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LA OBESIDAD INFANTIL: COMPORTAMIENTO BIOQUMICO ABERRACIN O UNIDAD?

REINTERPRETAR LA PRIMERA LEY DE TERMODINMICA Robert H Lustig RESUMEN


La obesidad infantil se ha convertido en epidemia en los ltimos 30 aos. La primera Ley de Termodinmica es habitualmente interpretado de manera que implican que el aumento de peso es secundaria a un mayor consumo de caloras y/o disminucin de la energa los gastos, dos comportamientos que se han documentado durante este intervalo; no obstante, intervenciones en el estilo son notoriamente ineficaz a la hora de promover la prdida de peso. La obesidad se caracteriza por la hiperinsulinemia. Aunque la hiperinsulinemia se suele estar considerado como secundaria a la obesidad, que puede ser primaria, debido a disfuncin autonmica. La obesidad es tambin un estado de resistencia a la leptina, en la cual defectuosas de transduccin promueve exceso de aporte de energa , para mantener un nivel normal gasto de energa. La insulina y leptina comparten la misma central va de sealizacin, y parece que la insulina acta como un antagonista endgeno leptina.

CRITERIOS DE REVISIN: Busqu artculos originales centrndose en equilibrio de la


energa (equilibrio energtico) y la obesidad en Medline y PubMed desde 1994 a 2005. Los trminos de bsqueda que utilizaron fueron insulina, resistencia a la insulina, leptina, y resistencia a la leptina. Todos los documentos sealados eran de habla inglesa en documentos completos. Tambin busque en las listas de referencias de artculos para trabajos posteriores.

INTRODUCCIN:
Nos encontramos en medio de un aumento sin precedentes de la prevalencia y severidad de la obesidad, especialmente en los nios. Aunque es comn la prudencia exige que la obesidad es una interaccin entre la gentica y el medio ambiente, el patrimonio gentico no ha cambiado en los ltimos 30 aos, pero el medio ambiente . El Examen de la distribucin del IMC histograma demuestra que incluso aquellos que se encuentran en el extremo inferior de la curva IMC estn aumentando de peso. Todo lo que est ocurriendo est sucediendo a todos, lo que sugiere un detonante ambiental. Esta observacin tambin se refleja en el aumento de la prevalencia de la obesidad en los pases en desarrollo. Este examen se examinar la relacin entre los cambios en el medio ambiente y la energa humana neuroendocrinolog equilibrio, especialmente en lo que concierne a la actual epidemia de la obesidad infantil.

LA PRIMERA LEY DE TERMODINMICA


Balance energtico que obedece a la Primera Ley de la termodinmica , que establece que: La energa dentro de un sistema cerrado permanece constante. Esta ley suele interpretarse como si lo comes (ingestin de energa ), debe arder (gasto energtico), o si se guardar (aumento de peso) . Esta opinin est respaldada por estudios de mayor ingesta calrica y disminucin de la energa gastos en los nios. Esta interpretacin de la Primera Ley de la termodinmica promulga la idea de que la obesidad es el resultado del comportamiento patolgico por parte de la persona obesa, que invoca el concepto de la responsabilidad personal y permite la absolucin de la responsabilidad de los gobiernos y la comunidad empresarial. El concepto de responsabilidad individual es, sin embargo, no sostenibles en los nios. Ningn nio decide convertirse en obeso. Los nios obesos estn condenados al ostracismo por sus pares, y su calidad de vida , medido por la angustia, es comparable a los que reciben quimioterapia para el cncer .los nios pequeos, entre los cuales la obesidad es desenfrenada, no se hace responsable de su eleccin de los alimentos y son incapaces de aceptar responsabilidad personal.

COMPORTAMIENTO ES REALMENTE BIOQUMICA


Si la obesidad es el resultado de la conducta, a continuacin, comportamiento y/o modificacin de los hbitos (BLM) debera ser efectivo para mitigar el proceso. De hecho, como resultado de algunos xitos

individuales,BLM ha convertido en la piedra angular de la terapia; sin embargo, la BLM no tiene xito en la mayora de los nios obesos . Comportamiento se define como una estereotipada respuesta motora a un estmulo fisiolgico. Esta definicin implica que no existen fundamentos fisiopatolgicos lgico comportamiento subyacentes. Esta relacin es evidente en muchos trastornos mdicos, tales como la diabetes inspida, la narcolepsia, y la esquizofrenia. Entonces, qu es la fisiologa detrs de gula y pereza? Y cmo funciona nuestro entorno actual lograr estas condiciones?

EL ITINERARIO HOMEOSTTICO DEL BALANCE ENERGTICO


El hipotlamo neuroendocrina articular el control del balance energtico, a travs de una compleja va homeosttico que consta de tres brazos (Figura 1). La primera brazo aferente consta de seales en el sistema nervioso central (SNC). El hipotlamo ventromedial (VMH) esta conformado por los ncleos arcuado y ventromedial, contiene las neuronas de primer orden con receptores para la hormona que recibe las seales perifricos relacionados con la adiposidad (leptina), metabolismo (insulina), el hambre (ghrelina), y la saciedad (pptido YY3- 36). El segundo brazo consiste en las neuronas de segundo orden, que transducen estas seales hormonales en el ncleo paraventricular (PVN) y rea hipotalmica lateral. Estas seales son anorexigenicos (p. ej. -hormona melanocito estimulante, cocana y anfetamina de transcripcin regulado)u orexignicos (p. ej., neuropptidos, agouti protena relacionada con ). El PVN y rea hipotalmica lateral integrar estas seales a travs malanocortina receiver (MC4-R) de la ocupacin de alterar ingesta calrica y el gasto energtico . El tercer brazo eferente consiste de seales a travs del sistema nervioso autnomo. El sistema nervioso simptico (SNS) promueve gasto energtico, mientras que el nervio vago promueve almacenamiento de energa (vase ms abajo). La insulina es parte tanto de las vas aferentes y eferentes. Desenredarmiento su doble papel proporciona informacin valiosa acerca de la patogenia de la obesidad.

LA VA AFERENTE
La leptina como una seal aferente
El adipocito hormona leptina transmite una seal de suficiencia energtica perifricos a las neuronas en el ncleo arcuado expresando el receptor de leptina. La leptina aumenta - hormona melanocito estimulante e inhibe neuropctido Y, lo que reduce la ingesta y aumentos SNS actividad. La leptina es una actitud permisiva, seal aferente de la iniciacin de los procesos de alta energa, como la pubertad y el embarazo.

La insulina como seal aferente, y su similitud a la leptina


Los receptores de insulina de co-localizar a los mismos arqueado subpoblacin de neuronas as como receptores de leptina .La insulina obtiene acceso al SNC a travs un saturable transportista.En los animales, aguda intracerebroventricular infusin de insulina disminuye comportamiento alimenticio, induce saciedad, y se activa el SNS, anlogamente a la leptina. La importancia de la insulina la accin en el SNC fue demostrada por la produccin de ratones en los cuales el receptor de la insulina fue eliminado especficamente en el cerebro; estos ratones no pueden transduce seales de la insulina del SNC y se convierten en hiperfgicos,obesidad, infertilidad y similar a la deficiencia de leptina (ob / ob) y leptinresistant (db / db)en ratones.Del mismo modo, octavos de final de IRS-2 en el SNC interfiere con la aferentes de la seal y produce datos obesity.Estos sugieren que la insulina media aguda aferentes seal similar a la mediada por la leptina.

LA VA EFERENTE
El sistema nervioso simptico y el gasto energtico
La presin anorexigenica por la leptina, lo que altera MC4-R ocupacin en el PVN, lleva a una menor ingesta de alimentos, mientras que MC4-R la activacin en otros sitios del SNC promueve un mayor

gasto de energa , a travs de la activacin del SNS ( Figura 2). Por ejemplo, la administracin del leptin a los ratones de ob/ob promueven lipolisis creciente en tejido adiposo marrn, thermogenesis creciente, y el movimiento creciente, todo asociado con gastos energticos y prdida de peso crecientes; sin embargo, este efecto no se considera en la tensin de la rata de Zucker, que tiene una mutacin en el receptor del leptin. La activacin de SNS aumenta gastos energticos mediante glucogenolisis, y a travs de la glucosa y oxidacin del cido graso va 2-adrenergicos la activacin del receptor en la activacin en el musculo energetico.SNS tambin promueve lipolisis en adipocytes, con la activacin del receptor de 3adrenergicos, (del cual aumenta la expresin y la actividad desacoplando las protenas UCP 1 y UCP 223) y va la lipasa hormona-sensible, que es responsable de la avera del triglicrido liberar graso cidos (figura 2B). Por ltimo, el SNS activa la 2-adrenrgicos sobre las clulas y liberacin de insulina reduce (Figura 2C).

El nervio vago y el almacenamiento de energa


La activacin del nervio vago se opone a la activacin del SNS,y promueve el almacenamiento de energa. El nervio vago disminuye la frecuencia cardiaca para reducir el oxgeno del miocardio consumo, y promueve el peristaltismo y de absorcin de energa del sustrato alimenticio las vas. En las ratas, las fibras eferentes vagales tienen sinapsis sobre los adipocitos (Figura 2B) y la activacin vagal mejora la sensibilidad a la insulina y aumento de la remocin de sustrato energtico en tejido adiposo tejidos (an no demostrado en seres humanos).Modulacin vagal de la funcin de las clulas promueve hipersecrecin de insulina y el sustrato aumenta particin en el tejido adiposo (Figura 2C). Esta accin se ejemplifica con el muscarnicos M3 knockout de receptores de cepas en ratones, que sigue siendo delgado, con la secrecin de insulina baja.

LA LEPTINA PUNTO FIJO Y LA INANICIN RESPUESTA


Examen de prdida de peso de patrones en respuesta a BLM, y los efectos de los medicamentos contra la obesidad dexfenfluramina, orlistat y sibutramina, demuestran una gran similitud. Cada muestra una prdida de peso fase de 4 meses, seguida de una meseta. Aunque una disminucin de la ingesta y/o absorcin contina, la meseta es inviolable. Pese a que originalmente se ve como resultado de un incumplimiento o taquiarritmias filaxia) de drogas, esta meseta es en realidad debido a una disminucin del gasto energtico en reposo (GER) que se produce en respuesta a la disminucin de leptina en suero, que compensa la ingestin calrica reducida. Esta reduccin de REE se denomina Pese a que originalmente se ve como resultado de un incumplimiento o taquiarritmias filaxia) de drogas, esta meseta es en realidad debido a una disminucin del gasto energtico en reposo (GER) que se produce en respuesta a la disminucin de leptina en suero, que compensa la ingestin calrica reducida. Esta reduccin de REE se denomina Respuesta hambre Leibel y cols. mostraron que REE depende del estado nutricional; en la energa repleta de estado, REE es de 50 kcal/kg masa libre de grasa, mientras que cuando se reduce el peso , REE est reducido a 40-42 kcal/kg masa libre de grasa.Por lo tanto, el hambre resulta en un 20% un aumento de la eficiencia del uso de la energa. Las reducciones de REE (p. ej., que resulten de la muerte por inanicin o hipotiroidismo estn asociadas con fatiga, malestar , disminucin de la actividad fsica, y disminucin de la calidad de vida. Por otro lado, factores que aumentan REE-especialmente estimulantes (p. ej., la cafena, un inhibidor de la fosfodiesterasa que estimula oxidacin de la grasa) -incrementar el bienestar y la actividad fsica. Se ha postulado que cada humanos tienen una set-point individual de la leptina, una concentracin de leptina en la que el hipotlamo percibe un Estado de suficiencia energtica que probablemente genticamente est determinado. Las concentraciones de leptina caer estrepitosamente durante los perodos de estado de deficiencia de leptina a corto plazo. Los ratones ob/ob y exposicin de los seres humanos deficiencia de leptina una respuesta de hambre crnica, caracterizada por disminucin de tono SNS conduce a disminucin de REE, disminuy la actividad fsica y disminuy la capacidad reproductiva; junto con mayor tono vagal, que promueve la secrecin de insulina mayor y ms aumento de peso. Leptina. del mismo modo, en la cepa de rata Zucker, aument resultados de tono vagal en hiper secrecin de

insulina que promueve el aumento de peso.La administracin de leptina exgena por encima del punto establecido de leptina restablece normal funcionamiento autonmico, permitiendo REE normal, aumento de actividad fsica y prdida de peso debido a la lipolisis.

DOS FORMAS DE RESISTENCIA A LA LEPTINA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


LA OBESIDAD IDIOPTICA FUNCIONAL DE LEPTINA RESISTENCIA
Este hipottico CNS leptina-punto establecido es disfuncional en obesidad; los niveles de leptina son elevados, pero no desencadenan la mayor REE, lipolisis o la ingesta de alimentos disminucin.En el estado obeso, un mayor nivel de leptina es necesario para sealar el hipotlamo para mantener un REE normal. Si el consumo de energa disminuye, como ocurre con la dieta, disminuyen los niveles de leptina, desencadenar la respuesta de hambre; REE disminuye, prevenir la prdida de peso, con aumento del apetito, activacin vagal, hipersecrecin de insulina y almacenamiento de energa mayor. La administracin de leptina exgena a personas obesas tiene slo efectos menores en prdida de peso debido a la resistencia a la leptina CNS; as, la obesidad se caracteriza por ser un Estado funcionalmente resistentes a la leptina.

LA OBESIDAD HIPOTALMICA: ORGNICO RESISTENCIA A LA LEPTINA


Este fenmeno de resistencia a la leptina CNS se resumen en el sndrome de obesidad hipotlamo. Hipotlamo dao puede ser una secuela de insulto craneal debido al trauma de cabeza, tumores cerebrales de fosa posterior, ciruga o radiacin. Se ha observado una relacin directa entre el hipotlamo daos y aumento del ndice de masa corporal en los sobrevivientes de tumores cerebrales. Muerte de las neuronas HVM impide la normal de la leptina transduccin, resultando en la resistencia a la leptina orgnicos, que se manifiesta como la respuesta de inanicin.Disminucin de tono de SnS conduce a la disminucin de la actividad fsica y disminuy el gasto de energa.Por el contrario, mayor tono vagal conduce a la secrecin de insulina pancretica aumento y sensibilidad a la insulina mayor adipocito, que promueve el almacenamiento de energa en el tejido adiposo. Los pacientes manifiestan una calidad de vida muy pobre, con actividad fsica mnima; de hecho padres se quejan de que se trata de las secuelas ms morbosas que experimentan de esos nios.Obesidad hipotlamo es clsicamente no responden a la dieta, el ejercicio y manipulaciones de la lgica de la mayora txico-farmacolgicos.

PARADIGMAS DE MEJORA DE SENSIBILIDAD A LA LEPTINA


Si la obesidad es un estado de resistencia a la leptina del SNC, luego mejorar la sensibilidad a la leptina debe resultar en la prdida de peso y mejorar la calidad de vida. Dos las estrategias hasta ahora han demostrado mejorar sensibilidad a la leptina en humanos.

PRDIDA DE PESO FORZADO


Rosenbaum y otros empleados de la energa de hospitalizacin de restriccin para generar el 10% de prdida de peso y inducir la respuesta del hambre. En estos individuos, leptina disminuy, y la disminucin de REE, con una disminucin proporcional en los niveles sricos de T3. La administracin exgena de leptina en fisiolgicos dosificacin para aproximar la prestarvation concentracin de leptina como resultado ms peso y grasa disminucin, junto con el regreso de REE y los niveles de T3 al estado prestarvation. En el prestarvation Estado, estos individuos eran resistentes a la fisiolgica Las concentraciones de leptina endgena, mientras que en el peso reducido del Estado, que fueron sensibles a las mismas concentraciones de exgenously administra leptina obligado prdida de peso mejora su inherente leptina sensibilidad.

SUPRESION DE LA INSULINA
Obesidad Hpotalmica
Bray y Gallagher47 postulaban que la ganancia de peso en el hipotlamo obesidad fue consecuencia del tono vagal mayor despus de la lesin de HVM, resultando en hipersecrecin de insulina que fue evidente en la

tolerancia a la glucosa oral pruebas (OGTT). Mi grupo la hiptesis de la represin de insulina -celda versin debera promover la prdida de peso, a pesar de la presencia de resistencia a la leptina ecolgico. Se examinaron los efectos de la somatostatina analgico octreotida (un agonista del tipo de receptores de somatostatina 5, que est presente en las clulas e inhibe el canal de calcio voltaje) (figura 2) en nios con obesidad hipotlamo. Un piloto, etiqueta de abrir juicio subcutneo octreotida 15 g/kg por da durante 6 meses en ocho patients48 demostr una prdida BMI acorde con el grado de represin de la insulina, junto con la disminucin de ingesta calrica y mejoras subjetivas en actividad fsica espontnea y calidad de vida. Un ensayo doble ciego, controlados con placebo de octreotida en individuals49 20 dio lugar a la supresin de la insulina y la estabilizacin de BMI, disminucin de los niveles de leptina, disminuy el consumo de caloras, aumento de la actividad fsico espontneo y mejoras en la calidad de vida acorde con el grado de represin de insulina. En otras palabras, supresin de insulina revirti la respuesta de inanicin.

Obesidad adulta
En respuesta al xito de octreotida en el tratamiento de la obesidad hipotlamo, entonces hemos postulado que un subconjunto de adultos obesos sin insulto CNS podra tambin exhiben mayor tono vagal y hipersecrecin de insulina y podra responder favorablemente a octreotida-LAR (versin longacting).Tratamiento de 44 obesos (media BMI 44,1 kg/m2) adultos con octreotida-LAR (40 mg por va intramuscular) a intervalos mensuales durante 6 meses dio lugar a un peso significativo (media 12,6 kg) y la prdida BMI (promedio 4.3 kg/m2) en 8 personas (la respuesta). Estas personas manifestadas mayor tono vagal, correlacionados con hipersecrecin de insulina durante la OGTT, en contraposicin a los 36 observ que demostraron resistencia a la insulina.De hecho, octreotida-LAR suprime la secrecin de insulina slo en los 8 equipos de respuesta. Record la ingesta calrica demostr una preferencia macronutrientes alterados, como respondedores selectivamente redujeron su consumo de carbohidratos. En respuesta, concentracin de leptina se redujo en un 50%, pero REE sigue siendo la misma; por lo tanto, cuando corregido para la masa de grasa, REE aument. Utilizamos el cambio en la relacin REE:leptin como un ndice de suplente del cambio en la sensibilidad de la leptina en estos individuos. De hecho, la relacin de REE:leptin aument en quienes perdieron peso. Anlisis de regresin lineal que en comparacin con el cambio de REE:leptin con el cambio en la respuesta de insulina a OGTT demostraron una correlacin negativa significativa.En otras palabras, supresin de insulina haba mejorado sensibilidad de leptina, medida por este ndice de suplente. En particular, tratamiento continuo de la respuesta de 1 ao result en la prdida de peso constante (media 15.8 kg), sin efectos malos. Los efectos beneficiosos de la supresin de la insulina con octreotida-LAR, es decir la prdida de peso y mejor calidad de vida, han sido corroborados en un ensayo aleatorio y controlado de este agente en adultos obesos con hyper secrecin de insulina.

SIMILITUDES ENTRE ESTOS PARADIGMAS


Forzada la prdida de peso mejoraron sensibilidad de leptina, medida por mejoras en los niveles de REE y hormonas tiroideas, en respuesta a la leptina exgena. Supresin de insulina mediante octreotida tambin mejor sensibilidad de leptina, medida por la disminucin de las concentraciones de leptina mayor REE, permitiendo una prdida de peso y mejor calidad de vida. Ambas estrategias compartan en su ncleo una reduccin en las concentraciones de insulina sistmica. La similitud de resultado sugiere que hiperinsulinemia puede ser una causa directa de la resistencia a la leptina.

MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A LA LEPTINA


El mecanismo de resistencia a la leptina permanecen oscuro. En roedores, obesidad inducida por la dieta (DIO) promueve la transduccin de leptina defectuosos, la leptina es administrado peri pherally o centralizada; sin embargo, DIO tambin es conocido por inducir hiperinsulinemia.Modelos de ratn de leptina mayor sensibilidad con proteccin contra el aumento de peso han quedado demostrados por nocaut de la protena SOCS 3 (supresor de citocinas sealizacin 3), que inactiva el receptor de la leptina por dephosphorylating tirosina 1138 (figura 3).Parntesis, insulina induce SOCS-3, que, como se detalla a continuacin: podra explicar la resistencia a la insulina y resistencia a la leptina.

INTERFERENCIA ENTRE INSULINA Y LEPTINA Los efectos agudos de insulina y la leptina se superponen
Insulina y leptina en paralelo de los otros efectos de corto plazo en el SNC.Ambas hormonas son secretadas durante los perodos de suficiencia energtica o exceso, sus receptores co-localize a las mismas neuronas HVM, y ambos tienen igualmente anorexi gnica efectos cuando se administra directamente en el lquido cefalorraqudeo. Sus similitudes de accin sugieren que actan como barmetros duales de almacenes de energa; los niveles de

insulina reflejarn cambios a corto plazo en el consumo de energa, mientras que los niveles de leptina reflejan equilibrio energtico durante un perodo largo de tiempo. Sin embargo, la obesidad es un Estado en el que los comentarios negativos que debe derivarse de la exposicin crnica a la insulina y leptina CNS es ineficaz; permanece apetito y peso acumula a pesar de los almacenes de energa suficiente. INSULINA CRNICA ENEMIGA LEPTINA SEALIZACIN

Sistema nervioso central Disminucion del transporte de la leptina


La observacin la leptina intracerebroventricular es ms efectiva que la administracin de leptina sistmica sugiere que la resistencia a la leptina podra ser debido a la escasez de la hormona en el CNS.De hecho, bajos niveles de leptina en lquido cefalorraqudeo del cerebro han sido documentados en modelos de roedores y la obesidad humana.La leptina es transportada a la CNS mediante un transportador expresada en la vasculatura cerebral. Este transporte es disminuido en obesidad; sin embargo, insensibilidad a los efectos conductuales de intracerebroventricular insulina y leptina tambin ha sido encontrado en la cepa de rata insulinemic crnica hiper obesa Zucker y tambin DIO. Transporte inadecuado en la CNS no explica completamente la resistencia a la leptina en la obesidad, pero puede ser un factor contribuyente. Disminucin de la leptina neuronal transduccin Aunque insulina y leptina enlazar a separar los receptores, comparten la transduccin de seales de IRS-2PI3K. Sealizacin intracelular por el receptor de la leptina se consigue normalmente mediante la transduccin de Janus kinasa 2signal y transactivacin 3 (JAK-2STAT3) itinerario (figura 3). Capacidad de leptina para activar STAT3 en neuronas hipotlamo se reduce en DIN, que tambin induce hiper insulinemia.SOCS-3 y la protena tirosina fosfatasa 1B son dos protenas que regulan la leptina sensibilidad; menor expresin (o nocaut) de sus respectivos genes aumenta la sensibilidad de la leptina y da lugar a inclinarse fenotpicamente ratones. Estudios de Dion y obesidad asociadas a la edad sugieren que la expresin de SOCS-3 es afectada en estos Estados.Insulina induce SOCS-3, que inactiva la transduccin de seales desde el receptor de insulina y la inactiva el receptor de la leptina (por dephosphorylating tirosina 1138). Adems, los receptores de insulina y leptina utilizan el mensaje de abundancia de baja secondmessenger IRS-2, a fin de facilitar la actividad de PI3K. Sin embargo, el papel de IRS-2 en la resistencia a la leptina es controvertido. Un estudio sugiri nocaut de IRS-2 en las neuronas hipotlamo promovidas obesidad y resistencia a la insulina y evit que la transduccin de seales de la leptina, que confieren un Estado resistentes a la leptina; otro estudio de IRS-2 eliminatorias muestra efectos similares sobre la promocin de la obesidad, pero con el mantenimiento de la sensibilidad de la leptina. Aunque an no confirmado, estos datos sugieren que hiperinsulinemia y resistencia a la insulina CNS resultante pueden ser una causa directa de la resistencia a la leptina que promueve el aumento de peso. Ventaja adaptativa para papel de insulina como un antagonista de leptina Corriente, lo que podra ser la ventaja biolgica de antagonismo de acciones de leptina por insulina en el estado obeso? Antagonismo reversible de las acciones de leptina sera deseable en fenmenos fisiolgicos que aumento de peso rpido es esencial. Condiciones similares se pueden encontrar durante la pubertad y el embarazo; dos procesos esenciales para la reproduccin. Si la leptina sealizacin no podra ser modulada, la acumulacin de peso necesaria para competencia reproductiva se vera comprometida. De hecho, pubertad y embarazo son hiper insulinemic y Estados resistentes a la insulina, debido a los efectos de las hormonas sexuales y hormona de crecimiento en la sensibilidad a la insulina en los tejidos de destino y de recproco aumenta en la liberacin de insulina. En dos de estos estados fisiolgicos, los niveles de leptina aumentan bruscamente; los niveles de insulina postpuberty o postparto, cada, peso se estabiliza o se pierde y regresar a los niveles de leptina hacia el estado de lnea base. Antagonismo de insulina de leptina transduccin es probablemente un mecanismo de control integral para garantizar la competencia reproductiva. En condiciones inadaptivas, sin embargo, cuando insulina crnicamente sube bien pancretico hipersecrecin (como se ve en el hipotlamo obesidad) o a travs de la resistencia a la insulina (como se ve en ciertas poblaciones tnicas o DIO en roedores), transduccin de leptina es obstaculizado, y el estado obeso se mantiene o promulgado. LA VA HEDNICA DE RECOMPENSA DE ALIMENTOS La fisiopatologa va no es el rbitro slo central del balance energtico. Como complemento a la capacidad de la insulina y leptina para alterar el comportamiento de alimentacin, estas hormonas tambin modificacin la 'va

Hednica"(que regula placenteras y motivar respuestas a estmulos). Esta ruta se localiza en el rea tegmental ventral (VTA) y el ncleo accumbens (NA), con aportes de diversos componentes del sistema lmbico, incluyendo el cuerpo estriado, la amgdala, el hipotlamo y el hipocampo. La va hednica responde a drogas de abuso, tales como la nicotina y morfina. La ingesta de alimentos es sensible a la activacin de la va Hednica; por ejemplo, la administracin de morfina para el NA aumenta la ingesta de alimentos de manera dependiente de la dosis.Proyecto de terminales perikarya dopaminrgicas de la VTA a la NA, que remita las propiedades gratificantes y refuerzo de diversos estmulos, incluyendo alimentos y drogas adictivas. El VTA inicia alimentacin sobre la base de la necesidad de palatabilidad, en lugar de energa. La estimulacin de esta activa rea alimentacin comportamiento en ratas ya han sido alimentados, siempre reciben una comida apetecible. Insulina y leptina alteran neurotransmisin de dopamina VTANA Los receptores de leptina y la insulina se expresan en el VTA, y ambas hormonas han sido implicadas en modular respuestas gratificantes para alimentos y otros estmulos agradables. Por ejemplo, restriccin de ayuno o alimentos (durante el cual insulina y leptina son bajos niveles) aumentar las propiedades adictivas de drogas de abuso, Considerando que intra cerebroventricular leptina puede revertir estos efectos.En roedores modelos de adiccin, mayor comportamiento adictivo y placentera respuesta de una recompensa de comida, medida por la liberacin de dopamina, es mayor despus de la privacin de alimentos.La obesidad tambin produce menor densidad de receptores de dopamina D2 medida por anlisis de PET. En el corto plazo, insulina aumenta la expresin y la actividad del transportador de la dopamina, que borra y quita la dopamina de la sinapsis; as, la exposicin aguda insulina obstaculiza la recompensa de los alimentos en ratas.Los antagonistas del receptor D2 y Ley de insulina aditiva agudamente disminuir la respuesta gratificante para una solucin de sacarosa aceptable; Adems, la insulina parece inhibir la capacidad de VTA-agonistas (por ejemplo, opiceos) para aumentar la ingesta de sacarosa.Finalmente, la insulina bloquea la capacidad de las ratas para formar una asociacin de preferencia de lugar acondicionado para una comida apetecible. Hiperinsulinemia podra aumentar la recompensa derivada de alimentos Resistencia a la insulina en el VTA podra contribuir a la obesidad por prevenir la remocin de la dopamina de la NA, aumentando as el placer derivado de alimentos en situaciones donde almacenes de energa estn repletas. Resistencia a la insulina CNS sienta las bases para un aporte calrico de balance de energa positiva, como lo demuestra experimentalmente por ratones knockout de insulina especficos del cerebro receptor.Alterando hednicos respuestas a la alimentacin, resistencia a la insulina en el VTA puede impulsar el consumo excesivo de energa.

DE DNDE PROCEDA LA HIPERINSULINEMIA? Hiperinsulinemia en el grupo de edad peditrico refleja los orgenes genticos, epigenticos y ambientales. En primer lugar, los nios de ciertos grupos tnicos han sido identificados poseer dinmica de insulina alterado en comparacin con los de ascendencia europea, blanco, incluso antes del desarrollo de la obesidad, que les podra predisponer a un aumento de peso.Hemos descrito secrecin de insulina mayor entre afroamericanos obesos que no se explica por su obesidad.En segundo lugar, la hiptesis de 'origen fetal de enfermedad para adultos' propone que individuos que son pequeos para la edad gestacional o largefor edad gestacional al nacer son propensos a la obesidad y el sndrome metablico en la adultez; hiperinsulinemia e insulina resistencia estn presente en ambos estos Estados de peso al nacer y empeorar con el tiempo.Los recin nacidos prematuros tambin desarrollan resistencia a la insulina en su vida posterior.De hecho, bajo peso bebs que demuestran el crecimiento ms rpido de 'recuperacin' despus de nacer son los ms susceptibles de ser obesos.Por ltimo, nuestra dieta occidental actual es muy insulinogenic, como lo demuestra su mayor densidad energtica, grasa alto contenido, ndice glicmico alto, mayor composicin de fructosa, disminucin de fibra y reducido contenido de productos lcteo.

CONCLUSIONES: REINTERPRETAR LA PRIMERA LEY DE LA TERMODINMICA


En esta revisin, se describen los mecanismos de CNS subyacentes de peso. Dentro del brazo aferente de la va fisiopatologa del balance energtico, la leptina y la insulina son a menudo equipara debido a sus efectos a corto plazo; Sin embargo, el estado hyperinsulinemic interfiere con leptina transduccin, como insulina acta como un

antagonista de leptina endgena. Este inter ference promueve la resistencia a la leptina, que debe disminuir la actividad SNS para reducir REE y aumentar la actividad vagal para promover el almacenamiento de energa; salvo que, por supuesto, el tema obeso necesidad ingesta calrica aumenta, lo que plantea su concentracin de leptina por encima del nivel en que la leptina resistencia ocurre, a fin de mantener el gasto de energa normal y la calidad de vida. La resistencia a la insulina que es una caracterstica del Estado obeso promueve mayor resistencia a la leptina. Hiperinsulinemia tambin disminuye la remocin de dopamina y absorcin en la va hednica, que promueve una mayor recompensa de alimentos que provoca la ingesta de alimentos mayor. Este efecto tambin mantiene el estado de hyperinsulinemico. El fenmeno de hiperinsulinemia convierte dos sistemas neuroendocrino votos negativos en sistemas feed-forward (o "crculo vicioso", en el que el producto estimula produccin sustrato o accin, en lugar de inhibirlo). Hiperinsulinemia promueve un mayor aporte calrico y disminuy el gasto energtico (figura 4). Externamente, esto se manifiesta como "gula y perezoso", pero est impulsado bioqumicamente. En este paradigma, la primera ley de la termodinmica pueden expresarse por lo que la ganancia de peso es primordial, y los comportamientos resultantes son secundarios: "si, guardarla (obliga a peso ganancia se produce en respuesta a la insulinemia hyper), y esperan grabarlo (mantener normal REE y calidad de vida), entonces debe comerlo (aumentos de ingesta de alimentos)". Aunque hay numerosos colaboradores a hiperinsulinemia, nuestro entorno actual de alimentos y la actividad es la ms importante y ms dispuestos a cambiar; Sin embargo, tendr reconocimiento de los conceptos de susceptibilidad biolgica y la responsabilidad social y contribuyen al concepto de responsabilidad personal, para hacer una diferencia en las vidas de los nios. PUNTOS CLAVE Comportamiento tiene bases bioqumicas, particularmente los comportamientos patolgicos en Estados de enfermedad La obesidad se caracteriza por resistencia hiperinsulinemia y leptina En el largo plazo, la insulina funciona como un antagonista de leptina endgena; interfiere con leptina transduccin resultante en la ingesta de alimentos aumento y disminucin de la actividad fsica Crnica hiperinsulinemia interfiere con saciedad por impedir la extincin de la respuesta Hednica a alimentos Hiperinsulinemia tiene entradas genticas, epigenticas y ambientales FIG. 1 La va fisiopatologa del balance energtico. (Azul), central (brown) y efferent (blanco) caminos estn delineadas aferentes. La insulina de hormonas, la leptina, grelina y pptidos YY336 proporcionan informacin aferente en el hipotlamo ventromedial, relacionadas con el metabolismo de energa a corto plazo y la suficiencia energtica. A partir de ah, el hipotlamo ventromedial obtiene anorexigenic (hormona estimulante de la -melanocitos, transcripcin regulados estimulantes de la cocana) y orexigenic (neuropptido Y, protenas relacionadas con el tepezcuintle) seales a la melanocortina 4 receptor en el ncleo paraventricular y rea hipotlamo lateral. Estas seales llevan a efferent salida va el locus coeruleus y el ncleo tractus solitarius, que activa el sistema nervioso simptico y provoca adipocitos someterse a lipolisis, o el ncleo dorsal motor del vago, que activa el nervio vago y hace que el almacenamiento de energa, aumentando la secrecin de insulina pancretica y (en roedores) mediante el aumento de la sensibilidad del tejido adiposo a insulin.9 reproducido con el permiso de referencia 9 (2001) Elsevier Inc. abreviaturas: 5-HT, serotonina (5-hidroxitriptamina); DMV, ncleo motor dorsal del vago; LC, locus coeruleus; LHA, rea hipotlamo lateral; NE, noradrenalina; NTS, ncleo tractus solitarius; PVN, ncleo paraventricular; PYY3 36, pptido YY336; HVM, hipotlamo ventromedial. Figura 2 leyenda opuesto Reglamento central de leptina inervacin autonmica, sealizacin de adipocitos y clulas y la respuesta de inanicin. (A) el ncleo arcuato transduces la seal de leptina perifricos como uno de suficiencia o deficiencia. En la suficiencia de la leptina, fibras eferentes desde el hipotlamo tienen sinapsis en el locus coeruleus, que estimulan el sistema nervioso simptico. En la deficiencia de leptina, fibras eferentes desde el hipotlamo estimulan el ncleo motor dorsal del nervio vago. (B) inervacin autonmica y estimulacin hormonal de tejido adiposo blanco. En la suficiencia de la leptina, norepinefrina se une a la 3 adrenrgico, que estimula la lipasa hormona sensible, promover la liplisis de triglicridos almacenados en cidos grasos libres. En la deficiencia de leptina, nervio vago liberacin de acetilcolina mediada activa la M1 receptor y aumenta el tejido adiposo sensibilidad a la insulina (documentada slo en ratas hasta la fecha), promueve la lipognesis a travs de la absorcin de glucosa y cidos grasos libres y promueve la absorcin de triglicridos mediante la activacin de la lipasa lipoprotena.

(C)Inervacin autonmica y estimulacin hormonal de las clulas . Glucosa entrar en la celda se convierte en glucosa-6-fosfato por la enzima glucoquinasa, generando ATP, que se cierra un canal de potasio dependiente de ATP y produce despolarizacin celular. Abre un canal de calcio voltagegated, permitiendo la afluencia de calcio intracelular, que activa neurosecretores mecanismos que conllevan a la exocitosis de la vescula de insulina. En la suficiencia de la leptina, noradrenalina se une a 2-adrenoreceptores en la membrana de la clula y estimula las protenas inhibidoras de G. Adenyl ciclasa actividad (y por lo tanto la generacin de su producto, AMP cclico) cataratas, que reduce los niveles de protena quinasa a y la liberacin de insulina. En la deficiencia de leptina, activacin de vago estimula la secrecin de insulina a travs de tres mechanisms.28 en primer lugar, acetilcolina se une a un M3 receptor muscarnico, abrir un canal de sodio, que aumenta la dependiente de ATP celular despolarizacin, aumenta el flujo de calcio y produce exocitosis vescula de insulina. En segundo lugar, la acetilcolina activa una va que incrementa protena quinasa c niveles, que tambin promueve la secrecin de insulina. En tercer lugar, las fibras nervio vago inervan L-clulas del intestino, que segregan glucagn como pptido 1, que activa la protena quinasa a y contribuye a la exocitosis de insulina vescula. Octreotida se une a un receptor de somatostatina en la clula que es junto con el canal de calcio voltaje-cerrada. Octreotida, por lo tanto, limita la afluencia de calcio y restringe la cantidad de insulina en respuesta a glucose.11 Reproduced con permiso de referencia 28 medios Springer ciencia y negocios (2003). Abreviaturas: en crculo y en crculo, positivo y negativo; 2-AR, 2 adrenrgico; 3-AR, 3 adrenrgico; AC, adenyl ciclasa; ACh, acetilcolina; Campamento, AMP cclico; CA, los iones de calcio; DAG, diacilglicerol; DMV, ncleo motor dorsal del nervio vago; FFA, cidos grasos libres; GI, inhibitoria g protenas; GK, glucoquinasa; Pptido GLP-1, glucagn tipo 1;GLP-1R, receptor de GLP-1; GLU-6-PO4, glucosa-6-fosfato; Glut4, transportador de glucosa 4;HSL, lipasa hormona sensible; IML, columna de celular intermediolateral; IP3, inositol trifosfato; K, iones de potasio; KATP, canal de potasio dependiente de ATP; LC, locus coeruleus; LHA, rea hipotlamo lateral; LPL, lipasa lipoprotena; M1 y M3, receptores muscarnicos; MARCKS, sustrato de myristoylated alanina-rico en protena quinasa C; Na, iones de sodio; NE, noradrenalina; PIP2, fosfatidilinositol pirofosfato; PKA, protena quinasa A; PKC, protena quinasa C; PLC, fosfolipasa C; PVN, ncleo paraventricular; SNS, sistema nervioso simptico; SS5R, tipo de receptores de somatostatina 5; SUR, sufonylurea receptor; TG, triglicridos; VCa, canal de calcio voltaje; HVM, hipotlamo ventromedial. Figura 3 superposicin (representado en negro) entre insulina y leptina vas en la neurona hipotlamo ventromedial de sealizacin. Insulina estimula la va insulina receptor sustrato 2phosphatidylinositol kinasa 3, mientras que la leptina estimula la transduccin de la seal de la kinasa 2 Janus y transcripcin 3 va; Sin embargo, el receptor de insulina y el receptor de la leptina contratacin el mensaje de baja abundancia sustrato de receptor insulina de segundo mensajero 2. Falta de sustrato de receptor de insulina disponible 2 para el receptor de la leptina tras hiperinsulinemia podra ocasionar transduccin de leptina defectuosos. Por otra parte, induccin de insulina de supresor de citocinas sealizacin 3 puede inactivar el receptor de la leptina, a travs de la desfosforilacin de tirosina 1138.80 figura 3 fue adaptada por J Kushner y se modifica con el permiso de referencia 80 (2005) Lippincott, Williams & Wilkins. Abreviaturas: 4E-BP1, traduccin eucariotas iniciacin factor 4E protena 1; Akt, protena quinasa B; eIF4E, iniciacin eucariota factor 4E; Foxo, protenas de cuadro forkhead; GRB2, growth factor receptor enlazado protena 2; GSK-3, glucgeno sintasa quinasa 3; IRS-2, sustrato de receptor de insulina 2; JAK-2, Quinasa de Janus 2; MAPK, activado mitogen protena quinasa; MEK, activado mitogen extracelular regulado quinasa; mTOR, blanco mamfero de rapamicina; P, fosfato; p70S6K, p70 S6 kinasa ribosomal; PDK1, dependiente de la fosfoinositol 3 quinasa 1; PI, fosfatidilinositol; PI3K fosfatidilinositol 3 quinasa; PKC, protena quinasa C; PTB, dominio de enlace de phosphotyrosine; PTEN, fosfatasa y tensina homlogo; PTP-1B, proteintyrosine fosfatasa 1B; RAF, serinethreonine protena quinasa; RAS; activador de Raf; S6, 40 ribosomal protena S6; SOCS-3, supresor de citocinas sealizacin 3; SOS, hijo de sevenless; STAT3, transduccin y transactivacin 3; TSC, supresor tumoral C; Tyr, tirosina. Figura 4 insulina, leptina, recompensa y obesidad. Un algoritmo que describe el papel de hiperinsulinemia en la disfuncin de la va de equilibrio de la energa. Diversos factores pueden llevar a hiperinsulinemia, incluyendo el nervio vago mediada por hipersecrecin de insulina, o resistencia a la insulina heptica o esqueltico muscular. Hiperinsulinemia interfiere con la transduccin de seales de la leptina en el hipotlamo, promover la resistencia a la leptina. Esta interferencia provoca descanso gasto energtico para disminuir y apetito para aumentar, promover el aumento de peso. Adems, hiperinsulinemia evita la recaptacin de dopamina en el ncleo accumbens, fomentando as mayor recompensa asociada con la ingestin de alimentos, que promueve mayor ingesta calrica. Hiperinsulinemia, por lo tanto, convierte las vas, hemosttico y hednicos de tradicionales votos negativos a feedforward mechanisms.80 Reproduced con el permiso de referencia 80 (2005) Lippincott, Williams & Wilkins. Abreviaturas: GIP, polipptido inhibitorio gstrico; Pptido GLP-1, glucagn tipo 1; REE, descansando el gasto de energa; X, inhibicin.