FARMACOCINÉTICA

Es el estudio del curso de la droga en el organismo, en

función del tiempo y de la dosis

FARMACOCINÉTICA
Dr. Damián Lerman

1 2

Farmacocinética LIBERACIÓN
Estudio de los procesos LADME:

n Liberación de la forma farmacéutica

n Absorción
n Distribución
n Metabolismo
Eliminación
n Excreción
Pequeñas moléculas que puedan
ser absorbidas

3 4

LIBERACIÓN
CAPSULAS
DESINTEGRACION
GRANULOS
TABLETAS

DESAGREGACION

SOLUCIONES PARTICULAS

DISOLUCION

Paso mas importante!!!

5 6

n1
 PASAJE DE MEMBRANAS
BIOLOGICAS Propiedades de los fármacos
Condiciones que exige una membrana:
1. Pequeño radio atómico o molecular. n Tamaño de la molécula
2. Alto coeficiente de partición lípido/agua n Grado de ionización
(Liposolubilidad) n Liposolubilidad
3. Paso de la forma no ionizada.
n Mecanismos de transporte
n Absorción por distintas vías

7 8

Tamaño y forma de la molécula Grado de ionización

La permeabilidad de la membrana es
inversamente proporcional al tamaño
molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas à < dificultad

La mayoría de los fármacos!!!

9 10

Grado de ionización Grado de ionización

Factores físico-químicos
HA A- + H+ n pH del medio
No ionizado Ionizado
n pKa de la droga

B + H+ BH+ Cuanto más bajo es el pKa más

fuerte es el ácido
Cuanto más alto es el pKa más
fuerte es la base
No ionizado Ionizado

11 12

n2
 pKa = 4
pKa = 5
COOH
NH3+
COO NH2
13
Ejemplo: AAS (pKa 3,5)
A) pH 1.5 (estómago en ayunas)
u 3.5 – 1.5 = 2 = log (FNI/FI)
u 100 no ionizada / 1 ionizada
B) pH 2.5 (estómago con alimentos)
u 3.5 – 2.5 = 1 = log (FNI/FI)
u 10 no ionizada / 1 ionizada
C) pH 3.5 (estómago con alimentos)
u 3.5 – 3.5 = 0 = log (FNI/FI)
u 1 no ionizada / 1 ionizada
D) pH 6.5 (pasa al duodeno)
u 3.5 – 6.5 = -3 = log (FNI/FI)
u 1 no ionizada / 1000 ionizada
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pKa y pH Drogas Ácidas
n Ácidos muy débiles (pKa > 8) – como DFH - : se
encuentran en forma no ionizada a lo largo de todo
el tracto gastrointestinal y son bien absorvidos
n Ácidosdébiles (pKa 2,5 a 7,5) – como AAS -: su
absorción es muy sensible a los cambios de pH en
el medio gastrointestinal
n Ácidos fuertes (pKa <2) se encuentran ionizados a
lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son
pobremente absorbidos
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Grado de ionización
Ecuación de Henderson Hasselbach
n
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)
pKa – pH= log FI / FNI (para bases)
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Ejemplo: Difenilhidantoina (pKa 8.5)
A) pH 1,5 (estómago en ayunas)
u 8.5 – 1.5 = 7 = log (FNI/FI)
u 10 millones no ionizada/1 ionizada
B) pH 3.5 (estómago con alimentos)
u 8.5 – 3.5 = 5 = log (FNI/FI)
u 100.000 no ionizadas/ 1 ionizada
C) pH 6.5 (pasa al duodeno)
u 8.5 – 6.5 = 2 = log (FNI/FI)
u 100 no ionizada/1 ionizada
D) pH 8 (colon)
u 8.5 – 8 = 0.5 = log (FNI/FI)
u 3 no ionizada/1 ionizada
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Ejemplo: Nitrazepam (pKa 3)
A) pH 1.5 (estómago en ayunas)
u 3 – 1.5 =1.5 = log (FI/FNI)
u 30 partes ionizada /1 no ionizada
B) pH 3 (estómago con alimentos)
u 3 – 3 = 0 = log (FI/FNI)
u 1 ionizada /1 no ionizada
C) pH 6 (pasa al duodeno)
u 3 – 6 = 3 = log (FI/FNI)
u 1 ionizada / 1000 no ionizada
D) pH 8 (colon)
u 3 – 8 = -5 = log (FI/FNI)
u 1 ionizada / 100.000 no ionizada
18
n3
 Ejemplo: Procainamida (pKa 9.5)
A) pH 1.5 (estómago en ayunas)
u 9.5 – 1.5 = 8 = log (FI/FNI)
u 100 millones ionizada / 1 no ionizada
B) pH 3 ( estómago con alimentos)
u 9.5 – 3 = 6.5 = log (FI/FNI)
u 3 millones ionizada /1 no ionizada
C) pH 6 (pasa al duodeno)
u 9.5 – 6 = 3.5 = log (FI/FNI)
u 3000 ionizada / 1 no ionizada
D) pH 8 (colon)
u 9.5 – 8 =1.5 = log (FI/FNI)
u 31 ionizada / 1 no ionizada
pKa y pH Drogas Básicas
nBases débiles (pKa <5) son escasamente
absorbidas desde el estómago y están en forma no
ionizada en el intestino, donde se absorben
nBases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es
muy sensible a los cambios de pH en el medio
gastrointestinal
nBases muy fuertes (pKa >11) se encuentran
ionizadas a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal y son pobremente absorbidas

19 20

Atrapamiento iónico

Solo difundirá la FNI

hasta alcanzar un
equilibrio entre ambos
compartimientos.
La concentración será
mayor en el
compartimiento donde
exista > grado de
ionización

21 22

Liposolubilidad
Depende del coeficiente de partición lípido/agua

Se compara la solubilidad en un medio polar o

lipídico vs un medio no polar o agua

B B = x(mg)/ml = C en cloroformo o n-hexano

K=
A = x(mg)/ml = C en agua o buffer
A

A > liposolubilidad à > pasaje

23 24

n4
 Liposolubilidad Mecanismos de transporte
n Difusión pasiva
Barbitúrico Coeficiente de % de absorción n Filtración por los poros de la membrana
partición
Barbital 0.7 12 n Difusión facilitada
n Transporte activo
Fenobarbital 4.8 20
n Endocitosis
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 40
>
25 26

Difusión pasiva
Filtración
q A favor de gradiente.
n A través de los poros
q No requiere energia acuosos o canales de
pequeño tamaño.
q Sustancias liposolubles
n Pueden pasar de
q Sustancias con poco modo pasivo los
grado de ionización. compuestos
hidrófilos, iones y
q Sustancias de pequeño electrolitos (PM < 100)
tamaño y PM 100 – 200

27 28

Difusión facilitada Transporte activo

q A favor de gradiente q En contra de gradiente
q Necesita un “carrier”
q Requieren de “carrier”
q No necesita energía.
q Se necesita energía
q Saturable (ATP)
q Selectivo
q Específico
q Competición
q Selectivo
q Bidireccional
q Saturable
q Ej: glucosa

29 30

n5
 Endocitosis VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
n Depende de las propiedades del
q Dos formas: medicamento, del efecto deseado y del
fagocitosis y estado físico y mental del paciente.
pinocitosis.
q Proceso activo.
TOPICAS SISTEMICAS
q PM > 1000
q Ej: vitaminas A,D,E
NO Absorción Absorción

31 32

ABSORCIÓN Factores que modifican la absorción

n Es el ingreso de la droga en la sangre, n Solubilidad: es más rápida cuando la droga está

atravesando las distintas barreras biológicas
n Pasaje desde el exterior hasta el compartimiento
presistemico (hasta las venas pulmonares)
en solución acuosa, menor en oleosa y menor aún
en forma sólida.
n Cinética de Disolución de la Forma
Farmacéutica: de la misma depende la velocidad
y la magnitud de la Absorción
n Concentración de la droga: a mayor
concentración (DOSIS), mayor absorción.
n Circulación en el sitio de absorción: a mayor
circulación, mayor absorción.
n Superficie de absorción: a mayor superficie,
mayor absorción.
n Vía de administración

33 34

Vía parenteral
Absorción por distintas vías
n Inyectables: EV, IM, SC, Intraarterial
n Ventajas sobre la vía digestiva:
u “Absorción” rápida y completa.
u La dosis efectiva se calcula con más exactitud.

u Se evita el primer paso por el hígado.

u Gran utilidad en emergencia por su rapidez.

n Desventajas:
u Estricta asepsia

u Dolorosa
u Personal técnico
Las vías IV e IA
u Eventual contagio HIV / Hepatitis

u Más costosa
NO tienen
absorción!!!

35 36

n6

Vía parenteral
n VIA INTRAMUSCULAR
37 38
Absorción gástrica
• Carácter de membrana lipoidea, fácilmente
atravesada por difusión pasiva por sustancias
muy liposolubles como alcohol, y drogas en
forma no ionizada.
• Obstáculo: pH del jugo gástrico que favorece la
ionización.
• Drogas con carácter ácido pueden absorberse a
este nivel. Ej: salicilatos
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Absorción Rectal
n Vía útil en casos de vómitos o inconciencia.
n Absorción a través de las venas hemorroidales
(superior al sistema porta, medias e inferiores a VCI)
n Una parte escapa a la influencia hepática.
n La absorción es irregular e incompleta por la
retención y mezcla del agente con la materia fecal
que impiden el contacto con la mucosa.
41 42
Mucosa Sublingual
n Principios de absorción de membranas lipoideas.
n La absorción es rápida y la droga pasa a la
circulación general por las venas lingual y maxilar
interna que desembocan en la vena yugular.
n Evita el pasaje de la droga a través del hígado.
n Desventaja: el gusto de las drogas,
frecuentemente amargo e incluso irritante.
n Preparados especiales, Ej: Dinitrato de Isosorbide,
Metoclopramida, Ketorolac.
Absorción intestinal
• Gran superficie por microvellosidades (120 m2)
• Todos los fármacos, salvo los ácidos o bases
fuertes, se absorben con facilidad.
• La vel de absorción en el ID depende de:
Velocidad de evacuación gástrica.
Peristaltismo intestinal.
Concentración, rapidez de disolución,
liposolubilidad.
Presencia de alimentos.
Absorción respiratoria
Rápida y completa
Se realiza por difusión pasiva
de drogas liposolubles.
Inhalaciones, pulverizaciones,
vaporizaciones y aerosoles
Efecto local (Asma) o
sistemico (anestesia)
Factores:
ü gran superficie alveolar
ü rica red vascular
ü corta distancia (1-1.5 micra)
n7
 Absorción cutánea DISTRIBUCIÓN
Aplicación de fármacos sobre la piel para
obtener efectos sistémicos, dando niveles n Proceso mediante el cual
sanguíneos adecuados y en tiempos prolongados. el fármaco incorporado
Relativamente impermeable a las soluciones por absorción o inyección
acuosas y a la mayoría de los iones. EV alcanza los diferentes
Diferentes velocidades de absorción según región órganos o tejidos a través
anatómica. de la circulación
Ej. Parches de nitroglicerina sanguínea.
n FACTORES:
u Flujo sanguíneo
u Permeabilidad al fármaco

u UAP y estructuras
tisulares REDISTRIBUCION!!!

43 44

DISTRIBUCIÓN Complejo
Fármaco-proteína
UAP
•Solo la fracción libre se k1 k2
une a los receptores!!
•Competición Fármaco
+ Proteína
libre
•Concentración
•Liposolubilidad, pH y
composición electrolítica
Sitio de
del medio Sitio de
ACCIÓN ELIMINACIÓN
•Concentración y estado ej.
• pared capilar
ej.
• Filtración glomerular
de las proteínas • membrana celular • secreción renal tubular
• sitio intracelular • biotransformación
hepática
• secreción biliar

45 46

Importancia clínica de la unión F-P

1.- [ F ] libre actividad farmacológica

y clearance renal

2.- Desplazamiento competitivo

a.- entre drogas
b.- por sustancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)

Efecto farmacológico
de la droga desplazada

3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico )

[ F ] libre a cualquier dosis efecto

47 48

n8
 DISTRIBUCION EN TEJIDOS
Paso de los fármacos a través de los capilares
por gradiente de concentración

Factores:
a) Características del fco: Tamaño, Liposolub, Ionización
b) Unión a proteínas plasmáticas
c) Gasto cardíaco (flujo sanguíneo del órgano)
d) Permeabilidad capilar
e) Contenido lipídico del tejido
f) Barreras corporales: BHE, Placenta

49 50

DISTRIBUCION EN TEJIDOS METABOLISMO

n Transformación de los farmacos en el
1. Fase inicial: organismo, resultando en otro(s) productos.
El fármaco llega en los primeros minutos a los n Objetivo: transformar los compuestos en más
órganos de mayor circulación (corazón, riñón, polares, lo cual facilitaría su eliminación.
cerebro, hígado) n En varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón,
2. Fase mediata: hígado.
Depende de la circulación sanguínea regional, n Biotransformación mediante mecanismos
pero involucra un mayor número de órganos: enzimáticos localizados especialmente en lo
piel, músculos, huesos microsomas hepáticos, con importante
participación de los citocromos.

51 52

PRODROGA
(inactiva)

DROGA
(activa)

Excreción sin Metabolito Metabolito Metabolito

metabolizar Inactivo Activo Tóxico

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n9
 Metabolismo microsomal
n Citocromo P450 (hemoproteina)
n Biotransformacion oxidativa (oxidasa de fn mixta)
n Mayor concentracion en hepatocito
n Localizado en:
u Mitocondrias à esteroidogenicos

u REL (microsomas) à metabolizan drogas

55 56

Metabolismo microsomal
n Familias de Citocromo P450
u Síntesis de esteroides y ácidos biliares
u Metabolizan xenobióticos
u Metabolizan sustratos liposolubles

u Inespecíficos, saturables

u Inducibles o inhibibles

n NOMENCLATURA
CYP 1 A 2

Familia Subfamilia Prod génico concreto

57 58

ULTRAFILTRACIÓN
M
EXCRECION SECRECIÓN TUBULAR
E E
REABSORCIÓN
X D
C I
O
n Fármacos inalterados o VÍAS
R
metabolitos mas polares BILIARES
E E
n Los principales órganos de CIRCUITO ENTERO-HEPÁTICO
C X
REABSORCIÓN
excreción son el hígado y el riñón T
I
E
O R
N N
O
59 60

n10
 Excreción Renal
Filtración glomerular:
n Tamaño molecular limitado e
hidrosolubilidad.
Secreción tubular:
n Drogas ácidas y básicas por mecanismo
de transporte activo (Na+ dependiente).
Reabsorción:
n En los túbulos, por difusión pasiva o
transporte activo.

61 62

Atrapamiento iónico!!

63 64

Excreción fecal
Eliminación Artificial
n Hemodiálisis

Circuito n Diálisis peritoneal

entero-
hepático n Hemoperfusión:
Adsorvente. En intoxicación

65 66

n11