Cáncer mamario canino, marcadores tumorales y antígenos asociados Canine breast cancer, tumors markers and associated antigens

Resumen: Los tumores mamarios caninos por su alta incidencia y potencial maligno son de gran relevancia clínica y diagnóstica. Diversos factores de riesgo han sido reconocidos en la tumorigénesis mamaria, factores endogénos como hormonas y factores de crecimiento, predisposición genética; exógenos como nutrición y múltiples carcinógenos ambientales parecen estar involucrados. La inmunohistoquímica es para la histopatología una herramienta con un alto valor pronóstico, mejorando la especificidad y sensibilidad que el análisis logrado con tinciones histoquímicas convencionales; permite una estrecha correlación con la estratificación tumoral. Múltiples marcadores tumorales están ahora disponibles y por su facilidad de aplicación en secciones fijadas en parafina, son alternativas de bajo costo y gran precisión. Estudios dedicados a su implementación y validación se revisten de gran importancia para desarrollo de la histopatología veterinaria en nuestro contexto. Palabras Claves: Tumores mamarios caninos, inmunohistoquímica,

marcadores tumorales, factores de riesgo Summary Canine mammary tumors by high incidence and malignant potential are of great clinical and diagnostic relevance. Several risk factors have been recognized in mammary tumorigenesis, endogenous factors such as hormones and growth factors, genetic predisposition, carcinogens exogenous appear to and be nutrition and many environmental involved.

Immunohistochemistry for histopathology is a tool with a high prognostic value, improving the specificity and sensitivity analysis achieved conventional histochemical stains, allow a close correlation with tumor stratification. Multiple tumor markers are now available and its ease of use in paraffin-fixed sections are alternative low cost and high accuracy. Studies devoted to its implementation and validation in our context are lined with great importance in

Los avances tecnológicos han permitido la disponibilidad de diversos anticuerpos monoclonales y el desarrollo de diferentes marcadores tumorales que por su valor predictivo del comportamiento tumoral abren un nuevo horizonte en el manejo del cáncer. el desarrollo de la histopatología veterinaria depende en gran parte de la implementación de estas nuevas herramientas. debido en parte a los avances en clínica y terapéutica que han dado lugar a una mayor longevidad en los caninos y a que las herramientas diagnósticas han facilitado un acercamiento a la incidencia real de las enfermedades. Los tumores mamarios son la segunda afección neoplásica más frecuente en el perro.the development of veterinary pathology. los marcadores moleculares. inmunochemistry. el comportamiento biológico y la respuesta a algunos de los tratamientos convencionales (2). risk factors Introducción La prevalencia del cáncer en perros ha aumentado en los últimos años. Keywords: Canine mammary tumors. se dice que del 25 al 30 % de todas las neoplasias del perro son tumores mamarios. La inmunohistoquímica como herramienta diagnóstica ha logrado importantes avances en la caracterización neoplásica de la glándula mamaria. estos datos estadísticos reflejan la situación mundial de este padecimiento (1). permitiendo un acercamiento a la biología tumoral y permite en muchos casos el logro de un diagnostico más preciso y precoz que el logrado con tinciones histoquímicas convencionales facilitando el análisis y predicción de los tumores mamarios caninos. y tal vez el manejo terapéutico. sin embargo las neoplasias siguen siendo un gran reto para la medicina moderna. así pueden traspolarse las formas clínicas de presentación. la histología. de ahí que estudios que validen su utilidad como modelo son de vital importancia en nuestro contexto. El perro como modelo preclínico y predictivo es una herramienta fundamental en la investigación de cáncer de mama en humanos. tumors markers. se ha observado que en el perro los tumores espontáneos recapitulan muchas características de los presentados en el humano. siendo superadas solo por las neoplasias de piel. . la genética.

posteriormente. bajo la influencia de hormonas. los factores externos. antígenos y otros factores. cambios en la composición de las enzimas celulares y cambios en las membranas célulares.Patogénesis de los tumores mamarios caninos Como la mayoria de las neoplasias la génesis de los tumores mamarios es multifactorial y son el resultado de la interacción entre factores genéticos del individuo y el medioambiente. se relacionan con la respuesta del huésped a las células cancerígenas incluyendo la alteración de la respuesta inmunológica. cambios de la superficie celular. todos cambios biológicos y de comportamiento celular se producen. Los factores internos en el crecimiento de células cancerosas incluyen la proliferación descontrolada de las células malignas. las células malignas. enzimas. desarrollan la capacidad de metástasis e invasión a su hospedero. De esta manera se ha demostrado que una temprana ovariectomia en la perra ejerce un efecto protector disminuyendo el riesgo de tumores mamarios. (3) Factores de riesgo Hormonas y factores de crecimiento: La influencia hormonal en el desarrollo del cáncer mamario humano y animal ha sido ampliamente estudiada y aunque los mecanismos por los cuales el estímulo hormonal resulta en un proceso tumoral no se han dilucidado claramente. vascularización y la extensión finalmente con el desarrollo de metástasis a distancia. es irrefutable el efecto de diferentes hormonas en la transformación maligna del tejido mamario. así se reconocen dos tipos de factores: internos y externos para el desarrollo de un proceso tumoral. resultando en la producción de células malignas que según su localización y funcionalidad generan diversos efectos en un hospedero. La carcinogénesis mamaria depende de la alteración de los diversos mecanismos de regulación de crecimiento y muerte celular a traves de estimulos o restricciones en los mecanismos de control. a .

demás la presencia de receptores hormonales esteroides en tejidos tumorales indica que factores hormonales pueden estar envueltos en el desarrollo de tumores mamarios caninos. 58).8). (6) Se considera que el Estrógeno y la progesterona endógena tienen un papel central en la etiología de tumores mamarios. el Factor transformador del crecimiento (TGF) y factor del crecimiento vascular endotelial (56. en la glándula mamaria. pero tambien en algunas condiciones neoplásicas.(9) Esto es consistente con el concepto de que la desviación de los mecanismos normales de control se desarrollan progresivamente en tumores mamarios malignos (1. que no depende de los niveles plasmáticos. así como en el tejido normal de la glándula mamaria (7. Estos factores de crecimiento se asocian con la presencia de receptores de estrógeno y progesterona en los .10). Se ha demostrado que en el cáncer de mama humano hay una regulación autónoma de la concentración de estradiol en el tejido. 57. Estos receptores se encuentran en el 50% de los tumores malignos y el 70% de los benignos. cuya producción es tambien local. participa en el desarrollo cíclico de la glándula mamaria. algunos estudios han evaluado del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Algunos factores de crecimiento pueden desempeñar un papel en el desarrollo de tejidos mamarios normales. (4) La investigación de los mecanismos implicados en la regulación del crecimiento del cáncer de mama han cambiado desde el concepto de estimulación sistémica endocrina de la proliferación hacia procesos autocrinos y paracrinos en la regulación del crecimiento de las células de cáncer de mama (5). En la investigación sobre estimulación endocrina. La Progestina. pero puede promover la carcinogénesis mamaria mediante la estimulación de células epiteliales mamarias susceptibles y a veces transformadas (11). los tumores que no tienen receptores hormonales tienen un comportamiento más agresivo y son menos diferenciados que los que expresan estos receptores. la atención principal se ha centrado en los estrógenos.

los factores nutricionales son de especial interés en el desarrollo de cáncer de mama humano y ya que el perro comparte frecuentemente hábitos alimenticios con el humano estaría sometido a los mismos estímulos carcinogénicos. el papel de retinol. Además. Su producción es estimulada por la progesterona que ejerce un estimulo mitogénico sobre epitelio mamario (5). los mecanismos directos de carcinogénesis no son aún claros. proteínas y carbohidratos drates) no parece ser importante. Sin embargo. pero si se trata de un efecto directo o no aún está por establecerse. En caninos la obesidad a temprana edad y un año antes del diagnóstico. y la ingesta de los componentes de los alimentos. Genética . sin embargo indirectamente pueden modificar por ejemplo la concentración y disponibilidad de hormona sexuales. El papel de la prolactina sigue siendo incierto aunque sus receptores se han encontrado en tumores mamarios (9). sin embargo. como carne de res y cerdo. Factores asociados con la presencia de CMT son un alto consumo de carne de cerdo y una baja ingesta de pollo. y neoplásico del perro. aún no se ha dilucidado (12). Nutrición Los Factores nutricionales pueden ser de importancia etiológica en el cancer mamario canino. la proporción de macronutrientes (grasas. esta hipótesis es sin duda válida de consideración. la concentración sérica de retinol ha sido menor en los perros afectados que en los controles. la expresión de GH se produce en el tejido mamario normal. se han relacionado con una mayor incidencia de tumores y displasias. y la ingesta de alimentos hechos en casa (en comparación con el de los alimentos comerciales). la dieta habitual en perros hembra adulta influye en la aparición de CMT. La hormona del crecimiento (GH) se ha vinculado también al proceso neoplásico maligno. Parece que la obesidad a temprana edad (cuando los acontecimientos se producen a principios de carcinogénesis en las glándulas mamarias de caninos) se relaciona con una mayor incidencia de la CMT. hiperplásico. Además.tumores mamarios caninos.

El papel de las alteraciones adquiridas en oncogenes y . 17. 20) sugiere un componente genético significativo para la enfermedad que es hereditario. (14) De esta manera. sin embargo se requiere sin duda de una susceptibilidad genética del individuo que al interactuar con uno u otro factor carcinogénico ambiental resulta en una neoplasia. la incidencia de la enfermedad especialmente elevada en ciertas razas (19. 18). El primer mecanismo resulta en la activación de genes que estimulan la proliferación celular o ejercen un efecto protector contra la senescencia y muerte celular. Es ampliamente aceptado que. ErbB2. o lesiones. A pesar de que las influencias hormonales son claramente importantes en la génesis de los tumores mamarios. los genes supresores de tumores. la transformación maligna requiere la acumulación de alteraciones genéticas somáticas. además de las mutaciones de la línea germinal. El segundo mecanismo implica la inactivación de los genes que regulan e inhiben la proliferación celular. y los genes BRCA1 y su relación con la carcinogénesis y el pronóstico de los tumores mamarios caninos (16. receptores hormonales. y seguramente multifactorial. se calcula que cinco a diez por ciento de todos los cánceres de mama se puede atribuir a la herencia de mutaciones altamente penetrantes en genes de susceptibilidad autosómica dominante (13. (13) La patogénesis molecular exacta del desarrollo y metástasis de los tumores mamarios es compleja. Varios estudios han descrito en la expresión de mRNA y niveles de proteínas de genes como el p53. estos son los llamados oncogenes. 15). por una o ambas vías se da el desarrollo tumoral.El cáncer es genético en el sentido que el desarrollo tumoral requiere la alteración de secuencias de DNA. Existen dos mecanismos por medio de los cuales una célula normal se transforma en una maligna. En humanos. estos mecanismos involucran mutaciones en los genes implicados en el control homeostático de la proliferación y la muerte celular.

los tumores malignos primarios contenidos mutaciones de p53. En otro estudio. el 17% de 69 carcinomas mamarios caninos analizadas mostró una mutación en el gen p53. DNA ploidia. La demostración de los parámetros clínicos y patológicos con significado pronóstico y / o terapéuticos en estos tumores es un campo importante de estudio en medicina veterinaria. grado nuclear de malignidad y grado histologico de malignidad.23). En la determinación del pronóstico y la predicción del comportamiento tumoral. han sido consideradas múltiples variables teniendo en cuenta que igual al tumor inicial las recidivas y metastásis son resultado de eventos multifactoriales y la evaluacion de un solo factor puede no ser predictivo independientemente. Con el advenimiento de la tecnologia de los anticuerpos monoclonales y el desarrollo de múltiples marcadores tumorales y de antígenos asociados a tumores se ha logrado importantes avances y un extenso campo de estudio se ha abierto paso. Estos . 26) Marcadores tumorales y antigenos asociados a tumor Las herramientas para el diagnóstico y tratamiento del cáncer están en constante desarrollo y muchos cambios se han logrado en poco tiempo. y el análisis multivariado indicó que esta mutación confiere un mayor riesgo de recurrencia y muerte por tumor mamario (24). la presencia de metástasis a distancia.genes supresores de tumores es ampliamente reconocido en la formación de tumores. talla del tumor. con un perro portador de una mutación de la línea germinal (22. Variables clínicas como el status de linfonódulos. Pronóstico de Tumores Mamarios Los tumores mamarios caninos (CMT) son heterogéneos desde sus aspectos patológicos a su comportamiento clínico. la edad al momento de la cirugia. tasa de crecimiento y variables histopatológicas como tipo de tumor. (25. Los marcadores tumorales son sustancias bioquímicas elaboradas por las células tumorales ya sea por la causa o el efecto de proceso maligno. (21) Estudios recientes en CMT encontró que 3 de 10 (22) y 6 de 40 (23).

marcadores pueden ser productos endógenos normales que se generan a un ritmo mayor en las células cancerosas o productos nuevos generados por la activación de genes que se mantienen en reposo en las células normales.α como factor pronóstico y terapeútico es bien conocido.α ) ha sido reconocido como una herramienta útil en el pronóstico y predicción de la respuesta a la terapia hormonal en el cáncer de mama humano. El espectro de los marcadores bioquímicos del tumor reportado hasta la fecha es muy amplio. Estos resultados indican un rol para hormonas esteroides en la promoción del crecimiento de tumores mamarios . el rol de RE. (30). permitiendo el diagnóstico precoz. Pacientes con tumores mamarios con expresión de RE-α tienen altas tasas de supervivencia y mejor respuesta a tratamiento hormonal que pacientes sin RE-α . siendo alternativas de bajo costo y gran precisión. 28). 32). En tumores mamarios humanos. varios estudios usando diferentes métodos bioquímicos han revelado la presencia de RE-α en tumores mamarios caninos. Los marcadores tumorales tienen varios usos posibles para el cancer mamario canino. Cuando un marcador tumoral producido por el tumor está presente en cantidades significativas. sensible y específico en fases clínicas e incluso preclínicas y permiten en muchos casos la vigilancia terapeútica. indica la presencia de un cáncer. Ellos pueden estar presentes como sustancias intracelulares en los tejidos o pueden ser liberados a la circulación y aparecen en el suero (27. (31. En la última década. Algunos de los marcadores tumorales se han revestido de particular importancia debido a su capacidad de predicción del comportamiento tumoral y su facilidad de aplicación en secciones fijadas en parafina. (29) los métodos bioquímicos iniciales para su estudio como el carbón cubierto con dextran (DCC). en la siguiente revisión se enuncian los mas representativos: Receptores de Estrógeno El receptor de Estrógeno ∞ (RE . tales como el desarrollo de una recidiva tras la extirpación quirúrgica o el control de la respuesta al tratamiento. han sido reemplazados por inmunohistoquímica.

pero en células mitóticas la expresión de PCNA fue citoplasmática.67 ha extendido su uso y aplicación a tejidos incluidos en parafina permitiendo su medición y uso como parámetro pronóstico en tumores mamarios caninos. (38). (37) PCNA PCNA es una proteína auxiliar del ADN polimerasa δ . este patrón puede estar relacionado a su asociación con elementos del citoesqueleto. el índice Ki-67 puede ser útil en el pronostico de metástasis y sobrevida de estos pacientes. la expresión de Ki67 desaparece rápidamente después de la mitosis (33). y se mantiene elevada durante las fases G2 y M debido a su larga vida media. Un nuevo anticuerpo (MIB1) desarrollado para la identificación del antígeno Ki. Evaluación Inmunohistoquimica de PCNA con el anticuerpo PC10 ha sido reportada en tejidos mamarios tumorales caninos y felinos fijados en formalina y embebidos en parafina y parecen estar correlacionados con tipo histológico (benigno/maligno) y el índice mitótico pero no con el grado nuclear. S. PCNA aumenta a finales de G1. Ki67 El ki67 es una proteína nuclear no histona relacionada con células en proliferación y asociada con las fases G1.(34) Reportes indican que los tumores con más del 5% de sus células positivas a Ki-67 tienen un curso clínico desfavorable. se expresa en las células en división durante la fase G1.36). Se expresa también en células acíclicas en asociación con reparación del DNA. los picos de la fase S. G2 y M del ciclo celular.caninos y determinan su aplicación y utilidad como factor pronóstico de cancer mamario canino. (30) La expresión de PCNA parece estar restringida al núcleo en células no mitóticas. las células mitóticas tienen una expresión de PCNA muy bajo. (35. (39) . viéndose influido por factores desconocidos y perdiendo su uso a plenitud para la cuantificación de la actividad proliferativa generando falsos positivos y disminuyendo su especificad. Tiene larga vida media y persiste al final de la mitosis. Es un parámetro pronóstico objetivo en la predicción del comportamiento postquirúrgico de carcinomas mamarios caninos.

La mutación del gen P53 es la alteración genética más común en varios tipos de cáncer. 42). P53 Es un gen que codifica una proteína de 53k que hace parte de las denominadas proteínas supresoras tumorales. entre ellos el cáncer de mama (41). colon y esófago (2. Al mutar el gen deja de ejercer su efecto protector por lo que esas células cuyo ADN suele estar dañado. mutan rápidamente sus genes y al final se malignizan. en lugar de destruirse por Apoptosis se dividen sin control. Identificando epítopos diferentes del P53. Esto parece ser debido a una desregulación de la síntesis de PCNA en ciertas células neoplásicas adyacentes a la célula estroma no neoplásica (35). 36. pulmón. Numerosos estudios han sido enfocados en la investigación del papel del gen supresor de tumores P53 en la tumorgénesis del cáncer mamario canino y humano. 40). 42. Los tejidos cancerígenos sobreexpresan la proteína P53 mutante. presentándose en más del 50% de los mismos. es decir. 45).Tanto el Ki67 como el PCNA son correlacionados ampliamente en el pronóstico de tumores mamarios caninos. sin embargo. que esta proteína es capaz de inducir apoptosis celular en aquellas situaciones que le sean biológicamente favorables. Existen aproximadamente unas 200 copias de este gen en el cromosoma 17 del genoma humano y su alteración es uno de los defectos de ocurrencia más frecuente en los canceres del hombre. la expresión de PCNA varía de la de Ki-67 en ciertos tipos de tumores estudiados hasta ahora de glándula mamaria y en algunos carcinomas gástricos (35.(44) Estudios sugieren que las mutaciones del gen p53 y sobreexpresión de la proteína usando el anticuerpo anti-p53 PAb240 fueron útiles en la predicción del posible aumento del potencial maligno y un peor pronóstico en los tumores mamarios caninos (44. . 43). principalmente los de seno. Se ha confirmado reacción cruzada entre anticuerpos humanos y animales y aplicables a tejidos fijados en parafina. Hay a la fecha más de 500 mutaciones clasificadas para el p53 (2. dos anticuerpos monoclonales han sido ampliamente utilizados para su reconocimiento el PAB240 y el PAB421.

ya que permite al medico programar un tratamiento adecuado. En condiciones normales la proteína Her2 desempeña un papel importante en el crecimiento y el desarrollo de una amplia variedad de células epiteliales estas células componen el revestimiento tisular externo e interno del organismo. tanto en los carcinomas mamarios caninos y en el carcinoma de mama humano (36. la sobreexpresión de Her2 ha demostrado promover el crecimiento la invasión de las celulas neoplásicas. 49. Tener una prueba para Her2 positiva en las células de un tumor mamario. Es una proteína que influye en la proliferación celular. la diferenciación morfológica y la motilidad celular. 50). 46.C-erb2 o Her 2 (Human epidermal growth factor receptor type 2) La proteína Her2 es el producto de un protooncogen específico. un gen que tiene el potencial de producir cáncer. 47. multipliquen y crezcan a mayor velocidad que las células normales contribuyendo a la aparición del cáncer (47) Las células cancerígenas presentan en su superficie un numero entre 10 y 100 veces más receptores Her2. . Determinando el valor de la c-erbB-2 como un factor predictivo de cáncer de mama. Estos resultados sugieren que el c-erbB-2 la expresión se asocia con el crecimiento celular y / o la división celular. pacientes con sobreexpresión de her2 tuvieron más bajo tiempo de supervivencia (48) Si el gen Her2 esta amplificado dándose lugar a la generación de múltiples copias del mismo y la consecuente producción de una cantidad excesiva de proteína Her2. induce a las células a que se dividan. Un estatus Her2 positivo se determina al analizar la magnitud de receptores Her2 en una muestra de tejido tumoral. 47).47). el resultado es considerado positivo cuando al menos el 10% de las células del tumor presentan una tinción completa e intensa de sus membranas. representa un nuevo indicador pronóstico. Esto puede hacerse mediante dos técnicas. por lo que su crecimiento y multiplicación es 10 a 100 veces más rápida que el de las células normales (47). Los pacientes Her2 positivos tienen un porcentaje menor de respuesta al tratamiento estándar (quimioterapia y terapia hormonal) que los pacientes que son negativos (36. así como el tejido glandular (36. una se conoce con el nombre de método FISH (Fluorescense in situ hybridisation) la cual detecta la amplificación del gen Her2.

Cox2 es entonces una variable pronóstica respecto al tiempo libre de enfermedad y tiempo de supervivencia. Cox2 promueve la expresión de una proteína antiapoptóticas bcl-2 inhibiendo la senescencia celular (53). citoquinas y stress (52). cada vez hay mas pruebas que el efecto cancerígeno de la cox2 es en relación con HER2 y con el factor de crecimiento vascular endotelial de ahí su aparente asociación con la angiogénesis (34). . COX1 es una enzima constitutiva. Estudios en humanos en pacientes con largas terapias de AINE mostraron una baja incidencia de neoplasias. Las dos isoenzimas son sustancialmente diferentes en patrones de expresión y biología. la COX1 y COX2 que Juegan un importante papel en la formación de prostaglandinas.COX2 El sistema de ciclooxigenasas esta compuesto de 2 isoenzimas distintas. los estudios epidemiológicos han llevado al uso de AINES selectivos en pacientes de alto riesgo (33). A nivel celular el aumento de la actividad de cox2 ayuda a promover la invasión de tumor que es mediado a través de una alta actividad de metaloproteínas 2 y 9. La cox2 parece afectar la proliferación celular. expresada por la mayoría de los tejidos y esta envuelta en actividades fisiológicas (protección de la mucosa gástrica. agregación plaquetaria) (51) y COX2 se induce rápidamente en respuesta a factores de crecimiento. dando lugar a numerosos estudios con inhibidores Cox selectivos y no selectivos como quimioterapeúticos y quimiopreventivos. La expresión de cox2 induce a la progresión del cáncer mediante la promoción de la invasión. regulación del flujo sanguíneo renal. la adhesión celular. la apoptosis. endotoxinas bacterianas. hormonas. la mitosis. promotores tumorales. la vigilancia epidemiológica y la angiogénesis. La asociación entre los niveles de expresión cox2 y el subtipo histológico tumoral evidenció que tumores pobremente diferenciados expresan cox2 con mayor intensidad y frecuencia que esos tumores más diferenciados tales como adenocarcinomas (54). angiogénesis y metástasis y la inhibición de la apoptosis (33).

. diferentes marcadores tumorales están ahora disponibles y su uso debe validarse en nuestro contexto. (55) Conclusión De las múltiples neoplasias que afectan al perro el estudio de los tumores mamarios caninos se reviste de particular importancia debido a su alta incidencia y a su estrecha semejanza en múltiples aspectos con los tumores mamarios humanos. El estudio de parámetros que reflejan las fases del ciclo celular de las células neoplásicas ha mostrado ser útil y muy aproximado al comportamiento biológico de los tumores. Se implica aparentemente en la tumorigénesis y la invasión neoplásica. La inmunohistoquímica es una herramienta que progresivamente ha mostrado su pertinencia en el logro de estos objetivos y su implementación es significativa en el desarrollo de la histopatología y detección de la enfermedad maligna. el E-cad actúa como un supresor de la invasión previniendo que células tumorales migren de su lugar primario. hormonales y medioambientales requieren la evaluación simultánea de varios marcadores tumorales. Los tumores mamarios caninos como evento multifactorial y dependiente de la interacción de múltiples factores de riesgo genéticos. y las herramientas para el diagnóstico están cambiando rápidamente en la búsqueda de elucidar la patogénesis concreta de su presentación y acceder a un diagnóstico precoz y tratamiento oportuno. La carcinogénesis mamaria canina es un área en la que se enfocan innumerables estudios. marcadores representativos del ciclo celular pueden cumplir con este objetivo. la baja E-cad repercute en la cohesión celular normal favoreciendo la invasión y metástasis. La evidencia sugiere que juega un papel importante en la señalización del crecimiento y diferenciación celular. la correlación entre Ki67 y PCNA. un análisis de un solo marcador parece no ser suficiente en el conocimiento concreto de la naturaleza y comportamiento tumoral.E-cad Molécula de adhesión celular epitelial calcio dependiente. notándose un especial interés en el perro como un modelo clínico y predictivo para el humano.

Blankenstein NMA. MAP351 entre otros aparentemente relacionados con el desarrollo tumoral este disponible. el horizonte esta abierto y los avances en genómica han permitido que el estudio de genes como el BRCA1. Muchos otros marcadores tumorales se encuentran en estudio. Van Den Brom WE. Misdorp W.Las mutaciones de P53 son conocidas como la alteración genética más común en tumores mamarios humanos y un comportamiento similar parece darse en tumores mamarios caninos. LSPI. BRCA2. El Her2. sin embargo. como producto de un protooncogen está muy relacionado con el desarrollo tumoral y su sobreexpresión ha demostrado estar correlacionada con el crecimiento e invasión de las células neoplásicas. Agradecimientos Referencias: 1. su uso se dificulta ya que no son aplicables a tejidos fijados en parafina y requieren de técnicas de mayor complejidad y costo. La importancia de la e-cad radica en su estrecha relación con el potencial maligno y capacidad de invasión de las células neoplásicas. y en un futuro cercano hagan parte del diagnóstico rutinario en histopatología veterinaria. A demás el perro puede ser un modelo útil para estudios hormonales y para el desarrollo de modelos de terapia endocrina para cáncer de mama humano. La cox2 promueve la progresión del cáncer a través de la alteración de diferentes mecanismos biológicos y en humanos es una variable pronostica de gran utilidad y aunque su uso en histopatología veterinaria no es muy extendida su implementación como técnica sería de vital importancia no sólo por sus efectos en la carcinogénesis mamaria sino también por la posibilidad de uso de inhibidores cox selectivos como terapéuticos y quimiopreventivos. Rutteman GR. como molécula importante en la adhesión celular su evaluación es un indicador de metástasis en tumores mamarios caninos. Los receptores estrogénicos parecen ser representativos del grado de diferenciación tumoral. Oestrogen and . puede ser un indicador interesante de la progresión tumoral. y son una variable pronostica importante considerando que tumores poco diferenciados y de peor pronóstico evidencian pocos receptores de estrógenos.

Olson P. Patricio Rivera. Lee. 47(Suppl): 483–487. 14. AMJ Pathol 1997. 1995. Yazawa M. Moniek DW. and King. 1988. Kumaraguruparan R. Rec Méd Vét. Del Castillo N. Hedhammar A And von Euler H. Jan AM. 167-223. Review. 11. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. 18. 22. 21. 85. 150: 1037-1047. Hormonal background of canine and feline mammary tumours. Daroszewski J. in Kirk ́s Current Veterinary Therapy XII. cytokeratin and ER in mammary tumours. Am. Gerard RR. 48. Natl Acad. Nieto A. 17. Paulus JS. Rutteman GR. Ad Rijnberk. 81:218–224. Of humans and canines: immunohistochemical analysis of PCNA. Bcl-2. 694-703 13. 95(5): 2028–2034 6. Austin. Canine mammary tumour disease: role of hormones in pathogenesis and treatment. Pena L: BRCA1 expression in canine mammary dysplasias and tumours: relation. Misdorp W. N. 2001. Philadelphia. Tijdschr Diergeneeskd 114 Suppl 1. W. Rutteman GR.progestin receptors in mammary tissue of the female dog: Different receptor profile in non. Wim FV. 15. 2003. 41:891-896 7. And Misdorp. USA (1988). Okuda M. Hasegawa A. 62:433–439. Setoguchi A. 11:266-301 9. Bertram J. Ghahremani M. Misdorp W. 33044–3048. 1990. Doctoral Thesis Swedish University of Agricultural Sciences Uppsala 2010. and Wim M. Rutteman GR. J Comp Pathol 128:260–268. Tabanera E. Genomic organization of the canine p53 gene and its . Minehata K. Nishimura R. Kong JM. B. Evert VG. Claus. Canine mammary tumors: Protective effect of late ovariectomy and stimulating effects of progestins. Egenvall A. Mammary tumors in the dog. Tumor markers and tumor-asocciated antigens. Am J Vet Res. Schmeing M. Hum. MaGraw-Hill. 12. Misdorp W.ship with prognostic variables. 2. Milewicz A and Thijssen JH. Mol. 34S-35S. Prev Vet Med 69(1-2). J Reprod Fertil 1993. On the significance of in situ production of oestrogens in human breast cancer tissue. Progestin regulation of cellular proliferation. 518–522. Milena G. Nagini S. Res Vet Sci. van Garderen E. Growth hormone mRNA in mammary gland tumors of dogs and cats. Risch. M-C Inheritance of human breast cancer: Evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families.malignant and malignant states. 16. Jan AM. Martin PM.Breast Cancer 58:594–599.R. 1995 May. J. American Journal of Epidemiology. 2001. Steroid Biochem. Ghosh L. Watari T. Endocr. Sonnensche IGN. Maitimu-Smeele I. 1988. 4:70-76 3. Tim C. 21. André F. 1992. and Pelletier J. and Gerard R. WB Saunders Co. 19. (1989). Jeannette W. Expression of growth hormone in canine mammary tissue and mammary tumors. MA. Genet. 232–242. (2005). Perez-Alenza MD. diet. 8. Newman. Shukri S. 5. Ohagen P. Rev. Glickmaln T. Biochemical Markers and Genetic Risk Factors in Canine Tumors. Blankenstein MA. Chu LL. Ghosh B. M. Goloschmmio TH And Mckeel J. and Thompson. WD. Evert VG. Mialot JP. Etude de réceptores des hormones stéroides dans les tumeurs mammaries de la chienne II: Correlations avec quelques caractéristiques cliniques. 1987 4. Clin Invest. Sasaki N. Donker GH. Tsujimoto H: Aberrations of the p53 tumor suppressor gene in various tumors in dogs. Hubertus N. (1991). (1991) 133. Faculty of Veterinary Medicine and Animal Science Department of Clinical Sciences. and risk of breast cancer in pet dogs: a case-control study. J. Breast Cancer Res 2002. Body conformation. Ishizaka T.000 insured female dogs in Sweden from 1995 to 2002. 109-27 20. The molecular biology of cancer. Molecular aspects of medicine. Castano M. Bonnett BN. 1982. The p53 Pathway in breast cancer. 10.Vet Q 10:26–33. Sci. Sakai T. Rutteman GR. Incidence of and survival after mammary tumors in a population of over 80. EB. p53.158:513–521. Prathiba D. 2006. Clarke CL and Sutherland RL. et al. Biol. Proc.

pseudopregnancy and pregnancy to the development of canine mammary neoplasms.. Roberto J. Harris CC. N. P53 la vida o la muerte.. 2000 30. Prognostic Factors in Canine Mammary Tumors: A Multivariate Study of 202 Consecutive Cases. Expresión de Receptores Hormonales Frente a Indicadores Pronósticos en Carcinoma de Mama. JA. Dakocytomation. J Natl Cancer Inst 56:779––786. Pérez-Alenza D. Et al. Super Sanitá. 42. Ana IN. Cancer Res 1994. Oscar T. In Morphological Tumors Markers. 1993. Human Tumor Markers: Biological Basis and Clinical Relevance. Hart AAM: Prognostic factors in canine mammary cancer. Chu TM. Laura LP. Fidler IJ. Tateyama S. Misdorp W. 24. Masaoka T. Pérez-Alenza MD. Peña L. Muto T. Hellmén E. and Milner J. Maria Castaño. Cyclin/PCNA is the auxiliary protein of DNA polymerase. Vet Pathol 1999. Dolores PA. 54. Sánchez MA. Spångberg I. Gately S: The contributions of cyclooxygenase-2 to tumor angiogenesis. 611-6. Immunohistologic Detection of Estrogen Receptor Alpha in Canine Mammary Tumors: Clinical and Pathologic Associations and Prognostic Significance. Edwin C. Rungsipipat A. Shields R: Estrogen receptors and prognosis in early breast cancer. 1976 40. Lancet 1:995––997. Prognostic status of p53 gene mutation in canine mammary carcinoma. Howson AE: The relationship of estrous irregularity. . Flores JM. Seifert G (ed. Breast Cancer Res Treat 50(1). 1969 31. Jose Antonio LT. Pedro C. Uchida K. Maria C. Yokoo K. Pharmaco diagnostics Inmunohistochemistry: Catalog. 37.VMA 149:1047––1049. Brash M. Vet Pathol 2000 37: 239 33.es/cienciaysalud/8_4_3. and Furusato M. USA: Dakocytomation. 3ra ed. Gerdes J. (1998). Nieto. Greenblatt MS. Hollstein M. Lee AC. [10 mayo 05] URL: http://canales. Catoretti G: 1992. 28. 39.436. Pag 581-585. Brodey RS. 36. Holmberg L. Wakui S.Nature 32:515–517. Hano H. Cancer Metastasis Rev 19(1–2): 19–27. Veldhoen N. Cocker T. 35. 36. Immunohistological detection of tumour growth fraction (Ki-67 antigen) in formalin-fixed and routinely processed tissues. Biochemical markers for human cancer. 27. Vol. Bharat J. 4855-4878. Kurt WS. Miyoshi N. Anticancer Res 21(1B). Watterson J. 23. Ana I.. 409-15. Classification and behavior of canine mammary epitherial neoplasms based on life-span observations in beagles. J Roy Soc Med 1985. Mutation in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Immunocytochemistry in Diagnostic Histopatology. Bravo R. Yamaguchi R. clinical and pathologic prognostic factors in canine mammary tumors. 2002 41. Br J Cancer 81(3). Macdonald-Bravo H: 1987. (1999). Bennett WP. Becker MHG. Saunders WJ. Luis EB.) Springer Verlag 1987. general aspects and diagnostic relevance. New York: Churchill Livingstone. Frank R. p:1942.mutational status in canine mammary neoplasia. J Vet Diagn Invest (1998) 10:237–246 38. Lindgren Vet Pathol 1993 30: 20 26. Benjamin SA. (2001).laverdad. 25. Hayashi T. Harnden D G. Ann. Yokoo R.html 43. Ist. 2004.4. Key G. Ciencia y Salud 1996. Blundell PA. 423. 34. Vol 33. George D. 11-25. J Pathol 168:85– 87. 33 Nº 4. (1997). Identification of tumour-associated and germ line p53 mutations in canine mammary cancer. 1966 32. 78:1071––2. Peña Laura L. 29. Immunohistochemical detection of Ki-67 and PCNA in canine mammary tumors: relationship to clinical and pathologic variables. Bergström R. and Castaño M. Nieto A. Takahashi H.

Sarli G. 51. 8: 105-110. et al. 1673-1681.ve/Main/cuidadosysalud/InformacionparaelPaciente/Cuidados DirigidoscontraelCancer/CáncerdeSeno_esp. Smith A. Maiolino P. 46. J Vet Med Sci. . . Appleby SB. 61(1): 27-32 44. cancer. 63–69 45. Hla T: Structure of the human cyclooxygenase-2 gene. Anderson KE. [11 mayo 05 URL: http://www. 50. Epub 2000 Feb 21. Braz J Med Biol Res [online]. Brash M and Milner J.roche. pag 230–232. Vet Pathol 39:488–493 (2002) 57. Johnson TW. Cuidados y salud. Roche. vol. E-cadherin immunoreactivity in canine mammary tumors. and development. ¿ 49. Goldschmidt MH. pp. Williams CS. Sci. Kang MS. Vet. International Journal of Cancer Vol 40. Preziosi R. Recomendaciones sobre el her2. Receptors for epidermal growth factor and estradiol in canine mammary tumors. Breast Cancer. Lazovich D. Ewan KB. Lim JH. Vet Pathol (2005) 42:776–780 52.asp 48. 2004. And Sorenmo KU. 1994 54. Schmitt FC And Cassali GD. 15 August 1987.com. Holt DE. (2001). Vet Pathol 42:30–34 (2005) 47. 58. Calandrella M. Cyclooxygenase-2 Expression is Associated with Histologic Tumor Type in Canine Mammary Carcinoma. 53. Ristimaki A. Mutation and overexpression of p53 as a prognostic factor in canine mammary tumors. Rajeshwari R. Transforming growth factor-beta and breast cancer: Mammary gland development. Mann M. (2004). Brunetti B. Biochem J 302: 723–727. Folsom AR: Association of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use with breast cancer. Citi S. 56. Kim DY and Kweon OK. Oncogene 18: 7908–7916. n. Heller DA. Issue 2. Benazzi C. British Journal of Cancer (1999) 81(3). Shofer FS.11. Papparella S. y De Vico G. Mulherka R. Della Santa D. Clifford CA. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in Canine Mammary Tumors. J.37. Yang Q. Restucci B. Granja NVM. 1999 Jan. Dutra AP. Vet Diagn Invest 16:542–547 (2004). Lee CH. 2000. DuBois RN: The role of cyclooxygenases in inflammation.Immunohistochemical analysis of c-yes and c-erbB-2 oncogene products and p53 tumor suppressor protein in canine mammary tumors. Mori I. Millanta F. 1999 55. Neilson K. Watterson J. Breast Cancer Res. Kim WH. Nerurkar V. Identification of tumourassociated and germ line p53 mutations in canine mammary cancer. De Tolla L. Veldhoen N. Barcellos MH.2(2):92-9.G5(1). Sakurai T et al. c-erbB-2 expression and nuclear pleomorphism in canine mammary tumors. Overexpression of HER2 in feline invasive mammary carcinomas: an immunohistochemical survey and evaluation of its prognostic potential. Poli A. 409–415. Correlation between nuclear grade and biological prognostic variables in invasive breast cancer. Narko K.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful