Regulatory Perspectives On Strength-Dependent Dissolution Profiles

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El Diario de la AAPS (# 2016)
DOI: 10.1208/s1224801698932
Artículo de revisión
Perspectivas reglamentarias sobre perfiles de disolución dependientes de la concentración
y enfoques de bioexención para tabletas orales de liberación inmediata (IR) en aplicaciones
de nuevos medicamentos
Sandra SuarezSharp,1,4 Poonam R. Delvadia,1 Angelica Dorantes,1 John Duan,1 Anna Externbrink,2
Zongming Gao,2 Tapash Ghosh,1 Sarah Pope Miksinski,3 y Paul Seo1
Recibido el 22 de diciembre de 2015; aceptado el 16 de febrero de 2016
Abstracto. La industria farmacéutica utiliza las comparaciones de perfiles de disolución para evaluar la similitud en las características
de disolución de dos formulaciones para decidir si los cambios implementados, generalmente de naturaleza menor/moderada, tendrán
un impacto en el rendimiento in vitro/in vivo del producto farmacéutico. .
Cuando se aplican pruebas de similitud para respaldar la aprobación de concentraciones más bajas de la misma formulación, el
enfoque tradicional para la comparación del perfil de disolución no siempre se aplica a los productos farmacéuticos que muestran una
disolución dependiente de la concentración y puede llevar a conclusiones incorrectas sobre el rendimiento del producto. El objetivo de
este artículo es describir enfoques biofarmacéuticos razonables para desarrollar una estrategia de bioexención para productos
farmacéuticos de liberación inmediata de baja solubilidad, proporcionalmente similares/no proporcionalmente similares en composición
que exhiben perfiles de disolución dependientes de la fuerza. Los caminos destacados en el artículo incluyen (1) enfoques para abordar
las solicitudes de bioexención, como el uso de pruebas de disolución de unidades múltiples para tener en cuenta las diferencias de
condición de sumidero entre las concentraciones más altas y más bajas; (2) el uso de un método de disolución simple versus
dependiente de la fuerza; y (3) el uso de criterios de aceptación de disolución simples versus dependientes de la fuerza. Estos
enfoques son efectivos en términos de costo y tiempo y pueden evitar estudios de bioequivalencia innecesarios.
PALABRAS CLAVE: bioexenciones; formas farmacéuticas orales de liberación inmediata; pruebas de disolución de unidades múltiples;
criterios de aceptación de disolución dependientes de la fuerza; perfiles de disolución dependientes de la fuerza.
INTRODUCCIÓN aplicaciones fundamentales y extensas en presentaciones regulatorias.
Se emplea para salvar los cambios menores/moderados de formulación/
Las pruebas de disolución/liberación in vitro se han convertido en una fabricación que se encuentran dentro de los límites definidos en la guía de
herramienta informativa y útil para el desarrollo y control de calidad de la FDA de Cambios a escala y posteriores a la aprobación (SUPAC)
productos farmacéuticos. Es una herramienta valiosa en la fase de desarrollo (cambios de nivel 1 y 2) que pueden ocurrir durante el ciclo de vida del
de fármacos para la selección adecuada de sustancias farmacológicas, producto (pre etapas de aprobación y posteriores a la aprobación del
optimización de formulaciones, selección de formulaciones adecuadas para desarrollo de productos farmacéuticos) (4–6).
avanzar en las pruebas in vivo y optimización y/o control de procesos de los La disolución/liberación in vitro juega un papel importante en la
pasos de fabricación (1, 2 ) . Además, las pruebas de disolución in vitro son demostración de la equivalencia de la concentración del producto para las
una herramienta de control de calidad (QC) simple y rentable para garantizar concentraciones no probadas en los ensayos de bioequivalencia. La
la consistencia de lote a lote e identificar desviaciones de fabricación necesidad de demostrar la bioequivalencia/proporcionalidad de dosis entre
menores o moderadas antes de la liberación del lote (3) . Las pruebas de las concentraciones del producto existe durante el ciclo de vida de un
disolución in vitro han producto en los siguientes escenarios: (1) adición de concentraciones más
bajas y/o concentraciones más altas no probadas en ensayos clínicos y (2)
1
División de Biofarmacéutica, Oficina de Nuevos Productos Farmacéuticos, Oficina de cambio importante de fabricación/formulación que es respaldado por la
Calidad Farmacéutica, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, bioequivalencia entre los productos farmacéuticos previos al cambio y
Administración de Alimentos y Medicamentos, Silver Spring, Maryland, EE. UU. 2 posteriores al cambio en la concentración más alta. De acuerdo con
21CFR320.22(d)(2) (7) y la guía de la FDA sobre biodisponibilidad (BA) y
División de Análisis Farmacéutico, Oficina de Pruebas e Investigación, Oficina de
bioequivalencia (BE) (8), para estudios presentados en solicitudes
Calidad Farmacéutica, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos,
regulatorias como solicitudes de nuevos medicamentos (NDA) y nuevos
Administración de Alimentos y Medicamentos, St.
medicamentos en investigación aplicaciones (IND), las pruebas in vitro
Louis, Misuri, Estados Unidos.
3 comparables son uno de los criterios considerados para demostrar la
Oficina de Nuevos Medicamentos, Oficina de Calidad Farmacéutica, Centro de
Evaluación e Investigación de Medicamentos, Administración de Alimentos y bioequivalencia/proporcionalidad de dosis entre las concentraciones del
Medicamentos, Silver Spring, Maryland, EE. UU. producto y para otorgar bioexenciones a las concentraciones no estudiadas
4
in vivo. Comparaciones de perfiles de disolución (cuando corresponda)
A quién debe dirigirse la correspondencia. (correo electrónico: Sandra.Suarez@fda.hhs.gov; )
mediante enfoques estadísticos apropiados (9)
15507416/16/00000001/0 # 2016 Asociación Estadounidense de Científicos Farmacéuticos
SuárezSharp et al.
puede proporcionar evidencia aceptable de bioequivalencia entre los productos La información presentada en este artículo pretende brindar una descripción general
farmacéuticos antes y después del cambio y/o la concentración de referencia y la de alto nivel de algunas consideraciones científicas para el desarrollo de métodos de
concentración de prueba. disolución, los desafíos con bioexenciones para productos farmacéuticos con perfiles
La disolución a través de la correlación in vitroin vivo (IVIVC) se puede utilizar de disolución dependientes de la fuerza, y proporciona enfoques alternativos para el
para documentar la bioequivalencia del producto posterior al cambio y la equivalencia análisis comparativo de disolución para determinar la factibilidad. idad de una estrategia
de la concentración del producto sin realizar más estudios in vivo y establecer ciertas de bioexención en el desarrollo de fármacos para productos que exhiben una
especificaciones del producto farmacéutico (10–12) . Además, en el paradigma Quality disolución dependiente de la fuerza.
by Design (QbD), la disolución tiene el potencial de vincular las variables de material/
proceso/producto con la eficacia/seguridad clínica del producto farmacéutico y
proporcionar flexibilidad regulatoria en el ciclo de vida de un producto farmacéutico MÉTODOS
(13, 14 ) . La importancia de desarrollar un método de disolución que no solo sea
discriminante sino también biopredictivo ha sido discutida recientemente en conferencias
El análisis en el presente estudio se realizó sobre la información biofarmacéutica
científicas (15). El desarrollo de métodos biopredictivos de disolución in vitro con
contenida en las presentaciones NDA aprobadas de 2010 a 2014 para formulaciones
relevancia clínica mejorará en gran medida la posibilidad de establecer una IVIVC/R
de tabletas de liberación inmediata (IR) de potencia múltiple. Se utilizó un enfoque de
exitosa y, por lo tanto, permitirá que la disolución se use de manera efectiva como un
selección para identificar ejemplos de tabletas IR que demostraron perfiles de
puente entre los atributos de material crítico (CMA)/parámetros de proceso (CPP) del
disolución dependientes de la fuerza. Los esfuerzos de selección se concentraron en
producto farmacéutico y rendimiento en vivo.
identificar productos de tabletas IR de concentración múltiple que contienen
medicamentos de clase 2 o 4 del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS), ya
que es probable que estos medicamentos produzcan un patrón de disolución
dependiente de la fuerza en los casos en que las condiciones de sumidero suficientes
Por lo tanto, las pruebas de disolución in vitro pueden ser una alternativa rentable y
en las condiciones de prueba no son suficientes. mantenida en todas las fortalezas.
económica a los estudios de bioequivalencia en muchos aspectos importantes del
Además, los productos con fármacos de clase 2 o 4 de BCS también pueden demostrar
desarrollo de productos farmacéuticos, en particular para las formas sólidas de
una disolución dependiente de la fuerza en función de las diferencias en la formulación
dosificación oral.
y/o
Los resultados y las conclusiones de las pruebas de disolución in vitro pueden
verse influidos por procesos/parámetros complejos. Por lo tanto, los esfuerzos de
parámetros del proceso de fabricación a pesar de que existen suficientes condiciones
evaluación exhaustiva del método son necesarios para garantizar que se genere
de sumidero. Por lo tanto, la información recopilada de las presentaciones de NDA y
información confiable para evaluar y asegurar el control de calidad durante el desarrollo los documentos de revisión científica relevantes
de fármacos (13). Uno de esos escenarios que no ha recibido mucha atención es el
no solo consideró la clase BCS y el perfil de solubilidad de pH, sino también las
propiedades de la formulación (composicionalmente proporcional frente a no
el impacto que los perfiles de disolución dependientes de la concentración pueden
proporcional), el método de disolución aprobado y los criterios de aceptación, el
tener en el desarrollo del método de disolución, el establecimiento de criterios de
comportamiento de disolución en múltiples medios de disolución, las preguntas
aceptación de la disolución y la capacidad de discriminación del método para todas las
biofarmacéuticas relevantes (p. ej., bioexención) que se abordaron, y los enfoques
concentraciones. El comportamiento de disolución dependiente de la concentración
seguidos para abordar y resolver las cuestiones relativas a la bioexención. La
también afectaría el resultado de las comparaciones del perfil de disolución entre las
información biofarmacéutica para los ejemplos de productos farmacéuticos identificados
concentraciones del producto y los productos previos y posteriores al cambio durante
y la revisión regulatoria relacionada realizada por la FDA proporcionaron una
el ciclo de vida del producto farmacéutico con fines de bioexención. El escenario
representación de productos que exhiben un comportamiento de disolución dependiente
anterior es el foco de este artículo.
de la fuerza y estrategias biofarmacéuticas de disolución in vitro exitosas utilizadas
para abordar el problema. Alrededor del 10% de las presentaciones identificadas
El perfil de disolución dependiente de la concentración in vitro se define como la
contenían
diferencia en los perfiles de disolución del fármaco entre las concentraciones del
mismo producto farmacéutico oral; es decir, hay disimilitud de disolución entre las
disolución dependiente de la fuerza. La práctica de revisión biofarmacéutica de la FDA
concentraciones de los productos (p. ej., factor de similitud f2 < 50). Tal comportamiento
relacionada con los ejemplos de productos identificados sirvió como base para las
de disolución se ha observado tanto con formulaciones composicionalmente
recomendaciones presentadas en este artículo sobre enfoques para (1) pruebas de
proporcionales como no proporcionales. Las formulaciones de composición proporcional
disolución únicas (mismo método para todas las concentraciones) versus dependientes
y no proporcional se han definido en la guía de la FDA (8). De acuerdo con esta guía, de la concentración (métodos diferentes entre las concentraciones) para propósito de
se recomienda la comparación del perfil de disolución en al menos tres medios de pH control de calidad, (2) configuración de criterios de aceptación de disolución simple
diferentes para demostrar equivalencia/proporcionalidad de dosis entre las versus dependiente de la concentración, y (3) comparaciones de perfil de disolución
concentraciones del producto (p. ej., aprobación de concentraciones más bajas no con fines de bioexención para productos farmacéuticos con perfiles de disolución
probadas en ensayos clínicos) con fines de bioexención. dependientes de la concentración.
Es probable que falle la prueba de comparación del perfil de disolución en medios RESULTADOS
únicos o múltiples entre las concentraciones del producto con un patrón de disolución
dependiente de la concentración. Perfiles de disolución diferentes indicarían la El proceso de selección identificó cinco productos farmacéuticos IR (tabletas)
necesidad de estudios de BE costosos y lentos en múltiples o todas las para administración oral con múltiples concentraciones (BCS clase 2) aprobados entre
concentraciones, pero esa conclusión puede ser engañosa y los estudios in vivo 2010 y 2014 que demostraron perfiles de disolución dependientes de la concentración.
pueden no ser necesarios. Esto plantea más preguntas, como ¿qué factores pueden Para el objetivo de la investigación, se consideró un nuevo producto oral en forma de
causar un comportamiento de disolución dependiente de la fuerza? ¿Cómo se puede tableta IR de fármaco nuevo aprobado en 2015. La información biofarmacéutica
evitar esta situación engañosa en entornos in vitro? El relevante y los enfoques empleados para abordar la
Perfiles de disolución dependientes de la fuerza
Las preguntas de bioexención sobre estos seis ejemplos de productos farmacéuticos Ejemplo de caso 1: un ejemplo de disolución horizontal
se presentan en la Tabla I. Comparación de perfiles para fines de bioexención
El análisis preliminar de los datos recopilados reveló que la disolución
dependiente de la concentración se produjo tanto en productos farmacéuticos de Este caso describe el comportamiento de disolución dependiente de la
una sola entidad como de combinación de dosis fija (FDC). La mayoría de los fuerza del medicamento aprobado 1 presentado en la Tabla I. El medicamento 1
productos farmacéuticos identificados contenían medicamentos de clase 2 de BCS, consiste en un medicamento de clase 2 BCS con solubilidad acuosa dependiente
excepto un producto farmacéutico de FDC que contenía medicamentos de clase 3 del pH. Las cuatro concentraciones aprobadas son composicionalmente
de BCS. La disolución dependiente de la fuerza para productos farmacéuticos se proporcionales. El producto farmacéutico experimentó un cambio importante en el
observó con el método de disolución QC aprobado y otros medios de disolución proceso de fabricación desde el ensayo clínico hasta la formulación que se
para el perfil de pH o simplemente en los medios de disolución múltiple para el comercializará (TBM), lo que requirió un estudio BE para respaldar el cambio. El
perfil de pH. El último escenario existió con medicamentos que demostraron cambio en el proceso de fabricación estuvo respaldado por la demostración de
solubilidad dependiente del pH y productos farmacéuticos que mostraron una bioequivalencia en la concentración más alta y similitud de disolución (f2 ≥ 50)
condición de hundimiento en todas las concentraciones utilizando el método de para dos concentraciones intermedias en comparación con la concentración más
control de calidad con o sin surfactante. alta. Sin embargo, la comparación del perfil de disolución no apoyó la exención de
Un análisis adicional de los datos indicó que para las formulaciones de composición realizar estudios de BE para la concentración más baja ya que la prueba de similitud
proporcional, los perfiles de disolución dependientes de la fuerza se pueden atribuir, falló debido a las diferencias en los perfiles de disolución entre las concentraciones
como se esperaba, a varios factores, como las diferencias de sumidero entre las (Fig. 1 ). Dado que no se observó un comportamiento dependiente de la fuerza
fuerzas en el medio de disolución seleccionado (p. ej., pH del medio, volumen y utilizando el método de control de calidad, los criterios de aceptación de la disolución
fuerza iónica) y diferencias en el proceso de fabricación (p. ej., dureza). Para se establecieron en el mismo valor para todas las concentraciones. Un análisis más
formulaciones de composición no proporcional, además de lo anterior, las detallado de este comportamiento sugiere que es probable que las diferencias en
diferencias de formulación entre las concentraciones también pueden ser un factor la condición de sumidero sean la causa de las diferencias observadas en los perfiles
contribuyente. Se encontró que los factores responsables de la disolución de disolución entre las concentraciones. Según la solubilidad del fármaco en medios
dependiente de la fuerza para productos farmacéuticos que tenían condiciones de sin control de calidad (pH 4,5 y 6,8), la diferencia en el volumen de medio necesario
absorción suficientes tanto en control de calidad como en otros medios múltiples para la disolución/solubilización completa del fármaco entre las concentraciones
probablemente estaban relacionados con el proceso de fabricación (para más baja y más alta es ocho veces. En general, una prueba de similitud de
formulaciones de composición proporcional; productos farmacéuticos 2 y 3 en la disolución fallida es un fuerte indicador de que se necesita información adicional
Tabla I) y / o diferencias de formulación (para formulaciones de composición no para confirmar que probablemente no haya diferencia en el rendimiento clínico, lo
proporcional; producto farmacéutico 6 en la Tabla I). Mientras que los perfiles de que a menudo significa realizar un estudio de BE in vivo. Sin embargo, para abordar
disolución dependientes de la fuerza para los productos farmacéuticos observados este problema de disimilitud de disolución para la concentración más baja, se
en varios de los medios de disolución múltiple probados probablemente se debieron evaluó la comparación del perfil de disolución entre el ensayo clínico fundamental y
a condiciones de sumidero insuficientes en función de la solubilidad dependiente la formulación que se comercializará (es decir, comparación del perfil de disolución
del pH (productos farmacéuticos 1, 4 y 5 en la Tabla I) . La ausencia de la condición horizontal) de la concentración más baja. La comparación de disolución horizontal
de sumidero se concluyó en base a la solubilidad acuosa del fármaco en el medio se refiere a la comparación del perfil de disolución entre la misma concentración
de disolución respectivo y la diferencia resultante en el volumen del medio necesario
del producto farmacéutico (p. ej., antes del cambio frente a después del cambio con
para la disolución completa del fármaco entre las concentraciones. A pesar de la
la misma concentración). Esto contrasta con el enfoque de comparación del perfil
presencia de perfiles de disolución dependientes de la fuerza, no hubo un patrón
de disolución vertical que se sigue comúnmente para la demostración de BE entre
en términos del uso de criterios de aceptación dependientes de la fuerza para
las concentraciones más bajas y más altas del mismo producto farmacéutico en
ninguno de los grupos de productos farmacéuticos evaluados. Específicamente, los
base a pruebas in vitro. En este caso, el ejemplo de comparación del perfil de
criterios de aceptación fueron los mismos para todas las concentraciones en la
disolución horizontal, el ensayo clínico fundamental y las formulaciones que se
mayoría de los casos excepto uno (producto farmacéutico 3 en la Tabla I).
comercializarán representan productos previos al cambio y posteriores al cambio,
respectivamente, para la concentración más baja. Esta comparación dio como
resultado una similitud de disolución y apoyó la aprobación de una bioexención
para la concentración más baja. Vale la pena mencionar que se tomó este enfoque,
El comportamiento de disolución dependiente de la concentración de los
dado que la concentración más baja (formulación previa al cambio) se probó en
productos farmacéuticos en la Tabla I indicó que la comparación del perfil de
ensayos clínicos que permitieron recopilar información farmacocinética (PK). Surge
disolución (cuando corresponde) mediante el enfoque tradicional (p. ej., comparación
la pregunta: si no se hubiera proporcionado información clínica (p. ej., datos
de concentraciones más bajas versus más altas del mismo producto farmacéutico
farmacocinéticos) para la potencia más baja probada en los ensayos clínicos
usando una sola tableta) no es factible. Esto se debe a que es probable que falle
fundamentales, ¿aún sería factible aplicar este enfoque? La respuesta depende de
una prueba de similitud de disolución entre las concentraciones de estos productos, si se cumplieron los requisitos de similitud de disolución y/o BE para la
lo que no necesariamente se traduce en una falta de similitud in vivo y puede concentración más baja probada en ensayos clínicos fundamentales. Si la respuesta
conducir a conclusiones incorrectas sobre cuándo se necesitan estudios in vivo. es Bno^ (p. ej., no se proporcionó información clínica para la concentración más
Este desafío sobre las solicitudes de bioexención para productos farmacéuticos baja), en el ejemplo de caso 2 se ilustra un enfoque in vitro factible para abordar
que demuestran una disolución dependiente de la concentración se abordó este problema. Si la respuesta es Adiós,^ uno de los ejemplos a continuación ilustra
mediante enfoques presentados en NDA y desarrollados durante la revisión de la el caso. con el uso de datos de BE (es decir, enlace indirecto de BE) generados
solicitud para concentraciones bajas/intermedias. En aras de la brevedad, como parte de la estrategia de desarrollo de productos farmacéuticos.
describimos enfoques para solo dos de los ejemplos de productos farmacéuticos
identificados en detalle, uno en cada categoría de formulación proporcional y no
proporcional. El resto de los casos y enfoques empleados para abordar una solicitud
de bioexención se presentan y resumen brevemente.
El
enfoque
de
horquillado
BE
en
el
escenario
de
disolución
dependiente
de
la
concentración
se
define
como
la
demostración
de
la
equivalencia
de
la
concentración
del
producto/
proporcionalidad
de
la
dosis
para
las
concentraciones
intermedias
en
función
de
la
bioequivalencia
in
vivo
entre
las
concentraciones
que
representan
los
extremos
en
las
diferencias
de
formulación/
proceso
y
para
las
cuales
el
perfil
de
disolución
la
concentración
intermedia
es
dentro
de
los
límites
de
disolución
las
fuerzas
bioequivalentes
Este
producto
de
hcombinación
dosis
fija
que
contiene
dos
entidades
farmacéuticas
tiene
componentes
de
liberación
inmediata
(IR)
y
de
liberación
prolongada
(ER).
Los
fármacos
y
A
B
están
presentes
en
los
componentes
IR
y
ER
del
producto,
respectivamente.
El gramo
enfoque
de
paréntesis
de
cadena
unidades
múltiples
se
refiere
a
la
aplicación
de
paréntesis
en
la
comparación
del
perfil
de
disolución
cuando
se
necesitan
unidades
múltiples
para
tener
en
cuenta
las La
disolución
de
unidades
diferencias
en
las múltiples
representa
la
prueba
condiciones
de
sumidero
entre
las de
disolución
usando
más
de
una
unidad
de
la
forma
de
dosificación
en
el
mismo
recipiente
de
disolución
f
concentraciones
de
la
misma
formulación
que
tienen
el
mismo
método
de
disolución
control
de
calidad. La
comparación
del
perfil
de
disolución
vertical
representa
la
comparación
de
disolución
entre
diferentes Puente
de
BE
indirecto
se
refiere
concentraciones
del
mismo
producto
farmacéutico
(p.
ej.,
concentración
más
baja
frente
a
una
concentración
más
alta
e
intermedia
frente
a
una al
uso
de
datos
estudios
de
BE
no
realizados
directamente
entre
la
concentración
más
baja
o
más
alta)
mi d concentración
del
producto
farmacéutico
en
revisión
y
la
concentración
de
referencia
(p.
ej.,
concentración(es)
evaluada(s)
en
estudios
farmacocinéticos
(PK)) C b a 6
FDC:
dos 5 4
fármaco
único 3 2
fármaco
único 1 No.
Medicamento
Comportamiento
dependiente
de
la
fuerza
observado
en
todas
las
concentraciones
a
menos
que
se
especifique
en
la
Tabla.
de
Además
los
enfoques
enumerados
en
la
Tabla,
también
se
cumplieron
otros
requisitos
de
bioexención
recomendados
en
la
guía
BA/
BE
de
la
FDA
para
NDA
e
IND.
La
comparación
del
perfil
de
disolución
horizontal
representa
la
comparación
de
disolución
entre
los
misma
concentración
del
producto
farmacéutico
(p.
ej.,
antes
del
cambio
frente
al
producto
posterior
al
cambio
con
la
misma
concentración)
i Dosis
fija Droga
única Droga
única
entidades
de
drogas (FDC):
dos
entidades
farmacéuticas combinación entidad entidad entidad entidad
Clase
3
drogas
Ambas
(drogas
A Clase
2
Fármaco
pH
A, Clase
2
dependiente
del
pH Clase
2
independiente
del
pH Clase
2
dependiente
del
pH Clase
2
dependiente
del
pH clase
BCS
Tabla
I.
Información
biofarmacéutica
relevante
para
productos
farmacéuticos
en
tabletas
IR
aprobados
que
demostraron
perfiles
de
disolución
dependientes
de
la
fuerza
Comportamiento
de
solubilidad
independiente
y
fármaco
B,
dependiente
del
pH
(la
solubilidad
disminuye
en
el
pH)
y
B)
son
altamente
solubles
en
todo
el
rango
de
pH
fisiológico
con
disminución (la
solubilidad
disminuye
con
el
aumento
del
pH) (la
solubilidad
disminuye
con
el
aumento
del
pH) (la
solubilidad
disminuye
con
el
aumento
del
pH)
3 4 2 4 4 4 Número
de
fortalezas
aprobadas
No No Sí Sí Sí Sí Composicionalmente
proporcional
(sí/
no)
Básico
(pH
6.8 básico
(pH básico
(pH (pH
Ácido agua
con (pH
Ácido
2 disolución Medio
de
control
calidad
aprobado
sin
tensioactivo) 6.8
con
tensioactivo) 6.8
con
tensioactivo) 4.5
sin
tensioactivo) surfactante sin
tensioactivo)
Presente
para
la
droga
entre
A Observado
para
el
fármaco
B
en Observado
en
multimedia Observado
entre
los
más
bajos Observado
en
control
de
calidad
y
no Observado
en
medio
básico Comportamiento
de
disolución
dependiente
de
la
fuerzaa
dos
concentraciones
más
bajas
frente
a
una
concentración
más
alta
en
control
de
calidad
y
multimedia
(agua
y
pH
1,2
y
4,5) medio
ácido
(pH
1,2
y
4,5) (pH
4,5
y
6,8) fuerza
y
todas
las
fuerzas
más
altas
en
control
de
calidad
y
multimedia
(pH
1.2
y
6.8) Medio
QC
(pH
1,2,
4,5
y
7,5
con
surfactante) (pH
4,6
y
6,8)
No No No Sí No No Criterios
de
aceptación
dependientes
de
la
fuerza
(sí/
no)
Formulación Condición
del
fregadero Condición
del
fregadero Dureza Dureza Condición
del
fregadero Motivo
del
comportamiento
de
disolución
dependiente
de
la
fuerza
diferencias diferencias diferencias diferencias diferencias diferencias
Solicitud
de
bioexención Solicitud
de
de
de
de
de
bioexención Cuestión
regulatoria
biofarmacéutica
abordada
para
fuerza
intermedia para
fuerzas
intermedias para
menor
fuerza para
resistencias
más
bajas
para
resistencias
más
bajas para
fuerzas
menores
Bioexención
basada
en Bioexención
basada
en Bioexención
basada
en Bioexención
basada
en Bioexención
basada
en Bioexención
basada
en Enfoque
para
abordar
la
cuestión
biofarmacéuticab
BE
entre
paréntesis comparación
del
perfil
de
disolución
vertical
(enfoque
de
cadena
múltiples
unidades) comparación
del
perfil
de
disolución
vertical
(disolución
de
unidades
múltiples) puente
BE
indirecto BE
indirecto
puenteado comparación
del
perfil
de
disolución
horizontalc
(disolución
de
una
sola
unidad)
SuárezSharp et al.
Fig. 1. Perfiles de disolución medios (n = 12) de cuatro concentraciones del producto farmacéutico 1 en
medio de disolución, a pH 4,5 y b pH 6,8
Ejemplo de caso 2: un ejemplo de prueba de disolución usando Se obtuvieron perfiles de disolución de fuerza intermedia en medios de pH 1,2
Enfoque de agrupamiento de cadenas de unidades múltiples para bioexención y 4,5 usando dos unidades de tableta en un solo recipiente y se compararon
Propósitos con los de una unidad de tableta de mayor resistencia.
La comparación del perfil de disolución vertical indicó similitud (f2≥50), lo que
El producto farmacológico 5 (resumido en la Tabla I) es un producto FDC demostró que la disimilitud de disolución se debió a las diferencias en las
que contiene dos entidades farmacológicas (es decir, fármacos A y B), ambas condiciones de sumidero logradas entre las diferentes concentraciones en las
pertenecientes a la clase 2 de BCS. De las dos entidades farmacológicas, solo condiciones probadas. El enfoque adoptado en este ejemplo, a saber, el
el fármaco B con solubilidad dependiente del pH demostró una disolución enfoque Bmultiunit^, ilustra la importancia de tener en cuenta las diferencias
dependiente de la fuerza. ción Las cuatro fuerzas aprobadas son de condición de sumidero entre las concentraciones cuando se aplican
composicionalmente no proporcionales. El producto farmacéutico se sometió a comparaciones de perfiles de disolución a productos farmacéuticos con
un importante cambio de formulación posterior a la aprobación. La información disolución dependiente de la concentración con fines de bioexención. Cabe
presentada para respaldar el cambio incluía (1) una solicitud de bioexención señalar que para los productos farmacéuticos que no son proporcionalmente
para concentraciones intermedias, (2) un estudio de BE in vivo para el producto similares en composición, un enfoque de rango de disolución es una opción
de prueba y de referencia para ambas entidades farmacéuticas en las factible, siempre que las concentraciones más altas y más bajas propuestas
concentraciones más alta y más baja, (3) evidencia de fabricación consistente cumplan con los criterios a través del enfoque de rango de bioequivalencia.
proceso entre puntos fuertes, y (3) multimedia (medio de control de calidad y Este enfoque permite la demostración de BE entre resistencias intermedias y
resistencias más bajas/más altas utilizando pruebas de disolución comparativas.
pH 1,2, 4,5 y 6,8) comparaciones de perfiles de disolución para todos los puntos fuertes.
Se demostró bioequivalencia entre las concentraciones más altas y más bajas
frente a las concentraciones correspondientes del producto de referencia. El En este ejemplo, el enfoque de unidades múltiples implementado se aplicó a
cambio de formulación se apoyó aún más para el fármaco A en concentraciones las concentraciones no probadas in vivo pero agrupadas por el estudio BE in
intermedias mediante pruebas de similitud (f2> 50) en medios de disolución vivo realizado para las concentraciones más altas y más bajas.
múltiple en comparación con la concentración más alta. Sin embargo, para el El enfoque de paréntesis de cadena de unidades múltiples (multiunit) se
fármaco B, la comparación de disolución para concentraciones intermedias con refiere a la aplicación de paréntesis en la comparación del perfil de disolución
respecto a la concentración más alta a pH 1,2 y 4,5 indicó disimilitud (f2 < 50; cuando se necesitan unidades múltiples para tener en cuenta las diferencias en
Fig. 2). La disolución dependiente de la fuerza a pH 4,5 solo se observó para las condiciones de sumidero entre las concentraciones de la misma formulación
la fuerza más alta (Fig. 2b). Para descartar el efecto potencial de las diferencias que tienen el mismo método de disolución de control de calidad. Por ejemplo,
en las condiciones de sumidero, se siguió un enfoque de prueba de disolución considere un medicamento que contenga cuatro concentraciones (p. ej., 10,
de unidades múltiples (multiunit). En concreto, el fármaco B 20, 40 y 80 mg) que sean proporcionales a la composición y que demuestren
una disolución dependiente de la concentración debido a la condición de hundimiento.
SuárezSharp et al.
Fig. 2. Perfiles de disolución medios (n = 12) del fármaco B de cuatro concentraciones del fármaco 5 en
medio de disolución, a pH 1,2 y b pH 4,5
diferencias Se solicita una bioexención para las concentraciones no Los ejemplos de productos farmacéuticos 2, 3 y 6 de la Tabla I destacan
probadas en el estudio de biodisponibilidad (p. ej., estudios farmacocinéticos) este escenario. Los enfoques de bioexención para estos productos
con base en comparaciones de perfiles de disolución, además de todos los farmacéuticos se basan en estudios de bioequivalencia realizados como
requisitos establecidos en CFR 320.22 (para formas farmacéuticas sólidas parte del programa de desarrollo de productos farmacéuticos. Estos estudios
orales). Debido a los perfiles de disolución dependientes de la fuerza, si de BE proporcionaron un enlace indirecto (puente indirecto de BE) para
(debido a las restricciones del método) no se pueden emplear más de dos respaldar la aprobación de las concentraciones de productos que muestran
unidades en la prueba de disolución para tener en cuenta las diferencias en una disolución dependiente de la concentración. Específicamente, puente
la condición de hundimiento entre dos resistencias más bajas (p. ej., 8 × 10 indirecto de BE se refiere al uso de datos de estudios de BE no realizados directamente entre
y 4 × 20 mg) vs. concentración más alta (1 × 80 mg), la comparación de
disolución de unidades múltiples se puede realizar entre la concentración
intermedia más alta (2 × 40 mg) y la concentración más alta (1 × 80 mg), la
concentración intermedia más baja (2 × 20 mg) y la concentración intermedia
más alta concentración (1 × 40 mg), y concentración más baja (2 × 10 mg)
y concentración intermedia más baja (1 × 20 mg; Fig. 3). Los enfoques
alternativos (como se muestra en la Fig. 3) deben justificarse adecuadamente
con datos de respaldo. De manera similar, si el ejemplo de producto
farmacéutico anterior era una formulación de composición no proporcional
y se demuestra BE en concentraciones extremas, se puede realizar una
comparación de disolución de doble unidad para concentraciones intermedias
más altas (2 × 40 mg) y más bajas (1 × 20 mg). con la concentración más
alta (1 × 80 mg) y la más baja (2 × 10 mg), respectivamente (Fig. 4), siempre
que la comparación cumpla con los requisitos proporcionales de composición explicados anteriormente.
Descripción general de otros ejemplos de casos: bioexención basada en
Puente de Bioequivalencia y/o Bracketing de Bioequivalencia
Acercarse Fig. 3. Ilustración de un enfoque de prueba de disolución de soporte de cadena
de unidades múltiples (múltiples unidades) con fines de bioexención aplicado a
Surge la pregunta como "¿Qué pasa si las condiciones de sumidero un producto farmacéutico de composición proporcional que exhibe pruebas de
no son la causa de la disolución observada dependiente de la fuerza^?" El disolución dependientes de la fuerza
siempre que sugiera que las diferencias en varios atributos de fabricación (p. ej.,
rangos de dureza) probablemente sean la causa de los perfiles de disolución
dependientes de la resistencia observados entre la resistencia más baja y todas
las demás resistencias. A pesar de la disimilitud de disolución entre las
concentraciones más baja y más alta, la bioexención para la formulación de TBM
de concentración más baja fabricada en el sitio alternativo (sitio B; Fig. 5) se
justificó con base en (1) la similitud de disolución entre las formulaciones de CTF
y TBM en el nivel más bajo y (2) demostración indirecta de bioequivalencia entre
las formulaciones de CTF y TBM de las concentraciones más bajas y más altas,
respectivamente. En particular, se demostró que los CTF de menor y mayor
resistencia son bioequivalentes. Además, las formulaciones de CTF y TBM de
mayor concentración fueron bioequivalentes. En general, los datos comparativos
del estudio farmacocinético y los datos de disolución para las formulaciones de
CTF y TBM brindaron el respaldo adicional necesario para concluir que el riesgo
de bioinequivalencia entre las concentraciones más baja y más alta de TBM era
bajo, a pesar de observar disimilitud en la disolución. Por lo tanto, tanto la
comparación del perfil de disolución horizontal como el puente de bioequivalencia
indirecta abordaron la cuestión principal de otorgar una bioexención para la
Fig. 4. Ilustración de un enfoque de prueba de disolución de soporte de cadena
concentración más baja que demuestre una disolución dependiente de la
de unidades múltiples (unidades múltiples) con fines de bioexención aplicado a
un producto farmacéutico de composición no proporcional que exhibe una concentración.
disolución dependiente de la fuerza
Cabe señalar que, en este ejemplo, los criterios de aceptación de disolución
la concentración del producto farmacéutico que se está revisando y la referencia se establecieron en función del rendimiento in vitro de cada concentración (es
(p. ej., concentración(es) evaluada(s) en estudios farmacocinéticos) y para los decir, Bcriterios de aceptación de disolución dependientes de la concentración^).
cuales no es factible un enfoque típico de agrupamiento de BE (p. ej., la Se recomienda la implementación de criterios de aceptación de disolución
concentración está fuera del soporte). dependientes de la concentración como parte de las especificaciones del producto
El producto farmacéutico 3 es una formulación de liberación inmediata farmacéutico, ya que mejora el poder de discriminación del método de disolución
comercializada en cuatro concentraciones con formulaciones de composición para la concentración en consideración. Sin embargo, debe tenerse en cuenta
proporcional. Se implementó un cambio en la formulación y el sitio de fabricación que en presencia de un puente BE, los criterios de aceptación de disolución
(sitio alternativo) para la formulación del ensayo clínico fundamental (CTF). Se deben establecerse en función de la concentración o formulación de disolución
proporcionaron datos de un estudio de BE que incluyó las tres concentraciones más lenta que se encontró BE a la concentración o formulación objetivo de
más altas (Fig. 5) para respaldar la aprobación de estas tres concentraciones. La disolución más rápida (p. ensayos clínicos).
fuerza más baja (fuerza 4; Fig. 5) no formó parte de este estudio de BE. En
cambio, se realizaron comparaciones de perfiles de disolución con pruebas de En la Fig. 6 se muestra otro ejemplo que ilustra la aplicación del puente de
similitud entre esta y todas las concentraciones más altas (Fig. 5). La prueba de bioequivalencia indirecta además del enfoque de agrupamiento de BE para
similitud falló debido a una disolución más rápida de la fuerza más baja. Datos respaldar la aprobación de concentraciones más bajas. El medicamento 6
(resumido en la Tabla I) es un
Fig. 5. Ilustración de enfoques de BE entre paréntesis y BE indirecto con fines de Fig. 6. Ilustración de los enfoques BE entre paréntesis y BE indirecto con fines de
bioexención aplicados a un producto farmacéutico de composición proporcional bioexención aplicados a un producto farmacéutico de composición no proporcional
que muestra una disolución dependiente de la concentración que presenta una disolución dependiente de la concentración
SuárezSharp et al.
producto de combinación de dosis fija de liberación inmediata/liberación interacciones entre estos factores. Por ejemplo, las diferencias en la dureza
prolongada que contiene fármacos de clase 3 de BCS. El producto y la forma/tamaño de las tabletas entre las concentraciones pueden afectar
farmacéutico es de composición no proporcional en tres puntos fuertes. De la desintegración y la relación entre el área superficial y el volumen,
las dos entidades farmacológicas, solo el componente IR mostró una respectivamente, y, en consecuencia, la velocidad de disolución. Estos
disolución dependiente de la concentración en el control de calidad y medios factores que causan la disolución in vitro dependiente de la concentración
adicionales para una de las tres concentraciones (es decir, la concentración pueden no afectar necesariamente el rendimiento in vivo en todas las
más alta). Es probable que este comportamiento del perfil de disolución concentraciones del producto. Por ejemplo, no demostrar una disolución
dependiente de la concentración se deba a la diferencia de formulación entre comparativa para una concentración más baja no probada en estudios de BE
las concentraciones más bajas/intermedias y más altas. Los datos presentados puede desencadenar la realización de un estudio de bioequivalencia in vivo.
para respaldar la aprobación de la concentración intermedia se basaron en Sin embargo, al considerar si se necesita un estudio de BE in vivo o si los
(1) datos de BE que comparan las concentraciones más altas y más bajas y enfoques alternativos in vitro pueden ser científicamente razonables, se
(2) comparaciones del perfil de disolución entre las concentraciones deben evaluar las siguientes preguntas: (1) ¿El comportamiento de disolución
intermedia y más alta. dependiente de la fuerza observado se debe a diferencias en las condiciones
La comparación del perfil de disolución entre concentraciones de sumidero? (2) ¿Es adecuado un método de disolución única para un
intermedias y superiores no indicó similitud (Fig. 6); sin embargo, un análisis producto farmacéutico que demuestra perfiles de disolución dependientes de
y una evaluación posteriores de los datos indicaron que la aprobación de la la concentración? (3) ¿Cómo impacta el comportamiento de disolución
concentración intermedia podría sustentarse en base a los siguientes datos dependiente de la fuerza en el establecimiento de criterios de aceptación de disolución?
adicionales: (1) demostración de BE entre las concentraciones más baja y (4) Si se determina que un solo método es adecuado para un producto
más alta, (2) perfil de disolución de la concentración intermedia estar dentro farmacéutico y muestra una disolución dependiente de la concentración,
de los límites de disolución de las concentraciones más baja y más alta, (3) ¿existe un enfoque factible para la comparación del perfil de disolución para
similitud de disolución entre las concentraciones intermedia y más baja, y (4) demostrar la equivalencia de la concentración del producto y respaldar la bioexención?
exposición sistémica equivalente de la concentración intermedia en La condición de hundimiento puede existir para una o más
comparación con otras dos concentraciones según la comparación de concentraciones más bajas, pero no para concentraciones más altas durante
estudios cruzados. El enfoque de horquillado BE en el escenario de disolución las pruebas de disolución multimedia, lo que da como resultado diferencias
dependiente de la concentración, como se desprende del ejemplo anterior, en el perfil de disolución entre las concentraciones del producto, lo que
se define como la demostración de la equivalencia de la concentración del genera perfiles de disolución dependientes de la concentración. Es probable
producto para las concentraciones intermedias en función de la bioequivalencia que los fármacos de clase 2 o 4 de BCS muestren una disolución
in vivo entre las concentraciones que representan los extremos en las dependiente de la concentración si no se mantienen suficientes condiciones
diferencias de formulación/proceso y para las cuales la disolución de la de absorción para todas las concentraciones. Aunque el uso de tensioactivo
concentración intermedia perfil está dentro de los límites de disolución de las es una práctica común para mantener las condiciones de sumidero, puede
fuerzas bioequivalentes. hacer que el método de disolución no discrimine por concentraciones más
bajas si se emplea una concentración de tensioactivo relativamente alta. Por
lo tanto, se deben hacer esfuerzos, como parte del desarrollo del método de
disolución, para asegurar que el método seleccionado tenga suficiente
DISCUSIÓN
capacidad de discriminación para todas las concentraciones que se estén
considerando. Si este no es el caso, se debe explorar la posibilidad de tener
Los perfiles de disolución dependientes de la fuerza para las
dos métodos de control de calidad diferentes (p. ej., volumen de medios
formulaciones proporcionales y no proporcionales de la composición, aunque
diferente) con la justificación adecuada. Alternativamente, se deben
no son una observación común, pueden tener implicaciones críticas sobre si
considerar criterios de aceptación de disolución dependientes de la
se puede otorgar una solicitud de bioexención para los estudios de BE in vivo
concentración para aumentar la capacidad de discriminación del método por
requeridos. Por lo tanto, se iniciaron esfuerzos con el objetivo de comprender
concentración. La necesidad de implementar métodos de disolución
(1) la necesidad de métodos de disolución dependientes de la fuerza y
dependientes de la fuerza o criterios de aceptación debe guiarse por la
criterios de aceptación y (2) cuestiones relacionadas con las comparaciones
presencia de un método de disolución biopredictivo (14, 15). Por lo tanto,
del perfil de disolución entre las concentraciones del producto farmacéutico
también se debe hacer un esfuerzo para determinar la relación entre los
que muestra una disolución dependiente de la fuerza con fines de
perfiles de disolución y la exposición sistémica [concentración máxima
bioexención. Nuestros esfuerzos se centraron en tabletas orales IR. La
(Cmax) y área bajo la curva (AUC)] haciendo que el método de disolución
disolución/liberación dependiente de la fuerza para otras formas de
sea biopredictivo.
dosificación orales y no orales será objeto de futuras investigaciones. Este
artículo de revisión resume algunos enfoques y consideraciones prácticos y
Si el método seleccionado muestra un comportamiento de disolución
con base científica para usar la disolución in vitro para respaldar las
dependiente de la fuerza, se deben hacer esfuerzos durante la etapa de
solicitudes de exención del estudio BA/BE para productos farmacéuticos con
desarrollo del método de disolución para determinar si este comportamiento
características de perfil de disolución dependientes de la concentración. En
se debe a diferencias en las condiciones de hundimiento en un volumen
este trabajo de revisión también se consideraron los enfoques actuales para
definido de medio. Abordar este problema en las primeras etapas del
seleccionar el método de disolución y los criterios de aceptación para
desarrollo del producto farmacéutico ayudará a orientar las decisiones sobre
productos farmacéuticos con características de disolución dependientes de
la concentración. la estrategia biofarmacéutica más adecuada para respaldar los cambios en
La causaefecto del comportamiento de la disolución dependiente de el desarrollo del producto. Por ejemplo, cuando las pruebas de disolución se
la fuerza se puede atribuir a varios factores, como el hundimiento utilizan con fines de bioexención, el enfoque de prueba de disolución de
las diferencias de condición en las condiciones de prueba de disolución entre unidades múltiples descrito anteriormente permite que las concentraciones
las concentraciones, las diferencias de proceso/atributo de calidad (p. ej., más bajas tengan las mismas condiciones de prueba de disolución, incluida
dureza, forma y tamaño), las diferencias de formulación (es decir, la la capacidad de solubilidad del medio de disolución, en comparación con las
formulación de composición no proporcional) y concentraciones más altas. (s) para mitigar los problemas de condición del fregadero. Sin emb
un número excesivo de unidades probadas puede cambiar la hidrodinámica Se espera que después de la corrección para las condiciones de
y debe justificarse adecuadamente. Cabe señalar que el enfoque de prueba sumidero usando el llamado enfoque de disolución de soporte de cadena de
de disolución de unidades múltiples debe considerarse solo cuando se múltiples unidades^, los productos farmacéuticos de composición proporcional
abordan solicitudes de bioexención a través de comparaciones de perfiles de con perfiles de disolución dependientes de la fuerza observados tendrán
disolución. perfiles de disolución similares entre las concentraciones, siempre que se
Específicamente, la disolución para la liberación y durante las pruebas de controlen los mismos procesos de fabricación. En estas circunstancias, las
estabilidad debe seguir los estándares de prueba de disolución de la USP o comparaciones del perfil de disolución deben realizarse entre concentraciones
según lo acordado con la agencia reguladora. Si los perfiles son diferentes más altas y más bajas (comparación del perfil de disolución vertical). La
corrección de las diferencias en las condiciones de sumidero facilitará la
de la disolución de unidades múltiples, las diferencias de atributos de calidad
comparación del perfil de disolución vertical entre las concentraciones
(p. ej., dureza, forma y tamaño) resultantes de los procesos de fabricación
probadas in vivo frente a las no probadas in vivo, que de otro modo habrían
pueden ser la causa de la disolución dependiente de la resistencia. Para
indicado diferencias entre las concentraciones debido a las diferencias en las
formulaciones de composición no proporcional, además de las diferencias de
condiciones de sumidero. El uso de una concentración relativamente alta de
atributos de calidad, las diferencias de formulación cuando la disolución de
tensioactivo en el medio de disolución puede comprometer la capacidad de
unidades múltiples no es similar también pueden conducir a una disolución
discriminación del método de disolución QC para las concentraciones más
dependiente de la fuerza. En algunos casos, los criterios de aceptación de la
bajas. Por lo tanto, se debe considerar un criterio de aceptación de disolución
disolución dependientes de la fuerza pueden ser científicamente apropiados
dependiente de la concentración para aumentar la capacidad de discriminación
para el control de calidad cuando se observa el comportamiento anterior
por concentración (formulación tipo 1; Tabla II), en ausencia de datos BA/BE
debido a las diferencias en los atributos/formulación del producto y debe
que indiquen lo contrario. Además, esto evitará el desarrollo de más de un
discutirse.
método (p. ej., método de disolución dependiente de la concentración) y
con las autoridades reguladoras. Por lo tanto, suponiendo que se hayan agilizará el desarrollo del producto farmacéutico. Cabe señalar que el
abordado las posibles diferencias en la condición de sumidero entre las desarrollo de más de un método puede ser necesario cuando la capacidad
concentraciones, la Tabla II proporciona un diseño de los posibles enfoques de discriminación de un solo método no se demuestra para todas las
a considerar para las pruebas de disolución, la configuración de los criterios concentraciones.
de aceptación y las bioexenciones para los productos farmacéuticos en
tabletas IR de composición proporcional y no proporcional que exhiben una Posible falta de similitud en los perfiles de disolución (a través de la
disolución dependiente de la concentración. comparación del perfil de disolución vertical) para
Tabla II. Enfoques para el método de disolución, los criterios de aceptación de la disolución y las bioexenciones para productos farmacéuticos en tabletas IR de composición
proporcional y no proporcional que exhiben perfiles de disolución dependientes de la fuerza
Comparación de disolución a través
de las fuerzas después de la Enfoque de comparación de disolución para la
corrección para las Método de disolución para equivalencia de la fuerza del producto (objetivo de
Nº Tipo de formulación condiciones de hundimientoa fines de control de calidad Criterios de aceptación de la disoluciónb bioexención) en las etapas previa y posterior a la aprobación
1 Composicionalmente Disolución similar Método único con una sola unidad (1) Criterios dependientes de la fuerzac y Comparación de disolución vertical utilizando el enfoque

proporcional (igual para todas las (2) Criterios independientes de la fuerzad de disolución de cadena de unidades múltiples para
concentraciones) resistencias no probadas en
estudios farmacocinéticos
2 Composicionalmente Disolución disímil Método único con una sola unidad (1) Criterios dependientes de la fuerzac y Comparación de disolución horizontal

proporcional (igual para todas las (2) Criterios independientes de la fuerzad (si es factible, p. ej., bioexención de cambio de
concentraciones) formulación) usando una sola unidad para
la(s) concentración(es) no probada(s) en estudios
3 Composicionalmente Disolución similar Método único con una sola unidad (1) Criterios dependientes de la fuerzac y PKe Comparación de disolución vertical usando el
no proporcional (igual para todas las (2) Criterios independientes de la fuerzad enfoque de disolución de cadena de múltiples
concentraciones) unidades para la(s) concentración(es) (p. ej.,
resistencias intermedias) no probadas en estudios PK
4 Composicionalmente Disolución disímil Método único con una sola unidad (1) Criterios dependientes de la fuerzac y Comparación de disolución horizontal
no proporcional (igual para todas las (2) Criterios independientes de la fuerzad (si es factible, p. ej., bioexención de cambio de
concentraciones) formulación) usando una sola unidad para
la concentración no probada en estudios PKe ( 1)
5 Composicionalmente Disolución disímil Método dependiente de la Criterios dependientes de la resistenciac (1) Comparación de disolución vertical usando el enfoque de
no proporcional fuerza con una sola unidad disolución de paréntesis de cadena de unidades
múltiples para la resistencia( s) (p. ej.,
concentraciones intermedias) no probadas en
estudios farmacocinéticos o (2) comparación de
disolución horizontal (si es factible, p. ej.,
bioexención de cambio de formulación) usando una
sola unidad para las concentraciones no probadas en estudios farmacocinéticos
a
Uso de múltiples unidades para la corrección de la condición de sumidero, si
b
corresponde. Criterios de aceptación de disolución basados en el perfil de disolución obtenido usando una sola
C
unidad. Se sugieren criterios dependientes de la concentración cuando las concentraciones no son bioequivalentes o no se dispone de datos BA/BE
d
comparativos. Criterios independientes de la concentración o los mismos. se recomiendan criterios para todas las concentraciones si los datos de bioequivalencia in vivo lo
justifican. Específicamente, se sugiere el establecimiento de criterios de aceptación de disolución basados en el perfil de disolución más bajo entre las concentraciones bioequivalentes.
mi
Es posible que se necesiten datos adicionales (p. ej., datos PK) para justificar que las diferencias de disolución observadas (p. ej., f2 < 50) no tienen un impacto in vivo
SuárezSharp et al.
productos farmacéuticos de composición proporcional (formulación tipo de comprimidos, mecanismo de liberación del fármaco y tipo de
2; Tabla II) y composición no proporcional (a través de la comparación comprimidos (desintegración rápida o lenta). Se puede esperar que el
del perfil de disolución vertical entre concentraciones comparables) impacto anterior, que es dinámico durante el tiempo del experimento,
(formulación tipo 4; Tabla II) con perfiles de disolución dependientes de influya en la liberación de fármacos del producto en disolución de
la concentración observados a pesar de tener en cuenta las diferencias unidades múltiples y produzca variabilidad en los resultados. Por lo tanto,
en las condiciones de sumidero pueden ser debido a diferentes atributos se investigó de forma independiente el efecto de una sola unidad frente
de calidad y/o diferencias de formulación, respectivamente. a múltiples unidades en el rendimiento de la disolución (perfil y
Por lo tanto, sin datos que indiquen la presencia de un método de variabilidad) en medios que exhibieron una disolución dependiente de la
sobrediscriminación, pueden ser necesarios datos in vivo (datos PK) para
fuerza. Se compararon los perfiles y la variabilidad en la disolución de las
demostrar que las diferencias in vitro observadas (p. ej., f2 < 50) no
unidades simples y dobles de la concentración más baja y la unidad única
tienen relevancia clínica. Cuando se aborden cambios importantes en la
de la concentración más alta del producto farmacológico 4 (Tabla I). Este
formulación/fabricación, la aprobación de concentraciones más bajas no
enfoque proporcionó condiciones de sumidero equivalentes en ambas fortalezas.
probadas en estudios farmacocinéticos puede estar respaldada por
El análisis preliminar reveló la ausencia de un impacto de las unidades
comparaciones de perfiles de disolución entre concentraciones similares
múltiples en la variabilidad de la disolución. La investigación adicional
(comparación horizontal), siempre que la aceptabilidad de la concentración
sobre el producto farmacéutico 1 (Tabla I) para estudiar el impacto de
de referencia (antes del cambio) se haya justificado previamente ( consulte
más de dos unidades (una y cuatro unidades de menor concentración y
el producto farmacéutico de estudio de caso 3, para conocer el producto
una sola unidad de mayor concentración) en el perfil de disolución y la
farmacéutico de composición proporcionalmente similar).
Se espera la presencia de perfiles de disolución dependientes de la variabilidad proporcionó la misma conclusión anterior. Sin embargo, el
fuerza para productos cuya composición no es proporcional (incluso impacto de las unidades múltiples en la disolución puede ser específico
después de tener en cuenta las diferencias en la condición de hundimiento del producto farmacéutico y, por lo tanto, sería valioso evaluar el efecto
entre las concentraciones) ya que es probable que las diferencias en la del enfoque de unidades múltiples en la hidrodinámica y la variabilidad
formulación entre las concentraciones provoquen diferencias en los de la disolución antes de su aplicación con fines de bioexención. Vale la
perfiles de disolución. Sin embargo, puede darse el caso de que no se pena reiterar que se sugiere la disolución de unidades múltiples para
observen diferencias incluso en presencia de un método de disolución pruebas comparativas in vitro con fines de bioexención. El enfoque de
biopredictivo/discriminatorio por lo demás. Por ejemplo, los cambios unidades múltiples para el control de calidad generalmente no es
implementados en la formulación a través de las concentraciones no necesario y, por lo tanto, no se recomienda.
tienen impacto en la disolución y el perfil de disolución dependiente de
la concentración observado probablemente se deba a diferencias en las
CONCLUSIÓN
condiciones de sumidero. Bajo esta condición, para fines de bioexención,
se puede emplear un enfoque de disolución de soporte de cadena de
En este estudio, se identificaron los productos farmacéuticos de
unidades múltiples para las concentraciones no probadas clínicamente
tabletas IR con disolución dependiente de la fuerza en función de las
(p. ej., concentraciones intermedias) (formulación tipo 3; Tabla II) . Se
condiciones del fregadero de disolución, la formulación y las diferencias
sugiere la comparación del perfil de disolución vertical entre
de atributos de calidad entre las concentraciones. El impacto del
concentraciones con el mismo método de disolución para calificar las
comportamiento de disolución dependiente de la fuerza en la selección
concentraciones más bajas durante la aprobación previa o posterior
del método de disolución y los criterios de aceptación, y las estrategias
(cambios de fabricación/formulación). Cuando se trata de la
de solicitud de bioexención, se presentó a través de ejemplos de casos.
implementación del método de disolución seleccionado para fines de
Es probable que falle la comparación del perfil de disolución (cuando
control de calidad, si no se desarrolla una capacidad de discriminación
corresponda) mediante el enfoque tradicional para el comportamiento de
adecuada entre las concentraciones, se pueden considerar métodos de
disolución dependiente de la fuerza de los productos farmacéuticos, lo
disolución dependientes de la concentración, especialmente cuando se
que no necesariamente se traduce en una falta de similitud in vivo. El
encuentra una disimilitud en los perfiles de disolución (formulación tipo 5;
desafío planteado por este comportamiento puede abordarse determinando
Tabla II). Alternativamente, los criterios de aceptación de disolución
si esto se debe a diferencias en la condición de sumidero entre las
dependientes de la fuerza pueden ser apropiados para aumentar la
concentraciones en el medio de disolución. Abordar las diferencias en la
capacidad de discriminación del método a través de las fuerzas.
condición de sumidero mediante la aplicación del enfoque de agrupamiento
Los enfoques descritos anteriormente pueden resultar útiles al
de cadenas de unidades múltiples es una forma de permitir una
desarrollar estrategias biofarmacéuticas para abordar los desafíos de la
comparación vertical directa de los perfiles de disolución entre las
bioexención basados en la disolución in vitro para productos farmacéuticos
resistencias más bajas y más altas, que cuando tenga éxito (p. ej., f2 >
con disolución dependiente de la concentración. Sin embargo, el uso del
50) puede demostrar que Los estudios de BE in vivo no están garantizados.
enfoque de disolución de soportes de cadenas de unidades múltiples
La implementación del método de disolución simple versus dependiente
para fines de bioexención plantea preguntas sobre el efecto potencial
de la fuerza y los criterios de aceptación estarán determinados en gran
que pueden tener varias unidades de tabletas en un recipiente de
medida por la existencia de datos BA/BE in vivo generados durante el
disolución única en las condiciones hidrodinámicas in vitro. Múltiples
programa de desarrollo que vincula los perfiles de disolución con la exposición sistémica.
unidades de tabletas en un solo recipiente de disolución pueden afectar Los enfoques alternativos, la comparación del perfil de disolución
el posicionamiento de las tabletas/partículas desintegradas y producir un horizontal y el puente de bioequivalencia indirecta, para renunciar a los
obstáculo físico para la liberación/disolución del fármaco. Se sabe que la estudios de BE para productos farmacéuticos orales IR, se presentaron
posición del comprimido en el recipiente de disolución influye en la para evitar conclusiones engañosas sobre la necesidad de un estudio de
velocidad de disolución/liberación del fármaco (16). La heterogeneidad bioequivalencia basado en la disimilitud de la disolución in vitro debido a
en la velocidad de cizallamiento en función de la posición en el recipiente la disolución dependiente de la fuerza. Se espera que estos enfoques
de disolución es una de las causas de la variabilidad en la velocidad de ahorren tiempo y recursos al evitar estudios de BE innecesarios. Sin
disolución. Esto puede confundirse aún más con la velocidad de agitación empleada,
embargo, la
eforma y el tamañode fuerza
n circunstancias
cambios: química, fabricación y control; Pruebas de disolución in vitro y documentación
disolución dependiente, los enfoques descritos deben evaluarse a fondo para
de bioequivalencia in vivo. Septiembre de 1997. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
determinar su aplicabilidad para respaldar las bioexenciones. Se continuarán los GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070640.pdf (Consultado
esfuerzos para estudiar otras formas de dosificación para la disolución dependiente el 31/03/2015).
de la fuerza e investigar más a fondo el efecto del enfoque de unidades múltiples
7. Código de Regulaciones Federales (CFR), Título 21CFR320.22. http://
en la hidrodinámica y la variabilidad de la disolución.
www.accessdata.fda.gov/scri pts/cdrh/cfdocs/cfcfr/ CFRSearch.cfm?fr=320.22
(Consultado el 18/05/2015).
8. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU./Centro para la Evaluación e
CUMPLIMIENTO DE ESTÁNDARES ÉTICOS Investigación de Medicamentos. Proyecto de orientación de la FDA para la industria:
estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia presentados en NDA o IND:
Conflicto de intereses No hay conflictos de intereses que declarar. consideraciones generales. Marzo de 2014. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM389370.pdf (Consultado
el 23/03/2015).
Descargo de responsabilidad Este artículo refleja los puntos de vista de los autores y 9. Stevens RE, Gray V, Dorantes A, Gold L, Pham L. Normas científicas y reglamentarias
no debe interpretarse como una representación de las opiniones o políticas de la FDA. para evaluar el rendimiento del producto mediante el factor de similitud, f2. AAPS J.
2015;17(2):301–6.
10. Kaur P, Jiang X, Duan J, Stier E. Aplicaciones de las correlaciones in vitroin vivo en el
desarrollo de fármacos genéricos: estudios de casos. AAPS J. 2015;1–5.
11. Kesisoglou F, Hermans A, Neu C, Yee KL, Palcza J, Miller J.
Desarrollo de correlación in vitroin vivo para tabletas de suvorexant de liberación
inmediata de dispersión sólida amorfa y aplicación a especificaciones de disolución
REFERENCIAS
clínicamente relevantes y controles en proceso. J Pharm Sci. 2015.
1. Wang Q, Fotaki N, Mao Y. Disolución biorrelevante: metodología y aplicación en el 12. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU./Centro para la Evaluación e
desarrollo de fármacos. Tecnología Dissolut. 2009;16(3):6–12. Investigación de Medicamentos. Orientación para la industria: formas farmacéuticas
orales de liberación prolongada: desarrollo, evaluación y aplicación de correlaciones
2. Anand O, Lawrence XY, Conner DP, Davit BM. Pruebas de disolución para in vitro/in vivo. Septiembre de 1997. http://www.fda.gov/downloads/ Drugs/
medicamentos genéricos: una perspectiva de la FDA. AAPS J. 2011;13(3):328–35. GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM070239.pdf (Consultado
el 06/05/2015).
3. Shah vicepresidente. Disolución: una prueba de control de calidad frente a una bioequivalencia 13. Dickinson PA, Lee WW, Stott PW, Townsend AI, Smart JP, Ghahramani P, et al.
prueba. Tecnología Dissolut. 2001;8(4):6–7. Relevancia clínica de las pruebas de disolución en calidad por diseño. AAPS J.
4. Duan JZ, Riviere K, Marroum P. Bioequivalencia in vivo y factor de similitud in vitro (f2) 2008;10(2):380–90.
para comparaciones de perfiles de disolución de formulaciones de liberación 14. Suarez SS, Marroum PJ, Hughes M. Consideraciones biofarmacéuticas en el diseño
prolongada: ¿cómo y cuándo coinciden? de productos farmacéuticos y el rendimiento de productos farmacéuticos in vitro. En:
Farmacéutica 2011;28(5):1144–56. Shargel L, Yu ABC, editores. Farmacocinética y biofarmacéutica aplicada. Séptima
5. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU./Centro para la Evaluación e edición. Nueva York: Educación McGrawHill; 2016. pág. 415–67.
Investigación de Medicamentos. Guía de la FDA para la industria: formas
farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento de escala y cambios 15. Suarez S. Establecimiento de especificaciones de productos farmacéuticos clínicamente
posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución relevantes: perspectiva de la FDA. Reunión Anual y Exposición de la AAPS.
in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo. Noviembre de 1995. http:// Chicago, IL, 2012. http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ CentersOffices/
www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM070636.pdf (Consultado el 11 de OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ UCM341185.pdf (Consultado el
junio de 2015). 23/09/2015).
6. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU./Centro para la Evaluación e 16. Baxter JL, Kukura J, Muzzio FJ. Variabilidad inducida por la hidrodinámica en la prueba
Investigación de Medicamentos. Orientación para la industria: SUPACMR: formas de disolución del aparato II de la USP. Int J Pharm. 2005;292(1):17–28.
farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: ampliación y aprobación posterior

Regulatory Perspectives On Strength-Dependent Dissolution Profiles

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1 Composicionalmente Disolución similar Método único con una sola unidad (1) Criterios dependientes de la fuerzac y Comparación de disolución vertical utilizando el enfoque

2 Composicionalmente Disolución disímil Método único con una sola unidad (1) Criterios dependientes de la fuerzac y Comparación de disolución horizontal

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