AUX. DOC.

JUAN JOSÉ DURÁN CALLE

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

1.

2.

3.

DINÁMICA 10 TETRACICLINAS – CLORANFENICOL HACER UN RESUMEN COMPARATIVO DEL ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE: 1.1. TETRACICLINAS. Todas tienen un espectro antibacteriano similar, bacteriostático y de amplio espectro, sin embargo el grado de actividad varía entre los distintos productos, siendo mayor para los más liposolubles (minociclina y doxicilina). • Cocos Gram+: Destacan, Estreptococo hemolítico α y β (S. pyogenes y S. pneumoniae), aunque muchas cepas muestran resistencia; S. aureus (meticilino-resistente), y S. epidermidis. de los cuales, también existen cepas resistentes. • Cocos Gram-: Son sensibles N. meningitidis y N. gonorroeae, aunque los gonococos resistentes a la penicilina G, también suelen serlo a las tetraciclinas. • Bacilos Gram+: Demuestran sensibilidad Clostridium sp., y Bacillus anthracis. • Bacilos Gram-: Entre los que figuran, Brucella, Haemophilus influenzae (90%), H. ducreyi, Shigella, Escherichia coli. • Poseen actividad sobre: Bordetella pertusis, Klebsiella pneumoniae (bacilo de Friedlander), Enterobacter aerógenes, bacteroides sp., Vibrio cholerae, Yersinia pestis, C. jejuni, H. pylori, sobre los cuales poseen una acción bacteriostática y se requieren concentraciones muy elevadas (unas 50 veces mayor), para obtener una acción bactericida. • Anaerobios y facultativos: Son vulnerables Actinomyces sp. y Propionibacterium sp., presente en la cavidad oral. • Espiroquetas: Actúan sobre, Borrelia recurrentis, Leptosphira ictero – hemorrágica (enfermedad de Weil), pero especialmente sobre Treponema pallidum (sífilis), y Treponema pertenue. • Actinomicetas: Como, Actinomyces israelí. • Protozoarios: Tienen actividad sobre Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Dientamoeba fragilis y Plasmodium falciparum (algunas cepas). • Ricketssias: Son muy susceptibles, R. prowazeki (tifus exantemático o epidémico), R. ricketsii (fiebre manchada de las montañas rocallosas), R typhi (tifus murino o endémico). • Micoplasmas: Como M. pneumoniae, productor de la neumonía atípica primaria. • Clamidias: Como C. psittaci (psitacosis), C. trachomatis (tracoma). 1.2. CLORANFENICOL. Es un antibiótico de amplio espectro, fundamentalmente bacteriostático, inhibe el crecimiento bacteriano de gran variedad de bacterias aerobias y anaerobias, Gram+ y Gram-, espiroquetas, rickettsias, y clamidias. • Presenta una actividad excelente sobre Haemophilus influenzae, Salmonella typhi, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas mallei y la totalidad de bacterias anaerobias, frente a los que presentan mayor actividad. • Son también habitualmente sensibles diferentes especies de Streptococcus y Staphylococcus, Vibrio, Shigella, Actinomyces, Mycoplasma, Listeria, Chlamydia y rickettsias. • Las bacterias con mayor tasa de resistencia pertenecen a la familia de bacilos Gram-: Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas aeruginosa. DESCRIBIR LAS CARACTERÍSTICAS DE LA RESISTENCIA BACTERIANA A: 2.1. TETRACICLINAS. 2.1.1. BOMBAS DE EFLUJO. Es inducible y mediada por plásmidos, consiste en impedir la acumulación intrabacteriana de tetraciclinas; lo que se logra por reducción de la entrada o por aumento de la capacidad para eliminar el antibiótico mediante la producción de sistemas dependientes de energía que transportan el antibiótico desde el interior hacia el exterior celular. La resistencia puede ser cruzada entre las diferentes tetraciclinas, aunque la doxiciclina y la minociclina pueden continuar siendo activas, por ser más lipófilas y penetrar en la bacteria fácilmente, sin necesidad de sistema de transporte. 2.1.2. ALTERACIÓN RIBOSÓMICA. Algunas bacterias son capaces de sintetizar proteínas que confieren protección ribosómica, impidiendo la unión de las tetraciclinas a su sitio de acción. 2.1.3. ENZIMAS INACTIVADORAS. Rara vez las tetraciclinas son inactivadas biológicamente mediante la producción de enzimas que alteren su estructura química. 2.2. CLORANFENICOL. Los mecanismos de resistencia pueden ser: 2.2.1. ENZIMAS INACTIVADORAS. Se trata de las acetiltransferasas que acetilan al cloranfenicol, utilizando como fuente la acetilcoenzima A, transformando al antibiótico en derivados inactivos. Es el mecanismo de resistencia más importante mediado por plásmidos constitutivos (Gram-) e inducibles (Gram+). 2.2.2. DISMINUCIÓN DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA BACTERIANA. Es de procedencia cromosómica. 2.2.3. ALTERACIÓN RIBOSÓMICA. Consiste en la mutación del sitio de unión del ribosoma. RESUMIR LAS PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LA FARMACOCINÉTICA DE: 3.1. TETRACICLINAS. TIEMPO FÁRMACO VÍA BIOD(1) Tmáx UP Vd(2) DIST M EX(8) T1/2(11) (9) Renal ACCIÓN Clortetraciclina O 30% 1-3h 47% 100L 6h No se CORTA B.PL.(4) Oxitetraciclina O 58% 1-3h 35% 128L Renal(9) 9h (5) metabo Renal(9) Tetraciclina O 77% 1-3h 65% 108L B.H.E. 8h (6) lizan ACCIÓN Demeclociclina O 66% 1-3h 91% 121L B.D.T. Renal(9) 12h L.I.C. INTERMEDIA Metaciclina O 58% 1-3h 90% 79L Renal(9) 14h (3) (7) L.E.C. ACCIÓN Doxiciclina O 93% 1-3h 93% 50L 50% Biliar(10) 18h LARGA Minociclina O 95% 1-3h 76% 60L(3) Biliar(10) 16h

por vía IV. 4. líquidos pleural.PL. estos depósitos en el diente (sobre todo deciduos. Las más frecuentes son náuseas. mucosa del seno maxilar y amígdalas. en ocasiones puede cursar con urticaria.2.R. La fotosensibilidad es un fenómeno muy frecuente y aunque su intensidad suele ser leve cursando con eritema y edema. (1) Se absorben en la parte proximal del intestino delgado y puede interferirse con la administración de alimentos o sustancia que contengan cationes divalentes o trivalentes (Ca.(6) Ester de cloranfenicol Succinato(2) IV 70% 50% 4h (1) Es un profármaco inactivo. escasa unión a proteínas. alcanzan mayor concentración en saliva y lagrimas. hiperfosfaturia. polidipsia. (4) Llegan al plasma umbilical y líquido amniótico y se concentran en tejido óseo y dental del feto. Enterococcus. que son los más sensibles). (2) Es un profármaco inactivo. esta situación es especialmente peligrosa. y experimentan circulación enterohepática. Se han descrito onicólisis y decoloración ungueal. la insuficiencia renal no modifica su semivida. se excretan por la bilis. que suele ser completa. glucosuria. que suele presentarse algunos días después de la exposición solar y siempre precedida de las lesiones cutáneas. sobre todo la minociclina. es decir que difunden a la mayoría de los tejidos. las concentraciones plasmáticas. 3. resultado de este proceso. (8) Todas las tetraciclinas se excretan en distintas proporciones por orina. que se administra por vía oral. principalmente en forma activa. formando un quelato con el calcio e interfiriendo en la osteogénesis. (7) Metabolismo hepático. Mn. FÁRMACO VÍA BIOD(3) UP DIST(4) M EX.E. permitiendo la absorción del antibiótico activo. corazón. líquidos. la insuficiencia renal modifica su semivida. (3) Debido a la hidrólisis incompleta. nitrorreducción y acetilación. acumulándose en tejido encefálico. CLORANFENICOL. aunque con mayor frecuencia es la demeclociclina. especialmente.AUX. levaduras e incluso casos aislados de colitis pseudomembranosa. vómitos y ardor epigástrico. la oxitetraciclina puede producir menor efecto. Zn. (5) Llegan al L.1. También han de incluirse reacciones cutáneas propias de las . musculo. 4. MENCIONAR LOS TRASTORNOS TÓXICOS PRODUCIDOS POR: 4. modifica su semivida. (11) No se eliminan con hemodiálisis. (10) Después de su conjugación. incluso sin inflamación meníngea. puesto que pueden desarrollarse síntomas de uremia o agravarse los existentes. Fe). que son suficientes para eliminar al meningococo en personas portadoras. Se han descrito ulceraciones esofágicas en relación con la disolución y dispersión en el esófago de la forma farmacéutica oral. un efecto antianabólico. bilis. (5) Por su alta liposolubilidad. La ingesta de tetraciclinas caducadas puede provocar un síndrome de Lignac – De Toni – Fanconi ocasionado probablemente por algunos productos tóxicos presentes tras la degeneración del fármaco (epitetraciclina y anhidrotetraciclina). Estos trastornos se relacionan con su mecanismo de acción y efectos farmacológicos (superinfección) o con su capacidad para fijarse a determinados tejidos (huesos.4. (6) Se distribuyen en hígado. produciendo un equilibrio nitrogenado negativo. especialmente si se encuentran en fase de desarrollo. próstata y humor acuoso por vía tópica. APARATO DIGESTIVO. doxiciclina y minociclina se concentran en tejido pulmonar.(5) 80%(7) 10%(8) 4h B.1. lo que indica secuestro tisular. dientes. 4.. los metabolitos. TETRACICLINAS. secreciones bronquiales. de cloranfenicol. momento en que se produce la calcificación completa de los dientes en el niño.C. PIEL Y MUCOSAS. que generalmente es incompleta.C. (9) Por filtración glomerular. ascítico y sinovial. por ello. riñón. hipopotasemia y acidosis tubular. son menores que por la vía O. por ello se la ha utilizado para el tratamiento de pacientes con secreción inadecuada de hormona antidiurética. y bajo peso molecular llega al L.1. todas las tetraciclinas pueden producir este efecto. y raras veces con doxiciclina y minociclina.2. saliva y leche (por lo que debe evitarse en la lactancia). especialmente en el caso de las de acción larga. ya que la quelación del catión por parte del antibiótico. para transformarse en cloranfenicol biológicamente activo. incluso sin inflamación meníngea. pleural. este hecho puede provocar un incremento del nitrógeno ureico y. T1/2 (1) Ester de cloranfenicol Palmitato O 100% 50% B. HUESOS Y DIENTES. superior al agua corporal. especialmente a partir del tercer mes y hasta los7 u 8 años. el cual requiere una hidrólisis enzimática. reduciéndose la absorción. hígado y riñón). así como la coloración negra de la lengua relacionada con superinfección micótica. por ello la insuficiencia renal no modifica su semivida. Al. Pueden inhibir la transformación de aminoácidos en proteínas. lagrimas. bazo.3. sufriendo circulación enterohepática. Son frecuentes las diarreas producidas por superinfección de Staphylococcus. DOC. alcanzando. provoca la alteración de su estructura química.R. pápulas. por ser las más lipófilas a pH fisiológico. (3) Su volumen es menor. (7) Por glucoronoconjugación. reacción liquenoide. en pacientes con insuficiencia renal. (6) Accede a la circulación fetal.R. Mg. 4. que pueden afectar hasta al 15 % de los pacientes tratados.1.H. ascítico y sinovial. son eliminados por la bilis. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 4. por lo que debe recomendarse la ingesta del medicamento con abundante cantidad de agua. las que circulan fijadas en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas. mediante glucoronoconjugación (mediada por la glucuroniltransferasa). (4) Tiene una buena distribución tisular. Es frecuente la aparición de alteraciones en las mucosas oral y faríngea. hipercalciuria. (8) Por filtración y secreción activa en forma de glucurónidos. La demeclociclina puede ocasionar un síndrome de diabetes insípida nefrogénica. y sufre hidrólisis en el duodeno por acción de la lipasa pancreática.1. por sistema microsomal. se manifiestan por la presencia de manchas de color amarillo o marrón si se administran durante el embarazo.1. y que se caracteriza por poliuria. la insuficiencia hepática. pericárdico. RIÑÓN Y METABOLISMO. (2) Todas tienen un volumen elevado. que se administra por vía intravenosa. exfoliación. es decir. Las tetraciclinas son capaces de depositarse en dientes (de manera irreversible) y huesos (pueden desaparecer en el transcurso de la remodelación ósea). aminoaciduria. de las cifras plasmáticas de urea y de BUN. lo que explica que se consigan con ellas mayores niveles plasmáticos.

vesículas y erupción fija. Se administran por vía oral durante 4 días.2. especialmente en niños y mujeres embarazadas que corren mayor riesgo. mujeres gestantes en el último trimestre de embarazo.2. 6. debe emplearse con precaución cuando exista insuficiencia renal. burgdorferi) y la fiebre recurrente (B. la fiebre Q.5. 6. 6. conjuntivitis de inclusión y queratoconjuntivitis. OTROS. hasta el primer mes de vida. interfiriendo en la síntesis mitocondrial de proteínas. trachomatis). la angina de Vincent. asociado con eritromicina como primera elección.2.2. es reversible al suspender la administración del antibiótico. de peor pronóstico ya que presenta una evolución mortal. la gastroenteritis provocada por Campylobacter jejuni. CÓLERA. 6. trachomatis). para reducir recidivas. recién nacidos. TETRACICLINAS. en las que se utilizan junto con los β-lactámicos. Además. sin que exista relación con la dosis administrada. que suele relacionarse directamente con las dosis. se trata de un tipo de toxicidad medular que se manifiesta en forma de aplasia medular. especialmente en niños. acompañado de ataxia y cefalea. y en los casos de tracoma. 6. antes y en el transcurso del parto. junto con las medidas terapéuticas de rehidratación. murino.1. diarreas y dolor abdominal.3. epididimitis. RICKETTSIOSIS. distensión abdominal y shock con coloración gris azulada de la piel. 4.6. y pérdida de la audición tras la instilación de gotas óticas. a dosis de cloranfenicol superiores a 4 g/día o en pacientes en que se alcanza concentraciones plasmáticas mayores de 25 µg/ml. Pacientes con hipersensibilidad o alergia al fármaco.1. pues. urticaria. En la enfermedad de Lyme (B. BORRELIOSIS. habitualmente 48 horas después del inicio del tratamiento. CLORANFENICOL. a la vez puede predisponer a la aparición de leucemias en niños. 6. Como la fiebre botonosa del Mediterráneo.1. signos de congestión venosa. NEUROTOXICIDAD. Es dosis – dependiente. provocando.1. revela pancitopenia. anemia. exudados e incluso hemorragia retiniana. • Sistémica.1. y se produce con mayor probabilidad. 4. que alteran la contractibilidad miocárdica por interferencia directa con la respiración y la fosforilación oxidativa mitocondriales. BRUCELOSIS. en casos de neumonía atípica (C. OTRAS ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL.2.2.4. TETRACICLINAS. pueden producir un síndrome de hipertensión intracraneal benigna. se caracteriza por cianosis. Es una respuesta idiosincrásica. la enfermedad de Whipple. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 5. también denominado pseudotumor cerebral que puede evidenciarse por el edema papilar. es extraordinariamente frecuente. la leptospirosis. • Anemia aplásica. también reversible. OTRAS INFECCIONES. SEÑALAR LAS CONTRAINDICACIONES. También es útil en: uretritis no gonocócica. con presencia de infecciones oculares y genitales en adultos (C. Francisella y Legionella. Puede producirse tras la administración: • Tópica. niños prematuros. Alteraciones digestivas: anorexia. Puede producir un efecto inmunodepresor.6. gonorrhoeae y C.1. graves. 4. OTROS. Tiene problemas de toxicidad que pueden ser graves: 4. aparece durante el tratamiento. náuseas. por su gravedad se producen en la medula ósea y son: • Depresión de la médula ósea.1. vómitos. cursa con una elevadísima tasa de fallecimiento. leucopenia o trombocitopenia. Se utilizan en pautas de al menos 6 semanas. No constituye tratamiento de elección para ninguna infección especifica por sus problemas de toxicidad. y en varias formas de tifus (epidémico. produciéndose un aumento en la concentración sérica de hierro (indicativo de reducción de síntesis de hemoglobina). pneumoniae).4.1. hipotensión. vómitos. de los matorrales). SÍNDROME GRIS DEL RECIÉN NACIDO.2. DOC. tanto celular y como humoral. Los efectos tóxicos más importantes.2. HEMOTOXICIDAD. Este tipo de toxicidad es de tipo A. eritema exudativo multiforme. su origen parece radicar en las concentraciones elevadas de cloranfenicol. INFECCIONES POR CLAMIDIAS. también tienen valor profiláctico para los familiares de los pacientes.2. siendo posible también las sobreinfecciones micóticas y bacterianas. Con alteraciones del VIII par craneal.AUX.1. HÍGADO. 6. presentes en neonatos tratados sin ajustar la posología y que son debidas a la reducción de la metabolización por déficit de glucuroniltransferasa. En la sífilis de pacientes alérgicos a la penicilina. enfermedad inflamatoria pélvica. CLORANFENICOL. cuya trascendencia práctica no se ha evaluado. psittaci). Aunque no existe explicación patogénica clara. Los fenómenos alérgicos son infrecuentes. que mediante el análisis de sangre. 6. sin embargo mantienen su utilidad terapéutica aunque de segunda elección: .1. situación en la que debe considerarse la elección de doxiciclina. la peste bubónica. se manifiesta por reticulocitopenia.3. O de prematuros. 4. Pueden producir una degeneración grasa de comienzo súbito y de evolución rápida hacia una insuficiencia hepática grave que puede ser mortal.5. La administración por vía IM causa mucho dolor y por vía IV puede producir tromboflebitis. CLORANFENICOL.1. 5. sigue siendo el tratamiento más eficaz. y está en relación con el efecto inhibidor directo del antibiótico sobre los ribosomas mitocondriales (70S).1. la esprue tropical. Neuropatía óptica (ceguera reversible) y periférica. También se emplean en las neumonías atípicas producidas por Mycoplasma pneumoniae. No deben utilizarse durante el embarazo.1. linfogranuloma venéreo. la fiebre manchada de las montañas rocosas. manifestaciones alérgicas que pueden presentarse en forma de exantema morbiliforme. recurrentis). En el granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis) y en infecciones gonocócicas de etiología múltiple (N. Chlamydia. 4. 4. se sugiere que se produciría por interacciones del huésped con productos metabólicos del antibiótico. DE: 5. vértigo reversible al suspender el tratamiento. ENUMERAR LAS INDICACIONES MÁS FRECUENTES PARA: 6. La minociclina afecta al VIII par craneal. ni en niños menores de 8 años (déficit enzimático). En la psitacosis (C.7. es poco frecuente y puede ocurrir semanas o meses después de haber finalizado el tratamiento o durante la administración del antibiótico. 6.

β-lactámicos y aminoglucósidos.AUX. CITAR LAS INTERACCIONES DE: 7. calcio o magnesio. especialmente β-lactámicos. • Por su mecanismo de acción pueden antagonizar el efecto de los antibióticos bactericidas.2. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE 6. por la baja de las defensas orgánicas. asociado con una penicilina o no. ni en los estados de portador (se prefiere ampicilina o cotrimoxazol).2.) producidas por los mismos gérmenes. neumonías. brucelosis y psitacosis. la rifampicina. linfogranuloma venéreo. 6. influenzae resistentes a ampicilina.3. sin embargo no debe utilizarse en las gastroenteritis agudas (son autolimitadas). la fenitoína) provocan la inducción enzimática del cloranfenicol. utilizado en anestesia. DOC. como todos los antibióticos de amplio espectro). el mecanismo es el de la formación de complejos con cationes di o trivalentes. 6. 6. aumenta el riesgo de nefrotoxicidad si se asocia a tetraciclinas.1. SALMONELOSIS. antiácidos que contienen aluminio. INFECCIONES POR ANAEROBIOS. fenitoína y barbitúricos). TETRACICLINAS. con estos mismos principios. y la ingestión crónica de alcohol. Constituye el tratamiento de elección para la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonelosis sistémicas.4. ABSCESO CEREBRAL. Empíricamente. Las producidas por H. • El paracetamol puede reducir el metabolismo del cloranfenicol. 7. aunque clínicamente no es muy importante. disminuyendo sus niveles plasmáticos. también existiría antagonismo con las drogas antianémicas. en pacientes graves con focos abdominales de infección.2.1. el cloranfenicol antagoniza la actividad de los. por lo que la absorción de las tetraciclinas puede estar reducida claramente. • Los anti-H2 también pueden reducir la absorción oral de estos antibióticos. fenitoína. ciclosporina A. pueden reducir a la mitad la semivida de eliminación de la doxiciclina por aumentar su metabolismo hepático. prolongando su semivida. • El metoxifluorano. y en pacientes alérgicos a los β-lactámicos o cuando el tratamiento parenteral es imposible. especialmente los que contienen Ca++ (derivados lácteos). asociado a un β-lactámico y a un aminoglucósido. • Por el contrario. fiebre recurrente. clamidias. a otras meningitis bacterianas (Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis) o a infecciones de otra localización (epiglotitis. TRATAMIENTO ALTERNATIVO A LAS TETRACICLINAS. Como alternativa al metronidazol y la clindamicina. preparados orales de hierro. etc.2. agentes inductores de dicho sistema enzimático (barbitúricos. . • Las tetraciclinas potencian el efecto de los anticoagulantes orales (reducen la producción bacteriana de la vitamina K en el intestino. ciclofosfamida. • La absorción oral de las tetraciclinas puede disminuir significativamente si se administran con alimentos (en menor medida doxiciclina y minociclina). constituye una alternativa válida. • Los corticoides aumentan la producción de superinfecciones. a concentraciones subterapéuticas.2. • Por su efecto bacteriostático. por ello puede reducir el aclaramiento de diversos fármacos con riesgo de intoxicación: tolbutamida. bismuto. 6. anticoagulantes orales.2. • Algunos antiepilépticos (carbamazepina.2. En infecciones por rickettsias. • El cloranfenicol es capaz de inhibir la actividad del sistema microsómico hepático (citocromo P-450). se pueden aplicar. MENINGITIS BACTERIANA.5. CLORANFENICOL. y reducen el de los anticonceptivos orales (reducen la hidrólisis bacteriana del estrógeno conjugado a nivel del intestino). CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 7.

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