REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA UNIDAD CURRICULAR : BACTERIOLOGA Y VIROLOGA

Tema 22:

Herpesvirus, Poxvirus y Papovavirus

Lic. Liliana Gmez Gamboa (M.Sc.)
MARACAIBO, MAYO 2011.

VIRUS HERPES

Importante grupo de virus de ADN que comparten las siguientes caractersticas:

Morfologa del virin

Forma bsica de replicacin

Capacidad para establecer infecciones latentes y recurrentes

incluyen

Virus Herpes Simple (VHS-1 y VHS-2) Virus Varicela Zster (VVZ) Virus de Epstein-Barr Citomegalovirus (CMV) Virus Herpes humano 6, 7 y 8 (VHH)

Clasificacin de los Virus Herpes Humanos

Propiedades que distinguen a los Virus Herpes

VIRUS HERPES

En estos virus es muy importante la inmunidad celular, tanto para controlar la infeccin como para producir sntomas.

Codifican protenas y enzimas que facilitan la replicacin y la interaccin del virus con el organismo anfitrin. Pueden provocar infecciones lticas, persistentes, latentes o recurrentes y asociadas a cnceres humanos. Las infecciones son frecuentes y los virus son ubicuos.

Caractersticas propias de los Virus Herpes

Propiedades importantes de los Virus Herpes

Estructura del grupo de los Virus Herpes

VIRUS HERPES

o Virus encapsulados de gran tamao.

o Contienen una molcula bicatenaria de ADN.

o Ncleo de ADN rodeado de una cpside deltaicosadrica que contiene 162 capsmeros y recubierta de una envoltura que contiene glucoprotenas.

El espacio entre la envoltura y la cpside, denominado tegumento, contiene protenas y enzimas vricas que ayudan a iniciar la replicacin.

VIRUS HERPES

o Interaccin de las glucoprotenas vricas con los receptores de la superficie celular.

o Tropismo restringido a receptores especficos de tejido.

o Introduccin de la nucleocpside en el citoplasma por fusin de la envoltura con la membrana plasmtica.

o Las enzimas y los factores de transcripcin son transportados al interior de la clula en el tegumento del virin.

Transcripcin del genoma vrico en tres fases.

Protenas precoces inmediatas ()

Protenas precoces () Protenas tardas ()

VIRUS HERPES

Protenas precoces inmediatas ()

Engoblan protenas importantes para la regulacin de la transcripcin gentica y el control de la clula. Incluyen diversos factores de transcripcin y enzimas, incluida la polimerasa de ADN. Formadas principalmente por protenas estructurales que aparecen tras el comienzo de la replicacin del genoma vrico.

Protenas ()

precoces

Protenas tardas ()

VIRUS HERPES

o El genoma vrico se transcribe mediante la polimerasa celular de ARN dependiente de ADN. Este proceso es regulado por factores codificados por el virus y factores nucleares celulares. La interaccin entre estos factores determina si la infeccin es ltica, persistente o latente.
o La ADN polimerasa codificada por el virus (blanco de frmacos antivirales) replica el genoma viral.

o Las procpsides vacas se ensamblan en el ncleo, se rellenan de ADN, adquieren una envoltura a partir de la membrana nuclear o el aparato de Golgi y abandonan la clula por exocitosis o lisis celular.

Virus Herpes Simple

Familia Herpesviridae

Subfamilia Alfaherpesvirinae

Herpes simple 1 y 2

Virus Varicela Zster

o Fue el primer virus herpes humano identificado. o El nombre herpes se deriva de la palabra griega que significa reptar.

La denominacin calenturas ya se citaba en la antigedad, establecindose su etiologa vrica en 1919.

Su genoma es bastante grande y codifica aprox. 80 protenas, de las cuales la mitad es requerida para su replicacin, mientras el resto intervienen en la interaccin del virus con distintas clulas anfitrionas y la respuesta inmunitaria.

10 glucoprotenas que actan como protenas de adhesin vrica (gB, C, D, H, E/I), protenas de fusin (gB), protenas estructurales, protenas de evasin inmunitaria (gC, E e I) y otras funciones.

El VHS puede afecta a la mayora de tipos de clulas humanas e incluso de otras especies.
Infecciones lticas = fibroblastos y clulas epiteliales. Infecciones latentes = neuronas.

El VHS-1 se une a las clulas a travs de la interaccin inicial con heparan sulfato (proteoglucano) y posteriormente interacciona con mayor intensidad con protenas receptoras localizadas en la superficie celular.

La penetracin al interior de la clula precisa la interaccin con nectina-1 (HevC mediador C de entrada de virus herpes) o HveA . El VHS penetra en la clula anfitriona mediante la fusin de su envoltura con la membrana celular.

Luego el virin libera su cpside al citoplasma junto a una protena que favorece el comienzo de la transcripcin gnica vrica, una protena cinasa viral. La cpside se acopla a un poro nuclear y libera el genoma en el ncleo.

Durante una infeccin latente de neuronas, la nica regin del genoma que se debe transcribir general los transcritos asociados a la latencia (TAL), pero estos ARN no se traducen en protenas.

La replicacin vrica se desarrolla cuando la clula es capaz de transcribir los genes precoces inmediatos del virus. El VHS codifica una timidina cinasa que facilita la replicacin de las clulas que no se dividen, como las neuronas.

Igualmente este virus codifica una protena ICP34.5, que facilita su proliferacin en las neuronas al desactivar un mecanismo de inhibicin celular de la sntesis proteica activada como respuesta a la infeccin de manera semejante al intefern alfa.

El virus se une a receptores especficos y se fusiona con la membrana plasmtica. A continuacin la nucleocpside suministra el genoma de ADN al ncleo. La transcripcin y la traduccin ocurren en tres fases: inmediata precoz, precoz y tarda. Las protenas de la fase inmediata precoz favorecen la captura de la clula; las protenas de la fase precoz estn formadas por enzimas, como la ADN-polimerasa ADN dependiente, y las protenas de la fase tarda son protenas estructurales, como la cpside vrica y las glucoprotenas. El genoma se replica antes de que ocurra la transcripcin de los genes de la fase tarda. Las protenas de la cpside migran hacia el interior del ncleo, se ensamblan en las cpsides icosadricas y se llenan con el genoma del ADN. Las glucoprotenas vricas se insertan en el retculo endoplsmlco, y luego se unen a hidratos de carbono. A continuacin las glucoprotenas difunden hacia la envoltura nuclear adyacente. A travs de estas membranas modificadas, las cpsides llenas con el genoma forman yemas y luego son transferidas al aparato de Golgi; despus se procesan las glucoprotenas y se libera el virus por exocitosis o por lisis celular.

Replicacin del Virus de Herpes Simple

Inicialmente VHS-1 y VHS-2 infectan las clulas mucoepiteliales y se replican en ellas, producen enfermedad en el lugar de la infeccin y posteriormente establecen una infeccin latente en las neuronas que las inervan.

SNDROMES CLNICOS ASOCIADOS A LA INFECCIN POR EL VIRUS HERPES SIMPLE

El VHS-1 y el VHS-2 pueden infectar los mismos tejidos y provocar enfermedades similares, pero tienen predileccin por los sitios y las enfermedades indicadas.

El VHS puede provocar infecciones:

Persiste ntes

Lticas Mayora de las clulas

Latentes Linfocitos y macrfagos Neuronas

La infeccin por el VHS se inicia a travs de las membranas mucosas o de rotura de la piel. El virus se multiplica en las clulas de la base de la lesin, e infecta la neurona que las inerva, desplazndose por transporte retrgrado hasta el ganglio. Despus el virus volver al punto inicial de la infeccin y puede ser inaparente o producir lesiones vesiculares.

Existen varios estmulos capaces de activar una recurrencia

Estrs, traumatismo, fiebre, luz solar (ultravioleta B)

Estos estmulos desencadenan la replicacin vrica en una clula nerviosa individual del interior del haz y permiten

Factores desencadenantes de la recurrencia de la infeccin por VHS

el desplazamiento retrgrado del virus a lo largo del nervio para causar lesiones que aparecen en el mismo dermatoma y localizacin en cada ocasin

Estrs fsico (irritacin)

El individuo infectado es una fuente de contagio durante toda la vida, debido a que el VHS puede alcanzar un estado de latencia con posibilidad de recurrencia asintomtica.

Como cualquier otro virus encapsulado, el VHS se transmite a travs de secreciones (lquido de las vesculas, saliva y secreciones vaginales) y por contacto ntimo.

El virus es muy lbil y se inactiva con facilidad con la desecacin, los detergentes y las condiciones imperantes en el tubo digestivo.

La infeccin por VHS es una enfermedad exclusivamente humana.

El lugar de la infeccin y, por tanto, de la enfermedad, se ve determinada por la combinacin de membranas mucosas.

Ambos tipos de VHS pueden provocar lesiones bucales y genitales

 El VHS se contagia por contacto bucal (besos) o al compartir vasos, cepillos de dientes u otros objetos contaminados con saliva. La infeccin por el VHS de los dedos o el organismo puede ser el resultado del contacto de la boca con la piel, y el virus penetra a travs de una grieta en esta. La autoinoculacin puede originar infeccin ocular.

La infeccin por el VHS es frecuente

Posibles causas? Hacinamiento Higiene deficiente

VHS-2 Diseminacin principalmente por contacto sexual o vertical La incidencia de infeccin genital por el VHS-1 se acerca ya a la del VHS-2

> 90% de los individuos en regiones subdesarrolladas tienen Ac frente al VHS-1 a la edad de 2 aos.

 La infeccin inicial por el VHS-2 se produce en una fase ms avanzada de la vida que la infeccin por el VHS-1 y est relacionada con un aumento de la actividad sexual. EEUU 22% de los adultos estn infectados, lo que supone alrededor de 45 millones de individuos y cada ao se infecta un milln ms de individuos.

VHS-1 y VHS-2 son patgenos habituales del ser humano que provocan manifestaciones dolorosas (benignas) y enfermedades recurrentes. Sin embargo pueden provocar una morbimortalidad significativa cuando infectan ojo o cerebro y en otras infecciones diseminadas en individuos inmunosuprimidos o recin nacidos.

Gingivoestomatitis herptica primaria.

Lesiones de un herpes labial recurrente

Infecciones mucocutneas recurrentes (herpes labial, herpes febril)

Faringitis herptica

Queratitis herptica (limitada a un solo ojo)

Encefalitis herptica Infeccin del recin nacido

Herpes genital

Panadizo herptico y herpes de los gladiadores

Lesiones de un herpes labial recurrente

Evolucin clnica de la Infeccin genital por virus herpes.

 Deteccin de efectos citopticos (sincitios, citoplasma balonizante e inclusiones intranucleares de Cowdry de tipo A) mediante un frotis de Tzanck (raspado de la base de la lesin), de Papanicolaou o biopsia. Deteccin de antgenos vricos (IF o IP) o su ADN (PCR).

Aislamiento del virus Prueba definitiva para el diagnstico de infeccin por VHS. Muestras: aspiracin del lquido de la lesin (vesculas). Cultivos celulares. PCR.

Anlisis directo de las muestras clnicas

Son tiles para diagnosticar una infeccin primaria por VHS y para los estudios epidemiolgicos. No son tiles para diagnosticar una enfermedad recurrente porque esta no suele acompaarse de aumento de ttulos de anticuerpos.

Serologa

La mayora de los frmacos antiherpticos son anlogos de nucletidos y otros inhibidores de la polimerasa de ADN vrica. El tratamiento impide o acorta la evolucin de la enfermedad primaria o recurrente. No se dispone de ningn tratamiento farmacolgico que pueda eliminar la infeccin latente.

Tratamientos antivricos aprobados por la FDA para infecciones por Virus de Herpes

Virus Varicela Zster

Familia Herpesviridae

Subfamilia Alfaherpesvirinae

Virus Varicela Zster

o Varicela
origina

o Herpes zster o zona (cuando recurre)

Semejanzas con el VHS

Establece infecciones latentes en neuronas e infecciones recurrentes. Importancia de la inmunidad celular para controlar y evitar una infeccin grave

Presencia de lesiones vesiculares Codifica una timidina cinasa y es sensible a los frmacos antivirales

Diferencias con el VHS

Se disemina predominantemente por va respiratoria. La viremia se produce tras la replicacin local del virus en las vas respiratorias, lo que da lugar a la formacin de lesiones cutneas por todo el cuerpo.

Posee el genoma ms pequeo de los virus herpes humanos. Se replica de manera semejante, aunque ms lenta y en un nmero menor de tipos celulares que el VHS. Establece infecciones latentes en las neuronas. Sintetiza varios ARN vricos y protenas especficas que se pueden detectar en las clulas.

Se adquiere fundamentalmente por inhalacin y la infeccin primaria se inicia en la mucosa respiratoria. El virus progresa a travs del torrente circulatorio y el sistema linftico hasta alcanzar las clulas del sistema reticuloendotelial. Viremia secundaria (11-13 das) se extiende por todo el cuerpo y hasta la piel.

Mecanismos patognicos del VVZ

Tras la infeccin primaria, el virus pasa a un estado de latencia en los ganglios de la raz dorsal o los nervios paracraneales. Se puede reactivar en los adultos de mayor edad o en pacientes con alteracin de la inmunidad celular.

El VVZ es extremadamente contagioso, y las tasas de infeccin superan el 90% entre los contactos domsticos vulnerables.
La enfermedad se extiende principalmente por va respiratoria, aunque tambin se puede diseminar por contacto directo con las vesculas cutneas.

Los pacientes son contagiosos antes y durante la sintomatologa. El herpes zoster es el resultado de la reactivacin de una infeccin latente en el paciente (10-20%).

La varicela representa uno de los cinco exantemas infantiles clsicos (junto con rubola, rosola, eritema infeccioso y sarampin).
Fiebre
se caracteriza por

Exantema maculopapuloso (14 das de incubacin) vescula de pared delgada sobre base eritematosa 24mm pstula y empieza a formar una costra.

El exantema se disemina por todo el organismo, siendo ms grave en el tronco que en las extremidades. Su presencia en el cuero cabelludo la diferencia de otras enfermedades exantemticas.
Lesiones pruriginosas infeccin bacteriana secundaria cicatrices.

Varicela

Neumona intersticial

Herpes zster

Herpes zster en un dermatoma torcico

 Efectos citopticos (clulas de Cowdry tipo A y sincitios) Muestras: lesiones cutneas, muestras respiratorias o biopsias. Deteccin de antgenos con FAMA (Ac fluorescentes directos frente al antgeno de membrana) o PCR.

AISLAMIENTO DEL VIRUS

CITOLOGA

Es difcil aislar el VVZ en cultivos celulares debido a su labilidad durante el transporte al laboratorio y su deficiente replicacin in vitro.

Para investigar inmunidad de un sujeto frente al virus. Sin embargo las concentraciones de anticuerpos son bajas. ELISA Herpes zster incremento significativo de la concentracin de anticuerpos

SEROLOGA

El tratamiento puede ser adecuado en pacientes adultos e inmunodeprimidos y con herpes zoster pero no en nios con varicela.
EEUU vacuna atenuada frente al VVZ (cepa Oka), la cual se administra a los 2 aos de edad dentro del mismo programa que la vacuna del sarampin, parotiditis y rubola. Induce la produccin de inmunidad humoral protectora y celular.
la vacuna

Es eficaz como tratamiento profilctico en individuos tras el contacto con el VVZ. Confiere proteccin a los nios inmunodeficientes. En adultos de mayor edad es eficaz para reforzar las respuestas antivricas y limitar el inicio del zster.

Virus de Epstein-Barr

Familia Herpesviridae

Subfamilia Gammaherpesvirinae

Virus de Epstein Barr Virus relacionado con sarcoma de Kaposi

o El VEB ha evolucionado hasta convertirse en un parsito de los linfocitos B y la enfermedad que provoca es un reflejo de esta asociacin.

El VEB provoca una mononucleosis infecciosa positiva para anticuerpos heterfilos y presenta una relacin etiolgica con el LAfB (linfoma endmico de Burkitt), la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma nasofarngeo.

Tiene un espectro de anfitriones restringido y un tropismo tisular definido por la limitada expresin celular de su receptor.

Este receptor tambin constituye el receptor del

componente C3d del sistema del complemento (tambin llamado CR2 o CD21). Se expresa en
linfocitos B del ser humano y de monos del Nuevo Mundo, as como en algunas clulas epiteliales de la bucofaringe y nasofaringe.

LA INFECCIN POR EL VEB PUEDE TENER ALGUNO DE ESTOS TRES RESULTADOS:

Se replica en los linfocitos B o clulas epiteliales permisivas a la replicacin del VEB.

Origina una infeccin latente en los linfocitos B en presencia de linfocitos T competentes.

Estimula e inmortaliza los linfocitos B.

El VEB codifica mas de 70 protenas, de las cuales hay distintos grupos que se expresan en los distintos tipos de infecciones.

Las protenas vricas producidas se definen y agrupan serolgicamente como: Antgeno precoz (AP), Antgeno de cpside vrica (VCA) y Glucoprotenas del antgeno de membrana (AM)

INFECCIN NO PERMISIVA

INFECCIN PRODUCTIVA

Se expresan algunos genes vricos en funcin del estado del linfocito B: Antgenos nucleares de Epstein-Barr (EBNA) Protenas latentes (PL) Protenas latentes de membrana (PLM)

Las PLM son protenas de membrana con actividad similar a oncogenes, que estimulan el crecimiento e inmortalizan los linfocitos B. El VEB establece su latencia en los linfocitos B de memoria expresando slo la EBNA-1 y PLM-2.

El VEB se ha adaptado a los linfocitos B del ser humano, de modo que manipula y aprovecha las distintas fases del desarrollo de los mismos para establecer una infeccin que dura toda la vida del individuo al tiempo que promueve su transmisin.

Las enfermedades causadas por el VEB son resultado de una respuesta inmunitaria hiperactiva (mononucleosis infecciosa) o bien de la ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz (linfoma y leucoplasia de clulas vellosas).

La infeccin productiva de los linfocitos B y algunas clulas epiteliales de la bucofaringe (amigdalas) estimula la eliminacin del virus a travs de la saliva para transmitirlo a otros anfitriones y establece una viremia para diseminar el virus a otros linfocitos B del tejido linftico y la sangre.

Las protenas del VEB activan la proliferacin de los linfocitos B a la vez que impiden la apoptosis. Los linfocitos T suelen controlar la proliferacin de los linfocitos B. Los linfocitos T son esenciales para limitar la proliferacin de linfocitos B infectados por el VEB y controlar la enfermedad.

En ausencia de linfocitos T, el VEB inmortaliza a los linfocitos B y promueve la creacin de estirpes de linfocitos B inmaduros

Activacin y proliferacin de linfocitos B + efectos de otros cofactores

LINFOMA

mononucleosis infecciosa

Aparece como consecuencia de una guerra civil entre los linfocitos B infectados por el VEB y los linfocitos T protectores. Activacin y proliferacin de linfocitos T linfocitos clsica (linfocitos atpicos: clulas de Downey), hipertrofia de los rganos linfoides y malestar.

El virus persiste al menos en un linfocito B de memoria por mL de sangre durante toda la vida del individuo.

El VEB se transmite a travs de la saliva (enfermedad del beso). Ms del 90% de las personas infectadas eliminan el virus durante toda la vida a intervalos intermitentes incluso en fase totalmente asintomtica.

La distribucin geogrfica de las neoplasias asociadas al VEB indica una posible asociacin a otros cofactores (malaria, predisposicin gentica, alimentos, entorno, SIDA).

Mononucleosis infecciosa con produccin de anticuerpos heterfilos

Cuadro crnico Enfermedades linfoproliferativas inducidas por el VEB Leucoplasia vellosa oral

Mononucleosis infecciosa
triada de sntomas clsicos

Linfadenopata

Esplenomegalia
Faringitis exudativa

Mononucleosis infecciosa

Fiebre elevada Malestar Hepatoesplenomegalia Exantema (tras el tto con Am) Fatiga

SNDROMES SEMEJANTES A MONONUCLEOSIS

CMV VHH6 Toxoplasma gondii VIH Enfermedades linfoproliferativas: linfoma africano de Burkitt, linfomas de Hodgkin, carcinoma nasofarngeo.

Al igual que las infecciones causadas por otros virus herpes, la infeccin por VEB en el nio (subclnica) es mucho ms leve que la infeccin en un adolescente o adulto.

Leucoplasia vellosa oral manifestacin de una infeccin productiva de las clulas epiteliales por el VEB caracterizada por la formacin de lesiones en lengua y cavidad bucal. Es una manifestacin oportunista en pacientes con SIDA.

Sntomas

Hallazgo de linfocitos atpicos

Presencia de linfocitosis (clulas mononucleares 6070% del recuento leucocitario con un 30% de linfocitos atpicos)

Anticuerpos heterfilos

Anticuerpos frente a los antgenos vricos

PATRN TPICO DE FORMACIN DE ANTICUERPOS FRENTE A ANTGENOS ESPECFICOS DEL VEB DESPUS DE UNA INFECCIN PRIMARIA.
Viral capsid antigen (VCA-IgM, VCA-IgG): solamente los anticuerpos IgG persisten por aos. Antibodies to early antigens (EA): se desarrolla en muchos pacientes y persisten por varios meses. Antibodies to EBV nuclear-associated antigens (EBNAs) and membrane antigen (MA) aparecen y persisten toda la vida.

No existe ningn tratamiento ni vacuna eficaz para la enfermedad provocada por el VEB.

La mejor forma de prevenir la mononucleosis infecciosa es el contacto con el virus durante los primeros aos de vida, ya que la enfermedad es ms benigna en los nios.

Citomegalovirus

Familia Herpesviridae

Subfamilia Betaherpesvirinae

Citomegalovirus Virus herpes linftropo Virus herpes humano 7

Causa vrica ms frecuente de anomalas congnitas

Enfermedad leve o asintomtica en nios y adultos

Posee el genoma mayor de los virus herpes humanos. El CMV transporta ARN m en su partcula vrica, el cual se introduce en la clula para facilitar la infeccin. El CMV humano se replica slo en clulas humanas (fibroblastos, clulas epiteliales, macrfagos). Infeccin latente linfocitos, clulas del estroma de la mdula sea y otras clulas.

Patgeno oportunista en pacientes inmunodeprimidos

Mecanismos patognicos de Citomegalovirus

CMV es un parsito de enorme eficacia que establece con facilidad infecciones persistentes y latentes en lugar de una infeccin ltica amplia.

El CMV suele asociarse a clulas y se disemina por el organismo a travs de las clulas infectadas (linfocitos y leucocitos).
El virus se reactiva como consecuencia de un estado de inmunosupresin y, por estimulacin alognica (transfusin, transplante).

En casi todos los casos, CMV se replica y disemina sin originar sintomatologa alguna.

La activacin y replicacin de este virus en rin y glndulas secretoras promueve su diseminacin a travs de orina y secreciones corporales.

El virus se transmite a otros sujetos a travs de transfusiones sanguneas y transplantes de rganos. Principales formas de transmisin congnita, oral y sexual, transfusiones sanguneas y transplante de tejidos.

Infeccin congnita

Infeccin en inmunodeprimidos (neumona y neumonitis, colitis, esofagitis)

Infeccin perinatal

Transmisin va transfusin y transplante

Infeccin en nios y adultos

INFECCIONES CONGNITAS POR CMV Y DEFECTOS DE NACIMIENTO EN NIOS SINTOMTICOS Y ASINTOMTICOS.

HISTOLOGA Clula citomeglica (clula aumentada de tamao que contiene un cuerpo de inclusin intranuclear basfilo central denso, un ojo de bho.

TCNICAS INMUNOLGICAS Y CON SONDAS DE ADN ELISA, PCR. CULTIVO Cultivos celulares de fibroblastos diploides (46 semanas) SEROLOGA La seroconversin es un detector excelente de una infeccin primaria por CMV.

Administracin de frmacos para el tratamiento de enfermedades especficas asociadas a la infeccin por CMV en inmunodeprimidos: ganciclovir, valganciclovir, cidofovir y foscarnet. El CMV se transmite esencialmente por va sexual, transplante de tejidos y transfusiones de sangre, por lo que su transmisin por estas vas es evitable. El semen es el principal vector de la diseminacin sexual del CMV a los contactos homosexuales y heterosexuales USO DE PRESERVATIVOS O ABSTINENCIA limitara la transmisin del virus.

Control de donantes de sangre y rganos.

No existe ninguna vacuna frente a CMV.

Gracias por su atencin