Document dounload for prepa ort S764, ay M2023 Ti copy pertain, Any namie fie decurerty any mad or loti ty oie Rev Esp Cardiol. 2019,72(10)852-862 Enfoque: Bloqueadores beta y enfermedad cardiovascular (1l) Bloqueadores beta: perspectiva histérica y mecanismos de accién ie Eduardo Oliver*”*, Federico Mayor Jr“ y Pilar D'Ocon™ entre deinvetiguin Bonen en Red en Enfermedades Cardvaxcalres(CIBERCV), stu de Salud Cros i Madr, Epa “Departament de Bolg Molecular end Cet de loa Molecular Severo Ocho (UAM-SIC, Unveridad Anema de Madi Madi, Espaia “insneue de vesaguin Satara La Presa Modi Espasa ‘Departament de Faracolgt Univer de Van, Valen, Expase "rac de Recerca interdcpinar en Btecolga 1 Somedicia (ER! BIOTECMED), Uhivertt de Von, Valencia Espasa Hiri ees RESUMEN ibs Bloqueadores beta son moléculas ampliamente uiliaadas y capaces de antagonizar los receptores audrenérgcos (RA) beta, pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteins y recben el rimulo de las catecolaminas endégenas. Tras su estimulacin, se ativan cascadas intracelulaes que en lta instanciaoriginan la contraccincardiaca ola dlataciGn vascular segin el subtipo ys ubieacion. Sehan deserito 3 subtipos. que se expresan de manera iferencaga en el organism (RAB, Bay Bs) ¥el subtipo Bes el mis abundante en el orazén. Desde su descubimiento, os RA-B se han convertido en diana para combat as enfermedades cardiovasculares. Desde su invencibn por James Black a finales de los aos cincuenta, los bloqueadores eta han supuesto una revolucion en la terapia cardiovascular. asta ahora se dispone de 3 generaciones: los bloqueadores beta no selectivos os bloqueadares beta cardselectivos (antagonist seletivo de By) los bloqueadores beta vasodilatadores. Estos constituyen la tercera generaciny son capaces de bloquea los B; ademés de tener actividad vasodilatadora, bien bloqueando los KA-t 0 activando los RA-B,- Los blogueadores beta todavia se utilizan ampliamente en Iacliniea tras mis de50 ahos desde Ia introduceién del propranolol en el mercado por sucapacidad para Fede a frecuencia cardiacay, pot lo tanto la demand miocaedica de oxigeno enel caso de una angina {© 2019 Sociedad Espanola de Carcioigia Publicado por Elsevier Espa, SLU. Todos los derechos reservados. Faas coe Blogueacores beta Receptoresadrendcgics beta ‘Anagonstasadreergees be Beta-blockers: Historical Perspective and Mechanisms of Action Keven Betirbockers eteadrenergereceptss Betradrenerge antagonists ieta-blockers ae widely used molecules that are able to antagonize adrenergic receptors (ARS), which belong to the G protein-coupled receptor family and receive their stimulss from endogenous Catecholamines. Upon B-AR stimulation, numerous intracellular cascades are activated, ultimately leading to cardiac contraction or vascular dilation. depending on the relevant subtype and thei location. ‘Three subtypes have been described that are differentially expressed inthe bod (By Ba-ané By-ARS) being the most abundant subtype inthe hear. Since their discovery, B-ARs have become an important target to fight cardiovascular ésease in fac, since their discovery by James Black in the late 1850s, B= blockers have revolutionized the field of cardiovascular therapies. To date, 3 generations of drugs have been released: nonselective B-blockes, cardioselective B-blockers (selective By-antagonsts), and a thd ‘generation of these drugs able to block 8, together with extra vasodilaion activity (also called vasodilating B-blockers) either by blocking cy- or by activating @y-AR. More than 50 years after Propranolol was introduced to the market due to its ability to reduce heart rate and consequently myocardial oxygen demand in the event ofan angina attack, Blockers are stil widely used in clinic. ‘52018 Sociedad Espatola de Cardiologia, Published by Elsevier Espa SLU, All rights reserved. INTRODUCCION desempefian un papel importante en el control de procesos fisilégicos tales como la presién arterial, la frecuencia cardiaca y Desde un punto de vista farmacolégicoclasico, los bloqueadores, beta son antagonistas de los receptores adrenérgicos (RA) B, que ney: |/dtorg/10.1016))-recesp.2018.02.024 * autor para cortespondencia: Cento Nacional de Investigaciones Cardiovascu- laces carlos {EN} MekhorFernindes Almagro 2 28029 Madd spas, Cate elecrnio:eolverocnices (Ever) la resistencia de las vias respiratorias 0 reactividad, ast como ‘otros procesos metabélicos y del sistema nervioso central!~!. Tras su descubrimiento por el ganador del premio Nobel sir Henry H. Dale en 1906” (figura 1), los RA se conwvittieron en dianas clave en ‘enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensién y la insuficiencia cardiaca (IC), en enfermedades respiratorias como el sma y otras enfermedades no menos importantes, como la (0300-8932/0 2019 Sociedad Espa de Carilega, Publica por Ever Espa SLU. Todos ls dececos reserves.Donan dounload for prepa otf I 577643, ay 1HM/2023 Ti copy epee, Any renin fie decurerty an mad or lt typo ay Olver eta ev#5p Cardiol 2019:72(10855-882 Abreviaturas ‘AC: adenilil ciclasa AMPc: monofosfato de adenosina ciclica GPCR: receptor acoplado a protefna G Ic: insufictencia cardiaca PKA: proteincinasa A RA: receptor adrenérgico KG: receptor cinasa acoplado a proteina G hipertrofiaprostitica benigna, la congestién nasal, la obesidad y el dolor, entee muchas otras ~. [No obstante, no fue hasta 1945 que Raymond P. Ahlquist observé 2 vias diferenciadas que inducian respuesta farmacolé- seas en funcién del 6rgano en el que se estudiaban los férmacos. Apartir de estos experimentos, hlquist dividi6 los RA en 2 tpos, Jos Rava: (asociados con funciones mayormente eexcitadorasy como la vasoconstricién) y los RAB (asociados con furnciones rmayormente «inhibidorass como la vasodilatacién y un efecto texcitadory, la estimulacin del miocardio). Mas tarde, en 1958, James Black introdujo el primer bloqueador beta ena bisqueda de tun tratamiento capaz de reducie el consumo de oxigeno en el caso de aparicin de tina angina de pecho y corroboré la teoria de Ablquist. Esta invencién, considerada uno de los logros mas, ‘importantes en medlcina en el siglo x, le valida Black y el mundo de los RA un segundo premio Nobel en 1988” (Agra 1) En 1967, Alonzo M. Lands et al. propusieron diviir los RA-B en 2 subtipos distintos: los RA-B,, principalmente presentes en el orazin,y los RAB, encargados de la relajaci6n vascular y de las vias respiratorias®. Esta clasficacion fae respaldada por el Posterior descubrimiento de los antagonistas selectivos de los RAB". En seguida se identficé un tercer sublipo, con tantas semejanzas como diferencias insensible alos farmacos utilizados on mayor frecuencia, en las céulas del tejido adiposo pardo de falas, al que se denomind RAB!" Ellogro mis reciente es el conseguido por Robert]. Letkowitz y Brian K Kobilka, quienes contribuyeron a identificarlaiteraccién de los RA-B con estructuras celulaes, su regulacion dinamica y desensibilizaciny, por iltimo, a solucionar la estructura cristalina tridimensional de ls RA-B en 2007 (Cra )-Esta investigacién ‘irHeny ¥. Dae (Gremio Nobo co Medina. 1896) ‘SirJames Bsc (oromie Nobel a om oy de Medicina, 1288) Ievé a Lefkowitz y Kobilka a recibir el tercer premio Nobel a un trabajo sobre los RA en 2012" HISTORIA, DESARROLLO Y CLASIFICACION DE Los BLOQUEADORES BETA En 1955, sir James Black tuvo la brillante idea de apuntar a una reduccin en la cdemanda miocérdica de oxigeno, en lugar de aun aumento en su dsponibilidad por vasodilatacin, en el caso de una angina de pecho nspirado por la teoria de Ahlquist la obsesion de Black fue hallarun Farmaco que fuera capaz de bloquear el efecto sexcitadors del miocatdio atsibuido al RA-B, que controlar ast la frecuencia cardiaca, Mientras, los Laboratorios Eli Lily lanzaron el dicloroisoproterenol, que se ctefa que era un broncodilatador, pero Se vio que tenia cierto efecto antagonistaen el corazén'». Cuando Black tuvo conocimiento de ello, se le ocurtié la idea de sintetizar andlogos el dicloreisoproterenol que pudieran ser més potentes y selectivos en sus propiedades de bloqueo betaadrenérgico. En esta byisqueda, invents el primer bloqueador beta aprobado para su uso clinico, el propranolol". #1 propranolol es el prototipo de los bloqueadores beta de primera generacin, que son farmacos con afinidades parecidas por los RAB Y Ba (abla 1)'"~" y por este ‘motivo se los considera ebloqueadores beta no selectivoss. Dentro de este grupo, el propranolol es el farmaco con mayor experiencia sfinica acumulada y que se a indicado més veces" (‘abla 2) Pocos alos mis tare, en 1956, enlabisqueda de drivadoscapaces, de evitr el efecto broncdilatador del propranolol en pacientes con sma (debido a su actividad antagonists B), el equipo de Imperial Chemical Industries lazé el practolol, el primer compuesto repre- sentativo de los bioqueadores beta de segunda generacién, que son faamacos que muestran una mayor afinidad por el A-8, que por el yseconsideran blagueadores beta sclectivosv o bloqueadores beta cardioselecivo» por la presencia predominant del subtipo Ben el cotazin. En 1975 el practolol se eti6 del mercado y el posterior curso de desarrollo de farmacos di angen alos nuevos blagueadores beta ardoselectvos Los frmacos mis representatvos de este grupo son el atenolol y el metoprolol” (abla Vy tabla 2). Los bloqueadores beta de tercera generacin son farmacos con propiedades vasodilatadoras adicionales y, por esta caractristica, se denominaron sbloqueadores beta vasoilatadores. Esta activi dad vasodilatadara e5 beneficiosa porque reduce la resistencia vascular pesiférica al Gempo que mantiene o mejora el xasto Profesor Bran Kobi Reber Letkovtz (premio Nobel se ‘Quimica, 2012) renin Lancia el inapace cekene” aque eparahpactllal| apeomaronias SEBO run renal los RAayp no selectivo: (61 selectwo RABY Bs pardo. dol RAB, Figura 1 Prspectivahstrica del RAB y ls bloqueadores bets. RA: receptor adrenéreico. as fotografia proceden de archive de Wikimedia Cornmons bola licencis de Creative Commons atibucibn 20 genéricay 4.0 internacionalDonan dounload for hip revepcas gt tS7TYS43, ay 14M/2023, Ti cony pert na, Any aramid fie ecumerty any mal ola tty oid Olver al/Rev 5p Carl 2019:720)853-882 385 Tabla t Clasicacién y mecanismos de aecién de los blogueaores beta Teac Aida pKa)" Be Be B a Be BAe eek ire RK AMP BrB: Smadiviéad Apienolol 7852 8590 6974 Al AP ar AP APIE lelecivos _vsodistadera ee Bopanoel 65 Garzolol 87S ae we Nadel! 72a = AP ‘Opies 79S ae APA ne Pade RSTO are APA Propranolol 816875 estou GTS AT APT SEA APO Aa ae Sleds? aa = a Canale “mola 827 Suk ——680, AAP Con acividsd Carvedilol 875.825 896.005 651.830 AP APTA Agey API Ae Anlagonisne Ry acolatadors ae a LUbercin de NO Tabetlol 76759 aareas G18 AP Ane AP ‘Aatazenisme RR By Sacividad —Acctobutelol 646557 608570 4a AP a AP Elective _vasodstadars Riewoisl ——6AT5SS SOBS9N ATTAIN ANE nr rr nee SS Bewolol aa —aaeTaB ST ae Bioprolal 7.5798 52-690 508557 _A ANE aan Metoprolol 7.265735 548-589 500-516 AT Ane am ane Kameteiel 7.08722 579-607 445 AP Con acividad Gepielol 592 —508——ND a trea acoatadora Rebels! 87897 665796 56704 AAP ae ‘ane Ne Ray Tbe [Ni agenions invera: AMPC;ronofestata de adenosina cca; ATi antagonizme: AP. agate paral ERK: cna repuloda par afals exrashlres, ND mo eterna; ph: log de la concensacion de irmace que se une a 50% ee la poblain de receptres (erste que expres afridad), RA: receptor aenésio *Transactveisn del eceplo dt ator de ereciminta epidemica mediads por aetna BRAS. * Capen y aetvacién de Gane la sefaliracin medada por arestina 8 desencacenada pote sab RAB yabla2 Ingeaciones ms habituales de los blogueadores beta Sin actividad varodatcors ‘on aca Sin actvided varodatacors ‘on atigad| waodiatadora vasaiatara nautica earlaca ‘anvil Buepolel_ Metoprolol Nebivle Tiperensién Propranolol “Nadal ‘Carvedilol Labetalal Aero Metopoio!_Ceipraal Nebivell Tiperensién oe Tilak Beeld Tnfermedad cardlaca Propanslel ‘awed ‘ienaot Meiopcio!Caprolat ssqueiea ‘tenia Peopraneil Sel oo Meiopicit Tiemowagia poral Propranell ‘avveiah perensiva (potions) Misa (pets) Propanall Metoprait Tireenicese Propane Metoprciel Tecrromecitema Propranalel Tembloreencal _Propranelel ‘Anviedad Propane de 4:1), con escasa expresién del RAB”. Curiosamente, en miocitos ventriculares de ratones. al parecer los RA-B, se hallan presentes €en todos los cardiomiocitos, mientras que el RA-B2 y el RA-Bs se detectan iinicamente en el 5x de los miocitos pero son abundantes, cen las células del endotelio cardiaco, donde a st ver el RA-By se ‘expresa poco", lo que indica una integracién heterogénea de la sefializacion del subtipo de RA-B en distintas células cardiacas (figura 2), ‘Tanto el RA-B; como el RA-(3 pueden acoplarse ala proteina G,. La activacin de la subunidad G,, lleva ala activaci6n dela adenilil ciclasa (AC), que a su vez cataliza la formacién de monofostato de adenosina ciclico (AMPc) a partir de trfosfato de adenosina (ATP), las AC 5 y 6, que pueden activarse por medio de la Ga ¥ desactivarse por medio de la Gyi y calcio, son las isoformas predominantes de lz AC en el corazan’ El aumento local de AMPC ddesencadena la activacin de PKA por la unién de sus subunidades reguladoras, con lo que se libera la subunidad catalitica funcional, que fosforila de forma coordinada una variedad de sustratos en distintas localizaciones celulares. La fosforilacién del canal de calcio de tipo L (CTL) de la membrana plasmética aumenta la entrada de Ca", que a su vez activa el receptor de rianodina 2 (RyR2) en la membrana del reticulo sarcoplsmico (RS) a través de ‘un mecanismo denominado liberacién de Ca*” inducida por C32", ‘que resulta en un aumento de la concentracién citasélica de Ca” disponible para Ia contraccién (figura 2). Este proceso de liberacién diastélica de Ca®* en el RS se refuerza después bien por Ia fosfarilacin directa de RYR2 mediada por PKA. bien por la festimulacién indirecta de la calcio-calmodilina cinasa It (CaMKII) de este canal del RS. Al mismo tiempo, la fosforilacion de la troponina cardiaca I y de la proteina C de unién a la miosina cardiaca facilita el acoplamiento excitacién-contraccién. Por otro Tado, la PKA fosforila ¢ inhibe el fosfolambin, un inhibidor de la ATPasa de Ca?” del RS, Io que acelera la reabsorcién de Ca ‘itoplismico en el RS y da cuenta de larelajacin. Ademés de estos efectos inotrépicos y lusitrépicos, la estimulacién adrenérgica también fomenta la modulacién directa del AMPc de los canales regulados por nucledtidas ciclicos activados por hiperpolatizacion {que transportan la corriente de marcapasos, que eleva la frecuencia cardiaca (efecto cronotrépico)"*“". Merece la pena observar que los RA-B y sus vias efectoras, divigidas a las proteinas que controlan el Ca?" se hallan muy compartimentalizadas en Jos cardiomiocitos. La sefializacién del RA-By tiene una localizacién mis local, va que estos receptores se encuentran preferentemente en los tGbulos T, donde se ubican junto con el CCTL en caveolas, mientras que el RA-B, se distribuye ‘de manera generalizada por los tabulos Ty el sarcolema y genera sefiales de AMPc que se propagan por toda la célla®, Asimismo, las proteinas del armazén denominadas proteinas de anclaje ala favorece el acoplamiento del receptor a Gy, que contribuye @ inhibir posteriormente a produccion de AMPe a través de la AC y ‘que también desencadena vias de sefalizacién alternativas tales, como la cascada GBy/PL3Kiproteincinasa B (Akt). Ademas de controlar la homeostasis equilibrada del AMPc. la fsforilacién del RAB; por parte de la PKA facilita su interaccién con 14-3-3c.y, por To tanto, aleja esta proteina de fos canales Kv11.1, reguladores fundamentales dela repolarizacién y la refractariedad cardiacas'®, mientras que la PKA también puede estimular la cascada Akt) sintasa del NO endoteial (¢NOS)/monofosfato de guanosina ciclico, (GtPe}/proteincinasa G (PKG) 10 cual conduce ala inactivacién del CCCTL y a una entrada rediucida de Ca* extracelular® Vias dependientes de la arrestina B Las GRKy a arrestina desempean un papel muy importante en la regulacién y la sefalizacin del RA-B cardiaco. La GRK2 y la ‘GRKG se expresan en la mayoria de las células cardiacas, mientras que la GRK3 solo se encuentra en los cardiomiocitos. La ‘stimulacién agonista fomenta de modo secuencial la fosforilacién ‘mediada por GRK de los RA-B y la captacidn de arrestinas B (en el ‘corazén humano la arvestina 1 es mas abundante que la arrestina 2), lo que lleva ala finalizacin de a sefializacion de proteina G, a la interiorizacién del receptor y a la regulacién por disminu- ci6n*’*, demas, las arrestinas 8 inician cascadas de sefializacién. independientemente dela activacin de las proteinas G, tal comola activacién de la cascada de cinasas regulada por sefales ‘extracelulares (ERK) via interacci6n con c-Ste 0 transactivacién del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la {osforilacin cel RA-B, por parte dela GRKS".Seha sefalado que festa iltima via es cardioprotectora,tal como indicaban la apoptosis, aumentada y la dilatacin cardiaca en ratones transgénicos que Sobreexpresan un RA-B; mutante que carece de sitios de fosforilacién GRK y, en consecuencia, incapaces de captar arrestina B y transactivar el EGFR", Un médulo de sefializacién RA-B;/ arrestina B también estimula el procesamiento de micro-ARN ‘cardiacos protectores tales como los miR-150 y otras, que protegen ‘elcorazén del ratén de una lesién isquémica””Curiosamente, seha visto que el bloqueador beta carvedilol, ademas de bloquear la hiperactivacién perjudical de proteina G, acta como un ligando del RA-B sesgado para la arrestina B, capaz de desencadenar tales vias adaptativas mediadas por la arestina B*°2"°, cosa que abre vias interesantes de investigacién en relaciGn con mecanismos de accin diferenciales de los bloqueadores beta. Cascadas de transduccién dependientes de proteinas Epac desencadenadas por los RA-B cardiacos Ademés de la PKA, hay nuevas pruebas que indican que otro efector del AMPe, la proteina de intercambio activada por AMPc ‘denominada Epac, también desempefa un papel importante en la funcién y la enfermedad cardiacas relacionadas con los RA-B. LaDozument dounload fr prepa orf I 577643, ay 1HIN/2023 Ti copy parr Any namie of ie decurerty an mad or loti tly poe we Olver eta ev#5p Cardiol 2019:72(10855-882 fotmacién de AMPc mediada por et RA- By activala Epacl, quea su vez activa las sintasas neuronales de NO y CaM através de PI3Ky Akt, lo que favorece asi la fuga de calcio dei RS por medio de la fosforilacion de RYR™*". El esefialosomas Epacl se halla muy compartimentalizado, lo que puede contribuir a las diferencias funcionales entre los subtipos cardiacos de RA-B. Caracteristicas alteradas de la sefializacion del RA-B. cn situaciones patol6gicas La hiperactividad del sistema nervioso simpatico y la concen- tracién aumentada de catecolaminas circulantes son mecanismos compensatorios tempranos desencadenados en respuesta a la afeccién miccérdica y la disfuncién para mantener el gasto cardiaco a través de efectos de mediacién betaadrenérgica en la contractilidad. No obstante, tal activacién crénica de los RA-B. fomenta una serie de alteraciones en las redes de sefializacién catdiaca (como la desregulact6n y la desensibilizacion excesiva del RA-B y la funcionalidadjexpresién alterada de las GRK, las arrestinas ® y las proteinas Fpac), que contribuyen en ditima instancia aque se produzca una remodelacin cardiaca patol6gica, hipertrofia ventricular, fibrosis, arritmia e IC", La estimulacién crénica del RA-B esti asociada a apoptosis celular ya pérdida de funcionalidad de la bomba, La regulacién por disminucion selectiva de la expresion de RA-®, altera la ratio fisioldgica entre el RAB, y el RA-B,, que se convierte en el principal subtipo de RA-B durante la evolucin de la IC". Ademis, fen este contexto, la localizacién del RA-B, normal se redistribuye desde los tbulos transversos hasta una cresta celular global y gana tuna amplia distribucién, que leva a una sefial mas difusa del MPC. En los cardiomiocitos deteriorados, la activacién persis tente del RA-B, también fomenta cascadas dependientes de CaMKII causantes de la aparicién de hipertrofia. apoptosis, disfuncién cardiaca y arritmias por medio de lz sobrecarga de (Ca? del RS™ (Figura 2). La inactivacién redox del RA-B®. la dosis, aumentada de Epact prohipertréfica’! 0 de G,., las concentracio- nes alteradas o el estado de S-nitrosilacion de las arrestinas B= también pueden contribuir ala alteracion en la seftlizacion del RAB; y el RA-B2 en contextos patoldgicos, asi como los autoanticuerpos anti-RA-By presentes en algunos pacientes con ‘iocardiopatfadilatada diopatica”’-Porotro lado, parecerfa que el RA-By (que es menos susceptible a la desensibilizacion, puede acoplarse a ambas proteinas Gs y Gi y también fomenta la testimulacién del eje eNOS/NO/GMPc|PKG) no se ha modificado 0 incluso que se halla regulado por aumento en contextos, patol6gicos. Se ha sefialado que el bloqueo del RA-By por parte {el metoprotol regula por aumento los RA-Bs. lo cual provoca la activaci6n de la sefalizacin cardioprotectora de la esfingosina-1- fosfato’*, aunque existen datos contradictorios sobre el papel beneficioso de los agonistas del RA-B, en la IC* También cabe sefialar que se ha observado que la expresi6n aumentada de GRK2 en pacientes y modelos ce experimentacién {de IC debida a hipertensi6n o isquemia crénicas y se ha visto que su ablacin genética o inbibicién son cardioprotectoras en modelos animales”. El aumento de GRK2 puede ayudar en un inicio al miocardio a contrarrestar el sobreimpulso del RA-B y reducir el riesgo de Caquiarritmia, pero a la larga no se produce un buen ajuste, lo que resulta en la desensibilizacién y regulacién por disminucién del RA-B y la contractilidad defectuosa. La dosis aumentada de GRK2 cardiaco también altera la funcin mitacon- drial, compromete la biodisponibilidad del NO y fomenta la resistencia dela insulina cardiaca, que favorece en titima instancia la remodelacién del miocardio deteriorado y la evolucién a rene La GRK2 también emerge como un elemento clave para conectar la insulina cardiaca con las cascadas de RAB en condiciones patolégicas, puesto que esta cinasa puede regularse por aumento ya sea mediante catecolaminas 0 con una dieta ica en srasas,y puede modular tanto la sefalizacion del RA-B como de la insulina®’*""*, Curiosamente, se ha visto que algunos bloquea- dores beta, asi como el ejercicio, educen la concentracign de GRK2 en el miocardio’“”, Io cual puede contribuir a los efectos beneficiosos de estos firmacos, Sefializacién del RA-B en otros tipos de células cardiacas ‘Aunque la mayoria de los estudios se han centrado en el papel de la seializacién adrenérgica en los cardiomiocitos, esta también puede desempefiar un papel fisiopatoldgico muy importante en otros tipos de células cardiacas”. Fn fibroblastos la activacién de los RA-B>. pero no de los RA-B,, fomenta la degradacion de coligeno, la autofagia, la activacién de ERK y Ia proliferacién celular a través de la transactivacién del EGFR, En las células endoteliales, la estimulacién del RA-B, activa la eNOS y la vasodilatacién. Por Gltimo, el RA-By y otros RA-B también se presentan como moduladores relevantes del transito de leucocitos hhasta el corazén lesionado, un proceso clave para a temodelaci6ny Ja reparacién cardiacas posteriores a una lesién cardiaca”, Fl npacto funcional integrado de los RA-B y los bloqueadores beta en los distintos tipos de eélulas es fundamental para la Investigacion futur. MECANISMO DE ACCION DE LOS BLOQUEADORES BETA La afinidad es Ja capacidad de un farmaco para unitse al receptor, y la eficacia es la capacided de inducir una respuesta. Los farmacos se clasifican como agonistas 0 antagonistas depenciendo de si son eficaces o no, Todos los bloqueadores beta comparten un mismo mecanismo, {que es su afiiad para unirse 2 los RA-B aunque, al contrario que los agonistas de los RA-B, no son eficaces a la hora de producir resputestas fisiol6gicas. Los bloqueadores beta compiten con agonistas por el sitio de unién al RA-B y la consecuencia es la inhibicién de la actividad agonista. Por este motivo, clasicamente se han considerado antagonistas competitivos y sus efectos pueden contrarrestarse aumentando la concentracién del agonista ‘A pesar de este mecanismo comin, en estudios clinicos, los Dloqueadotes beta no se comportan como una clase Gnica de farmacos. Por ejemplo, se ha probade que el bisoprolol, el carvedilol, ef metoprolol y el nebivolol son tiles en el tratamiento dea IC,e1 bucindolol no tavo ningiin efecto positivo yel xamoterol aumenté la mortalidad'”. Ast pues. se requiere un analisis m: riguroso del mecanismo de accién para comprender la utilidad clinica de este grupo, Hay algunos aspectos que marcan la diferencia «+ Afinidad selectivapor los subtipos de RA-. Los subtipos de RA-B no son entidades intercambiables los bloqueadores beta muestran ‘una afinidad distinta por cada uno de los subtipos de RA-B, lo que resulta en un perfil farmacolégico concreto. Las consecuencias funcionales él bloqueo del RA-B; en el corazén son bradicardia y mejora del tiempo de llenado coronario durante 12 diastole, disminucién de la demanda de oxigeno y reduccién de a renina; todas estos efectos son beneficiosos en laIC y la isquemia miocardica"*. No obstante, las consecuencias del bloqueo de los RA-B2 0 B no son positivas, ya que se impide la broncodilatacién mediada por el subtipo Bz, asi como losDozen dovnload for hip revepcar otf t 5771643, ay 1N/2029 Ti copy pertnalin, Any neni fie decurery any mad oft ty probed over eal/ev 3p Cardiol 20 rmecanismas cardioprotector y vasodilatador desencagenados por lmbos subtipos. De hecho, en los vasos, estos se hallanpresentes fenlas élulasvasculazes det mscul iso as como enelendotelio, donde se acoplan a Ta via eNOSINO-GMPC/PKG, que facta la ‘asodiatacon®™ El primer grupo de bloqueadares beta cinicamente disponibles rostraba mayor afnidad por los subtipos Bh y Bz qv por el subtipo Bs (bla 1), por fo que. a doss clinica, su actividad {erapéutica se relacionariaprncipalmente con el bloqueo del RA- Br y el RABs (abla 2) ios bloqueadores beta ecardioselectvoss tienen mayor afinidad por el subtipo fy ue por los subtipos Bz y Bh. Cuando se $dmnistran 3 dose baja, inhiben ls RAB, caréacos, pero no la ‘asodilataciin o Droncodilataciin mediada. por el RAB. Sin embargo, laselectivida del RA-Besrelativa (sla lyse pierde a dosis ms altasy, en consecuencia, el us0 de Bloqueadores By Sclectivos deberfa consierarse con precacin en pacientes con enfermedades de ls vias respratorias, También cabe destacar que, entre los bloqueadores beta aprobados para el tratamiento dela Cel bisoprolly el nebivaol Son los mas 8 selectivos, el metoproiol muestra slecividad By moderaday cl earvedial, sclectvidad a escasa( ‘abla 1) As pues, no es posible determinar si la selectividad B, es esencial para unos resultados positives maximos en la IC + Agonismo inverso, La teoria tradicional sobre la interaccion entre receptor y firmaco se basa en una poblacién quiescente de receptores que solo actin cuando se unen aun ligando con eficacia (agonista). No obstante, se sabe que los RA-B, en ausencia de agonistas, pueden adoptar de forma espontinea conformaciones activas capaces de regular sistemas de sefalizacion”” y acopla- Tmiento a distintos mecanismos transductores?, En consecuencia hay que revisar la interpretacién simplista de que los bloqueadores beta son farmacos sin efeacia para ativar el receptor. La evidencia de esta eactividad constitutivas de los RA-B en ausencia de agonistas llevé al descubrimiento de firmacos que podian reducirla, Puesto que los efectos de estos farmacos eran ‘opuestos a los de los agonistas, se los consider6 eagonistas inversos»’', es decir, en lugar de ocupar Gnicamente el sitio de unién y bloquear asi las acciones de los agonistas, estabilizan las conformaciones del receptor que no estan acopladas aproteinas G yy evitan las vias de sefalizacién activadas de forma constitutiva, ‘Aunque inicialmente esta idea se vio con escepticisma, hoy dia se acepta que todos os receptores pueden sefializar en ausencia de agonistas y la mayor parte de bloqueadores beta caracterizados, anteriormente como antagonistas se consideran ahora agonistas inversos'*?"”°, ¢Cual es la importancia de esta observacién? En un sistema con actividad constitutiva cuantifcable, un agonista inverso reducira la respuesta del receptor, mientras que un antagonista no Io hard, aunque ambos impiden la actividad agonista ‘Ademis, 1a actividad constitutiva del receptor resulta en la activacin de los mecanismos de desensibilizacién que provocan la regulacién por disminucién de los receptores’®. El tratamiento on un agonista inverso detiene esta regulacién por disminucién, lo cual aumenta la expresién de los receptores y mejora la sensiblidad a la estimulacion agonista”. La exposicién sostenida del RA-B, humano a agonistas inversos hizo que se duplicara (aproximadamente) en la membrana la concentracién del receptor, mientras que el tratamiento equivalente con un antagonista no sitvi6 para producir este efecto’ Los estudios con modelos humanos y animales muestran ‘egulacién por aumento de os RAB, yBz en el corazén odelos RA- a en los linfoctos con el tratamiento crénico con propranolol, lo ‘que explica a hipersensibilidad observada del RA-B tras la retirada 72(10)885-862 89 stibita de propranolol'®. Por otro lado, bloqueadores hy selectivos tales como el atenolol, el metoprolol y el bisoprolol aumentan la densidad del RA-B;, pero no la del B,'°. Puesto que una caracteristica general de los pacientes con IC es una disminucién dela densidad del RA-B cardiaco™™”, la regulacién por aumento deberia servir para restablecer las respuestas contractiles maxi mas, No obstante, el carvedilol no sirvié para regular por aumento los RA-B cardiacos en pacientes con IC, pero fue tan efectivo como 1 metoprolol y ef bisoprolol en la mejora del funcionamiento cardiaco™, Ast pues, es ain objeto de debate sila regulaci6n por aumento del RA-B por parte de los bloqueadores beta podtia ser luna propiedad beneficiosa, nla tabla 1 se sintetizan los datos sobre la actividad agonista inversa de los bloqueadores beta + Agonismo parcial. Tradicionalmente, se ha considerado que algunos bloqueadores beta tienen actividad simpaticomimé- tica intrinseca, Esta actividad aparece si el farmaco tiene actividad antagonista en el subtipo de RA-B;, pero se comparta como un agonista en otro u otros subtipos, 0 si el férmaco puede fomentar una respuesta parcial de 1.2 0 los 3 subtipos (agonista parcial) La consecuencia dela activacién parcial de Tos RA-B es el bloqueo de la actividad estimuladora de agonistas de alta eficacia, tales como las catecolaminas, perola estimulacién ce un bajo nivel de respuesta de! RA-B en ausencia de un agonista, Esta accién combinada podria ser beneficiosa, ya que se manifesta Gnicamente cuando el sistema simpatica se activa”, No obstante, los bloqueadores beta con actividad agonista parcial en los RA-By son al parecer ‘menos beneficiosos en el tratamiento de la IC". Por otra lado, una actividad antagonista en el RA-B, junto con una actividad. agonista en los RA-B2 © Bs produce vasodilatacién y un ‘efecto cardioprotector que podria representar un beneficio adicional”® Estudios anteriores con bloqueadores beta que devectan actividad simpaticomiméticaintrinseca no diferencian entre estos mecanismos © el subtipo involucrado. Mas recientemente, la actividad agonista parcial en cada subtipo de RA. se ha estudiado ‘demanera exhaustiva a nivel celular ytisular””, Los estudios con subtipas humanos de RA-B muestran diferencias que dependen de Ios bloqueadores beta y del sublipo estudiado: el oxprenoll, el , pero carecen de actividad intrinseca significativa sobre loz RAB," El celiprolol se ha «escrito como un antagonista del subtipo 8), pero como agonista parcial sobre os RA-B2 Y By” Enla taba 1 se sintetizan algunos de los datos disponibles y en algunos casos se muestran resultados contradictorio. El nebivolol no facta [a acumulacion de AMPc en células que expresan los subtipos humanos de RA-B'”'** y no relaja la vejigaurinaria en falas una respuesta ipica mediada por el KA-B;"". de modo queen «estas condiciones no se comporta como un agonista parcial total [No obstante, el nebivolol, a través de la activacion del RA-B,, induce Ja vasodilatacién mediada por NO’ con un efecto inotrdpico negativo™” y protege contra la lesin por infarto de miocardio'!. Ademis, reduce la resistencia vascular pulmonar y rmejora el funcionamiento del ventriculo derecho en un modelo poreino de hipertensién pulmonar crénica"”. Estos resultados ontradictoios podrian resolverse si se supone que, dependiendo Gel tipo de célula donde se exprese el RAB, se ativarondistntas vias de sefializaciin, Esta hipétesis enlaza con el siguen! apartado, donde se tata el concepto de sagonismo sesgadov. + Agonismo sesgodo, Un RA-B puede acopiarse no tnicamente ana sino a distintas proteinas G, lo que lleva a complejos perfiles deDocument dovnload for prepa orf t 877643, ay 1/2023 Ti copy pertnalnAny neni fie decurerty an mad or loti typo 60 Olver eta ev #5p Cardiol 2019:72(10855-882 sefalizacin, tales como la acumulacin de AMPc y la activacién de proteincinasas activadas por mit6geno’. Por otto lado, en el caso de los subtipos B. y Bz. también se ha observado sefalizacion independiente de proteina G principalmente a través de arrestinas B, que se encargan de la maquinaria de desensibilizaciénjendocitosis y de la sefializacién no candnica a través de vias intracelulares como la via mediada por ERK1/2~. Se han identificado ligandos que se unen a los RA-B y activan subgrupos diferenciados y especificos de estas vias de sefializacin, Se ha hecho referencia a este fendmeno como «propagacién de estimulo dirigido por ligandos, selectividad funcional» y «ago- hismo sesgados”?", Particularmente sorprendentes son los estudios que observan que algunos bloqueadores beta tienen cficacias opuestas hacia 2 vias de sefiaizacién distintas, lo que indica que la eficacia es un parametro més complejo de lo que en lun inicio se cteia, De hecho, en teoria son posibles miltiples combinaciones de eficacia, Los compuestos podrian ser agonistas para las 2 vias, agonistas inversos para las 2 vias o tener eficacias ‘opuestas en cada una. Por ejemplo, el propranolol, que acta como gonista inverso sobre el RA-B con la via G,/AC[AMPc|PKA, se vio ‘Que era un agonista parcial cuando se probaba sobre la actividad de ERK, Yo que es ms curioso, entre un amplio grupo de bloqueadores beta, solo el carvedilot® y el nebivolol* indujeron la interioriza- cidn del RA-B y lnactivacién de ERK1)2 independiente de proteina G, pero dependiente de arestina B. Se han descrito resultados similares para el carvedilol, el alprenolol y el nebivolol en la transactivacién del EGFR mediada por arrestina B y RA-B. Puesto {que esta transactivacién del EGFR mediada por RA-B, y artestina puede conferir cardioproteccién**, los bloqueadores beta que activan esta via podiian tener una eficacia superior en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares*®. Asimismo, el carvedilol fomenta de manera selectivala captacin y activacién de Gu en el subtipo de RA-B; desencadenando la sefializacién ‘mediada por arrestina B. ‘No obstante, se recomienda precaucién porque la célula 0 el estado fisiolégico pueden llevar a resultados e interpretaciones distingos de los sistemas de sefalizacién. Asi pues, otros investigadores** no fueron capaces de hallar pruebas de la captacién de arrestina B por parte de estos bloqueadores beta {que actlan sobre los RA-B, (‘abla 1) + Mecanismos adicionales. Las propiedades de algunos bloqueado- res beta son independientes de sus propiedades de bloqueo beta, pero contribuyen a su eficacia terapéutica. Se resumen en la tabla 1 e ineluyen: ~ Bloqueo del canal de K°, ejercido por el sotalol. Esta caracteristica confiere al sotalol una actividad antiarritmica adicional que se caracteriza porla ralentizaciGn de larepolarizacién y el potencial de accién prolongado en los tejidos cardiacos ~ Actividad antagonista del RA-f, ejercida por el carvedilol® y el labetalol®, Esta accién adicional de bloqueo adrenérgico By conduce a vasodilatacién con una reduccién de la resistencia vascular periférica que actéa para mantener un mayor rendi- _miento del gasto cardiaco, Por contra, los bloqueadores beta no vasodilatadores tienden a aumentar a resistencia vascular periférica y reducir el gasto cardiaco y el funcionamiento del ventriculo izquierdo, = Actividad de liberacién de NO, en la que se halla implicado un efecto vasodilatador adicional. Esta propiedad se observ en el aso del nebivolol y podria estar mediada por una actividad agonista parcial, principalmente sobre el RA-B5, aunque no pueden descartarse otros mecanismos bien determinados"”. La liberacién aumentada de NO, acompahada de menor estrés oxidativo, leva a un aumento de Ia biodisponibilidad de NO" (que participa en la actividad antihipertensora del nebivolol. De gual modo, el carvedilol aumenta considerablemente las concentraciones plasmiticas de NO por estirmulacién de 1a NOS" y mejora la disponibilidad de NO derivada de sus propiedades antioxidantes, Sin embargo, no parece que estas acciones estén mediadas por una actividad agonista parcial sobre CL RAB: CONCLUSIONES Desde su invencién hace mis de 50 afios los bloqueadores beta siguen siendo uno de los grupos de farmacos més itles en la practica clinica. Siguen uilizandose para su propésito original en el tratamiento de la enfermedad cardiaca isquémica, pero paradé- jicamente también son efectivos en la IC congestiva. Ademas, los Dbloqueadotes beta también se utilizan como férmacos.anti- hipertensores y en el tratamiento de las arritmias cardiacas, Ia hhemorragia por varices esofagicas y la hipertensién pulmonar. Por otro lado, los bloqueadores beta tienen otras aplicaciones, como el tratamiento del glaucoma, os temblores, la migrafa, la ansiedad y elhipertiroidismo, Cuanto mis se conoce sobre sus mecanismos de Aacci6n intracelular especificos, mayors el ntimera de aplicaciones terapéuticas, Las nuevas vias de investigacién deberian centrarse cen el estudio detallado del mecanismo no explorado, especifico del tipo de célula, de los bloqueadores beta a los que hay que considerar como moléculas individuales mas que como un grupo homogéneo de férmacos, Medio siglo mis tarde, los bloqueadores beta siguen sorprendiendo a la comunidad cientifica con nuevas aplicaciones terapéuticas que James Black nunca habria imagi- nado. FINANCIACION F. Mayor cuenta con financiacién del Ministerio de Economia, Industria y Competitividad (MINECO) de Espata (subvencién SAF2017-84125-R), del CIBERCV-Instituto de Salud Carlos I Espafia (subvencién CB16/11/00278, cofinanciada con la contri- bucién del Fondo Europeo de Desarrollo Regional) y del Programa de Actividades en Biomedicina de la Comunidad de Madrid-82017/ BMD-3671-INFLAMUNE, £, Oliver es receptor de una Ayuda del Programa de Atraccién de Talento (2017-T1/BMD-5185) de la Comunidad de Madrid, El Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) esti financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovaci6n y Universidades y la Fundacin Pro NIC. y es tun Centro de Fxcelencia Severo Ochoa (SEV-2015-0505). También se agradece el apoyo institucional del Centro de Biologia Molecul Severo Ochoa dle la Fundacion Ramén Areces ‘CONFLICTO DE INTERESES No se declara ninguno BIBLIOGRAFIA 1 cuss 5, Moa. Vcr atencepas a apt, Pama Be 2, De Lucia C, Eguchi A. Koch WJ, New Insights in Cardiac beta-Advenersic Signaling Dering Heart alread Aging Font Phomacol 2018-5808, 3. Wang) cate cRchman HA. G-Protecoupeeceptrsin Heat sas. Che 4 Reiman Koch eho Seven stanmemirne pening recep Date HH on some physatozcal acon of eae J Psi, 196:34:163-206. ‘gust FA stg fe Stearn cept Am ye E483 505-