INMUNOLOGIA

QUINTA EDICION
ROITT " BROSTOFF " MALE
http://labibliotecamedica.blogspot.com
La quinta edicicin dc himunolnzfia sc ha actualizado signi-
ficatiyamente a pesar dc que solo hail tranS C ttrrid( ) dos arias
desde la edicion anterior . S e hail reyisadcr y amphado los
capitulos dc la edicicin anterior para adaptarlos a I crs pcr-
manentes cambios cn csta matcria . S c hail rcorganizado
asimisnto todos I crs capitulos sabre las respucstas inntu-
nitarios mcdiadas por cclulas N, pcrr anticuerpos a etectos
dc incluir los conccptos actuates sabre las respucstas
THI /TI 12. Entre otras incorporaciones, cabc Llestacar ] as
nucyas sccciones sobrc las citocinas, las cclulas ascsinas
naturales y los mecanismos dc senalizaci( in intracclular en
los linfocitos B N, T.
S c hail rcorganizado los capitulos para ajustarlos a I rrs
modernos carnbios N, se ha cubierto con mayor antptitud C l
terra de las inniunodeticicncias, clue en esta edici< ' rtt se
aborda en dos capitulos: uncr dedicado a ] as inmunudefi-
cicincias printarias y otr< s a las sccundarias.
S c I ran rcyisadu amplialrtcnic I crs apcndiccs y glosarios,
y se ha duplicado cl tamanu dc la tabla de las citocinas, que
actualmcntc alcanza I L-18.
linfocito
celula
presentadora
de antigenos
niacrofago
celula dendritica
celula asesina
natural
< ==se convierte en
Los editores dc csta obra hail recibidt> cl magnifico respal
( to del equipo dc Publicacion, edicicin y ( fiscnu dirigido por
Dianne Zack, Louisc C rosye, Pete Wilder, Linda Herrrcll y
I conos que se utilizan de forma habitual en todo el libro
celula plasmatica

( I M)
eritrocito
69y4, ; i
4- estimula ; ' promueve
Prologo
S e lean discirado una serie dc iconos claye para facilitar
la utilizacion dc la obra . At inicio de each capitulu sc resu-
mes los concel) tos fitndamcntales que se abordan en el
mismo y al final se introduces una serie dc preguntas que
deben scryir de base para un analisis en protundidad del
tenia cn cucstion . S e emplcan -epigrafes tclegraficos a to
largo dc todcr cl to%t0, en los cuales se recogen los con-
ceptos fitndantcntalcs que se abordan coil cietallc cn el
tC xtO .

.
S in embargo, hemos mantenido una dc las caracteris-
ticas mas importantes dc esta obra, segun nuestro criterio :
una clara descril, ci( ' ) n dc lens principios cicntificos clue sub-
yaccn en la inmunerlogia clinica, integrandolos con la liis-
tcrlcrgia, la patolo'gia y- coil ejcniplos clinicos .
il) cscamos a nucstros lectures bucna suerte en C l estu-
di< r dc csta matcria'.
inhibe ; ' destruye
I van I NI . Roitt
Jonathan Brustuff
David K. Male
C athryn Waters, bajo la direccion sicntpre marayillosa dc
1~iona 1-crlck' .
neutrofilo
"" antigeno molecula C PH
de clase I
eosinofilo
antigeno
procesado molecula C PH
de clase I I
basofilo
bacterial
r C D8
virus
megacariocito plaquetas r C D4
mastocito
r
receptor de
anticuerpos
las cclulas T
celula de receptor
Langerhans
complemento Y
de Fc
cclulas carbohidratos
%. j
capilar
interdigitantes
Colaboradores
Dr. Frances R. Balkwill
Biological Therapies Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R. U .
Professor Ross St. C. Barnetson
Department of Dermatology
University of Sydney
NSW2050, Australia
Professor Peter C . L. Beverley
Edward Genner Institute for Vaccine
Research
Compton
Berkshire, R. U.
Dr. Janette E. Bradley
Department of Biological Sciences
Salford University
Manchester, R. U .
Associate Professor Warwick
J . Britton
Department of Medicine
Royal Prince Alfred Hospital
Camperdown
NSW2050, Australia
Professor Jonathan Brostoff
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R. U.
Dr. Ranjit K. Chandra
Janeway Child Health Centre
St. John's Newfoundland
Canada
Dr. Anne Cooke
Immunology Division
Department of Pathology
University of Cambridge
Cambridge, R. U.
Professor Marc Feldmann
Kennedy Institute of Rheumatology
Hammersmith
Londres, R. U .
Dr. David Gawkrodger
Department of Dermatology
University of Sheffield
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, R. U .
Professor Carlo Enrico Grossi
Department of Immunology
University of Genoa and National
Institute for Cancer Research
Genova, Italia
Dr. Tony Hall
Thallia Pharmaceuticals
69132 Lyon
Cedex, Francia
Professor Frank C. Hay
Division of Immunology
St. George's Hospital Medical School
Londres, R. U .
Dr. John Horton
Department of Biological Sciences
University of Durham
Durham, R. U .
Professor Ian V. Hutchinson
School of Biological Sciences
University of Manchester
Manchester, R. U .
Dr. C. M. Lockwood
Departament of Medicine
School of Clinical Medicine
Cambridge, R. U .
Professor Peter M. Lydyard
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R. U.
Dr. David K. Male
Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
Londres, R. U.
Professor Tony Nash
Department of Veterinary Pathology
University of Edinburgh
Edimburgo, R. U .
Dr. Michael J . Owen
Lymphocyte Molecular Biology
Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R. U .
Professor John H. L. Playfair
Department of Immunology
Middlesex Hospital Medical School
Londres, R. U .
Professor Norman Ratcliffe
School of Biological Science
University College of Swansea
Swansea, R. U.
Professor Ivan M. Roitt
Institute of Biomedical Science
University College London Medical
School
Londres, R . U .
Professor Fred S. Rosen
Department of Pediatrics
Division of Immunology
Harvard Medical School
Boston, EE. UU.
Professor Graham Rook
Department of Bacteriology
University College Lonclon Medical
School
Londres, R. U.
Professor Michael Steward
Department of Clinical Sciences
London School of Hygiene and Tropical
Medicine
Londres, R. U.
Dr. Janice Taverne
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R. U.
Professor Malcolm W. Turner
Immunobiology Unit
Institute of Child Health
University of London
Londres, R. U.
Professor Mark J. Walport
Division of Medicine
Imperial College School of Medicine
Hammersmith Campus
Londres, R. U .
Dr. Olwyn M. R. Westwood
School of Life Sciences
Roehampton Institute London
Londres, R. U .
Professor Ian Weller
Department of Sexually Transmitted
Diseases
University College London Medical
School
Londres, R. U.
Professor D. C. Wraith
Department of Pathology and
Microbiology
School of Medical Sciences
University of Bristol, R. U .
Introduction a l sistema inmunita rio
" E l l sistema inmunita rio ha evol uciona do pa re
protegernos frente a l os a gentes pa togenos. Al gunos de
estos, coma l os virus, infecta n a cel ul a s individua l es; otros,
entre l os gtte se encuentra n mucha s ba cteria s, se mul tipl ica n
extra cel ul a rmente en el interior de l os tejidos o en l a s
ca vida des corpora l es.
" E ntre l a s cel ul a s qua media n l a s respuesta s
inmunita ria s se encuentra n l os l infocitos y l os
fa gocitos. Los l infocitos reconocen l os a ntigenos presentes
en l os a gentes pa togenos. Los fa gocitos ingieren l os a gentes
pa togenos y l os degra da n.
" La respuesta inmunita ria consta de doe fa ces. E n l a
primera fa se, el a ntigeno a ctive a l os l infocitos que to
reconocen espectfica mente; en l a fa se efectora , dichos
l infocitos se enca rga n de orga niza r una respuesta inmunita ria ,
tra s l a que queda el imina da l a fuente de a ntigenos.
" E specificida d y memoria . Son dos ca ra cteristica s
principa l es de l a s respuesta s inmunita ria s a da pta tiva s. La
respuesta del sistema inmunita rio frente a un a ntigeno
determina do es ma s efica z si ha existido a l menos una
exposition previa a dicho a ntigeno .
\ucstro entorno ContiCnC una cnormc \- a ricda d tic a gentes in-
tccciosos I : \ irus, ba cteria s, l iongos, protozoos y pa ra sitos pl uricc-
l ul a rcsl . Todos cl l os Iwcdcn prmoca r cntcrmcda dcs v, si sc mul -
tipl ica n sin ctna u- crl , pucdcn crrnducir a l a nutcrte del or`; a nisim)
Ittresped . La ina srwia do l a s inieccioncs que ctmtra cn l os indjti
duos norna a l cs son do corta dura citin y a pena s titia n sccucl a s.
E sto se fiche a l a a ction dcl sistema I' l l nntruta rio, que comba tC a
dichos a gentes intccciosos.
Como I( )s inicrororga nismos se prcscnta n do t6rina s na un di
tcrsa s, es neces. a ria una Bra n sa ricda d tic respuesta s innnua ita ria s
pa re podcr cnti- cnta rsc a tt)LIO S el l ( )" . E n primer l uga r, sc cncucn-
tra n l a s tictcnsa s extcrna S dcl orga nisna o, que constitus en cfica ces
ba rrera s trentc a l a nia \oria do Itrs 0 1 - g : ul isna os, nnn poctrs do hws
cua l es consigucn a tra tcsa r l a picl inta cta 1 . 1 i . Sin cinba rgca ,
mucha s tie cl l os eonsigucn a icccicr a l orga nismo a tra t - es tic l os
cpitchos ga strointestina l o urogenita l . O tros son ca pa ccs tic jn
fccta r l a na sota ringe

l os pul ntones. Al gunos, comb l os que hro-

voca n el pa l udisino o l a hepa titis B, sol o pucdcn intccta r cl orga -
nisino si penctra n directa mentc en cl torrents circul a ttrrio .
La cfica cia do l a respuesta inrnunita ria ticpende en Bra n na e-
dida del l uga r
el l
dontic sc ha y a producido l a intcccitin Vticl tipo
tic a gcntc ha togeno ina hl ica tio . La hrina cra Bra n ditercncia cs l a
que exists entrc l os pa togenos que ima dcn l a s cel ul a s del Irttcshetl
y l os que no son ca pa ces do ha ccrl o . - Redoes Iris virus c a l guna s
ba cteria s a
.
protozoos sc rehroduccn en Cl interior tic l a s cel ul a s dcl
hucsped, por to que cl sistema innrtinita rio tithe reconocen v dcs-
truir dichos cel ul a s intecta da s pa ra erra dica r l a intcccitin . JIUCIa a s
ba cteria s y ttxios l os pa ra sitos superitrres \iten en l os tejidos, en
l os l iquidos corpora l cs o en otros cspa cios cxtra ccl ul a rcs, por to
que l a s respuesta s trente a cstos ha to, cnos son considera bIcnicn-
te ditcrentcs. Sin emba rgo, a to l a rgo del CUt- SO tic una intcccitin,
l os p: tttigcnos intra ccl ul a rcs ncccsita n a tra srsa r l a sa ngrc \ l os l i-
quidos tisul a rcs pa ra Il cga r ha sty sue cel ul a s dia na . E n csc ino
inento pucdcn set- a ta ca dos por l os el enicntos del sistema innnt
nita rio que norma l incnte sc ocupa n do l os pa ra sites extra ccl ul a res
i . _fin. 1 . 2 i .
E n cstc ca pitul o sc cxpl ica n l os cicna cntos bdsicos del sistc-
rna inniunita nor a de I: is respuesta s inmunita ria s, que sc estudia ra n
con rnds profundida d en l os ca pitul os 2 - 2 0 . E l sistema ininunita -
no puctic prescma r dhrrSa s a norna l ia s, que Conduces a l a a pa ri-
" Los NO ocitos ejercen If unciones especia l iza da s. La s
cel ul a s B sintetiza n a nticuerpos; l a s cel ul a s T citotoxica s
destruyen l a s cel ul a s infecta da s pa r virus; l a s cel ul a s T
col a bora dora s coordina n l a s respuesta s inmunita ria s
media nte intera cciones directa s con otra s cel ul a s o media nte
l a l ibera tion de citocina s, que inducen l a sintesis de
a nticuerpos por pa rte tie l a s cel Ul a s B .
" Los a ntigenos son mol ecul es que son reconocida s por
l os receptores de l os l infocitos. Los l infocitos B SUel en
reconocen mol ecul es de a ntigeno inta cta s, mientra s que l os T
reconocen fra gmentos de a ntigeno en l a superficie de otra s
cel Ul a s.
" Pa ra que se produzca el l proceso de sel ection cl ona l a s
necesa rio que determina dos l infocitos reconozca n el l
a ntigeno. Una vez reconocido, se produce l a expa nsion
cl ona l y l a diferencia cion de l a s cel ul a s efectora s y de
memoria .
" E l l sistema inmunita rio puede presenter a noma l ies.
E sta s pueden da r l uga r a inmunodeficiencia , hipersensibil ida d
o enfermeda des a utoinmunita ria s.
citin do rca ccioncs inmunopa tol 6gica s, a , cl ue se estudia ra n en l a
segunda ha rts tic cstc l ihro. Sin emba rgo, ha s riot ha ter hint- a pic
cn que l a fitncjtin principa l del sistema ininunita rio cs el imina r
l os : mcntcs intccciosos \ rcducir a l minima l os da nos ca usa dos
por h s injsnua s.
INMUNIDADADAPTATIVA E INNATA
La prinicra fa st do cua l quicr respuesta inniunita ria consists en cl
reconocjmicnto del pa tcigeno o del ma teria l cxtr. a ia o, pa re poder
inicia r dcshucs una rea ction dcstina da a cl imina rl o. : A gra ndcs ra s
ga s, l a s respuesta s inmunita ria s sc huctien tiit idir en dos ca tego-
ria s: l a s respuesta s inmunita ria s inna ta s ~o no a da hta tita sl s
.
l a s
l isozima de
l a s l a grima s
y otra s secreciones
comensa l es
piel
ba rrera fisica ,
a cidos gra sos,
comensa l es
ba jo pH
y comensa l es
de l a va gina
Defensa s externa s
el imina tion de
pa rticul a s pa r peso
ra pido del a fire pa r
l os cornetes na sa l es
bronquios
secreciones
mucosa s, cil ios
a cido
ca mbia brusco de pH
intestino
comensa l es
a rra stre de l os
microorga nismos
con el fl ujo de orina
Fig. 1 . 1 . La ma yoria de l os a gentes infecciosos a l os cl ue se ve
expuesto un individuo no consiguen penetra r en su orga nismo,
sino cl ue son detenidos por una serie de ba rrera s bioquimica s y
fisica s . E l cuerpo huma ne tol era diversos orga nismos
comensa l es, cl ue compiten efica zmente con numerosos pa togenos
potencia l es .
Icc.ooc - ssem- m.- c
R- 6gecs - oe . - es , e.- oe . - es
- sc s- g.ec
- oe-
- gco- c-
- oe- s
s. - es
e]ccs occ- es
- - scs
s- " e.s
- - scs
- oe . - es
s.eoes m.ocs- s
oe . - eo- c- e s

I
,
c .s

, J
- oe- s scs
e ee c
os.es- s m.- - s - c- - - s L- c oo- .s mc-
e g.o o.so oo - mhcs cs
o
es.es- os g.o L- s esh.os
- s m.- - s - c- - - s eso- m- - - eseooc- c oc
oseoc - . ceo- cc - goc -o- - s, , - s os.es- s
- - s c se mcco- e- s h oscsom eoc- - . ceem
,cc - goo eoocsc, e- s g.e - esc- c cc - s os
.es- s - c- - s- s - .- o- - - .mo- cc e oc o
o.csoces - msmc - goo - goc e ssem- .- c
- c- - sc " " eo.oc- ,, - - goo eoocsc, , es o- - . ce mec
g.o ccge .- oooc- c Rc e]em c, e o c cc o
ooc- ces ocmc e s- - m6 - ce- , sc cc.oo es
.es,s - c- - ]s- s ,.o .oe .- m.c- c ee - - o
omoc- c g.e esss c.- o e osc
o
- c- co cc.c
Rc - c, - s ccs o- - oeso- s o- es e - s os.es- s
.m- - s - c- - ]s- s sc - eseooc- c , - momc-
L- s oe . - s ,.o - o- o- ee e - s os.es- s
m.- - s sc cs ILI ., .e cs g.c se csg.e c
oos cs
- gcocs , es.es- s m.- - s - - s U g.c m
c- c o Io.ococs sc - s oe . - s - gcoo- s, oe L- s ,.o .
oo.o- cs - ccoc, Is m- o6- gc. , cs c cm
co- os o.6 cs s- s oe . - s . oce - Ics occg- smcs,
cs goo

cs cos.o (,cmc Ics ssems o eocco
moc
e
. .- sc m]cs , o- oes e escooc- c, ,
I. I)emo .se - .- - m - - ec- c e cc.ocs moc
- cs, escs IU. sm moc- cces o esh.os- s m.-
- s - - s .. mc . - .- - o- o cees-
oo - ] o]o
Lcocs , es.es- s m.- - s - c- - - s (c
g.c c - o cc Icocs cm Ic cocs I - - o-
oh e os- s oe . - s es osoo- e cc- s - s os.es- s m.-
- s - c- - - s,,- g.o eoccoe
o
.m- esooo- - cgecs
c c.- os, coocoemee ce g.o oscs se co- oo o o
ec e - s oe . - s co h.osoc c o o e.ec e - s msm- s,
o- c- ces occ- es
g . ssem- m.- c cee
eoccoe cs - gees - cgecs ,
e- ooc- ee - e cs e m.ohcs .g- es
ceees Rc e]em c, cs .s eoes-
- c - s oe . - s - - cce ecc.ose,
me- s g.o cs cc.ccs ocmc
R - smcc.m s (- .csmc) ,
,- cscm- o.. (eemec- c ce
h- g- s),, - s - oe- s ocmc .- mce -
,h, - - es- c - ses - oe . - es
- g.cs cc.ccs - - scs ( e] , cs
- cscm- s - o- cs) e e - s- ge,
me- s g.e m.ohcs ce cs g- ces
- - scs .oe . - es se - c]- e e]ccs
. cg- cs ( e] , - s e- s) .coh- s
- oe- s oc c.- - s s.eoes
ee - es, , .ece - c - h.esec ,
ecc.ose e s.s e]ccs
o cs I],.ccs s. - os co - .- ge L.se c.oscs cs ce
ocs, ec cc- s o cs se .ece eo.- c- cec
o
ccs o-
ogc- s h- so- s Ics ()o. coe . - s ] o cs cocs (c
oe . - s ) L- s oe . - s ocm- e - cs - gecs e.- oe . - es
, - s.s cc.ocs - oc- o - cc.oo] cc ,. o.ehcs, os o
o, mc eo. - s g.c eoccoe , se .e eseoo- mee - .-
oom- c- mc eo. - c- - ,cecm- - - gec LI - goc
I).sce so .- mc oo. - I,esee e - s.eoo ce . - gee
- cgoc c .- : - cc.oc- c e msmc Lcs cocs
e]eoe .- soo o - oocms s - - c- - gmcs sc eo- g- o
occ - I cos- c c
o
Ic cocs - cc.oc o -
o.ocs cs os- ooo o- ooces oc - s oe . - s - gco
o ,s , es , .c- - os. cs - gees - cgecs g.c h- ge
cc - me o.se . ooo g.c
o
cocs ,.o
ooccoe

ces.e - s oe . - s eo- c- s c .s
Ie- ooces ee cocs , - gcocs - oo- ,
oe cs cocs cs - gcocs sc os- h ooo - soo
o
e
- ooces mc- es Rc e]em c, h- , - gcocs oo- g- ccs cc
ge cs - gecs mcs- cs ces.os - cs h6oc ,- s
c- - ccs e oc- .escs g.ocs g.o escs . cs sc o- - oes
cc eoccoe se coesc se cecm- ese- c ce - ge
cs - oc.- c, cs cocs e- - oces sc . es (o
co- s) g.o - o - - cs - gcocs , c- . o - cos.ooc
o
cs - 6gecs geccs Rc c- - s, cs - o.ocs o- ccs
c cs cocs emo - cs - gcocs eoccoe oc m- ,c
oo- o- - cs - gees - cgocs
_hg
I U- o - s c.U
o- s o occ- s es- s e- oocos es ,.o - - - c-
o
- s os.es- s
m.- - s ee - cs cg- smcs ooocscs ocsse e .-
ocmh- o6 ce cses- s esh.os- s, - g.- s
o
- .- e.- -
- , c- s - cg.c- - s me- s - ses
o
- eoc ecc
m, , - s esh.os- s .- s, oc m- - co - e, cs cocs oc
me.- - c- .g- - os.es- s - c- - - s - - ce eso
mcmec , oo.oc- - - 6gec,c c ,.o . e I .c I
c c.c .e e - s. .- eoo( oc e msmc - 6gec, - s
os.es- s so- m- s - c- s , eo- oes
.ece.

.aece.
L-acce -- .ece. , .aece.
.a-a - -ceec-e
ac - .e
acvace

-.-ace -
o- a-e.
' ` .e. .ece. c-a ac -e. g - .- .- a e.
ae-e. ,a . . eo ce., ce e g - .aca . -ceec-e
e e. .aece., g - .- .- a e. .e. -oa- . -c-e c
.a. ceca. g - c-a a. c- a. Iacva a e. .aece., g -
o-. ,- - a-a -oe A. v-z, e. .aece. ee c-a-.
.e caac-. o- -.-a e. a-e. a a. c- a. I, ce e g -
-.a. .- acva
CE.U.ASDE. SLSIEtALitUiLIAPLC
.a. c. c.a. - aa. -.a -oaoa. e oc.c. e. oc
cc a. -

e ,a. -ecc a. .e c-. c .ccca A g c e. -

.ece. .e c.ccac. c ea. a. c. c.a. - aa., a-
cc -c- ea. e. oc cc a., -a .-a .coe .--
.a-. a . ce. e -.eocoe a- a. ceca. .cc-aoa.
e e. .ece. L -e e. ace.ae. E a.g - ' - .- -.a
,a. ca-. cc a. --ec- a. , c - c- - a. cacce-
c. - aa.
c- a
-oaoe-. ac -e.
.e c-.

I
P-. - Cee--. o- ..-a ae
.ece.

.aece.
.ece
a e.e .aece
- a

c- a I

ao-

ee c-a
ceca. ce--e
' - E -.a . a .- -.a e. cee--. ca-. o-
..-a ae, , .- oca c a-. .e a. c- a. g - eo c-
e. o.---. -oaoe-. .e c-. E ce--e .- .-za
. oa-a-- - - aoe, a g - e. .aece. ee c-a-.
.-za -g -a. caoao-. o- .e Cc.-v-.- g - cao. c- a
- cece.
- e.e
.e. .aece. -- , o-aoa a-e.
, ceea.e. ae-e.
aece. ee c-a-. ' ' , e -a. {)c c c c
a. aecca. c a .a ccccc a a -.c c e. aec-
e. ee c-a-. e, c.a. cc a. eccoc oc a. t .
aoc oe a co a {).-a, v . .e CS ca a, c c.-
ac a, cc ,a. g c .c -c ca e. acc. .-cce-
.e. -aa ee, .c -cca . aoa. -.acca-c - a-.
c e. g c cc -a-ec. e.coac. oc ca a cca. a-
c a. -e c--e, a. cc a. o- K c cc cc e. . .e-
c. -ace., - ac-. oe e. g c ic a .ac, -ca. g c a.
cc a. A.c ac. -CC--- a ca oao .eva ' .a ' ) .a. cc-
a. oc c.a c.c g c cc a c a .ac .c ocea -e-
ece. E -ece aoe, c.a. cc a. -a aca e. c-
oe., c oeoc .c a.e- - c -aceae. . ac. E.a.
cc a. -.ca a-e. a L. ce. I- - -.cazcc,
a g c a c- a c - oc.c-a ce -a e c.caca c.a ce
oc -.-ace oc a-e. a a. c- a.`L-- -e.e -. a -c -
a c-oca coac . ca `)
-ee.e c-a-. - e.e. {)e e -e-ac oc
cc a. .aecc - . . L -.ee ccac. c -e.e., , c SC
. oc ce-a .ccacc c e.e. e -,.' .e. c
.e. .e e. LCCcCS .. ac oac. c a .ac, -

ecc-
o- oe e. .e. cc .e-. -cecc. g c e. -eece. e.
ace.ae. t a g c L. -eece., a- cce. c.- e.
a- aca e. -oe., - a o.-cca oc -e. .e c- a. o-
o cea, , c c Lv-. . .aca. c.a.a., a. o-. - v, a
Ce acc, cc
E.- oe. e. ca-. o- .ece.
-caaoe. o- -ceec-e -.-c.ce
o- e. a-e. a. c- a. , a. c- a. I
.e. ce. . .. . `LUL. ,c-. c c {)t`c c.c .
ca--cc a e. ac c. ae-e., `, e Cae, -e. Se e. cca -
ae. c ca ,a. c. c.a. - aa. aoaa.-a. Ieoe. e.
ce. eccoc c ,ASc- a. aoc oc a --o a e-., ce
a-` a.
-e.e.e ca.e.-L{- a.ece ag -a. . a-.
C- a. o- ..-a ae
c- a. a a-.
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-oaoe-. o-

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ceca.
.-za , .-c-. .ea-- ce e o--aoe o- ceca. e
-oaoe-. o- a .aace Ao-a., oe. ee. o- c- a.
o-oca. -- _aca aa a -.-ace o- a-e. ae.
.ece.
Introduction a l sistema inmunita rio
Fa gocitos de l a estirpe de fa gocitos mononucl ea res
ma crofa gos
residentes en l os
ga ngl ios
l infa ticos
y recircul a ntes
cel ul a s ma dre
precursora s de
l a medul a osea
f~>presenta cior TH
citocina s
detigenos a n
cel ul a s de l a
microgl ia cerebra l
Fig. 1 . 5 .

Muchos orga nos contienen cel ul a s fa gocitica s procedentes

de l os monocitos sa nguineos, quc proceden, a su vez, de l a mcdul a
osea . Los monocitos esca pa n del torrente circul a torio y emigra n ha sta
l os tejidos, donde se convierten en ma crofa gos . E l conjunto de cel ul a s
fa gocitica s presente en l os diferentes tejidos se denomino
a ntigua mente sistema reticul oendotel ia l , pero en l a a ctua l ida d se
piensa quc toda s esta s cel ul a s pertenecen a l a estirpe monocitica .
Resumen: Funciones de l os l infocitos
production

orga nismos
de a nticucrpos

intra cel ul a res en

Ios rna Crrifa gos
l os l intia citos Tma dura n cn CI time, micntra s quC IOS l int6citos B
ma dura n cn l a propia mcdul a ()SCa i;Cn l o, ma mil cros a dul tc,s i .
Cel ul a s B. ('a da ccl ul a BCsta progra ma da gcnetica mentc pa ra co-
difiCa r un receptor dc supcrficic CSI)CCifiCO dC un ;ua tigcno dctcr-
mina dl ,. Una \ez quC HIM ccl ul a BrCCO 1 1 000a su a ntiigcno especi
l iCO, ,C na ul tipl ica y sc difcrcncia , da ndta l uga r a ccl ul a s pl a sma tica s
quc son ca pa ces dc producir gra ndes ca ntida des dc una forma so-
1 1 1 1 1 1 C dC l a nua ICCUl a dCl rCCeptor, quC 1 ,uCLiC SCr sCCreta da . E Sta s
mol ccul a s se dcnomina n a nticucrpos. Son gnrxl cS "IuCOprotcina s
quc SC CnCUCntra n cn l a sa nprc \ cn Ios l iquidos ti,trIa rCS: CUn1 0son
pra ctica meruc idcntica s a l receptor origina l , son ca pa ces dc unirsC
a l a ntigcno quC a cti\() inicia l mcntc a l a s cel ul a s B.
Cel ul a s T. Ha y \ a ria s tipos dc ccl ul a s 1 , Ca da uno dc l os cua l cs
cjcr : c ditcrcntcs tuncioncs. Gnu dc Ios grupos intera cciona cent
l a , ccl ul a , 1 1 , \ prona uC\c su na ul tipl ica cioin, ditercncia ci6n \' l a
sintcsis do a nticucrpos. ()tro grupo intcra cciona con l os fa goci-
tos mononucl ca rcs, a \-uda ndol es a dcstruir l os pa togcnos intra -
ccl ul a rcs. E stos dos grul ,os tic ccl ul a s Tsc dcnomina n ccl ul a s T
col a bora dcl ra s i Ttt, dcl ingl c, T-hel ped . Un tcrccr grupo dc cc-
l ul a s Tsc cnca rga dc dcstruir ]a s Cel ul a s dcl Itucspcd infecta da s
por virus u otros a gentes pa r6gema s intra cel ul a res . E ste proceso
sc dcnomina citotosicida d, por to quc csta s ccl ul a s Tsc dcno-
mina n ccl ul a s 1 citot6zica s i Tt l . E n Cua l quicra dc l os trcs ca -
sos, pa ra quc l a s Cel ul a s Tsc a cti\ cn tiencn quc rcconoccr a su a n
tigcncl , pero sol o son ca pa ces de ha cerl o Cua ndca dicho a ntigeno
sc prc,cnta cn l a supcrficic dc l a otra ccl ul a por ] . is denca mina da s
na ol ccul a s ( TH. I'a ra cl l o, util iza n un receptor cspccifico, dcno-
mina do receptor dc a nti,,cno dc l a , Cel ul a s TI F('R, dcl imgl cs
T-0rl l ) -eceptor) . E sta ntol 000l a csta rcl a ciona da , ta nto en Ihncia 'm
coma en estrUCtura , Corn Ios ;ua 6CUerpos dc supcrficic dc l a s Ce-
l ul a s B, quc ta mbien dcscna pcna n cl pa pcl dc rcccptorcs dc a nti-
gcno . La s ccl ul a s Tcicrcen sus CtcCtOS HCn na cdia ntc l a l il ,cra cic'a n
dc protcina s SOl ubl cs, dcnomina da s citocina s \ cnca rga da s dc l a
tra nsmisitin dc scna l cs a otra s Cel ul a s, o bicn mcdia nte intcrw-
cioncs dirccta s con ea rns Cel ul a s. I-: n l a ,fel ura 1 . 6 sc rcsumen l a s
funcioncs principa l cs dc Ios l infocitos.
La s cel ul a s citotoxica s reconocen y destruyen
otra s cel ul a s quc ha n sido infecta da s
l l a \ a l gl l nos tl p<ri &: CIUl a N Ca pa CC, dC 1 h'stl l l l l ' a otl ',a \ : CItIIa S,
sicndo proba bl cna cnte ],is ccl ul a s I -t l a , ma , ma p,rta ntcs dc cstc
~~ruho .
cel ul a s infecta da s
por virus y a l guna s
cel ul a s turnora l es
Fig. 1 . 6. La s cel ul a s Bproducen
a nticucrpos, mientra s quc l a s cel ul a s T
col a bora dora s (TH) son estimul a da s por l a s
cel ul a s presenta dora s de a ntigenos (CPA) y
por l a s cel ul a s Bpa ra producir citocina s, quc
control a n l a s respuesta s inmunita ria s. Tra s
su a ctiva cion, l os ma crofa gos destruyen l os
microorga nismos intra cel ul a res. La s
cel ul a s Tcitotoxica s (TOyl os l infocitos
gra nul osos gra ndes (LGG) pueden
reconocer y destruir cel ul a s dia na
pertenecientes a l propio huesped.
Linfocitos granulosos grandes. E\istc un grupo do lintioci-
tos, (Acno111inatto% linl()Cilt)% gr, lnuIOsos grant1cs i I . GGi, yuc CS
capaz do tictcctar las pcculiaridadcs supcrfciales do tliccrsas cc-
lulas tunuoralcs ydo I as cclulas intcctadas poor \- irus . Los I. G(i t1a-
nan cstas cclulas liana, pero, al contrarioo yuc Ia% cclula% I* ( , re
sultan muc cficaccs cn cl rcconoocilnicnto tic cclulas yuc carccen
o hen pcrttitlO %us nulecuLI% ( l' l l . E, , tc tip) tic acticitiad so: suc-
Ic denominar : nticidati acsina natural \K, dcl inglo uatrrrrt1
k illrrl . fanwloos ntamitagoos conlo I(o, , 1 GGpuccicn rccoal0ccr
dcstruir algtlnas celular liana Io patoigcnoo%i yuc hayan %idol 1-c
cubicrtas prcciamcntc con anticuerpos cspccifco% .
Polimorfonucleares eosinofilos . I : stc cs ton grupo do Icucoo-
citos cslcci . llii, uioos, yuc sc s1ICICII dclmminar sintploncntc coosi
ntifil0n, c, lh . ltcs 01c assay ti, ui, lr a k or grander 11, lr: isitoos c\tracc
lularc%, conlo loos csyuirtoomanas .
Txias Otas cclulas darlan a%us difercntcs oobjcti\o s nlctiiantc 1 . 1 li-
beracioin cn la proximitlact tic loos mismoos tlcl contenidoo tic %us
gr: inuloos intracclularcs . LAS cclulas citootoo\ic ; t% liberan tanlbicn
otras moolcculas dahinas quo: no xalnlaccnan cn los gralmho% .
La inflamacion esta bajo el control de celular
auxiliares
Otrascdulas acnl. 111 t~1lll~r IIlrd, , rl()t . ls tic h1 ntll. lnl . uiorn, +u umiom
principal cs (% . maradclantc) , itracr a los ICLICo nil( os % aloos nlctliad0 oros
SOIu111CS do la innltulidatt haci, t his ccrcamas ticl puntoo tic inlcecioon .
Bas6filos ymastocitos. f- : ua% cclulas c%tan rcl, lctas do gnuml()%
quo: co nticrun dilcrsor% nlcthadoorcs yuc proonmcrcn la intlanlacioin
en loos tepd0s circundantes, I, , , too% nlediatiorcs soon liberados cuando
la CCIuIA I-CClhc MIA SCIIAI dctcrminada. l ambimson capaccs tlr sin-
totizar ysccretar cierto% mediatio ores yuc C01111-01 . 111 Cl curs, tic Lts res-
puestas innmnitarias . I . os ma%tocitos sc encucntran situadoo% cn las
prminudadertic Ion caste %anguincos do torn()% loos tciido%, c algullo %
do lo% mcthadoorcs yuc lilxran cjcrccn su ctccto %oobrc la% cclula% prc-
xntes en hts 1laredes ca, . ' sculares . I. os basofilos cunlplcn tunciooncs
parocidas a I, t% do los nlastoocit(^, hero se trata tic cclulas circulanics .
Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%
do Lt mll. u11acion cuando %on acticada% cn cl proceso do trom-
N);; rncsis oo ctt presencia tie conlplejos antigcno-anticucrpO.
MEDIADORES SOLUBLES
DE LA INMUNIDAD
En las rc%puc%tas innlunitarias inter% - icnen nxolcculas do natura
leza nun tli\crsa . Entrc cllas sc encucntran Ion anticuerpos y Lis
citocinas, yuc I, roxiuccn ION IIIIIiwClt(w5 , asi corm() nlnlclrs Otras
nlolccula% quo: so: pucdcn cicicciar noornlalmcntc cn cl %ucroo . l a
concentracion serica tic algana% do cstas prootcmas ; ulmenta r, ipi-
damcntc en cl curs, do la% inlcccioncs, poor ho yuc sc cicnominan
protonas tic talc aguda. Una do cllas c% la prootcina ( : rcactica
i PCR!, ct110o nombre sc dcbc t su capacidad pare unirsc a la proo-
tcina ( ;
tic
IOS ncum0C000% . Fsta
union,
yuc sc ticnomina oollso-
nizaci(wn, t: tcilita la ingcsti(' on tic las bactcrias poor parts tic low' , la
gocitos i t .
hR.
1 . MI. Sc disc quo: Ia, , nloolccula% yuc pronltteccn la
fagocitosis, coomo los anticucrixos, cl complemento y la protei-
n: ) C. rcactica, sc comporlan (onto opronina%.
Las proteinas del complemento son mediadores
de la fagocitosis, controlan la inflamacitin
e interaccionan con los anticuerpos en el proceso
de defense inmunitaria
EI , lItrrIIJ dc l k ()Ill} " Icntcnt' r i o nest atic url, t% ?11 pro )tcums sell. . %,
coca tiinciom prmcih. tl is trontrtolar la intlamacion . Los di%tinto %
conlponclms intcraccioman clttrc si y con ootrcws clement, , , ttel
r'
40
"40
Mediadores solubles de la inmunidad
U
sistcma inmunitario . Poor cjcnlplo, dctcrminados microorganis-
nlo% actican cspontancanlcntc cl sistcma ticl complcnlcntoo, a tra-
tc% tic la dcn0u11in : ula %Ia altcrnatica, ciando lugar a una tcaccion
de nattiraicza innata c incspccifica. Coomoo consecucncia do c%ta
acticacioin, cl mit: r(mrgani%mo yucdarccubicrto tic molecular dcl
complemento, to yuc conduce a Sit tagoocitosis . EI sistcma
dol conll, lcnlonto tanthicn 1)ucdc set acticatioo poor anticuerpos
uniti0os , t la sulxrficic old 1latoogcno ipoor ht -\ia clasica-), partici
panda, cn cstc caso, en una rc%pucstA : ulal, tatica y cspccifica.
I. : l acticaci(in dcl coomplcnlcnto cs tlna rcaccicin en c, ncacla, en
la yuc catia ono do loo% coomp(mcntc% actua %ccucncialmontc m)brc
cl siguicntc, do una forma parccida a comoo actua cl sistcma do
cuagttlacioal do la Sangre. Unaccz acti\adoo cl complcntcntoo, ca
sea poor la \Ia clasica oo poor la altcrlmtica, sc lil, cran pcptittios ca-
paccs tic cjcrccr las siguicntos accioncs :
" ()pmmizacion do micnooorganisnloo%, pare tacilitar 1-u calotacioon
c dcstrucci(in intracclular por parts tic Ion tagocito % .
" Atraccioin tic Ion tagoocitn hacia loos lugarc% do infccci(in lyui-
Illloot, l\Is I .
" At11t1Crlflw dol tlujoo san9uinco Ilacia CI lugar cn d0nldc SC ha
proulucidoo la actitacioin, c ; uuncntoo tic I, t pcrnlcabilichtl cal~i-
I, tr frcntc a las Inoolcculas plasnl: itica, , .
"

Inclucci(in dedc%pcrtccto% en la% mcntbranas plasniatica% tic ] a' ,

cclula%, la% bactcrias granlncgati\aas, loo% virus rccubicrtoo% u otro%
oorganismos yuc hayan proococadoo I, l aailacioin . , i su tcz, esto
11n1CC c c011ducir , l la lisis tic la cclula oo t1cl \ irus atcctatioo, con la
coon%it; , uicntc rccuccioin tic la cantidatl tic particular intcccioo%as.
"

I . ilxr, tcio on do mar nutliadowes intlanlato nio n 1> , or partytic Io n mas-

to citoo% . Estas tuncioonc% c%tan repro%cntada% csqucntaticanlcntc
cn la, ~qura 1 . - c %cran o%tudiatlas con details cn cl capituloo 4.
Resumen : Funciones del complemento
( complemento
vo~
0* 4
bacteria%

fagocito

bacteria%
1 . Isis

2. quimiota~

3. opsonizacibn
I,

7l
__

___
.
1cc c' c t .
Fig. 1. 7 . 1 . El sistcma del complemento es capaz de lisar las
membranas celulares de mochas especies bacterianas . 2. Los
productos del complemento que se liberan en esta reaction atraen
fagocitos haciael lugaren dondese ha producido la misma
(quimiotaxis) . 3. Los componentes delcomplemento recubren la
superficie bacteriana (opsonizacion), con to quelos fagocitos
pueden reconocer a las bacteria% e ingerirlas . Estas reacciones
pueden serdesencadenadas bien por la capacidad intrinseca del
complemento para reconocer algunos componentes microbianos, o
bien debido a la presencia de anticuerpos unidos ala superficie del
microorganism, .
~itroducci6n a l sistema inmunita rio
La s citocina s son mol 6cul a s diversa s que
tra nsmiten serfia l es entre l os l infocitos,
l os fa gocitos yotra s ccl ul a s del orga nismo
1 : : 1 tcrntino citocina SC a pl ica . t tin gr: ut nunuroo cic mol ecul a s di
1 CI'CntCS. CLiVa misic'm cs tra nsmitir sena l es crurc ccl ul a s Cn CI cur
s( t do una rCSpuCstt inna tua ita ria . I( tda s ]a s citocina s soil protcina s
o peptidos, t
.
a l gunos IICSa l l a dctsa dos 1 /6ca rcs ( gl trcoprotcitms .
La s citocina s sc puccicn cl a sifica r era distintos grupos Ia s yuc sin-
tetiZa n l os l infocitos SC StiCl ert denornina r l infocina s. Acontinua
ci6n, sc conunta n hrcwmcntc Ia s principa l " cl a scs dc citocina s .
Interferones ( IFN). Esta s citocina s soil "pccia l nicntc impor-
ta ntcs tia ra c\ita r l a discmina cion do: cicrta s infcccioncs Sirica s.
Al gtim os intcrteroncs ( IFNc1 c 1 1 =\j3 } son prctdUCidos por l a pro-
pia ccl ul a intccta da ; otro, cl IFNj, Cs prcrducido por detcrrnina -
da s ccl ul a s Ta cti\a da s. Lets IF\ induccn rcsistcncia ti-cntc a l ots
Virus el l ]AS ccl ul a s dc l os tcjidos no infccta dos
I; . fa
. 1 . 8). Sc pro-
duccn el l [a s fries inicia l cs dc l a intcccioin ~
.
constituvcn l a pri-
mera l inca dc dctcnsa tiCnte . t nurchos virus.
Interl eucina s ( IL). La s intcrICUCina s Soil tin CStCrl SO grupot dC ci-
tocina s idCSkj, 1 1 , 1 a IL-1
,
; + quo: soil producida s tunda na cnta l -
ntcrttc poor l a . ccl ul a s T, a unquc l os ta gctcitca s m( tnonucl ca rcs a l -
guna s ccl ul a s tisul a rcs ta mbien produccn a l gunos cic cl l a s. Ejcrccn
firnciones rtl tn \a ria da s, per( -) l a ntisi6n dc l a ma coria dc cl l a s es
inducir l a mul tipl ica cioin ydifercrncia ci6n dc otra s ccl ul a s. Ca da
intcrl eucina a ct6a sohrc til l tipo dC ccl ul a s COIICretct, que CxprC-
sa n Ios rcccptoorcs a dCCUa dos pa rt era inICrl cucina .
Fa ctores estimul a dores de l a s col onia s ( CSF). l ,os l a cuorcs
cstina a tl a don -CS dC Ids Cctl otnia s i ( : SF, dcl ingl cs col orrrstimtrda til l r1
fil ttorsi interviencn el l l a nnrl tipl ica cio,n \ iil crcnci . l ci6n dc Ia s
ccl ul a s na a drc do l a rnedul a circa \
.
dc Ion prccursorcs dc l os Icu-
cocitos sa m( Itdneos. La protpoorcion do Icos distintos tipos dc ccl u-
l a s que Se produccn el l tin mona crnto da ds, dcpcnde, en pa rts, dc
l a proporci6n de dil crentes C. SF prcsentc . A1 : ; uncts ( . SF ta l l a hicn
protnuc\'cn prooccsos dc ditcrcncia cion postcriorcs, quC SC pro-
dUCCrt una \ -CZ ( fil e IX, c%IUl a s ha l l a ba ndona do l a mcdul a 6sca .
Otra s citocina s. EMITcsta s SC CnCuCntra n Icos ta ctores dc necrosis
U1 1 1 1 01 -a l , 1 '\Fu t FNFPI del ingl cs turrwrcr 1 1 1 -i rosis /'a ctcn-} , c CI ta e
tcor dc crccimicnto tra nst6rna a dor + ; TLiFj3, del ingl cs ti-1 7 1 1 . yin-miuq
growth /a ctorl , que ejercen discrsos ctcctos, a unque soil CSpCCIa I-
mente impoorttntcs cn l a s rea ccioones infl a m: uooria s v Citot( ')sica s.
Los a nticuerpos se unen especifica mente
a l os a ntigenos y, a continua ci6n, a ctua n como
media dores de otros efectos secunda rios
I . ( ( s
,1 1 1 1 1 c
Ict-poN -1 h, del ingl cs a util zodicsl , dcnona ina doa s ta ns
tires III na unoogl ohul ina s { ,Igl , soon tin grupo dc mol ecul a s scrica s
producida s por J ots l infocitos B. De l iccl a o, como sc ha indica do
a nteriorna cnte, sc tra ta dc Ia s tin- ma s setIubICS dc l os receptorcs do
a ntigeno do Ia s ccl ul a s B. -FOdo1 Icos a ntia rcrpos prcsenta n l a mis-
nia estruCtura ha sica , pert l a region por l a ( fil e sc uncn a l a nti-
geno es proopia dc ca da uno de ca l os . En gcncra l , ea ch : u1 ticuer
pot SC puede unit dc t6rna a especifica a tin 6nicct a ntigeno .
Nl icntra s que una pa rtC cic l a na ol ecul a dc a nticuci-po SC
Line
a l a ntigeno i'l a region Fa h, del ingl cs l i-a ~rxrnta rrtirteu hindiucfl ,
otra s rcgiones intera cciona n con dicersos cl ena entos del sistcma
inmunita rio, como l os ta gocitos o a l guna dc Ia s mol ecul a s del
compl cna cnto . Fs decir, l os a nticuerpos a ct6a n como a da pta do-
res dota dos dC una Bra n sersa til ida d, sicndo ca pa ces dc Ccntjun-
ta r va rios cl emcntos del sistcma inrmmita rio con ohjcto dc recco-
ncocer a a gcntcs pa t6gcnos cspccificos y a sus prcxl urtos
+ ,tin.
1 . 9j .
La regi6n dc l a ntol ccul a cic a nticuerpo quC intera CCioxa a corn
Ia s ccl ul a s del sistcma inmunita rio sc dcnona ina rcgicin Fc . Los
netitro'dil os, Icrs na a cr6fa gos yotros fa gocitos mononucl ca res pct-
seen en sir supcrficic recrptores dc Fc . POI- ta ntot, Si tin a nticucr-
a ntigeno
nii( : rr : bro 1
Resumen: Interferones ( IFN)
Resumen: El a nticuerpo : tin a da pta dor versa til
Fig. 1 . 8 . Cua ndo l a s ccl ul a s del huesped son infecta da s por virus,
pueden producir interfer6n . El interfer6n u iIFNO yel interfer6n 1 3
( IFN1 t1 son producidos por diversa s ccl ul a s; el interfer6n y iIFN-tl , por
a l gunos tipos de l infocitos T, a ctiva dos por el a ntigeno . Los
interferones ejercen sus efectos sobre otra s ccl ul a s del huesped, en
l a s que induccn resistencia frente a l a infecci6n virica . El IFN; - posee,
a dema s, mucha s otra s propieda des.
FI ,~i+ t

3 rl
i i , 'iun especifica
microbio 2
a usencia
de uni6n
a ctiva ci6n del
compl emento en
presencia de Fc
Fig. 1 . 9. Cua ndo tin microorga nismo ca rece de ca pa cida d intrinseca
pa ra a ctiva r el compl emento o pa ra unirse a l os fa gocitos, el
orga nismo dispone de unos a da pta dores muyversa til es: l os
a nticuerpos. Ca da individuo puede sintetiza r mil l ones de
a nticuerpos, ca pa ces de reconocer l os microorga nismos ma r va ria dos .
Asi, el a nticuerpo de esta figura se tine a l microbio 1 a tra ves de su
regi6n de uni6n a l a ntigeno ( Fa b), pero no es ca pa z de unirse a l
microbio 2. La regi6n Fc puede a ctiva r el compl emento o unirse a
l os receptores de Fc de l a s ccl ul a s del huesped, sobre todo de l os
fa gocitos.
po s e tine atin pat6ge no, I tts tagocitos s e pue de n unir al ntis nto
me diantc s its re ce ptore s Fc . 1>c cs ta mane s , cl I tattigcno pucdc
s e r ingcrido fit ocitado ) v de s truido e n cl inte rior de l tagocito .
Sc dice que Cl antiCUCrpo s e cornportaCOrtto una ops onina. Los
fagocitos pue de n rcctntoce r particul as ops cnizatias por cl Cont-
pl e nicnto activado (C3b; l o por anticucrpos , pe ro l a tagocitos is e s
e s pe cial mcntc e ticaz Cttando cs tan prcs cnte s ambos tipos tic mo-
l ccul a i_/g . 1. 1(1) .
ANTI GENOS
Original me nte , s e apl ico e l tcrmino antige no acual quie r mol ccul a
capaz do inducir l a prodUCCicin tic anticucrpos e s pcciticos por
parte do l as Ccl ul as B(e l tcrmino proccde de l ingl cs , antthod%, 7c-
ucrator, gcncrador tic anticucrpos ) En l a attual idad cl tcrntino
s e util iza e n tin s e ntido rt1LI C110 mil arnpl io )
.
s e apl ica a cual -
quicr nwl cCUl a que pue da s e r re conocida e s pe cificamcnte por
Cual quicra dc l os cl cnicntos de l s is tcmainnrtmitario adaptativo,
cs de cir, l as Ccl ul as B, l as Ccl ul as To ambits .
Las mol cCUl as de anticue rpo no s c l ine n al a partictdaCom-
pl e ta tie age nte intcccios o . Se gtin s it cs l iccificidad, cada unodc l os
anticucrpos s c unc s ol ante ntc aunadc l as ntuchas nt0I cCUl as i al l -
tige nos i prcs cnte s e n l a s upcrficic de l micrtxtrganis nto . Ptre dcn
e zis tir dis crs os anticucrpos tre nte a tin rnis nto pat6ge no, cada
uno dc l os Ctral e s s e unrs aatin antige no ditcrcntc do l a s upcrfi-
cic de l mis mo . (l adaanticue rpo s e tine a Un . t rcgirm concrctado
l a mol ccul atie antige no,que s e de nontinae pitopo. Un antige no
concre to pue cic contcne r dife re nte s e pitopos o tin conjunto dc
e pitopos re pctidos iJI r7 . 1 . 11' . Los anticucrpos s on e s pcciticos
dc tin cpitol xt,

no do l a nxtl ccul a dc antige no contpl cta.

En cl capitul o 8s c e zpl icari c6mo s c l as arrcgl a cl s is tcma in-
munitario paragcncrar l a Bran divcrs itiad dc ntol ccul as dc anticue r
I x) ne ce s aria paraque tut indis idu<t s C pucdae nfre ntar atodos I rrs a-
69010s tiifCrCrl tC% : t h,s I I UC s C trri C\I ) ucs to ato l argo de s it t ida.
El re conocimie nto de l antige no e s l a bas e
de todas l as re s pue s tas inmunitarias adaptativas
I a~ trl . il a,'t

: . utrhicn urn tapaCe s tic rcc() jjc) CCr . utti~

,
cnos , pe ro
re conoce n : utugrmrs que s C titrntan cn cl inte rim tic cicrtas Cc-
l ul as r que s tn e xpucs tos e n l a s upe rficic tic l as ntis ntas cn forma
dc pe que nos tragnrcntos pr) l ipe pticiicos . Por cicntpl o, unaccl u
l a hue s pcd que s utra unainte ccion s inca e s pre s arapcqucntts trag-
mcntos do protcinas s iricas e n s it s upcrfcie , por to gtre s e ra
re conocida do innte diato por I as ccl ul as Tcitottixicas . Los frag-
me ntos
tic
antige no s on prcs cntados e n l a s upcrfcie ccl ul ar por
tin grupo dc ntol e cul as e s pe cial izadas . Es tas nit l ccul as cs tan co-
dificatias cn 1111 conjunto dc ge ne s de noniinado ccnl pl e jo princi-
pal de his tocontpatibil iciad { ( : PHi, por to cl ue s c de ntnninan mo-
l e cul as CPH. Las ce l ul as 'i' rcconoccn a l os pcptidos antigcnicos
as ociatios ae s tas mol cCUl as CPI 1 me diantc s its re ce ptore s cs pe -
cificos dc antige no ~ ,TCR; s
{ hq.
1. 1?1 .
Se de bt te l l e r s icntprc prcs e ntc que l os antige nos inician e
impul s an todas l as re s pue s tas innrtinitarias adaptatis as . El s is tcma
inmunitario I ra e s ol ucionado de tal formaque cs capaz tie re co-
noce r antige nos , tic tics truirl os vdc chntinar s it fucnte dc proce
de ncia bacte rial , Ccl ul as inte ctadas con s irus , e tc. i . Unas e z que
e l antige no tie s apare ce , l a rcs pucs taininunitaria s c intcrruntpe .
RESPUESTAS I NMUNI TARI AS
Re corde ntos que unarcs pucs taininunitaria cons ta dc dos fts cs :
0

Re conocintie nto de l antige no .

"

Re action para e rradicarl o.

En l as re s pue s tas innttinitarias adaptatis as , l as Ccl ul as cncargatias
de re conoce r al antige no s on l os fntitcitos , v cl proce s o que hate
cs to pos itbl e e s l a s e l e ction cl onal .
fagocito ops onina union
3
4
Re s ume n : Ops onizacion
Re s pue s tas inmunitarias
anticue rpo

++
anticue rpo y
fraction Cab
de l compl e me nto
Re s ume n : Antige nos
antige no

anticue rpo
Fig. 1. 10 . 1. Los fagocitos pos e e n capacidadintrins e ca para unirs e
dire ctame nte a l as bacte rial yaotros microorganis mos , pe ro l a fue rza
de e s ta union aume ntamucho s i l as bacte rial hal l activado ante s e l
compl e me nto. 2. En e s e cas o, s e habran unioo aC3b, de tal formaque
l os fagocitos s e pue de n unir al as bacte rial atrave l de s its re ce ptore s
de C3b. 3. Los organis mos que no activan e l compl e me nto, o to
activan e n poca me dida, pue de n s e r ops onizados con anticucrpos (Ab) ,
que s e pue de n unir a l os re ce ptore s de Fc de l os fagocitos . 4. Los
anticucrpos tambie n pue de n activar e l compl e me nto, y, cuando e l
microbic,e s ta ops onizado s imul tane ame nte con anticucrpos yC3b, l os
fagocitos s e Line n al mis mo con gran e ficacia.
Fig. 1. 11 . Las mol e : iil : js a. u: in(juce n l a production de Abs e
I l aman antige nos . Cada mol ccul a de Ag pos e e de te rminante s
antige nicos , de nominados e pitopos . Los e pitopos de tin
antige no (Agt) s ue l e n s e t dife re nte s de l os de otro (Ag2) .
Al gunos antige nos (Ag3) pos e e n e pitopos re pctidos . Los e pitopos s on
e s tructuras mol e cul are s capace s de s e r re conocidas pot l os Abyl os
re ce ptore s de l as ce l ul as Tde l s is tcmainmunitario adaptativo . Cada
anticue rpo re ce ptor re conoce tin e pitopo concre to,yno al Ag
compl e to. Has tal os microorganis mos mas s e ncil l os pue de n
pre s e ntar muchos Ag dife re nte s , que pue de n s e t de natural e za
prote ica,l ipidicaogl ucidica.
Introduction al sistema inmunitario
Reconocimiento del antigeno porlascelulasT
molecula CPHquepresenta
el peptido
peptido antigenico unido
a la molecula CPH
receptor de la celula Tque
reconoceel conjunto
CPH?peptido
Fig. 1. 12. Lascelulas Treconocen antigenosqueseforman en el
interior de otras celulas, como peptidos viricos procedentesde
celulas infectadas. Para ello, se Linenespecificamente a los
peptidosantigenicosexpuestosen la superficie de lascelulas
infectadas, queson presentadospor moleculascodificadas porel
complejoprincipal de histocompatibilidad (moleculasCPH). Las
celulasTse sirven de susreceptores especificos (TCR) para
reconocer la combination concreta de molecula CPHy peptido
antigenico. AI contrario quelas celulas B, quereconocen tin
fragmento del antigeno completo, losepitopos quereconocen las
celulasTestanformados en parte por la molecula CPHy en parte
por el peptido antigenico.
La seleccion clonal consisteen la proliferation de
las celulas que reconocen tin antigeno especifico
( : acid lillti' Citcr it . t NC. t and CCItlld li () HIMcCIuLI I - Csta prcwra
ntaclo gcnctic: uncntc para reconocer practicarrncnte do forma cs-
clusic a a till iulico antigcno. El sistcma inmunitario cn conjunto
PuCdCreconocer especificamente milesdo: antigcnos, do: tal tor-
ma quc los linfocitos quo: rcconozc: ut tin antigcno dctcrntinado
dcbcn constituir una fraccicin mintiscula dcl conjunto total do:
lintocitos. Portanto, ~coimo cs posiblegcncrar una rcspuesta in-
munitaria adccuada trcntCa tin agClltCillfcCCioso? La rcspucsta cs
que, cuando till antigcno Se unCa IdsCSCdSdScelulas capacesdo: rc-
conocerlo, dichas celulas iniiian till procesode proliferation n1a-
sisa . AI cabo do: pocosBias, su numcro cs Suficicntc como Para
cjcrccr andrcspuCStd innwnitarid cficaz. Es dccir, cl antigenic se
Iccciona Ion clones do: Cclulas quc soft CapaCCSde unirsc a el ~_
prornunecr su proliferation, Ctt tin proceso denondinado seleccion
clonal ;frf. 1. 131 . FSloc Ocurrc canto cn cl caso do: Lts celulas B
como cn CI tic Idscelulas I' .
Cabc prc1- Iuntarsc comoCs POsib1Cqucel sistcma innntni-
tario , scpa . , que anticuerposcspcciticos ra a ncccsitar a to lar-
go tic la cida do: till indiciduo. En rcalidacl, no to sabc. El sistc-
ma inmunitario genera anticuerposquc' pucden rcconlocer unit
cnormCc aricdad dCantigcnos, induso antesdo: enccntrarse coon
IcIS ntisntos. hludtos do: cllos nunC1 scrap utilizddos Pard ciC-
fcndcr al indisiduo trcntc a una intcccicin. Sin embargo, dada cl
Bran numcrodo: organismos inlccciosos v
Sit
capacidad para n1o-
dificar susantigcnos mediante mutaciones, la prescncia do: todos
Seleccign clonal decelulas B
seleccion inducida porel antigeno
celulasplasmaticas
production de anticuerpo 2
celulas
de memoria
Fig. 1 . 13. Cada celula productora deanticuerpo (celula B) esta
programada para sintetizar tin unicoanticuerpo, quesesitua ensu
superficiey actua como receptor del antigeno. El antigenosolamente
seLine a aquellascelulas B queposean el receptor de superficie
apropiado (en este ejemplo, la celula B n. 2). Asi, se promuevela
proliferation ydiferenciacion deestascelulas, quedan lugara celulas
productorasdeanticuerposy a celulasdememoria, quepersisten
durantemuchotiempo. Todaslas celulas quesurgen en este proceso
sonespecfficasde tin mismoantigeno.
cstos anticuerposcs ncccsaria, aunquepucdc scr quo: nunca so:
utiliccn .
Loslintocitosquo: 11 : 111 sidoCstinurlados mcdiantc la union a
sit antigcno especifico iniiian los primcros pasots quo: conduces
a
la
disisicin CClular. Fn primer lugar, ezprcsdn rcccptorcs quo: Its
permitcn responder a Ices citocinas proccdentcsdc otrasMulls,
inductoras do: la proliferation. En al ;11unosCdsos, los propioslin-
t()citos secrettn lintocinas. \ormaltnente se produCCn c : u- ic~s Ci
clos do: division antesdo: la ditcrenciacicin cn celulasilladuras, till
proceso controlado tambicll por Ids citocinas. Porcjentplo, las
celulas 11 C11 tast do prolifcracidn tcrminan madurando, dando
lugdr a celulas plasmaticasproduCtctras do alltiCucrpos. Algunos
do: losnuccos linfocitos pcrduran induso cuando sc ha supcrado
la inlcccion, \ qucdandisponihlcsPara tolscra scrcstintulaclos cn
caso do: quc se suelva a producir tin nuecoc Cncucntroeoncl mis
moantigeno. Estascelulas se cicnominan celulas tie memoria, ca
quc rccucrdan a su antigcno CSPCcifiCO. Lascelulasdo: memoria
m,>> I : t c!c la inntunidad a largo plaza tiCntc a tin patogcno
' ictcr : nin . td(,-
EI sistcma inmunitario disponedediversos
mecanismosefectores para enfrentarse
a la inmensa cantidad de patogenos diferentes
td sistcrn. t inmunitarioc hucdc ~lcaruir a I()s l" atcwcmrs do lit- Cr-
sasformas, coda una oic las ctralcs sc ddapta al till() dC trltcCCIUn V
a la talc
(ICI
Ciclo c ital c1Cl organismo infccti\ o. Estos mccanis-
mosdo: dctcnsa SCsuclcn dcnommar sistcnms ctcctorcs.
Neutralization. I . a ncutralizacicin cs uno dc I os sistcmas cfcc-
torcs nri scncillos \ ,c basa cn yuc I cas anticucrpos p11CLI Cn dCS-
truir ciertos pat(igcnos sinapicrncntc mecliantc la unicin alos nais
mos. Por cjcmplo, los anticucrpos frcntc a Las proteinas dc la
cubicrta czternaCAC At11(), rlnOCir115 I I gCntes C. u(s<uates del rcs-
friado i inapiclcn yuC Las particular c iricas se unan a las Cclulas c1el
hucspccl \ Las intcCtcn.
Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I ()% anti-
cucrpos cs la acticaci(~n dcl complcmcnto o la ops(mizaci(m dc [as
partiCtrlas, yuc pronr11cvc su ingcsti<m por paric do los tagoci-
tos . Lhaa crz que las Cclulas fagociticas SC 11nen a 1111 microbio
ops(mizado, 10 rodcan ntcdiante la cmisiain dc scudlrpokios . Es
tos se uncn finalnactlte cntrc si, Con to yuc CI microorganismo
pcnCtra Cn la cclula tagucitica I CnI I I aCitoSI S), yucdando confinado
en cl interior dC un tag(),oma 1 . 14). Los tagocitos pucdcn
tratar cl material ing,Crid(r CI C chsrrsas mantras . 1 1 0 1- cicnaplo, los
naacreitagos reclucen cl oxigcn(( molecular \ clan lugar a Corn
pue% tos rCaCtiVos CI C oxigcn(~ {( :R(yuC son sccrctaclos laacia cl
interior dcl fagosoma. Los ncutrcifilos conticncn lactoterrina, yuC
forma complej(rs Coil cl hicrro \ pri\ a a ]as bactcrias dc dich(~
metabolite cscncial. Finalnacntc, I (rs granules \ - los lisosonaaas cc
lularcs se fusionan Con cl ta'. ;os(maa, c CrtiCnCI O al interior dcl nais-
naosus cnzinaas a
.
dando lugar a un tagohsusonM, Cn lara O intC-
rior sc di;_;icrc cl material fagocitado i_ / it. 1 . 15 15). Los mccanismos
implicado, sc cstudian Ccm CctalI C Cn los capitulo, 10 y 17 .
Reacciones citotoxicas yapoptosis. l . as rcaccioncs Clio
to. sicas son sistcmas ctcctorcs dirigicl((s Contra Cclulas ccnrapletas,
que suelen scr cicnaasiad(r grancics come para I xrder scr t:ag(rcita-
das . La cclula diana cs rCC(>nOCida CiChido . a la prcscncia tic anti-
cucrpcas uniclos a su supcrficic o mccliantc lo, I VRcspccificos
do Las celulas T. F:n Las rcaccioncs citot(rxicas, las celulas at reso
ras c . lCian SI AS granules s(rbl-C la cclula diana, al Contrari(r yuC Cn
cl case ,1c la tagocitosis, Cut yuc cl contcnid(r dc lee mismos sc
vicrtc cn el lag(rsoma. l. os gratn(I (rs dC Las Cclulas I Citotcisica,
Fig. 1 . 14. Microfotografia electrdnicadel
proceso de fagocitosis . En estas
microfotografias se muestran los diversos
estadios de invaginacion, queculminan en la
internalization duranteel procesode
fagocitosis . Despues de unirse con una
particula opsonizada, las celulas fagociticas la
van incorporando en su interior de forma
gradual mediante la emisionde seudopodos
(1-3). que posteriormente se fusionan (4)yel
microorganismo es endocitado en un
fagosoma (5). (Por gentileza del Dr. A. Stevens
y profesor J . Lowe. )
COntiCnCn MI X, moleculas denenaainadas PCrtiarinas, Clue scan ca-
paccs dc taladrar la nacrnbrana cmcrna dc la MULL diana . I DC
tiarnaa parccida, I cas anticucrpos unidos a la supcrficic CClular put
den acticar el Ccnaaplcnacnt(r, dC mantra yuc perlin-c la nacnabra-
na plasnaatica . l Algunas celulas CitoteiXiCas tambien srm Capaccs dc
transmitir una scnal a la CCI UI a diana yuc I aaCC yuc Csta iiltinaa
prOCCda a atrtodcstruirsc I un pr()ccso dcnonainado apoptossl.
Fagocitosis
formation del fagosoma

lisosor, -

~ i :ai u( :( :icin y digestion

fagocitosis

fusion del lisosoma

Respuestas inmunitarias
liberation de
productos microbianos
Fig. 1 . 15. Los fagocitos acuden al puntode inflamacidn atraidos
quimiotacticamente . Alli se unen a los microorganismos mediante
los receptores inespecificos de su superficie celular. Si el
microorganismo esta opsonizado con un fragmento del tercer
componente del complemento (C3b)yioconanticuerpos, los
fagocitos tambien se pueden unir mediante sus receptores
de Cab yio Fc (v . fig. 1 . 10 ). Cuando se activa la membrana del
fagocito, se forman metabolitos de oxigeno con propiedades
antimicrobianas, y el agente infeccioso es confinado en un
fagosoma que se forma por union de los seuddpodos
emitidos por la celula. Una vez atrapado el agente, los lisosomas se
fusionan con el fagosoma, dandolugara tin fagolisosoma en cuyo
interior el agente infeccioso es destruido. Los productos
microbianos no digeridos pueden serexcretados al exterior de
la celula.
Introduccion al sistema inmunitario
INFLAMACION
Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell
tcxio cl crcganismo, pcro cuando se prodUCCuna intcCCii) I cs prc-
ciso conccntrar dichas cclulas v sus prodUCtos ell Cl lugar de in-
fcccioin . Este proceso sc naanificsta cn tOrnta do infamacion . Las
trcs caractcristicas principales
tic
la inflamacion son:
" AUmcnto del fIUjo sanguineo haiia la zona infcctada .
" Aumcnto do la permcabilidad capilar dchido a la rctracci()n
tic
lax CelUlas cndo)tcliales. DCesta fi)rtna, pucden cscapar do lox
capilarcs moleculas mas grandcs
tic
to habitual, to quc tacilita
cl transportc tic lox mcdiadorcs solublcs tic la inntuniclad pas-
ta cl fi)co tic intccci6n .
" Jiigraci6n tic lox Icucocitos dcsdc lax senulas hasta lox tcjidos
ad a acetates al loco . Fn lax fries mas tcnapranas tic la inflanaacion
. ,on especialnacntc abuntlantcs Icn ncutr()filos, pcro ntis adclan-
tc tanabicn migran haiia la zona infcctada monocitos s
.
linf xitos.
Quimiotaxis ymigracion celular. El control tic la migracion
celular dcpcndc tic la adlacrcncia tic lax Cclulas al cndotclio
tic
lox tcjidos inflamatios ipasinacntaci6nl . Esta adlacrcncia se pro-
dutc dcbido a la intcraccidn entre lax nauicculas tic la superficic
tic
lox ICUCOCitOS Cola otras quc aparcccn cn lax cclulas cndotclia-
Ics una vez quc son activaclas (fn . 1 . 1 6) . Cuando Ilcgan a lox tc-
jidos, Ias cclulas migran haiia cl foco tic infccci6n nacdi,uuc un
proceso de atracciln quimica denominado quimiotaxis .
Losfagocitos migran actin anunte cn prcsencia de gradicntes
tic concentraci6n tic tictcrtninadas nu)I%culas (quinaicxacticas i .
(: ,,a, un ti-agmento
tic
uno
tic
lox conaponentes del conaplcnacn-
to ifrf. 1 . 1 'i, cs especialmente actin o cn cstc scntido, N, atrac tan
to a to,, ncutrofilos comp a lox monocitos. Alox pocos minutos
tic aplicar ( : Sa in rimen la base
tic
una ampo~lla, se obscrsa chino
lox ncutr6filos comicnzan a adhcrirsc al cndotclio tic lax vcnulas
rcgionalcs. Acontinuaci6n, lax cclulas sc dcforman to suficicntc
wino para po dcr introdUCirSC entrc lax Cclulas endoteliales,
Y
se
clesplaz: ua a to largo LIc la nactnhrana basal
tic
cstos microsasos
hasta alcanzar to ,, tcjidos. Todo cstc proceso sc denomina tiiapc-
dcsis, \ sc dcscribiri detalladamcntc cn cl capitulo 5.
DEFENSAS FRENTE AAGENTES PATOGENOS
EXTRACELULARES E INTRACELULARES
Esta claro quc lax rcspucstas inmunitarias frcntc a agcntcs patci-
genos extracclu]arcs c intracclularcs dct,cn scr considerablenacn-
tc difcrcntcs. CUando cl sistcna : a innaunitario actua contra agcn-
tcs pat6gcnos extracclulares, su objctiso cs dcstruir al propio
agents V neutralizar sus productos. Por cl contrario, Cuando sc
trata
tic
agcntcs intracclularcs, cl sistcma dispone
tic
don estratc
Bias cliferemes. Las Cclulas Tpucden dcstruir a la Cclula infccta-
da i,citotoxicidad) o pucden actisar a la Cclula para quc sea clla
misma la quc inacti\ c al agcnte patogcno . For cjcmplo, csto til-
titno OCUrrc Cuando lax cclulas l' colaboradoras sccrctan citocinas
quc actisan a lox macr6fagos para quc dcstrusan Ion organis-
mos quc ban capturado mcdiantc cndocitosis.
( : ono, muchos pat6gcnos atrasicsan por fascs infra v extracc-
lulares a to largo (let ciclo infcctiso, en cada monaento rcsulta mas
apropiado un mecanisnu) detertninacio. Por cjetnplo, cl virus tic la
poliotniclitis se desplaza a to largo del torrents sanguinco para in
teCtar sus Cclulas diana. En csta tasc tcnaprana tic la intcccicin, lox in-
ticuetj)os son un mecanisnao de detcnsa mttycficaz . Sin embargo,
Cuando la iniccci6n va cstd cstablccida, cs nccesario quc lox lint<)Ci-
tos'I'c ticstrUyan todas lax cclulas quc hayan rcsultado intcctadas. Es
dccir, lox anticuerpos son utilcs para rcducir la disc nainaci6n
tic
la in-
tcccicin ypara csitar rcintcccioncs posteriores por el mismo virus,
pcro una srz quc had Cclulas intectadas es imprescindiblc la intcr-
tcncic'nt tic Ion Ilnti~iiUn
I-o
i- 1 it7 . I . M. Estas cursriemcs tichcn scr
lemd,)s en itiem,t . ) is Irnw,a ;it discitar sacumts : . 'itacs
Fig. 1 . 1 6. Microfotografia electronica de barrido an la qua se
observan leucocitos adheridos a la pared de una venula an un
tejido inflamado. . 1 6. 000. (Por gentileza del profesor M. J. Karnovsky. )
Quimiotaxis
Fig. 1 . 1 7 . En la zona inflamada, lax lesiones tisulares yla
activacion del complemento provocadas por el agcnte infeccioso
estimulan la liberacion de mediadores de la inflamacion (p. ej . , C5a,
un fragmento del complemento y uno de lox peptidos
quimiotacticos mas importantes) . Estes mediadores se difunden
hasta lax venulas adyacentes e inducen la adhesion de lox fagocitos
circulantes a las cclulas endoteliales. Los fagocitos emiten
seudopodos entre dichas cclulas endoteliales y disuelven la
membrana basal . Acontinuacion, abandonan lox vasos sanguineos
y se mueven a to largo de un gradiente de concentracion de
mediadores quimiotacticos haiia la zona de inflamacion
(quimiotaxis) .
Reacciones frente a patogenos extracelulares e intracelulares
complenurr, inticuerpo
00
rir" a
replication
infection -

v irlca
VACUNACIbN
desli,i : . i' . ' 111
de kr ~ odor a
infertada
tME
1
Fig. 1 . 18. Frente a los diferentes tipos de infection, son utiles
diferentes formas de actuation del sistema inmunitario, como se
observ a an esta infection v irica . Los Aby el complementoson
capaces de bloquear la fase extracelular del ciclo v ital, y
pueden promov er la fagocitosis del v irus. Los IFNproducidos
poi las celulas infectadas transmiten sehales a las no
infectadas, e induces resistencia al v irus, que solo se puede
multiplicar an el interior de celulas v iv as; las celulas Tc reconocen y
destruyen las celulas infectadas antes de quese produzca una
replication masiv a.
Unode los campos cn los quc los estudion innttmol6gicos hall te-
nido una repcrcusi()n m: is inntediata N satistactooria Ira sidoo cl re-
lacionado coil la xacuttacioin . EIprincipio dc la sacunacilnt SC
hasa cn dos tic los clentcntos claw tic la inmunidad adaptatixa,
concretantcntc en la cspeclttcldad t
.
en la mcntoria del sistema
inmunitarie. Las celulas tie memoria pcrmitcn a dicho sistema tic-
scncadenar una rcspttestJ illmunitaria ntttcho mas cncrgica cuan-
do uproduce una exposition a tin antigeno prcs iantenie coono
cido. Esta respuesta secundaria sc produce mas rapidamcntc x cs
ntas eficaz yue la respuesta primaria .
El objctim yue se pcrsigue en cl discfio dc lacunas cs la mo
dificacitin dc tin patogeno o de sus toxinas, dc tai tiorma yue rc
sullen inocuos, pcro sin pcrdcr sus propicdades antigenicas. F%to
cs posible poryue Ios anticuerpos x las celulas Treconocen de-
tcrminadas partcs dc loos antigenos, los epitopos, y no al organis-
nto ni a la toxina complcta . Porcicntploo, considcrcmos la v acu-
nacioin limit a la dificria . La bacteria causantc dc la ditteria
produce una tooxina clue tlestruce las celulas tnuscularcs. La tooxi-
na pucdc wr moxiificada mctliante tratamicnto coil tormalcichiclo,
de tai mantra yue tnmtenga sus epitopos pero picrda su tooxici-
dad; el toxoide obtcnidoo se utiliza como %acuna
(a=q.
1 . 19) .
Tantbien es posible atenuar agentcs intcctixos coomplctos, cootno
cl v irus do la poliemiclitis, de tai mantra que censcrxcn sus pro
picdadcs antigcnicas pcro picrdan su pategcnicidad.
La sacun,tcio' n sc cstudiara masa fiondo cn cl capitulo It).
respuesta de
anticuerpos
Principio de la v acunacion
v acunacidn
1r,' xuiae
Fig. 1 . 19. Principio de la v acunacion, ilustrado con el caso de la
inmunizacion con el toxoide difterico. Mediante modification quimica
de la toxina de la difteria se obtrene un toxoide carente de toxicidad,
pero queconserv a sus epitopos. Tras la v acunacidn con el toxoide se
produce unarespuesta primaria de Abfrente a dichos epitopos.
Cuando se produzca posteriormente una infection natural, la toxina
v olv ere a estimular a las celulas Bde memoria, quedesencadenaran
una respuesta secundaria de Abfrente a los epitopos
correspondientes masrapida eintensa que la primaria, con to que
neutralizaran la toxina.
INMUNOPATOLOGIA
respuesta de

infeccidn
anticuerpos,
natural
primaria -
1n" r inmunidad
-"adgwrida
Inmunopatologia
respuesta de
anticuerpos
secundaria
Dc to expuestoo hasta el memento cabria deducir queel sistema
inmunitarie reprcsenta una v cmaja incucstionablc. No cabe
ducla do yue las anomalias de cualyuicra dc sus coomponentes
aunlentan cl riesgo dc yue cl indiciduoo contraiga infccciones,
pcroo otros componcntes dc[ sistema pttedcn compensar par-
cialntentc dichas anomalias. Esta claro yue Cl sistema inmuni
tanor yue conooccntes se ha ticsarrolladoo dcbido : t una intcnsa
prcsio' ,n esolutisa poi parts tic lo.,, organismos infccciosos. Sin
embargo, has ocasioncs cn las yue cl propio sistema inmunita
riot cs cl c: uta: uttr tic ctttcrmcdatics o do otras consccucncias no
descablcs (J1q . 1,20) .
En general, Ios fallos del sistema pucden ser do tics tipos di
trrclltcs:
Reacciones inadecuadas frente a autoantigenos: autoin-
munidad. F11 irrnthCiO1)CSnon-ntales, Cl ,istcnia inmunitarie re
conocc a trrdtrs Iris
anti,
reacciona frente a cllon,
micntras yue Ion tcjido% dcl organismoo stn considcrados -pro
pies N respetadoos.
En cl capituloo 1-L se dcscribcn Ions ntecanismos title pcriniten
distinguir to propio dc to ~ ~ no propiw, . Cuando cl sistema pre
soma unareaction frente a comp nciucs propios, se produce una
entcrmcdad autoinnumitaria. La artritis rcumatoide v la anemia
perniciosa son ejcmp1on tic cnferntcdades autuinmunitarias
t ~ .

ca1) .

28i .
Introducci6n a l sistema inmunita rio
Respuesta inmunita ria inefica z: inmunodeficiencia . S i cx j s
tc un dctccnl do ctIAyuicnt do IIIS cl emcntOI~ ( I C I sistema in-
munita ritl , C I indiiduu puede no S C I- ca pa z dr cl l mba tir a cl c-
cua da mcntc l a s intcccioncs. Estos tra stornos sc dcmtmina n
inntunodeficiencia s . Al gunos soil dcl cctos hcrcdita rios quc se
ma nificsta n porn dcsptl cs del na cimicnto, Inicntra s quc otros,
compcl sindromc dc inntunodcficicncia a dquirida iS IDAj , a pa -
rcccn postcriormcntc ~; \ . ca l ,s . 21- 22 ) .
Respuesta inmunita ria ex a gera da : hipersensibil ida d. En
a l t,tma s Il ia sil l ncs, l a s rca ccicmcs innttl nita ria s son dcsprIIpIIrcio-
n- 1- con respcctcl a l cia fo yuc puede prosoca r cl a gcnte pa th
gcno. AcIcma s, cl sistenm innttl nita rio puede desenca dena r una
respucsrt frente a un a ntigcno inofcnsivo, coma L111 . 1 nt0IC C tIIa
de a l imel utl . La s rca cciones inmunita ria s yuc sc produces puC LIC n
provoca r Iris probl cma s quc cl pa t6gc no o cl a ntigcno, s - cn cs
tos ca sos se dice quc se Ira IVoducido una rea ccion dc hipersen-
sibil ida d 1' s . ca ps.
2
; - 26 ) , por cj cmpl o, Lis nutl ccul a s do Id su-
perficic dc l os gra nos dc pol es son rcconocicia s com"nntigel tos
por ciertos indkiduos, en l os quc provoca n ochre del l imo o
a sma .
Fina l inente, ha \ oca sitmes en l a s yuc C l sistema inInunittl io a ctua
norma l l ncruc, pcro l a s respuesta s cl ue genera stl poncn un inccm-
\ - cnicntc cn cl : imbito dc l a mcdicina modcrna . I . os cicmpl os Irris
importa ntes dc csta s rca ccioncs son l os probl cma s rcl a ciona cios
con l a s tra nsfusiones sa nguinca s s- cl recha zo dc cirga nos . En cs
tos ca sos, es prcciso compa ra r cuida cl o sa mcntc l os tcj idos Lie] do
na nte y del receptor, dc ta l forma cl ue cl sistema inmunita rro dc
cste Ul timo no rca ccionc frente a l a s; ul grc tra nsfundida o el te-
j ido impl a nta do . S in emba rgo, todos cstos probl cma s son cl pc-
quctio prccio quc ha d yuc pa l er por un sistema orga nico escncia l ,
imprcscindibl c pa re l a protcccitin del indiciduo ti* cntc a l a s in-
tecciol ics.
En a l guna s oca siones, l os individuos presenta n
ciertos defectos geneticos quc impiden quc sus
l infocitos pueda n desa rrol l a rse . 4Que consecuencia s
son l a s quc piensa usted quc tendra este defecto?
ZPor quc ha desa rrol l a do el sistema inmunita rio a to
l a rgo de l a evol uci6n ta nta s forma s diferentes de
defensa frente a l os a gentes pa t6genos?
Resumen: Fra ca so del sistema inmunita rio
a j eno propio
hipersensibil ida d
1
17

~ I
S IS TEMA INMUNITARIO
oQJE0O
,

- - - _- _
infeccion
inmunodeficiencia a utoinmunida d
0 40
a utoa ntigeno
Fig. 1. 20 . Los defectos del sistema inmunita rio pueden scr de tres
tipos: hipersensibil ida d, inmunodeficiencia y a utoinmunida d . Los dos
primeros son debidos a respuesta s ex a gera da s o insuficientes,
respectiva mente . La a utoinmunida d es debida a un defecto en l a
discrimina ci6n entre to propio y to a j eno en el proceso de
reconocimiento inmunita rio .
"Los individuos pueden sintetiza r a nticuerpos quc no
reconocen a ningtin a gente pa t6geno conocido . ZQue
venta j a s presenta este hecho?
Pa ra eva l ua r el esta do del sistema inmunita rio de un
individuo, se suel en obtener l infocitos o fa gocitos a
pa rtir de su sa ngre. Ex pl ique en terminos sencil l os
cua l es l a funci6n quc desempena n l os l eucocitos
sa nguineos.
Muchascelulasde diferentes estirpesestan adaptadas
para Ilevar acabo funcionesespecializadas en la respuesta
inmunitaria.
Los linfocitos ByTexpresan receptores de antigenos
especificos, asicomootrasmoleculasdesuperficie
(marcadores) queson importantespara la elecucion de sus
funciones.
Lascelulas presentadorasde antigenosson necesarias
para que las celulas Trespondan frente alosantigenos. Los
linfocitos Breconocen losantigenosnativossin necesidad
de quesean procesados y presentadospor otrascelulas.
l . as
cclulas ticI sistcntt inmunitario tic l'lrman apartir do I as cclu-
las madrc pluripotcncialc% . mc(hattte dosBias do ditcrcnciacion
priluipalcs J iif. ?1 ' :
" lacstiq)c linlitidc da lugar t Itrs linfocitos.
" La cstirpc micloidr da Itivar a lo" tagocitos ~lmtmocitos, nta-
cniftgtn

ncutrtitilosy yaotrasrclulas.
Loslinfocitos pueden ser celulas T, 8o NK
l . as ties tlascs principal" tic lintitcittl, srn Ias celulas I

Ias Cclu
Ias 1 1 . l as tilulas I wdesarrollan apartir tic sushrccursorcscn cl
timo, Iientras quC Ias celulas li tic los nralmfcrtts sc ditcrcncian cn
cl higado fetal t
.
cn la medulaosca tic Ills adultot. En la" as'cs, Ias
celulas Bsc ditcrcncian cn tin organt~ especial, la balsade Fabricio.
Estos tirganos cn ltK(] tic SC dllcl-CnCian los lintitcitt~s se dcn()mi-
nan organoslinfoidcs central" oprimaries. En clltls, los prccur
sores tic Ias celulas Bs
.
Tadquicren la capacidad para recontlcer
antigens,
mcdiante la adquisicion tic receptorestic suherticie cs-
pccifices.
Cleflulas que intervienen en la respuesta
inmunitaria
Origen de las celulasque intervienen en lasrespuestasinmunitarias
plaquetas
v v v _

celula madre
hematopoyetica
a
celula de
macrofago

monocito

estirpe dendritica
Existen subpoblaciones funcionalesde linfocitos T
con actividadescolaboradora, supresoraycitotoxica.
" En la sangre circulan celulasfagociticascon
marcadoresde superficie especificos(monocitosy
granulocitos), que tambien estan presentesen lostejidos
(p . ej . , celulasde Kupffer del higado) .
Loseosinofilos, losbasofilos, los mastocitos ylas
plaquetas intervienen en la respuestainflamatoria.
I*AINIC HIM tcrccra p()blacitm tic hllli)tllt>s tlllc n() ccprcsan
receptores tic dim-cm), \ tluc sc dclunrtinan celulasascsinas 1 1 . 1
tural" \ K, dcl ingles naturnlkilltrS . I as celulas\ Kproceden
do prccurs,rcs linfi)idcs tic I . t medulatSsca, csc pucticn distim uir
t*LInCiONlalIIICntC tic Ias CClulas 1 1
\ . 'I,
por su Capacidad para lisar
cicrias liners cclularcs cultisadas tic CCIUIastUItltrraIC,, in rirrn x,
sin scnsibilizacitin prcS is ! aunquc II() st>n Cal, . tccs tic lisar celulas
proccdcntcsdc tumor" rccicn c\ tirpadtlsi . ,\ Iorfilh)gicantcntc,
cstasrclulas prCSelltan CI aspCCto de linfocitos gralnlltlstn grand"
( I_GG, \ . m. is adclantc}.
Losfagocitospueden ser monocitos/macrofagos
ogranulocitospolimorfonucleares
I . tis tagocltt~s tambien mm tie dtiS clascs dltcrcntes, h)s Itlernt>Ci
Losmair(')lagos t
.
los gralmloCittrs PNlmtn6ilnuClc;urs. Fattn 1 1 1 6-
natts 1 7etieelt till nilclco caractcnstico, lobulado s, do tin'ma irrci;u-
lat (ptlhnu'wficol. Sc di\ idcn . t su ccz Of nCUtrcSfilos, basofilos
C()sillofilos, cn fiutcitrrl tic la rcsI,UCSta quC prCSCntan ',us granul()s
celula productora
de anticuerpos
e . ila

ocelula plasmatica
asesina natural

(forma final)
Fig. 2. 1 . Todaslascelulas
hematopoyeticas proceden de las celulas
madre pluripotenciales, de lasque se
derivandosestirpes principales; unade
ellas da lugar alascelulas linfoides yla
otra alasmieloides. La celula progenitora
linfoide comun tiene capacidad para
diferenciarse en celulas To B, segtin el
microentorno en quese desarrolle. En los
mamiferos, las celulas Tse desarrollan en
el time, mientras que las celulas Bse
desarrollan en el higado fetal yen la
medula 6sea posnatal. Nose conoce con
certeza el origen de algunasde lascelulas
presentadorasde antigenos(CPA), si bien
se sabe que proceden de celulas
precursoras hematopoyeticas. Las
celulasNKproceden tambien
posiblemente del progenitor comun de
celulaslinfoides, que maduraen el higado
fetal yposteriormente en la medula osea
posnatal. Lascelulas mieloidesse
diferencian dandolugaralascelulas
comprometidasque se muestran ala
izquierda. Loseosinofilos, neutrofilos y
basofilos se denominan conjuntamente
agranulocitoso .
-.-_ q.- 1n-1-n-n -n - -sp.-s- 1n.n1-1-
1p-snn-1s -n- - s -ns -1.s n

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n.s-n .1-ns -nnc1s nx1s q ` c)
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F1 ` ` ---ns1.-. 1- .- s 1n1s ) s
1n1s p-q.-ns ---n .- -n.s p-s-n-n 1n n.-
-.n.--. 1n - 1-n- . `) s 1n1s -n.ss
-n.-s p-s-n-n 1n 1-n- . -n, 1n n.- .-n-.
-n.s -z.1s -n - 1p-s- 1n1n .- G1-s- P -n1-z-
.- A C--ns .- p-s . .- )
F1 ` ` U--s..- .- .n- c.- n -n.s- -
1-1- --n1- .-s- - .-p .- G- G)
---1s1 .- - -1- .- -s -.-s -n -ps -. p
1ss-s p1-1s 1n- 1.- 1p1.1- -- 0 00
--.-. .-p .- G- s- cs-- -c1-n -.1-n-
1sp1- p1- 1n1n p-- -s--s-s 1n-sp-11-s, -n -s- -s
-n - .- 1n .n1 p.nn .400 A.-p-. .- ..k- F-nk1n,
G---s rF, Gss1 s A-s . -s F.n1n -n.
P-, , s-.n.- -.11n, r1-n -s, F1-.-1- --
-n. F-c1-,
Celulas Bsanguineas en reposo. Estas cclulas no prcscntan
CL iCr- 1)0s (IC (; all Ill rrrrn- li)loeia I . (. 16, . sk i citoplasnia cst: i replc-
to dc monorriht)s()mas tiispcrsos ~
.
aislaclos (f t,H . ?. ,7; 1 . h: n algunas
ocasioncs, sc cnCUCntrall CCIL IL S Bacti)adas en la circulacioin yuc
prcsentan k ill reticulo encloplasniaticu rugoso ell Case cie (icsarro-
Ilo iJuq. 2. 81 .
Celulas NK. AI igual title las cclulas T- ; ii vclue algunas cclulas
1- ( , rststs cclulas se caractcrizan lxrr sk i nu>rti)logia 1 . ( ; G . Sin em-
bargo, prcsentan una nra\ or c: uuidad dc gMIL L los azurcif ilus yuc
las cclulas granu1rrsas'f .
Fig. 2. 4 . Ultraestructura de una celula Tcon morf ologia
granulosa. L os granulos electrondensos y negativos en la tinci6n
de peroxidasa (lisosomas primarios IPL I) son tipicos de estas
celulas. Estan dispersos a to largo de todo el citoplasma,
encontrandose algunos de ellos en las proximidades de on aparato
de Golgi (G) bien desarrollado. Se observa la presencia de muchas
mitocondrias (M) . ,10 . 000 . Recuadro: Mediante microscopia optica
ytincion citoquimica f rente a la f osf atasa acida, se observa k in
patron de tincion granuloso. . 400 . Adaptado de DZuck er- Frank lin,
Greaves MF, Grossi CE ycots . Atlas of BloodCells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelf ia : L ea
and Febiger, 1988 .
Fig. 2. 6 . Modif icaciones morf ol6gicas de celulas T- b
elonadas in vitro. 1) L as celulas se adhieren al sustrato de f orma
parecida a coma to hacen los macrof agos . , 6 . 000 . 2) L as celulas se
alargan, f ormando ur6podos, y separandose dos f ilopodos polares.
" 2. 000 . 3) Formaci6n de placas adherentes en los extremos
L os linf ocitos se pueden identif icar de acuerdo
con una serie de marcadores caracteristicos
L OS lint<)Citos (asi coma utros ICH COCitOS}CXprcsan k in Bran nu-
nicro dc rnolcculas dc supcrf icic ciitcrcntcs, yuc SC puCdcn utilizar
para distinguir i,o marcar- ) L is distintas poblacioncs cclularcs.
1 : . n Ia aCtualidad, nnrdtos dc Cstos marcadores celulares pueden sex
(ietcctados medi: utte anticucrprrs 1ttorl0C1c)1YtICS cspecif icc)s . Se Ira
dcsarrollado L ilt mctodo~ sistcrnatico dc non1CnClatL ira, dcnomi-
nado~ sistcma (: 1), ell cl clue cl tcrmino (: D ~ dcl inglcs cluster
dcshination, c1enominacion dc grupo; i ciesigoa grupos {chrsters)
do IllticuCI- I)OS nionoclonales, cada una dc los ctraICS SC unc CS-
pccif icarrtcnte a k indeterminado marcador Mill it- . El sistcma (: I)
surgioi de los estudios cart anticucrpos monoclonalcs proccdcntcs
tirndarncrnalmcntc dc ratoncs f l- CntC a : urtlgCnos ICUCOcit. MOS Ittr
nianos. Eaton cstudios sc IIevan a cabo en multiples laboratc)rios
distribuidos par todo cl mundo, yen una serie do reuniones dc
trahajo intcrnacicntalcs sc csttblcccn ],is caractcristicas dc union
L iC cacia : urticucrpo monoclonal con ],is ditcrcntcs poblaciontes ICU-
cocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e
acuerdo con estas critcrios, Ios anticucrl)os nxmoclonales do ca
ractcristicas parecidas sc agrul)an conjuntantcntc, se Ies asigna k in
1111111CI- o (; 1) . Sin Cmbargo, en la actualidad es co sturrnbre utilizar
cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- e-
conoce each una tic los grul,os L ie anticucrl)os ntonoclentales j en
Cl apcndicC sC illCluoc una lista dc marcadores ( - 1)) .
terminales de los f il6podos. x20 . 000 . (For gentileza de los
Dres. G. Arancia y W. Malorni, publicado en EurJ Immunol
1991 ; 21 : 17 3, con autorizaci6n. )
L intocitc ~ ,
Fig. 2. 5 . Morf ologia dendritica de celulas T,, o procedentes de
las amigdalas. Esta poblacion de celulas Tse encuentra situada
principalmente en las regiones interf oliculares dependientes de
celulas T. Observese la morf ologia dendritica de las celulas. Anticuerpo
anti- y(i de las celulas Te inmunoperoxidasa, " 900. (Par gentileza del
Dr. Favre, publicadoen EurJ Immunol 1991 ; 21 : 17 3, conautorizaci6n. )
celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
E
Fig. 2. 7 . Ultraestructura de una celula Ben reposo. Estas
celulas no contienen cuerpos de G all of granulos. En el citoplasma se
observan ribosomas dispersos ( R ) y f ragmentos aislados de reticulo
endoplasmatico rugoso ( E) . El sistema lisosomico de G olgi de la
celula B se desarrolla solamente tras la activacidn de la misma.
x11. 500.
Fig. 2. 8 . Ultraestructura de tin blasto de celula B. La
caracteristica principal de las celulas B activadas es la maquinaria
celular para la sintesis de inmunoglobulinas, compuesta por el
reticulo endoplasmatico ( E) , polirribosomas libres y el aparato de
G olgi ( G ) , encargado de la glucosilacion de las inmunoglobulinas.
7. 500.
Los
marcadores molccularcs tamhicn sc pucdcn clasif icar sc-
gun la inf ormacion que of rccen acerca
tic
la celula . Par ejcmplo:
" Los marcadores tic linca, quC son caractcristicos tic una de-
tcrntinada linca cclular, por cjcmplo ( : D3, que solo se cn-
cucntra Cn las cclular 1- .
" Los marcadores
tic
maduracion, que se expresan transitoria
mcnte durante cl periodo tic dif erenciacicin celular, por cjcm
plo CDI ,
( ] tic
solo se cncucntra ell I ds celulas timiCas en pro-
ceso do dcsarrollo, I ) cro no cn las celulas T ntatittras .
"

Los nrarcatiores tic actitaci( ) it, por cjcmplo cl receptor tic tac-
tor tic crecimiento tic baja af iniciad
tic
las celulas T i receptor
do I I . - 2, ( : 1) 251,
title
solo sc cxpresa cuando la celula ha silo
Cstinutlada por tin antigeno .
Aunque en algunas ocasioncs CS jail def inir los marcadores tic csta
manes, esto no sien) prc es posihlc. L'n marcador puecic scr till
marcador tic maduracion en una linca cclular v tic acti) - acion en
otra. Par ejcmplo, las CClulas 11 madttras I ) icrdcn cl marcador
CD10 presents en las celulas 13 inntaduras, atuttluC to rcCUpcr: tit
cuando se lCtivan / iq. 12. 14) . Aticntas, cn algunas ocasianes
las cclular u pressman una baja concentrtci( ') tt do ntarcad( ~rcs do
~~actitacion- , \ Sit ntimcro aumenta tras la aCti) ,I Ci( in . Un CjC( ttplo
tic este tenonteno to constitu) c cl incrcmcnto en la exprcsion
tic
I ds mOI CCUlas del Complcjo principal tic I ustOCompatihilidad
do class I I i C PH1 cn los monocitos tras la acti) acion coil I FN7
.
Los marcadores celulares se pueden agrupar
en ( ( f amiliar
Las nta1CCulaS tic 1 . 1 su1) crf icic cclular sc I ) ucdCn : t rup: u- Cn un,t
uric de lamilias dilerenics clue, dcsdc tin I ) tmto do ) istt etoiuti
vo, probablcmentc proccden
tic
unos pocos genes anccstrllcs.
Entrc cstas f amiliar, yuc se tiistinguCll por
Sit
CstruCtura mole-
cular, se CnCUCntran I os siguiCntCS grupos principalcs:
"

La superiamilia
tic
las ill nttutoglobuhnas, que Csta torntada
por molcculas coil caracteristicas estructurales parccidas a ] as de
Las inmunoglobulinas. En esta tamilia sc encticntran CD2,
CI ) ,; , ( : 1) 4, ( 1) R , ( : PH tic clascs I \ I I y nntchas otras .
La tamilia tic las intcgrinas, Compucsta por molcculas hctcro-
dimcric: ts t6rntacias por cadcnas u. t-
P
. Dcntro tic csta tamilia
se distinguCn una scric
tic
suhtantilias, todos los micnthros
tic
una deterntinada subtantilia comparten la misma cadcna j3, di-
f erenciandose tinicamente cn la cadcna u. La cadcna 13 de una
tic Cstas sul) tamilias i ] as intcgrinas ( i, I cs ( ; D I . Esta cadcna sr
puedc encontrar asociada con CDI I a, CD111) , CDI lc o LI D,
dand( t lugar a los anti

rios tic su1) crf icic LFA- 1, gcnos linticita

Mac- I f ( : R 3 ) , pl50,95 f CR 4'E o ul) j3 quC sc cilciiciitrail coil
f reatcncia en los leticocitos . Fit otra suhf amilia +; las integ,rinas
( 3 +
j,
la cadcna [ 3 cs ( ; 1) 29, que tamhicn sc puecic asocial- con cti-
tcrcntcs cadcnas a, v a la yuc I ) crtcnCCCn los marcadcn- CS VI . ^ 1
i,del inglcs ven late activation, ictivaci( ) n ntuv tardia) .
"

Las sclcctin. ts f E, I , Y P ;h, clue son cxprcsadas POI - I CLI COCitO',

f I . ) opor celulas cttdotclialcs acti) alas ( F v I ) ) . Pl- esentan una
Cspccif icidad tic ti1) o I cctina tircntc . t ditcrsos azticarcs pcrtc-
nccicntcs a glucoprotcinas tic meml) rana altamcntC glucosila-
das, por cjcmplo CD43 .
L( protcoglicanos, entrc I ON quC se cncucntra CD44, que tic-
nen ) arias sitios do tmiott para gluc( tsamin( tglucan(
sumo cl condroitin sulf ato.
En otra tamilia tic marcadores Ccluhu- C, SC inClutcn la su1) Crtiuni-
lia del latl( ~r de necrosis tuntoral CI - NF, del inglcs tlomw nrcro-
cio f ~ctorj v cl tactor
tic
crccimicnto ncrvioso + ; NG F, del inglcs
nerveitrntvtlj tiuctnr - } , la supcrtamilia tic lectinas tic ti1) o ( 1, coma
CD23, y la tie rcccl) tores transmcmhrana, COMO Cl
tic
I L- 6 .
Cabs dcstacar quC cstos marcadores cxprcsados por los lin-
I oCitOS SC puecien detectar tamhicn en celulas tic otras estirpes,
coma CD44 ( clue SC suck expresar en celulas epitclialcs) . Las
molcculas
tic
superticie ( marcadoresI sC pucdcn detectar utili-
zando coma sondas anticucrpos f luorcsccntcs
+ ,hq.
2. 1) . F. ste cs el
f unclamento tic la tccnica de citomctria tic f lujo, quC sil- s- e para
haccr rcCUCnt( ts \ separar la% CClulas
tic
aCUcrdO Con
Sit
tamaf o y
con
sit
intensidaci
tic
f lu( ) rcsccncia f \ . cap . 29 Y , ) ' que I ra ret olu-
cionado I os estudi( ~s s( ( brc I as pohlaci( mcs do tclulas linli( idcs.
celulas T
Las celulas Tse pueden distinguir segun sus dif erentes
receptores de antigeno
I d mCj( ) r m. ~rcati( tr tic las lincas celulares Tes cl receptor tic I as
CClulas I i l ( - R 1 . Hov cn dia, se conocen dos tipos tic I ( : R hicn
dcf inidc( s; una Cs tin hctcrodimcro CompucstO POI - clos polipcp-
tidas ( ( ,t ) X 31 unidcn por enlaces clisulturo, cl otro prcscnta una cs-
tructura parecida, pcro los polipcptidos clue to imegran son lo f
t
.
61. Ambos receptores sc encuentran asociad( s coat tin conjun
Detec. marcadores eel. Tmediante inmunofluorescencia
antigeno
especifico
de Ias
celulas T;
antigeno
comtin
antigeno
especifico
de Ias
celulasTi
antigeno
comtin
Fig. 2. 9 . Los anticuerpos monoclonales de ratbn dirigidoscontra un
antigeno especifico de unasubpoblacion decelulas Tcitotoxicas(Tc)
se uniran a dichas celulas, pero noasia lascelulasTcolaboradoras
(TH; por ejemplo, CD8) . El anticuerpo unido se puede detectar
mediante anticuerposfrente a inmunoglobulina de ratonunidosa una
molecula fluorescente. Esta tecnica permiteidentificary recontar las
subpoblacionesde celulas T.
to de cinc(t polipcptid(rs, cl c(nriplcj(> CD3, clue est: i tin-niand(,
cl conaplcio receptor dc Ias cclulas h fconiplejo 1 - CR(; 1 )3;
i . cap. 71 . Aproxinaad: unentc, un 90-95)%, dc Ias celulas TBangui
ncas son dcl tipo uj3, micntrasClue cl 5-1 0`%, rcstantc cxprcsan yd.
Ciertascelulas T(iii expresan CD4, mientras
quelasdemisexpresan CD8
Las cclulas I ulS is burden subdixidir ell d(rs 1 )(,H. wi((ncs dire
rcntcs, clue no l,rcscntan supcr`x>sici(inentre Si : HIMsul,pohlaci('m
poscc cl marcador( ; D4, y colabora,> oactua conloindtlctora-
de [as rcspucstas intnunitarias Ch 1 ? , rnictnras quela otra subp()
blaci(in poses el naarcador ( . I)5 c
.
ejcrce una fiuaci(in prcd(mai-
nantcnacntccitotoxica i Cc l . ('onao Iascclulas I' ('1 1 1 4- rcconoccn
asus antigcnoscspccificos asociados connao1 CCttlas C. PHdc cla-
ss 1 1 , micntras quelas cclulas T( : DS' reconocenantigcnos aso-
ciados con nao1 cCUlaS CPI I dc class I { \ . cap .
7),
la prcscncia do
('1 )4 o (DS linaita (rcstringci Ios tip(rs dc celulas con los yuc
pucdcn intcraccionar Ias cclulas 1 '
1 _ f? q
. 2. 1 1 1 ; 1 . I'll pequcnopor-
ccntajcdc Ias cclulas up notcxprcsan ni CD4Ill ('D8, Agoyucsu-
ccdc ell la mayorparts dc hts cclulas Ty(i eirculantcs. Pocascclu-
las Tyo circulantes exprcs. ua ('D5, : a ditcrencia de Ias tisul . ircs.
Existendiferentes subpoblaciones funcionalesde celulas
CD4' y CD8' ( ( ji
Ta se Iw nacno(mad(( yuc, a nitcl nu,rti,l()gic()_ un 95"i dc Ias cc
lulls 1 ' ( : D4' Nun 51 f%6 tic [as cclttLIS - I ( : 1 )8' SOIL linti,cit(ts PC
yucfos no granulosos. Estas suthpotblacioncs NC pucdcn subdic- i-
dir a NIL acz ell subtipos fiuacjcntnlcs ell tiuacf6n do la cxprcsion
Icn(,tipicadc CD28 s CT1. A 4. Lacxpresiim dc ( ; 1 1 1 28 porIas cc-
lulas l ( : D4- h: ICC yucse t'mIGa unasefial c(testinattlad(>ra cuall
do sc rec(m(icc cl antigenosobrc has cclulas'I uji, cvitandoasi la
ancrgla yuc SC pr(x1 uci6a tras la uni(Sn do 'IVRcon Cl antigeno
solo. Estas cclulas tambicn cxprcsan CTLA-4 dcspucs de (] tic
( : 1 1 1 25 sc hall unido con sus ligandos 1 1 7-1 1 CD80; i y B? -2
C('1 1 1 56'i, prcsentcs ell Ias cclulas prcscntadorasdc . tntigcno y la
intcraccicm do csta na((ICcul : a corn I(,s naisnaos hoalld(ts pcrnaitc
rccucir la tunci(in tic Ias cclulas I . Adcna: is Ias cclulas '1 uj3cx
prcsan distintas isotixnaas del . uati~"cno ICUCOCItarlo conaitn
i ( : 1 1 1 45 ) . Scconsideraclue es CD451 Z(), en lugar de( : 1 1 1 451 Za, cl
yuc sc rch oona con la actiiaci(in cclular I, . I clasifcaciun dc 1 ()s
subtipos do cclulas 'I utji tambicn sc ha rCAizado atcndicnti() ; a
Linfocitos
otroscritcrios; asi 5-1 W6 dc [,is cclulas - F circulantcs cxprcs: ui
niarcadorcsdo cclula NK(( : 1 )56, ( : 1 )57 \ CDI l b/( : l)1 81 , pr(
ducicndo I I Apcro no It, 2~pr(iliterando dchilnicntc cn prc-
scncia do anrigcn(x i
.
minigcno% .
Loslinfocitos Tuji tambicnsepuedenclasificar
de acuerdocon las citocinasquesecretan
I . a diccrsid. a d hrnci(mal do I ; as cclulas l tambicn Ira yucd. id(, dc-
mostrada mcdiantc cl cstudio dc los patroncs dc iccrccii>n dc ci
tocinas dc ditcrctaes clones de cclulas I'll . lautoell Ios rat(mcs
como en lo% sores hunian(,s, se hall dCSCUbicrto dosgrupos dc
clones dc Milks l' ( : I)4- . I . a subpoblaci(in Tilt sccrcta IL-2 e
IF\ ,, micntras clue la suhpohlacion 'fH2 sccrcta II . 4, 1 1 , 5,
IL-6 c IIA0 { fl(J . 2. 1 0; v. cap. Ill. I . as celulas I'HI Ilcvan a cabo
di\ crsa, tirncioncs rclacionadascots la citotoxicidad v Ias rcaccio-
nes infhanaat(trias IoCACN. En consccucncia, cstas cclulas soil ina-
portantcsell la luclaa contra los pauigenosintracclularcs, cntrcIon
yttc SC cncucntran sirus, bactcrias i
.
parisit(s. Las cclulas TI1 2
estintttl. ua con nraaor cficacia a Ias cclulas Ii para clue pr(dilercn y
prodttzcall anticuerpos, porto clue So funci6n principal es la lu-
claa contra los naicroorganisnios dc c ida librc (inmunidad hu-
moral ) .
En la . /itjura 2. 1 1 sc imicstra un rcsunicn dc Ios principalcs
nwrcadorcs dc Ias cclulas Tup ell laumanos v ratoncs.
Lascelulas T,i sonespecialmenteabundantes
en lassuperficies mucosasy la epidermismurina
I-IN cclulas l '; 6 . tln(nd; ua cspcci,tlnuntc cn Ion cpitch((s nlui()i(rs,
COIISUtrnCrt SUI0 unapcyucnaharts sic Ias cclulas I circulantcs.
1: 1 1 los ratoncs, I : a mat(aiaLIc los lintucitos intraepitclialcs ( LIF
s(na cclulas 'l Mi \ cxprc'sata ( : 1 1 1 5, un tnarcador yttc no se suck
cncontrar en la naaVW'ia tic has cclulas dc este tip(( circulalltcs. SC
Subtipos funcionales decelulasT
Fig. 2. 1 0 Las celulas Texpresan TCRde tipo Iii ouji. Estas
celulas sedividen en los subtipos CD4yCD8, segun reconozcan
antigenos (peptidos) con CPHde clase II o I, respectivamente.
Lascelulas TCD4 se subdividen a su vez en TO yTH2en funcion de
sus perfiles de citocinas. No hay evidencia de quelas
celulas Tf(; y las celulasTCD8, all tengan un perfil decitocinas
definido.
Celulas queintervienen en la respuesta irlmttllltaria
Marcadores superficie celulas Thumanasymurinas
CD45RO
CD45RA
cns
TC I
CC: .
todas, TH
CD28
"
.

las
cilulas
T
CD5f=Ly-1 I
(CD7) s
en sec;
humanos
i
(Thy-11
soloen
ratones
-D4f=L3T4i
~ : D8f=Ly-2,31
Fig. 2. 11 . Hasta la fecha, la moleculaCD7solo ha sidodetectadaan
la especie humana, mientras qua Thy-1 es especifica del raton. Los
marcadoresquafiguranentrecorchetes son los equivalentes murinos
de los marcadores humanos. Lamayoria deestas moleculas
pertenecen a las moleculas deadherencia de la superfamilia delas
inmunoglobulinas.
I ta ticmostradoque I as cclula% ('ll8- -! oi prc%cntan till rcpcrtorio
tic
rcccptorc% tic celulas Tdirigido timdantcntalntcntc trcnte a
tictcrininados antigcnos bactcrianos of I ,irales (supcrantigcnosl,
porr to que sc supone que Cstas Celulas pucdcn dcscmpcfI ar till
papcl intportanic cn la protccci('m
tic
I as supcrficics nurioosas del
(orgallisnlo.
Lascelulas Tcompartenalgunosmarcadores
concelulas deotraslineas
11 . 1%ta CI ntoanCttt0, lI Ctttor% dC%,r'lto ali; ti+u)s tic for% 111,11-tdorrCs
: Clularcs \ rcccptorcs espctrti: oos tie antmcnoqueCaractcrizan a
I . ts subpoblacionc% de Celulas F. Tatnhicn cxistcn cicrta% mole-
culas de superficic quese cxprcsan en toodas I asCelulas I ' I m: trca-
dorrcs pan-T), yquese Cncucntran tatrthicn cn otras lincasccltt-
larcs. l'n burn cjcntplo tic loos ntismos soil los rcccl~ torc%
tic
critroocitos
tic
carncroi ('I )2 ~ . /n rirot
.
cn circunstancias norrnta-
I C%, la n10I CCUla ('D2, juntoo Coil cl Contplcjo T('R-('l). i v otras
glucoprotcinas tic ntcnthrana, colahoraell la acti\ acilrn tic Las ce-
lulas Tmediante sot union a till ligandoaciccuado. Sin embargo,
( I )2 se encUcntra tambicn aproximadantcntc en cl 75" s, de I as
cclula% \ K(a). 3 . ()tra molrcula, relacionada Conla acti\ -aci(in de
I as Celulas T, (: l)5,%e Cxpresaen codas I as Celulas- I ' %' Cn unasub-
p(olilaci6n de celulas B. AunquC ( : 1)5 SC pI I CdC unir a (I )72, no
%c sahc Con cencza si c%tc cs cl ligando fisioologico cn I as cilu-
las 11- ('1)7 aparcce cn la mayoria de la% cilulas \ I ; %
.
T. En el
apCndiCe SC inCluvC una lista C()I nplcta tic towia% I as mooleculas ('1)
tic 1 . 1% Celulas T, algimastic Lt% Walesaparcccn tambicn cn otras
Celulas tic origcn I tentatopoyctico. Las celulas '1 nttrrinas cxprc-
s,tn marcadorc% parccidos a I ons tic I as celulas Thurnanas.
Celulas Tsupresoras
Aunquc cxistcn ,taros indicioos tic la cxistcttcia do Cc1Ula% Tsu-
prcsorras Cl's i cspccificas tic antigcno, nocs probable quecotnsti-
tuvan una subpoohlati(in indclmndicntc t ni\ cl timcioonal. Sc I ta
ohsrrvadoquccantoI as cclula% -I CI )4' coma I as ('l)8- pucden
sttprimir I as rcsptic%tas innttinitarias; este ten6menoxptiedc pro-
ducir ntcdiantc citotozicitiad dirccta trcntc a ]as celulas prescnta-
dooras tic antigrnor%, ntcdiantc cit(rcinas -sultrcsoras,, iv. rap. 11 l,
poi I ,t rcg,ulaciom ncgativa
tic
la transducci(in de la seial )cite
raccioon entrc
(" I .
LA--1 v sus ligandos; v. arcs) oa cravesde una
red idiotipica (\ . cap. 13).
Celulas B
Loll lintircit ~ I ; constimycn cntrc el 5ycl 15',%, del Cornjunto de
linfimt(,s,ir, [+),tines, v sc caractcnzan porr la prcsencia tic inntti-
nooglohulinas tic superficic. Estas innrtmooglohulina% marcadora%
Soil sintctizada% porr la propia cclula \ %c encuentran imertadasen
la mcntbranacclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcscspeciti
Cots de antigcnos. Losreccptorcs puedcn set- dcteciados cn la su-
perficic tic las CCI Ulas madUras ntc(liante anticucrp)s marcados
Coil %ustanCia% fluorc%ccntc% ycspccifii( , s do la innuutooglobulina
tic la espccir cn cstudio. (uandoI as iclulas tic tirlcn corn innrtr-
nortluorcsccncia, sc obsena sobre la cclula Bulla tluOl_CSCCnCia
Coil aspecto ~ , allUlar- I frrt. 2. 121 . Losantiiucrpos divalcntcs tren
tc aI as innrtinoglobulinas tic cupcrficic SC UnCll a I (r% rcccptoorcs
tic
superficic \ losentrclazan, dandolugar a , parclic%- do innur-
noglobulina distribuiclos poila superficie cclular. ( : uando [asce-
lulas soil soonicticlas a calentamicnto, la maoria tic Cstos Com-
plcjors Sc dcsplaza a to largo tic la superficic cclular v sc acunttlla
en tinextrcnto de la irlula, obscrv: indosc cntoncc% unac%Pccic de
^caperuza-, I %
,
. 1! q. 2. 12, rcciradrnl. Unavez tirrmada c%ta cape.
ruza, la inllttnt(rglobulina penctra en cl interior de la irlula, don
tic cs dcgradatia . Este trno~ ntcno dc timnacion tic caper-Was SC
obscna tarnhien en cl casoo tic otras glucooproteinastic superficic,
tantoen I as iclulas Bcoma en otras tiposdecilulas.
Elcomplejo areceptordelascelulas B
La ntav()I r,t tic I : ts iclulas BI tturtut: ts tic s. tngrr lxritrrica cxpresan
dons isotilxn
tic
innttrnorglorhttlina sorhrc sot %UperficiC, I gN1 C li; l)
I : v. cap. 61. I 'ara unacclula 11 concrcta, I on puntos
tic
union al all-
tigenodo combos isotipoo% soot identicos. \ Mono% de till 105. de las
celulas circulanics cxpresan I g(_i, I gA or I gE, aunquC cste tipo
tic Celulas si
title
se encticntran en mayorcsCantidaclcs cn dctcr-
minadoslugarcs del organismo, comoolxor cjemplo]asCelulaspro
ciuctoras tic I gA
tic
la nttI Cor%a intestinal . l ainnumoglohulina %c
CnCUCntra asociada aotras ntolcCUla% tic la superficic tic la cclu
la B, titrmando cl -contplcjoreceptor tic antigeno tic I asCelulas B
( I t( - I t, del inglcs Bti11-autigeu receptor) . F,stas moleculas ,acec-
sorrias- Soil hcterodintcro% tic I gu((*1)79ai c lg(i i ( . 1)79b i, uni
T11Cdi. mI C CTI I ACCI di. (rlti,I f,

! I C! CI - 1 1, 41 71,71 1 1 i1 1 TC1,1,7,7i, I I I AT)

Fig. 2. 12. Celulas Btenidas para detectar I g de
superficie. -Cs+ . rla6 L+ ; ~ d+ duds~ -+, d+o; v-lyhi ila~ +t~ ,r: +(tt
muestran una fluorescencia de superficie anular a la luz
ultravioleta en frio. Enel recuadro seve una redistribution
polar(xcaperuza) del anticuerpocuando seincuba con We
a 37 C. "300. Adaptadode DZucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CEycots. Atlasof BloodCells: Function andPathology,
vol. I I , segundaedition, Milan: EE Ermes, Filadelfia:
Lea andFebiger, 1988.
e l caso do l os componcntcs i ndi s i dual cs dc I conl pl cjo TCR-CD3,
parti ci pan e n I ( rs fe l l 'rnl e nos de actn-aci oi n ccl ul ar .
Otros marcadore s de l as ce l ul as B y subpobl aci one s
de l as mi smas
Las CCl ul . ts B 1 1 U r1 1 ,U LI S 1 l a, n1 urmas Czhrcs : ul tanl bi cn ( ( u -( n nru-
cadore s ( k i i , 2. 1 3) . La masori a dc l as ce l ul as B pose s anti ge nos
Cl 'H dc cl ass 1 1 , quo: son i mportantcs e n l os proccsos do col a-
boraci 6n con l as ccl ul as T. Estas mol ccul as dc cl ass I I son I A
o I -E e n cl rat6n, y l os anti ge nos HLA-Dp, 1 )L \ 1 )R e n l os so-
re s humanos . En ] as ccl ul as B sc sue l e n cncontrar re ce ptore s do
l os conl poncntcs de l compl cnl cnto CA) ( ( : R1 , CD351 y C;3d
( CK2, CD21 + , yue tambi e n cstan rcl aci onados con l a acti saci crrl
t
.
posi bl cni cntc con cl ascntami cnto- do l as ccl ul as . Las i ntc-
racci oncs do ( ( 1 9/( : 1 )21 con cl compi cni e nto asoci ado con
anti ge no docnl pci l an un papcl cn l a acti \ aci 61 l dc l as ce l ul as B i n-
duci das por anti ge no a ti -as cs de l re ce ptor dc an6arcrpos yuc l i -
gan anti ge nos . Ade mas,posccn re ce ptore s para l a re gi on Fc do l as
I gG cx6gci ms f Fcyl tl l , CD32),yuc dcscmpcnan al g6n pape l e n
l a transi ni si on dc scnal cs ne gati sas a l as ce l ul as B.
Los pri nci pal cs marcadore s uti l i zados e n l a actual i dad para
i de nti fcar l as ccl ul as B humanas son ( '1 )1 9, CD20 v CD22.
( )tras mol ccul as caractcri sti cas do l as ccl ul as B I mmanas son
C: D72 78 y ( : D"'2 . La mol e cul a CD72 tambi e n ha si do de te cta-
da e n ccl ul as mari nas i L1 b-2 ), junta con 1 1 220, 1. 1 1 1 . 1 \ ari al i tc dc
CD45 i Lv h-J l do: al to pe so mol e cul ar ( 220ti dal } . CD40CS una
n1 01 ccal a i nl portante dc ] as ce l ul as B, rcl aci onada con l as i nte r
acci oncs e spe ci fi cas onus l as ccl ul as Tv Bl \ .
_ft .
1 1 . 5 ;1 .
Las ce l ul as B sc pucdcn di s i di r e n dos subgrupos, B-1 6Mac-
1 , Cd23 ) y B-2 i Mac-I , CD23' ) . La mayor parts de [ as ccl u-
l as 1 3-1 nul e stran cl marcador CD5 ( L1 I ), prcscntc cn-i gi nal nl cntc
sol o e n I ds ccl ul as T, cu1 'a tunci 6n e n [ as ccl ul as B sc i gnora, aun-
yue se asoci a corn cl re ce ptor - de l a ccl ul a B i BCRI \ pucdc e star
i nl pl i cado e n 1 ,1 re gul aci on do l a acti l aci 6n de di chas ce l ul as . Las
Moths B-1 produce r de ti rnm e spontane a l os dcnomi nados an-
ti cucrpos natural e s, yuc compre nde n tanto anti cue rpos anti l rl e -
tcri an0s CU r1 1 0 anti cue rpos contra autoanti gcnos, como ADN,
I gG Fc, fostcl l i pi dos y compone ntcs de l ci toe sque l e to . Estas cc-
l ul as se e ncue ntran pri nci pal ni e nte e n l a sangre l ul mana ne ona-
tal 1 - cn l a can i dad pcri toncal dc l os ratoncs, y csi stcn i ndi ci os de
Marcadore s de supe rfi ci e de l as ce l ul as Bpe i i fe ri cas humanas ynl txrl as
rate n

se r humano
CD 40 I gs ,
I gu
I gl ;
Ly2 [ C0721
CR1
CR2
B220I CD451 ~ `
*~
Ly-1 I CD51
Fc-; RI I
Ce l ul a B
;1 '
I g"
I gs
CD40
', : HLA-D
U N CD22
' At CR1 ( CD35)
j~ '` '*CR2 ( CD21 )
CD72
s-
F- RI I ( CD32)
Vv 1 E-R
Fi g . 2. 1 3. Muchas de e stas mol ccul as son hom6l ogas; se mue stran
col ore adas de l a mi sma mane ra . Los e qui v al e nte s humanos a l as
mol ccul as muri nas se mue stran e ntre corche te s ( f 1 ) . B220 fue
de nomi nada pre v i ame nte Lyb-5. Las cade nas I gu e I gl i se asoci an con
l a i nmunogl obul i na de supe rfi ci e ( I gs) y dan l ugar al compl e jo
re ce ptor de l as ce l ul as B. Los n6me ros CD se mue stran e ntre
pare nte si s .
Li nfoci tos
que se di fe ronci an a trascs do: una sri a di sti nta yue l as ccl ul as B
comcnci onal cs ,, de l subti po 1 32 .
Ade mas de l marcador CD5 de l as ccl ul as T, l as ccl ul as B
nnrcstran marcadore s do otras l i ncas ccl ul arcs, coma C: D40do: al -
gunas ce l ul as dcndri ti cas .
Ce l ul as ase si nas natural e s ( NK)
Las ccl ul as ascsi nas natural cs

NI Ai c~ ,nsti tul cn
Cl
1 S 'yo dc l os l i n-
fol ci t( 1 s s,u1 gujnoos, s n( ( C\ hrcsu( I , rCCCptore s dc anti ge no dc
ccl ul as Bi i i T.
Marcadore s fe noti pi cos de l as ce l ul as NK
La nl al ori a de I on anti ;( cnos CI C suhe rti CI C yuc sc dctcctan e n l as
ce l ul as NI < mcdi antc anti cucrp( ( s nu~ no( d( mal cs aparcccn tam-
hi cn e n [ as ccl ul as To e n l os nl oru)ci t( rs,/ nl acro'~ taL~ os . En l a,l i rtl l -
r-a 2. 1 -1 se ntti cstran l os pri nci pal cs matcadoi -cs dc ] as ccl ul as NK
humanas, asi como l as ce l ul as quo tamhi cn l os posccn. para i dcn-
ti fi car l as ce l ul as NK cn pobl aci oncs l i nt6ci tari as puri ti cadas
S C S U CI C1 1 uti l i zar anti ctl crpos nl onocl onal e s fronts a ( 1 1 )1 6
f FcyRI I I ;I . C: D1 6 parti ci pa e n una dc l as s- i as do acti v aci 61 l de l as
ccl ul as NK, , tanl bi e n se e \ pre sa e n l os ne utr6fi l os, al gunas n1 a-
crotagos ~ e n al gunas ccl ul as Tyc&
En l os granul oci tos, CD1 6 S C cncucntra ti jada a l a mcnl brana
ccl ul ar mcdi ante un e nl ace ti rst: l ti di l i nosi tol gl i cano ( 1 'I ( ; ) , nl i cntras
yuc l as ccl ul as NK
v T
y( i e xprcsan l a torah transt1 1 cni hrana do: l a
mol e cul a . ( )tro marcador i mportantc dc l as ccl ul as NK cs CD56 .
una n1 ol ccul a do adl l crcnci a l i oni 6fl a pcrtcne ci e ntc ,1 l a supe rta-
mi l i a de l as i n munogl obul i nas ( NCAM J . l : n l a actual i dad, l os cri -
tcri os para i dcnti fi car una ccl ul a NK 1 1 un1 ana son l a ause nci a dc
C,D3 e n prcse nci a de CD56 1
.
/o ( : D1 6, aunyuC e n un pcyucfo
porce ntajc dc l as ccl ul as Tse pucde n rcconoce r anl hos marcadore s .
Las ce l ul as NK e n re poso tamhi cn e zpre san l a cadcna ( 3 de l re ce p-
tor dc I L-2, un re ce ptor- de afi ni dad i nte rme di a v 70k dal dc pe so
mol e cul ar, v l a cade oa 7 transductora dc
se -i l l ,
conni n para cl re -
ce ptor de I L 2 y otras re ce ptore s de ci toci nas . Pot- tanto, l a csti -
nxrl aci 6n di rccta con I L-2 pros- oca l a acti n-aci dn dc l as ccl ul as NK.
Es i nte rcsantc cl 1 l e cho do yuc l as ccl ul as Tcoi l morfol ogi a
cs dcci r, l as ccl ul asTyi i 1
.
una parts dc l as ccl ul as T( a( i ( DS -,tam-
hi cn e sprcsan cste re ce ptor de 70ti dal . l odas e stas ccl ul as re spoi i -
de n ante l a I I . -2, adqui ri cndo propi cdade s ci tot6si cas i ne spe ci fi
Marcadore s de supe rfi ci e de l as ce l ul as NK humanas
marcador

otras ce l ul as quo to pose e n

CD1 6 i;I 1 . 81 1 1 1

unrt i ~ i ncru~ : R . : ~ i l i. i l as T, gr3n,i l oci tos,

al gunas macrofagos
CD1 1 b

granul oci tos, monoci tos,

al gunas ce l ul as TB
CD2"

todas l as ce l ul as T
CD7

todas l as ce l ul as T
CD8

al gunas ce l ul as T
CD56

una mi nori a de ce l ul as T
CD57

al gunas ce l ul as T
I L-2R( cade na l i )

ce l ul as T acti v adas y e n re poso

KI R

al gunas ce l ul as T
KAR

?
'e xpre sado e n e l 1 0-80% de l as ce l ul as NK.
Fi g . 2. 1 4. Ni nguno de e stos marcadore s e s e spe ci fi co de una l i ne a
ce l ul ar . KI R: re ce ptore s i nhi bi dore s de l as ce l ul as ase si nas;
KAR: re ce ptore s acti v adore s de l as ce l ul as ase si nas .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
cas, t
.
sc dcnoniinan colcctitantclltc Celulas ascsinas actiradas poor f in
tocinas i LAK, dcl ingles lrrnphokine activated killer) . I as celulas
LAKdestrutrcn
la,
celulas tunttrrdI CS j0ccncs t, tin cspcctro ntas an,-
1 1 1 itr tic celulas ncoplasicas quo: las Celulas NKen rcposo.
L'na ditcrcncia importantc cntre las Celulas NKhumanas ~ -
murinas es la prescncia cn estas ultimas dc mcnos granulos azu-
rcif ilos, pero dc macho manortarnaf lo. En la / itrura 2. 1 i sc nurcs-
tra trn rcsuntcn do hos principalcs marcadores tcnotipicos tic Las
cciulas NKnTtrrinas .
Funciones de las celulas NK
I t luncisill I isiorlug]CA kie has celulas NKconsists en rcconoccr v
dCStruir tictcrmilladas Celulas rumoralcs
( f % 7 .
2. M\ celulas in-
f cctatias porr virus. No sc Conocc con tictallc cl mCC;utisnto ntc
di,urte cl quo: estas celulas reconoccn a sus objetitos. Los diatin-
iors subtipos dc celulas NKcspresan nttolcculas do la supcrf amilia
tic Los I g que rcg,ulan su aCticMad -ascsina-. AlgunosprOdLlCtOs tic
I tss alclos do Class I dcl ( : PH pucdcn prostegcr a ]as celulas
diana dc la mucrtc, micruras que otros la t-acilitan, do estc modo,
la interaccioin dc loos -rcccptoores inhibidorcs dc Lis Milks ascsi-
nasnt f KI I t, del ingles killer cell inhibitory receptors, Como p58,
p,'01 Coil I trs ligandtss do Lf ivcrsas mtrlcculas tic) CPHdc claw 1
i . -1 , Bt, ( ;) czprcsadas pore las celulas diana las prostcgc dc scr ass
sinadas posy las CCltrlas NK, micntras que, posy el cosntrario, I os
," rcccptores actitadosrcs dc la ,, cciulas asesinas" ) ( K-AR, dcl ingles
killer cell aitiratory ricrptots, conic p;0. I , ;0. 2, ;0. 3, csprcsados
por ]as celulas NKpucdcn intcrdctuar tambicn con I on prtxlucttss
dc ditcrsos alclos dcl CPHsobr-r las CdUlas liana, intcraccioncs
quo: pucdcn ptsr si soles ojunto Coil otras, conic CD2/ I TA-1 ,
dctcrrninar I a actit : tci( Sn dc las celulas NK. I 'or Canto, I : ts Celulas
K-62, que sc suclcn cniplcar para los cstudios dc la f uncion NK,
nts CXprcsan molcculas CPH, carecicndoo por Cllo dc ligandos
para I on KI R, pero prcacman I ,FA I , to que permits quo: Lis cc-
lulas NK( 1 ) 2
.
Los ascsincn. ( 'onto Los celulas NKcstan equipa-
das corn al mcnos tin KI R propio, las cciulas propias normalcs no
sort lisadas por I ts NKautoilogos, sicndo has modif icacioncs que
sc produccn cn los ligandos tic CPHcspccif icos para los KI Ren
las CcluLts rumoralcs cn dcsarrollo o inlcctadas poor virus [as res-
ponsabics tie la lisis ntediada par celulas NKdc las mismas.
LaI S celulas NKtanibicn son capaccs tic unirsc a dianas rccu-
bicrt. ts con anticuerpos I g( ;, mediantc su receptor tic I gG
( Fr;RI I 1 : ( , D1 6) , t' do dcstruirlas . Esta prtspiCCI ad sc dcnoniinaci
tOtOXiCldad CCluhtr dcl) cntlicntc dc allticucrpos i . ( VDA') . Lasce-
lulas NKacti\ adas f bcran imcrf cr6n-Y ( I FNyj \ otras citocinas
ip. cj . , I I . -1 v Gill-( 51 ~ i, yuc pucdcn scr importantcs cn la rc-
gulaciun tic la hcmopotesis y cn las rcspucstas illntunitarias .
Marcadores de superf icie de las celulas NKmarinas
otras celulas qua to poseen
i elulas T
marcador
-h,ti, t ,
Lyb-5 ( B220)

celulas B
NKM

subtipo de celulas T
2B4

celulas T activadas
Fc7 Rlll*

algunas celulas T, granulocitos,

algunos monocitosimacrof agos
Asialo-GM1

-
CR3 ( CD1 1 b, CD1 8)

granulocitos, monocitos
Ly49a, Ly49c

celulas T
*expresado en algunas celulas NKmarinas, pero no en todas.
Fig. 2. 1 5. Aunque algunos marcadores aparecen tambien en otros
tipos de celulas, se bandescubierto marcadores especif icos de esta
linea celulas.
Activacion de las celulas By T
I as CCI ULI S I

c I > sc aCtit an Cu: utdor NC uncrt a stns Antigcnos cspc-

Cif icoos . Lay : clulas h necesitan "\ cr. , al anti Clio asociado a nto-
I ccults ( '1 1 1 1 tic las celulas prcscntadoras tic antigcnos, micntras
yuc I : ts celulas Bsoil capaccs dc unirsc a antigcnos librcs, pero
suclcn ncccsitar la colaboraci6n de las celulas f para scr actita-
das, salvocn cl caso de ciCrtoss antiigcnos pohmcriCOS o nttr1 000las
Coil cap. tcid;td intrinsrca mitttgenica. Para que sc produzca la ac-
tnaciosn do Las celulas l' c B, adcntas dc la union cspccif ica dcl an-
tigCllto a I trs rCCCptores tic las celulas Tt
.
B, es precise la intertell-
cioin tic otras mo1 000las tic supcrf icic, cosmos CD28 para las
cciulas T ( \ . cap. 1 1 ) . La acticacioin t, la prolitcracioin inducidis por
cl alltigcllo SC SUCI Cn producir en los tcjitios linf 6i( I CS, t
.
pucdcn scr
obscrc adas in vitro cultit ando linf ocitos cn prcscncia dc till agen
tc actieador. Entrc esters agcntcs SC cncuCntran:
" I . 1 antigcnos quo: rcconoccn ) ors receptorcs strperf iciales .
" AntI CUerpos n1 rn1 0Clon1 ales f rente a ( D. i- CCR.
" Lcctinas ( coma la f itohcmaglutinina iPHA, dcl ingles phvto-
haerngrLqlutinin) , concatahrm A( Con . -1 },
mit( igcnodo hicrba
carmin ( P1 trtM, dcl ingles pokeweed mitorf icu} .
Las I cctin;is soil proxcinas dc torigrn tcgctal y bactcriano, capaccs
de unirsc a los hidratos tic carbono. Algimas dc cllas actitan los
linf ocitos mediantc cl entrcCruzanticllto dc I cos B( 'R olos I Y: R. t
.
SC ticnominan mittigcnos I inductorcs de la proliteracion ) . Sc crcc
quo: la cstimulacitin in vitro dc los linliocitos mediantc mitoigenos
cs una sinuf acicSn bastantc f icicciigna dcl proccso tic cstimulacioin
producidos por los antigcnos cspccif icos. La 1 'H . t
.
la ccsncacali
rw Acstinrtrlan los lintiocitos I ' humanost
.
tic rat6n, micntras que
cl lipopolisacdrido I I TS) cstinutla I ;ts celulas Bdc rat6n t- P1 1 A1 cs-
timula las celulas hunianas Cantor 1 1 cantoT

v.
,ha.
?1 L. .
La utilizaci6n dc cstos agemcs in vitro ha Scrtido para dc-
ntostrar quo: la actitacion dc las CdUlas T t
.
Bconduce a la f or-
macion tic citocinas t
.
tic rcccptorcs dc [as misntas, sicndo csta la
sepal dc partida para quo: se inicic cl ciclo vital do hss clones sc-
I cccicsnados ( prolif craci6n i, que conduce f inalntcnte a la ntadu-
racioin
Y
a la produccioin tic celulas cf cctoras t
.
de rncntooria
I vAim. 1 . 1 -1 1
.
1 . 21 1 ) . LasCelulas dc nicnioria rccorren cl sistcnia cir-
culatorio t, sc terminan alojando cn las regiorncs dc I tts tcjidtrs lin-
tiridcs dcpcndicntcs dc celulas 1 to B, cot doncic pcrmancccn prc-
paradas para responder a una nuctacXposicioin al illisnto antigcnos.
La sepal de activacion es transmitida por segundos
mensajeros
La intcracci6n cntrc till linf iocitos en rcposo c
.
tin alltigcno dc-
scnctdcna una scric dc acontccinticnttss bioqu ntiCOS tcnipranos,
yuc conducen a la f orniaci6n tic ~ , scgundos mensaicros,, en cl
Fig. 2. 1 6. Una celula NKI N) unida a una celula diana ( T).
4. 500. ( Por gentileza de los Dies. G. Arancia y K. Malorni, Roma)
scnu tic l a ccl ul a l i r l 1 . I ' . str n mcnsa jcr us induccn ca nl bios , 1 ni
l el del A1 1 \ cel l ul a r . Va r ia s bia s inl por ta ntes esta n impl ica da s el l
l a a ctita cir in l intir cita r ia , a untiuC sc dcscr mo ccn l os dcta l l cs do
l a s misma s ha sta cl I noml cnto. El a gcntc cnca r ga do dc inicia r cs-
ta s r ca ccior ncs do seba l iza cir 5n, que EUnSI Ster t en un a unl ento del
nl cta bul ismo del l tbsta tidil inositol , cs un compontente ccl ul a r dc
pcndicntc tic GYP(u pr otcul a Gi, ta ntu el l I :I S cel ul a s TCol no Cn
[a s 1 1 . Comr r comsccucncia tic dicha s r ca ccir mcs, sc pr oduccn dr r s
mcnsa icr os sccunda r ios, cl I , 4, a -tr itusta to tic inusitol i I P3) v cl
dia cil gl iccr o~l (1 )AGi . El I P3 pr o\oca l a l ibcr a ci6n del l (' a " a l -
nl a ccna tl r " cn cl inter ior tic l a ccl ul a , nl icntr a s que el l dia cil gl icc-
r ol a ctiva l a pr otein cina sa (' . /unto coil otr a s cina sa s, l a pr otein
cina sa (' til stir r il a una scr ic tic nl ol ccul 3s tic supcr ticic, l o yuc
pr u, r l : :r I , I intiucciun tic . tl gunr l s ta a (nr s dc tr a nscr ipcir a l Co1 1 l a
:onsiguicn1 C a ctita cion dc cictcr inina dos genes. AI pur l ticinpo
del l cncucntr o cntr e l r n l intir titr r s Tc cl a ntigeno, sc cspr csa n
una scr ic tic mol ecul a r tic supcr ficic, conur gp39, % r c:cptor cs
do citocina s, cor r nu I I . -2 . La s intcr a cciones tic csta s nl ol ecul a s I l e-
ta n a l a pr ol itcr a cic n t ma dur a cir , n do I r is l intir citos.
La difer encia cion de l a s cel ul a s Bda l uga r a cel ul a s
pl a sma tica s ya cel ul a s de memor ia
I r a s l a a :nta cion dc I a s :cl ida s I ~ 1 1 , per I l n nuor :n, ~ ~~ uit . ul
tigcno, sc obscr ca n una scr ic dc ta r a ctcr istica s til t r a CStr - uCtur AI CS
pr upia s del l pr r iCCsu tic dil cr cncia ci6n i t . fir es. 2 . 8 1 , 2 . 1 8) .
Fina l nl cntc, ma chos tic I (r s bl a stos dc cel ul a s I ; nl :titl r a n Vda n l u
ga r a :CI LI Ll r pr r nl uctOr a s tic a ntictI Cr Pr r s, titl e 001 1 1 0"l l a l l I ' l l I ' l l , ()
c xtcr inina n con% - ir ticndo cn cel ul a s pl a snl a tica s tota l nl entc tit-
ter encia da s. En a l guno% bl a stos Bno a pa r eccn I a s cistcr na s del l
r cti :ul r r r nti(r pl a sm:iti:r l r ugosr r . Esta s cel ul a s SC CncuCntr . ul si-
tua da s cn I r is :Cntr cts gCr n1 in. 1 1 CS, 1
.
SC t1 cnr a 1 1 ina n :CI UI a S tic I r r s
ccntr OS til l icul a r cs oCCntr r icitos jt
.
. fit). 2 . 1 91 .
(' ua ndo sc obscr ta nl cdia ntc micr oscopia r iptica , cl citr ipl a s-
ma do I a s cel ul a s pl a snl a tica s pr cxnta un i% l )ccto ba s(ifil o; Csto sC
detxa [a s gr a ntl cs ca ntida dcs do Al t\gLI C cr r l l ticnc, quC l a ccl ul a
Csta util i/a ndr l pa r a l a sintesis tic a l l ti :uCr i, os en cl r eticul o en
dopl a sina tico r ugoso i /ir t . 2 . 2(1 1 . :1 nil r l ul tr a cstr uctur a l , cs fiC-
cucnte que cl r eticul o cndr r pl a snl a ticu pr cScnte una disl )Osicir in
pa r a l cl a (1 ? r f . 2 . _ ' 1 i . Es r a r tr cncontr a r cel ul a s pl a sina tica s cir ca
l a mes, ca cl ue constitu\Cil nl cn(n del l 0, 1 "G, tic l a pobl a cion l intir
cita r ia tota l . Sucl en csta r cr mfina da s cn l os r l r ga nos I intil itics x
cunda r ios 1
.
en l us tcjidos, a unque ta l 1 1 bI CI 1 son a bunda ntcs en
l a mcdul a ()Sea . Los a nticucr pos pr oducidois pr l r una ccl ul a pl a s-
2
Fig. 2 . 1 7. Bl a stogenesis l infocita r ia inducida por
mitogeno/a ntigeno. La s cel ul a s Ty Bhuma na s que se muestr a n
ha bia n sido estimul a da s media nte mitogeno de hier ba ca r min.
1 ) Aumento de l a ba sofil ia del l citopl a sma ya umento del l
vol umencel l ul a r . 2) Loscr omosoma s se condensa n dur a nte
l a division cel l ul a r yse obser va n cl a r a mente . Tincion de
Giemsa , . 1 . 500 . Ada pta do de DZucker -Fr a nkl in, Gr ea ves MF,
Gr ossi CE ycots. Atl a s of Bl ood Cel l s: Function a ndPa thol ogy,
vol . I I , segunda edition, Mil a n: EE Er mes, Fil a del fia :
Lea a nd Febiger , 1 988.
ma tiia cr mcr cta sun tic una soda cspc:il icida d 1
.
dc una uni :a cl a -
sc tic il l l l l tl l l ogl obil l 1 I 1 a . I . a S innl unogl obul ina s SC l , ucdCn r l b-
Ser ta r en cl citopl a sma do l a s cel ul a s pl a snl a tica s media nte tin-
cl or l l C% coil a nticucr po% c% pccificos ma r ca do% coil Su% ta ncl a s
tl uor csccntes I hr h ' -31
. I . a t - ida do l a s cel ul a s pl a snl a tica s cs cor -
ta , ta n s6l o
tic
unos cua ntos dia l ; sc dcstr ul, cn nl cdia nte un pr o-
cCtir l tic a poptosl s (hr /. 2 . 23).
Fig. 2 . 1 8. Ul tr a estr uctur a de l os bl a stos de cel ul a s T. Los
bl a stos de cel ul a s T, cl ue a pa r ecen tr a s l a estir nul a cion con un
a ntigeno o un mitogeno, son gr a ndes cel ul a s con un extenso
citopl a sma , que contiene diver sos or ga nul os, entr e l os que se
encuentr a n mitocondr ia s I MI y pol ir r ibosoma s l ibr es . Los bl a stos
pueden ser no gr a nul osos 1 1 ) o gr a nul osos 1 21 , segun l a
pr esencia o no de gr a nul os el ectr ondensos (G). Obser vense
ta mbien l a s goticul a s l ipidica s (L) del l bl a sto
gr a nul oso. " 3. 200 .
1 1 0 0
Linfoca w;
L
Fig. 2 . 1 9. Una cel ul a pequena de un centr o fol l icul a r . Estes
cel ul a s pr esenta n (it) citopl a sma extenso r epl eto de
pol ir r ibosoma s (P), con esca so r eticul o endopl a sma tico
r ugoso (ER) y sin a pil a miento de l a s cister na s (disposition pa r a l el a
del l r eticul o endopl a sma tico). Obser vese el l gr a n nucl eol o (N) situa do
en position excentr ica sobr e l a cubier ta nucl ea r . Esta cel ul a , cl ue
puede ser una cel ul a Bde memor ia , ta mbien a pa r ece como cel ul a
tumor a l en deter mina dos l infoma s de tipo centr ocitico-
centr obl a stico . 8. 500 .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
Fig. 2. 20. Morfologia de las celulas plasmaticas. Las
celulas plasmaticas maduras presentan un nucleo excentrico
yuna gran cantidad de citoplasma basofilo, debido a la
abundancia de ARN, necesario para la sintesis proteica.
La region clara paranuclear corresponde al Golgi . Tincion de
May-Grunwald-Giemsa, : 1 . 000. Adaptado de DZucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE ycots. Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. I I , segundaedicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1 988.
Fig. 2. 22. Tincion inmunofluorescente de la I g
intracitoplasmatica de las celulas plasmaticas. Las celulas
plasmaticas humanas, fijadas ytenidas con Ab ftente a I gM humans
marcados con fluoresceina (verde) ycon Ab frente a I qG humans
marcados con rodamina (roja), muestran unaintertsa tincion
intracitoplasmatica. Estas celulas solo suelen sintetizar unaclase o
subclase (isotipo) de I g como demuestra la diferente coloracion
adquirida porlas dos celulas. . 1 . 500. Adaptado de DZucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE ycots. Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1 988 .
Marcadores de activacion de los linfocitos
( . uami(> sC : lCli\ . ut Lts celulas - 1 \
l), ,,C
iniCia
1 . 1
C\ I )I -C%i(')I l de 1 1 01 ,I )
do CiCrtas nu(I CCULas do supCrfi6C, : tuntcntand(, tanahicn la cx-
prcsion Lie otras nutleculas +I C \ -a sc cxprcsal,an prccianacntc .
Entre cstos naarcadorcs dc acti\ aci()n sc encuentran naoI ccU-
las dc adhcrencia, clue permitcn tnaa intcraccilm rnds cficaz coil
otras celulas, N' rccept(rres do tactores de crecimicnto N' ditcren-
ciaci(in, precisos para la prolitcraciun . dilcrcnciacilm cclular. P(tr
cicnaplo, el recept(n- LI C I L-2 (1 1 , 2R), que se express tras la acti-
\ . tci(m de [as celulas 1 " , esta liarnaado por tres subunidades. I . a s cc-
I (tlas l
ell
rcposo pcncen la Unidad y(('1 )1 34}, rnaientras que al-
gunas celulas h en rcposo del tipo LGL tanthicn cxprcsan
('D1 22, la cadena I i (id receptor-, tras la activaci6n, se induce la
sintesis dc la subunidad (z f ( : D25), con to que se tbrma un re-
ccpt(ar lactcrotrinacrico dc 1 1 . 2Rdc alta atinidad . En las celulas l'
Fig. 2. 21 . Ultraestructura de una celula plasmatica. Estas
celulas presentan un reticulo endoplasmitico rugoso (E) dispuesto
de forma paralela. En las celulas maduras, estas cisternas se
encuentran dilatadas debido a su contenido de I g . Tambien se
observan mitocondrias (M) . " 5 . 000. Adaptado de DZucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE ycots. Atlas of BloodCells: Function and
Pathology, vol . I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1 988.
Fig. 2. 23. Muerte por apoptosis de una celula plasmatica. La
vida de estas celulas es corta, siendo destruiclas mediante apoptosis
(suicidio celular) . Veanse las alteraciones de la cromatina nuclear,
caracteristicas del proceso. . 5 . 000
actisadas, se induce transitorianacntc la sintesis do la naolecula
gp39 f ('1 )401 . ), v sc cxprcsan t: unbicn los rcecptores dc ti-anns-
tcrrina i ( ;D?1 , importante para la prolitcraci6n i, ('D38 \ ('D69 .
Estos inarcadorcs aparccen
ell
las tries iniciales dc la ontogcnia de
l as celulas T, pcro dcsaparcccn durantc la lase dc dcsarrollo ell el
tinto (v. cap. 1 2 i . En las celulas T huntanas aparcccn naolcculas
(TI I do class 1 1 durantc las tries tardias del proccso do actixa-
ci(in, pero estas molecular nosc encuentran en las celulas T nau
rings. Lasc lulas T v ]as Celulas dcn(mainadas -Celulas dc rncnao-
ria cxprcsan (-D29 fcadcna (31 dc VI . V como marcador do
. tctis : uiGn nanV tardio. Pot tanto, la tunci6n de rncnaoria dc la
pohlaci(Sn celular (: 1 )4'('1 )29' podria ser debida al aunacnto
dc la cantidad do Cicrtas na0I 000las dc adlacrcncia inducido por la
actisacitin, que tacilitaria la intcracci(m con otras Celulas Cuando
cl animal se \ UClsa a encontrar con cl antjgeno.
Lime l o s marcado rcs dc activacio n dc [ as ccl ul as B s c en-
cucntran l o s rcccpto rcs do I1,-2R tic al to afnidad, as i co mo o tro s
recepto res dc l actc~res do crecinticnto v ditcrenciacicm, co ma
I1 . - . ,, IL-4, IL-5 c I1 . -6 i v. cap . 1W. To do s cs to s rcccpto rcs han
s ido cl o nado s N s ecucnciado s . Tambien s c dctcctan rcccpto rcs dc
trans ferring ( ( : 1) ' 1' i al to s co ncentracio nes de mo l ecul ar CPfI
do membrana tic cl as s II . En l as ccl ul as B actis atias tuun: uuts N
marinas s e detecta tambicn l a prcs encia dc C: I) 2

( Fcs Rl 1, un
recepto r do IgE dc baja afinidad) , quc induce l a pro l ifcracicin tic
dichas ccl ul as . CD38aparece el l Ias ccl ul as pl as maticas to tal mentc
diferencigdas s
.
en l o s ccntro s germjnal cs I' as i co ma en Las tries
nt3s prcco ces Lie] des arro l l o dc l as ccl ul as B) , aunque no s c cn-
cucnir: t en l as ccl ul as B Iwmanar maduras . Ato l argo tic to do cl
pro ccs o do ditcrenciacio n de l as ccl ul as B, l as mo l ecul ar antigc
no 1 dc l a ccl ul a pl as matica ( PCA-11 s o l o s c encucntran en l a
Cas e dc ccl ul a pl as matica . Las ccl ul as dc mcmo ria prcs cntcs el l
l o s ccntro s gcrminal cs dc l o s to l icul o s s ccundario s ( x . Cap . 121
no cx pres an Igl ) dc s upcrticic ni Cl ) 22 .
Entre l o s marcatio rcs do actix gcio n dc l as ccl ul as NKs c el l
cuentran ] as mo l ecul as ( : PH dc cl as s II .
FAGOCITOSMONONUCLEARES
El s is tema fago citico mo ncntucl car cumpl c do s fimcio ncs princi-
pal es , co da una tic l as cuaICS CSNevada a cabo po r o il tipo dc cc-
l ul as pro ccdcntcs dc l a mcdul a circa:
" ! s i: urcifago s fago citico s
, pro tes io nal cs ,~, cuya nais io n principal
cs chmjnar particul ar antigcnicas .
mo no cito s s anguineo s

ccl ul as de Kupffer
circul antes

del higado
ccl ul a endo tel ial del capil ar
macrdfago s de l as s ero s as

micro gl ia cerebral
r
U1' UI YJI UI
membrana bas al
fibras ,e,
capil ar
Shdt: ci SIf1t~E+1-l : id
hepato cito ` -
` cel ul a de`
1
\ ,
~Kupffe-
El s is temafago citico mo no nucl ear
Fig . 2. 24. El s is tema fago citico mo no nucl ear co mprende a l o s
mo no cito s s anguinco s y a l o s fago cito s quc res iden en l o s tcjido s o s e
encucntran fijo s s o bre l a s uperficie endo tel ial de l o s capil ares
s anguinco s . Es to s macrdfago s s e deno minan ccl ul as de Kupffer en el
higado , y en el rin6 n s e Il aman ccl ul as mes angial es
" Ccl ul as prcs cntacio ras dc antigcno ( CPA) , cuya mis icin cs in-
grrir, pro ccs ar

prrrrntar l o s antigcno s a l as ccl ul as T.

En cl pas ado , l a red dc macrcil ago s fago citico s tl rul arCS, junta co n
l as ccl ul as endo tchal es , fo e deno minatia " <s is tcnta rcticul o cncio tc-
l ial - iSRE' I . Lo s macro fago s fago citico s s c encucntran el l mucho s
<irgano s ( _ ? 0 . 2 . 24' ) , v pucdcn s cr l o cal icado s mcdiantc l a invec
s kin po r tia intravcno s a tic particul ar do carbo no , quc ciucd: ul
dcpo s itadas en l o s tcjido s quc co nticncn dichas Mid is ifc1 . 2. 2 . 51 .
En s u pro ccs o dc difcrcnciacio n, l as ccl ul as pro gcnito ras nuc-
l o idcs dc l a mcdul a ( ) s ea do n l ugar primero a pro mo no cito s v, m: is
tardc, a l o s mo no cito s s anguinco s ( ; s -. cap . 12) . Es tas ccl ul as circu-
l antcs atras ics an [ as parcdes dc l o s vas es s anguinco s y s c dirigen a
l o s difcrcntcs o rgano s \ SiStem1S tis ul arcs , en do ncic s c trans tur-
man en macro fago s . Lo s nacnx x ito s prcs cntcs en l a Sangre Manta
na Pres s man un tamano mayo r i; 10 18 pul l do di5ntctro ,i quc Cl
tic l o s hnl Ocito s . Gcncral tncntc, s u nucl co dens fo rma dc hcrra-
dura, y s ucl cn co ntcncr LCnuCSgramdo s azurcifil o S 2. 20 } . En
cuanto a s u ul tracs tructura, l o s mo no cito s po s cen membranes irrc-
gul arcs , un co mpl cjo dc Go l gi Hen dcs arro l l ado y muc1io s IiSOSO-
mas intrtcito pl as matico s fJirf. 2. 27) . 1 : %to s l is o s o mas co nticncn
pc-
ro x idas a \ dis crs as hidro l as as acidas , quc s o n intpcn-t : uitcs el l cl
pro ccs o do dcs truccicin intraccl ul ar dc l o s micro o rganis mo s .
Lo s mo no cito s /macrdfago s s c adhicrcn a [ as s upcrficics dc vi
Brio y pLis tico , y tago citan actjcatrtcntc o rganis mo s in ritrro , c in-
cIu50 ccl ul as tumo ral cs . La adl icrcncia v l a ingcs ti( ) n po r l o s mo -
no cito s s c pro duccn cuando [ as ccl ul as s e tu1Cn a l o s o rganis mo s : t
travcs dc rcccpto rcs es l ,ccial izado s . Lo s rcccpto rcs SC puCLIcn unir
a cicrto s s Iudrato s tic carbo no dc l a pared Mo l ar nucro biana, o a
l as IgGy cl co mpl cmcnto quc rccubrcn al micro o rgaitis mo .
mes angio intragl o merul ar
del rin6 n
macro fago s del o s s eno s es pl cnico s

macro fago s s eno s gangl . l infatico s

-fibras refcul ares

macro fago s
Po cio cito
Fago cito s mo no nucl eares
macr6 fago s al veo l ares
de l o s pul mo nes
intragl o merul ares . Lo s macrdfago s al veo l ares y de l as s ero s as ( p . ej . ,
l o s perito neal es ) s o n ejempl o s de macrdfago s ndmadas o . Las ccl ul as
de l a micro gl ia cerebral penetran en el cerebra al rededo r del
mo mento del parto , do nde s e diferencian, co nvirtiendo s e en ccl ul as
fijas .
Celulas clue intervienen en la respuesta inmunitaria
L
S
Fig. 2. 25. Las particulas inyectadas por via intravenosa
quedan localizadas an el sistema reticuloendotelial . Se
inyectaron a un raton por via intravenosa particulas muy pequenas de
carbono y, cinco minutos despues, se le sacrifico. E l carbonoestaba
acumuladoen los organos en los que abundan los fagocitos
mononucleares, es decir, en los pulmones ( LI , el higado ( V I , el bazo ( S)
yen zonas de la pared intestinal ( G) . Tambien se muestra el color
normal de los organos en on raton control ( izquierda) .
Marcadores celulares de macrofagos/monocitos
1 ( ), nlonocitors, 'n1 acrc'rfa"os 1 1 un1 , 1 1 1 os i
.
mini( PoSCCn rcceP-
u n-cs de ntanonil-turorsil i NI M, que sc uncn a k)s aztical-CS tic 1 . 1
stlpcrficic tie I crs micrcxrrganismos v cic las CCI U1 JSCorhoralcs t1 c-
tcrioradas, conao por cicnlplo eritrocitos cmcjccidos . Otros re
ccptorcs do azucarcs son I crs rcccptorcs Para N-acctil glucos . trni-
na . Las cclulas yuc 1 1 , 1 1 1 sutrido cl proceso tic apoptosis son
climinatias nlcdiantc los rcccptorcs tic tbstatidilscrina tic los nio-
nocitos/macrofagos, entire otrors . listas cclulas tanil, iin Czprcsan
CD1 4, tin receptor tic la protrina tijadorra do liporporlisac, iridor
( 1 1 1 P, del inglcs lipupnllsaccliariiYc-hindirrR prateirt ), title suck Cs-
tar prcscntc en cl sucro 1 , rccubrC a las hactcrias granincgativas .
Los n1 acrulagos y nloalocitos posccn tanlbicn tires rcccptorcs di-
tercntes dcl dornlinio Fc do I sis I gG:
" 1 ~cyl( l i C64) en las cclulas humanas, que prcscnta una alta
atinitlad por la I gG. E stc receptor cs an : ilogo al Fcyltlla mu-
rino.
" 1 ~c I RI I ( CD32), de atinidad intcrmcdia y cquivalcntr al rc-
cePtor Fc; l( 1 1 1 1 /1 n1 1 trino.
" Fc, R1 1 1 i( '1 )1 6'1 o Fcyftloi cn cl rat6n), tie baja afiniclad y prc-
scntc solo cn una subpoblaci61 1
tic
monocitos.
E stos rcccptorcs tic Fc probablenicntc cumplcti difcrcntcs co-
mctidos, entre los yuc sc cncucntran la iniciaci6n
tic
los proccsos
do dcstruccioin cstracclular, la opsonizaci6n 1 , la tagocitosis. Otro
receptor iniportante p: u-a la ingestion tic microorganismos cs
cl receptor del complcnicnto CR1 l receptor
tic
( : 31 1 , CD35
is: cap . 4j. I ?ntrc I aSntolcculas cncargadas tiniti: uncntalnicntc tic
la adllerCncia V do la acmaci6n so: encuentran cl receptor del coin
Memento ( at3 ( rcccptorcs ( '3bi, ( : 1 )1 1 6/CD1 8, Mac 1 ), clue
csta prcscntc cspccialmcntc cn los mact-61 agos activados, cl anti-
UCno I ilAcional I CUCOCitariO 1 I TA, dcl inglcs I t'll uln~te liorlctinrl
autigen, ( 'DI 1 a/CDl8), p1 50. 95 fCD1 1 c, , ^CI )1 S1 tE n
hts \artculas intracitoplasmaticas
Lie
los niacr6tagos se encucn
tran tanto I TA-1 conlo pl50. 95, yuc sc czprcsan rapidamcntc
tras 1 . 1 actn'actlrn . AI gUnOSI llonocltos/nlacr6tagos poscen anti-
gcnos ( TI I do clasc 1 1 , yuc son importamcs a la hora
tic
prc-
scntar I crs antigcnos a las cclulas T. F. n los nrurotagos actisados
t : ultbicn Cxiste un receptor dcl dominio Fc
Lie
Lis I gE: de haja afi-
nidad i FccRI 1 , CD23) . Otras molcculas clue se cncucntran en
los macr( rlagos hunianos soil CI )1 3, CD1 5, CD68 v X'LA-4
I CD29, ^CD4S)d, ~ . Fs preciso hater hincapic cn que ninguno de
Fig. 2. 26. Morfologia de un monocito. Los monocitos
sanguineos presentan un nucleo caracteristico con forma de
herradura, y son mas grandes que la mayoria de los linfocitos .
Tincion de Giemsa, "1 . 200.
Fig. 2. 27. Ultraestructura de un monocito. Se observa el nucleo
con forma cie herradura ( N), las vesiculas pinociticas ( P), los
granulos lisosomales fL), las mitocondrias ( M) y las cisternas
aisladas de reticulo endoplasmatico rugoso ( E ) . "8. 000. ( por
gentileza del Dr . B. Nichols, publicado en J Cell Biol 1 971 ; 50: 498,
con autorizacion . )
los marcadorcs nicncionado hasty cl montcnto cs cspccifico tic
Csta I inCJ cclular, . ntnyuc F-C, V RI CSun niarcador n1 uV r til . E n cl
ratoin, los marcadorcs cspccificos tic linca soil F480 1 1 60kdal
cl receptor do critrocitos tic carnero iSE R, del inglcs sheep er. vth-
rurrte- receptor)-, no se debe ccmlundir ecru CD21 t
.
cl receptor
tic
critroblastos i E bR) . E n la pqura 2. 28sc indican los principalcs
marcadorcs tic loss monocitos, nlacr( '')fagos humanos t
.
nrttrinos.
Adcnais de todas cstas molcculas, I crs monocitos y I crs ma-
croitagos tambicn posccn rcccptorcs tic citocinas, contro 1 1 , 2,
I I A c I FNy. Por tailor, I : is timciorncs quo: I I cun a caho los nto-
norcit( )S los macr6tagos Pucdcn scr cstimuladas por la action do
las citocinas sccrctadas por las cclulas Tsobrc cstos rcccPtcn-es .
Fstos ntonocitcrs/macr6fagos actii ados, a Su trz, son capaccs
tic
prorducir citocinas, CntrC ]as que SC cncucntran loss intcrtcroncs,
la 1 1 , I \
Cl
TNFu f, cap. 1 1 1 ) . I -amhicn prOdUCCn ccmlPoncntcs
dcl coniplemcnto, prostaglandinas, Productos rcaCti\OSdcriia-
dos del osigcno t
.
6rddo nitrico . Los monocitos \', cn mcnorr nlc
dida, los tnacr6fagos maduros se parcccn a los ncutr6filos cn Ml
contcnido en pcroxidasa, que inactisa CI pcrcixicio do hidroigcno-
Resumendelos principales marcadores de superficie
de los monocitos/macrofagos murinos y humanos
CD11a/CD18

CD321FctRll)
CD11b/CD181CR3)

CD35 (CR1)
CD11c/CD18

CD36
uD/CD18

CD64 (FcvR1)
CD13

CDw65
CD14

CD68
CD15

MFR
CD161FcIRlll)

FciRllb/c*
CD17

FcvRlo*
CD25 (IL-2R - cadena (s)

F40/80*
CD31

CPHclase II
*exclusiva decelulas murinas
Fig. 2. 28. Muchas delasmoleculas CD no se hasdefinido todavia en
lascelulasmurinas. MFR: receptor de manosil-fucosa .
CELULASPRESENTADORASDEANTIGENOS
Las ('RA constitusCn una poblaci6n leucorcitaria hetcrogcnca,
con una cstraordinaria capacidad innlunorstin1ulante. Algunos
dcwnlpcnan tinpapel cstncial en la inducciCrndc la actividad fitn-
cional tic lascelulas- 1'H; otras establecen conuinicacicin coil otros
leucocitos.
I . as ('PAabundancspccialtncntc cn la picl, los ganglios ]in
taticos, cl b: vo, Cn cl wnor () debajo dc las nlucorsas s- en cl timo
i firt. ?. ?9 l . I . as (PAaryuctipicassonIasceluas dc I angcrhanstic
la picl . E%tas celulas migran cn forma dc ~-cclulas camulladas. , a
traces tic lots sasos linfaticos atcrcntcs hasty la /ona paracorrtical dc
losganglios linfaticos regionales. En csta /crna, dichascelulas in-
tcractuan con Muchas celulas 'I-
Y
pawn a tlcnonlinarsc celulas
interdigitante% i_ /iq. ?. 3(ll . I -ata migraciun ccrnstitu_ sc tin cticaz
mecanistno de transports del antigeno dcsdc la picl v Ia% ntttco
%as hasty las celulas Ttl situadas en los ganglios linfaticos. Las
(TAconticncngrandes cantidacics dc moleculas ('PHdc class 11,
yuc son escnciales para prcwntar los antigenos a las celulas 'I 'l I .
()try poblacion cspcciali/ada dc (: PAson las celulas ticndri-
ficas tirlicularcs, yuc sc rncucntran cn Ins tirliculos xcundarios dc
las zonas dc celulas Bde los ganglios linfaticos, del bazo v del
tcjido lintiridc asociado a Ia% mucosasCH. A\I I . Soncapaccs de
presentar antigenos a las celulas BVccnutitus,cn una poblacion
de celulas no migratorias yuc ti)rnlan una red cstable mediantc Cl
cstablecitniento dc firmer unioncs intercclularcs dc tipo tlcsnlo
soma . ('arcccn dc n10IccuLts (PI I de class 11, pcro SC uncn a los
antigeno)% a tr . tscs dc los rcccptrrres del complcmcnto ((D3Sc
CD21 i, nlctfiantc Icrs cualcs intcraccionan coil los innt1u1orcortn-
plejos ( icosomlasi . Tanlbicn czpresan reccptorcs para Fc . Encl
centro germinal de Icrs tt)liiulo3 secundaric)s dc CCIUIas Bsc Ila
descrito rccicntenlentc otro tipo dc (IRA, la celula dendritica tic
centro germinal con ( : PHtipo II (del inglcs cfertuinal
centre drudritic iCll), yuc, a ditcrcncia dc Ia% celulas dendritica% fir
licularcs, %ors tnigratorias c intcractuan coil [as celulas Tcuando
Ilegan al centro germinal .
El limo tanlbien conticne CPA, dcnonlinadas tambicncelu-
las intcrdigitantcs, sicndor cspccialtncntc abundantcs cn la medula
del tnisnlo . El limo ticnc una Bran importancia para cl dcsarrcr-
Ilo c maduracicSndc las celulas T, _ y parecc yuc las CPAyuc coil
ticnc dcsctnpehan algtin palicl cut la eliminaciern de las celulas T
rcactlvas frcntc a autoantigcnos. Este proceso tic denotnina , sc -
leccilm ncg,ttisa ,, (v, caps. 12 \ 14i .
piel
region
paracortical
(region
dependiente ~~
de celulasT)
Celulas presentadoras de antigenos
Celulas presentadoras de antigenos
celula de
Langerhans
celula camuflada
migrando
macrofago
celula dendritica
folicular en el
centro germinal
celula dendritica
interdigitante
timocito
red
epitelial
macrofago
celula
medular
interdigitante
Fig. 2. 29 . Las celulas presentadorasde antigeno (CPA)
procedentesde la medula osea se encuentranen lostejidos
linfoides, en la piel y en la mucosa . LasCPAcutaneas son
lascelulasde Langerhans, q uo estan enla epidermisyse
caracterizan potla presencia de unos granulos especialesIlos
granulosde Birbeck, con forma deraq ueta) . Setreeq uo estas
celulas, ricas en moleculas CPHde clase II, transportan
los antigenos procesados por las via% linfaticas aferentes (en donde
seencuentran en forma de

celulascamufladas) hasta la region

paracortical de los ganglios linfaticos regionales. AMestablecen
interdigitacionesconlas celulasT. Estas celulas interdigitantes~-,
situadas en las regionesdel ganglio linfatico dependientes de
celulasT, presentan el antigeno a los linfocitos Tcolaboradores. La
presentation a lascelulas Bes Ilevada a cabo por las celulas
dendritica% interfoliculares, q uo estan en los centro% germinalesde
los foliculosdecelulas B. Algunos macrofagos q uo se hallan en el
cortex externo yen los senos marginales tambien puedenactuar
como CPA. En el timo, las CPAaparecen como celulas medulares
interdigitante%.
La mayor parte de las (.P9sc originan cn la mcdula dsea,
antique no SC C(an(ale su Celula progenitoria. Asi, 1([0 dias dcspucs
de un trasplantc dc mcdula ()sea (% . Cap. 27), todas las Celulas dc
I ingerlians epidcnnicas del receptorsc habran sustitui(i((porcc
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
Fig. 2.30 . Ultraestructura de una celula interdigitante (CI D)
an la region de Celulas Tde un gangliolinfetico de rata. La
celula establece contactos intimos con las membranas de
las Celulas Tvecinas. E l citoplasma contiene un sistema
endosomico bien desarrollado y nose observan en el mismolos
granulos de Birbeck caracteristicos cle las Celulas de
Langerhans cutaneas . (T = nticleos de las Celulas T; I = n6cleode la
CI D; M= membrana de la CI D.) }2.000 . (Porgentileza del
Dr. B. H. Balfour.)
Marcadores de las diferentes Celulas presentadoras de antigeno
lulas del donantc . Tras I d CStI tnttlaciUn in ritra Coil GM(:SF e
11 .-4, los na(mocit(~s pierden su capacidad tagocitica ysc trans-
tiirman cn unas cficicntes Celulas prcscntadoras dc antigenocon
CPHclass I I v mortologia dcndritica . E s probable que las Celu-
las I uliCUlarcs dendriticas dc los t61 CUlos primarios y secundarios
no se origincn en la mcdula tisca, postulandosc una naturalcza
tncscnquimal dc Las rnisnaas .
Las Celulas B prcscntar un altocotatcnidode moleculas CPH
de class 11 I cspccialmcntc tras su acti\aci6n ,o, portoquc son ca
paces de procesar prcscntarantigenos cspecificos a Las Celulas I '
I aCtiaadas) (~ . cap. I 1 ) . Lafiwrra 2.31 rccogc algunos dc los mar-
cacorcs prcscntas en l.as divcrsas CPA.
Las Celulas somaticas ajenas al sistenaa innutnitario no SUCI Cr
cxprcsar ra101000LI S CPHdc claw 11, pero algunas dc class (que
ratinocitos, epitehotiroidco, cndotclio) pucdcn set estimuladas
porcitocinas contocl I FNy y cl TNFu, adquiricndo capaCidad
para prcscntar antigenos . E sta inducci(in dc la exprcsibn ~<inade-
Cu: cla,, dc moleculas dc claw 11 PUCdC set- una dc l as causal (I e al-
gunas entermcdades autoinnaunitarias v dc los procesos intlama-
t(arios de larva duration .
POLI MORFONUCLE ARE S, MASTOCI TOS
YPLAQUE TAS
Los granUI OCitos polinaorfontic]cares (dcn(mainados frccucnte-
nacntc -granUI OCitos o4' MN>~,~ corrcsponden principalmeitte a
los neutrofilos, clue sc prodUCCn en la mcdula ()sea a una vcloci-
dadde 7 milloncs portninuto, v xivcn poco ticmpo (2-3 dias ; i cn
comparacion con los monocitos/macr()tagos, qUC pueden per
durardurante mcscs oatios. Los granulodtos Constituven Cl 00-
70% del Conjunto de I CUCOCitOS sanguincos normalcs, v tambien
se enCUCntran cn los tcjidos . AI igUal clue los monocitos, I (n PMN
soncapaccs dc adhcrirsc a ]as Celulas cndoteliales clue rccubrcn los
nacrdfagos
Fig. 2.31 .Las Celulas de Langerhans I CL' I ,
las Celulas dendriticas interdigitantes
(CDI ), las Celulas dendriticas del centro
germinal (CDCG) ylos linfocitos B aque
clan lugar contienen una Bran canticlad de
+

moleculas CPHde clase I I , para establecer

comunicaciones con Celulas TCD4- . La
expresion de CD4 en algunas CPA puede
explicar que se infecten por VI H
(v . cap. 22) . Los macrofagos (M) expresan
niveles bajos de moleculas del CPHde
clase I I para la presentation de
antigenos y son basicamente Celulas
fagociticas . Las Celulas dendriticas
foliculares (CDF) presentes en los foliculos
primarios y secundarios no expresan el
CPHde clase I I , perotienen niveles
elevados de FcyR, CR1 y CR2, que les
permiten atrapara los inmunocomplejos
(icosomas) para su posteriorpresentation
a las Celulas B. E NE : esterasa no
especifica.
CPH
clase I I
Celulas de
Langerhans
Celulas
interdigitantes
c6lulas dendriticas
foliculae
CDCG
ce1ulas
B
Fc-fR (CD32)
FcfR(CD64)
+

CD35(CR1) + +
CD21 - - E levada Baia
CD2
CD4 + - - +
CD1a +
CD40 7 E levada + Baja E levada
E NE
Fagocitosis
1a%os sallgulncos I margillaii6n I \ ' do e\ tral' asarsc i deslizarse eI l-
tre dichas cclulas 1 salir del 1 ascl sanguinco; 1 . Jtr7 . 1. 1- ). Este pro-
ccso sc e1cnonlina diapcciesis. La adhcrencia se debe a la prcscn-
cia cn cl granulocito do rcccptorcs clue rcconoccn ligandos
situados cn [as cclulas cndotclialcs, t es inducida por los agcntes
quimiotacticos, como la 11, 8i:1 . cap. ; ).
Los granulOCitos no mucstran ninguna especificidad intrin-
scca por lcls antigcnos, pcro dcscmpciran tin papcl importantc
cn la protcccioin fi- cntc a los microorganismos durantc cl procc-
so do intlanlacicin aguda iaCtuando gcncralnlentc do forma si-
ncrgiCa Con los antiCL[crpos v cl complemento ) . Su htncion prin-
cipal es la
fit
ocitosis . La extrema sensibilidad a las intccciones
do I os indiciduos Cu\ a cantidad do granlfocitos SC cncucntra re-
duCida, asi como cn aqucllos clue padccen cntcrnledacics gencti-
cas poco f- ccucnics en las clue no had cxtralasaci()n como rcs-
Pucsta a I os cstimulos quimiotacticos, es una cicmostracicSn
palpable do la inlportancia do cstas cclulas.
Neutrofilos
Los ncutroflos constituvcn mss del 95t, do los granulocitos cir-
Cuhultcs . 1' rcsrnt . ln un niiCI CO nlultilobulado caractcristico 1 un
dianxrtro do 10- 20 tin (figs. 2. 321 ?331.
l- :ntre I os at entes quimiotacticos para I os neutreifilos se en-
Cucntran tragnlentos proteinas clue se liberan cuando se produ-
ce la actil,lci()n del complenlento ip. ej . , (' .; al, tactores procc
dentes do I os sistcnlas fbrinolitico 1- do ]as Cininas, sllstancias
prodI lCidas por otros I cucocitos o pclr las plaquctas v dctermina-
dos pr()kluctos bactcri,ulos . LOS cstimulos quimiotacticos induccn
la nlarginacicin 1adI lCrcnCia a I ds cclulas cndotclialcs) 1 la diapc-
c1csis de I os ncutrcifilos . En Cl Capitulo 5 SC C(mI Cnta ell cletallc cl
procCacl do cxtra\ asaci6nl .
LOS ncutr(ifil(ls Cunticncn un gran nunlcro do proteinas anti-
bioiticas alntlccnadas cn dcls tipos principalcs do granulcls
qiq. 2. 33, . Los grallltlcn primaries (. aZUr<ifilos) son lisosomas quc
contiencn hidrolasas ; icidas, nlicloperoxidasa 1 nulranlidasa liso-
Fig. 2. 33. Ultraestructura de un neutrofilo . El citoplasma
de un neutrofilo contiene granulos primarios (P) y secundarios (S),
siendo los primeros (mas electrondensos) los menos abundantes . El
nucleo (N) es multilobulado (flecha). Las flechas indican
los pores nucleares. . 17 . 500. Adaptado de DZucker- Franklin,
Greaves MF, Grossi CE ycols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988.
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas
zilna). Los granulos sccundarios (espccificos I conticncn lactolcrri
na 1 lisozinla. Ademas en cnzimas vlactoterrina, los granulos coil -
tienen tanlhicn concentraciones elel adas do proteinas antibioticas,
como dctcnsinas, scprocidinas, catclicidinas 1 protcina inductora
do pcrnlcabilidad cn las bactcrias I i 111' 1, del inglcs bacterial pcrrnc-
ability indircinq protein). I . os microorganisnlos ingcridols qucdan
Fig. 2. 32. Morfologia de un neutrofilo. Se observa un
neutrofilo maduro con su caracteristico nucleo multilobulado y con
granulos neutrofilos en el citoplasma . En una de las celulas se
reconoce con facilidad el (palillo de tamboro (cromosoma X
inactivado), clue confirma clue la muestra se ha obtenido en una
mujer. Tincion de Giemsa x1. 500. Adaptado de DZucker- Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988.
Fig. 2. 34. Un neutrofilo clue ha fagocitado Escherichia
coli (E). Se observan numerosas bacterial denlro de los
fagolisosomas. Observese clue la celula esta desgranulada casi por
complete, pero todavia se observan algunos lisosomas (flechas)en
proceso de fusion con los fagosomas. K15,000. Adaptado de D
Zucker- Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells:
Function and Pathology, vol . I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes,
Filadelfia : Lea and Febiger, 1988.
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria
Fig. 2. 35. Morfologia de los eosin6filos. Destaca el ndcleo
bilobulado ylos granulos eosinofilos en el citoplasma . Tecnica de
Giemsa. " 1 . 000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE ycols. Atlas ofBlood Cells: Function and Pathology,
vol . I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1 988.
confinados ell unaS s aCUOlas dcnominadas fagosontas, quosc trt-
Siontan con los lisosonras dando lugar a lagolisosonias
(ha.
2. 34) .
('uando los ncutr6filos son actinados prn' ill nuutttCOmhlcjos
a trascs dc %us rcceptorcs Nq, tambien sc pucdc producir la I t-
1 1 craci6n al cspacio Cxtl-JCClular dc granulos V Sustancias cito-
t6xica, . Estc puedc ser un mccanismo patoginico intportantc
ell
I . ts Cnlermedades debidas a la presencia dc illmun000mplCjor,
comp la hipcrscnsibilidai dc tipo 1 1 1 (\ - . cap. 25).
Eosin6filos
I . oiti C(,I 1 t()I ilooS Sanguincos I tttrt1 . Ulos SUCI CI I prcscntar un n6CI C0
I )il(~I )uLI doo . unagrail cantidad de granul()Scitoplasntaticos, que
sc tiiicn Con colorantes : icidos, como la cosina
ll?q.
2. 35'1 .
Ell
in-
dis iduos sailor, no alcrgicos, constitu\ 'Cll cl 2-5",b dc I OS I C000Ci-
Fig. 2. 37 Muerte de un esquistos6mula por un eosinofilo.
En la imagen un eosinofilo (Eoh se Line a un esquistosomula
opsonizado de Schistosoma mansoni (S). Observe el material
electrondensoI puntas de flechal en la interfase, quecontiene
MBP yECP. Adaptado de DZucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
ycots. Atlas of Blood Cells: Function andPathology, vol . I I ,
segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1 988.
Fig. 2. 36. Ultraestructura de un eosin6filo humano. El
eosinofilo madurocontiene granulos I GI con cristaloides en el
centro. N: nticleo; RE: reticulo endoplasmatico; P: poros
nucleares " 1 7. 500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE ycols. Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. I I , segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1 988.
tOS s. utguinCOS . Parece quC soil capaces dc fagocitar ydestruir
mi0roorganismos, aunquc csta no Cs Su fttnCi()n Principal. LOS
granulos dc los CosinoifilOS tnaduros soil organulos rodcados dc
ntenillrana, con ttna
region
central de naturalcza cristaloidc que
prescntt dilerente opacidad I rentc a lots clectroncs que la ill atriz
quC la rodca (/ ia. 2. 361 .
Hay diNersor Cstintttlo>s quC pro\ oocan la dcsgranulaciorn (I C I OS
COSI nUfi1 OS. En CStC prOCCSO, I OS gr. inul0S intracClul. u-CS SC fusionan
con la ntcntbrana plasmatica ylibcran cl contcnido dc los gninu-
los I tacia cl Cxtrrior. E%tt CS la unica forma en quC cstas cclulas
pueden utilizar cl comtcnido~ de Sus granulos para atacar a dianas
grander, como lots esquistosontntlas, imposibles dc tagocitar
ifq. 2. . i -I . ()tro mccanismo cmplcado cs la prodUccion de pro
duCtos rCacti\ oS dcri\ ados dCl oxigeno. Se crcc que los co~sino~fi-
Fig. 2. 38. Morfologia de un bas6filo. En este frotis sanguineo se
observa un basofilo tipico, con sus granulos de color violeta azulado
intenso. Tincion de Wright, - 1 . 000 .
los, nictliantc cstc mccanismo, tjcscmpctian tin papcl cspccializa-
do
e ll
la inniunidad trcntc a los Iiclinintos parisitos ( ~ . cap. lfi) .
I . os cosinofilos son atraidos por dctcrininados productos,
como cl factor quimiotactico dc cosinoSfilos dc la anatilaxis
E( TA, de l inglcs cosiuopbil cbcmotartie ,/actor of auaphrlaxis ; l,
yuc libcran las cclUlas T, los mastocitos y los hascifilos . Sc UnCn
a Lis csquistciscirnulas llarsas de e squistosontaI re cubicrtas coil
IgGo IgE, v sc de sgranulan, lihcrando una toxina dcnciminada
p- otcina basica principal- ( AMP, de l inglcs Major basic prote in i .
Esta tuxina sc localize
e ll
cl ccntro cristalino de l granUlo, a ditc-
re ncia dc otra sustancia t6xica, dcnominada protcina cati6nica
de l cosindfilo ( E( : I' , de l ingle s crrsinopbil cationic pi-ote in), title
sc localize e n la ni : uriz de l mismo . Le n cosin6filos tamhicn lihc-
ran hist; uuinasa y arilsullatasa, yuc inactisan la Itistunina v la sus-
tancia do re acci6n le nta de la anatilaxis ( SRS-A, de l inglcs slow
re active suboauce nl' ampl~ vlaxis) producidas por Ice s mastocitos .
[' or tanto, los cte ctos tic los factore s de los cosinofilos son I : t atc-
nuaci6n tic las rcspucstas inilamato6as i
.
la rcduccioSn tic la mi-
graciun do granulocitos liacia cl Itigar dc la imaNi611 .
Fig. 2. 39. Aspe cto histol6gico de tin mastocito humano de
te jido conjuntivo . En e sta microfotografia se obse rva e l
citoplasma azul oscuro, re ple to de granulos de color viole ta .
Tincion con azul Alcian y safranina, . 600 . ( Por ge ntile za de l
Dr . T. S. Orr. )
Fig. 2. 40. Ultrae structura de los bas6filos . Obse rve se e l
nucle o se gme ntado ft y los grande s granulos citoplasmaticos ( G) .
" 11 . 000 . Adaptado de D Zucke r-Franklin, Gre ave s MF, Grossi CE
y cots . Atlas of BloodCe lls : Function andPathology, vol . II, se gunda
e dicibn, Milan : EE Erme s, Filade lfia : Le a and Fe bige r,
1988.
Polimorfonucle are s, mastocitos y plaque tas
Bas6filos y mastocitos
1,. 1 -uitid : id dc ba-fit- circulantcs cs nmi pe yucha, ccmstitu-
t cub, mci, tic] 11,2' ' , de l conjunto total tic lcucocitos _ 2_ 3SY .
l,cis mastr~ citars, yuc no sc cncticntran
e ll
la circulaci61l, sucle n
prcscntar una scric tic propicdadcs idcnticas a las tic los basbfilos .
Has' dos 6l,os tic mastocitos ; los mastocitos tie la mucosa
i \LNt( ' , de l ini; lcs MUcose l rrrnst ce ll), title se e ncue ntrui e n los
cpitclios ntucoscn, \ los mastocitos de l tcjido conjuntito I ( : Ge t( : ,
dcl ingle s conncrtivc tlsUnc Mast e dit . Pare cc quc la prolite racic' m tic
Ios !11\1( : CS dcpcndie nte tic cclulas 1, micntras quc la dc lo"
( 1 I' M( ' no to cs . Anibos tipon tic nttstocitos sc pucdcn ohscrvar
mccliantc micrciscopia ciptica, tras la 6116611 con colorantcs basi-
cos i_ ftf. 23y) . 1,0% basrifilos sanguine os maduros prcse man gra-
nulos rccuhicrtos por mcmhranas, distribuidos alcatoriamcntc e n
Cl inte rior tic la cclUla ; _ /iq. 2. -111) . I . os granulos do Ice s bas6flos
dc los mastocitos conticncn hcparina, SRS-A, histamine t
.
F( T: 1 .
1? I e stitlurlo yuc cicscncaticna la tlcsgrallulacicin tic los COSi -
n6filcis
Y
los mastocitos suck se r tin alcrgcno { till antigcno quc
profit-oca una rcacci611 alcrgica ) . fare yuc e sa i oe uvre , cl alcrgcno
de be
se t
- capaz tic e ntrclazar las molcculas tic IqE: unidas a la
,it
pcrticic de l mastocito o de l bas6filo a trace s tic sits rcccptorcs de l
dominioi Fc do las IgEdc alta atinidad { Fci: Rl
j
. La ticsgranttlacic' m
dc los hascifilos y los mastocitos cs sicinpre masis a, libcrandosc si-
mult: incanicutc todos Icn granulos dc la cclula . Para cllo, Ios gri
nulos a fusioman e n cl inte rior de l citoplasma
> ,
a ccmtinuacioin,
sit contcniclo cs cxpulsado rapidamcntc hacia e l e xte rior
fjin . 2. 41 ; . Algunos t1e los mccliadorcs quc sc libcran
e ll
cl pro
ccso tic ticsgranulaci6n, como la histamine , son los causante s tic
los sintomas nocims dc la ale rt ia . Sin e mbargo, Icn h: uofilos tanl-
bie n cjcrccn fimcione s be ncficiosas, cntrc las yuc poe tic yuc sc
e ncue ntre sit participacian e n Ice s proccsos inimmitarios tre nte a
parasitos .
Ell
la Pmrrw
2
. 42 sc mucstran lo" principalcs marcado-
rcs tiincionalcs dc los granitlocitos t
.
Ice s mastocitos .
Plaque tas
I . . is playuctas sanguincas, adcnias de de scmpcf ar till pape l e n la
cc,aguldcir n tic la sangrc, tamhicn inte rsicne n e n Las re spue stas
inniunitarias, cspccialntcntc e n la intlamaci6n . Proccdcn tic los
me gacariocitos dc la mcdula 6se a, t, tanibie n conticncn granulos
( Aq
.
2. -13) . Un adulto normal produce 10" playuctas diarie s, dc
las cualcs una me dia de l 30"i, son sccucstradas por cl bazo .
Exprcsan nuilcculas ( ; PH tic class I rcccptorcs dc IgGf Fc. RI 1),
asi como rcccptorcs dc IgE do baja afnidad ( Fcr: Rl1 ; ( : 1)33) .
Fig. 2. 41 . De sgranulaci6n de tin mastocito . Se produce la
fusion intracitoplasmatica de los granulos ante s de quc se
de scargue n sits conte nidos ( fle chas! . "5 . 000 . Adaptado de D Zucke r-
Franklin, Gre ave s MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Ce lls :
Function andPathology, vol . II, se gunda e dition, Milan : EE Erme s,
Filade lfia : Le a and Fe bige r, 1988.
Celulasqueintervienen en la respuesta inmunitaria
ldcmas, los mcgacariocitos s las plaquetas posccn receptores
para cl lactor VIII \ para otras moleculas rclacionadasionsu tun
cion;uiucnto, como cl complcjo Gpllb,/IIIa I(l)41) t cl com-
hlcjo Gplb/Gplx(;('1)42 i . EI complcjo Gplih % 'IIIa cs una CI_
toadlicsina quc SC unc al tibrin6gcno, a la tibroncctina y a la
vitronectina. Ademds, tanto este complcjo como el complej()
Gplactuan comu) rcccpto~rcs dcl lacto~r wm Willcbrand .
I . as plaquetas posccn tamhien otro receptor do s itremcctina,
Fig. 2. 42. Los neutr6filos, loseosinofilos, los basofilos y los
mastocitos responden quimiotacticamente a C5a, porto que todos
ellos deben poseerel receptor correspondiente. Todosposeen
receptoresde C3 y expresan las moleculas de adherencia LFA1
(CD11a)yVLA-4(CD49d). Tambien expresan FcvRll (CD32) y FcyRlll
(CD16). Solamente los basofilosy los mastocitos poseen el receptor
de IgE de alta afinidad (Fci: Rl) . En algunas granulocitos se
encuentran algunas otras glucoproteinas, entre las que
Marcadoresfuncionales de los granulocitos y mastocitos humanos
LECTURASADICIONALES
~Cu61esson las subpoblaciones funcionales de
linfocitos Ty como se pueden diferenciar?
"ZPor quees necesario que en las respuestas
inmunitarias participen tantas celulas diferentes?
Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes. Eur J
Haematol 1996,56263-77.
Moller G, led). Accessory moleculesin the immuneresponse. lmmunol
Rev1996,153
Peters JH, Gieseler R, Thiele B , Steinbach F. Dendritic cells: from on-
togeneticorphansto myelomonocytic descendants. lmmunolToday
1996,17: 273-8.
Playfair JHL. Immunology at a glance, 6th edn. Oxford: B lackwell
Scientific Publications, 1996
(: l)S1 . Para la activaci6n do l : ts plaquetas sonimp)rtantestann~
los reccl7torca como lasmoleculas do adltercncia. Gras la Icsi(Sn do
las celulas cndotchalcs, Las plaquetas sc adhicrcn a la supcrficic
cndotclial dcl tcjido vascular danado . Acontinuaci6n, sc agrc
gan y libcran las sustancias contcnidas cn dogs tipr~s do granulos,
entre las quc se inclUVcn In scrotonina v cl fibrinugcno. Estos
facto>rcs . uimcnt111 la pcrmcabilidad capilar, actiran cl complc-
mcnto t, cn consccucncia, atracn ICUCOCitOS hacia I1 zona.
granulos
Pill

f c, RI

F''

all

peroxidasa

f
`Sfatascl

f"sfatasa
16)

(CD23)

acida alcaiina
se encuentran CD13 y CD14 (que se expresa en poca medida).
Ademas, estascelulastambien expresan moleculas
glucolipidicas, como el hapteno LewisX(CD15) y la
lactosil ceramida(CD17). El contenido enzimatico de los granulos
presenta variaciones cualitativas segunel tipo de celula.
(ND: no determinado . )
Fig. 2 . 43. Ultraestructura de las plaquetas. Secci6n
transversal de una plaqueta en la que se reconocen dostipos de
granulos (G) y haces de microtubulos en cada extremo de la
celula (MT). . 42. 000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots. Atlas of B lood Cells: FunctionandPathology,
vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia: Lea and
Febiger, 1988.
"~Que moleculasutilizan los linfocitos: a) como
receptores de antigeno ; b) para interaccionar entre
ellos y conotrascelulas? ZC6mo se denominancada
unade las diferentes familias de moleculas?
Razin E, Pecht I, Rivera J. Signal transductior in the activation of mast
cellsand basophils lmmunolToday 1995 ;16: 370-3
Reth M. The B -cell antigen receptor complex and its coreceptors.
lmmunolToday 1995,16 310-13
Roitt IM. Essentialln-iunology, 9th edn. Oxford: B lackwell Scientific
Publications, 1997 .
Romagnani S. Lymphokrne production by humanTcellsin disease sta-
tes. AnnuRevImr,wcol 1991 12 : 227-57.
WardlawAJ, Mogbel F.

' = Fnsinophils: biology and role in dis-

ease, Advlmmano+

60 -1 266.
marcadores de la superficie celular
tipo de
celula
C5aR
CR1
iCD351
CR3
(CDllb)
-FA 1
iCD11a)
'd'LA-4
iCD49d)
F~-H-1 F,
;CD32) (C
neutr6filos + + + + + +
eosin6filos + + + + + +
basofilos + + + + +
mastocitos + + + + ND
Los organos ytejidos linfoidespuedenserprimarios
~centralesl o secundarios (perifericos) . Los organos linfoides
primarios son el timo y la medula osea.
Loslinfocitos se diferencian apartir de celulas
precursoras en los organos primarios, pero acontinuacion
migran a los organos ytejidos secundarios, en los que
ejercen sus funciones.
El sistemalinfoide secundario esta formadoporel bazo
ylosganglios linfaticos. El sistemade mucosasesta
formado porel conjuntode tejidos linfoides asociado a
mucosas(TLAM) .
Las celulas quo: participan en Its respuestas innaunitnrias se cn-
cucntran organizaofs tOrnaandoa tejidos a- organos, corn Objet() LIc
Ile),ar : a cabo sus tirnciones con la rmixinm cficacia. El conjunto,
dc estas estructuras se denomina sistcnt. t linl~oi~lc .
LOSTEJIDOSLINFOIDESSE PLIEDEN
CLASIFICAR ENPRIMARIOS
YSECLINDARIOS
El sistcntt lintc)idc cst. i formadoa por lintbcitos, celulas acccsorias
(naacroitagos \ - celulas PrcscnUdOras do nntigcno} ~-,
ell
algunos
tejidos, celuLaS cpiteliales. Pucdc esterorganizado en tm. ntade
organos cnCAPSULtd0', aislados o consistir en acunatalacioncs
. Ic tejido linti)idr datum) . I,Os Principales organos\ - tcjidOs lintiai-
dcs sc clasifican en primarios (centralcs) a
.
secundarios {pcritericos1
i,y1 . 3. 1I .
Organos linfoides primarios
Loos clrgdnUS llstOidCS hrint. trion sown Ices lugarcs CFI los yuc sc pro-
darce naaaoritariantcntc la lmtopoccsis fdesarrollo dc Ices lintoci-
tos; . Fit cllos, logs linfocitos sc difcrcnciana partir do las celulas
nrxlrc linfoides, prOlitcran s
.
den lug: u-, finalntentc, acelulas ma-
duras tuncionalcs. En los ntantiteros, las celulas '1' madurasen cl
timo, micntras yuc las celulas 11 madurascn cl higado dcl tcto x,
cn la medula osea ( \ . cap. 12 i . i I . as celulas 13 dc Ias arcs sc dc-
sarrollan cn tin oirgano cspccializado, dcnominado balsa do
Fabricio. j En los organos lintiaidcs primarios los linfocitos ad-
quicrcnsit rcpcrtorio do rcccptoarcs cspccificos dc antigcno, yuc
utilizaran postcriormentc pare entrentarse a Ices antigenos con
que se cncucntrcn a to largo dc
sit
existencia. Las celulas sonsc-
Icccionadas dc tal formaque prcscntcntolerancia a los auto: uttj-
genos, por lo yuc, cuando son liberadas hacia la periteria, scilo
soncapaccs de reconocerantigenos extranos. El timo es tambien
Cl lagercn el quo: Lascelulas Taprcndcn areco)no)ccr las ntolccu-
las ('PH propias is-. cap. 12). Tantbien csisten ct idcncias dc yuc
alguna parte del desarrollo lintocitario sc produce fires dc los Or-
ganos linfoides primarios.
Organos linfoides secundarios
LOS organos lintiaidcs sccunclarios soncl baz(), los ganglios linta-
ticos i-1os tejidos asociadoas amucosas(TLAM), etttre los que se
cncucntran las amigdalas \ Las places dc Pcacrdel ilcon. Los Or
ganos linfoides secundarios proporcionan alos linfi)citos tin ell-
tornoen cl yue estos pucdcn intcraccionar cstre si, conlascelu-
las acccsorias ycon loos antigenos. Para que se produzca una
rcspucstainntaanitaria cn los organos linti)idcs secundarios es tic
El sistema linfoide
Lasplaces de Peyerson unode los principales organos
de contacto inicial de los linfocitos con los antigenosque
entran al organismo atraves de lassuperficies mucosas.
Los organoslinfoides protegenlas distintas zonesdel
organismo: el bazo responde a los antigenos
transportados porvia sanguinea, losganglios linfaticos to
hacen a los antigenos transportados por la linfa yel sistema
TLAM protege a las mucosas.
Loslinfocitos no sonfijos. Se desplazancontinuamente
porel torrente circulatorio hacialos tejidos linfoides,
retornando despuesa la sangre atraves del conducto
toracico.
cesaria la prcscncia dc ntacrut; agOs fagociticos, celulas presorata-
do)ras de anti`~oso) s
.
celulas '1 t
.
11 maduras.
organos linfoides

organos ytejidos
primarios

linfoides secundarios
timo
medula
osea
Principales organosytejidos linfoides
anillo deWaldeyer
(adenoides yamigdalas)
jtejido linfoide asociado
1
I
a los bronquios
gengi,ns linfaticos
medula osea
bazo
- noduloslinfoides
ganglios . , c: s
mesentericos
placedePeyer
tejido linfoide
urogenital
yanylios linfaticos
Fig. 3. 1 . Losorganos linfoides primarios sonel timo yla
medulaosea. En ellos maduran, respectivamente, las celulas T
yB. Las respuestas inmunitarias celulares yhumorales se
produces en losorganos ytejidos linfoidessecundarios
(perifericos). Los organos linfoides secundarios se pueden
clasificarsegunla region corporal que protegen. El bazo
responde principalmente aantigenos transportados porla
sangre. Los ganglios linfaticos ejercenrespuestas inmunitarias
frente alos antigenos quecirculan en la linfa, yque hall sido
absorbidos previamente atraves de la piel (ganglios
superficiales) oapartir de lassuperficies mucosas (ganglios
profundos). Lasamigdalas, las places de Peyeryotros tejidos
linfoides asociadosamucosas(recuadros azules) responden
frente aantigenos que penetran atraves de dachas mucosas.
Observeseque la medulaosea actuacomaorgano linfoide
primario ysecundario.
El sistemalinfoide
ORGANOSLINFOIDESPRIMARIOS
LascelulasTsedesarrollanenel timo
El tintor dc Icrs marttitcrosCsun orgatl() bilcrlnrlado, situador en la
catidad tcrracica, pen Cncim; t dcl ccx:lzcSn r Icrsgrandes,aspsSan-
guincos. Cadauncr do Strs dosIcibulos principalescstacompucs-
to asu vez do lobulillos, scparadosentrc si por trabeculasdc tc-
jidcr conjuntico. En each into de estos lobulillos, las celulas
linli>ides 1 tintcrcitosi SCenCUentran reparticiasentire unazonacor-
tical cxtcrnav unantcdulaintensei; fuf. . i. 2) . Enla zonacortical
se agrupandcnsarncntc la mavoriadc Icrs tintocitosrclatisantcn-
tt inntadurorsen fasc dc prolitcracicin; lasCcltdasclue SC CnCUCn-
tran en Lt medulason ntasntaduras, toclueintplicaquoCxisteun
gradientsdcditerenciacicin desdela cortezahaciala medula. Lots
timorcitos mcdularcsmaduroscxpresan (; 1 44, rnientras quC
lors tirnocitos corticales no. Estereceptor, clueseLineal hialuro
nato \ aotroscornponcntesdc la matriz cstracclular, SC cnCUCn
tra cn toclosIcrs lintircitcrs circulantes, pcro nocs c\ Prcsctdotpor
lox lintoCitcrs fijcrs. EnCl SCrt0 do Icrs Icrbulillcrs CsistC unarCd LIC
Fig. 3. 2 . Cortedetimo, en el clueseobservela estructura
lobulillar. En esta seccion transversal se aprecian lasdoszonas
principalesdeun lobulillotimico: unacortezaexternadecelulas
inmadurasIC) yunamedulainternadecelulasmasmaduras(M). En
estatiltimase reconocencuerposdeHassall. Tincion conhematoxilina-
eosina -25. IPor gentilezadel Dr. A. Stevensydel profesor J. Lows. )
Fig. 3. 3. Timoatr6fico de un adulto. Lainvolucion timicase
caracterizapor la sustitucion portejido adiposo(TA) . Seobserva
unamarcadadisminucion delacorteza, mientrasclue todaviase
reconoceunamedula menoscelular (M). (Por gentilezadel
Dr. A. Stevensydel profesor J . Lows. )
Cclulas epitcliales, cluC esneces:tria para clue sc produzcacl pro-
cCsor dc difcrcnciacicin cttcl clueLascelulaspretimicasprcrcedcn-
tCSdCla rtt dula (tsca sc transtixntan cn linfircitos'I maduros.
Loslobulillosdel timocontienentrestiposdecelulas
epiteliales
EnIcrs lobulillos del tinur sc puCdCH distinguir al mcnrtstrcs tilers
ditercntes dc Ccltrlas epitcliales, dc acuerdoion su distribuCicin,
cstruCtura, funcioin t
.
fenotipo. Sonlascelulasepitclialcsnodriza
dc la cortezacxtcrna, las celulas cpitclialescorticales, clue tirr-
manla redepitelial, v lascelulasCpitCIia1 CS ntcc1 ulares, quosesue-
len disponcr cn formadeagregadosi \ -. cap. 1 2 h. Enloslobulillos
tic] tintotantbicn se cncuentran celulasdendriticasinterdigitan-
tcsf CI)I) t
.
ntacr(ifagos(ambosproccdcntcsdc la medulaosca),
especialntentc Cn la zonalimitrolc entrc la cortezat
.
l :t medula. La
circulaci()n dc lascelulas haciaN, dcsdc cl tinto se produceatra-
,csdc I:ts \ 'dill:% dc cndotclioalto IVEAircgionalcs. LisCelu
lascpitclialcs, las< a)I yIcrs macr6lagoscxpresan ntoleculas( I'H,
quCson csencialcsparecl dcsarrollo t
.
sclcccicin dc lascelulas 1 -.
En la ntcduladel tinto sc suelcn encontrar corptisctfos do
Hassall. Nosc conocc su funcicin, pcroparece clue contienencc
lulasepitelialcs ciegcneradas, ricas en CitetqucratinaSdo eletado
peso molecular.
FAtinno dc Icrs mantderosCxpcrintcntatuns imolucibn atolar-
godel ticrnpo. En logs sores huntanos, la atrotia contieneacn cl
ntontentoclc lapubertad, yprosiguc ato largos dc todala videdel
individuo. Laimolucioin tinticaseinicia en la zona cortical, clue
pucdc Ilcgar a dcsaparcccr totalrncrttc, auncluc sigan pcrsisticndo
restos mcdularcs. I. a atrodiacortical estarclacionacia coil la scnsi-
biliclal dc Icrs timorcitos corticalcsaloscstero:des. Porcllo, todas
las Cil-CUnSt. ut0a> ell lascluesc prodUCCn Cl0. tcicrnes agudasdc la
concentracicin dc estcrcdcs, conrto porcjentplo durantecl entba-
razo oen situacioncsdccstres, prontucven la atrofiadel limo. Sin
embargo, es posiblc clue durantela tide adulta sc sigan produ
cicndo linlucitorsTen cl tinier, aunquC en peclucfias cantidadcs.
Lugaresdedesarrollo delascelulasB
LascelulasBdelosmamiferossedesarrollan
en el higadodel feto yenla medulaoseadelosadultos
I . orti lintircitcrs li sc ticsarrollan dircctamcmecn losislotesdo cc
lines Ittntatupcttctlcas i_ )iH
. . ; . 4Y quo' SC CnCUCntran en cl higado
del letet N' en la ntcdula()seadcl tcto

del adultcr. Lamedula()sea

Fig. 3. 4. Medullaosea. En estabiopsiaseobservala
medulaosea hematopoyetica(MO) en losespaciosclue separan
lastrabeculasoseas(T) . Partedel espacioestaocupadopor
adipocitos. (Por gentilezadel Dr. A. Stevensydel profesor
J. Lows. )
do I c r s %c r c s humanos adultc r s , edemas dr c ons tituir Cl lugar c n c l
yuc Sc dc s ar r ollan las c c lulas 1 1 , c ontic nc c c lulas L madur as y
ahundantCS c c lulas plas matic as . Por tr nto, la medula ()s ea dc los
s ac s luur tanc r s tanlhic n c s unimpor tantc c ir gano linlilidc s c c un-
d. tr io.
En las as -c s , I c r s linfir c itos Bs c dc s ar r ollan c n la bals a dc
Fabr ic io, unc ir gano c c r mPuc s to por plic guc s c n I os yuc Sc I OCa-
lizan unos f)lic ulos c on c or tc zavmedula.
/ORGANOS YTEJI DOS LI NFOI DES
SECUNDARI OS
Lnas 'c z COnClnldo c l dc s ar r ollo dc I c r s lintoc itos c n I c r s or ganos
lintuic ic s pr imar ios , dic has c c lulas migr an I r ac ia I os tc jido% pc r i
br iar s s c auui : tr ic r s . 1 -: ntr c c llos Sc c nc uc ntr an or ganos c nc apeu-
lados c onunaor ganization c ompleja (c l hazo v I c r s ganglic r s lin-
tatic c r s l s ac unudac ic nles nor c nc aPSUladas dc tc jido linfoidc . La
moor par ts del tc jido linfoidc no or r anizado s c c nc uc ntr aas o
c iad) . 3 I aS muc os as , \ Sc dc nonlinatc jido linfooide as oc iado an1 u
C(" . ls ~ I I _\ \ 1 1 .
Los 6r ganos s is temic os yell s is tema de muc os as
des empetiandifer entes func iones en los pr oc es os
inmunitar ios
fI I i . VC) r es ponds ante I ))s : mti1 en))s tr ans por tados por la Sangr e,
s ic lor ma yuc I c r s pac ic ntc s c SPlc nc c tontizados r c s ultan nluc ho
ntas s c ns ibI CS a I c r s Patdgc nos yuc c ir c ulan por c l tor r c ntc San
guinea, mic ntr us yuc I c > s g: ulgliOS llntatiCOS Pr otc gc n : tl or ganis -
mo fr c ntc aI os antigc nos c lue tr ans pc r r ta el s is temalintatic o, pr o-
c edc tttc s do la pic l o dc s upc r fic ic s intc r nas . Enambo)s c as os , las
r CSpue> tas tr c ntc aI c r s anfgenos c ons is tc n c n la s c c r c c iiin do an-
tic uc r pos hac ia la c ir c ulation \ c n r c SpuCStas loc ales mc diadaS
por c elulas . Por c l c ontr aho, c l s is tema do muc os as c jc r c c una
pr otc c c ic in fic ntc a I on antigc nc r s c lue Pc nc tr an dir ec tamc ntc c n
c l or ganis nlo atr a\ 'c s dc I c r s c pitc lios nluc os os y c n c l s c pr odu-
c ec l pr imer enc uentr o (inic iac i6n) entr e el antigc no yuc penc tr a
por las s upc r fic ic s n1 1 tc os as \ las c c lulas innlunc s . As i, s e s uc lc n
c nc ontr ar tc jido" I intir iLI CS as c r c iados a las s upc r fic ic s yuc r c tu-
br en c l tr ac to intes tinal {tc jido lint6ide as oc iado al intes tino, o
TLAI ), el tr ac to r c s pir ator io (tc jido lintbidc as oc iado aI c r s boon
quips , o TI L1 B) oc l tr ac to gc nitour inar io. Enc s tos c as os , c l pr in-
c ipal mc c anis mo c tc c tor c s la s c c r c c i6n dir c c ta dc I gAI I t"As )
s c r hr c la s upc r fic ic del c pitc lio nluCOSO en c uc s tioin. No o c s s or -
pr c ndc nte yuc la mayor par ts del tc jido lint<)idc yuc c ontic nc c l
en-1 ,anis r no (> 50"G) tir r ntc par ts del s is temado nutc c os as , es 1 ,ec i . t1
mc ntc del TI . AL r aquc c s ta c s unado las vies ms s impor tantc dc
pc netr ac i6n de antigc nos exter nos , ni tampoc o yuc la I gAs ea la
innltmo"I othulinanlas abundantc .
Los or ganos fnfoides s is temic os
El bazo
FI baz() NC enc uc ntr a s ituadr r ell c l c uadr antc s uper ior izyuic r do
del ahc fnnc n, dc tr is del c s tdmagovpr c Sximo al diafr agnla, mjdc
1 3 x 8 c m c pc s a c ntr c 1 81 1 \ 250 , en c l adulto. Es ta r odc ado
c xtc nor mc utc poor unac iPSUI atbr nlada por fibr es dc c olagc mo,
yuc pc nc tr aen c l par c nquintadel c ir gano en for madc tr abc c ulas
c or tas . Es tas ultinlas , juntac onunar ed r etic ular , c ons titus c n c l
s opor te c n c l yuc s c as ic ntan las dis 'c r s as c c lulas quc c ontic nc CI
c ir gano (fij. . i-iy. El bazo c ontic nc dos tipos pr inc ipalc s dc tc ji-
do, la pulpar aja ~ la pulpablanc a.
La pulpa blanc a. I : 1 pulpa blanc a c s ta for nl: ala por tc jido lin-
ti)i&, I ,t nla\ c r r par ts del c ur l c s ta dis puc s to alr c dc dr )r dc unaar -
tc r i))la c entr al, \ yuc s c c ic nomina c ape linfoic ic per iar ter iolar
. ,. 6i . I a( TPc ontic nc zc )nas dc c elulas Tvzones dc c c -
lulas B; ] ,is c c lulas '1 s c c nc uc ntr an s ituadas alr c dc dor dc la ar tc -
r iola c entr al ; las c c lulas 1 1 s c puc dc nenc ontr ar or ganizadas en
tor madc folic ulo% pr imar ios noCStinlulados ,, (agr c gados LI c CC- ,
Bs ir genc s ) o folic ulos s ec undar ios " " c s tinlulados > , {en los
quc apar c c c un c c ntr o ger minal c or n c c lulas dc mc mor ia) (: hn. v. 3 . 6
r 3 . ,-1 . Los c entr os gc r minalc s ar ntienc ntanlhien c c lulas dendr i-
tic as tbliatlur c s t
.
mair ut: tgos fagoc ifc os . Enla r c gjc in mar ginal ila
zona yuc r c c ubr c al manta dc I c t(r lic ttlos s c c undar ios 'i SC c n-
c uc ntr an mac r 6tagos c s lic c ializados \ unas uhl,ohlac iones pec ial dc
c c lulas 1 1 , yuc r c s pondc n a antiec nos indc lr c ndic nic s del timo
dc tipo 1 1 i polis ac ar idos ) . Los mac r 6tagos ~ las c c lulas dc ndr itic as
tc r lic ular c s pr c s c ntan I os antigc nos a ] as c c lulas Bc jc l hazo. Las
c elulas li t
.
otr os lintioc itos c ntr an vs alon lihr c ntc ntc s ic la CI . P a
tr as c s dc los c apilar c s pr oc c dc ntc s dc las ar tc r iolas c c ntr alc s yuc
ir r igan la r egi6n mar ginal . Algunos lintir c itos , c s pc Oalnlc ntc I os
plas nloblas tos c n tas c dc madur au6n, puc dc n atr a\ c s ar la r c gj6n
mar ginal y alc anzar la pulpa r oja atr as c s dc c ic r tOS Puc ntc s .
Or ganos ytejidos linfoides s ec undar ios
Fig. 3 . 5 . Cor tede bazo, anel qua s e obs er veel ar maz6n
r etic ular de la pulpa r oja. Se ha us ado un c olor ante es pec ific o
de la r etic ulina, ys eapr ec ian las fibr es anular es (R) ques ujetan
las c elulas endoteliales de los s inus oides venos os . ~ s tos pos een
unapar ed dis c ontinue, queper mite la libr e penetr ac ion del
plas ma yla penetr ac ions elec tive de c elulas pr oc edentes de los
c or dones de pulpar oja (C) en s o luz. x1 25.
Fig. 3 . 6. Cor te de bazo, anel qua s e obs er veunagr egado
linfoide an la pulpablanc a. Se obs er vaon folic ulo linfoide
s ec undar io, c onc entr o ger minal (CG) ymanto (M) r odeado por la
zona mar ginal (ZM) y la pulpar oja (PR) . En la zona adyac enteal
folic ulo s e obs er vaunaar ter iola (A), r odeadapor el manguito
per iar ter iolar de tejido linfoide (PALS, del ingles per iar ter iolar
lymphoids heath), c ons tituido de for mapr edominante por c elulas T.
Obs er ves e quela zona mar ginal s olo apar ec e por enc ima del
folic ulo s ec undar io. (Por gentileza del pr ofes or I . Mac lennan. )
El sistemalinfoide
Esquemadela organization del tejido linfoideen el bazo
centregerminal
cordones
esplenicos
( de la pulparoja)
sinusoides
venososde
la pulparoja
Fig. 3. 7 . Lapulpa blancaestaformada por manguitoslinfoides
periarteriolares ( PALS) , quo suelen contener foliculos linfoides.
Esta rodeadapor la region marginal, conabundantesmacrofagos,
CPA, celulasB derecirculacion lenta y celulas INK. Lapulpa roja
estaformadapor sinusoidesvenososseparadospor cordones
esplenicos. Lasangrepenetraen lostejidos a travesdelas arterias
trabeculares, quesesubdividenen numerosasarteriascentrales.
Algunasterminanen la pulpablanca, irrigando loscentres
germinalesy el manto, perola mayoriasedirigen a [ as rcgiones
marginaleso a sun proximidades. Algunasramasarteriales
penetran directamente en la pulpa rojay vierten su contenido en
los cordonesesplenicos. Lossinusoidesvenososdrenan la sangre
hacialasvenasdela pulpa, quedesembocan finalmenteen las
venastrabeculares y lavenaesplenica.
Lapulparoja. Este tejido csta tormado por sinusoidesy cor
clonescelulares, yuc Conticnen macrotag( ~srcsidentes ( J q. 3. 8 ) ,
eritrocitos, plaquctas, granulocitas, llnf( ) CitOS N' numerosas ce-
lulas plasmaticas. ( ) bscrycsc yuc, aciemasdc las funcioncn in-
munitarias yuc cicscmpcna, cl haze canStitttyC tanillicn un re-
scryorio dc plaquctas, eritrocitos N
.
granulocjtos. Aciemas, cl bazo
CS Cl lugar en clueson destruiclas las plaquctas V loseritrocitos
enyejecidos, en un proccso clue sc Ileya a cabo en la pulpa roja
y se cienomina hemocateresis,, . foclo esto esposihlc graciasa
la organization vascular del bazo ( . lFq. ,3. ) . Las arteriasccntra-
Ics se cncuentran rodcaclas por la ( :LP y clan lugar acapilarcs
arterialcs cluevierten ski contenido en los cordonesdc Lt pulpy
roja. l) c csta mantra, las celulas circulantcs Ilegan a cstos cor-
donesy qucclan atrapadascn cllos. Losmacrotagosreconocen y
tagocitan a las plaquctasy eritrocitos emejecidos; las C6 1 LIlas sail
guineasquc no son ingericias destruidaspucdcn rctornar ala
circulation sanguincaatraycsando los oriticios cluedeterminacl
enclotclio discontinue en las paredesdc lossinusoides ycnosos
( f{q. . 3 . 8 ) , nticntras clue cl plasma tluyc libremente a traves do
dichas paredes.
Fig. 3. 8 . Sinusoidesvenososy cordones dela pulparoja.
Losmacrofagos, tenidos con catepsinaD en estaimagen, se
asociancon las paredesdelos sinusoides ( S) y sedistribuyen per
todoslos cordonesesplenicos( CE) . ( Per gentileza del Dr. A .
Stevensy del profesor J . Lowe. )
Ganglioslinfaticos y sistemalinfatico
Lon ganglion linlaticc,s fOrman partsde unared clue filtra los an-
tigcnosconteniclosen cl liquid( interstitial do Ion tcjiclos y en la
IinE1 durantecl transportstic cstosIiyuiclos dcsdc la pcriteria has-
ta cl conductotoracico
Y
Ion rcstantcsconcIuttOS colcctorcsprin-
cipales I,fb) . 3. 9 l . Los ganghos linfaticos sc SUCICn encontrar si-
tuados cn los puntos dc ramification de los yasos linfaticos.
Exisrcn dcrcrminadas zonas clue drenan rcgiones supcrficialcs N
profunclas del organismo, comecl cucllo, las axilas, las ingles, el
ntcciiastino y la cayidad abdominal, en lasquc sc obseryaunaacu-
mulaticin cstratcgicadc ganglioslinfaticos. Losganglion linfaticos
queprotegen a la pie) son supertiicialcs, y sc denominan ganglion
sutkutancos. Losganglio,, linfaticos protundos, clueprotegen a las
ntuCOsas rcspiratoria, digestiya y genitourinaria, sedenominan
ganghosyisceraleso protunclos.
Leisganglion linfaticos humanosprcsentan un ciiamctro dc
2-1 0 mm, son redondcaclos o con forma dc rincin \ prcsentan
unadcprcsion, cicnominacia hilio, cn la zcnladc cntraday salida do
losLanessanguincoL . Lalinta Ilcgahasty el ganglio linfatico a tra-
ycsdc yarias~:isas linfaticos aferentes, v sale dcl mismoa travesdc
tin tinico yaso lintatico cfercntc, situadeen cl hilio. Losganglios
linfaticos tipicos cstan rodcados por una cdpsula dc colageno
( fiq. 3. 1 01 . Losdiversoscontponentescelularcs se cncuentran dis-
puestossobre un armaz6 n dc trabeculas radiates ) fibras de reti-
culina. l'n ganglio linfatico conticnc unaregicin dc celulasB ( c6 r-
tcxl, una regicin do celulas T( parac( ) rtex') y unamcdulacentral,
en la yuc aparcccn cordonescclularcsquc contienen celulas T,
celulas B, celulas plasmaticasy macrofagos( figs. 3. 1 1 y 3. 1 2) .
Laregion paracortical conticnc gran canticiad de ( :PA ( eclu-
las interdigitantes) , clue expresan actiyamcnte antigcnosdo su-
pcrficic ( THcic claw 1 1 . Estas( ; PA proccdcn do la picl ( celulas
do Langerhans) o dc ] as mucosas ( celulas dcndriticas) , transpor
tanclo hasty cl ganglio losantigenosproceclentesdc la superficie
intcrnaoextcrnadel organismo ( / ! q. 3. 1 . 3'1 . I amayor partsdel te-
jido linfoide sc cncucnrraen las rcgionescortical y paracortical . La
mcdulatambicn conticnc at-go dc tejido lintoicle, quc tbrmacor-
donessoparadospor scnoslint-kicos( mcdulares) quedesembocan
en cl scno terminal, a partir del coal surgeel yaso linfatico cfcrcntc
hl?q. . 3. 1 2) . LOS sends linfaticos SC cncucntran rccubicrtosdc ce-
lulas fagociticas, espccialmenteen la region modular. C; uando la
linta tluyc tlcsde Ion vasesatcrenteshasty loscterentes, estas celulas
tugociticas capturan las particulas antigenicas contcniclasen la mis-
may ] ,is transportan hasty el tejido linfoicie del ganglia linfatico.
conducto
toracico
vasos
linfaticos
Fig. 3. 9 . Los ganglios linfaticos se encuentran en los puntos en
que confluyen los vasos linfaticos, yforman una red que drena y
filtra el liquido interstitial que penetra en los espacios tisulares
procedente de la sangre. Pueden ser subcutaneos o viscerales,
drenando estos ultimos los tejidos profundos y los6rganos
corporales internos. La linfa alcanza finalmente el conducto
toracico, que desemboca en la vena subclavia izquierda,
volviendo de esta forma a la circulaci6n.
El sistema ganglionar linfatico
Fig. 3. 11. Estructura histoldgica de un ganglio linfatico. En
este torte tenidos para demostrar la localization de las celulas T,
se observa el cortex (C) el paracortex (P) y la medula (M). Estas
celulas son mar abundantes en el paracortex, aunque unas pocas
se localizan en el centro germinal (CG) del foliculo linfoide
secundario, en el cortex y en los cordones medulares (CM) (por
gnetileza del Dr . AStevens y el profesor J. Lowe).
centro
germinal de
un foliculo
secundario
Organos y tejidos linfoides secundarios
Fig. 3. 10. Corte de un ganglio linfatico. El ganglio linfatico esta
rodeado por una capsula de tejido conjuntivo, y se divide en tres
partes principales: C, el cortex (region de celulas B) ; P, el paracortex
(region de celulas T), yM, la medula, que contiene cordones de
tejido linfoide (region de celulas T y B en la clue abundanlas celulas
plasmaticas ylos macr6fagos) . Tinci6n hematoxilina-eosina, x10.
Adaptado de DZucker-Franklin, GreavesMF, Grossi CE ycots. Atlas
of Blood Cells: Function andPathology, vol . I I , segunda edition,
Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, 1988.
Esquema de la estructura de un ganglio linfatico
Fig. 3. 12. Bajo la capsula de colageno se encuentra el seno
subcapsular, revestido por celulas endoteliales yfagociticas. Los
linfocitos y los Ag procedentes de los espacios tisulares
prdximos o de los ganglios linfaticos adyacentes penetran en el
seno a traves de losvasos linfaticos aferentes. EI cortex es una
zona de linfocitos B, que se organizan en foliculos primarios y,
sobre todo, secundarios (con centro germinal). El paracortex
contiene principalmente celulas T. Cada ganglio linfatico dispone
de sus propiosvasosarteriales y venosos. Los linfocitos
procedentes de la circulation penetran en el ganglio a traves de
venulas especializadas de endotelio alto (VEA) presenter en el
paracortex . La medula contiene celulas T y B, asi como la
mayoria de las celulas plasmaticas del ganglio linfatico,
dispuestas en cordones de tejido linfoide . Los linfocitos solo
pueden abandonar el ganglio a traves del vaso linfatico
eferente.
El c()rtcx conticnc agrcgacios d o: cclulas 1 1 , furntand o folicu-
las primarios o sccand arios, nticntras clue [ as cclulas T sc Cn
cucntran situad as principalntcntc cn cl paracortex . Por tame,
cuand o una zona d o la picl o L ie un : l ntuco)sa se sc cyucsta a un
antigcno d ci, cnd icntc cic Crlttl : ts ' I I t' . C, tp . 1 l i,
JS
Celulas I ' d el
parac(irtcs L ie lo , , ganglios fntaticos quc d rcnan d iclta zona pro
literan aCtic : uncntc . ()tro I teclto L I uC L icnutcstra quc L as Celulas ' f
Sc cncucntran situad as ell csta region cs quo: los pacientcs con
aplasia congcnita d el timer (sind ronte d o: DiGcorgel presentan
un nuntrro L ie cclulas paracorticales inlerio)r al normal . Este mis-
nwfencimeno se ohsrn a en raumes o rates cong, cnitantente ati-
nticos i' ~L I csnud os , " ' ) o sontctid os a timcctornia ell cl ntontcnto d o
su nacimrenio .
1 . ()s ti)I I CU los SCCU nd arios d e los ganglios linlatic()s estintulad os
p()r antigcnos posccn ccntros gerntinalcs . Soil parCCid os a los Cen-
tros gorminalcs d o: las rcgioncs d o: cclulas B d o: las ( . L P csplctticas
t
.
d el' Fl-1 (%l . L as cclulas L ie] ccntro germinal ptrcd cn scr grand cs
() poquCnas, %r
SC
cicnorninan ccittroblast()s \ crntrocitos, rcspcc-
tis . unentc . L as cclulas 1 3 en tase d o: pr()litCraci()n d o: los ccntro
El sistema linfoid e
Fig . 3 . 1 3 . Celulas interd igitantes en el paracortex d e un
ganglio linfatico . L as cclulas interd igitantes d end riticas (CDO
forman contactos entre si y con las cclulas T paracorticales . (Per
gentileza d el Dr. A. Stevens y d el profesor J. L owe . )
Fig . 3 . 1 5. Distribution d e las cclulas B en el cortex d el
ganglio linfatico. Tincion inmunohistoquimica para
inmunoglobulina d e superficie d e las Celulas B en la quc se
observa coma estas se concentran en el foliculo secund ario, el
ccntro germinal (CG), la zona d el manta (Mi y entre la capsule y el
foliculo (zona subcapsular, ZS) . En el paracortex (P) se reconocen
escasas Celulas B con pred ominio d e las Celulas T (v. fig. 3 . 1 1 ) .
gerntinalcs prCSCntan una ti)rnta nuclCar bicn (icfinid a I hCnd id a,
frcnrc a no hcnL liL la} , (] L ie sirte pare d iagnosticar cicrtas crtterntc-
d aL I CSlint6proliteratius malignas, canto los lintcnna> ccntrociticos-
ccntr()bl . istico)s quc sc originan ell cstas Celulas .
1 . ()s ccntros gerntinalcs cstin r()d cad ()s par un nt : utto d o: I I I )
focitos f
Vin.
3 . 1 41 . L as CcltrlaSli d o csta capa i / iy. 3 . 1 5) conticncn
gr: auks CantiL l : ulrs d e I g1 1 r I L , I ) L I c supCrfiCic . En la
1 1 1 . 1 , 01 .
p. u--
tc d o: I crs tolicul(r, sccund arios, cste manta o Corona So: Cncucntra
cngrosad a ell d iroccicin a la rilnula ciCl ganglia (, l? e. . 1 . 1 5) . L os to
liculos sccund arios conticncn (TA (iend riticas tOI iCU I : trcS
(/ ip. 3 . 1 6), algtrttos iliac rotagos
~`. t)1 .
, i. l - ; ~ ~' eecascn litttotcitos' 1 '
( : 1 )4' quc intcraccionan coil las Celulas L lcnd riticas d el ccntro)
germinal i; s . cap . 21 . Parccc quc tcxlas estas cclulas, junta Com I ()s
ntacrolagos Cspecializad os d o: los scnos ntarginalcs, cicsentpeflail
un PapCl ell la% roshucstas d C las cclulas h \ , CspCCialmCntC, Cn CI
d esarrollo L ie las cclulas 1 1 d o mentoria, quc probablontcnte cs I a
hutciorn principal d o I ()e ccntros gerntinalcs- !En cl cap. 1 2 so:
d escribe coil ntas d etallr la organizacio)n cclular d e los ccntros
gerntinalcs . )
Fig. 3 . 1 4 . Estructura d el foliculo secund ario . Se observa un
ccntro germinal d e gran tarnano (CG) rod ead o d e la zona d el manta (M).
Fig . 3 . 1 6 . Corte en el quc se observe el patron d e Celulas
foliculares d end riticas d e un foliculo linfoid e secund ario .
Este foliculo d el ganglia esta tenid o con un anticuerpo
monoclonal frente a las Celulas foliculares d end riticas marcad o
con enzimas .
E l sistema l infoide de mucosas
Tejido l infoide asociado amucosas (TLAM)
Los :tgrrgadon p ie tcjido l inti, ik ic no cncap sul ado soil csp ccial -
mcntcabundantcs cn l a l amina III-01M. 1 V C11 l a submucosa tic Ios
tractos gastrointestinal , rcsp iratorio \ genitourinario
Ic.
ri~ f . 3. 1).
Las ccl ul as l infirides se p ucdcn encontrur comp at, rcgl dos di-
tusos o estruCturacias cn forma de gangl ios aisl ados o agrup a-
dos, qucconticnen ccntros germinates f toIiCUIOS secundariosI.
Las amigdal as tic l o, , scrcs huntanos Conticnen una cantidad
considerabl e de tcjido l intoidc, quc cn mochas ocasioncs hre-
sentan fOl ICUIOS SCCUndar10S con zcmas T intcrp ucstas coil \ c-
nUl as
tic
cndotcl ios al tos. Ha* trcs tip os fundantcntal cs do
amigdal as: l as p al atines, l as faringcas (aticnoidcs) y l as l ingua
Ics, qucConstituNCn cl anil l o
tic
Wal dcy cr (tiq . 3. 1). E n l a ti-
gura 3. 18sc nntestra un carte histol dgico tic una amigdal a l in-
gual . l ? n l os bronquios V Cn CI traCto 9CnitOUrinario tambicn sc
cncucntran acunxIIaCioncs p arccicias tic tcjido hnticic. Los cp i-
tcl ios rcsp iratorio, gcnitourinario y digcstitos contiencn Cdtr
l as dendriticas, que ticncn l a mjsi6n
tic
ingerir, transp orter y
Fig. 3 . 17 . Macr6fagos del centro germinal . E n esta imagen,
tenida con tecnica de inmunohistoquimica p ara catep sina D , se
reconocen varios macrofagos en el centro germinal (CG) de un
fol icul o secundario. E stas ccl ul as, que fagocitan l os l infocitos B
ap op 16ticos, se denominan macrofagos con cuerp os tingibl es (M).
(P or gentil eza del D r. A. Stevens y del p rofesor J . Lowe. )
Fig. 3. 19 . Un n6dul o l infoide aisl ado an l a p ared del
intestino grueso. E ste nodul o se l ocal iza en l a mucosa y l a
submucosa del a p ared intestinal (fl echa)(p or gentil eza del
D r . A. Stevens y del p rofesor J . Lowe. )
Organos y tejidos l infoides secundarios
p roccsar Ios antigenos hasty Ios gangl ios l infiticos do drcnajc.
E n l a l amina p rop ia tic l a p ared intestinal SC enCUCntran acU
mul aciones tic tcjido l infoide, quc sucl cn al canzar l a submtt-
Cosa. E stas aCUnurl a6onCs i)Uedcn adt~ p tar tornta tic nodul os
sol itarios gFt7 . . 3 . 19) o nodul os agreg:tl l os, ctmx> en rl ap cndj
cc
~ J ? q.
3. ? 0' . I as p l acas tic P cNcr sc l ocal izan cn cl il con distal .
E I cp itcl io intestinal Icp itcl io asociado a I< ts fOl iCU)OS, E AI'i
quc rcCUbrc l a, , p l acas
tic
P cs cr CS Un cp itcl io csp ccial izado, quc
p ermitccl transp ortc de l o} antigcnos l iacia cl tcjido l infoide .
E sta rnision cs Il evada a cabo p or cicrtas ccl ul as cp itcl ial cs, tic-
nominaci:ts ccl ul as M dcbido a l a p rcscncia tic nurncrosas mi-
crovcl l osidadcs cn Su Strp crficic Ituuinal IJ ~ q . 3. ? 1; ~ t quc sc l o-
cal izan cntrc l os cntcrtrcitos. l :stas ccl ul as icmticnen p rotundas
imaginacioncs tic l a membrane p l asmatiC, t basol atcral , quc for
mail incaginacioncs en ] as quc se al ojan l infocitos ft
)
.
.
1. , Cel u-
l as (icndriticas s- macrtitagos IJ q. . 3 . 22). Los antigcnos s- l os mi-
croorganisntos cntran p or cstas imaginacioncs Il acia cl tcjido
l infoide nuICOSO organizado subVaCCntcal cp itcl io. Las ccl ul as
M no sc l ocal izan tic forma cxCl usita cn l as p l aces do P cvcr,
Fig. 3. 18. E structurade l a amigdal a l ingual . La amigdal a
l ingual se l ocal iza en el tercio p osterior de l a l engua y corresp onde
a acumul acionesdetejido l infoide (L)con grandes fol icul os
secundarios asociadas con unas p rotundas invaginaciones en
formade hendiduras determinadas p or l a mucosa (fl echa).
Al rededor de l a amigdal a se reconocen gl andul as sal ivates
p roductoras de moco (GS). Las caracteristicas descritas son
comp artidas p or todos l os tip os de amigdal as. (P or gentil eza del
D r. A. Stevens y del p rofesor J . Lowe. )
w
y
Nk ,
Fig. 3. 20. N6dul os l infoides an el ap endice humano.
1) Ap endice de tin nino de 10 anos, en el qucse observan
nodul os l infoides de gran tamano que al canzan l a submucosa.
2) Ap endice de un varon de 36 anos, en el que se observa una
imp ortante disminucion en el tcjido l infoide, con desap aricibn
casi comp l ete de l os fol icul os l infoides. E stas imagenes
demuestran l a atrofia p or envejecimiento del tcjido l infoide, que
no se l imita al ap endice. (P or gentil eza del D r . A. Stevens y del
p rofesor J . Lowe. )
El sistemalinfoide
Organizaci6n estructural deunaplacedePayer
epitelio asociado al foliculo

vellosidades
centre germinal
Fig. 3. 21 . La mucosa intestinal hace protrusion en unazone
lib redevellosidades. El epitelio desuperficie contiene celulas M
y se denominaepitelio asociado al foliculo. En la region profunda
de la mucosase reconoce tin acumulo defoliculossecundarios
con centres germinales degran tamano, rodeados per celulas
interfoliculares decelulas T , en las quahay celulas interdigilantes
y venulas deendotelio alto. La zona en formadecopula
localizada entre el epitelio asociado al foliculo y la zonafolicular
contiene principalmente celulasB , sob re todo celulas de
memoria.
rcconociendose cn las acumulacicntcs de celulas linlitidcs en
otras Iocalizacioncs.
I . as rcspucstas innutnitarias hutnoralcs a niscl do la mucosa
son principalmentedal isotipo IgA. Las IgA de secrccirin son
111105 anticttcrpos capaccs do atras- csar la% mctnb ranas ntttcosas,
intpidiendo dc csa titrnta la penetraci6n tie los tnicrcxtrganisntos
inlecciosos I,fiq . 3. 23t,
Linfocitosdemucosas
Wknt. ts tic] tcj id( , IiitG nttc cstrttcturado clue constituyeel sistema
I I - . \ . \ I, l . n nMOksas&l cstc~ntago, los intestinesdelgtdo y gruc-
sti, I( t, tractos respiratctrios superior c interior N carets cirganos,
conticnen tamb icn granticscantidadcstic linfocitos% , celulas plas-
nl: iticas. Fetus llnfi) C lt( tS cstan situad< en
C I
tcj idct centj unti\ ct
yuc fitrma la lamina propia % , en el scno dal tcj idct cpitclial .
Lets linfocitosdc la laminapropia( LIT Y son principaltncn-
tc celulas T actisadas, pero tatnb ien sc ob scr a la prcscttcia de
nunicrctsas celulas B acti\ adas N' celulas plasm. iticas. Fstas celu-
las plasmaticas sccrctan principalmente IgA, yuc atra\ icsa ] as
celulas cpitcliales % , cs lib crada a la luz dal conducto cn cues-
ticin i fiq. 3. 131 .
Letslinfocitos intracpiteliales ( 1 . 1 E) son principalmente celu.
las T , clue prcscntan caracteristicas tcnotipicas difcrcntcs dc las
de lo,. LIT
( fiq
. 3. 1- 1) .
La matoriadc ] as celulas T LIT \ 1 . 1E pcrtenccen a la sub -
pctb lacic'tn C 1) 451t( ) tic celulas dc ntcntutria. Apcnasrespontlcn a
la estinutlacicin con anticucrpo% trcntc a C l) 3, pentpucdcn scr
actisadospctr otros medics I p. ej . , atraves dc ( I) 2 et ( '11128) .
Esquemade unacelula Men ell epitelio asociado al foliculo intestinal
enterocito

linfocitos B y T
celula dendritica
Fig. 3. 22 . Ob servela presenciadelinfocitos y aislados
macrofagos( MO) en el b olsillo intracelular. Los antigenos
endocitados atraviesan este b olsillo en su camino hacia el telido
sub epitelial .
I . a cadcnau I IMI,- I ( ( : 1) 103) , una intcgrina, net csta pre
scntc cn las cclulas'I' circulantcsell rcposo, pratsc c\ prcsadcs
pucstic la cstinutlaci6n con fitoltcntaglutinina ( I'ILA ) . Losanti
cucrlxts framea csta ntoleculaacttian comernitcigcnos, c induccn
la czprcsicin dc la cadcnau dc los rcccptorcs dc 11 . 2 dc b aj a ati
nidad i C D25) en las celulas T tic sangre periterica. H,\ 1L- I es
un. t cadcnau pcrtcnccicntc a la Etmilia de las intcgrinas, yuc S C
tine a unacadcna
1 1 7
dando lugaral lictcrodinicrot ul INIL- I/R- ,
unaintcgrina tluc cxprcsan los LIE y otros leucocit( ) s actisados.
S c sab c yuc Icts LIE lib cran citctcinas, cntrc las yuc se cn-
cuentran cl 1t=\ ;/ c 11 . - 5 . S c hasugcrido yuelos LIE, pueden cs-
tar cncargadostic la dctccciun decelulas propias nuttantcs o in-
tcct. td. ts pctr s irtis.
C IRC ULAC I6N DE LOS LINFOC IT OS
Y a so: ha csplicado cl tlcsplazamiento tic los lintitcitcts dcsdc lostc-
j idcts linfoicies primaries a Icts secundarios. Una \ cz yuc alcan-
z. tn Icts tcj idos secundarios, Icts lintitcitos no sc linutan a perma-
ncccr alli; mucoss tic cllos se dcsplazan dc tin ( ) rgano lintoidc a
caret a travesde la sangrc r de la linta ( = f e. 3. 15) .
Loslinfocitos ab andonan la circulacion sanguinea
atravesdelasvenulasdeendotelio alto
Aunyuc alguntts lintitcitosab andiman la circuLtcitm sanguineaa
trascs tic tcnulas not cspccializadas, ell la mayoria tic Icts ntamitc-
rcts cstc prctccso tnurrc a travesdo una zonaespccializada dc la%
Transporte de la IgAa traves del epitelio de las mucosas
IgA
superficie
abluminal
vase lirlfatico
afcr'nte
superficie
luminal
Diferencias fenotipicas entre los LLPylos LIE humanos
Fig. 3. 24. En general, el fenotipo de los linfocitos de la lamina
propia (LLP) es parecido al de las celulas que circulan en la sangre
periferica. Los linfocitos intraepiteliales (LIE) presentan una
proportion mas elevadade celulas T ; 6 , yel numero de celulas de
esta subpoblacion que expresa CD8es mayor, posiblemente por
tratarse de celulas activadas.
Circulacion de linfocitos a traves deorganos ytejidos linfoides sistemicos
Circulacion de IQs linfocitos
Fig. 3. 23. Los dimeros de IgAde secretion llgAs) son
secretados hacia la lamina propia porcelulas plasmaticas
situadas en la region intestinal, yse Linen a los receptores de
membrana para varias Ig de la superficie interna (abluminal) de
las celulasepiteliales. Acontinuation, el complejo receptor de
IgAs sufre un proceso de endocitosis yes transportado a
traves de la celula, unicfo aun a la membrana de las
vesicular de transporte, que se fusionan con la membrana
celular de la superficie luminal, dondese liberan los dimeros
de IgAunidos a un fragmento del receptor denominado
componente secretor. Es probable que este componente proteja
a los dimeros de IgAfrente a las enzimas proteoliticas del
exterior de la celula.
Fig. 3. 25. Loslinfocitos se desplazan a
to largo de su torrente circulatorio y
penetran en los ganglios linfaticos yen el
TLAM, con la colaboracion de las celulas
endoteliales especializadas de las venulas
poscapilares (VEA). Despues abandonan
los ganglios a traves de los vasos
linfaticos eferentes, atraviesan otros
ganglios y, finalmente, penetran en el
conducto toracico yson devueltos a la
sangre en la vena subclavia izquierda (en
los serer humanos) . Los linfocitos
penetran en las regiones de pulpa blanca
del bazo a traves de las regiones
marginales, pasan atraves de los
sinusoides de la pulpa roja yabandonan
el bazo a traves de la vena esplenica.
tipo de celula TCRulS TCR; - o CD4 CD8
linfoctos cit.
la lamina
950 50 70~ 30'_ ,
propia
linfocitos
6 0- 90% 10- 40% - - = 10% 70%
intraepiteliales
El sistema linfoide
as

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Fig . 3.26 . Parac6rtex detin ganglio linfatico, con una
venula deendotelio alto (VEA). Loslinfocitos abandonan la
circulacion ypenetran en el ganglioatraves de las VEA.
Hematoxilina- eosina x200. (Porgentilezadel Dr. A. Stevensydel
profesorJ. Lowe.i
ccnulasPOSCapilarCS, t1rnontinada t cnulatieCnd(ttclio alto "VLA
i_ litfs. 3.2h v.i.2- i. Estas\enulas SC CnCUcntran principalnienic cn
cl parac()rtc\ de los ganglio, linlaticos, c\isticndo tamhiuaalgu-
nasen CI c(irte\, PCr(t no en I n mctiula. AI gun()s lint()CitoS, tiut-
tlamcntalntcntc Cclulas 1', pcnctran en losganglions lintaticotsatra
t es do los casoslintaticos alcrcntcs, no atras'es do la. \'PA; esta cs
la tia principal de I lcgada del antigeno a losganglion lintaticos.
Adcnrisde en I ces ganglions linfatico, , cafe tip) dc yell, sc localiza
en cl 11 ..\Mx
:
ell cl Limo.
Las VEA controlan la circulacion deloslinfocitos
I

I s \- I . .\ cst, in

I CcoihiCrLu tic Ccloilas CndottClia1CS coibic, ts.

St:u
cclulas sC CI MI Cn, r.ui "tttitadaS c C\hrcsan dicCrsas nt((lccul ;ts tic
at111etYnCI A, que not .t11arCCCn en las cclulas CndotCliales pl:utas \ en
rcposo propiastic las scnulas normalss.

"not de I ()% niccanismos

tie icti\ .ici()n de]as cclulasendoncliales es la produccioin , t ni\cl lo-
cal do citocinas, conic cl I E\", la I I .- I yel I '\1 :.
I - as cclulascndotehaI CS se puCden acti\arydarI tigaraVEA
en loos lugaresen losque exists till proceso inflaniatoriocronicon,
conic( powejcmplo en la pill o en la mcmhruaasino\ial, en l asque
norm:tlmcntC no c\istc CSte tipo tic cclulas. .\ sit \ - cz, esto ptle-
tic pro\- ocarla dCUmulaCi6n
Lie
sut)p(thhtcionCS CSI )Ccificas de I ll)
fitcitots Ten la zonaen que Se I rut litrniado ], is \'E, \. Las mole-
culasquee\prcs;ut ]as celula%CndotslialCS aCti\adaspePtenCCCn a
la %upcrtamilia do las inmunoglohulinas, comp en cl caso tic
WA(\I - 1(('1)5- k?, WA(\t- 2(CI )1021o\'(:A(\1- 1 (( :1)106i, oa
la tamilia tic las sclcctinas, comp porcjcntplo la sclectina E.
i ELA(\1- 1: (;1)62E Y ~
.
la sclcctina P (( ;1)62P1. La sclcctina 1' sc
alntaccnaen I oscucrposdo \Vcibcl Paladc tic las cclulascnd(ttc-
I i, I C%,

Cs transpotrtada rapiciantcntc hacia la supcrfcic cclul :u"

cuando Se producela actiucion f x- . Cap.

La m(nlecula( ;11144,
unaprotcina do 90kdal que c\prcsan t(td(ts los I eucocitos, de
"Cml)Cita till I mpel tundamcntal en la adltcrcncia do I ons I cucoci-
tots a las VEA. SC cree que CntrC 1(ns I int'()Citos VLI S Celulas en-
t1otCI iaI CS SC CStah[CCen \arias intcraccioncs receptor- fgantlo
tlitcrcntcs, queSirxCn par, dirigirlos lintitcitos haciaI osorgan(ns
diana. Estas interacciones Se pronducen mcdiante una, ~ ~ adrcsi
na%- " c\prcsada, potr las cclulascndotclialcs, co(m(o \fad('A\1- I
ptCSCntC en I ons Cnd(ttclio%en Cl tejidot intestinal of V( : .\\1- 1 tic
oxrasccltfasentiotclialcs. Lasmolccttlas I )rcsclltcs ell I ons hnllttl
tots tanthicn rcsulrtn tLntlantcntalcs par, dirigirdo tin"nta selcc
in ahtslintitcitos haciacicterntinados ()rganos, como sucedc ell cl
Fig . 3.27 . Microfutografiaelectr6nica con unavenula de
endotelio alto an el paracortex detin ganglio linfatico. Cerca
de la lamina basal se observatin linfocito (L) saliendo de la luz (Lu) de
unaVEA. La VEAesta rodeadaparcialmente porunacelula
adventicia (CA) . CA =celulaadventicia; Lu =luz; L =linfocito. x1.600.
casot dcl intcstin() con las intcgrinas
a4V
title nicefiall la adltc
rencia de los linti)citos coil I ts VEA tic las placas de Peer, que
cxprcsan Mat1CAo\1- 1. Este papel sc dentuestra en stones sin
gcn kunt-kout), en I (ts quese altera tic fotrnta imp(trtantc la lo t'-
macioin del T1, .\I .
Lacirculacion deloslinfocitos exponeal antigeno
atin gran mimero deellos
Lascclulas liitiiddCs tie I ()s ganglkn lint;itions rctotrnan ala cirCU-
laci6n atracestic I ons usoslintaticosctcrcntcs, CLI VO cotntcnido sc
tierte finalmCntc ell la \rna Sut)Chtxia izyuicrda"t tra\cs del con-
tiuCto toraCiCo. (;ada ltora sc pr()ducc la rccirculacioin tie apr(txi-
m;ttiantcnic el 1 2'o del cotnjunton total de lintocitos. Este procc-
so permits que tin gran ti(I niC('(t tic lint()citon CspCCifiCostic till
antigeno dctsrminado cntrc ell C(tntaCt(n C011Cl JlliSl110 ell Cl till
Crocntotrno tic I on (irganos linti)itics peritcricots. Est(t es especial
mentc importantrdebido a la nutnotespcciticidad de 1aS cclulas
lintinides, \a quecl nuniero do linfocitos capaz do reconoccratill
antigen(, dctsrminado es limitatlo .
En condicioncs normalss, los linlitcitos circulan continua-
mentede ono aI ntro gangli(t, pent cuandon till antigeno pcnetn
en lo ganglions lintaticos tic till animal scnsihilizado prc\iamcntc
fFCnte adiCh(t antigeno, la circulacion qusda interruntpicia tran
sitorianicntc, aproximatianicntc durantr24horas. 1)s csta tinr-
ma, los lintitcitos especiticosde] antigen(( qucdan rctenidosprc-
fcrentemcntc en I ons ganglion linfiticos (I tie drenan la pucrta do
entradadel antigeno. I .as cclulas hlastiCas non rCCirculan, sin(, que
pcrmaneccn fijas en till lugarticterminado.
Vila tic Las difcrenciascntrc cl sistcnta TLA(\1

I ons tirganon
lintoidcs sistcmicos cs queI:ts cclulas lintoidcs asotciadas annic(n
sae circulan principalmcnte a traxes cicl sistema lintiti(ic tie rrtti-
C(nSas. ASI , las celula, lilltitidcs Cs6nx(ladas tic I :ts placas do I 'c\cr
atra\icsan I ons ganglio, lintaticos rcgionalcs ( s(m tcrtidas aI
torrents circulatorio, Pero retornan rapidan1Cnte a 1 .1 lamina pro-
piatic] intestino (h9. 3.2(11. Fsta recirculacioin csl, ccifica cs posihlc
debido aclue las cclulaslintoidcs rcconoccn molcculas do atiltr-
rencia tic tipo - adrcsinas- cxprcsadas cspccificamcntc por1"ts cc
I ttlas cndotcliales tic ]as \entiI aS poscapilarcs de 1.1 nrticosa, N qus
ito Se enCUC(uran presrntcsen las VI : A do los ganglio%lintaticos
(vantes; . I 'm- ello, la c%tiniulaci(in antigcnica en una zonatic la
mucosa induce una rcspuesta tic antiCUCrp(n title atccta predor
niinantvmcntc al l l .:\ .\1.
Circulacion de los linfocitos a traves del sistema linfoide de mucosas
placas de Peyer, bronquios
y otras mucosas
LECTURASADICIONALES
~Por que necesitan los mamiferos un sistema linfoide
altamente especializado mientras quelos animales
inferiores pueden sobrevivir sin el?
~Por quees importante la recirculacion de los
linfocitos a traves del sistema de mucosas y deque
moleculas se sirven estas celulas para poder Ilevar a
cabo este proceso?
~En duese parecen y diferencian los sistemas
linfoides de mucosas y sistemico? ZEs mas
importante uno que el otro para la supervivencia?
Butcher FC, picker LJ . Lymphocyte homing andhomeostasis. Science
1996;272:60-66,
Hogg N, Ber,in C, Structure and function of adhesion receptors in
leukocyte trafficking. lmmunol Today 1995;16 327-30 .
Kuby J Immunology 3rd edn. Cells and Organs of the Immune
System NewYork : WH Freeman andCo. ; 1997 47-83
rnucosa
Circulacion de los linfocitos
Fig. 3. 28. Las celulas linfoides queson
estimuladas por un antigeno en las
placas de Peyer (o en los bronquios o en
cualquier otra rnucosa) migran a traves
del coriducto toracico hastaefforrente
circulatorio y, a continuation, alcanzan
la lamina propia (LP) del intestino y,
probablemente, otras mucosas cercanas
o alejadas del lugar de contacto initial
con el antigeno. De esta forma, los
linfocitos estimulados en una superficie
rnucosa se pueden diseminar a to largo
de todo el TLAMdeforma selectiva.
Este proceso viene mediado por
determinadas moleculas de
adherencia en los linfocitos y las VEA
mucosas.
~En quese diferencia el sistema linfoide deotros
sistemas corporales, como el respiratorio o el
reproductor? (iPuede set necesario querepase el
funcionamiento de los demas sistemas corporales en
un libro de texto de fisiologia!)
~Quecelulas accesorias contienen los tejidos
linfoides y para clue sirven? ZCuales son las funciones
delos tejidos linfoides primario y secundario?
Playfair JHL. Immunology at a Glance. 6th edn. Oxford: Blackwell
Scientific Publications, 1996.
Roitt IM. Essential Immunology 9th edn. Oxford: BlackweI Scientific
Publications, 1997
El sistema del complemento forma parte del sistema
inmunitario innato, y a to largo de la evolucion ha
desarrollado mecanismos para distinguir to propio de to
ajeno. El factor clave que permite esta discriminacion es la
presencia en los tejidos del huesped de molecules
reguladoras que inhiben la activacion del complemento.
Existen dos vies principales de activacion del
complemento, la via cltisica y la via alternativa . La via cltisica
conecta el sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos) con el
sistema inmunitario innato (complemento), a traves de la
union a los inmunocomplejos de C1q.
En el plasma se produce una activacion continua cal
ralenti de C3, que origina el continuo deposito de pequenas
cantidacles de molecules de C3 sobre las superficies propias y
ajenas. Las molecules reguladoras promueven el catabolismo
del C3 depositado sobre las superficies del huesped,
interrumpiendo el proceso de activacion del complemento. Por
el contrario, el C3 depositado por la activacion al ralenti en
superficies extranas, que carecen de molecules reguladoras,
active la via alternativa del complemento.
Las proteinas C3 y C4del complemento poseen un
enlace tioester inferno, que les permite unirse
covalentemente a grupos aminoe hidroxilo. Este es un paso
clave para la activacion del complemento en las zones de
inflamacion.
El sistema del complemento posee dos sistemas de
amplificacion. El primero se denomina
((cascade enzimatica
inducidatt . El estimulo inductor es la union de una pequena
cantidad de molecules C1q, que desencadena la activacion
secuencial de una serie de cimogenos (proenzimas), que clan
lugar a la escision de ungran numero de molecules de C3.
INTRODUCCION
El tcrtnino ~ , complcincntw, file utilizado poor prinlera ccz por
Eltrlich pare describir la actisidad scrica que " 'conlplcnlcnta` la
capacidad tic los anticuerpos pare lisar las bactcrias. El dcscubri-
micntot de esta :ctitidad scrica de naturaleza tcrntotlabil se SUCIt
anibuir a Bordct l 189D), :wny uc
alt'
atios Motes Nuttall ha-
116 ticscrito una actkidad scrica parccida . En 1907, Fcrrata tic-
ntostro que cl complcinento podia set- separadot cn do" con11Po-
ncntcs mcdiantc tii :ilisis loci sucrot trcntc a aqua acitiulatla. 1)c cst:t
forma SC obtcnia un prccipitado do cuglohulina Vuna tracciitn
ltldrosolublc tie albtintina. I . i actk'idad del complentcntot solo sc
ntanitcst:tba en Presencia tic cstas Loots f'raiiicntes, a las title Ferrata
denominoi picza intcrntctfia (('1 ) \ picza final 1(12) . bias ramie,
Saclts \ - (>nlorokott tictnostrarotn clue Cl CCt1Ct10 tic cobra inacti
taba otro contponcntc tlel cotntplenlento i ( :' . ; h \ Gordon dCNCLI
brio un nucto coil tponentc clue era inestablc en Presencin de :into-
niaco i ( - 4? . El orden en clue sc descitbricroil cstos componettcs
no coincide corn cl orden en title rcaccionan cn la rcalidad, to clue
constitute la raioin de la aparcnte talta tic logica del sistcnta tic nor
tucnclatura que sc utilize ell la actualidad .
La nomenclature del sistema del complemento
es compleja
hit la notmcnclatura dcl sistema del cotnplcntcnto, sc asigna un
ntintcrot a coda una tic las protcinas de la sic clasica N Lie] contplcjo
de ataguc a la menibrtna, que rcacciotn. ut en CI siguicnte orden:
El complemento
" El segundo mecanismo de amplificacion as un circuito
de retroalimentacion positive, denominado circuito
amplificador, que se inicia con la escision de un pequeno
numero cle molecules de C3 para dar lugar a C3b . Esta tiltima
molecule interviene en la formacion de la enzima C3
convertasa, que es capaz de escindir muchas mis molecules
de C3. Las celulas del huesped contienen molecules capaces
de inhibir este circuito de amplificacion, transformando Cab en
productos inertes. Por el contrario, el procesode amplificacion
sobre superficies extranas no puede ser detenido.
Los mecanismos efectores del sistema del
complemento se pueden dividir en cinco grupos:
1) opsonizacion de microorganismos para facilitar su
fagocitosis; 2) destruccion litica directa de los
microorganismos; 3) atraccion quimiotactica de leucocitos
hacia las zones de inflamacion, y activacion de los mismos;
4) procesamiento de inmunocomplejos, y 5 ) induccion de
respuestas especificas de anticuerpos, err primer lugar
facilitando la localizacion de los antigenos por parte de los
linfocitos B y de las celulas presentadoras de antigenos y
edemas reduciendo el umbral para la activacion de los
linfocitos B.
" Los microorganismos patogenos hen desarrollado
mecanismos de resistencia frente al sistema del
complementoy , en algunos casos, utilizan el propio
complemento para incrementar
sit
patogenicidad.
El sistema del complemento puede intervenir en la
patogenesis de las enfermedades cuando es activado
sistemicamente in vivo con gran intensidad, ocuando su
activacion es debida a autoanticuerpos unidos a los tejidos del
huesped.
CIcl, CIr, ('Is, C4, ( :2, ( :3, ( :,, (10, ( ; 7, ( :8 y ( ; 9 . Mochas do
cstas proteinas son cimogcnos, cs dccir, procnzintas que SC ,tcti-
s,ut cuando soon cscindicias . La forma cnzint:itica actisa sc distin-
guc de su prccxusor mcdiantc una linca que se traza sobrc sit nor
tacion, por cjcntplo, ( ; lr. Los productos de la escision tic las
protcinas del complcntcnto se distingucn tic las ntolcculas do
[ as title procctien mcdiantc sufijos literalcs ; poor comeniot, sc asig-
na la lore
. , a al tragntento tic mcnor t:unaito producidot en la es-
cisicin t
.
la Ictra
. ,b
al tic ntator t . unaiio; por cjctnplo, ( :3a y
(' ; b . i ( :? CS una e\ cchciint t csta rcgla, y a clue cl fragntento
me-
nor sc clcnontina C2b v cl nlator ( :2a . ,i
Las protcinas do la sic altcrnatita sc tlcnominan ~ ,factotrcs " -, t
.
sc idcntifican coon una unica Ictra. Porcotmenio, -factor- sc puc-
de abrc\ oar a o induso se pucdccnnitir, tic tai forma title Cl
4actot BI, sc pucdc rchrcscntar conto "F11'. osintl,lcmcntc conto
< , B".
I . aS protcinas rc`,uladotras sc dcsignan n1etiiantc abrcs iaturas
que suden proccder de un nonlbrc rclacionado con alguna acti
\ - idad titncitmal do la ntolccula : pot cjcntplo, cl factor acclcrador
do la tlrgradacioin i 1)AF, tic] inglcs deem, acrelcratimgthrtori acc-
Icra la degradacioin tic la comcrtasa C3 do la \ ia clasica .
I . os receptorcs del contplentcntot se nomtbran segiut cl li~ gan-
do al (] tic SC Utlett 11) . cj . , receptor do ( : ; a ) o mcdiantc cl sistema
tic CIcnctntinacitin de grupots i( :I)) . Tanibicn csistc un sistcnta [ III
mcrico pare lots rcceptorcs tic Ios principales tragnicntos tic ( : ; ,
clue se cicnon1inan reccptorcs tlcl coniplenicntotic lox tillos I a 4
i ( :Ill a ( :I(4, del inglcs rmuplirueut receptm:o. La lamentable con
4
El complemento
sccucncia dc todo csto cs Clue en la actualidad I ta% rcccprores Clue
SC denetminan pasta dc tees forma% ditcrenics : cl receptor dc ( : 3h se
ticnotnina indistintatncntc receptor tic ( : 3h, ( 'RI \ C1)35.
Las proteinas del complemento se pueden agrupar
en superfamilias
I . as proteinas do unit supcrtamilia ih . cj . , Lt suhCri . uttilia tic I cncs
dc las innttrnoglotbulillas, \ . Cap. 6) comparten nuntcrosas carac-
teristicas estructuralcs t
.
fitncicmales . l)cntro del sistcma del com-
plcntcnto hat nutchas proteinas quc SC pucdcn cncuadrar dentro
dc tamilias tic cstc timer .
La clasificaci6n en familias delas proteinas del
complementoproporciona tin marcodetrabaj o
adecuado para comprender sus relaciones estructurales
y funcionales
( 'n rj cntpl( ) claret to constituycn las prcttcinas dc control del cetm-
plcntcntot i f( V), tatnbicn dcnominatias reguladorcs dc la acti-
tacic'tn del complemento iRAC). Los mienthros Lie esta tantifa
deproteinas son:
" Factor H: una glohulilla plasmatica dc ccntfiguracioSn alargada .
"

I 'rotcina fij adora tic ( : 4 i ( `4 -hp, del inglcs ( : 4 -bindit( q pnttein

una protctna plasmatic, hcptarttcrica con una callfiguracion ell
forma de arafia .
" Factor acelcrador do la dcgradacion ( 1)AF, ( : 1)55 ; 1 : una pro
tcina dc menthrana unicia a la ntisnta ntccfiallte till peculiar
-pie,,
dc naturalcza fosfolipidica .
" Cofactor protcico tic ntenthrana i : siCI ', del inglcs membrane
cofactor protein, CD4 61: una protcina transmcnibrana yuc ac-
tua comet cofactor en la cscisibn dc C : 3b .
"

Reccptores del cortplentento dotipo 1 I CR1, ( *1)3,; ) . \ - do tipo 2

f CR2 , C1)2 1 Y : rcccptorcs celularcs coil dontinios transtncnt-
hralla .
Tocias las f( : ( : cstan codificadas ell till conj unto tie gcncs estrc-
chantcntc ligado en cl cromosonia I . hcsc a la% aparcntcs ditc-
rcncias cntrc sus cstructuras, Codas estas ntolcculas coilticlicti till
dorninio do unos 60 aminoacidos dcnominadosccucncia rcpcti-
tita corta ticconsenso ( SR( '( : ) . Las SI ZCC pucdcn aparecer nitr-
Chas teccs err cada ntctlccuhi, VCstan codificadas poor duties ] tct-
mcilogos dispucstos ell forma do talltlcnt. ( 1ollstituecll cl arnrazon
cstructural tic each una do las ntolcculas, y pucdc clue tailibicil
confieran a las misntas sk i cspccificidad tic union.
Estas scis protcims comparten tantbien una seek tic f tllcioncs
ell
la cascada del cotrtplcnicnto: cl factor H, ( 4 -hp, DAI : , NUT
t
.
CI ( I incstahiliran lots C3 comcrtasas do las v ias clasica \ altcr-
natis- a, ( Ah2 a t
.
C . 31-)Bb, rcspcctisantcntc. Algtmas tantbien cj cr
cell otras funcioncs parecidas, aungtre no idcnticas . Entre ellas sc
inCluten la inhibici6n tle la union cntre C : 2 t
.
(: 4 h t, cntrc cl fac-
tor B t
.
( '3b, la pronioci6n tic la disociacion cle ( '2 a t
.
( '4 1) v dc
1111 v ( : 3b, e la lcti\ idad canto cotactores del factor I , la cnzinta
quc cataboliza ( : 3h t
.
( 4 b .
( )bscrscsc yuc csistcll otras ntolcculas yuc conticncn la
SR( '( ', pent Clue net CstabI CCCrt interaccioncs cent las prcttcinas del
sistcma del cctmplentento, CtttrC ell3s se encuentrall cl reccpton
tic I 1 . -2 , la ( 3_ `; lucoprotcina I t
.
cl factor XI I I del sistcma tic
cctaI 'll ladon s ; utguinoa .
La mayoria de las proteinas del complementopresentan
una estructura ( ( en mosaica)
Las haws trotlccularcs tic las rclaciontcs czistcntCS tlcntrot tic cstau
tamilias sc pan conotcidot teats la clonacioSn tic sk is gcncs . Enla ac-
tualidad Sc crce yuc a to largos dc la csoluci( Sn SC h : tit ido produ
cicndot duphcacicntes tic exones, clue se pan -haraj ado- entrc los
difcrontrs gcncs . Estcts scgrncntots duplicados tic . al)\ hart ido
emlucionando inciclmtdicntcmcntc, t
.
en muchas ocasioncs hail
mantcrudo cstructuras y lirncioncs cstrcchanicntc rclacionadas,
auncluc en alguncts casos I ran dcsaparccido cicrtas actiiidadcs
pan aparccido otras .
Aiuchas prcttcinas del sistcma del complcntcnto cstan tornta-
das por tin " , niosaicw, dc csoncs proceticntcs dc otras tantilias .
l'ctr cj cntplo, C I S, rata cnzinta dc la i ia cl : sica, conticne esoncs
proccdcrtes tic la tamilia dc ] as scrin csterasas t
.
tic la tamilia dcl
receptor dc las lipoprotcmas tic baj a dcnsidad f Ll)L-B ), ask Como
till cot- tot dominio rcpctiti\ o dc conscnso procccictttc sic la su-
pertamilia do proteinas dc control del complemento. 1)c I t mis-
nia forma, ( 6, ( '7, ( 'S \ ' C9, los contponcntcs del complcio dc
atayuc a la ntenthrana capaz dc titrmar porn, ell la ntisma, pre-
scntan caractcristicas comuncs con la pcrtiwina _ t con la protcina
catio nica dc los cosinofilos .
El complemento es una de las principales Was
efectoras de la inflamacion
El sistcmm tic] complemento forma parts del sistcma inntnnitario
innato y csta tormadopor ntuchas proteinas yuc actuall ell tornta
dc cascada,
ell
la clue coda cnzinta cataliza la rcaccion do la si-
guicntc. F. ) componcntc nt5s iniportantc cs ( '3, cuv a concentra-
ricin Sangguinea cs del orden dc la dc digtutas inllrtutoglobulinas
( 1-2 nig/all .
Las dos v ias principales dc actitacion del complemento
rcfcj an ] as rcspucstas inntunitarias innatas t
.
aclaptatiias . La tia
clasica conecta el sistcma del complcntcnto con Cl sistcma ill-
ntunitario adaptatiio, mediantc las intcracciones entrc los
ill ntunocomplcicts t- ( : I q . La v ia altcrnati\ a f innata) se actita
ntediantc la union alcatoria dc ( '3h a la supcrfcic dc los micro-
organismos .
Las tirnciones in v iv a del utmplemento se pucdeu comprcn-
dcr ntej ctr cstudiando las cntcrmcdades relacionadas con cl defi-
cit tic [ as ditcrcntcs prcttcinas dcl sistcma . Lets indiv iduos con es-
tos deficit i \ -. cap. 2 I I present. tit una mayor susccptibihciad a dos
tipos do enfertnetlatics : ] as infcccientes recurrcrttcs por bactcrias
piogcnicas I tormadoras dc ahscesots h [ as enfermcdades caracte-
rizadas por la produccioin do autotanticucrpos e inlltirttocctlltplej os .
Estas ohscrucioncs sugicrcn clue cl complcntcnto dcscnipcha till
I mpel
ell
la defensa frente a las bacteria% y ell la climinacioindo lit-
I ll unotcontplcj os, cuta pcrsistencia prosctca cntcrrncdatlcs autoill-
munitarias y mcdiacias pctr ill ntunoconplcj os i~ . cap. 2 5).
Las consocuencias dc la actitacioSn del complerrentot soil :
" ( )I sontiiaciom.
" Acticacioill do lots I CUCOCitos .
" Lists tic I as cclulas liana

4 . 1) .
Opsonizaeion. Este proccso consiste ell cl reolrbrinticnto por
parts dc las prcttcinas del complcntcnto sic la supcrficic dc la dia-
na . A continuacion, las cclulas tagociticas con rcccptores pats es-
tos contponcntcs tic] CorttPI Crt1Ctt10 SC pucdcn unir a dicha liana,
actiursc

dctcrtninar la endocitosis ofagotcitosis dc la mismm.

Activ aciondelos leucocitos. Lets polintortitnuclearcs \ los
nttcrotagos potsccn rrcrptotrcs cspccificos dc I ,cyucitos fragnictt-
tot,s dc las promnas dcl contplcincntot yuc sc libcran ell I cts alrc-
dcdotrcs dc la liana durantc la cascada del complcnncnto. Estos
tragtncntos sc dititndcn, alcj andosc tic la liana, t al unirsr a las cc-
lulas cfcctoras cstinutlcut su ntot- illticnto celular oricntado fyui-
ntictt. tsie',~ t sit aCtli'aClon .
Lisis de las celulas diana. 1: 1 pulltct final tic la Cascada Lie] cons
plcrnctao cs la inccrcion do till -cnchute- hidr6tobo ell la hicapa
llpidica do la nctnhrana tic la cclula liana . F,sta insercion prat-or
ca till dcseclnilihnot ctsnuitico
title
conduce a la lists dc la ccltrla .
El complementoes capaz dedistinguir entre topropio
y toaj eno
Aungtie of Otntltlcntcntot titrnta harts del sistenY a innurnitario
innato, a lot I arv ot dc la ctolucion ha tlcsarrollado ntecanismos
para clistinguir lo propio do to aj eno. El factor clat- c ell la dis-
criniinacicin cntrc lot propio t
.
to aj eno petr parts del comple
memoCs la union rapid, . masi,a dC (:3h a las CstruCturas Cx-
tranas, c<nnolots microganismosoIoa ComPICjots illnlunita
rios, mieniras Cluelas supcrficics del Irrrcsped clucdan protegidas
l,otl' n10lcculas CIC mcmhrana gL1C inpiticn corn gran eficacia clue
sc dcpotsite(' 3h .
ACTIVACIONDEL COMPLEMENTO
t. a cascada ticl complementosc pucdc actnar dc trcs fornias di
fcrcmcs, cicnornimadas via clasica, \ is por Icctinas via altcrnati
ta . fI-ottias cstas sins comciuccn a la finmacioin dc una concrtasa
quc cscindc (1 dandot Itrgar a C3a v ( :3h. Estecs cl Paso clasc
dcl proccsodoactuation dcl complcntcnto (jirf. 4. 21.
La con-crtasa tic la s is clasica y dc las Icctinas esta tormacia
por una combinationdc (' 4 y (2, (Ab2a, nlicntra~c la tic 1 . 1
\ ia alternatua CS una combination tic (' 3 \ Fli, ( :3hlib. El (' 3b
Clue gcncran CStas dencnzimas SC unC a la mcmhrana dc la cclu-
la th:ula se COniertC ell una 11u0 . 1 tirentc dc production C1c
(. 3b(por cllo esta talc tic la cascada sc cicnonlina circuittt doam-
plificacion ) .
Lots dontipos dc (:3 con\ crtasa pucdCn set- transfornlados en
una (;5 coMCrtaSa metiiantc la adicion tic una mo1CCUla adicio -
nal dc (:3b; (: ; con-crtasa cataliza cl primer pasodc la cadCna dc
rcacciones tout cotndUCC a la fi,rmacioin dc Ion COmplCjos dC ata-
quc a la mcnilrana .
Lastres funciones biologicas principales del sistema
del complementoen la inflamacion
C3
COMPLEMENTO
fagocito
opsonizacion
bacteria
activation
celula diana

fagocito
Fig. 4. 1 . 1) Opsonizacion (recubrimiento) demicroorganismos e
inmunocomplejos, detal forma Clue puedan ser reconocidosper
las celulas Clue expresan receptores del complemento. 2) Lisis de
celulas diana . 3) Activationdelos fagocitos (macrofagosy
neutrofilos) .
Activation del complement
La via clasica es activada principalmente
por inmunocomplejos
1 . . 1 sia clasica Cs Cl mctanisnut lHIKL111i11,11 tic acti,aCloin dC1 0111
l,lcmentot mCdiadd potr allticuCrpOS /ia. 4. . ij; cl printer conlplc
) oenzlnatlcolieCSta cascada Cs C1 .
La activation seinicia tras la uniondeC1
a tin inmunocomplejo
(I cs tin cotmplcjopcntanutlccular dcl,cndicnic dc (' a' , titrma-
dopor Mid iulica 111o1000la ( : l
tl,
dots molcculas ( : I r t
.
otras dots
molcculas (GIs iait7 . 4. 41. El primer paso dc la via clasica cs la
union dcl anticuu- poa dots oteas dc los sets dominios globularcs
tic CIq. CI q sc Linecongran at idcz a los dominion 0112 1 per-
tenccientes a la region Fc~ dc las molcculasdc IgG agregadasell
forma dC innttmotconrll) lCjos. I ambicn sc hucdC Unir a lots domi-
niots (aa .. 1 dC una Link, molecula dc I,4:\ i, cup configuration sc
haca moxlificadot desdc la forma , platia- a la forma do
metiiantc la union a till antiigeno.
Sc treeclue]as mUItil,ICS ullioncs dc losdominion globularcs
dc C1 q a lots contplcjos quc conticnen I-G of I,Mpro\ oca tin
Camhiocontitrntacional en el complcjo (:1 . Estecambiotime
conic primer, cotnsecucncia la dtrtoactuaciorn (mecliantc autotc:t-
talisis) dc una do]as molcculas (Ar, t
.
&spots tic la otra, dando
Itrgar a dos cnzimas actit as (' I r. :Acotntinuacioin, cstas dos cnzi-
mas cscindcn las dos nutlcculas tie(:Is, Clue sc translorman en las
scrin cstcrasas actuas (Is.
Comparacitin delas vfas clasica y alternativa
del complemento
C3a C3b
C5-C9
secuencia final
Fig. 4. 2 . Las dos vfas conducen a la formation deuna C3
convertasa, Clue transform, C3 en C3b, el pasofundamental dela
via del complemento. Asu vez, C3bactiva la secuencia litica final
del complemento, C5-C9. El primer pasoClue conducea la
fijacion deC3 en la secuencia clasica es la union entretin
antigenoy su correspondienteanticuerpo. En la via alternativa
noes necesaria la presencia deanticuerpos, ya Clue esta via se
inicia tras la union covalentedeC3ba los grupos hidroxilodela
membrana celular del microorganismo. La via alternativa
proporciona inmunidad ((innata) ) inespecifica, mientras Clue la
via clasica, Clue probablementerepresenta tin pasoevolutivo
teas reciente, constituyetin enlaceconla inmunidad
adaptativa .
complejos
antigenofanticuerpo
C3 i microorganismos
(adaptativo)
VIACLASICA
1
VIAALTERNATIVA
(innata)
E l compl emento
via
cl asica
via de
l ectinas
via
al ternativa
Fig. 4. 3. E n esta tabl a se enumeran l os activadores de l as vias cl asica, por l ectinas yal ternativa .
cabeza gl obul a
del extremo
carboxil ico
secuencias tipo
col ageno
(cads unade
80 aminoacidos)
4
compl ejos con IgG, IgA
oIgE (con menor

al gunas cel ul as
eficacia queen l a via

infectadas por virus

cl asica)

(p. ej. , VE B)
subunidad C1q

2
region rcecti'~a<<~ de
unogl obul inas
Fig. 4. 4. Cada subunidad de Cl q presenta forma de Yycada rama
termina en una cabeza gl obul ar (1) . Cl qesta formado portres
subunidades de este tipo unidas entre si (2, 3). Cada unatieneseis
cadenas pol ipeptidicas, por to que l a mol ecul a compl eta de Cl q
contiene 18 deestas cadenas. Los receptores de l as regiones Fc de
l as IgG estan en l as cabezas gl obul ares, dispuestas formando un
otros
muchos
microorganismos
grampositivos
ygramnegativos
muchos cepas de
organismos
grampositivos
ygramnegativos
E structura de C1
C1q intacto
Mycopl asma
tripanosomas,

sul fato de dextrano, eritrocitos

Leishmania,

heterol ogos, hidratos decarbono

muchos hongos

(p. ej. , agarosa)

pol ianiones (especl aImerite cuando
se encuentran unidos a cationes),
PO,,' (ADN, l ipido A, cardiol ipina),
SO,' (sul fato de dextrano,
heparina, condroitin sul fato)
grupos de manosasterminal es
Cl q
otros
anil l o en l a mol ecul a compl eta deC1q. E n disposition l ongitudinal
con respecto a l a mol ecul a de Cl q se situa una unidad (6) formada
pordos mol ecul as de C1r yotras dos deC1s (4, 5). Los centros
activos de C1rmuyproximos, en el centro del anil l o. La cohesion del
compl ejo C1depende de l a presencia de Cal l . (3 y5 segbn Ross,
obra citada, reproducidopor gentil eza del Dr. N. Hughes-Jones . )
Activadores del compl emento
microorganismos
inmunogl obul inas
virus bacterias
retrovirus murinos,
compl ejos con IgM, virus de l a estomatitis
IgG1, IgG2 oIgG3 vesicul ar
La via de lectinas es homologa a la via clasica,
pero se activa sin la participation de anticuerpos
( I ti pCrrCnCtc a una l . u) 1 ili . 1 tic lo. ctinas dcpcndicntc, tic C: tlcio do
m) min ;1 das CcrlcCtinas I I cctinjS tic] coLigcnos. ( ) tro) S nlicnlhn) S
d: c,ta t: unilia tic I ) roneinas son 1 ,1 lcctin . t tijad( n,t tic nlanam)
i \1 1 ;1 . , tic] ill'-d" mnunuu-hindlurr I raiul, tamhicn dell( ) n) inat1 a
protein, fijadora tie man: tm) is\1 1 1 1 ', tic] inplcs iuaunan-uindinrt
i) ;* ut1 lJ 1 i, la ctaM1 utinitta ] ,u I ll( 401 1 ,1 S . -1 c l) dcl sul- tactalitc poll
nxntar. l : t \I RI . 1 ) resentc en sutra) Se I ) uCdC utlir ,t gruI ,on Loll
n1 . utt) sas
let
minalcs tic I : l sullcrfiic dc las bacteria", sicndo) Capai
tic inter. cCio) nar dCSpuc, tin 1 1 1 1 , scrip pro) tcinasas dau) min;uias
\1 ASI , t \1 . 51 '2 " dcl in , lcs alltl' assuihttt tf ,iriui prwtiiuasr, ,c
roll prwCulasa ;t,Omad,t a M1 1 P1 , ) \I ASP, NI ASP2 prcscnt. ut una CS
tructur;1 : tnahwj a ( 'I r 1 , ( 'I S : la intCracCiom cntrc ) NI 1 ;1 '

\I ASI ,
t ,\L1 SP2 c, 1 ) arccid. 1 ,l la title CStabI CCC ( : ly eon ( 'I t - ( I S,
omducc a la aai) acioin do I a ci,1 cLisica en auscncia do ;ulticucrp) S .
( 'I tl t,ln1 l" iCn Cs C,1 1 Mi tie mlif-SC dil-CCtanlCntC Cn ,1 1 iscncia tic
anticucrp) s a . tl ;"unos nlicrcrcrr~anisnun, CntrC l0S yuc SC cnuI Crt
tr . t n I <n miCO) I ) I ;tsnras

alguncn rCtr0ciruS i; : utntluC no) CI \"ll l i .

C1 escinde C4 y genera C4 activado
I . ,) prcrtcina ( 4 del Complcmemcr Conlticne till enlace tioester in-
tcrno) dcntro) tic una SCCUCllCi,t title hrCSCnt,t 1 1 1 1 ;1 Bran lunnorlor`;ia
Con 1 1 1 1 , scCUC1 1 Ci,t dc cluc tamhicn ContI C1 1 C tin cnlacc tio) es -
ler i) . I Mi, adcl,uttC 1 . ( uand0 ( 'I s esCltltie ( 4, Sc proOucen dos
ti;tgmentos : ( 4a i ( ] Lie I ) OSec ligera, pn ) Pietiatics anafilwc'rsicas t t
.
tin compucstointcrmcdio) inestal) le tie ma\,w tamano, ( : 4h* . e Fl
;tsterI CO dCllOta ( ) Lie ,C trata tie un . l nu) I ccula incstah1 c,
ell
la quo:
cl puntotic union nacicntc SC Cncucntra Cn cstado actitado) . 4 : 1 I on
1 ) c) CO) s milisrgundo) S cst. l tl1 ) >1 CCUI a C\I ) Crin) cnta tin ataquc nuclo)
filo poor pane tic alguno tie to', ,_ rLAI rxrs LI tlint1 CO) S Sitt) ,ldo) s en
Sit
prorzimidad. La nlator parts tie ( '41 ) * CS I lidrolizaCio [ lot- Cl aqua,
dantlo) lutar a i( 41 ) ii dc inacti) c) i . Sin cmh;u- go, ( `4b* tamhicn
puccic tixnlar cnlacc% cmalcntes Con grul) ots amino) ( ) I titlrorxik)
1 ,crtcnccicntcs a hs molcctllas tic LI S SupcrfeiCS CCllllarCS, title-
dando) . un,1 1 Tldo a LI S nlisnltS ell liwma de ( 41 ) tie sul) Crficic .
t-. eiSten do,, isotipos de ( 4, ( ;4 . ) ,

041 1 , codificados porgales

disl) ucstos ell Onticnl dcntrotic] complCio principal tic histocom-
Activacion del enlace tioester de C3
C3a
Fig. 4. 5. La cadena a Lie C3 contiene tin enlace tioester entre
una cisteina y una glutamina. Tras la escision de C3 en C3a y
OW, el enlace queda inestabilizado yal mismotiempo
se torna muy susceptible al ataque nucleofilo por parte de los
electrones de los grupos-OHy-NH2, to que permite a C3b que
pueda formar enlaces covalentes con proteinas e hidratos de
carbon( .
Activacion del complemento
patibilidad . ( : uand( ) So: acti) an, ( . 4A rnuestra l1 rcteroici . i 1 1 ( w la
union Corn grrlI N) , amino) , C1 . 1 1 1 do) lug,ar a Cnlaccs tiler anlida, micn-
tr,ts title ( 41 se tine prctercntenlcntc a ;grup) s I lidn) silo a tra) CS
do cnllccs tills, ester. Por tanto, ( 4: \ Sc unc principalnlcntc a I ces
grupo) s ,minor dc las pr( ) tcmas, micntraS ( ] Lie ( '41 1 Sc line S( A) rc
tc) dor a 1 t) S 1 ,r-uI n) S hitlro) ,ilcr de I ces hidl-,ltoS Lie C. 1 1 -1 1 01 `1 0 .
El C4b de superficie actua comopuntode union par, C2,
to que da comoresultado la formation de la C3
convertasa de la via clasica
. \ co nttirlttaOoin, of ( '41 ) tic s ;il,Crfc iC . 1 . 1 1 1 . 1 01 1 1 1 1 ) hunter tic union
paua cl cin) cigen( ) ( : 2 . l'na ccz union, ( ? NC Collcicrtc ell till SH',
n- ato) par. l ( "I S, \ CS CNCintiitl( ) lil) crando ( : 2t) . El scgtncttto grail
do ( _1 ; pcrm. mcce unidO) a ( -1 1 ) tin- mandocl ctnnl) icjor ( Ah2a, la
( : .; trwctrt,tsa tic la ci,) tl : isit,t,
El C3b generadopor la C3convertasa sepuede unir
covalentemente a moleculas de las superficie" celulares
( . ; 1 ,CrtC1 lCtC ,) HI M t. unih,t tic 1 ,rc) tCiilaS yuc e\I ) Crinlcntan 1 1 1 1 ,)
transh>rmaCicin I ) OStradLlCCionl,tl 1 ) ( ) Co) 01 [ 1 1 1 1 1 1 . E,t. l transtinn) ,l-
Cioin CO I ) SiSte en la tiWnrlciorll tic rill ClI LI CC tio) cstor ontlC unaglu-
L1 llllrla una cistcina situad. l s 1 1 1 1 1 - COCa una tic o) tra, corn Chilli
nacic) n de anrcmi ;cc) . taste cnlacc CS ntet ;test,lblc, ) cl grn1 ) ( r
Carhomih) clectrofilo : i) ido do CI CCtnmCS,

( : - ( ) ' Ccl cnlacc tier

ester pucde
Set-
atacad( ) poll' grul) ( ) s nuClC( ') til( ) S do) nadorc, do
CI cctnnI cS i, C( ) I I w I on grnp) S I I lotI . ( ) \ iI ( ) ( ) urI in( ) tic I as pro) tcinas
C llidr,uo) s de C. uI NMO ldVlCClltCS . Esta rcacciom pcrtnitc a
unirsc co) \alcntcnlcntc a csas nu) I eculas ; . / iht . 4. . S' .
1 . a CScision protcolitica do( 3,t a partir del emu- en) o) amino) tie
1 . 1 CadCna u tic C,uali/ Ab 1 ) on- la ( 3Com1 - crtasa, pro\( ) Ca till
cambia conti) rmacio) nal que incsi . lbiliia consicicrahlomcntc cl cn
I aCC tioester I nI Crnr) . FStC CllI : lCC aCOnriCrtc : 1 1 1 ) ) 1 1 1 ell tin I ) unto)
Lie
union nacicntc dCntro dC ( : 3t) * ,) I ) rCSCnta una grin tcndCn
Cia a rcaCCionar Con ;~rulurs nuClcofil( ) S ad\accntcs . Al igual ciuc ell
cl caste tie ( '4* , la nmlowi,1 de ( : 3b* rcacci( ma con aqua, lion) par-
tc tie] mime) tamhicn se rule ;t proteinaS c 1 lidrators tic cart) cnu)
I ) ro) >inun ill punts) tic acticacion . ( : onto Lts ( : 3 C( ) lnortasa" ,tlclcn
'let' gCncratias Sol) r'C SUI ) crticiCS I ) CrtCl1 CCicntcs a CStl-HCtutaS I jC-
nas oell innunlOCoUnPI Cj( ) s, Cl dcllc'~Sin) tic ( 'ill) sc conccntra t . un-
hien SohrC CS,I S nliSmas ic) n . ts . A c( ) ntinuaCion, CI ( .;b UtlidO SC
Coil\icrte en till 1 1 1 1 0( ) to Co tic lCti)- aCioI l ( let Con1 I ) I Cnlcnto) n1 C
diantr cl circuit( ) tic amplification tie la via altcrnati) a ; ) . nla% ado
I ;ultC ) I _ l,rt. 4. li ;~ .
La activation de la via clasica esta bajo el control
de tin sistema regulador muy eficaz
La aCti) ;lcio) n dC Lt ct . 1 CLANI C,t Csta rogulacla en ta~sc liquid, plc
diantc dos mccanism) s . El primcm tic cllos cs cl inhihidow dc ( l ,
unit Senn protcasa inhil) iciort scrpina i yuc Sc unc ,t ( I t ) I s 1
.
I ( ) s inaCtiva .
EI set, ,undo) mec,lnisnu) co) nsistc
ell
cl hloqucotic Lt t( ') rnllCio
Lie ( Ah2a, L1 ( '3 C( ) mcrttsa tic la,ia clasica. La liwnlaciorn tie cSt. l
cnzinla
ell
trio liquid, noCs tin [ ) r( ) CCS( ) cticiCntC, debido a la prC
sencia
( let
t. teto) r I ) tie la pro) teina fjadcn'a tie ( : 4 i ( '4-61 1 1 , ( ] Lie : I C -
tuan cox) rdinadamcnte t
.
dcgr,tdan ( '41 ) . Adcniis, ( 4-bl) induce
la disociacioin dc ( : 2a a partir dc C4t) 2a .
La activation do la via clasica tamhicn csta rettulada median
tC tin n1 CC,tnisnl0 title illll) idc la union ( let Con1 [ `o1 Cl1 lCl1 1 ( ) . 1 1 . 1
Sit
perfiCie Lie vas cclulas del hucspcd. I -: n csic pn) c"o intervienen
vas protculas Lie control del complentcnto W( '( ~, cntrc Lis title Sc
cncucntran cl tilCton : uClCradon tic la degraciacicin 1 ) : 1 1 1 , C1 ) SS ) ,
( ,RI ~ C1 ) 351 v- cl cofactor protcico do mcnlbratm~M( P, ( 1 1 -1 ( ) 1 .
I ?stas nlolcculas actual Lie la siguicntc ti) rma i: / id. 4. -) :
" I nhit) cn la union do ( : 2 a ( : 41 ) ( I ) AF c) CRI ' .
" Prcnrtueven la -acelcracion tie la degradacion " , es ciccir, la di-
s( ) Ciaci( in tie ( : 2a ) ' ( 1 41 ) 1 1 ) ,1 1 o( A1 ' .
" Aawn comocotactorcs
ell
cl proccsodc degradacio) n dc ( '4h
poi- part( tel tactor I J I ( P o) ( RI t .
El complemento
C1s PCls
Clr-"Clr
Fig. 4. 6 . Tras la union de C1qa los inmunocomplejos,
C1rcataliza su propia activation y la de CIS. Acontinuation, C1s
escinde C4para formarC4a yC4b', uniendose inmediatamente
este ultimo a proteinas ohidratos de carbono adyacentes. El C4b
de superficie se uneseguidamente a C2en presencia de Mg'-.
C1s escinde C2b a partirde este complejo, dejando unido al
mismoel fragmento C2a. (Observese Clue en el casode C2 la
nomenclatura es inversa a la habitual, siendo C2a el
La via alternativa del complementose activa
espontaneamente
La activation al ralenti genera continuamentepequenas
cantidadesde C3b*en el suero
El cnlacc tio~cst,rinicrnci d, la molccula ( ; 3 nati\a SC puCCIC hi-
(lrcilizarcspontancamcntc cn presencia dc aqua, generando una
tiirnia aCtiyada (iC ( ; 3 cicntmtina(la (*3i. Esta attiyaCion
plasma_
tica cspomtanca dc ('3, dc pcgUCfa magnitud pcro constants, sc
(icnomin. t actiyaci(in al ralcnti. Acontinuaci(in, ('3i actua coma
punro C1c union pare sl factorRf x . tir) . 4. 81, dandolugara (; 3111 .
,'Estc proccso cs analogo a la union cntre (:2 \ C4b; r. f:q. 4. 9. Y
EI factorB1. 11100 a ('3i CS cscin(hdo
p(1-Cl
taCt(li- 1) , libcrando lia.
El citmplejet (-3iRb resUltantc, quo: pcrmanece en fast liquicia, es
la ( : . ; com-crtasa dc la via alicrnati(a (fiq. 4A. Las proteinas dc
control dcl complcmcnto impiden que cl ('a'h ligado a las su-
pcrficics dc ]as cclulas aUt61ogas inicic cl circuito do amplifict-
Citin .
inhibition
de la asociacion
(DAF, CR1)
C4
C2
Regulation de las C3convertasas
promotion
de la disociacion
(DAF, CR11
promotion
del catabolismo
ICR1, MCP)
Fig. 4. 7 . El factoraceleradorde la degradation (DAF) yCR1
inhiben la asociacion entre CO y C2, y promueven la disociacion
del complejo C4b2a. CR1 y el cofactorproteico de membrana
(MCP) facilitan la escision de C4b porparte del factorI (FI) . Estas
mismas moleculascontrolan las interacciones entreC3by el
factorB, mediante mecanismos parecidos.
La via clasica
C4b2
C3
Mgz
. ` C4b2a Cab* C3b
fragmento de mayortamano. Se ha propuetto modificarla
nomenclatura para mayorclaridad, pero en este libro
utilizaremos lasdenominaciones originales. ) El complejo
C4b2a es la C3convertasa de la via clasica. En este y en los
siguientes diagramas de este capitulo sobre el complemento,
las reacciones enzimaticas se indicaran con flechas
rojas.
('onto csta comrrtasa actua cn tasc liquida, la mayorparts dc
('3b' gcncrado lx or('3i11h cs hidroliza(1o c inactiyaklo porcl apua.
Sin cnilbargo, en trio do Clue se encucntrc situaCio cn las hrozinlj-
da(jcs ds una supcrficic pertenecicntc a una estruciura ajena, coo
la mcnilrana dc una cclula hactcriana, SC tinC coy. t1cntcmcntc a la
misnra c jnicia cl circuito dc amplificaci6n dc la via alternatiya. En
la . ftuprra 4. 9sc mucstra un rcsuincn dc los c<imponcntcs % la actiya-
C1611 (iC las yias clasica Y pearIcctinas yalternatiya dcl complemento.
Losmicroorganismosproporcionan superficies
((protegidas) j a Cab
[ . ,is superliocs queattiyan CfiCazmentC CI t(ntII) ICntcnto sC (iCno-
minan supcrficics protsgi(ias 4. 1?) . EI tcrmino ", protcgi
(la,, quicrc dcciryuCCI ('3h unidoa las mismas csti a salvodc la d(:
graklacion protcolitica . I assupcrficics ajcnas, complas mcmhranas
hactcrianas, ofi-cccn protcccidm, a ('3h, dCHCIO a quo: cn csos lu-
gares ('3h pr,senta mayorafinidad porcl factorBqueporcl tac-
tcir11, [ -orto quo: es masprobablequetin-nte una comcrtasa cstablc.
Adcmas, Las supcrficics ajcnas carcccn (1c las protcinas rcguladoras
(ICI hucspcd qus impiClCn la attiyati6n CjCI a>mplcmcnto.
Aunquc no sc comprcnc1c totalmcntc cualcs son los rcquisi-
tos Cstructurales CC9cttrs para qUC Utla SUpcrficic sC CnCLICntrc
protcgida, parccc Clue la composicicm do hidratos dc carb(mo cs
un factorimportant, . I . a presencia do azucarcs icidos, Como cl
aciLlo sialico, parccc quo: protegca [ as mcmhranaspropias ti-entc
al dcpdsito dc ('3h amplificado.
Ala Ut116n initial do una m(dccula do (-3h a una supcrficic
pnx cgi(1a sit uc un paso dc amplificaci6n, qusda conx ~ rcsulta
do la union Cic inuchas masmolcculas d, (:3b a la misma super
ficic. I . a clay, para quesc pr(x luzta CStt rapi(b amplificacii'in dc
('3h radica cn la titrmaci6n (1c una ('3ConyCrtasa (iC supcrficic.
El circuito de amplification de la via alternativa
es un mecanismode retroalimentacion positiva
El ('3h do suhcrticic NC une al factor11, (iando lugara ('. ; 1,1-) .
EStC ci~mpICjo c(ntstituyc Un stistrato Iru-a Cl factor1) , una scrin
cstcrasa qus cscindc cl factorli y fbcra tin pcqucfto ti-agnlcnto
del mismo, Ila, quctlanclo ('3hllb unido a la supcrficic. El Coin
plcjo (:3bBb SC Chsotia conhastantc tapi(1cz, a nosci' gtic sea cs-
tabilica(1o mcdiantc ht union dc propcr(fina (1'h, (undolugaral
; ~ nnhlij ( 3bRbl'. 1-'stt Cs la ('3conycrt. tsa C1c supcrficic (1c la via
Jltcrn . uiya .
Cts
MASP
23668
0
Activacion al ralenti de C3
Fig. 4. 8. El enlace tioester de la molecula nativa de C3 se hidroliza rapidamente en presencia de agua, formando CIIC3(Hz 0)], que se une
al factor Ben presencia de
Mg".
Tras la escision de Bpor parte del factor D, este complejo da lugar a una C3 convertasa en fase liquida, que
puede escindir directamente C3 en los fragmentos C3ayC3b.
Efectosanalogosde lasWasclasica, por lectinasyalternativa
VIACLASICAyPORLECTINAS~

VIAALTERNATIVA
C4b2a3b
C5 convertasa
de la via clasica
C4b2a l - ; a

C3bBb
C3
C3b
C3 convertasa
Activacion del complemento
C3
Fig. 4. 9 . Lasvias clasica yalternativa
generan una C3 convertasa : C4b2a (en la
activacidn

via clasica) yC3bBb(en la via

al ralenti

alternativa) . En la secuencia clasica, C1s

es activado por inmunocomplejosy
escinde a C4ya C2. Losfragmentos
menores, C4a yC2b, se pierden,
mientras que los componentesde
mayortamanodan lugar a C4b2a. C4y
C2 tambien se pueden activar por
MASP, una proteina de la via de las
lectinas analoga a Cls. En la via
B

alternativa, el C3bde superficie

(generado mediante activacidn al
ralenti) se une al factor B, que es
escindido ylibera el pequeno
fragmento Ba. El fragmento mayor, Bb,
permanece uniooformando C3bBb.
Este complejo transforma masC3,
generando por tanto un circuito de
retroalimentacion positiva. Las
superficies activadoras, por ejemplo las
de los microorganismos, estabilizan
C3b, al facilitar su union al factor B.
Esta actividad promueve la activacidn
de la via alternativa del
complemento. LasC3 convertasas de
ambasvias se pueden unir a masC3b,
dando lugar a las C5 convertasas. Estas
activan el siguiente componente del
sistema del complemento, C5. La C5
convertasa de la via clasica es C4b2a3b,
mientras que la de la via alternativa es
C3bBb3b

C3bBb3b
C5convertasa
de la viaalternativa
inmuno-
C4 C3
complejos
C1q
C1s
t.
MASP
MBL
Carbohidratos
Cob C3b
de membrana de membrana
-
E l compl emento
E l circuito deampl ificacion del a activacion deC3
C4b2a de superficie
C3igUdeactiv . ral enti
proteasas exogenas
(3l )Bbl ' cscindc mochas m; is ntctl ccul as tic ( : ,; ; l a I ctcal iz a-
Cititt L ie l a com- erttsa I Y tCC titl e l os fragn)cntos (: 3h' generados cn
cstc proccso ticndan a unirsc a l a superficic protcgida prc~xima,
110 a 0111- 01, l ugarcs f: J z tl . - 1. 1111 .
()l )scr)cse que cl circuito de ampl ificacion taml )icn actiia
ctl ando ( : 3b sc deposita comoconsecuencia L ie l a actitacicin pen-
l a via cl asica ~ dcl )cndicntc L ie anticucrl )osi .
L a activacion del a via al ternativa y del circuito de
ampl ificacion seencuentransujetos a mecanismos
regul adores
L a tctn: I Cion L ie l a via al tCrnati)a en L I SC I ftiuidA , en dcnidC ( : 3b
nosC unC a l as supcrficics, csti cstrccl tantcnte regul ada [ 'or pro-
tcinas parccidas oidcnticas a I : u protrinas dc control del cctm-
I )I CntCntec L I uC inhibcn l a acti, tcicm de l a tia cl asica . F I tactor H,
cc~difcado pctr tin micntbrct L ie] conjunto L ie genes I WA c l ur
mol ogoa ( : + - hp, prontttc\ - e l a disociacion L ie l ab tanto; t partir dc
('3j coma L ie (*M) . E I factor H tantbicn acttia canto col actor del
tactor I cn l a dc, racl acictn dc ( : 3i v ( : 3b ~. tq. 4. 11) .
Degradacion deC3b
- _C3c
F ig. 4. 11. E l factor I escinde C3b en tres puntos, para l iberar
C3c y dejar C3dg, tin fragmento de l a cadena u que permanece
unidoal sustrato. L as dos primeras escisiones estan
promovidas por el factor H, MCPo CR1, y producen tin
compuesto intermedio iC3b . L a tercera escision esta promovida
por CR1.
F ig. 4. 10. C3b puedesee generado por
l a C3 convertasa de l a via cl asica, C4b2a,
o por l a C3convertasa de l a via
al ternativa . A continuacion, C3b forma
tin compl ejo con el factor B en presencia
de Mg2- , sobre el que acttia el factor D.
Comoconsecuencia de esta interaccion
se l ibera Ba y el compl ejo se transforma
en l a C3 convertasa de l a via al ternativa,
0686. A su vez , este compl ejo
enz imatico puedeactuar sobre nuevas
mol ecul as de C3, cfando l ugar a mas
C3b. Por tanto, se establ ece tin circuito
de retroal imentacion positiva, que
ampl ifica l a activacion inicial del
compl emento.
L a regul aci(in del mccanisn)o de ampl ificacion cs impor-
t. tnic para cl l iucsl , cci, ya cl ue sc trata L ie tin mccanisnur dc re-
troal inicntacicin positjt- a titl e, L ie no ser comtrol ado, no sc in-
tcrrumpiria I tasta CI ue Se agotaSC terdo cl ('3. ( L a esistcncia L ie
cstc mcCanismo se descubrio Of til l pacicntc Coil tin deficit tic
reditarict dc l a enz ima regul adora, cl tactctr 1. A l carcccr del mis-
mo, su circuito L ie ampl ificacion I rabia firncionadc~ ininterrum-
pitiamcntc l ast, qUC todosu ( ; 3 scric(r sc l abia transtormado
el l ('31) . )
T: utto 1)A F conto ( : RI accl cran l a disociacic'm (l et ('3t)I I I )
l ocal s/ado sabre l as mcmbranas L ie ccl ul as autcil ctgas, pronto-
) iendo l a disociacion dc ( : 3b (l et compl ejo. ( : RI y A RTacttian
anocofacrctres el f l a cscisicin dCl factor ( ; 3h p(n' partC L ie] fac-
tor I it . )int. 4. .` 1 . E stas rcaccioncs softexactantcntc igual cs a ] as ac-
titidades tic control qUC ejerecn DA F , iN I ('I 't Gil l sabre el cetnt-
I )I cjct (A b2a de l a
\L ,
cl asica Cuandocste SC CnCUCntra unidoa l as
fil entbranas cel ul arcs .
F n rcsuntcn, l a rcgul acioin L ie[ dcstincr del ('3h unido a Su-
l )crficies es cl tactor criticcr cl ue permitc al sistcnta del compl e-
mcntodistinguir cnirc to propict \ to ajcno. E I ( : 36 unidohue
L ie c(trrer dots tipos tie suertc ditcrentcs :
"

A n)pl ificaci6n. ('3l ) aCttia C(trtt(r I )unto dC Union para cl fac-

tor
l i, da l ugar a una camcrtasa e indUCC CI dCI )()Sitct do n)as
( . 31) sot)rc l a ntisnta superficic.
"

I nhibicion. ( : 3b cs catabol iz ado por cl factor I coil l a inter-

t cnci6n de onode estos tees cofactorcs : cl factor H ( pl asma
ticot'l , ( : I l l oM('I ' ( ntcntbrana) .
L a naturaI CZl L ie l a SuI )crficie a l a queSC CnCUCntra unido ('31) es
cl tactctr yucL iCtcrrnina CL I A doestas does \ias se aCti)a iJ iq. 4. 121 .
L a I )rCSCnCia L ie n1etl ccul as intrinsCCas conut DA F , ( : KI \ N I ('P
sctbrc I : u superficics propias, cspecial ntcntc sctbrc l as mcmbranas
ccl ul arcs, intpidc coil Bran Ctccti)- idad l a tortnacion dc ( : 3 con-
certasas . Por cl contrario, I ; ts SUI )Crficies e\traftas, Comet, p01-
cjentpl o, I ; ts mcmbranas L ie l as ccl ul as bacterianas, constitutcn
til l rcl l rgio para ( : 31), \a que el l cstos ptl MOS CI factor 11 I )rCSC11
to nra\or afinidad pctr ( : 3b fl ue cl factor H. Por tanto, CI dcpcni
to dc tl nas pocas mol ccul as tic ( : 3l ) sabre unit superficic ajena
ticnc coma consecuencia l a fitrnracion tic l a (13 con\crtasa L ie l a
via al tcrnati)a, ('3bl tbl ', queCs rC1atiamentC (stal k C indL I CC CI
deposit- dc ntas n1o1ccnI as L ie ('31) en Sus al rcdcdorcs .
La fase final de la activation del complemento
es la formation del complejo de ataque
a la membrana
I ' l trio final do la ,icti( .(tic iii ;I o 1 ,1 c,1 sr .1 (ia cicl conlplcnlciit(r Cs la
liirmacion dcl conlplcj() dc atayuc a 1 : 1 mcnlbrana C( : : \\I ) me
diantc la cscisioin rnxinl,iticn Cc (-.5, una protcina lionuil()ga a
(,; 1
.
(' 4pcr(i quc carccc dcl enlace ti((estcr intcrno .
tiara quc ( : S pucda scr cscindidoi por la ( : ; con\crtasa, sc
dchc cncontrar unicio prcsianxntc a l, (' S comcrtasa dc
la tie clasica cs tin c< lnlhlcjcl tic trcs n1 01 eculus, (' 4b2a3b, cn cl
clue ( : 31 ) se encuentra unido co, -alcntemente a (' 4b. ( : 5 se tine
sclccti\' ,u cnte a la convcrtasa porquc Cl Valor tic sit czlnstantc dc
asociacirm a

ctando cste sc encuentra unido a (' 4b es n1 a-

ior quo: si esta unido a otras nio lcculas do [ as sul,crficics cclula
rcs . La ( : a comcrtasa dc la tie alternarka tanlbicn cs till c()lllplcjo
tdmOI CCLoI ar, C31 ,I 0h3b, cn cl (luc una tic las n1 cilcculas do ( : 31 ,
sc encuentra unida co1 valcntcnlcntc a la otra . La cscisi()n do (' S li-
bcra cl pcquctio tragmento pcptidicoi (' S a, clue cs ima potcntc
;ulafiloml\ina .
El complejo de ataque a la membrane se forma
mediante el ensamblaje no enzimatico
de C5b-9
El rcsto dcl proccso dc kirinaci(m dcl ( .\,\I cs dc naturalcza no
enzinlatita . CS I ) se tale a (' 6, dando lugar a (' 5b6, quc a c(nlti-
nuaciiln S C unc a (' 7 formando cl compI cj() (' 5667 f / i,7- 4.1 3} .
la union a
C' -
transforma al complejo I iidrofilo cn till complejo,
llidrlituho, coon tcn(icncia a inscrtarsc cn ] .is bicapas lipidicas . (' 8
sc unc a cstc conll,lcjo, al quo : dcspucs sc suman un(1 a uno llas-
ta 1 4 nlonoinlcros dc (' 9, tom to yuo yucda tilrmado tin ' ~ cll-
chutc- litico o molccula tilrnlatiora do h(n-()s, yuc tile ()hscr\ada
por prinlcra trz cn microtimigratias clcctromicas por 1 lunlphrcy
t
.
Dournr,isllkin l;hq. -1 .1 .;1 . Aunquc al unit-so: ( : 8 a (' 5[ 1 61 una
pcqucila proportion do celulas expchnlcnta lists, cl principal
inductor dc la misnla cs cl conlponcntc C' 9 polinlcrizado .
~ , ()bscrccsc quc Cl complejo (' 5b6789 S C suck representar coma
C5h-9, I on c(mlplcj()s pre,iOS S C I ,ucdcn abrctiar tic la nlisnla
turnla, por ejcnlplo, CS I ,-8 .1
Regulation del circuito de amplification
C3
C3bB
superficie propia

,I

(
/

superficie protegida
Activation del complemento-I N
Las n1 olcculas hiciroti(bas que sc POlinlcrizan V gcncran p(,
ros cn I : ts nlcnlhranas constituscn tut nlccanisnro citoto\ic(( has
tantc frccucntc . LOS linfilcit0s dcsti-utcn ,a sus celulas diana inc-
diatltc la insertion cn sus nlcnlbratlas do una molecule formation
do poros ticnonlinatia pcrfiri-ina (v. cap. 91 . l a l,crforina prcscn-
ta hon1 ologia cstrnctural con (' 9, 1
.
los granulos do los cosinofi-
I os tanlbien conticncn n1 olcculas purccidas ilas protcinas citi(' i-
nicas dc los cosinofilos l . Dctcrininadas to\inas bactcrianas, coma
1 .1 cstrcptolisina (), tainbicn son molecules formadoras do poros .
La formation del complejo de ataque
a la membrane se encuentra sometida
a regulation para reducir la
(lists reactive))
Una \cz tilrrttado cl ctmil, lcjoi hitlr< ifiib(i ( S I )(,-, so: pucdc inscr-
tar cn o tras nlcnlbcuias Mulares pro\imas a la superficie soibrc la
quc sc hu producido la activation dcl complcnlcnto. En caso dc no
cstar sonictido a rcgulatio ll, cste proccs(r tic
-lists
rcacti, a-~ poidria
tcncr consccucncias noci\as pare los tcjidos propi(1 s dcl I nicspcti .
C5b67 puede ser inactivado en fase liquida
F\istcn di,crsas promnas quc inhil,cn la lists rcactisa mcdiantc su
uni()[ 1 a (' S h67 cn la fast liyuida, antes (I C yuc sc uma a ] ,I s n1 cn1 -
branas do celulas propias . Dc cntrc cllas, la inas al,undantc cs la
prmcina plasnlatica S , dcn(mlinada tambicn,itroncctina . Esta
tilrmu cl complejo S (' 5b6?, quc no cs capaz tic inscrtarsc cn [ as
bicapas lipidicas . l : a uni(' on tic (' O o dc las lipopr(itcinas dc baja
dcnsidad i LDI .I a (' S b67' cn la fast liquida tanlbicn da I llgar .1 till
conplcjo incapaz do inscrt : u- sc cn la,, nlcnlhranas .
Las celulas del huespedposeen proteinas de membrane
quc las protegen frente a la lists inducida por los CAM
S c sabc dcsdc Hate ticnlpo quc los critrocito(s apcnas c,pcrin1 (. n
tan lists cn prcscncia dc comldcnlcitto honio l()g), pct-() si qtic soon
lisados facilinentc por cl complemento pr()ccdcntc tic otras cspc-
cics . Esto cs ticbido a la prcscncia dc cicrtas protcinas cn la mcnl-
brana dc I : ts celulas dcl 1 1 ucsl,cd, yuc las protcgcn trcntc a la lists
dirccta inducida por los CAi\i . S c hull icicntificado> d(w protcinas
que inter icncn cn cstc proccso do rcstricci(in por cspccic.
Fig . 4.1 2 . Para que se active la via
alternativa es necesaria la presencia de
superficies protegidas. ((Protegida))
quiere decir que el C3b unido se debe
encontrar a salvo de los ataques
proteoliticos . El C3b que se ha
conseguido unir a una superficie
activadora se Lone a continuation al
factor B. De esta forma se genera la C3
convertasa de la via alternativa, C3bBb,
que inicia el circuito de amplification .
S in embargo, cuando C3b se encuentra
unido a superficies propias, se ve
favorecida la union del factor H, que
promueve la inactivation de C3b por
parte del factor I . Por tanto, la evolution
de las reacciones de la via alternativa
depende del factor que se una a C3b, el B
o el H . Ademas de este mecanismo, las
membranas de las celulas propias
contienen una serie de proteinas que
inhiben la activacidn del complemento
(v . figs. 4.7y 4.1 41 .
E l compl emento
La via l itica
RE CE PTORE SDE L COMPLE ME NTO
( : 1 ) ; , 9 cs una protcina qucSc LtnC a Las nactnbranas a Iraacs do
til l piedc natural eza gl ucotitstial ipidica . E sti ampl iauaacntc distri-
l utida cn l as tnctnbranas ccl ul arcs, SCunca l a' , n1 01 cCUIdSL1 c ( : ) { yuc
sc cncticntran tin- mal l ( l oharts do ccamhl cjcas ( ' 5b-h cinl ubc l a in-
scrcicin s cl dcspl cgado dc( ; 9 cnl as tncnabrataas ccl uLu' cs ( : f il l . -1 . 1 -1 ) .
F. si, tc otra protcina, cl f actor l ioni6l oi
dcl ingl cs homokl ons ristriction f itrrnrl , yucprcscntl unetcti\- i-
dad jrarccicl a a

hcro hntbabl cnacntc jnl aibc naas dctl il

tncntc l a inscrci6ndc( ' 9 . HRFCS una hrotcina dc6S kdal

SC
cttcncia dcsconocida, quc tantbicn se Line a l as nacnabranas
mcdiantc til l pit gl ucotiastial ipidico.
( ) bSCI' VCSC ( ] tic l as ccl ul as ionnticl eo I; CO1 1 I( 7 [as dcl sistcma
inmunitariodcl hucspcd) Sontnuchom; is resistentes yueIOScri-
trocitos trentc a l a l isis nacdiada por cl compl emento, a a yucSon
cahaccs dc chtninar actiaantctac ILZ s ( ' A41 mcdiantc endocitosis
N c\ocitosis dc l os f ragnaentcrs de nacnabrana qucIces cuntengan.
Nl uchos dc l os ti-agnacinos dc Ias protcinas dcl compl ementoyue
SC gcncral l duratttC cl hrOCCSO Lic acti\aCi( in, SC In C1 1 a rcccpto-
rcs eshccitjcos situados sobrc l a Suhcrtjcic do Its ccl ul as dcl sistc-
nra il l tnunitario. ~, StC CS til l ntcc: utismoimportantc dc tncdiaeicin
dc Ices ctcctois f isic~l o` ; iccts dcl cLmapl enactno, cntrc Ices yuc sc cn-
cuentran I ; a ingcsticin dc particul as opsonizadas \" l a acti\aciol l de
Its ccl ul as poNcccioras dc l os rcccptorcs .
Fig. 4. 1 3. 1 ) C5b se tine a C6 y C7y da
l ugar a C5b67, de natural eza hidrof oba y
quecontiene tin puntode unionquel e
permitef ijarse a l as membranas
pl asmaticas proximas a l a zona de
reaction. C8 se unea este compl ejo y
penetra en l a membrana, seguidode
insertion ypol imerizacion de una serie
de mol ecul as C9 para generar el
compl ejo de ataque a l a membrana
( CAM) . 2y3) Microf otograf ias
el ectronicas del compl ejode
ataque a l a membrana . La l esion en
f orma de embudo( 3) esta provocada
per tin compl ejo C5b-9 humano
incorporadoa membranas l iposomicas
de l ecitina . " 234. 000 . ( Por gentil eza del
prof esor J. Tranum-Jenseny del
Dr. S. Bhakdi . )
CD59 inhibe l a uniondeC9 a C5b-8
C5b ,
. C C7D59
C8
Fig. 4. 1 4. CD59 se tine a l as de C8 quese encuentran f ormando
partedecompl ejos C5b-8eimpide l a uniondeC9 y asi l a
f ormationde CAM.
Existen cuatro tipos de receptores de fragmentos
de C3 unidos covalentemente
Flay trc` hntdtmors dcns .ufts dc ( .~ JCn( tmin .1 dots a cctcs
mctm)s ( )I,s( )niz .ultcs) quC Sc ttnCn : r las mCmhranas tic lds CCIULts
dianx ( : 3h, I( ' ,' I, cC3dg. Sc conoccn cuatro rCCCI)torcs distintos
dc cstos fia( ' mCtttOS OpSOniz : tntes, yuc sc dcnonutmn rccclrtores
LICI ContplCnten[O tie tipos 1 a 41 CRI, ( 1 t2, CIZ3 \ ' CR4); cn la
/iwtnr 4.1 .1 sc mucetran sus ligandos y su distribuci( in Cclular.
CR1 desempefia multiples funciones biological
como receptor de C3b e)C3b
Li primcra rcaccioin tic union til( tlar dcpcndicntC dcl c( mtplc-
mcnto quC SC OhSCn( ) fiIC 1 1 1 1 fcn( ' )meno yuC m; is tardc sc hi dc-
n( tnrinatio ,, ,ttihcrcncia Innttmitaria . . . Eli csta rcaccion, los tril,a-
tt05( 1 maV u Otros mia-OhiOS OhSOnizadOS C( m anticucrpos s
.
complcmcnto sc adhicrcn ; t Lis hlayuctas dc los rocdorcs \ a los
eritrocitos tic los ltrimatcs .
EI rccept( tr C: uts,uuC do Cstas rcacciotncs do union cs ( .RI
dcnominado tamhicn rccclito r do adhcrcncia inmunitaria, rc-
ccptor tic C3hi' ( Ab o ( 1 1 35!1 . Sc crcc yuc ( : RI dcscml)cha Cua-
tro funciones fisiologicas :
" Actua cotnut receptor ( tp,onizantc cn lots neutrofilos, tnomoci
tots t nr,ICrOtagots, ntctliandot Lt CnLIOtntsis o la fagocitosis p( w
partC do las Cclulas yuc han rccihitio prcian1 cntc Icts CStin1 tt -
los adccuados i,fui. -1 .1 61 .
" Actira como cofactor dcl lactor I cn la rcacci( in dc cscisi( in dc
( : 3h 1 mra dal- lugar a i( 3b, t
.
cn la subsiguicntc escisi( ' )Ii
dc i( ; 3hlmra dal- lugar a ( ' 3c s C3dg. Es pr( tbahlc quo cl fac-
tor l I sc ; t m; is imPortantc quo CMcomo Cofactor cn la rcac-
Cioin tic CSClSioin tic ( : 3h a IM-0 Cn CI prOCCSO tic Cscisi( in
dc cstc ultimo sc crec yuc ( .RI cs cl tmico cofactor czistcntc .
Estos funciones tic C,RI pr( ttcgen a las Cclulas Propias trentc al
sistcma dell cotmplcmcnto.
Receptores de los fragmentos dell componente C3 dell complemento
Fig. 4.1 5. Receptores de los fragmentos dell componente C3
dell complemento. CR1 se une con mar fuerza a C3b que a )0b .
Estos receptores permiten a las celulas ingerir particular
o inmunocomplejos recubiertos con ell fragmento
adecuado.
Keceptores dell complemento
" Es Posihlc yuc CI CRI prcscntc cn los eritrocitos o cn Lr5 l,la-
quCtas iscgim la cspccic) sirsa para Capturar los innTtmocom-
plejos o las hnCtc6as <tpsuniiacios N- trasladarl( ts ILrSIa las Cclu-
las tic] sistema fagocitico mononuclcar fijo ( f7 .4.1 T) .
" ( : R1 , juntO con CR2, hucdc actual- canto rcccptor mcciiadotr
dc la actitacion dc los linlitcitos 1 3 .
CR2es un receptor relacionado con la activacibn
de los linfocitos B, asi como un receptor dell virus
de Epstein-Barr
( R?' ( 021 . ,c cncucntra cn lo, linlitcitos 1 1 , cn las ccluhts ticn-
dritic .rs titliculalCN \ cn dctcrminadas Cclulas cpitchalcs, sm li
ganLIOSSctn IC3b, C3cig, l I : N( x s
.
cl virus do Epstcin-Barr fVI : B ) .
Pal- CCC yuc Cn las CcI1 1 las 1 1 CR2actua como receptor acccsorio
tic .tntiCUCrpos Cn la aCticacion tic Ias rcshuCst.i s innnuiit .u- i .ts Cs-
pcCiliCas. La union dc iC36 ct C3tig a CR2 rctlucc cl unthral nc-
ccs,triot para yuc I .t ( )culmciotn dc lots recclrtotrcs csltccificos tic
antigcno tic las Cclulas B, lots .uttiitIcrpos do mcmhrana, dCscn-
cadcnc la acticacicin cclular. Porolio, lots inmtulocomplcjos, quC
conticncn antigcno cntrccruzado t- Complemcnto, actn an Las Cc-
IuLtS B cant ntis Clictci: t yuc CI ; utti"ttot aiSLUIO.
Opsonizacion y fagocitosis
opsonizacion union

fagocitosis
C3b

1 1
f

)C3b
complemento `,

C4b

C~ R

celula fagocitica
bacteria
Fig. 4.1 6. Fases de la ingestion de una particula ( p . ej., una
bacteria) opsonizada con C3b o C4b.
Fig. 4.1 7. Adherencia inmunitaria. Se observan bacterias
tenidas con fluoresceina y opsonizadas con anticuerpos y
complemento adheridas a eritrocitos humanos. Esta reaction es
debida a la union entre las molecular de C3b, )C3b y C4b que
recubren a la bacteria con CR1 . ( Par gentileza dell profesor
G. D. Ross .)
receptor ligandos distribution cellular
celulas B,
neutrofilos,
CR1 C3b > )C3b
monocitos, macrofagos,
( CD35) C4b
eritrocitos, celulas
dendriticas foliculares,
celulas epiteliales
glomerulares
)C3b, C3dg, celulas B, celulas
CR2 virus de dendriticas foliculares
( CD21 ) Epstein-Barr, celulas epiteliales cerv
interferon u y nasofaringeas
)C3b,
zimosan,
monocitos, macrofal ,
CR3
algunas
neutrofilos, celulas f .
( CD1 8/CD1 1 b)
bacterial.
celulas dendriticas
fibrinogeno,
foliculares
factor X,
ICAM-1
CR4
( p1 50-95)
)C3b, neutrofilos, monocitos,
( CD1 8+CD1 1 c)
fibrinogeno macrofagos tisulares
El complemento
La prillcipal acticl(Iat1 fisiotpatotlogica tic ( :I(? sc dchc . t stl
capacidad para actuar como receptor c1cl \'E13 . La distrihucitin
tisular in l4ro
tic
cats \irus coincide coil la tic (R?, \- se tree
yucCl \'Eli pellets ell I ; ts cclulas ntc(ii . tntc sit union dirccta ; t
(R2, sin ncccsitiati tic (] tic intcncnga Cl sistcllla Lie[ colllplc
ntcnto.
CR3 yCR4 sonmiembros dela familia de(bi z - ) integrinas
leucocitarias, tin conjuntodemolecular deadherencia
Has intcgrinas Icuo) citarias sons Itctcrotiintcf- O" yuccomticncn utta
cadcna I3 i; ( . 1) I S to muma toxins CIlas Vuna Lie lax tics catICltas ,t
yuc se contoicn ('DI la, I Il\ \ I ICi . l . a illtcgrina ICttCOCltarla
( :1) 18

I la sr ticno) mina I,F :\- 1 idcl inglcs Itntphorrtc,Iitnctitru-

rrtrnciatcd 171101101 trpc I, anti, enorclaciontado corn cl fiutciona-
micnto lilltitcitario tie tip( I 'E, ( . I) 1 S; ' I It, es ( R; v CD181 lc
cs CR4 itanthicn dcnunlillado 1) 1511 . () 5) .
Asit Lc/' cstas tics ntolccttl ; u l\crtcncccna una %upcrtanli-
lia tic rcccptorcs Lic supcrficic y nu) Icculas tic atlltcrcncia rcla-
ciom; uIon CStl - llCttira1n1ClttC cntrc Ni, do la quo tanthien son
llticnthros IOS rcccptorcs tic fil,rtrncctina \- \- itroncctina f protci
na Sh, asi comer cl receptor tic fil\rinogono tic lax playuctas. I . a
tmi(in tic cstos rcccptorcs a sus ligantlos CS tin proccso clepcn-
tiicntc tic ( "tz ' .
CR3 (CD18l11b) . Sc cncucntra ell Its cclulas do cstirpc micloi
tic es un,t in1I) Ort; utte ntolccula receptora v tic acillercncia .
Illter\ icne ell la fagocitosis tic lax particular opsotlliz adas con
i( :31,, v talltbiell sc comporta Cont(t una ICttllta, pudicntio ullir-
sc a tti\crsos hidratos
tic
carboto. Algtunts lc\'adUras, cntrc his
quo: sc cncucntra Stucharnrntccs ccrivisiac, asi coil) () () trots micro-
on- ganisntos conloStapl~rhtcncctrs cpidcrmidis c Histoplasma cap-
sulatrtnr, se illicit dircctamcntc a ( ; R. cn ausellcia tic colllplc-
mcnto. () rros ligandos tic CR3 soil cl fibrinogclm, cl factor Xc
1( A) \1- l .
CR4 (1) 150. 95, CD18/11e) . Es cl receptor mcnos conociclodo
cstc grupo, pcro tic ha denx) straclo qLlC SC title . 1 W. 31)
Lie
1` 6 1- 111a
C1chcntiicntc tic ( :a'' . Talltbien SC tine :tl fibrin6 gcn0 c intcr\ic-
nc en la atillcsioin tic lox monocitos y ncutr(ifilos al cndo) tclio) . Sc
cncucntra en cclulas tie cstirpc lllicloitlc \- lillfuide, L, L's c\presa-
d(> on grandcs catttitlakIcs por Ios macr(ifag(ts risulares, ell dondc
puctie quoactilc c(rltto tin intportantc receptor
tic
lax particular
opsoniz adas con i(3b.
Los receptores deC3a y C5a pertenecen
a la superfamilia de la rodopsina,
tin conjunto de receptores acoplados
con proteinas G
I 1 . t\ ti"s I\cyucnos fragnlcntots I,roccdcntcs tic pr() toin; ts dcl
'Wnplclltento, ( :3a V(15a, yuc puccicrt desencacicrmr la Lies
granulacio) n
tic
lox mastocitos, y yuc SC CIcnonlillan anatil(t-
toxinas. Los ctcctos
tic
lax anafilotoxinas ( : . a y ( : ; a sc cichcll
a sir union a Lictcrntinados rcccptorcs cspeciticos . Los rcccp-
torcs tic ( :5a se cncucntran cn todas lax cclulas docstirpc title
Ioidc {ncutrotilos, cosimiflos, bas() flos, masto) citos, nutno) citos
y ntacr(Aagos ; ) .
Los rcccptorcs
tic
('3; t \ ( ; 5 ; t pcrtcncccn a la supertamilia
tic la roxiopsilla, till grupodo rcccptorcs acoplaclos con protci-
nas (i \ yuc se caractcriz an por una estructura en tin- nta tie sir-
Imitina con sicte ciontiniots transmcmhrttta Lie maturalez a hi
til- Oti) ba . presenttn un; t cstructura honuSloga a la tic di\- ersors
rcccptorcs mccliadorcs do scitalcs quimiotacticas, optic Ios quo: sc
cncucntra Cl receptor de f=41ct- l,cu- l'hc iquc se tine a peptidos
do origon hactcrianol \ lots rcccptorcs do Ins quimiotcinas, II, S
\ ANTES .
Eras sit unio'm al receptor,( : ; a es ingcricio\ rettucido a frag-
nlcntos peptitiico% irtacti\Yts ; cite es tilt mec,nliNlno Importantc
cn la rc- ulaci6 1l climitaci(in do la activiclad
tic
('5a.
Otros receptores del complementose unen
a las colectinas
tic ha tlcscuhicrtot una molccula tic 'll kdal quo: sc tine a la coda
parccitla al co) Iagcno i\ . fist. 4. 41 tic ( :Iq, asi corm() a(trots micnt-
hros Lie la tamilia
tic
lax cotlcctinas, comic) 01131 . . Estereceptor se
cncucntra ell lox polinlorfonticlcarcs, monocitos, nlacr- 6 Etgos,
cclulas ti, playuctas v cclulas cntiotclialcs . Notcc sahc coin ccrtc-
z a tu. ilcs soil sus tiulcioncs fisiologicas, pcrol\uctic yucpromuc\a
la ingestion ticimmmoxomplcjos opsoniz atios coil (:lyor tic bac-
teria', rccuhiCrtas tic Mill .
EFECTOS BIOLOGICOS DELCOMPLEMENTO
Los ctcctos hiologicos dCI conlplclticnto sc pucticnLilticiir ell lox
quo ,() it hcneticiorsos para cl ltucsltcd N' lox titre son no) ci\() s para
cl misnlo.
Los principalcs ctcctos hcncficio,sos son:
" Colahoracioin ell la ticstruccion tic nticroori- ~anismos .
" Flintinacion clicicmc
tic
illntunotcontl\Icjots .
"

Inc uccion
Y
potcnciacioin de lax rcspticstas
tic
; tnticticrpots .
El complemento) puctic set- nocico para cl Itttcspccl ell cii\crsas
circunstancias :
" (uancio) Sc acti\a sistemicantclae; t grin cscala; por ejclnplo, ell
la sepsis por granttlegati\ ors .
" ( :u,utcio
SC
actixa ticbidor :1 nccronis II\tilal- ; po) r CjCl1lplO, kill
rantc till infarto de nliocardio.
" ( :uallCio se actica ticbitiO a tuta rcspucsta autoinmuttitaria fi- cn-
tc ; t lox tcjidos tlcl httcsl\ct1 .
El complementopromuevela destruccion
demicroorganismos
l . ,t potcnciacioin tic la (lcstrucci(tn t1c microxtrganismos sc Ilc\aa
call() tic dilercmcs nraneras :
" t\lcciantc la gcncr,tci('m do an; tfl(no\inas, yucatmtcntan la
pcrntcahiliciacl vascular y l,crmiten docsa forma cl acccso a
la z ona tic intcccion tic otros componcntcs tic la rcspucsta in-
flatnatoria .
\tcdiantc I ; t otpsctniz aci6 m tic micr<torg; utisnuts, yuctact ita sit
tagoxitosis .
" :\tcdiantc la inscrci() n de cotmplcjos
tic
ataquc a la menlbralla
cn lax nlcnlhrallas ccluhll- cs de lots nlicroorg"allisnlos .
Las anafilotoxinas sonpotentes inductores
dela inflamacion
I . a acti\acion dcl sistcnta Lie] complement() ti,t Ittgar a la fitrnrt-
ciottic lax anafilotoxinas CSa ~- C. "a. Sit misioll fisiol(') "ica cs atracr
a lax cclulas infl ; unttorias Itacia Ins z ontas tic inf:mlati6 m,asi coxno
acti\ar suti ntccanisntos ctcctorcs.
La administracioin sistcntica Lic ( - 5a o) una actiucion irttra
uscular imcnsa dcl complcmcnto,coma la quo SC proxiucc ell
I(ts casos tic sepsis poor hactcrias (grantncgatitas, puCCIC pro\ - (tear
corlapso cardicnascular \ hroncocslxisnto) ; csta situaci(n hrcscnta
till cicrto parccido con- la anafilaxis, ytic alli cl tcrntino attatilo-
tot\ill ; t .
Efectos deC5a. (' ; ,t cs till potetttc acti\ ador de toclos lots tipos
tic cclulas tic cstirpc micloicic ((ia. 4. 18) . Fierce ctcctos quinti(>-
cinctic() s \ quintio) t; icticos
Soho
. ON nctltroifil() s . En sit prcscncia,
cstos tiltinlos so: desgranul ; tit \ rc action rl ostallido rcspirato) l- i() ,
to yuc Ilc\a a la protiucci(Sll do ratiicalcs libres do oxigcno.
Tallthicn NC acti\ a Cl ntctahohSMO LICI aciCIO dl - dLjUiC1(') lliCO Lie Sit',
ntenthr; utis, colt ht c(rllsiguicnte prorcluccioin tie prostagl ; utdilms
\ cicos; moicics . La c\prcsio) n tie nt(tlcculas tic adhcrencia ell la
superficic cclular auntcnta, to quofacilita la adltcsi(in al cnd(tte-
lio \- ascular r/itt. 4. 10) 1 . Lots monocitos \ I(ts macr(ifagos rcspon-
ticn tic tbrnta parccida,\- aticntas scerctan II- - I c I1 . - 6 . Los ha-
s6filos s, los mastocitos sc cicsgranulan s
.
libcran histamine y otrots
mccliadorcs t asoactims .
( :omet ctu1secuoncia dc csta actitaci6n celular, ec produccn
ctcCtcts indirectos sabre los sasos senguincos, con aumento tic le
pcrnlcabilidad capital-, asi como sohrc la musculature lira, quc sc
ccartr ; lc. ( : ; a tanlhicn I, uctic actual- tic forma sincrgice cent carets
mediadorcs tic la intlemacion, pctr cjcmplo, la prctduccioin do
It, - I pctr parts do los nutnocitos cs cstimulada do forma sincrgi-
cu por Ins asociacioncs tic ( :5a con l I-\a o coil cnciotoxina .
Sentivida de C5a. ( 5a persists durente 111u1 poeot tienlpot cn la
orculacion, cotnut cabs cspcrar dada su potentc actividad proin-
tl . imatoria. La cnzinra circulantc carbozipcpticiasa Ncscinde la
at ; -inina del Csu- Cnlo carbosilicot tic ( :5a, dandct lugar a dcs- . Arg-
C ; a, sine actilidad hiol0g, iCa CS macho 111CI10S aCUSad. 1 title 1 . 1
dc ( : ; , 1, aunyue siguc Iursc\cndo importentcs propicclndcs clui
nliotacticas . l . a union al rccrptctr tic ( :5 . i ce seguide tic una r:ipi-
da ingestion ( let ligando, sicndct stmictido cstc inmcdiatanacnte a
un proccso do prcttcolisis intracclular cn cl quc sc gcncran trag-
n1cnttts inactilos,
Efectos de C3a. ( '3a Cs mUC11tt nlcnos actico quc ( :5 . 1, \ su rc-
ccptor cs dmintot et do ( 15a . Induce una ligcra agrcgacion tic los
neutroiti]Os 1
.
pronlucs ccl cstalliclo rcspiratorio . At contrario quc
( ' ; a, apCtrls prcscnta I, rOhicdatlcs tluinlicttacticas .
( )hscr, tesc quc las anafilotosinas no se produccn S6lo cuan-
t1o SC lCtisa CI complcn1entct, sing tambicn cuando SC acti\an
otros sistcmas cnzinlatico~s clue Cscinden dil -CCtamCntc ( :3, ( :-I v
C5. AIgunas dc cstas cnzimas son la plasmina, la calicreina 1, las
cnzinlns lisosonttnlcs tisularcs c Icucocitarias i cshccialnicntc la
clastasa do los neutrofilos 1, asi como protcasas bactcrienas conxt
la gingipaina l ~ producitia por Y. sTintTivalis y rclaciotnade coil LIS
cntcrnlctfatics pcriodontalcs) .
Una vez fijados Cab y Cob, actuan como opsoninas
facilitando la fagocitosis
La union :o\a1cntc tic ( '3h t (
.
41 , a 1, 1s bactcrias t
.
a Ios innut-
noconlplcios gCner, 1 ligandos pare los rcccptorcs del ctmlplc-
1. activacion

2. adhesion
de los neutrofilos

de los neutrofilos
contraccion
de la musculature
lisa y aumento
de la permeabilidad
vascular
i
. t 1 . 1
.
S. desgranulaci,
de los mastocit-.
Efectos biologicos de C5a y dcs-Arg-C5a
3. migracion y quimiotaxis
de los neutrofilos
nlcntot do las cclulas fagociticas . Dc csta forma sc promucwla
climinaci61l v cicstrucci6n tic las bactcrias v dc los inmunttcttm-
plejos . Adcma, do inducir la t3gocitosis, la unicin a los rcccptorcs
del complemento do los ncutrctflos, lots nlonocitos y lo, nlacr6-
titgos tamhicn cstimula la csocitosis do granulos quc conticncn
cnzinlas protcoliticas, asi como la producci6n tic radicalcs lihrcs
tras la inducciotn del cstalliclo rcspiratorio 3 iq. -1 . 191 .
El deficit dal complemento esta relacionado
con un aumento en el mimero de infecciones
Las fitncictncs fsictlcigicas Conlo opsonina c b:lctcriolisina del
Complcmcnto SC 11aCCn Cs- idcntcs Cu:uldo so : anelizen dots deficit
hcrctliterios humanos . funtot cl dclicit do lots cotmpotncntcs
tic la cia clasice x ( ' ; comma cl tic le familia dc rcccptorcs
( ; R3/( R-I, % I . EA 1 proxiuccn on csl, cctrtt tic inteccitlncs por bac-
terms pioacnicas parecidtt. 1- :I 11Cdlo tic title CI dcfieit tic la ttpso-
nina y cl dcfieit del receptor acarrccn Las nlisnlas consccucncias
CICmuestr:1 claranlcnte quc CI romplen1entet dcsenlhci1e un IMpcl
importentc cn la dcstruccioin dc cstas bactorias mcdiantc fagoci
tosis v dcstrnCCl6n intracclular .
Por cl contrario, los dcfieit sic Icts contiponcntcs ( let ( AM
stilo sudcn cstar rclacionados con un; 1 nla\ tn- suseeptibilichd f-cn-
te a las intcccicnles coil Nrisscrrii: mcuiniritidis. Esto sugicrc clue
la dcfcnsa del hucsped treats a cstas hacterias, clue sc caractcrizan
poor su capacidad pare sohrcs - it- ir cn cl mcdio intracclular, sc base
cn su lisis cn cl plasma mcdiada por cl corlplcmcnto .
Parsec clue cl complemento no es ten inlportante cn la dc-
tcnsa treats a ]as intccciones \ iricas, en la clue las cclulas T ticnen
un Impel cicstacado . El deficit dcl complemento no cst. i rclacio
nado con una nlalor susccptibilidad a las infcccioncs siricas .
El complejo de ataque a la membrane interviene
tambien en las respuestas inflamatorias
El Inulttt tic siSLl tredicictnal sabrecl CAM cs quc sC trat, l tit' Lill
sistema pera dcstruir Ins cclulas mediantc la tormacic'tr1 tie canales
y la consiguicntc lisis . Sin embargo, cn Io% 61timos anon sc Ila oh-
scrsado quc Lts cclulas coil nticlco, conic, por cicnlplo, las del sis-
tCnM innlunitario dal huespcd, son rclatisanlcntc rcsistcntcs a la
Etectos biolbg1cos dal complemento
Fig. 4. 18. C5a provoca: 1) la activacion
de los neutrofilos, 2) el aumento de la
expresi6n de molecules de adherencia,
3) la migracion de los neutrofilos y la
quimiotaxis, 4) la activacion de los
monocitos y 5) la desgranulaci6n de los
mastocitos, clue a su vez induce la
contracci6n de la musculature lisa
y el aumento de la permeabilidad
vascular.
El complemento
FuncionesdeC3 al eliminar ydestruir bacterias
1 . uniona CR1 delos eritrocitos
ytransportehasta el sistema
mononuclear fagocitico
2. formationdecomplejos de
ataquea la membrana ylisis
4. fagocitosis einduction
del estallidorespiratorio
3. uniona los receptoresdel
complementodelas celulas
fagociticas
Fig . 4. 19. El C3b uniooa las bacterias enforma L ie C3b oiC3b:
1) se L ine a CR1 delos eritrocitos, clue transportana las bacterias
a to largodel torrentecirculatorio, 2) acttia comofocopara el
depositodecomplejos liticosdeataquea la membrana sobrela
superficiedela celula bacteriana, 3) seonea los receptores del
complementodelas celulas fagociticasclue, a su vez, 4) activan
a ]as celulasfagociticasinduciendola fagocitosis, el estallido
respiratorioyla destructiondelas bacterias.
lisis mccliatia pothos ( ' , : \ : \ 1 ; estot cs dchidol principalmentc a la
prcwnci,a tic molcculas rcgulacioras Como( : 1)59, pCroo t: urbier a
clue L ts celulas Soil capaccsticcnclocitar V esocitar loos tiagmentos
tic ntcmhran; a title conticncnCAN1 . : dun asi, las pcrturhacioncs
inducidas en la ntentbrattt port la prCscncia ticCantidadCS suhlC-
t. alcs do ( : : \ \ 1 pucdcn cstinrttlar la sccrcci( ' )rl v cl ntctabolisnu)
del acido~ aracluid( inico, actjVar cl mctabolismoo. sidatntt ( t in-
ciucir la lihcraci( in ticgranulos tt citocinas poor parts do las ccltt-
l : u dcl sistcnta innntnitarioids actlcrdootomlas pr( tpiCC1aClcs ir-
n. a t. tS tic Cada tttL a i . Estas rcshuCstas puCCiCntcncr importancia
ell I : t anaplifiCJCion tic la resltuCSta intlAnlAtaria cn I : ts /elmsen
yucscproductla actiVaciur dcl Complctncntct.
L os microorganismos patogenos resisten
los ataques mediados potel complemento
I , . as intcracci( wC, late" rl sisten)a dcl ContplCntcntoV I ( )s 1111' roo
( a' g . anisnt( nNC huCdCn Cornsidcrar Cl rcsulttdotic un: t inCCsantc
hatalla CVolutica . Al itcVolucionatadocl sistclna del complcmcn-
to, prohablcmcntcimpulsadopctr la prcsi( mt ,clcctiVa
title
cici- ccli
L ts crtcrn)CdadCS inlccciosas, los nticroxtrg : utisntos hall idodc-
sarro)llandoomccanisntots ticprotcccion ti- cntc al misnto, V cr al
gunos trios inclusosc hail aproccchadotic cl, intcgrandttlocn
sits propios mecanismos pato~"ctrcticoos . Dchcclto, cl title 1111 or-
ganismoSCa un pattSgcnO sup( )iae clue cscapaz ticburlar, al me-
nus en harts. I cnntec; trisnt( ( s de L ietcnsa ticl huCSI )CL I .
Algunasbacteriasinducenel depositodeCab
ydelosCAMenlugaresenlos cluenopuedenejercer
susefectos
Dctcrmiittclas bacterias gramncgatjVas, yucposccn grardcs cu-
bicrtas lipoopohsacandicascntrclazacl . 1s mcciianteenlaces ( ), acti-
Vancl complemento, pcrotictai forma clue la unioncoValentedo
C3 V la irscrcionl do I ts CAJ1 se producee11 NL )aanCS alcjad. 1s
tic la membrana ccl alar dela bacteria, pctr lo yucla opsontiza-
cicinV la lisiS nosonposiblcs. 1:. 11 cst( )s cascttipucdcset- util la res
puesta jnnnu)itaria adaPtatiVa nted1aCia [ lot- anticucrl)oS bacteri-
cid. 1s, Va yucde est,t tl)trla L t actiVaci( in tie] c( nrplentent( t Sc
dirigc I racia cstructuras bactchanas enlas yucsi es p( tsihlc pro-
V( tcar 1 . 1 opsonizacion\ la lisis.
Otrasbacteriasposeencubiertascelularesresistentes
a la opsonizacidn
l . \ istc una scric tic nticroorg: uaistno. title se cnh-cntanal coil)
I ,lemcntotnrCCiiantc 11toleculas ticstlpetficicyucin)l)jdcn1 . 1 acti
Vacion potla Via alicrnativa v la ampliticaciitn dcl dep( 5sito
tic
( ' 3. I ' or cjcntplo, dctcrminadas ccl,as sic lt; aclerldS grampositiVas
sc ditcrcrtcian ticsus congcncrcs nopat( igcno( s poor la presencia sic
L ima capsula rica en . icidos si. ihccs . Etta% capsulas prontxlctrn ha
uni( indo ( ' 3b al tactor H, cnlugar tieal factor 11, ht clue Condu-
CC al Catal' olisnaotie ( . ' ; l).
Algunos microorganismosexpresanmoleculas
clueinhibenla activationdel complemento
( )tea cstrategia utilizada ptor loos ntiCroobi( os para but-l,11- la, rCSlxtes
L as del complcnacntocs la csptCSi( ' on
tic
motlcullasrcL ,1ulad( nas in
I tihidtn-dS. parecicias a ]as titlecshrCsansits lattcspedes. Scc( tnocen
tiescic hateticntpomolectllastie nticrcxtrgarisrttos coil capacidad
receptora tic Fc, cant( ), pttr cjenaplo, 1 . 1 protcira . A estaflococica t
.
Cl recept( n tic Fctictnuchos I tcrpc%Virus. Vii I tallazgO rccicntees
yuccl Virus tic] herpcs simple tatrtbicn csprCs; a un,a nactlccula re-
ccptora del complcmcnt( ), la glucopromna C. Cnndida a1L iraus
tambicr csprcsa nt0I CCUlas p; u-CCidas . 1 ( ' R. ? ( - l( 3; esta tiltinra
prescnta hamalogia antiL _' cniCd coil Cl ( : 113 I )uma11a . ' lctCias cstas
rtolcculas puc( icnprotcgcta I ontnicrooorganisnus trentca las cctn-
SCcucncias habituates tic 1 . 1 lijacio~n
tic
lots anticucrpos \ del cent)
plcmcnto. I ' or ejcrapla, impidentitle los rcccptorcs opsonizantes
L ie L as celulas lagoocitiCas del I tucspCCi rcc( t11ozcut ],I S I gG( ) ( ' 3.
( )tea estrategia consists cnc\ presar nxtlcculas rrgulaoi( )ras title in-
ltiban la actiucioindel complctncnto). potcjctnplo, lostripanoso
ma' , czprcsan 1111 . 1 n10I 000I a parccida al DA[ t
.
otra parccida a
( ' 1)59. micntras clue I ( ts esyuistosomascomsi~gucncl mismoohje-
tit( ( mt fi, nti L t c. )htacitm del DAFdel httcsped.
Determinados microorganismosutilizan
el sistema del complementopara potenciar
sus mecanismos patogeneticos
I _t hcttctraci( in en las celulas dcl I tuesheti Cs L ilt has( r kWill 1,11i C11 1 . 1
patoogcncsis
tic
las infccciomcs \ frfcas. ScCoonoocett uriots Virus yuc
utilizan nu)I cculas rclacionacias concl sistcnw dcl complcmcntto
tmidas a mcmbranascomoreceptores clue I tspcrmitcnacccdcr a
las cclulas; cntrecllos sc ettcuentrancl \ irus tic El,stcin-B . 1rr, yuc
sc L ine a ( R2: cl tirus tic] sarampion, yucse
title
al cootacto( r pro -
tcicode membrana I NUT, ( ' 1)46 Y , t
.
dcterminadts virus ECHO,
clue se uncnal tactor acclcradorn- L ieL t dcgradaci( ini D. -U, ( ' 1)55 1 .
( )tros virus acccdcr inclirccianuntca las celulas mcdiantc los
anticucrpos ~ cl C,)b yuclo,s rcctlhrc. Harecll( )s sc encuentran
los flaVI \ irus I ittcluidot Cl Virus del dCrgL I C}, Clue soil capturaclos
p( ar I ( os rcteputrcs tic Fctic I on nt: acr( ' )tagos cuandot sc cncucn-
tran rccuhicrtcts CI c : uaticuctp( )s, ) Cl Virus L ACI \ ilo occitlcntal
tsars) 1aticjrusy, clue se unea ( . 1( . i a traVCS clcl ( ' 3 dcpositadot
NOhrcL as l,articulaS tiricaS.
. comp. emento desempena t n pape. acceso o
mpotante en . a nd.ct on de . as esp.estas
nm.n ta as
L s stcm L L con1tp. cntcnto coo. acoa n . a pescntac o`tn dc Ln
ant jcnos a s cc. .. as pcscntadoas do .tt jeno a . as cc. .. as D
, , 420 Ro c cntp. o, c. tanspots dc . os nm.nocomp. e os
asta . os conto. s t.m na. cs de Los janj. os . ntat tts, . t pocc
so cs nc a. paa . a :otttat. Ltt d . as tc. tt L. de nL ntn a, sta
mcd ado po c. contp. cmcnto
as cc. .. as Dy. as `RA posecn d sos cccptocsde. c.. .
p. cntcnto
" L ascc. .. as L posccn `DL, y.csc ne , , ` a `, `, `L2,
" osmcn oc t s t

. os ntaco:ajos posccn A.
" as ec. tt. a. d ttd tLt . to. . acs son as m cas cc. .. as n Las
q.csc a. t n Ontado LON tes cccptocs L . , t2 L`
ots soes .manosco . de: c t L c ta o t c , ` s . o nntcstan
. jcas anonta. as dc . a s ntes s dc ant c.cpos . n cntajo, c.
de: c tt c `2, ` ` 4 en . os coasas atccta notac. ctncntc a ,as
esp.estas dc am c.cposp ntanas . tmda as :entc a doses n
ntt. zantcs a as dc ant jcnos dcpcnd cntcs dc cc. .. as 1 stc
L co s.j cc q.cc. comtp. cntcnto Lcscntpc a t n . R L acccso
ocn . a ndcc n dc esp.estas dc ant c.cposadec.adas, a.n
q.cno cs acso . .tatttcntc cscnc a.
. comp. emento desempenat n pape. destacado
en e. pocesam ento de . os nm.nocomp. e os
n . a dccada dc 940, L Lc dc. cjc oL" sct q.c c. c.ttp. c
mcnto n c a . a tn nac n dc oc.s cn . os pcc p tados n
m.nocomp. c os Ld tamano t c . as cdesdc nm.nocontp. c os sc
tc atcctado po nt.cas a ac. cs, cn. c . as q.csc cnc.cntan
" L a conccnttc on dc . os act os ant atcpo yant jcno.
" L a a: n dad t. c. ant cttc po pos. ant jeno
" L a a. c.c a de. ant c.cpo yde. ant jeno, s cndosc :a occ da
. a t.ntac o dc jant. cs cdcs e. . Lcncasos cn q.c as a. cnc as
son a. ta
asea c. as ta c. comp. emento n cc . a tomac on do pec p ta
dos dc ntn.nocottnp. c os n c. p. asma Dc . a m snm :oma, . a
act ac n dc . a a a. tcnat t a .cdc d socc . os nntt.tocon
L, Lc os q.e a a. . pcc p tado, nc. .so a.nq.c sc acan dcpcts
tado soc . os tc dos Raa . . o cs nccesa a . a nco oac on cot
ta. snte do , a . as cdcs dc . os nnt.nocontp. c os a .tt t dc
` dcst.`c cstts edcs a. cd.c . a poca . dad dc q.c L ant
c.cpo sc .naa Lcts cp topos de. ant jeno, tn t.tdt as . a pos
c . , td dc t tma j.td . cd . s a. ,
25
ncca d c oncs noma. cs, . a act tac om de. ccnttp. ctncnto po
pats do . os nntmocomp. c os es ccnc: c osa O. nntt.tocontt
p. e os t.t dosa , , se. . c. tn ttados c: cazntcntc dc . ets te dots de
. a c c.. ac n po . os nonoc tos otos tajoc tos :: . . 20 . n
cntajo, cn dctcm nadas c c.nstanc assc s j.cn podtL cndo
oandcs cAnt dad . t. c . . n .nocontp os n cstoscasos, . a act
c n dc. com p. cntcntot p.cdccs.. ta noc a, c.no oc.c sn
. a LLdo a. tL. ct L . a ...da\cn L L, .
. comp. emento es mpotante en . a patojenes s
de detem nadas en:emedades
aact at on s stem cade. comp. ementojeneajandes
cant dades de ana: . otox nas
n a. j.nas c nstan as, . as comscc.cnc as de . a act xac o n
e te . d o.RL ttt ntot son nO as en . .ea c c c tL O.a.
At 4 ` Ld cstado do soc. jttep.cdcn posOca . as cactc c
tn aspo cactc as jamme at cas .c dccc cn pats a . a actn ac on
de. con p. cntcnto po pats dc . a cndotox na .c pod n jan
dcs ant datL . t e ``a t

a, to
t t. e
nL.tc . a d t t a .n t ss
jtntt. ac o.n dc . os nc.to: . os, . ets caso. . n ` Lcts ntastoc tos a
ajcjac o n ntasax.. a dc Los nc.t: . os potoca . a cct tj.. a
c n t

e. dc. os to dc emco. .sen . a nt oc . ac o`n R.. nt0n, .

os pod.ctos dc s nc.tc : . os cente Lcnq.c. enc.cttan . a
c. astasa , . os ad ca. cs cs p.cdcn Roxc.a soc. R.. ntona
dc doas.s ctctos soc cstosasos ste s ndo c sc ca, tctc
za po . a Rcscnc a do cd nta p.. ntona ntcst c a. dec do Lc
s oncs dc Los R q.c:tos xasos sanj. ncos, t n cx.dadodc nc.
t t . os en . os a. xco. os c . t poxem a ate a.
L a c c.. at on cxtacopo ca dc . a sanjc ataxcsdc ntaq.
nas cad op.. n cn acsoA tacsdc mcm. , anas dc d a. s s dc c.
pot . o p. depooca . a act ac n de. comp. en cnto acotttpa
nada do .naLc. tpen atans to a, jt c sc tee c. .e cs dec da a . a
ajcjadc n do . os nc.t . . os n . ots p.. moncs
a necos s t s.. a act a e. comp. emento
t, s L .L LL . t st . a s pcO A as L, o . a n on s sq.cnt ca tatn
c.tt L`H dcn .t c t L ontL t nto n . c. dept s to t c
janc cs ant dadcs dc ANL n modc. os dc ntato dc m oca
d o se a ot . Ltt do L tnosta c. papc. : s opato. oj co dc . a ac
t ac c n de. comp. emento tas . a sq.cnt a t s.. a, to q.c .ando
sc c. m na p. c atncntc c. comp. emento c. tantan.t dc . a L `m
t s.. a s ncn Dcc cntcntctttc sc L a dctnotstadotq.ctas . a n
:.s on dc DL so. .c. e econ . . nante se ocscxa
.
nt snto tc to
.nc ones de ` en e. pocesam entode nm.nocomp. e os
ed.ct on de. tamano
de . a ed
4 . oca. zat on po pane de . as
cc. .. as D, . as cc. .. asdend t cas
:o. c.. aes y. as RA
:ectos c o. oj cos de. comp. emento
2 .n on a. ecepto D de
. os e toc tosytanspote
astae. s stema monon.c. ea
:ajoc t co
` njest on ydejadac on de.
ant jeno po pate de . as
cc. .. as monon.c. eaes: as
j 4 20 ` se ne a . os nm.nocomp. e os y ed.ce e.
tamano de . a edde. comp. e o, 2 pom.ee . a .n on de . os
nm.nocomp. e os c c.. antesa. ecepto D de . ose toc tos,
q.ctanspotan d cos nm.nocomp. e osa to . ajo de. s stema
c c.. ato o, ` pom.ee . a capt.a de . os nm.nocomp. e os po
pate de. as cc. .. as monon.c. eaes :ajoc t cas: as, to q.et ene
comoconsec.enc a . a dejadac onde. ant jeno, y4 pom.ee . a
. oca. zat on de. Aj . e :omade nm.nocomp. e o po pate de . os
. n:oc tos Dyde . as cc. .. as pesentadoasdeAj, ente . as q.ese
enc.entan . ascc. .. as dend t cas :o. c.. aesespec a. zadas de . os
janj. os . n:at cos
E l compl emento
La activacion del compl ementopuedeprovocarl esiones
tisul ares tras l a formacidn deinmunocompl ejos in vivo
La actitacitm del crtmpl crrcnnt cs una causa importantc dc Ic-
sirmes tisul ares
el l
[as cnferntetl adcs ntcil iadas por innttrnr)crnn
pl cjos. E stos compl ejos sc I)ucdcn torntar en Iris tejidos, porcjcnt-
pl oel l l os ghnttcrul os dc pacicntcs conautoanticucrpos frcntc a
l as mentbramas hasal cs gl ontcrtrl arcs,
el l
l os qucsc tbrman il l -
III unrrcrtntpl cjrts en Ios gl ontcrul rts ; el l l a ntiastcnia grace Irrs
inmunocompl ejos sc titrinan
el l
I : ts pl acas motoras tcrminal cs .
CO)mr> Q)111000Cnl l a do l a prcscnua tic aut<rutticuerpOs trcntc a Iris
rcccptores dc acctil col um c. cap. 2-tI . Porotra parte, Iris inntu-
nocompl cjos circul : uttcs Itnrcdcn gtredar atrapados el l l as parcdcs
LIc l o, \: sots s. utguineos f \ . cap. 2S'i . I'or cjcrrtpl o, en l a crtdocar-
ditis bactchana l a cahul a cardiaca intectada sc com-icrtc en una
tircntc dc innnmrxompl ejos qucsc dcpositanen l os rinones cen
otros Icchos micrrrcaseul arcs.
E n cstas cntermedades, cl cr mpl cntcntr~ induce l a infl anta-
cirm mediante drrs mecanismos principal cs:
Lots Ictrcrnitos acticados sonatraidos hacia l as zonas dc dcp<r
%Ito do il l rrtunocrnTnpl cjos hr,r l as anafil catosinas producidas en
CstOS l ugarcs, V SC trttcrt a ION inntumOcrrtttpl ejrt, a traces do
('3b \ (4b. E sic cs cl mccanistodc ],is Icsioncs quc aparcccn
el l
cl sindrome dc Goodpasturc,
el l
mrnl cl os c\pcrintcntal cs dc
csta cnferntcdad, l a infl amacir'm I,uCic
Set
- inl tibida por cl ago
tamicnto del contpl cntcntoodo l os ncutrcitil os .
Los compl ejos dc ataquc a l a mcnthrarm (CAM'I prococan Ic-
sioncs
el l
]as rnjsmas, l ocl ue cstinurl a l a sintcsis dc prrtstagl an-
dinas a partir del dcidoaraquidtinicrt.
E ste cs cl mecanismrt dc [as Icsirmcs qucaparcccn en l a nctritis
mcnthranrtsa, qucpuccIC set- inducida ccpcrintcntal ntcntc me
diantc anticucrl xts dirigidos crnttra uttigcnos suttcpitchal cs . La
infl atttacicin nose ce atcctada poor cl agotamicntode l os neutrci-
fl rrs, pear esta total ntente inhibida en animal es condeficit dc
(' ; . i Sc crcc cl ue l a mcntbrana basal artita COn10 una barrcm ti
siol r'l gica cl ue impide l a csudaci(in dc ION ncutr6til os, de tal l orn"t
qucl a intcnsa I)rotcinuria sc deb\ al deprisito dc compl ejos dc
. tt. tquca l a mctnbrana . ; l
4C6mose impidecl ue el sistema del compl emento
danea l os tejidos del huesped?
ZCemose inicia l a activacion del compl emento?
Si un ninopadece un defecto congenitodefactor H,
Zqueefectos seproducirian en l a acciondel
compl emento? ZQue enfermedades podria sufrir ese
nino?
E l compl ementoen l a patogenesis deenfermedades
prostagl andinas,
l eucotrienos
1 . shock pul monar
ycol apso
vascul ar
activacion
sistemica
del compl emento
~Cual es son l os mecanismos efectores del
compl emento?
3. activacion de l os
neutrofil os yl os monocitos
Fig. 4. 21 . E l compl emento puedeintervenir en l a patogenesis de
enfermedades mediante: 1) l a producci6n sistemica de
anafil otoxinas, por ejempl o, tras un episodiode sepsis por
gramnegativos; 2) l a inserci6n de compl ejos de ataque a l a
membrana en l as cel ul as del huesped, cl ue provoca l a activacion
cel ul ar yl a estimul acibn del metabol ismodel acidoaraquid6nico
del as membranas, y3) l a fijaci6n de C3 a inmunocompl ejos
l ocal izados en l os tejidos, cl ue origina l a acumul aci6nyl a
activacion de l os l eucocitos tisul ares ycircul antes.
ZQue es el enl acetioester interno deC3 yC4y cl ue
importancia tiene para el sistema del compl emento?
~Cual es sonl os mecanismos cl ue hacencl ue el
compl emento se active sobrel as superficies extranas?
~Queinteracciones seestabl ecen entre el sistema
del compl ementoy l os microorganismos?
LECTURASADICIONALES
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5th edn . Oxford Bl ackwel l Scientific Press; 1993 :34 7 - 7 5r
La inflamacion es una respuesta en la que se produce tin
desplazamiento de leucocitos ymoleculas plasmaticas hacia
regiones de infeccion ode lesion tisular. Susprincipales
efectosson el aumentodel flujo sanguineo hacia la region,
el aumento de la permeabilidad vascular frente a las
moleculas sericas de gran tamano yla migracion de
leucocitos a traves del endotelio vascular local en direccion
a la zona inflamada.
La migracion celular es tin fenomeno complejo, que
depende de las poblaciones celulares implicadas, de su
estado de activacion yde las interaccionesque establecen
dachas celulas con el endotelio de los diferentes lechos
vasculares del organismo.
El estado de activacion de las celulasdetermina en parte
su patron de migracion: los linfocitos en reposoovirgenes
tienden a migrar a traves de las venulas de endotelio alto
hacia los tejidos linfaticos, mientras que los linfocitos
activadostienden a migrar hacia los focos inflamatorios.
Encorndici()nes n0rmales, I c)s I CncoCitOS sc dcsl)lazan a I r) largo) do
t(uios los tcjid()s cicl organisms) ~ ; las celulas yucconticnc la sangrc
son las quc sc cstan desplazando cn tin n)onacnto ciado desdc tin
tejido a otro), . Cada p()hlacion celular time su l)t()pio) p,ttr()n do
dos)lazamietm) . Fscpatn)n tambicn c1cl)cnde dcl grads) dc ditc-
rcnciacio)n

acti) -acion dc [as celula,:

" LO, fagocitos, CS dccir. lots ncutro')filos \ - h)s mon()cit()s, aban
dnn. u) la nae(I ula (')sea a naigran la . xi: a I ()s tejidos l)critcric()s, Cs
pecialnacntc hacia z()1aas intectadas () intlanaad; as . 1)ur: u)te su
ciclo cit. tl, 1()s ncutr()til0s 110; 111 a CAN) tin unit() (icsl)laz. t-
micnto), micntras que I ()s nu)nocito)s se tr; uasti)rman cn macro
Lagos ypuccicn \ ()I \ cr a la ciriulacion y dirigirsr a I ()s tejidos
linfi)i(I cs secundari()s, en d(nadc acnian c(atao celulas presrnta-
cioras de : uuit; on(rs I, ('PA' .
Los linfocitos virgenes migran descic cl titno) \
.
la nacciula (')sea
hacia I on tcjidon lintoidcs scctrnciario)s lna )ci acticados lu)r su
unigono corrcspottadicntc I as celulas I sc ticndcn ) cicsplazar
hacia zrnaas CI c intlanlaci()n (fill. i. l r, nuelltras yucLts celulas B
I as celulas I do ntctn()ria sc acunaatlan cn otros tejidos linli)idcs.
Las celulas dendriticas, c()nu), por cjenapl(), las celulas dc
Lan,crhans dc la picl, procccicn origutaltncntc dc cclulas ill acirc
dc la mcdula osca que sc dcuplazan host a di)cr%()s (ir

anos Una
acz title cal)nu- an till antigen(), migran . a I on -anglu)s lilttatic()s
locales para prcscntirsch) a Lu cclulas'F(*1)4 - .
Unodc los ()bjctic()s do cstas naigracioncs cs pro)p()rcionar a los
linlucitos especific(n cic till antigen() detcrrninado la oportunidacl dc
cno)ntrark) . EI clrcnajc lintatico) la naigraclo nI CUCOCltarla garan
titan cl transportc laastt h)s ganglit)s lintaticos cic I os lillfocit()s, [as
( : PA)' los antigenospr()ccdentcs cic tejidos iniectaclos () inflamados,
micntras title los antigcno)s yuc circulan cn la sangre soil captura-
dos por cl bat() . Fl illicit) dc la expansion clonal dc los linfocitox cs-
pccificos dc antigeno sc producecn lots tejidos linli)idcs searnclarios,
antes dc quo I as celulas scan liberadas ala circuhaci(Sn a tras cs de I ()s
casos lintatic)s efercntesii_ lilt. S. ?} . Apartir dcl naonaento enque se
ettcucntran en cl torrcntc circl,dato rio, la migracion dcI as celulas dc
pendo(I c la czprcsi()n dc rno)I cculas do acilacrcncia cn cl end()tcho) :
Cn I as rcgioncs infamadasof endotelio) osl)rcsa moleculas dc adlac-
rcncia capaces dc scr reconocidas po)r loll recepto)rcs dc los linfoci-
tos acti)ados opor los ttgocitos, yuc mm capaccs cic atracr otrasce-
lulas I lacia cstas toms. Las rcaccioncs tisularcs (I uc sc produccn
como respucsta a I as I csioncs tisularcs oa I as inteccioncs sc dcno-
nainan rcacciones inflanaatorias. Sc caractcrizan por:
Migracion celular e inflamacion
/Las moleculas de adherencia quecontrolan la migracion
de los leucocitos pertenecen a familias relacionadas
estructuralmente: las moleculas de adherencia celular
(MAC) de la superfamilia de genesde las inmunoglobulinas,
las selectinas ysus correspondientes ligandos glucfdicos,
ylas integrinas. Las moleculasendoteliales de adherencia
son inducidas por citocinas. La expresion de moleculas de
adherencia en los leucocitos depende de la poblacion
celular implicada ydel grado de diferenciacion de la celula.
/Las moleculas quimiotecticas son importantes tanto
para dirigir la migracion celular como para inducir el inicio
de la migracion de los leucocitos adheridos a lassuperficies
endoteliales.
/Los mediadores inflamatoriosque liberan los mastocitos,
las plaquetas ylos leucocitos en el curso de las respuestas
inmunitarias otras una lesion tisular regulan la permeabilidad
vascular yel aporte sanguineo, en colaboracion con moleculas
procedentesde los sistemas enzimaticos plasmaticos.
" Aumento del riego sanguineo cn la zona atcctada, coil cl
c()nsig,uicllto : urn)Cllto dcl : al)()rte de I CUC()Cltos v na0I ectrlas se-
ricas.
" Aumentode la permeabilidad capilar, yucpcrtnitc la csu
dacioin do las I )nxcinassericas l)rccisa> p: u- a cl c()artr()I dc la in
I ccci( ; n ianticucrI N)s, conaplcntent(), cinin()gen()s, etc. i .
" Aumentodela rnigtaci6n de leucocitos hacia I on tejidos atcc-
Fig. 5. 1 . I nteracciones de los linfocitos con el endotelio.
En la microfotografia electronica de barrido (1) se muestra una
celula Tactivada por su antigeno uniendose in vitro al endotelio
de la retina . La celula migratoria se tine al endotelio ya
continuacion emite seudopodos, para localizar tin puntode
migracion adecuado en el mismo. (Por gentileza del
Dr. J. Greenwood. ) La microfotografia electronica (2) muestra tin
linfocito adherido al endoteliocerebral en las proximidades de
una union intercelular, perteneciente a tin animal con
encefalomielitis alergica experimental. La adherencia precede a
la migracion hacia las regiones inflamadas a traves del
endotelio. (Por gentileza del Dr. C. Hawkins. )
fJjgracion celular e inflamacion
( uandO SC l)roducui respucsta% innttmitarias en [os tejidos conlo
respucsta , t till cstimulo antigenico~, ]as ditcrcntcs pohlacionc% cc-
lularcs suclcn it ap: u- ccicntlo en taSC% succsis as . El tipo tic celulas
prcsentc, su ahundancia rclatisa \ Cl momenro> en quc acudcn a
la zenta dchcndc p6ncihdlmctle de la naturalcza del cstimulo an
tigenico y
tic
la rcgiom atcctacia. E. n gcncral, los ncutroifilos soil las
Recirculacion de los linfocitos y de las CPA
timo
medula osea
celulas fagocitos
dendriticas mononucleares
Figura 5. 2 . Los linfocitos virgenes de los tejidos linfoides
primanos, coma la medula osea, migran hasta los tejidos linfoides
secundarios, es decir, el bazo y los ganglios linfaticos . Las celulas
presentadoras de antigenos ( CPA), entre las quc se encuentran las
celulas dendriticas y los fagocitos mononucleares, tambien
proceden de las celulas madre de la medula osea. Estas CPA
penetran en los tejidos, capturan los Ag y los transportan hasta los
tejidos linfoides, en donde se los presentan a las celulas Ty B.
Acontinuacioin, los linfocitos activados abandonan los tejidos
linfoides y se acumulan preferentemente en regiones infectadas o
inflamadas.
Fig. 5. 3 . Las tres fases de la migraci6n de los neutr6filos .
1 . Un leucocito polimorfonuclear adherido al endotelio capilar. 2 . El
leucocito penetra entre las celulas endoteliales . 3 . Un neutroifilo que
primeras celulas que apareccn cn los locos tic inflamacioin aguda
dchida a proceso% intccciosos. 1 )nrantC%arias dial son Cl ripe tic
cclula prcdominante. Apartir del primer dia coomicrvan a actidir
a la zona intlanrada fagocitos n1 OnonLICICaYeti ~
.
algunos lintucjtos .
Por ultimo, Ilcgan las celulas T( : I)8' s
.
algunas cclula% B. La
c\oltrciom tic una rcaccioin illtl : unatcn- ia agtrda tlepentic tic la Po-
%ibilidad do climinar cl anti gcno o cl agcntc intccciosoo. ( arando
csto no es posihlc, la rcacci6n intlanruoria c\oluciolla hacia la
cronicidad. En cstos casos cscascan los ncutrhhlos, pcro sc acu-
nurlan grandcs cantid: tics tic celulas'l' ( 'I)4 t
.
do tago~citos mo-
ntmuclc, u- cs . Las rcaccioncs trcntc a ]a% cntcrmeclacics parasita-
rias ( p . cj . , la es( Iuistosomiasis) SLIClcn it acompanadas tic una
acunrtrlacicin CIc COSIn0fil0%. I- : stos ultjntos, jullto con lots hastifi
Io>s

los ntacrotagos, taml, icn ahtrndan cn l : ts parches hromquia-

les despuis
tic
tin episoclio tic alma.
I

PATRONESDE MIGRACIONCELULAR
El proceso
tic
migr: uioin Icucoxitaria cetnsta tie dos tales princi-
pales. En primer lugar sc produce la union clltrc las CeluLts circa
]antes N
.
cl cntlotcho tascular, quc sa sci;uitla tie] ticslizamicnto
do dichas celulas clltrc Las celulas endo~tcliales oa tra\cs tic las mis-
mas i hq. ti . 3 ). En la sc'untia talc, una \cz atra\ esado cl cndotcho,
las celulas migran hacia la region intcctatia or intlamada, guiadas
poor cNtimtdo% quimiotacticos. Estos proceso% cst. i n controlados
ell parts par las mooleculas
tic
adhcrcncia tic la supcrficit:
tic
las
celulas migratorias, clue les permitcn cstahicccr interaccioncs coil
cl cndotclio, las celulas tisularcs o Ia matrix cxtracclular, ccn par-
tc poor di\crsas nt0lcculas soluhlcs tin capacidad para transmitir sc-
nales ( quimiocinas y otras mo1 CCUla% quimioricticas ;~ .
Loos patrones tic migracioon cclular son complcjois, \ not solo
dependcn tic] tipo do cclula, sine tamhicn tic su grado tic ditc-
renciacicin t actit aci6n . Adcmas, Cl cndotclio vascular cs tlitcrcntc
ell las distintas rcgiontcs tlcl organisnto, till liccho quc t: unthien
atccta a los tcnoimenos tic migracio'm. Eli concrcto~, Lts tenulas
tic cndootcho alto i VF
*A
1 quc SC cncucntrall en Its tejidos lintui
ties seculldarjos son notahlemente ditcrcntcs tie las clue %c en
cucntran cot cl resto tic tejidos no lintioides ,;\ . cap. 3 i . El cndo-
tclio tic Ices pcqucnos \asos ( ]tic irrigan lots tejidos no lintititics
tamhicn ptrcdc tariar macho tic till tcjido a ctroo, t
.
ell totlos los
casos cn quc Sc produce una rcspucsta intlamatoria las molcctilas
prcscntcs ell cl endortcho~ c%tin scmictidas a nloniulacion a nnel to
cal . El tipo tic celulas clue migran a tra\cs tie Ios ciiferentes Ie
chos cndotchalcs dcpcndc sic rodos cstoos tactorcs . En general,
3
ha atravesado el endotelio. En algunas ocasiones el proceso
completo se denomina ( diapedesis. " 4. 000 . ( Por gentileza
del Dr. I . Jovis. )
l a nti , , ra cirrn tic l os l eucocitos a tra tcs ticl endotel io dCPCndCtic l a
ca rga superficia l tic Ia s ccl ul a s yuc intera iciona n, tic Ia s fuerza s tic
ciza l l a miento hcntodina mictt prcsentcs cn cl Iccl to xa scul a r
do l a cxprcsion tic un conjunto tic ccl ul a s tic a dherencia C0111-
pl cntcnta ria s, ta nto cn I<n ICUCOUTUS ittmtt en cl endotel io . for
todo cl l o, l a ntigra citin tic l os ICUCO Citos se produce cn ]a s t cnu-
l a s, yuc son l os t ;tsts ion mcnrn- ca rt a superficia l , csta n strmcti-
dos a tucria s tic ciza l l a ntienttr rcl a ti\ . uttcntc &ha l es \ cxprc, a n sc-
Icctit ;tntentc ntol ccul a s tic a dl tcrencia ia ir7 . 5. 41 .
La migra ci6n de l os l infocitos ha cia l os
tejidos l infoides no se Il eva a ca bo de l a misma
forma que l a migra ci6n ha cia regiones
infl a ma da s
I-~ ~ ~ kitti~ ou~ s a drrpta n distintos pa trcmcs tic migra tion Cn Lts di-
tcrcntcoea ses tic su citl o Vita l . Por cjcna pl o, [a s ccl ul a s I en rtposo
ticndcn a ntigra r a era \ cs tic l a s VEAha cia l os tcjidos l intititics sc-
cunda rios, micntra s yuc l a s ccl ul a s f a ctiva cia s ticndcn a migra r
ha cia l os tbcos intl a nta torios . Acicma s, cxistc una migra ci6n sc-
Icitita ha cia rcgirmes detcrmina da s . Por cjempl o, l os l int6cittts in-
vccta dos obtenidos a pa rtir tic pl a ca s tic Pet cr ticndcn a a cuntu-
l a rsc cn cl intcstino, ntientra s que si procccicn dcl ba zo sc
a cumul a n prctcrcntcna cntc cn estc orga no .
La migra iitm ha cia k>s ga ngl ios l inta ticos, l a s pl a ca s
tic
Peter .
y l os tcjidtts l intoitics mucosa l es sc produce a tra tcs do Ia s VEA
It . ca p. iS. Il a sta cl 25'%, tic l os fntocitrrs que penetra n Cn un
ga , ho l infa tico a tra tcs
tic
l os ea ses s ;utguincos pucdcn scr rc-
tCnIdOSpor Ia s VEA. Por cl contra rio, l a proportion
tic
l infocitos
que circul a n a tra tcs
tic
otn"os tcjidtts \ a tra ticsa n cl Cndt>tcl io
norma l tic l a s rcnul a s
tic
hrs mismos cs ntininta . Sin emba rgo,
este ba ja gra der tic migra tion time una Bra n intpttrta rtcia , t a yuc
pcrmitc a Iris l infocitos cigil a r todu cl orga nisnto ~ - a untcnta cx-
tra ordina ria ntcntc Cu;utdo Sc desa rrol l a una rea ction infa nrttoria .
for ta nto, Ia s VEAson rt1M' importa ntcs a l a hora tic contra
[. it l a rccircul a o(m tic Irts l intocitrts . \ornta l nuntc sol o sc cn
ca pil a r
Migra tion de l os l eucocitos a tra ves del endotel io
4 0-- L -7 7 7 w-7 1

--_!-_
l a s fuerza s de ciza l l a miento
y l a s ca rga s el eva da s

vdnul a
dificul ta n l a a dherencia
endotel io ca rga
mol ecul a s
ba ja
de a dherencia
-

fuerza s de
ciza l l a miento
debil es
migra ci6n
Fig. 5. 4. Los l eucocitos que circul a n a tra ves de un l echo va scul a r
pueden intera cciona r con el endotel io de l a s venul a s media nte
conjuntos de mol ecul a s de a dherencia de superficie . En [a s
venul a s l a s fuerza s de ciza l l a miento hemodina mica s no son
el eva da s, l a ca rga superficia l es menor que err otros va sos yse
expresa n sel ectiva mente mol ecul a s de a dherencia . Con estimul os
a decua dos, despues de l a a dhesion se puede producer l a
migra ci6n .
Mol ecul a s de a dherencia intercel ul a r
Cucntra n en Irrs tcjidtts l intoidcs sccunda 6os, I, cro ta nthicn a tiw-
nra n cn l a s regiones cronica ntentc intl a nruia s . L;IS icl ul a s l int6itics
do l a s VEAprcscta ;tn tort torna a pecul ia r, V exprc, , ut ditcrentcs
conjuntos tic ntol ccul a s
tic
a dl tcrencia sul ta ta da s ya l ta ntcnte gl u-
cosil a da s, yuc SC tmCn a ]a s ccl ul a s Tcircul a ntes v l a s dirigcn ha -
cia Its tcjidos l infoicics . Esta s ntol ccul a s no son Ia s ntisnta s yuc
irnunrl a n l a migra ci6n ha cia l os tocts do infa nta ci6n a guda .
Aticnta s, I : ts VEAtic l os ditcrcrries tcjidtts l intiridcs cxprcsa n ditc-
rcntcs conjuntos tic ntol ccul a s tic a dhcrcncia . En concrcto, l a s
ut0l ceul a s tic : a dl tcrencia yuc induCCn l a ntigra citin
tic
Ia s ccl ul a s
a
[a s
pl a ins do fctcr, a l os ga ngl ios l inta ticos
tic
ntut >sa s s, a Irrs
dena . is ga nghos l inta ticos son ditcrentcs cntre si . Antigua mente
sc ticnontimi a csta s ntol ccul a s a drcsina s va scul vcs (\ . ha g . () .;~ , \-
su Cxprcsidn cn l a s difcrentes VEAha te posihl c yuc ca cia l intitcj-
to sc despl a cc ha sty cl tcjido l infoitl c a dccua do .
La migra ci6n esta control a da por l os l eucocitos
y por el endotel io
I . a migra cititt tic IOS ICtrO>: iu~ s ista c(Wtn>l a da hr~ r Id', ntol ccul a s
tic a dl tcrencia dcl endrrichtr t
.
tic 1() S ICLICOCitoS, 1) 01- Id
ctpa cida d migra toria tic cstos ICLICOCitOS y por l a prcsencia do
a gcntcs quimiota cticos . Pa ra contprcndcr l a compl ejida d \ l a va -
rictia d tic Its pa troncs
tic
migra ci6n cs ncccsa rio conoccr Its nu-
ntcrosos fa ctor- que nxttiul a n cste proccso. Entrc cl l os sc Cn-
cuintntn :
" El esta do de a ctiva ci6n de tos l infocitos o de l os fa gocitos :
l a Cxprcsitin tic itto1000Lu tic a dl tircrncia su a tinida d tuncirt-
na l va ria Begun el tipo tic ccl ul a , % depcndc tic si ha sido a cti-
ta tia prcxia ntentc por un a ntigcno, por cittrcina s o peer intcr-
a ccioncs ccl ul a rcs .
El tipo de mol ecul a s de a dherencia expresa da s por cl eu
dotel io va scul a r : ester ticimntic tic l a region a na tuntnca t tic 1 . 1
cstintul a citin prccia por citocina s.
La s mol ecul a s quimiota ctica s y Ia s citocina s presentes en
el tejido : l os rcccptorcs a rnt ditcrentcs Cn Ca da Pohl a ciitn ICU-
ioiita ria , tic ta l kx- ma que a l gtmos a gentcs yuintiota cticos a c
Wa l l SCICctix: uTtente sa bre cictcrtnina dos tipos ccl ul a rcs.
AMC', tic cxpl ica r yuc pa pcl dcsena pcf a n l os ditcrentcs tipos tic
rta 01CCUl a s tic a dl tcrencia en hts na cca nisntos tic migra tion ccl ul a r,
Cstutii : u-cnurs su na tuta l iza t
.
su distribucitin .
MOLECULAS DEADHERENCIA
INTERCELULAR
I AS nto1Ciul a s
tic
a dhcrcncia intCrccl ul . u- son protc na s tic ntcnt
bra na yuc pcrntitcn , t Lis ccl ul a s intcra ccitnta r mutua na inte . Es
trecucntc yuc esta s mol ecul a s a tra xicsen l a ntcna bra na v sc en-
cucntren unida s a l citocstl ucl cto ccl ul a r,
tic
ta l turner cl ue a l nto-
tcrsc l a ccl ul a Ids puida util iza r pa ra a dcl uirir intpul so a po~ a n-
dose ctrbre rnra s ccl ul a s o sobrc l a nta triz cxtra ccl ul a r . En
rnucl urs ca ses una mol ccul a do a dl tcrencia se pucde unir a di-
xersos l ig, a ndos, ntctjia ntc l a util iza tion
tic
difcrentes PUrttos
tic
union . Aunquc l a a finida d
tic
union cntrc una mol ccul a tic a d-
hcrcncia t su fga ndcr sucl c scr ba ja , l a a \iticz tic l a intera ction
pucdi scr a l ta , dcbidtr a l a grupa micnto tic Ia s MOICCULts Cn l a
SUPCrl ICIC ccl ul a r .
I . a s C IULa s pueden modul a r Bus intera ccittnes con ccl ul a s
tic
torte tip) ,
Ya
sea ntccl ia ntc l a modifica tion tie[ nuna ertt
tic
ntol c-
cul a s do a dhcrcncia prcscntc cn su superficie o na ctl ia ntc l a rno-
difica citin tic su a finid: ui ;a \idcz (fire . i . ; ;, h. xisten dos ma ntra s Cn
yuc Ia s ccl ul a s pucdcn modifica r cl gra der tic cxprcsion tic Ia s nto-
l ccul a s tic a dl tcrencia : n1UCIL7 S ccl ul a s a l nta ccna n (, ra ndcs c ;tnti-
d: tties tic csta s ntol ccul a s cn \rs cul a s intrrna s, yuc pucdcn scr
tra nsporta cia s ha sty l a superficie ccl ul a r en cucstirm tic minutes
ctta ndo l a ccl ul a sc a ctina . Ed otrrt sistcnta consists Cn sintctiza r I ;ts
ntol ccul a s t
.
tra nsptrrta rl a s ha sta l a superficie MULL, un proccso
yuc strcl c dura r \a ria s horns.
Migrationcelular e inflamacion
Modulationde la adherencia leucocitaria
ausencia deadhesion
Fig. 5. 5. Existencuatro formas de potenciarla union de los
leucocitos al endotelio. 1. Mochas celulas almacenanmoleculas
de adherencia, que pueden sertransportadas rapidamente a la
superficie celular. 2. Las celulas endoteliales presentes en las
regiones inflamadas puedensintetizar nuevas moleculas de
adherencia. 3. La afinidad de algunas moleculas, como LFA-1,
puede aumentar tras la activation celular. 4. La reorganization
de las moleculas de adherencia de la superficie celular
puede darlugara la formationde actimulos moleculares de alta
avidez . En la practica, cada celula puede utilizar
simultaneamente varios de estos mecanismos, ylos cambios de
afinidad puedenserposteriores ala interactioninitial entre las
celulas.
SC 11 . 1 identifiC; uiot unitcanticiad sor-prendentcntcrucgrandc Cic
moleculas dc adherencia yuCintcrsicncn cn Lots proccsos dc nii
graciotn dc his Icucocitots. Sin embargo, utdas cllas SC puedencla
sificar cn cuatro familias yuc sc encucntran rrlacionadas cstrUCtu-
ralmentc. La migrationcs tin proccsocomplcjo, y ato largo cicl
rnisnlointcrs iCncnCiis crsos conjuntos tic moleculas LIC 1dhcrcnCi,1.
Varias moleculas de adherencia del endotelio
pertenecen ala superfamilia de genes de las Ig
1 . 3 nr()ICCUl,1s dC at111CrC1101 Ci1111,11 I MM

I it AM

i moICCUl. 1 tic
acilicrcncia intcrcclular, dcl inglcs iurcvccllularadbc~iuu molccrrle'I,
ICANI-2, \'( :A,\t-I fi\LA( sasCU1 . u,dCI inglcs r'n; CrrhlrCCllrtlr:rad-
hesion ruoltcuh Y

rA\Ci(; \NI-1 i MAC- I aCircsin. t LIC ntLICOtsas, dcl

int . ,glcs ruxcusal rrr! lrcsion rrllrrlararthcsinu urolecrrlo,l prrtrnrcrn aIa
supcrtamilia dc gents dc las innnuutglohulinas. 12txios los micm-
bros dc csta tamilia sonexprcsados opuedenserinducidos en cl
cndottCliot saSCUlar. ICANIA poscc cincodominios c\tracclularcs ;
los dots dotminios dcl cxtrctno aminoprcscntan honlologia cstrUC
coral cots his dots donliniots cstracclularcs dc 1(AM 2. NVA1\1 1
posccscis dominios cxtracclularcs, s- I Cs Unamolccu-
la multiI,IC Condominion tic til,o inmunog,lobulina f. q. ,z bl.
Las integrinas de los leucocitos intervienen en la
adhesional endotelioyala matriz extracelular
I ,u intCgrirrts cor1lstitu\Cn un 11111)(a LrntC grulto dr nutlccul,x LiC
,ttillcrcncia yuc sc cncucntran presentes en nlucluts tipos dc CCIU
las, cntrc las yuc sc cnctrcntranlos leucocitos. Cadamicmbrodc
csta Bran tamilia dc moleculas csti tornado1101- Clos pttlil)epti(iots
iuV[ 3 i Unidtts cntrc si dc titrma noCott alcntc, cad,t Unot dc lots CU,1-
Ies atrasiesa la menlbranadc ladot aLadot. La tamilia se pucdc di
idir cn trcs M111611111 6S, scgiin la cadcna 13 ;
lii,
(t, 1
.
13
3
) yuc ftr-
tnc parts (IC la molcarla. Rccicntcmcntcsc 11 :111 rcalizado hallazgos
yuc indicanyuc cl acoplamicntocntrc Las cadenas rx s, 11 nocs tan
prcciso cotnlo sc pcnsit cn un principio. A gratttics rasgos, la,
(3,, integrinas inters icncncn la uniondc Lis celulas ala nlatriz cs
tratrlular, las (3. integrinas en la union dc Itts ICUCOC1tO5 al endo-
Moleculas de adherencia de las celulas endoteliales
integrinas que actriancomoligandos
Fig. 5. 6. Moleculas ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 yMAdCAM-1, en
las que se observan sus dominios detipo Ig. En la parte superior
se enumeranlas integrinas alas que se unen. MAdCAM-1 tambien
posee un segmento altamenteglucosilado, quese oneala
selectina L.
CR3U102
fibronectina
celula endotelial
VLA-3"f.

laminina, colageno,
fibronectina
VLA-411,13,

VCAM-1,fibronectina

linfocitos, algunos
fagocitos
C3b, Cob, ICAM-1
Integrinas
expresion
OP. IIlIi15 I, hrjro11I :I5ros
celulas T activacias, plaquetas
rinon, tiroides
algunos leucocitos, plaquetas
ampliamente distribuida
CR4"x(32

Cab, Cob, ICAM-1 ?

macrofagos
Fig. 5. 7 . En la parte superior se muestrala estructura generalde
Unaintegrina, consistente en doncadenas unidas de formano
covalente. En la tabla se indican las propiedades dealgunas de las
integrinas que intervienen en la unionde los leucocitos al
endotelioyala matriz extracelular.
LFA-1 yCR3 LFA-1 VLA-4, LPAM-1 LPAM-1 =u,l/3,
v
VCAM-1
ICAM-1
MAdCAM-1
ICAM-2
Whooa otras Cclulas inntunitarias vIas ( 3 ;-intcgrinas i;cito~adlicsi-
nasj en Ias intcracciomes cntrc Ias Plaquetas v los ncutrofilos en
] as zonas intlannadas oen Ias qUC SC lian proxiUCido Icsicmcs sas-
:ulares. Sin embargo,se Conoccn \ arias exccPciontcs t estc esque-
nta sintplificado, v sc ltan dcscubicrto cadcnas ( 3 adicionales
( p. ej . , l3 _ ) . ( ads cadena ( 3 SC Pucdc asocial- a cads una tic Ias di-
scrsas cadonas u,dandolugar a difcrcntes MOICCUIas doadltcl-cn
Cia. Las integrinas sc linen con sits ligandon gracias a los caiioncs
disalcntcs . Asi, I . FA-I f una intcgrina ox,
1'1 ;
SC suck cxprcsar ell los
leucocitos en cstado de baja afinicl:al, pero cl atnmcnto cn la coil
Centracion tic Alg- has clue auntcntc
Sit
afinidad \
.
CI aunncnto ell
la conccntracioSn cic ( :a= ' dctcrntina una reclistribucioin dola intc-
grina cn la SUPCrfiCiC CClular, producicndoParches dc la nnisma
Cuu n1,11\ 0 1' afinidad . En la -/iquva . i. -sc nutcstran algunas doIas in-
tc` rn .;s yuC utilitait I . ICti0 0 0 it( ,s } ,ara nIMLTW.
Las selectinas son un grupode molcculas
de adherencia de los leucocitos ydel endotelio,
que se unen a hidratos de carbono
Folio, his SCICCtimas sc Cncucntr:ui Lt wlcctina I

1 . 1 sclcCtina P,
C\ Prcsadas rCSpccti\ amcntc Por Ias Cclulas Cndotclialcs yPor Ias
platiuotas, " IS] coimola selectina L, que cxpresan algtuto~s leucoci-
tos ; ;fiq . 5. ,4 } . Sc trata do molcculas transntcntbrana con una scric
do dominios cxtracclulares liomologos a los quc apareccn en [as
protcinas docontrol del complcnrncnto( p.
cj . , cl factor H) . La re
gion cztracclular conticnc un donninio rclaciomadocoil cl factor do
crccintiento cpidcrmico ( EGF, del inglcs c~rjderrrral gromtlr
torl, \ otrodominiocn cl cxtrcmoaminocon propicdadcs Pare-
cidas a Ian quo: Posccn Ias lectinas ( cs dccir, ctpacidad para unirso
a hiciratos docarbono) ; csta cs la razoin Por la quc sc cicnominan
selectinas . ( :ontoes Ioigico, ton ligandos t los quc sc Linen Las Sc
lCCtlnas Conticnen sustitu\ rntcs do naturalcza glucidica .
Los ligandos glucidicos de Ias selectinas
pertenecen a diversas glucoproteinas
de los linfocitos ydel endotelio
Los ligando,

dl- Ias selectinas Pucdcn pcrtcncccr a cit-

tersas pnacin :ts . l0 a- ejempk~, ti> ;p-?U0 quc CxprCsan Ias VF. A con-
tlCne numerosos liidraton oie carbono, unidos nxdiante Cnlaces ( ) ,
title NC Line[) a la SCICCtina 1 . tic los lintixilOS \ dirigcn a CSIOS til-
plaquetas, endotelio,
neutrcif,los
ligandos glucidicos expresados sobre:
selectina P
plaquetas, endotelio
Selectinas
dominio
de
tipo
lectina
IcuCocitna
selectina E
endotelio
VEA, endotelio
selectina L
leucocitos
Fig. 5. 8 . Estructura de tres selectinas . Todas ellas poseen
dominios de tipo lectina en sus extremos, que les permiten unirse
a los carbohidratos de Ias celulas quc se enumeran en la parte
superior . Tambien comparten otras caracteristicas estructurales .
lVloleculas de adherencia intercelular
time liacia Ios ganglion lint :iticos pcrifcricos . Sin embargo, la Sc -
lectina 1 . tannbicn se PucdC unir a oMAdCAM-1, expresadoPorr
Ias VEA nttncosas . FstAS molcCUlas glucidicas, que sc han dcno-
minadodC una forma nun CXPrcsi\ a adrcsinas vasculares ( address
cn inglcs cs dircccion) , abAndan principalnrtcntc en Ias VEA do
los tejidos linfoicics, Perotantbicn Pucdcn set- inducidas en otros
lugarcs durantc los procesos inflamatorios cronicos
ia?q .
5. 9 'I .
Las selectinas E\ I' que SC cxprosan en el cndorclioactisado
SC Linen al sialil-glticido \ do I . ccsis asociado a ( ;1) 15, clue CSta
prCSCntc en 111nC110 SlCUCoriltos . Fstas selectinas tren :ut :t los leu-
C( iCltOs durantc la Primer, tISC LiC to migraci611 ( fa. ti . lfl) .
Fig . 5. 9 . Adresina mucosa sobre ell endotelio. En esta
microfotografia inmunoelectronica se ha Ilevadoa cabouna
tincion para que MAdCAM-1 quede destacadocomouna linea
oscura ( flecha) que bordea la superficie luminal. Se trata de
celulas endoteliales cerebrates procedentes de un casode
encefalomielitis alergica experimental cronica yrecurrente,
inducida mediante la inmunizacion de ratones Biozzi AB( H con
proteina basics de la mielina. ( Por gentileza de los
Drs. J. K. O'Neill yC. Butter, con el permisode Immunology
19 9 1;72: 520 -25. )
Modelode adhesion leucocitaria en tres fases
Fig. 5. 10 . En esta figura se muestran Ias tres fases del proceso
de adherencia leucocitaria en el casode un neutrofilo, aunque si
se tratase de otro tipo de leucocitoIas molcculas de adherencia
implicadas noserian Ias mismas . 1) Captura: el neutrofilo es
frenadocuandose desliza Por el endotelio, mediante la
interaccion entre la selectina Eyla molecula CD15del leucocito.
2) Estimulacion: una vez capturada, la celula es estimulada . Esta
estimulacion puede sec mediante la interaccion directs con Ias
molcculas de la superficie del endotelioomediante quimiocinas
u otros factores quimiotacticos presentes en el mismo.
3 ) Fijacion : la estimulacion induce la sintesis de integrinas ( CR3 y
LFA-11, que se unen a Ias molcculas de ICAM-1 inducidas en el
endotelio.
sMECANISMOSDEMIGRACIONCELULAR
F Iprotceut de migracion dc l oosIcucol citosa tratcsdcl cncoxcl io
cotnsta dc \ariastascssuccsi,as. En l a fttwra 5. 10sc il l ucstran l as
trcsprintcras.
" Captura: Icts Icucocitossots fircnados. 1 Su paso potr l a \-cnul a,
y trascicsl izarsc por l a supcrficic del eml otcl io son rctcnidos
S( tI,r' C 1 . 1 ntisnta . F stc prOccs0 tic captura ticl ,cnCic dc [ asintcr-
acciotncsy uc sc rstahl cccn cntrc IASscl cctinaS\ nt0l ctuhtsy uc
cal nticncn Itidratorscic carbono .
Estimul acion: l usICUCOCitOScapturadosticncn l a uportuni
cl ad tic rcsl ,( ) Iuicr a Iascitocinas, t l oo agentcsquimiottacticos
,1 Lts mol ecul as( IC 1 . 1 sul ) crficie entiotcl i . tl \ de l a ntarriz cx-
tr,tccl ul ar. E,tasintcraccionespucticn actil ar l a cel ul a y pro -
gr : tmarl a para migrar.
F ijacibn N' activation : sc produce una regul ation positi\ a dc l a
A1111 I: ui de ] ANituegrinasIcucocitarias, Cl ue SC l inen a Insmol e
cul ascncorcl ial csdc adherencia cel ul ar c inician cl proccs( t tic
nti,,racion .
Migracion: Iasccl ul ascntran cn contacto con l a ntcntbrana
basal mcdiantc l a util izacion dc otro cotnjuntol de mol ecul as
tic adl tcrcncia, v migran hasty l a region subcmiotchal .
l l igesticin : SCl il l cran cnAmasy uc cl igicrcn cl col agcno t
.
otron
componcntcstic l a ntcnl brana basal , to cl ue pcrnl itc a Iasccl u
Iasintcrnarsc en cl tcjido suby accntc .
Migracion cel ul ar e infl amacion
Lasmol ecul asde adherencia control an l a union
intercel ul ar y l a migracion a travesdel endotel io
oat ca1il 1111( 1 tic l ox til ,Ostic ItuAimicntol cel ul ar intercicnen ch-
tcrcntcsmol ecul astic adl tcrcncia .
Migracion l eucocitaria en l osprocesosinfl amatorios. l . o 1s
nrutnitil ois' ,( al l dSI,rintcrasccl ul asy uc 1tt1( ICn 11,tcia Iasrcgiotncs
tat infl : urnaciorn a ; ; uda, protccso y uc cst; i control ado cn cicrta me
tfcia l ,or 1,1 induction potr partsdo ] . iscitotcinasdc Ia sintcsisdc se-
Icctina 1 : , cn Ias supcrficicscndotcl ial cstic cstasrcgioncs. La cs-
611111l acion in ritro tie] endotcho con citocinascomo cl factor dc
necrosistuntoral ( x +' I' VEuj o l a intcrl cucina 1 +IL-11 inciucc l a
cxprcsiotn dc scl cctina F trasun l apso dc tictnpot dc 4 12 horas,
I,Cr0 una scz tral ISC( l rrl cl as24 horascl proccso do sintcsissc il l -
tcrrun1hc ( . / irl . 5. 111 ; csta 111ol ccul a sc dctccta il l rir) duranre [ as
triesinicial csdc l osproccsosintl al natorios. Lasccl ul astranstcc-
Lati : tscon CIL~cn do l a scl cctina F cxprcsan grul cIcscanticl acics( 1c
CSta n101eCU11 v sc uncn fil crtcnl cntc a 1osncutr( ifil os. Estoshc-
cl 1( tssugicrcn cl ue l a captura dc l osncutrotil oscircul antcspor
mcdio dc l a scl cctina F . csun paso cscncial cn cl proccso cic mi-
gracion .
( ) trostactorcsimportantcsel l l a Inigracicin do 1osncutroifil os,
l osl intbcitos l osmon0citossoil Ias
I3 ,
integrinasI,F A-1 \ ( ' 1 3 ,
y uc sotscxpresadas[ -,or l ots l eucocitol ss
.
sc uncn a IasMACcn-
ti( tT C11aICSpcrtcnccienrcsa l a supcrtamil ia genie, dc [ asinl nuno -
g10hul inas. I . F A-1 sc unc a I( AMAc ICAM-2, ambascy rcsa
cl aspor Iasccl ul asdel cn( icttcl io s,tScul ar. La cxpresiottt il l ritro dc
ICAM2 por partsdc Iasccl ul ascndotchal cscsconstitutiva, v sc
ha sugeridot cl ue csta ntol ecul a cictcrmina el grado do union tic Ion
l intocitotsa coda un( ) do IOStiposdo endotcl io el l to) tttil ( IUnCS
norntal cs. Por ejentpl o, cl ( nciotcho cerebral c\presa I,ccl uctras
canticiacicsdc 1( ANI-2, por to cl ue cn concl icioncsnornl al csl a
migracion cel ul ar a tr: l ccsdc dicho cndotcl iot cscscasa . Potr cl
cotntrariot, cl cttdottchot normal conticnc pcquchascantiCial csdc
I( ' . \N1-1, hero l a c\prcsi( Sn tic csta mol ccul a puctic SCI_ induti( ia
por citocinas( 1 \F ox, IL-1 c IF \ ; , , scgtin l a cspccic) . La cxprc
sion do ICAM1 in vitro csinducida tras8 96 horasdc exposi-
ciotn, pcriodot do ticntpot quc coincide con l a Il cgada dc l osmo-
notcitost
.
do l ots l intocitosa Iastacosinfatnatorios( Jtq . 5. 11) .
LasfiHICIUnCStic ( A. " el l l a acunn111d( in LIc fagocitosSc hail do:
ducido mcdiantc cstudios
il l
giro, cn Ictscl ue SCban util izadot an
titucrp0sfrrntc a ( ' R3 , Cl ue inhiben l a migracion dc l osfil goci-
tots. Esnotabl e cl hech( t tic y uc I( tsI,acientesCl ue padeccn CISin-
drontc dc adl tcrcncia Icucocitaria dctcctuosa iALl ) l , cl ue eon-
tracn grt,-csintccciOnesdChl ( 10 a 1110111,11iasel l l a ac( l n1ul aci( ) tt
dc fagocitos, careccn dc tocl asIas ( 3 _ intcgrinas( IT A-1, ( : R3 ,
CMh . CM, recotnocc una region tic I( ANI- I cl iteretttc a l 1 y uc
rcconocc I RV I .
La c\prcsion cic \' ( : A\1-1 t: utthicn CSinducida cn [ . isregio
l iesinfanl a( iasc il l ritru, aparccicn( io apro\inradantcnte al Inis-
l no ticmpo quc ICAM1 ifrt . ; . IIi . 1 ;' sty nutl ccul a sc l ine . 11 . 1 in-
tegrina \' LA4, prcscntc cn al gunaspobl acionesl infocirarias, t
.
tantbien se l ine ( ic forn1, scl eCtivl coil IctS basoifil ( tst
.
cosin( ) fil us,
descl npcitando un papel importantc cn l asrcacci( ntcsal cr,icas.
Sin embargo, cxistcn sutil estl itcrcnciasen Iascitotcin : ts cl ue in
ciutcn l a c\prcsi( m tic scl cctina F , 1( 1 : 11\1 1 t \' ( : \\i- I cn l as
ciitcrcntescspccicsN cn l osdistintotsIcchosvascul ares. Esto pcr-
ntiic cl ue l a migracion cel ul ar 1 travcscicl cntiotcho cn cl turSO
. l ) u'
.

. l l .
t

. t
' IUS

i1ti<) ti u~ttl amat( ) t

SIucda c star ' tital S( . 11c' t1d,' 1 . l al ma 1' e? -' rl tit

I
l acion fina, coil to cl ue NC ccnIS1guc un fl ujo ordenadol dc l asdi-
tcrcl acspobl acioncsccl ul arcs. I . a union tic l osl intocitosal cn-
doxcl io puctic set MOCiul : uia ntc( ii : ul tc : ul ticucrl ,0S ti -cntc a l as
m01Icw = ' l astic at

' Ito

i> '

s ( t cicIF r( }I( ( l id( tcl u ihcrcncia ( 1c

Imt l it( t
asi 101110 ntcdi: ul tc 1,1 util izaciotn tic nt0l ccul asdc adl tcrcncia so-
l ubl cs, to y uc podria cncontrar apl icacioncscn cl tratanl icnto
do cntcrntcdadescn Iascl ue Sc producesacuntccimient( 1S in-
ntu nol , . ttol <igicos.
Migracion l eucocitaria normal . Sc cicbc distinguir cntrc Ias
mol ecul ascicscritasen cl parrafit anterior, quc control an In nti-
gracioin do ] . isccl ul ashacia l ostocotsin1at1tatotrios, t
.
a( JLl CIIl S
titl e
control an l ossdespl azanticntosnormal cstic l osl intocitos. LotsJin-
tociros1 irgcnrscsprcs: tn scl cctina L, y uc acspcrmitc unirsc a 1os
l igand( tsgl ucicl icosdc IasVLAdc l osgangl ion l intaticosntucos0s
c
.
peritcricos. Una ,cz rctcnidoscn Ias\' F . \, l ots l infocitosn1i-
gratotrio,spucdcn util izar 11 integrina ( x,j1_ ( 1 . 1' . \1\1-1 I para unir-
sc a l a nto1ccul a \IAti( ANI-Itic [ as\" E( ' dc Ictsgangl iosl intati-
cosntucusos( t tic Iaspl acastic Pct cr. Conio l a exprcsiotn dc v
f; tt( n -ccr l u migracion hacia l ostcjidosl int0idcsnul cotsal cs, nticn-
trascl ue a,( 1 ; i VIAI ' l ticndc a unirsc a l a mol ecul a \' ( : . \1\1-1 dc
Expresion e induction de l asmol ecul asendotel ial es
de adherencia
estimul acion
encl otel ial
F ig. 5. 11 . En este grafico se m( l estra el curso temporal de l a
induction in vitro de diferentesmol ecul asen ccl ul asendotel ial es
de vena umbil ical humana, trasl a estimul acion con T NF ( u .
I a s cclula s endoteli : tlos a ctica da s 0. 1 la fillroncctina tiN tlI : tr, la ex-
p res irin de rua u otra dc es ta s molccula s p erinite dirig ir . 1 los lin-
tocitos tirg cncs lla cia los tcjidos I intitidcs \ ' a I a s cclula s 7 a ctica -
da s ha cia I on titcos infla nia torios .
I ntera ccion entre los leucocitos y la ma triz extra celula r.
l na ccz clue its cclula s ha s a tra -s tc1 o) cl encloiteho, t
.
1 1 , 1 1 1 p c-
nctra dct en lots tcjidos , intera ccioma n om la s p rotcina s dc la rna
triz extra cclula r i cola g enor, la ntinina , fihrontectina , etc . i c cum la s
cclula s tls ula i' C S . ( : ca ndor los lintctcitos a irtndona n cl ca s o s a n-
g uinco p icrden I a cxp rcs ion tic L-s clectina , quc t` , t net cs ncccs a -
ria s ntcdi : uuc es cis ion cnAnia tica . E I tenortip o tiinciona l dcja de
s crcl de tln : t cclula circula nte, t
.
s e C ormiC I tC ell C l tic una cclula
a da p ta da a l nlocinlicnto en C l S C nO do los tcjidos .
\ 9ucha s tic I a s nurlecula s coil [ a s yuc I on I C Lietr( I tots cs ta blctcn
intcra ccioncs coil la ma triz cxtra cclula r p crtcncccn a l g rup o do I a s
1 1 , -intcg rina s , S c clcnonlina n a ntig cnos nniv ta rdios i VI A, del
ing les rer. l la tr a r1 tirtcns y, c -a quc tlicron dctccta dos p oor p rinter,
ccz cn la s up crficic dc hnlitcitos cn ta S C S n1 1 1 \ a xa nza da s do s u
p roccs o dc a ctica cicin . E n la a cnia lida d S C ( 1 01 01 1 1 1 1 1 : 1 1 1 molccula s
VI A a coda s I a s p crtcncciontcs a l -, ruilor do I : ts ji, -intcg rina s , a un-
yuo la nia . oria tic clla s no s ots cxp rcs a da s cxclus ica nlcntc p or tin
lircitors . } . n cs tc g rup o s c incltrccn los rcccp torcs del corla g eno
~VI A-? c VLA ; i, do la la ntinina
ALA-3c VI A-61 r tic la fi-
hroncctina I <TA-3, \ ' I . A--} t
.
\ ' I . A-S l . E I 1 1 ccho do yuc a lg uirts
do cs ta s ntcrlecula s a p a rczcin cn ta s cs ta rdia s tic] p roccs o ( 1 c a cti
ca ciun dc los lintircitos s tig icre clue I a s cclula s s c ditcrcncia s do
a cucrdo con tin p rog ra ina bier cicfiniclo, y quo : la ca p a cida d p a ra
intera cciona r con la nra triz extr : uclula r C S una tie I a s tiltinla s p ro-
p icda dcs yuc a dquicrrn .
La s molccula s quimiota ctica s induces la
mig ra citin y controla n la direccitin del movimiento
de los leucocitos
La s intcg rina s clue utiliza n I on I cuotcitors p a r, nlig ra r a tra rcs ( let
cndotclior s e p ucdcn cncontetr cyues ta s en la s up crticic de la
telula o a lma ccna da s on g ra nulos title p ucdcn s cr lihcra dos cn
diclla s tip crficic, p cro no s uclcn s cr tiutciona lcs , s ino clue p rcci-
s a n una s eria l a ctic- a dora p roccdcntc del cndotcho . E s ta s cna l
p ucde p roceder dirccta ntcntc dc la cclula cndoteli a l of p ucde p ro-
Molecula r quimiota ctica s
Fig . 5. 1 2. E n es ta ta bla s e enumera n I a s molccula s con
p rop ieda des quimiota ctica s p a ra diferentes p obla ciones
leucocita ria s , s eg tin los recep tores es p ecificos clue exp res en .
Alg una s de la s quimiocina s s on quimiota ctica s , mientra s clue otra s
tienen p rop ieda des a ctiva dora s .
meca nls mos de mlg ra cion celula r
-
emir ( 1 c molccula s libcra da s cn los tcjidos
N
ca p tura da s p o~s tc
riornicntc p or cl endotcho . Mucha s de es ta s nuilccula s tra ns mi-
s oira s do s cna lcs ticncn ta rrnbicn p rop ieda des yuinliotdctica s . h: ntrc
clla s s e cncucntra n C S a , cl leuC ottricno B+ i
""' 1 1 41
x di%rrs a s ci
tocina s ( 1 c ba jo p es o molecula r, denomina cia s colecti\ a ntcntc qui
miocina s i- tip 5. 1 2) .
<uinliota xis net cs s inoninio dc quirrlioicincs is : la quinlictta xis
cs la mig ra cion dirig icia dc I a s cclula s cn cl s cntido tie tin t; ra
tlionte tie concentra cihn de una s us ta ncia quin1 iotta ctica , mien-
tra s quc la quirniocincs is net cs tin p roccs o dirccciona l . Pa ra quc
s 0p roduzca la nrg rLci6n dirccciona l, la cclula fiche s cr ca p a z tic
rrs p ondcr a I Ots g ra dicritcs del nicdia dor yuinliota ctico, cs dccir,
riche p crcihir ditcrcncia s dc conccntra ciOS n tic[ order del 0, 1 ffi,
clue s oil la s quc cxis tcn entrc los c\ trcnws a nterior \ ' p os terior
tic la cclula nlig ra totria . E l p roccs o de quintiotcinea is , clue induccn
nlcdia dorres conxt la his t; unina , cons is te ell una cs tinnila ci( tn g lo-
ba l tic la mete-ilicla d celula r .
Quimiocina s . La s quimiocina s s oon tin g rup cr dc a l menus
25cit( )cina s de p cqueno ta ma no ttja dora s dc licp a rina , entrc I a s
quc Wcncucntra n I I A \ R-1 \ TE S . hs ta s molccula s s oil lill0ra -
da s cn los htcos dc infla ma ciorn 1
.
s c p ucdcn lig a r coil los g rup os
do 1 1 c1 1 : u -in s ulta too p res enter en [ a s s up crficics endortcha lrs . 1 : , 1 a n-
tig enor del g rtrp tt s a ng uincct Dutth DAR( , , quc s c exp res a Lie tctr-
n1 , 1 s clcttica ell e1 cndOrtclio ccnula r, ta nlhicn S c lig a coil nlucha s
citocina s . AI unirs c a l cndortcho p ucdcn es tinnila r a una cclula
quc ha la s ilo ca p tura da p oor I a s s clcctina s , a ctica ndo s us inicg ri-
na s . Aunquc nurclra s quirniocina s s on s intctiza da s p urr 1 01 I cuco
citos , el cndotcho p roduce in ritr0I I . -S t
.
MC P I i p rotcina ( 1 ui-
miot: ictica p a r, I Ots nla cr0ita g os 1 , del ing lcs ma crrtp ha g c
rhcmota itir p rotein 1 R), cula s intcs is : tunlenta tra s la a ctica cioin
de[ endoteho p or [ a s citocina s p rointla ma toria s . La s yuirniocina s
r otra s n1 ctlccula s yuin1 iot : ictica s dcs crita s nuts a dcla ntc a cttia n a
tra r cs de rcccp torcs s crp cntina -, con s cg ntcntors tra ns iricnlhra -
na . Los dis tintos rcccp torcs s c dis tribu\ en do ta rts , s clcctix
-
a ell
( iC tC r' r1 1 ir1 a da 5p obla ciones leu( otiita ria s , heclto g tio oxp lica , . t1 me
nor cn p a rtc, la S C lccticida d do la a ccicin dc I a s dis tinta s quinlio-
cina s . Poor cjcnlp lo, MI P-lei i; p rotcrna inlla nla toria nla crota g ica
1 ( 3, del ing les ma rrop hg qc iuthtuirurua r_Y p rotcirt 1 ( 3: 1 cs tinlula tie
ti>rma s clectixa a I a s cclula s 1 ' C : I )S - . Alg una s yuimiocin; ts inrcdcn
cs timula r C C I ULts , otra s ticncn p rop iccla dos quimiota ctica s \ otra s
a cttia n de a nlba s turma s . N o s o: s a bc p or yuc c . xis ten ta nta s qui-
inittcina s clitercntcs , p ero cs p roba ble yuc s irca n p a r, controla r
s elcttic : urientc la n1 ig ra cicin Lie los lcucocitots ta nto en la s up crfi-
cic cndottclia l conlo dcntro de I crs tcjidos .
Otra s molccula s quimiota ctica s . Ha \ tula s cric tic inotlccula s
coil p rorp icda dcs quintiota ctica s p a r ; ( I tts neutr( )tilors v lots nla cro-
I a g ors ia tr7 . 5. 1 ?) . E s tos dots tip os dc cclula s ticncn rcccp torcs dc
tMct-I . C tt-1 ' 1 1 o I t. 1 \ 1 1 . 1 3i . E s tois rcccp torcs s c Linen a p cp ticlos
cuco cxtrcntcr a mino s c cncucntra bloyuca do p or una t<trnlilnlc-
ticrnina . C orno los p roca riota s 1 1 1 . cj . , la s ba ctcria s ) s icnlp rc inicia n
cl p roccs o de tra ducciitn coil cs tc a rninoa cido, nlicntra s yuc los
cuca riota s not, s u Pres cncis l inlp lita la p rcs cncia
Lie
ha ctcria s , I ta
cia [ a s yuc s c dcbetl dirig ir los I cucocitos . LOS ncutroitilos \ lots
ma crota g os ta nibicn ticncn rcccp torcs tie ( ' , ; a ~' do 1 . 1 1 3-, , clots
contp ucs tcrs yuc s c g cncra n ell la s rcg ioncs do intla nwcioin i; ( : 5a
tra s la a ctica cibn tie] comp lcincnto c
.
I : I ' 1 3i tra s 1 , 1 a ctica cion
Lie
ch-
ccr%, ts cclula s , cs l, cci . ilntcntc nla crorta vos v ma s tocitos ) . Adcnris ,
I a s nlorlccula s g oncra cla s p oor cl S I S I C ma tic cota g ula ciOm s ; utg uilira
ta nlhicn a tra cn a ltrs la g ocitos , s obrc todo cl p ep tide 1 1 de la ti
hrina t
.
la tronlbina .
C a ndor s c a ctica n I a s p rinicra s cclula s quc I leg a n a l titco in-
I la n1 a torio, 1 1 ucclcn a s u \ rz a tra cr a oxra s . Por cicnlp lo, la I I . -8 li-
hcra ia p or I on ntonocitos a ctix a dos cs cluimiota ctica p a rt los lieu
trotilos ~' ba s oitilos . Dc la inis nla titrnra , la a ctira ciom do I on
ina crorla g os cs timula cl nlcta bolis nio del a cidor a ra cluidoinico, coil
1 , 1 iorns ig uiento libcra ciotn del LT1 3i .
fa ctor ca ra cteris tica s p rocedencia of ecto s obre
C 5a p ep tide de 7 7 extremo a mino
a minoa cidos de la ca dena to
de C 5
f. Met-Leu-Phe trip cp tido con el p roca riota s
extremo a mino
neutrofilos ,
bloquea do
eos inofilos ,
LTB, meta bolite ma s tocitos , ma crofa g os
p roducidoenel ba s ofilos ,
meta bolis mo del ma crofa g os
a cido a ra quidonico
p or la via de la
lip ooxig ena s a
C hemokines p roteina s de diferentes efectos s electivos
I I L-8 , MI P-u, 1 0kda l p obla ciones s obre diferentes
MI P-1 1 1 , leucocita ria s p obla ciones
RAN TE S , etc . ) leucocita ria s
Migration celular e inflamacion
INFLAMACION
La inflamacion cs la rcacciiut dcl organisnto frentc a Ja invasion
por parts dCtin agcntc infccci(no), ti - Cntc a till Cstillnllo anti`. ;cniCo
o incluso simplcntciac fi- cntc a Icsioncs tisicas. Adcnlas do la cs
tinulIaCioin dCla migracioin celular, que sc ha dcscrito cn las sec
cioncs antcriorcs, Ios tows inflamatorios atracn tantbicn molc-
ClllaS scricas. AIcontrario que en cl caso sic la migration celular,
yuc sc produce ;t traces (IC I;ts \cnulds, la c\uCiacion scrica sc pro-
duce principallnclnc a traces dc Ios capilarcs, cn dondc la pre-
si(in satlguinca
Cs
ntaVOr. Estos acomccimicntos cstan sujctos a
dos mccanism(ls rcguladorcs :
"

h: I ;ttlIlICnt() (icl ap(n- IC sanguinco local .

" 11 aumCnto do la permeabilidad capilar.
FI aumento dc la 11crlneabilidad capilar sc dcbc a la rctraccion
dc las celulas cnd()tclialcs, aunquc tantbicn cs probable que in
tcrVcngan proccsos do transports cn cesiculas a traces dcl Cndo-
telio. De csta forma pucdcn atra\csar cl Cndotdi() \ alcanzar cl
ti)COinflantatorio ntc)Icullas rclatic;uncntc (- 'randcs, clue cn Con-
dicioncs normales no scrim capaces do haccdo, cntrc las que se
Cncuctttran Ios ;tnticuerpos, CI Complentento \ otras nlolcculas
do sistcntas crlzinlaticos plasntiticos.
La inflamacion esta bajo el control
de las quimiocinas, Ios sistemas enzimaticos
plasmaticos, las citocinas y Ios productos
de Ios mastocitos, las plaquetas y Ios leucocitos
I I (icsarr()II() ~JC las rc . lcci()I)CN illf alllat()rias rst,1 c( )IItr()I. )(I() p(tr
las (luimi(I'( )r hr( )dllct()s dc I( ,s sistemas Cniimatio)s I)las-
nlaticos \ p()r ntcthad()rcs \- as()aCtiVOS yuc hl\cran Ios lulc()Citos
i;(ir1 5. 13 ') . Los dilcrcntcs tipos (ic rcacci()ncs intamatorias cstan
controlados por difcrcntcs mcdiadorcs. Los mcdiadorcs dc ac-
ci(in rapida, co)mo las amines Vaso)actiVas \ Ios productos dcl sis-
tcnla dc la cinina 1 \ . alas adclantc I, nlouitlIall las respucstas in-
ntcdiatas. (alas adclantc, como consccucncia do la sintcsis do otros
ntcdia(I(n- cs Colllo Ios ICtiCOtl*iCllOS, SC actutullall \
SC
aCtjVan ()tras
relines.
Una VC/, gtlc Ios Icuc()cit(>s alc. utzan la zona infcctacia o in-
tlantada, lillcran mccliadorcs yuc controlan la postCrior ACIIIIIU
lacion \ activaci(Sn dc otrts celulas. Sin embargo, cn las rcacci()
acs intlamatorias iniciadas por cl sistcnla inntunitario, cl control
global dcl proccso depends dcl propio antigcno), dc la misnla
forma que controla la respuesta inntunitaria Cn St . I'or Cllo, las
cclulas que SC acunTttlan en Ios procesos intccciosos cr()tticos o
cn las rcaccioncs ;ultoinnttulitarias (Cn ]as (111C It() C% POSRACCh
minarconlplctanlcntc cl antigcno ) dificrcn bastantc dc las yuc sc
aeunmlan cn Ios ptintos cn que cl cstimulo antigenico desaparc-
cc rapid;uncntc.
Sistemas enzimaticos plasmaticos. F\istCll Cuatro sistemas
cnzint,itio)s plasmaticos yuc (icscntpcf all papclcs itltportantcs cn
ht homc(masis \ cn cl control dc la inflamacion. Son cl sistenta
dc la coagulaci(in, cl sistcnla fibrinolitico (plasnlina), el sistcnla dc
la cinina \ cl sistema dcl complcnlento. E?n rttuChos senti(i()s, CI
sistema (Icl complenlciao actua coma etll acs cntrc cl sistema in-
ttttntitario \ Ios tenointcnon intlamatorios (\- . cap. 41 . El sistema (ic
la cinina genera Ios mcdiadorcs bradicinina \ lisilbradicinina ka-
li(Eina ) . La bradicinina es tin nontapcptido con p(xicrosas pr()pic-
dadcs \- asoactiVas, yuc dilata [as Vcnulus, aunlcnta la pcrnlcabili
dad \aSCUlar Cinduce la conttracci(in do la lnusculatura lira . La
bradicinina sc prcxiuCCtras la actiVacion (icl factor dc Hagenlan
XII ) del %istcma dc coagulation sanguinea. micntras que I;t ka-
lidin;t cs g,encrada tras la actiVaci()n tic] sistema dc la plasmilm ()
p()r ht accioin dc ] . is enzintas yuc libcran ION, tcjidos (lattacios .
celulas auxiliares . Fstas celulas. cntrc Las que sc cncucrttran
I()s mastocitos, Ios b;ts()filos \ las plaquetas, soil inlportlrltCS Il1Clt-
ics dc Ios mcdiadorcs Vasoactivos Ilistantina \ ;- Itidro\itriptanti
na ; serot()nina 1, yuc producen \asodilatacion \ aunlcntan la per
nlcabilidad Vascular. (Machos dc Ios cfcctos proinflamatorios dc
(;,',a \ ('Sa soll dChld()s a Sit capacidad pare descncadcnar la li-
bel- aci(n) dC lo, granulos do ]ON mastocitos, stab dcnlucstra cl
ilCCho de quCdichos cfectos pucdcn ser bloqucados con antihis-
talninicos. Los mastocitos \ ION basofilos CollSllttl\'CI1 taltlbien
una Via me(liantc la que cl sistema innnutitario adapt;ttl\o pucde
dcscncacicnar Ios proccNONinflaniatorios i la IgE scnsibiliza a cs-
tas celulas dc tai forma que IONantigcnos cspccificos passim in
dUCir la liberacioin sic Ios granulos 1 . Fn la firjrrra 5. 14 sc mucstran
his intcraccioncs cntrc cstos sistemas . [ . ON mastocitos tamhicn
Mediadores inflamatorios
efectos
aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso,
quimiocinesis
aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso
liberaci6n de mediadores a
partir de las plaquetas,
aumento de la permeabilidad
vascular, contraccidn del
musculo liso, activation de
neutrofilos
quimiotaxis de neutrofilos
localization de polimorfonucleares
ymonocitos
desgranulacion de Ios mastocitos,
contraccidn del musculo liso
desgranulaci6n de Ios
mastocitos, quimiotaxis
de neutrofilos y
macrofagos, activation
de Ios neutrofilos,
contraction del musculo liso,
aumento de la permeabilidad
capilar
vasodilatation, contraction del
musculo liso, aumento
de la permeabilidad capilar,
dolor
aumento de la permeabilidad
vascular, quimiotaxis de
neutrofilos y macrofagos
vasodilatation, potenciacion del
aumento de la permeabilidad
vascular inducido porla
histamine y la bradicinina
quimiotaxis de neutrofilos,
sinergia con PGE, an el
aumento de la permeabilidad
capilar
contraccidn del musculo liso,
aumento de la permeabilidad
vascular
Fig. 5. 13 . En esta tabla se enumeran Ios principales mediadores
inflamatorios que controlan el aporte sanguineo y la
permeabilidad vascular o modulan Iris movimientos celulares.
bradicinina sistema de la
cinina (cininogeno)
fibrinop6ptidos y sistema de
productos de coagulacidn
degradation de
la fibrina
prostaglandina E, via de la ciclo-
(PGE,) oxigenasa,
mastocitos
leucotrieno By via de la
(LTB,) lipooxigenasa,
mastocitos
leucotrieno D, via de la
(LTD,) lipooxigenasa
mediador procedencia
histamine mastocitos,
basofilos
5- hidroxitriptamina plaquetas,
(5- HT, serotonina) mastocitos
(roedores)
factor activador de bas6filos,
las plaquetas (PAF) neutrofilos,
macrofagos
factor quimiotactico mastocitos
de neutrofilos
(NCF)
IL- 8 monocitos y
linfocitos
C3 a componente C3
del complemento
C5a componente C5
del complemento
Soil una fucntc importantc de mcdiaclores inflantatr~rirn de rcac-
cio> n Icnta, cntrc Irnquc SC encuentran los Icucotricnos, la" pros
taglandinas s los tromboxanos ( s
,
. cap. 23). I . as playuctas taurthiCm
puccicn scr acticaclas par cl sistema innTtrnitario, sa sea par in-
iuunrucntlplcjus opar cl factor actis-ador L ie placluctas i, PAFi clue
pruduccn Icn ncutrofilos, Icn bascifilos s Icrs macrcitagos. Sc crec
quc cstc hccho ticnc importancia en las rcaccioncs do hiperscn-
sibilid: Id de tipos 1 1 s' 1 1 1 .
Citocinas. ESIOS compucstos tantbiCn son imlxlrtantrs en la
rran,ntisil;n do whales cntrc I : Is CClulas ell cl curse de las rcs-
ixicntas ill flamatorias. En ISIS tries inicialcs la' , CCIUIas tisularcs ell
I : IS quc Se csta producicndo la rcaccicin inflantatrlria pucdcn li-
bcrar citocinas cumo 1 1 , I c 1 1 . -6 . Una s' cz clue Ion linfixitos s' las
cClulas n1 or1 OnUCIcarcs acudcn a la region inflamada, pucdcn ser
actin- ados par los antigcnos s liberar citocinas propias f 1 1 , 1 , TNF,
1 1 . -4, IF\y), clue cstimulan atin mss la migracien cclular mc-
diante Sun cfcctos sabre cl cndotcho local . Otras citocinas, canto
IL - S, son quimiotacticas rI es6nuri. uttes do Ian celulas clue acuden
a la rcgiiin intl : unada .
Si se pudiese obtener un raton quacareciese de un
gen funcional de VCAM-1 , Zque consecuencias
tendrfa este defecto sobre la migracien de los
linfocitos y sobre la migracien de los neutrofilos?
Si se inyecta C5a purificado en la base de una
ampolla, ~como se modificaran los
desplazamientos locales de leucocitos, el flujo
sanguineo y la permeabilidad vascular? ~Cuales
serian los mecanismos implicados?
L a indometacina es un farmaco que inhibe la
formacion de prostaglandinas y leucotrienos. ~Que
efectos tendra sobre una reacci6n inflamatoria?
~Por clue?
Durante una investigacion sobre los procesos que
ocurren durante el rechazo cronico de los
trasplantes de riven, ~cuales de estas moleculas
endoteliales de adherencia seria interesante
analizar: selecting P, selecting E, VL A-4, ICAM-1 ,
ICAM-2, L FA-1 , MAdCAM-1 ? 4Por que?
L ECTURAS ADICIONAL ES
Baggiolini M, Dewald P, Moser B . Human chemokines an update Annt:
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Sistema inmunitario en procesos inflamatorios agudos
mediadores inflamatorios
Fig. 5. 1 4. El sistema inmunitario adaptativo modula las
respuestas inflamatorios a traves dal sistema dal complemento.
L os Ag ( p. ej . , procedentes de microorganismosl estimulan la
produccion de Ab par las celulas B, entre los que se encuentran
las IgE que se unen a los mastocitos, y las IgG e 1 9Mque activan
el complemento, que tambien puede ser activado directamente a
traves de la via alternativa. AI ser estimulados par un Ag, los
mastocitos sensibilizados liberan los mediadores contenidos en
sun granules yeicosanoides ( productos dal metabolismo dal
acido araquid6nico, entre los que se encuentran las
prostaglandinas y los leucotrienos) . En colaboracidn con el
complemento ( que puede estimular a los mastocitos mediante
C3a y C5a), los mediadores inducen inflamacion local, facilitando
el acceso de leucocitos y de moleculas de los sistemas
enzimaticos plasmaticos.
Male DK Cell traffic and inflammation. In : Male DK , CookeA, Owen M,
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Los anticuerpos (Ab) circulantes reconocen los
antigenos (Ag) en el suero y en los liquidos tisulares.
Hay cinco clases de anticuerpos: IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE .
Las inmunoglobulinas (1g) estan formadas por una
unidad basica que contiene dos cadenas ligeras y
dos cadenas pesadas. Las cadenas pesadas son
diferentes en las distintas clases de inmunoglobulinas.
Las IgA y las IgM se presentan como oligomeros de la
unidad tetracatenaria .
Las cadenas se encuentran plegadas dando lugar a
regiones aisladas, denominadas dominios. Las
cadenas ligeras tienen dos dominios, mientras que las
cadenas pesadas pueden tener cuatro o cinco dominios,
segtin la clase a que pertenezcan.
Las Ig se pueden reducir a fragmentos mediante
escision proteolitica, de utilidad experimental y
terapeutica. A partir de una molecula de IgG, la papaina
origina dos fragmentos capaces de unirse al antigeno
(Fab) y un fragmento Fc, y la pepsina y un fragmento
Rab'I2 de mayortamano, que contiene los dos puntos
de union al antigeno.
El recunotitnicnto
tic
Icts Ag esrranos Cs Lt picdr. t angular tic las
rcspucstas intnunitarias adaptatitas cspccificas . En cstc proccso
intcrcicncn tios tipos tic molctulas ditcrcntcs, las I`; s
.
los recep
torts tic Ag tic las celulas T(TCR) I. lir7 - 6. 1 i . Estas nurlcculas sc
caracterizan por su discrsidad y su lutcrogenciciad is-. cap. 8) .
Se Ita detnostrado que I a Production tic Ig v LC. R capaces tic re-
conoccr a muchos A~' ditcrcntcs CS posihlc gratias a un tuntplc
j o proceso de rcordcnati<m de genes, Los receptores tic ],is celu-
las Tsc cstttdiaran ton dctallc cn cl taPitulo i .
Las Ig son tin grupo tic glucoproteinas yuc se cntucntran
prcscntes cn cl suero s, en los liyuidos tisulares de todos los nta
mifcros. Algunas sc encucntran fij AdAN a 1 . 1 superticic de las CCIu
las B , cn dontic actiian conr reccpttrrcs tic Ag cspecificos. t )tras
ilos anticuerpos Ab) sc cncuentrarn cn cstacio lihrc cn la sangrc y
en la hnta. Para tluc Ias celulas li sc dcsarrollcn t
.
tics lugar a ce-
lulas productoras
tic
anticuerpos i CPA i, dcnuminadas tambicn
tdulas plasnriticas y ctpaccs do sccretar grandcs cantidatics
tic
Ab, cs ncccstrio que sc produzca un contacto entre las celulas 13
t, el Ag. I ,, Celula plasmatica ,, cs cl tcrmino histologico que sc
aplica a LIS celulas productoras tic Ah que se cntucntran en la san-
grc y cn los tcj idos. ) La innttutoglobufna unicia a la mcmbrana do
las CIIU IaS B prccursoras prcsenta la tnisma espccificidad
tic
11111()11
que los Ah yuc producira la correspondicntc cclula productora
do Ab tras cl proccso
tic
maduraci6n.
INMU NOGtOB U LINAS : U NA FAMILIA
DE PROTEINAS
En la macona tic los mamitcros SLIPCriorCS SC lian idcntificado cinco
clases ditcrcntcs tic Ig, cuntrctantcnte IgG, IgM, IgD e Igli .
Esttsclases sc ditcrcncian cntrc si cn cuatro a su tamano, carga, com-
posicion
tic
aminoacidos v contcnido tic hidratos tic carhono.
Adcntas tic [ as ditcrcncias csistentcs entrc las distintas clases,
las
Ig
tic tuda una do lus clases son muv hctcrogcncas. Dcsde cl
punto do tista clectrotoretico, las Ig tarnhicn nrxtestran una es-
traordinaria hctcrogcncitiad, aharcando un csPcctro yuc sa dcs-
dc la traction
,t
hasta la traction cx dcl suero normal (j irl . 6. 2 ;1 .
Anticuerpos y sus receptores
Los puntos de union al antigeno estan formados
por regiones hiperv ariables. En los dominios Vde
cada cadena ligera y pesada existen tres regiones
hiperv ariables. El plegado de estos dominios hate que
dichas regiones se agrupen en los extremos distales de
la molecula, dando lugar a los dos puntos de union al
antigeno de cada molecula tetracatenaria.
Todos los anticuerpos son bifuncionales. Ademas
de unirse al antigeno, los anticuerpos son capaces de
Ilev ar a cabo una o mas funciones efectoras. Estas
activ idades biologicas (p. ej . , la fij acion del complemento
o la union a determinadas celulas) dependen de panes
de la molecula alej adas de los puntos de union al
antigeno (casi siempre en la region Fc).
Las celulas mononucleares, los neutrofilos, las celulas
NK, los eosinofilos y los mastocitos expresan moleculas
receptoras de inmunoglobulinas. Estas moleculas
interaccionan con las regiones Fc de diferentes clases de
Ig y promuev en activ idades como la fagocitosis, la
destruction de celulas tumorales o la desgranulacion de
los mastocitos. La mayoria de estos receptores de Fcf
pertenecen a la superfamilia de [ as Ig, y presentan dos
o tres dominios extracelulares de tipo Ig .
Resumen: Moleculas de reconocimiento de antigenos
anticuerpo

receptor de antigeno de
receptor de antigeno de las celulas B las celulas T
Fig . 6. 1 . Los receptores antigenicos de las celulas B y T deriv an
posiblemente de un antecesor combn, perteneciendo ambos a la
superfamilia de las inmunoglobulinas.
El receptor principal de las inmunoglobulinas esta
constituido por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas
ligeras (L) identicas. Ademas, unos componentes secundarios
(Iga e Igli) se asocian de forma estrecha con el receptor
principal y se piensa que to acoplan con las senales
intracelulares. Los anticuerpos circulantes muestran una
estructura identica al receptor de antigeno de las celulas B , pero
carecen de los dominios transmembrana e intracitoplasmatico .
El receptor de las celulas Tmuestra una portion ligadora de
antigenos constituida por una cadena ay una li (o una y y
una ;i), que se asocian con otros cuatro peptidos transmembrana
( ;,, ,i . : : y Q, distintos a niv el estructural de las cadenas del
receptor.
7 1
s
Anticuerpos ysus receptores
Las Ig son moleculas bifuncionales
( . 1 1 1 . 1 nl'l1 ccula tic Ie c, hitun : i~ u1 . 1 1 1 '1 1 . 1 rcg, ioll tic Ia nlolccula
C, : al)ar tit' tln1 r, C . 1 1 . \ , n1 1 critra, tin: - ira region ciercc las dc-
nonlin, lda, funciorncs Ctctto ras . Entri Cst. h llltlnlas , C CI1 CLIC1 1
tran la union tic I . l Ig a Icrs tcjidos dcl hucsped, a divcrsas celul. 1 %
de[ sistcnla innlunitarioa a '1 1 gunas cclulas tagociticas
'
v . 1 1 primer
colnponcntc 1 , ( l y 1 tic [a via da, ica tic] complenlcntor.
La clase y la subclase a la que pertenece
una Ig depende de la estructura de su cadena
pesada
1 . 1 r, trH : tura basi: a tic tonlas I : u nloIciulas tic Ig cst: i tirrnlatia
ho 1 r 1 1 1 : atlelrl, polilrclrtidicas fgeras iticnticas,
.
den cadenas po-
lipcptidic, ls pcsacias iticlnicas, unicias cntrc si Inediantc enlaces
di% ultLro i
fR.
b. . ; l. I . a clue l
.
la subclass do una nlodccula dc Ig
depcllclc dcl til, o dc : adcnapcsada quo: content
subda, c% dc Iv( ; hunlana i IgGI, Ig62, IgG3 c Ie( i41 poscen
Ia% : adcnas pcsad . t% 71 , y2, y3
N'74 , tluc dificren ligeralncntc en
tic , i, aunyuc tox l: u clla, I)ucdCll set- omsidcradas cadenas 7 .
La abundancia rclatiya dc cad . ( un. l tic la% cuatror subclascs
tic IgG hunlana 1 Ig( i I - Ig( ; 41 es dcl lrb, 23, 7 %
.
4': , . , rc% pcctiya-
mentc. Tanlbicn cyi, tcn subclases tic 1 g . A hunlana I I~ gA I c 1 1 , A2)),
pcro no sc conorcn % ubdascs dc

Igl) ni Igl- . . Esta hctero

gcncidad dc las Ig, yuc pcrlnitc clasificarlas en CIaSC, y stlbdases,
, c ticnormina % ariabilidad isotipici.
I'arccc quo: las subclascs do Ig aparciicron cn ta, c% rccientcs
tic I . l cc olueioin. A% i- ] . is % uhclascs tic Ii-, G 1 1 U1 1 1 1 t1 d , 1 a1 ditcrentc, tic
la, cu. unl , ubda, C, tit' IgG 1 1 1 ut'in. 1 1 1 1 1 c lC '( m( I: t 1 1
Cada clase de Ig ejerce diferentes funciones
littias la, 1 1 ; , 1 n1 ~ ; lutotl~ nltrin: l, , pcnl, u Coultt'nid( ) t'n Ilidr. ltll> tic
carbtm1 , ( n: ila cnirc cl ? , dc la, cl 1 2 1 4" tic Lt, IgM,
lid) c IgE . 1 - . n 1 . 1 liolura 0 . 4 , c rcstuucn las propicdadc% ti% ico-
yuilnicas de las Ig .
IgG. I . , la 1 nas abumiamc en cl sucl'or 1 lumanor norrlnal, en don
dc ow, tituvc cl 70 75 '% G Lie ] as Ig tortalcs. 1 . 1 % IgG CtrnSl, tC1 1 en una
1 1 1 1 1 , . 1 cnodccula tctracatcnaria corn
tin
COCfiCICIItC tic scdinlenta-
: itrn tic 7S y 1 - 1 6. 1 1 ( )( 1 daltons dc pe% o molecular. Sin embargo, Ias
protein. ( % IgG3 % orn ligeranlclnc mayores yuc las do las otra% sub
clascs; csto es dcbidor a Ia presencia tic la cadena 73, title cs algo
nl, is pcsada. Los anticuerpos de Base IgG, yuc sc enCucntran anl-
plianlcntc distribtlidors en loss conlpartimicnto% intra y ovtravas-
cular, , on los prcdorminantcs cn Ias re% puc% tas innnlnitarias sc-
cundaria% , v Ios unioo% Line prc% entan actividad frenic a la% tovinas.
Las IgG proredcntc% de la madrc comficren innlllnidad al re-
cicn nacido durantc los primcros Inescs de villa. E% to c% dcbido
a tlic, en loss scrcs hunlanos, [as nloldcculas dc Ig( i tic tox i. ] s las
sul): la, cs son capaccs Lie au'a\csar Ll placenta, perr to title cl rccicn
nacido adquicrc un alto grado dc innlunidad pasiya. IM algunas
c% pccic% , como of ccrdo, Ia% Ig m. ] tcrna% % olalncntc son transferi-
da% , l , u% crias despuc% dcl parto I1 or mcclio de la lecllc, que con-
ticnc una% IgG capaccs tic scr absorbidas sclcctivanlcntc en cl
tractor gastrointestinal .
IgM. Supone aproyimadalncntc cl 1 0 % dc Ias innitulorglobuli-
1 1 . 1 , tott. lles. La Inoiccula c% tin pontanlcro de la estructura tctra-
- itcnaria basica. Call. ( una dc la% cadena% pesada% present. ] un
peso molecular Lie 65 . 1 )0 0 daltorns, aproryiln: ulanlclnc, y I : t molc-
cula complcta time tin peso molecular tic 970 . 1 1 1 )( 1 daltcnls. La
IgM sc cnctientra cornfinada
ell
cl espacio intrauscular, y cs cl
anticucrpo quo: aparece cn mayor cantidad en las ta% c% tetnpranas
dc I . l rc% ptic% ta inlnunitaria, sicndor tiCCUCIue % u prcseniia en la . ,
rcspucstas trecite a nncrox lrganismos intecciosos antigcnicalnetl
tc Conllllcjos.
IgA. ( on% tituyc cl 1 5 20 '% . de las II; scricas hunlana, . hat Ions scrcs
hi1 1 nano rs, Inas dcl 81 1 % do la IgA % c cncucntra cn formatic nion6
[net. ( ) tic Ia unidad tetracatenaria basic. ( , pero en la m. aoria dc ( ors
Inanliterors Lis IgA scricas son principallncntc polilncrica, , aparc-
: icndor sohrc tox lor ell forma dc tlinleron. l as I ; ~ . 1 , onl 1 . 1 , Ig predo-
minantcs cn Lls , ccrciio iic% % cronitlco% a% como la saliva, cl valor%
troy, I. l Icche y las sccrcciornes traclucorbrornquialcs y gcnitorurinarias.
I . a NA Lie sccrccio', n i IgAsi, title pucdc pertcncccr a ctlal-
yuicra dc las subdax s ( IgAI o IgA2 h, pero Llut' % uclc scr IgA2,
% c prcscnta gcncrallnentc cn la tornla dintcrica I IS, 1 ' tionc un
1 1 c% o molecular do 385 . 0 0 0 dalton% . Abunda en las % ecreciones se
rornlucosa% , en dorndc sc cncucntra as( riiada a otra protein. ] , dc-
nonljnada comlx rnclac secretor.
IgD. suponc nlcnors del 1 % tic Ias Ig plasnlaticas toltalcs, pcro
a1 1 1 1 ntt. 1 en las nlclnbranas dc nlucllas cclulas 1 1 . \o r sc sabe bjen
. 1 1 . 1 1 : , la fiulcio)n biologic. ] cucta tic la% Igl), pcro pucdcyuc dc
proteinas
Distribution de las principales inmunoglobulinas
Fig . 6. 2 . Electroforesis de suero humano en la qua se reconoce
la distribucibn de las cuatro clases principales de
inmunoglobulina. Las proteinas scricas se separan en un campo
electrico en funcion de su carga y se clasifican como ( fl, ( z 2, R
y- f,
en funcion de su movilidad . ( La IgE muestra una movilidad
parecida a IgD, pero no se puederepresentar cuantitativamente
por su bajo nivel serico. ) La IgG muestra la mayor
heterogeneidad en la carga, mientras que las restantes Ig tienen
una movilidad mes restringida, limitada a las regiones li
y casi'I .
Resumen: Laestructura catenaria btisica de las inmunoglobulinas
, A C
7- 1 C
cadena pesada
Fig. 6. 3. La unidad de una inmunoglobulina se compone de dos
cadenas polipeptidicas ligeras identicas y otras dos cadenas
pesadas identicas unidas mediante enlaces disulfuro ( rojo) .
Observese la position amino IN- ) ycarbox i ( C- ) terminalan las
cadenas peptidicas.
Propiedades fisicoquimicas de las clases de inmunoglobulinas humanas
tipo de inmunoglobulina
senipcf1cn algun papal en la ditcrcneiaciiin do: los lintocitos in-
ducida par cl Ag.
IgE. AungUC of suero conticnr pc~ca IgE, est,t Ig SC CnCUCntra
ell la supcrficic do: los bas6flos v los mastocitos do todos los in-
divjduos; tanibicn sensihiliza Las celulas do: algutras nnICOSas,
CUtno la Conjuntiya V las nttICosas nasal s
.
bronquial . Pucdc que
csta Ig descmpei1c algdn papal
ell
la dctcnsa trcntc a Ios liClmln-
tos parasites, pcro
ell
los paiscs dcsarroll . idos so: suck asociar mss
con las cntcrnicd; uies alergicas, coma el asma o la fchro dcl hcno.
ESTRUCTURADE LOS ANTICUERPOS
El modclo tctr . watcnarir~ IMSICO dC las molcudas dC Ig
' fl) .
b. . i i So:
bass en la prescncia do: dos tips ditcrentes do cadenas polipcptidi-
cas. l a cadena do: mcnortamauio (ligera) presents un peso moICCU-
lar do 25 . 000 daltons v aparece en todas las clases do: Ig, micntras
yuc la cadom do: mayor tantano (pesada) time Un peso n1olccular do:
50. 000-7' . 000 daltons v su estruCtttra cs ditcrcntc
ell
cads unado:
las dases o subclases de Ig. Las cadenas polipcptidicas se encucn-
tran unidas entrc si mcdiantc enlaces co\alcntcs v no co,llcntCS .
Todas las cadenas ligeras contienen una region variable
y una region constante
So Ira den1()strado yuc Las cadenas ligcras do la ma\oria de los
\ertchrad0zs pcrtcnccctt a uno de dos tipos difcrcntcs, dcnomi-
nados kappa ( t: ) y lambda (i. ' ) . Estas dos formas so: dcnotninan
isotipos . Cualquicr tipo de cadena ligera se I,ucde contbinar con
cualquicr tipo do: cadena pesada, pcro en una moleCUla concreta
de ill nnmoglohuhna antbas cadenas ligcras son idolticas entire
si, al igual yuc OCUrrc con ambas cadenas pesadas.
Hitschntann, Craig \ otros inyestigadores dCSCLII)ricrott en
1965 yuc ell las cadenas ligeras SC puccicn distinguir dos regio
ncs ditcrcntcs . La mitad LiC la cadena corrcspondicntc : d cztrento
carboxilico (aproximadamcntc Uttos 107 amino: icidos) presenta
una composici(in constante, con ligeras excepcienes debidas a
difcrencias alotipicas o isotipicas (v . mss adclantc ), s
.
se dcnomi-
na region CI I constantc: hgcra ), micntras yuC la mitad corrcs-
pondicntc al cxtrcmo amino mucstra una variabilidad do: se
cuenci. 1 nu(Cho mayor, y se ticnonnina region Vi (variahlcaigera ; i .
Las IgG presentan una estructura de Ab tipicos
La nuolccula do IL,G SC Inicdc considcrar cl Ab ,tipico ,, (. fill . 0. . 51 .
Prescnta dos enlaces diSUIt6ro intracatenarios en la cadena ligc-
Fig. 6. 4. Cada inmunoglobulina tiene
un tipo de cadena pesada caracteristico,
de modo que IgG posee cadenas ; , IgM
cadenas Fr, IgAcadenas u, IgD cadenas ii
e IgE cadenas r: . Las variaciones en la
estructura de la cadena pesada de una
clase de inmunoglobulinas determina
las distintas subclases de las mismas.
Por ejemplo, la IgG humans se
subdivide en 4 subclases, en funci6n de
los tipos de cadena pesada. Las
propiedades de cads inmunoglobulina
son distintas. Observese que en las
secreciones, IgAaparece en forma de
dimero (IgAs), asociada con una cadena
proteicadenominada componente
secretor. La concentraci6n serica de
IgAs es muy baja, mientras que su nivel
en las secreciones intestinales puede
resultar muy alto .
ra (uno
ell
la rcgicin variable y otro en la region constante)
(fill . 6A. En la cadena pesada (y), quo: midc cl dohlc quo: la ca-
dcna ligera, aparcccn cuatro enlaces do cste tipo. (' ads enlace di-
SUlturc~ genera un bUCIC peptidica> ric 60-70 aminoacidos. Cuan-
do sc comparan las sccucncias do: aminoaCidos tic diCIl0S bucICS,
se obscrra un sorprcndcnte grado do hontologia entrc cllas. En
escncia, esto quicre decir quo: cads cadena peptidica do: Ig esta
Resumen: La estructura basics de IgG1
Estructura de los anticuerpos
-_ -,, "1
cadena ligera 1212 residuos)
cadena pesada
(450 residuos)
Fig. 6. 5. El extreme N-terminal de IgG1 se caracteriza par la
variabiliciad en la secuencia (V) tanto de la cadena pesada coma
de la ligera, to quese denomina regiones VH y Vt,
respectivamente. Et resto de la mol6cula presenta una estructura
relativamente constante (C) . La porci6n constante de la cadena
ligera se denomina CL, mientras que la de la cadena pesada se
subdivide asu vez en tres regiones distintas a nivel estructural :
CH1, CH2 y CH3. Estas regiones globulares, estabilizadas
mediante enlaces disulfuro intercatenarios, se denominan
dominios . El sitio en el que el antigeno se une con el anticuerpo
se localiza en los dominios variables. La zona de (,bisagra)) es un
segmento de la cadena pesada localizada entre los dominios CH1
y CH2 y es la flexibilidad de esta zona la que permite que dos
sitios de union de antigenos operen de forma independiente.
Existe una disposici6n pr6xima de los dominios, salvo en el case
de CH2 (v . fig. 6. 7) . En los dominios CH2 se unen moleculas de
hidratos de carbono.
propiedades
cadena pes da
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgAl IgA2
13 . le N
U. u2
concentraci6n
media en suero 9 3 1 0,5 1,5 3,0
(mg1ml)
IgsA IgD IgE
u. iu
z
,
il 3 2
0,5 0,05 0,03 0,00005
constante de
7s 7s 7s 7s 19s 7s 7s 11s 7s 8s
sedimentaci6n
peso molecular
146 146 170 146 970 160 160 385 184 188
(x 10' )
semivida (dias) 21 20 7 21 10 6 6
%de
distribuci6n 45 45 45 45 80 42 42 trazas 75 50
intravascular
o
de hidratos
2-3 2-3 2-3 2-3 12 7-11 7-11 7-11 9-14 12
de carbono
Anticuerpos ysus receptores
extremo N
96r'
cadena pesada
(450 residuos)
Plegamiento basico de la cadena ligera
Fig. 6. 6. Los dominios de la inmunoglobulina comparten un
patron de plegado similar en la cadena ligera, constituido por
varios fragmentos de cadena polipeptidica rectos, paralelos al eje
largo del dominio. En la cadena ligera existen dos dominios: uno
constante yotro variable. Dentro de cada dominio, la cadena
polipeptidica se organiza en dos capas, orientadas en sentidos
contrarios, con muchas cadenas laterales de aminoacidos
hidrofobos entre las mismas. Una de las capas tiene cuatro
segmentos (marcados con flechas blancas), mientras que la otra
tiene tres (marcados conflechas negras), yambos se unen
mediante un enlace disulfuro unico (rojo) . El plegamiento de los
dominios VL determina que se expongan las regiones
hipervariables en tres asas distintas, aunque cercanas. Se
identifica con un numero un residuo de cada una de las regiones
hipervariables .
antigeno
Estructura de IgG1
r
extremo C
antigeno
Fab
Fig. 6. 7 . Un modelo para IgG1 en el quese muestran los
dominios globulares de las cadenas pesadas (H) y ligeras (L); se
puede apreciar que los dominios CH3 estan juntos, mientras que
los CH2 estan separados. Las unidades de hidratos de carbono
(azul) se localizan entre los dominios CH2. En esta figura (y
posteriormente en la 6. 10) no se muestran los enlaces disulfuro
entre las cadenas H y L.
compuesta do una serie sic regiones glohulares con cstructuras
sect] ndaria s tcrciaria (plegamientoi nann parscidas. I'. StO se na11CS
traen la Agrrrn 6. 6, tontando coma cjcntplo una cadena ligera.
Los bucks pcptidicos formados por los enlaces disulfuro
ConStit11a'Ctt la porcion central de tin dominio dc unos 110 anti-
mricidos . Tanto en Ias cadenas pesadas conau~ cn las ligeras, cl
primcro dc cstos dominios corresponds a Ia region \ -ariablc, VII
~, \ 'I , rcspcctivamcntc 6. -1. Las cadsnas pesadas dc IgG, IgA
e It . ,I) Conticncn otrrx trcs dominios, (ail, (: It2 y
.
CO, gttc
Constituarn la region constants dc la cadena. En las CaniCnas tt
Vt ; haa- un dominior adicional, situado dcspucs de () I I (~ . /iq. 6. 101.
Asi, los cxtrenaos carboxilicos do las cadena, pesadas dc IgiM c
IgE (dcnominados Cp-l s' (aAt son honaologos al dominio CH . ,
dc las 1gG(( ; y~ l .
Mcciiantc cstudios cristalograticos con raos \ sc han obtc-
nicio datos s(Ahrc la cstructura dc la n101eC111a complcta dc las
It G, to clue ha laccho p)sihlc construir 1111 csquclcto do . tonaos
dc carbono sic la naakcula_ asi conto nurdclos atomicos dc la mis-
ma gcncrados por COMI)utadc~ra I; lig. 6. ,1') . En silos sc obscrra
due presenta forma dc Y\ Lie T, extrcnao confirmado mcdiantc
microscopia clcctrimici .
Los dominios honiAilogos dc Isis cadenas ligeras v pesadas sc
cncucntran cnaparejados a to largo dc la region Fah 4 conao
sc naucstra cn la/q . 6. ,-1. l. os dominios Cy. , de las Cadcnas I,ssa
das
y
tambicn sc cncucntran enaparcjados cntrc st, Hero no asi
los dominios
CY2,
quo: sc cncucntran separados POr IOS sustitu-
ycntcs glucidicos .
Pose al parccido estructural entrc lo, difercmes dominios, las
intcracciones entre silos presentan notables ditcrencias. I'or cjent
plo, los dominios variables sC aSOCian nrttttramcnts a travcs dc Li-
Fig. 6. 8. Modelo generado por ordenador de la
proteina DobIgG1 humana privada de la zona
bisagra. Dichas proteinas carecen de la flexibilidad que
caracteriza a las moleculas de IgG normales. Su rigidez
permite realizar determinaciones estructurales con mayor
resolucion. Se muestra unacadena pesada en azul y otra
en rojo, mientras que ambas cadenas ligeras se
representan en verde. En azul claro se observan los hidratos de
carbono unidos a la porcion Fc de la molecula . Este modelo
sugiere que las interacciones entre los dominios Cy2 son debiles
y las presentes entre los dominios Cy3 son fuertes. La estructrura
de esta inmunoglobulina fue determinada por David R. Davies y
cols. Pros NallAcadSci USA 1977 ; 74) . Los graficos de
ordenador fueron elaborados mediante el sistema desarrollado
por Richard J. Feldmann en el National Institutes
of Health.
minas ti>rnrtdas Iu,r tees segmcntoos cada una, micntras clue los
dominios constantes se asocian ntcdiante laminas coml,ucstas de
cuatno scgntcntos. i En la /iq. 6. 6 sr mucstra la cstructura do: Lts I ; i
minasde lox dominios Lie Ias cadenas ligcras. ) EI ntadcloo do IgGI
quo se mucstra en la figznvt 0. SC puede aplicar a todas las in-
munoglobulinas cn general; sin cnlbargo, cada una do: las clases
y subcl; tscs diticre Lie Ias dem,is en I,cyucitas detallcs.
IgG. En cl case do 1 . 1 IgG 1 1 1 ,1 1 1 1 ,1 1 M, las cuatro subclascs dificrcn
ligcr,unciue cntre si en cuanto a su secucncia do aminoacidos.
I _ a nutoor parte de Ias ditcrcncias so: conccntran cn la rcgi() n do: bi-
sagr,l, (undo lugar a distintas disposicioncs do: los enlaces distil
tiiro intcrcatcnarios clue SC tin-nran ctarc las cuatroo protcinas. I . a
ditcrencia cstruitural iris notable es la gran longitud de la re-
gion
do: hisagr; t do: la It G3, a h quo SC dehc Sit n1 arar I) cso mo-
Iccular v, proobablcnlcntc, h,u'rc Lie suspropicdacics biologicas ca-
racteristicas
~ _ /? tf .
6. 9) .
IgM. I-ts Ig~ i ltuntanasse stiCICn encontrar en fi,rnla Lie pcnt . i-
nter(o do la estructura retracatenaria basics
tl? q.
(,. 1 () ) . l . as cade-
nas tt de la IL,,,\ l se clitcrcncian Lie las cacicnas "I en so secucncia de
anlinoacidos, asi como cn la prcscncia en las prinlcras de tin do-
ntinio adici(nt,tl en la regi(Sn constante. I . . ts suhunidacics del pen-
tinteroo se encucntran unicias entre sj p(,r enlaces cliNult6ro quo: Sc
ti,rnun cntrc Ios dominios ( tt3, v posiblcmcntc ntcdiantc cnla
ces disulturo cntrc Ias pcptidos de I S aminoricidos clue consti-
turencl c\ trenio carboxilico, Lie la cadena . La molccula co,nlplc-
ta lot1 SIStC en una re`; i() n central dcnsa dcuie la clue se prot-cctan
una cspccie do brazos, conic, so: ha podico comprohar mcdi; ultc
microh,togratias clcctronicas.
En Las nticroti,togratias Lie anticucrpos Ig. \ l uniclo,s a Ilagclos
hactcri; ulos so: ot,scr, a yuclas mo(Icculas adoptan forma Lie -, can-
grcj o^ i/ia. 6. 1 1 ') . 1 ? sto sugicre quo la region de union entrc los
dontinioos ( : u2 t
.
( : N3cs flexible, aunquc na I) rcscnta 1 1 on1 ologi. 1
estrucnoral um la rcgi(in do: hisages do Ias It G. Parccc quo Ias
modificacioncs estructurales quo se produccn cuando Ias mo,lc-
CULts adooptan la co,nfurnlacioin de -cangrcj c,- cstan rclacionadas
con la actit-acioSn del complcnlcnto par parts do las Ig: M .
Las n1 (dcculas do: Ig: NI prescntan otras dos caracteristicas cs-
pcciales: la abundancia de nx(Icculas de Oligasac; irido unicias a la
cadcna u t la presencia do una cadcna pcpticiica adicional, la ca-
dcna 1 idel inglcs j ) initirt, union) , quo so: crcc quo intcnicnc CI
el proccso de polinurizacion I,rctio a la sccrcci() n do: la ntolccu
la por parts do: la cclula productora de Ab. La cadcna J cs tin dog
minio parccido ; t las ill finds coil 1 3,^ ,tn1 inoricidors.
CAL ntolccula de IgM conticnc una cadcna /, unida mccii; into tin
enlace disulfuro a Ias pcptidos de 1 8 anlinoacj dos yuc constitu-
Estructura de la IgG3humana
IgG3
VH
C-61
f
tIIIII1 1 1 I1 1 1 1 1 1
C"/
Fig. 6. 9 . Estructura de la cadena polipeptidica de la IgG3 humana,
en la clue destaca la region de bisagra elongada,
ten cl extrcnlo do: cada uno do: los mononneros. El enlace So: es
tal,lccc coil la pcnultinta cisteina de cada uno de csio,s pcptido>s.
En ausencia do: cadenas 1 , se lta ohsercado quo la t6rma nias cs-
table do LAS IgM CS la forma hcxamcrica.
IgA. Las cadenas u contienen
a; -2
antino,icidos, repartidos cn
cu ; ttr() dontinio,s: Vi 1 , Cal, (u2 v Cu.. 3 1 ; /iq. 6. 1 2) . AI igual quo
Ias IgM, Ias IgAPOSCCn tin pcptido adicional de 1 8 aminoacidos
Cut cl cxtrento carboxilico, cu,o pcnultinta antinoricidoo cs una
cisteina a la quo se unen cosalcmcmcntc las cadenas J para furmar
dintcnx . En Ias microti,rogratins clcctronicas
Lie
dintcros do IgA
Estructura de la IgM humans
Estructura de los anticuerpos
Fig. 6. 1 0. Lascadenas pesadasde IgM tienen cinco dominios con
entrecruzamiento mediante enlacesdisulfuro entre los dominios Cu3
yCto4 . En la figura tambien se reconocen las cadenas laterales de
hidratos de carbono(azul) y la posible localizacion de la cadena J . En
la IgM no se observa una region de bisagraextensa, pero se puede
producir la flexion a nivel de los dominios CN2.
Fig. 6. 1 1 . Microfotografias electronicas de Ias moleculas
de IgM. 1 ) En solucion libre, la 1 9M de reno adopta una
morfologia estrellada tipica. 095. 000 (por gentileza de los Dres.
E. Holm Nielson, P. Storgaard yel profesor S-E. Svehag) .
2) Anticuerpo de tipo IgM de conej o (marcado con flecha) clue
muestra una configuracion en cangrej o,, con una estructura
central anillada parcialmente visible unida a tin virion de
poliovirus. . 1 90. 000 ipor gentileza del Dr . B. Chesebor y del
Prof . S-E. Svehag) .
Anticuerposy susreceptores
sc ohscr a yucIasmolo:cttlaspresentan fin'ma dcdoll1c Y, loclue
suo;icrcquclosnton6mcrossc linen porsuscxtrcmoosa ti- ,i% esdc
[as regiooncsCOdesit cxtrcmocarhoxilicor i:J 7 rf . 6. 1 . ,') .
La derma prcdotnin:uttcdc la IgAde sccrecio5n

IgAsi cs una
molccula coil tinCtleliCICntCdo,coiimentacion dc I IS (pesomo-
leculardc380. 1) () () daltoons ) . La molccula contpleta csti fiorma
da poor dots unidadcs dc IgA, cl compooncracsecretor (p. In.
'0. 000daltonsl s
.
una cudcna I i p. m. 15 . 000daltonsJ
ll!~ .
6. 14) .
Noesti clam conicsc LinenentreNi la ditercnicscadcnas. Fl com-
poncntesecretornorcssinteiizadoo poorlascclulasplasmaticas, conto
ocitrrccorn lascadcnasJ , sinopoor lascclulasepitclialcs. LasIgA,
en su forma dimcrica estahilizada porla cadcna I, sonsccrctadas
Estructura dela IgAl humana
regiondebisagra
cola peptidica de18 residuos
Fig. 6. 12 . Estediagrama muestra la estructura dedominiosde
IgA1 yla posiblelocalizacion delasunidadesdehidratosde
carbono(azul) . Sepuedeapreciarla existencia de tin fragmentode
18residuesenel extremecarboxiterminal (caracteristica comtin
conIgM) yla regiondebisagra.
Fig. 6. 13. Microfotografia electrdnica delosdimeros
deIgA. Esta morfologia deY dobleindica clue lassubunidades
monomericasseLinenensusextremosC- terminalesa nivel del
dominioCu3(por gentileza del Prof . S- E. Svehag) .
porlascclulaspLISIMiticts suhnrucos:is, s- a IInCIl al coml,ooncntcst-
cretooral atraxes,irlascapasdcCCIuLasel,itcli;tles. IAUniondel coonl-
poncntesecretorfacilita cl transportedcla IgAshaste Liesecrecio-
nes, \
.
cicrce till cfi'itoprotectorfrcntea losagentcsprootcooliticos.
La class dcIgAqucpre(lonnina ell SLICro CS la IgAI

:tprorxi-
madamcnteel 90% de IgA) , igual yucsuccdcell las sxcreciorncs
nasalcs, la saliva, la Icchcs
.
la,, Ligrimas(?0195'!,, do la IgAtotal) .
Sin cmhar~- ocn cl colonpredormina IgA2 iaprooxinudamcntc
60'''i, del total dcIg . A) . Muchosdclosmicrooorganismosyuclta
hitanrn Iostraetc,s respiratoorio . gastrointestinal gastrointestinal

hall adapta
do al entorno

producen prootcasas (Iuc CSCindCIl la IgA) .

IgD. Las lgl) rcl,rcscntan ntcnoosdel 1"dclasinrnunogloohtili-
nasscricastootalcs. Estasprotcinas sonm;is scnsihlcsa la prootcb-
lisis quclas IgGI, IgG2, IgAc IgM, presentandoademdsuna
tendencia a cscindirseespontancamcntc. ParsecyucshireLasca-
cICnaS of solatrnente cxistc till enlacedisullitror . \r clue conticnen
Estructura dela IgAsecretora humana (IgAs)
Fig. 6. 14. El componentesecretordeIgAsrodea posiblementeal
din,eroyseenlaza mediantedospuentesdisulfuroconel dominio
Cu2 detin monomerodeIgA. Senecesita la cadena J para unir
ambassubunidades.
grandcs cantidatics dc hidratos dc carbono en forma do miiltiplcs
sustituycntcs oligosatarfdiccs tJ ic7 . 6. ISY .
IgE. Ell la . ~grrra 6. 16se muestra la cstructura de las IgE. EI mayor
pcmr molecular do las cadcnas r. 17 2. 500 daltonsh sc dcbc al ma-
wt miinctvt dc :urtinoicidos 1550, apr(rximadamcntc i, yuc sc cn-
cticntt:ui rcpartidos en cincct dttminios (\ ' t1, (a: l, C12, 0. 3 , y Ce41.
LAS DIFERENCIAS DE SECUENCIA
ENTRE LAS MOLECULAS DE
ANTICUERPOS PUEDENSERISOTIPICAS,
ALOTIPICAS 0 IDIOTIPICAS
Variabilidad isotipica.

I . (,~~ , ;cncs tic iaN \ ariantcs isotillicas sc

cncucntran hrcsclltcs cn tttdos Itts intiiyiduos sands tic una de
tcrminada cspccic. Porcjcmplo, cl gcnoma humalloconticllc los
genes dc la, cadcnas yl, y2, y3 , y4, la, u1, a2, S. c. h y i. , por to
yuc son isotipos .
Variabilidad alotipica. Fstc tcrmino sc rctierc a la Variabilidad
,,Cnctic:t yuc existe cntrc Ion intliyidutts do ti1llt misma espccie,
dcbido a la prcscncia dc ditcrcnics . Helots cn k ill mismo lttCtls. Pttr
cjcmplo, la Variants dc I~;li3 dcnttmillada G3 nu b-) sc caracteri
za por la prcscncia dc una tenilalanina cn la posici6n 43 6 dc la cd-
dcna pesada y3 . Esta y:u-ialltc not SC cncucntr:t cn tttdtts hts indi-
ciduos, por to ytic COnStitti\ ' C Lilt ahttilxt . Lots ahttipos suclcn scr
debidos a la prcscncia dc varianics dc ]as regimes constantcs dc
las cadcnas pcsatias .
Variabilidad idiotipica. La yariabilidad dcl dominitt yariahlc,
cspccialmcntc tic sk is rcgioncs alt:uncntc yariahlcs, dcnominadas
hipcryariables, da lug. u . t Itts idiotipos. Los idiotipos dctcrmin:ut
la cspcciticidad dcl [) unto do union al antigcno. Los idiotipos
Estructura de la IgDhumana
Fig. 6. 15. Este diagrama muestra la estructura de los dominios
de IgD y sk i caracteristico gran numero de oligosacaridos. Tambien
se aprecia la region de bisagra y las colas octapeptidicas cortas.
Funciones efectoras de los anticuerpos
suclcn scr cspccificos do cada Lino dc los doncsdc cclulas Biidio
tipos priyadtny, pcro cn algunas ocasioncs son contpartidos pttr
yaritts dttttcS do las ntismas f idiotiptts ptiblicos, dc reacci61l cru-
zada tt rccurrcntco) .
/FUNCIONES EFECTORAS
DE LOS ANTICUERPOS
La funcion principal de till anticuerpo CS unirse a
Sit
atk itigentt . En
algunos casos, csta ullitin proyoca tin ctccttt dirccto, pttr cjcmplo
ncutralizando toxillas bactcriallas tt impidicndo la pcnctracion tic
los virus cn las cclulas. Sin cmb. u -go, la intcraccitin cntrc cl anti-
cucrptt ~ cl antigcntt It() suck toner CUt1SCCtiCltilaS a ntt scr yuc cn
trcn cn jucgo funcioncs -ctcctoras sccundarias (x. J yjs. 6. 1' y 6. 18j.
I . a actiyacion dcl sistcnta k id complcmcnttt cs Lilltt tic los mc-
canismtts cfcctorcs ntas imp(wtanics dc las molcctilas tic IgGI c
I ;-G3 . El sistema del complcmcnto CS tin comhlcjo colljullttt do
Estructura de la IgE humana
-Fc
Flab' ) ,
Fig. 6. 16. La IgE se puede escindir de forma enzimatica dando
origen a los fragmentos F(ab' ) :, Fc y Fc' . Destaca la ausencia de
region de bisagra.
Resumen: Funciones efectoras seleccionadas de [as clases
y subclases de anticuerpos humanos
funciun efectora
filaciort del (:omplomento

++
(via clasica)
union a la proteina A
estafiloc6cica
union a la proteina G
estreptoc6cica
inmunoglobulina
' gG1 IgG21gG3 1gG41gM IgA IgD IgE
transferencia placentaria

+
Fig. 6. 17 . Estas funciones efectoras se asocian con diversas
partes de la region Fc. La transferencia placentaria de IgGen el
hombre y el transporte intestinal en los roedores vienen mediados
por tin receptor parecido al CPH de clase I (v . fig. 6. 23 ) .
Anticuerpos y sus receptores
protcinas scricas quc intcr\icncn CI) l a' s rcaccioncs infl anratoorias
i t. cap. ;) . Una ccz cl ue sc ban unidoo al antigcno, l as I : g,\I, Ig(; I
c IgG3 soon capaces do acti)ar l a cascade del Coan1)I(2nacnto. Parecr
yuc l as IgG2 actj)an cl coompl cmcnto coil mcnor cficacia, mien
tras cl ue l as IgG4, IgA, Ig1) (' IgE no to acti)an en absol uto.
I . us It-, intcraccionan tic ti orinas mua di)ecsas coil ditct-cntcs tipos
dc cel ul as 0. 181. Estas intcraccioncs sc prooducona traces dc rc-
cc1)torcs dc Al l yuc sc oitcuciatr: ua on l a su1)crficie tic didaas ccl ul ,as.
RECEPTORESDE ANTICUERPOS
Existen tres cl ases de receptores de IgG
en l a superficie cel ul ar
I . tro rcecl )toorc' dc IgG sent l os nicel iacl orcs dc di\crsas funciooncs
ol ccton-: is . Sus . tcti)' idadcs l )iol oigicas se supcrl )onic I cntrc si c sun
dcscncaticnadas poor cl ctatrccruranaicntoo yuc proo)ocan l a" in-
III uiOgl ohul inas adccuadas. Lasprincil mIcs tunciooncs cn l a" yuc
imcnicncn son l a EZgocitocis, l a citOtosicidad ccl ul ar- dcpcndicnte
do : uiticuorl )us, l a l il )cracio)n do mcdiadoorcs \ In cstinml acion tic
ha prescntacioon dc antit;onos.
F: n l a actual idad, sc ctnl occn trcs grupos do receptores do
Ig(i Il Umana on l a su1)crfcic ccl ul . u- : FcyRl )(1)64), FcyRII
I (' D32 h v 1- c ;RI I I

CD1() I . TOdo os cl l os so: caractcrizan 1)or 1)rc

scntar dominios cxn-accl ul arcs yuc nauestran uma ctnasi(Icral )IC
hoonaooioogia con l as rcgiOnes \ do LIS innautaugl oohul inas, cs dccir,
pcrtonoccn a l a s{r1)orf : unil ia de LIS inrnun0gl oohul inas, al igual
yuc I cuR, il l ) receptor cs1)ecificoo LIc Its ni0l ccul as de IvA.
Propiedades y distribucion de l os receptores de IgG
El receptor Fc/R1 i CD04i sc unc con al ta afinidad i; 10' 10' M

? . t
l oos ntontimcrostic Ig(~,

%n distribucion no cs tal l

C()IIIo
l a dc l os otroos rcccl )torcs .
1- . 1 rcccl )toor FcfRl l i (: 1)32) csta ampl ianiciuc distribtri(1o cn-
trc l os distintoos til )Os CIc ccl ul a y, cn much: % dc cl l as, cs cl tinicoo
receptor quo: se expresa. Se ono con haja afinidad i <I fl

. \t

i c\
cl u,i) : uncntc a Its IgGquc sc cncuentran forinando compl cjuso
pool inicrizacias .
l . c;RIII iCD16) csta al tamcntc gl ucosil ado, ~' so: c. xprcsa en
forma dc niool ccul as quc abarcan un ampl io rango do pesos nao
Iccul arcs (50. 01)0 3(). (111(1 dal tons). FcyRl I[a cs cxpresadoo poor
Ion nracrcitagos, l as cel ul as \h y aal gunas cel ul as T, c intcraccio-
na t: uito con l a Ig(; mononicrica conio con l a yuc SC cncucntra
fiormandoo compl cjoos iafinidad 3 x Itt Mj . LI Fc!RIl 11) unicio
a NOcs cxprcsado sol anicntc Por Ios grantil ocitos t
.
prcscnta
una baja afinidad 1)or Las IL Gi<10

ht' ).
Resumen: Funciones de union de l as inmunogl obul inas humanas
cel ul as
mono-
nucl e
neutr
masto
basofl os
inmunogl obul ina
IgM IyAl IgA2 IgAs IgD IgE
Losreceptores deIgGconstituyen ungrupo heterogeneo
l oos ircs rc(cl )toorcs do Fc;pucdcn dar l ugar t 12 is(cti)rmas, \ sc
l it doscrito) l a existencia dc pool inioorfisnrt) ' citctico Cant" cn cl
caso dc Fc-gRII como cn cl do I : c,,Rl 11 . Adcmas dc csta l ictcru-
gcncidad intrinscca, czistcn indicios do quo: l os rcccptorcs soil
ex1)resados cn l a superficic cel ul ar en fiorma do compl cjos, as0-
ci ados t otras caticnas. I l asta l a tccl ia, se han idcntificadoo dos cic
cstas cadcnas, cn conal )Icjoos receptores no o rcl acioonado s:
" FcyRI sc puctic asociarcon dinicros dc cadcnasy unidos cntrc
Ni mcdiante cnl accs diSnl fl l r- t), tcnomcno cl ue tanibicn SC ob
scr) : a on cl c: %to do Fct: Rl .
"

FcrRl f l a se puctic asociar con cstoos ntistl ios dinicros tic cadc-
nas
y,
coil dimcros dc cadcnas L dc Ion conal )Icjo)s T(. Ro con
hctcrodimorosy- 1' .
Adcnias do: inipcdir l a dcgradacioin dcl contpl cjo FcyRII l a cn cl re
ticul oo cndopl asntitico, 1)arccc yuccstas cadcnasasoociadas son cscn-
cial cs cn cl pro ceso do transduccitmdc scnal cs. Encl casoo do FcyRl l l b
l igado ,a PIG, quo: como sc ha indicado se encucntra asoociadoo a PIG,
sc coo quc noo soil nCCCsl rl ds Its ctdcnas ,I ni l as ;I /iq.
Las IgE se unen a dos tipos diferentes
de receptores Fct:
En ha Actutl idad SC coonorcn door ti1un Jitcrontos dr rrcrl xonrs cc
l ul arcs dc Igl ; 0. 201 . Los mastocitos )
.
l os hasofil os 1)osccn cl
receptor tic IL,, . do al to afinidad f FcsRI ), yuo cs Cl reccl )toor do
IgEcl asicoo, > . Estc receptor l iortna partc do l a strpcrfamil ia gcni
ca do l a, innum0,1h> hul ints

CS hastantc difcrcntc dcl receptor

dc Fc do Lis IgE tic haja afinidad i Fco- ;Rl I i, t1uc sc cncucntra en Ioos
Icucoocitoos v en l os l infi)citos. El receptor LIc haja afinidad no pro-
ccdc ccul utix: u)acntc do l a su1)ertanifia dc I : is innttua0t;l oohul inas,
sino yuc prcscnta una considerabl e hoomool ogia con discrsas Iccti
MINdc on-igon ,utint . tl , cornrioo h Icctin,a fijadora do man0s,a i . \I1)1 . 1 .
F6: RI es el receptordeIgEde al ta afinidad
FtERI prcscnta una cstructura tett;uncric. a i \.
- h<<) . 0. 2111 . l a cadcna u.
45 kdal j SC oncucntra gl ucosil ada c yuoda cx1)uosta cn 1 . 1 sul vrfi-
t : ic cel ul ar. Laos _l b ti- onte a l a cadcna uimpidcn l a union do l as
IgE al receptor, Vpucden desoncadenar l a l iberaci6n do histamine
a Imi-tir do basoifil os dc ratuncs Icuccrnicoos. Es probabl e quc l os
hiciratos do carl )oono proteian a Ia cadcna afi-cntc a l os agcntcs pro
tcol iticos scricon, conaoocurrc cn cl cast) dc mochas Mras protoinas
do nicnibrana . Sin embargo, no cs I)rol )al )Ic yuc ciidtoos l aidratos
dc carbonoo do l a cadcna utengan rcl aci()n al guna coal l a union dc
l as IgEv l a l iheracioon dc l iistamina nudiacia Door ]as naisnias.
La irnica cadcna JI

kdal I t
.
l as do.,, cadcnas ;~ (9kdal ), cs
tas dos ul tinaas unidas nicdiantc cnl accs disul furo, soon coml )o-
Fig. 6. 18. Todavia queda pordefinir una
compl eja famil ia de mol ecul esreceptores
capaces de unirse con l as
inmunogl obul inas (en esta tabl a se
recogen al gunas). FctiR se expresa en l as
cel ul as B activadas, pero no en l as
cel ul as To l os monocitos. Fco: RI1 tambien
se expresa en l os eosinofil os, l as
pl aquetas y l os l infocitos ByT.
receptor
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Fc,RI
res
Fc ;Rl l a + (+) ++
Fc Rl l l a + - +
FctoR - - - -
FCCRI1 - - -
FcQR - - -
fil os
F c- , Rl l a + - +
F(: ,Rl l l b + - +
Fc,tR
itos/
Fu RI
ncntcs cscncialcs del conaplcio rcccl)tor U07- So" "Cccsal- ias 1 1 . 1 1 -a
Clue cl reccl)tor sc cxl)rese en I . a strperficic celular, \ I )ucdC yuC do
SCnrl)ClI Crt algina I )apcl cn la transduccion dc scnalcs .
I ' ll receptor intcracciona con cl c\ trcmo distal do [as cadcnas
pcsadas dc [as I gE, CS dCCir, Con rcgionC. " I )crtcnCCicntcs a I os
dominion (: r: 2 o 0: 3 . Esta intcracci6n cs altanacntc csl)ccifica,
\ cl \ al()r dc la co)nstantc dc union dc I . a I `;1 :. Cs natl\ alto) (apr()
cimadanacnte 1 (l" NI ~ ) . Se tree title I I I la union cntre el coni-
plejo receptor _V una I gE, mono\ alcntc ni la do una sofa naoI cCU-
la dc I gE Con un sustrato r' CStl4art sutiCicntc I )ara actisar : t I os
naastocitos olos basofilos, \ a quc no) da I ugar a la libcraci(I n dc
histanaina . Para quc SC dCSCnC7dCnC la dcsgranulacioin cs ncccsa-
rio quC CI antigCnc) u 0tras na0I 000las cntrccrucen \ arias molc-
culas do I gF: unI Clas a la sul)CrfiCic CClular.
l)arccc yuc I cn hidratos dc carbonao unidos a la I )rol)ia I gE
no timer iniportancia cn Cuanto a la intcracciom Con EcsRl . Se
crcc quC cl unioo papcl quC descnapcnan cst. i rclacionado con la
Resumen: I nteracciones entre determinados receptores
fagociticos ylas inmunoglobulinas
`
Fc-,. ,Rlllb
_A--- - (CD1 6)
Fig . 6. 1 9. Las estructura . " del receptor Fcyhumano Clue se
muestran en la imagen corresponden al FcyRI (expresado por los
monocitos), Fc;,Rlla (expresado por monocitos yneutrofilos),
FcyRllla (expresado por los monocitos yligado como una
proteina transmembrana normal) yFc;-Rlllb (expresado por los
neutrofilos yunioo mediante un enlace de membrana con
fosfatidil inositol glucano (PI G). Cada receptor pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas yexpresa dos o tres
dominios extracelulares parecidos a estas. En la actualidad se
sabe Clue varios de estos receptores existen en forma de
complejo con diversas subuniclacies unidas mediante enlaces
disulfuro. Tanto Fc ,, Rl como Fc-1 RI I la se asocian con dimeros de
la cadena
y
descritos originalmente como parte del complejo
FCCRl de alta afinidad (v . fig. 6. 2 0) . Tambien se ha demostrado
Clue FcyRllla se asocia con dimeros de la cadena ; presentes en
el complejo TCR-CD3 . En el caso de Fc -(Rllla, estas subunidades
se pueden asociar como homodimeros (y=r o

) o
heterodimeros (y j yparecen esenciales para la expresion de
superficie yla transduccion de senales. En las interacciones de
Fc1 Rl parece Clue el receptor se unecon una zona estructural
cercana a Leu 2 3 5 en el dominio CH2 , presente en I gG1 , I gG3
e I gG4.
Estructura yfuncion de los anticuerpos
SCCrCcion dc las I gE a I ru- tir dc las cclulas B. Hasta hacc poco
ticnapo, sc l)ensaba quc cl receptor tic I gE dc alta afinidad apa-
recia C\ clusi\ anaente en l() . nrastoCitos \ en los basi)filos, I )cro
haydatos recicntcs quc indican quc ],is cclulas dc Langerhans
las cclulas madre POC1 rian poster tanibicn estc receptor.
Fc: Rll es el receptor de I gEde baja afinidad
I d Fo: RlI (( l)2 .; s dc l()s hnti)Citnrs launaano)s ?4Skdal l prescnta l . as
caracteristicas til)iC . as tic Una na0I 000la dC ha ,UI )CrfiCiC CClular, Cs
dccir, un dominio) tr: uasnicinbrana, l)cro time la I ru-tiCUlaridad dc
quc SC CnCUentra co)locado en pcnici6n in\ crtida con rcsl)ccto a la
mcnibrana CClular, I )roycct: indone cl Cstrcnio carboxilico) hacia CI
mCdio) cstracclular (\ : fiq. 6. 2 1 1 1 . AI conrrario quC otro)s rcceptorc.
tic Fc . 1 -ciAtI l no I )crtcnccc a la sul)Crtuilia de las innaunogl()hu
liras, sing a UI ta sulvrtanafia I )rinaiti\ a dc lectina. " dc origcn animal .
E,n la actualidad sc han idcntificado, clonado \ SCCUCnciado
dos h)rnaas dc Fcz: Rll lium;uao . Sc ditcrenCian unicanicntc cn la
region citoplasmatica, cs Liccir, cn cl cxtrcmo amino), naicntras
yuc sus donainios cxtracClulares son idcnticos. I c) : RI la cs cxprc-
sado Constituti\ anacntc por ]as CCI Ulas B, micntras (]Lie la CV
l)rcsioin dc FccRI I I ) Cn las cclulas T, Cclulas B, nt()n()Citos \ Cosi-
nofilos cs dc naturalcza inCiUCihI C, sicndo acti\ ada l)or la Citocina
I L-4 . Las Ccluhrs 1 1 \ los monocitos dc I cn indi\ iduon Cont CCCCnta,
asi como los lint' )cito)s de los pacicntcs con ficbrc del hero, suc-
I cn cyrcsar cantidakics anornialmcntc clc\ adas dc Fct: Rl 1 1 ) .
ESTRUCTURA YFUNCI ON
DE LOSANTI CUERPOS
La estructura yfuncion de los anticuerpos puede ser
estudiada mediante su fragmentation con proteasas
I . a p: rl, . aima, una I )r()tcasa Cie o6t[Cn \ Octal . CsCindC la n1 NCCUI . a dC
I ~ ,l ; Cn I ,t rri;ioii) dc Nsagra situada cuu- C I on dominion (' pl \ (' ,;,2 ,
FCr: Rl
Receptores Fc de I gE
Fci. RI I
(CD2 3 1
dorr)inio Lie
homologia
de lectina
Fig . 6. 2 0. El modelo de Fm: Rl propone una estructura
tetramerica constituida por una cadena u con dos asas
parecidas a las de las inmunoglobulinas ligadas entre si
mediante enlaces disulfuro. La cadena (i tiene dos porciones
extracelulares cerca de las dos cadena . "
y,
unidas mediante
enlaces disulfuro (rojo) . La cadena )x resulta fundamental para la
union de I gE . El modelo de FCr: RI l es hipotetico yse basa en los
datos de secuenciacion yen la homologia con las lectina . "
animales . La escision mediante proteolisis puede fberar varios -
tipos de factores Clue se ligan con I gE, incluida una molecula

'
CD2 3 soluble de 2 3 kdal, Clue contiene un dominio lectina . Esta '
escision se inhibe por I gE, to Clue explicaria la aparente
estimulacion de la expresion de FCCRll en los linfocitos
cultivados en presencia de I gE.
79
)

TADDE ESTUDI CS
SUUL, . -. kES"cuaurlruN
CAMPO 4
Anticuerpos y sus receptores
ciandoo lugar a dos fragmcnuos idcnticcos Fab icicl inglct anthirn
hindintj, union al antigcno) c a till fi- agmcnto Fc icristalizahlc).
Estos ti- agntcntos gcncraclos poor la papaina hall silo cxtraordina-
riamcntc atilcs cn los Cstudicos sobrc la cstructura S lunciin do las
mcolcctilas Lie anticticrpo, sa quc cn cllcos yucdan scparadas la rc-
gic'n Fah, poor la clue CI anticucrpo sc unc al antigcno, do la rcgic'n
Fc, Lie la clue dcpcndcii l : ts tiutcioncs etcctcoras, Como la fijaci'm del
comPI CmCntco o I : t union a los lltoncocitos. La region Fc tanibicn cs
importance cn cl prtoc"oo Lie transfcrcncia a traces do la placenta .
Cuandio sc soometc ,t I cos anticuerpos a digestion priolongada
con papaina, sc ohticnc adcmas till tragmcntco Lie dcgradatiill do la
region LI Cncomillado ftagmcnto Fc . Fn la lignra 1. 31 sc mucs-
tran al guncn do I cos puntoos princil,alcs do rscisioon cnzim: itica .
La l,epsilla CS otra Cnzinta quc tambicn I tt rCS Ultado titil cn los
cstudios accrca do la cstructurt y fiincibn tic los anticuerpos, y
quC cscindc la,, I gGcn dos fragmentos principalcs: cl fragmcnrco
Ffah'ryuc a grandcs rasgos csta formado poor las dos rcgioncs
Fah unidas mcdiantc la rrgiiS n
Lie
bisagr: t, cl tr : tgnuntco pFC',
clue corrcspondc al dominio C: y3 do la molccula .
S c conocen muchas otras enzimas capaces tie escindir la mcolc-
cula Lie I UG. Glla ch;'csfi6n hrcsc con tripsina tic tiagmcntos Fc tra-
tacitos prc\ iantcnte coil acidos da lugar a la scp: traciont del dominio
Cy2
; cl aislamicnto do cstc fragmentto ha pcrntitido ccomparar su Cs
tructura c firncicin coil la do otros subfia(mentos, Como pFc' .
Las secuencias hipervariables del punto de union
al antigeno permiten a los anticuerpos unirse
a una amplia gama de antigenos
DCnir,o dr las rr,iomcs c . tri . thlt's tic Lts : 30"las pcsaths t hgcr. ts
cxistcn cicrrt>s scgmcnroos l,oolipCl,tidjcaos Lie l,oca I congiru(i yuc
Escisi6n proteolitica de la I gG1 humana
Flab' ) Z
peptidos de
bajo peso
molecular
OOOO
OOOO
PEPS I NA
pFc'
puntos de escisi6n
secundarios por
papaina
Fc
43
70
J
Fig. 6. 21 . La pepsina escinde la cadena pesada de I gG1
humana en las posiciones 234 y 333, liberando dos fragmentos
Flab') y pFc' . La acci6n progresiva de esta enzima reduce el
fragmento central a peptidos de bajo peso molecular. La
papaina rompe la molecula a nivel de la zona de bisagra
(residuo 224), liberando dosfragmentos Fab y tin fragmento Fc.
La acci6n secundaria sobre el fragmento Fc a nivel de los
residuos 341 y433 libera Fc' .
muestrun una extratordinaria , ariahilidad_ Estos segmcntos sc dc-
nominan rcgiones hipcr\ariablcs ~ - sc cncucntran situaclos cn las
proximidadcs
Lie
los aminoacidos 30, 50 \, 95 girt. 6. 32). Conuo
estas regimes ltipcrs : u- i ;tblcs soon las clue clan lugar al punto de
union al antigcno, cn algunas ocasioncs tambicn sc dcnominan
rcgioncs cictcrminantcs do la complcmcntaricdad { RDC; ) . Los
scgntcntos pclotidicos intcrcalados entrc colas sc dcnominan rc-
giconrs cstructur: tles ( REI . En [as rcgioncs Vdc las cadenas ligc-
ras y pcsadas cxistcn trcs RDC f RDC1- RDC3,1 y cuatro RE
i RF. I RF4j . ( El origcn de csta hipervariabilidad sc estudiara coon
dctAI I C ell CI Cap. 8 . 1
Las rcgioncs variables Lie las cacicnas ligcr: ts ~ - l)csadas S C cn-
Cucntran plcgadas do ttl donna quc]as rcgioncs hipcr\ ariablcs clue
clan situatlas ntut pr6xintas cntrc si, dandoo I ugar a una supcrficic
a la quc S C Line cl antigeno . Fstas regioncs estan situadas, aproxi-
macianacntc, cn los dohlcccs tic [as cacicnas pcptjdicas .1iit. 6. 61.
En la actualidad se conocen muchas de las
regiones que ejercen las funciones efectoras
de los anticuerpos
AI contr. u- io yuc CH CI t;tuo LI C I cos lnutttos dC uni(M al : uttil"C1W Lie
I cos anticutrptos, quC lucnm dCscubiernos r,tpid . uncntC, la I tocaliia-
Cicin exacta tic la nla\Y)rl: l cic las fiincioncs etcctoras dcntro tie la Cs-
tructura tic los antiCLicrpos ha rcsultado muclao mas ccnrtl,licatia .
lrliCialmentC, S C obtusicrcn clatcos l,rcocisicnI 'llCS mcdiantc Cstudicos
11c, ados a : aho coil ti- agntcntos proccdcntcs tic la digcsti(S n cnzi
ntatica * mcdiantc cxpcrimenuos de inlubici6n coon peptidos, pcro
los as - : vices fucrton mtn I cnttos I t,ta la intl- o iuttion Lie las CccnitaS
de nuuagcncsis dirigida . Fsta tccnica perntiti6 a los imestigaticn - es
modificar sciccti amcntc los aminoacidos Lie cicrtas posicioncs tic
Variabilidad de aminoacidos en la region variable de las
cadenasligeras de inmunoglobulina
variabilidad 150- -
100
50
0
FR1 CDR1 FR2 CDR2
75 100
posici6n
FR3 CDR3 FR4
Fig. 6. 22. La variabilidad se calcula comparando las
secuencias de muchas cadenas individuales y, para cada
posici6n, equivale al cociente entre el nbmero de aminoacidos
distintos en esta posici6n y la frecuencia del mas frecuente de
los mismos. Las areas de mayorvariabilidad, de las que se
encuentran tres en el dominio VL, se denominan regiones
hipervariables. En algunas secuencias estudiadas se hall
encontrado aminoacidos adicionales, pero en este ejemplo se
hall eliminado para facilitar la comparaci6n y su posici6n se
indica mediante flechas. Las zonas sombreadas en amarillo
corresponden a regiones de hipervariabilidad (RDC) y las mas
hipervariables se serialan en rojo . Las cuatro regiones
estructurales (RE) se marcan en amarillo (por gentileza del
profesor E. A. Kabat).
l a ca ticna pol ipcptidica , comproba ndo tic csa ti,rnl a l a inl porta t
cia do a minoa cidos concrctos con rcspccto a tuncioncs sonorous .
L'na do l a s prinl cra s imrstiga ciones en l a cl ue sc util izo esta
tccnica ttno [ ) O r- objcto cstudia r l a a ctita cioin C I C I coml ,l cnl cnto
por pa rts dc l a s I gG . En l os printcros C sttl diO S t- a sc l a bia intui-
do quo: cl subcoonl pona cnte C I C I do ( : 1 intcra ccic,na ba coil cl do-
minio ( 'y2 do l a , I g( '1 . Sr util iz( ') l a nttl ta gcncsis diri ,. ,ida pa ra l o-
ca l iza r cl punto do union de ( ; I q, quo resul toi csta r comPucsto
por trcs
tic
l a s ca dcna s l a tcra l cs do C - ,t2, Gl u 31 8, 1 ,\ - s 320
Lys 322 . Pa rece cl ue esta C structura cl c a nl inoa cidos inter\ ions cn
toda s l a s intera ccioncs cntrc Lts n1 ol ccul a s do ( : l
q
v tic I gG.
En cl ca so do l a I gM, pa rccc quo: cl compl cmento so: a ctit a mc-
dia nte un nl cca nisnl o ditcrcntc . La I gNt circul a ntr l ibre, quc prc-
senta una conti,rl na ci6n cn ti,rma
tic
cstrcl l a , cs tota l ntcntc inca pa z
tic a cti, a r el contPl cnl ento, mientra s quc C n cl nl onl cnto el l quo: sc
unc a un 1 1 1 tigcno SC C on,l C rtC en un l ,ouC ntc a ctin odor. FC inStel n
col s . stl giriercm yuc el l C l l ,roscso do unicin de l a I t \ I a un a nti-
geno l x,l imcrico o reticul a r, l ; ts unida tl cs ha ,' yuotl : 1 1 1 ticspl a za
tia s do su pl a no origina l , da ndo l uga r a l a coil tornl a ci6n denonl i
na da do ca ngrcjor, cl ue sc obscr,a C n l a microscopic cl cctro>nic . 1
C t'. hq ( z l l ; . Estos ca mbios contorl na ciona l es podria n poner a l dcs-
cubierto un a nil l o de p1 1 1 ttO S do union a ( : I q cl ue, cn l a cont'0n - n1 a -
C ioin tic cstrcl l a de l a I g1 1 , se cncontra nto cscondidos, dcbido a l a
cstrccl ta t usta posiC iC nl entre l a s unicl a cl cs . Sc crcc quo l os a mino-
a cidos impl ica tion soil His 430, Asp/Gh - 1 32 \
.
Pro 436,
titl e
ocu-
pa n una posici6n dentro del dominio 01 1 3 a na l oga a l a propucsta en
C I C a so C I C I punto do unicin a ( 'I C ] tic] dominio
( 'Y2
tic l es I gG.
La s n1 ol csul a s do I gG intcra ccio,n : u1 tom 1 1 1 1 : 1 : unpl ia ga nta de
rcocptorcs ccl ul a rcs do Fc . 1 . 01 , C SC tl tl 1 U 5 I l ct a do,s ; t ca bo con nnc-
ta gcncsis dirigida sugicrcn cl ue cl receptor Fcyl ( I tic a l to a f ini l a d
do l os nl onocitos intcra cciona con una cstructura situa cia a l rcdc-
dor
tic
una l cucina quo ocupa l a posicioin 235 tic l a ca dcna pcsa
da do l a 1 ,,( i, cntro of dominio ( : y2 t
.
l a rcgion do bisa gra .
En C I mona l ento a ctua l so: ha ul a na l iza do con grin rcsol uci6n
[ a s intera cciones cntrc l a I gG ma tcrna v l a Fcl ( n pa rccida a l C pH
de cl a ss 1 csl ,resa d ; t cn cl cpitel io intestina l tic l a ra ta rccicn na
sil o ( ,
. jiif . 6. 23j, titl e sr croon simil a rcs a I : ts cl ue sc producer
entre cl a na l ogo en l a pl a centa hun1 : uta hFC Rn \ l a I g( ; ma terna .
Fc cntra cn conta cto con FC Rn sobrc todo cn l a tuna tic union
entro l os dominios C I 1 2 y ( H3, ha cicndo quo: SC supcrponga cl
punto do union dc I n protcina A. Es proba bl e yuc trcs o cua tro,
Fig . 6. 23. La s principa l es intera cciones entre l a FcRn del
intestino de l a ra ta recien na cida y l a Fc de l a I gG ma terna
( deriva da de l a l eche) se muestra n media nte dia gra ma s FcRn ( l os
dominios 1 1 1 , 1 1 2, 1 1 3 y l 1 2m se muestra n en rojo, verde cl a ro,
mora do y gris, respectiva mente) y Fc ( l os dominios C H2 y C H3 se
muestra n en a zut y a ma ril l o) . Los principa l es residuos en l os cl ue
se produce el conta cto de FeRn ( dominio Lol l , 90; 1 1 2, 1 1 3- 1 1 9 y
1 31 1 35 ; 1 1 Z m, 1 - 4 y 86) se representa n como estructura s
ocupa ntes de espa cio ( reproducido con a utoriza cion de Ra vetch
y Ma rgul ies, Newtrick s f or ol d mol ecul es . Na ture 1 994;
372 : 323- 324) .
Estructura y f uncion de l os a nticuerpos
residuos tie histicl ina rcsul tcn tunda nl cnta l es en este prol ccso, do
f orma cl uc l a ca rgo tic l a s histidina s podria czpl ica r quo: I gG so: ] I -
guc coil FLAI L con un [ I I I do 6,5 ( el l ,rcscntc en l a I ccl te ingeri-
da l

se sucl tc coil pH 7,5 ( C I Sa l l i

I 'a ra C l esttuiio tic I on puntos tic intera ccion entre l a s mol e-
cul a s tic I gE t
.
l os rcocptorcs FcrRI do l ots nl a stocitos, o l os re-
ccl ,torcs Fct. Rl I de ] . is ccl ul a s 1 1 , so ha trtil iza cio otra tcuuca tic il l -
gcnicria genctica . SC ha n sintctiza do pcl ,tit] os rccontbina ntes cl ue
contiencn secuencia s iticntica s a I : ts do l a s ca dena s t: % , despucs SC
ha cictcrnl ina do su ca pa cida d pa rt inhibir ] ,is intcra ccioncs coil l o,s
rcocptorcs do I gE. En cl ca so dc l a s intcra ccioncs con FcrAl , sc
ha k ,ca l iza do un pcptido
tie
76 a minoa citios cl ue se ezticnde a to
l a rgo, do l a union cntrc ( 'a ; 2 v ( ; r; 3 iJia . 6. 24i cl ue pa rccc scr escn
via l . I 'or cl contra rio, Fct; Rl l pa rccc quc rcconocc una C structu-
ra f brma da por a minoa cidos pcrtcnccientcs a l os dominion ( : 1 ; ; tic
a mba s ca cicna s f 1 ? r1 . 6 . 25 ) .
1 . a intcra cci6n cntrc l a proteina Atic Smpl n,l oroccusa urcrrst - l a
regiom Fc do l a s I gG ta nil ,icn 1 1 a sido cstucl ia da coil cicrto dcul l e .
I . os ba ton obtcnidos su"icrcn quc C l punto tie U nion SC C nC LI C l l tra
situa do C n cl tia gtncnto Fc, en l a region do union cntrc C y2
v ( . ,f 3 .
Fig . 6 . 24. Presunta l oca l iza ci6n del punto de uniin del
receptor de l os ma stocitos ( Fc; RI ) en l a I gE huma na . Los
dominios Fc cl ue se muestra n en l a ima gen son, de a rriba a a ba jo,
C t : 2, C c : 3 y C iALa supuesta l oca l iza ci6n del pcptido impl ica do en l a
union se muestra en f orma de un segmento bl a nco, cl ue se
extiende desde el residuo Gl n 301 a Arg 376 ( reproducido con
a utoriza cion de Hel m y col s . , 1 988) .
Fig . 6 . 25 . Presunta l oca l iza ci6n del punto de uniin de l a s
cel ul a s B ( FC ~ : Rl l ) en l a I gE huma na . En este model o del Fc de
I gE se muestra C s2 en l a pa rte superior, C r: 3 en el centro y C o: 4 en
l a pa rte inf erior. Se cree cl ue l os residuos Lys 367 y Va l 370 de
a mba s ca dena s s ( indica dos con f l echa s bl a nca s) contribuyen a l a
estructura critica del punto de union ( reproducido con a utoriza cion
de Vercel l i y col s . , 1 989) .
Anticuerpos ysus receptores
Las moleculas de anticuerpo presentan diversidad
estructural en las regiones denominadas constantes.
~Como se manifiesta esta diversidad yclub ventajas
proporciona al huesped?
Se tree clue las inmunoglobulinas han evolucionado
a partir de una proteina initial clue equivalia a un
unico dominio. ~Que papel puede haber
desempenado la duplication genica a to largo de la
evolution para dar lugara una
moll
capaz de
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Ilevar a cabo funciones de alta complejidad y
compuesta de varios dominios?
Se handescubierto muchos miembros de la familia de
receptores F c7 . Basandose en su estructura combn,
explique comp se puede conseguir clue sus interacciones
con las inmunoglobulinas sean mas eficaces.
~De clue forma esta ayudando la biologia molecular a
la localization de las regiones de las
inmunoglobulinas de las clue dependen las funciones
efectoras? ZEn clue sentido superan estas tecnicas a
las clue se utilizaban previamente?
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/El receptor de antigeno de las celulas T(TCR) es ttna
glucoproteina heterodimerica (tuj i o -; oil cuyas cadenas se
encuentran unidas entre si mediante enlaces disulfuro, yque
permite a las celulas Treconocer unagams muyamplia de
antigenos. Se encuentra asociado en la superficie celularcon
tin complej o de polipetidos denominado colectivamente CD3.
/El complej o principal de histocompatibilidad (CPH)
codifica dos conj untos de proteinas de la superficie celular
de naturaleza altamente polimorfica, denominadas
proteinas CPHde clase I yclase I I . El TCRup reconoce al Ag
procesado en forma de fragmentos peptidicos unidos a
moleculas CPHI o I I . Tanto la molecula CPHcomo el peptido
antigenico interaccionan con el TCR.
RECEPTORES DE LAS CELULAS T
El rCtottniI mictito tic I cts antigenos I ,or I ,artc'ic Lts Celuhs I ' cs
C CnCial I ,,tra la j lliCi. t6cin X- rCgtiLtttcitt LI e un,t rcspucst: t inmuni-
uria clit,ti. Una partic importantc tic los trabaj os SI C I Mcstj ga-
(ion Sohrccl ,istcma inmunit,uir~ sc I ta Ccntratio cn I : t ttaturalcia
k]cl rcccptor sic laS Celulas I - yuc pcrmitc cl rcconocimicnto cs-
hCtifiu> LiC I 0S : tntigCnOS.
El complej o receptor de [as celulas T
TCR
segment( : tra isrrnembrana
Receptores de las celulas T
y moleculas del CPH d
"El plegamiento de unamolecula CPHda lugar a tin surco
de unioncon el peptido. En el se acoplan los peptidos
procesados previamente por la celula, para ser presentados
alas celulas T. Las moleculas CPHdeclase I solo pueden
acomodar peptidos de 8o 9aminoacidos, mientras que ]as
moleculas CPHde clase I I se pueden unir a peptidos de
mayor tamano.
"En los surcos de union conel peptido existen bolsillos de
union, que acomodan distintos peptidos segun el haplotipo. El
alto grado de polimorfismo de las moleculas CPH, unido a la
capacidad de unacelula determinada para expresar diferentes
moleculas CPH, hate posible la presentation alas celulas Tde
muchos peptidos antigenicos distintos por unasolacelula.
1 . 1 rc: cptorr dc I . h celulas

{ I (' R, tj CI inglcs 7'- itll rcoy)tur'i

fitc tj cfilli(io~ % Purilicatlo purr prinicnt cCZ n1 Cthantc ht utilization
LI C antiCUCrhcrs CSI ,CCifiCOrs ticntC a unamoI CCUla CsI ,CCj fiCa dC tin
Cloll tic Cclulas'I . SC dcnominu'I ( : R u1 i, kI CNtj o a yuc Sc ttat; tl,a
tic un) moletuLI I tCI CrctdlnteriCa CcrmI )uCSt,1 tic una C: ttictra u
rm- ,t j i, unidas ctarc si mcdi. uuc tilt enlace kiisulfuro. Dc l6rtna
inticl,ctWicntet partir do hihlio tcCas do : 1 1 )\c sc ,dislaron cicrtrts
`CnCSa I rx (]tic SC atribu\'o la auiificaii0n t1 c LI S C. uiCn,ts (id I ( : I t,
s'a
(]tic
Crui CXPrcsatios por,tlgullos Clrax- s pCro no pear otros. LA
sccucnCict tic : uninoaCitlos (I CLitlCiLla t P,1 1 - tir dC ht NCCUCnCia tic nu-
dcutidOrn tic Cstu~s gcncs Coincidj aConla sCcticllcia partial ohcnid. t
. 1 I ,artir tic I X, I ,rotCj ttas CCRa ~
.
[i I ,urifiCatfaS mCdi,ur1 C la will
I ,lCicin
(I C
: urtiCUCrj ,s nunut: ltntalCS. asi, mCtli: uttC t]os tetniCaS
thtercnI CS NC CctnSiguioi I I Cgar a idcntif1 Car HI Mtttltim,t Cntid: tti. Jtas
: nI CLuttC, SC aisle; till Scguntlu til,o do - I - ( : R, dcnominatlo; ti.
El complej o CD3se asocia con las formas uj i y; (i
del receptor de las celulas T
I t . ti); maS rc1 ', , - c i dC1 rCCChtor do las CduLu I Sc cncucntrut
as"Ciatias I iSI : antctttc trot tin C(mj unto do
I
olipepticio~s, LI Cncnni
ratio C()I CCti\amCnlC ( 1 )i. Esta aSociacicnt cs ncccsaria tiara yuc
CI CcmI I ,I Cj o I (R SC C\1 1 1 - "C Cn la SuI )CrhCiC CClular. LOS Comho
ncntcs (I c (1 ),; no mticstran,ariahilidad tic anunoicitios alguna
CntI - C las dilerCI HO CCI UI as 1 ', I )N- lo (I uC n() huCtlCn gcncrar I d Ca-
raCtcriuiCa tii\Crsiaati tic I cas'I (: R. POI CI Cotntt: tric>, es HI Mpro -
bAbI C tluC CI : oml, ontcntC CI ),, tic I OS I ( . I t SC,t nCCCS. tri() para 1 . 1
tl- AI I SLI tiCClon tic la Scn,tl, traNCl rcconcuimicnto tic] antigeno hor
partrtc tj cl I Y. R hctcrodimerico. ('1 )3 cst,i ccmtpucsto I ,or 4polj -
I )el , titiorS, ticn<miinatlcts'f . li, t : V - ; . I amhien Sc ha rcCCmoCitlct unit
tirrma Cscintlida tic _dcncnninatla ti. hi la,/irj ura - . l sc inucstra
la organi/acicin dCl Complcj o I VR.
Fig. 7 . 1 . Cada una de las cadenas u y li (o ; " yMdel TCRconstan
de dos dominios extemos, V y C, de tin segmento transmembrana
quecontiene aminoacidos cargados positivamente y de una cola
citoplasmatica corta. Las dos cadenas estan unidas entre si per tin
enlace disulfuro situado en la parte mas proxima a la membrana
de sus dominios C. Las cadenas "t. byt ; de CD3estan compuestas
de tin dominioexternoCde tipo inmunoglobulina, tin segmento
transmembrana que contiene tin aminoacido cargado
negativamenteyuna cola citoplasmaticade mayor longitud. El
complej o incluyetambien tin dimero ; ~ . rlrl o q- " . Hay diversos
datos que indican que el complej o TCR(CD3se encuentra en la
superficie celular en forma de dimero. Las cargas de los
segmentos transmembrana sonimportantes para el ensamblaj e
del complej o. En la figura se muestra unaposibledisposition de
las cadenas, en la quelas cargas opuestas se encuentran
rr: utrtill : adas-
Receptores de las celulas Tymoleculas del CPH
l . as cadcnas 7 , o \ ' t: ti c (' 1)3 soon loos prooducton ti c trcs l; cttcs
cstrccharncntc li gaci os, y sus SCCUCrlci as pri manas Cstan Clara-
nlcntc rclaci onadas . L oll poli pcpti doos pcrtcncccn a la sti pcrtami -
li a ti c las i nnnmogloohuli nas, \ ca(1a ti ll() (1r dkos coonsL l ti c ti n
ti (nni ni oo C\ tcrno, al yuc Si t uen una rCL ; i on transnlcnthrana una
cola ci toplaslnati ca ni tr\ conscr%ada ti c al menos 4 (t arni n(raci -
dos. Una caractcri sti ca peculi ar
ti c
las rcgi oncs transnlcnthrana cs
yuc toalas cllas conti cncn ti ll ami nooaci do cargadoo negati \ ani cn-
tC, Cn lugar do scr totali ncntc apoolarcs .
E l gcn ti c (a)3 ~ sc cncti cntra cn ti ll croonlosonla di sti ntor dcl
yuc cor11ti cnC CI Colltplej oo (111 . ; ; ni t; N ' I on POI i PCpti ti ors

\ y(i s no
guardan rclaci (i n cstructural . L as cadcnas

\ su producto
ti c
cs-
ci si (i n 11 Cstall ConnpuCStas ti c ti n pctI ti cno dorni ni oo c\ tracclular
ti c
tan Sol() 9 allti lloai Ci dors, ti n segnlcntoo transnncnthrana, yuc
conti cnc ti n arni noaci doo cargado ncgai i \ ani cntc, y una larga cola
ci tooplasrnati ca . E l c\ trcnuo carhozi li coo ti c] dornli ni o ci tooplasntati CO
do ( :1113,
1l
cs 4 3 arni nooaci don ntas largo yuc cl ti c (' l)3 Z . L as ca-
i i sc ti ncn cntrc %i ntedi ante enlaces di sulti lro,
ti rrrnandoo di ntcros. Sc cornoccn trcs ti ornlas di ntcri cas

1l - tl
L A CslCyui onnctri a (I CI Con1PI Cj o 1' ( I t, asi l(rr11U 1 . 1 f i n-nta cn
yuc sc tree yuc i ntcracci oonan las cadcnas ti c ( :1)3 corn I on li ctc
r(x i i rttcroos up o 1S, sc c\ pli can ni as adclantc.
E l heterodi mero TCRooli consti tuye la uni dad
de reconoci mi ento del receptor
E l I ( I t (/ I t Cs ti n li ci crodi ntcro ti orn1 . 1doo 1 . r u11 . 1 suhuni ti ad u
14 0 ; 0 kohl ; \ una sti buni dad l3 i ; 5 4 7 kdal l, uni das cntrc si
rredi antc enlaces di sti lti lroo . E n la f i gure -. 1 sc rnucstrall las ca
ractcri sti cas cstructurales dcl hctcrodi nlcro ti ll . ( :ari a cadena po -
li pcPti di ca csta compti csta ti c d(rs doomi ni os ti po i nnlti norg, ltrhti -
li na, ti c ti ntos 110 arni nooaci doos cada unO, \ SC cncuCntra anlarrada
a la mcntbrana plasrnati ca mcdi antc ti ll pcpti do transnlcnthrana,
yuc sc cncucntra ulli cloo a %i t cCZ a una coorta cola ci toplasmati ca .
L as di tcrcnci as do peso molecular cntrc L as cadcnas or \ I t hurna-
nas sc ti clvn a la P1-CSC1lCi a ti c ni a\ or canti dad ti c hi draton ti c car
honor uni don a los grupoos N do la cadena u . N o sc ctrnoocc la ti nt
ci on ti c cstors I ti dratoos ti c carbono.
1 .. 1 \ ari abi li dad do la %ccti cnci a ti c anli noaci dos
ti c
I on T( :R sc
cncti cni ra coonccntrada cn los domi ni on del c\ trcrno ami no ti c
los Pooli pCpti tlos a \ I t, yuc son hortuoloogoos a los domi ni on \ ari a-
hlcs ti c las i nmunogloohti li nas. E ll las cadcnas (3, Cstc donli ni o
alai ax i i f i c, ldoo lx or wgnlrntoos gcni coos rcoorti cnadon \ ' , I ) \ 1, )' ell
las cadcnas cur por wgrttcntoos gcni cos V \ ) i \ . cap. R i . E I anali si s
ti c
las sccucnci as de loos domi ni on V ti c di f crentcs 7 ' ( R ha ti c-
nlostr, ldoo yuc c\ i sten unas zoonas cn yuc la \ ari abi li dad cs rclati
\ - anlcntc mayor, yuc corrcspoondcn , 1 las regi ones I ti pcr\ ari ables
ti c las i nntunoglohuli ll :u, CI Cnoni llatlas tanlbi cll rcgi orncs ci ctcr-
nti nantcs ti c la complcrncntari cclad (R1)O .
F I enlace di sulti rroo yuc unc a la% cadcnas ti t \ - I t sc cncti cntra
si tuado cn una Secucnci a Pcpti di ca coonlprcndi da cntrc cl doonli
ni o constants \ cl pcpti doo transnlcnthrana . Una caraci cri sti ca
PC
What- ti c las rcgi oncs transnlcnthrana ti c las cadcnas ur \ I t cs I :1
prcscnci a ti c arni noi ci doos cargath, s l\ oosi ti \ amcntc I \ . . / i g . . l' . . SC
11 . 1 atri bui do a cstos arni nooaci dos cargados alguna ti rnci oi n cn cl
cnsamhlaj c c transpoorte i ntracclular dcl complej o T( I t .
E l , 1n, i li si s medi antc i ri stalograti a coon ra\ os \ h, 1 1\ crrni ti doo
ti ctcri ni nar la cstructura tri cli ntcnsi oonal ti c I crs donsl' (' R. E n la
/ ; gnat -. ? sc mucstra la CSI ruCtura ti c] ' 1' ( I t rcstri ngi da para mo-
I cculas dcl ( :PH do claw I . E n csta CstruCtura las cadcnas u \ / 3
se pli cgan aclooptandoo ti n, 1 coonti trntaci tm parcci da , 1 la rcgi (i n F ab
ti c los anti cti crpos . E ll CI C, 1Pi tulo 9 %Callali za la i mportanei a quc
ti cnC Csta Cs(r"UCtUra para cl rCC(rllOCi nli Cnttr
ti c
ant1gclltrs .
E structura del complej o receptor
I

l c. 1 . yri i ' ' ni ctri o \ 1 . 1, 1111

r. 1c do ones cntrc las suhuni claci cs com-

11(, 11c11tc\ dcl Cw11plcl~ , I ( R llan ~I ti oo Cstucli adas C\ hausti \ "a-
mcni c . N lcti i antc c\ Pcri nlcntos ti c 1nti tagcncsi s i n ri nro, se ha
dcrnostradoo t1ti c I crs ami nooaci doos cargadoos c1ti c aparccen Cn las
rcgi oncs trarurncnlbrana soi l cscnci alcs para cl cnsamhlaj c do los
comtplcj on T(' R, asi conlo para su e\ presi oon en la supcrf i ci c ce-
I ttl, lr . Proobablcntente, Cti ttr Cs debi d0 a la f ornlaci 6n ti c pares
i ooni cos o cnlaccs
ti c
hi dr(ogcnoo cni rc loos anli nooaci dos basi coos yuc
conti cnen I on I )cpti dos I VI t ti ll c los arni nooaci dos aci dos con-
plcmentari oos ti c la% cadcnas (' 111, 3 cn cl Solo ti c la hi capa li pi di ca .
Prohablenlcntc, los doomi ni os c\ tracclularcs ti po i nni ti no-
globuli na ti c I on - I VR lull oo yti ) y do ( :1113 (^ h 6 y r) tani bi cn sc
Cncucntran asooci atlos . F i t cooncreto, se tree yuc l(rs donli ni oos l'
ti c I crs l (-1t uj i cstan v oci adoo, ti c ti rrrtta i nn parcci da , 1 la
ti c
los dorni ni os \ ' t i , ' V1
ti c
las molcculas
ti c
i nni tlnoglohuli na, pcr-
mi ti cnci o la aproo\ i ntaci (i n ti c las lei s rcgi ooncs hi pcrcari al\ I cs yuc
Receptor de anti geno de las celulas T
F i g . 7 . 2 E structura tri di mensi onal de TCR uli . Representati on
con ci ntas del 2 C TCR. L a cadena u se ha representado en azul
(resi duos 1-2 13) y la
li
en verde (resi duos 3-2 4 7 ) . L os
f i lamentos I t se representan como f lechas yse enumeran en
f unci on de la conventi on empleada para el plegami ento de I g .
Se muestran los enlaces di sulf uro de cada domi ni o y del puente
i ntercatenari o COOHtermi nal (las bolas amari llas corresponden
a 3tomos de azuf re) . L as RDC se i ndi can por orden numeri co
11 a 4 ) en cada cadena . Adaptado de Garci a KC, Degano M,
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Z , ecicL .e: L e,L je F -C , .
LL
Li
., L.Li
LL
e i .e .i . . iL iL e i
.i.i Fi . L i e . eL i ci e i.e .
L eL,L e i.. e e CC e eL i : ., . Li
Li L e .e eL .Li . L e. e .
, .e : Z ee i ee ,

i . L i . L L
eL .Li . L e,L je 1 - C LL . . CLe, .
Le. Le 1 : . L ,e .L L ,, , : , ZLL e. Le . i
, . L .e: . e i LL Li~i. i , Li i i ,e
: i i i Lc ii . i . L c ,. i xi
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L i . Lee iL L L . Li . L
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Li , i eL .Li Li ee -ee i e, LL i,
Le Li L .C .C. cC i LC L`. Le Li eei.ee e L Li
6. Li 6 . Le L e e Le , e.. e e
Li Li.
Z . . i . Li eL .Li C-H . Li
Z Li i . i L, Li L . . i
LeL .Li, -H Li Z eeLL . . . .i . ,
i.i L . Li.i -: iL i e i.i . e e iL i Li
L L eeLeec.L i . .iL , . eL L L . . .c LL
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Fi i. i , i.i . Li eL .Li C-H . Li.
, i .e e x i L.Li
Fi i. i , i .iL eL i , . .eLLL LL ,
x , L.Li , . eiL LLi.e i, x ee i e, ., . ,, . ,
e i L L ii .i eLi e,Li : i Ci

.i ee
Le .e e x i L.Li e e ` i e : .e ,
Receptores de las celulas Ty moleculas del CPH
complejo H-2

sz
murino

Ab Aa

Eb Ea

C4 Bf C2

TNF
clase I

clawI I

caes(: ill
centromero
t" ' - 1 1 ir+,rii-i ny
complejo HLA
humano

DPB DPA

DOB DQA

DRBI DRA
Fig. 7. 3 . Diagrama en clue se muestra la localiz ation de las
subregiones de los CPHmurino yhumano, asi como las posiciones
de los principales genes quecontienen dichas subregiones. La
organiz ation del CPHhumano, en el que los loci de clase I I se
Modelo de una molecula humana CPHde clase I I intacta
Organiz ation de los CPHmurino y humano
6
Fig. 7. 4. Los tres dominios globulares (u,, u2 y (L3 ) se muestran en
verde. El dominiou3 esta estrechamente asociado con la
microglobulina (grid, tin peptido que no esta codificado en el
H. La ji z -microglobulina se encuentra estabiliz ada portin enlace
disulfuro intracatenario (rojo) ypresenta una estructura terciaria
parecida a la de tin dominio de I g . Los puntos aloantigenicos (en
donde se encuentran los determinantesespecificos de cada
individuo) aparecen en losdominio" u, y uz, yeste ultimo esta
unidoa una molecula glucidica (CHO) . La papaina escinde la
molecula en una z ona proxima a la cars externa de la membrana
plasmatica .
01 Q2

On

T1 T2
clase I
C4B C4A Bf C2

TNF
I r-se ! I I

clase I
otelomero
encuentran situados entre el centromero y los loci de clase I , es
igual en todas las especies de mamiferos estudiadas hasta ahora.
Estas regiones abarcan 3-4 Mbpde ADN.
est(rs dominios pucdcn scrscharaclos dc la supcrficie cclular ntc-
dianrc la cnz inta prutcolitica papaina. Losdominios u, y u; cun-
ticnen enlsccs disttlttiro intr: uatenari(~s, cquc gcneran onus bu
clcs dc t>3 86 antino: icidus, rcspectisantctttc . El domini(> u; cs
I xmuil((go coil losduminios ( ; dc Las inmun((gl() bulin. u . I . a par-
tc ez tracclular Lic la cadetm pesada declaw I csta glucosilacla, \
.
su
grade dc glttcu,iLtci(Sn clcpcndc tie Lt cshccic s' del hahlutipu. La
rcgi(brt tr. JI Snlembr- ana cs prcdominamcmcntc I tidr() foba, crt. i
cumpucrta por ?-5) . unin() icid() s \ - atrasicsi la bicap. t lil,idica,
ad((ptando prubablcntcntc un. t c(ntliguraci(m de he]1 CC u. El (. 1 o-
minio cituplasntaticu cs dc naturalez a hidr6tila, consta dc 30
40 amin(xicidos y pucdc scr fosforilado in r ,h, o.
La 1 i,-microglobulina esesencial para la expresion
de las moleculas CPHde clase 1
I . a jl,-microglobulina

li,m 1 do I os arcs human() " no i' s pniinror-

/ icrl, hero cn lus ratoncs cs dinuirfica Tuna unica ditcrcncct en cl
aminuacido cn posici6n S; , ) . Su estructura cs anahwa a la dc till
dominio (: dc inmunoglobttlina . Esta molecula sc asocia tam-
bicn coil varias cstructurasrclaci(madas coil las moleculasdc cla-
sc I , como, her cjcniplu, coil lo.,, productos dc lus gents (' l) 1
c1 cl crontusoma I humano 'v coil el receptor dc Fc do I as cclular
intestinalcs dc los ratones rccicn nacidus, encargad(~ dc captar las
nurlcculas dc I gGque c((ntler1 C la I CCI 1 C. La ji,m es cscncial para
la cyrcsion cn la supcrficic cclular dc todas las mulcculasdc cla
sc I i; lus ratoncs inutantes que carccen dc i3_ni no esprcsan mo-
I ccul: ts dc claw 1 I .
Los dominios (z ( y (1 2 de las cadenaspesadas forman
el surco de union conel peptido
Mcdiantc tccnicas dc dilracci((n dc rac() s \ ha side hosit) lc de
M- 1 1 1 641 1 - las cstructurastridimcnsi(malcs dc I : t hartccstc rna I dw
ntinius a : , u, ~, u; t - 4i,m i do dircrsas ntulcctrlas humv1 as de di-
sc I i_fitj. 75 ) . ( : omu sc habia predich(r, lus duminios u, r, P_m
prcscntan tin hlrg: td(r ill) () innnrnuglobulina . Sin embargo, lain
teracci(m (3,m u, nor
c,-analogga
a la intcracci(in entre h) s d(3mini(x
constantcs clue sc obscru en lus anticuerp0s, sill() que la mole-
cula de ji,m se encuentra sittrtdd haj(( lo,, duminios u: vu, .
1 . (n duminios (x, \ u, cstan dishuestus do tal mantra quedan
lugar a una plataturnm dc ocho tramos 43 cn disposici(in antipara-
I cla, s) brc lus clue se sittian dos helices u, tambicn en disposition
antiparalela ((fiq.

. fi) . F: I cnlacc disultirro del dominio u, conccta

cl tramp 1 1 dcl cstrcmo amino coil la hclicc a del dominio a=.
Las helices a dc Ios dorlinios a, \ a, NC Cncucntran separa-
das poor un largo surco. AI Cstudiar la cstructura cristalina origi-
nal dc la rnoolecula HLA-A2sc dctceto la prescncia (IC una ~ , dcn-
sidad electronic, mas alto dc loo noornttl- a lo largo dc diduo surco,
to qUC sugcria qUC SC lxnfia tratar del Pinto (IC union con CI an
tigcno proocesadoo . Esta SUPosiCion SC Ita sisto rCtirt- iaLld hoe el
hccho cic Clue Lt mas-ooria dc Ion aminoacidos clue gencran cl po -
lintorfisrno dc las moleculas dc clasc I, asi coontoo los cpitoopos dc
Ids cclulas ' I - presentes en [ . is mismas, se encuentran situ. ufos en
Ids prosimicfacfes del surco () Cn cl interior del nlisnloo i \ . . fill . -. h ; 1 .
Las variaciones de la secuencia de aminoacidos
modifican la forma del surco de union
I . ,t omtparacio' n cntrc las cstrucnrds dc I II . A :1 2 c
.
H1 . . A-As\ 68
ha Permitido comprendcr con mas daridad la base estructural
(Ic la inrcraCCion Cntl-C IooS pcpticlos v los antigcno~ s de claw I .
HI . A-. 1 2c HI . A-Acs 68 sc diferencian ell Ids cadcnas latcralcs dc
1 3 dntinoaci(los: sciS en cc r , scis en a, c uno (posicioin 24; , clue
intcr\ icne en
Ids
interaccioncs con CDS) en a-. Dirt dc Ids dite-
rcncias clue aparcccn en (i t en (x, sc Cncucntran situaclds en l,o-
sicioncs corrcspondicntes al Iondo y a Ids IMITCICS dcl surco cIc
union coil cl pcpticlo
1. d .
-. -i . Fstas ditercncias (fail lugar a sir
cos con una forma totalntente distinta, clue sc uniran, por tantoo,
:t PCI' tido>s yuC Scrap tanlbicn toortlmcntC distintoos . Es intcrcsan-
tC Cl I1 CCIlO (IC yUC CI Surco It() CS una CSCrUCtU(-d lira, sing yuC
prcsenta un; t scric dc protubcranci as \ ' bolsillos coon Ion clue puC-
dcn interaccio~ nar Ids cadcnas Ltteralcs dc Ios aminooariCIOS
I,flrf. ,:1 i . Por cjcntplo, Ids cacicnas latcralcs o los c\ trcm(os dc loos
Dominios extracelulares de una molecula CPHde clase I
Fig. 7. 5 . Esqueleto peptidico de la molecula HLA-A2. La lt lm
establece interacciones con los tees dominios de la cadena pesada.
Se observa claramente el surco clue forman los dominios ox, y
(x
z .
rmuyenos oel complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
La superficie superior de HLA-A2
Fig . 7. 6. Surco de union con el peptido antigenico de HLA-A2,
desde el angulo en clue to , ve) el TCR. Los dominios u, y u,
estan formados por cuatro tramos
It
antiparalelos, seguidos de
una larga region helicoidal . Los dominios se emparejan y dap
lugar a una unica lamina 1 1 de ocho tramos, sobre la clue se
situan las helices u. Se destacan los aminoacidos en los clue
existe un mayor grado de polimorfismo . Cinco aminoacidos de
los tramos
It
centrales de la lamina
Ii
u,-u, quedan expuestos
entre las dos regiones helicoidales, yes posible clue establez can
contactos con los peptidos antigenicos. Otros seis estan
expuestos en las paredes laterales de las helices (rosa) . Hay tres
situados en la cars superior de las helices (amarillo) , clue puede
clue entren en contacto directo con el TCR. Los coloreados de
verde no se encuentran situados de forma clue puedan afectar a
la union de los peptidos antigenicos. (Modificado de Bjorkman
y cols . , 1 987. )
HLA-A2y HLA-Aw68
Fig. 7. 7. HLA-A2y HLA-Aw68 se diferencian en 1 3 aminoacidos.
Doce de ellos se encuentran situados en los dominios u, y u . Los
diez aminoacidos diferentes ubicados en el surco de union ai
peptido se muestran en color amarillo . (Modificado de Parham,
1 989. )
Receptores de las celulas Ty moleculas del CPH
bolsillo 45 Met

holsillo 74 Asp

bolsillo 45 Met
5 156, 159,
160 ' - 133, 1 ,17
HLA- Aw68
HLA- Aw68y HLA- A2
- 156, 159,
60,
- - - - - ,133, 147
HLA- A2
Fig. 7. 8. Diagrams esquenlatico que represents lossurcos de
union con el peptidode HLA- Aw68 y HLAA2. En la figura se
muestran tambien los bolsillos en los quese cree que se acoplan
los aminoacidos de los peptidos antigenicos.
pcptid(tS Sc IIUCCen aCOlll : lt Cn don h(tlsill(ts que sc cncucntran
situad(tS Ibaju la IICIICC CICI tl(nninitt u, 1,; 1s lariaCI(tncs dc : uni
n(QCid(ls en cl intcri(n LIcl SLIT- Cot puCCCn m()difiCar las posiCi(>
; ~ . / ir1 . - . 1Y, Sicnd(t cst: l la h,ISC CslrtiCtUl"l1 de ncs tir ktss lxtbl(s i
] . is ditcrcnccls dc ,llinidad (Ic Illllt)I1 C(nl I()S l)chtid((s, t)c la, que
dcpcnde, tl sit \cz, la Callacidad () la incipacidad para dcsarrollar
una resllucsta innnnlitll- ia .
Estructura de las moleculas CPHde clase II
Las moleculas de clase 11 presentan una estructura
global parecida a la de las moleculas de clase I
h(sproduLt' ,s dc 1(), ; ; CitC, (it Au( II A% % I- cn CI rattm; 1)R, 111'
l lX) cn l()s SCI- CS Ilunt,lnt>sY ,()n hctcnxiimcr((s Ctnttpucsttls tie Ca
LICItaS glue( )11r()tCiCas I1CS,ldas ( tr 1 I
.
l1,10- as i 111 . LasCJdenas u I1rc-
scntan tin I1estl nullccular tic ; () 34 kdal . l : . l do la, cadcnas li ()s-
cila cilia 36- 3() kdal, scLwn cl ktcus c(,nCret(l . I Ial- tlna srric dc
dattx yuc indican yuc Ias Catlenas u. \ 1i prcwntan una cstructura
gl()hal 11al- CCida . DiClla cstructura csta tcn nl1da p(Ir una party r\-
tracclular, C(m d(IS d(mlini(ls Cup c (ca
1i .
l
.
(i_? . unitl,l nlcdiantc
una CtrrtJ sCCUenCia I1el" titiiCa a LAWIC11t~ t1 transnlrnil,rana tic
ululs . ; t) anlin(laCidos, cn CIIM csucnl() Sc cncucntra, tillalnlentc,
till d(mlinio Citoplasntatio) d( till(), 10- IS anlin((lCid()s,
hts dOnlinitls u, l, 1i,
son parccidos Ad()nlini(( cc. dc LIS nlt>-
ICCLILIS d( C1aSe I t
.
a la ji,nl, presentand(, LIS CaraCtcristic; ts cs-
tructtlral" dc I(ts donlini( ConStanles de la innuln0L; l(lbulillA .
El donlinio
13
C(mtienc till cnlacc diullfur() quo: t1a Itigar a till
l1LICIC dc 6- t amin<>,icid(,s. La ditcrcncia Cn I(), I,cs()S nl(tlccularcs
dc Ias ctdcnas (I \' li do Class II wdcl)c ,()hrc tttdtl ; t ,it ditcrcn-
tc grad() de glacosllaciun. Los t1()Illilli(tS ui , cr. , l It, cst: in 11uc(I-
sil,ldt), . l ni\cl tic sun at(mlos tic \, Inicntras chic cl d(mlini(11i, not
I() csta .
I aS Ill(t1000LIS tic class I I se enCtlcntran unid,ts a LlIIJ III(IlcCLII,l
CoIrCC(httll"t, tlen()Illinad. l (' l)4. LOS (studios de Illutagcnesis
can HI . ; 1 DR1 sulirrcn clue la uni(in Sc Ilr()dLICC a tlatcs dcl do-
nlinitt 1i . . Sc CI- CC yuc la asoCiaci(Iu cntrr ( D4 \ cl ct)mplcjo lY R
cs ncccsaria para captor I,l nutlccula p56' ' , yuc sc till( : I la parts
Cit(tplaslnaticl dc ( D- 1 e iniCia 1 . 1 aCticACicin tie Ids CCI111aN l' .
En el surco de union delas moleculas CPHde close 11
se pueden acoplarpeptidos de mayor tamario
Ell la aCtu: llidad, Sc C()In,C( Ll cstrtktlira t6dilllensitntal lic la III()
ICCLII: I HIA DR I, quo: Il . l rcsultadt> scr parccida a la dc LIS nl()lc-
CLILIS (TI I tie clan( I f P(7. . (~ ' . l' na dc Ias djlcrencias ennc anl-
basCS (uc cn LAS fornlas Cristalin: ts dc I I I A DRI Sc Its dctCCtad()
Diagramas de cintas de dominiosextracelulares de las
moleculas de clase I HLA- Aw68y declase II HLA- DR1
2
HLA- Aw68(clase I)
HLA- DR1 (clase II)
Fig. 7. 9 . Diagramas de cintas de los dominion extracelulares de
los antigenos de histocompatibilidad HLA- Aw68 de clase I (1) y
HLADR1 de clase II (2). En los surcos de union se ha dibujado
tin peptido acoplado. En estos diagramas se observa el parecido
de Ias estructuras tridimensionales de los antigenos de clase I y
It . Reproducido con autorizacion de Stern LJ . Structure,
2: 245- 51 .
till dinler() drl Iletcr(ttlinlert, 115 . Al 1111,11 yuc OCLII IC (: [I CI Cas() tic
It)s antilCIwN tic Close 1, I(), pCptldtls SC Illicit a I : l I1,(tlettlh adop-
Lantlt> una amlin macion c\tcndida. Sin Cmb; ugo, CI sul- Co dc Ias
nl(tlcculas dc class II cs ntas abirrt(t yuc (I tic LAS ti( Class I, 1)()] -
N) quc pucdc ac(Inxtdar pq, tidt,s dc ma,\or tantano + _lias.

. lfl
Union a l peptido de l a s mol ecul a s de cl a se I (H-21K
b)
y de cl a se I I (HLA-DR1)
~H 2K(cl a se 1)

- ---- HLA-DR1 (cl a se I I I

Fig . 7. 10. Vista superior de l os surcos de union con el peptido
de a ntigenos de cl a se I (H-2K'') yde cl a se I I (HLA-DR1), en l a que
se muestra l a disposicion de l os a tomos de ca rbono (z . Se
a precia cl a ra mente el pa recido entre a mbos, a unque ta mbien se
perciben a l guna s diferencia s . Al guna s de esta s diferencia s son
el motive per el que l a s mol ecul a s de cl a se I a comoda n peptides
ma s cortos (8-10 a minoa cidos) que l a s mol ecul a s de cl a se I I
(>212 a minoa cidos) . I ma gen reproducida con a utoriz a cion de L.
J. Stern, Structure, 2:245-51 .
v ," . I 1 i . L:ts ca ra ctcristica s estructura l es del punto cic union de
l os a ntigcnos tic cl a ss I I sc 11a n (icsciti-a do mcdia ntc l a dctcrnl i
n:tciirn do l a estructura crista l ina
Lie
un compl ejo entrc I I I . A-
DRI v un pcl l tido Licriva do del s irus de l a gripe
(v
. 1. 111 . Sc
h a l l oh scrva do cl a ra nl cinc I os b()l sil l ()s Lie] puntocic union cn l os
yursc a copl a n cinco ca dcna s l a tera l cs tic] pel )tido, to cl ue I ra h e
oh oposibl e expl ica r l a cspccificicia d pcptidica de HLA DR1 .
ORGANI ZACI ONGENI CA DEL CPH
Loci murinos de cl a se I
I I ( 1 , 11 dci ra to~n sc dcm),itima l ocus 11 2 . La s regioncs que co-
dific. l n I (~s gcncs . ic cl a ss I \ tic cl a sc I I se dcsigna n coil I ctra s . Por
cjctnpl o, l a s mol ecul a s CPI 1 Lie cl a w I cst. i n codifica da s cn l a rc-
gion H-2K . Los genes ( . PI I v l os l oci i;cnicos SOI L r11uv pol i-
morficos, \ ,tria ndo entire I ns ditercmcs ccpa s ta nto cn cl n61l l cro
do ,cncs c(nn(r cn sit cstructura . Pa ra distinguir l os I ra pl otipos, sc
a signa a l ( :PI 1 Lie coda cepa 1111 supcrindicc. Por cjcmpl o, l a ccpa
BALB/" c poses un l l a pl otipo H-2" .
El CPH del ra ton (H-2) contiene tres l oci de cl a se l , pero
el ntimero de genes de cl a se I depende del h a pl otipo
111 1111 t;enOl 111 . 1 nl urino I mpl oide existcn unos 30 ,,cncs dc cia se I .
Lsrc numero va ria se gun el I ra pl wipo do l a s ditcrcntcs ccl l a s cn-
Enl a ces de h idrogeno con l a ca dena principa l del peptido a copl a do
~

Asrn,62
Asnu69
. 51b

Q,~53 _- _

GI n1L9,,00"~

Arg(,76
Orga niz a cion genica del CPH
HLA-827(cl a se 1)
HLA-DR1 (cl a se I I )
Fig. 7. 11 . En esta figura se muestra n l os enl a ces de h idrogeno
que se esta bl ecen entre l a ca dena principa l de un peptido y l a s
mol ecul a s de cl a se I (HLA-B27) y cl a se I I (HLA-DR1) . La diferencia
principa l entre l a s dos distribuciones de enl a ces de h idrogeno es
que en l a s mol ecul a s de cl a se I l os enl a ces se concentra n en l os
extremos del peptido, mientra s que en l a s de cl a se I I se encuentra n
distribuidos a to l a rgo de todo el peptido. Reproducido con
a utorira cion de L. J. Stern, Structure, 2:245-51 .
doga mica s . Los genes de cl a ss I codifica n l os l oci H-2 cl sicos,
Hen (ictinicl os scrol ogica nl cntc, dcnonl ina dos H-2K, H-2D v
H-21 . . Sc it nora l a iniporta ncia yur tl enCn l a ntivoria do l os rcs
ta mes genes, cl ue se cncucntra rl situa d(rs en l a s rcgioncs ()a , Tl a
v :s'1 (fitj. 7. 121, si bicn es posibl e cl ue dcsenca dencn el proccso Lie
a ctin-a ci<in dc I a s ccl ul a s T, mcdia nte l a intenrncion Lie l a nl ol c-
cul a ()a -2 .
La orga rl iz a cion dc l a rcgi()n H 2 K cs pa recida en toda s La s
ccpa s cl ue sc h a l l estudia do . (onticne do,; genes de cl a ss 1, dc-
nol mina dos K v K2 iv. 7. 121 . 1-:I gcn H-2K coditica cl a nti-
genol H-2K, (titl e cs expresa do per ca si toda s l a s ccl ul a s N CS l a -
cil
Lie
Ol ctccta r Scrol oigica ntcntc, mientra s cl ue l a expresion del
'cn H-2K2 cs much o niSs sa ria bl c v dcpcndc de l a cepa cstu-
dia da .
Los I mpl otipos f1 2` \ 11 2'' prcscnta n un nLinl cro oiitcrcntc
de genes de cl a w 1 cn l a revi()ii H-21),/H-2I . " . 12) . El l l a
region D/L del gcnon1 . 1 Lie l os ra toncs BALB/c i H-2'1 sc cn
cucntra n situa dos cinco genes
Lie
cl a ss I . Dos do cstos genes co-
difica n l os a nrigcnos H-2D' v H2L', cl ue son dctccta bl cs me-
dia ntc tecnica s scrol ogica s .
En l a region c(tmprcndida entrc l os genes
H-21)'
proxima l cs
v l os 11-21," dista l es a pa reccn otros trcs genes de cl a ss 1 . Sc Lie-
nomina n 1)2
. ' ,
1)3' \ D4" , v no Sc COnOCC su h mcion . En l a re
gion H-2D de l os ra toncs B10 (112'') sol a mcntc sc h a cncontra -
do un gen de cl a ss l .
Receptores de las celulas Tymoleculas del CPH
H-2a
H-2
Fig. 7. 12. Organizacion de la region de clase I del CPHde dos
haplotipos, BALE/c (H-2") y B10(H-2 6 ) . La region de clases I I yI I I
separa las regiones H-2K yH-2D. Los parentesis indican espacios
Las regiones Qa, Tla yMcodifican moleculas CPH
de clase I ((no clasicasn
Las rcgi(tttcs ()a, - I ' LL ' Mu((1itiCan ttntlcculas C(tn una CstrttCtu-
ra parccida a las ntolccul . ts C}c Clan I dcscritas h:uta ahora . En
algunas 0CasionCS sc ban dcnontinado moleculas dc Class I atipi-
cas. El locus La ocupa unas 200 kh del AD\situado ell cl Cx-
trcntct distal dc H-2D; ' I . trj . 7. 12) . Esta rcgicin uxiifica las
moleculas (),t-2, 3, 4V; i, clue son detcctables serol(I gicantente,
Cinclusc tin conjunto do cntrc ocho (BALB/c1 ydicz ii B10 } gc-
ncs dc class 1.
Aunquc la region - I ' la rnurina file dCSClit)icrta inicialntentc
por codificar el antigcno ' FI . i del ingles rbvruus leukaemia, let]
cernia timica i, ha rcsultado SCr la quc Co110erlC tin 111,1\01- nuntC-
ret de genes de claw I , ; tsi como la quc presenta ntavor minter()
dc difercncias organizatitas cntrc I (ts haplotipos B10 v BALB/' c
{\, hq. -. 12) . La region ,b1 esti situada cntrc las regiones K\ A,
v contiene una %cric dc ~-enes dc class I , denominados MI
Est(ts gCnC,s l,rCuin . ut tin baj(( ~rad(t tic lxtlinun (ism(t .
En los sere\humanos existen tres loci de clase I
La region tic claw 1 htinttn. t Conticnc trcs I ()CI - tien(rmin; ttl(ts
I I LA-A, HI . A 11 t HI -A-(, ( ; ada locus cctdifca la cadcna pest
da de tin anti_9Cno CPHdc class I clasico, y la region contpieta
sc csticndc a to largo dc 1,3 milloncs dc bases tic ADN
U~q.
71. 31 . Sin enth:ug(t, tin analisis ntas dctallado dc esta region
ha resclado la existencia dc ntitltiplcs genes adicionales tic close 1.
I ' ucde quCI os genes HI . . A
-1 -:, F \' -G codifiklucn protcinas ( - I ' I I
tie ClaSC I , habicndose identificad() cl producto del gen HI . A-G
ell celulas citotrofoblasticas cztrasill(-)sitarias placcrttarias, a las
quo: se crec quc Pr(ttege del ataquc dc ] ,I Ncelulas \I ; matcrnas
(s . cap. 10 ; 1- En las prosintidaLiCS Cic los genes HL:A-( ; t
.
}{I ,:A A
genes principales
de clase I
otros genes
de clase I
H-2K
,1U, (clase I I )-(clase I I I )
K2,,, K

iclase I D-(clase I I I )
Fig. 7. 13. La region de clase I humana se encuentra situada entre
el telomero y la region de las clases I I yI I I . Ademas de los genes quc
codifican los antigenos del trasplante clasicos (HLA-A, HLA-B y
Genes de la region de clase I en el raton
H 7D
D'I p2-4

I Q11, 02

Q4-10
Genes de la region de clase I humana
TI ; i
Tll-17 737' T18 Tl-10
intercalados para alinear los alelos de los dos haplotipos. La
region Tla contiene el mayor ntimero de genes de clase I , aunque no
se conoce
sit
funcion.
sc cncuctnran otros genes do ilasc I , quc l)Ltcdcn scr la \crsicin
I nun:u1a dC I ()s ; (1Cncs ()a, TI a t _\I tntn-intts .
Los genes murinos de clase I I se encuentran
en la region H21
Las cadcnas u c jl sic la,s nurlccula . do: class 11 murinas cstan co-
dific. tdas pctr genes indepcndicntes, situados en la region I del
cornplejo H-2?. 1-1) . Los genes Ab s
.
Aa codifican las cadc-
n; ts
0
y a de la ntolccula A. Dc la ntisnta hunt,, los genes Eh t Ea
codifican las do,, cadcnas dc la nto1000la E. f La ncmtenclatura dc
I os g(!nCS indiCa ell primer lugar CI 1000S en quc SC Cncuentran t
a C0rltlntiaei(tn la cadcna
quo: codifican . ) Sc han clonado otros
Cuant(ts genes a ~' bdc claw 11, CM-Os productos protcicos no se
conoccn. l' no dc doss, Pb, Cs till scu(iogcn, rnicntras quC taros
dos, denontinados ()b ' EI ,2, son potencialntentc firncionalcs .
EstOS 6 16 1110S genes prCSCnt3n tin bajo grado do p0limorfisnw ~-
son transcritos, aunduc n() SC sabc si soil tradUCidOS .
Sc ha c(tnstruido tin mapa quc abarca practicarncntc toda la
region H-21, quc Csti ligada a la subrcgi()tt H-2K dc Class 1. Los
ratoncs dc los haplotipss h, s, ft qno cxprcsan pr()duct0s I -h: do
Class I I . Lets haplotipos bv s no transcribcn cl gcn 1 : a, pcro prC-
sentatt e(ntecnrraci(mcs Citoplasmaticas rntrntalcs dc cadcnas Eb.
l . (n r. u()ncs do: I ((s haplotipos fs
Cl
n() sintctii,ut cadcnas E. t ni Eb.
Los genes humanos de clase I I se encuentran
en la region HLA-D
La re i(nt I I LA 1) t(tnticnc gcncs dc al nutt((s NCis C. tdcnas a
dicz CadCnas (i dC rn(tiCCULts ( PH dc class I I i s. ,jiov 7141 . Los
prodUCtcts I ,rinCipalcs CI C la rCgi(nt (I C CI dSC I I humana SC Cn-
cucntran codificad(ts Cn trcs locus, DR, DL y DP, pcro tambien
SC hall (I CSo:trl)iCl -1,U mr(ts genes adici(tnalcN. La fantilia DR esta
A
30

J P5 3 70
92 80 21
J--1
HLA-C), se ban detectado otros cuantos genes de clase I , quc pueden
ser homologos a los quc aparecen en la region Tla/Qa murina . En
esta region tambien se encuentran otros genes quc no son de clase I .
-c o-
c-.. .u-
-c o-
c-.. hu.--

..- .. -.
-
C--. o- -. -c-. o- c-.. hu.-- , .u-
|- |
.4 -.- :u- .- .u-.- - o.,c.cc o- c. --. -
c. -- hu.-c , .uc :- oc- c. --. hc.ccc. --
-.o-. -.,-c-. .c. --. o- c-.. , o- c-.. u- .- -x,-.-
cc.,u-.- -c u ucc c - U -

h-., u-c --.
: ).
., -- c. u- .- -cu-- -uc. .cuoc--. .-
ccu. ,-.-- o-.-. co--cc-. cc-. .-. --. .)
, - cc c-o- u- u --- c-o--. c cc ,-- -
oc-. , ,uc .c cx,c.-oc., -. ccoc . ,- oc -.. -occ
-c. u -uccc .c :ucc-c. c c
- u- ,uc ccu cc .u. ..c.ccc. .-c., -. c-o-
-. - , .c -.cc- c -. ccu-. ,c,-cc cc
.-. c-o--. o- .u ,c, ccu. c. -oucc. . c. --.
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- - .)-, u- : -uo- ccc- .-oc -cu-,c. c.,c
:cc. c - ...- c-, )- , ) cco:c- c. -c
c. -. .
.- c-.-co

--:c oc - cc -. oc-
c. o.c. h-,c,c. : .5, , .-oc -.oc oc-
u.cc oc c-o--. : ,u .c x,c.. O.: c. .-u
occ .-. cc ., , ., .4..u x,c:- c.
--. --, - .uc .-- .cuoccc., -c h ,uc
c - -x,-.- -c cc-c, c. --. K-, O,
c - . u -uo .c u-c-.
- -c c c-.. uhc ccc- --. ,uc cO o: , u.
,cc-. ,uc ccc - - ,-.-cu .c -cc., -cc
,u c :O . cx,-.-o-. - .u,c:c ccu- :c. 'c. .u.
,coucc. .- c.uo- c c c-,uc
:c h- ccc-oc coc oc coc. c. --. .- c c-
.. .. ,uc .c cccc -co-c ccc-. oc -.-oc oc .---. -
ccc. oc --:c .- ch -h-c- u-. . . . h oc
-K, c coc -
)
--c ) .c c. occc. cc .c ,-c
cc. - c. .c c. cc -cocc. ,uc -,-ccc c - -c .c
c-.. .. u-
,c.c:..c o- -- .- ccc-- - - .ucc
o- uc cc - ,-,oc , - -. ,cx.o-o-.
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,c.c:.c , --ho-o .ucu- oc o. .cccu-. ,u cO
o:c- -c.c:..c c c.- c--oc -u--- - c -
c oc coc c -- .c. -cc. oc c-.. )-, . - -c
.c- u ,c-c.c chc .cc ,uc c. -cc. c-.cc.
oc c-. ., .. - -,coc : cu) u- .- c -. .,c
c:co-oc. oc -. o.-. .-c. -cc-. o- c. -cc. oc
c-.h ..

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:ucc-. o- ,cc-.-.-c o- --c.
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c-o- -cccu- ccc-- oc c-.. c , c. -cc:..c.
-.ucu, -. . ccc-- c--. -c-. o- - -ccu-
- --oo-o o- - .-cucc- o- -.c-coc. - c. -cc.
.c c-.. .c cccc- c --. -c-. ,c,--. oc c. oc.
c.
-,
, c, --c ,u oc - , : -uc- .... .. -.
cc.--oc
. .cccu-. oc c-.. .., -o- oc .--oo-o c
-c. c - :uoc , oc - c-o- ,c,,oc- -c cc,c,
.-c o- cc -. o:--- - c-o- h-,c,c
., . , .
u,c .)
.5, .
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, .., ., ., .4
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4, ,
u,c 5)
~
u,c ~)

.5 u.-c o- cc -. o:--- - c-o- h-,c,c

-., c. oouc. cc - h-,c,c -.- ., . , .
,-.-- - o.,c.cc u- .- .u-.- - - -- .u,-c Kc
coc. -.c. cc c- u- - -K. o- c-o--.
Receptores de las celulas Tymoleculasdel CPH
la, cadcnas mas polin16rficas sun I)R(i yI)()(), micntras quccl
polimorfismo do lascadcnasL)pp cs Agomcnor. I)Qrrprcscn-
ta polimorfismo, micntras quc las cadcnas I)Ra sun prbctica
ntcntc inNariablcs, vSerb sc conoccn dus alclos do las cadcnas
I)Ru. 1:,n las prrblacirmcs cxug;imicas, cn Isis quc lus individuus
posccn doshaplutipos dcl (~PI 1, SCpucdcn producir 11tolcculls
hihridas do class 11, con ii na cakicna pcrtcnccicntc a coda ha
plutipo. Esto genera una di\crsidad 1611 mayordo las ntulccu
las cxpresaclas.
El surcodeunion con el peptidode una molecula de clase I
es capaz dealbergara un peptidode8-10 aminoacidos.
~Existe alguna razon porla Clue la evolucion nohaya
desarrollado moleculasCPHcapacesdealbergarpeptidos
antigenicosde 3ode 30 aminoacidos?
La determinacion de la estructura tridimensional delas
moleculasdeclase I yII ha Ilevadoa unconocimiento
profundo de la manera en Clue se unen a los peptidos. Seha
sugeridoClue lasrespuestas inmunitariaspodrian ser
estimuladasoinhibidas mediantetratamientoscon peptidos
capacesdeunirsea lasmoleculasCPH. ZQueutilidad tendria
el conocimiento del sistema de union CPH/peptidoen el
desarrollo deestospeptidos terapeuticos?
LECTURAS ADICIONALES
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I . a mavoria do his amino,icidos pulintoSrficos do los antigc
nusdo erase I vI I est5n situaclos cn I :t parts superiordo 11 mole-
cula, cn cl protirndosurcogtrc constitu\c Cl puntu do UIli(')Il Coil
cl peptido. Asi, la variabilidad SCencucntra concentrada casi to-
talntcntc cn la hasc do dichosurcoocn ] ,is parcdcslatcralcs do las
IlCllccs acxpucstas al interior dcl surco. Lasconsccuencias de
cstn a. u11tu1,16611 . 1c antinuicidos polimorficos con rcspectu al
recrmocinticntu do los antigcnosporh:u- tc do Ids celulas Tsc cs-
tudiari con rnis dettllc en CI capitulo 9.
AI contrario Clue los receptoresde las celulasB, los receptores
de las celulasTsuelen serdebaja afinidad, ysoloreconocen
a los antigenoscuando seencuentran formando complejos
conmoleculasdeclase I ode clase II . Existen moleculas
accesoriasen la superficie de lascelulascluetambien son
esenciales para Clue lascelulasTpuedan interaccionarcon las
celulasdiana. Estas moleculasejercen diferentesfunciones.
~Queotrosprocesos, aparte del reconocimientodelos
antigenos, seproducen cuando unacelula Tentra en
contactocon una celula diana infectada porun virus?
En el surcodeunionconel peptidodeuna molecula de
claseII se puedenacoplarpeptidosdemayortamanoClue en
el caso de una molecula declase I . ZQueventajaspuede
tenereste hecho?
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E l sistema inmunitario as capaz de reconocer a
muchos antigenos (Ag) y de responder ante el l os,
mediante l a generation de una Bran diversidad tie
anticuerpos (Ab), producidos por l as cel ul as B, y de
receptores de Ag, expresados por l as cel ul as T.
Las inmunogl obul inas (I g) constan de cadenas l igeras
y pesadas. Las cadenas l igeras pueden see Ko i . E l numero
de posibl es puntos de union con el anigeno es igual al
producto del numero de cadenas l igeras y el numero de
cadenas pesadas.
Las cadenas l igeras de l as inmunogl obul inas estin
codificadas por segmentos genicos Vy J. Las cadenas
pesadas tambien estan codificadas por segmentos Vy J,
pero l a diversidad es aun mayor, debido a l a presencia de
segmentos genicos D.
La diversidad se genera mediante l a recombination de
un numero l imitado de segmentos genicos V, D y J,
que da l ugar a tin numero enorme de dominios variabl es.
Las cadenas pesadas y l igeras de inmunogl obul inas
sufren modificaciones estructural es despues de l a
estimul acion antigenica, en un proceso denominado
mutation somatica . E ste fenomeno no ocurre en el caso de
l os receptores de l as cel ul as T.
La capa:idad del sistcma inmunitario para reconoccr a I ris anti-
gcno% dcpcndc do to% anticuerpos productdos por l :ts cel ul as 1 1 s,
do l os receptores tic antigeno que cxprcsan l as rcl ul as T. Aunquc
l a hernia cn que l a% cel ul as l N Lis cel ul as B reconocen a l oos anti
gcnos son bastante diferentes, anibas pohl aciornes ccl ul arcs sort
capaccs tic rccrrno:cr una antpl ia ganta do anngcnos. Pest a [ as di-
fcrcttci:ts cntrc I ces anticuerpos s, l os receptores do I as cel ul as T,
l os proccso. cel uhtrcs N' mol ccul arcs Line gcncran l a discr%idad tic
antl xn tipo% do ntol ccul as son min, parccidos. I Mcstc capitul or sc
cstudia l a tin- ma en que cl sistcma inrnunitanor genera una enorr-
mc di%crsidad do anticucri" o% y tic rcccpton-c% tic antigeno do l as
cel ul as T (hCR, del ingics T icl l receptors), catia throe tic cl l os col t
una esprcifi:itl atl ,tntigcnica difcrcntc.
l . o% . utti:uctpo% l ,rcscntan una noiahl c divcrsidad, N prorporcio
ran tin numero do puntos do union diferentes suicientc ctmto par. )
rccontrrccr l o% mil l omcs tic dermas antigcnicas prcscntcs cn cl entrrr-
no. :Adcmas, cada dasc tie anticucrpo prscc una region cte:arra ca-
racteristica, tic tal forma que l as I gE . I xor cicntpl o, %orn i . y,aies tic
unirse a l os receptores tic F: tic I rr, ntastorcitos, micntras que hts I g(i
son wpa:es tic unir%c a I rr% tagocitors. Sc ha cstimado que cl numero
do anticuerpos diferentes que produce tin indisidur~ es nta)or que cl
numero tic todas l as dcrnas proacinas junta% . 1 )c I tcato, cl numero, tic
anticuCI ixrs que I ,rerduvimc,% CS tnasor que CI niu1 1 cro tic gcncs (I uc
conticnc nucstro gcnoma. ; ( onl or cs posibl c gcncrar scrnciantc tic
%cnidad? I A)% co):chtors aCCrca do l a sintcsis tic anticucil xrs h,tn cam-
biado cornsidcrabl cntcntc a l o l argo del tiernpo, pcrorc%,Arrprcndcn-
tc I rr 1 1 1 1 1 (1 1 0 Chic %c accr:o E hrl ich cuandor cmutcioi so teoria tic l a%
cadenas iatcral es a principios tic cstc sigl o qiq. 8 ' . l ) . Su con:cptor tie
l a sel ection inducida I xrr cl antigeno %c aproxinta ha%tantc al coil -
ccptcr ntodcrno tic scl cccicin cl onal , cxrcpto por cl hc:l to tic que cl
opinaba que cn cada cel ul a cxisnan %anon rc:cptorcs tidcrcntc% .
TE ORI AS SOME LA SI NTE SI S
DE ANTI CUE RPOS
Despucs de E hrl ich, l a situation sc I nio mas contusa . I . os pror-
bl cnt% surgicrrrn dcbido a que sc contcnzarorn a %intctizar machos
La generation de l a diversidad
/ Los TCR son generados por cuatro grupos diferentes
de genes: l os genes u y I i son expresados por l a mayona
Lie l as cel ul as T perifericas; l os genes y y ii, por una
subpobl acion de cel ul as T timicas y por una pequena
pobl acion de T perifericas.
/ La diversification de l os receptores TCR se produce
tambien mediante l a recombinacicin de segmentos genicos
V, Dy J, existiendo l igeras variaciones que dependen del
l ocus impl icado.
/ La recombination de l os segmentos genicos V, Dy J
esta control ada, al menos en parte, por dos genes
activadores de l a recombination I RAG-1 y RAG 2 1 , tanto en
l as I g como en l os TCR .
/Ademas de l as combinaciones simpl es de l as
regiones V, Dy J, existen otras fuentes de diversidad de
l os TCR y de l as inmunogl obul inas, como l a diversification
en l as regiones N, l a variation en l as junturas y l a presencia
de mul tipl es regiones D.
/ La conmutacion entre [ as diferentes cl ases de I g se
produce mediante l a recombination de l os genes
VDJcon diversos genes de l a region C, y mediante
diferentes sistemas de el imination de intrones isphcingl
del ARN.
Fig. 8 . 1 . Teoria de l as cadenas l ateral es de E hrl ich. La
combination de un antigeno I Ag) con un receptor sintetizado
previamente por l as cel ul as B (que en l a actual idad se sabe que as
un anticuerpo) desencadenaba l a production y secretion por parte
de l a cel ul a de mas receptores del mismo tipo. Aunque an el
diagrama se observa que E hrl ich penso que una misma cel ul a era
capaz de producir anticuerpos capaces de unirse a diferentes tipos
de antigeno, es evidente qua previo tanto l a teoria de l a sel ection
cl onal como el concepto de que
at
sistema inmunitario puede
generar receptores antes de establ ecer contacto con el antigeno.
8
La gereracion del a diversidad
ccmrptrcstos or~-anicos nut)-cu, c_ I .andstcincr f il e dcmostrandco
yut cl sistcnta innrtrl l itarico cr.t capaz tic rcaccionartrcntc a cada
unodc cl l os, producicndo anticucrpos especif icos. Noo se creia
1)osibl c yuccl sistcma inmunitario hul )iesc sidco c.tpaz, mcdiantc
scl tccicrrt natural , tic conscn- ar l os genes dc todos estos anti-
cuerpo% dirigiders I rente a compuestos artif icial cs sintctizados rc-
cicntcmcntc. Ftito I l cm al dcsarrof o dc l a hip6tesis instructi) a, SC-
gun l a cual una nuol ccul a dc anticucrpcr f l exibl e scria ntodil icada
porcl antigcno, dandol ugar : a til l puntode union conI Pl emen
tario. Concl CSPcctactrl articsarrol l odo l a hiol ogi.t n10l ccul ar a to
l argo dc ]as dccadas dc 1950 v 1960, l a hipotcsis instructix- a sc
hizoinsostenibl c, )a cl ueyucdocl aro yuccl mccanismomcdiantc
cl yucsc tcndria quc I l c) : u- a cabo l a su1)ucsta -instruction- scn-
cil l arncntc no c\istia. Los ccmccptos sc imirticron dc nucco,
l as tcorias scl ectiras x- ol x icron t ganaradcptos, proponicndo l i
nal rncrttc I crnc y Burnct l a tcona tic l a scl ccci6n cl onal . Scgun
csta teoria, cada l int6cito producetin uniootipo dc innnrnogl cr
l )ul ina, y cl antigcno ,cl cccioona \ cstimul a l as ccl ul as yucprodu-
ccncl ti1)o tic innumcrgl ohul ina aciccuado.
Sin embargo, csta tcoriu no cxpl icaba cl probl em.( dc l a di-
)crsidad dc l os anticucr-pos. Una sol ution consistia cn acimitir
( I uc txistia til l gen independicntc par: ( cada : uttitucr1)0 es1)ccif i-
co. Fsta sol ution prescntaba tin probl enra inntediato. Se subia
quo: l as caticnas [ it eras presentan tint secuencia dc antincoacidos
) Ariabic cn l a mitaddc l a cadcna, micntras yucl a otra mitad Prc-
scnta unit secuencia constants ; tic l a misma f orma, ]as caticnas
pcsadas presentan )ariahil idad cn un: t cuarta parte dc l a cadcna,
micntras yuccl rcsttr cs constants. Fn C.tso do yuccxisticscn tal l -
Los genes, ~ccinto era posibl e cl ue cstas secuencias constantes I ire
stnimual cs cn todcrs cl l crs? I )rt)er) BCnnett 1)ropusieron una so-
l ucicin a cstc probl cnta, sugiricrul co yuc l as partcs constantcs )
)ariabl es dc l as cadcnas estaban codif icadas pcrr genes dif erentes,
quccxistian sol amenteuncr co Limospcocos genes yuccodif icaban
l as rcgioncs constantcs i : ( : 1, micntras cl ue I x, rrgicrncs )ariabl cs
I ran coditicadas pcrr una gran cantidad dc genes dif erentes.
; Al tora l a tcoriu t' u sol o tcnia yuccxpl icar como cr: t posibl c sc-
mcjantc mul tipl icidad dc regiones xariabl cs! Para intcnttr sol u-
cionar estc probl cma tic l a di) crsidad, sc ProI rtrsocl conccptodc
1 . mul tipl icidad degenes

2 . mutation somatica
V
Fig. 8.2 . Se hal l propuesto cinco mecanismos mediante l os
cual es el sistema inmunitario genera dif erentes regiones Ven l as
cadenas H y L de l as I g:
1) Mul tipl icidad de genes. Existe tin gran numero de genes
dif erentes ( V1-Vn), y cada unocodif ica tin dominioV
distinto.
2) Mutation somatica . En l a ontogenia de l as cel ul as B se
producen mutaciones del genVinitial , cl ue dan l ugar a genes
dif erentes en cada cl on de cel ul as B.
3) Recombination somatica . Existen tin cierto numero de
segmentos genicos ( J1-Jn) cl ue se recombinan yse unen a l a
parte principal del gende l a region V. Este f enomenose produce
Generation de l a diversidad de anticuerpos
recr~ l i
l V I J2
proteinas de l a region V
nnitaiic' m son) .itica, xgiin el cual tin numcrcorcl atnamcntc pc-
cl ucno dc genes dc l as ccl ul as gcrminal cs tta l ugar a mil t )eos ge-
nus nttrtacios a to l argo dc l a tida cicl indi)iduo. Tambicnsc su-
girio cite podia cxistir tin cicrto nuntrrodc scgntentcos genicos
yucSC rcconil )inari.tn I ).tra darl ugar al gen Vcompl eto. I )urantc
cl cortc v reconstruction ticl AI )\ sc podian insertar nnCxoS nu-
cl ctitidos cn l os cxtrcmos scuicmados aumcnt: utdo .tun nras l a
) ariabil idad, I cn6meno qucsc cicrnonina dis crsidadcn l a region
porque l a secuencia noonce codif icada en [ as ccl ul as gcrntinal es .
Otra po sibil idad cs quc no sc tratc de una nurtacic5n, sinO do l a
util izacil on do tin panel do seutic>genes Para modif icar l a% secuen-
cias cicntro dc l a region variabl e mcdiantc tin proceso dc Con-
ti-sicin
genica . Dccsta mantra, sc abrian cincocaminos posibl cs
f i -cntc al probl cma dc l a gcncracion dc di)crsidad:
" I a nnrl tipl icidad dc genes dc l a region Vto Las ccl ul as germi
nal cs.
" La nrtttaci6n somatica .
" La rccombinaci6n somatica cntrc I cos cl cntcntos qut ccnnl )oncn
tin gendc l a region V.
" I .a cc)mcrsicin genie: ( .
" La aciicicin dc nucl c6ticios.
En l a actual idad, sc sabc yuc cstcrs cinco mecanismos intcr ic-
ncncn l a gencraci6n dc di\crsidad cn l cos rnamitcros l; f H. R. .3) . Es
intcrcs.mtccl I tccho dc yuccn I crs tiburoncs l a di)crsidad surgt
excl usi)amcnte det)ido a l a cxistcnci.t de tin Bran nunxrodc ge-
nescl ue ccxiif ican anticucrpos, sin yucsc produzca cn esta espe-
cic l a recombinaci( rn somatica, micntras yuc cn l as axes cl nu-
mcroc1c gcncs yuc codif ican anticucrl )os CS mtn' I )cyucf o, pcro
cl gradodc comersicin genica cs nun cl c)adojx . cap. 15).
VARI ABI LI DADDE LAS I NMUNOGLOBULI NAS
Las il l ntunogl cobul irras estancompucstas dc cadcnas hgcras

1)t
sadas; l as cadcnas l igcras pucdcn scr tic tipoo h oi.. Conl opracti-
camente cual yuier cadena l igera se Puccie tombinar con cual -
yuicr cadcna pcsada, cl ntimcrotic I )osihl cs 1)untos tic unioncoon
cl : urti( ' cnco Cs igual al 1)roducto ( I CI niimtr0 do catitnas I )csadas
4. Conversion genica

15
. Adicion de nucl eotidos
l
+seudorregiones V

+J1 12 Jn
fpnV2 ..OVni

+nucl eotidos
I I
recumbmacion
en l a ontogenia de l as cel ul as B, y conducea l a production de
una proteina conel ementoscodif icados pordif erentes segmentos
genicos.
4) Conversion genica . Se pueden copiar diversos f ragmentos de
ADNde una serie de seudorregiones Ven l a region Vpara
modif icar l a secuencia de ADN.
5) Adicion de nucl eotidos . Cuando se cortan l as regiones VyJ, se
pueden insertar nucl eotidos antes de unirl as en l as cl ue se
codif iquen aminoacidos adicional es.
Los cinco mecanismos intervienen en l a generation de l a
diversl cl ad de l os Ab de l os mamif eros.
t c l nt imc ro dc c adenas l i,~c ras. 1'art c t ic l a c - ariahil idad dc l a es-
t ruc t ura dc ],Is il l nrt rn0L;l ohul inds SC t l ehc a l as int c rac c ioruc Cn
ire est as dos c adenas pol ipept ic l ic as dit c rc nt es. Por c ic mpl o, si
ezist en 10' c adenas l igc ras ojit c rc nt c s, c ads una (IC Ids c ual c s Cs Ca-
pal. dc unirsc c on c uAyuiCra t ic l a,, If l ' c adenas pc sac l as dit c rc n-
t es, t c oric arnc nt c son posibl c s 10' ant ic uc rpos c oil dit c rc nt e
c sl ,c c if ic ic iad. Para c ada Lit ) () t ic ION t il x>s CIc CICICIMS Csist c n me
c anismos t 1c dic c rsif ic ac io'm indCPCndic nt c s, c a yuc c st an c odif i-
c adas c n c romosornas dit c rc nt c s i,f q . ,1'. . 3 ) .
E l l pol irnon- Iisnt o do Ids innurnogl ohul inas sC dc bc a c ariac ior
rt es c n zomas mut disc rst s dC 1 . 1 m<,Ic c ul a ,411. ,"'. - f ) . 1- : n primer
l ugar c st udiarc rnos l a variabil idad idioot il ,ic d, Cs c 1c c ir, l a yuc ',it [ - -
- C c omo c onsc c uenc ia dc l a xariab) l idad dc l Iwnt ot ic union c orn
CI ant i,c no.
habat \ Wit anal izaron l as rc gjonc s variabl es a part ir dc l as sc -
c uc nc ia, t ic arninoac ic l os dc muc has c adenas IiL;c ras \ pc s: t das.
Ut il izarom c omer t irc nt c dc ant ic t rc rpos it l c rt t ic os c c l ul as do snit
l oc al izat ion c romos6mic a de l os genesdel CPHyde l os rec ept ores de ant igeno
Fig . 8. 3 . Los numeros indic an l a l oc al izat ion c romos6mic a de l os
genes de l os diversos pept idos en l osseres humanosyen el rat on.
Todos l os l oc i est anc ompl et ament e separados, c on l a unic a
exc ept ion de l a c adena 6 del rec ept or de l asc el ul as T(TCR) , en el
mismo l oc i q ue l a TCR(s.
Variabil idad de l a est ruc t ura de l as inmunogl obul inas
W; 1 . isot ipic a

2. al ot ipic a

3 . idiot ipic a
Fig . 8. 4 . Todosl as inmunogl obul inas present an l a est ruc t ura
t et rac at enaria basic a . La variabil idad de l as mismas es de t res
t ipos:
1 . La variabil idad isot ipic a aparec een l a l inea germinal de t odos
l os miembros de una misma espec ie, dando l ugar a l asc adenas
pesadas (t o . 6 . 7. o;, u) , al asc adenas l igeras (Igx, i. ) y a l as regiones
est ruc t ural es V (subgrupos) . 2. La variabil idad al ot ipic a se debe a
l a exist enc ia de dif erent es al el os dent ro de una misma espec ie.
3 . La variabil idad idiot ipic a se debe a l a diversidad de l ospunt os
de union c on et ant igeno (parat opos) y, en c onc ret o, est a
rel ac ionada c on l os segment oshipervariabl es.
Ioma ) Cnr11oreS dC c c l ul as 11 monoc l onal c s produc t oras dc ant i-
c uc rpo i . t ) bsc rc iron yuc l a , ariabil idad dc l a% c adenas l it c rsu i.
sc c o>nc c nt raba c n t l - CS rc giomCS hil ,c nv- iahl c s, rodc ac l as porr una
sc ric do aminoac idos c ,t ruc t ural c s yuc presc nt aban poc as saria-
c ionc s. E st as rq ~iomes hipc rc driabl c s sc c ic nominan rc giout c s dc -
t c rminant c s dc l a c ompl c n,c nt aric dad f R1) ( . ) \ , Como sc ha
dCr11oSt I- ddo Post c riorment c , spin Ix, yuc c st al ,l c c c n c l c onl t ac t or
t oil c l ant igenoo.
Los est udio~s inic ial es t irerom Il ex : t t l os a Cabo en rat omes, una
espec ie c n l a yuc nac nos c ic l 5 ) '%, dc Iors ant iCzrc rl ,os Cont iCl l en c a
c l enas -1 . , por l o yuc l a di\ c rsidad c s mc noor. i E st o c s c l ebit io al pe
q uc f iur n6nt c ro dc genes Vi, c 1c l rat on, s Dc c st a t irrma, 12 sc -
c uenc ias dc c adenasi. dc ent rc ]as 19 yuCSC Cst udiaron resul t aron
sc r idc nt ic as, mic ruras yuc l as ot ras , sol : unc nt c dit c rian c nt rc Ni
v dc l a sec uenc ia pro t ort ipiCa Cn t ut uspoc os aminoac idos) hr7. R- i'i .
1) c l a misma mant ra, l a variabil idad t ic Las c adenas pesadas
t ant bic n sc c onc c nt ra c n t rc s rc giornes hipc rvariabl c s, c zist ic ndor
una c ic rt a \ - ariabil ic l ac l residual a ambors Iado~s do l as RI) ( :
(f q . S. G1 . l as rc giomc s c st ruc t urdICS t ic l as c adCn: t s PCSadas I Ids sc -
c uc nc ias sit uadas c nt rc Ias Rl ) ( ) sC puCc ICn c l : t sif ic ar c n gr- t ~pt rs,
sc girn CI parc c ido o ic ic nt ic iad t ic sus sc c uc nc ias (;J iq . ~1'. - ) .
Variabil idad de l as inmunogl obul inas
Variabil idad de l as c adenas l igeras i.
c ambios de bases c on respec t o al a sec uenc ia 7- prot ot ipic a
Fig . 8. 5 . Sec uenc ias deaminoac idos de siet e prot einas i. 1 de
miel oma murino. Las posic iones amaril l as indic an ident idad c on l a
sec uenc ia prot ot ipo (MOPC104E ) , mient ras q ue l as marc adas en
rojo c orresponden a l asdif erenc ias. Derec ha: n6mero de
modif ic ac iones de bases del ADN nec esario para q ue se produzc a
l a c orrespondient e al t erat ion en l a est ruc t ura de aminoac idos. E n l a
part e deabajo se muest ra un graf ic o de Kabat y Wu, en el q uese
represent a l a variabil idad de l asc adenas l igeras, expresada c omo
el c oc ient e ent re el n6mero de aminoac idos det ec t ados en una
c iert a posit ion y l a f rec uenc ia del aminoac ido masreit erado en esa
misma posit ion (c omparese c on c ap. 6) . Fl ec has: l ugaresen l os
q ue aparec en aminoac idos adic ional es en al gunas de l as
sec uenc ias est udiadas.
pept ido rat 6n ser humano
IgH 12 14 115 , 16)
16 22
r: 6 2
TCRu 14 14
TCRj3 6 7
TCR ,f 13 7
TCR6 14 14
CPH 17 6
b2- mic rogl obul ina 2 15
posic i6n 0 25 5 0 75 100
prot eina de miel oma
SAPC 178 1r- - - - - -
-
T- - 1- - 14
HOPC 2020 L- I 2
SAPC 176 / -
- I 1
RPC 20 / 1
Y5 606
Y5 444
PC 5 060
variabil idad 15 0 -
100
0
0 25 5 0 75 100
posic i6n
Fig. 8. 6 . En este grafico de Kabat yWuse observa que l a
variabil idad se concentra en tres regiones del dominio variabl e de
l as cadenas pesadas.
RECOMBINACIONDE LOSGENES
DE INMUNOGLOBULINAS
Los segmentos genicos VyJde l as cadenas
l igeras se recombinan para dar l ugar a tin gen
que codifica el dominio V
(-On l a iia

~xi. iccio~~t :c l a , tccnicas ~irl

- \I)\ rcomthin . tntc, sc

pudoi Cntl n-cndcr cl anahsis Lie l ots genes cl ue CodifiCan l oss anti
cucrpos. , A rain de CStttN Cstudios, se descubrioi que Ias rcgioncs
constantcs v sariabl cs dc Ias cadenas l it rras est n cotdifiCad; ts pOr
dots scgntcntos indcpcndicntcs do :'\l )\. En Ias ccl ul as que not
produccn . tnti000rho%, CNIOSSCgmcntos QCt11COS SCCncucntran
el l l )Ouici0 IICS nIUV distantcs dcntro del cronutsontt, nticntras
yuc el l Ias ccl uhs (] Lie Si cl ue Ion produccn l os scgntcntOSSc cn-
cucntran m. is pro'tsimos . Sin embargo, l os dos scgmcntots gcni-
cots not sc l l cgan a unir dircctantcntc, ni sigUicra cn Una Ccl ul a 11
La generation de l a diversidad
variabl ei- 150
dad
de l as
cadenas
pesadas
100
50
Variabil idad de l as cadenas pesadas
20 40 60 80 100 120
position
estructura
El grupo VH IIIde cadenas pesadas humanas
RDCI
Fig. 8. 7 . Esquema en que se comparan l os 65 aminoacidos del
extremo amino de seis miel omas humanos del grupo VH IIIcon l a
secuencia prototipica TELLos aminoacidos identicos a l os cl ue
aparecen en TEIse muestran en col or amaril l o ; l os aminoacidos cl ue
difieren de l os que aparecen en l a misma position en TEIse
totIJIMCtttC cl ifcrenCiada, eino yuc Cl ucthn separadots por UtIOS
1 . 500 pares de bases. Enti-C l os scgntentos \' t
.
( : se cncuentra si-
tuado tin pccl ucno tranio dc Al )\ dcnortninado set mcnrot I ticl
ingl cs joiuittq, union), que cn ] ONCrOMO-, al ma-, rcordenados Cst. i
UnidOdirectantcntc al seg, mcnio \' . ~ El set mcnto> J no sc tl chc
confundir con l a cadcna J cl ue aparccc cn Ias IgM\ Cn
] ON
di-
tncrOs tic IgA. ; ~
Estructura del sistema de cadenas l igeras . El scgntcnto gc
niCo \'K Cotdific :t l a rrgiottt \' Lie I. ts ctt] Cn . x l igCr; ts Lie ; uttiCUcrp0S,
h. tsta CI :urtimriciCIO95 incl usitc, Cl scgtncntot gcniCOIr< codifica
CI rCStt) de l a region \' ~fl t . 8A, Sol o C\Istc l ul l gctt para l a region
constants, pero en l os hombre-, dc ION'6 gCncs de \'t; , 35 sal t
potcncial ntcnte fil nciomal cs, 10 muestran cictcctos Ides t 25
sotn Scud0gcncs . I)urantc cl proceso dc dil ercnciacioin tie l as cc
IUl as l inl 6idcs sc produce tin rcorcicnamiento del AI)Ndc mode
yuc unot do l o', genCS\' se titl e coil unit dc IONcincot genes 1, dc
manes que se puccictt ol , tcner unas I50 reggiones cariabl cs dc
Ias cadenas r:130 > ; , ). Cacia scgmcnto \' \a prcccdido pots Urta
SCCUCnCia SCna1 o hdcr, que COtl SIStC en ttna Corta SCCUCnCia hi-
drottitb. t cncargada tic dirigir l a cadcna hacia cl retiCUl o Cntto-
l tl :tsnt . iticot . 1 . :t %CCUCnCia IIIICr CS C%Cindid:t el l diCho rCtiCUIOcn-
dOpl asm tit:O V, a Coil til l UaCioin, l a ntotl ccul a cs proccsad :t a trascs
dc ht via do %CcrCCio'nt intraccl ul ar .
El l OCUs del gin } . ItLiIMttttt ContiCnc tin grupo tic gcnCs \',
perct each UIIOLie JO-, ?genes C: sc acompann de Lil t tinicot gen J.
Sin embargo, cl l trOCCSOdo rccotntbinaciom \'-J cs parccido al cl ue
sc ha descrito part Ias CadCnas rc f f11 . 5' . 91.
Tras l a rcotrdcnacio'tn, siguc c\isticndo tin intr6n (sccucncia
intCl -C:tl :tti :t no codifcadorai cntre l ots genes I s
.
cl gen yuc co
difica l a region (:. ACOntinuaci6n, todo cete scgntcnto c1c AI)N
!oicsdc cl l idcr hasta cl c\trcntot del ; gcn incl uidots l ots intro-
ncs i cs transcritoo t
.
da IUgar a ARti nucl ear hcterotgcnco
iAR\l tn), cs dccir, AR\m no procesadot . N'UStardC, SCIICta a
Cabot cl proccso do Chntinaci6n tie introncs l spl ici; Jgl , Obtc-
niendotSC tin AR\nt cl ue pucdc scr traducido para dar 1Ugar a
protcinas.
estructura

RDC2
muestran en rosa oscuro . Dentro de tin mismo grupo, l a mayoria de
l as diferencias se concentran en l as regiones determinantes de
compl ementariedad RDC1 yRDC2. La tercera region hipervariabl e
no se muestra en l a figura .
position
1 1 ^ ~
20
L i I
TEI
EV0LVES000LV0PGGSLRLSCAASGFT
BRO
30 35 36 40
1 il _i I
F S T S AV' Y
wLvR
QIAIPIGIK G L
50 52 53 65
- I ! I I
E W! V GWRY E GSS L T H Y A, VS V Q G
YYNIMN SIA I G-TIIAIGjDj~Y,
TUR
IRV L S S Sjik
POM
L
1"" SL
GI
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K,
~! DI
TIL
V
_S
I , Z GLL
-! V_
SZ SI
Mu
TRGGLE ~, LVFS, VT ! FYTE L
WAS
DI IM!
AI
K - IQ
E'A INSI
F,
Vt I Vn
~
I V
1
I - ~V1
Los segmentosgenicos V, DyJdelascadenas
pesadasserecombinan para darlugara un gen
quecodifica el dominioVH
r~ir,> > I - rri. th lc do Ltti ' . xlci. u pcsldastambicncsti codificada
pr~r ~cgntcnurs' i, nii<~s

din embargo, cn cstc caso sc gcncra

V1
J2
J2
V1
Produccion decadenasti en h umanos
J2
V-

D1 - D30
I - - - jL- -
V3 - -

! ! , Vn
RecombinacionV- D- Jen h umanos
genV- D- J
funcional
Recombinacion delosgenesdeinmunoglobulinas
unodiscrsidad adicional, dch ido ala csistencia do un tcrccrscg-
mcntogcnico 1 ) (dis crsidad) i; / itf. N. 1 0) . El ugmcnto1 ) Cs nntrs a-
riah lc, canto cn to rclatiso . tl nuntcrodo codoncscoma a la sc-
cucncia do }arcs do bascs. En los anticucrpos qucSC UnCn al
dc. \trano, cste segntcntocsti compucstopordosaminr~: icidrrs; cn
Fig. 8. 8. Durancela diferenciacion de
lascelulas pre- B seproducela
recombination de unodelos diversos
genesVrcdel ADNdela celula germinal
(V1 - Vn), quequeda apuestoal segmento
Jr< (Jr<1 - JK5) . La celula B transcribeun
segmento deADNa un transcrito de
ARNprimario, quecontieneuno
secuencia interpuesta degran longitud
consegmentosJadicionales eintrones.
Este transcrito seprocesa aARNm
mediante la reunion porelimination de
intrones (splicing) delos exones yes
traducido porlos ribosomas a cadenas
kappa (k) . En la imagen el ADNdela
celula B serepresenta en marron claro,
el ARNen verdeylos peptidosde
inmunoglobulinas en amarillo. Sdlo se
muestra unodelos multiples
reordenamientosposibles.
JOJ1 1 6
t -
V~3
ADNdela celula B
genes
CHde
ADNde
la linea
germi-
nal
Fig. 8. 9 . En la diferenciacion delas
celulas B, unodelosgenesVi. dela linea
germinal serecombina consu
correspondientesegmento J, originando
unocombinationV- J. El genreordenado
es transcrito, dandolugara unARN
primario quecontieneintrones
(segmentos no codificadores intercalados
entrelos genes), exones(quecodifican la
proteina) yunocola depoli- A. Este ARN
es sometido al procesodeelimination de
intronesyda lugaral ARNmensajero
(ARNm), quees traducido posteriormente
para formarla proteina correspondiente.
Fig. 8. 1 0. Enel loci genicodelas
cadenaspesadasse recombinan tres
segmentos, para darlugara un exon
(gen V- D- J) quecodifica el dominioVH.
Delos masde80 genesV, unos50 son
funcionales, mientras quelos restantes
sonseudogenes. En lascelulas B unode
los genesV serecombina conunodelos
treinta segmentosDyunodelos seis
segmentosJ, produciendoun genV- D- J
funcional.
CK
ADNde
V2 V3 Vn 1 2 1 3' ; 4' . 5 la linea
germinal
V2 ' 1 1 4 J5]
ADNdela
celula B
LV2 41 [J5 [_ Ca
primario por- A
' V2 4 Gc
ARNrn
poh - A
cadena
VK CK
kappa
Produccion decadenasi. en h umanos
: 01 r. I , 1 1 - ' -
J1 C1 I J2 C2 I I J3I ' ' ~C3 LJ4 C4 J5 C5 JG [C6 J7 C7
C2 ADNdela celula B
C2 ARNprimario
C2 ARNm
i C2 cadena lambda
.i j~~ic+ c~ i c+~.+cic
c. qu~ .~ +~ i .c.++ cc +i .~ +.~i .i.i cc c i+,c+
cc., c. i+cucgc. i+ cuc c~cc cc "c .cjcc ~+c+.,
: .)uccc .i ui c+c+ L) cc i) iic c +ic i +
.c+c cc u +g ~. .~j~c. L) i ~j+c L) .)uccc .c .c+ci .~
j+ c. giui. +c .i c+ccic., .+ yuc.~ jccc ccccc. c~
+cugc+c cc i .ccui, c yuc nicc yu~ + i , Mc+c i i c+
cc.+cic .~i i+ c \+.i i cc i .~ ni ccccicc , .cj
cuc L) ~ i ,, +ci. jc+i ~. E ~ ccc.ci L4 c c
cuci 8 .cjc+w \L, cc c. yuc i ~c. 32 cc c. )ccc
.cuccjcc. ic.u i +cc.ic yuc, icci., .c ccucc jc
+c. \. . y.) ic+c+i c. ~ .c ccc.ci. L: y L, i ju.M c~ c.
cui ~. gcx++i .c +uc+c)i , iyu~ cci.+i c ~x+.~ c +ccc+ , cc
yuc c)+ )u u i. i i c+)c.+cic .i u++ cc+ic cccc+
ic+c+ +c c. .cjcc. \, L . cc .i. cicci. gc.ici. ui cc
,i. +cc. g+c+gi c. cc i+ic+ +cic c i ~j+c +cc+ic
+c i ccg ~~i+ccic + )3, yuc ui gi. ~.c+i c~ gu
c) +c u+c cc c i+jcc E i juc. .+.ci., cci i .i+ +i
+c c. i+cuc )c. i+ccxic, ci. cciy .i. c+.ccc+i. cc .c.
u+cucgc .c cccci ~ c+cni ~j+c
.i. ~j+c~. \.~ ~cc~i y~xg~.i c~ .ci
gcjiici, cui~ i g+~i .i.~ c~ i +ci .~i
uicc .c +u+.i i c+ccic. i+i c. ccc c+cc. iq cu).
cuic i . ~ cci c i gccc +cgc .+~, ic++cc, i cigic+c c
cc c.guc.i .cc i cici i+jcc igiccc c + ccc) c~
c+icc, .c quc .uj+cc i cx+.cc+i +c + gccc.c c~ cc.ic
. c gcjiicc E i icui + ic, .iccc.
+ ~
.. ,) LL`LLLL,LL ` LL
g+~ uji ci c _ucjc .i. cj+cc. \iyg+x+i. i .i. c
j+cc. L, .+ccc cic ~ c .cc c cc quc i .ccucc+i cc \ L, c
jc \i. gc).+c, c. ++ci ) c.i :~+ cc.c ici E cci. .i.
~.gcc+c. cc g+i~. ~.uc+ici. c.+.c ui ++ci ccg+i cc ~.c jc,
, cc) cc ui +.i c.gcc+c c .c cn.c)i i+ic+c)~. c~ i .c
cucc+i Ec c. .u~. nuwc. 1 ic. g+i~. .c icc )i
+i. .+ 2"+, cc ). uc cc)+c).,
E.~ cgcc+c ci c)++ . ui c cici ci+cic +c iuc u
+cucgc., c) quc .uj+cc yuc i iu+u+cic gcc+i .c ccc+ci,
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cc). \c c :"+, cc ,,+. .cucc+i. +c++ci. cc+ci.
.i u+c c~ c. .~j~c. j~+cc. ~.i
ccc ici gc .~cu~c+i. .+uici. ~ c. . icc.
c~ c. j~~. \, LyJ
. ) c )+, + , cc .c .cjcc. jc+cc. + iccc ++
c, c.cci ) i i ~ ccic+c+ cc j~~. .uc+ci ~. cc , +. ~j c.
~+i , c.
.+~
.i. cicci. +j~i. gc.ici. c cg+~.i ccccc c
~ci+.c ~xic.) cc+ic c cui .~ . c i cinc ~.i cccc+
c+++, , in~.~ c~.cun+cc .~cu~c+i. yuc .M. ``` icui
c)u .cni c. cc cccn+ic+c .+q 8 LL)
Li cc c.i. .ccucc+i. .~ ccuci cc+c~ ici_w" 3_
.+~
c. .cj,cc. jc+cc \ L) c.+.c ~ c ncgic)
~~+.1, c. + ii cjc +c, +.c, .cju+cc gc + c.gic+icc
..\~ .ccucc+i + ) : . i cc+ . \icc ) , i cc+uic+, c c +c
c) ~~~~~~ ) + ii cj c~ +.c .cc+iic~
ccc i+ci +, : cc ccc .c .cjcc, L) . cc .i. +ci. jc
+i ~., .c ccuci i .ccucc+i .ci ccc.gcc+c~, .cic+i
in+c gc + cicc + ncgicc .cgiicc. gc ui .c
cucc+i c c~ici 23 ci.~.) i .ccucc+i n~gic+ci

c
ic+ci quc .~ ccuci i cc+uic+ cc + .cjcc \. , LL
c L) c. ccg cci+i cc i quc g~c~c~ i .cjcc) . , L) c -
cc c yuc .c ~ccc+i .c. ic. cc ci.~. c cgic_i+i., ui
.+~
L2 ci.~. cc cj+uc , c )+ ) cc 23 ci.~., L`
+ ~
cc c.gc +c c
i ui cc c+i. cc+- ci. +c i ccc ~ c +c~, c.gcc+icc
E. gcc~.c cc cccc+ ic+ c.+ ccc icc, i cc. ~
gi., gcc cc. j~~. ic+,icc~. c~ i ~cc),+ic+c + i~+ . c
i~G 2, c~ +j c. cccn++c ic +c+ +cc ) c ni +cc.
icc yuc .i. ic~. ~ .c yuc .i. j~~. ..+ ..,v 2 c
.c icc. ciccc +c cc u i. Gy . icui., i yuc c .c ci
gic~. +c .+~+ci cc~gc~. +c ,i. cc u i. G+ +ucjn)c +
i., c.g~ckicc c ni c~c.icc quc i +c ~uc+i
LL , ui c+cc+i quc gccucc i jui. cc u i. +c, c.ci +c
i c+u i ).~i, c u i c. jicc) +c cgc.+c +c c. , cc. i, G
. y . v 2 .cc. c.uc+c. cc .u.ic. +c ~L) .+c+cc). quc
cc+cc .ccucc+i. .c ,i \cic ci., _ui) cc .ccucc+i.
c cg,u c_ix+i. +c L 2 c 23, ,i.c.

. + L . L G2 gu+.+c, +c.,
ni ccic.icc yuc c.i. .,cc+i. +~+~c ~ i cvic+c
+c, ccg c_c .+ig+cc cc cc. i .i g+ci .i.c cc c.c
.)ccc.c cc.+.. c i u+c cc i,~+ . cc i .ccucc+i ci
c+ci gii yuc gc.c+ccc .c iiji i~, 2, yuc c gu~
+c +ji i ~L: gc) .+ .c c, c~ci +c i .ccucc+i c cgic_ici
cc .cgiic+c 1 cc L2 ci.~. Lc.guc. gcc.. i .+ig.+. c~
.i. .ccucc+i. c cgic_ici. cc L2 23 ci.~. E.~ gcc.c g~
c~
.~
cc+icc gcc c ccg c_c L.+ . i~G 2~ i .ccucc+i ~
cgic_ici cc L2 ci.~. c~ c)icc c. gc c cc ).c_c L.G L
~ i .ccucc+i cc 23 ci.~. c~ cicc Lc.guc. cc i
u+c,
.c
gccuc~ i c.c+.+c c++j+ci gc .i. .~cu~c+i. n~gic+ci. ~ c.
n+c. cc , i. c ,+cc. ccc+.+cicci. \L)_ _ c. ncgi cc.
.i c.c+.+c cc+c.i +ccuc+ccc ui gcyuc+i .c uc+
cc cc+u+cic ~ .i. gc)x++cicc. c~ c.cc , c~ ncgic
c .c+i ycc i ~j+c ccc+.+cicci E.i .ci .~ ci +~c ucjc
cic~i kiggi
~cu~c+i. c~ ~ccc+ic+
2
cic~i g~.ici
~xc~.

ic~c.+i
E +c~. .~cu~c+i. c
~gi~_ici.
. c+c.+i

c +c.+i
c juic.+i
+j 8 LL ~ ni gcgu~.c qu~ c. icc~c++~c.
~ccc+ic+c. qu~ .~ gccuc~. i u+.~ c. .~j~c. \yJ
cic~i. +j~i. r) L) y \, LyJcic~i. g~.ici.) 2) .c
.ic+ +icc. gc ~ ~cccc++~c gc gi~ c~ i~G L y i~G 2c~
iy .~cu~c+i. c~ ci.~. c~ c. +c~. qu~ .~ ~c~i i
cc+uic+ c~ c. ~x~c. 3 c~ \yc~ Ly iyqu~ g~c~c~. i
~x~c : c~ J y c~ L .i .~cu~c+i c~ c. ~.gic+icc~. c~ L2 y
23 ci.~. c ~.i cc.~ici, g~c .+ c ~.i .u cj+uc, qu~
cc~.gcc~ i ui c cc. u~ i. c~ i n~ +c~ c~ ~L:, c~ .ci
qu~ iy .~cu~c+i. n~gi y ci~+ci. igi~c~+i ~ ~ +.c
icc ~ iycc. n~ +c~. c~ ~L:, g~++~cc i +~icc+ c~ iy
gc~+i. i~G
poraction tic las protcinas ICNG en una rotura tic doblc cadcna,
yuc genera una zones pares tinalizar la codificaci6n . In vitro sc
pucdc tisualizar cstc teno)ntcno dc torte con t;tcilidad, micntras
quc in riro sc tc con mat-or dificultad, aunyuc tambicn SC pro-
duce, dada quc se introtiuccn ntas nlOdlfieaeionCS cn la Z011. 1 an-
tcs dc la union iJ ia. 8 ' -1Zi .
El punto en quese unen los segmentos genicos V
yJ puede variar ligeramente
l . a cnstcntia do ligeras tarrtciontcs cn cudnto) . t Los I)()sicio)ncs vii
quc sc rcctnnl)inan Ion segntci)u)s genera aun n)as ditersidad .
Porcicn)plo, cl antinoacido 9; de una cadena ligera n suckestar
codificado por cl ultimo codbn dc[ scgmcnto ,,ci ico \ ' ; cl anai-
noacido) 9(i suck cstAr codifie:tdo po)r Cl primer triplctc ticl scg-
ntento Ih . Sin embargo, cn algunas ocasioncs, cl antinoacitio yuc
oittpa la posici(Sn 96 csta ctxiifitado por un triplctc hibrido, ti)r-
ntado por ht segunda t
.
la tcrccra base, o silo por la tcrccra, dcl
prin)cr triplctc dcl scgmcnto) Ih,
t
.
la printcra o dos prinxras ba-
v
l
AIG' ,A T 91
-I
17
TI TI A
13
1
~ ! ,Aii` ,

1~ -( IA
T1I All
Mecanismo de la recombinacion V-D
Escision

Escision
bAT`

TACITA
1
f~ TI. Al

ATGAT

7 23 9

912 7
formation de la horquilla
CT' IA~
~
IAITJ
rotura en unacadena
union yrelleno
I9' 12

7
ITAFCITA
ATGAT
resolution de la horquilla
~ G' ,A GIA TAT GCPC A T' ,, Ai~
adicion de region N
irG,ATATATACITA lGAGATATGCC AC;TA
0

t- _
T

T! A~ 'IT ATA TGAI,TJ

IC T' ,, C'

CGG TA T' GA- T

TI A
F
1
T' C~ TA TA C' ,,,G' ,,GIT' A TIGtAT
union y relleno
Recombination de los genes de inmunoglobulinas
acs tic] intrtin contiguu al cstrrmo ;' dcl scgmcnto genies) \ ' '
I` J i i . 8 . 13 ' 1. Esic tcnointcno pro\ oca t ariacioncs dc la sccucncia dc
anunoacidos . Es cs idcnte yuc pares quc sc prt)duzca una cadcna
ligcra tiutcional, no sc dchcn proxlucirdcsplazanticntos do la pall
to tic Icctura; si Ios segmentos sc ttncn fucra dc fast, los anti
cucrpos yuc sc producer no SOIL fil. 1116011,11CS.
En less cadenas pesadas Sc pucdcn producir imprccisioncs pa-
rccidas . tl unirsc Ios scgmcnttx gcnicon 1) t
.
Ill, pudicndo) rcsul
taratcctados hasta 10 nuclctitidos i. /in . 8 . 14) . Adenaas, czistc una
cnAnta, la tlesozinudcotidil transferasa terminal, yuc CS capaz tic
inscrtar unos cu. tntos nucle()tidos entrc los segmentos 1) t
.
III o
\ ' II t
.
1), sin la colaboraciom dc un ntt)Idc ifrt. ," ). 1Z) do ADN. La
adiri6n de estos nuclc()tidos \ se (J Ctt()ntlna ditersidad de ] . I rc
gitin \ . 1-;n los ratoncs, la acti\ idad de la cicsoeinuclcotidjl traps
tcrasa terminal atmtcnta con la toad, por to yuc cn anintales adul-
tos sc oltscrt an segmentos Ntic Bran Itntgjtud. Dcbjdo a esto, la
t :u' iabilidad dc less rcgiones 1) pucdc llcgar a scr- tan grantic yuc
los scgnxntos genicos 1) originales pucdcn scr irrcconocibles .
Fig. 8 . 12 a) Tras la sinapsis de less secuencias de less senales de
recombinacion ISSR), less dos SSR son cortadas con el ADN
interpuesto y se unen en sus extremos terminales para
conformar un ADN circular aislado (b) . c) Los extremos de less
dos hebras de cada region codificadora se unen de forma
covalente para formar una estructura en horquilla, estructura
que se rompe introduciendo un espacio en una de less cadenas,
en un punto aleatorio, mediante la action de una endonucleasa .
d) Los huecos en la secuencia son completados mediante
sintesis de ADNyse ligan los dos extremos . e) La rotura del
ADNde una de less dos cadenas determina la formation de
secuencias palindromicas (p), que amplian el tamano de la
region juntural (indicada con un recuadro azul) . Se consigue una
diversidad todavia mayor mediante la adicion de nucleotidos
(diversidad de la region N) por action de una deoxinucleotidil
transferasa terminal, fenomeno que se produce sobre todo en
los reordenamientos de less cadenas pesadas, pero se puede oar
en ciertos subtipos de cadenas ligeras (f) .
La generation de l a diversidad
D iversidad de cadenas l igeras generada mediante recombination variabl e
AD N
de l a
cl dck
l inea
germinal
CC ' T G.
I
T L
PC 2880

PC 6 6 1 , ' . :
G
PC - 1 41 0
Fig. 8. 1 3 . Las secuencias Vx21 yJ1 de l a l inea germinal se
pueden recombinar de diferentes maneras, dando l ugar a l ax
tres secuencias de aminoacidos diferentes que aparecen
en l ax proteinas PC2880, PC6 6 84 yPC7940. PC2880 contiene
prol ina y triptofano en l as posiciones 95 y96 , debido a un
proceso de recombination en el extremo del codon CCC. En
PC6 6 84, l a recombination una base mas abajo da l ugar a l a
presencia de prol ina y arginina . En PC7940, l a recombination
dos bases mas abajo del extremo de Vt: 21 da l ugar a dos
prol inas.
AD N '
rec ombinado

T GI G
95 96

95 96

95 96
ptoteina
i
Pro tT rp I

Pro I T rp

FPro I Pro
Los r, ttorncs col t inmunrkl cficicncia contbinada grave N' I D '
del inl ; l c% sarin- combined immuut, d(f cirate! no prokiucen ccl u
l a% ' I
I I I
R tmtcional e% , dcl )idor a anonl al i. v, cn cl procc% o tic re
conthinacioin \ ' - ( I ))- j .
MUT ACI ON SOMAT I CA
Los genes de l ax cadenas pesadas
de inmunogl obul ina sufren modificaciones
estructural es despues de l a estimul acion
antigenica
I

, it nul t. utontrs % onn. l tit. t% yuc , l ununt . l rt . ul l a divcr

~i . i . 1 . i

. 1 ntttuCrl )os . t l o l argo dc l a % ida do un indi% iduo ha

% I LI tr nl otito dC tl iSttl % l ort durantr inucho ticnl po. (' onto sc
h: 1 tisar , tntrriorrtncntr I v. / irf . 1 . , ii, 1 : 1 mavon- i: t tic I : u wcurnii. 1 s ticl
% istcnl a dc cadenas l igeras I I nI ttrinas sore idcnticas, c\ isticndor
tinicanl cnte pcyuciia% variaciornc% en l ax regionc% dctcrnl inantes
dc l a cornl pl cmcntarictl ad, yuc (] al l l ugar t un total dc oel ur % c-
cucncias. Sin cntbart; o, sorl anl cnte % c ha cncontrado ul l wgntcn-
tor genitor VI A en coda genornl a hapl oitic, yuc coincide corn l a
principal sccucncia protortipica cormtin; l arr canto, l a apariciortl dc
codas l ax variances do csta sccucncia ha tic scr dchida a nttrtaeior
ties % onl atica% , cn l ax quo: rc% ul ta su% tituida una % ol a haw. T anthicn
% c hal l dctcciado mtttaciones sornaticas en l ax cadena% l igeras k
en l ax cadcna% pcsadas.
2
D iversidad de cadenas pesadas generada mediante recombination variabl e
VH D
~T ACT ! , I, GI G1 T AC
C- T GI GT A' I Ct
A, GI AiGI A T ~GA. rT , , AJGI GI T AAT AGC, , T AC' T ~T T G GGT A
Arg _ Asp

- T yr

T yr
i
Gl y

Ser- T yrI T rP
M1 6 7
S1 07
M6 03 A, ct AM

T yr T yr e; I , Ser
M1 6 7

Arg

- Atip I

Al a i Asp

T yr

C, 1 , ,
Fate coitccpto x ha % i% to rctorzado por l or% c% tudios I l c% ados
. t cabo ion un. t tamil ia do anticucrl )o% capacc% tic unirw al anti-
gcnor f tstitril col ina . Se hal l wcucnciado to tal incntc l ox wginento%
\ ' I I dc l 9 anticucrpos tie CstC til )or . 1 )I CZ dC Cl l r r% I )rCSental l 1 1 1 1 . 1 sc-
cucniia identica i~~prototipica- 1 , micntras tl uc l ox otrors nuccc
diticren dc c% ta sccucncia cntrc unit v ocl l o aminoacido% . El gc
noina de l a ecl ul a germinal sorl antcntc conticnc l a % ccucncia - - pror
totipica , , , to yuc indica quo l a% otra% sccucniia% dcbcn hahcr sttr-
gidor Como conwtucncia tic nt1 itacioncs % ol l taticas (fiq . 8. 1 5) . Es
soa , prendente yuc tokl as l ax niutaciones sc dctcctaron el l innuul o-
gl orbul inas dc 1 . 1 % cl ascs I g. \ c I v(' , for yuc % ugirrr yur l a% nutta-
ciotnc% cstan as, rtiadas coil 1 , 1 tonnu1 t. 1 tion Cntrc l ax ditercntcs cl a-
% C% t1 C il l nttrnogl orbul inas. Logicatncntc, % cran scl ccciornada% l a%
cariantcs sontaticas quo: prcwnten unit mayor atinidad porr cl , 1 1 1
tigcno, conl o sc 1 1 . 1 observador el l cl trio tic I on anticuct- l urs tfcn-
ic t titstin- il corl ina, en l ox yuC I as variantcs prcwntan mavorr, tfil l i-
dad yuC l o% Al l ti"I Crl )oa akiil iCAtl or% Cn l a l inea germinal .
F\ isten al gunor% datos tl uc indican quo l a rcgioht del . - 1 1 )\ yuc
to kiifita l a rcgiorn variabl e I )uCtie prcuntar una% taws dennttaciol l
cspccial nl cntc cl cvadas . Pctr cjcnl pl o, al cxaminar l ax SCUtcncias dc
nucl cotido rs tir cl o ts : tntiiucrhrn : ul titintm il ic rl ina I idiotipo ' I 1 5 ), sc
ha ohservador titl e prcxntan nuntcrosas nuttaciol l c% coal re% pcito
a Lt % rcucncia tic l a l inen germinal (en l a pnrtcul a \ 1 1 6 : " % c hal l
encontrado nuuaciones el l cl 3, 8' % . de l ax bast% t. Estas al )arccen
unto el l l ox intrones conto cn l ots exotics tic l a region V, l )cror no
en l ax sccuCntias contiguas, for yuc intpl ica yuc l a region \ ' , cn corn-
juntor, prcscnia una tasa dc nurtacion cspciial mcntc al ta I J? r1 . 8. I hi.
Sc produce nnitacion sontatica cn l ots ccntro% gcrininal cs, tic for
01 , 1 yuc sc dctcrnl ina l a % upcr% I % cncia tic l a% ccl ul as que hal l pro-
duodcr anticucrl ms dc ntavor atinidad. Este proric% o sc descrihr el l
dctal l c Cn cl capitttl o I I v dcl )cntic dc l ax ccl ul as h v de l ots ccntros
l ; crtninal es, cantor sc tl ctnucura el l l ox ratoncs atimicol s yuc care
cel l tanto dc l a% icl trl . 1 % ' I - armor (I C l o% ccntro % gcrininal es v el l 1 . 1 %
rana% yuc I x)sccn ccl ul as T , l xror no ccntros gcrminal c% , no nton-
trando ningl unt do I o% don inaduracioxt por afinidad .
Por cantor, l a diver% idad (I C I tn Anticucrpos surge a distinurs I I I
vrl rs. En primer l ugar e\ i% trn nl iil tipl c% gcnc% \ ' yuc SC rCCtrI I I
binan eon I on wgineino% I % l ) . La imprccisil m tom yuc % c pro-
ducen cstos I cn6 rncno% dc rccorntbinacion introduce iwcvas
variacioncs. ()l )% cr% c% c quo: l a cstructura dc l a printrra \ wgunda
region hil )cr% ariahl r cst. i n cordificada% intcgranl cntc p(rr l ots gents
tic I . I l inen gcrininal . RI )(: 2
I l ene una Bran diversidad corditica
da Cn cl gcnoma, inicrnr. 1 s tl uc RI X' - I sc (l it crsifica ntctl iamc
nuttaci(in % onl atica v RD ( - 3 coma resul tador tic l a recorntbuta-
cioin . ('. onto practicantcntc omal yuicr catl cim l igcra sc pucdc cm-
parcjar con cual tl t6 cr cadena l tcsada, l a gran cantidad dc corntbi-
n, trionl c% , 1 sl ur l )uctl rn d: u l ugar : unI I Cnta catraorrdinarianicntc
1 . 1 diversidad l fi4 . S. 1 - i. Prohal dcntcntc, to l l il )Crntutacioin scnna-
tir. 1 da l ugar sol anl cntc al 5" tie l a variahil idad total do: l ax % c-
cuCncias, l )cror ha% ta un 90" tic l a% iel ttl aS I t prcwtttan gents \ ' I I
quo: hal l c\ perintcntado al gun til )o do nttitacion sonl atica .
T yr
1 $r
Asn I Ser I T yr- ) Phe I Gl y - T yr
T hr T rp
Fig. 8. 1 4. Se muestran l a secuencia
de AD N (1 ) yl a secuencia de
aminoacidos (2) de tres cadenas pcsadas
cl e antifosforil col ina . La recombination
variabl e de l as regiones V, D yJ de l a
l inea germinal produce variaciones (col or
naranja) en l ax secuencias de
aminoacidos. En al gunos casos (p. ej . ,
M1 6 7) parece que hay insertados
codones adicional es. Sin embargo, estas
inserciones siempre son de mul tipl os de
tres bases, por to que no afectan a l a
pauta de l ectura.
51 01
A AG, AT LT_ ALCI T ACI GG- T ] A' ~ T A'
M6 03 ACAAAl T T AJT AI C, GI GT ~~dT AC
111"'IFiD-1 -

10

20

: 10
HPCM1F-
HPCM2 7
HPCM3L
HPCM4
HPCM5'1
IgG
HPCG8I
HPCGllI
HPCG121
HPCG13[
HPCG14[
estructural

HV1 estructural
r

I
EV.
KLV. ESGGGLVOPGGSLRLSCATSGFT. FSE)F~MBA'VROPPGKRLEINIAASH^," :. NU T. 'FVt. ASVKGRFIVSRDTSOSILVLOMNA. LRA. E()IAIVYCARD
Fig. 8. 15. En esta figure se comparan las secuencias de
aminoacidos de las regiones VH de cinco anticuerpos IgM y cinco
anticuerpos IgG antifosforilcolina procedentes de hibridomas,con la
estructura primaria de aminoacidos codificada en el ADNde la linea
germinal T15. Lasposiciones que coinciden con las de la linea
0 DIVERSIDAD DE LASINMUNOGLOBULINAS
DE OTROSVERTEBRADOS
Los tiburones poseen tin repertorio limitado
de inmunoglobulinas
EI(icsarr(III(,tittlll r: l, rrt(wi(Iamplil,,itanntu: rp"lieshit,nlm
inll)Ort,uttc cn la c\0 lucion tic I(rs \rrtcbrad()s, habicndOsolo
cionad0 cl problcrna cada grupo tic forma tlitcrcntc . En Ions elas-
mobranquios,cntrc 1()s quc sc cncticntran Ion tiburoncs N las ra-
\as, los genes
tic
la% cadcna% pe%ada% sc dcsarr()Ilan tic la mjsma
fimna yuc los tic la% cadcn: u ligcr. t% i. tic los ratones. Existc una
unidad b: isica \'It l)Iil-Dtl2 1II ('II yuc sc repitc \arias \cces,
Ivro c()nto Ices Icn(')mcnon de rccombinaci(')it SC 1)r(xiuccn 6utica-
nlcntc dcntro tic cada una tic c%t,t% unidadcs, I()% dilcrcrucs %cg
memosgcnicos no %c pucden rccombinar cntrc si. Estoda lugar
. ) 1111 rL'I'trt(,ri(I I'Ast. Intt IIIIIIIALI(I
Las aves utilizan la conversion genica para
diversificar tin repertorio bastante limitado
11 11 utlrarilI LIIILtl ti11Hr(In-tl 1"III,~ 1""tt u1I IIII11trr(I dC 40 lts
0 ~J111-n1(n- Cl LILIII III Itn(,,I(,i~ulln . I . tstr. u1111III. IrL11rItntc pcquc-
iw. Fit cl sisicnla tic iatic0 as llgeras sol: uttrntc c\istc till seg-
nunt0 gcnic0 \', till() I \Lint)(; . ('(m las cacicnas pesadas ocurrc
alga parccido,c\i%ticndo solantcntc till scgntcnto V\ tin() / .
Aunque aparcccrl trn(ts 16 segmentos llti,la% secuencias tic todos
cllos son mu\ parecitlas,por I() yuc contribu\cn poet a la gcnc-
racion tic dilersitiad . I)csc a cstas importantcs limitacioncs, cl
11()11() I)ucdc dcsarrollar rcspuestas cficaccs tic anticuerpos,di\cr-
sificando secucncialmente MISn10 IcCULts tic anticuerpo.
(orrientc arriba- dcl gcn \'l se cncucrttra una region yuc
c0 nticnc 25 secuencias parccidas a VI,pcro yuccarccen
tic
c\on
lidcr, rcgi(nt promotora \ la% caracteristicas secuencias tic hcpt5
nlcro-cspaciad()r n()namcro ncccs,uia% pare la rcorticrT,tci(~n \' 1.
I'Mos scudogcncs n()soil intitilcs, sinoque SC utilizan cn till 1)r0 -
ccso
tic
con\ersion genica cn cl yuc sc inscrtan fragment()% dcl
xud0 gcn cn la region \1. \iablr. Este CStin proecso continuo,
que siguc ocurricntlo dcspucs tic yuc las MILLts Bha\an al)an-
donado la bursa; . t I() largo
tic
la \ida
tic
una cclula Bsc pucdcn
pr(xfucir nuiltiples procesos tic con\crsi6n .
Mutacidn somatica
HV2

estructural
50

70

80

90
)gloounnas ae otros vertebrados
germinal se muestran en amarillo; los queexisten diferencias de
aminoacidos se muestran en color rose. Tambien se indican las
regiones hipervariables (HV1,HV2). Solamentese observan
mutaciones en las molecules de IgG, y aparecen tantoen los
segmentos hipervariables como en los estructurales.
Mutaciones on el ADNde dos genes VH de T15
M60 3
VH

DJH

Jl12
HV1 HV2 HV3
Fig. 8. 18. ADNde dos anticuerpos antifosforilcolina con el
idiotipo T15. Las lineas negras indican las posiciones en las que se
hall detectado mutaciones con respecto al genoma de la linea
germinal. Existe tin gran nOmerode mutaciones en los intrones y
exones de ambosgenes,peroespecialmente en la segunda region
hipervariable, HV2. Por el contrario, nose observan mutaciones en
los genes que codifican las regiones constantes.
Siete mecanismos de generacion de diversidad en los anticuerpos
1. multiplicidad de los genes Ven las lineas germinales
2 . recombinaciones V-J yV-D-J
3. adicion de nucleotidos en N
4. conversion genica
5. imprecisiones en la recombinacion
6. mutaciones puntuales somaticas
7. diversidad de las cadenas pesadas y ligeras
Fig. 8. 17. Como cada mecanismose puede producir en
conjuncion con todos los demas,las posibilidades de aumentode
la diversidad se multiplican en cada fase de la sintesis de
inmunoglobulinas.
10 0
La generation de l a diversidad
En c l l oc us gc niuo tic Cadc n: ts 1l c satias SC l ,rtxiuc en tinc intc '
nos parc c idl ~s, c \istic ndo hastt 1( ) ( 1 sc 11d11gc nc s \'t I yuc .uuc n-
t .u1 l a divCr51d .1d mc di.! I : tc nl c c : I mtinu pit c c +n\c rsitin parc c idc n.
Los c onejos podrian util izar l a c onversion genic a
para diversific ar su repertorio de antic uerpos
I .1~ inmunc +'l ++hul inas do l us Cc l nc il l s 11,111 c c n1st1tui,il l sic ntl ,rC tin
nl is( tril ) , C I ) CCial l nentc c n to rc l : uit rl a l a rc t;ul ati+m tic sus al c tti-
pus . AtutyuC l os Cc ntc jos POSCett 111LI C110S genes VH, m: is del 8 0` sl ;
dC I ds c c l tl Lts Butil izan CI gc n \'1t m: is prozimo al segntc nul D.
I ia\ datrrs rc c ic ntc s quo: indic an c l ue l os c onc jos taml ,ic n podrian
util izar c l ntec anisnto tic c omc rsi( in genic a para djsc rsific ar c stc
Un1CO p,Cn \'if .
Es posibl e que l os seudogenes tambien
intervengan en l a diversific ation
de l os antic uerpos de l os seres humanos
Al ,,;untx sc gnuntl l s t;c nitl l s I t s
.
j NC hrc 'sc ntan tambien Cn 6 111,11111
tic
sCUd0gCnts . F: n Lt .t, tu.I l idad, 1-1 CXistCnCl a tic pro c c so>s do c on-
wrsio'n genic a c n l a generac ic in
tic
regiones Vc n l os sc rc s htl nta
nos Cs tin I Cma c sl 1Catl atiV0 t
.
do intc rc s.
Las ovejas yotros rumiantes diversific an
sus antic uerpos mediante mutation somatic a
[ ,( I N runl i: ul tc s Csprc san 1111 .1 I ,I n1il ia tic 'Cnts \'I 111niC,1 c 1ur,ul tc
t .

111 c i1LI , hCDI 01nsi"uCn Ji\Crsid,n1 I I l Cdi .u1tC MWinttnsa nut

X'11 ~+~1n,itiC: 1 .
Fig. 8 .18. Los genes de l as regiones
c onstantes del raton estan situados 8 ,5 l ob
pc orriente abajol l del segmento V-D-J
rec ombinado. En el inic io de c ada gen C
( exc epto C( i) hayuna o varias sec uenc ias
c onmutadoras ( c irc ul os rojos) , que
c orresponden a una sec uenc ia situada en el
extremo 5' del gen I t. Esto permite que
c ual quier gen Cse rec ombine c on V-D-J .
Parec e que l os genes 6 util izan l as mismas
sec uenc ias c onmutadoras que l os I t, pero que
en l a produc tion de I gD, el segmento de ARN
c orrespondiente a l a transc ription del gen u es
el iminado. Los genes C( que en u y,,,
,
2a estan
ampl iados en l a parte inferior) c ontienen
antigeen~o primario '
respuesta
de
antic uerpos
respuesta primaria
antigeno sec undario
. .
I gM

I qG
respuesta sec undaria
intrones que separan l os exones de c ada
dominio I C1, C2, etc .) . Los genes ,,,
,
poseen
tambien tin exon independiente que c odific a l a
Madurac ion de l a respuesta inmunitaria yc onmutac ion de c l ases
tiempo
2
Fig. 8 .19. 1) Tras una inyec c ion initial de antigeno se produc e una
respuesta de antic uerpos que son princ ipal mente de l a c l ase I gM; l a
respuesta que sigue a una segunda inyec c ion de antigeno es
predominantemente de l a c l ase I gG. En l a figura se muestra el
mec anismo subyac ente a esta c onmutac ion de c l ases ( derec ha) .
2) El i l a respuesta primaria se transc ribe l a region V-D-J junto c on
tin gen p. Una vez el iminados l os intrones durante el proc esarniento
" GENES DE LA REGI ON CONSTANTE
DE LAS CADENAS PESADAS
l 'odas I : ts Cl aws tic il l ntunogl obul ina util izan CI ntisnuo Cc tnjuntc ,
do genes tic regiones variabl es . Cuando una Cel ul a madura pro-
duc tl rra sic antic uerpos c onmuta l a c l ass do innrtutogl obufna yuc
prc oduc c , l us c anl hios yuc SC I ,rtxiLI CCn atc ttan sc d: unc l ac a l a rc -
gic in c onstants do l a, c atic nas l ,c sadas . Esto se I ra dc ntostrado
ntc diantC Cl c studi<r do tnic l onras dohl c s, c n l os yuc sc Cntuc ntran
sinnl l tanc dnttntc Cn CI SUCrt1 dc ts til ,os tic antitutrl ,os ntum( ) C111
nal c s. Sc ha ohsc rtado due l os antic uc tpos I gMC l qG tic utt pa-
Cic ntc c oil ntic l tntta mul tipl e pc >SCc n I : I s nl isntas C: uiCnas [ items
1
.
l as mismas rc gic ntc s x'11 ; ]as iinic as nul tiific ac ic ntc s aparc c c n Cn
hs regiones c onstantes, yuC c onnttitan c ntrc
I t \ ";. 1) c l a misnl a
forma, c n l a supc rfic ic
tic
l os l intiodtos sc suc l ett c nc ontrar si-
nn11tanc antc nrc I L,Mr I gD; c n c str C.tso l a Csl ,c tifitidad tic 111111',11
c ol t c l antigeno tanthic n es identic a, pest : t Lt ditc rtnti.t tic Cl ass.
1OLI OS I c es gCnC" tic l a', rc i'i0nc s COtl Sl al ttC, c stan situados
'<COrric ntc abajw, do 1Js sc gntc ntos , c nic os I . En c l rat6 1l , C.xis
tc tin gc n l ,ara c ada 111111 tic 1115 isotil l us I gM, I gEC I gA I : p . c t
.
til l gc n Yl ,ara Cada uno do l oss c uatro tfitc rc ntc s isoripos tic I gC,
~-el , y2a, .;2t, t
.
y3) 8.I M. "<Corric ntc arriba tic l os genes p
se c nc uc ntra HI MSCCuc ntia c onntutadora ! S, del ingl es smitrhl ,
titl e tambien ,1parc c e ~~c orric ntc arril ,a,,
tic
c ada unoo do I l l s dc ntas
genes tic 1-Cggionc s c onstantes ( C\CCpto 8 , i, . ,1', M.
En l a Jiqura I 1 .33se nttl c stran I c es genes ( : del l oc us I gH hu-
mano v ]as tormas
tic
c onmutac ion
tic
c l ass.
Genes de l as regiones c onstantes de l os ratones
I gM
ARNprimario
madurac ion I gG
region de bisagra ( H, del Ogl es hinge) , ytodos
l os genes c ontienen uno o varios exones que
c odific an l a I g de membrana ( M) .
genes
I + ~~Jperdidos
ARNprimario
V-D-J y3 ARNm
del ADN, se obtiene ARNrn que c odific a I gMde sec retion. Durante el
proc eso de madurac ion se produc e una rec ombination de l a
c onmutac ion de c l ases entre l a region de rec ombination Sp yuna
region de c onmutac ion situada ,c orriente abajol l ( C-f3 en este c aso) .
Despues se el imina l a region interpuesta previa formation de tin
buc l e, c on del etion de l as regiones interpuestas yunion de l as dos
regiones c onmutadoras .
genes de l as rer. ii stantes
5,
I DI J yYZ6
'! 2, 1,,
3,
5', C1i ;C21 C3 C4 M1
I -
M, C2 -- 3
La conmutacion entre clases se puede producir
por recombination genica odebido a diferentes
sistemas de elimination de los intrones (splicing)
del ARNm
la coi~ : : nut : tcicm enlrc cl. tses CS tin aCOntCCInlIClrle~ inapoml . antc Licn-
tro tic. otcso tic rnaduracicin dc Las respucstas innaunitarias, y
Puede it aconnpanada oprecedida por cicrtas mutaciones sonaati
cas. En Primer lugar se transcribe tin scgmento conrplctoLic ADN,
quccomprcndcla rcgicin \'it rcconabinada \ qucse cxticntic has-
ta las Leeiooncs constantcs Sa
.
la ; a ccontinuacion, Sc I,roxiucen dos
naolcculas ditcrentcs dcARNna, scguncl sistcnaa tic elimination dc
intrones utihzado; antbas comtienen la rcgicin \" II, hero una
docllas contiene la rcgicin constants la y la otra la ti . P: urcc qucen
algunas ucasiones Sc transcril,cn Coiljuntantcntc segnacntos mu-
chontis largos dc ADN, coil to yuccl proccsodc clinainacilm dc
intrones da lugar a otros clases dc inllrLmoglohulinas, todas CILas
cull la misma rcgicin VI I (ftrr. S. ZO) . Este tenoimcno sc ha obscraa-
doen cclulas yucproduccn sinnrltancamcntc Igal cIgE.
Sinembargo, cs nays frccucntc yucla connunacioin entrc cla-
ses sc dcba a till proccsodo rccomhinacicSn cnu-c los punros S, to
qucda lugar a la formationdo tin 1111CIC V a la 6111111. 16011 Lie Lill
scgnlcntodo ADN, con la consiguicntc aproximacioin tic otra re
gidn ( : al gcnV-1) j (fps. 8. 19v 11. ?3).
Las inmunoglobulinas de membrana y de secretion
son producidas mediante diferentes sistemas de
elimination de intrones del ARNprocedente de la
transcription de los genes de cadcnas pesadas
Lt, in'rIunooi; l()llUlln : as tic nacnahran: t irctchtorrcs tic antigcno)
sum idcnticas a las inrraarno" loohtrlinas tic SCLI -Ctlcna {anti(ucrPos)
cxccptoo porcl liecho tic yuc I)caWcn tin tram<I adiciomal dc ami-
nuacidos en el cxtrcnao carhoxilicoa dc coda cadcna l,csada. Por
tanto, las inmunoglobulinas do mcmhrana son li ;,cranacntc nay
cores yuclas dc secrcciona . Sus aminoacidos adicionalcs atraxic-
san la membrane cclular \ sirccn Para fijar la naoalccula a la bica-
pa lipidica . ELL la IgMdc ntcnabrana, [)or cicmplo, exists tin
tranao Lie aminoacidos hidroolobos I lipofilos l comprcndidoentrc
dos zones tic aminoacidos hicit- 6filos yucSC sit6an a ambos Lados
do la naernbrana ifiR. 8. ?1 Y . Sc crce Clue Ion aminoacidos hidrci-
fbbos adoptan la conformacicin dc una hclicc u. inmcrsa cn cl
scno dc la mcmhrana. Las inmunc>gloahulinas tic mcmhrana SC
encucntran solanacntc ell Hernia dc cstructura tctracatcnaria b: i
sica, sin yuc 601- 11101 mica Polimcros.
La sintcsis dc las dons tornaas dc intntuao`; lobulina se Ilcsa a
cabo mcdiantc difercntcs sistcmas dc transcription del gcntic la
Conmutacion entre isotipos mediante diferentes sistemasde elimination de intrones
ARNmde IgD
ARN
primario
ARNmde IqM
V-D-J
V-D-J
FL
u
Fig. 8. 20. Cada celula Bproduce Ab de diversos isotipos a
partir de tin Onico ARNprimario de gran longitud. En esta figura
se muestra tin ARNprimario Clue contiene to y 6. La
poliadenilacion se puede producir en diferentes puntos, dando
lugar a diferentes sistemas de elimination de intrones, conto
Clue se obtiene ARNmde IgD(arriba) o de IgM(abajo). Ademas,
en esta region existen otros puntos de poliadenilacidn, de los
Clue depende Clue la Ig producida sea de secretion o de
membrana.
Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas
region (; dc las cclulas gcrn1inaIcs f firi. R. ?21. Sc crce qucla se-
cuencia do Poli- . Acs imPortantc a la horn dc dctcrnaioarClue ARN
SC I,ruduce ell cl procesodc transcripcicin, hero no se conocc cl
mccanisnro suba accntc.
REGULAC16NDE LASINTESIS
DE INMUNOGLOBULINAS
Es idcntcmcntc, la rcgulacicin tic la sintcsis do innaunoglobulinas
POI- Parts do I : as cclulas I,roductoras cs till procesocomillcjo.
En l,rimcr ILI,; ar sc produce La rcordcnacioSn del gcn 1), yucsc
aproxima al gcn 1, a contill uaci(Sn sc line a ellos cl gcnV. En Las
Moldslire-13 se Puedcn ohscrsar cadcnas uhicnCOnStitUldaS en el
citolalasnta . Estas cadcnas rccicn sintctizadas pcrnaanccen unidas
a las prortcinas Bill,%Gltl'-8 del rcticulocndoplasnaatico> hasty yuc
se asocian con una cadcna hgera . Las cclulas pre-B no producer
taxicnas ligcras, pero si pcyuerias c: uatidAdes tie cadcnas scudoli
gcrasl,arccidas a Las ligcras 0. 5 a
.
V

-, ell ratomcs \
.
1-1 1

cta
launaanos), Clue sc asocian con las
,
cadcnas la y lacrntiten yuc se
transpoartcn cantidadcs I,cyuctias dc IgN1 hacia la superficic cclu-
lar. Sc ignore la tuncio'm tic cstas naoicculns parccidas a leNl, pero
los ratones incapaces de producir estas cadcnas acudoligcras Inucs-
tran una marcada disminucioSn ell los hntocitos B. La cadcna
la
estinrLrla al locus h pare clue cstc tratc dc Ilesar a cabo la rcorde-
enlace
disulfuro
IgMde membrana y de secretion: rattin
secretionfps)

membrane (tam)
T'556
G

( T) 556
K +
P
T
L
Y
N 563
V
S
L
I
M
S
D
T
G
G
T
C 575
576 i~ YJ
Fig. 8. 21. Las secuencias de aminoacidos del extremocarboxilico
de las IgMde secretion y de membrana sonidenticas hasta la
posicidn 556. Apartir de este punto, la IgMde secretioncontiene
20 aminoacidos mas. El aminoacido653 (asparagina) esta unido a
una molecule de hidrato de carbono; el aminoacido 575 es cisteina
y forma enlaces disulfuro intercatenarios. La IgMde membrana
posee41 aminoacidos mas a partir de la posicidn 556. Hay tin
tramode 26 aminoacidos hidrofobos comprendidoentre las
posiciones 568y 595, situado entresecuencias de aminoacidos
cargados. Puede Clue este tramohidrofoboatraviese la membrana
enforma de dos giros de helice u. En el interior del citoplasma
queda on tramocorto formadopor aminoacidoscargados
positivamente.
La generacion de l a diversidad
IgM de membrana yde secrecidn
nation V-/, v cn l os casos cn quo cstc proccso no ticnc cxito, esa
misma cadctm Cstintul a al l ocus ~ , . SC Suponc quc CSte fcnonun()
SC prOducc rcpcticianicntc tanto en Ios cromosontas ntatcrnors
contor cn l os patcrnos, hasty (] tic SC coaisiguC un gcn tintcional o
cl material genctico sc agota, cn tttVY) caso sC aborta l a Ccl ul a.
Unasrz yuc l as regioncs V de unaccl ul a yuedan construidas, to
nor Sc tnoditican, cxcepto por [as sariacioncs tiuc pucdcn intro-
ducirl as mutacioncs sont ticas. Sin embargo, aiut SC pucden pro
dttCir conmutaciones entrc Ios ditcrentes isotipos, asi coma Ios
cantbios yuc conduccn t l a sintcsis tic inntunogl obul itm tic sc-
crecion Cuando l a ccl ul a sc actisa . Ln l a l iqura 8. ?3 sc nutcstr. t un
resumcn do Ios Itcchos c hip()tcsis rcl atisos a cstc tettl : t .
Las cadenas de inmunogl obul ina son traducidas
yse dirigen al reticul o endopl asmatico
\ntcs tic Il cc. t r a cal l ( l a sintcsis tic I0S ;uitiCUCrl x,s, cs nctcsari(,
cl intinar Ios introncs dcl AR\ primario. El principio y cl fin tic
coda uno de Ions introncs prcscnta unas SCCUCnCias tic bases cspc
cial cs, dcnominadas junturas tionadora \ accptora. Sc crcc yuc CS-
Las junturas intcraccionan ntutuantentc v corn ] ,IN ribonuCICOpro-
tcinas ticl nudco>, dando l ug: u- a l a Cl intinaci6n do Ios introncs
l a rCtntiom tic Ios cxtrentors hbres rcsttl tantcs, con to quc se
oil
ticnc cl Al t\m. Por supHCstor, Cstc }1r(KCSO LICbC SCI- I1CVA(r a
cal l () con l a precision suticicnte para que I : t pauta tic Icctura del
ARNnt nor Se s- ca atcctada.
El AR\ ntcnsajcro do l as itutiuno1-l ohttl inas cs truiucido s Ios
pcil tidos nacicntcs son transporrtntl os hasty CI reticul o endopl as-
matico, asocibndosc ntl s tardc ] . is cadenas pesadas coil l as l igeras
,1. ?4i. Las torntastic ntcmbrana \ do secrecion tic l as innut-
nogl obul inaSson proccsadas tic ditcrcntc torma, do tnancrt quC
a1C. utccn sus ctttpl azanticntos correctos, aunque Ios mccanisntos
impl ications cn cstc proccso, no sc conoccn coil (ictal ic.
GENESDEL RECEPTORDE ANTIGENO
DE LASCELULAST
La regi611 dcl T(: Ryuc se uno al compl cjo antigeno-(: I'l i cs ge
ncrada p(rr cuatro gnu})ors de genes ditcrentcs . Lots grupos do
gates of \ ji son cxprcsati0s por l a matona do l as cel ul as Tpcri-
tcricas, micntras quc I(ts genes y y Sson cxprcsadors por tma Sub-
l tobl aci6n tic Ccl ul as fdcl tintor v por unit pobl aci6n minoritaria
tic Ccl ul as Tperitcricas . Estas cadenas sc asocian corn l as cadenas
y, 6,
e
V ' do l a mol ccul a ('l )3 para dar l ugar al TCRconnpicto
f v. ca}, . 7 ).
pol i-A
Resumen esquematico de l a sintesis de Ig
cadena pesada
1 . recombination D~ J
primer antigeno
Fig. 8. 22 . Esquema de una region de
ADN que codifica IgM. Se muestran l os
exones de l os dominios p3 ytt4 (H3 y 144)
y el segmento transmembrana y
citopl asmatico de l a IgM de
membrana (M). La secuencia 3' que no se
traduceestara en l os extremos de H4 y de
l os segundos segmentosde membrana
(S= codones de terminaci6n). El ADN
puede sertranscrito de dosformas. Si l a
transcripcion se detienedespues de S, el
ARN con l a col a de pol i-Aes procesado
de formaque origina un ARNm
correspondiente a una IgM de secrecion.
Si l a transcripcion no se interrumpe yse
Il ega hasta l ossegmentosde membrana,
en el procesamientodel ARN se el iminan
l os codones de l os aminoacidos
terminal es yel cod6n de terminacion
de H4, y en l a traducci6n se obtiene una
proteina con un extremo carboxil ico
diferente.
9. IgM de secrecion

J
10. conmutaci6n aIgG, IgAoIgE
cadena l igera
Fig. 8. 23. Sintesis de inmunogl obul inas. Las cel ul as pre-B
intentan recombinar l os segmentos Dy J de l as cadenas pesadas,
quedespues se recombinan con un segmento V para originar un
gen funcional de cadenas pesadas V-D-J, que es transcrito junto
con l os genes Ft yti y traducido, con to quese obtienen [as
cadenasde membrana ft yo. La cadena minduce
recombinaciones en l os l oci de cadenas l igeras. En cada caso, l a
cel ul a intenta construir cadenas funcional es util izando el
cromosoma maternoo paterno, hasta que to consigue o hastaque
se agotan l os genes no reordenados. Cuando no se consigue
sintetizar una Ig funcional , el cl on es el iminado. Lascel ul as B
virgenes expresan IgMe IgD de membrana. Tras l a primera
estimul acion antigenica, l a cel ul a puedesintetizar IgM de
secrecion; tras l a estimul acion por un antigeno dependientede
cel ul as T, y con l a col aboracion de estas ul timas, l a cel ul a puede
conmutar l a cl ase de Ig producida, dando l ugara IgG, IgAo IgE.
Este paso suel e it acompanado de mutaciones somaticas en l os
dominios V.
La dispusicic'm g,cncral do los genes dcl 1( :R Cs nttn' parcci-
da a la dc I :ts cadenas pesadas dc ill n1tuluglulndina. 1)cstaca Cl
hcchu dc clue los genes S del f(Rcstan Sit uado)s u1 cl ccntru dc
los gcncs a t
.
POSCCn Sus prupios Conjuntos dt SCgnlcntc gcni-
cos 1) . 1 \ C+ lit . 8. 23S1
La diversificacion de los genes de los TCR
se produce por recombinacion de los segmentos
genicos V, DyJ, con pequenas variaciones
en cada locus concreto
La cadets (t cs aparcntcmcntc scnolla, cxccptu por el hecho dc
slue Cntrc Sue I ci V Se encucntra intercalada la Cadcna d. Al
igual clue en cl I c)cus n, sl dcsplazamicnto ds tin
set
nlcnto Vu.
locus de
cadenas : 1 Vat
u yi1
locus de
cadenas
(9
locus de
cadenas
'l
Sintesis de inmunoglobulina de secrecion
- V4 -
V (-100)

V,11-5)
I -201 D1

J 1171
Fig. 8. 25. E l mecanismo de recombinacion de los genes de los TCR
es parecido al de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. E n
la figura se muestran los genes de los polipeptidos cull y yo de los
receptores de las celulas Tmarinas. Los loci de la cadena 6 estan
Genes de los receptores de las celulas T
Genes del receptor de antigeno'de las celulas T
liasta till scgnlento Jti. da lugar a unarcgi6n variable completa. 1 . a
dis- crsidad se % c aunlentada considcrablementc debiclo al gran
nunlcro de scgnlentos / .
Fn el locus li se Cncucntran doeconjuntos dc genes 1), 1 v ( : .
la mamria dc los gcncs V(3 cstan agrupados conjuntanlcntc, pcro
uno dc cllos A'P14) SC cnCUCntra situadu ell el cxtrcmu 3' del to
cue. I a duplicacic)n conjunta do Dl3, I li v (3 sc dcbi6 producir en
alguna dc las prinlcras tascs dc la cvolttci6n dc lus mamitcrus, t a
clue CSta presents tallto en I cx ratc)nCS coil)() ell I crs SCI -CS hunta-
nc)s . F. n cl pruccso dc (I lliCm SC genera una Bran discrsidad, w
clue adcnlas dc las rc))rdcnaciuncs V 1)-/ tambicn son pc)siblcs
]as unioncs V I vV-1)-1)-I . his scgnlentus 1) sc pucdcn utilizar
cn cualcltiiera dc sus tl-CS I Mutas dc lCCtttra posiblcs, lo yue Ccn1-
fcrC aiut una macor di\ crsidad a I as cadenas li .
La disposicic'm dc los loci dc cadenas i en el rat6n ycn I os se
rcs liumanos cs cunsidcrablcnlcntc ditcrcnte. E l I OCUS nwrino
nnicstra till sorprendcnte parecido coil cl locus dc cadenas ligeras
do anticucrpo, coil cuatru gcncs

(uno dC CI I OS tin scudogcn 1,

cada uno dc cllos asuciado a tin gcn / v cntrc uno v cuatro ge-
nes Vy. No cxistcn genes 1) . 1= . n I cts scrcs hum:utos cxistcll ucho
genes Vy, -currictue arriba ,~ (i'1 dc I os ctiales se encucntran
trcs genes
J-1
Y cl printer gcn ( ; y; asuntinuacicin aparcccn otras do,,
genes
I ,,,
y, fnalmcntc, cl gcn (_% 2 . I . as imprccisiuncs en la unilm
dare Vt
.
/ , junto con las inscrcioncs cn 1aS jullturas, coil trihtocn
a la gcncracicin dc discrsidad .
Fl lows ii file dcscubicrto cuandu Sc cstt)diaba cl I c)CUS a.
Auncluc cs rclatisantcntc scncillu, sa clue solanlcntc cunticnc cill-
co genes V6, due 1)0 V % Cis I ii, Se calcula c1ttC l,uedc dar lugar a
1 . (114 cadenas o difcrcntcs, dcbido a la inlprccisi6n dc las unio-
Fig. 8. 24. E l ARNmensajero de una cadena pesada de secrecion
abandona el nucleo ypenetraen el citoplasma, en donde se tine a
tin ribosoma (1). La secuencia lider I L) es traducida yse tine ala
proteina reconocedora del lider (SRP, del ingles signal recognition
protein), con to clue el procesode traduccion queda
interrumpido (2). E l complejo SRP-ribosoma se desplaza hasta el
reticulo endoplasmatico (RE ), en donde la SRP se tine a una
proteina receptors clue se encuentre libre en la superficie del RE (3).
E ntonces se reanuda la traduccion, yla cadena naciente atraviesa
la membrana ypenetra en el reticulo endoplasmatico (4). La
secuencia lider es eliminada yla cadena se combina con otras
cadenas HyL para dar lugar a una subunidad de I g (5). E ntretanto,
el reticulo endoplasmatico da lugar a una evaginacion y,
finalmente, a unavesicula de transporte, mientras clue
determinadas enzimas (E 1) anaden hidratos de carbono (azul) (6).
E n el aparatode Golgi, otras enzimas lE 2) modifican los hidratos
de carbono y, finalmente, la molecula completa es secretada al
exterior mediante pinocitosis inversa(7).
D121 J,(6)

J(-100)
D2

J 2(7)
D

J I J

,1

Cat -

V,,14
-
Jr1

--

/ -
V 3

= -- C,3 -/ / - C,2
!-

J. 2
'-
V,2

-/ / - V11
_-J4
incrustados en el locus u, yel locus de cadenas 11 aparece por
duplicado. Los tiltimos genes de cada grupo Jji yV-,/ 3 son
seudogenes . '
La generacion Je a JiersiJaJ
nes, a inscrciin Jo arninoaciJos aJiciona cs a .i izain LL
rs gene- en Ls ics a. . ie rr, osi cs
arccc c .e o r.ccanisrs Jc rcconinacion Jo os genes ic
os son ,arcciJrs a os ic as cc . as , a .e os genes sc
cnc.enran -an .caJos ,or sc.cncias ,acro ` o `` ca
,cs nonacro sii arcs ,as cnzinnas .e caa izan a rcorJc
nacioncs cn as cc . as

son ig.a cs o ,arcci as, Sc a
Jc Sr aio c ,ericna enc g.c os g :S ` ,
ic

ransccaJos a cc . as se ,.cicn rcorJcnar corrcca
cnc a rcgiin rsi cs,ccia rnc icsarrr aJa cr i .n cn
gran ec iJa e gcncraior c Ji crsiiaJ
A.ng.c cn c can ic as i nrnog r. inas as nacioies
sonaicas gcncran .na crnsiJcra c Ji creiJaJ, cso no oc.rrc
cn c caso Jc os genes ic os so ,.cJe sc r JciJoa in
,crai o Jc .e s cc . as ancngan a o erancia acia os
ai igcnis i s r rzcan
as
n as r
rAi IFF LA F S FAF
La Ji crsiJaJ Jc enJe Jc as corcinaciones ic as regiones ,
, a c i crsiicaciorn cn as rcgiones i, , as ariacioncs cn os ,.n
os Jc .nion a ni. i, iciJaJ Jc as rcgioncs La Jisanci`
r aca cnrc os c rcos ic . e as incas gcrina cs S a
riac e e c caso Jc ` cs ic .nos : ainoaciJos, nicnras
.e cn c caso ic . cs Jc ` arninriciJrs -.na i cr -ooJ
a eiaJo g.c S isi e sincizar .nas +,+ ~
,
roras Ji
rcrcnes Jo i .nis , ~ rrnas Jo i sos i csiga
Jorcs inJican g.c, ` e c is Jc g.c so ancnc o Jo as
scc.cncias coJirig.cn ,rocinas iac cs, scria ,osi c a c isencia
ic `,- ~ = rcce,rrcs Jircrcncs S.,rnicn o .e c -- , Jc es
os i inos ircscn rccazaJos ,or rcconoccr a.oanigcnos r
,or oros icccos, scg.iria sicnJo ,osic c a c iscncia ic `,- ~
n rrinr crencs ono a argo Jo a iJa ic in
ran acanJonan c irno nicnos Jo inocios Jircrccs, S
, anca J.Ja ic asa .e ,.no cs a caoria generacion Je
rccc orcs se rnisrno ,roc en sc ,rcscna en c caso ic as
LIAS AF CiALS
A,oasa r, ennison I: . r, :eng , e a ner e.in inJ.ceJ
e~,ression or s,eciric Ice rece,or gaa ariac e regions in .ri
ne rea ier c. .re . ~, reJ --` ``
A.sen r, :eswooJ Cr roein Iargeing &Secreion C~rorJ
L ress, --
erens S. , : ie F, Lo,ez C. seor a sing e i rai anJ ong F`s
in e ariac e region or ca e g ea cains nerna .no
-- - - --
ac,e , A :, recanis anJ Jee o,ena ,rogra or i
.ncgioLin gene rearrangeen in aa s Ann. e ene
- - ``, : `
ac , -irana r, LenarJ Sc. er , e a A co, ee i.nog oc
. in gene is creaeJ c soaic recocinaion e - : +
ang , asa i Ie F seg.ences or a a or ,ro,orion or .
roan ger ine g n genes are ineren s.sce,ic e o aino aciJ re
, aceen .no IoJa --+ : ` `
Fais rr, oran , ce anigen rece,or genes anJ I ce recog
niion ia.re - ``+ `-: + `,
Firi ,,anonio r. , rcraan . , asan Qr, e a Scaz F A
eJiaes signa seg.ence recogniion anJ recr.ien or A` in
Fi. recocinaion e --, `:` `
-aas :, ereira , Ionegawa S aaFe a ce s Ann. e .no
--` ` :
-arrian :, o -, Ferano.~i, e a .nog oc. in c ass swic re
cocinaions Ann. e r ri.no --` ` +
n i nog o. inas, e JcrnJc c rc crorir ,osiic S arirs or
. S Je agni.. a or c .e e rncro ic ce . as .e .c
Jcn cgar a scr ,roJ.ciJas
"~o se ,.eJe enrrenar .n genoa rinio a . na
caniJaJ ,racicaene inrinia Je anigenos
+ Q.e es .na .acin soaica coo ,.eJe
arecar ,osiia onegaiaene a as res,.esas
in.niarias
o,are e ,o iorriso Je os anic.er,os e Je
as o ec. as - Jenro Je .n iso inJiiJ.o
en e con .no Je a ,oc acin
+o ,.eJen acer inr .iJo os icrocios en a
eo .cin Je sisea in.niario
Si .n ania carece Je os genes aciaJores Je a
recocinacin A A ` , Zg.e erecos cace
es,erar en c.ano a a generacion Je a JiersiJaJ
en c.ano a sisea in.niario en con .no
Iras a esi. acin anigenica, ic .e
oJiricaciones Je os genes c .e coJirican os
anic.er,os Jan .gar a a aJ.racion Je a
ariniJaJ Je os anic.er,os c .e se ocsera en as
res,.esas in.niarias ~oo se ,.eJen
se eccionar os genes Je os anic.er,os en os c .e
se a ,roJ.ciJo .aciones ena osas ~Q.e
oc.rre con os c ones en os c .e se ,roJ.cers
.aciones ,er .Jicia es
-io , e er r A sac e -A A` FiA co, e~a is acie in
F . c eaage e --, : `
-on o I, A : wrog oc.rn enes
ress, --:
-.na,i er I, -ooJ L

or e i.nog oc. in gene s.,erra
i AJ .no -- ,++ `
LeiJen . r Iranscri,iona reg. aion or Ice rece,or genes Ann.
e .no --`, :`-
Le s S Ie ecnanisnn or F . oining essons rro o ec. ar,
i.nc ogica anJ co,araie ana ses AJ .no
--+ : ` :
Cwen r,. , Lac . , .ne ecogniion C~rorJ L ress, -
asc.a , a,ra aF -Lri an i.nog oc. in ea cain ariac e re
gion gene r~~aion, ,o or,is anJ e~,ression AJ
.no -- +- +
as . , AnJersor,
,
, S , ong S. , e a ., i, , anJ I ce anigen re
ce,or genes arose ear in erecrae , ogen .ni
--
S,ano,o. o. , Zarsea , ang , e a Ie oeoJoain region or
ag reea s e ,ara e ecaniss or caceria anJ F . re
cocinaion e -- ``
:. II, aca A An ana sis or e seg.ences or e ariac e regions
or ence . ones ,roeins anJ e oe ig cains anJ eir i,
ca ons ror anicoJ co, eenari . ~, reJ -
``` :
LonJon AcaJeic
" Los anticuerpos son altamente especificos con
respecto a la conformacion tridimensional del
epitopo.
" La afinidad de un anticuerpo es un magnitud que indica
la fuerza del enlace que se establece entre el punto de union
del anticuerpo y un epitopo determinado. La afinidad
funcional o avidez de dicha interaccion depende tambien del
nbmero de puntos de union que existan en el anticuerpo,
asi como igualmente de la capacidad de este ultimo para
reaccionar con multiples epitopos del antigeno.
" Las celulas Treconocen antigenos asociados con
moleculas CPH de clase I o 1 1 y expuestos an las
superficies celulares. Los fragmentos peptidicos que se
producen en el procesamiento del antigeno se Linen a los
surcos de las moleculas del CPH.
" Las moleculas CPHde clases I y 1 1 presentan peptidos
procedentes de antigenos endogenos y exogenos,
respectivamente. Una vez que ha sido procesado, cads
tipo de antigeno se encuentra con las moleculas CPHy se
Line a ellas en diferentes regiones intracelulares .
1 . 0% antictlcrpos y los reccptorcs dc antigeno dc las celulas T
JCR, del ingles I ' - cell receptor) l,rcscntan mUCI MS caractcristicas
commies. Ambos posccn rcgioncs variables (V) y constantcs i;C),
y los prtnccsos dc rccomhinaci6u gcnica que dun lugar a los do-
minion cariahlcs f a l,artir dc I ons srgmcntos gcnicos V, I ) t j ' l son
similarcs (s . rap. 8) . Sin embargo, cl sistcma clue utilizan las ce-
lulas B p. tr : t rrconxrcrr a lo> s antig,cnos CS nrtls ditcrrntr dcl yuc
utilizan las celulas 1 ' . Los anticuerpos reconocen a I ons antigenos
en su forms srn1 trh1 c o cuando SC cncuentran cxpucstols sohrc les
supcrficics cclularcs, pcro sicmprc en su confonrmaci6n nativa,
micntras que I on reccptorcs dc la%celulas Tsolantente reconocen
antigenos asociados a moleculas ( : PH s, cxpucstos sohre las su
I vrficics cclularcs . Los antil;cnos yuc reconocen I aS celulas Tsuc-
I cn habcr silo dcgradadon o procesado prcviamcntc, dc tal t6r-
nu que cl cictcrminante que reconocc cl I ( - R solamentc
reprcscnta un pcyuciul I ragmento dcl antigcno om- iginal.
Otra difcrcncia ca,trc I on anticuerpos s' lox 7( : Rcs yuc los an
tietlerpos pueden adoptar don forntas (reccptorcs dc antigeno dc
[ as celulas B c anticuerpos cic secrecion l, micntras que los ' 1 ' ( : R
sicmprc soil moleculas intcgralcs dc mcmhrana. Los anticucr1 ,cn
sccrctados soil cscncialmcntc moleculas hifuncionalcs, la funci6n
principal dc I ons dominion V cs unirsc con cl aruigcno, micntras
que los dontinios ( : intcraccionan coil reccptorcs dc los tejidos tic]
hucspcd o con cl complcntcntol .
En cstc cdpitulo SC explica C61 1 1 o SC forman los puntos dc
union coil cl antigeno en los dominions corrcspondicntcs dc los ail
fcucrpos ~ I on T(ai, asi como la fin- ma cn que estas estructuras in-
teraccionan con antigenos csl)eciticos o coil complejos antigcno-
(' ,f1 1 . Fstas intcraccioncs scan cl tilndamcnto dc la cspccificidad cic
las rcspucstts innuuutarias adaptatisas .
UNI ONANTI GENO- ANTI CUERPO
Los anticuerpos establecen multiples enlaces
no covalentes con el antigeno
LOS CStudlor5 cic I on do~ minio~ s \ ' do hos . tn6cLirr1 1 oos mcdi. uuC I ris
talogratia dc rasons X 1 1 . 1 1 1 dcnuostradoo yuc I ds rcgiomcs hipcrsa-
riablcs I s . ca1 1 . h) SC cncuclurAn : U;rupaclas cn cl c\ ' trcmo cic I ces
lira/ o% Fah I s - . cap. 6), cicrtos aminoacidos yuc aparcccn cn cstas
Reconocimiento de antigenos
" Los peptidos qua se unen a [ as moleculas CPHde
clase I se producen an el citoplasma, debido
probablemente a la actividad de un organulo intracelular, el
proteosoma. Los peptidos son transportados a traves del
reticulo endoplasmatico por un transportador de la familia
((ABC)) . Entonces, el complejo ternario formado por la
cadena pesada de clase I , la l1 2- microglobulina y el peptido
se desplaza hasta la superficie celular.
" Los peptidos qua se unen a las moleculas CPHde
clase I I proceden de antigenos exogenos que, tras el
proceso de endocitosis, son procesados an un
compartimiento endosomico/ lisosomico. Las moleculas
de clase I I forman un complejo con la cadena invariable I ll) y
son transportadas a traves del aparato de Golgi hasta un
compartimiento endosomico de naturaleza acida, en donde
se disocian de li y se Linen al peptido.
" Los complejos peptido/ molecula CPHpresentes en la
superficie celular pueden ser reconocidos por los reccptorcs
especificos de las celulas T. Sin embargo, para que las
celulas Tse activen son necesarias otras interacciones, en
las que intervienen diversas moleculas accesorias .
rcgloncs lnteracclonan dc tlnrma especifica coin cl antlgcno
i. prf . 9. l) . I ons aminoacidos pcrtcnccicntcs a las rcgioncs cstructu-
ralcs no suclcn formal- cnlaccs con cl annimx, . Sin clnhargo, soil
cscncialcs para yuc los dominios V SC phcgucn corrcctamcntc, asi
como para ntantcncr l : t intcgridad catructural dcl punto dl- union.
La union cntrc cl antigeno v cl anticuerpo sc dchc a la for-
macioin do nuiltiplcs cnlaccs no cocalcntcs cntrc cl antigeno s- los
aminoacidos Lid ptuttcn do union. Si sc considcran aisladamcntc,
cstas fucrzas atractisas (cltlaccs do hicir6geno y tLicrz ;u clcctros
taticas, dc Van dcr 1 Vaals c hidr6fohas) son dchilcs cn conm1 ,ara-
cion coil I cx cnlaccs cosalcntcs . Sin embargo, conic sc cstat)I cccn
multiples intcracciomcs, la cncrgia total dc union cs clcsada.
11 35:
' H1
H
-
1 1
3 -
1 1 1 1 %
903

_
2
05
/ - - '

30
cadena
pesada
El punto de union de los anticuerpos
Fig. 9. 1 . La molecula de antigeno se aloja en un surco formado
por las cadenas ligeras y pesadas, denominado punto de union
al antigeno . El ejemplo que se muestra esta basado en estudios
cristalograficos con rayos X de una I gG humana (la proteina del
mieloma NEW) unida a %- hidroxil- vitamina K. El antigeno
establece contacto con 1 0- 1 2 aminoacidos de las regiones
hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras . Los numeros
indican los aminoacidos que establecen contacto con el
antigeno .
Reconocimiento de antigenos
Las conformaciones del antigeno diana
ydel punto de union son complementarias
I . a tucrza tic tm cnl,lcc n(~ c(rt alcrltc dcpcndc cn gran mcdida de la
distancia f di yuc scpara a I OS grupos inlplicados ell la interac-
cion, Fri cl caso dc las fuerzas clcctrostaticas, I n tircrza cs pro-
porcional a I /d=, nlicntras gttc ell Cl caso do ]as hrcrzas dc Van
der Waal. s didla hrcrza es proporcional a I /d . P(rr tanto, para
yuc ostdS titcrzas I lcgucn a rcscstir una cicrta inlportancia, los
grulxrs cntrc I ces guc sc cstablccc la interaccion sc deben cncon-
trar situados mill prosirnos cl unit del otro (a cscala nrolccular)
i ; /ia . 9. ? ) . Para quo: cl tictcrminantc antigcnico f cpitopo) 1
.
cl pun-
to de union del anticucrht> I aratOPOi se combinen 9. . i) cs
ncccsaria la prcscncia do agrupacioncs at(imicas adccuadas ell [as
rcuioncs tic] antigeno vdel anticuerpo guccstablcccn la intcrac
cion, \ cl punto de union debo teller una tornla cn la
title
cl epi-
torp(r cncajc corrcctamcntc, de tal nlancra guc SC pucdan t0 1-n1,11-
simultincantcrac \ arias enlaces no covalentcs . Si cl antigeno \ cl
punto tie union soil complcrncntarios cn cstc sentido, la energia
de
union
sera stificicnte desde tin punto dc vista tcrmodillinlico
coma para contrarrcstar la tendencia : 1 rompcrsc tic] enlace. Por
cl contrario, Si I ds nttbCS clcctronicas del antigeno

del anticuer-
po sc solapan, aparcccn hrcrzas tic repulsion do naturaleza cs-
tcrica, quc son imcrsanrcntc proporcionalcs a la duodccima po
tencia tie la distancia guc separa a anlbas nubes clectronicas :
F u I /d'= . La cspccificidad tic una nlolccula dc antiCLI CI -PO Coil
respccto a tin antigeno conlcrcto \ su capacidad para distinguir di-
I crentcs anti,; cnos (Acpcnticn cn gran mcdida de estas titcrzas, la
quc la mas minima (I ce\ -iacion tic la forma ctomplcnlcntaria idti-
nca tcndra coma consccucncia una rCCI uccion do la cncrt; ja total
tic union, dchid(r al Attncnto tic las hrcrzas tic repulsion \ 1 a la dis-
nlinuciol tic las fuerzas do atrlcci()ii f jtr). 9. 3).
: 11 estudiar las intcracciones entre la lisoAnla vcl fragmcnto
Fall do till anticucrI ,o tirntc a la misma, sc ha obscnadoo quc las
supcrficics del epitorpo del anti,cno

tie] punto do union stn

Fuerzas de atraccion intermoleculares
anticuerpo

antigeno
i ~exclusioo,
del agua/
Fig. 9. 2 . La naturaleza de las fuerzas que Linen el Ag al Ab hace
preciso que los grupos que interaccionan esten may proximos.
Los enlaces de hidrogeno son puentes de hidrogeno que se
establecen entre atomos adecuados. Las fuerzas electrostaticas
se deben a la atraccion entre grupos concargas opuestas
situados en las cadenas laterales de doe proteinas diferentes . Las
fuerzas de Van derWaals se deben a interacciones entre nubes
electronicas (representadas coma dipolos oscilantes). Los enlaces
hidrofobos (que pueden aportar hasta la mitad de la fuerza total
del enlace antigeno-anticuerpo) se deben a la asociacion entre
grupos no polares de naturaleza hidrofoba para evitar el contacto
con el agua. La distancia entre los grupos implicados en la
interaccion quc da lugar a una union optima depende del tipo de
enlace.
conlplcnlcntarias. I . sta c((mplctncnttricclad sc csticndc alas ally
do las regiones I liI lenarial)lcs . Has 1 aminoacid(rs del anticuer-
po quc cstablcccn intcraccioncs coil 16 anlinoacidos de 1 . 1 lllctlc
cula tic lisozima f iuf. 9. 4) . Todas ] . is rcgioncs hipcnaria tiles tor-
nlan parts del punto tic union, aunque parccc yuc 1 . 1 mas
inlportantc cs la tcrccra region hipcrlariabic, coditicada por cl
tranlo V1) 1 del gon tie cadenas pesadas. Ester pucdc set debido
a la major lariabilidad guc genera la rccornbinacion de los seg-
nlcntos \ ', 1) N J .
La afinidad de tin anticuerpo indica la fuerza
de tin solo enlace antigeno-anticuerpo
l. a tircrza del cnlacc guc sc cstab1CCC Cn11C tin ,tntlgi~U~ c tin all-
ticuerpo, sc tlenonlina afinidad del anticucrp(). Es el resultado de
sumar t(~das las titcrzas dc atraccion v tic repulsion guc sc hall
mcncionado anteriornlcntc (~fr1 . 9. 5} . La interaccion cntrc cl pun-
to tie uniein tie] alltictrerp0 VCl antigeno SC pucde CSCtrdlar tics-
de till punto tic sista tcrmodinamico. Para nadir la alinidad dc till
unico puma de union cs ncccs; u- io utilizar tin antigeno nlenola-
I cntc, o incluso tin unico cictcrnrinantc antigcnico aislado fun
hapteno). ( : ono each unor do los enlaces no Cot-alentes guc sc
hn- nlan cntrc Cl anticucrlut y cl epitopo( is reversible, la combi-
mlcitin global cntre cl anticuerpo ~ cl antigeno tanlbicn debe scr-
lo; par tanto, SC I urcdc aplicar a dicha rcaccitin I : 1 I cy do accion tie
maws V detcrnlinar su constants do equilibrio h. F. sta constants
tambicn se dcnomina constants do afinidad f. hq. 9. 61.
La avidez de tin anticuerpo indica la fuerza total
de la interaccion entre el anticuerpo yel antigeno
C(nr(I : . t1Lt unidad tic ulticucrpo tic cuatr(( cadenas pcptidit,n
conticnc doe puntos de union con Cl antigeno, los anticucrpos
pucdcn rcaccionar corn I tts antigenos dc forma polilalcntc .
Adenris, los antigcnts tarnhicn pticden set monmalcrucs i hap-
tenos ; i o polisalcntcs ip. cj . , los microorganismosl . La fucrza
stn la yuc tin : urticucrho pofsalcnte SC LtnC a till antigen() Poll-
ulcnte sc den(ltnina a\ idez, para ditcrcnciarla tic la afinidad, guc
sc rcficrc a la union cntrc till solo dctcrnrinantc antigcnico Vtin
iuliCO I )unto tic
Union .
I . a axidcz tic tin anticuerpo stn rcspec-
to a tin antigeno dcpende tic la afiniciad do each una do I OS PHI L
toe tie union par I ts dcterminantes del antigeno, t: : uando ambos
punt(>s de union del anticuerpo sc pLI CCI cn unir al antigeno, la
buen ajuste
paratopo del anticuerpo
Buen ajuste ymal ajuste
mall ajuste
alta repulsion-baja atraccion
Fig. 9. 3 . Un buen ajuste entre el determinante antigcnico y el
punto de union del anticuerpo hace posible el establecimiento de
mochas fuerzas de atraccion intermoleculares, mientras que la
posibilidad de quc aparezcan fuerzas de repulsion es pequena. En
cambia, cuando el ajuste no es buueo sucede to contrario. Cuando
las nubes electronicas se superponen se generan intensas fuerzas
de repulsion que son capaces de contrarrestar cualquierfuerza de
atraccion de pequena magnitud.
atidcz es ntator yuc la soma do las afinidadcs . Esto cs dchido a
yuc CS ncccsaria la ruptura sinutlt. inea de todt~s los enlaces anti-
genoanticuerpo para yuc sc produzca la disociaci6n I fin. tl. '1 .
En las situacioncs fisiologicas normalcs, la acidcz suck tencr main
importancia clue la . tfinidad, ca yuc los antigeno,, yuc se en-
cucntran cn la naturalcza son polisalemes . Sin embargo, la me
dicta precisa dc la afinidad I ttptencr :ut6cucrpc~ es nuis titil para
comprcndcr la naturalcza inntunctyuintica dc las reacciones an-
6geno-anticuerpo .
Cinetica de las reacciones antigeno-anticuerpo
l . a mcdicla dc la . tfinidad do I ( ) s anti :ucrpos sc I lct . t t caber en
ccntdi :i( ntcs dc cyuilibrirr . I a ,tfinidad rcprcscnta la tcndcncia kit
los anticucrpos a ktrmar cotmpicios cstablcs con CI . 111tigc1lo. Sill
Fig. 9. 4 . Ell complejo Fab-lisozima . Arriba : La lisozima I verde)
se one a las regiones hipervariables de las cadenas pesadas ( azul)
y ligeras ( amarillo) del fragmento Fab del anticuerpo D1 . 3 . Centro:
El complejo separado, en el que se observa el actdo glutamico en
position 121 ( rojo) . Este aminoacido encaja en el centro del surco
que Forman las cadenas pesadas y ligeras . Abajo: Las mismas
moleculas tras una rotation de 90. Se observan los aminoacido,,
que entran en contacto e intervienen en el enlace antigeno-
anticuerpo. ( Por gentileza del Dr. R. J. Poljak, Science 1986;
23 3 :747-53 , con autorizacion . )
Union antigeno-anticuerpo
embargo, en una grut cantidad dc actinidadcs hiol6gicas dc los
anticuerpo,, la cinctica cic la rcacci<in tambicn pucdc scr impor-
tantc.
La cinctica cstudia las constantcs
Ei,_
{tool's i I dc la rcac-
cicin directa rwlocidad de asociaci6n 1 v h, ( s } de la reacciun in-
t ersa i s clocidad dc disociacioin l . I 'M cl cquilibrio, cl cocicntc en-
trc cstas don constantes CS igual t I t constulte Lie cquilihrio 0
afinidad del anticuerpo. Sc ha afirmado yuc las ditcrcncias dc afi-
nidad se deben principalmente a ditcrencia,, cn la sclocidad de
diso ciacitin, pert t sc ha dcm<~strado reciciuentente yuc la afinidad
tambicn dcpendc do la tclocidad dc ascaiacil~n.
Asi mismo, existen datos recicntes yuc sugicren yuc la se-
I cccion \
.
la cstimulacicm do las cclttlas Ba to largo c1c la madu-
I " . 6011 do una rcspucsta do anticucrpos dcpcndcn tanto dc la src-
locidad con clue los 111 icucrpos se uncn al antigeno iselecci6n
cinctica) coma dc la 1Lerza de dicha uni6n fsclcccidn tcrnu~di
n:intica I .
Afinidad de los anticuerpo,,
buen ajuste

mall ajuste
afinidad =` _ de fuerzas de atraccion yde repulsion
Calculo de la afinidad de un anticuerpo
las reacciones
antigeno-anticuerpo son
reversibles
Ab Ag AbAg
K
[AbAg]
( Abl
( A91
K-
alta atraccion-baja repulsion

alt. repulsion-baja atraccion

Fig. 9. 5 . La afinidad con la que un anticuerpo se one al antigeno
es igual a la soma de las fuerzas de atraccion y de repulsion que
existen entre ambos. Un anticuerpo de alta afinidad implica un
buen ajuste, mientras que ono de baja afinidad implica un mal
ajuste .
aplicacion de la feyde action de masas
a ~u'isla'ite ~ . 1e ey, I Lrrv -~ ~' i'iclaal .
viene dada por
Fig. 9. 6. Todas las reacciones antigeno-anticuerpo son
reversibles . Por tanto, es posible aplicar a estas reacciones la fey
de action de masas ycalcular la afinidad del anticuerpo ( que viene
dada por la constante de equilibrio K) . ( Los corchetes significan la
concentration de los reactantes. )
Reconocimiento de antigenos
Fab IgG IgG

IgM
Afinidad yavidez
anticuerpo

Fab IgG IgG IgM

valencia efectiva del anticuerpo

ti- .Sts 1 0
valencia del antigeno

n
constants de equilibrio ILIMI

1 04 1 0"

1 0`

1 0 1 ,
ventaia de la polivalencia

1 0, 1 0'
definicidn de la union

afinidad

afinidad

avidez

avidez
ESPECIFICIDADYAFINIDAD
DE LOS ANTICUERPOS
afinidad intrinseca

afinidad funcional
Fig. 9.7 . La union polivalente enlre tin Ab ytin Ag (avidez o
afinidad funcional) provoca tin considerable aumento de la
estabilidad, de acuerdo con la constants de equilibrio, en
comparacion con la union monovalente simple (afinidad o afinidad
intrinseca, a la queen esta figural se le ha asignado tin valor
arbitrario de 1 0'UM- ') . En ocasiones, esta consecuencia de la
polivalencia se denomina pefecto bonificativo. Como se observa
en la figura, la energia de union de las IgG puede ser 1 0'veces
mayor cuando se utilizan ambasvalencias (puntos de union), yla
de las IgM se pueden multiplicar por 1 0'cuando se Linen al
antigeno de forma polivalente.
Las rcaccioncs an ti'xno-anticuerpo pueden ntostrar ttn alto gra
do dc especificidad . I'or cjenlj, lo, Ios :ultictlcrpcts
fl
-cntc al tjrtK
clef saranipiun se uncn a) nlisnu, t
.
cctnficren innuulidad f-cnte a
diclia cifernlctlad, pcro no sc c(tartbinan coil otros tirtrs ip. cj .,
cl dc la poliomielitis)
III
cjcrccn ningun ctccto protector f-cntc a
Icts inisnlos . La especificidad dc tin antisuero cs igual a la SLIIIM
dc Icts ctcctos de coda 1 1 1 1 0 do l0s anticucrpcts clue contiene dicho
antisuero. La poblacion do anticucrpcts pucdc contencr nitichos
IrtrStopos, each 1 1 1 1 0 (IC lo , , cualcs cs capaz dc rcacciollir coil
till epitopo ditcrcntc, ct inclus0 coil rc , iones difcrcntcS. dc till
mismo epitopo L_ / it1 9.8). Sin cnlh, irgo, cuando algunos dc Ices
cpjtoluts do tin antigeno Aapareccn tanlbicn cn otro ;uttigcnct 1 1 ,
partc do I(ts anticticrpos dirigidos contra Atanlbicn rcacciona-
1 - 1 1 1 c(r1 1 li . F.stc fcnonicno wcicnctntina rcactitidad crlrada.
Los anticuerpos reconocen la conformaci6n global
de los antigenos
h.\Ncn

yttc 1 '1 , (X, 1 1 1 yuc Icts .utticucrlxn rcc(rnocclt la colt

figuracicin global LIc till cl, itopo, c 1 1 0 grupos quilnicos concictos
qia. 9.91 . Lets anticticrpos scat capaces dc manjtcstar una notahlc
especificidad, :tsi como dc reconoccr I, cqucitas ditcrencias cn la
scclicncia priniaria dc aminoacidos, cn la carga, en la configura
ci(in uptica .\ cn la conforniacicin cstcrica dc Icts antigenos pr0
tcicos

9.1 1 1 '1 . LIna dc las consccucncias dc esta especificidad

es gttc nttlchos anticuerpos se uncn solanlciac a antigenos Ilatj-
tas oa fragmcntos tic antigeno clue conscrsnn su estructura tcr-
ciaria to suficientc C(tm0 l, ara podcr cstablcccr las multiples in-
tcraccioncs neccsarias para la titrntacic~n dcl enlace.
Esta especificidad pucdc ser prob1 cmatica cuando se prcten-
dc prodtlcir anticucrpcts para la rcalizaci61 l do pruebas inmtino-
Especificidad, reactividad cruzada yausencia de reactividad
reaccion especifica
'1 '1 1 1 x I anti-Y 11 ii
Y
epitL:rtc% Ycomun
AgC
Fig. 9.8. La especificidad de los antisueros es debida a la accidn
conjunta de una poblacion de diferentes moleculas de Ab (anti-X,
anti-Y yanti-Z), dirigidos frente a diferentes epitopos (X, Y, Z) de
diferentes moleculas de Ag. Tanto el Ag A(AgA) como el Ag B
(AgB) contienen el epitopo Y. Un antisuero frente a AgA (anti-XYZ)
no solamente reacciona especificamente conAgA, sino clue
tambien presenta una reaccion cruzada con AgB(ya que reconoce
los epitopos YyX'). El Ab no reacciona conAgC, ya que no existen
epitopos comunes.
Especificidad yreactividad cruzada
radical (R)

sulfonato

arsenato
ausencia de reaccion
ausencia de epitopos
comunes
carboxilato
wt-*wt: -0:
tetraedrico tetraedrico plano
Fig. 9.9. Un antisuero frente al isomero meta del
aminobenceno sulfonato (el hapteno utilizado para la
inmunizacidn) se mezcla con los isomeros orto ypara del
mismo compctesto, asi como con tres isomeros (orto, meta y
para) de dos antigenos parecidos pero no identicos: el
aminobenceno arsenato yel aminobenceno carboxilato. El
antisuero reacciona especificamente con el grupo sulfonato en
posicion meta ypresenta una reaccion cruzada (aunque de
menor magnitud) con el sulfonato en posicion orto. Ademas,
tambien se observan debiles reacciones cruzadas del antisuero
con los grupos arsenato ycarboxilato en meta, pero no en orto
ni en para. El arsenato es mayor que el sulfonato ycontiene tin
atomo de hidrogeno mas, mientras que el carboxilato es mas
pequeno . Estos datos sugieren clue la configuration del
antigeno es tan importante como los grupos quimicos clue
contiene.
16gicas . Para Ilctar a caho unit inntuniZICi(ill, SUClc srr ntas scn
Cillosintctizar antigcnos Polipeptidicos Cortos Con una estruc-
tura primaria ConOCida yuc purifcar la cantidad ncccsaria tic
antigcno nativo. Sin embargo, IOS :utticuerpos ti-snte a Ios poli-
Pcptidos sint tICOSno se SUCICII unir bien ill dc una ntancra prc-
dccible a la forma n:tti\ a L iCI antigcno.
antisuero

antigeno
anti-lisozima

+ +

+
anti-(, bucle))

+ +
Especificidad de configuracitin
lisozima
Fig . 9. 10. L a molecula de lisozima posee tin enlace
intracatenario (rojo) clue genera tin bucle en la cadena
polipeptidica . L os anticuerpos frente a la lisozima completa
iantidisozima) yfrente al bucle aislado (anti-abucle))) son
capaces de distinguir entre ambas estructuras . Ninguno de los
dos antisueros reacciona con el bucle aislado en su forma
reducida lineal . Esto demuestra la importancia de la
estructura terciaria con respecto a la especificidad de los
anticuerpos .
Cr2
C,3 Crl3
. ~ bucle,- peptidico

-~ bucle,,
aislado reducida
~ ;orninios C
humanos
Fig. 9. 11 . Es posible separar los genes de tin dominio Vde raton
e incorporarlos a genes C de origen humano, ytransfectarlos
despues a una celula clue, a partir de ese momento, produce
anticuerpos quimericos murinoihumanos (1) . Tambien se pueden
transferir exclusivamente las RDC clue se desee a otra region
Anticuerpos de diseno
Especificidad yafinidad de los anticuerpos
Se pueden producir anticuerpos de diseno
modificando los genes de los anticuerpos
Ia hiologia molecular ha ahisrto cantinos yuc perntitcn pr()(iu-
cir antiCUcrpos mrnt()CI(malcs fAbin) do una dcterntinada cs-
pcciticidad, afinidad c isotipo de ill ntttnoglolnIlina . Es PosibIC
obtcncr gcncs (IC anticucrp(rs L iuc Contcngan, [Nor Cjcmplo, do
ntinios Vnntrillos sobre regioncs (: ltUlttanaS. Esto termite a Ios
ill rttun(ilogos CI dcsarrollo dc anticuerpos Con una cspecificidad
L ictcrntinada cn ratoncs, y la posterior transtrrencia ds diclta es-
l,ccificid :td a anticuerpos humanos. El Abm resultants es poco
anti`,enico tiara Io, ,errs humanos, por to yuc pusdc srr admi-
nistrado a los pacientes . Sc pusdc incluso trahajar a ntcnor esca-
la, transfiricndo regiolICS detcrntinantes dc la complcmentaric-
dad ( ltl)C ;de una especic a las regioncs cstructurales do Ios
dontillios Vde otra . Tanthicn SC Pucdsn ntodificar amino:icidos
CO IICrCt(iti L iel Punt(r L ic uni(Sll Para al1tttenL 11 - la afinidad de Un
antkucrI, rr _hR. 9. 111,
En los puntos de union polifuncionales se pueden
acoplar epitopos diferentes
L rr L rt :-. rr ,ic L ru uitim~ ait)ti SC IhUl ()tIlcnld(r d. 1Cr),ti yuc sugic
rcn yuc HIMnIOICCUIa de anti :UCrt)o puc(ie ',Cl- C(nnplctnentaria
Coil rcspcCto a \ ariots antigcnos ditercntes . I . a uniiin de estos all-
tit enos es de tipo compctitiso, y parsec Clue se produce ctt dice
rcntcs rcgirmes L icl puntoL ie union

9. 12;1 .
L a cspccificidad do una pohlaci(in dc anticuerpos no se debe
a quc C. lda antiCUSrpo rcaccionc CXClusiVamclltc con cl antigcno
inductor' . Sin cnthargo, si todos Ios integranrcs do: till Cmjuntu
numeroso dc anticuerpos polifuncionales diterentcs tienen cn co-
ntain tin I,untc~ do union a till cicterminado antigcno A, la rcac-
tividad ncta trente a A de este conjunto de anticuerpos es clc\ 'a
da, micntraSyuc frcnte al rcsto dc antigcnos es baia . Por Canto,
la cspccificidad I)ucdc scr till tcn(mtcnrr poblacional, cs decir, till
parintetro mediocaractcristico del C(rnjunto dc antictici-pos Clue
conticnc tut antisuero (/iq. 9,13 .
RDC
rnurinas
dominios
estructurales
y C humanos
3
fenila-
lanina
estructura( (2) . L a afinidad del punto de union se puede
modificar provocando mutaciones puntuales en el ADNde los
bucles hipervariables (en este caso se muestra tin cambio
Phe por L ys) (3) .
Reconocimiento de antigenos
Puntos de union polifuncionales
punto de union polifuncional
hemaglutinacion
hemolisis
fijaci6n del complemento
anafilaxis cutanea pasiva:
" actividad bactericide
" neutralization detoxinas
" actividad opsonizante
lesiones a las membranes
Fig. 9. 12. E l punto de union de un anticuerpo se puede unir a
mas de un determinante antigenico. Por ejemplo, el Ab 460
presenta dos regiones diferentes en el surco de union, quese
encuentran a una distancia de 1,2-1,4 rim. E l Ab se Line al hapteno
menadiona oal hapteno DNP. La union es competitive, es decir, la
union de uno de ellos impide la union del otro. Los puntos
de union queson capaces de unirse a mas de un determinante
antigenico se denominanpuntos deunion polifuncionales.
Un anticuerpo de alta afinidad suele set
Ventajas de los anticuerpos de alta afinidad
elimination inmunitaria del antigeno
exclusion de la menadiona

exclusion del DNP

mas eficaz que uno de baja afinidad
I . a : tliniti . td tic 1 . 1 union nor C(m,titMC s(rLtrt1CrrI C una Cucstioin tie
inlCrcs JC(rritor, t ; t yuC la tfinidaci \ la asi(icz afcctan a las pro-
pictiatics fisjologicas s, patorlogicas do lo% anticticrpos. Los : uui-
cticrpos tic alta afinidad son na: is CficacCS yuC los dc baja afinidad
cn ditcrsas rcacciornes hiol(yicas
ifo. 9. 141 . E n anina,alcs dc Cs-
pcrimentaci(in, sc ha obscn- . trio clue I os ConnPI Cjox antigeno-an-
tiCUCrpor (iuc ContiCnen antiCUCrpos dc baia afinidad perm: uaCCCn
masticntpoen 1,1 Circul : tcion, sc acunrtfan cn la mcnahrana basal
tic losglonicrUlos rcn: ilcs s, pro\ -ocan anomalies tic to fiuacion re
nal . Los coniplcjoa do alts afinidad son chminados ni. i s r : ipida
mentc dc la circulacioin, se acuntulan en cl ines,tngior renal \ nor
afcctan practicanicntc a la funcion renal .
neutralization devirus
capacidad de protection frente a bacterias yvirus
inactivation deenzimas
destruction in vivo de eritrocitos D'
Fig. 9. 14. Reacciones biologicas en las que los anticuerposde
alta afinidad son maseficaces que los de baja afinidad.
E specificidad de los antisueros
antigeno

receptores eel. B
se unen al Ag
estimula la
'" production
de Ab
I AbAgI
I At,
I I AgI
Fig. 9. 13. La especificidadcomo fenomeno poblacional. Un irnico
antigeno (AgA) se puede unit a molecules de Ab de celulas B
diferentes, especificas no solamentede A, sino tambien de otros
Ag (C, D, E , F, etc. ) . Por tanto, los receptores de las celulas B
poseen puntos de union polifuncionales. Cada celula Bestimulada
potAgAproduce unAb que nosolamente es especifico de AgA,
sino tambien de otrosAg. Comotodas las celulas Bestimuladas
son especificas de AgA, pero no todas son especificas de los
demasantigenos, la concentracionde Ab frente a AgAsera
elevada, pero no asi la concentracion de Ab frente a losdemas
antigenos.
I . ,a afinidad dc I os anticuerpos frente a la ntaNoria tic I oos an-
tigCnors tiependicnies dc celulas 'I aunlCllt. 1 a lo largo dc la rcs-
pucst: t inmunitaria, \ CSte CtcCto SC pucdC ConSeguir tambien me
diantc cictrrminados protocolos dc inniunizacion. for cicntplo-
se puCdC potCnuar I : t aP: UleI O ll de urbpohlacioncs dC antiCUerpos
dc alta afinidati mcdiante la innaunizacion coil antigeno t: I F\
9. 151. E . Clslen kii\ Crzors adsu\ antcS capaccs dc . aumCntar la
cantidad dc MaticuCrpos pr(xI uCida, peroporn% dc cllos prcscntan
la prorpicdad dc aunacntar tambien la atini&td. ('01110 la afinidati
inflate notahlCnacnte en la eficacia hiologiCa tic los anticuerpos,
cl lF\ ypucdcscr un adt Lit . site inap(rrtantC ell I os procedimicn-
t()S CI C \ - acunaC10n.
Determination de la afinidad de un anticuerpo
E sistcn tarioa nwt((d(rs pare tlrtrrntiir : tr la ; atjnidati s, la atitlcz .
] '* n todos los hr((cCdiiuI Ciru(s sr Utilize Algiin sistertta cot cl que
CI : uatjgeno y cl anticuerpos Sc encucntran en cyuilibrio: Ab +
Ag

AbAg. Sin Atcrar cl cyuilihrio dc tlicho sistenm, sc rnidcn

las cantidades dC antigeno librc s
.
dc antigeno aconaplCiatio. E sto
sc pucoic lacer tic t arias ti antes. Sc pucdc scparar cl antigeno, librc
del antigeno Unido mediante nictosdos fisicos, como la di: disis, la fil-
traci(in a tra\ cs tie un gel, I n CCntrihrgaci()n ola prccipitaci(in se-
I ccti\ a. I -anibicn sc puetien mcdir las modificaciosncs dc las pro-
I cicdadcs dc fluorcsccncia del antigeno ic(rraaplCjldO o LI CI
: uaticucrpo.
Los datos ohtcnitios ntctiiantc cStossistemas Sc analizan nac
diantc la aplicacion dc la I cy de accio'in dc masas, con to clue se ob
time la constants de equilibrio f afinidad} h:
ell donadc I Ab: 1gj CS la CornccntraCi(in tic antigCllo Cn derma (ie
complejo, I Ag] cs la conccntraci()n dc antigeno Mire a
.
JAI , I cs la
concentracion dc puntos tie union Coil CI : uatiV,cno yuc SC en-
cucntran lihrcs cncl cquilihrio. ('candor la rnitad tic los puntos de
Urtio)n sC Cnulcruran ocupadoss pot cl antigeno, I Ah1 =I AbAgI ,
pot for yuc K- l ; " I
AgI . Fn otrospalabras, CUando un ut6CLierpo
cs dc alta atiiitiad (tom nn talor tic hcletadoi, Lt naitad tic sus
especificidad
los anticuerpos
de especificidad
antisueros
anti C
Lanti-A anti-A
anti D
anti E -
I I
anti-C
anti-A L
I
anti-D~
anti-E anti-E
anti-G a~
anti-A L_ anti-G
anti -H anti-14-
puntos ti c uni (i n ti uc dan oc upac l(s potr molc c ulas ti c anti geno c n
pr r sr nc i a ti c una pc yti c fta c onc c ntr ac i om
ti c
c stc ulti mo, nti c ntr . ts
yur par a quo: oc ur r a to mi stno c n C I i astt ti c ti n anti c uc r l,o ti c haja
afi ni dad, I : a c onc entr ac i (i n ti c tnugc not debc sc r nnI C lut tnaN(r .
La di str i buc i on de las afi ni dades de los di fer entes
anti c uer pos que c onti ene ti n anti suer o
no es de ti po gaussi ano
( u . and() has C ni i nlas I Mc r ac c i oll,ul c or n stts sustr auts, la C (tnS tattI C ti c
c yui li bdo (K I ti c la r c ac c i on c s i ndc l,r ntfc ntc ti c I : t c ontc c ntr : tc i oi n
ti c
sustr ato . Esto not es c i c r to en la r c ac c i (i n c ntr c ti ll anti gc no N, ti ll
anti suer o . Por c l c (nttr ar i o, la c otnstantc K ti c una potblac i (nt ti c
anti c uer pos c s ti c natur alc za hc tc r otgc nea . t) ur antc tnuc ho ti c tnlx t
u stll) uso yuc las afi ni dades ti c ](i s anti c uer pos hr r sr lltes c n c u : at
yui c r : utti suer o sc : ajust ; th : ti t a MI A(i i str i huc i otn gaussi ana i nor mal) .
Esta suposi c i on I ta r c sultati o wr 1 . 1 1 " . S i n c tnhar go, ti c li lr tna
allr ox i ntada, sc t1 c li nc la ati ni tlati nlc ti i a ti c la l,otblac i un ti c anti -
c uc r lx ts
ti c
ti n suc r o , i ~ ,) c ontot la i nsc r s . l ti c la c onc c ntr ac i on ti c
anti geno li br e en c l c yui li hr i o c ttantlo se enc uc ntr an oc upados 1 . 1
tni t . ui
ti c
los punt(ts
ti c
uni i i n c olt C l anti geno : K1 ( = I /jAg,,1 ,1 .
(1 1 . 1 1 01 S C r stuti i ,a Lt c onstantc ti c c yui li hr i ot ti c la r c ac c i c tn entr c
ti n anti suer o t
.
ti ll anti lwno, sc obti c ne una di str i buc i (i n
ti c
sal() r c s
ti c K i afi ni dades ( not gaussi ana ( . /i q. 9. 1 () ) -
La heter ogenei dad de la afi ni dad es di fi c i l de c ompr obar
de for ma ex per i mental
\(i i s p(si blc ti c stnbi r ntatc nuti tanWi ll C ti c to lnaa c uc ta 1 . 1 I t(,
tr r ,(c nc i ti ad (i t- la ati ni ti ad, to ti ti r no sabr naots c or n c er tc za si la
di str i buc i on ti c Las afi ni dades ti c hi s anti c uc q) os ti c ti n anti suer o
afi ni dad 50
1 ~ 1
25
afi ni dad 50
1 %1
25
Madur ac i on de la afi ni dad i n vi vo
ex tr ac ti on de sangr e on la fai lle i ni ti al
afi ni dad c r ec i ente -

afi ni dad c r ec i ente

ex tr ac ti on de sangr e on fases tar di as
. I FN
afi ni dad c r ec i ente

afi ni dad c r ec i ente

Fi g. 9. 1 5 . S e i nmuni zar on r atones c on anti geno I Ag) solo o c on
una metc la de Ag y 30. 000 uni dades de I FNy (Ag . I FN ;,,) . La
afi ni dad de los Ab se mi di o al poc o y tr ansc ur r i do c i er to ti empo de
la i nmuni zac i on . Los r atones a los que se admi ni str o I M,,
pr odujer on Ab de mayor afi ni dad (bar r as osc ur as) que aquellos a
los qua solo se admi ni str o el Ag, tanto en la fase i ni ti al de la
r espuesta c omo en las fases tar di as. (Adaptado de Holland,
Holland &S tewar d (1 990) , C li n Ex p I mmunol821 21 - 26. )
Estr uc tur a de los anti genos
-
c onc r eto r s nor mal, sc sgatla, bi nux i al o I ,oli nx tdal . far a c l C AL-
di o ti c ha ltc tc r ogenc i dad sc hall uti li zadot sofi sti c atfts anali si s i n
htr nuti c os ti c las c ur %as ti c asoc i ac i om, her o toalas c stas apr ox i -
tnac i olnc s sc han h: tsati o, c n c l sul,uc stot ti c yuc 1 ,1 ti i str i huc i 6n C S
nor mal . S c ha pr olntesto l ti ll sc nc i llo si stenta ex per i mental par a c l
c studi o o ti c la hetc r oL,C nC ldad yuc not sc basa c n di c ha sti l,osi c i un .
(() nsi stc c n naezdar , c n unas plac as ti c mi c r oti tulac i otn r e%c sti das
ti c
anti geno, una di sotluc i oi n ti c anti c uer po a una di luti on adc -
c uati a c ons una sc r i c ti c ti i soluei (nlr s ti c anti geno li br c thlui das
ti c
li tr nta sc r i ada . I 1 ? I alni geno li br e i ntl,i (lr la uni (' ul (i d anti C Uc r l,()
t
.
r l ,anti geno
ti c
las I ,I ac as . 1 1 ) c esta mantr a se hur tlr c alc ular c l
por c c r nai c ti c i nhi bi c i oi n a eac h una ti c [ as c onc c tttr ac i onc s
ti c
all-
ti gc not li br c r dc tc r tni nar la c onc r ntr ac i on molar yuc I ,r oc () c a una
i nhi bi c i otn Li d 50' %, I 1 , ; i . Ac onti nuac i on, sc c alc ula c l I ,c r c c nti l
ti c
i nhi bi c i om c or r c spondi c ntc a c ada c otnc c ntr ac i o' tn ti c : anti geno I t
br c , \ I lls \alor c s ohtc ni (lo>s se tr aslati an t ti ll hi stotgr anaa I ,ar a ana-
li zar la hc tr r ogc nr i datl . Apar ti r ti c c ston \ alor c s so: I ) uc (i c c alc ular
ti ll par alnc tr o matenlatlc o (i ndi c c ti c S hannon) yur I ni dc la hc tc -
r ogr nr i ti ,ttl . I ,os talor c s c lc ,ados i ndi c an uni t Br an di sl,c r si () n
ti c
has
afi ni dati r s, mi c ntr as C lue I on s : alor c s bajos i ndi c an I () c ontr ar i o .
ES TRUC TURADE LOS ANTI GENOS
I ; I ni unc r o total ti c anti c uer pos (i i tc r c ntes esl,c ti fi c ots par a ti n
nti snlot : ultI geno yuc S C I ) uc dc I ,r () duc i r C S c lc s : ui (t, to yuc lots
anti gc nos son c str uttur as tr i di nac nsi otnales yur I ,r r sc ntan not
C has c onhgur ac lonc s t1 i lc r c ntc s a las c c lulas B. Nluc has s- ec r s, I ts
di tc r entes anti c uc r lx ts tr ente a ti ll tni stno anti geno sc unc n a c pi
Wi lli s, tlur so: super ponr n r n la sulpc r fi c i r
ti c
di c ho anti geno . Por
I anto, ex lstc la (i i fc t - c lltc s anti c tlc r p(ts ttllc r ec onoc c ll tllla r egi on
allti gc ni c a dr tc r nti n : ttha ti c la m(tlc c ula, her o yur not S C unc n r x aC -
talllc ntc al nti snto c pi tol,o .
Los epi topos i nmunodomi nantes apar ec en
en r egi ones ex puestas y flex i bles del anti geno
Auntluc C s ll((si l,I C hr ,01 1 c i r I llti C LI C r h(os fC ntC . a lu . tr I I C ; unC nI C
c u,ahlt1 1 t r h . tr tC ti t 1 1 1 1 JI ntUC n() , C st(1
no)
C s I ((tluC s1 1 C lc (K Ur r i r c n
por c entaje
1 00
del total de
anti c uer pos
1 %1
(esc ala
logar i tmi c a)
Heter ogenei dad de la afi ni dad
1 5
anti c uer po
monoc lonal
afi ni dad del anti c uer po (K)
Fi g. 9. 1 8. En este hi stogr ama se muestr a una di str i buc i on ti pi c a
de las afi ni dades I K) de los Ab de ti n anti suer o fr ente a ti n
deter n,i nante anti geni c o, en c ompar ac i on c on la afi ni dad uni c a c on
la que se ti ne ti n Ab monoc lonal a su deter mi nante anti geni c o .
Obser vese que las afi ni dades de los Ab del anti suer o no se ajustan
a una di str i buc i on nor mal .
Reconocimiento de antigenos
el curse dc unit respuesta inmunitaria. 1 . ( 1 - habitual cs yue cxistan
cicrtas rcgioncs del antigcno cspccial mcntc anngcnrcas, a l as yuc
SC Line I a nt:noria dc I OS :utticucrpos . Estas regimes, denomina-
das rcgi0ncs inmunOdomin. uttCS del antigcno, SUCI Cn cstar si-
tuadaS el l zonas cxpucstas dc l a supcrficic exterior del antigcno,
Vcspccial mcntc cn zonas en l as yuc cxistcn bucks pol ipcptidicos
cl ue carecen de Mid cstructura tcrciaria rigida.
l at al gunas ocasioncs, l as rcgioncs inmunodominantcs del
antigcno coinciden con l as R0r1 aS supcrficial cs tic l a niol ccul a cl ue
presentan mayor mOVil idad. Esta obscrVaci( in ha I l cxado a I os in-
nTtrnfl l ogos asospccharyuc l a intcrdCCi( in Cnn'c CI anticucrpo
yCI
antigcno no impl ica un acopl arnicnto rigido con una C0l ttpl c-
ntcntariedad perfecta cntrc I ds firrntas del anticucrpo v cl antigc
no. I 'ucdc yuc C. xista una cicrta f1 cxibil idad, tanto cn el cpitopo
del antigcno C( >mo cn I os bucks hipervariabl es del anticucrpo,
yuc optimizana l a cncrgia C1 c unidn. Esta posihil idad ha Sido con-
firinada rotundantcntc I t1 Ct1 i:uttC CI Cstudio cristal ogral ico coil 1 - a
yon 1 del compl cjo yuc I 'Orntan Fab yel antigcno ncuraminida-
sa . Los diVersos factores impl icados en l a compl emcntariccl ad se
han cxpl icado anteriormcntc ( V. J = rfs . 9. 2, 9. 3V9. 41 .
RECONOCI MI ENTO DEL ANTI GENO
POR PARTE DE LASCELULAST
Las cel ul as T rcconoccn a I os anti,;cnos unidos a l as Ccl ul as y aso
citdos coil ntol ccul as ( TH. LAS nt01 cCUl as ( THdo cl ass I y l I ac-
tuan conx~ sistcmas orientaciorcs tie l as Cel Ul as T. Este fen( )meno
sc dcn( anina rcstriccirin ( - PI I . El cxperimcrno cl aye Line dcnu)s-
tr( ') l a c\istrncia dc l a rcstriccidn ( PHSC 1 1 00 a Cab( ( Cu. uid( ( tic
Restriction CPHde l as cel ul as T citotoxicas
cel ul a infectada
perun virus
ausenCia de
reconocimiento
reconocimiento destruction
cel ul a infectada
por un virus
Fig. 9. 1 7. Destruction de cel ul as diana infectadas por un virus y
restriction segun el hapl otipo. Se infecta a un raton del hapl otipo
H- 2' con un virus y se aisl an l as cel ul as Tc producidas . Se
determina l a capacidad de estas cel ul as T para dcstruir cel ul as H- 2
y H- 2" infectadas con el mismo virus. Las cel ul as Tc destruyen l as
cel ul as
H- 2',,
pcro no l as H- 2` . La cel ul a T reconoce una cstructura
especifica formada por l a asociacion del producto H- 2K ( o H- 2D) de
cl ase I yel Ag virico ( es decir, un compl cjo virus/H- 2K). Como
control , se somete a ambosgrupos a un tratamiento con Ab anti-
virus, que no estan sometidos a restriction porel hapl otipo, sino
que reconocen a l os virus en proceso de gemacion: l as cel ul as
infectadas de ambos hapl otipos son destruidas en presencia de Ab
anti- virus y compl emento.
CStUdiaban l as respuestas C1 c I ds Ccl ul dS T Cit0t( rxiCas murinas fren-
tc :t cel ul as diana infectadas por Virus 9. l _ i . I ran cstc cxpcri-
mcnto sc dcmostrci yuc l as cel ul as T citot( ixicas ( T( i de un ani
mal infectado Con un Virus pucdcn dcstruir Cel Ul as del mismo
I rtpl otipo H2 intcctadas corn cl Virus, pcro no soil capaccs dc
dcstruir cel ul as do otro hapl otipo, aunyuc cstcn intcctacl as con cl
mismo virus .
l !na tie [as Vcntaias cl ue proporciona estc sistcma dc recono-
cimiento dohl c cs yuc, al reconocer al antigcno virico sol amen-
tC tUMI CI OSC CnCUCrnra asociado Corn un uttigcno ( TH, l os rc
ccptorcs dc I ns Ccl ul as * 1 * ( nor ciucdan bl oqucados por cl Virus
l ibre . Ann ntas importante cs cl hecho tic yuc, mediante Cstc SiS-
tcma, l as cel ul as I pucdcn distinguir cntrc antigenos intraccl u
l arcs Vcxtraccl ul arcs.
En cl case tic I :tS cel ul as Tcol aboradoras ) - h) r, del ingl cs Thel -
prr}, yuc rce( ntocen a I ( I S :mtigCnos asoCiados Coil 1 1 1 01 cCUl as
( TI I dc cl ase I I en cel ul as comp I os macrofagos s
.
I ds cel ul as B.
I os principios dc reconocimiento rcstringido por cl ( 1 1 'i I son pa-
rccidos. En cStc case, l as I nol ccul as dc cl ass I I C( )nStitLI VCn un
sistcma dc C( nnuniCaci( in more l as ccl ul :u 1 ,rcscntadoras tic anti-
genos ( come I os rnacr( ifay;os ) Vl as Ccl ul as Ti i .
PROCESAMI ENTO YPRESENTACI ON
DEL ANTI GENO
Los antigenos son procesados antes de ser
presentados a l as cel ul as T
Lds rcSpuCataS CI C antiCUCrpos \ I :ts rcao i( mc. inmunitarias mc-
diacl as p( I r cel ul as sucl cn it dirigidas h- cnte a dctcrrninantcs del
antigen( , distintos. Porejcmpl o, l as Ccl ul as BI nurinas rcconoccn
un cpitopo del cxtrcmo amino del gl ucagon, I niel nras yue ]as
cel ul as T rcconocen deterrninal nes proximos al extreme car-
boxil ic( ~ dc esc mismo c( >mpucsto
i_ fi( f
. 9. M. Esto cs debido a
que I ( rs antigenos no son prcsentados por l as mol ccul as ( :PHde
l a supcrficic ccl ul arcoma protcinas intactas, sine coin( , pcptidos
pr000Sad0s. Las Ccl ul as cl ue proccsan cl antigcno dc esta forma
pucdcn scr Ccl ul as espccial izadas prescntadoras do antigenos
i CPA,', capaces dc estimul ar l a tl iVisi( )I l do
[as
Ccl ul as T, o cel ul as
del organismo infectdddS 1 1 01 - 1 1 1 1 Virus, en CUVO case se comier-
ten en l ianas para [as cel ul as 'f( .
El procesal nicnto del antigcno consiste en su reducci( in a
tragmcntos PCI l tidicos . Asi, l a `;ran nunoria dc cpitopos yuc rc-
conoccn I :I S cel ul as 1 - soil fragmctnos proccdcntcs tic una cadc-
na pcptidica, cl ue 1 l abitual mcnte no son rcconocidos por cl sis-
tcma ininunitario cuando torman parts do l a protcina intacta .
Fig. 9. 1 8. En esta figura se muestran l as respuestas inmunitarias
frente a dos peptides del Ag gl ucagon . Los Ab ( respuesta de
cel ul as BI se dirigen fundamental mente a epitopos situados en el
extreme amino, mientras que el peptide 1 8- 29del extreme
carboxil ico estimul a l as respuestas de cel ul as T, entre l as quese
encuentran l a estimul acion in vitro de l infocitos y l a respuesta de
hipersensibil idad de tipo retardado ( HTR) in vivo.
Los epitopos
L1 1 . 1 , ( ; ,[ , rd',1
de l as cel ul as T
1 7
yBson diferentes
1 8
respuesta de
+++ +
anticuerpos
estimul acion
de l infocitos
respuesta
+ +++
( ie HTR
Solanlentc una peclucila parts dC I os fi-agnrcnios pcptidicos pro
ccdenres de un antigenr> protcico sc pucden unir a una mo1ectr-
I a CPH dctcrruinada . Adcmas, las diferemes molcctdas CPI s sc
L inen t difcrcntcs grupos dc peptidos . Por cicnlplo, cn cstudios
cn quc sc ha utilizado un antigeno, 1 - irico quc cs rcconocido por
cepas dc ratones dc ditcrcntcs haplotipos (es decir, quc poseen di
tcrcntcs n101CCU1as C :PH I , sc I ta obscr\'ado quc [ as celulas TH do
each uno de I os haplotipos reccrnlcen difcrcntcs peptidols procc-
dcrltes del antigeno (fib. 9 . 19 1 . Esto dcpcndc en gran nlcdida de
la capacidad dc coda peptido Para unirsc a una n101ecula CPH
de class l l concreta .
Antes de unirse a las moleculas CPH, los antigenos son
degradados parcialmente y dan lugar a peptidos
EI proccsamicnto dc I ris anrigcno>s para dar lugar a peptidos ca
paces do unirsc a las moleculas CPI I se produce en cletermina-
dos organulos intracclularcs
(_ i q
. ) . 20i . Para I les ar a cab) cstu-
dios dc luboratorio n0 cs nccesario yuc las CPA dcgracicn los
anti genos, sine quc se pucden utilizar peptidos sintcticos . Esta
Peptidos antigenicos frente a las celulas Ten la proteina represora i.
810
SMiJ
s
v
N
1 10 20 30 40 50 60
ova = % de hibridomas clue reconocieron tanto la proteina corn) el peptido
Procesamiento de antigenos
expresi6n del
antigeno en la
superficie celular
Fig . 9 . 20. L os antigenos ex6genos son ingeridos por las celulas
presentadoras de antigeno, siendo degradados despues en
compartimientos intracelulares especializados por un conjunto de
enzimas proteoliticas . L os peptidos antigenicos se asocian con
moleculas CPH de clase I I en vesicular clue se L inen al sistema
endocitico en su camino hacia la superficie celular.
Procesamiento y presentaci6n del antigeno
posibilidad do utilizar peptidos do secuencia conocida listos
para cl uso- ha pcrntitido a I os imcstigadorcs idcntificar I os
cpitopos clue reconoccn celulas f con ditcrcntcs espcciticida-
tics I Aq. 9 . 211 . Tambicn cs posihlc im- cstigar la inlportancia rc-
latisa dc I os ditcrcntcs anlinoacidos de un cpitopo concreto,
sustituycndo I os aminoacidos de ] as difcrcntcs posicioncs .
Mcdi,tntc estos tccnicas sc ha conscguido dcrnostrar quc I os
peptidos 1, I os antigenos (PHdc class I s I I a L inen directa-
mcntc . L a conlparacion cntrc I os ctectors do la sustitucicin sic
anlinoacidos sohrc la unicin a las moleculas CPHy la reactisidad
do L as celulas t 11a pcrtnitidor dckiucir quc aminoacidors cstablc-
cen contact) con la nlolcctda CPH\ cu:ilcs 10 llaccn con cl rc-
ccptor dc ] as celulas T. Por cicnlplo . un peptido formado por I os
anlinoacidos 52 61 do lisozinla dc clam dc lluc\o dc galling cs
rcconocid0 por celulas Trestringidas poor H-2-I AA . Este pcpti
do se L ine a ] . is moleculas I A", v I os datos ohtcnidos indican quc
cxisten trcs aminoacidos de este peptido quc interaccionan con
la n101ccula CPHdc class I l 1
.
otros trcs quc CstaI 1I CCCn contact)
con cl WI t .
i -iH
70 80 9 0 102
Fig . 9. 19. Diversidad de peptidos
antigenicos con respect) al CPH de
clase I I . L os ratones fueron inmunizados
con la proteina represora i. . Se estudi6 la
reactividad de los hibridomas de celulas T
generados a partir de celulas de estos
ratones frente a un panel de peptidos clue
abarcaban la proteina completa y se
solapaban unos con otros . L as posicioncs
de los peptidos antigenicos se muestran
en azul oscuro . En todos los casos existia
un peptido inmunodominante, aunque en
algunas cepas de ratones se detectb mar
de un peptido antigenic) . Adaptado
segun los datos de Roy y cots . (19 89 ) .
Peptidos proteicos clue estimulan las celulas T
Fig . 9 . 21 . Serie de peptidos clue se sabe clue estimulan a
las celulas T, procedentes de diversas proteinas . Para estimular
celulas Tespecificas se pueden utilizar peptidos sinteticos clue
correspondan a una parte de la secuencia completa de
aminoacidos de un Ag proteico . Generalmente, solo uno o unos
pocos peptidos de una proteina poseen propiedades estimulantes .
peptido secuencia de aminoAcidos
102-118
132-145
hemaglutinina del 109 -119
virus de la gripe 130-140
302-313
Ag de superficie del 38-52
virus de la hepatitis B 9 5-109
140-154
pre-S del virus de 120-132
la hepatitis B
FMDVVPI 141-160
precursor de la espicula 32-44
del virus de la rabia
Reconocimiento de antigenos
ESTRUCTURAY ENSAMBLAJE
DELOSCOMPLEJOS
MOLECULACPH/PEPTIDO
F; I punto de union coil Cl pcptido de 1111 . 1 molccula (I'H pre-
sents dixcrsos bolsillos, lacmiiduras, crestas, protuberancias c dc-
prcsioncs. Su tctpctlogia concreta dcpcndc ell parts tic la n:uura-
Icza do IONaminoscidos prcscntcs en cl interior tie] surco, pear to
yuc It() Cs la nlisma en ION dltCretttCS h nplctril1cts. La union del
pcptido ticpendc dc I . 1 naturtleza dc las cadcnas latcralcs del mis-
mct x do su cotnplcntcntaricciad Coil Cl surco tic union dc la nlct-
Iccula (:1'H. Algunas dc las cadcnas latcralcs do IONatninoacidos

del pcptido ell CI surco dc union. Los cxu-cnuts del surco do

del pcptido cluccian oricntacias h acia cl exterior Lie] surco, tic tal

union del pcptido cstan ccrrados . h iclao pcptido SC Cncucntra

turns, yuc puedcn cntrar en contacto con el T( :R i ~ . cap . . ' l .

en titrma tic tadena extentiida dc nuexe amin<riciLlcts I; sin adop-

l,a a-Ciacioin pcptidct0'(TH sc Ilex :, a cah o cn organulos in-
tracclulares espccificos, \ la interaccicin dc Icts peptidos Coil IONan-
tigenos tic claw 1 s' 11 sc produce en ditcrcntcs zonas dc la celula.
Los peptidos se fijan al surco de union de las
moleculas CPHmediante aminoscidos de amarre
caracteristicos
1-. 11 i . t attualid,td, cs posih lc Itttriticar

sccucnci. 11 Icts pCptidon

yuc Iran sidct gcncrados pear un. 1 celula, a h all unioo a molccu
I :ts ('I'1 I V11 . 111 ducdado cxpucstos en la supcrficic cclular . F. ntrc
cstos peptidos no solantcntc sc cncucntran peptidos cxcigcnos
procccicntcs tic antigcnos ingcricios o dc particulas x iricas, sino
tatnbicn mctlcculas propias producidas en cl interior dc la celula
et ingcridas mediante endocitosis a partir dc IONliquidos extract
lularcs. Sc h all purificado y sccucnciado pcptidcts propios Clui-
dcts a partir tic tnolcculaas Cl'l I do class 1 . Medi. utte este sistema,
cc h a cicmostrado yuc cstos peptidos csran lormados pctr nUCt'C
Peptidos quc se unen a las moleculas de close I
surco de union
en clue se alojan
los peptidos antigenicos
Fig. 9. 22 . Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos a
partir de moleculas CPH. Se inmunoprecipitaron moleculas de
close I de los h aplotipos H-2K1 y H-2K'. Los peptidos unidos a estas
moleculas fueron purificados y secuenciados . Los aminoscidos
h abituales de una position determinada se h all denominado
aminoscidos de amarre dominantes. Los clue aparecen con una
cierta frecuencia en una position se h all denominado afuertes .
Las posiciones en las clue no se muestra ningun aminoscido son
las clue ocupan diversos aminoscidos con frecuencias parecidas
entre si . Se h a utilizado la nomenclatura de aminoscidos de una
sola letra. En el diagrams se representa una vista superior del
surco de union CPHde close I, y se indican las posiciones de
amarre de cads h aplotipo.
aminoscidos. Estos pclpticios "naturales sc lian podido dcfinir
con mayor precision dc la clue se espcraba. Se 11an secucnciado
una scric dc pcptidcts yuc SC Linen :a dctcrminacfas moleculas
(TH, Y tic h a detectado cn cllos la prcsencia dc aminctacidos ca-
ractcristiccts f unct cn cl cxtrcnto carboxilico del pcptido s- caret
cn las proximidades del cxtrcmo amino) . Estos atninoacidots per
mitcn clasificar a IONpcptidcts scgtin las ntctlcculas ( :1'H dc claw 1
coil las yuc NC pueden unir (Jiq. 9.
2r~
.
El analisis dc la Cstructura tridintensictnal tic x arias nutlcculas
tic close I h a pcrmiticio ticternlinar la signification de estos rcsi-
duos cctnser, -adots

oh tenCr una images nitida dc la situacicin

tar, una cstructura dc 11elicc o 1, con sus cxtrcmos dirigicios h acia
amh os extrcnaos del surco. Algunas dc las cadenas latcrales se
proycctan h acia los bcalsillos prcscntes en la region xariable dc la
cadCna pesada dc class 1 v se torntan nuntcrosos enlaces dc h i-
cirogenot cntre IONamirioacidos dc la molccttla de close I e Ins de
IONpcptidcts IocalizaLlcts a lo largo dc la naisma. En conct-ctct, la ti-
rosina yuc se SUCIC Iocalizar en cl extrenut \ terminal tlel Itcpti-
dct Vuna lisina cc nscrxacia cn CI surco dc union dc claw 1 cstah i-
lizan la union del pcptido. La zona central Liel pcptido protruyc
h acia cl cxtcrictr del surco, prcscmando cstructuras distintas al
TCR. Esta imagcn cs concordantc coil las cstructuras caractcris
ticas clue se h all obscrvado cn IONcxtrcmos dc IONpcptidcts clui-
dcts a partir do nutlcculas tic class I .
El analisis de la cstructura tridimensional h a cicntostrado clue
cl surco tic union al pcptido do IONantigcnos dc Base I I cs parc-
cidct al anterior. En cstc surco tanih icn aparcccn una scric dc bctl
sillos dc union, aunquc la localizaciitn dc Ices mismos cs algo dis-
tinta quc en las mctlcculas dc class 1 . Una ciitcrcncia fundamental
cntrc anabas Cs quc Cl surco dc class 11 no csti cerrado cn su cx-
trcnto, do forma yuc IONpeptidos ligados al mismo sobresalcn
por los extrcmos del surco. Este dato cxplicaria quc IONpeptidos
cluidos a partir dc las mctlcculas do class 11 suclan scr mss lar-
gos, coil ntas dc I5 anainoacidos . Sc loan idcntificado aminctici-
dcts conscrxados tie atnarrc ell IONpcptidcts tic class 11, aunque rc-
sulta mass diticil reconetcerlos yuc ell ION dc class I petr ION
cxtrenuts irrcgul :ares la disrrih ucioin mass regular tic lets enlaces
clue anclan cl pcptido coil CI surco tic union dc class III:l c1 . 9. ? 3 'I.
() tra ditcrcncia cscncial sc Iocaliza cn Icts cxtrcntos del surco dc
union del pcptido, ya quc en Icts antigcnos tic class I las intcrac-
cictncs entre IONcxtremos tcrminalcs amino \ carh oxilico h acen
clue cl pcptido qucde dentro del surco, micntras quc cn las nto-
lecUIas dc ch ase II IONpcptidcts Ituccicn sobrcsalir del surco.
Las moleculas de close I se asocian con peptidos
sintetizados endogenamente
1) i\ Crsos cstudios 11,111 dcmctstradct yuc las cclulas 1 rr~ u-ingitia,
[ lot- ntctlcculas dc ciasc 1 f cclulas '1* ( ' ) rcconoccn :t los aulngcnos
cndoigenos sintctizados cn cl scno do la celula diana, micntras
clue ] as cclulas Trestringidas por mctlcculas dc close 11 f cclu
Las TIt } rcconoccn antigenos cxogcnos. Sc pucdc inducir una
rcspucsta rcstringicia por moleculas do class I o Lie ,last II n1c-
diantc la ntanipttIAcicin tic la Localization do una proteins . h eir
cictnplo, la laentaglutinina del xirus tic la gripe i I IAi, 1111 :,
glucoprctteina asociada a lass n1en11traalas Lie las cclulas del 11ucs-
ped, solanacntc SuCle inducir una Licbil rcspucsta dc cclulas Tc .
Sin ctnbar-ct, Ni sc induce la sintcsis de I IAcitoplasmatica n1c-
diantc la clCICCicm do la sccucncia del A1) \ c yuc cctdifica cl pcp-
tido lider Lie] cxtrcmo amino dc la n1etlcrul . a, se produce una in-
tensa rcspucsta dc cclulas * 1* ( . De la misnm titrma, la introduction
dc ox-ctalh untina en cl citoplasnta tic una celula diana lmcdiantc
tecnicas tic sh ock osmc'>tico ; l da lugar a la apaticion dc cclulas fc
quc I-CCOIIOCC11 la oxoalbuntina, micntras quc la adici(Sn
Lie
0x-c-
albuntina cx(Sgcna d:t lugar cxclusixanuntc a una rcspucsta do
cclulas'III.
H-2
Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos
a partir de moleculasCPH de class I I
DRB'0401

DR81'1101
- 1

34_5 6 ) T89
vV

MTL
Fig . 9. 23. Se purificaron e incubaron moleculas HLA-DRde dos
haploopos (DRB1'0401yDRB1'1101) con una biblioteca de
peptidos (generados en el fago M13) . Tras varias fases
de selecci6 n se identificaron ysecuenciaron los peptidos que se
unian eficazmente a las moleculas de class I I . Los aminoacidosque
aparecian con una frecuencia superior al 20%se muestran como
aminoacidos de amarre dominantes. Otros aminoacidos que
aparecieron conbastante frecuencia se muestran como ~ , fuertes~ , .
Los datos hall silo extraidos de Hammer ycoos. (1993) . En el punto
de uni6 nde las mol6 culas de class I I se pueden acoplar peptidos
de mayor tamano quaen el de las moleculas de class I .
Los proteosomas sonorganulos citoplasmaticos
que degradan las proteinascitoplasmaticas
Auilyuc CI Cns:unhI ajCtic loos tlltigCI I OS tic class 1 se hroodtlCt to
cl rcutuloo cndooplasntatico rugoso i RERI tie la CCI UI A, los
Pcl, -
tit] oos tic class I sc gcncran , l partir
tic
I . ls prootcinas citosolicas.
Fl prootcosonla cs tin organul0, que partitipa cn cl peso initial
Genes CPH relacionados con el procesarniento ypresentation de antigenos
aminolcido de
amerre dominants
aminoacldode
amerre fuerte
posieidn
i1 2 34 5 6 7 8 91
MR
L
V K
Ob Ab Aa'Eb!
I LMP2 'TAP1I LMP7 TAP2 --~
LMP2 JAP1 LMP7 TAP2

D~
HLA 82'A2 B1A1, ADN
DP DM DO
Estructura yensamblaje de los complejos molecula CPH peptido
-
DOB

B2 A2'8, 3

B1 A1

B1 82 83 A -
tic cstc proccso. Esta cstructura cs tin complcjo constituidoo poor
12-11al1bt1lllclatI Cs dlstlntas \ ' en cl sc produce la acti\ clod pro-
tcolitic. l nlas impoortante a nivcl citoscilicoo . Los prooteosomas
pressman di%crsas acti\ idedcs tic tipo Cndoopcptidase y dcgra
dan prootcinas dcSllallll- aI I Zadas 0ligadas a ubiquitinas haste I i-
hcrar l, cl, tidos tic S I S anlinoacidos ila ubiquitina Cs una prol-
tcina title sir\ -c para marcar a ootras protcinas (] Lie ticncn que ser
degr, aiadas i . Los coomponentes tie] pro>tcoostrn, l SCc0difican cn
dos genes, I AI I '2 \ I All'7, loocalizados en cl (TH \ cu\ a c\
prcsicon sc VC eunlemade poor 11'\ y . Los prooductos protcicoos
dcsl\ Llzan %ubunid, ldcs estructurales dal prootcos . onl, l. Vila sc-
rlCtie datos ohicnldo%a partir tie Cattldlo~ s toil dlanas gcnlcas \
coil inllibidoorCs tic loos protcoosoril, ls h, ln cstablccidoo tluc I Ail'2
\ I AlP7inter\ iCnen en
Cl
prootesanliclltoo tie loos peptidos para 1 . 1
\ ia tic class 1.
:( - oonioo atra\ icsan los peptidos producidoos poi loos protcoosc_
ntas~ cl REI Q Los prooductos tic dogs genes, TAM\ TAP2, ad\ e
ccntcs a Lo\ I I 'I \ I AI I '2 (/ ir7.
9
. 24) , ftinci0nall conloo till hctcroo
dinlcro tic transports, gtlc trasloca los pcl\ tidos llacia la luz dal
RER. TAI 'I \ TANpertcncccn a la tamilia tic transpoortadorcs
AB('%Klocahzan cil CI REAR. Sc I la demostrado que microsonlas
eislados pueden transporter pchtidos I laCia la luz dal RE R, pcro
csta capacidad tic transports noo se oobscr\ a en \ esiculas prcp, lra-
das a partir
tic
Cclulas dcficitarias pare TANo hAI '2 . 1. :1 trans-
portc alas cficaz sc rcaliza ion peptidos tic ti -l ; aminoacidos \ -,
aunque estc tanrailo sc partir al ideal pera loos sitios
tic
union de
CI eSCI , indica que SC nCCcsitan retoortes adicioonales .
1lato % recientcs indican title I lls distintos conlponcntcs de
Csta \ i, l tic proccsamicnto cstan asociadoos canto tisica conloo filn-
tion, llntcntc . 1'or cjrmplo, los coanplrjon 43, -mitroglobulina-cla
se 1 reticn sintetizados se esocien coil TAI 'cn cl RER\ la disc_
ciaci6 n sc produce cuando se transpoorta el ris-Goolgi . Cabs
suponcr que esta coompartintcntalizacioin tic los clcnlentoos dal
proccsamlcnlo aunlcnlc la eflcacia tic la cargo dal l. cpllcloo sobrc
la Cclula prcsent:uloora
tic
antigeno.
I ) espltcs
tic
set- transpoort, uloos al RER, I on peptidos sc aso
cian coon inoolcculas tic class I i. / ut, 9. 25!. Fsta tllll() ll cs corllpllca
da \ cn cola cstan iniplicado s th, tl" cromcs, tocllioo la calncsina. Loos
cllallcro ones tacilitan \ dirigen la li orniacion tic tin contplejo caticna
pesada tic class 1 (1, nlicrogloohulin;l-llcptitloo estahle, title se [ ) Lie
tic
trenspoortar I lacia le superfiCie Cclular. Los complejoos tic class
1 sin pchtidoo sort incstahlcs, loo title permits asegurar yue solo loos
Cttmplcios ionic, . I ni\ C1 tilluiorl, tl huCd. ln intCl'Attuar coon
los T(R.
Eb2 Ea
DR
Fig. 9. 24. Losgenes qtie codifican el
peptido transportador (TAP) ylos
componentes dal proteosoma (LMP) , tin
organulo compuestode multiples
subunidades, se encuentran situados en las
regiones de class I I , tanto en los _atones
como en los sere, humanos.
Reconocimiento de antigenos
Ensamblaje de los peptidos enddgenos y los antigenos CPHde class I
proteosoma
proteina
reticulo endoplasmatico
rugoso

l;
r
-
I micro-
globulina
Las moleculas de class I I se unen a peptidos
exogenos en tin compartimiento endosomico
I ts taticnas u \ -1 1 tic lost 1 1 sc cncticittran cn cl Rh.R unidas a
till polipcptidc( tlcnontillado caticna inc,triahlc i I i i, Esta protcina
csta codifictdd I u0r tin g,cn ajcno al (TI I . 1 :.1 c()nnl)lcjo (fl5 -li Cs
tr;utsportad(r a trascs dcl aparato tic Golgi hasta tin comparti-
micnto cndosomic(( olisosumico dc naturaleza acida, c-n dcntdc
sc dis(uia I i. El contplcjo ull pcrmanccc cn cstc compartinticnto
durdntc 1 3horas, antesde alcanzar la superficie celular. Hat-da-
t(~ s czpcrintcntalcs yucstigicrcn yucla disoci: xi6n dc I i ticl com-
plcjo u(i cn cl cntorno acido dcl compartimiento cndo,unti-
co/li>0s(intico tatilita la union tic] peptido.
A-(mto cncucnn-all I (rs peptidos antigcnicos proccdcntcs dc
hcI )tI d(is cxlrgcnos a las moleculas (THdo class I I cn cl tom
partinticnto ,tdecuado-I 'ara contcstara csta prcgunta CS ncccsa-
ricr considcrar cl itincrario intracclular quo: sigticn la, moleculas
(I 'll . L'na tcz sintctizadas cn cl RER, tanto las nurlcculas tic
class I c(nno las do class I I son tramp(n'tatias a traces del apara-
to tic G(>I gi, las primcras tmidas a till peptidoantigenico y las sc
gundas a la cadena invariable. Las moleculas dc class I I sc Wild
tan tic has tic class I cn cl reticulo de la card mansdcl aparato dc
Go~ lgi . A cuntinuaci(m SC uncn al c(>ntpartin)icnto cnd(rmSnti-
co/lisos(mtico, nticntras cstc Sc ticsplazd hacia la mentbrauta I ,I ;ts
ntatica. Fstas \ csicuhts son difercntcs tic los end(>s(rmas ~ ' lisoso-
mas convcncionalcs, pal-ccc que cstin cspccializadas cn cl
transpot-tc cincorpo raci6n tic I ds moleculas tic class I I ~ ,,/p. 9.?61 .
I 'll impcn-tantc atancc ha side la rccicntc idcntificaci(in tic]
c(rmpartimicnto srsicular cn cl yuc SC pr()Litiic la carga tic pep
tidos cn los antigcnos tic class I I . Las tcsiculas dcscritas, dcno-
minacias \ I I I ( ., comp: u-tcn caracteristicas tic cnd(rs(nrt: u \ liso-
sontas . I )rcscntan tin tsI )ccto cn cdpd tic ccholla c(m Cl
nticroscopio clcctrlmico, I xn- la prcsencia dc multiples cstructu-
ras tic ntentbrana .
Sc ha dcntcrstratio yucla molecula Hl ..\ l)\ I dcscnlpcna till
papel fundamental en la carga tic pchtitlcrs sabre [ ,is nu(I Cculas
tic class I I . La rnetlecula H1 .A-l)\ l es parecida a las tie class 1 1 s
.
csta urnstituitI d I ,or HI Mcacicna u otra 1 1 , c(rdificadas por I (rs
gcncs l)\ 1 : \ t, 1 )\ iB tic la region ('1 'H tic tlasc 1 1 . En las lincas
cclularcs carciucs dc I os gents DMA(( 1 )\ I B, I ON anti`;cnos tic
class I I
Son
inestablcs t las cclulas no I )ucdcn prcwntar
lit
pro-
ccsar prcrtcinas. (lrando Sc purifican I (rs antigenosdc claw I I tic
cstas celUlas nurtantcs \ - se cxtrdcn I os pcptid(n ligatl(rs, Sc (rb
scrca yuccstan c(mstituitios pot tin I )cptido do la pr((I ,ia cadcrta
imariabic, dcnontinado (TI P ( : peptido im-ariablc as((clatio a I ds
expresionon
la superficie
Clase 1
I tinerarios intracelulares propuestos para las moleculas
CPHrelacionadas con la presentation de antigenos
Fig. 9.25 . Via propuesta para el
ensamblaje del complejo antigeno-CPH.
Los antigenos citoplasmaticos son
procesados porlos proteosomas, dos de
cuyas subunidadesestan codificadas en
los genes LMP-2 y LMP-7 del CPH. Los
peptidos son transportados pordos
miembros de la superfamilia de
transportadores ABC, codificados
tambien en el CPH(TAP-1 yTAP-2) . En el
RER, los peptidos antigenicos se asocian
con las cadenas pesadas de classI y con
la
02
m. Los chaperones moleculares,
como la calnexina, se asocian con
complejos de classI ensamblados
parcialmente. Acontinuation, las
moleculasdeclass I estabilizadas son
transportadas hasta la superficie celular
(fig. 9.26) .
antigeno

superficie
endocitosis ' !,-
r--endosoma
primario
vesicula dg

`, procesamiento
transports -

del antigeno
1 4 ,
endosomailiposoma
` !FVesicula MI I C
el antigeno
"

~ desplaza
..

/,i a li dela
molecula
tardios
~ M
urn
vesicula de
almacenamiento de la'
molecula declass I l -,
Clase I f
eel(: ar
s reticulo de la card trans
del aparato de Golgi

!
Fig. 9.26. Las moleculas de class I recien sintetizadas se unenal
peptido 1 1 1 . Las moleculasde class I I se asocian con I i en el
RER(2) . I i impide la union al peptido y contiene secuencias que
permiten a la molecula de class I I abandonar el RER. Las
moleculas de class I y I I se separan despues de atravesar el
aparato de Golgi (3) . Las moleculas declass I se dirigen
directamente a la superficie celular (4) . Las moleculasde class I I
penetran en tin compartimiento de naturaleza acida, denominado
MI I C, en donde se unen al peptido procedente del antigeno
exogenoyel peptido CLI P, que ocupa el surco de union, se
disocia (5 ) .
MOlcctrlos do class 1 1 , dcl inglcs class 1 rrrcnciatcd iurariani pcp-
tidc' I . I n ritru sc ha dcnu~strado quc H1 . A-I )M catalila la diso-
ciae irS n do ( ' I . I P dc las n1 olcculas dc class 1 1 con pH :icido t
.
ta-
cilita la
union
dc I ris pcptidos antigcniccrs .
Fs prohablr yuc kts antige nos csrrgcnos pcnctrcn a L as cclu-
las pre wntatioras dc anti
re ce ptor o cn tasc liquida 1 . I a dcgradacicin e nzim. itica dc las pro-
0 ~Que e s un e pitopo? ZQue tamano tie ne un e pitopo?
ZP ue de n supe rpone rse los e pitopos? ~En clue re gion
de un antige no prote ico cabe e spe rar clue se
e ncue ntre n situados los e pitopos? ZQue tipos de
aminoacidos se sue le n e ncontrar e n los e pitopos?
S i se dispone de un anticue rpo monoclonal fre nte a
un antige no con una e structura de finida, ~como se
podria de te rminar cue parte de l antige no e s
re conocida por e l anticue rpo?
~Es la e spe cificidad de un anticue rpo una
caracte ristica clarame nte de finida de cada anticue rpo
o de pe nde de l conte xto e n clue actue e l anticue rpo,
ya se a e n condicione s fisiologicas o e xpe rime ntale s?
L ECTURAS ADI CI ONAL ES
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Estructura y e nsamblaje de los comple jos mole cula CP H pe ptido
tcinas e ndocitadas sc producc cn los compartinlicntos cndos<i-
rnico, /lisosonlico v los I )cptidrrs sc transficrcn a I ts n1 0I cCUI aNdc
class 1 1 n1 e diantc un proccso catalizado por HI , A I )M, yuc
tictcrnlina la dise ~ciacirin dc la cadcna invariable e n cl e stadio cn
cl yuc sc cru/an 1 , 1 s vias hiosintcticas s
.
e ndcrcitica . P ostcriornlcntc
cstos comple jos do class I I re cicn te trnlados son transportados
llacia 1 :1 supe rficie ce lular.
~Es mas e spe cifico fre nte a un antige no un
anticue rpo monoclonal clue un antisue ro polivale nte ?
L os pe ptidos pre se ntados por los antige nos de clase I
o de clase I I no se distingue n por sus e structuras,
sino por los lugare s intrace lulare s e n clue e stable ce n
contacto con e l antige no CP H. ZQue ve ntajas
proporciona e ste he cho al siste ma inmunitario?
~Que utilidad tie ne e l conocimie nto de las vias de
pre se ntacion de antige nos e n e l campo de dise no de
vacunas de naturale za pe ptidica?
~Que e fe ctos pue de n te ne r las mutacione s o
variacione s ge ne ticas e n los ge ne s TAP o L MP sobre
la pre se ntacion de antige no?
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Reacciones inmunitarias mediadas
por celulas
Las citocinas desempenan k in papel central en la
regulaci6n positive y negative de las reacciones
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino
y hematopoyetico .
Las estructuras microbianas se reconocen en las
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas
inmunitarias ak in se encuentran en fase de desarrollo. La
liberation de citocinas es el factor que determina la
respuesta .
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las
celulas T colaboradoras ITHI, que liberan y responden a
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas
respuestas efectoras. Las celulas TH1 estimulan la
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la
production de anticuerpos. La activation de k in efector
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y
producir patologias inmunitarias cronicas.
Las respuestas detipo TH1 y TH2 se inhiben entre si.
E l termino -innntnidad tnediatia p( or ccl alaso- I I\1( ' i file acuita
do ooriginaltnentc pare descrihir reacciones locahzacfas trcntc a
cierton organistn( os, generalrnente patogcnos intracclularcs, ntc-
diadas lute lint6citos v tagocit( os en lugar dc poor anticuerpos ( in
tnunidad ltuttt( oral ) . E n la actualidad, se utilize
ell
k ill scntido ntas
general pare reterirc a cualquicr respuesta ticntc a oryanismos o
cclttlas tuntoralcs en la Clue Icn anticuerpos descntpcrian k in papcl
sccundario.
Sin embargo, net CS posihlc cstudiar las rcspucstas mccliadas
por celulas y las rnctliadas pcrr anticuerpos tic t6rtna totaltncntc
indcpcndicntc . Las celulas participan cn la iniciaci( in dc Ias rcs-
pucstas dc anticuerpos, s_ Icn anticuerpos ionstitusrn k in ncso
imprcscindihlc en algunas reaccioones rncdi. alas por celulas.
AdernAs, cs porno probable que sc produzca cualtluicr rcaccion
tncdiada por celulas cn a>tsencia total dc anticuerpos, yuc puc( Icn
ntoodificar de diccrsas tiorrnas las rcspucstas cclularcs. Por cicntplo,
la furntacicn dc cornplcjos antigeno-anticuerluo err cl curs) tic
una respuesta inmunitaria conduct t la liberation tie tragrncnteos
do coomponentcs del complcntcntoo ion propictiatics quintiotac-
ticas, Clue faroreccn la acuntulacioin tic celulas N la intlamaci6n
local . Los anticucrlun tamhicn pucdcn stn it ontolazo do union
entre los antigenos v Ias celulas, ,t teases dc I( os rcccptores cclula-
rcs dc Fc, ntodtrlando de esta tiortna Ias rcspucstas cclulares. Fat
el trio dc Ias Midas tagociticas t, tic Ias celulas ascsinas, Icos anti
cucrpos tamhicn I,ucdcn actuar C( ntt( t sinculo tic union con sk is
dianas. E n resuntcn, la rcspucsta inntttnc coordinada se base cn
la cotnunicacion cntrc los dircrsos Icucocitos intplicados en Ias
mismas v entrc cstos y [ as cclttlas tisulares.
I . a comunicaciotn cntre Ias tclulas del sisterna intnunc se pro
duct tanto rnediantc interacciconcs directas cclula-cclula, en la
title participan ] as ntolcculas tic utipcrficic dc Ias mismas, como
ntediante citocinas. E stas u1tintas soon proteinas mcnsajeras, nrc-
diadorcs solublcs tic la c( ornttnitaci( in intcrcclttlar, Clue tornian,
junto con Ias horntoonas N Icos ncurotransntisores, k in sistenta tic
Icnguajc quinticeo, title rcgula Cl dcsarrollo, la reparation tistdar v
Ias rcspucstas inntttncs CIe los corganisntos ntulticclularcs. Las ci
tocinas proporcionan, dc titrnta paralcla a Ias scitalcs producid. ts
"Las celulas T citot6xicas reconocen los antigenos
presentados en las molecules CPH, mientras clue las
celulas N Kreaccionan frente a las celulas que no expresan
CPH de close I .
La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
cclula cclula directas, por citocinas y por la liberation de
proteinas de los granttlos, entre las que se incluyen las
perforinas y las granzimas.
"Los macr6fagos activados se estimulan pare motor a
los microorganismos que hen endocitado mediante la
production de oxigeno reactivo y de productos derivados
del nitrogeno.
"Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar k in
antigeno persistente, se forman granulomas o se
produce una reaction inflamatoria cronica que
destruye los tejidos. Los fenomenos inmunopatologicos
pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales.
por contact( t cclula-cclula o cclula-antigeno, una red que con
trola las rcspucstas inntuncs innatas v cspccificas, incluidas la ill-
flantacioon, la detensa trcntc a la intcccicon siral, la prodifcraci( in
tic clones tic cclULu T t It cspct'ifiCOS r la rcgulaci0n tie sk is titn
cicttcs.
CITOCIN AS Y SUS RE CE PTORE S
1. as citocinas son protcinas pequcitas 18-80 k dal dc pest ntolCek i
lar I, Clue suclcn actuar tic forma autocrina ( sobre la rnisma cclula
prcxluctura) oparacrina i soobre celulas ccrcan,w. 1 a pryxlucci( in tie
estas luotcntcs molecular suck ser transitoria s' sc rcgtda tic forma
estrecha. F; n la acrualidad SC Cot1OCC hastante ntas tic 100 citoci
nas huntanas distintas, pcro sc sigucn ticscuhricnd( o ntas coon Bran
sclucid,td. las CltOCirt,IS SC trttlrt con rcccptores especificos dc la
nrcnthrana ccltdar, dcxrtcadcnandoo una cascade dc rcspucstas inr
plicadas en la inttuccioon, arnpliaci( in o inhibici( in tie una serie dc
genes regulaclos poor citocinas a niscl nuclear.
I,a neontcnclatur,t tie I : ts citocinas rs IIILIV sariada, licclio clue
no rcsulta sorprendcntc ta clue ban sidoo descubicrtas cn tntae di-
r -crs) s Stnbitos dc la \lcdicina, gttc \- . k it dcsdc la inntunologia, la
s-irologia %
.
la hcntatologia a la biologia celular o la oncologia. Sc
pucdcn incluir como citocinas Ias intcrlcucinas ( title SC suclcn
cnuntcrar como II, I a ll . -18) , los intcrtcroncs I' IFN ) , los facto
rcs cstinutladorcs tie colonies ( CSF, dcl inglcs eohni'vstirurrlatir~ q
firctorl, cl factor de necrosis turnoral fTN F, del inglcs tumour
necrosisfiretor) , los factorcs tic crecirnicnto y Ias quintiocinas ( ci-
tocinas quitniotacticas) I,hq. 10. 11. E l origcn do parts do la con-
tisi( Sn gcncratla poor csta nontcnclatura cs yuc, . 11 IIICrtOS ire vi-
tro, Ias citocinas rcalizan discrsas tltncioncs ( ccttto succdc toll
ll . -6, t . fq. 1( l. ? ) , loo title c\plicaria yuc la rnisma ntolecula se
pucda aislar cn ditcrcntcs lahoratorios a travcs dc cspcrintentos
nnn distintos. Para auntcntar la contusion, discrsas citocinas pile-
den c( ontpartir I : t rnisma fitnci6n. ( ) tea contplicacioon dcrisa do
clue estas sustancias 110 tic suclcn prOducir ni actual' en s( tlitariO,
sin) true 10 hacen en Cl e( ntcst( t tic una red contplcja ell la ettal
10
Reacciones inmunitarias mediadas
por celulas
Las citocinas desempenan un papel central en la
regulaci6n positive y negative de las reacciones
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino
y hematopoyetico.
"Las estructuras microbianas se reconocen en las
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas
inmunitarias aun se encuentran en fase de desarrollo. La
liberation de citocinas es el factor que determina la
respuesta .
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las
celulas T colaboradoras (TH), que liberan y responden a
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas
respuestas efectoras. Las celulas TH1 estimulan la
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la
production de anticuerpos. La activation de un efector
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y
producir patologias inmunitarias cronicas.
Las respuestas detipo TH1 y TH2 se inhiben entre si.
E l tcrnlino "" innltrnitlad mediatia porr cclulaso~ I I JI ( I file acufla
do onginalrncntc pare dcscribir reacciones localizadas trcntc a
cicrtcn orrganisnlors, gcncralrncntr patogcnos intracclularcs, n,c-
diadas pcrr lintircitos N, tagocitors cn lugar
tic
pcrr anticuerpos i in
rnunidad luunorral i . E n la actualiciad, sc utilize cn tin scnticto rnas
gcncral pare rctcrirsc a cualquicr rcspucsta ticntr a oryanisntos o
ccluh,s turnoralcs cn la yuc to% anticucrpos dcscnlpcrian utl papcl
sccundario.
Sin cnlbargo, nor cs I ,crsiblc cstudiar las rcspucstas nlccliaclas
por ccltfas t las n,cdi,ulas por anticucrpos tic fin- nla totalrncntc
inticlscndicntc . L. l s celulas participan cn la initiation tic la% rcs-
pacst. ts
tic
anticuerpos, ~- los anticuerpos icrnstitu%rn un ncxo
intlrrcstindil,lc cn alt un: ts reacciones n,ctliatlas pcrr tclul . 1% .
Aticn, : is, cs pocor probable yuc sc produzca cualtluicr rcacci()n
nlcdiatla por celulas cn atlscncia total
tic
anticucrlxrs, yuc puctlcn
rnocliticar
tic
diccrs ts fornlas las rcspucstas cclularcs. Por cicnlplo,
la tirrt acitin tic cornplcjos antigeno-anticucrpo crt el cursor tic
una rcspucsta inmunitaria torltI nCC a la liberation tic fragrncntos
tic
conlponcntcs c1cl cornlplcnlcntor corn propicciatics yuinlicrtac-
ticas, que fa,oreccn la atunnrlaci(in tic tclulas N la intlanlaci6n
local . Los anticucrlxrs tambicn puctlcn scrs it cornlo lazo
tic
uni6n
entrc lo% antigenos N las celulas, ,l trascs
tic
los rcccl,tores cclula
rcs
tic
Fc, nlotlulando
tic
csta turn) . ) las rcspucstas cclularcs. Fn
cl caso tic las celulas tagociticas ~ tic I as celulas ascsinas, I crs anti
cucrpos tanlbicn puctlcn actuar tlrrllo sintulcr tic uni()I l Coil SI I S
lianas. E n resunlcn, la rcspucsta innn,nc coordinada sc base cn
la cornunicacioin cntrc los discrsos I cucocitos inlplicados ell las
nlisn,as v cntrc cstos y las celulas tisularcs.
I . a tomunI Catiorn cntrc las celulas dcl sistcnla innlunc sc pro
duct canto rncttiantc intcraccioncs dircctas cclula-tclula, cn la
yuc participan Lls rnorlcculas tic supcrticic tic la% rnisnlas, con,o
nlcdiantc citocinas. Fates filtin,as soil proteinas nlcnsaicras, nlc
diadorcs soltrbics tic la conltrnicaciom intercclular, yuc tornlan,
junta corn las hormonal N I crs ncurotransnlisorcs, un sistcnla tic
I cnguajc quinliCO, clue rcgula Cl ticsarrollo, la rcparacioin tisular "
las rcspucstas inrnuncs tic I crs crrg: ulisnxrs nlulticclul : ,rcs. Las ci
tocinas proporcionan, tic tornla paralcla a las sciialcs procI uCI C1. 1%
"Las celulas T citotoxicas reconocen los antigenos
presentados en las moleculas CPH, mientras clue las
celulas NKreaccionan frente a las celulas que no expresan
CPH de close I .
La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
celula-celula directas, por citocinas y por la liberation de
proteinas de los grantrlos, entre las que se incluyen las
perforinas y las granzimas.
"Los macrufagos activados se estimulan pare motor a
los microorganismos que hen endocitado mediante la
production de oxigeno reactivo y de productos derivados
del nitrogeno.
"Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar un
antigeno persistente, se forman granulomas o se
produce una reaction inflamatoria cronica que
destruye los tejidos. Los fenomenos inmunopatologicos
pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales.
por ccrntacto cclula-iclula o cclula-antiCcno, una rcd qtic coil
trola las rcspucstas innttrncs innatas c cspcciticas, incluitlas la ill-
tlanl : lci(rrr,, I : 1 dCfCrh. l trcntc a la intccci6n siral, la proditeracilrn
tic ckrnrs tic cclul : ts " 1' c I t rspct ifiicrs r la reg111. 160 11 tic sus till
cionlcs.
CI TOCI NAS Y SUS RE CE PTORE S
I . as citocinas son protcinas pcyucflas ( 8-80 kdal tic I )cso nlolct u-
lar I , yuc suclcn actuar tic forma autocrina (sobrc la rnisnla celula
protluctora) oparacrina i sorbrc celulas ccrcana% ) . l a protluccioin tic
cstas portcntcs moleculas strclc ser transitorria v so: rcgula tic forma
cstrccl,a. F; n la actualidad SC CUr1OCC bastantc nlas tic 10 0 tituci
nas humanas distintas, l,cro so: sigucn ticscubricndo nlas aril Bran
cclotid,,d. las CltOClrl,lti SC uI I Crl corn rcccptcrrcs cspccificos
tic
la
nlcnll,rana tclular, dcscrlcadcnando una c,ucada tic rcspucstas inl-
plicatlas en la induction, arnpliaciirn o inllibicicin
tic
una writ tic
genes regulaclos pcrr citocinas a niscl nuclear.
La r1tN,,cr1CLltttr - ,1 tic las titercinas CS rl,LI V variacia, hecllo que
no rcsulta sorprendentc ca clue hen sicior descubicrtis cn nluc di-
s -crsors inlbitos
tic
la \I cdicina, yuc s- all dcsdc la innurnologia, la
s -irologia v I : t hcOlatologia a la bicrlogla tclular o la oncologia. Sc
puctlcn intluir conlo citocinas las intcrlcucinas (yuc SC suclcn
cnuntcrar, wino I t . I a I t,- 18), los intcrtcrones I ' I FN), los tactor-
rcs cstin,uladorcs tic colonial (CSF, cicl inglcs colon. V stiruulatinq
facto), cl factor
tic
necrosis ttu 0 ral (TNF, dcl inglcs I nnlour
necrosis/actor), to-, factorcs tic crccirnicntor y la% yuinliorcinas )ci-
tocin. 1% yuinliotacticas) ),/i4 . 10 . 11. E l origcn tic parts tic la con-
fitsi6n gcncracla pcrr csta nonlcnclatura cs yuc, al r11Cr10 S in vi-
tro, [ a% citocinas rcalizan tliscrsas tlrncioncs (conlo succdc coil
I L-6, t . /iq. 10 . ? ), for tlnC c\plicaria yuc la rnisrna rnolccula so:
puctla aislar cn ditcrcntcs latxrratorios a tras-es tic c\llcrinlcntt
runs distintos. Para auntcntar la corntirsi6n, ditcrsas citocinas puc-
den corn,partir la rnisn,a firnci6n. t>tra conlplicaciein dcrisa tic
clue Cst: Ustrstancias nor tic suclcn prOducir ill actual' cn s0 litariO,
silo yuc for llatcrl cn Cl Ccrtttcsto tic una rcd conlplcja en la coal
10
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
la prodUCCihn de 1111 . 1 CitoCina ntordilica la prMItiCCI6n ( ) 1 . 1 rcs
p11CSU
title
otras. In viru una cclula no suclc cxponerse a una ci-
t( rcina tinica, do forma yue s< pucde comparar cl sistcnta tic ci-
tocinas con tin altabct( r en cl clue cl comportamiento final do
cada cclula ticnc tietcrminado por [ as , palabra%- , yue sic exprcsett
on Sit supcrficic.
\Lis adclante se co~rncntan las titnciones principales do las ci-
tocinas t sits receptores cn la respuesta inntttnc, pcro ahora sc
tan a intr( ducir los aspcctos basics do la biodogia do estas stts-
tancias.
Algunos citocinas frecuentes
Fig . 10. 1 . La nomenclatura de las citocinas reflej a en parte la
primera funcion descrita de las mismasy tambidn el orden de su
descubrimiento.
IL- 2 , IL- 2 R,
proliferacion,
diferenciacion
Algunos efectos de la interleucina 6( 1L- 6)
Las citocinas y sus receptores pertenecen
a diversas familias
Anni1tiC ell ~4Cncral la sccucntia 1, \I) N ( ) . 1c . ( mino~acid( ~~ do
la, tfstirntas Cit( kinas ( ) grup( rs do las nu, nrts nurcstra cscau) pa-
rcCid( ) , czistcn algunas lurcas familias importantcs do citocinas
relacionadas, destacando Its intertcr( mes alta, IFNu, a la title pcr-
tcnccen al mcnos 15 micntbros tiutcionantcs; las yuimiocinas,
con masdo 5( 1 ntcdiadorcs dcscrj tos por analisis gcn( imico, t
.
las
citocinas yue so: ligan con la stipcrtarnilia ticl receptor eel T\F .
Sin cntbargor, Si se tiCnC en CtiCt1Lt la cstructura tridimensional
do la% molcculas, rcsulta ma, , sciuill( ) diCidir a Ias citocinas ell
~!rupos, yue presentan tun intportanic c( orrclaci( m en la cstruc-
tura t, en l, ts sccucncias tic sus receptores tic sup( rficie- La tami-
lia tic citocinas mas grandc so: ticnomina supcrtamilia do rccep-
t( ) rcs docitocinas, se caractcriza potr una regi( ) n c\tracclular Con
h< rnxtlogia cstructural tic unos 2 00 aminoacidos do longitud t
.
, t
clla pcrtencccn Ios receptores part 11 . 2 , Il . - ? , 11 . - 1, I1- - 5, 11 . 6,
11, - ' , 11, 9 , IL- 12 , cl factor cstimulantc tic colonists do granulo -
citots 1; G- ( . SF I t
.
el factor cstintulantc tic colonias tic granttlocitos
v mat- r( itag( s t. i, \IA : SF i, ademas tic receptores de tactorcs ctna
acticidad no sc produce a nivcl inmunc, coma la hormona tic
crccintiento of la prolactina . Una segunda tamilia tic receptores
tic citocinas rclacionados turma parts do la supcrttmilia tic las
innunoglobulinas y comprcnde receptores para t( d( ) s los tipos do
I F\, adernas do los do% receptores para I1 . - I t \1 ( SF .
Una tcrccra tamilia tic receptores la constitmcn cl factor tic
necrosis tuntoral u 17' \ F u) , TNF ) i i lintittoxina, I . F i t, tnta sc-
ric tic citocinas rclacionadas, comp cl receptor tic] lactor do etc-
cimicnto ncrs ipso t
.
Fas ( ( ' 1119 -5) i, quo: participa cn la nittcrtc cc
lular.
respuesta de
fase aguda
proteina C Cr
reactiva, etc.
proliferacion de las
celulas mesangiales - - - -
Fig . 10. 2 . IL- 6 es una citocina tipica, en el sentido de que provoca diversos efectos en muchos sistemas orgdnicos diferentes. Ademas, IL- 6
estimula la formacion y actividad de los osteoclastos, sobre todo despuds de la deplecion de estrogenos.
nombre abreviatura ej emplos
interleucinas IL IL- 1, IL- 2 , etc.
interferones IFN IFNu, IFN( i, IFNy
actores e necrosis
TNF TNFu, TNFII
tumoral
factores de crecimiento GF NGF, EGF
factores estimuladores
CSF M- CSF, G- CSF, GM- CSF
de colonias
quimiocinas - RANTES, MCP- 1, MIP- 111 I
La tnavor paric do l os receptores do l as citocinas s on gl ucor
proteinas Lie mcnl brana de il l ) ( ) 1 , con tin il nico dominio trans -
nl embrarrl . Sin embargo, cl receptor funcioonal comprendc cn
general dos on mas s ubunicl adcs , compartidas poor dis -ers os corn
pl cjos receptor es do citocinas . ( ion frecuencia I as citocinas s c I i-
gan con una ul bunidad -pris ad : r-- nurt cs pccifica % , con otra
l , Li-
bl ica-, compartida con ootras citocinas rcl acionnadas . Por ejcnl l ) l ( ) ,
el cornpl cio receptor de I I . 2 comprendc 3 s ubuniciadeti I o, jt
y yi, do l as cual cs I l . -2 Rl i tambicn es contpartido con I L-I S c
I L-2 R-! tambicn to cs con 1 1 . -4 , I L-7 c 1 1 . 9 1 0. 3 1 . Dc l a
mis ma funny I 1 . -6RP I tambicn drnorninador
g 1 t
1 3 01 CS util izado
por citocinas con) ( ) LI F ( factor inhibidor tic l a I CnCCtnl a, del in
gl cs l eukarmin iuhibitorv l iirtorl , l a oncos tatina oil c I L-1 1 . La rc-
dundancia l uncioonal
tic
l as citocinas s e Pucde cyl icar, al menus
en parte, I x rr l a cx is tencia tic s uhunidadcs comuncs en cl recep-
tor; as i cl cfecto de I L-6, 1 1 . -1 1 t
.
l a oncos tatina Ms abre l os l ic-
patocitos , mcgacariocitos v os tcoocl as tos cs parecido v l a util ize
ci6n comun Lie 1 . 1 cadena I l . -2 R-r puc( I e ex pl icar l a acciom corn) ( )
factor de crecinl icnto Lie 1 : 1 s cel ul as 1 - conipartida por 1 1 . 2 c
I L-4 . Sin cnl l targo, cede citocina dcs arrol l a una funcio I tins el
en cicrtos til x ) s ccl ul arcs , yuc s c pucde cx pl icar por l a ex prcs ioat
ditcrcntc do l oos receptores pri% ados . As i, 1 -I F pucde niantcncr
l as cel ul as madrc enl brionarias en fas c indifcrenciada, mientras
que I L-6 no puccfc cjcrccr l a mis ma accionn poryuc es tas cel ul as
no cx prcs an receptores pare cl l a .
Las quimiocinas s e 1 1 nC1 1 to) cl as a tin til x ) do receptores cs
pecial es , denonminados gl ucol s rOtcinas con s ictc dontinios trail s
nl cnibrana por s u es tructura . Pocos receptores tic cs tc grupo
s on es pecificos pare una yuimiocina tinica, s icncl oo mas 1 recLl Cn-
te cl ue \arias conl partan receptor . Fx is te tin receptor -promos
cuo", Cl antigcno I ) L1 tA' de l oos l icniaties , cooml rtrtido por 1 1 , 1 1
Chas quinl iOcinas l
.
que pucdc es ter impl icado cn l a cl iminaci6n
del ex ces o tic yuinl iocinas en l os l ocos infl anl atorios , pare coil -
trol ar \ l ocal izar l os mccl iaciorc, Fntre l os rcccptores de yui-
miocinas tambicn s e incl uyc cl receptor rcl acl oonacio con I ons
P-adrenergicos , I on cl ue rictl c a confrmar cl s o l apamiento cnirc
Es tructuras de l os receptores de I L-2 e I L-4
Fig . 1 0. 3 . El receptor de al ta afinidad de I L-2 es ta cons tituido por
toes cadena\ pol ipeptidicas , dos de l as cual es l o. y 1 0 s e Linen con
l a citocina, mientras cl ue l a unidad y es ta impl icada en l a
comunicacibn cel ul ar . El receptor para I L-4 comparte l a cadena y,
pero tiene una cadena a es pecial para el reconocimiento es pecifico
de I L-4 .
trimerizaci6n
del receptor
citocina
Citocinas y s us receptores
l os s is tcmas de citocinas N, otros s is tonas do contunicacionn s o-
l ubl es Ll el organis nio .
La formacion con l os receptores de citocinas
active l as vies de comunicacion intracel ul ares
Los cs iutfons s oobrc trans duccioin do s cnal cs , juntoo cum Li hiodongia
cs tructural , 1 1 . 1 1 1 unificad( ) 1 . 1 bionl ogia de l as citoncina . s . t ada ccz s c
conocc nl cjor l a s ecuencia Lie reconocimicnios protcum protcina
yuc rcl aciona l a union do una citocina en l a s upcrficie ccl ul ar Coil
l a actitidad a nix es intranucl car de dix erWrs tactores do trans crip-
cion . ( ' onto s c afirmaba antes , el printer pawl en l a comunica
cion l tor citocinas cs l a agregacio n do l os dis ers os componcntcs
del receptor inducida purr l a union del l igando . Las regionncs ci-
topl as m. iticas tic cs tas s ubunicl adcs del rcccl ) ton- intcractuan pare
iniciar una cas cade de s cfl al es . La f-mil a mas s cncil l a coorrcs pom-
de a una s url y mol ecul e Lie receptor Line forma tin homoodimcro~
cuando) s c tine el l igando t una citocinas . Tanl bicn tin receptor
pricado Ptredc determiner l a hetero u honmodinterizacion do tin
dominion publ ico de trans ducciein de s cnal cs

1 0. 4 ) .
l oodoos l oos receptores Lie l a s upcrtanifia de I ons receptores tic
l as citocinas , junto con al gtmos rcprcs cmantes do otras fanl il i, l s ,
s c as ocian coil mol ecul ar dcnominadas cl nas as I anus ( l ake . l a
Model o bas ico de acci6n de l as citocinas
vies de
activaci6n
gen
factor de
trans cripci6n

ampl ificador
Fig . 1 0. 4 . Se mues tra tin s encil l o model o de l a activacion
cel ul ar por citocinas I l as es tructuras que s e repres entan
corres ponden al receptor de I L-6) . Las citocinas s e l igan con s u
receptor cel ul ar e inducen l a dimerizaci6n o pol imerizacion de
l os pol ipdptidos del mis mo, activacoo tin s is tema de s ehal es
intracel ul ar ( coma l as cas cades de cinas as ) , cl ue cul mina en l a
produccidn de factores activadores de l a trans cripci6n, cl ue
migran hacia el n6cl eo y s e Linen con [ as regiones ampl ificadoras
de l os genes inducidos por l a citocina .
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
actuation de ILts rcccptorcs Lie Las citocinas induccn la tosforjla-
cltlr1 Lie la tirosina Vla acti\,tcio l Lie Jak, yuc cs ncccsaria para la
matoria, aunyue no todas, de Lis fitnciones del receptor. l . a tun-
cilrn principal de la L40Cina CS nlcdiar en la agregacion conco-
rnitantc del receptor vdc las Jak. Postcriormente Ins cinasas Jak
acoplan la uni6n del ligando con la firstirrilacion de las tirosinas
Lie \arias protcinas do comunicaci6n, incluidas las trailsdUCtOLas de
scnalcs L
.
las actuadoras Lie la transcripciom (Stat'I . Los dirneros
de Star sc translocan al interior Lie] nticleo. donde sc Linen dircc-
tanlcntc al ADN. 1 il receptor Lie IFNLx es un cjcntplo de cstc tipo
Lie transmision Lie senales ifr1 . 1 0. 51 .
Las tuncioncssolapadas, aunquc propias, Lie cada citocina rc
fleian cl tipo de via dc conrtrnicacio>n intracclul ; u- inlplicada. Potr
cjcrnplo, en las celulas - h , ll . -2, IIAc II, 9cntplcan la cadcna
II
. -2%
L
.
actian JAI L
.
Jak , I1 . -1 0 actual Jakl L, 1 Lk2 r II_ - 1 2
actu a JaIL2 c '1 'L-k2 . I . a garna Lie rcspucstas do las Stat cs todayit
ntas amplia, Lie n1 :u1 cra yuc cada citocina actua un grup0 distill-
to Lie las mismas, \ parcccn inlplicadas en ] . is respucstas tirncio-
nalcs a las citocinas. Las citocinas tarnbicn cstinlulan Ia prolitcra-
661 1 cclular a trat- cs de otras vias, sobrc todo la cinasa Rats/MAP.
Algunas citocinas pucdcn actiar Lias yuc culminan en la nlucr-
Vias de comunicacion intracelular
N
Stat2
"p48I

Stat1
!SRE
Fig. 1 0. 5 . Se muestra en un diagrama las Was de cornunicacion
intracelulares activadas per IFNu. Las dos subunidades del
receptor se activan cuando se Line IFNot, to que determina la
activation yfosforilacion de doscinasasJak, Jakl y Tyk2, que a
su vez fosforilan a Statl yStat2 . Estos dos factores de
transcriptionforman un complejo con una proteina que se Line
al ADN(p48), complejo que pasa al nucleo e induce la
transcription de genes que codifican un elemento de
respuesta al interferon IISRE, del ingles interferon response
element) .
tc cclular por apoptosis. Par-CCC que no s6lo Jak acti\a I ; ts Stat,
sing yuc cstas sc pucden actuar por otras citocinas difcrcntcs.
AII'Llnas citocinas, corno I NFcc c II, 1 (3 no utilizan la L -ia Jak-
Stat, sino yuc actuan a micmbros Lie la tamilia Lie las cinasas
MAP, aunlcntando~ Ia uni6n do tactorcs do transcripcioSn, canto
APA, NFx1 3 c NFII . -6 con el AI)N.
I-:I cnsamblajc Lie los receptorcs cspeciticos o corrpartidos de
Ins quimiocinas produce en Liltimo tcrmino Cl ntotimicnto do la
cclula, pero la, senates intcrnlc(iias inlplican a los rcccptorcs Lie Las
prL>teinas Ci, la nto\iliz. tcion Lie scgundos nlcnsaicrors intratcclu-
larcs, la rcolrganiraciun del citocsyuclcto, la t6rntacion de adltc
rcncias tocalcs, la unionl L LICSLI1 1 1 0 rt L
.
la cxtcnsion L, rctraccicirt
de scud6podos yuc consigtren una migration directional.
Algunas quimiocinas, corno RANIT,S t Nlll' la, ; utitan tam
bicn a las Stat, to yuc inlplica una cornunicaciLm cruzada cntrc las
Bias mcdiadas por la prortcina C; y por Star. I . a im-cstigaci6n So
brc las yuimiocinas csGi amsiguiendo yuc la confusa red de
actuidaLics plciotrcipicas sc concicrta en Lilt sistcnta ntcjor corn-
prendido Lie regulado res, receptores vias intracelularcs do
conllxmentes nnoleculares basadas en protcinas, yuc caracterizan
las rcdcs Lie conlunicacio n intracclular.
Diferenciacitin de celulas TH CD4"
IL-1 2
IFNy
TGF(3, ,
TO
ti
celula de
memoria
THP THO TH1 TH2 THM
IL 2

1 1 -2

: L-1 2

IL 2
IFNy IFNy
TNFli TFNR
IL-3 IL-3
IL-1 3

IL-1 3
GM-CSF GM-CSF Grv1 -CSF
TNFu TNF,f TNFu
Fig. 1 0. 6. Este diagrama ilustra la diferenciacion de ] as
celulas TH murinas en diversos subtipos con un patron de
production de citocinas particular. IL-1 2, IFNy y TGFj3 favorecen la
diferenciacion de las celulas TO e IL-4 la de celulas TH2 .
El patron de citocinas determina clue funcionesefectoras
se activan.
La diferenciacion en subgruposde THes un paso
fundamental en la selection de las funciones
efectoras
En ci rnnr1cnto actual cst . i tlarr> yuc I as celulas I I I (=D-I pre
scntan curs pcrfilcs distiruos tic producci611 dc citocina + F liI v
CH21 y yuc estos pcrtilcs dcternainan cl tipo tic respuesta baSlta
naediatia por cstc tipo cclular d_ / iq . 10A. Entrc I as citocinas tipi-
cas do ' I ' ll I dcstacan I F \-; , I \F (3 e 11 . -2 ' cstc tipo cclular csta
iniplicado en las roaccioones inflaniatorias rnctliatias por celulas.
' arias citocinas dc I ' ll I actisan rcaccioncs cit(x () x icas, intlanaa-
torias y dc hipcrscnsibilitiad rctardada . Por cl coontrario, las celu-
las Tt12 produccn I I A o I L- ; do karma caractcristica, prods
ciendo acicmas con t' rCcuerlCla I L-6, I I --9 , 11 . -10 o I L-13 y
estiraulan la produccioon de anticuerpos, solve todo I gE. Lasci-
tcx inas 11c hI 12 se , radar con la Let ulaci<in dc Las respuestas aler-
gica dc anticuerpos dc Bran ntignittrd . Las citocinas tic ' I ' ll I
inhilen l : ts accioncs dc T112 y al contrarioo, poor to yuc la respuesta
iraraaLI I I C suck set- dc tipo Ti I 1 o TH2 { _ / rq . 111. -1 .
Recicrttcnacntr sc hail reconocido ditcrcncias en la supcrficie
do F ill '
.
T112 . LAG-3, mienabro tic la supcrtainifa dc I ns in-
nttinoglobulinas, sc asocia con I : as celulas 1' HI , naicntras yuc
(1) 30, tin naicmbro dc la tamilia del receptor dc TNF , sc ex pre
sa
ell
rinclcs inucho nia' ores
ell
' I t12 yuc
ell
Tl11 .
La cleccioin dc THI o F 112 resulta timdanicntal par, yuc la in-
nluniciad sea cficaz c parccc q ue multiples hactotCS coondicionan
esta decisi() n, cntrc I os q uo: dcstacan :
" El pcrfil tic citocinas' cl cyuilibrio tic las citocinas prooducitias
ante tin antigcno . Poor ejenaploo, I 1 . -2 es un poderoso cstimu-
lo initial para la production dc I F \ , poor parte dc las celulas 1'
Y \h ' , en consccucncia, par, la diterenciacicin tic I as celulas
Tii1 . F . I I F \(z, proniutitlo en 1 . 1, laser inicialcs tic I nca intccciun
V iral, no cs solo tin potente inductor dc I L-12, sino q ue poe-
tic haccr q uc CI tenotipo do las celulas TI I c: unbie de TH2 a
Till, a ditircncia tic I I Ayuc ta\orccc la diterericiacion dc
tip0 TH2 .
Selection de mecanismos efectoraspor parte de las celulas TOy TH2
ihibicion de
la production
activation de
los macrofagos
inhibition de
la proliferacimi
I L-4
I L-5
mastot: ito
anticuerpos,
incluida I gE
F ig. 10. 7 . Las linfocinas producidas par las celulas TOy Trig
activan diferentes vias efectoras. Ademas, las celulas TH1 fender a
inhibit la respuesta TH2, y viceversa .
Mecanismos de defensa no dependientes de celulas T
" Dosis 11c : utti"cnoo .
" Cclulas prcsemadoras do antigcno N- las citocinas q uc pro-
duton .
" DotaciCna gcnctica dal I tticspcd .
" Actiridad tic I : ts naolecula, ' hormonas cocstimuladoras prc-
scntes en el ambiente local .
Este ultimo tenaa resulta tic especial interes . Las lae> rna0nas tic
tipo glucocorticoidc, coma cl cortisol, aunicntan por cl cstrcs fi-
sico o psicol(igico \ deterrninan la ditircnciacion hacia Ti12 de la
rcsloucsta . Losderi\ados tic la tiolaitlrocpiandrostcroona f DI I EA~
Sc oponen n este ctccto, ta' orccicndo la respuesta Ti11 . Los ni-
' eles do csras horn, <onas sc rcgulan taruo a ni' el sistcnaico to1a10
MCCiiantc cl n, ctAaolisnao local ell I os oirgtnos (liana, tic tiornta
title
cl cq uilibrio cntre cl ccortisol' la DHEAa nircl tic I ces cirga
nor linfiticos resulta fundamental dc rata al tipo de respuesta
q ue se produce .
Dado q uc I as rcspucstas innttuaos no sicnapre son polarcs, sc
tree (] tic pucdcn cx istir otros subtipos dc "I ' ll . Sin crnbarg(r, los
papclcs dc las rcspucstas ftl l V TH2 son distintos X pucdcn coon
tribuir a la innaunopatologia . F n cl nionacnto actual So: wrote
un: a larga list, de cntcrmCLI aties caracterizadas en funciCna dc las
funcioncs' I I I . Entrc cllas, I lls trastornos inmtrncs organocslocci
ficos, cl rccliazo agudoo old injerto, I os ahortos tic rcpctici() n it()
ex plicados' la esclcrosis multiple sc caractcrizan poor una res-
puesta dc tipo ' Ell l, putlictidose aislar clones do estc tipo cclular
en I os pacicntes atcctados, a ditircncia del asnaa pr(x lucido por
polcn dc I a hicrba o el lupus critcnaatoso sistcnaico, procesos en
I os yuc todos I os clones cclulares SOI L
tic
tipo Ti 12 .
Lascelulas TCD8' tambien se pueden dividir
en subtipos en funcion de su ex presion
de citocinas
MtrdMs ~dul, os ( DS cit(rt(ix icas tiabritan una scric dc citocinas
parccidas a ] as tic * Y 1 11, rnicntras yuc I as yuc I lroducen sustan-
cias dc tipo 1' t12 intcnicncn en unciones regulatiora s oras o suorc-
soras. La o1itcrciiciaci6n dc I as celulas (' D8- csta condicioaaada
por cl pcrfil dc citocinas tic las cclular ( : DA' , dc niancra q uc
I F N y c 11 . -1 2 tatorcccn la aparici(in dc T( l c I I Ala dc lc 2 .
Sin cnabargoo, tanto I as celulas T( A conio ' 1 ' ( 2 pucdcn cjcrccr
funtloI I CS citot(ix itaS V natal- raacdiantc un naccanisnto dcpcn
dicntc dc granolas (q uc se cx plica naas adclantc ) .
MECANI SMOS DE DEF ENSA
NODEPENDI ENTES DE CELULAS T
La fagocitosis representa un componente esencial
de la defensa antibacteriana
(11, 111 parte tic la rcaccion tietcnska initial creme a I ts naicroor-
ganisnaos dcpcndc tic[ rcconocimicnto tic unOS t(nnp(ntcntcs nai
crobianos habitUaI CS por reccptores no rclacionados con I cos cs-
pecificos par, antigcno prcscntes en las celulas R' T.
Ha' nurnerosos coinponentes microbianos yuc c) crccr un
efecto q uiniiotactico sabre I os fagocitos c hacen yuc se dcsplacen
hacia la zona dc la inteccion (; h, 7 .
10. 8. Algunos do elks, coma
la endotox ina dc I as bactcrias, acti' an la sia alternativa del Corn -
Plcnaento, con la consiguicntc liberation dc ( : ; , a' (' 3a . () tros
coo, nponentes nticrobianos son intrinsccanacntc yuitnioticticos.
Es el c : so tic I os fornail peptidos, q ue estinmlan direct ilicnte a
I os fagocitos a travcs dc sus reccptores par, cstos contponcntes
bactcrianos habitualcs.
La siguicntc fast
ell
la fagocitosis tic un organisinoo cs sat
union a la supcrficic dc la cclula tagocitica . Esta union sc No: faci-
ftada por la acti' aci(in del coniplcnaento y cl consiguicntc dc-
pcisito tic (: 36, q uc se pucdc unit . 1 I os reccptores CR3 dc I os
tagocitos. De la naisrna forma, si cl pat(igeno se encucntra rcar-
bicrto do anticuerpos, I os reccptores dc F c dcl fagcx ito I , uckI cn
colaborar en cl proccso dc captura .
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
Funciones independientes de celulas11: fagocitosis
fagocito
capture e ingestion

destruction
Fig. 10. 8 . La mayoria de los microbios liberan factores
quimiotacticos para los fagocitos. Despues son ingeridos mediante
fagocitosis ydestruidos, sin que sea necesario ningun proceso
adicional de activation del fagocito, todo ello favorecido por la
activation de la viaalternative del complemento, que no depende
de la presencia de Ab.
Papel de las citocinas en las fases iniciales de la respuesta inmunitaria
productos
microbianos
lisosomas
mastocito
quimiotaxis
celulas tisulares

endotelio
componentes
yfragmentos
quimiotacticos
bacteria
cc+mplemento
. Algunos or. anismos cstan adaptaclos al entorno intracclular
I ran dcsarrollado mccanisntos
tic
uni<in a cstructuras superb
dales
tic
tal tiirniu que, atinyuc la ingestion sc
produce tic
I a ma-
ncra normal, a continuation no son actisados his mccanisnaos
antimicrohianos. Fstas tucstiollcs, am como la naturalc-ra de los
mccanismos antimicrobianos mencicrn. ruios, se cstudiarin con teas
dctallc ell Cl ca1)itulo 17.
Los componentes microbianos inducen
la liberation de citocinas
Otrc~ mccaniem<i inkichcndicntc
tic
CCI UI a. I \ tic anticucrhos c,
la induccicin
tic
la liberation do citocinas pcir partc do los rna
crcifat-os v
tic
otras celulas, ccmstituVc 1111 mctanisnto \itll ell las
primcras tascs
tic
la infcccii~n. Parccc ytic Dodos los organismos
imasorcs conticncn o liberan moicculas capaccs do descncade-
narcstc tipo tic rcaccioncs ( \ . cap. 17 i . UnoLie los principalcs do
sentadcnantcs do la lihcracio'm
tic
incdiadorcs cs la cndotozina o
lipop0hsa: ,iricic~ +, . I TSi. Atra\cs tic till complcjo sistema, Cl I TS
I lcga a I ces rcccptorcs
tic
mcmhrana de los I cticocltos y posiblc-
mcnte
tic
las celulascndotcliales, actisando las tinrcioncs ctecto
ras : uiccuacias, scgun SC nutcstra cn la jpara 1. " . 3 . Otros cimipo-
ncntcs microbianosconscr\-ados tambicn sc pucdcn rcconoccr y
m: utcjar
tic
la misma forma.
reclutamiento
de leucocitos
activation

Fig. 10. 9 . E l TNFu y la I L-1 liberados por

los macrofagos ycelulas tisulares
resultan esenciales en la fase initial de la
respuesta inmunitaria, ya que su action
sobre las celulas endoteliales hate que se
recluten leucocitos. Se necesitan las
quimiocinas tanto para la migration
leucocitaria como para la activation de
las celulas atraidas. TNFu tambienactive
a los macrofagos ylos neutrofilos y TNFu
e I L-12 hacen que las celulas NK liberan
I FNy, queaumenta aun masla actividad
microbicida. Por ultimo, las citocinas
liberadas por los macrofagos y otras
celulas, como los mastocitos, favorecen
la production de una respuestaTH1
oTH2. Todos estos procesos pueden
sticeder antes de que participen los
linfocitos T.
selection del
tipo de
respuesta
Entre l a s citocina s l ibcra da s por l os murtita gos cn rcs pucs ta
a l os compoticntcs microbia nos , TNFu e IL-12 pos ccn una cs -
pccia l intporta ncia . Es ta ta l c precoz dc l a l ibera ci611 tic ntedia -
dorcs ticnc trcs tiincioncs cs cncia l cs , quc SC rntrcs tra n el l l a f iiJ rr-
ra 10 . V.
" Emio tie s cna l cs a l a s cel ul a s cndc~tcl ia l cs pa ra quc empiecen a
rccl uta r l eucocitos .
" Actis a ci6n dc l os ta gocitos tis ul a res , pa ra a s egura r l a rcs is
tcncia inna ta ~ , micntra s s c des a rrol l a l a rcs pucs ta mcdia da por
Ia s cel ul a s T.
" Emia r a l guna s dc l a s s cna l cs quc tictermintn CI tip( ) tic rcs -
pucs ta dc l a s ccl ul a > Tl rccc,. u' i,t l l : t l ( ) f ! 12 i .
La s citocina s res ul ta n es encia l es pa ra el
recl uta miento de l os l eucocitos
En l a ~i~ZUrrt 10 . 10 s c nTtl cs tra cn dCta l l c l a SCCUCncia do a ccnttc-
cimienters quc cul mina con cl recl uta miento de l eucocitos . En
printer l uga r, l a s citocina s ha ccn quC s e expres cn l a s ntol ccul a s
dc a dites itin s obrc l a s cel ul a s endotel ia l es , res pons a bl cs dc tiuc
s e a dhicra n l os ICUCC-rcitos dC una tOrnra l a xa t
.
cmpiccen a ra da r
a to l a rgo del endotel io . En una s cgunda ta s c l a s quimiocina s l i-
bera da s por l a s cel ul a s tis ul a res V unida s a l a s upcrf iCie endotcl ia l
tictermina n l a a ctita ci6n dc l os 1C000CitOS, con l a COns iguientc
a ctita cion tic [ a s intcgrina s , quc ha ccn cl ue ccs c cl numimicnttt
,
l a a dhcrcncia Icucocita ria . Pos teric~rmcntc, l os l eucocitos ntigra n
ha cia cl tcjido a tra tcs a ndo cl endotel io .
La s trcs f us s des crita s a ntes s c il us tra n en tios s indrontcs hu-
ma nos . Los pa cicntcs con dcf icicncia dc a dhcrcncia ICnCO Cita rl a
dc tiptt I I ( LAD-I I, dcl in gl cs h-uca crre a dhes ion dc/icicucr) ca rc-
cen del a ntigenrt s ia l il I . cs tis S, l iga ndo tic l a E s el ectina , to yuc
s e tra duce cn quc l os ICUCtxiuts no pucdcn rta ia r. En otro pro
ccs o, cl LAD-I, f a l ta l a s ubunida d ( 3 ( CD 181 dc l a s intcgrina s
l eucocita ria s , to quC permite a l os nCutrdf il os ra da r, pero no a d-
herirs e ni ntigra r . Ambos s indrontes s e ca ra ctcriza n p( W tI-CCuCn -
tes inteccimncs .
Importa ncia de l a s citocina s en el recl uta miento l eucocita rio
roda miento
E-s el ectina
P-s el ectina TNF
IL-1
" ma cr6f a go
"
40
_,
productos microbia nos
a ctiva tion
y a dhes ion
cel ul a s tis ul a res
Res pues ta s media da s por cel ul a s y dependientes de cel ul a s T
RESPUESTAS MEDIADAS POR CELULAS
YDEPENDIENTES DE CELULAS T
La s citocina s yuc s c l ibcra n en l a s primcra s ta res dc l a intccci6n dc-
tcrutina n en pa rts l a na tura l cza do l a rcs pucs ta inntunita ria s ubs i-
guientc . Es te Cs un ca mptr tic cs tudio muyintporta ntc, en cl quc s e
tra ba ja intens a tnentc en Lt a Ctua l ida d . Antes dc a btn-da rio . cerrt\ ic-
nc Cl uuncra r 10s ditcrcntcs tipos dc rcs pucs ta mcdia da ptrr cel ul a s
yuc s c pucdcn producir, t, l a f orma el l quc WSCICCCicma 11110 u otro .
En l a . / il l /11-11 10 . 11 s c inciica n l a s Il l ncirmcs ma r intporttntcs
dc ] a s cel ul a s inmunita ria s a ctin a s ( ca da cdul a pucdc Il es a r a Ca bo
nt is tic una tuncicin i, y s c res . il ta el pa pcl orga niza tior centra l do
l a s cel ul a s 1' ( : D4' col a bora dt~ra s Ch i ) . Los dis crs os tipos tic ctt-
l a bora ci6n ccl ul a r cs t. i n mcdia dos por ditcrcntcs s ubpobl a cioncs
do cel ul a s Tii, yuc produccn ditcrcntcs ntezcl a s dc citocina s .
Entrc Icrs ef cctos s ecunda rios dc l a a ctis a citin do [ a s ccl ul a r F s e
cncucntra l a hipcrs ens ibil id : a i reta rda cia con f orma ci6n dc gra -
nul oma s ( quC s c cxpl ica ma r a dcl a ntc y cut cl ca p. 17 i, a s i corno
l os f en6menos inntunopa tol ogicos el l cl ue res ul ta n da ria dos l os
tejidOS ,i v . ca p. 26 } . E\ is tcn cdul a s TinhibidOra s dc [ a s rcs pucs
ta r, quC s c dcnomina n cel ul a s -E s uprcs ora s i cel ul a s Ts , /ig. 10. I I l .
Al guna s de: es ta s cel ul a s s upres ora s l ibera n l a citocina modul a -
dora TCiFji, V pucdc quc s c tra tc dc s ' crda dcrus ccl ul a r T ~, s u-
pres ora s -, ; otra s pucdcn s cr s intpl ententc cel ul a s rcgul ddora s quc,
en un tictcrtnina do cxpcrimcntc~, inducen l a C<,nnnl ta cic' rn Cntre
l a f unci6n quc x Cs ta Cs tudi : utdc, \ tr . t yuc n s c c,ta midiendo .
La s cel ul a s Tcol a bora dora s deciden quc
meca nis mos ef ectores s e deben util iza r f rente
a l os pa togenos
Its cel ul a s I cc,l a bora dora s , ntctiia ntc ,u intcra cci( In Crnt cel ul a s
prcs cnta tic,ra , tic a ntigcnos cl ue porta n Cn s u s upcrf icic pCptid0s
a l AMc111COS 1s 0cia dos a 11t01000l a s ( ,PH de cl a w 11, dcs cntpctia n
un pa pcl cs cncia l cn l a cictcrmina ci6n dc l os epitopos ti-cntc a l os
yuc ira tl irigida una rcs pucs ta ituntntita ria ( % ,. ca p. 9) . Sin entba r-
Fig. 10 . 10. TNFct, IL-1 y el
l ipopol is a ca rido ( LPS) inducen l a
expres i6n de E-s el ectina y P-s el ectina
endotel ia l es , quc intera cciona n con l os
ol igos a ca ridos de l os l eucocitos
circul a ntes , ha cienda quc s u circul a tion
s e ha ga ma r l enta y quc rueden a to
l a rgo del endotel io . La s citocina s
ta mbien a umenta n l a expres i6n de
ICAM-1 . La s quimiocina s , l ibera da s pa r
l os ma crdf a gos , cel ul a s tis ul a res y
endotel ios , y quc incl uyen MCP-1,
RANTES y MIP-1u, s e Linen a l
endotel io, donde a ctiva n a l os
l eucocitos inicia dos , a umenta ndo l a
a f inida d f unciona l de s un intcgrina s .
~s ta s intera cciona n con s u l iga ndo,
ICAM-1, determina ndo l a f irme
a dhes ion de l os l eucocitos a l endotel io .
Por ul timo, l a s cel ul a s a tra vies a n el
endotel io y s e des pl a za n a f a vor del
gra diente de s us ta ncia s quimiota ctica s .
Los deta l l es del recl uta miento y l os
dis tintos tipos de mol ecul a r de
a dhes ion y quimiocina s ca mbia n de una
pobl a cion l eucocita ria a otra .
-,eacciones inmunitarias mediadas porcelulas
E l papelcentral de las celulas TH en la inmunidadmediada porcelulas
antigeno
Fig. 10. 11. Las celulas presentadoras de Ag (CPA) presentan
los Ag procesados a las celulas T colaboradoras (TH), con tin
papel central en el desarrollo de las respuestas inmunitarias.
E stascelulas reconocen epitopos determinados y losescogen
como dianas . Acontinuaci6n, seleccionan y activan los
mecanismos efectores adecuados. Pueden colaborarcon las
celulas Ben la sintesis de Ab, asicomo activarysuprimir
las acciones de una grail cantidad de celulas efectores, como las
celulas T citot6xicas JO, las celulasasesinas naturales(NK), los
macr6fagos, los granulocitos y las celulas citot6xicas
dependientes de Ab IK) . Todas estascelulas seran estudiadas
masadelante. Muchosde estosefectosestan mediadospor
citocinas, siendo importanteslas citocinas procedentesde otras
celulas, especialmente de los macr6fagos. Asu vez, tanto las
celulasT como las Bse pueden ver afectadas porla presencia
de celulas supresoras (Ts) o reguladoras.
go, C1tand0CI SIStCIala llllaatlnlt; al- 10 SC Cnfl- Cnta a llla 01- V ; alaiSna0
illtasor dcbc tomaruna scgtlnda -dccisidn- ailn naas importan-
tc: dcbc selcccionar los mecanismos efectores naas adectlaclos para
combatir csa infccci6n concrcta. AungLIC pucdcn cxistir otros,
los trcs patroncs dc rcspucsta naffs importantcs yucsc pucdcn
dar alltC till Cstfnntloantigcnico son IOS siguiCIAcs:
" ( itotoxicidad mcdiada porcelulas T ('1)8' i. , l, (- ; ) o linfocitos
grancics granulosos.
" Actitaci(in dc los macr6fagos dirigida principalnacntc porlas
celula, TH I .
" PrOdLIC66n dc anticuerpos por las celulas Bbajo el control
fundamental dc T112, cn la queIcas mastocitos y los cosillcifi-
Ios sc comportan como cfcctorcs.
Fsta dccisio>n ,, cs importantc, ca clue In acticacicin de meca-
nismos cfcctorcs inaciccuados,en lugar dc cjcrccr tin ctecto pro-
tector dente al pat6geno,puede pro\OCarunamac'rnr susceptibi-
lidadtrcntc : tl naisnao. Porcjcmplo, cn till moddo do intcccicin
porel \irtts dc la gripe, lascelulas T cit0toixicas CjerCell tin etcc
to, protector, miclatras yuc la lCtic' : lCioin dc los nlacr6tagos
allmcnta la susccptibilidad. 1)c la misma tornaa, la acticacion dc
Ion macrcithgos protcgc a los ratones f-cntc aLcisl>manin major,
micntras quelas rcacciones yucnoconduces a la acticaci6n dc los
Reconocimiento de lascelulas diana por las celulas Tc y NK
TCR
CPH

ausencia
clase I

F
-',

de CPH
de clase I
NK
receptor
de NK
Fig. 10. 12 . Las celulasT citot6xicas reconocen al antigeno
procesado presentado sobre la celula diana por ]as
moleculas CPH a traves del receptor de la celula T (TCR). La
mayoria de las celulas Tc son CD8- y reconocen al antigeno
presentado por CPH de clase I, pero unas pocas son CD4' y
reconocen antigenos ligados a CPH de clase II . Por el contrario,
las celulas NK presentan receptores inhibidoresde las
celulas asesinas (KIR), clue reconocen CPH de clase I sobre
la celula diana e inhiben la citotoxicidad. E stas celulas emplean
diversos receptores (receptores NK) para reconocer a sus
dianas, incluidos CD2, CD69 olos anticuerpos unidos al receptor
Fc (CD16).
macroSfagos pucdcn tenor consecucncias negatkas, aunytlc se
prodtlzcan antiCUCI-POS. E n cste Capittll0 SC Conaenta la citotozi-
cidadnictliada porCclulas t
.
las rcsl,ucstas dc tipo, TH I mcdiadas
pornmcr6tagos, micntras yuc la producci6n dc anticuerpos se
aborda en Cl Capitulo siguicnte.
CITOTOXICIDADME DIADAPOR CE LULAS
Las celulas T citot6xicas y NK son elementos
complementarios en la defensa inmunitaria frente
a las celulas infectadas por virus
I a Citc,t,\i~i,i,i nacdiada I,o,r CClul. , Cnstitua'c till nICCanisuu, tic
dCfcns; a tlll1t1. 1111Clatal fi- entC . a 1!ato,gCllos intracelulares, incluidoas
Ion virus, algunas baCtcrias \- parasites. E sta actinidad la pucdcn
dcsctnpcflat- s arias tipos dc celulas, sobrc todo Lts celulas - 1 c- , Las
K c cn ocasioncs las celulasnticloidcs. 1: 1 rccomocimicnto dcla
liana cs distinto para ]as MILLIS Tr t' NK ifiq. 10. 131:
" Las celulas I citot6xicas reconocen antigenos cspeciticos f
pep-
tidos aisles sobrc Las celulas intcctadasl prcsctatados pormo-
Ico: ulas (TH. La nraa'oria dc lasTe: soil ('1)S' ~' reconocen los
antigmos prcsemados con CPH dc class I, ecru till 10". de
las celulas I' Cirutoixicas rcstringidas porCPH son (1)4', re-
concaCicndo antigenos asociados a ('PH declass 11 .
" l . as Mtllas NK rccotu,cclt celulas yuc no cxprcsan (*PH de
class 1 . E StIS CiLLILas utilizan canon receptores para reconocer
sus dianas. Porcjcmplo, sc pucdcn unircon1111 antiCtrcrpo ya
ligado al antigeno sobrc la Milk liana a traces dc los recep-
tores Fc ((: 1)161, proccso quesc cicnomina citotoxicidad nac-
diatia porcelulasdcpendicntc de antiCUcrpo (Al)(V, LM inglcs
antiboda~-depcudcru cell-wediate-d cYtotozicitY) oacticidad dc
celula asesina icelula K, dcl inglcs killer) .
La fuaciom man importantc dc las Cclulas T( cs climinar ce-
lulas infcctaelas pear eirus ie-. cap. 16i. (,asi todas las celulas nu-
cleadas cxprcsan CPI I sic class 1, dc forma quecllando se intcc-
tan por tin virus pucdcn presentar antigeno a Ids Cclulas TC
( : 1)S', SC`jdta unos mecanismos yucsc conacntan cn cl capitu-
l0 9. I . as na0leculas ccltllarcs, parcialnacnte degradadas por los
proteosonaas, soil transportadasal rcticulo cndoplasmatico,don-
Interacciones entre Tc y celulas diana
F ig . 10. 13 . Alg unos de los lig andos que pueden intervenir en las
interacciones entre las celulas T citotdxicas y sus dianas .
de sc asocian con 111oleculas ( :PH dc class I \ postctiortnctttc . 11-
can/an la supcrficic cclular . I)c cstc modo, coda cclula analiza
sus pr( rpias moleculas \ las prcscnta para yuc las celulas - I' ( ( :1)8 '
pucdan rc\ isarlas . Las celulas pressman tant( a sus moleculas pro
pits como los I)at( )g cnos intracclularcs por cl misnlo nlccanistno .
Sc ncccsittn m. is interacciones para estabilizar cl enlace e ntrc
las celulas l' ( \ la diana ( _ h 9 . 111. 1 . ; 1 \ adcnris pueden contribuir
cn la dcstrucci6n dc la misma . Si in vitro sc ariadcn aalticucrI)os
contra ( ' 1)2 o ( ; 1)3 dc la supcrficic tic T( , sc pucdc dcscncade
nar la nuterte dc las celulas diana unidas a dich a cclula . Parece que
la uni( in dc Ag unos lig andos fisi( Ik ig icos a cstas moleculas n1c-
di. antc estc nlccanismo tantbicn acti\ a las celulas ' 1( .
Mpuios \ irus f sobre todo h crpcs ; i tratan tic cscapar del rc-
conocimicrtto p( rr las celulas T( , rcg ulando a la h aja la exprcsioin
Receptores inh ibidores de las celulas asesinas ( KIR)
F ig . 10. 14. Dos tipos de moleculas se pueden comportar como
receptores inh ibidores de las celulas NK. p70, con tres dominios, y
p50 y p58 , con dos ( CD158 ), pertenecen a la superfamilia de las
inmunog lobulinas . Las lectinas especificas de tipo C, incluidas
Ly49 en ratones y CD9 4 en h ombres, tambien se comportan como
inh ibidores .
do CPH tic class I cn la ccl1tla Mfcctada, attnquc dich as celulas
pueden set- reconocidas por [ as celulas \ K. Por este rnotim, se
pucdc considcrar a [ as celulas T( % NK como brazos comple
nacntarios del sistcnla innaunc tinC controlan el dcsarrollo dc in-
tCt:ct( Itacti \ iralcs etl l( as tcltdos .
Las moleculas CPH de clase I inh iben la
citotoxicidad mediada por las celulas NK
1- is celulas \ K dcri\ an tondamcntalnacntc dc I( le < " linfocitos
g raaldcs ' r :untlos( n+, I . G1,I, yuc rcprcscntan aproximadantcntr
till tic los h nlocitos 11un1 :uaos cn sang re pcrifcrica . La nrt\ or
parts dc las celulas uK son ( ' 1)3 C1)l6 - C1) ; ; 6 C1)9 4- ( \ . apcn-
dicc 1 \ no conticncn rcordcnamicntos productitos do los g enes
del receptor dc Las celulas l . I . os expcrintentos inicialcs accrca dc
la cspecificidad dc las celulas NK tienaostrar( m clue ciertos aloti-
pos dc HI. A- C Iran g enes dominames yuc detcrnainaban rcsis
tcncias trrntc a la citotoxicidad por \ K . I)CSdC cnt( naccs se laa
dcmostrado yuc [ as celulas NK rcctmoccn di\ crsos alotipos
( . PI l, pcro clue cualquicra do [ AS n1olcculas CPI I pucdc inh ibir
la t11UCf1C cclular, incluidos Ag unos alotipos do los loci HIA- A
\ HLA- B.
Recicntemcntc sc laa obscr\ ado un l1edao curi( rsO : la n1( alc-
cula HI . A- G, cxprcsada dc tin1n1a cxclusi\ a Ix> r cl trofoblasto pla-
ccntario, CS un inh ibidor dominants dc las celulas NK clue dc
tvrmina rcsistcncia fi- entc a tod( rs I( )s tipos do cclula \ K. I . as
tclulas trotoh lasricas son de orig en feral c
in,
aden la circulaci6n
matcrna cuando SC tornta to placenta, sicnclo consicicradas alo-
g cnicas por la ntadrc al c( )ntener g enes ( ,PH patcrnos . En cstc
ripo cclular la cxprcsibn dc k )s g enes CPHcsta rcg ulada a la baja
\ la c\ l)rcsi( )ia dc HI . A- ( ; parsec lundamcmal part protcg cr a l a
placenta del ; uaAluc dc las celulas NK.
Ell cl rcconocimictao del ( . PH dc class I poor las celulas NK
intcr\ icncn dos tip( rs de moleculas f_ /itf . 1( 1. 141 . Unoa cs una Icc-
tina dc tipo C dcscrita por primcra )rz cn ratoncs 11x49 } \ ratas .
yuc parsec tenor su cqui\ alcntc launaau1o cn la n1olccula CI)9 4.
El scg undo pcrtcnccc a la superfamilia tic [ as inumcag lobulinas c
inclu\ c ( 1)158 a \ CI) 158 1), yuc SC unen con di\ crsas moleculas
HI . A- C; \ nutcsrran each ono dos dominios Ig SF , \ la molccula
})i0, con tees ti< mlini( as It SF . Este g rttpo tic naolceulaS se dcs-
Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de anticuerpos
Citotoxicidad mediada por celulas
F ig . 10. 15. Actividad de las celulas K. Microfotog rafia
electronica de un linfocito ( derech al que h a capturado a una celula
diana recubierta de anticuerpos ( izquierda) . x2 . 500 . ( Por g entileza
del Dr . P, Penfold. )
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
cribio en humanos, pero en cl nlonunt(r actual se ltan descrito
analog(n cn stones.
Las celulas NKy Kemplean diversos receptores
para identificar skis dianas
I as cclula" NKsc Pucdcn unir c(ru skis dianas cnlplcando n1 itlti-
ples rc(cpt(ncs, c(rm(r C1 )2, ('D1 6, (. I )69 s rcccptorcs parcciclos
a las I cctinas cnaparentados con los inhibidorcs dc la citotoxicidad.
E l receptor Fc, ('1 71 6 . se liga con los anticucrpos unidos a las
cclulas liana c media la A1 )CC (firs. 1 0. 1 51 . Lsta actiaidad se stre-
I c cicnorninar dc tipo - ascsino ,~ i K, del inglcs killer), aunquc csta
I lincioin tambicn la rcalizan otras cclulas con receptores para Fc,
comer Las celulas T. Aunque algunas cclulas naieloides exprcsan
receptores Fc Vnttrestran actin idad dc cclulas K, parccc clue los
mccanismcrs cmplcados para dcstruir las cclulas soil distintos a
I on cnlplcados p(rr las cclulas NKs' 1 I s'. m. is adclante h .
Fntrc Las posibles dianas dc la actis - idad dc las celulas Kdcs-
tacan los antigenos s- iralcs sobrc ] as supcrficics cclularcs, has mo-
leCUl ; I s CPHs' algunos cpitopos preserves ell Cumorts . hannl I crs
nlonocitos coin(), scgun algunos controvertidos trAbajos, I crs I ctr-
C(1 CitO S pucdcn actuar contra dianas tumoralcs rcvcstidas pear an-
ricuepos . AI L,1 1 1 1 ,1 % cclulas micloicics i monocitos s cosi1 1 6filosi soil
importantcs ctcctorcs cn la dcstrucci6n dc las csquistoscin1 ulas
rcs cstidas por anticucrpos ('s . cap. 1 8).
Las celulas asesinas activadas por citocinas (LAK)
guardan posiblemente relation con las celulas NK
E ntrc 1 ; 1 s (iiscrs . as tornlas do tratanlicnt(r quo I ()s innurn(rl ,: : .
1 1 ; 1 1 1 ensacado ell ski luclaa frentc al cancer, una laa side actisar los
lintcrcitos del propio pacicntc in r> itra con 1 1 . - 2 s
.
s- O I sCr a infirn-
dirsclos . E stas cclulas, procedentes dc la sangre o cl hazo, sc dc-
non1 inan cclulas ascsinas actisadas por citocinas (a LAK; : del inglcs
evmkine aetirated killer cells) . l)ichas cclulas naarestran manor ci-
totoxicidad no rcstringida por ( . PH s parcccn deris- adas en ski
mayoria dc cclulas prccursoras indistinguiblcs dc las NK, dc ma-
ncra clue las cclulas I . AK no reprcscntan una hnCa cclula) distin-
t . 1 , sin() kin rrlult . td(, do la actsacilrn . FMC tip() tic celulas csta
sicr(1 < r cstu(f . td(, (,,nor tratamicnto del cancer lurman(1 .
celula citotoxica
00
polimerizacidn
pertorina enzimatica
Mecanismos de destruction mediados por granulos
canales de poliperforina
celula diana
celula citotoxica
2
liberacidn
de enzimas
La citotoxicidad es ejecutada por interacciones
directas entre las celulas, por citocinas
o por exocitosis de los granulos
Las cclulas'I cit(xoxicas, NK~ Kcmplcan diccrsos mccanisnaos
para climinar skis dianas, quo inclu\rn la transrnisi6n dirccta dc sc-
nalcs intcrcclularcs mcdiantc molecules dc supcrficic. Adcmas,
mochas cclulas 1 ' citot()xicas ('I )8' y I os linflcitos grandcs gra-
1 1 ulU3os (cclulas \Kc K'i conticncn granulos con protcinas en
ski interior, yuc pliedcn daf ar la cclula liana si se lihcran direc-
tarncntc contra ski
n1 01 1 1 1 1 - and
cclular. l . a c(nnhinacicin do mcca-
nismc,s cmplcada en cada cast) depends del tipo de cclula T( .
Los granulos de las celulas Tcitotoxicas contienen
perforina ygranzimas
L(rs L~ r; ulul(rs do l; ts cc] ulas \Ks - I (

conticncn diccrsas pi (rtcinas,

incluidas per tin'inas s granzirn; ts i cnzimas asociad; ts ; 1 I (rs gr ; intr-
los) . I )espucs dc hgarsc con ski liana, la cclula T( dirigc skis gra
nubs contra la mcmhrana yuc rcvistc la diann; posteriormentc, cn
una fast dependicnte del calcio, sc libcra cl contcnido dc los gra-
nulos laacia cl cspaci(a cntrc las d(rs celulas .
La perforina cs una pr(ucina tilrmadora do poros naonome-
rica, yuc sc rclaciona a ni\cl cstructural s funcicn1 al con Cl con1 -
pcrncntc C9 del complcincnto .
Las
scsiculas tambicn conticncn
una scrim csterasa, quo pucde participar en la tirrnraci()n del
complejo litic(1 . E n prescncia dc calci(r, leas m(1 n(rnler(as dc per
tlr61 MS C uncn con Lt ralenlhrana do 1 . 1 cclula liana, pcalinacrizan-
do los canales transnaenahrana . La cclula 'C( sohres is e, a pcsar do
ski cstrccho contacto con la pcrt6rina, s pucdc scguir chminando
dianas nuts- as . Un pr(rtcoglucano dc las scsiculas (cl condroitin
sultato . A) tambicn parccc implicado cn la dcfcnsa frentc a la
autodcstruccioin, Va yuc sc pucdc unir a la perforina c inactis- arl a .
Las granzimas son 1 1 1 1 conjunto dc scrim cstcrasas i cnzimas l,
quo tambicn sc libcran cuando se produce la exocitosis dc los
granulos y quo sc actisan una scz libcradas. N(r rcsultan cscncia
I ts para la iit(1 tO xicidad, ya yuc cclulas carcntcs dc las misnaas
conscrs an la capacidad citotoxica. algmias dc las granzimas puc-
den interactuar coil las Bias intracclulares actisando los nlecanis-
mos descncadcnantcs dc la ap(rpt(rsis s' la dcgradaci()n del Al)N.
"

rig . 1 0. 1 6. La celula linfoide citotoxica

se desgranula, liberando perforina y
diversas enzimas (granzimas) en las
proximidades de la membrana de la
celula diana . E n presencia de Caz', la
perforina se polimeriza y da lugar a
canales de poliperforina en la
membrana de la celula diana. 1 ) Las
enzimas degradativas u otras sustancias
texicas de la celula citotoxica pueden
atravesar los canales de la celula diana,
danandola (2) .
Mecanismos de muerte celular mediados por receptores
liberation decitocinas
apoptosis
TNF
muerte celular
En la / r/ Tln- a 10.10 sc nttlcstra C(Sn10 contril)u\Cn las proteinas
granularcs a la cit()to)xicidad.
La citotoxicidad tambien se puede controlar a
traves de Fas o del receptor TNF en la celula diana
SC I la ()bscr\ado) yuC ],I s ccltllas -Fo ( 1)- k I : )) ro)nticncn 1)crturj-
na \ lisan ]as dianas en auscncia do calci(), do: mantra clue cstlscc
lulas doben cntplar otros nlcc: ulisnttx tic citotozicidad. Esta idea
sc I la confirmadoen estudios con celulas l' ( dcri\adas do rat()ncs
dcficitarios 1)ara cl gcn do: la 1)crtin-ina, cn losclue la citotosicidad
so: reduce, pcro no) desaparccc. hichos I ttllazgos I ran I lc)ado a la
identificacidn do tin ,rLlp() do: ntoleculas, clue pucdcn dcsenca-
cicnar do forma dirccta la apo1)tosis, ctttre las clue destacan Fas
i( - ll9 ;; i ) cl rcccl)t()r l' \1 flas ntas inal)ortantcs) v tambien
Ch; 0 ) (; 1)40. El ligando do: Fas (Fasl . ; i so: cxprcsa ell las cClu-
las TC1)4' \ C1)8 maduras acti\adas. La uni(in do: Fas deter-
mina cl agrupanlicnt() do: ]as n10I Cculas do Fas, su as(niaCio ll con
una protcina intracitoplasnlatica, \1( )R F- I , N, en ultimo terming,
la a1)olttosis do: la liana ( Fas aCtita tanthictl durantc Cl Cicsarrollo
do: I on linti)cit()s para c())ltr()1ar 1 ; 1 su1)cr\i\encia (1C detCrnlinadas
1)oblacioncs cclularcs i . La cstructura dc Fas so: parcce a la del ro
captor T\F, \a yucanll)os COI ttiC11Cn - d(nnini()s (iC nltlcrtc11 in-
tracitoplasnraticos, 1)rcscntcs cn \arias 1)rotcinas implicadas cn CI
control do: 1 : 1 supcr\1\Cncia celular.
Las\csiculas do: ]as cdulas' 1 citot(i\icas talllhicn lnlcdcn coil-
rcner I NFa \ linti)toxina (
.
L\F13' h, pen) estas citocinas no scnl
respomsahlcs do forma aislada do la citotoxicidad, \a clue la mucr
tc celular 1)n)ducida por I ' NF tardynlas (1C ; - 4 horas (ticnlpo
in\crti(1o 1)or las celulas l' ( i . Sin cnthargo, la sinlilitud cntrc cl rc-
ccl)tor TNF\ F: ts sugicrc quo : anlhos pucdcn COntl-I bUlr a I : 1 ci-
totozicidad { I ?0. 1(1.1 .' ( .
Eli rcsunlcn, las celulasT( (' l)S' cntplean Canto) Fasl, coma
liberaciom del contcnido do los granulos 1,ara Chnlinar sus dia
nas, micntras clue las celulas T( ( : 1)4 cntplean principalntcnte
Fasl . \ la% Nh utilizan sus gr,inul()s. TNF1)ur(ir c(nurit)uir a la ci-
totozici(tad de cualyuicra dC Cstas cCI llI aS .
Citotoxicidad mediada por celulas
Fig. 10.17. La uniondel ligandoFas (Fast) en las celulas
citotoxicas hate que se agrege Fas sobre la celula diana,
asociandosecon proteinas intracelulares (coma MORT- 1)
responsables de la initiation de una serie de acontecimientosque
culminan en la apoptosis. Fastiene cuatro dominios extracelulares
(parecidos al receptor NGF) ytin adominio de la muerte>~
intrace: ular. La muertecelular tambien se puede codificar
mediante TNF, que se liga al receptor TNFde tipo I (TNFR- I )
perteneciente a la misma familial de receptores queFas.
Las celulas mieloides emplean multiples
mecanismos para eliminar sus dianas
' I ' NI - l1 tambien CC I Ys1)Ull.saI )I C dC 111tI C11(ts CjCI 111)I ()S SI C I 11LI CI- tC
(1c CCI Ulas t11I 11()raI CS por naacr(itagos \ aetua en shict- gismo coil
I FN" t dibcrad() por las celulas To\k ) cn la climinacion do tu-
moros SUSCCptil)I cs Uu7. 10.l8; L La dcstrl1CCI (' )n celular mecliada
pen- citocinas SC Com1)roI I CI C mal. SC 01-)SCI - \,l till allillClI tO ell 1,1
acti\idad de la ciclo yla I iPooxigcnasas do: la celula diana, coil
la consiguicntc libcracio)n do radicalcs Miresdcntro do: la misma;
tambien se hhcran radicalcs libres do: las \ias do: transl)ortc do:
clectroncs mitocondrialcs \- sc nx)ditica la sintcsis 1)rotcica. Las cc-
lulas tnicloides 1)uedcn lil)crar nlediadorcs t(i\icos, clue so ent-
plcan fi- cntc a los patogcnos fagocitacos, c inclu\cn dcri\ado,
reactivos del oxigeno v cl nitrogcno (( : R() ) (' RN, v. cap. 1"
Mecanismos que pueden intervenir en los procesos
citotoxicos mediados por celulas mieloides
proteinas cationicas
C3a
hidrolasas
r

anion superoxido yotroscompuestos

reactivos del oxigeno (CRO)
oxido nitrico (NO yotrosCRN)
factor de necrosis tumoral (TNFu)
Fig. 10.18. Las celulas mieloides liberan compuestos reactivos
del oxigeno (CRO) ydel nitrogeno (CRN), asicomatambien
proteinascationicas, enzimas hidroliticas yproteinas del
complemento. Dichos compuestos, actuando conjuntamente con
las citocinas, pueden danarla celula diana.
Reacciones inmunitarias mediadas por celulas
4: EL PAPELDE LOSMACROFAGOS
ENLASRESPUESTASINMUNITARIAS
L(rs macrtit: igos intct't'icnin cn todas las fases tic la respuesta in
nutnitaria ij q. 10. l yl . En primer lugar, como s a sc lie senalado,
constitut cn un mrcanismo protector do accicin rapida, yuc lntc-
cic actuar antes de tluc SC ha\- a producidtr la anylificacibn ntc
diada pcrr la,, celulas l' . : A r(mtinuaritin interticncn rn las prime
ran fxsrs do actil. acion do la', celulas F, procesancto vprcscntando
Io,, antigenos ( c. call . 9i. Finalincntc, tras ser actin ados pcrr las
celulas I , participan in la Iase ctectora tic las reshucst : ts tnrdiaclas
por celulas, cn cl(ntdc sr comportan romp celulas inflamatorias,
antitumcrr . ilcs ~ antimicrohianas i , /iq. 10. 3 (11.
El papel central de los macrofagos en el sistema inmunitario
defense inicial

presentacibn de antigenos
organismo
inflamacion y fiebre
IL iS - r' . r ; IL 1
prostaglandinas ,
mediadores y
factores del
complemento proteinas
factores de

secretados
r, 3 r : i I , : i : : n
seleccidn del mecanismo
a activar
I1i0

" Ttl2
L 12 ~ THl
activation de los linfocitos
I: r : nxaarnie: ~ itr~ y Frresentaci: (r~
de antiyeri,: ls

(IFOC111, 1, 11 Ill
11, IL 1
reorganization tisular
factores secretados, clastasa,
colagenasa, hialuronidasa,
factores estimulantes de los
fibroblastos,factures
angiogenicos
macrdfago
losiones tisulares
^ i
hitlr-rlasas ac : das
C3 a, TNFn
Algunas funciones de los macrofagos son
potenciadas tras ser expuestos a citocinas
l ()s nxrn(riit(rs iifCLILtltICS soil capacrs tic drstruir algunos orga-
nisntos

\ . c . th .

I' ; 1 . ('u. mCItt SC culti\ : tn iii I'11 ; 0, picrdcn Bran

partc tic rata capaciciad, prro al ser rspucstos a citocinas, cspc-
cialincntc a 11, \-r, la rccuperan, actiOnctosc adcnras otras ~ iaS
cicstructoras do las quc carcccn los monocitos normalcs.
Esta actin acicin ," Lic los macrofagos mcdiada por lintitcinas cs
ncccsaria pant que puccian tirstruir ntnihlas parasites intracclula
rcs Vcelulas ttlmoralcs in vitro {liq. 1(1. 3 11 . En cl cxpcrintcnto
clasico yuc demostro cstc ten()mrn() SC utilizar(m animalcs in-
tttunizados con B(Y, i hacilos Calincttc-Gucrin, una ccp: t ne s- i-
rulcnta kid hacilo (ic la tubercul(xis hosina) . Cuand(r sc cspu-
funciones efectoras
El papel central de los macrofagos en la inmunidad y la inflamacion
actividad antimicrobians
deE: ~ ~ ' : lien'e de ( : xir-tero
H,O-,, 0. . , NO
, gO,, , -OH, ftipohalitos
independiente de
oxigeno
lisozima, acidos,
hidrolasas acidas,
proteinas cationicas
I actividadantitumoral
I': C: u, -: it-it-,, i ,i1,,
factures toxicos
H,0 C3 a
proteasas,arginasa,
NO, TNFu
Fig. 10. 19. Los macrofagos desempenan
un papel en la respuesta inicial a las
infecciones, antes de que acttien los
mecanismos inmunitarios mediados por
celulas Ty B. Cuando se activan estos
mecanismos, los macrofagos pasan a actuar
como celulas procesadoras y presentadoras
de antigeno. Finalmente, las celulas T
responden alos antigenos y liberan
citocinas que activan a los macrofagos.
Fig. 10. 20. Los macrofagos y sun
productos son importantes tanto en las
fases de induction de la inflamacion como
en la reorganization y reparation de los
tejidos (izquierda) . En la parte derecha de
la ilustracion se enumeran las funciones
efectoras de los macrofagos. Estas
funciones efectoras pueden provocar
lesiones tisulares, como ocurre en las
reacciones de hipersensibilidad retardada.
sicron cstos aninialcs al dcri\ado proicico I)tuificado ( PI't), del
inglcs 1'urifed Protein I)crirative; una mczcla n( , puriticada
dc :uuigcnos cstinurlsntcs tic las Cclulas '1' I)rc)CCdCntCS tic
.tlriobartrl-irrur trrbcrcrrlosis), yuedaron protegidot, tanibicn fren-
tc a L ister-ill III onomt( `g01es, una bacteria no rclacicn1ada . Se Ilegc)
.11 .1 ConCItrSI( )n do ( ] tic ell la activacion dc lo)s niacr( )I .igos intcr-
tiCnc una via csl)Ccifica dc antigeno, perm ( Iuc cl aunxnto tic la
acti\idad antimicrobiarm no Cs CSI)ccifiCO tiel cn -ganisnio Con CI
que se Ilea :i cabo la inniunizacion . h.n csperinicntcn posteriores
sc dcmostrd yuc al atlti\ar in rvtrn \ ell prcacncia dc [ ill antigl:
no adccuado ( p. Cj., I'PI) i linti)Citos I1rOCCdCl1tCS tic k ill ill
tnunizador corn ltCG, se liberan methadores yuc aunientan la
capacidad tic los niacr( )tagos para dcstruir o inhibir Canto al or-
g,uiisn)co inniunizante lom( r a otros or ,; anisnios no rclaciomados .
,Mis r .utic sc deniostro quc los mcdiadorcs implicadots cn cStC
tin( 'meno crap linti)cinas .
L os macrofagos son heterogeneos
L a acri\acion tic lo)s niacrotag( rs Cs un fCnun1Cno conipICjo. 1,a Ca-
pacidad tlestructi\a dC los niacrof:iloos bents a algmon micron,r-
g; utisn1os aurnCnt,t tras Cl proccso do acti\acic)n, pero esto n( )
ocurrC con todos los micrcx~rganismos . Por Cjcniplo, la cxposi-
ci( )n tic los monocitos liumanos a IF\y en solitario Its cap:tci-
ta para dcstruir L cgionclla, pcro faorccc cl crcciniicnto dc
11* i,cobacto-inm tubtr- culosis. Esta ccnnplejidad sc detxa \arios
ntotn os :
" 1 .( )s nracrotagos acti\,idon I)ucdcn cjcrccr nunlCrosas f61160-
nes cfcctoras ditcrcntcs ( fiq. 1( 1,3( 11 . L as tancicnics antiniicro)-
hianas se cstudiaran con mas detallc cn CI capitulo 17 .
L a cSttr
.
I)c nionocitos/niact.( )fagoS cs nitt\ lictcrogCnea ; ] as Cc
lulas obtcnidas en distintas zonas dcl organisnio dificrcn ell
cucstioncs tall imporrtantcs comp la CXI)rcsi( )n tic niolcculas
do class I I \ do receptor"de Fc, la capacidad tic rCSI)ucsta a las
Fig. 10 .21 . Destruction de L eishmania por macrofagos
activados. L a destruction de L eishmania enriettii por macrofagos
cle la ceps de ratones C57 es potenciada por las citocinas . L os
parasitos ingeridos por los macrofagos son destruidos en 48 horas
tras cultivar las celulas en presencia del sobrenadante de un
cultivo de linfocitos que contiene citocinas ( izq.) . En cultivos de
control sin adicion de citocinas, los parasitos crecen sin
restricciones ( dcha.) . Tincion de Giemsa,

800. ( Por gentileza del

Dr. J. Manuel .)
El papel de los macrofagos en las respuestas inmunitarias
fnfocinas \- la producci( )n dc pcroxidasa . Pcsc a todo, la nia-
voria dc los imcstigadorcs crccn quc solanicnic exists una cs-
tirpc CClular dc rnacrutagos, y title su di\crsificacion sc dcbc a
ditcrcncias en cl entcrrno N en la maduracic)n.
"

I as funci( mcs quc sc acti\an pucdcn no t1CI)Cnder ezclusi\a-

nicntc del macrotago, sino do la < " niczclacomcrcta tic linti)-
cinas \ Cstinurlos intlamatorios a yuc csra sonicrido) .
Se lia sttgeridc) yuc la actitaci( )n wproduce cn )arias tries v
rcyuicre una SCCUCncia do estinitilos ; pucdc clue cntrc cstcn csti-
rt1ulos SC Cl1CUentrcn las citocinas, la cndorto ,,ina, mcdiadorcs di-
\crs( )s yrcguladorcs tic la intlaniacion . En cada una de las fasts SC
pucdcn cxprcsir dilcrcntcs Iitncioncs ctcctoras, ysc produccn
moditicacioncs caractcristicas del aspccto \ fisiologia dc los m.t-
crofagos f /`ri. 1( 1 .23) .
En algun0S casos sc nccesita n)as dC una SCf1al para dcsarrcr
liar una tirncic)n concrcta . Por cjcniplo, los macrofagos nurrinot,
ncccsitan dc la CstiniulaCi( )n prinicro por II \y y luCg( ) porr
l VFu para podcr producir ni\clcs clcados dc oxido nitric)
( N( )), toxico para [ as baCtCriJS )
.
lit, celulas tunioralcs flirt . 10 .22h.
Result, mat, ditiCil conSCguir title Icr n1acrotagOS hunt.u1Os gC-
ncrcn canticiadcs significati\as tic \( ) \ la ma\or l,; u to do auto,
ITS title lo han c( )nSCguiclor han eniplcado di)- crsos cstinmlos,
conio la exposition a \arias citocinas v cl cntrccrttzamicnto do
FcsRII ( C1)23) . L en niacrotagos I)rcscntcs ell locos inflantato-
riUS ell liun1anos cxl)rcsan cn ocasioncs una sintasa dc. uxido
nitric( ) inducihlc ii\QS), per( ) ticnen ni\Cles mu\ bajos de
tetraliidrobiooptcrina, un cofactor cscncial para la torniacion
tic N'( ) . ( :onto) \( ) cjcrcc nluItiI)ICS fiutci( mCS no t( )xicas en la
transniision dc sciialcs, parecc yuc su tunciini toxica sc ticsarrcr
Ila tundantcntalnicntc tras intcraccioncs coil pr( )ductOs del sis-
tema dc reduCCi( )n tic oxigcno, con formation tic peroreinitri-
tos, fcn( )mcno clue sucedc do tbrnm cxclusi\a cn zonas
intlaniatorias coil acti\idad fagocitita .
L a activacion de los macrofagos
Fig. 10 .22. Para que se activen los macrofagos pueden ser
necesarias interacciones con diversas linfocinas yfactores de origen
microbiano . 1. Para que se produzca una liberation optima de TNFu
por parte de los macrofagos es necesaria la activacion con IFNy,
seguida de la exposition a componentes microbianos capaces de
estimular la production de citocinas, como la endotoxina . Asi se
produce suficiente TNFu para activar la via 2. 2. El IFN7 activa la via
que conduce a la production de oxido nitrico, pero para que este
proceso se inicie es necesaria la presencia de TNFu .
~'eacciones inmunitarias mediadas por celulas
E l papel del calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol)
en la activation de los macrofagos humanos
25-hidroxicolecalciferol
0
go
. -. J
Fig. 10. 23. E n los seres humanos la exposition a IFN7 provoca
aumento de la expresion de la 1-u-hidroxilasa ; ello permite a los
macrofagos transformar el 25-hidroxicolecalciferol inactivo
circulante en calcitriol, un ejemplo de circuito de retroalimentacion
autocrino, que incrementa aun m6s el estado de activation de los
macrofagos y reduce la actividad TH1 .
E l calcitriol interviene en la activation
de los macrofagos humanos y en la regulation
del equilibrio TH1rrH2
( uandt~ lt i11 . 1 :n1t . 1~~~, humano~s sc cyomin a IFN-/ csprcsan
una 1 u-1litinlsil,ls . 1 . Lsta Cn1in1,t Its pernlitc transtilrtmar el
2S hidroxicolecalcitcrol in :utiVO1 circulante cn su tnetaho lito ac-
,_
too, cl l,_a tlthidnmicmlccalcitcnll idrrnnninado tanilticn Vita-
rnina I), o1 calcitriol l . Los macrutagos pouch rcceptorcs para cstc
tomlpucsto, (juc cjcrce ctcctos actiVadorcs adi:ionalcs solhrc cllos
fig .
10. 23) . Tamhicn cjcrcc una inicnsa rctroalinlcruacioin ncga-
tita %ohrc loos linf tcito% Ill l, V pucdc scr unor tic Ion mecanismos
yuc tienden a transtorntar una rcspucsta Tl I1 cn T112 cuando no
Sc contsiguc rliminar rl h :tr . isiul V I,t rcslwrst . t ntetliada poor cclu
1,1s sc croonitica . I:sta %i,t ticne una cicrta importancia cn loos seres
llumanos, Va yuc la pro tfuccion tic calcitriol cn 1,1 ,arcolidoosk V en
la tuthcrtulonis puctic scr tan grandc yuc cl colntpucstO %C poetic
ditundir (Icstlc la zona cn la yuc sc cncucntran Ion macrofagos ac
tjtados Imsta la circulaci6n pcrifcrica, protocando hipcrcalrcntia .
Las funciones efectoras de los macrofagos estan
sujetas a regulation positiva y negativa
1 . 1mNet1 ctislCn dat'is 'Inc indl-111 'Inc loos nta:rotap)s,utitadols
pucdcn scr dc,. 1 :u%ad, I- , l , rmNk tluc la pnntaglandina E cicr-
ia CNIC ctc:tol, t algunors tic lors nlctanisntos ctccto,rcs Iaunyuc not
totiosl tanlbicn son scnsihlcc a Ion gluiocortiiodtirs. Rrcicntrntentc
sc ha purilicado un tactor dcsactiVador do los tnacrcitagos (1\Il)F,
tic[ ingle% ntanrophtroe dcactivatiug lhitori a partir tic un %ohrom
dantc tic iclulas tuntorales . E stc tactolr bloyuca l,1 actiVacicin poor
partc dcl IFN7 dcl autncnto tic la capacidad tic produccilm tic
( I(() t, cn cicrta mcdida,
tic
eisid0rtilriie) (_lift. 10. 24) . ()trop com-
1IUCSUn yuc prcscntan propictiatics parecicia% soil ll---I, cl pcptido
rclatiomadol coil cl gen tic calcitomina ,('Gltl', dcl ingots raliitu-
uingctte )ihrtrd prptld,-I t la tamilia tic citonin,ls TGFji.
FORMACION DE GRANULOMAS
E n algtutas ocasio rtte% las respucstas mcdiaclas per celulas no coil
sigucn crradicar un organistno intcccioso, o1 las sustancias antigc
nicas not pucdcn scr clintinad. t> dCNdo a yuc son rcsistcntcs a la
dcgradacioln u proncelen do colmponcntcs propios. E n csos case ,
las celulas T- se sigucn acuntulandol v liherando citocinas, dando
lugar a la tilrmaciun tic granulomtas . Los granulomas son tipicos
tic las inicicioncs coil organjsntos cuyo ciclo Vital SC dc%arrolla, :tl
mends en parte, intracclularrncruc i
p
. cj . , . 11* wobactet-ium tttlrtrctr-
losis, If hprac, Lt-ishmauia spp. c hstrrra J nonoe_vtggencsl, asi coma
tic la% provocadas poor organisnto% persistentcs \ do grail tantano
fp. ej . , Ion 11uCVOS d(: Ion esyuistonomlasl .
E n Ion granulomta% es tillira la prcuntia
tic
iclulas dcriVadas
tic Ion ntacrotagon, cutas tirniirmcs no soon hicn conocidas t cn
trc IAN yuc sc encucntran iclulas cpitcliolicics V celulas gigantes
tnultinucicadas
hhq.
1f1,?ti) . Su tnolrftlogia sugicrc tluc el papcl
yuc dc%cntpchan dchc scr sccrctor V no tagolcitico, t %c crec yuc
proceden tic la cstinnilaci6n cronica
tic
loos rnacrrifagos por par
tc tic las citocinas.
Regulation negativa de los macrofagos
IFN; , IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII11110- :

h
MDF, CGRP,
TGF10-3, IL-4
Fig. 10. 24 . La exposition de los macrofagos al IFN-t aumenta su
capacidadde liberation de compuestos reactivos del oxigeno yde
oxido nitrico . E xisten otros factores que contrarrestan esta
activation .
Fig. 10. 25 . Reaction granulomatosa en la tuberculosis
pulmonar . La region central de necrosis caseosa (en la que Bran
parte de las estructuras celulares se encuentran destruidas) es
caracteristica de la tuberculosis pulmonar (v . cap. 26) . Aparte de
ella, la histologia es la tipica de los granulomas atuberculoideso
cronicos dependientes de celulas T. La lesion esta rodeada por
un anillo de celulas epitelioides y celulas mononucleares.
Tambien hay celulas gigantes multinucleadas, que se tree
proceden de la fusion de celulas epitelioides (izquierda, " 170) . E n
la derecha se muestran las celulas gigantes (G) a mayor
aumento ( " 270) . Tincion hematoxilina/eosina. (Por gentileza del
Dr . G. Boyd. )
capacidad
tie liberation de
oompuestos reactivos
del oxigeno (CRO) y
oxido nitrico
v
o
G
1
Yy

1
t Ate.
T

y s
4p
.
~ i

. . o
El amilisis do: I : t s cclulas 7 ' do los focos gr: anul()mau)sos indi
ca quo: cl ccnt ro do: la I CSI oll Cont icnc cclulas (.1)4' , nlicnt ras quo:
la pcrit eria sc cncucnt ra ocupada por CelUI as CI )8' , t o quo: su-
gicrc yuc las cclulas (' 1)4' I ' t t ' ) t iencn un; a import uacia (lccisj)a
11 11,1 indUCCi(in do: la aCUnut lacj(in c act i\ -acj6n do ()t r()s I jnf()Cit os
t de nt : ur(it agos . (; uando cst os granulonlas SC Cult ivan in vit ro,
se (hsersa quo: pr()ducen di)crsas cit ocinas . parsec yuc I ) : u- a yuc
cl granul(xrla alcancc
sit
na : isinao dcsarroil() .()ii ncccsarias I as lin-
lbcinas Tl l I * cl I ' NF(z ; ell cl moddo nlurino do int cccio ll por cs
quiswsonaa t unNcn soil prCCisas algunas Cit OCinas ' 1' 112 .
I NMUNOPATOLOGI A
Ezist cn det crnt inadas ocasioncs ell las yuc un: i respuest a nacdia-
da por cdulas cs la causant c do: part s o do t Od1S I aS I CSI ()nCs t isu-
larcs quc aparcccn cn cl curs() de una cnfcrnacdad int CCCiosa .
Tanahicn pucdc dar lugar a reaCCi(mCS aut c)innuinit arLt s
iAq.
10.2 6Y . Est os mecanismos scrin dcsa-it os con dct allc en los
capit ulos 2 6 y 2 8.
Cit ot oxieidad. Las cclulas Cit ot (isiCas pueden dCst ruir CdUlas
~ iiama esen: i .t les l) ; u- ; I la Sul)eni)enCia del I lUCyed int ccladas Coil
)irus, : ()11x), p()r cjcnt plo, las cclulas del sist cma ncr\i()so cen-
t ral . Cuando sc pr(Oucc cst e t en(' )nt cno cont o resl)ucst a a Un Vi-
rus yuc por si solo no prosoca un funcionamicnt o anornlal ni la
dest rucci(in do: I : u cclulas int eCt adas, sc dice yuc las I CSiOlI CS t i-
sul.t rcs son do: origcn inmunopat ()I ogico .
I nflant acion cronica . Las rcsl)ucst .I S mcdiad lS por cclulas puc-
(icn it dirigidas cont ra aut oant igenos f () Cont ra int cccioncs crip-
.icas n() ident ificadas u organismos conacnsalcs), pro)ocando una
inflat na(ion cronica quo : dana I ()s t Cjjdos (c01110 ()currc cn I : t ; I r
t rit is rcunt at oidc, la cnt crnxdad (I c (' rohn, la SMC()id(xis, la p,()
1 cit ot oxicidad
3lesion ocupant e de espacio
nervio
Mecanismos inmunopat ologicos mediados por cclulas
muert e celular
y deficit funcional
anomalias de la
funcion del nervio
Fig. 10.2 6. Mecanismos inmunopat ologicos mediados por cclulas .
1 . Las cclulas cit ot oxicas pueden dest ruir cclulas esenciales para la
supervivencia del huesped infect adas por virus (p . ej ., neuronas
cerebrales).
2. La respuest a puede it dirigida frent e a aut oant igenos (o quiza
frent e a infecciones cript icas no ident ificadas u organismos
comensales), t o quc provoca una inflamacion cronica, como ocurre
en el caso de la art rit is reumat oide .
La red de cit ocinas
riasis V I d CSCI Cro515 Mult iple). MUCI MS \ CCCS no Se conocc cl gra
do rclat iso do inaplicaci(in do los posibles agcnt cs jnt ccciosos N do
la aut oinmunidad Suhsiguicnt c, coma oat rrc cn cl caso do: la dcs-
t rucci(~ n do: los islot cs do: Langerlaans del pancreas quc conduce
a la diabet es insulinodcpcndient e .
Lesiones ocupant es de espacio. F.I mcr() t ant af o do: un gra-
nul(naa pucdc scr n(): i- para cl t uncionamient o do: I ()s t ejidos
del I I UCSI )cd . ASI , I ()s gr; uaul(nn .n quc pro) oca .11. !elms pucdcn
dafiar los nerv ios sobrc los quo: se forman, \ los grant donlas en I a
ret ina () en el cerebro I )ucden Causar aua(nrlalias fint eion .I les .
Secrecion excesiva de cit ocinas . La scct -cci(' )ji csccsis a do ci
u)Cin; u CSl,CCialnlcnt r (I L' FN hi ! puCCI C pro)ocar el sindr(i
n)c dcl shock t (icji(), necrosis licnac)rra`; icas s
.
hI rcaccion do
Sla)cat-t znt : ut , ; I si : ()1110 Cont rfluir a la necrosis present s ell las /o-
nas en yuc se prodUCC la rcacci(in mcdiada por Milks i lenunac-
no do: Koch I . Est os nI ccanisnt (n SC cst Udian ell Cl Capit ol() 17 .
LAREDDE CI TOCI NAS
Las cit ocinas est ablecen una compleja red
de comunicaciones ent re las cclulas
,( ()n)() .i pucdc dcscit t t ; mar la compleja red do int cracci(mcs
cnt rc las cjt oCinas \ ent cnder su I )alicl in rive? 1 I genct ic,t mo-
I ccular so: laa Comcrt id() en el arnt a nias ut il para conscguir cst e
ot )jct iso, .\a yuc pucdc clint inar cl gcn do: una cit ocina o ; it re
ccpt or cn st ones . Est a t ccnica ha pcrmit ido UnifiCar las imcst i-
gacioncs sobrc cit ocinas . En la flyura 10.2 ,"sc mucst r; ua algunas
do las obsersaci(nt cs nlds iniport ant es con cst a t ccnica, s()t )rc t odo
las relacionadas coil la innt unid.I d ) la int lanlaCiOll . AI L' I I S sit ()
cinas, con- t o I 1 .-7 , I FNu v 1 NF(3 idcnominado t anibicn lint ' ()
t oaina h, rCSUlt an t lt ndanacnt ales en el desarrollo dcl sist cma in-
2 inflamacion cronica
de las
art iculaciones
inliluno
complejos
PMN
erosion del
cart ilago
4 secret ion excesiva de cit ocinas
pannus
cclulas T
mediadoras
de la respuest a
cronica de la
art iculat ion
macrofago
celula plasmat ica
membrana
sinovial
inflamada
shock
cit ocinas

colapso circulat orio

=E
necrosis hemorragica
3. Un granuloma puede dar lugar a una lesion voluminosa quc
ocupe mucho espacio, provocando anomalias en el funcionamicnt o
de t ejidos sensibles proximos, como el cerebro, la ret ina o los
nervios .
4. La product ion excesiva de cit ocinas puede dar lugar a diversos
sindromes de lesion t isular, especialment e sindromes de shock
t oxico provocados por TNFu.
Reaccionesinmunitariasmediadaspercelulas
nulniiario anusdcl nacimicnto. I . . t auscncia do otras citocinas,
emir 1 1 . 2, I I A, 1 1 . 1 2 c I F\p, sc ixonc do manificsto cuando
I ris anlnlalc% strn surnctidos al , cstrc% . , do unaintccci(n. En ra-
trones con cicticit do I I . - 1 2 sc ha dcnioostrado la importancia do
csta utstancia para la producci6n do I F\y ~ cn la% rcspucstas do
hipcrscrtsihilidad tic tiixo rctarciado nornialcs { 1 )1 'H, del inglcs
dr" httrdtire1 npcrirusitiritl, ) . La altcracir'on tic sarios genesdo las
citocinas cictermina I csirmcs intcstinalcs parccidas a la cntcrmcclad
inflamatoria intestinal, lo yucconfirm, yuc la region corporal
nix, cspucsta . t I . t prcsiron antigcnica cs la mucosa intestinal . La
importanciaantiinflaniatoria do RlFI i sc cicinucstra cn ratones
Ratonescondeficit decitocinas oreceptoresde las mismas
citocina/receptor
eliminado
TNFR-1 (p55)
TNFli (linfotoxina)
I L-2
I L-2R;
I L-4
I L7AL-7R
I L-1 0
I FN-J/I FNI R
TGFI 1
I L-1 2
fenotipo del oaten
celulas B prrrnarias'
Alteraciones en losfoliculos con
anticuerposylaszonesmarginales
Muysusceptibles a patogenos
intracelulares
Resistentes al shock endot6xico
Sucumben rApidamentealasinfecciones
Resistentes al shock endot6xico
Ausencia deganglioslinfaticos y deplaces
de Peyer
Alteracionesenlasegregaci6ndecelulas B
y Ten el bazo
Aumentode I gG serica
Aumentode la actividadde las celulasTyB
50% fallecen en 4-9 semanas
1 00% presentan enfermedadinflamatoria
intestinal
I nmunodeficienciacombinadagrave
Baia I gE, I gG1
Deficienciesen la producci6n deTH2
I ntensa disminuci6ndelascelulaslinfoides
timicas y perif6ricas
Ausencia decelulas T r8
Retrasodel crecimiento, anemia
Enterocolitis cr6nica
Especialmente susceptibles a los
patogenosintracelulares
Defectosen la funci6n macrofAgica
MenoractividadNK esplenica y menor
expresi6n de CPH
Enfermedadinflamatoria multifocal
I nfiltrados mononuclearesmasivosen
6rganoscomoel coraz6n, lospulmones,
el pancreasyel higado
Alteraciones en la producci6nde I FN7 y
alteraciones en la respuesta TH1 .
Respuestasde tipo DTH reducidas, con
generaci6n normal de CTLyproducci6n
habitual de I L-1 2
Fig. 1 0 . 27. Losratones -deficitariosu (knockout) banaclaradolas
funciones normales de lascitocinas. LTC: linfocitoT citot6xico;
DTH: hipersensibilidadde tipo retardado. Esta respuesta
inflamatoria se producefrente a la inyecci6n cutaneade un
antigeno y esta mediadaperTH-1 .
corn dclicit para ht misma, yucdcs,u" rrollan infamaciun multifocal.
En I con ratoncsyuccarcccndo la cacicnaI 1 . -2Rysc ha dcmostra-
do la importancia do cstc receptor como moiccula publica do
transniisi6n do %males, cmpleaciapoor discrsas citocut. ts.
Dodos los rcsultados obtcniclos ctt cstc tctna clchcn scr in
tcrprctadoscon cuidado. Porcicmplo, no sc puccic dcfinir con
prccisicon la importancia do unacitocina cn unanimal adulto, Si
su carcncia durantccl desarrollo liacc yuccl sistctna intnunitario
SC. t cicticitario . Sin cnthargor, parccc probahlc LI rtC una citocina
dcsarrollc, cntrc sustitncioncs rctlundantes, una ro clo% mascs-
pccificas, yucjustititlucn su matitcnimicntodurantc la esolucion.
En ratoncscoon dclccioncspara I ces genes Jak % Stat sc ha po-
didco ticmostrar la intpcn-t: utcia do cstAS n1 olcculas (% . antes). Por
cicmplo, los ratoncscorn dcticicncia tic St: tt- 1 mucstran dctcctos
onus csixcificos cn I . ts rcspucstas a I tos I F\ct s
.
y, soon nius %cnsi-
1 1 1 cs a la% intcccioncs siralcs, %us macrotagos ptoduccn 6cido
nitrico de forma ticticicnte % mucstran una respucsta do tipo
I '1 1 2 ante las intcccioncs. Pcrr cl centraricr, la dclecicin I ttomocigota
tic lak I resulta I ctal en cl montcnto del nacimicnto, ya yuc
1

antagomstasctrl receptor
citocina .
d
4
2
3
Regulacion dela reddecitocinas
receptor sNi. ir . ,
citocina ~ ~
segundacitocina
conefectocontrano

; ~ '--
Fig. 1 0. 28 . Regulacion de la redde citocinas.
1 ) Las moleculeshom6logasa las citocinas, quesepueden ligar al
receptorsindeterminer la transduccionde senales, se comportan
comoinhibidoresporcompetici6n. Se ha conseguido clonarel gen
de un inhibidor de estetipofrente a I L-1 . Tambiense producela
glucosilaci6n inhibitoria de algunasvariancesde estos mediadores.
2) Losdominios extracelulares de los receptores de TNFe I L-1 se
pueden soltar de la membrana y se ligan consucitocina en fase
liquida, to queimpide queesta alcancelos receptores de la
membrane celular. 3) Otros mediadores, queact6an sobre
receptores muydistintos, puedendeterminer efectoscontraries
sobrela celula (v . tambien fig. 1 0. 7). 4) Algunascelulas expresan
moleculesqueligan citocinas (deceptores), queno activan la
celula.
Ios ratentes no pucdcn ntantar Vmuestran altcracioncs en las se-
f talcs tic IL-7, con incapacidad para gcncrar linf itcito)s . Otros as
pcctos lcnotipicos tic cstc proccso sc pareccn al sindromc tic
innttutodcf icicncia combinada grasc iS('ll)j, en ratones N hu-
ntanos .
l a red do citocinas es controlada in rimpor rata scric tic sis-
tcntas i,4 . 10. 28i :
" t . a producci61l
tic
una citocina concreta es transitoria r esta
rcgulada tic f orma estrccha .
" Las citocinas pucdcn actuar tic f orma sincrgista o antagonista .
" Las citocinas induccn o inhihcn la producciitn de otros .
" Las citocinas regulan la csprcsiom canto
tic
su propio receptor
como de los tic otros citocinas .
" Los antagonistas tic Ios receptores sc uncn a un receptor cs-
pccif ico, pcro no transmtcn schalcs .
" Los -decepu)res ,, se tmen con un ligando tic f orma especif ica,
pcro no trutsmitcn scnalcs .
" Los do)minios cztracelulares do los receptores tic citocinas sc
chntinan \ SC uncn a Las molcculas
tic
citocinas solubles . En cl
sucro y la orina so: pucdcn dctcctar rcccptorcs sctluhlcs para
muchas citocinas, title SC proxIuccn mctliantc la ro)tura cnzi-
matica del dominio cstracclular tlel receptor if rj. 10_0)) .
El
nitel
tic
prexiuccic n
tic
citocinas t
.
Ia magnitud tic la res-
Pucst,t tamhicn so: pucdcn controlar a niscl gcnctico . Por clan
plo, cicrtos alclos de los genes para TNE(t c It,- I ji se asocian con
cicrtos proccsos inf lamatorios, laccho Clue pucdc guardar rcla-
cio'ttt ant dif ~rencias en 1 . 1 pn)duccio')n tic citocinas .
La red de citocinas desempena multiples
f unciones biologicas
tic ltd scnalati() coon f rCCuCncl,t yuc la Co,-olucitin t
. Cl
f irnciona
micntot dcl sistcma inmunitario sc parcccn en machos scntidos a
Ios tlcl sisterna nen Torso . Por cjenlPlo, antbos sistentas poSCCn Ca-
pacidades
tic
aprendizajc v tic mentoria hasadas en la comunica-
ci6n intercclular, t
.
comparten nrtrchos nacdiadores, recclitorcs
antigcnos . Amhos sistcmas prccisan una red interim do ccanuni-
cacioncs capaz
tic
controlar cl sistcma c intcraccionar coil otros
oirganos . Id sistcma ncni()so disportc
tic
un ~IcahlcaCIW, I: Ios ncr-
tiosl para comunicarsc coil Ic)s dcmas oirganos, pcro tamhicn utt
liza cl cje Ilipotalanto) hipotf isis-suprarrrnalcs para transmitir sc
nalcs a la lteriteria . Po)r cl ct)tvtrario, Cl sistcnt ; t innttutitario esta
contl)ucsto nras0ritariantcntc hor cclulas lihrcs, coil capaciCjad
f ir ticspl : tramicnto : Lts intcraccicntcs cclula MULL ,()It internli-
!cntcs, \ soii Ion Cstar rclacio)nadas corn Proccsots tic coattunicacicnt
intcrn . 1 tic] sistcma Pow cl commitio), la comunicacion coil otros
~C6mo inf luye el reconocimiento inicial de un
patugeno en el tipo de respuesta inmunitaria que se
ejercera posteriormente contra el mismo?
Por que la mayoria de las cclulas Tcitotoxicas
reconocen epitopos presentados por molcculas CPH
de close I, los cuales son expresadas practicamente
por todas aquellas cclulas con n6cleo?
~Como se complementan entre si las cclulas T
citotoxicas CD8- y NO
~Producen los desequilibrios TH1lTH2 procesos
inmunopatologicos cr6nicos mediados por cclulas
que danen los tejidos?
6rganos suck cstar mcdiada por citocinas, aunyuc cabs dcstacar
yuccl control suck scr local t
.
no sistcmico . Atlcntas
tic
estos
cf cctos directors, cl sistcma innutnitario cst ; i coordinado coil to,,,
sistcrnas ners ioso y cndocrino ( \-. Cal) . 131. Por cjcntplo, com-
partc con cl sistcma nen-ipso la capacidad para transmitir whales
a trascs del cjc hipot. ilanto hipoitisis suprarrcnalcs, ~a yucdiscr-
sas citocinas como) 11, 1, II . -6 s
.
T\Lot cjcrcen cf cctos dircctos so-
brc cl hipotalamo o la hip6f isis . MUtltas cclulas del sisterna in
munitario tamhicn cxprcsan receptores tic ncurotransnaisorcs,
opjaccos y ncuropcptidos .
En Cl apcndice I I I se enunteran las f uncioncs coilocidas dc ] as.
citocinas dCSCUbiCrtaS laasta cstc naomento I, apcndiccj. Los co
rncntarios anteriore. s dchen lial,cr dcjado claro al lector yuc di
chots datos dcbcn scr intcrprctatios coil prccauci6n . Els probable
quo: alguna tic las f uncioncs ciuuncradas carczca
tic
mtport : utria
f isiologica, va clue nttrchas do cllas sc Iran deducido a partir tic cx-
pcrimcntos in rill . o .
Receptores de citocinas solubles
citocina
enzima de

receptor
superf icie

de citocina
La red de citocinas
receptor eliminado
Fig. 10. 29. La separacion enzimatica del dominio extracelular de
un receptor Ip. ej . , los receptores de TNF, IFNI, IL-6 o IL-2 (p55)I
libera un f ragmento de union . En el caso de TNF ly posiblemente
en otros tambien) el receptor soluble conserva una gran capacidad
de union yes capaz de neutralizar el ligando impidiendo que
acceda a los receptores de membrana intactos . Cuando otros
receptores solubles (como IL-6R) se Linen al ligando, el complejo
resultante se puede unir a otra molecula receptora de membrana
para producir senales.
Los ratones def icitarios para citocinas sirven para
entender la red de citocinas y las molcculas de
comunicacion intracelular. ~Que desventajas tiene
este enf oque?
Parece que las cascadas de transduccion de senales
induccn tanto especif icidad como plasticidad en las
respuestas de las citocinas . ~Se puede explicar por
este mecanismo la f uncidn propia de cads citocina, o
tambien tiene importancia la expresion de receptores?
Existen al menos tres grandes f amilias de citocinas : las
que se ligan con miembros de la superf amilia del
receptor TNF, los interf erones alf a, y las quimiocinas .
~Representan estas f amilias una evolucion sin
control)
o realmente tiene importancia f uncional su numero?
137
en l a res
/Pa ra qua el sistema inmunita rio se a ctive y sintetice
a nticuerpos es necesa ria , en primer l uga r, una intera ccion
entre l a s cel ul a s T y l a s CPAy, a continua cion, una nueva
intera ccion entre esta s cel ul a s T a ctiva da s y l a s cel ul a s B .
/Pa ra quo se a ctiven l a s cel ul a s T es necesa ria una
intera ccion especifica con el Ag, a si como l a
intervencion de mol ecul es de a dherencia cel ul a r y citocina s .
La mol ecul e estimul a nte a ccesoria ma s potente es B7 (CD80
o CD86). Si no ha y estimul a cion a ccesoria de l a s cel ul a s T
inexperta s tra s l a estimul a cion a ntigenica , se puede
producir tin fenorneno de a nergia cl ona l .
/La prol ifera cioon de l os l infocitos es indirecta , y es
debida a l a induccion de l a sintesis de receptores de
fa ctores decrecirniento tra s l a a ctiva cion cel ul a r.
Los fa ctores de crecimiento de l os l infocitos (p. ej . , I L- 2 )
son producidos principa l mente por l a s cel ul a s T.
La rcspucsta dc a nticuerpos constitl yc l a cul mina cioin do una sc-
ric ordcna da dc intcra cciones mol ectil a rcs y cel ul a rcs .
" La s cel ul a s T se a ctiya n a l reconoccr cl a ntigeno que I es pre
senta una ccl ul a prescnta dora dc a ntigenos (('1'A).
" La s cel ul a s 'I - Hintcra cciona n corn
[ a s
cel ul a s B yuc I es presen-
ta n tra gmentos a ntigcnicos .
" La s cel ul a s B a ctiva da s prol itcra n t
.
sc ditercncia n, da ndo l uga r
a cel ul a s productoora s tic a nticucrl ul .
" Sc pronl uccn a nticuerpos v, a continua cicin, se desenca dena n
diycrsa s resputa ta s innttl nita na s, cn fil ncicin del tipo do a nti-
cucrpta producdo.
En cstc ca pitu1o SC cxpl ica n l oss principios do l a prcsent; citn
dc a ntigenos % l a ctxtpcra ci6n cntrc l a s cel ul a s B y T, j Untot col t
a l gia na s tic l a s mo1ectl l a s impl ica da s y sus consccucncia s, entrc
l a s yuc so: encuentra n ht scl eccicin dc cl a w, ma dura cion de l a a fi-
nida d N , l a memoria inl l utnita ria .
PRESEN TACI 6N DEL AN TI GEN O
ALAS CELULAS T
Procesa miento del a ntigeno
1 ,,,cstodl - I nma l c~ tl c Via \ N , rss,l l ticl ttcK tr. trtl l t que sol o l l l ta
pcyucna l il l . uttigciioo inyccta (io iiitcr% icnc cn
l a s rcspucsta s innttinita ria s, sicndoa cl rcsto dcgra da do y cxcrcta do
ra pida tncntc . Esto sugicrc gLl C l a prcscrtta ciun dc I es a ntigenos
cs cl Pa so l irnita ntc do l a vcl ocida d tic l a s rca ccio>ncs inmunita ria s .
Sr rnticntl c por prox'csa miento dcl a ntigeno l a degra da cil l n
del ntisnio pa ra da r l uga r a fra gnicntos pepntticos, yuc yuccl a n
unidos a mol ccul a s ('PI I de cl a ss I of I f I x . ca p. 91 . Esto% tra g-
mentos son cscncia l cs pa re ticscnca dcna r l a a cti% a cioin dc l a s ce-
l ul a s T, ethos receptores rcconoccn l ; ts sccucl l cia s tic a ntin< a ,ici-
dos dc l os pcptidos a l oj a dos en l os surcos dc l a s mol ccul a s ('PH,
en l uga r tic I cts dctcrrnina ritcs " " contia rnia ciona l es,, yuc reconoccn
l ots a nticuerpos .
Pa ra qua se a ctiven l a s cel ul a s T es esencia l
l a intera ccion con l a s cel ul a s presenta dora s
de a ntigenos
La intent n~ m snore I es tel tthts T y tin grul )o hctcro~gcnco dc cel l i
l a s, dcnonuna da s col cctiya l ncntc ~ecl ul a s prcscnta dora s dc a ntigc
non ( (: PAl , cs el ej cl npl o mej or estudia do dc l a s intcra ccioncs cc-
l ul a rcs del sistema inl nunita rio. Es l a primcra de esta s intcra cciones
yuc sc produce tea s l a cxl x)sici611 a l a ntigeno, t
.
dc stl rcsul ta do do
Col a bora cion cel ul a r
uesta de a nticuera os
/Ha y dos tipos de a ntigenos qua induces respuesta s
de a nticuerpos : l os a ntigenos dependientes de cel ul a s T y
l os a ntigenos independientes de cel ul a s T. La s respuesta s
inntunita ria s secunda ria s inducida s por l os primeros se
ca ra cteriza n por l a produccion de I gG y l a ma dura cion de l a
a finida d .
/La s respuesta s inmunita ria s prima ries a a ntigenos
dependientes de cel ul a s T se ca ra cteriza n por l a
produccion de a nticuerpos de tipo I gM de ba j a a finida d . En
l a respuesta secunda ria se producen ma s a nticuerpos, de
otra cl a se OgA, I gG o I gE 1 y que presenta n ma yor a finida d .
/La sel eccion de l a cl a se de a nticuerpo y l a
ma dura cion de l a a finida d se producen el l l os centros
germina l es de l os tej idos l infoides secunda rios .
pendc l a secucncia do a contecinucntos Cl ue x
produce
a continua -
ci6n: si sc a ctive tut nul ncro suficicnte de cel ul a s l ' ('l )4 - col a bta ra -
dora s (Tic 1, cs pra ctica ntentc scgil ro yuc so: a cl l ya ra n l a s cel ul a s l i o
uprcxiucira tin tenoSrncno do hipcrscnsibil ida d reta rda da . Por cl
contra rio, si l a a ctiva cicin dc l a s cel ul a s Tit no sc I l ea a dcscnca dc-
na r st: dcs trrol l a til l tcnurncno dc tol crutcia innttl nita ria (y. ca p. 14
(,
no sc prcxl ucira n nucvos a cctntccinticl l tos innumintrios .
Ha y diversos tipos de CPA
H. n 111H, 111)s tl hN 1s tic : cl ul . t1 ,dcprcscnta r a ntigenos, a c-
ui. urtio ~ ntLts utHr. l s segtn 1,1 h 1ntt,t t Cl l uga r en yuc el sistema in-
nul nit,trio yucda rxl )ucsto a l l nttt; cno inicia l l ncntc 11 . 1) . Sc
comidcra yuc l a s Mil ks dcndritica s intcrdigit3ntcs (('1)11, tl uc
a bunda n en l a s zones dcpcndicntcs dc cel ul a s " I ' dc l os ga ngl ion
l inta ticos y del ba its, son l a s cel ul a s coil ma yor ca pa cida d a cti% a -
dora tic l a s cel ul a s'I ('1)4' en rcl )< >so. La s (11)1 cxprcsa n gra nites
ca ntida dcs do a ntigenos (THdc cl a ss 11, yuc intcra cciona n coil
I es receptores dc l a s cel ul a s 7' (('I '('I t} t
.
col t l a s mol ccul a s CI )4
prcscntcs en l a s cel ul a s T ('1)4' i col a hora dora s i . Sin emba rgo,
I es ma cr6ta gos x l oos l intitcitos B ta nthicn cxprcsa n mol ccul a s (1)H
do cl a w 11, poor for (I uc cstc no pucdc scr el mouivo tic l a ma yor cfi-
ca cia dc ha s (1)I Corl tt< 1 cel ul a s prcscnta dora s tic ,uttigcnos .
La s ('I )1 esta n co,nsidcra cia s l a s (TA nta s intporta ntcs yuc
intcnicnen en l a s rcspuesta s innul nita ria s prima ries, ya yuc in-
dUiCl t l a prol itcra cion do l a s cel ul a s T con ma yor etica cia yuc
cu; tl yuicr otra ('PA. Dc l tccho, ha prol itera cio'tn cs til l peso cl a w,
ya (] Lie nnl l tipl ica Cl n tl ncro tic ecl ul a S T cspccifica s trcntc a l a n
ti gcno, pcro no cs cl unico a contccinticnto neccsa rio pa re yuc
so: inicic una rcspucsta do cel ul a s f. Dc l a misma forma , l os mo-
nocitos sa nguincos (l a s ('PA mcj or cstudia tia s en l os sores hu-
m; tnos) son ca pa ces tic inducir l a prol itera cicn y l a a ctiya cioin dc
l a s til ncioncs col a boora dora s tic l a s cel ul a s I '.
La s cel ul a s B ta mbicn se compoorta n como CPA (sc pucdcn
unir a til l a ntigenos cspecifico, ingcrido y dcgra da rl o, da ndo l uga r
a pcptidos que sc a socia l cots ntttl ccul a s ('PHdo cl a ss 111 . Poor
ol eo, cu. uttio l a s ccncentra cioncs tic a ntigeno son na sty ba j ; ts, [ a s
cel ul a s 11 sc com'icrtcn el l l a s ('PA nta s cfica ccs, dchido a l a a l ta
a finida d de sun receptores do a ntigeno i I gN i oa I g) i, ntientra s
yuc
[ a s
otra s CPA scncil l a ntentc no son ca pa ces dc ca ptura r una
ca ntida d suficientc tic a ntigeno. Adema s, en l a s respucsta s sc
cunda ria s, en l a s yuc cxistc til l tt6111Cr0 cl cva do de cel ul a s B cs-
pccifica s del a ntigenos, dicha s cel ul a s pucdcn scr una s tic Lis
principa l cs CPA. t- . n l a s /irtunrs 11 . ? ) 11 . . + sc cl wl ncra n La s proo
picda dcs y tuncioncs tic ] a s ('RN .
2
3
.olaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
receptor de Fc

fagolisosoma
antigeno
, eceptor
i~ ir sl:v~ :ifir:
Localization de los antigenosasociadosa CPAen los ganglios linfaticos
Fig. 11 .1 . Representaci6n esgtrematica de tin ganglio linfatico
(arriba, ala izquierda) : se muestran los vasoslinfaticos aferentes y
eferentes, los foliculos, la region cortical externa de celulas By la
region paracortical decelulas T. En cada zona predominan
diferentes celulas presentadorasde antigenos(aunquelas lineas de
demarcaci6n no estan bien definidas), ycada una captura
selectivamente Ag de diferentes tipos, que permanecen en la
superficie de lascelulas durante periodos variables de tiempo. Asi,
muchos polisacaridossoncapturados preferentementepor los
macr6fagosde la region marginal, y pueden persistiren los mismos
Presentation de antigenos
fagocitos mononucleares
celulasB
clase I I
, , -specifica del antigeno
celulasdendriticas
pinocitosis
regi6n
seno
subcapsular
(marginal)
fo iCL, ~ os y
regiones
decelulas B
medula
regiones de
celulas T
celulaspresentadoras
de antigenos
macr6fagosde la region
marginal
celulas dendriticas foliculares
macr6fagosclasicos
celulasdendriticas
interdigitantes
antigeno
polisacaridos de Ficoll (TI J

++++
inmunocomplejoscapaces
de fijar el complemento
la mayoriade los antigenos

+
la mayoria de los antigenos

++
durante meseso anos, mientrasque los Ag ingeridos por los
macr6fagos recirculantesde la medula solo persisten durante
algunosdiasosemanas. Observeseque las celulas recirculantes
((camufladas, , (celulas de Langerhans), que se tree que proceden de
la piel, experimentan cambiosmorfol6gicos en el ganglio linfatico,
transformandose en celulas dendriticasinterdigitantes. Estos dos
tipos decelulas, asicomo lascelulas dendriticasfoliculares,
perduran muchotiempo y establecen tin contacto intimo con los
linfocitos.
Durante la presentaci6n de antigeno
a las celulasTse producen interacciones entre
m6ltiples moleculasde la superficie celular
fI dimcre~

(J \ li del

RArc0)nu>:c till pcptido espe-

citicti alcrjadrr cn cl surcrr do union al pcptido do la molccula
CPH. La CSPccificidad inmunitaria depencie de esta interacci6n,
~ a que tin I )CI )tiLI O asoustlo Coil una mo1CCUia ( .PHde till ha-
plotipo determinado tornta unacstructura tinica, quCsr'AO pue-
dc scr recc, nocida ptrr cl T(Rcorrcspoildicntc. Sin crnl, argo, cn
esta uiteracci(m tambicn intersienen otras nt<rlc:ulas. Estc ltecho
SCticscubrioal transtectar till .1l)\ complementariofAl)\ c1 que
codificaha moleculas ( :PHhumanasa fibroblastos merinos. Las
ccltrlnS tic raton cxhrcsaban las moleculas ( :PHhumanasv trill
capacestie attuar canter ('PAhuntanas, pero Coil unarficacia has-
tante mcnor quc la do las cdulas que cxpresnn outs moleculas
importantes. U'na tic cstas moleculas, la nurlccula de adherencia
intercelul:u- 1 i I CANI -1, (I CI illglcs intorccllularadhesion molccrr
lt), interacciona con cl antigeno lintocitario tirncional I

I +A-1,
dcl inglcs hwnphocvlc functional antigenl
, yucSC cncucntra prc-
scnte en todas las celulas innttrnitarias. Ctiando sc obticncn cc-
Fig. 11 .2. Tanto los fagocitos mononucleares(1) como las
celulas B(2) y las celulasdendriticas (3) pueden presentar
antigenosalas celulasTcolaboradoras (TH) restringidas por
moleculas CPHdeclase I I . Losmacr6fagos capturan losantigenos
mediante receptores inespecificos o en forma de
inmunocomplejos, losprocesan yexponen los fragmentos
resultantesen su superficie, asociados con moleculas CPHde clase
I I . Lascelulas Bactivadascapturan losantigenos mediante sus
inmunoglobulinas de superficie y los presentan a lascelulas T
asociados a moleculasCPHde claseI I . Lascelulasdendriticas
expresan deformaconstitutiva moleculas CPHdeclase I I , e
ingieren el antigeno mediante pinocitosis.
persistencia
del antigeno
Celulas presentadorasde antigenos
otros tipos en los
tejidos adecuados
Fig. 11. 3. Muchas CPAno son capacesde fagocitarAg, pero los
pueden capturar de otrasformas,como mediante pinocitosis. Las
celulas endoteliales, clue nosuelen ser consideradas CPA, asi
como algunas celulas epiteliales, pueden expresar moleculasde
clase I I tras ser estimuladas porel I FN - ,." , porto clue tambien pueden
actuar como CPA. Otro ejemplosonlas celulas de losfoliculos
tiroideos, clue actuan como CPAen la patogenesisde la tiroiditis
autoinmunitaria de Graves.
h11as nitu- inas yuccxprcsan 1110I 000las (;PHc 1CAbl I liumanas,
su capacidad para actu . 1r como (: I ). N I I Umar1;I S aunlentd ContiiclC-
rablententc. Eli I a,Jir) ura 11 . - 1 sc nnrcstran ]as n1(tlcculas cocsti
andantes title sc coloccn, asi comosus corrcspontlictltes I igandos
do la supcrficic tic Las celulas - 1 .
las 111olcculas corestinitrlanres mas potentcs clue se COnOCCnS c
tic
nontinan
117
I D80j c 117- ? 1('D86) . Fstas protcinas son
cxprcstdas do forma u>nstitutita p(rr las (: 1) I , PCr(1 ell los r110 -
nocitos, las celulas B1
.
probablcnlcntc cn otr. 1s (: PAsoil c- xprc
sadas de cal ti,rn1a title S it sintesis pucde S CI - rcgulatla positjca
nlcntc. S onligand() s tic ('D28 \ ' do ,it honiologo ("FL1 4, una
nlolccula yucS C exl) rcst cn ]as celulas'I ' \ cuia sintesis se incre-
nlcnta durantc cl pr() icso de actis-acion tic dicitas celulas . S c lia
dcniostraclo yuc la C%tinlul. 1cion tic ( D28auntenta \ prolomg,a 1 . 1
sintcsis tic 11, 2\ - do otras citocinas yaticntas rcsulta cscncial para
cc'itar cl desarro11) tic tolcrancia. Apesardo la importancia tic la
intcraccion (: D28,, 117, los rat(mesdeficitarios para ('D28sigucn
rcspondicndo tretne al antigen() , atlntluC necesitan do>sis nia\ ores
del misnlo, lo quc indica yuc( : D28 no cs obligatorio, ill sjdujc-
ra para [as celulas l' cirgrncs . Parccc qucen ratoncs clcficitarion
Presentation del antigeno a las celulas 1
para ( D28, otras whales cclcstirtiuladoras sustitu\ cn a la cntitida
por( : D28 "117 .
( : 1'LA- 4, un ligando altcrnatiro para B7, CS un receptor in-
hibiclor clue limita la aitiVacl() n do las celulas T. DC estc
1110d(1,
('D28, clue se csprcsa de forma constittttis a, intcracciona cn ta-
ses inicialcs coil 1i7, actil- ando las celulas l', pcro postcriornl. cn-
tc la rcgulacion ;tl alza do C"I TA- 4 tic nia) or afiniciad limita cl
gratin dc aitisaci(in, 1a clue
Cl 17
clisponible es captadot p(>r csta
molecula I _ I %n. 11-ii. La importancia de (I - I . A- 4 se demucstnt
cn ratomcsdeficitarios para csta n1olccula, tltlC sufrcn it[) sindro-
me linfoprolifer. 1tj\ o agrcsico- 1a gLic no pucticn inactjsartic for
111. 1 cficaz a LtS celulas Ten dis isi() n .
I . a n1olccula ('D2 do las ccltllas'I t: unbicn intcrvicnc cn la ac-
tirucioll tic I ;ts nlistnas, ell conjullci(in con los T(: R. (`D2 CS un
receptor del antigeno linfitcitario tiulcional 3 Y LFA- 3) , clue sc
encuentra en muCI I AS celulas\ en todas las ('PA. La prcscncia tie
LFA3 etc los critrocitos tic earner() es la causa tic la rcaccion
Principales moleculasqueintervienen en la presentation de Ag
-
I CAM- 1

claw I I

07 1,07
LFA- 3

- 1,07- 2
(CD80/CD86)
Fig. 11 . 4 . Moleculas clue intervienen en las interaccionesentre
las celulas Ty las CPA. S e muestran las diversas citocinas yel
sentido en clue acttian.
I mportancia de CTLA- 4 en el control tie la activation de las celulas T
T
activation
division
inactivation
Fig. 11 . 5 . Antesde seractivadas, las celulas Texpresan CD28,
clue se Line con B7- 1 yB7- 2 sobre las celulas presentadoras de
antigeno (como las celulas B) . Una vez activadas, las celulas
expresan CTLA- 4, un ligandode alta afinidad para B7,clue una vez
unido a este impide clue las celulasTreciban mas senales
activadoras.
(linea macrofagos bazoyganglios (- ) - + ++
monocitos/ reg. marginal linfaticos inducible
macrofagos)
eel. deKupffer higado
microglia cerebro
celulas de
piel
celulas Langerhans
presentadoras
eel. dendriticas tejido constitutiva
de antigeno
interdigitantes linfoide
constitutivas
(CDI )
yno
fagociticas eel. dendriticas tejido
foliculares linfoide
tejido linfoide
y puntos en
linfocitos celulas By T clue se prod. inducible
reacciones
inmunitarias
astrocitos cerebro inducible
eel. foliculares tiroides inducible
celulas teiido
presentadoras endotelio
vasculary
de antigenos linfoide
facultativas - 0++
fibroblastos
tejido
inducible
conjuntivo
fagoci-
tosis
tipo localization
expresion
de clase I I
mono,: i : os s. jngrc
rnacrofagos tejidos
fagocitos
c:cc:c~ c-.: - : -:,.-:: c- :c.-,c:
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cc:, A c L ., :c ,.ccc cccc ,,c:ccc: cc c-.::
-:,-c.:: c- :-c ccc-c c c: c , c: ,cc:c- cc
:c:: c-c:cc vc :: c:cccc: cc :: c.c:
. - .:: \ . :: c-.:: :- ,c:z:, :.: cc-,c-: :c cc
c-: , - : , c.- :c -c: : :: c-.:: B L :: c-.:: :
cc :c ,c:z-:, v -x,-:: L , :vc: cc :-c. . - c::c
- , :: ,cxc,.c: cc :: c-.:: I . :: c:cccc: cc c:c:
,,.L,c: cc .:: :. cc .c cx:c cc:cc :: c cc
.c:c~, c.- cc.c- : cc: :cccccc: ,c,:c: c-c
cc c \: c- L:. .:: B : cLL . - : ,c.c:cc \:
c.c--c, .- c: .: : c-.:: cc.c:: cc :- :c
. : c:cc~ cc , :: .:: I B. L\. , cccc
cc:, c c .c :: c-.:: ,-:c.: c :-c : :: .:: I
, : : c-z, -cc- :c:c: ,c,ccc-c: cc -::: .:: c.-
cLL : c: :c , cccc- cc . : c:ccc ,c,:, ::
cc :,cc.c:, . : .c . c ,cc.c- cc c cc :cc
: n cc c::c :- v c IP c:: c:ccc :c c
,ccc:c: ,c :: c:cccc: cc L c

. c L - c
Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
1 ( ' AM3 t ITA1 i~ ~ rt . 1 1 . 8y . En cl procccor intercicncn tanthicn
on,te nxrlcCUlas dc la supcrficic celular. Isis antigcnos dc supcrfi-
cic B--1 B?-2 tic las Cclulas Bintcraccionan coil ( :1 )221 , coil to
clue cl ARNnr tic las cclulas -Fyuc codifiCa 1 . 1 II,
-2
s
.
otras citorci
nas Sc rstabiliza, \ - cl emior dc scnalcs actitad( n- as sc prolonga.
En la actualidad sc sabc ciuc la molccula ( ' 1 )40 transmits a las
cclulas li la serial acticalora ntas potcntc, sicndo csta serial ; tint ntas
intcnsa yuc la yuc sc transntitc a traces tic la ill nttutoglobulina tie
superficic . I. a s Cclulas' ' actitatf ; ts cxprcsan tr; utsitoriamrntc un li-
gando yuc intcracriona coil ( :1 )40, dcnomin:uio ( ' I)40L. 01 )4( 1
pcrtcnccc a la lamilia dc receptor"de TNF, micntras yuc ( ' 1 )41 1 1 .
c% un paricntc lejanot dc la Iamilia dc TNF. La inicraccion hacc yuc
I:ts Ccluhts li inicicn CI COOcclulas, sicndo 1 1 1 1 , schAl fiutdalticntal
par, CI Liesu-rctllct dc Iox Ccntr( ts gcrntinalcs t dc las rcspucstas tic an-
ticucrpos frcntc a antigcnos ticpcndicntcs dc las cclulas T. El Sill-
dl-01 1 1 C tic Infer IgM, ill) Cuadror dc irununoaleficicncia, sc dcbc a
una mtrtacio' m do ( ' )401 . t
ell
cl las cclulas l' not ccntsigucn atud,u .
a las cclulas B, Con la cortsiguientc proxiuccion dc anticuerpos Ig\ i
tic baja afiniciad, sin poxicr pasar a producir anticuerpos tic nt . n( rr
afinidad dc tipo IgGor IgA.
1 )urantc las intcracciornes erase his cclulas 1 1 \ T, la IihcracioSn dc
citocinas dcritadas do las cclulas I cosmos 1 1 . -4 Sc polariza hacia las
cclulas 1 1 . 1 . a I I . -1 N la 1 1 . -6 yuc lihcran algunas Cclul. ts B A1 1 1 1 01 -
tan la cq,rcsilnt dc los rcccptorcs tic IL-2 tic I; ts cclulas ' I . Sin cnt-
bargo, conies solamcntc ah~ tmas cclulas B I,rcnlUCen Cstas citocinas,
cs probable clue la matoria dc las cclulas B s6lo paccian actitar cli
Caancnte cclulaNTCstinxrladas prc\ iantcntc or dc mcnutria .
h,n imcstigaCiomcs Ilct,ttias a Tabor rccicntcmcntc sc ha ob-
scrtado yuc las cclulas T( :1 1 4' f marinas humanas i sc puccicn
clasificar en tarias subpoblacioncs, scgun ]as citocinas yuc pro-
duccn it . cap . 1 0
" Las cclulas' - ( ' 1 )4' yuc produccn 1 1 . 2 c IFN-( , pcro clue nor
produccn 1 1 . -4, sc dcnominan FHI, c son Isis principalcs cau-
santes dc las rcspucstas tic hipcrscnsihilidad tic tipo rctardado.
En cl rat( in, tanthicn pucdcn colaborar roil las Mulas 1 1 ell I' ll
prorducciun dc IgG2u, peso no en la dc: IdCd ni Iv :.
" l,as cclulas ' I- ( ; 1 )4' yuc produccn 1 1 . -4 c 1 1 . -5, pcro ciuc no
proniucen IL-2 ni 1 1 : Ny, sc denominan ' 1 ' 1 1 2 . En ratoncs son
arias cclulas yuc colaboran milt cficamtcntc ell la producciun
dc anticuerpos, cspccialntcntc It GIc IgE.
" r\ tUCIMS cclulas T, cspccialntcntc cn loss sores humanos, prcscnt:ut
un pcrfil dc prordLICCio' m dc citocinas intermedior, \ sc dcnorminaut
cclulas' 1 t( l. Sin embargo, cn loss scrcs humanos sc halt dcscri-
to cclulas l H1 t TH2 clasicas, sobrc todo cn tcjidos cnfcrmos .
La secreci6n de citocinas por parte de las celulas T
y sus efectos son importantes para la activacion
de las celulas B
llurant~ lay iirlCl-. lCCi( rncs CIttrC lts tc1 ul; s' 1 t B, I. s [ ,sinless pile
dell sccrctar ditcrsas citocinas, clue cjcrccn potcntes acciones sr
brr Ias cclulas B. Algunas dc cstas citocinas sons la It, 2, un in
ductorr do la prorlileraciorn dc Ias cclulas Bt ' F; la 1 1 . 4, yuc actua
en las primcras Eases dc la activaci6n dc la proliferaci6n sic las cc-
lulas B; la II. - ; , yue cn cl rat( in ( peso no en los sores humanosl
CS tut potente aCtitador Lie ],IS Cclulas B, t
.
la 1 1 ,-6, yuc transmits
intrns; ts Whales yuc promuctrn la cfitcrcnciacion dc las cclulas 1 1
i
. l q. 1 1 . 9, . I . as cclulas Ttantbien produccn TNFu t TNF( i.
EXisten dators yue indican yuc rstas nto1 eCUI:s tanthicn soil im
portantcs par, cl crecimientor dc las celulas 1 1 . ( )tras citocinas chic
actitan a las Cclulas B inClutrn l l . -1 I e 1 1 . -1 3, Cut, arri( ' mSc pa-
rccc a la tic II. -4 . r\ 1 a s adclantc sc C( mtcnta cn dctallc la impor
tancia dc has citocinas en la actitaci6n dc las cclulas li y T.
Las interacciones B-Tpueden sec activadoras
o desactivadoras ( anergizantes)
I, ; t dcscripcioin
1 -rah/add
Irastd rstr momcnt( r de Ias intcraccio,
nrs BTstrgicrc yue la unica ccrnsCCUencia posible dc las misnms es
la actitacio' m dc las cclulas B. Sin embargo, csto no cs asi. list Itcnto%
contcntador LIUC 1 . 1 intcraCCioin rntrc ] . IS ( :1 ' . \ t
.
I; ts Cclulas Tpuctlr
loin d( rs r( rnSCCUCrtrlas diamctralmcntc opacctts: la ,KtitaCio ll or
la dcsactitaci6n i ancr`aia clonal i dc las cclulas I -. 1 )c la misma for
1 1 1 J, hat rnacha, ( xasiones ell title las cclulas B SC tornan ancrgicas.
Este Itccho cs intportantc, tai yuc la ntaduraciom tlc la afinid:td de
las cclulas Bell cl cursor dc un; t rrspircsta inntunitaria, dcbida ; t la
rapid,t nrutaCi6n de los genes yuc CordifiCan Lts regiorncs tariablcs
( IC los antiCUCII)oa, pordria dar lunar tacilntcntc ; t autotantiiucrlxx Lie
alta aiinidad. La ancrgia clonal t otras fitrntas dc tolcrancia pcrite-
rica corn
( 1 n
ntccanisnto intportantc para critar CI Licsarrollo tic cs-
tos cktncs poxcnrialmentc noritcx. Sin embargo, no sc conoccn loss
Cictalles nt0ICCUI. u' es sic cstc proceso. ' I ampoco se sabc yue 41 1 1 661 1
dcsentpenan la Ig:\ 1 s lu Igl) i los receptor" dc antigeno dc 1 . 1 "
cclulas Bl ctt estc proceso, sat yuc parece yuc antbots receptorcs
son capaccs dc tr; uismitir antbos tipos dc seftal .
Los antigenos independientes de celulas T
no precisan la colaboraci6n de las celulas T
para estimular a las celulas B
I as rc~ l , m,t. m inmnni; . wi . ts trcntc . t l . t m. tcorri,t ( ! r lon anti~ enm
depcndcn dcl Iccommmicnn, dc dich( ) antigen( ) tanto por parts
dc las cclulas Fconto por parts tic las cclulas B. Esters antigcnos
sc tlcnomin; ut antigcnos dcpcndicntes de cclulas -f ( T,f,. , ) . Sin cnt-
Fases de la activacion y desarrollo de las celulas B
activacion
division
celular
diferenciaci6n
IL-4
IL-5 ( rat6n)
IL-6
IL-1 0
IFN,
Fig. 1 1 . 9. Las celulas B pueden sec activadas por el Ag o por
celulas presentadoras de Ag ( CPA), como los macr6fagos, en
presencia de IL-4 e IL-1 . Esto provoca la expresi6n de receptores de
IL-2 y de otras citocinas. La division celular es un proceso
dependiente de IL-2, IL-4 e IL-5 ( en los ratones) . En la figura se
muestra solamente un ciclo de division, aunque en realidad se
suelen producir machos de estos ciclos . La diferenciaci6n para dar
lugar a celulas productoras de Ab ( AFC) depende de la presencia
de IL-4, IL-5 ( en los ratones), IL-6, IL 1 0 e IFN, .
bargo, exists una pcyuciia cantidad Lic antigenos quc PUCdell aC-
ti\ar lax iclulas 1 3 Sin yuc sea prCCisa la colaboracioin Lie lax cclu-
las T, a lox quc Se denon1 1 in; t antigenos indCpenLiicntes de MULLS T
IT,~,,1 . Los anrigcnos T,- , p,rscntan una scric sic propicdadcs co-
nttnlCS i_ h _ 4
. 1 1 . 1 01 . En concrcto, todos cllos soil grandcs polinlc-
ros coil dctcrntinantcs antigcnicos rcl)ctido),. Aaltar conccntra-
ciones, much os dc Cllos son capaccs do actiur Clones tic iclulas B
cspccitico)s do otros antigenos, Icnontcno yuc sc (Icnottuna acti-
)' : tiioin poliClontal Ll0 lax cclulas B; sin embargo, a baj; te conCCn-
tracioncs Soil() -,oil CapaCCS tic actual- I : ts iclulas 1 1 especificas tic
cllos misnx)s. Jluch ts Lie Ios anti
`
h - , ,()it cNpccialntcntc rc-
sistcutcs frcntc a la dcgradacidn y la ntavorta son do origcii till
crobiano) . Como h idratos do carbono bactcrianos f ticstrano, Ic-
tanol t
.
protcinas bactcrianas {flagelina ocndotoxinal .
Las respuestas primarias de : utti000rpos lu Vitro frcntc a Its
anrigcnos T , suclcn set- algo mardch ilcs quc lax yuc sc obscrcall
frcntc a lox : uttiucnos T, , alcanzan sit inicnsidad maxima algo
mas rapidanlcntc t
.
son fundantcntalntCntc dc ripo It ! si . Sill Cill
bargo, lax difercncias cntrc lax respuestas secundarias frcntc a : ill-
till Cnos
1 ,; ,~'
' 1 son ntas aCUSndas . I . a s respuestas secundarias
frcntc a lox antfgcnos 1 ,, son 1 1 1 u\' pal-CCidas a lax respuestas pri-
marias frcntc a Its mismos ; por cl contrario), lax respuestas scout
darias frcntc a Its antigcnos T1 _ son much o alas intcnsas quc lax
primarias, t
.
suclcn scr do naturalCZa IgGiJirt . 1 1 . 1 1 ) . Por tanto, pa-
recc quc lox antigenos T ,, no induicn la rcslntesta do maduraii6n
Clue sc obscr aen cl Caso dc It)s antigenos
-I` . , . . ,,
rClue ConLIttCC ala
Commutaci(in a la ilasc IgC; y al auntento) dc fa afinieiad dc Ios all-
tiCUcrpos poryuC not Sc actita (: D4 0 . La indUCCiun Lie ntentoria
por parts dc lox antigenos 1 , tantbicn CS rclatit animas h ntitada.
No sc comprcndc clarantcntc cual cs cl mccanisnto ntccliantc
cl yuclox antigenos T c1 CsctlCALiCnan la rcsl)uCStt L1 c celiflas 1 1 Sill
nccesidad dc colaboracibn por parts Lic lax cclulas TH. Es proba
h lc yuc la rstructura l)olimcriia do lox antigenos ' l

, Its l)crmitt
entrecruzar lox rcicptorcs dc lax cclulas B; cste pro ccso sc t cria la-
cilitado pin' sit rcsistcniia a la d0gradaci6n. La posibilidad do ini-
ciar una rcspucsta innttinitaria sin neccsidad de yuc SC estaNCZc: ut
Contplcjas intcraccioncs cclularcs ), por tanto, alas rapidantcntc,
confrere una serif dc tcntajas para la supcrci)cncia dC tin orga-
nisnio . Much os antigenos bactcrianos sc contportan dc Csta ti)r-
nta poryue son capaces do induCir la l)r0LIuCCimt do lax citocinas
I IA, IL-6

TNFupot- parts dc lox ntacroilagoN . La corta Liura-

cioin Lic la respucsta y la auscncia do pro)dLICCioin do Ig(, pucdc
Fig. 1 1 . 1 0. Principales propiedades quc presentan en comun
algunos de lox Ag independientes de cclulas T (T, ) mas
importantes. Los Ag
T,,,,
inducen la producci6n degas citocinas
1 0, TNFe IL-6 por parte de lox macr6fagos . (Nota: tanto lox
poll-L-aminoacidos como los mondmeros de flagelina bacteriana
son Ag T,,,,, to quc demuestra la importancia de la estructura
del Ag con respecto a la dependencia o independencia de lax
cclulas T. )
Fase de la comunicacidn intracelular durante la activacion de los linfocitos
tier dCbida a la . tuscniia tic u)cstimulacilm por ( : 1 )4 01 , c dc IL-2,
1 1 . 4 c l1 . - ; , citocinas yuc produccn nornlalnlcnte lax cclulas T
coma rcspucsta a lox antigcnt)S 1 . ,; : . Los Ag T,,,, suclcn actit- ar
una subpoblacio)n dc cclulas BClue cxpresan CD5(B1 ), nlas pre-
) alcntc en cl pcritonco.
FASE DE LACOMUNICAC1 6N
INTRACELULARDURANTE
LAACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
1 ? I Con1 l)Icjo 1 C; Rpucdc transmitir ntcnsajcs al interior dC la CC-
lula . l as molcculas inlplicadus en cstc proccso suit C; D3 y. s, lax
CdLlenaS ;; V tl ~ la cnrinta l) ; 6i' ,
LIHC sc cncucntra unida a lox do-
ntinios intracelularcs L1 c C: D4 c C' D8
ip56"
significa cinasa lin-
tbcitaria espcCifica dc 56 kdal, del inglcs 56iv1 al h , mph ot_ rte-Spcci-
tic kirzase) . Ell la aCtualidad se sabc Clue lax iclulas Btantbicn
cxprcsan una tantilia dc molcculas Clue SC 1 1 1 1 01 a lax I`; Me IF; D do
supcrficic, intcr\inicndo 01 1 cl proccso dc trutsdLICCio)n do scnalcs
() cap. 6) .
La activacion es iniciada por action
de lax tirosina cinasas
El rccontocinticnto) dc tin a)tttl)lijo) anti~' cnt) ( PI I l) r cl ' lY' R
V la union Lic nto1 CCUlas COCStintuladoras dCSCnCaLiCn; t till Sistc-
nta dc transmision dc scti ; tlcs dentro dC la CClttla ' 1 . Ut1 0 Lie 1 05
printcros acontccimicntos cs la fosti)rilacioin dc la tirosina, ntc
diantc ti rosina cinasas dc la familla src, soh rc tOLIOIck ligada a
(D4 y tvn yuc tusfi)rila sccuencias diana I)rcscntcs en la Cade-
na (tambicn prcscntcs ell IG(x, Igfi y FgiR), tantbicn dent-
minadas sccuencias do actitaci()n do inntunorrcccptor basadas
ell
tirosina i, 1 I AM,del inglcs immuuorcccptor ttrosiuc-based ai-
tiratiort urotilc' . La tirosina cinasa ZAP-70 s0 liga a I1 ' A4 1 t, sc
actica, acti)ando a
Sit
tCZ a la ti)sfolipasa ( ; Clue descncadcna una
via Ch isica dc tr,tnSttliSioSn Lte SCnalcs en la Cclula . Las scitales pro-
ccdcntcs dC 1 ' ( : Rc (: 1 )28 cst; in intcgradas IJ~tj . 1 1 . 1 21 t
.
acti)an
a lox ttctorcs dc transcripci6n latcntcs (conlo NF-AT ) NFKBI,
prescntes en cl citoplasnta, clue nligran h acia el nuclco), LitinLlc
actlian sobre lox genes necesarios para la actiNacioin do lax Celu-
las T, incluidos lox genes de IL . -2 e 1 1 , 2R. DCSpttes do produ-
cirsc IL-2 sc inicia la dicisi()n cclular, tras su uni61 1 coil cl re
ccptor.
mparacionentre las respuestas inmunitarias
undarias in vitro frente a antigenos
Tdep
y T
nd
ion secundaria al antigeno
Fig. 1 1 . 1 1 . Las respuestas secundarias a los Ag T,,

son mas
intensas ygeneran mayor cantidad de cclulas productoras de
IgG, de acuerdo con el n6mero de cclulas formadoras de placas
(v . cap. 291 .
Antigenos independientes de cclulas T C
se
antigeno polimerico
activacion
policlonal
resistencia a
la degradation
lipopolisacarido
+ +++ +
exposi
(LPS)
Ficoll +++ - +++ cclulas
formadoras
dextrano ++ + ++
de placasi
1 0' cclulas
levano ++ + ++
poll-D-aminoacidos +++ - +++
flagelina bacteriana
polimerica
Colaboracion celular en la resptiesta de anticuerpos
La activacion de las celulas B y T
sigue unos patrones similares
l . n 1aNCClul. ( ~ B, l . t funci( )n
tic
( 1)3 CS rrtlizada I N( ( I ( ~ C l` li, clue
tanabicn PrCsentan secuCncias I TAMen sus colas Citoplasnaaticas .
l . os enlaces ca-uzados
tic
las lg
tic
supcrficie actinan las cinasas
tic
la
familia scr, sobrc todo hn
ell
cl case
tic
las celulas li, aunquc tana-
hien hn s
.
hlk. Ss k cs analoga a ZAP-;'0 ell la CClula'I ' \ se liga cola
Lts I 1 1Mt6stitriladas do low c lgfi, activando una cascala tic Ci-
nasas y provocando ht translocaci6n tic tactorrs do transcripciuaa
nucleares analogos a logs dcscritos para I sis Cclulas T( Arf. 11 . 13'h.
La aCtn-dCioin
tic
la celula 13 tanabicn se \e aunacntada por cl Cona
l)I cjo " ~ corrcceptor, compucsto por trcs proteinas: cl receptor 2
del conaplcnacnto ( ( : R2, ( : l)21 ), ( J)19y la diana tic anticucrpo
Senales intracelulares en la activacion de las celulas T
CD45 CD4
dominii=
I ck
ZAP-70 l
complejo
TCR
i genes precoces intermedios
-------------
activacion de los
factores de transcription
gel de I L-2]
-
Fig. 11 . 12. La activacion de las celulas Tconlleva la
transduccion de senales desde el receptor de las celulas Ty
CD28. CD4, asociado con el complejo TCR, se une a la cinasa I ck.
Las cinasas se activan mediante defosforilacion, posiblemente a
traves de los dominios fosfatasa de CD45 ( antigeno leucocitario
comun) . Entonces I ck puede fosforilar los dominios I TAM de las
cadenas X. de CD3, to que les permite unirse a otras cinasas,
incluidas fyn y ZAP-70 . Fyn activa la fosfolipasa C( PLC), que
determina de forma indirecta la liberation del calcio intracelular
que se Line a la calcineurina y activa los factores de
transcription. Mientras tanto, ZAP-70, fyn y la cinasa
PI -3 ( PI -3K) ( asociada con CD28) integran las senales a traves de
la cascadade las cinasas citoplasmaticas, que tambien activan
factores de transcription especificos. Estos factores se
translocan al nucleo, donde activan los genes, incluidas
los genes precoces intermedios)" de la division celular
y el gel para I L-2 .
antiproaliteratko i1'Al'A 1, ( ,1)81 i ( tJq. 11 . 1-1) . Se sabe quo: Las
celulas folicularcs dcndriricas rcticnen cl antigeno ell su supcrficic
dtn-antc pcriodos prolongados
tic
ticnapo en forma
tic
inmuno-
conapleios ~ icosomas'I * clue Cl antigeno
tic
dichos contplejos se
pucdc unir tanto a la innaunoglobulina
tic
superficic de las celu-
las Bcome al conalplcmcnto ( : 3d a ( : R2, liroduciendo la tosfori-
lacion
tic
la cola citoplasnaatica do ( a19, quo tunhicn se une a las
cinasas. Parccc hrobablc quo la hrcscncia do cstas cinasas ccrca
del receptor tic las Cclulas Btaciftc la activacion do las Cclulas B,
so~ bre todo en prescncia do una concentration baja
tic
antigeno.
La sepal de activacion se integra tanto a partir
del receptor antigenico come de las moleculas
estimuladoras
T( ulacm n( ) CNta Clar( , yuC ~ C C( n~ idCra HI M>CH. tl alttI gCniCd CtlC. u.
Ell CI Caso do 1 . 1 MULL 1 n( o ba>ta Con un I VR unicoo, hero cl nu
mere exacto tic intcracciones pucdc depcndcr de Lis seiaales csti-
nauladoras do otros fnhtcitos vdel tipo \ cstado do actinacion do
las Cclulas Tquo: Sc descc cstinuilar. Las celulas Tnutrinas hibri-
das +resultantcs
tic
la fusion
tic
una celula Tnormal V una Celu
la Ttumo ral i sc actinan Con tacilidad s' para quo esto succda sc nc-
cesita quo una ( TActicaz fun macrotagoi I lcs-c naffs
tic
60
conaplejos fi-agnacntos antigcnicos-( 'I 'Hdo class l l, naicntras quo
una CPAdcbil, C( nao un fibroblasto tic class I I transfcctado, nc-
ccsita 5. 000 complcjos
tic
cstc tipo .
ESlndlos recicntes han sugerido que se neccsitan unas 8. 000
naotlccnlas tic T( At para intcraccionar con los complcjos ( ;fH-
l,eptido y actisar los clones tic celulas 1, segun se dcnaucstra por
su perdida
ell
la supcrficic do las celulas T. ( ;onao las intcraccio-
nes T( 'R-( PHSon do baja afinidad, un conahlcio pcptido-( 'I 'H
Sefiales intracelulares en la activacion de las celulas B
integrationde las
cascadas de las cinasas
Fig. 11 . 13. La activacion de las celulas B es parecida a la de las
celulas T. Si se produce entrecruzamiento de la I g de membrana
( por un antigeno independiente de T), se activan las tirosina
cinasas, incluidas I ck, lyn, fyn y blk, que fosforilan los dominios
I TAMde las cadenas I ga e I gl3 del complejo receptor.
Posteriormente estos pueden unirse con otra cinasa, Syk, que
activa la fosfolipasa C, que actva sobre la PI P2 de la membrana
generando I P3 y diacil glicerol ( DAG), que activa la proteina
cinasa C. Las senales de otras cinasas se transducen activando
los factores de transcription nucleares.
Complejocelula B-correceptor
Syk
reconocimiento del peptido
antigcnico en el surco CPH: son
necesarias Va,J ( x , Vli, Dli y J f i
baja f recuencia de celulas
especif icas del antigeno
( <0,01o)
complejo celula B-
correceptor
.'avJ PI-3K
Fig. 11 .14. E l complejo celula B-correceptor estc constituido por
CD21 ( el receptor del complement,de tipo 2), CD19 yCD81, una
molecula con 4 segmentostransmembrana. E l antigeno que Ileva
unidode f orma covalenteCab o C3d puede determinar enlaces
cruzados de la Ig de membrana con el CD21 del correceptor,
reduciendo en gran medida la necesidad de antigeno para quese
active la celula . CD19se puede asociar contirosina cinasas,
incluidas lyn, f yn, Vav y la cinasa PI-3 ( PI-3K, cf CD28 de las
celulas T) y la f ormaci6n de enlaces cruzados en el receptor
determinar f osf orilaci6n de las cadenas Igu e Igli del complejo
antigeno-receptor, con reclutamiento yactivation de Syk.
Dif erencias entre antigenos y superantigenos
antigeno

superantigeno
TCR
reconocimiento irnicamente
de Vii
alta f recuencia de celulas
especif icas del antigeno
( -10%)
Fig. 11 .15. Normalmente, para que los peptidos antigenicos
activen los TCR, deben ser procesados antes. Sin embargo, los
superantigenos, como las tox inas estaf iloc6cicas, no son
procesados, sino que se unen directamente a las molcculas de
clase II y a Vli. Cada superantigenoactiva tin conjunto de celulas
queex presan una cadena VII determinada. E sto dependedel
segmento genico Vli que utilise cada celula para codif icar su
receptor .
T
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
podria actkar nairltiples TCR. E s posiblu que ]as cclulas T traras-
torrn ; ad: as, cotnao ell Ion hibridoamas, neccsitcn mcnos actuation
TCR. E n prcscncia tic una serial COCStira1tilad0ra, corn, Id union
tic Cl)28/B', basta con la actisaci6n c intcrnalizaci6n
tic
1 .500
l ( : R para quo: sc actiarn los cl( )iacs
tic
celulas T.
E ste tip( )
tic
inlorniaci6n nocsti disponiblc pare Ios antigcnos
dcpcndicntcs tic las celulas T tluc actuan sobrc las celulas B, la
unit>n tic tin antigeno indepcndicnte tic las celulas T coil tin solo
rcCcptor no cs suf icicrac, pcro no se dislx anc tic datos compara-
I* Ics coil los descrit( ts antes para I ; as celulas T.
Las intcracciomes con cl lit Rola inrnunoglobtrlina tic mcna-
brana no pucdcn mcdiar
tic
f orma aislada una sciral tic actin aci6n
Positisa para las celulas T o B, c inCluso cs dudoso que results
suf iCicntc Como) scnal ncgatita otolcrogcnica . E n cl naonacnto(
actual se tree que la actitaci6n lintoidc ex ige una serie
tic
in
tcraccioncs, cada una con .,it propia f unci6n tic connrnicaci6n,
tic niodo que las molcculas cocstimuladoras, conio ( : l)2,
C1)I la/CI)18 no solo son rcsponsablcs tic la uniirra, sino que
tambien participan cn la transnaisi6n tic sciaalcs a tra\cs
tic
Soils
donainios citoplasmaticos. Sc sabc que la dclcci6n cx pcrinicntal
del doniinio intracitoplasniatico tic (.I)2 intcrf icrc con la actita-
ci6n, sin naodif icar la f unci6n tic adhcrcncia .
Los mit6genos y los superantigenos tambien
pueden activar a los linf ocitos
La actnaciorra do Las celulas I \ li se lia cst( rdiado mcdiauatc La uri-
lizacio~n de nait( )gcnos, unas naolcaIlas capaccs tic cstinurl.u - a lots
linti)cito( s cn ausencia tic ; us correspondicntcs antigenos. La ma-
tic las Celulas '1' son cstinax rladas por la f tolacnaaglutinina
( PHA, del inglcs pln-tobnctruiijgliitini; t), cstr.iida
tic
la alubia raja,
la concana\ alina Ai Con A), que procedc
tic
la semilla
tic
rici-
no .
Sit
niccanisrno
tic
actuaci6n SC laa cstudiado a tondo, a
.
sc sabc
que estos comptacstos se Linen a molcculas tic la supcrf icic tic las
celulas T Clue cstan rclaCionadas con cl proccso tic actisaci( )n
( p. cj., TC,R v ( : 1)2 ) .
Los superantigenos soil ( Lima grup( t
tic
molcculas capaCC% tie
actisar incspccif icanacntc a las celulas 1 . I .a naacoria son tic origcn
bacteriano, a
.
Cntrc Cllos SC cnCUCntran las cntcrotox inas cstaf ilo-
aititas f tausantcs
tic
alguno, tip(
tic
tox ointccci6n alinicntaria ),
la tox ina tic] sindronic del shock t( ix ico ( causvatc del shock sep-
ticoL inducido p( ar tamp( >ncs ), la toax ina tic la dermatitis cx toliati-
ta \ algunas protcinas \iricas. Ions superantigenos sc until a las
rnotlcculas ( PI 1 tic class I I tic las ( 'PA a
.
son rcconocidos por Ions
IVR, pero tic una f orma ditercntc a condo soil reconociclos
los conaplcjos C: PHtic class II-antigeno. Los superantigenos so
lanacnte interaccionan con la cadcna VIII del IVR, pero esto es
suf cicnte para Clue Ins cclulas T sc acticcn ( _ f iti . ll.L5i. Scgun las
condicioncs ex perimental", los etectos soil los naisnaos que pro-
voca cl antigeno: o SC CICSCncadcna una rcslrtrcst.i innaunitaria o So:
produce till tcnonicno tic anergia clonal .
MACCIONE S DE LAS CITOCINAS
SOME LAS CE LULAS B Y T
IL-2 es f undamental en la activation de las celulas T
I a pr( >lileraciom lint6citica Cs till pn( ccs( r c( miplicad( t Cindirccto> .
1'( )r CjcnII)k( , la cstinutllCi( in tic una CClula 1' por Lrtia ( : P.\ : ua
hate title autoniaticanicntc los linti)citos prolitcren . Ulmintcrac-
cioin cf icaz coil TC: R hate que se I,roduZCl una cadcna p55( 1 del
rCCcptor LICI f actor tic crecinaicnto tic la celula T IL 2, que, jun
f or con las caticnas
p-/5I3
v Y,
tornian till receptor
tic
alta af inidad
para 11 . 2
(; lip .
I1 .16) . E n todas las celulas l', la actuation dc'l'( : R
tambien indUCC la producci( in tic citocinas . E n la maaoria tic la .
Cclulas T CI)4' a- algtmas C1)8' se sintctiza
tic
f orma transitorria
11, 2 durantc 1 2 dins. b,n estc pcriodo, la intcraccioin tic II .-2
tom
Sit
receptor tic alta af initlad detcrmina crccinaicnto \ actisa-
cio'~n tic las celulas T. La cx prcsi( ')il temporal del receptor
tic
alta
Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
afinidad a
10 1 M
activacior,
Estructura del receptor de alta afinidad IL-2
y,,
promocior-
cl r
la divisior
55 kdal
afinidad o-
13
10 ' M
activacion de
las OlUlas NK
NK
'

IL-2

--
li
75 kdal
Fig. 11 . 16. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido
portres cadenas, cada una de las cuales puede unirse de forma
debil porseparado con IL-2 . Las celulas Ten reposo no expresan la
cadena u, pero una vez activadasIlegan a expresar hasta
50 . 000/celula (maximo), algunasde las cuales se unen con la
cadena
l3 para formar el receptor de alta afinidad de IL-2 .
Acciones de IL-2
activacion de
los monocitos
promotion de
la division y
' ' , de la
I

! liberation de
mediadores
(p. ej . , IFNy)
Fig. 11 . 18. IL-2 es producida por las celulas TH . Ademas de su
papel esencial en la promotion de la division de las celulas Ty en
la liberation de mediadores como el IFN7, IL-2 tambien potencia el
crecimiento de las celulas B. La activacion de los monocitos y de
las celulas asesinas naturales (NK) son procesos importantes en la
amplification de la respuesta inmunitaria. En los pacientes con
carcinoma de celulas renales, losprecursoresautologosde las
celulas NKpueden ser activadas in vitro con altas dosisde IL-2
(1 . 000 Uliml), dando lugara lineas celulares denominadas celulas
asesinas activadaspor linfocinas (LAK), que se utilizan en el
tratamiento experimental del cancer.
desaparicion tie

LI
los receptores
Proliferation de las celulas T
IL-2R
Fig. 11 . 17. Lascelulasen reposo no sintetizan citocinas
inductoras del crecimiento de las celulas T(IL-2, IL-4 e IL-7), y
expresan pequenas cantidades de receptores de estas moleculas.
Se detectan algunos receptores de IL-4 e IL-7, pero no de IL-2 .
Solo esta presente la cadena p75 del receptor de IL-2, que
presenta baj a afinidad. La activacion induce la sintesis de la
cadena p55, que se une a p75 yda lugar al receptor de IL-2 de alta
afinidad.
La activacion induce la production y traduccion del ARNm de IL-2
eIL-4 . La secretion de estas interleucinas y su interaction con sus
correspondientes receptores favorece el crecimiento. Esta
estimulacion puede ser de naturaleza autocrina (sobre la propia
celula secretora) o paracrina (sobre las celulas vecinas). En
ausencia de estimulacion antigenica, la poblacion de receptores
de IL-2 se reduce, to que conduce a la finalizacion de la fase
proliferativa de la respuesta.
atinidad para 11, 2 durante s6lo I seniana LIeshucs do la cstimula-
ciiin dCl ' IVR pcrmitc limitar cl crecimiento de Lis celulas T, to
mismoyuc la ausencia de sen; tles pc>siti%as induce la ape~ptcrsis do
]as celulas sobrantcs. En la Jrgrrra 11 . 1-sc resume CI I,r000SO
do aciisaci(in de Ias celulas T.
11 . -2 es producida p<~r ]as celulas T((' 1)4' sabre todo, aunyue
las ( . I)8' Vlos linf(1C4l)s grandcs granulosos tambicn la pro~du
ccni. Actua sohrc un rantgo rcstringido do celulas, Ilrincipalmcn-
te celulas T(dc todos Ices tiposl, para Ins yue constitu\' c cl factor
do crecimicntr~

acti\adO r mas potente

11 . M. I ; uTnhicn ac
tua sohrc los I . G(i v Las celulas B, inducicndc~ su crccimicntc~ ~, di
fcrcnciaci6n, y actisa a los mact-6fagos s- posiblcmcntc a I()" ()Ii
gpdcndrocitos. 11. -2 SC utiliza cn Cl trttamicnto csl1crimcntal del
afinidad fi
muy baj a de
forma aislada
afinidad
11 13 --
10" M
numeros aproximados
cadena a cadena lt cadena f
por celula
en reposo 0 500 5. 000
activacion maxima 50 . 000 5. 000 5. 000
cancer, cspecialnicntc cn cl cancer do celulas renales. LOS bcnefi-
cios clue aporta ell estas sitttaiitn,es Ixtcden set- dchidos a la acti
tacion dc muchas celulas capaces dc ejcrcer acciones citotoosicas
antic. uaccro,sas, coma, por ciemplo, Las celulas ascsinas actiVadas
por linh,cinas ( LA1;, del ingles lastphokiuc-iiitit, attvl killer rt11sV .
11,-4 actua CUn10 un factor dc crccimicntodebil dc I : as celulas Ta
.
se pucdc inducir su proxiuccion. La actitacioin dc IV Kduntenta
cl receptor dc sul,crficic para 11 . 4 . 11 . - 7 tatr hicn actiia sobre las
celulas T, aunciuc inicialnicntc sc dcscribi( l conao> tin factor dc
crccimicnto dc ] ,Is celulas pre-ti, sintctizado cot cl estronla dc la
medula osca . La 11 . 'sintetizada cn cl cstroama del 61110 acttia sty
tire Ios tinaocitoos a
.
es un tactor dc crccimicntov actit-acion dc Lis
cclttlas T_ t un factor dc actit acion dc Ios macr( )tagos. Ptiede clue
cstos trcs factorcs do crccimicnto do ] as celulas Totros mcnos
conocidos, conlo IL-9, 11, 12 c II . -l ;, pcrnaitatl Lilt fino control
del crecinlicnto t
.
actitacioin de las celulas -Lcn la rcsInicsta it)-
nitirlitarLl .
IL-1 c II . 6 son Whales " 'cocstinutlado,ras~- para la actisacion
dc las celulas I mcdiada por cicrtas ( : PAfjiq. 11. M. Un curioso
loth cs que nadir ha cutlseguido dcmostrar quc Ins ( ;PAmasim-
portantcs ell la actnaci6n de las celulas T, [as celulas intcrdigi
tantcs ( Icndriticas, produztan cstas citocinas, lo, yuc hacc pensar
yuc csistcn otras molecttlas cotcs6nutladctras, co,t,o II. 12 1pro-
ducida por las cclttlas dcndriticasl~ c I1. -15 .
Acciones de IL-1 sobre las celulas del sistema inmunitario
Fig. 11. 19. La IL-1 es producida por machos tipos celulares en
respuesta a lesiones, infecciones oantigenos. Influye en muchas
celulas y procesos: 1) Aumenta la actividad citocida de las
celulas NK; 2) Activa metabolicamente a los PMN, que se mueven
hacia el sitio de production de IL-1 mediante quimiotaxis ( flecha
negra). 3) Anivel endotelial, se induce la expresion de moleculas
de adherencia y procoagulantes, aumentando la permeabilidad.
4) Aumentan la production de prostaglandinas y citocinas y la
actividad citocida de los macrofagos. Tambien se estimula la
quimiotaxis ( flecha negra). 5) Tambien se estimulan la
proliferation de celulas TH, la expresion del receptor de IL-2 y la
production de citocinas. 6) Se estimula la proliferation de las
celulas By su diferenciacion en CPA, regulada ( 7) por otras
citocinas.
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
IL-3 cstinlula cl crccimicnto do Ion prccursorcs de todas has It-
ncas hcnlatopot cticas C critroidc, granulocitots, macr6tagos a,
l,o-
siblctncntc, fnliocitosl . I-'na pcqucfa parts do la poblaci6n dc cc-
lulas Ti; las celulas ( : 1)-1 ( J)S corn 1'( R ull i tamhicn rcspondcn
a 11, 3.
La activation y la division de las celulas B
es controlada por las citocinas de las celulas TH2
I,n1rc I,ts c4oocinas l,rooducid. as 1,( )r Ias celulas T112 dcstacan 11 . -4,
I1,-3, 1IL-10 c II . 13 . 11 . --1 ( dCitorttltaada antes factor oic
acticacion o ditcrcnciaci( Sn l do las celulas It h induce la actia- acit'n
y ditcrcncieci6n do Ias celulas 11, tatorccicndo cn particular la
production do Ig. ( iI c IgE. Tambien actua sohrc las celulas T
cott10 un factor do crccimicnto v ta\orccc la ditercnciacio"n do
Ias celulas I it2, rct6rzando Ia rcspucsta poor anticucrpos, c inlti-
be la production de citocinas prointlamatonas, conao I1. -I
F\Fct por los niacrofagos. ( 'na production cxccsi\a do IIA
pucdc participar ell las cntcrmedacics alergicas, nlcdi: uttc la pro
duccioril do IgE.
11 . : + sc comporta ctl loos scrcs Ilunaanos coma un factor dc
crecinaicnto t
.
actisaci6n de cosinofilos, pero ell ratones tamhicn
actita sobrc Ias celulas 11, inducicndo
sit
crccimicnto t
.
ditcrcncia-
cioon . 11, ;, justifica la cosinotilia en 1 . 1s cntcrnlcdadcs parasitarias .
11. -6, oicnonrtinada antes factor do ditcrcnciaci6ii dc las
Mil-
as
11 to factor cs6nnrl: uate do Itts IICI,atot4tts, Cs producida en ntti-
CIaaS celulas, induid,ts las celulas 1', los macro'~fagos, las cclulas 11,
los fibroblastos s
.
las cclulas cndotclialcs. Actim sohrc la matoria
LIc Ias celulas, pcro parecc especialmcnte importante conic in
ductor dc la difcrcnciacio n dc [as celulas li en celulas t6rinadooras
dc anticucrpos !AFC's. Anivel hcl,atico, IL-6 cstimula I : a pro -
duccioon tic l,rotrinas do talc ;tguda, \- adcntas sc coonsidcra un im-
portantc tactor dc crccimicnto, para cl nliclonta multiple, 1111 pro -
ccso ntalignoo dc celulas plasindticas .
Citocinas que regulan las respuestas
inmunitarias
Ias tiuuiitas tamhicn puckicn omtndar cl oil ) kic rcspucst,, cic
,,ids, . Fit este contestoo, 11 . 10 c 11. -12 tiClICit una in11,oort,u1CLt
especial . I1 . -10, denonainada tamhicn factor inllibido,r dc la sin-
tesis do citocinas, inllibc la production do IF\y, la prcscntacion
de antiL;etx,s t
.
la Production dc I1. -1, II . 6 \ T\Toe boor parte dc
Ios ntacrola ,n)s, tavorccicndo dc cstc ntodo las respuestas dc tipo
Ti 12 v la activaci611 dc Ias celulas h. ll . 12 time lots ctcctots con
trariors a II . -10, ca clue ta%oirccc Lu rcsl,ucstas dc tipo'I'll1, acti-
aando, a los nlacrotagos t a Ias celulas \K.
H IF\" t se I,rooduce ell Ias cclul: u Tactitadas \ \K. ( : icrto,
grado dc actnacioin innwnitaria Race quc sc l,roduzra IF\1
aumcntc la funcio'm do ( : P: \ dc inuchos tipos cclul: u- 0, induidoo,
los macr6fagos, Ios astrocitos, la microglia, cl cndotclio, v lo,s ti-
ntocitos, fcnointcno mcdiadoen parts por la regulaciom -< al Aza
dc los ( PH dc claw 1 t
.
11 a
.
los genes TAP con capacidad de
actiaar a Ias celulas '1 . 1'anibien se produce una rcgulaciobtt " " al
alza- dt Ias ntoleculas cocstinauladoras conto B? 1, 1 7-2 c
ICAM-1 . Dc cstc modo, cl I1. \, actira CUtt10 una serial do rc-
troalintcntacion poositiva en nuich: as respuestas innitmitarias, pert,
tamhicn inhil,c la prolifcracioin dc IAN celulas 1112, actiaa a los
nlacn,tagos en general t, dc forma parad6jica, intcrhcrc con la
induccioln do class 11 Lie Ias celulas 11 por I IA, faaorccicndoo Ias
rcspucstas do til,oTI 11 . En la r grrr'n 11. 20 sc reSUt,teta Las pro-
picdadcs tic IF\y .
1)cl mismo modo quc el IF\y, IF\ot c IF\ji ptcdert inter-
terir con la prolitcracioin do ] as celulas ininunitarias c inhihir la in-
dUCCl6rt dc class l I por I F\-t. AI inducir la difcrenciacion cclular,
incluida Ia dc algunas lincas dc Icuccntia, I1. -6 itlhibc su proolite
raci6n . I l. -6 c I1. -11 pitedcn inhihir la producci61 do citocinas
proinflanratoori,ts por parts tic los nracroitagos, pero no do 6ornaa
tan pootcnic co,mo IIAo II . 10 . II . -13 prcscnta nutchas dc Ias
prol,ieol. toics inhihiclon': ts dc lo,s nt : unifagos con I1. -4 .
Colaboracion cellular en la respuesta de anticuerpos
1. 1 factor tic a- ccinucnto transtirrmantc fi i FGF- PI cs una t; t-
nlilia ce,nstituida llor CI - CS n1olcculas cstrcchanlente rclacimadas,
tiuc cstimulan cl crecimicnto dcl tcjido cmjuntivo v la tornlacioS n
tic colagcno, hero sc cc~mpc~rtan conlo inllihidorcs tic prictica-
tnctltc todas Lis tiulcioncs innnvnitarias v hcnlatt~pcrlcticas, sobrc
todc~ Ni ilrtrccc antes tic I d actn- acion cclular.
RES PUES TAS DEANTI CUERPOS I N VI VO
Los lvinlcros cstudios sabre ],I s rcspucstas do anticucrpc~s cstu-
sicron rclacionados coil cl ticsarrollo dc anticuerpos cspcciticos
cn allinttlcs inntullizados coil antigens T o' l . { . f,rl la actua-
lidad, nucstros conocimicntos sobrc cl ticsarrollo Vnladuracic' m dc
I als cclulas 11 nus permiten ccmtprcndcr l: ls caractcristicals dc I as
rcspucstas innnulitarias ill virn do acucrdcr coil I ces accnttccimicn-
tcc> cclularcs sublacentcs. l,as caaractcristicas do I as rcspucstas dc
anricucrpc~s ill viva rclacionadas con los acontccimicntos cclularcs
dcscritos pasta cstc lllcrtlletltcr S cat :
" 1_a potcnciacitin do lie rcspucstas sccundarias.
"

La coil nltttacitin dc isotipos .

" La nl,tdurdciin dc la afinidad.
" F. I ticsaarrollo dc I at mcnloria.
S in enlb,u- g0, alguno, dc estas acontccimicntos solo lntedcn
wr cxplicados contcnlplando la poblacicin dc cclulas Btic tornla
global, l
.
no C,t11, una colccci(S n do cclulas indisidualcs . _\ conti-
nuacion sc cxplican con dctallc los clcntcntos dc I as rcspucstas dc
anticucrpo, ill viva.
Tras una prinlcra cxposicion a till antigen. , exists una talc tic la-
tcncia cn la quc no cs posiblc dctectar I a llrcscncia tic anticutcipos .
\ ccnttill uacic' m sc prtxiuccn una uric dc tries cn I as quc I crs titUl0S
tic anticucr- po aunlcntln dc forma logaritmica pasta cstabilizarsc cn
tin nl . ixinul,

lucgo ccnlucnzan a disnlinuir . Esta disminucic' m cs

OTRAS CELULAS :
antivirica (debill,
anti proliferativa,
inhibicion de la
hematopoyesis
Acciones del I FN,~
MUCHAS CELULAS :
induccion de la
sintesis
de rrtoleculas CPH
de clase I o I I
activacion de los
macrofagos, los
granulocitos y las
- - - - - '

eel. endoteliales
Fromueve la diferenciacion,
activacion

inhibe la proliferacibn
Fig . 11. 20. El I FN7 posee numerosas propiedades
inmunorreguladoras . S us actividades antivirica y anti proliferativa
son de menor magnitud quc las del I FNu y el I FNI i. Adem6s, no es
tan eficaz coma el I FNa en la induccion toe [as cclulas asesinas
naturales (NK). S in embargo, es el inductor mas potente de la
activacion de los macrofagos y de la expresion de moleculas de
clase I I en las cclulas tisulares. Tanto en estas coma en otras
funciones acttia tie forma sinergica con el TNF(j y el TNFI S .
dcbida al catabolizn1o natural de los anticuerpos, a S it uniin al all
tigcno, coil la ccntsiguicntc clinlinacion dc I a circulacion i_/p. 11. 211.
S i exanlinanlt~s I als rcspucstas hrintaria \ ,ccundaria, sc obscr-
la yuc difiCrCrl principalnunte en cuatro aspectos .
Curso temporal. Ed tasc ttc I . 1tCncla LI c I as rcspucstas sccund,t-
ri,ls CS MAN cccrta, \ LI S tnscs do nlcscta Vdo clisminucion dcl titu-
I c, sic antic ucrpc~s scan tic tnalor duracion.
Titulo de anticuerpos. I . a s ccmcentracimes nlazinlas dc anti
cucrpos cn I as rcspucstas scauldl' ias son much, masorcs (general
mcntc . list c, ntI S \Cics supctictrcs i yuc cn las rcspucstas primarias.
Clase de anticuerpos. En I ds rcspucstas primarias los anticucr-
I ,os m. is ahundantcs sign tic class I g11, micntras yuc cn [as rcs-
llucstas sccundarias scnl principalnlcntc cie class I gG, Coil Callti
datlcs nlul pcyuctias dc 11; \1.
Afinidad de los anticuerpos. I . a afinidad de I trs anticuerpos
suck wr 1ll11cllt) nlaNor cn I as rcspucstas sccundarias. Esto cs dc
bide a la nladuracidn sic la afinidad .
Fn I a . /iaura 11. 22 sc conlllaran las caractcristicas do I as rcspucs-
tas primarias vsccundarias dc aulticucrllos.
I )cspucs de la exposici()n a till antigen,, es posiblc detectar
cclulas hrnxiuctoras tic atlticucrpct cn cl haze mediantc tccnicas dc
fbrnlacic' m dc l1lacas I t- . cap. 2r)1. Estos cstudios dcnTttestran quc
I as cclulas protluctoras dc anticuerlio aparcccn cn cl bazo aproxi-
nradatnlente tin dia antes dcl aunlento dcl titulo tic anticuerpos
cn cl sucro .
La conmutacion entre isotipos
depende de las cclulas T
AI () I argc) tic I as rcspucstas invnutvitarias dclxmdicntrs tlc
: Clot-
Las
I , se \a producicndo 1111 cantbitc llrogrc,im dc la claw de in-
nutncrglobulina prccionlinantc cn los anticucrpos cspccificos quc
S c produces, auuncntaul. 1o gcncr,llnlcntc la prctducciin tic I g(i .
Fsta CotltlltilllCi(ltl cntrc clascs no sc obscna cn I as rcspucstas in-
dcpcndicnics dc cclulas T, en dondc la innttnloglobulina hrctlo-
minantc sicnlprc CS dc class I gjjt .
I . a coillnutaciin dc isotipos dcsdc I g\I a I gGno C" till acoll
tCCiI I I iCtlto alcatorio . I as subdascs tic I t; li (]tic pntduccn I as cc-
Las cuatro fases de las respuestas primarias de anticuerpos
titulo de
anticuerpos
exposic. al antigen.
latpnela fase meseta decadencia
logaritmica
tiempo
Fig. 11. 21. Despues de la exposicion al antigeno, se produce una
respuesta inmunitaria quc consta de cuatro fases:
1 . Fase de latencia, en la quc no se detectan anticuerpos.
2. Fase logaritmica, en la quc el titulo de anticuerpos aumenta
logaritmicamente .
3. Fase de meseta, en la quc el titulo de anticuerpos se estabiliza .
4. Fase de decadencia, en la quc los anticuerpos son eliminados de
la circulacion ocatabolizados.
El curs . temporal y los titulos quc se alcanzan en cads caso
dependen de la naturaleza del estimulo antigenic. yde la
naturaleza del huesped.
lulls plasnaatiCas soil ditcrcntes segue la naturalcza dcl CS6tttn10
inductor. Asi, en los stones, el adtucantc complcto
tic
Freund da
lugar principalmentc a la produccirin tic anticuerpos IgG2, naicn-
tras quc los antigenos protcicos prccipitados con aturnina dan III-
gar a respucstas IgGI . 'Fambicn sc product la conmutacion a Iga
o IvE, c [as cclulas yuc produccn cstas clascs tic innnuaoglobuli
nas sC aCUnatrlan Cn Iors tcjidos linfoidcs asociados a natrtt~sas .
Los ntccanisnaos naOICCUlarcs tic la COnItlulaClora cntre isotipos
se tall dcfinicndo cada s -cz nicjor . Los reordenarnientos tic A1)N
dependen tic ]as scrialcs
tic
las cclulas I colahoradoras (:1114',
tic
las citocinas t dcl ligando~
tic
( :l)4(), quc representa una renal
fundanacntal . Las citocinas tic las cclulas Tlibcradas cn las prozi-
ntidades
tic
las cclulas Rdctcrnainan Cual sera el nucso isotipo sc-
Icccionado . En los ratoncs IIItasorccc la conmutacion tic IgGI
C IgE, el I GF(i (tamhicn dcrisado
tic
cclulas no I ) la ConnTttta-
tion
tic
IgA c It G2b

cl IFNy tacilita la pro duccion tic I;; G2a . Las

Respuestas de anticuerpos primarias ysecundarias
exposicion primana , i l exposicion secundaria
al antigeno~

al antigcno
logdel100 . 000
titulo

respuesta
deans-
10 . 000

primaria

secundaria
cuerpos
1 . 000 -
100 -
10 -
1 --
0-1

ff a,
0 7 144 21 28
respuesta
Fig. 11 . 22. En la respuesta inmunitaria tipica quc sigue a una
estimulacion antigenica secundaria, los anticuerpos aparecen mar
rapidamente, persisten durante mar tiempo yalcanzan mayores
titulos quc en el caso de una estimulacion antigenica primaria .
Ademas, los anticuerpos son fundamental mente de class IgG. (En
las respuestas primarias la aparicion de las IgG va precedida de la
de las IgM. )
35 42
dias
Conmutacitin de class
recombination : conmutacion de la class IgM - IgG2
Respuestas de anticuerpos in viva
citocinas tamhicn actuan inhibicndo la c\prcsitin
tic
dcterminados
isotipos,
tic
forma quc IL 4 inlaibc la production tic IgG2a.
La conntutaci6n se basa cn una transcription dcl AI)N
tic
pcndicnic tic citocinas a niccl
tic
la nucta rcgion constantc, quc
rcllcja cambios en la cromatina a dicho nitcl . Estos canabios prc-
ceden a la rcconahinacion
tic
]as rcgiomcs 5' connaattadas antcrio-
rcs a los genes tic cada uno
tic
los dorninios tic la rcgion constants
tic] isotipt tic la Cadcna pesada fJ ir1 . I
La maduracion de la afinidad
depende de un proceso de selection celular
IA)s . uitiCL1Crh()~ hrttdOCidcrs Cn una respuesta ICCUind . tria ITCr1IC . t
un antigcno dcpcndicntc
tic
Cclulas l' prcscntan una afinidad nac
dia superior a los producidos cn cl curso tic una respucsta prinra-
ria . 1-:stc fcnomcno csta rclacionado ton la comnautaci6n entrc
IgM c I LL,,(" , ca yuc Cn las rcspucstas IgN1 no sc observa una ma-
duracioin tic la afinidad .
El grado
tic
maduracion tic la afinidad cs inscrsantcntc pro-
porcional a la dosis
tic
antigcno adnainistrada: las dosis clct arias
tic
antigcno induccn una maduracion ntcnos aCUsada yuc las do~sis
hajas
i,hij .
11. 24i . SC ha sugcrido yuc, Cn prcsClICia tic hajas con-
ccntracioncs
tic
antigcno, solanxntc Las cclulas 13 coil rccclitol-cs
tic alta afinidad sc tonsiguen unir a una cantidad suficicntc
t
i
c
ill
tigcno coma para podcr tiiaitiirse y ditcrcnciarsc. Sin embargo,
cn prcscncia tie altar cantidadcs
tic
antigcno, cstc se PUCCIC unir
canto a las cclulas tic alto afinidad conat a las tic baja afinidad, tic-
scncadenando la respucsta
tic
ambas .
AungUC la cspeciticidad
tic
una cclula 13 concrcta no SC SUCIC
naodificar, la atinidad del IlltiCLIcrpo producido por un clon sc
Pucdc altcrar tondo resultatio tic la hipcrnnrtaciina sonaatica
tic
los genes reordcnados ~, \ . cap . S 1. Por canto, parcce quc la naa-
duraci6n
tic
la afinidad sc debe a dos pro~cesos ditcrcntes :
"

La gcncracion
tic
clones
tic
Cclulas 11 tic mayor afinidad nredi:uttc
li,cras alteracioncs cn la estructura tic Ios anticuerpos
tic
la Cclula
laij :t . Estos caraahios sc proxluccn cn las cases tardias
tic
Las rcs-
pucstas primarias trcnte a antigenos dependicntts tic cclulas T.
" El antigcno indLICC la Csp:uisi(in SCICCtisa
tic
Its clones tic ma-
tor afinidad .
La - hipcrnttitacioin somatica cn las cclulas productoras tic anti-
Cuerpo Cs un acontccinaicnto frcCUCntC en el curso do las rcs-
pucstas dcpcndicntcs tic Cclulas T, vcs un fcn6nacno importantc
tom rcspccto a la generaciom tic anticuerpos tic alta afinitlatt . En
CG2 al CG4

CE1 VCA2
t(1

y2 -r4

t;

~Y 2
IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2
Fig. 11 . 23. Se muestra el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana (IGH). En fases iniciales se transcribe un gee VDJ yuna
cadena pesada tt de las cclulas B, en la quc posteriormente se eliminan los intrones para producir el ARNm de IgM. Bajo la influencia de las
cclulas Tylas citocinas, se puede producir la conmutacion de class, quc en la imagen se muestra como el cambio de IgMa IgG2. Cada una
de las cadenas pesadas, excepto CD(quc codifica IgD) viene precedida por una region de conmutacion . Cuando esta se produce, se observa
una recombination entre estas regiones, con perdida de los genes C interpuestos, en este caso CM, CD, CG3, CG1 y CA1 (observese quc en
este esquema se hall omitido los seudogenes).
VDJ : OF) CM CD f', CG3 I'--, CG1
cadena to y3 -r1
isotipo del anticuerpo IgM IgD IgG3 IgG1
Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos
CStC COntCzto, cs un aCOntCCimicnto normal % , bcncticitic) . Sin
embargo, cstc mismo proccso potiria tsar lugar a la production
de auu)anticucrpo% IgGdc alta afinidad, como, por cjcmplo, an-
ticuerpos anti-. AI)\, yuc scrian sumamente n()Cn()S . Estc tipo) dc
mtttiCiOncs SC ha Ohsert-adO CXI,Crimentalmcnte Cn CultitOS tisu-
Fig. 11 . 24. Afinidades medias de las respuestas de Ab IgM
e IgGtras la exposici6n primaria ysecundaria a un Ag
dependiente de celulas T. La afinidad de la respuesta IgMes
constante a to largo de todo el proceso. La maduracion de
afinidad de la respuesta de IgGdepende de la dosis secundaria
de Ag. Cuando las dosis de Ag son bajas se producers Ab de
mayor afinidad que Cuando son altas, ya que losclones de alta
afinidad compiten de forma eficaz por la cantidad limitada de
antigeno.
Maduraci6n de la afinidad
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
dias
Desarrollo de las celulas Ben los centros germinales
centro germinal
proliferacidn restate
hipermutacion de Ig

conmutacion de clase
lam Prolongado)s. No Sc s. )ht yuc pahcl puccic jugar en cl do
sarrOl1O dC las CnfcrmCdaLits autoinmunit;uias mis Comuncs.
La activation de las celulas B
se produce en los centros germinales
EI I,rOCCSO tic mad11raCion dC la afinidad dC las CClula, h NC pr()
tiucc cn los centros gcrminales (lia. 11 . ? . ;), yuc dI,arCCCn Cn IOS
gan~ghos lintaticos X cl 1),I/. o a Ios I)OCOS Bias tic una CstinntldCiOn
;uttigenica. Las CclULts 13 , ;tctjs dLIaS por las CCIUlas Ttnctiiantc la
union dc (I)40 , ntigran hacit Ices toliculos hrinranos, drntdc csis-
te Una dcnsa rcd dc celulas fi)IiCUlarcs dcndriticas. I'M cstc am
bicntc sc prodLICC una rapida ditisi(Sn de las celulas 11, aconipanacia
tic nnitaciein som. irica dc lo< genes Ig. Se scIcCCit)nan para sobrc-
cicir ayuCllas celulas BCon rCCCptt)rcs tic alta afinidad mCLliantC la
intcraccirin ticl anticucrpo dc supcrfiCic \- CI ComPICjo Cclula 13 -
COrrcCCpun'Cent CI antigeno \- el con)pletncnto sc)brc la supcrficic
tic las Cclulas ti)IiCUlarcs dCndritiCas. \IiClltr. ts all-a\ iCSan CI CCntrO
germinal, las Cclulas Bcsprcsan 1111 qCn tiC supercis cncia hcl-2. Se
Ctita yuc las Cclulas ccm IgGtic alta afinidad cntrcn cn apoptosis
mctiiantc la unirm tic hcl-2,
\
rd yuC las Cclulas ton rcccptorcs dc
haja afinidad nO Consigucn dicha union V mucrcn por apoptosis.
Memoria inmunitaria
La capacidad para dCSCncadCnar una rcspticsta secundaria dcpcn-
dc dc la memoria innutnitaria. La ntcnioriacs cxh1Ottda cn cl hro-
ccso dc t. ICUn. tcion .
EI tiuuiamcntc) CClular dc la mcnu)ria inmunitaria cs la cx-
pansion dc las poblaciones linfocitarias cspccificas dcl antigeno n
Ic) largo tic 1 . 1 rCShuCSta primaria, do tal torma yuc aumcnta la
cantidad dC ccIULIS B

1' Cn rcposo capaccs dc rcsi)omicr cn cl

tUt11rO dente a csC ntisn)o antigeno. t. as celulas Bdc mcntoria
u)n Cualitatj\amCntC tIitCl-ClItCS dC las Cclulas B tirgenes; Sinteti
/ ,in Ig(; con mas rapiticz v suclcn posccr rCCChtorcs dC alta afi-
nitlatI, dcbido a la sclcccic'm prOdLlCitia dUrantc la rcspucsta I,ri-
mari,t.
Fig. 11 . 25. Una celula Bentra en un
centro germinal y sufre una rapida
proliferaci6n con hipermutaci6nde los
genesde inmunoglobulinas. El antigeno
se presenta por las celulas foliculares
dendriticas (CFD), pero solo las celulas B
con receptores de alta afinidad
compiten de forma eficaz por este
antigeno. Lascelulas Bcon
inmunoglobulina de alta afinidad
expresan bcl-2y evitan la apoptosis
mediante su interaccion con las
celulas T, a las que la celula Bpresenta
su antigeno. La interaccion con las
celulas Tfacilita la conmutacion de
clase, de forma que el tipo de la misma
depende del tipo de celula Tpresente,
que guarda relaci6n a su vez con el tipo
concreto de tejido linfoide secundario y
el tipo de respuesta inmunitaria (TH1
frente a TH2) . Las celulas Babandonan
los centros germinales para convertirse
en celulasplasmaticas o celulas B de
memoria (BM) .
exposici6n primaria
i al anti9 eno
exposici6n secundaria!
I
al antigeno
afinidad 10 11
media del
raja dosis de antigeno
IgG
antigeno 10 9
(UM)
10 7
dos=1,
IgG
a 4a no
10 5
-
IgM
Noc s probable yuc I as ielULts ' I ' do n1c moria Po SC-111 n' ic h
to rc s tic nlal(x- af inic lad yuc la, c elulas - I ' 1- irgc nc s , \a c lue c n es
tas c elulas no Sc produc c n linlnnc nos tic Npc r- nuitac iun . Sin c 111-
bargo, I as c elulas C dc nlenu, ria puc dc n res ponder a do~ s is nias
baj as dc anti-ono, to quo inlplic a c lue s u io>nj untol do rc c c ptorc s
lc ntrc los c lue s c inc luyc n I as nlol&ulas dc adhc rc nc ia) nc tira c oil
nlalor c lic ac ia . En Lt ac tUalidad s c s abc yuc la nlc moria innluni-
~ Que dif erenc ias exis ten entre las interac c iones de
las c elulas Tc on los mac rof agos , c on las c elulas
dendritic as y c on las c elulas B?
~ Por c ue s on importantes la madurac ion de la
af inidad y la regulac ion de las c las es de
inmunoglobulina c on res pec to al tipo y ef ic ac ia de
una res pues ta inmunitaria? ~ Comoc ontrolan las
c elulas Tes tos proc es os ?
LECTURAS ADI CI ONALES
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arthritis . Aonu Revlmmunol 1996:14397-40,
ZPueden s er noc ivas las c itoc inas ?
Res pues tas de antic uerpos in vivo
taria no
s ic
kic t)c c xc lus il anlc ntc al aumc nto dc l nurnc ro dc c elu-
las c s pc c if ic as . 1' an16ic n s c produc c n c anlbios c n las propic daoic s
do diCI MS c c lOLls , i()n1U dc nnic s tra CI 1lec hol dc que s c dc tc c tin
nlo~ dilic ac iomc s c n la c \prc s ion do n10lc c ul, 1s LI C la s upc rf ic ic c c lular
1 dc c itoc inas . I . a s c c lulas ' I ' (' I )4 - dc nlc nlon-ia s intc tizan c ito~ c i
nas m. is prc c c ru y nipidanlc ntc .
~ Como s e induc e y c omos e regula la prolif erac ion de
los linf oc itos ?
La mutac i6n gld af ec ta a CD90L, una molec ula
nec es aria para la apoptos is de los linf oc itos
perif eric os . ZQue ef ec tos podria tener es ta mutac ion
s obre el des arrollo de las c elulas B en los ganglios
linf atic os ?
Foy TM, Aruf f o A, Balorath J, etal I mmune regulation by CD40 and its
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La mayoria de las celulas del sistema inmunitario
proceden de las celulas madre hematopoyeticas
E l desarrollo de los diferentes tipos de celulas (estirpes
celulares) depende de las interacciones entre las celulas y las
citocinas .
Las celulas madre linfoides se desarrollan y maduran en los
organos linfoides primarios, mediante un proceso denominado
linfopoyesis.
Los linfocitos Tque se desarrollan en el timo son sometidos a
procesos de selecci6n positivos y negativos .
l . a eficacia dcl sistema inmunitario depende de las interacciones
cntrc ntnCl10S componcntcs celulares \ humoralcs quc sc de-
sarrollan cn ditcrcntcs ntontentos a to lark, do la sida fetal y
poco tientpo dcspues dcl nacimiento. Mochas de I as celulas que
participan cn las respuestas inmunitarias proceden do las celu-
tejidos
Desarrollo del sistema inmunitario
Origen de las celulas del sistema inmunitario
F ig . 12. 1 . Todas las celulas que ven en esta figura proceden de
las celulas madre hematopoyeticas . Las plaquetas procedentes
de los megacariocitos se liberan a la circulacien . Los granulocitos
y los monocitos migran hasta los tejidos desde la sangre. Los
mastocitos se pueden encontrar en todos los tejidos . Las celulas B
maduran en el higado fetal y en la medula osea de los mamiferos,
timo
celula
interdigitante dendritica
celulas presentadoras de antigenos

linfocitos
/Las celulas B delos mamiferos se desarrollan
principalmente en el higado fetal y, a partir del momento del
nacimiento, en la medula 6sea. E ste proceso continua durante
toda la vida del individuo. Las celulas B tambien son sometidas a
un proceso de seleccion en los organos en que son producidas .
/La diversidad del repertorio deantigenos de los animales
maduros se genera durante la linfopoyesis, mediante la
recombinacion de segmentos genicos de los TCRy las I g .
/E n los centros germinales se producen: prolderaci6n
oligoclonal de celulas B, conmutaci6n entre clases de Ab,
maduraci6n de la afinidad y desarrollo de la memoria inmunitaria .
las madre hematopoyeticas no difcrenciadas ii (\ \ H) . AI scr
sometidas a ftctores microambicntales, coma interacciones
iclu1a-celula % , la presencia do citocinas soI Ubles o unidas a
ntembrana, estas celulas dan lugar a xanas estirpes cclulares
' j~ ,f . 12. 1) .
tejidos
linfocitos
recirculantes
y las celulas T maduran en el timo. E l origen de los linfocitos
granulosos grandes con actividad NKno se conoce con certeza,
pero quiza proceden de la medula osea . Los linfocitos pueden
recircular por los tejidos linfoides secundarios . Las celulas de
Langerhans y las celulas dendriticas actuan como CPA en los
tejidos linfoides secundarios .
12
Desarrollo del sistema inmunitario
En I ons tctos Lie I os nlamitcros las ( :rMH SC cncucntran en cl
sawn \ itclino, en CI higado, en cl bazo \ ell la nicdula osea; en
condiciones nornulcs, dcspucs del nacimicnttr s- a lo largo dc la
cida adulta su prcscncia yucda limitada a la mcciula osca. Estas
( MHson capaccs dc renmarso a si mismas t, hajo la inllucncis
Lie
Llitrrsos tactores dc crocinliento ciitcrcnciacion prosentos en
I :ts rcgiorncs 11cniatopmcticas, clan lugar a la nrayoria do las celu-
[as del sistema inn1unitario.
Apartir de las Cr\ iH so: originan cuatro cstirpes cclularcs
principalos:
" I ~ ; ritroicic icritrocitos) .
" ,\ lcgacariocitica I playuctas) .
" \ liclo idc ~ `~ ranuiocitoS 1
.
tagocitos moncn1uclcarcs).
" I - intoitlc ihnlircitos) .
La mayor parts, aunquc no toclas, I :ts cclulas prosontadords tic
antigeno se onginan en pret ursores micloides. I . as cstirpcs naic-
loidc y lintoicic son escnciales para cl funcionanlicnto del sistema
inmunitario.
CELULAS MI ELOI DES
I - a miclopoycsis so: inicia ell el higado ticl tcto 111. 1111,1116 aprtrxinla-
cian1CntC a las ,cis scn1. u1as tic gcstacion. En Cstudios en yuc SC
11,111 cultitado in vitro colonias proccdcntcs tie cclulas madre indi-
tiduales, se 11a demrrstrado yuc la primera celula progenitor a yuc
dan lugar las ( AI Hcs la unidad tirrnradrrra do colonias f L FCi,
qur a su 1- cz peals dar lugar a granulocitos, eritrocitos, nxux>ci
toss 1
.
megacariocitos ( L'FC GFAI !sl1- I - a nladuraciom Lie Estas cc-
lulas sc produce bajo I nn ctccnrs do los tactorcs cstirnulantes do ]as
colonias ( CSF, del inglcs iolonr ctiruttlatiuqfhctat:o v do ditcrsas ill-
tcrlcucinas, cntrc las yuc SC CncuCntran 11,- I , 11 . - ; ; , 11 . - 4, 11 . - 5 C
11 . - 6 i fit7 . 1?. ?) . Estas tactorres, quc son importantcs cn la rogula-
cion positisa do la llcnlatopowsis, proceden principalnlento de [as
Milks del cstronla dc la mcclula ( )sea, pcro tambicn soil proxiuci-
das pcrr las tirrnlas maduras do las cclulas nlicloidcs y linfoidcs di-
tcrcnciacias. Esistcn otras citcrcinas ( p. cj . , I 'GFJiI yuc pucticn ( :jet
scr una rc- ulacion ncgatica sorbro la 1lcrnatopowsis.
Los neutr6filos y los monocitos
proceden de una celula madre comun
Desarrollo de los neutrofilos
Lcra prcctu- sorcs tie I ons ncutrci1ilo, \ ' de los fagocitos ntononu
dearCs son las cclulas L'FC G. 1. . AI it difcrcnciantiosc cstas cc
I UI as a I cr larger Lie la \ i:a quc da lugar a los ncutroiilon, atrasics :ul
\ arias trios nlortirlogicas hicn cictinidas. I - ors mieloblastos sc di-
tcrcncian en promiclocitos \ miclocitos, yuc nladuran \ - soil li-
bcrados a la circulation cn firrnia do: ncartr6filos. La ditcrcnciacicin
unidirettionlal Lie las Celulas dcscic L!FC- GM pasta ncutrotfos
maduros sc dcbc probablcnlcntc a la adquisicioin do rcccptorres de
tactorcs do crccimionto y ditercnciaci6n espccifcos a I o largo dc
las distintas lasts do dcsarrollo.
lluranto Cl I ,rotcso yuc Lid lugar a I on ncutrcifiltrs nldduros, Cn
I ds cclulas tan aparecicnclo \ dcsaparcciendo nlarcactorcs super
ficialcs tic ditcrCnciaciirn C- hs. 12. 3j . I 'or cjcnlplo, UFC- Gt\ i cs-
presa nlOI CCLlI aS ( :PHde class 1I \ ( :D38, marcddorcs Lie I os quo:
carcccn los ncutroitilos maduros. ( )tras n1olcculas de supcrficie
adyuiridas duranic cl prorccso tic ditcrcnciaciirn corn ( :1)13, pc-
quCnas CantidadCS do ( :1)14, CD1- Col haptcno l . clcis Xl, la in-
tegrina 11 1 CD29, VI A- 4 ( cadena a Lie ( 1)49( ij, las imcgrinas
I cutotitarias ( :l)I la, b, c 1
.
ul) asocidtias a cadcnds 0, dc CD18,
hrs receptores del complemcnto 1
.
los rcccptorres do FcyCD16
i t
.
.
Aa
.
7 , . 17 ; ,
Es diticil dcternlinar la icti\ i( ,iad timciornal Lie los granul0C)
tons cn sus ditcrcntcs cstadios do dcsarrollo, pcro parccc probable
yuc la funcionalidad total solos SC adyuicra cuando la celula ha
madurado conlpI Ctanlcntc . Esta conclusion SC basa en Cstutlios
sobre I ces sistenlas inmunitarios total y neonatal, clue sc crcc quo:
cat'Cccn Cast tot. tln1cntr de CCltrlas innrtulitu- i :rs nladuras. t- Aistcn
algtmos dators quc indican quo: la dctitidad de I on ncutrcifilos, ta-
lorrada mcdiantc la Lictcrnlinaci6n do la capacidad tagocitica o
gtrimiotaitica, CS n1cnor . t hr largo do la cicla total yuc ell la cid:a
adulta. Sin embargo, csto puede scr dcbido, en parts, a la inenor
conccntraci6n de opsoninas del sucro total, \ no a una c:tractc-
ristica dc ],is prrpias cclulas. Para :LCtilarsc cn prcscncia dc opso
nines, los nctrtr6filos tlcbcn intcraccionar dircctanlcntc con mi
croorganisnlos y/o con I :ts citocinas producidas conic rcspucsta
a los cstimulos antigenicos. Fstc I tocho podria set- la c. ursa de la
mcnor
antisidad Lie
I ons neutrofilos cn las prinacras trios dc la cida.
I 'ara migrar a I ces trjidos I os ncutr6filos tambien tlcbcn scr acti-
t tdos pretianlcntc por citocinas v quinaiocinas.
Desarrollo de los granulocitos y los monocitos
celula madre
hematopoyetica

celula madre
pluripotencial linfoide
Fig. 12. 2. Las cclulas madre hematopoyeticas pluripotenciales
dan lugar a unidades formadoras de colonias ( UFC). UFC- GEMM
da lugar a todas las celUlas sanguineas con la excepci6n de los
linfocitos. Para que estas celulas opten por una de las cinco vias
posibles de diferenciaci6n ( es decir, para que den lugar a
megacariocitos, eritrocitos [via BFU- El, bas6filos, neutrofilos o
eosin6filos) es necesaria la intervention de I L- 3 yGM- CSF( factor
estimulante de colonias de granulocitos ymacr6fagos), citocinas
que tambien son necesarias en la diferenciacion subsiguiente
entre granulocitos y monocitos. La diferenciacion de los
eosin6filos a partir de las UFC- Eo es promovida por I L- 5 . Los
neutrofilos ylos monocitos proceden de la action de G- CSFo M-
CSF, respectivamente, sobre las UFC- GM. Tanto GM- CSFcomo
M- CSFy otras citocinas ( como I L- 1, I L- 4 e I L- 6) promueven la
diferenciacion de los monocitos en macr6fagos. La
trombopoyetina JP) estimula el crecimiento de los
megacariocitos. ( B =bas6filo, G=granulocito, M=monocito,
Epo =eritropoyetina, BFU- E =unidades formadoras de estallido
eritrocitario . )
marcadores monocito promonocito UIU-ViV1
CPH de clase II
CD13
CD14
C015
CD33
CD34
Morfologia y marcadores de los granulocitos y monocitos en desarrollo
Fig. 12. 3. Las c6lulas de las estirpes de monocitos yneutr6filos
se desarrollan a partir del precursor comun UFC-GM . La
diferenciaci6n a to largo de cualquiera de las dos via% tiene como
consecuencia la p6rdida de CD34. Losmonocitos conservan CD33
Desarrollo de los monocitos
Las LT(

GM quCtic MtCgran en la s' ia do los monocitos sc trans-

101-111,111 en printer lugar en n1onoblastos proliterantcs. F. %tos se
ditercitcian cn promonocito% s-, finaltncntc, cn monocitos circu-
lantes maduros. Se crcc que Icts monocitos circulames Ccnlstittt-
tcn urta rcscna quo: sine para rccntplazar a los macr6tagos rcsi-
dentes Cn los tcjidos, por cicntplo los ntacr(itagos altectlares. El
C0ttjuntot dc totdots I(ts macroitago sc dcnotmina sistcma ntotnot-
nuclcar fagocitico { \ . cap. 2 ) .
Al igual yuc Icx ncutrofilos maduros, los monocitos t
.
Icx n1a-
cr(itagos nlaclurcts Picrticn CI marcadotr (: 1) 34. Sin embargo, al
contrario que Icts ncutritfilos, sigucn cxprcsando cantidadcs int
portantes dontolcculas CPI1 tic class 11 ffia. 12. 31. EStAS m(tlccu
las son importantes : a la horn do prcscntar los antigcnos a ]as celu-
las T. En Icts n1ctnOCitcts tanlbicn Puedcn aparcccr n1tICl1os dc Icx
marcadores dc supcrficic do Icts ncutr(ifilos maduros I v
f{ q
.
2
. 201' ) .
Comp ocurrc coil los ncutrotilos, es diticil deterntinar la ca
pacidad tUncional de lots monocitos en sus ditcrentes Cases de
desarrolao. Sin embargo, Cstudios Ilcvados a cabo in vitro cctn
detcrminadas lincas cclularcs dc mnutrcs micloides I yuc SC Crcc
quc rcprcscntan Ciistintcts Cstadi(ts tic la ClitcrcnCidCion tlc Ios n1o-
nocitos) indican yuc la cficacia tagocitica v la citotoxicidad ntc-
diada por rcccptorcs dc Fc s6lo son optima% cn los tnacr6tagos
maduros. Los monocitos dc Ics adultos\ lots rccicn nacidos pros
dUCetl la CitOCIna II . -1 con la ntisma cficacia, pcro la potcncia-
cion dc tuncioncs inducicia pctr cl I I \ y cs tncnor en los nlono-
citots nconatalcs yuCen los dc Ics adultos.
Las celulas dendriticas probablemente se
desarrollan tambien apartir de las celulas madre
de la medula 6sea
Adcmas dolu> macrotagos, la maVctria (IC Ids celulas prcscntador
vas dc antigcnos ; (: P. _ \ l clasiCas, Cntrc las yuc se CnCUCntran las Ce-
lulas dendriticas titliCUlarcs_ las celulas de Langerhans x las celu-
las interdi`; itantcs, SC Cncucntran presentcs Cn cl nlontcnto del
nacintiCnto. Su origcn sigue sin cstar clam, ttutque es probable
que la nla' oria de ellas protscnga dc las celulas madrc dc la tic
dula 6sca. Una posibilidad cs yuc procedan dc la ntisma cclula
precursor, (: 1) 34' f (. ' F( : -GEMMj. En esc caso, las diferencias
mortitl(igicas, citoquimicas y fiutcionalcs sc dcbcrian a intlucncias
microambicntalc,, locales, comot la prcscncia dc citotcimas . aun
asi, tambicn cs posiblo quc Ins CPA proccdan dc otras celulas
madre t
.
C(nlstitu\ an una cstirpe ditcrente. Unaexcepci(' ) n dcsta-
cada cs la Celulas titlicular ticndritica `(DFl, Iocalizada cn lots
C61ulas linfoides
UFC-GEMM
y
promielocito mielocito neutrofilo
y las molecular CPHde clase II, quc desaparecen en los
neutr6filos maduros. Los monocitos expresan CD14, que solo es
expresado d6bilmente poralgunosgranulocitos, probablemente
activados.
contras gernlinalcs dc los titliCUlos lintitides SCCUnclarios, Clue SC
puodo ctriginar en clententos ntesenquintales. En cl nx ntcntot del
nacinlicnto las (. DF ca CStan prescntcsen los t6hculos primarios
tlc Ios cirgamts htltoitiCS Pcr66COS c, a ciifcrcncia dc otras APC
yuc son moi(ilcs, ],is CDF son scsilcs.
LasCPA aparcccn en cl tinto en trues ntus tentpranas dcl de-
sarrollo, v su papcl cn la rcstriccio n CPHv cn la sclccci6n timica
implica quc al menots una parts dc cllas dcbc Iraber alcanzadot la
madurez en csc montcnto. Sin cnthargo, exta clam quc 1 . 1 actis-i-
dad CPA cn cstas tares tcmpranastoxlaria not cs optima. Petr cjem-
plo, las rata% rccicn nacidas noson capaccs dc iniciar una rcspucsta
dc anticucrpcn frcntc a critrocitots dc carncro, a no scr quc se ICS
intcctcn CPA proccdctttcs doindisiducts adultos (fin
.
12. 4) .
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
En las primeras fases de la vida la concentraci6n
de componentes del complementoes baja
FI sistcma del Conlplcrncnto Cs otra picza importantc del sistcma
innlunitario innatot, dcscnlpcna tin papcl dc Bran importancia
en la proteccio' tn trcntc a lots microorganismos. SC 11an tiesCU-
bicrto unas 30 protcinas plasntaticas pcrtcnccicntcs a cstc sist(: -
nta f \ . cap. 4) . Estas proteinas aparcccn durante cl dcsarrollo del
fctot, s
.
sc dctcctan antes quc Las IgM circulantcs ftia. 12_ Sj . Su
conccntraci(in en CI SUCI- 0 dC Icx rccicn naCidots %UPctnC CI St1-
60 %i, dC la sic un indisiduo ldUltO .
EI Itechot doquc Ion comtpomctncs del complcntcnto aparcz-
can cn cl sucro antes yuc las Ig,\ l indica yuc este sistcma, junto
Cctn las celulas fagociticas, constituv() cl primer mecanismo dc
protcccioin innlunitaria dc lots anintalcs, anterior al Ccsarrollo
tic los antiCUCrpcts en Cl proccso ctolutisot. P(n- tantot,
ell
Cicrto
scntitlo, la ontogcnia rctlcja la filogcnia.
CELULAS LINFOIDES
Estudios rccicntcs en ratoncs ban dcntostradot yuc cl precursor
lintitidc comun sc origin, cn la nlitad caudal dc la csplactt(tpleu-
ra. Estas celulas posiblctncntc migran pctr t is circulatoria 1lasta cl
saco sitclino v cicspucs lrasta los organos lintitides primarios,
el limo c higado fetales, donde se com-icrten en celulas 11 s
.
Y. Los
IItlfOCitOS nladuros migran hacia Icts tejidors linfoides secundarios,
dondc pucden responder trcntc al antigCno.
Desarrollo del sistema inmunitario
Desarrollo del funcionamiento de las CPA
inyeccion de

determination de
extraction de

esplenocitos de

la respuesta de
esplenocitos de

rata adulta y

`anticuerpos
una rata adulta

SRBC a una

' mediante el titulo

recien nacida

de hemolisinas
1 . SRBC
solamente
esplenocitos
~
2.
adu' tos ! + CPA)
3. esplenocitos
adultos ( - CPA)
4. timocitos
adultos
SRBC
SRBC
SRBC
SRBC
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
titulo de hemolisinas SRBC ( 1 0 9 2 )
F ig . 1 2 . 4. Desarrollo del funcionamiento de las CPA:
procesamiento y presentacien de Ag . Se inyectaron a varios
grupos de ratas recien nacidas eritrocitos de carnero ( SRBC, del
ingles sheep red blood cells) solamente ( 1 ), una mezcla de SRBC
y celulas de bazo ( con CPA) de ratas adultas ( 2), una mezcla de
SRBC y celulas de bazo ( sin CPA) de ratas adultas ( 3) o SRBC y
timocitos de rata adulta ( 4) . La rata adulta era de la misma cepa
quc la recien nacida. Se midis la respuesta de Ab en cada una de
los grupos. Las ratas recien nacidas a las que se inyectaron
solamente SRBC no produjeron Ab frente a este Ag . Sin
embargo, cuando se les inyectaron conjuntamente celulas de
bazo con CPA, si que se produjo la respuesta . Las celulas
de bazo ( sin CPA) y los timocitos tampoco fueron capaces de
inducir la production de Ab. Esto demuestra que las CPA de las
ratas recien nacidas no son capaces de procesar y presentar
los Ag con eficacia.
Las celulas Tse desarrollan en el timo
El desarrollo se inicia con la inmigracion
de las celulas madre
El tinu~ ,c dcs,trnrlh a partir tic la terccra ( \ en : tlgunas espCcics
tambicn la ctiarta i I )olsa tahngca, cn forma de tin rtidinaento cpi-
telial do origen ecto v endodcrinico que cs colonizado per cclu-
las rnadrc trailsportadas por la Sangre . Parece yuc soil ncccsarias
rclatit- amcllte pocas Cclulas nradre para gencrar till cnorme rc
perterio dc ccltilas Tntaduras con receptores dc antigens dc cs
pcciticidad naut tariada . Hat do% capas tic tcjido cinbrionario
clue intervicncn en la tornaacicm del entranaado timica, al incnos
en el rat6 n : el cctodermo del tercer stirco braquial, yuc forma cl
cpitelio del cortex del tinio, t el cndcrdermo do la terccra holsa ta-
ringca, clue sc ditcrencia t da lugar al cpitclio tic la inedula del
timo.
Los estudios cxpcrinacntalcs indican clue la migration dc las
celulas rnadrc hasta ell tints no cs tin process alcaterio, sing yuc
cs dcbido a ,cflales gtriinicxacticas emitidas intcrmitcntcmcntc
por el rudiments timica. Una tic dichas posiblcs scriales cs la
( 3? naicroglobtilina, tin csnaponcnte tlel ( ,PH de claw 1 . I ' . n I ss
p,ijaros las cclulas madrc cntran al timo cn dos o posiblcinentc
trcs oleadas, pcro no sc sabe si dichas oleadas se producen cn los
Desarrollo del sistema del complemento
0

9 nacimiento
gestation ( meses)
F ig . 1 2. 5 . Momento de aparicidn de los componentes del
complemento en los tejidos fetales humanos. En el nacimiento, las
concentraciones de la mayoria de los componentes del
complemento alcanzan mas del 5 0 % del valor normal de los
adultos. Por el contrario, las I g no se producen hasta mucho mas
tarde.
naamiteros. Una tcz en el tinao y bajo la influcncia del inicrocn-
torno cpitclial, las celulas madre se cnapiczan a diterenciar para
dar lugar a linfocitos timicos I ' cicnoniinados tinaocitos) . Existe
una cierta polenaica accrca dc si las celulas madre clue I legan al
tinao son cclulas pre- Ts no, es decir, si cstan prograntadas para
comcrtirse en cclulas Tantes dc I legar al timo. Aunque las celu-
las ntadre cxpresara ( ' 1 )i, cxisten bastantes datos clue indican clue
soil Pluripotcnciales. Ell cstudios in vitro se ha conseguido ge-
nerar grantilocitos, ( . PA, cclulas \ K, ciaulas B v cclulas naieloi-
des a partir dc los prcCUrssres licniatalxncticos prcscntes en el
tinao, to que csnfirnaa clue la celula prctinaica originada en la me-
dula 6 sea t clue I lega al tinao es mtiltipotencial . v
El desarrollo de celulas Tse produce a medida
que se van desplazando los timocitos desde el cortex
hasta la medula
EI tim<~ csti di%idide~ cn I ol,tilillos . ( lada uno dc ellos esta for-
mader por una region cortical t una region naedular f v. cap . 3), cn
las que se enctientran cclulas epiteliales, naacr6 fagos
y
Cclulas in-
tcrtiigitantcs proccdcntes de la medula coca y ricas ell antigenos
( : PH dc clasc 1 1 . Estos tres tipos dc Cclulas intcrtienen decisis, a-
inente en la diferenciaci6 n de los lintocitos Ty~ra. I 2. b) . Par
cjcnlplo, lax Cclulas epitclialcs cspccializadas dc ] as rcgiones pcrj-
tcricas del c( )rtex i cclulas - nodriza" " del tinao) conticncn timoci-
tos intracitoplasmaticos cn las vesiCUlas dc su citoplasma, sicndo
posihlc yuc intcrtcn,,an cn el proccso dc education timica
i X. mas adclantc
j
. La prinicra zona quc colonizan las celulas naa-
dre proccdcntes de la medula 6 sea cs la rcgjon subcapsular tic[
tinio. Estas Cclulas dan lugar a lintoblastos dc Bran tarnaho clue
prolitcran actit: uaacnte, son capaces dc renovarse a si mismos t
dan I tigar, finalnacntc, a la poblaci6 n dc timocitos.
Hat muC1 1 os ntis lintoiltOS en fast tic desarrollo ( 85 90 %l
cn cl clrrtex del tinao yuc en la medula. Adcrnas, los esttidios firn-
cionales y los naarvadarcs dc la sul)crficie CClular indican quc los
timocitos corticales son mcnos naaduros que los timocitos me-
dulares. Esto demuestra yuc las Cclulas corticales migran hacia
la medula, cn dondc nt: uiuran. La mat- oria dc las Cclulas Tnaa-
duras abandonan el tinao a crates dc tcllulas poscapilares locali-
zatlas cn la region clue limita el cortex t la medula. Sin embargo,
pucde que existan otras vias dc Salida, Coma los t - asos linflticos .
Clq
C2
componentes
del
complemento
C3
( 5 0 - 6 0 % de las
concentraciones
C4
del adulto)
C5
J I gM ( 1 - 2% de las
I gM concentraciones
del adulto)
E l fenotipo de l as cel ul as Tse modifica
Posicion y estructura del timo
timocito
cortical
cel ul a en
destruccion
macrofago con
cuerpos
tenibl es
septo
epitel io
cortical
cel ul as
interdigitantes
corptiscul o
de Hassal l
Fig. 12. 6 . E l timo es un organo bil obul ado y encapsul ado, cada
uno de cuyos l obul os principal es se encuentra dividido por septos
en l obul il l os mas pequenos . E l cortex contiene timocitos
cortical es, densamente agrupados y en fase de division activa, que
se hal l an inmersos en un armazon de cel ul as epitel ial es quese
extiende hasta l a medul a . La medul a contiene menos l infocitos,
pero mas cel ul as presentadoras de Ag procedentes de l a medul a
durante el proceso de maduracion
AI igual que ocurrc cn cl desarrol l o do Icn granul cacirc~,

Icn 111-
nocitos, a to Lugca del proccuo que Il esa desdc l a cel ul a m:ul rc h; ts-
ta l a ccl ul a I'l l radum aparcccn L dcsaparcccn discrsos m:u'cadorcs
do ,, ditcrcnciacic~n " > Con inaportancia fiuacional . I :I anal isis tic l os ge-
nes cl ue codifican l os reccptorcs Lie [as cel ul as I u(9 c
7 c6,
asi col l ao
otros estudios
el l
Icn Ll uc SC hal l cuminado l os cambios do l os an-
tigcnos Lie l a supcrficic Lie l a nrembrana, sugicren yuc en cl timo
existcn al menos dos s'ias tic difcrcnciacicin do ]as cel ul as T. Noi Sc
sabc si cstas dos sias son cccmpl ctamentc indcpcndicntcs, auncl uc
parece inns probabl e que diwrjan a partir de una via comul l .
Sol :unentc una pcqucna proporciun do l intixitos timicos madu-
ros, mcncn' cic[ 1" 6, cxprcsan cl T( :R ; , ti . (:asi todos l os tinl Lnitos Sc
diterencian dando l ugar a cel ul as ion TCRufl , yue ccnl Stitus en l a
masoria do l os fntiicitos T1 > 9TI,i que se encnentran en l os tcji-
dos l infoicics sccundarios s en l a circul aci6n (c. caps . 2 ) 3' .
Los anal isis tcnotipicc> s hal l dCm0Strado una scric Lie cam-
bios sttcesisos a to l argo del [VOCCSCi de maduraci6n Lie has cel u-
l as TLic l os antit; cnos do supcrl icic de l a nicnibrana (kq. 12. '1. De
fbrnaa simpfl icada, cstas sariacioncs trnotipicas SC ajustal l al si-
guiente naodel o trifasico .
Timocitos de fase I (tempranos) . E sta tal c SC Isucdc dis idir el l
dos estadios . E n IIril l cihio I . as cel ul as expresan CD44, CD25.
Son
('1) 4 , ( D8 1 tCIuLas dohl cs nc`; . ttirasl s 1(> S genes para 1'C:IZ
nwestran ccnafiguraciom do l inca germinal . Fil cstc estadio l as ce-
l ul as pueden originar otras l incas Is'. . anrcs~ . E n CI scgundo csta-
dio ]as Cel ul as picrden ('D44, pcro %igucn sicndo dcabIC ncgatis as
para (-D4s- (:D8, con rccirdcl l amiCl l to
Lie
l a cadcna (i del C(K
E xprcsan ( :D3 dSOtl adu do T('R citopl asmatico, pcro no do su-
pcrficic v ya cst:in compromctidas para SCI - cel ul as T. E stas Cel u
Las cxprcsan CD; ', (. D2 s ('D; . Los marcadc> rcs do prol itera-
ciein, como cl receptor Lie transferrina (CD7 I I s ( . 1) 3 . S (un
marcador prcscntc
el l
todos Ices prccursorcs Lie cel ul as Itcniato-
poscticas el l has tries il l icial es do diterenciacicm'i, tambien Sc cx-
prcsan el l esta E ase . () hserscsc yuc ningumi do Ices marcadores
Cel ul as l infoides
osea, tanto cel ul as interdigitantes como macrofagos . Los l infocitos
en fase de desarrol l o estan estrechamente asociados con l as
cel ul as epitel ial es y l as cel ul as interdigitantes, que son
especial mente numerosas en l a region l imitrofe entre el cortex y l a
medul a . E l timo contiene unas estructuras epitel ial es de aspecto
espiral denominadas corpbscul os de Hassal l , cuya funcion no se
conoce.
Lie
hrcil itcraciern CS cspccifico de l a cstirpc de cel ul as T. Sil l cm-
hargo, l a predisposicic'm tic cstos timocitos tcmpranos a conscr-
tirsc en cel ul as Tyucda dcniostrada por l a cxistcncia Lie rcordc-
nacicmcs de l os genes do l as cadenas (3 do l os TC R, asi ccnnc~ pcir
l a c\prcsi6n del iompl cjo asociado al IY'R I( D3'1 en cl citci
pl asma, :uiml uc no en l a mcmbr:uia .
Timocitos de fase 11(intermedios o comunes) . Lstc,s tinio-
Otcrs 0) itstituscn . tl rCkit'dol ' dcl do l a, cel ul as l inf6idcs que
ccmticnc CI Limo en ul l mWuentc~ dAdc~- tic caractcriian por l a
al ,aricicin Lie marcaLiorcs do supcrficic adicicmal cs, como ( :DI,
asi como por l a cxprcsion simul tanca
Lie
(:D4s ( . Dl ; el l l a mis-
naa cel ul a (por to yuc se dcncnninan cel ul as -dcabl cmcntr positi-
sas " , 1, sicndo ncgatisos CD44s (:I) 25. E l l cstos timocitos in-
termedicas sc rcordenan Icas genes yuc codifican l a cadcna a do l os
C('R; en l a supcrficie ccl ul ar sc cxprcsan pccl ucnas Cal l tidadcs de
l as Li() s cadcnas del receptor up, asociadas a pol ipeptidos Lie] com-
pl ejo receptor antigenico ( ; D3 .
Timocitos de fase 111 (maduros) . F'stos time> citos prcscntal l
imporramcs camhios fcnotipicos, cim-c l os Lil ac Licstacan l a dcsa-
paricicin tic ('I) 1, l a prcsencia el l l a ntcinbrana icl ul ar Lie ( . `1) ;
asociado con ul l a Bran cantidad do TCRuji l a diferenciacicil l el l
den stibpohl aciones cel ul ares, una de l as ctml cs cxpresa C,D4
Y
l a
otra C. DS i; positivos scncil l os) . E n csta fast, l a masoria do Ices ti
ntocitos carccel l tic ('1) . ; S v del receptor Lie transtcrrina,' son
practicamcntc indistil l guibl cs tic l as cel ul as C maduras circul . ut-
tcs . Codas l as cel ul as prcscntcs
el l
l a medul a cxprcsan cl receptor
(11144, yuc sc crcc yuc csta rcl acionado con l a migration \- cl
ascntatnicnto el l l os tcjidos l intiiidcs pcritcricos . La scl cctina L
tanabien sc cxprcsa en csta Case .
La diversidad de l os receptores de l as cel ul as T
es generada en el l imo
I,as cel ul as Tticncn que rronukCr una ampl ia saricdad do anti
v,cncn difercntes . Icas genes do Icn IY :R cut s vi rxhcrimrnrua
fcnomcnos Lie rcccmibinacic'm sennatica durantc su desarrol l o el l
Desarrollo del sistema inmunitario
reordena-

I I
-~
miento del
gen TCR

u
moleculas
expresadas
Maduracion de las celulas Thumanas
medula
marca-

del timo
dores

fase pretimica
Tdt
CD44
CD25

`
CD3
yciTCR
ul3TCR
CD4
CD8
CD1
CD7
CD5
CD2
CD38
c6-ex
del timo
fase I

fase I I

fase I I I
celulas T
circulantes
rl unlit, yuc clan hitgar a los genes tirncionales dc los ditcrcntcs re-
ccptorcs cic las cclulas'1 f\ . cap. 8) . Las cadcnas
13
y 6cst5n co-
diticadas por segmcntos genicos V, 1v J . Las cadcnas a v
Y
solo
utiliz :ui segmcntos V ~
.
J . Lots genes I '( Ryuc sc reordcn,ut pri
ntcro durante cl desarrollo dc las celulas Tsoil lets yue CodifiCan
las cadcnas t
.
mastardc to haccn los genes dc ],is cadcnas ( 3 v u.
Mcdiantc la combinacioSn alcatoria dc I cts ditcrcntcs scgmcntos
genicots sc cotnsiguc tin gran numcro dc reordcnacioncs produc
tiUS. F. staS dan lugar a la cxprcsi6n dc ditcrcntcs sccucncias
pep_
tidicas cn [as rcgioncs xariables dc amhas cadcnas dc lots T( R.
Los timocitos cn I cts yuc SC pradUCen rcordcnaciotncs not pro-
ductixas son cicstruidots . ( ;onto SUCCdc ell cl caso~del receptor dc
],I s Celulas R, dos genes i genes dc actixaci2tn do la rccomhinacioin
R. ~( i-l ~
.
RAG-?? ticncn nlUClta importancia cn cl proceso dc
rcorrdcnanticrao, que culmina en la producci6n de di\ rcrsos re-
ccptorcs antigenicos dc las celulas T( \ . cap. ' ) .
Al principiot, las celulas solamcutc cxprcsan una PCCluCna can-
tidad dc 'I Y :Rell su superficie. Esto ocurre en la zona situacia
cntrc la region subcapsular y cl cortex czterno del timo, en doll-
dc las celulas prolitcran actixamcntc.
Formas alternativas de TCRdurante el desarrollo
Estudiots coat ratonus transgcniots hall dclnomradot yuc ell las ta-
scs iniciaies do la ontogcniaI as celulas I pucdcn cxprcsar torntas
altcrnatixas Lid complcjo TCR, yue Pueden CStar impliCadas cn la
transduccioin dc scnalcs yuCcontrolan cl dcsarrollo. Los dimc-
rcts TCR( 3sc asocian con ( a)3cn auscncia de TCRu, las cadc-
nas - l ( Rli pttcdcn aparccer en la SupCrficie celular conto prettci-
nas ligadas a P1 i P1 =tostatidil inotaitotl Y,
title
net sc asociali coil
( '1. ;. Las cadcnas - I Y . RP dc superficie sc puccicn asocial- Corn tin
coxnplcjo CD3incctmpI Ctot yuc s6lo tienen Y,
d s, s, pcrot sin ; y
rl
\ carcntc de cadcna 1( -Rot. Pctr ultimo, una gluCoprotcina de
,'

kdal rccicntcmcntc descubicrta s, ligada a las cadcnas TCR( i cn

las celulas pre-Tpucdc scr la candidata cotnut -cacicna a suhro
gadal, ( cacicna upre-T; I . Esters reccptorcs podrian estar implica-
Fig. 12. 7. Expresionde marcadores en las
celulas Thumanas a to largo de su proceso
de desarrollo. TdT( desoxinucleotidil
transferasa terminal) es una enzima que se
encuentra en las celulas madre del timo, es
menosabundanteen las celulas en fase I I y
desaparece totalmente en las celulas
medulares. Ato largo del proceso de
diferenciacion aparecen varias
glucoproteinas de superficie. CD1ester
presente en los timocitos corticales en
fase I I , ydesaparece cuando las celulas
alcanzan la medula. CD2y CD7( el marcador
universal de celulas T) aparecen en fases
muy tempranas del proceso de
diferenciacion y se mantienenincluso
cuando las celulas maduran totalmente. CD5
tambien aparece en fases tempranasy
persiste en las celulas maduras. CD3es
expresado en primer lugar en el citoplasma
de [as celulas en fase I ( cito), y mas tarde en
la superficie celular, al mismotiempo que
los TCR. Las cantidades de CD3de superficie
y de TCRu( iexpresadas en la mayoria de
celulas en fase I I tienen pequena dimension,
pero dicha densidad aumenta en la fase I I I .
CD4y CD8se expresan de forma simultanea
en fase I I ( doble positivo), pero durante la
diferenciacion acelulas de fase I I I se pierde
ono de ellos ( positivo sencillo).
dus, junto con las recclttores subntgados dc 1. 11, Celulas Pre-R
i o,. mas adclante ;i . ell la protliteracioin, maduraCion s sC1000ictn cn
las prinicras Loses dcl dcsarrollo lint6citariot .
En el timo se produce la seleccionpositiva y negativa
de lascelulas Ten desarrollo
$eleccidnpositiva. Las celulas l solo rconurccn lots pcptidoos
,tntigcnicots Cu. utdot soil prcsentados por CPAv sc cncucntran
aso~ciadots a nxtlcculas dcl propao ( . PHI N . caps. 7\ 9i . En rcali-
dad, las CCI t111S 1' rCCOnetCen do forma -dual- a los pcptidoS . ui
tit cnicos )' a la region polintorfica dc las moleculas C. PHfCD4,
yue apvccCell algunas subPoblaciomes cic CdulaS T, tambien se
litre a las moleculas dc claw 11, pero net a traxes dc su region po-
limetrtica > . La seleccion positica ~dcnominada tambien educaCi6n
timical garantiza yuc s6la SC sigan desarrollando los TCRque
presentcn una afinidad ntodcrada Potr laS moleculas ( ;PI I pro-
pias. I lay datos yuc indictn quo: en la seleccion positixa intcrxiC-
nen [as celulas cpitehalcs dCl limo, yuc cn cstc caso se compotr-
tan como CPA 13. 8). l as celulas Tquo: prcsentan afinidades
mug alters o mug hajas pctr las ntalcculaS ( PH propias expert
ntcntan un proceso dc apoptctsis'' urn destruidas ell cl cortex . I . t
apoptosis cs un , stticiciio pro`;ramado, hasado cn la actixaci6n dc
nuclCasas Cndoigcnas yuc provocan la tragmcntaci6n del . A1\
i ;firi. 1?. 91.
Las celulas TCcm rcccptorcs dc afinidad intcrmeciia no Su-
fi-mapoptctsis, Sino yue sothrcxisrn V Siguen madurando.
Seleccidn negativa. :\ I gunas dC las celulas 1' yuCsuperan cl
l,r( )CCSCt dCSCI CCLI oin PotSiti\ -. t Pucdcn power rcccptorcs que rcco-
nozcan compotncntcs propias net rclacionados con cl CPH. Estas
celulas son climinadas mcchantc tin proceso dc . , sclcccicin ncgati-
w-, yuCSC prodUCCell la region m;is profunda dcl Cortex, Cn la
zona limitrote cntrc cl cortex y la medula, \ cn la propia medula.
Los timocitos intcracciotnan con antigcnos propias prcscntados
Por[as Celulas intcrdigitantcs. S6lo SC PCrntliC Continual- CI proceso
trasplante de "
timectomia de

timo fetal

irradia- --
un raton b- k

de haplotipo'--,

cion
conocido

`
Fig . 12. 8. Los ratones receptores (F,[H-2b x H-21 1) fueron
timectomizados, ydespues se les trasplantaron timos fetales de
14 dias de diversos genotipos. Acontinuation fueron irradiados para
eliminar sus poblaciones residentes de celulas T, ydespues fueron
reconstituidos con medula osea F,, para proporcionarles celulas
madre. Tras la estimulacion antigenica (hemocianina de lapa, HL) se
determinaron para cada cepa progenitora las respuestas
proliferativas de las celulas T de los ganglios linfaticos frente a HL
presentada en la superficie de CPA. En algunos experimentos los
do tnaduracion a I ((s tinlocitos yuc no rcc(,n((ccn anttucncn pro
pios . H rcsto cxpcrinlcntan apoptosis \ son dcstruidos . Fst(u, asi
conlo cl rcsto do I aN Cclulas apoptuticas gcncru{as Cn CI tinl((, Sot1
hlgocitlCios cn las pr(1tiuldidadcs dcl cilrtcx por ntaCr() tag((s con
Cucrpos tcnihlcs . Rccicntctnctuc, se ha cicnlostrado cspcrinlcn-
t:tlnlctuc la esistencia de sclecci(in negatisa (cicnonlinada tanlhicn
tolcranCia central ) n1e(ii :ultC CStlttiiOS Cn stones, cn los yuc a to
largo cicl cicsarrolk( timico se han chnlinado cicrtas tittllfias Vji
mcciiantc dctcrnlinados supcrantigcnos CnCV) gcnos 1'( . Ca[) . 13'I .
En esta fase do: nladuracic,n iCD4' ('1) 8"
T(-R . ')
[as cclulas
T comictuan a cxl) rcs. tr gt;u1dcs CantiC{aCI cs tic l` ( at, N pict-LI Cn
unodc los ntarcad(trcs ( :D4 (1 ('1) 8, C(n1 I () yuc SC Comicrtcn cn
tinlocitos ntaduros < " posititos para un S((I () nlal. C. u1or~~ . Estas Sulh-
pohl:lcioncs inticpcndicntcs do: cclulas ( :1) 4- 1
.
( :1) 8' posccn rc-
ccptorcs (ic ascnt:unicnto cspccializados i conic) (D44 I r se diri
gcn a las rcgjotlcs t1C MI LLI S 1' do: I (1s tcjidos litltoidcs pcritcricos,
I ll dondc actuan principalnlcntc C(nr1(( cclulas I ' nladUras -cola-
boradoras t, -citotoxicas>-, rcsl) ccti\ anlcnte. (\ kilos dcl 5 '% , do los
rinlocitos I legan a ahancionar cl tinlo . F:I rcsto soil destriliCI OS
cotno consccucncia do: los pr(tccsos do: sclcccicin (lint. 11. 1(I ) o ante
la inlp(xihiliclacl do cxprcsar rCCCI ) an-rs t1r antigen() .
Funciones de las moleculas de adherencia
yde las citocinas en el desarrollo timico
Sc ha dcnl((strac{o yuc la ad11CS1('(n CI c los tinl() Ciun en I ) r(K CS(( tic
n1aduracion :t I :ts Celulas cpitchalcs y acccs((rias cS C,Cncitl para cl
desarrollo de ] ,is cclulas') ' . Esta adllcsilm csta mediada por intcr-
acciones cntrc n10I cCUlas de adhcrcncia c(mtplcnlcntarias, Como
CD2 t
.
I . FA-3 iCD5 81 o I . FA-1 (( :DI la, CD18} o: RAM- I
CD5 4 ~ .
Fstas intcraccioncs indUCCn 1 . 1 produccil) n tic I an Citocinas
11 . -1, 11--3, 11 . -b t
.
(1` I -('SF, quo s() n ncccsarias para la nradura-
ci(in do: ] . is celulas 1 Cn cl timer. Los tinlocitos prcc((ces tanlhicn
czprcsan rcecptorcs para 11. 2. FSta CitoCina, junto C(1n otras n1o-
lecttlas, pr(ltttLI OC la proffcracion cclular que se produce princi-
paltncntc cn la rcgi(in SUbCapSUlar v cn cl c() rtcx Cztcrno.
Algunas celulas T se desarrollan fuera del timo
La selection negativa se puede producir en la periferia
No todas I aS Celulas h Att(,rreaCth as son Clinlinadae Ciurantc CI
(icsarrollo cn cl
fins( .
Prohahlctncntc csul cs tichido a yuC n((
todos los autoantigcnos son capaccs do: dcsplazaru a trascs do
los tcjidos tinlicos . 1'ucdc yuc la harrcra cpitchal dcl tinlo tanlhicn
inlpida cl . uccso a :tlgunos anrigcnos Circuluntcs. I 'or canto, conto
La restriction CPH de las celulas T se produce en el timo
Celulas linfoides
respuesta
proliferativa a las
CPAde cada ceps
progenitora
I I -2'' H-2r
_bxk
bxk
bxk k - ++
bx k

k (tratado con dG)

++
lobulos de timo fueron incubados antes del injerto con
desoxiguanosina (dG) , que destruye las celulas intratimicas de la
estirpe macrofagoldendritica . Las conclusiones mas imporlantes
fueron : 1) el entorno del timo es necesario para que las celulas T
aprendan a reconocer al CPH y 2) las celulas dendriticas y los
macrofagos de la medula osea (eliminados por tratamiento con dG)
no son necesarios para este proceso. (Adaptado de Lo DySprent J,
Nature 1986;319:672. )
algunas Celulas 1' aut(u- rCaCthas puCdcn sohreti\ ir, cs ncccsaricl un
mccanisnlo adici(mal para csitar yuc pucdan atacar al propi(( (x
ganisnlo . Los datos ohtcnicios recicntcnlcntc cn cxl) crinlcnt((,
con stones transgenicos sugicren que la inaCticaci(in peritcriCa tic
las Celulas 1' aut(trrcacti\ as (t() I Cr,1tjCl, pCritcriCaI
So,
pucde I I CSar
a call() mcc{iantc dos mccanismos ditcrcntcs :
" Rcgtfaciiin ncgatisa do I OS I Y. R \ LI C ('DS (Cn las cclulas ci-
t(1toxicasl, do: tal tilrnla qUClas cclulas n(1 s() n capaccs tic in
tcraCci(mar con los autoantigcnos diana.
" Anervia, (ichido a la auscncia de scnalcs actinadoras SCCUnda-
rias cscncialcs l) r(nedcntcs tic las cclulas Chum, por cjcntplo a
tralcs do CD28 .
La tolcrancia pcritcrica sc cstudiara con nias cictallc cn cl Capitt1-
lo 14 .
2
Fig. 12. 9. Apoptosis de celulas tfmicas. 1) Se trataron
cultivos de lobulos de timo fetal con anticuerpos anti-CD3 . De esta
forma se simula la activation a traves de los TCR, por to que se
desencadena el proceso de muerte celUlar programada
(apoptosis) . En esta microfotografia electronica se muestra la
intensa concentration de cromatina nuclear en los n6cleos
apoptoticos (A) , que contrasta con la cromatina dispersa de los
nucleon normales (N) . (Por gentileza del Dr . C. Smith . ) 2) El analisis
del ADN procedente de celulas apoptoticas mediante electroforesis
en gel de agarosa muestra el patron tipico, ordenado yen forma
de escalera, a que dan lugar las bandas de fragmentos digeridos.
respuesta
proliferativa de
reconstitution
I
exposition,
celulas T tras
con
a HL
exposition a HL
tipo de timo
medula en superficie de
tipo de
fetal
osea b , k CPApara amhos
raton
trasplantado
haplotipos
prow+~rutoores
bxk bxk
Desarrollo del sistema inmunitario
Diferenciaci6n de las celulas Ty selecci6n positiva
y negativa en el timo
+ 4 - 8'CD3TCRR
nn - I

no
nn . 0 - PH . i, l,i 1
rec- nc
. . I gan autoartig1 ii
r- -
-
no (selection negativa)
macrofago
con cuerpos
tenibles
Fig. 1 2. 1 0. En este modelo las celulas Tpretimicas son atraidas
hasta el rudimentotimico y penetran en el mismo. Proliferan bajo
la region subcapsular y clan lugar a grandes linfoblastos, clue se
replican y generan un conjunto de celulas clue comienzan a
diferenciarse. Mochas de ellas estan asociadas con celulas
nodriza del epitelio timico (TNC, del ingles thymic nurse cells),
aunque el significado de esta interaction sigue siendo motivo de
discusion. En esta region, )as celulas expresan en primer lugar
CD8y mas tarde CD4 , ambos en bajas concentraciones. Tambien
reordenan los genes de sus TCR, y pueden expresar pecluenas
cantidades de los productos de estos genes en la superficie
celular. Las celulas en maduracion migran hacia regiones mas
profundas del cortex, en donde se adhieren a las celulas
epiteliales corticales, clue son alargadas y ramificadas, por to clue
disponen de una gran superficie para establecer contacto con los
timocitos. Durante estos contactos, los TCRde los timocitos son
expuestos a las moleculas CPHde las celulas epiteliales. Esto
conduce a la selection positiva . Las celulas no seleccionadas
experimentan apoptosis yson fagocitadas por los macrofagos.
Durante la migration de los timocitos desde la region
subcapsular hasta el cortex profundo, aumenta la expresion de
CD3, TCR, CD4 y CD8. Acontinuacibn, se eliminan los TCR
autorreactivos mediante el contacto con auto- Ag presentados por
las celulas interdigitantes y los macrofagos presentes en la
region limitrofe entre el cortex y la medula, en un proceso
denominado selection negativa. Puede clue las celulas epiteliales
de la medula tambien intervengan en este proceso. Finalmente se
obtienen celulas clue expresan CD4 o CD8, clue se dirigen a la
periferia a traves de vasos especializados situados en la region de
union corticomedular. (Puede clue en el cortex tambien se
produzca un proceso de selection - legativa, en el clue se eliminan
las celulas cuyos TCRpresentan una afinidad excesiva por las
moleculas CPHpropias. )
Desarrollo de las celulas Tfuera del timo
>unciur I d t;rut nra,orri. t dr
I ds
iclulas * 1 '1 1 (),C harden ditcrenitdr
Cn auecnCid do un 61 1 1 1 ) tunCional, SC ha ciCtCCtado un pcquciio
ntintcro dc celulas
mochas,eccs
de origcn oljgoclonal ) ion I o1 5
tnarcadorcs caractrristicos do ] ,is celulas - I - cn r;uoncs atimicos
(<~desnudors- ;~ . No SC I ,ttcdc e\duir la posibifciad dc quc cstos
ratonrs pencan una acti,idad timica residual. Sin embargo, cada
,rz hay m;is datos experinlcru;tlcs quc sttgirrrn CI UC, Cn ausencia
. I c tinao, I os precursorrs do la mcdul;t 6sca sc pueden cstablecer
cn cl cpitcho mucoso s
.
madurar, dando lugar a celulas 'I ' fun-
cirmalcs con T(,RyF, c hrobablcntrntc tambien con T( . R u1 3.
La inlpo~rtancia quc I ,ucdr tcncr cl dcs. trrrrllo r\tratinlico cn ani-
naalCS due poseen un tinlo normal teuia, - ia no csta clam.
Las celulas Tde los recien nacidos son inmaduras
I a ma,r>rra tic I ds celulas I prcscntc, cn sangrc ncc,itat;t( slln
('l)4 ;RA', una obscr,- aci6n quc crmfirma clue aim rnr I ran csta
blccido contacto con ningtin antigcno. Adcnlas, la production do
I FNy ('v probablcnlcntc tambiul dc o tras citocinas) tras la c\po-
siCitSn do Ota1 MI A
I ds
f ;1 cli,ccsos dntigenos
CS
nlcnor qur I ;t dr
I ds cclulas Tdc I ces adultos.
Las celulas Bde los mamiferos se desarrollan
en la medula 6sea y en el higado fetal
I . os ntamilcro,s carcccn dc un r~r~ano aisladrt rshrcdjor tiara llc
sar a Caber la linlitho,csis dc I ds celulas 1 3. Por cl comtrario, cstas
celulas SC dcsarrollan directanterac en LA tejido hcnaatopoVetico
dcl higado total
I 'q. 1 2. 1 1 ;1 a partir dc ] as celulas madrc linfoides,
a partir dc las 8- 9 scnlana% dC gestacio'tn cn I on SCI - CS humanos y
de los 1 4 dias Cn los stones. Mas adclante se dejan dc producir
celulas li cn rl higado, y cl ccntro dc produCCi6n pasa a srr la
medula Osca durante Cl rcsto de la silo dcl indi, - iduo. Fsto tant-
bicn cs cicrto cn cl caso dc otras estirpcs hcntatohoscticas, conlo
I ds clue dan I trgar a I on critrocitos, los granulocitos, los tlltntoci-
tos N' ] ,is plaquctas. Existcn datos rccicntcs clue inciican quc I ons
progenitorcs dc I ds celulas 1 1 sc cncucntran tambien cn cl trjido
ontcntal dc I on fetos murinos s
.
llumanos. Toda, is no sc sabc si es-
tos progcniton- cs sic
I ds
Ccluhs 1 3 aparcccn :uucs o dcshucs dc I on
qur sc drtectan cn cl higado fetal .
La production de celulas Ben la medula osea no ocurre
en regiones definidas
Los prort~cmtoxcs dc I ds ccluhs B sr ACUHrul;ut CH la medula osea
alrrdcdorr G irl hcriostio intcrnot dc hs laminillas oscas. (;ada ono dc
cstos progenitorres puede clar lugar, desdr el I llollicillo L , - . la
reordenacion dc I ols genes dc jnntiutoglobuljnas, a 64 celulas I li-
jas. Est;ts ntigran hacia cl ccntro, dc la cacidad dcl 1 1 LI CSO csponjor
a

so*

i I H
4 C lie,"
Fig. 1 2. 1 1 . Corte de higado fetal humano, an el clue se
observan los islotes hematopoyeticos (I H)- Las celulas madre
hematopoyeticas se reconocen en los sinusoicles (S) entre las
placas de hepatocitos (H). (Por gentileza del Dr. A. Stevens y el
profesor J . Lowe. )
Fig.
bajc
met
esqt
Drs.
ocur
mad
inter
inmi
So %7
osea,
rctict
tnida
dctlo
rctict
alL ;ir
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I L- 7.
procc
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I ;ts B
clue si
for to
los gC
I ds B
el baz,
- oldu
,bt
C
evaso nlr?SPngUir'a
4 8'
celula nodriza
4- 8- _
4 ,08'
- - del- timo
region
sub-
capsular
reordenacion
productiva del TCR
reordenacion
cortex
no
productiva
i o
a5
Ds
OS
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c : = l a
LIS h i -
) ( x l jo -
: e
madr e
as
y e l
Mo de l o de di fe r e n c i ac i o n de l as c e l ul asB e n l a me dul a o se a
pr o ge n i t o r e s
Fi g . 12. 12. 1) En e st a mi c r o fo t o gr afi a e l e c t r o n i c a de bar r i do a
bajo aume n t o se o bse r va l a ar qui t e c t ur a o se a y su r e l at i o n c o n l a
me dul a o se a . La c avi dad r e c uadr ada se h a di bujado
e sque mat i c ame n t e a l a de r e c h a . ( Po r ge n t i l e za de l o s
Dr s. A. St e ve n s y J . Lo we . ) 2) La l i n fo po y e si s de l as c e l ul as B
o c ur r e e n ] as c avi dade s de h ue so e spo n jo so , pr o gr e san do l a
madur ac i o n e n di r e c t i o n r adi al h ac i a e l c e n t r o ( de sde e l pe r i o st i o
i n t e r n o h ac i a e l se n o ve n o so c e n t r al ) . Las c e l ul as pr o ge n i t o r as
i n madur as ady ac e n t e s a l a c apa c e l ul ar de l pe r i o st i o i n t e r n o
so t ' so n s' c r t i das a l a l uz de t i n si n uso i dc t e n o so . El l l a me dul a
( ,) Se a, l as c e l ul as B madur : ul e l l e st r c c h a a%o c i ac i 6n c o n l as c e l ul as
r e t i c ul ar e s de l e st r o n i a . Est as ul t i mas se e n c ue n t r an c n Li s pr o x i -
mi dat i e s de l pe r i o st i o i n t e r n o N ' ado sadas al se n o c e n t r al , do n dc sc
de n o mi n an c e l ul as r e t i c ul ar e s adt e n t i e i as ( _ / i q. 12. 12l . I as c e l ul as
r e t i c ul ar e s po se c n c ar ac t c r i st i e as fe n o t i pi c as mi x t as, pr e sc n t an do
al ~ - i n par c c i do c o n l o s t i br o bl ast o s, l as c e l ul as e n do t c l i al c s y l o s
mi o fi br o bl ast o s. Pr o duc e n c o l : i ge r i o dc t i po I\ ' , l ami n i n a y e l mi s-
n i o t i po dc ac t i n g pr o pi o dc ] as c e l ul as n t t t sc ul ar c s l i r as. El l c zpc -
r i n t c n t o s i n vi t r o se h a dc n i o st r ad( t t l uc l as c e l ul as r e t i c ul ar e s c o i l
t r o l an l a di t e r c n c i ac i ( i n dc l as c e l ul as B mc di an t c l a pr o duc c i ( t n dc
IL- 7 . Las c e l ul as r e t i c ul ar e s at h e n t i c i as puc dc n i n t e r \ e n i r e n c l
pr o c c so dc l i bc r ac i ( i n al SCn o c e n t r al do LIS c e l ul as 11 n r adur as.
Las c e l ul as Bt ambi e n so n so me t i das a pr o c e so s
de se l e c t i o n
I . a ma, t r i a de Ia> c i l t i l as 11 i n t : i s &I

y uc madur an e n 1 . 1
mc t i ul a ( i sc a n o al c an zan n un e a l a c i r c ul at i o n , si n g que i , c o mo l o s
t i mo c i t o s, i
Sufi - e n
t i l l pr o c c so dc muc r t e c e l ul ar pr o gr amada o
apo pt o si s, y t c r mi n an si c n do fago c i t adas po r l o s mac r h t ago sdc l a
me dul a ( i sc a . Sc h a suge r i do que l as i n t c r c i i un c s c n t r c l as c e l u-
l as B y e l c st r o t n a puc dc n c jc r c c r t i n t i p( dc , c l c c c i 6n po si t i sa,
que si r va par a r c sc at ar dc l a r n uc r t e e c l ul ar pr o gr amada a t i l l se c -
t o r mi n o r i t ar i o dc c e l ul as B c o n r c o r dc n ac i o n e s pr ( t duc t i vas dc
In s ge n e sdc i n n ut n o gl o h ul i n a . l . a se l e c t i o n n e g, i t i \ a dc l as c e l u
l as B aut ( t r r e ac t i vas sc pue de Il c \ ' ar a c abo e n l a mc t i ul a ( ) se a ( ) c n
d bo zo , o r gan o al c l ue sc di r i gc n l a may o r i a t i c [ as c e l ul as 11 r c c i c n
- o duc i das c l ur an t e l a vi t l a t o t al .
Mc di an t c dat o s c i n c t i c o s sc h a c st i mado c l ue t i l l r at o n pr o
di ar i amc n t c un asj x 10 c e l ul as B. Cwi i o c l h al o de l r at ( Sn
pr e - B
Ce l ul as l i n fo jde s
c e l ul a B
i n madur afmadur a
madur an y dan l ugar a c e l ul as pr e - B, l a may o r i a de l as c ual e s
mue r e n y so n fago c i t adas po r l o s mac r o fago s de l a me dul a o se a,
que c o n t i e n e n c ue r po s t e n i bl e s ( c o n h e mat o x i l i n a) . Las c e l ul as que
so br e vi ve n si gue n madur an do y al c an zan e l se n o ve n o so c e n t r al .
La aso c i ac i o n c o n l as c e l ul as r e t i c ul ar e s y l a pr e se n c i a de c i t o c i n as
c o mo IL- 7 so n e se n c i al e s e n t o das l as fase s de madur ac i o n de l as
c e l ul as B. ( Adapt ado de D. Osmo n d y R . Gal l agh e r , Immun o l To day
1991 ;12: 1- 3 . )
c o n t i c n c apr o x i madar r i c n t c 7, 5 x 10 c e l ul as 11, un a Br an pr o -
po r c i 6n de [ as c e l ul as pr ( t duc i das de bt mo r i r , pr o babl c n i c n t c e n
l a Iase pr e - B N ' dc bi do a r c o r dc n ac i o n e s n o pr o duc t i v- as dc l o s ge -
n e s do l o s r e c c pt o r e s o a l a pr e se n c i a dc r e c c pt o r e s aut o r r c ac t i t o s
par a i n n wn ( ) gl ( t h ul i n as.
Las i n mun o gl o bul i n as so n l o s mar c ado r e s
c ar ac t e r i st i c o s de l a e st i r pe de c e l ul as 8
I . as c e l ul as n at i ve l i n t i ) i dc s, y uc c \ pr e san - 1' d' 1' , pr ( ) l i t ~ r an , se di -
fe r c n c i an ~ , r e o r de n an dc sus ge n e sdc i n r n un o gl o h ul i n e i \ . c ap. t i i ,
par a d : t r It r gar a c e l ul as
pr e
11 y uc CXpr ' CS: ui c adc n as pe sadas ) t e n
su c i t ( t pl asma . Ah - ut ms dc e st as c e l ul as pr e 11 t ambi e n e x pr e san
pc c l uc n as c an t i c i at i c s dc c adc n as u c n st t supc r fi c i c , aso c i adas a
c adc n as l i , e r as ' ISt t h r o L, adas, V

~ ' i . 5 ( ~ . n r i s adc l an t c ,
I

f. .
Ai l . 1?. 13 c n l a y uc SC muc st r a t i l l mo dc l o de l a e st r uc t ur a de l
r e c e pt o r dc l a MULLpr e 11 ) . En c st a Ease de l pr o c c so va se h a
pr ( t duc i do l a e x c l usi o n aMi c a t i c It t s ge n e s t i e i n mun o gl o bul i n a
pat e r n o s o mat c r n o s. Sc t r e e c l ue l as c e l ul as pr e - B c n fi r e dc di -
fe r e n c i ac i o n dan l ugar a o t r as c e l ul as pr e - 11, n r i s pe que n as. l ' n a
X' e z y uc l a c e l ul a R h a si n t e t i z : ul o sus c adc n as l i ge r as, y uc puc t fe n
sc r dc t i po i s o i . , quc da dc t i n i da y a su c spc c i l i c i dad, y uc c s l a dc
su r e c e pt o r t i c an t i ge n o IgN ' IS. Po r t an t o , un a MULL11 S610 pLl c
de Si n t e t i zar t i n an t i c uc r po e spc c i t i c o , t i l l do gma c e n t r al dc l a
t e o r i a dc se l e c t i o n c l o n al so br c l a pr o duc t i o n dc an t i c ue r pOs. En
l a fast dc de sar r o l l o pr e - B t ambi e n SC e n c uc n t r an pr e sc n t e s [ as
mo l c c ul as Iga c Igl 3 I; ( ' DI 9a y b) , aso c i adas a l as i n m i n o gl o h u-
l i n as dc supc r fi c i c . En l a fgn r a 12. 1- 1 se muc st r a t i l l c sy uc n t a dc
l a di t e r c n e i ac i o n de l as c e l ul as B, e n e l c l ue SC i n dur c i n t ' t r mac i ( i n
ac e r c a de l a e x pr e si ( Sn dc l as i n mun o gl o bul i n as y de al gun as c t t r as
mo l c c ul : t s i mpo r t an t c s.
Desarrollo del sistema inmunitario
Modelode la estructura del receptor de la celula pre-B
acontec. 1 -
mientos
geneticos
moleculas
expresadas
Cadena
pesada i~
Tdt
CPH I I
CD1 0
CD1 9
CD20
CD21
CD22
CD23
CD25
CD38
CD40
CD72
PCA-1
VH ~ 6~ Vpre-
i
'Cp2
celula madre

celula pro-B
linfoide (progenitora)
I S-
)
reordenamientos
de [ascadenas u <-~
reordenamientos
de las cadenas h/i-
celula
pre-B
Fig. 1 2. 1 4. Las celulas Bse diferencian a partir de las celulas
madre linfoides, dando lugara celulas Bvirgenes, queen
presencia de Ag se pueden convertir en celulas de memoria o en
celulas plasmaticas. La localization celular de las I g se muestra en
amarillo. Los genes que codifican losAb se reordenan durante el
proceso de desarrollo de las celulas progenitoras. Lascelulas pre-B
solo expresancadenas tr citoplasmaticas. Algunas pueden expresar
dichas cadenas pesadasasociadasconcadenas ligeras subrogadas
(fig. 1 2. 1 3) . Lascelulas B inmaduras poseen I gMde superficie,
mientras que lascelulas Bmaduraspresentan otros isotipos de I g .
Ante la estimulacidn antigenica, lascelulas Bproliferan y, tras una
Diferenciaci6n de las celulas B
production de
V
p,P-af} . 5
Fig. 1 2. 1 3. E l receptor subrogado de las celulas Besta compuesto
por una cadena pesada u y proteinas i. 5 y V
,r

(cadenas ligeras
subrogadas) unidas entresi deforma nocoXente. E l 1 . 5 se une
mediante enlacescovalentes conel dominio Cpl. Se ignora la
funcion del receptor de la celula pre-B, pero (igual que el posible
receptor pre-T) puede intervenir en fases iniciales dela
diferenciacion, seleccidn y proliferation. Los puntos azules
corresponden a sitios de glucosilacidn.
celula B
madura
celula B

eel. plasmatica
activadai

celula B

(eel. productora
blastica

de memOfla I
de anticuerpo)
I gM', I gD-
de superficie I

de superficie
1
citol)lasrnatica
conmutacione
hipermutacion de I g
I gG', I gA'

I g'
fase de proliferation, activation y transformation blastica, dan
lugara celulas plasmaticas o de memoria. Las de memoriay las
plasmaticasse encuentran en tejidos linfoides diversos. La
desoxinucleotidil transferasa terminal I Tdt) es expresada en fases
MYtempranas de la ontogenia. Tambiense muestra la secuencia
de aparicion deotros marcadores importantesde la superficie de
las celulas B. PCA-1 (el antigeno-1 de las celulas plasmaticas) solo
se encuentra en las celulas plasmaticas. CD38 es un ejemplo de
molecula que aparece en los progenitoras masprimitivos,
desaparece y, finalmente, es expresada de nuevo en lascelulas
plasmaticas totalmente diferenciadas.
Expresion de los receptores de citocinas a to largo del proceso de desarrollo de las celulas B
marca-

celula madre

celula pro-B

celula

celula B
dores linfoide Iprogenitora) pre-B inmadura
--B-GFR

_ _
H-BCGFR
IL-1R
IL-2R
IL- 3R
IL-4R
IL-5R
IL-6R
IL-7R
Fig. 12 . 15 . Toda la vida de una celula B, desde la fase de celula
madre hasta la de celula plasmatica madura, esta gobernada por las
citocinas de su entorno. Sus citocinas son expresaclas por las
celulas Ben diferentes fases de su proceso de desarrollo. IL-7
En las celulas Ben desarrollo aparecen marcadores
de superficie caracteristicos
Aiu large tic la ontrr~cnia tic Lu Celulas Bsc proclucC ulna Nrcnrrn-
cia tic rcoorticnacioncs tic loos genes tic innttntoglobulurts s
tic
Cane
bios tcnotipiccn parccida t Lt ticscrita cn rl caso de Ias celulas 1 . I - : is
reordrnaeiunes tic Ills genes tic Ias c: uirnas pcsadas sc 1)roxit . CC I
en 10s pnogenitores de ]as celulas 11, \ ConstituNrn CI printer
Sign
tic
prrtrnrncii a la cstirpr B. AcontI'll uaci0n SC I)roduCrn las
rcordrnaciooncs tic los grncs dc ]as cadcnas ligcras cn Ias celulas
pre B its tardias. Antes tic qtr sea I)oxibIC tirtect: tr innunnogler
bulinas, ell la Supcrfcir tic Ias CClulas BSC CxprCSan dCtCI- ntlrtados
ntarcadorcs, concretamcntc m010001as ('PI I tic daSC 11, (: 1)19,
CI)20, ('1)21, (: 1)40 s- cl antigrnoo (' l) l tl i (A11A} . Este ultimo)
ntarc, tdoor cs una rndopepticiasa nrurra nuns NCn CoIISCf_ \ . Idl, title
se exprcsa transitoriantcntc cn los progcnitorcs ntrnos ditcrcnciados
tic
Ias CClulas 11, antes tic quo: ap: u -ezcan Cn el citoplasnta Las cadc
nas pcsadas u . ( Al . I AxuClxe : t scr Cxprcsatio) ell t1SCS nr. is asanz, t-
(fas tic Lt sida tic la celula B, en rl ntomento ell qtr Csta Cs , tctis -a-
da poor el anti, , cno
jut .
12. 1-11 . ()tros ntarcatiorrs, coontoo (. l)23 s
receptor tic I1 . 2 u h, soon propicn tic Ias CClulas Bactis : ulds.
Para cl (Ics ; trr011oo initial tic Ias CCI111as 1 ; soil IICCCS. 1riO S 1111a SC
tic tic t: nctorcs
tic
crccimicnto s ditcrcnciacion . I . os receptores
tic estos factoorrs soil cxl)rcsadcn-en ditcrcntcs Eases tic[ proCc%o tic
dcsarrollo tic Ias celulas 13 . Para (]tic diCho I)rO CCSo SC iniCIC son
necesarias 11--i, 11, 3 x cl factor do Crrcimicntoo dc CClulas Btic
bajO peso nIO ICCUIar I . I . -B( : GN, ticl ingles low molecular
weight
B-till gromtl> riuturl, nticntras quC Cn fases mAs a\ jn/adas soil
prccisoos otroos factorcs

12. 15 h .
Las celulas B migran a los tejidos linfoides secundarios,
en donde ejercen sus funciones
l . : u prinuras Celulas l ; yuc migr; ut haCia los ganglioo, , lintatiCos
s CI b: tz0 (a las 1' SCHIMMS, Cn loos scrCS Itunt, ut0S I soon IgMS' V
pusccn un ntal-Cador dc CClulas f (( : 1). , } . En CI omICnto tct: tl Sr
Iran drtrctitlo prcCUrsoores tic Ias CCIUlas B Estas celulas
tantbicn cstan prescntcs cn el ntantO tuliCUlar tic los ganghos lin
tdtico tic los adtnltos .
Tras la cstinunlacion antigCniCa, Ias CClulas BnttdUras pucticn
dar lu`. , , ar a celulas Btic ntcnnoria 0 a CClulas I)rO CIUCtooras
tic
anti-
cucrpo. I . as CClulas 1)IaSnt: itiCas C CClulas I)roductooras
tic
antiCUCr-
p) totalntcntr dilcrenciatias ; Sudrn carecrr tic in mtut0g10bUlina
tic
Supcrfcic ( Igs', , cusa ntision rccrptoora Ja no cs nccesaria. AI
it ual yuC en CI Case)
tic
Cualquicr otra CCIuIA hcm. ttopoxCtiCa to)-
taltnente ditcrenciada, la sida tic Ias Milksplasnriticas cs corta, ex-
pcnintcntando linalntcntc un proceso tic apoptosis i s- . 114.
2
. 23) .
I-as CClulas 11 inmadurass- maduras rCSpondcn a IO N tntIUenos
celula B
madura
celula B
activadai
blastica
Celulas linfoides
celula B

celula
de memoria

plasmatica
desempena un papel importante en la iniciacion del proceso de
diferenciacion de las celulas B. Actualmente, algunos de estos
receptores se incluyen en la clasificacion CD (v . apendice).
tic ntancras tlitcrentcs. En antbos casos, cl tratannicntoo Coon , tttti-
Cucrl)os anti IgMoo can antigcno Prowca la pcrdida tic Las Ig : \ IN,
qtr t1uedan recul, icrtas t- SUti-Cn tin proceso tic cii(iocitosis . Sill
rntl)M-goo, tl CultiUrLIS, S61o las CCIUIas 11 nt . uluras s- uClsrn a sill-
trtirar It Ms Ifiy. 12 . 16''x . La poosibilitiad tic inducir 1 . 1 pcrdida (ICI
receptor
tic
antigcno dc ] . is CClulas h inm. tdurdstdurds Sugici-C qUC CStC
podria SCI_ 11110 tic IO N mecantam0s
tic
indLICCitin tic toolerancia Cu-
rantc rl pcrioodoo tic dcsarrollo tic las CClulas 13 autoorrClCt1\ as.
Nueva sintesis de IgMs en celulas Bmaduras e inmaduras
IgMs
celulas maduras

recubrimiento y
o inmaduras

enclocitosis
cultivar durante
30-60 minutos
y lavar
celulas B
maduras
celuflas B
inmaduras
0 6 12 18 24
horas
Fig. 12 . 16 . Se incuban a 37 C y durante 30-60 minutos celulas B
maduras (adultas) e inmaduras (neonatales) con anticuerpos frente
a sus IgMs (anti-IgM) ; esto provoca el recubrimiento de la IgMs y
su ingestion mediante enclocitosis . Acontinuation, se lavan las
celulas para eliminar el exceso de antiinmunoglobulina. Como se
muestra en el grafico, las celulas Bmaduras vuelven a sintetizar
IgMs en el plazo de 24 horas, mientras que las celulas Binmaduras
no son capaces de hacerlo.
Desarrollo del sistema inmunitario
Las celulas Bde las aves se desarrollan en la bolsa
de Fabricio
Fn

Lis a\cs la Iiirti(p(rrsis dc las CClulas

I ; 1 ' ri(rr .uias sC

pr(KiuCr
Cn k ill organo Iinti) Cl) itclial Cicfinido, la holsa Lie 1 -ahrici(r . 1 - : I ru-
dimCnt(r tic la h01 sa SC Licsarr0lla como una C\aginaci() n
ell
CI
ell_
docicrmo Lie] intestino posterior, quc CS col0nizaCia pot- celulas
ntadl-CS transportadas 1 1 01 - \ia Nanguinea. Los C>tudios dc quimc
ras cn p((Ilos haul indicad(r quo c\istc k in
period(
dc LCntana para
la inmigracion dc las cclula% madre 1 lacia la holsa, entrc low Liias l U
1 -1 Lic la \-ida cmhrionaria i(: cap . 1 5 i. SC Ohscrran celulas pi-
r0njnofilas, las posil) ICS celulas madre, en c(nttatct0 con las celulas
Cpitchales . I .at ln-oliteracion Lie las celulas Lie la holsa Clan ori,en a
la cortcia \ a la mcciula ell each IoIitk i] o do la b(rlsa, quc pucdcn
Scr c(f(ntiiadas s(fo p((1 - una (r nt(n CSCasas CCIk iLrS madre .
DIVERSIDAD DE LA ESPECIFICIDAD
DELOS ANTICUERPOS
La diversidad de los anticuerpos se genera mediante
recombinacion genica
Loos genes do la rcgi(m \ .triahlk , C() Irrpucsto ,, dC ,Cgnlcnt(~s V, 1 )
Cst.i n presCntes en t(das las MULts SonlatiCas Lie Cada linea germinal
concreta i; \ . Cal, . I ; 1 . DUrantC las Cases in1 CiaICS Lie] desarroll0 Lie las
celulas 1 1 , ] as SCCLICncias intcrcaIaulaS cntI-C 1 0S SCLuIICIlt0S

Soil
Clintinadas, I(1 - CuC aproxintt cntrc si .t cstos does ; "cnos . Jlas tardc,
d(rraittC la to%C JVC B, se producer ] as sk ibsiguientes re(ordenaci(oncs
tic Io,, wgrnont(n V, 1 ) (' I dc la
region
tamable dc los genes dc Ca-
dCnas pcsadas IVII} ihn. 1 2.1 4) . Fl gcn rccombinado dc cadcnas
pcsadas cs c\prcsado junto ton CI gcn Cic cak icnas l,csaclas ft ell cl ci-
t0plasma tic I .ts CCIuldS pre-BgranLics . Estas celulas ln(ditcran acti
\amtente \ reordenan sk is genes V1 -; , \ mar tardc, si Lis rcorcicnaci(o-
ncs 1 -i 1 1 0 hall tcniL] () cxito, sk is genes V1 . . (' uand(r SC c(msiguc
reOrClcnar CIC manCra pr0C1 ucti\ -a k in "Cn Lie cadcnas ligcras, la cclu-
Desarrollo de la capacidad de respuesta inmunitaria
Fig. 1 2.1 7. Se inyectaron a ratas recien nacidas de diferentes
edades cinco Ag diferentes (Brucella abortus, eritrocitos de
carnero IECI, eritrocitos de burro [EB] , hemocianina de lapa [HLI
y polisacarido neumococico de tipo III [SSS ,I) . Acontinuation se
midieron las respuestas de Ab. Las respuestas frente a los cuatro
primeros Ag estan expresadas como log, de los titulos de
anticuerpos. Las respuestas frente a SSS
i
I estan expresadas
como porcentaje de animales quc respondieron. Las cajas vacias
representan experimentos no realizados . Observese como la
capacidad de respuesta frente a diferentes antigenos aparece en
distintos mementos, to que indica quc la aparicion de
anticuerpos de una especificidad determinada esta programada
previamente.
la B inmadura rzhrcsa en sk i supCrficic cacicnas l1 - asociadas a la ca-
dcna ligcra disponihlc I h o ~. ) . Las celulas Clue n0 c(msiguen rear
denar sk is genes do derma producti,a ezperimentan apoptosis. E.sta
CS una do las razoncs 1 1 01 - ] as yuc soil dcstruidas tantas celulas prc-
li durantc cl proccso Lie dcsarrollo (\ . mar arriba i . Las celulas Bin
ntaduras quc prcscntan rc((rdcnamicntos dc las cadcnas ligcras que
c(~difican receptorcs tic autocs1.ccificidad pucLicn scguir pr(ducicn-
do rc(rrLicnamicntos cn sk is cadcnas ligcras icdicion clo rcccptorcs) .
1 a CXpresion CIC ] as CaLicnas l1 - con cadcnas ligcris Suhrogadas antes
Lie ] as c.uicnas pcsadas r< v i. ~ cn estacho pre-B 1 podria resultar tun-
damcntal en la SCICCC1 Urt do las celulas Bprccoces f \. antes) .
La generation de la diversidad de anticuerpos
no es totalmente aleatoria
l na lei ~] uc sk i -tall pr(duocnd(( cadcnas ligcras r:

la Ig1 1 dc
supCrficic LIC la CCluIat BinnlAdura l) LICdc aCtuar corm(( receptor fut-
ci(m.tl tic
antigen( .
Se p(rdria pensar quc la rcordCnaCi(in Lie 1 0s seg
mcnt(1 s \' , 1 )

I ion las cadcnas pcsaciasj v Vv I icn las caclcnas li-

gcrats i ell cl scno dc las cclu] as B cs k in Icn() ntcno aleatorio. Sin
embargo, csistcn datos quc indican quc en los rat(mes, ratas' po-
IIos Csiste una wcucncia programada de desarrollo de anticttcrpos
con cictcrntinadas cspccificidaLics

1 2.1 .7 . La producci(' m C1 c an-

ticucr1 ,os, aunque cs k in tcnomcno difcrcntc ail rcconocinticnto del
antigcno por partc dc ] a,, celulas B, dcpcndc tanto de las celulas T
como dc las ('.l': 1 . \o sc conocc cl mccanismo molecular Clue per-
mite cstc dcsarr(rllo programad(o de la" ospccifi(: i(i .ILICS, pCr0 p1 ICCic
scr dchido a la utilirati(in initial do l0s SCgmCntOS gcnian Vmar
prosirttos a los scgntcntos l) 0 / , clcsplai nciosc clcspucs las rcc(mt-
hinasas implicadas ell la dircccion .; ' . Tamhicn es po' ,ible que SC pro
du/ ca algan ten(intcno dc sclecci() n negama do determinados clo-
nes {prohablomentc dchido a la aparici(m Lie Clones autorrcacti\-osI .
Los linfocitos BCD5' constituyen una poblacion celular
especial
MLIClrts dC las celulas Bquc aparccen en Ii,, primcras tascs Lie la (m-
t(ogenia C\pT-CSan (a) 5 . I JS in In un0glOl,ulinas quc cxprcsan cstas
tclulas B cstan codificadas por genes do las lincas twrntinalcs yuc
no hall sutriCio aponas nuttad(ntes. Las tclulas B ( .1 ) jpr() tiuccn
tundamemalntontc Ig(M, per(( tarnhicn algo tie Ig(i c IgA. 1 ~: stos
anticaierpos se dcn0minan anticuCrp(x naturalcs L_ Soil
Lie
hajaaViLiCZ,
per( prcscntan la particularidad de set- polirrcactiLos . EI sucro Lie
indis iduos adultos conticnc altar conccntracioncs Lic lo" mismos .
I as celulas (' l) 5' pucdcn responder crtcrgicamente frolic a Ion an
tigcnos Y, r 1 -: tunhicn pucdcn inter cnir cn cl pre ocesarnicnto 1 , pre-
sentarci(in tic antigenos t Ias celulas I* , \ prohahlejell [C Licscmpcnan
algtm papCl en la t(olerancia Vell las rCSpLICStas CIC anticucrp0s. Entrc
] as tirncioncs quc so: hall propucsto para 1 os antiCUcrpos naturalcs
SC cncucntr: rn : printcra linca dc dctensa Ircntc a lo" micro0rganis-
ntos, climinaci6n dc c(mlponcntcs propios cianad(n, c intcraccio-
nes en forma de -reel idiotipica " , con cl sistema inmunitario .
" DIVERSIDAD DELAS CLASES
DEANTICUERPOS
Las celulas 1 1 pr"ducen anticuerpos dc cinco CLINCS principales:
IgrM, IgD, IgG, Ig.A CIgF. Tamhicn csiStcn uratro subclascs do
(los Lie I-Aiv cap . 6) . Cad: r MULL plasmatica t0ta1 r1 tenIC
ditcrcnciada pr(rccdc de una Celula Bc(mcreta, y s6lo produce
anticuerpos dc una claw 0 sul,clase .
Las celulas Bconmutan entre clases de
anticuerpos mediante la recombinacion
de los genes de cadcnas pesadas
l,() S IvCcpuncs d1 - antigeno Lic las primcras tclulas li quc 1 1 larCCCII
CIurantc cl proccs(o tic cICSarroIIo son Ig.l CIC sul) CHiciC l ( . mar arri
ha ) . Mar tardc, so: cxprcsan otras clases dc inntunoglobulina .
(MCLhantC CXperintent0s con j) (ollos () ratones tratados coon anti-
edad (dias)
0
Brucella
4,7
EC
0
EB
0
HL
0
SSS~((
0
1 5,3 0 0 0 0
2 0 0
3 7,3 2,9 0 0 0
4 5,4 0
7
1 0-1 1
0,6
3,0
0
7,7
0
0
1 4-1 5 4,3 1 0,4 1 6%
20-22 70%
28 88%
cucrpos : t rt i l - I t , se ha ConSCL;ni do t i cmost rar que I as cel ul as que ex
prcst n i nmunogl obi di nas di st i nt as a Las I gt \t proccdcn de
Mul l s
I osecdoras dc I gNI , t a que I os ani mat es t rat adt rs st n i ncapaccs t i c
produci r ant i cuerpos t i c ni nguna dc Li s cl ases conoci das. Las cl ases
t - subcl ascs dc ant i cuerpos \i cncn t i ct crmi nat i as por I ces genes t i c
l as rt gi ones const ant es, cl ue codi fi can l as di t crcnt cs cadenas pesat i as
+ ;CI I 'I . h. st os genes cst i n agrupat i t u CI cl cxt rci no 3' t i c I l ocus do ca-
denas pcsat l as t i c i nnnnu, gl ohul i na f l gi i ;l , y aparcccn cn cl cromo -
soma 14 si gt t i cndo una sct ucnci a t i ct i ni da. Las cel ul as l i cont nut an
dexl e I t, , Ma ot ras cl ases o subcl ases t i c i nn1unogl obul i l M medi an
t o un proceso do rccot ri bi naci on cnt re unas regi ones conmut ado-
rt s al t ament c repet i t i sas si t uadas cn cl l ado 3' dc each gen ( : i i , con
l a subsi gui ci ae dcl cci t i n dc I os genes ( ai i nt ercal at i os cnt re cl l as.
Los dct al l cs dc cSt c proccso, que sc dcnonai na conmut aci ondc i so
t i pos, se hancxpht ado cn cl capi t ul o 8 . Al gurras MULLS I ; exprcs i i
I os i sot i pos I gMc l gl ) cn su superfi ci e . Est o es debi dcr a un Si st c-
ma di fercnci al t i c chmi naci i n dc i nt roncs dc I os grandes AI ( N nu-
cl cares t rl nscri t os a part i r dc l os gCnCS ( . H .
La conmut aci on ent re i sot i pos se produce
durant e l a maduraci on y durant e l a prol i feraci on
frobabl ci ncnt c, l a crmnni t aci ( ~n more i sot i pos CS cspcCi : t l mcI uc
i nt ensa durant c l a t . I , SC do prol i t craci on. Si n embargo, t ant bi cn Sc
puedc produci r ant es dc l a exPosi ci t i n a un ant i geno cxt i ucno,
durant e l as pri ni cras t ri es t i c exp: uasi on cl onal t
.
madurat i l n t i c I as
MULas B { - l i rf. 12. 18;1 . Est t ~ sc ha sabi do dchi do a gt i c part s dc l ors
ci escendi ent es de I as cel ul as I ; i nmaduras si nt ct i z, ut ant i cuerpos
do ot ras cl ases de i nmunogl obul i na, comb I gGc I gA. AL progre
sar I : t di fcrenci aci oi n t i c I as cel ul as B, SC Cort l i CnZ: l a si nt et i zar L,;l )
de superfi ci e, una Cl aw t i c ant i cuerpos que se cnt ucnt ra casi cx-
cl usi t amcnt c cn l a ni cni bran. t dc I as cel ul as 11 . [AS di t crcnt cs cl a-
SCs do I gs t i c una mi sma cel ul a B pressman l a mi sma cspcci fi ci dad
ant i geni ca, cs dcci r, cxprcsan I os mi smos grncs dc rrgi oncs V,
aunque mas t ardc sc puedc ;~cri crar di versi dad adi ci onal dcnt ro do
un mi smo dol l mct fi ant c t cnont cn( )s do rnut aci on somat i ca pos-
t eri orcs a l a conmut aci on ent rc cl ases . Exi st cn pruchas dc que se
puedc produci r t onnt t t t aci ( i n cnt rc CLI SCS cn ausenci a dc ant i ge-
no, ca que [as t cl ul as B t i c I os vert ebrados cri ados en condi ci oncs
gnot obi ot i cas i pract i cament e ascpt i cas ), que apcnas cst an cx-
puest os a ant i genos exogcnos, can cxprcsando scrucnri al nt ent c
I os di t crcnt cs i sot i pos dc i nmunogl obul i na dc forma parrt i da a
l a que se obsena en I os ani ni al cs dc cont rol .
La expresi on de un i sot i po puede est ar condi ci onada
por el t i po de ant i geno
Sc ha comprobado que t i ct crmi nat i os ant i ~gcnos i ndut cn rrs
puest os t i e ant i cuerpos cn I as que prcdonni na un si erra i sot i po t i c
i nnt t mogl obuhna. Por cjcmp1o, l os I l i drat os dc carbono t i c I as pa-
redes bact cri anas dan l ugar en I os rat ones a respucst as i nnauni t a-
ri as i ndependi cnt es dc cel ul as Tcn I as que predomi nan l ogs ant i
cuerpos I gG. ;, mi ent ras que en I as respucst as a I as i nfccci oncs
ci ri cas abundan ri nds I os ant i cuerpos I gG2a. Fn I as respucst as dc
I os scrcs 111, 1111. 1110', frcnt c a I os pol i sacari dos, l a subcl ase dc ant i
cucrpos predorni nant c es l a I gG2 . Est t scl ecci ( )n de i sot i pos Sc
puedc dcber a t i ns mccani smos di t crcnt cs :
" Los cl ones dc cel ul as B sel et ci onadors pueden hahcr coi l rnt rt a-
do pro i arncnt c cnt rc cl ases i _ f< r1 . 12. 18).
" La conmut aci 611 puedc scr i nduci da de none como rcsul t adO
do l a i nt cracci on con ci t oci nas proccdcnt cs dc I as t cl ul as aces
sori as r I as cel ul as I '.
En l a i ct t t al i dad, cxi st en mUt bos dat os que a\al an l a part i ci pa-
ei on do I as cel ul as Ty sus ci t oci nas cn l a eonni t i t aci on de nnro
ent re i sot i pos . En cl rat on, se ha dernost rado que ]as cel ul as Tt i c
I as rcgi oncs i nuct l sas cst i nl t i l an prct crcnt cmcnt c l a producci t n
de I ~0 . I I A i nduce l a t oxanrt t t adt i n t i c MULL, , B act i s- at i as pol i -
cl onal mcnt c ( mct i i ant e l i pol pcrl i sac: i ri do, I , PS) al i sot i po I gGI ,
con l a supresi un si nrt dri nca do I os i sot i pos rcst ant cs 12. 191 .
De forma pareci da, I l . - a mul t i pl i ca cnt rc ci nco y di cz srces l a
N
Di versi dad de l as cl ases de ant i cuerpos
Di ferenci aci on de l as cel ul as B: di versi dad de cl ases
t A
cel ul a B

cel ul a B

cel ul a
i nmadura madura pl asmat i ca
i ndependi ent e dependi ent e
del ant i geno del ant i geno
Fi g. 12. 18. Las cel ul as B i nmaduras sol o producen I gM, rrt i cnt ras
que I as cel ul as maduras pueden expresar mas de un Ab sobre so
superfi ci e, ya que t ras l a conmut aci on ent re cl ases persi st en el
ARNm y I as I g uni das previ ament e a l a superfi ci e cel ul ar. Durant e
l a maduraci on cl onal t ambi en se expresa I gD. La maduraci on se
puede produci r en ausenci a de Ag, pero para que se produzca l a
di ferenci aci on en cel ul as pl asmat i cas ( con poca I g de superfi ci e,
pero grandes cant i dades de I g ci t opl asmat i ca), si que son
necesari os el Ag y l a col aboraci on de l as cel ul as T. Las i magenes
muest ran cel ul as Bcon I gMde superfi ci e l verde, 1) ycel ul as
pl asmat i cas con I gMe I gGci t opl asmat i cas ( verde y rojo, 2). Las
I gMse t i neron conAb fl uorescent es
ant i - t i y l as I gGcon Ab ant i - 9
conjugados con rodami na.
Regul aci on de i sot i pos por part e de l as ci t oci nas de l as cel ul as Tmuri nas
I gG2a
T
Fi g. 12. 19. En est a fi gura se muest ran l os efect os del I FNj
( produci do por l as cel ul as TO) y de I L- 4 e I L- 5 ( produci das por l as
cel ul as TH2), que dan l ugar a on aument o ( T), a una di smi nuci on
( ") o no producen cambi os ( _ ) en l a abundanci a de cel ul as B de t i n
i sot i po det ermi nado, t ras l a est i mul aci on i n vi t ro con
l i popol i sacari do ( LPS), on act i vador pol i cl onal . I FN,. , i nduce el
i sot i po I gG2a, mi ent ras que I L- 4 i nduce ant i cuerpos I gG1 e I gE.
I L- 5 est i mul a l a secreci on de I gA.
TH si t oci nas
I gG1
i sot i pos
I gE
de
I gA
i nmunogl obul i na
I gG3 I gG2b
I L- 4 T T I 1 1
TH2
I L- 5 = = T
TH1 I FNy 1. 1 . j, 1. 1
Desarrollo del sistema inmunitario
cantidad do IgAprotducida, ,in atcctar a 1 . 1 l1 roducciom dc lots Lie
m,is isotipos, micntras yuc cl II~N7 Otinaula la, rcsltuostas Ig62a,
suprinlicndo Las del rcsto Lie isotipos. Es interesantc clue 1 1 . -4 c
IF\7, yuc actiian conxt citoninas rcguladon- as reciprocas ell la cx-
presioirn do los isotipos Lie anticucrpos, prctceden Lie ditcrentcs
subpol1 1 acioncc Lie celulas Tit. En cl ratdn, las celulas Fail pro-
duccn IF :Sy, micntras clue ],Is celulas T1 1 2 producer II . -4, 1 1 . -5
c ll . -1 0 i,l' . cap. 1 0' i. Rccicntenacntc a han Licscrito suhpothla-
cioncs parccidas en Icts NCI-CS 1 1 un1 anos,
\r NC
1 1 . 1 LiCill0strado clue la
1 1 . -4 proccdcntc do las celulas Tcsta rclacionada coil la Riper
protducci61 l dc Igl" en Ion indicICIuos at0lliCOS il l' . cap. 21 1 .
I a sCCuencia Lie aparicioin Lie las claws Lie innttulon lol,ulina en
las celulas Ba to largos do su proccso do dcsarrollo sc rctleja en la"
inntLmLtglol1 ttlinas yuc sc dctcctan
ell
cl sucro dc tctos \- recien
nacidos tuutl:ulos . I-IS IgMSe sintetiz ;ul antes Lie[ nacinlicnto,
micntras clue LIs IgGV1 . 1 % Iga comicnzan a apareccr alrcdedotr del
mcmicnto tic] parto ( / irf . 1 2. 201 . Las IgGsericas not alcanzan las
concentracioncs propias do Ion adultoti hasty la clod tic 1 -2 anus,
l Las IgAtardan aun nix;
ell
alcanzarlas .
1 1 1 1 1 DESARROLLO DE LAS CELULAS B
DE MEMORIA
C-uando ]as celulas Bson actil ; clas por cl antigcno icon la cola-
bOi:tcioin do [ as celulas Tl, pucdcn madurar I
.
transtitrnaarsc en ce-
lulas productoras de anticuerpo, l
.
llnalnicntC en celulas Plasma-
ticas tottalincnte ditcrcnciadas, of pucdcn dar lugar t celulas Lie
memoria. En la actualidad, sc disponc
Lie
hastantcs dates yuc in
dican clue [ as celulas Bdo memoria sc dcsarrollan
ell
Ion controls
gcrminalcs
Lie
dixcrsos tcjidos lintitides i 1 . caps. 3 l, I I i . Las ce-
lulas It cycrintcntan en cstots ccntro, una intcnsa Ilipcrmutaciotn
de loos genes do las regiones variables Lic los anticucrIlots, un PI-0
cesrt clue PUCCIC conducir a la LicstrucciLln por apoptosis do algu-
Inmunoglobulinas en el suero
del f ete ydel recien nacido
noci-
miento
0 2 4 6 80 2 4 6 8 1 0 1 2
meses
Ig I% de la
concentraci6n
del adulto)
Fig. 1 2. 20. Las IgG del f eto y del recien nacido proceden
exclusivamente de la madre. Esta IgGmaterna desaparece a los
nueve meses de edad, momento en el cual el nino ya elabora sus
propias IgG. El recien nacido produce sus propias IgMe IgA, ya
que los anticuerpos de estas clases no son capaces de atravesar la
placenta. Alos 1 2 meses de edad, las concentraciones de IgGdel
nino alcanzan el 80% de las propias de un adulto, las de IgMel
75% ylas de IgA el 20% .
nas de cllas o a su sah-acioin
Lie
l . I misma. I. a s celulas con rcccp-
torcs Lie alta atinidad potr cl antigenot extrano scan rcscatadas de
cstc proccsot do apoptosis por cl antigcno prcscntadot potr Lis ce-
lulas dendriticas tolicularcs do los centro, gcrnlinales.
. A continuaciom sc Licsctibira con ntis detallc cl proccso csbo-
zadot
ell
cl parratit anterior. I,as celulas li cspccif icas do :uatigcno
yuc colonizan los t6liculos lintoides prinru- ios son cstif lit] ladas
pear cl antigeno, dan lugar a blastos Lie celulas B. Lt no o unos 1 1 0-
cots blastos de estc tipo tcrnainan pear tormar un centro germinal
I2. ?/ ) . Lots hlastcn
Lie
celulas 1 1 prolitcratl a alta Lclotcidad,
dandot lugar a una poblacioin do unas 1 0' Milks ell L71 pla/ o dc
3-4 dial . Al cuarto dia, las celulas SC transf orman en ccntroblastos,
yuc ctrecen de innumoglohulina Lie supcrf icic. Estas celulas mi-
gran hasty cl polo interno Lie] titliculct secundatiot, en donde d:ul
lugar a In zona oscura del ccntro germinal . his centrohlastos sc
transtorman en centrocitos, clue expresan Lie 1 1 1 1 00 inmunoglo
1 1 ltlina tic supcrticic y ocupan la zona Nasal clam del control ger-
nlinal . l :n cstc periodo se produce 1 . 1 conmut;Icioin do clascs. Sc
Esquema de la organizacitin de un centro germinal
CCILil3 cf e iremoria
precursor de celula
plasmatica ( celula
roduct, de anticuerpo)
Fig. 1 2. 21 . Las f unciones de un centro germinal son prolif eration
clonal, conmutacion de clase de Ig, hipermutacion somatica de los
receptores de Ig yseteccion por antigeno. En este modelo, el
centro germinal esta compuesto de tres zonas principales, una
zona oscura, una zona basal clara yuna zona apical clara.
Estas zonas estan ocupadas predominantemente por
centroblastos, centrocitos y blastos secundarios, respectivamente.
En el f oliculo penetran blastos primarios de celulas B, queposeen
inmunoglobulina de superf icie ( Igs' ) come receptor ysalen del
mismotransf ormados en celulas Bde memoria o celulas
productoras de anticuerpo. Las celulas dendriticas f oliculares
( CDF), con capacidad para presentar antigenos, se encuentran
situadas principalmente en las doszonas masprof undas, y la
destruction celular por apoptosis se produce f undamentalmente
en la zona basal clara, en la quetambiense encuentran los
macrof agos con cuerpos tenibles. Los recuadros azules son
icosomas en las CDF. ( Adaptado de I . M. Roitt, Essential
Immunology, 7. ' ed. Oxf ord : Blackwell Scientif ic Press, 1 991 . )
tree quc a lo largo do este 11crir~do~, v tras la estimulacicin por cl an
tigcno prcscnta(lo por ] . is cclulas dcndriticas t6licularcs, sc prods
ccn hipcrmutacirmcs do los gcncs do Las rcgiones sariablcs do los
anticucrpos en la cclula R. Los ccntrocitos sc encucntran cstrc-
chamcntc asociados a ] as cclulas dcndriticas folicularcs i CDI~ 1, mc-
diante interaccioncs establecidas entrc ITA-1 (( ;1)I la/(:D18h s
.
\'LA-4 6ntcgrina a. a (3 . , CD49d^''(:1)29} do los lintocitos c IC:ANI-
~Que factores son necesarios para el desarrollo de
los granulocitos a partir de las celulas madre
hematopoyeticas?
~Que diferencias existen entre el desarrollo de las
celulas mieloides y el de las celulas linfoides? ~Por
que es necesario que sean diferentes?
III ~Cuales son las Eases principales del desarrollo de las
celulas Ten el timo?
LECTURAS ADICIONALES
Anderson G, Moore NC, Owen JTT, et al. Cellular iiteractions in
thymocyte development . Anna RevImmunol 1996,14 73 -99.
Karasuyama H, Rolink A, Melchers F Sxrogate light chain in Bcell
development. Advlrnrnunol 1996 :63 :1-41 .
Kisielow P, von Boehmer H. Develop" riert and selection of T cells, facts
andpuzzles . Adv Immunol 1995,5&87-209,
Desarrollo de las celulas Bde memoria
1 f CD541 N' N'( :A\I-1 i; ('D106 ) do las CDF. Las interaccioncs con
ccntrocitos dotados do rcceptorcs do alta ahnidad frcntc al anti-
gcno prcscntado por Lis CDF dan lugar a blastos sccundarios, quc
abandonan los fbliculos sccundarios cn tirrnta do cclulas de me
moria o do prccursorcs do cclulas plasntaticas . Cuandcr nor sc pro-
ducen intcraccioncs centrocito-CDF, sobrc\ ienc la nttru- tc cclular
programada i apoptosis) .
" ~Cuales son los principales parecidos y diferencias
que existen entre el desarrollo de las celulas Ty B?
" 4Por que es tan importante la muerte cellular por
apoptosis en el proceso de desarrollo de los
linfocitos?
~Cuales son las funciones principales de los centros
germinales?
Robey E, Fowlkes BJ Selective events in Tcell development Annu
Rev Immunol1996,12:675-705-
Wagner SD, Neuberger MS. Somatic hypermutation of immunoglobulin
genes. Annu RevIrnmunol 1996 ;14441-57.
Regulacio n de las respuestas inmunitarias
I I I I Las respuestas inmunitarias esaan sometidas a
diversos mecanismos de control, que sirven para que el
sistema inmunitario retorne al estado de reposo cuando la
respuesta frente a on determinado antigeno se hace
innecesaria.
I I I E l desenlace de cualquier respuesta inmunitaria
depende de muchos factores . E ntre ellos se
encuentran la naturaleza del propio antigeno,
la dosis y la via de administracitin y el trasfondo
genetico del individuo que responde al estimulo
antigenico .
Las inmunoglobulinas pueden modular
positivamente las respuestas inmunitarias, y a sea
actuando como anti-idiotipos o mediante la formacion de
inmunocomplejos . Tambien las pueden modular
negativamente, enmascarando los determinantes del
antigeno o eliminandolos, con la consiguiente reduccion del
estimulo antigenico .
Las rcspucstas inmunitarias, Coil)() CodO S I os sistemas biologicos,
estun sujetas a diversos mecanismos tie control . E stos mecanis-
mos sirscn para que cl sistema inmunitario retornc al cstado de re
poso cuando la respuesta fi- cnte a un antigeno detcrtninado se
hace innecesaria . l?na respuesta innumitaria clicaz cs cl resultatio
de las interacciones entrc cl antigeno N r un conjunto tie celulas in-
munitarias :ompctcntes . La naturaleza cualitatis . t y cuantit:uisa
de las rcspucstas inmunitarias dclientic tic mucltos I ' actorcs, cntrc
lasque SC encuentran la forma ~ , la sia do administracitin del Ag,
la naturaleza de las celulas prescntadoras do antigeno iCPA1, cl
trasfondo genetico del individuo ~ - I os antcccdcntcs de c. eposi
Lion pres -ia al propio :uuigeno o . t cualquicr otrt~ antigeno que
prcscntc rcaccioncs cruzadas con cl mismo. Los anticucrpos cs-
pecificos t :uul,icn pueden modular la rcspucsta inmunitaria frcn-
te a un antigeno. Algunos do cstos factores sc han estudiado de-
talladamentc cn otras partcs tic cstc libro (s . caps . 10 v 1 1 ),
Y
aqui solo sc mcncionar:in brcscmcntc .
RE GULACI ON POR E L AN TI GE N O
Las celulas ' h

13 soil actin alas por el antigeno teas una intcraccion

adecuada Coil sun receptores csptcificos de antigeno. E n el caso do
] as celulas T, en esta interaccion no inters icnc ell propio antigeno,
sino peptidos antigenjcos procesados unidos a molcculas CPI I
de clase I o fI (' s . cap . 9) . Se ha demostrado que tanto la natura-
I cza do un antigeno como la dosis N r la via de administracitin in-
flutcn prof und:unente cn la naturaleza do las respuestas innnuti
tarias inducidas .
La naturaleza del antigeno influy e en el tipo
de respuesta inmunitaria inducida
1. 0s ditcrclucs intigcrloN induccn difcrcntcs tipos tic rcspucstas
inmunitarias . Los antigcnos polisac ridos tic las c:ipsulas bactc-
rianas suclcn inducir rcspucstas I gN ' I , micntras clue las proteinas
pueden Liar lugar a rcspucstas jnnumitarias mediadas por celulas
o humoralcs . I -t)S organisnu~ s intracclularcs, cntrc los que se cn-
cuentran algunas bacterias, parisitos N virus, induccn rcspucstas in-
tnunit :trias mediadas por celulas, micntras que I os antigent,s pro
teicos solublcs induccn rcspucstas humoralcs . 1::xisten agcntcs,
como la silice, clue tambien induccn rcspucstas innrtmitarias me-
diadas por celulas .
Las celulas presentadoras de antigeno
pueden afectar a las respuestas inmunitarias,
dada su capacidad pare coestimular a
las celulas T.
Las celulas T pueden regular las respuestas
inmunitarias . Los estudios de transferencia demuestran
que las celulas T CD4` pueden atenuar subsiguientes
respuestas inmunitarias . Las celulas T CD8- tambien hen
sido implicadas en este proceso. La produccion de citocinas
por pare de las celulas T influy e en el tipo de respuesta
inmunitaria inducida por el antigeno.
"E ntire los factores geneticos que afectan al sistema
inmunitario se encuentran tanto genes asociados
al CPHcomo otros ajenos al mismo. E l sistema
neuroendocrino ejerce una cierta influencia sobre las
respuestas inmunitarias . Por tanto, los factores geneticos
que afectan a este sistema tambien afectan indirectamente
a las respuestas inmunitarias .
t' na rcspucsta inmunitaria eficaz es la que consiguc climinar
cl antigeno del organismo. . A continuacion, I os lintocitos retor-
nan a su estado tic reposo, y a clue para clue continue la prolifc-
racion tie las celulas T y B es necesaria la prescncia pcrsistentc
del antigeno. Sin embargo, algunos antigentw (p. cj . , I os de I os
micrtnorganisnu~ s intracelularesi no son climinados con tanta cfi-
cacia, provocando una rcspucsta inmunitaria pcrsistentc que puc
tic teller conSCCuCnt as patologicas { \ ' . cap . 261.
Las dosis elevadas de antigeno pueden inducir
tolerancia
l as dosis rout cic\ ad:t,s
tic
. mtli,cm) suclen inducir tolrr. uui,I c,
hccifica ell Lt' s celulas 1, algunas VCCCS tambien en las celulas l3 .
Se I ta dcnu~ strado que la administracitin de antigcnos a ratoncs
recicn ndcidt~ s sucle cicterminar tolcrancia a I os mismos, lieclio
que se puctic cxplicar por la intnadurez del sistema. Sin etnbar
go, sc ha demostrado recicntemcnte clue I os ratoncs recicn naci-
dos pueden desarrollar rcspucstas inmunitarias eficaces (fq. 1 . 3 . 11
y que la ausencia de rcspucsta se puede atribuir no a la inmatiu-
rcz do las celulas ' 1 ' , sing a la dcs\ iaciOSn innuuic por la coal una
E fecto de la dosis de antigeno sobre el tipo de respuesta
inmunitaria frente al virus de la leucemia murina
ufp 0,

Citotoxicidad

:; t,
spuesta TO (I F N ,-)

Respuesta TH2 (I L-4)

virus antiviral
1 . 000 +
ao so 0 2a ao so so
F ig. 13 . 1 . Se infectaron ratones recicn nacidos con 0,3
o 1 . 000 unidades formadoras de places (ufp) de virus y se miditi
la respuesta T citottixica (TC) frente a las celulas infectadas por
virus junto con la produccidn de I F N -,., (citocina de TH1) e I L-4
(citocina de TH2) en respuesta al virus . Los ratones
infectados con baja dosis de virus desarrollan una respuesta de
tipo TH1 y quedan protegidos . Las unidades empleadas son
arbitrarias .
Regulation de las respuestas inmunitarias
cittrcina tic Ill)() lI not prtrtcctt>ra dtrmina sohrc I : t rcspucsta pro-
tcctt~ra dc tipo 1 . Sc ha demostrado tine Its antigenos polisacari-
dos indehcndicntcs tic celulas Tadministrades : t grantics dosis
gencran tolcrancia dc l : tp Moths 1 1 . La tolerancia \ Itts rnecanisrnos
suhtaccntes a la misma sc cstudiaran en cl capitulo 1 4.
La aparicion o la no aparicion de una respuesta
inmunitaria puede depender de la via
de administration del antigeno
Se Ila demtstradtt que la tia dc administracitSn dc nn antigeno in
date sabre la rcspucsta innurnitaria t onsiguientc . Los antigenos
administrados pttr sia subcutanea tt intradermica cicscncaticnan
tma reslrucsta innrtmitaria, micraras quo: hts : ufministrados por
ti. t intratcntsa, oral tt cn forma dc ACT- OSttICS hucdcn pro\ ocar
tolcrancia e una cttnnltrtaciint cntrc kin tipo dc rcspucsta dc Cc
lulls t (' l)4- t
.
otro. POrejentplo, los rOCClores clue Iran sitltt ali-
mcntatltts con otttalbimuna tt protcina hasica LIc la miclina
i PBNl i no responden eticazrnentc : t una e. spctsiciitn posterior al
antigeno corrcspondicnte. Adeinas, en cl casts dc la hlIM, los
animates LlttCClan prtxcgidos tirentc a la cnccfllttmiclitis alcrgica
experimental IEAE), una cntcrmcti: ui autttinmunitaria. Este tc-
rt6merte ptredc teller interes part cl trat: unicnto dc las entcrmc
dudes alcrgicas ; sc Ira dernttstradtt rccicntcntentc que la admi
nistracitin pttr via oral do kill cpitopo tic] alcrgcno I)er hl
proccdcntc do los acaros donrcsticos, due rcconoccn ] as celulas h,
puctic inducir tolcrancia al antigeno contplcto. ( ; omo mccanis-
ntos CIc csta induccitin dc tolcrtncia sc hall propucsto 1 . 1 ancrgia
la dc,tiacitin innurnitaria .
La administration de antigeno en forma de aerosol
modifica la respuesta inmunitaria
peptitio en

peptitio en
adyuvante determination
de gravedad de'
la enfermedad
dias despues de la induction de la enfermedad
Fig. 1 3. 2 . Los ratones fueron tratados con ulna dosis unica en
aerosolde 1 00 mg del peptitio (aminoacidos 1 -1 1 de la proteina
basica de la mielina), o solamentecon el excipiente. Siete dias mas
tarde se administro el mismo peptitio per via subcutanea, esta vez
asociado con kin adyuvante. Las caracteristicas de la EAEClue
desarrollaron los animates sometidos a tratamiento previo fueron
diferentes Clue las de los de control.
( : uando cl antigeno sc administra cn forma do aerosol sc ob-
ticncn rcsultados parccidos. Los cstuciios Ilct : tdos a caho ell ra-
tones hall dentostrade yue la administraci(n1 cn formadc aerosol
de kin pcptido cnccl litttgcnico inhihc Cl dcsarrttllo tic la LAE
yuc suclr inducir la administracion conccncional ipor t is suht tt-
tanca) del pchtido (,fir) . 1 3Z. Estc tcncimcno puctic teller impli
cacioncs tcral)cuticas, ~a que la inhihicitin dc la rcspucsta not se It
mica al antigeno adntinistradtt en aerosol, sing que aharca a otros
antigcnes capaccs dc pro ducir FAE.
Un claroejcinplo dc la influcncia tic las t- ias tic administracitin
sabre cl rcsultado tic la rcspucsta innrtrnitaria cs la intcccicin con
cl
virus
tic I1 atritancningitis lint2tcitaria f NVML ) . Los ratones a
hts yuc sc adrninistra por tia subcutanea Cl pcptido junco loll
adtvtante incomplete dc Freund cicsarrollan inntunidad trcntc al
1 ' (' 1 1 . . Sin embargo, la imcccitSn rcpctida dcl mismo peptitio
1 1 01 ' Via intrtperitoncal induce tolcrancia cn hts animates, yuc a
partir do cntonccs no son c : tlwccs do chminarCl t irus i` fill . 1 3. 31 .
0 CELULAS PRESENTADORAS
DE ANTIGENOS
I . a naturaleza tic las (' I' Aquo: prcsentan inicialmcntc cl antigeno
tarnhicn puctic dctcrminar si sc dcsarrolla una rcspucsta innumi-
taria tt kin tcncimcno tic tolcrancia. part Clue la actixaciiat dc la%
celulas Tsea cficaz, cs prccisa la cxprcsion dc rnttICCuLts cttcsti
mulantcs sabre la superlicic de la (TAIs' . cap. 1 1 i . Asi, la pro: -
scnt citin por partc dc Las celulas dentiriticas o tic Its macr6tagtts-
Inactivation de las celulas Tespecificas del VCML inducida per peptides
tratamientoprevio

exposition al virus
dia 4
2 4 6 8
logodeltitulo
de virus
determination
0 20 40 60 80
I' ll de citotoxicidad
dia 1 0

especifica del VCML

Fig. 1 3. 3. Los ratones fueron expuestos a VCML o inyectados con
1 00 mg de peptitio del VCML. El peptitio se administro juntocon
adyuvante incomplete de Freund per via subcutanea (s . c . ) o en
forma de tres dosis intraperitoneales (i . p. ) . Los animales fueron
infectados con el VCML (dia 0) . El cuarto dia se determine el titulo
de virus en el bazo. Los animales Clue habian sido tratados
previamente con el peptitio subcutaneo o con VCML habian
producido Ab neutralizantes y, per consiguiente, eran inmunes
frente al virus; per el contrario, los animates tratados con el
peptitio per via i . p. no desarrollaron inmunidad. El decimo diase
determine la actividad citotoxica de las celulas Tde los ratones. Se
observe la presencia de celulas Tc especificas del peptitio del
VCML en los ratones Clue no habian recibido tratamiento previo.
Por el contrario, esta actividad estaba ausente en los ratones
tratados previamente con el peptitio i . p.
gravedad 5
de la
EAE control 4
3
2
peptitio
intranasal
0
go o`~::n j:no+o: o:n:+o:o+o: oo n:c`oo`:: . . oc ::~ . . `
oc n:c`oo`:: :co::+n``:n~:, c` co: n: +n:~n:: :o:+:o+cn o~
:: oo``:: J ` + . . . ~o`on:. +:, `: +n:~:oo+c . `:~ 0 4 . .
oc +:: oo``:: : ::+`oo:: ` . . . 40 :+o `:: :o``:: oono+:+o:: o
:`:: o:ono+:` :: `: ooo+c+n o~ n: B:n o:n:+o:o oc . . .,
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ocn .:: ~:~:::: o~ :n:+o~c: go :~ cb:~:cn : :c
`:jc o~ `c: o::c o+:: :+j+~n:~: : ~cn c:~no+:o:: c: `: jM~
+n+b+o:: c: `: jG
P~j`:o+cn c: ~` :n:+o~c`
.: o::o+o:o oo o:: :n:+o~c: :o.+n+:::oc: :+o : c.: :
:+`: :: ::+n:. `: :+.+ `:: ~:~:::: +nnn+::+:: :+ono
+o::: C ::. . ```:: ` :`. :o+cnc: `+n+o:: .
" ~`j:::: :on:: . oj , `:: oo `: : :+o+:+: y o` :::n:+cn + nc
:o :U`on :o.+n+::: : n++:c: n:onc:o: :+o :+`` :`+c ::c o: oc
+oc` : :: `, . , o no~n::o+cno: oo jG , o~o~n:~, oo `:
.:o~ o:n:o :` .onc: :o+: n:~:o: :+o:o: :+o, ::c, `: o
:ono+: oo o::: j , :o:`++o: :+o :+`n:: ,::+`: ~n
`
n: oon::`
`: `:on:o+c . c` o:+: o` o~:, c``c :+o n: o:~::: +nn::`
n+::+: +n:oU:o: ~n o` n+:
" n o::c: oc +noc.::+b+`+o:o P~:: P , `: :o.+n+:::
o+cn oo :n:+o~c: :n:+ P` : n:oo: P +n:+oo `: :on:++
`+z,:o+ . +n::+: oo+o: : :: o+: o+:c:: M , oon:o: :+o,
B`~., :`on:on:o .~o+:n:o `: o`+n:+n:o+c+n o~` :n:+ ` C `
::nc `c: `:co+:c: :~::`o: o~` :con:o :`:``::o`` ::::~
nc `" :: .4 ,
,c: n:oo :+:n`: .oo+:n:~ `c: yo `c: :n:+oo::: .co`:n ::
o:o:::: +nn:n+::+:: nc :o oc:n~n:+on ~`` :+: :c::`+o:o :o
o~o go `: o::+n `:o+ n oo `: `n::o+:: :+o `:o:: ~: ::: o~ ::
j`. ,. :~: oo+o: : oc: :oo:n+:n:c:.
" c: +::. Ccn:`ojo,: yo :c. . :+` : j`+ PU o::
:~:
o:::`
:oc`: c c: ooo`,:co: :+o Eo c o~ 3 :+o , ,+: , .r ` coo::
oc:: ocn n::c o: +o:o+: gc. o` :n:+jonc :+:`:o
" c: +nn::o:MP jc: ,:+o : `:+` . . . . `. ~o~n o::+.`:
n: o:~::: :n:+ +o+ ::++: : + on:o : `: . j. . , yo :n:`+: +o:+:
`: o:~::: +nn:n+::+: .c: :n:+ +o+c:+c: : ::o+:nn n:+:
:oo`:n:o, on o:o .+:n: :`,+:`:` .
.c: :n:+o~c: jG~o~n :+.+ `: :+n:~:+:
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+``:+ .: :+n:o:+: oo :n:+oo+, ,
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.on:c, : +nn:ncocn:`ojc: :o ooon `co:`+z: .o:++:n:o `: +n
:~:oo+c`n :cn . . . ~n :: oo``:: ``+o`:o: oono+:+o:: ~. :o
Regulation de las respuestas inmunitarias
Supresion de las celulas Bdependientes de anticuerpos
bloqueo por anticuerpos
entrecruzamiento de
receptores
Fig. 13. 5 . Bloqueo por Ab. Las dosis altas de Ig soluble
bloquean las interacciones entre el determinante antigenico
(epitopo) ylas inmunoglobulinas de membrana de las celulas B.
Asi, las celulas B no son capaces de reconocer con eficacia al Ag.
Este mecanismo de bloqueo de receptores tambien impide la
activation de las celulas B. Las celulas Bcon receptores para
otros epitopos no resultan afectadas . Entrecruzamiento de
receptores . Los Ab a bajas dosis inducen el entrecruzamiento
de los receptores Fc de una celula Bysus receptores de Ag,
actuando como puente el propio Ag. El receptor FC-yRllb se
asocia con una tirosina fosfatasa (SHP-1), que interfiere con la
activation celular por las tirosina cinasas asociadas con el
receptor antigenico . Las celulas Bpueden ser activaclas, pero no
son capaces de sintetizar Ab. Todos los anticuerpos frente a
distintos epitopos del antigeno actban mediante este
mecanismo.
podria tacilitar la respuesta inmunc mantcnicndo la titcntc Lje an-
tigcnO. CR2tambicn SC csl-csa cn las cclulas BV, CUmo SC lia dc-
ntostrado que la union dc (:IL1 ion IgMni ictica las cclulas B, ]as
intcraccioncs do los innitinocomplcjos coil CIi2cn cl complcjc~
celula B-corrcccptor c con Igmpodria amplificar la rcspuesta in-
1111111C cspecifica .
Las rospucstas inmunitarias dc I()s pacicntcs Coil tumcn-cs rtra -
lignos SUCICn ser dcbilcs, \ ' sc Ira pro~pucsto que cstoi pucde ser de-
bido a la prcsencia dc inmrtno complejoos circulantcs tormados
por anticuerpos ~ antigenos proccdcntcs dc Ids cclulas tumorales .
REGULACIONPOR LINFOCITOS
La regulation cn scnticlo positis- o dc las rcspucstas inmunitarias
por parse dc las cclulas T, mcdiantc su actin idad colaboradora, cs
un hecho indiscutible . Porotra parts, cl tipo dc ayuda que apor-
tan TH I o - FH2; ~ intluye en la naturaleza dc la respuesta innru
nitaria, tar orccicndo [as rcspucstas humorales o [as mcdiadas por
cdulas . Adcinas, csistcn prucbas conduscntcs do yuc las cclu-
las f tambicn son capaces dc regular negatisamente la' , rC5pue5
US inmunitarias (fig. 1. 3. 8 ).
Las celulas TCD4' pueden impedir la induction
de la autoinmunidad
Ell nnrchos nrutoielo> s cspcrinrrnt. ll0 dc- cnti-rmcd,td auto~inmu
nitaria sc ha obscrsado yuc las cclulas - f ( :l)4- generadas tras la
Retroalimentacion de la maduracion de la afinidad por Ab
dia 1

dia 2

dia n
antigeno
l
.
anticuerpo
pasivo
coneiri titit,trlr;
conejo control
concentracion 2
de anticuerpos
(mg/ml)
,Mr
r
contro~
I

determinac. afinidad
h
. '
yconcentr. anticuerpos
afinidad 10' e-
media
(LM) log
Fig. 13. 6 . Efecto de los anticuerpos adquiridos de forma pasiva
sobre la afinidad yla concentracion de los anticuerpos secretados .
El dia 1 se inyectaron anticuerpos (anticuerpo pasivo) a uno de los
dos conejos. Ambos conejos fueron inmunizados con antigeno el
dia 2y, mas tarde, se cleterminaron la afinidad yla concentracion
de los anticuerpos producidos frente a dicho antigeno (dia n) .
Estas determinaciones demuestran que la adquisicion pasiva de
anticuerpos reduce la concentracion de los anticuerpos
producidos, pero aumenta su afinidad.
administraci6n dc altar dosis de un autoantigcno ~ grncralmcnte
cn torma soluble o no agr"adal impide que Cl proceso autoin-
munitaric~ siga adelante. Por cjeniplo, se ha dcmostrado yuc l as
cclulas T(' D4' impidcn cl dcsarrollo dc autoanticucrpos f- cntc
a tiroglobulina (liq. I . i . yy.
AcIcmas, la administration de anticuerpos anti -CD4 I' que blo-
qucut la presentation dc antigenos mCLfada por MOIcculas CPH
de claw I I ) al mismo ticmpo que la dosis dcl inmuncigcno i tiro-
globulina , no silo impide cl dcsarrollo dcl proceso autoinmu-
nitario, silo que tambicn induce la prolilcracion de una poblacion
do cclulas T(:l)4' que Puede translcrir tolcrancia especifica a re-
ceptorcs virgenes I:firz. 13. /0). Los mecanismos exactos mcdian-
tc los que la% cclulas Tcjcrccn estos cfcctos ncgatisos no cstan
aclarados totalmcntc . Sin embargo, rccicntcmcntc sc hail Ilc%ado
a cabo cycrimcntos yuc sugicren que la production dc citocinas
como TGFR, IL-4 r IL-10 por parts dc las celulas TH pucde su-
primir partial o totalmentc una respucsta inmunitaria.
Las subpoblaciones de celulas TH intervienen
en la regulation de la production
de inmunoglobulinas
I . ,t produccio> n oic discrs :rs citocinas 1)(,r l"trtc dc l . a ditcrcittcs
subpoblaciones do lintocitos Ttt f (' D4- i proporciona una c . spli
cation para cictcrntinadas obsenaciones relacionadas con la rc-
gulacicin dc la sintesis dc IgF: . Se ha demostrado que esiste una
regulacioin cruzada entre las subpoblaciones ' fit, dc tal forma
que la scci-ecirin do IF\ ypor parts tic las cclulas Till inhibe la ca-
ELISA 0,8
especifico
DO,,_
0,6 -
Efectos reguladores de los inmunocomplejos
tolerantes,
sincelulas CD4
Fig. 13. 7 . Los inmunocomplejos pueden inhibir o acentuar una
respuesta inmunitaria. Inhibition: Cuando un receptor de Fc de
unacelula B se entrecruza conun receptor de Ag mediante un
complejo Ag- Ab, se transmite una senal a la celula Bque impide
que se inicie la fase de sintesis de Ab . Puede que las IgG
adquiridas de forma pasiva actuen tambiende esta manera.
Acentuacidn: Los Ab unidos a los receptores de Fc de una
celula presentadora de Ag facilitan la presentation del Ag alas
celulas B; en este caso el mismo efecto realizan los receptores
del complemento (CF12) de la celula folicular dendritica (CDF) .
Puede que las IgM adquiridas de forma pasiva actuen de esta
manera.
Transferencia de tolerancia mediante celulas TCD4'
inductionde

anticuerpos .
transferenci8II

exposition

determina-
anti- CD4

de los

cionde la
tolerancia
~(eliminacion

'
de celulas
r

receptores
con Tg

de celulas T)

de bazo

aTg+LPS

de anti- Tg
50 100 200 400 800 1 . 600
reciproco de la dilution del suero
pacidad tic respucsta do las cclulas T112, mientras quCla IL 10
producida por las cclulas - 1112 reduce la expresiim de 11, c II . 12
por partc do las (TA, to quc a su % ,cz inhibc la actk- acion tic las
cclulas 'l'ti l . Adcmas, la cxprcsiiin dcl rcccl,tor do alta afinidad
IL- 12 R, ncccsaria para cl tlcsarrollo do las Cclulas Till, sc sr atcc-
t: ttia por el tipo do citocinas dominantcs . Id II . - I2R do alta A-
nidad csta compucsto do dos cadcnas j3l c (12, quc scilo SC cx-
prcsan juntas cn las Cclul: u'1111 . Lacaticna (il Sc cxl)rcsa tanto cn
las cclulas 1- I I1 conto Tt 12 s' la cxpresir'mdo j32 sc attna por (FN - ,,,
c inhibc pin- 11

4. Sc ha dcmostrado quc cl tipoi tic

I - ti quc prc-
Celulas supresoras enla tolerancia inmunitaria
dia 0

dia 30 - *
medula " I

esplenocitos
Tx osea
procedencia de
los esplenocitos
EC normales
ninguno
ECtolerantes
Regulacibnpor linfocitos
- W__ - -

__- 7- 777-
__ _-
respuesta de anticuerpos frente a ECel dia 44
LCT .
Fig. 13. 8. Se reconstituyeron concelulas de metiula osea ratones
timectomizados e irradiados previamente . A los 30 dias fueron
colonizados de nuevo contimocitos y esplenocitos, yexpuestos a
eritrocitos de carnero (EC) . El dia44, los ratones receptores a los
que se habian transferido esplenocitos activados conuna dosis
inmunogena de ECpresentaban una intensa respuesta. Los que no
habian recibido celulas de bazo presentaban una respuesta
moderada. Finalmente, los que habian recibido celulas
procedentes de ratones en los que se habia inducido tolerancia a
los EC(mediante la administration de grandes dosis de Ag) no
respondieron, to que demuestra que las celulas procedentes de los
animales tolerantes habian suprimido activamente la respuesta del
receptor.
Fig. 13. 9 . Se inyectaron alos ratones 200 mg de tiroglobulina
murina (Tg) para inducir tolerancia. (Tambien se incluyo en el
experimento un grupo de control en el que no se indujo
tolerancia. ) Parte del grupo tolerante fue tratado in vivo conAb
anti- CD4, para eliminar las celulas CD4'. Se transfirieron celulas
de bazo de cads uno de estos tres grupos (no tolerantes ;
tolerantes ; tolerantes ycarentes de celulas CD4') areceptores
singenicos irradiados . Acontinuation, se expuso a los
receptores a tiroglobulina murina y LPS y se midio la respuesta
de Ab anti- Tg mediante una prueba de ELISA (v . cap . 29) . El
tratamiento con anti- CD4' elimino la capacidad para transferir la
tolerancia.
Reyulacion de las respuestas inmunitarias
Supresion inducida por CD4de la tiroiditis alergica
experimental (TAE)
tratamiento

tiroiditis
Ab anti-CD4 no destruc.
de las celulas (2 mg)
Tg y
adyuvante
Fig. 13. 10. Los ratones inmunizados con 50 mg de tiroglobulina
murina (Tg) desarrollan tiroiditis y Ab anti-Tg . Cuando se les
inyecta durante 11 dias tin Ab monoclonal anti-CD4 incapaz de
destruir las celulas CD4', pero capazde bloquear las interacciones
entreCD4y las moleculas de clase I I , los animales no desarrollan
tiroiditis . Los esplenocitos transferidos desdeestos animales
tratados impiden que los ratones receptores irradiados
desarrollan tiroiditis tras la inmunizacidn conTg . (Los ratones
inmunizados que reciben celulas T control si quedesarrollan la
tiroiditis . )
ciontina dcpcndc cicl I F\ox clue tasorccc cl dcstrrollo dc 1-111,
induso en prcscncia Lie I I ,-4 y la ncutralizacio>n de 11 . -12 . for
ttnto, h t acticacitin sclcctis adelas celulas Ti i l o l* 112 pucric con-
ducir . t dilcrcntcs respuestas c tectoras . La manipulacion sclccti\-a
dc estos respuestas pucric resultar irtil para cl tratamiento Lie 1 . 1
alcr ,ia .
Las celulas T CD8' pueden transferir resistencia
y tolerancia
Sc I la demosn'ado ciuc las CClul1S T CD8' tambien intcnicncn en
la regulacion dc [as respuestas inmunitarias . Sc h all encontrado
celulas T C ;D8' ell I os bazos dc animales en los clue se: h abia ill-
ducido tolerancia fccntc a la I 'BM mcdiantc la administration kid
antigcno~ poor via oral I , mas arriba). Fstas celulas pueden trans-
fcrir resistencia fi-cntc a la FAF. in vine. Fstas celulas T no solo su
primer las respuestas Lie celulas F ti- cnte a la PBMin vitro, sino~
yuc tambien suprimcn pasisantctuc
]as
respuestas frcntc a otros
antigcnos no rclacionados . Sc crcc yuc cstc cfecto csta mcdiado
por TGF[i.
La regulation de las respuestas inmunitarias por
parte de las celulas TH2 CD4' es tin proceso
fisiologico normal
Sc h a 1)ue~tuo en ducia cl papcl fisio~logico dc cstos mccanismos re-
gulado>res nuciiados porcelulas f C'D4- o (;F)8' . Sin embargo, cl
h allazgo tic yuc [as celulas T C;D4' capaces dc lrenar los procesos
autoinnutnitarios se encucntrtn presentes en animales normales no
nranipulados I ta dada motivos para pcnsar Liuc si yuc intericncn
en los procesos h ontcostaticos normalcs . Ademns, se I ta obscrca
do clue cuando sc climinan las celulas TI 12 C. . D4' dc ratas y rato
ncs, yuc normalmcntc sintctizan I L-4 c I L 10, sc produccn rcs-
Prevention por parte de las citocinas de la colitis inducida en ratones scid
celulas

tratamiento

%de incidencia de colitis

celulas T CD4'
CD4', 45RB"'
CD4', 45RB"'

anti-I FN7
CD4', 45RB"' anti-TNFa
CD4', 45RB"'

I L10
CD4', 45RB"'

I L4
Fig. 13. 11. En esta tabla se muestra la incidencia de colitis en
ratones tratados mediante transferencia de diferentes poblaciones
celulares . Los ratones a los que se administran celulas T CD4' no
fraccionadas quedan protegidos frente a la colitis . Cuando se les
administra una fraccibn de celulas CD4que expresan grandes
cantidades de CD45RB (CD45RB'* ,), si quedesarrollan la colitis. Sin
embargo, cuando se administra a la vez a los animales anti-I FNy o
anti-TBFoz, la incidencia de la enfermedad se reduce. I L-10 (pero no
I L-4) tambien es capaz de modular la enfermedad en estos
animales . Esto sugiere que el I FN yel TNFu intervienen en el
desarrollo de la colitis, y que I L-10 puede inactivar las celulas
efectoras,
pucstas inmunitatias no 1-cgguladas, I o yuc sttgicre que la regulation
de las respuestas inniunitarias por parte dc las celulas TH2 C. D4-
i pero no por ]as celulas TI 11 C: D4 1 cs till proceso fisiologico nor-
mal, \
.
no tin artcfacto 1. ;. 11) . Fsietcn datos yuc indican yuc
cl TGF(3 pucric intcrsenir
ell
la rcgulacion
(I C
la colitis, scgun SC
nulestra en la frlura 133. 11, h cch o compatible con la obsersacicin
dc colitis cn I on stones cicficitarios pdra csta sustancia.
0 MODULACI ON I DI OTI PI CA
DE LAS RESPUESTAS
0 2 5 50 75 100
La tolerancia a los ;uttoantigeno~s sc adquicre durante la ontogc-
nia (\. cap. 12 } . Sin embargo, durante cl pcriodo neonatal las
conccntraciones tie las rcgiones tie union dc los receptores dc
antigeno Lie [as celulas By T sondcnrasiado pcgLI Cnas comp para
gcncrartolerancia. Dc la misma lorma, : ulnquc cn CI sucro sc dc-
tcctan anticucriuos, silo Sc ciesarrolla tolerancia a [as rcgiones Fc,
yuc son
]as
unicas yuc prcscntan una conccntracicin suficicntc-
mentc clctacia; no sc desarrolla tolerancia ti-cntc a los detcrtni
nantes do I x, cadenas pesaclas y ligeras yuc confiercn al anticuer-
po la cspccificidad dc union Aantigeno. Por tanto, each receptor
dc celulas F each illntunoglobulina son inmunogcnos cn virtUd do
sus sccuencias cwlusicas, yuc sc Licnominan idiotipos. Los anti-
cucrpos yuc sc forman f-cntc a cstos punto~s de union al llltigc-
no SC CI cnoaninan anticucrpos anti idiotipo, . - soil capaces dc mo-
dificar cl cttrso do I : ts reacciomes inmunitarias.
Los cieterminantes idiotipitos pueden estar codifcados en
los genes do I as regioncs \' dc la linca germinal, o pueden ser ge-
nerados mcdiantc los procesos dc recombination s
.
mutation que
cian lugar a los clcmcntc tuncionalcs dc las rcgioncs V(c. cap. 8i .
Idiotipos asociados al punto de union con el l antigeno
anticuerpo frente a
un idiotipo ajeno
al punto de union
inhibition
de l a union
anticuerpo frente
a un idiotipo del
punto de union
Fig. 13. 12. Un suero anti-idiotipico puede contener Ab
dirigidos contra diversas regiones de l a mol ecul a de Ig . Las
regiones pertenecientes al punto de union son idiotipos
asociados a este. La union de l os anti-idiotipos a estos til timos
puede ser inhibida por el hapteno. Los Ab frente a l os idiotipos
no asociados al punto de union no son inhibidos por
el hapteno.
Los cpitopos inmuncigcnos situados cn cl punto do uniint o en
sus al rcdcdorcs sc dcnontittan idio~to~pots (hr1 . 13. 121 . l ei-tic pro-
puso l a cxistcncia en cl organisnto dc una red inmunitaria cl ue
intcracciona ntediantc cl reconotcimiento de l os idiotipos. Scgun
. Sit teoria, cuando un antigeno induce una rcspucsta do anticuer
pos, cl anticuctpo producido inducira a su xez una rcspucsta anti-
idiotipica contra si mismo. Esta hipotesjs
CS
n1usr atractisa descic
un Punto dc sista conceptual , pcroo todasia sc dchatc acal orada-
ntentc cl papcl cl ue pucdc cicsempcriar una red idiotipica de estc
tipo en cl control dc l as rcshucstts innrttnitarias no,rnral es .
Las interacciones idiotipicas pueden estimul ar
o suprimir l as respuestas de anticuerpos
l . dhten hastantcs dates yuc indican yuc Ion anti-idiotipos pucden
afcctar a l a cantidad do cada uno dc l o ,, idiotipos prcscntcs cn
una rcspucsta inmunitaria. Porr cjcntpl o, cuandot se expose a ra-
tones de l a cepa ('57131 /6 al hapteno nitrofenil o i,\I'}, l os ani-
ntal cs produccn anticuerpos pertcnccicntcs a unos pocos idio-
tipos concretos, conto, por cjcntpl o, cl idiotipo 146. Los
anti-idiotipos frente a cstc anticuerpo (idiotipo 1461 pucden es-
tinudar o suprimir l a produccion dc idiotipo 146 cuando l os ra-
tones s'uchen a ser cxpucstos a N11 conjugado con una protcina
portaciora . El efecto cl ue sc ohscrca depende dc l a cantidad dc
anti-idiotipo administrado
1: /it) .
13. 13'1 Cs cspecifico dc csc idio-
tipo cn concrete, va cl ue l a concentration total tie anticuerpos
anti-\Papcnas sc modifica. Hat cl ue cicstacar cl hccho dc yuc l as
cantidadcs dc anti-idiotipo util izadas cn cstos cxpcritncntcn Sc
cncucniran en cl range fisiol ogico normal dc dctcrtninado~s anti
cucrpos idiotipicots, to yuc sugicre que l a regul ation idiotipica
pucdc dcscrnpcfar al gtin papcl in riro . Fstots fenontcnos tant-
bien sc has obscrsado en otros sistcmas idiotipicos .
Los cl ectos que SCproduccn cuando sc administra un anti-
idiotipo duranteel periodo neonatal son espcctacul arcs, y pucden
pcrsistir durante toda l a x ida del indis iduo . 1'or cjcntpl o, l a ca-
pacidad dc l os ratones recien nacidos part iniciar una rcspucsta
anti-fostoril col ina sc reduce extraotrdinariantcntc tras l a inycccion
dc anti-idiotipo frente a I'15 f 115 es cl principal idiotipo prc-
sentc cn l as rcspucstas frente a t'(tstoril col ina h . Esta situacicin se
prol onga durante s arios nteses . tMas tarde, en l as rcspucstas dc es-
tos ratones frente a l itsfitril col ina predominan l as inmunogl ohu-
l inas distintas dc I'15 I: /iq. 1. 1 . 1-1) .
Modul acion idiotipica cl e l as respuestas
Modul acion de l os idiotipos per l os anti-idiotipos
semana 0

semana 6

semana 8
anti-Id 146

antigeno NP-GP
control
tratamiento
previo con
10 pg
de anti-Id
tratamiento
previo con
0,1 pg
cl e
anti-Id
deterrninacion de
anticuerpos sericos
idiotipo 1461ugr'ml )
Fig. 13. 13. En el memento 0se inyectaron a l os ratones 10 mg o
0,1 mg tie anti-idiotipo (anti-Id) frente al Ab 146, especifico del
grupo nitrofenil o (NP) . Al as 6 semanas se expuso a l os animal es
a NP unido a un portador, gl obul ina de pol l o (GP) . Dos semanas
mas tarde se determinaron l os titul os sericos de idiotipo 146
(diagrama de barras) yde anti-NPtotal (no mostrado). Los ratones
tratados previamente con 10 mg de anti-Id mostraron una
supresion del idiotipo 146, mientras que l os ratones tratados con
0,1 mg mostraron un aumento de l a produccion del mismo,
aunque l as concentraciones total es de anti-NP fueron parecidas
en ambos.
Supresion de l as cel ul as B inducida por anti-idiotipos
anti-Id (anti-T15)

>
1

PCen un portador '

L
tratamiento anti-Id
1. ac! . . t-i ,
sin wit -I,I
2. adul to, dir: ',
al ta dosi, ir :
a'rt' III
3. recien sac- d-,
dia 42, baja d ,, -!
cl e avil I : I
: jresion temporal
determination de
anticuerpos
supresion
l argo pl azo
Fig. 13. 14. Ratones tratados previamente con anti-idiotipo frente
a T15, durante el periodo neonatal o bien cuando ya eras adul tos.
Acontinuation, fueron inmunizados con el hapteno fosforil col ina
(PC) unido a un portador. Se determine l a concentration total de
Ab frente a PC, asi come el componente T15de l a respuesta (col or
mas oscuro) . Los ratones adul tos normal es presentaron una
buena respuesta frente a PC, en l a que predomino T15 (1) . Los
ratones adul tos tratados previamente con anti-idiotipo
presentaron una supresion temporal con perdida del componente
T15, que expl ica l a reduction de l a respuesta anti-PCtotal (2) . Los
ratones tratados con anti-idiotipo duranteel periodo neonatal
experimentaron una supresion a l argo pl azo de sus cel ul as B T15- ,
pero compensaron esta supresion con l a produccion de cel ul as
especificas T15- (3) .
Regulacion de las respuestas inmunitarias
MODULACIONNEUROENDOCRINA
DELASRESPUESTASINMUNITARIAS
Sc sabc dcsoic hacc tierrtpor Clue las situacitnes generacioras dc cstrcs
pucden conducir a la strpresilm do las funciones inmunitarias, por
cjemplo reduciendo la capacidad para recuperarsc cic una intccci6n .
Sc trata de una prucba indisctrtiNCdo la interconcxioin cxistente
cntrc los sistcmas ncrvioso, cndocrino c inmunitario . Agrandc%
rasgos, los dos mccanismos principalcs mediantc Ios Wales Ios acon-
tecimientos gtre 0Qrrren en cl SNC. pucden modular Us respuestas
inmunitarias son
( ,hq .
l . il : rl :
"

I,a mayoria dc Ios tejidos lintirides cstan incrsados directamente

por cl sistema simpatico, ctnas prolongacioncs alcanzan Canto
a Ios s-asos sanguincos clue los atrasicsan comer a los propios
litttocitos .
" El sistcntt ncnioso controla dirccta or indircctamcntc la pro-
cluccion dc \arias hormonas, sobrc todo dc corticostcroidcs,
ltormona del crccimicnto, tiroxina \ adrenalina .
Interacciones neuroendocrinas con el sistema inmunitario
Fig. 13. 15 . En el diagrama representado en la figura pueden
verse algunas de las conexiones clue resultan posibles entre los
sistemas endocrino, nervioso e inmunitario . Las flechas azules
representan conexiones nerviosas ; las flechas rojas representan
interacciones hormonales, mientras clue las flechas blancas
corresponden a presuntas conexiones cuyas moleculas efectoras
no son conocidas .
I,os linfocitos cxpresan receptorcs dc nurcltas horntonas, ncu-
rotransmisorcs \ ncuropcptidos, entre Itrs clue se enarentran los
do cstcroidcs, catccolaminas iadrcnalina \ noradrcnalina), encc
falinas, cndorfinas, sustancia P V peptic! o intestinal \asoacti\o
f VIP, dcl inglcs rasnactire ittteatirttrl peptiticl . La cxprcsion dc los
mismos y la capacidad do respucsta es distinta ell las diferentes
subporblaciones dc lintircitos N, monocitos, dc Cal forma clue el
efecto dc Ios discrsos transinisorcs dcpcndc tic ] ,is circunstancias
concrctas en clue actuan . Sin embargo, ttno CIc Ios mccanismos
dc control mas importantc cs cl mcciiado por Ios corticostcroi-
Cics, las enclorfinas _ \ las encetalinas, compucstos clue son libcracios
ante cl cstrcs t q uo posccn propicdadcs innuuursuprcsoras In riro .
PI clecto concrcto dc las cndorfinas itt vitro s aria nrtrclur scgtin
Cl
sistcma c\pcrimcntal y ] as dosis utilizalas ; a algimas conccntra-
ciones actuan como inrnunorsuprcsorcs, micntras q uo a otras cs-
6rnulan Las funcioncs inmunitarias . Sin embargo, Sc sabc q uo Ios
corticostcroicics actuan como un sistcma dc control pox retroali
mcntacioin dc Las respuestas inmunitarias . Sc Ila obscr ado clue
Ions propiors linfbcitos pucden responder aI factor liberador dc la
corticotropina secrctando M: - FH, clue . a su scz induce la libcra-
cion dc corrticostcroidcs .
Sc Ila dcmostrador clue Ios corticostcroidcs inhibcn la proxluc-
cioin ofc citocinas por las TI11, micntras q uo rcspctan la respucs-
ta TH3. 'fambicn sc ha obscrvado Clue aumentan la production
dc 'IGFIi, Clue inhibc la respucsta inm initaria . Se crcc clue loss ba
jos nis'cles dc corticorsteroides presuntas cn las ratas dc I,ess'is corn
tribuwn a la suscclxibilidad do csta ccpa a un anrplio numcro do
cntcrmcoiades autorinIVtuncs inducidas
t, tras la induction tic LAE
cn Lis mismos, la recuperation espontanca se acompafia ( 1c un in-
crcnrcntor
ell Cl
niscl do CorrtjCoStCroidCN ~ la suprarrcnalcctoniia
impidc dicha rccupcracioiu . La intportancia LIc Ios corticostcroi-
olcs cn la susccptibilidad global a las cntermcdacics sc dcnurcstra
tanibicn ell ratas PVC; , q uo strCICn scr rcsistcnccs a la EAE, pcro sc
~ uclsen susccptiblcs tras la CxcreSIS Cc la suprarrcnal .
I . a rclacio'rn entrc los sistcmas ncurocndocrino c inmunitario
no es unidirectional . Se ha deniostrado Clue las citocinas, sobrc
todo IL-I c ll,-6, actuan como moduladorcs bidircccionalcs cn la
conuuucaci6n cntrc Ios dos sistcmas . F. stas citocinas actuan so-
brc la hormona libcradora dc corticotropina i CliF'I, cstimulando
asi la production do corticocstcroidcs suprarrcnalcs . I1 . -I cs sin-
tctizada por Ios macroifagos c IL-6 por Ios linfocitos T, pero adc-
mas ambas son producidas por ] as neuronas \ las cclulas glialcs y
por cclulas hipofisarias y suprarrcnales, to clue confirina su ini-
ptrrttncia comer ntctiiadorrcs bidircccionalcs en Lis respuestas free
tc al estres .
CONTROLGENETICO
DELASRESPUESTASINMUNITARIAS
Se sabc desdc hacc ticmpo clue la capacidad para gencrar una res-
pucsta innurnitaria trcntc a cualq uicr antigcno concrcto cs dife-
rcntc cn ctda indis iduo. Los patroncs tamiliarcs do susccptibilidad
a Cmwncbactcritim dipbtherim, sugiricron q uo la rcsistcncia o la
susccptibilidad a dicho nucroorganisnio podian scr rasgos dc na-
turalcza licrccitaria . Esta propuesta se confirino cu,uido sc conr-
probo q uo ditcrcntcs ccpas dc cobayas prescntaban ditcrcntes pa-
trones dc rcsistcncia a la ditteria, e Clue esta caracteristica era de
naturaleza hcreditaria . Sclcccionando ccpas do cobaya con alta y
con haja capacidad dc respucsta, Fjord-Scheibcl demostro en
1943 yuc la produccio'n dc antitoxina frcnte a la dificria se cn-
cucntra bajo cl control do un uniar gcn, clue sc transmitc como
rasgo mcndcliano dominantc . Este cstudio tire cl primcro cn q uo
se demostrci Cl caracter doniinante dc la alta capacidad dc res-
pucsta . El 90%i, dc los dcscendicntcs de printera gcncracion dc
dos animalcs con alta capacidad dc rcspuesta resultaron ser pro
ductores dc toxina, mientras Clue en cl caso dc animalcs coil baja
capacidad dc rcspuesta fiieron niccsarias cinco gencracioncs dc
cruces endopnlic(1s para clue el 90(% dc t o, , indisiduos prcsent a-
sen haja capacidad (1c respucst a.
Los haplot ipos CPHinfluyen en la capacidad
de respuest a frent e a un ant igeno
( on cl desarrollo dc las cepas cnd(~ganli, . u (ic r, it (rncs sc hizo
posihlc analizar coil mat or rigor las influcncias genct icas, s, se I le-
go a la CUrt elUsi6n dc clue los t ait ores genct icos influs en de iicr-
t a forma en la capacidad do respucst a innnt nit aria . Por cjcinplo,
las cepas (I e rat orI CS con dlfCrerlt CS 1laplot ipos ('PI I prewnt an
dist int a capacidad para dC%Crlcadcrlar- una respucst a dc ant icuer-
pos t rent c a dct crminados ant igcnos I jiq. 13. 1h} . Est e t enomcno
depende dc las n1olcculas CPHdo class 11, y cs cspccifico para
each ant igeno i una cepa coil alt a capacidad dc respucst a t rcnt c a
cicrt os ant igcnos pucdc present ar haja capacidad dc respucst a
frent c a ot rosj . Mas t arcic, sc dcmost ru clue I os genes del (-PI I
fs . caps . , s
.
91 inft uscn dccisisamcnt c ell las rcspucst as t rcnt e a
los agent es inlecciosos.
Exist en genes ajenos al CPHclue t ambien influyen
en las respuest as inmunit arias
Lu los iilt in1os Aiios SC 11 . 111 Producido inlPort ant is Js :ulics cn
est c canlpo: se hail descit racio las est ruct uras CI c l . I S n1olccula,
(THde claw I v 11, sc hail dcscuhicrt o losaminoaciclos clue coil
ficren pohrnorfisnlo al CPH, s- sc I la cst udiado su influcncia so-
brc la uni6n con los pcpt idos ; sc ha conscguido nionit orizar cl rc-
Diferencias en las respuest as de Abde dist int as cepas
ceps
H-2
H-2
_ ,
H- 2 .
A. BY
C57L
C57BL'6
C3H. SW
129/J
BALBic
C57BL+'Ks
B10. D2
DBA'2
NZB
CBA
C3H/HeJ
C57BR; 'cd
C58/J
B10. BR
i
0 10 20 30 40 50 60 70 80
ant igeno unioo (%)
Fig. 13. 16. Se administ ro a 15 cepas de rat ones una dosis
est andar del Absint et ico (TG)-A-L. Las respuest as de Abse
expresan como la capacidadde union al Agdel suero. Los
animales del haplot ipo H-2'1 present an alt a capacidad de respuest a,
los del H-2 una capacidad int ermedia y los del H-2 1 baja capacidad
de respuest a . Sinembargo, exist e un ciert o solapamient o ent re las
capacidades de respuest a de los diferent es haplot ipos, t o clue
indica clue los genes asociados a H-2 no son los 6nicos clue
cont rolan las respuest as de Ab.
Cont rol genet ico de las respuest as inmunit arias
pcrt orio dc cclulas T, nlcdiant c cl dcsarrollo de rcact isos c mc-
t odos inolccularcs para la dct ccci()n do los'I VR; sc hart cicsarro-
I lado st ones t ransgcnicos ; t odos est as asances hail prosrocad(~
unaavalancha do infilrnlaciun sobrc la t it rnla ell quo :los fact orcs
-cncriios afciran a las respuest as inmunit arras . Sin rmhargo, los
t ait ores genct icos clue nlodifican [as respuest as inn1t init arias no
sicnlprc cst an rclucionados coil cl CPH. Por cjcirlplo, la innlt i
nocicficiencia combinada grace se debe a la ausencia del gcn dc la
rccornbinasa, v cl deficit de adllcrcncia I cucocit aria a n1t rt acioncs
en cl gcn dc la int egrina P_ , clue irrpicic la cxprcsi()n do LFA1,
(R3\('1-', 4 .
Todas las respuest as inmunit arias en las clue es
necesario el reconocimient o del ant igeno pot
part e de las celulas Test an cont roladas pot genes
ligados al CPH
( ~~nu> W11J indic, ld(~ CHcapit ulos ant crioris, las rcspucst as in
munit arias dcpcnden do la act ivaci(in de clones dc lint 6cit os . Vas
iclulas l solo rcc(moccn t in ant igeno cuando lcs cs prcscnt ado cn
t irrnia dc pcpt ido as(xjado a n1olcat las do dace I o I I del corn
plejo principal dc hist ocompat ibilidad f ( :PH1 . Por cjcrlnplo, las
iclulas I '( (AJS' espccificas de la glui(lprot cina VCMLsolo lisan
las celulas diana infect adas coil cl virus pr(>cedent es de un rat (m
de unaicpa eon las inismas n1(rlcet rlas (. PHde claw I I fq. 1. 1 . 1'1;
est a capacidad dc reconocimient o se adquicre durant o la ont o
genia (, hR. 13. 181.
infeccion del rat on-~ '

aislamient o de

~`

det erminacionde la
con el virus

las celulas T

'
capacidad lit ica de
.

j, celulas diana infect adas

cepa del
virus rat on
Rest ricci6n genet ica de las celulas Tic
region H-2

porcent aje de celulas diana

de cada haplot ipo lisadas
Fig. 13. 17. Se comprobo la capacidad de las celulas Tc ~j--
rat ones adult os (cepas A. TL, CBAy A/J) de los haplot ipos H2',
H-2^ y H-2'' para dest ruir celulas diana infect adas con virus. La
cepa A. TL es H-2KI , H21` y H-2D ', ysus celulas solament e
dest ruyen celulas diana infect adas con el virus de la
coriomeningit is linfocit aria (VCML) cuando ambos t ipos de celula
compart en los haplot ipos H-2K o H-2D". Est o demuest ra clue las
celulas Tcit ot oxicas ant iviricas est an somet idas a rest riccion de
clase I (observese clue la cit ot oxicidad frent e al VCMLdepende
sobre t odo del locus H-2D). En cont rast e, en los rat ones A. TL
infect adas pot el virus Sendai la cit ot oxicidad depende
principalment e del locus H-2K. La infeccion de los rat ones CBA
con el VCMLconfirma la import ancia de la rest riccion genet ica
en est as respuest as . La infeccion de los rat ones A/J con el VCML
confirma el hallazgo de clue la cit ot oxicidad frent e al VCMLes
maxima frent e a celulas diana con el mismo H-2D. Los diferent es
virus se pueden asociar preferent ement e adiferent es moleculas
CPH
H-2 K
o H-2D para formar dianas para las celulas
cit ot oxicas .
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c,c.~n .c c~,~cc. cc cn~ 1 ,c~c~11 cc c~u~. 1
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C1)8 Sc ~ ccncc.~ccc yuc ,~~ cu~ .C ,C u.c~ 1 cnn,
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ju,c. c,c. cc Ccu~. 1 ,c~cc~. cc 1C- Dcc ccn
,c, ~ c. .cn~. yuc c`,c.~n c ~nj~nc .ccunc~c C.u
~nc ~ ncc. M : 1 ` cc~n~c~. c~cu~. CDEcc c~
.c 11, .cn cnu~. ~S Ccu~S ` " ` ` 11S J1 1 1 ` )1
cccc cc yuc C ~nj~nc 1`. .~~ CCcn`Cc1c , ~n~. Cc n
,c . c c~u~. c. c nc`c c ~ ncn.~ c~,uc.~ ,c.c~
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Cu~
SC cSc`c Cu~ncc .c Cu`~n Cc un~n~nC Ccu~. Ccn
c1ccn~. `11. Ac~n., c.~ ~nccnc ccuc.~ yuc cc~n
n~cc. ~nj~nc. ~.~c~n ~ cc~. ~. CC u PS 1yuc c,c.~n u~ cc
~n~c~ c~cn~ Jc 13 `1)
.c. ~nj~nc. c~,~cc. cc nuc c.,uc.~. cc .cnc~nc
ncn.c~ SC c1cncn~n SP DC~njcn)., ` ,u~ccn Sc cc c
"~n Cn1ccjcncc `c
c`) nc, cc. .u,~~nnjncn nc . ~C u ~
c Succ cc uncn , 11 ,c,cc cc ~. nc1```~S CDE, .ncc u~ .c
~,~
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v~cun~ A
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v~cun~
1
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~cu~ ~.~~ -
3 ~.c A - -
~ ~.c - -
a l t o
CD8
b a j o
a l t o
b a j o
perfil no rma l
CDh
CD3
dest rucci~ : ~ri
CD, : *
CD-
CD3
CDT
82---
CD4CD8

~~ CD4'
CD3

u CDJ
1
1 -1 4%

61 1 1
Sel ect io npo sit iva enel t ime
co nt ro l
b a l o

a l t o b a j o

a l t o
CD4
Fig. 1 3. 1 9. Se o b t uviero nt imo cit o s a pa rt ir de ra t o nes
t ra nsgenico s po rt a do res de t inTCRde una cel ul a TCD8' cl ue
reco no ce a l VCMLa so cia do a mo l ecul es H21 ' . Se a na l iza ro nl o s
t imo cit o s media nt e t incit o met ro de fl uo rescencia pa ra det erminer
l a expresio nde CD4yCD8. At o l a rgo del pro ceso de desa rro l l o
no rma l , l a s cel ul a s CD4CD8 se t ra nsfo rma nenCD4`CD8', y
fina l ment e muereno denl uga r a cel ul a s CD4-CD8- o CD4-CD8'. En
t inra t o nco nt ro l Ino t ra nsgenico ) l a po b l a cio nma yo rit a ria es
CD4-CD8', a pa reciendo t a mb ienenmeno rca nt icia d cel ul a s
CD4-CD8- yCD4-CD8'. Enl o s ra t o nes t ra nsgenico s cl ue expresa n
el a l el o H-2", l a s cel ul a s Tso nsel eccio na da s po sit iva ment e enel
t imo , da ndo l uga ra una po b l a cio nCD4CD8' mucho ma yo r. Est a
sel ect io nno se pro duce cua ndo no est a present eel a l el o H-2b
co rrespo nd ient e.
El imina t io nde l a s cel ul a s Bperpa rt e de l o s supera nt igeno s
po b l a c . de

t ra s induccidn
regio nV

a nt igeno

cel ul a s Tcl ue

de t o l era ncia
reco no cido

expresa l a

po rel imina t io n
regio nV

cl o na l
1 'a

I E, ft h'ic, _ , -,

~, i; ',

i1 7 i, :
VP6 Ml s-1 d 1 2, 4/0

0, 3%
Vl 1 8 . 1 Ml s-l a

7 , 5%

0, 30
VI33 Ml s-2

4, 1 %

0, 1 %
VIi3 SEB

5, 7 %

1 , 2%
V1 1 8 SEB 1 8, 9% 0, 0%
V1 1 1 1

I-E, pept ide

5, 0%

0, 5%
Fig . 1 3. 20 . Lo s supera nt igeno s puedenpro vo ca r l a el imina t io n
cl o na l de l a s cel ul a s Tcl ue expresa ndet ermina da s ca dena s V1 1 .
El numero a b so l ut o de cel ul a s Tcl ue ut il iza nuna det ermina da
ca dena Vii es diferent e enl a s dist int a s cepa s de ra t o nes . Se
muest ra nej empl o s de l o s po rcent a ies de cel ul a s el imina da s cl ue
se heno b serva do endet ermina da s cepa s ; a unque l a s cifra s
a b so l ut a s puedenva ria r ent re do s cepa s diferent es, el
feno meno se pro duceenCo da s el l a s . (SEB =ent ero t o xina
est a fil o co cica B. )
Co nt ro l genet ico de l a s respuest a s inmunit a ria s
Linendircct a mcnt e a l a nt o l ccul a
t ic
cl a ss 1 1 v a l a ca dcna l i del
TCRiv . ca l , . I I I . UnCj cmpl o
t ic
t ina upcrnnt igcno cxo gcno cs
l a cnt cro t o xina cst a fil o co cica Bi SEB, t ic] inpl es st a pl ~vl o co cca l cn-
t ero t o . xfu R) . I. a S Ccl ul a s Tnt urina s t it l e rcspo ndena cst e a nt ige
no po neenLa s ca dena s x'(33o \'[38. I. o s a nt igcno s Ml s co nst it u)rCn
una cl a ss do supera nt igeno s endo gcncl s f t . ca p. 1 1 l . Sincmha r-
go , cnl a a Ct ua l ida d sc sa hc yt t c Io s a nt igeno rs MIN do Cu : il quicr
ccpa
t ic
ra t emt icncndct crl nina t l o s po rl a prcscncia t ic] )irus en
dcSgcno del t umo rdC ma nt a nt t l rino f Vl ~IM\t ), c(nl ifica do el l l a
l a rge rc~, i6nt ic rcpct icio nex t ic[ ext rcnt o 3' del gcno nia t ic dicha
ccpa . Ha ) It t 1 1 CIIOS \ I \IMdifcrcnt cs, \ ea chccpa do ra t cins(il o
Co nt icne a l guno s ensu ~'cncnT1 a . ESt o s supcra nt igut o s cndo igeno s
So n
cxprcsndc encl t int () ~- l )ro )o ca nl a cl imina cio in(Scl cccio l l
ncga t ixa h do l a s Ccl ul a s TgLIC expresa nT( *R co nVl i3, \'1 3() o
x'1 38 . 1 . I . o s ra t o nes t ra nsgenico s, cl ue SC 1 1 , 1 1 1 t l escrit o el l l a sec-
ei(ina nt erio r ~ct t ro s t ra nsgCt )CS co sdifica nl a , , ca dena s a )
.
(3 t ic t il l
TCRCspccifC(s t ic l a gl Ll COpro t eina V(M1 , a mscj a da a H21 )'1
t a l nhienha l l scrt ido pa ra co mpro l )a r c6mo hucdC a fect a r l a Se
Icccio 't t t t imica a l a ca pa cida d dC t ina nima l pa ra dcsa rro l l a r una
rcsl )ucst a innnl nit a ria cnfa ses nia s a t a nia da s t ic Lit )ida . (; ua ndo
se int cct a a Ict s ra t o nes co nel x'( : ! 1 1 1 , dura nt e cl perio do neo na -
t a l , dcsa rro l l a nt o l cra ncia t rCnt C a l rj rus Se Co nt )icrt cnenpo sr
t a do rcs t ic] misnio ). Al csa nt ina r l a s po hl a cio mcs t ic Ccl ul a s Tcn
fa st
t ic
LICSa rrct l l o t ic cst o s ra t o nes, sc o t )scr\a 1. 1 1 1 . 1 inil )o rt a nt c
reduCej 6nt ie] n6nicro t ic cel ul a s l (; 1 )4'('1 )8', I(1. t iuc SLIgicrc
cl ue l a chnt ina ci()nCI(ma l t ic l a s cel ul a s I' se ha pro ducido t 1 u-
ra nt e l a s l a st s inicia l cs t ic l . 1 o nt o r-cnia (; fit f. l . i. ??) . I'(n- t a nt (t , cl
rcpcrt o n-io de Ccl ul a s hpcrit ericds cl ue rxl )rcs, t t ut indiciduo puC
t ic set a mo l da do Ca nt o r nicciia nt C wl cccio npo sit iva co nic nega t i
\-a

1 . 1 . ?, 31 , co il l a s co nsiguicnt es Co t t sccLICncia s so l ve l a s rcs-

I)LICSt . t 5 Il l niunit a rl a s .
Exist engenes l iga do s a l CPH cl ue co nt ro l a n
l a s respuest a s frent e a l a s infeccio nes
SC IMdCnt o st ra do t (] t ic dct Crnt in, t do , gcncs l it ; a d(ss . 1 I (TH dc-
sent pcit : 1 1 1 t in I)a l )CI el l l a s respuest a s inniunit a ria s Ircnt c . t l o s
a gcnt cs inl cccio so s, a si co nio t i-cnt c a l o , a ut o a nt igcno s . Ena l
gt t n0S Ca ses CI gCnimpl ica do pcrt cnccc a l CPH, prro Se t ree (] t ic
el l o t ra s o ca sio ncs sc t ra t a t ic genes cl ue a j nt l )ICnt cnt c SC Cnct rcn-
t ra nl iga do s a I (TH.
Reco no cimient o de Ml s-1 a po rpa rt ede l a s cel ul a s T
VI1 8 . 1
VIi8 . 2
i
0 20 40 60 80 1 00
del co nj unt o t o t a l de hib rido s cl ue rea ccio na nco nH2s(Ml s-1
a
Fig. 1 3. 21 . Gra nca nt ida d de cel ul a s cl ue expresa nV1 1 8 . 1
reco no cenMl s-1 . Se genera ro nhib rido ma s decel ul a s Tmedia nt e
l a fusio ndeb l a st o s de ce1 LIl a s T(cl ue expresa b a nVI1 8 . 1 o Vl 1 8 . 2)
pro cedent es de ga ngl io s l infa t ico s de ra t o nes B1 0 . Br (Ml s-1 1 ) co n
una va ria nt e det imo ma de cel ul a s TBW51 47 (cl ueno expresa b a
Vrr ni V1 9. Sesepa ra ro nest o s hib rido s media nt e l a ut il iza t io nde
Ab frent e a Vj 1 8 . 1 y(co nfines co mpa ra t ives) frent e a V1 1 8 . 2. A
co nt inua t io n, se co mpro b o su rea ct ivida d frent e a Ml s-1 " a so cia do
a mo l ecul es H-2`. La gra nma yo ria de l o s hib rido ma s cl ue
present a b a nrea ct ivida d frent ea est eAg expresa b a nV1 i8 . 1 , yso l o
uno s po co s expresa b a nVl 1 8 . 2. Est e hecho indica cl ue el
reco no cimient o de Mist , serea l iza preferent ement e a Cra ves
de V1 i&1 .
Regulation de las respuestas inmunitarias
Tolerancia frente al VCMLen ratones transgenicos
animal

infeccibn respuesta mimero de timocitos

transgenico neonatal primaria
Fig. 13. 22. La induction de tolerancia en ratones transgenicos es
diferente segtin el Ag utilizado. Se determine la capacidad para
iniciar una respuesta proliferativa y citotoxica frente a celulas
infectadas per el VCMLcle ratones transgenicos que expresan TCR
especificos del VCMLen un contexto H-2D. Como este TCR
tambien expresa VIt8 . 1, es posible comprobar la influencia cle la
presencia de Mls-1sobre la capacidad para iniciar este tipo de
respuesta primaria frente al VCML. Los ratones tambien pueden
ser infectados en el mementodel nacimiento con VCMLyse
puede valorar el efecto de la exposition neonatal al antigeno que
reconocen los TCR transgenicos. En los ratones que expresan
Mls-1se observa una reduction partial de la proliferation y de la
citotoxicidad, asi come una desaparicion total de la respuesta
cuando son expuestos al Ag especifico durante el periodo
neonatal. El analisis de las poblaciones de celulas T de estos
animales inclica que los ratones tolerantes al VCMLposeen
cantidades francamente reducidas de timocitos CD4'CD8'y de
celulas T CD8'maduras . Cuando son expuestos al superantigeno
endogeno (Mls-1a), solo se produce la elimination cle las celulas T
CD8'maduras. Esto sugiere que diferentes Ag pueden inducir
tolerancia de las celulas T en distintas fases de su proceso de
desarrollo .
La susceptibilidad de los ratones frente
a la infection per Trichinella spiralis
se ve afectada por el locus I-E
Los prinicros dates indicatn()s dc . IuC CiCrtos tgCncs intcgr. tntes
del ( :PH i Is-] s Ts-?) I)OCiian cuar implicudo>
ell
las rcspucstas
trcntc a Ios parasite)', sc obtus icron
ell
Cstudios su)hre la susccpti-
bilidad frcntc a 'b-it -hint-11a spiralis . J*S CUri0s() que Cstc 11CC11o
tucsc cictectado
ell
un organisnlo dc gran complcjidad antigcni-
ca, que incluso puede exprcsar ditcrentes antigcnos en las distin
tas fasts de
sit
ciclo vital, sicndo prcsemado coda lint) de ellos
por diferentes (TA. j Ctrando sc inlcctan ditcrentes cepas re-
conlhinantcs dc ratc)n con T spir'nhs, sc observa quc la rcsistcn-
Cia () 1 . 1 SUSCCIltibilidad se 1c atcctacia por cl locus I-E. Parece quc
lax celulas (]Lie expresan I-F. Soil susceptible', (fiq. 13. 24) . Se ha de-
tcctado otro ,
ell
ligado al (-PH quc tan1bien influl'c en lax res-
pucstas trcntc a 7: spi)-alis. Este iiltinu) gcn no csta codificado
por el (TII, sine clue sc trata do un gen en desrquilibrio dc li
gamicnt() quc sc dcnomina y:c-2 y SC Cncucntra situado ell lax
pro\inlidadcs dc lox genes TGIF.
El locus I-E tambien influye en la sensibilidad
frente a Leishmania donovani
1c ha dente)strad() que la subregion I-l-. tunhicn inihnc en 1 . 1 stis
crptibilidad trcntc a Lrisbmania donnrani. En cxpcrinientos en
quc sc utilizaron ratones congcnicos H2 se obser\() quc lox ra-
tones quc cxprcsaban 11, n() Bran capaces de conlhatir la lcish-
n1aniasjs sisccral . La in1pljcacicin Lie[ PrexluCto de I-E
ell
cstc Ic
110111010 SC denu)str() n1CCfantC la utilization dc anticucrpos
anti-IF,
ell
cusa prcscncia sc obsersd una cstjn1ulacion dc la cli-
nlinacion dc lox par. isitos, al contrario que en el case dc los an-
ticucrpos anti I A, que no produicron cfecto alguno. Acicnl:is,
la insertion dc un transgcn I-E en ratones clue carecen del mis-
mo reduce la capacidad dc la cepa original para elintinar lox pa-
rasites
(let
hji;ado \' Lie] bazo.
timocitos
CD4*CD8*
alta afinidad
por moleculas
CPH de clase I
propias
baja afinidad
per moleculas
CPH de clase I
propias
afinidad nula
per
moleculas
CPH propias
baja afinidad
per moleculas
CPH de
caase II
propias
alta afinidad
per moleculas
CPHde
clase II
propias
Selection positiva y negativa en el time
poblacion de
estroma timico

celulas
seleccionada
Fig. 13. 23. Los timocitos CD4-CD8'interaccionan con el estroma
del time, que expresa moleculas CPHde clase I o de caase II
asociadas a peptides propios. Los clones con alta afinidad por las
moleculas CPHcle caase I oII propias y los que no son capaces de
reconocer las moleculas CPHpropias son eliminados. Los clones
con baja afinidad per las moleculas CPHpropias de caase I son
seleccionaclos ypierden el marcador CD4, convirtiendose en
celulas T CD8'. Los clones que interaccionan debilmente con
moleculas CPH de caase II propias maduran y clan lugar ala
poblacion CD4'.
Determinados haplotipos HLAconfieren
protection frente a Plasmodium falciparum
El cstudior de I()s 11al,lc)tipos HLA11un1:ux)s auxiad~u . 1 1,1 3nco1i :1
grave
let
paludisn1o ha deniostrade) quc el 11ap1))tipo HL:\
( DRBI'1 302-I)LBI 0501), fretucntc Cntrc lox llabitantes de
Africa occidental, pcro rare) en otros grupos ctnicos, ejerce un
etecio protector trcntc a lax consecucncias lctales de la infection
pen' I)Grsm))rlirrrrr faJeiparurrr . Sc ha conlprobado que DRBI *
1302 se line a diferentcs pcptidos clue DRI)1 * 13(1 I , dehido a
lina ditcrcncia dC un iinico anlino . icido en la cadena 13 . Es nttn
probable quc cstc 11cc11o influla en lax rcspuCStas ti- Cnte a1 agcn
tc causantc del paludisnlo .
Existen genes ligados al CPHquc tienen
gran importancia en la susceptibilidad
frente a lax enfermedades autoinmunitarias
Asociaciones con genes CPH
I . . 1 di . tbCtcs n1Cllitus insuliiu)dCpcnd1Cnte i D~IMID ;, it[ ) a cntcr-
n1cdad lUtOinnitinittria en la que lax celulas beta del pancreas
son dcstruidas por celulas del sistenla innuulitario, Csti asociada
con lox 1laplotipos I II . A-DR3 r HL. A-DR4. Dc liccht), h)s hete-
anti-VCML(VIi8A) per VCML anti-VCML CD4'CD8 CD8'
MIA;-1' - +++ normal normal
Ml s -1' - + normal bajo
Mls-1r + - bajo bajo
Susceptibilidad frente a Trichinella spiralis
Fig . 13. 24. Asociaci6n entre el haplotipo H-2, la expresion de las
moleculas I-E en la superficie celular y la Susceptibilidad a la
infection por Trichinella spiralis. El indice de resistencia es el
numero de parasitos tras una inoculation estandarizada, tomando
como referencia las cepas 1310 . 1313 (susceptible = 0%de resistencia)
y B10 . S (resistente = 100%de resistencia) . 1310 muestra una
resistencia intermedia .
rocigotos HL. A-1)13,;/4 son I()s intiiritiuos tiuC l,rCscnt: tut k ill ries-
go
nt: isinto. Atrnyut Ias asotiat' r n~ oracs o ' ginak-s sc tletrct. u. (tn ell
DR, dcbido al dcscquilittrio tic ligainicnto dichas asociacioncs sc
encucntran situadas rcalntente en DQ. El analisis gcnctico a nj-
t- cl molecular ha pcrmitido estttdiar coil mas cictallc cstc tell()-
ntcno, y parecc
title
ell Ios indit idu0s tie raza blanca la principal
asociacion sc Cstablccc coil 1)QBI 0 ;02. En di\' Crs()s , rup(n ct-
nicos la artritis rCUntdtoide sc asocia principalrncntc a HLA-1)134
o DRI, per() la asociaci6n corn I IIA DQes debit. hodasia no
cola clara la torntd en title estas asociacio)nes co>nficren suwcpti
bilidad, pcro cs posiblc yuc cxistan ditcrcncias tic repcrt()rio dc-
bidas a loo proccsos do sCICCCi(in I)()sitio()S ~' ncgatisos do tliccr-
sosgcncs do claw II, () clue I()s Cpito)p()s tic Las bactcrias o Virus
inductorcs tic la cntermcdad sc unan prctcrentcntcntc a deter
ntinada, rtto1000las (TH . El analisis do Lis scCucncias do amino
acidos do loo surco)ti tic union al pcl)titlo tic HIA-DR4 t
.
DRI
apop esta 6ltima hip()tcsis, \ , .
I
yu(: SC Ira dCntostrak IO la I)rcscncia
do aininoacido)s tom dilircntcs cargas en Ios subtipos HI . A-DR
susceptibles t. rcsistcntes.
Asociaciones con la region CPH
()in, (jcmpk ) tic drsC(Jtlilibrio) tic ligantiCnto Vicnc daclo por la
,t~o)ti. tci()n do Li aut(rinmuniclad dc k )s rato)ncs f NZI ; x NZ\1' )F,
ion cl Itaplotip()
H-2'
dcl progenitor NZXV. Sc Ira dento)strado)
iontundCntcmcntc clue csta asociaci(in no cs dchida a ningun
gn CPI 1, sin() al gcn 1' \Fu, yuC SC CnCUCntra cstrcclt: uncntc
ligado a loo genes ( : PI I . I : I : tick ) NZWT\Fuda lu;ar a la pro)-
duccion tic I)cyuCri: u cattid: n10 CIC I - Vlru . (' wand() la cotnccn
tracioin do csta citocina cs rnas or, loo ratonesclUCCIan protegidos
licntc a la netritis I6pica f_ /irt.

1. , . 2,;' .
Asociaciones con genes relacionados
con elprocesamiento
Rccicntcincntc sc hall iticntificado otrr)s g,cncs lig,ati()s al (API I
qacPuCdCH intlUir en l : IS rcsl)ucstas innuutitarias . Esto s genes Cs-
tan intplicad()s cn 1 . 1 protlucci6n I por protcolisis I c en cl trans-
porte tic tragirtentos pcptidicos a partir del antigen(). Scat genes
polintorficos, to clue acarrca contsccucncia> luncioma1c, Porcjcnt-
plo, la nnlltipliCidad tic ti)rmas alcliCas del 1()cu, 1inr i yuc co)diti
ca la protcina TAP2} tic Ix, ratas atccta a la incorporation tic loo
pcptidos a Ix, ntolcculas (' PI I do claw 1, 1() yuc a sk i tcz atccta al
reconocimicnto) tic ]as molcculas tic class I Conn() aloruttigcnos.
Potr Canto, Cs lxniblC yuc Cl nu)tio-o
tic
all,
title sc hart detectado) cntrccntcrn1Ctladcs \ CI ( . PH scan dcbidas
a genes tic estc rip(), rclacio)nados coil la protcolisis s
.
cl trans-
portC tic j)CI)tidos antigcniCOS hasta las ntolcculas CPH, para yuC
ptredan scr prcscnt: ttlo . t la, cclulas dCl sistcnta irottunita-io) .
Muchos genes ajenos al CPH tambien modulan
las respuestas inmunitarias
l . ts respuestas inntunitarias tantbicn Cstan t(mtn)la(1. ts ho>r . ~lgu
no)s ~Cnes: tjen(n,I la region (' P11. Sin embargo, rsu)s grncs sue-
Icn prcscntar ntcnos polintorfisnto clue loo genes (;PH, por to
clue Contributcn ell incnor mcdida title cllos a I : ts sariaciones dc
supervivencia 100
I' b)
80
100
80
60
40
20
2

0
tatones con
proteinuria
111. 1
Control genetico de las respuestas inmtlnitarias
Fig . 13. 25. 1) Veinte hembras de raton (NZB - NZW)F, fueron
tratadas con TNFa murino recombinante. En la figura se compara
sk i supervivencia con la de controles F, ajustadoscon respecto a la
edad yel sexo. 2) Frecuencia acumulada de proteinuria
significativa (==300 mg/dl) en ratones (NZB , NZW)F, tratadas con
TNFu y en loscontroles.
Papel de loo genesajenos al CPH en la resistencia frente alas infecciones
TNF~y nefritis Idpica
i

i
Fig . 13. 26. Las diferentes cepasde ratones presentan distinta
resistencia a los organismos enumerados. Diferentes cepas con el
mismohaplotipo CPH pueden ser susceptibles o resistentes; asi, el
haplotipo CPH no es el unico factor clue determina la resistencia a
las infecciones.
ceps del
ratdn
haplotipo
H-2
expresion
de I-E
indice de
resistencia
fenotipo de
resistencia
810 . 1313 k + 0 sus
B10P p + 22 sus
1310 . 13111 r + 33 sus
1310 b - 63 res/int
BMS s - 100 res
B10 . M f - 104 res
B10 . Q q - 105 res
resistente susceptible
organismo
cepa ~aplo,[pu cc()a haplotipo
Mycobacterium DBA' 2J d BALBiGJ d
lepraemurium C3Hi' HeJ k C3H+' A k
Salmonella DBA2J d B10 . D2, d
typhimurium BALB,?c d
M. tuberculosis CBA, C3H k B10 . BR k
Listeria B10 . A a AJ a
monocytogenes B10 . D2 d DBA2, BALB/c d
B10 . BR k CBA, C3H k
Rick ettsia AKR k C3H, CBA k
tsutsugamushi SWR q DBA, 1 q
BALB;' c d DBA`2 d
Regulacion de las respuestas inmunitarias
1 . 1 stts:cptibilidad tic una pohlacion trente a las enterntcttades .
I'rx a toxior, sit intlucn:i:t en alt unas enterntedacics :ttil( rlnrttU rtl -
t. trias, alcrgicas y cn cicrtos proccsos intccciosos cs intiiscutil)IC
,1 i1 7. 1 3. ? ( ti . Porr cicniplo:
" Los individuos coil tlctcctos del contp( )ncntc ( ; ; tic] :ortttplc-
ntont( t ntticstran unit ntaaor susccptihilidad a las infecciones
l)a:tCllanas \U 1 1 . 1 prcdispcrsicioSn a padcccr cnterntcdacics ntc-
diat] as purr innurnocotntplejors .
" tic Ita ticniostradtt title la alta producciorn dc IgF en algunas to
ntilias propcnsas . t la alcrgia csta asociada coil la prcscnciado till
- 'ell dc la atopia- situatio ell Cl crontosoma hu1 1 1 . uur 1 I q.
Algunos genes no ligados al CPHafectan
a la susceptibilidad frente a las infecciones
Maerofagos . F tas cclulas cicsenipcilan lunciorncs csenciaics en
rl sistrma innnrnir:u- iu. 1 'or cllor, tars genes Clue rcgulan sit actiti-
dad puctien intluir en cl cursor dc rtt :It1 5 rCSInicstas III ntunitarias .
I'll bU Crt cicniplo dc estc tipo tic control gcnctico del tunciona-
mirnt( rdo los macr<'rtagos cs cl gcn 1 - 4),'ItY i''Riq. Este gcn controla
las respuestas inicialcs dente a Lcishmania dolxrralli, S1 1 1 mw1 C/h7
1 rphimurium, AlY cnbaito rium Iruris, 1 1 1 . Icprac1 r1 1 1 rillm a
.
. 1 - 1 . iu-
rr1 1 ci1 1 1 1 1 ari. Fierce sits ntiiltiplcs ctectos en las tries inicialcs dc la
cstinnl1 acibn t nail- aciom tic Ios ntacrofagos, t
.
cntrc cllos so : en
cucntran ;
" ltegulaciorn positica del cstallidor oxidatico.
" 1 atimulacion tic la actiticiad antiturttoral .
" Estinuilacion tic la acti\idad antinticrobiana.
" Regulaciin positita dc la czprcsi( )n tic inolcculas ( . PHtic cla-
sc 1 1 .
Recicntomcnte se Ita iticinifcador cl gen . 1 0,amp,
title
ell Cl
caturn pordria corrcspondcr :t Bol. ( :onto Nrampc( niifica una pro -
tcina tic ntcnibrana honnoiotga a [as prootcinas do transport: yuc
se :U OCCrt, se Ila sugcritio clue puccir estar intpli:ado cn cl traits
port, tic N( ), al interior del fagolisosoma, tacilitando la des-
trLi:C1 U rt do los nticroorganisnttts intracclularcs . Sill cnihargo,
Ilasta yuc no SC denttrcstrc cominccntcniciuc ntcc iantc trans-
fcccion o transgcnesis clue :\rampcoditica cl produ:to Bc1 1 , esta
afirntacicin es puramente ftipotctica.
Biozzi gcnero cios lineal dc ,atones con tiitcrcntc capaciciad
dc rcspucsta frcntc a los antigcnox critrocitarios ntediante cru-
ces cndogamicos sclcctiros . F. stos ratoncs dc MOMcon alta a
.
haja capacidatt tic rcspucsta sintctiz :tit diterontcs catttidadcs tic
:tttticucrpos tras la eeposi:icin a Lilt antigonor. Las ditercncias que
prescntan ,o halt Atrihuitio a( litcrcncias gcllcticas tic la acti\idad
tic lors macrotagos .
Las
dcrs ccpas ranthicn dificrcn nortal)Icntcn-
tc ell sit capacitiad dc rcspucsta dent: :t las intcccioncs parasita-
rias, fcn( mtcno clue no sicntprc csta corrolacionado con la :anti
dad de anticuerpos yuc sintetizan

1 3. ? 71 .
Eosinofilos . Estas cclulas descmperian till Lapel important: cn
Ias respuestas del hucsped finite :t las infecciones parasitarias . Sc
Ila denurstracior clue cl grAlo tic cosinolilia ( ] tic a1 ). trccc tras ulla
intcccioSn dell: cictcrntinado gencticantcntc, ol)scnandorsc no-
tablcs ditcrcncias cntrc distintas cepas enciogamicas dc ratoncs.
Fn Ion corbacas t
.
en las otoj. ts sc han obscnado fer1 6ntenos pa-
recidos, cxisticndo una huena corrrC1 ,1 601 1 cntrc la rcsistcncia a
la intcc:i( in por ncniatodos a
.
cl ; grader tie cosinofilia.
Algunos genes ajenos al CPHtambien afectan al
desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias
Rccicntcntcntr sc hall Iteclto grancics . at: tees en la localizaciun do
logs loci title controrlan la suscc1 ,tihilitiad licit: :t 1 . 1 diabetes 1 1 1 C
Vitas ittsulinodcpcndicntc ~ DM1 1 ) ~ , una cnternicdad autoinntu-
nitaria . Eaton CSCtidiOS sc hall Ilc\ado a Cabo utili/ando la ccpa
do ratoncs Not), que dcs. trrollan cspontancantente una enter-
ntedad :uttorillntullital'i . 1 p:ue:ida :t 1 . 1 D,\IID 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 a . Sc hall
icicntificador al ntcnos l5 loci ( Icnicos cn lors ratoncs Not) i Lid- 1
a Lii. Solo, Lino dc Ion I( rcus I Idd- ly so: cncticntra ligacior al CPH
nuu'intt c1 1 cl cronursonta 1 ? , a
.
sc crec yuc codifica Ios propiors
antigenors CPHtic claw 1 1 . Los onros genes han sidor localizacios
cn taros crontosontas, pcro sit idcntidad V sits flinaonCS en la
tictcrntinacirn dc la susccl)tibiliciad o la rcsistcncia todatis no sc
conoccn.
Cuando se introduce en tin ratcin cl get) hnfitpr( tliterati) - o
i lpr'~ , cl animal dcstrrolla till sindrontcdinico caractcristico, Coil
sistcntc en la prcscncia dc anticucrpos anti ,AD\, factor reunta-
totidc, innttuto:ontplcjos :irculantcs t glonicrulomcti- itis . Lets ,a-
tones tantbicn prOcnccn atlcn( rpatias, dchido a la cspansit5n dc las
cclulas 1 ( D4 ( ,1 )S pcritcricas . Fstas :clulas TnoSoil tic rtattr-
ralcza n)onttdon:tl. sill( , clue disponcn tic dltcl- CIACS T( R. Sc su-
:; irioi inicialntcnte title cl sindrontc cra dchidot a algtin tictccto
drl 1 )n> :cso tic srlr:cioin ncgatica, pcro no se conttprcndia :onto
tin gcn conic, Ipr podia ntccliar este ctcctot . Rcciententente sc ha
dcntostrador que los ratoncs con cl gen lprprcscntan till tictccto
tiel antigeno CD95 o Fas, que csta coditicado por, till gen del
cromoscnna murinor 1 9. FI antmcno Fas cs una pro tcina trans-
nicntbran. t, dc la supcrlantilia tiel receptor FNF,
title
intcraccio-
na con CD951 . o Fast. tictcrntinando la nurcrtc celular progra-
mada of , apoptosis- . CD9; 1 . pcrtcnccc a la tamilia tlel factor tic
crecimicnto neniosor; 'nccrosis tumoral. EI tictccto del antigeno
Fas dobido a la nititacilm tic lpr pronoca anornahas en cl procc-
so dc apoptetsis . Sin embargo, no p:u- c:c yuc cstc tictccto, lfe:tc
a la wleccio5n negatisa ni a ] a generacio'rn en cl tinur do till rcpcr-
torior normal tic cclulas Trnaduras poxiti\as para till solo marca-
dori% IA iticntcincntc, Fas cs solantcntc trio, de lox ligandos yuc in
icricncn cn lo% proccsos tic apoptosis. F. n la actualidad so: crcc
clue cste defector prowca una expansion pet- itcrica dc las cclu-
las Tdoblcntcntc ncgati\as, asi corntot una acclcraciirn del sindro-
me autoinnninitario. El tietcCttr tic la apoptorsis tanihicn se cxpre-
sa en Ins cclulas B, pcrr for quo :sc acu1 1 ttrl:ur cclulas Bautorrcacti\as
ell la pcritcria.
( )tros CStU dlots sugicrcn title cl gcn
-
i1 Li, yuc Lid lugara till ti- -
notipo autoinmunitario parccitior al dc los ratcntcs /Pr, "Ipr pucdc
cjcrccr sits ctcctos mcdiante tin ntccanisinor parecido. Se ha pro
pucsto yuc la protcillA :odificada por illd cs till li( 'ando cictccti-
to del antigeno Vas . Asi, los ratoncsgld, j71 d yuc no cxprcsan cl
ligandor prcsentan tut t1 ctecur dc la apoptosis tic Las cclulas Bt
.
T
pcrilericas, ~ -
&S. 1 1
- rollan la enterntcciad autoininunitaria. El gen
,1 ild esta situatio en cl croinosoma 1 del raton. por to yuc consti-
tut- c orret cjentplo do: gen ajcno al ( :PiI que atecta al tirrtciona-
nticnto tic] sistcnta inmunitario. Fn htrntall05 SC han descricor sin-
dronics parecidos, rclacionados coil dctcctos cn la acti\'idad t
tintoon ,ic Vas.
Respuesta de los ,atones de Biozzi a las infecciones parasitarias
Fig. 1 3. 27. Las respuestas a las infecciones parasitarias de los
ratones de Biozzi son variables y no dependen de que sit
capacidadde respuesta sea alta o baia.
organismo
Tcruz ;
Biozzi altos
resistente
Biozzi bajos
susceptible
P. berghei resistente susceptible
P. yoelii resistente susceptible
L. major - susceptible resistente
S. inansoni susceptible resistente
Las secuencias retroviricas endogenas modifican el
repertorio de cell Tque expresan los ratones.
~Cualessonlas consecuencias biologicas de esta
modification?
~Por que ha conservado el sistema inmunitario a to
largo de la evolution tantas formas diferentes de
regulaci6n de las respuestas inmunitarias?
LECTURAS ADICIONALES
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Control genetico de las respuestas inmunitarias
Los ejemplos de regulation que se han expuesto en
este capitulo se han deducido a partir de modelos
artificiales. ZEs posible averiguar si estos
mecanismos actuan en un individuo intacto normal?
PowneF, Leach MW, Mauze S, et al. Inhibition of Thl responses pre-
vents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with
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Los mecanismos de tolerancia son necesarios porque el
sisterria inmunitario genera deforma aleatoria una graft
cantidad de receptores especificos de antigeno, algunos de
los cuales son autorreactivos ; la tolerancia impide que se
produzcan reacciones frente a los tejidos del propio
organismo .
La tolerancia timica central frente a los antigenos
propios (autoantigenos) se adquiere mediante la
elimination de las celulas T en fase de diferenciacion que
expresan receptores especificos de antigeno con alta
afinidad de union a los autoantigenos intratimicos. Las
celulas T autorreactivas de baja afinidad, asi como aquellas
que poseen receptores especificos de antigenos que no se
encuentran en el timo, maduran y pasan a formar parte del
conjunto de celulas T perifericas .
La tolerancia postimica frents a los autoantigenos se
adquiere mediante tres mecanismos principales : las
celulas T autorreactivas circulantes pueden ignorar la
presencia de los autoantigenos, por ejemplo cuando los Ag
INTRODUCCION
L. t tolerancia innatrn4aria CS tin cstado
tic
auscncia tic rcspucsta
hcntc a tin antigeno detcrtninadu ; cs inducida por la cxposicitm
prcia a dicho antigeno . Se ncccsitan mecanismos actiVos
tic
to-
lerancia para pre\cnir I : ts respucstas intlarnatorias trente a naiilti-
ples antigenos inocuets clue alcanzall las n)ucosas intestinal o res-
piratoria cn cl airs o cl alinactuo . Sin ctatbargo, cl aspccto nt : is
itnportantc tic la tolerancia cs la Attotolcrancia, yuc intpidc clue
cl organismo dcscncadcnc rcspuestas innaunitarias contra sits pro-
pios tejidos . En principio, dicho atacluc scria posiblc, ya clue cl sis-
tenaa inntunitario genera tie tornaa alcatoria una Cnornac cantidad
tic
receptores especificos tic antigenos iV. cap. 8 h, algunos
tic
los
Wales pucdcn prcscntar rcactiVidad dente a antigenos propios .
Por cantos, ] as celulas portadoras de estc tipo tic receptores deben
sercliminacias, titncional is fisicanacntc.
La autorrcactisidad sc impitic nacdiante pro)ceso)s que octarrcn
durantc cl dcsurrollo eclular, t
.
no csti pro granaada gcnctica-
ntcntc. Asi, micntras yuc los aninraICS laonaodgoticos tic dos cc
pas histoincompatiblcs AV 1 1 rccliazan los injcrtos tie picl procc-
detacs de la otra ccpa, sus dcscendicntcs hibridos F , I que
cxprcsan los antigenos de amhos progcnitorcs) no rcchazan la
pie]
tic
tipo Ani B , cn los laonaocigotos do la generation F , Vucl
Vc a aparcccr la capacidad
tic
rcclaazo do los injcrtos
tic
picl tic la
cepa contraria. Queda clam), por tanto, que la aptitud para dis-
tinguir entrc to prtipio y lo) ajeno sc adquiere durantc cl tic-
sarrollo : desdc tin punts) Lie vista inmtrnolcigico, to propio>- in-
cluVc todos los epitopos l; dctcrntinantcs antigcnicos I codificados
por cl All\ tic each indicitiuo, micntras yuc ctialyuicr otro cpi
topo es considcracio ajcno .
Sin embargo, no cs la cstructura tic una nto1 ccula PIT SC to
que tietCrtlalna si sera consider; ada propia o ajcna. F. xistcn otras ca-
racteristicas no estructuralcs tic tin cpitopo que tanabicn soil irn-
portantcs . Entre cllas SC cnCucntran:
" El momctito en yuc los lintocitos son cxpucstos al cpitopo
por prinacra Vcz.
" El Itigar en cl que se produce la exposition.
" La naturalcza
tic
las celulas yuc presentan los epitopos.
" El ninnero de linfocitos yuc resposaaden a los cpitopos .
Tolerancia inmunitaria
estan en tejidos y no se encuentran expuestos a la
circulation, o bien pueden ser eliminadas o se pueden
tornar anergicas, quedando incapacitadas para responder.
Tambien se puede mantener tin aparente estado de
tolerancia frente a los autoantigenos mediante la
desviacion inmune.
" La elimination de las celulas B se Ileva a cabo en la
medula osea: las celulas B en fase de diferenciacion que
expresan inmunoglobulinas receptores de superficie con
alta afinidad frente a antigenos de superficie propios, son
eliminadas antes de que abandonen el lugar en que se ban
desarrollado .
" Las celulas B y T autorreactivas pueden evitar ser
eliminadas an la periferia disminuyendo su ntimero de
receptores antigenicos .
La tolerancia artificial puede ser inducida mediante
diversos metodos, que se utilizan en la practica clinica para
evitar el rechazo de trasplantes y para el tratamiento de las
enfermedades autoinmunitarias y alergicas .
Historia
loco ticnapo ticspucs Lie] ticsctihrimiCnto tic la Cspccificidad
tic
los anticucrpos, sc comprenditi clue dchia cxistir tin ntccanisnao
para csit : u- la pruducciraa de autoanticucrpos . Aprincipit)s tic si-
ght Ehrlich acuiaci cl tcrinino , horror ; ttttotoxicus-, clue implica-
lia que dcbia cxistir till -plan rcguladc,r , que impidicsc la pro-
dUcCil)n de autoanticucrpos . En 1 938 , Traub indujo tOICrallcin
cspccifica cn rattmcs mcdiantc la inoculation intrautcrimt del Vi
tits tic la corionicningitis linf )citaria, ht que(JAM lugar a una in-
tccciiin que pcrsistia durantc toda la Vida. Al co)ntrario clue hrs
ratones normalcs, cstos ratoncs inoculadt)s no prtxlucian anti
cuerpos ncutralizantcs cuando craft cxpucstos al Virus a to largo
tic su \ida adulta. En 1 945, ((wen afirnao clue en tin tinico laucs-
pcd podian cocxistir celulas con antigenos propios \ ajcnos, a
raiz tic till < , cxpcrimcnto tic la naturalcza- con tcrncros gcnaclos
bicigtiticos . Estos aninaalcs intcrcamhian sus celulas lacnaatopo-
Vcticas 1 celulas madre) a traVes
tic
los Vasos sanguincos conauncs
do la placenta, por ht yuc cada till() de Cllos posse los ntarcado
rcs critrociticos
tic
anabos . ()sccn ohscrVo yuc los anin)ales prc-
sentahan tolerancia a [ as celulas cxtranas a to largo
tic
Coda
Sit
Vida, V clue no Iran capaces tic dcsarrollar respucstas tic anti-
cucrpcas ti-ente a los antigenos critrocitarios ajcnos . Esta obscr-
s acioin IIcVti a B UrnCt V F enner a proponcr que CI nton)ento
tic
exposition era tin factor critico en Id detcrn)inacitm de la capaci-
dad
tic
rcspucsta y, por tanto, cn cl rccono)cirnicnto do los anti-
genos ajcnos . Esta hipotcsis parecia loigica, ya clue Cl sistcnaa in-
munitarios sc suclc cntrcntar t todos los conaponcntcs propios
antes cicl nacinaicnto, no rcstilta cxpucsto a anti~-enos ajcnos
laasta dcspucs del n)isnao .
La ticntostracion experimental no SC ct)nsiguio) 1 )asta 1 953,
cuando tMedawar V cols . inclujcron tolerancia inn)unitaria ircntc
a alolnjerto% ( injcrtos hetcro , CnCU1 genencamcntc, pct) rcaliza
dos entre individuos tic una tnistna espccicl do picl cn stones,
n)cdiantc la invcccion do celulas alogcnicas durantc cl pcriodo
neonatal 1 4 . 1 ,x . B urnct pudo cncajar pcrtcctanrcntc estc to
1 1 C>mcrto ell su tetiria de la selection clonal i 1 9: 1 7 ), clue afirnaa
que tin cletcrtninado inmtmocito i una cclula B o 1 ' control) es
sclcccionado por cl antigcno v prolifcra, ciando lugar a tin clon
tic
celulas hijas, tocias cllas toll la tnisnaa cspecificidad . 1 )c acucrdt)
1 4
Tolerancia inmunitaria
coil s k i tcoria, los antigcnos yuc s c cncucntran dcs pucs del naci-
Inicnto actitarian clones cs pccificos de linlocitos , inictitras clue
los antigcnos clue s c cncucntran antes del nacintiento climinari-
an a Ios clones es pccificos f- cntc a cllos nus ntos , a los clue liurnet
L IC 1 1 rt1 1 1 j i1 6 -clones prohihidots o~~ . Es ta tcoria inlplica title todo el
repcrtctriot innuulitario dcbc s cr gencrado antes del nlonlcntot del
nacimicntot, port
ell
Ia actualiciad s abcnlos clue la ditcrenciacio ll
de Ios lintotcitrts s c prolonga dllrante una buena pane tic la \ida
adulta . Por tanto, cl factor clat- c ell la cictcrininacidn tic la capa-
cidad dc rcs pucs ta net cs cl grado tic des arrollo tic] indit itluo en
cl montcnto ell yuc cs cxpucs to al antigcno, s ino cl grado do u1 a-
tlurcz del lintitcito . Es ta s ugcrcncin tiic ltcctla por L cdcrbcrg
ell
1 959, en ,,it nlrtdifcaci6 n tic la tcoria do s clccciun clonal : los lin-
f tcltlts innladtlros title ciltran ell contacto coil cl ailtlgcno . tie tc -
rian s ontctidos a k in proces o de , allorto clonal, micntras clue
las cclulas maduras s chan activatlas . Ahora is s abc yuc cl rccicn
nacido cs ininunoconlpctente \ quc ell cl s e puede inducir tole
rancia frcntc a dctcrntinados antigcnos porquc cl tipo dc rcs -
pucs ta inntunitaria cs dis tinta a nitcl taincional ell cl recien naci-
do y cl adulto . Potr cs o, la antes ticnontinatla -tolerancia
neonatal ,. puccic cories pondcr eon cj culltlos tic cs tc tipo tie dcs
tiaciinl innttulitaria ,, fl . mas adclantci.
L ots tras cendentalcs des cuhrimientos dc la decada tic 1 96 0
dcntos traron la contpetcncia ininunitaria tic Iris lintocitos , cl Par
pct es encial del limo
ell
cl des arrollo del s is tcnla innlunitario t
.
la
cxis tencia tic dots s uttpothlacj ontes coordinadas tic linfocitos , las
cclulas T v 1 1 . Es tos tics cubrimicntos es tablccicron ] ,is bas es para
la im cs tigacion dc los nlccanis nlos Inolccularcs dc gcncracion de
tolerancia .
INDUC C IONEXPERIMENTAL
DE L ATOL ERANC IA
L a tecnologia de trans ferencia gcnica
ha permitido es tudiar la tolerancia
frente a aytoantigenos verdaderos
I I,ls ta IlaC C Poco, ell lots C Sttldlots c\pcnmcntalc~ tiolamclltc era
pwiblc inducir tolerancia artificial : s e inotculahan antigcnos o cc-
lulas aj cnas a lots aninlales c s e es tudiaball las rcs pues tas tic las cc-
lulas '1 ' o li ell difcrcntcs circlins tancids . Sin embargo, not s c s abia
has ta clue Pllllto cs tos nlodclos cxpcrimclltalcs SC aj us tab;ul a lots
1 C 1 1 01 1 1 eI1 0S tic autotrtlcrancia natural.
Induction de tolerancia es pecifica en los ratones
Fig. 1 4. 1 . Induction de tolerancia es pecifica en ratones frente a lot
inj ertos de piel, mediante la inyeccion dlrante el periodo neonatal de
cclulas de bazo de ratones de otras cepas . En condiciones normales ,
lot ratones de la cepa Arechazan los inj ertos de ratones de la cepa B.
Sin embargo, s i s e inyectan a k in raton recien nacido de la cepa A
cclulas de k in raton de la cepa B, a las 6 s emanas el raton receptor de
la cepa Amues tra tolerancia a lot inj ertos de piel de ratones de la
cepa B, aunque s igue rechazando los de otras cepas (C ) . Es te
fenomeno s e debe a la des viacion inmunitaria (v. texto) .
Hot\ cn dial los ouctoulos dc trans tcrcncia gcnita haven po-
s iblc la im'es tigacioin dirccta tie 1 . 1 autottotlerallcia . Es tos nlcto-
tiots pcrntitcn introducir k in gcn concrcto ell k ill rat6 n eon k in
tras tinldot ucnetico hicn definido Allalizar s us ctectots ,obrc cl
des arrollo del s is tcnla innlunitario . Adcnlas , s i el gcn introduci-
dtt s c encucntra ligado a k in promonor es pecifico tic tin tcj ido, s k i
expres ion s c pucdc linlitar a tictcrntinatios tipos cclularcs . El
producto protcico codifcado ell cl trans gcw~ cs cons idcrado
por cl s is tcnla innlunitario k in trrdadcro autoantigcno, por to
yuc s us etcctos pucticn s cr cs tudiados in rirn ,in los trauntatis -
inots
ill
los proccs os inflaniatotrios quc s uptulen C l intpl,utte tie cc-
lulas o tcj idos aj cnos . Adenlas , la cepa progenitora t
.
1 : 1 cepa
trans genica s on id6 ncas tiara Ilct-ar a cabo cxpcrimcntos contro
IaC IOS

para Ios cs tutiicts tic trans fcrcncia tic lintocitos , to quc

Soil collgcnicas , cs ciccir, diticrcn s olanlcntc ell k ill locus .
P. unbicn s e puedcn crcar ratones trans gcnicos ell Iris clue todos
los linfitcitos 1 1 o T exprcs cn k ill s olo receptor antigcnico, to clue
pcrmite cntcnder ell dctallc los n>ecanis ntos tic tolerancia al po-
dcr auntcntar la t~ccucncia dc cclulas prccurs oras cs pccificas para
k in antigcno . Por ultimo, la aplicacion do la -nlutagencs is diri-
gida " > Ila pcrmitido a los innluntilogos ehminar genes es pecificos
para podcr es tudiar la inlpotrtallciatic s us productots ell la trtle-
rancia innttinol6 gica .
Exis tcn trcs s is tcntas para inipcdir yuc los fntocitos autorrc
actitos rcs ptaldan a los autoarltj ;coos :
" Ehntinacirtn clonal : chnlinacion tis ica de las cclulas del re-
pcrtotrirt en alguna talc do s k i proces o dc nladuracion .
" Ancrgia clonal : rcgulacir`tn ncgativa tic Iris mecanis ittos in-
trins ccots tic la rcs pucs ta innninitaria .
" Supres ion: inhibicidn tic la actititlad cclular mcditntc la intc
raccioin toil o tras ccIuL ts , cotnlot las ytic produccn citocinas in-
hihidrtr,ls rt los lintocitos anti-idiotipicos , title reconlocen al pro-
pirt rcccptrtr de antigcno .
Exis tcn nuntcros os tactorcs yuc tictcrntinan cual do cs tos nleca-
nis ntots s e aplica a cada lintocitot ;autorrcactno concrcto . Entre
cllos NC cncuentran : 1 'h C l grado do nladtlrez dc la celula clue s e
prctendc s ilcnciar, 2i la afinidad tic[ rcccptrn . por C I autoantigc-
nrt, 3I la naturaleza del antigcno, 4)
,it
conccntraci6 n, 5) s k i dis -
triltucihtl tis ular, 6 i s k i patron tic cxprcs ion y i h la dis potnibili-
t1 at1 tic s cii ;dcs cotcs timulantcs . ( : onus rcgla general, ell ;lus encj a
tic s enates C OC Still1 l1 1 ;1 1 1 te5 C S nlas irccuente quc Iris antigcnos pa-
s ell des aparcibidtts para I : 1 rcs pucs ta innrtinitaria .
TOL ERANC IA TIMIC AC ENTRAL
FRENTE AL OS AUTOANTIGENOS
I as cclulas T s c dcs arrollan ell cl tinto a partir dc ill -C C Urs ores clue
atin not hall expcr-inlcntatlo la rcol-C lenacirin tic tits genes dc s us re-
ccptotrcs tic cclulas T fTC R) . Es tos genes s c rcordcnan dllrante
cl proccs o do des arrollo dc lot lintocittts tinlicos , do tat forma
quc 1 ;1 1 , celtllaS T exprcs an finalntcntc l ('Rclue Its pcrntitcn re-
crtnrtccr lot productos o peptidos procedcntcs tie la cicgradacion
tic Iris antigcnos cxpucs tos
ell
cl s urco tic las ntoleculas ( . PH co-
dificadas por cl complcio principal dc his tocontpatibilidad (C PH I
tic] Propirt organis nno ( calls .
El timo s elecciona las cclulas T clue pos een
receptores capaces de unirs e a los Ag as ociados
a molcculas C PH, pero elimina las cclulas clue
pres entan una afinidad exces iva por alg(in
autoantigeno
L a alta s rlocidad dc pro,litrratiorn dc loos timr,citon s c cc cony
pcns acia potr una dcs truccir'tn ntas ita do Iris ntis nlrts : la grin nta-
totria tic lot timocitos dohlcntcntc pos ititos i ;( 1 )4'( : l)8') s on
tics truidos
ell
cl s cito del onto . Es to cs dchido principalltlclue a
la rcorticnacion altcrrantc do lots genes do los TC R(quc inlpide
yuc s e protduzca k in TC Rutil ), ,1 la s clcccion ncgatit-a
Y
: al re-
s emana 0 s emana 6 s emana 7
inyeccion a k in
inj e-os de pie
raton recien nacido r`. I Inferto Bno its
(cepa A) de
piocedentes de
rechazado, mientras
cclulas de k in raton
ratones de las
clue el C s i
de la cepa B
cepas ByC
B C
chazo de [as celulas ell cl proccso do seleccion positi\a. l;n cstc
ultimo proccso sort SCICCCionactts \' Pucdcn sobres' is' ir Ias celula,
Tclue presentul un. t cierta a\ idez poll - Ins rcgiones polinlorticas
dc las nloleculas CPI 1 iAz. 1 - 1 . 31 : Ias Cclulas fson cspucstas a Ias
nloleculas CPHLic [as Cclulas cpitclialcs corticalcs, \ so: crcc quc
la union a las nlismas inlpidc yuc las Cclulas CXPerimcntcn cl
proccso do nlttertc Celular programada . Este proccso dc seleccion
positi\a garantiza quo: Ias Cclulas - I' nldduras solanlcntc ser: ill Ca-
paces dc reconoccr pcptidos cuando cstos se encucntren situa
dos en el surco dc union dC I1 l0ICCLII : ts CPHpropias, por lot quc
estas Cclulas estarau sonletidas a restricciotn CPI I . Sin embargo,
la seleccion positi\a no inlpide c: l desarrollo do Cclulas l coil
TCRdo: alta afnidad frcnte a pcptidos \' molcculas (' PHpropias .
PorUanto, cs neccsario k ill proccso Lic seleccion ncgati\ a I\era si-
lenciar a estas celulas coil clc\ada rcacti\idad trentc a lots
auto-
alltlgellos .
Los mecanismos de seleccion positiva ynegativa
Tanto cn Itt, pr()cesos tic sclc- i(ul ptlsiti\a c(ml() Cn I(), tic: ,c-
lelcl(tll Ile`;. 1 tl\,l soil oclc,alllri prUCCSos dc rccollocllllicllt() tic
pcptidos propios asociados a nlolcculas CPHpropias . ;Conno c,
posiblc cntonccs yuc scflalcs iniciadas a tra\ es de k in mismoTC R
condUZCall a resultados ditcrentcs? Se 1 1 . 1 1 1 prOPucsto Lifts tCOl"ia5
para csplicar cstc tenonxno :
" La tcoria cuantitati\- a plantca yuc k in pcgUCilo ntinlcro do
conlplcjos pcptido- CPHcjctcrolilla una SCICCCiOll positi\a,
micntras yuc una Bran cantidad do lots misnlos cictcrmina una
seleccion negati\ a.
expresion aleatoria del repertorio

seleccion positive :
exposicion a molecules CPH de TCRui3
precursor

baja up
MTCRs
Via de desarrollo de los timocitos murinos
pequena cantidad de aft
Fig. 1 4. 2 . Los timocitos precursores se desarrollan en el cortex y
originan celulas (, doblemente positives , que expresan pequenas
cantidades de TCRall . Estas celulas se someten a k in proccso de
seleccion positiva quc solo superan las capaces de interaccionar con
molecules CPHde clase I o II del epitelio cortical . Las no
seleccionadas presentan k in proccso de mucrte Celular programada
CPHde
clase I
epitelio
cortical
Tolerancia timica central frente a los autoantigenos
" I, . 1 tcoria Cualitati\ . 1 Ptxtttla yuc (iitcrcntes complcios CPH-
pcptido indUCCn distintos tilxts dc sclial a tra\ es C1 cl mismo rc-
Ccpton- dc la CCIIlId h, pro\ocando una seleccion positi\a otic
gati\ a.
La tcoria cuantitati\. 1 cs apo\ada por experinlcntos coil ratolics
transgcnicos yuc cxprcsan cl TC . Rpare la protcina basica dc
miclina, k in autoantigcno I)rcscntc en la miclina quo : rodca los
axoncs ncrciosos . El cpitopo pcptidico natural cspecitico dc
csta protcina reconocido por Ias Cclulas Tell una ccpa do rattin
se liga con mu\ haja afinidad coil cl C . PHdo class 1 1 adCCUado
\, Conl(t CttnSCCUCncia sic csta union, ]JS Cclulas Tcspccificas
dc cstc cpitopo cscapan dc la seleccion negati\a cn cl tinul .
CU : lllel0 SC inycctan analogos do cstc pcptido capaccs de unir
so: a CPHcon Bran atinidad a cstc mismo rattin transgenico
TCR, los timocitos innladuros suf' en una seleccion ncgatica \
mucrte por apoptosis {_f?a 1 4. 3' . Parccc claro yuc CI ntimcrot
Lic complcjos pcptido- CPHyuc so: prcscnta a la cclula Ten
o1 csarrollo dctcrlnina si la celula sobrc\ i\ c o no . Los cpitopos
propios coil mucha tendencia a tormar complejos cstabIcs coil
las protcinas CPI I induccn con m: is frecuencia fenrinlcllos de
sclecci(Sn ncgam a.
La tcoria CUalitati\a surgioi pare csplicar yuc la modification
do lots cpitopos de Ias Cclulas Ta ni\cl dc lots residues respcnlsa
hlcs de la intcruccion coil cl receptor do: la cclula 1 ' f anragonistas
TCR' ) nlcjorc la seleccion positica conlparacia con cl cpitopo ori-
ginal f agonistaI en czpcrinlcntos Coil CUlti\ - o tinlico. Sin embar-
go, Ias cios tcorias not so: CSCItICCII nTtttuanlcntc. En cl nlonlcnto
actual sc puccic nlcdir la afnidad de union do TCRpurifiCadt,
seleccion negative:

conjunto de
exposicion a antigenos propios celulas Tmaduras
i
mucrte Celular
programada
q' c

c ltidaa ii?
sin interact . con
CPHde clase I
+ pcptido propio
CPHde clase I
IL + pcptido propio
celulas
dendrlticas,
macrofagos,
epitelio
n- dular
CPHde clase II
+ pcptido propio
sin interact . con
CPHde clase II
+ peptido propio
destruc. cel.
inducida porTCR,I
(apoptosis). Las que interaccionan con molecules CPHde clase I
pierden el marcador CD4, ylas qucinteraccionan con CPHde
clase II pierden el marcador CD8. Finalmente son eliminadas las
celulas autorreactivas, mediante la interaction con pcptidos propios
presentados por celulas presentes en la region limitrofe entre el
cortex yla medula oen la propia medula.
Tolerancia inmunitaria
La seleccidn negativa de los timocitos se relaciona directamente
con la afinidad delos peptidos por las moleculas deCPH
Fig. 14. 3 . Este gel de agarosa, tenido para ADN, muestra el
gradode apoptosis (fragmentation de ADN) de los timocitos
obtenidos en ratones transgenicos (que expresan el TCR
especifico para el peptido Act-9 de la proteirla basica de mielina)
en presenciade peptidos con afinidad creciente por CPH
de clase I I .
Calle (1) un peptido irrelevante.
Calle (2)el peptidode baia afinidad autentico (Ac 1-9).
Calle (3) un analogo con afinidad intermedia por CPH
(Acl-9[4A1).
Calle (4) un analogo dealta afinidad por CPH
(Acl-9[4V]).
Calle (5) otro analogode alta afinidad porCPH
(Acl-9 WD.
por las ntolcarlas (:I 'H cart adas coil peptidos agonistas oanta-
gonistas . EI I VRforma contplcjos inestables con los complcjos
pclitido antagonista-(CPH, queinduccn una seleccion positisa en
I os cstudios do cultito tilttll0 (fijf . 14. 4'). El mismo T(Aforma
contplcjos rclativamcntc cstablcs concl complejo agonista, dc-
tcrntinand(r una sclccci()n negativa cn ]as misntas condicioncs .
1?stos dat(~s cspcrintcntalcs aunanlas tconas cualitatisa y cuanti
tatisa t- cxplican cl modclo cinctico, scgun cl cual la tclocidacl
do disociaci6n doT(:Rdel complejo peptido-(a'Hdctcrmina las
propicdadcs do la aclccci(in negativa opositiva. 1 . a asidcz global
do la intcracci(in
Lie
las celulas 1,
Coil
]as AP(; timicas fji(z. 14. S
v- icnc dctcrntinada por:
" El numcro do contplcjos peptido CPH, quedepende do la afi-
nidad del epitopo por cl elemento de restriction (TH.
" I 'll numcro do 1Y; I t

de moleculas correceptoras importantcs

cvprcsadas sobrc las celulas T.
" I . a afinidad (lei TCRcspccifico por su ligando. .
La afinidad de TCRporel complejo peptido-CPHinfluye
sobre la seleccion positiva
Fig. 14. 4. Se puede determinar la afinidad de TCRsoluble por
los complejos formados entre diversos peptidos yel elemento de
restriction CPHadecuado mediante tecnicas biofisicas, como la
resonancia de superficie. Existe una correlation directa entre la
semividad de la TCRunidaal complejo peptido-CPHy la respuesta
producida porcelulas Tmaduras que expresan el mismoreceptor
(agonista > antagonista> peptido irrelevante). Sin embargo, en
los cultivos detimocitos, la adicion del peptido agonista hateque
se eliminen las celulas en desarrollo (seleccion negativa),
mientras queel antagonista estimula la seleccion positiva, to que
demuestra que la interaction de baja afinidad estimula una
seleccion positiva y la de alta afinidad estimula la seleccidn
negativa.
La correlationentre la avidez y la seleccion de los timocitos
0
0
E
C
O
U
U
N
d
N
muertecelular
programada
seleccion
positiva
avidez
seleccion
negativa
Fig. 14. 5 . La avidez de la interaction entre la celula Ty un
peptidoantigenico presentado por una CPAdepende del nivel de
expresion del complejo peptido-CPH (CPH+ peptido) sobre la CPA
y tanto de la afinidad como dela expresion de superficie del TCRy
las moleculas correceptoras (TCR + molecula correceptoras) de la
celula T. CPH+ peptidodepende de la afinidad del peptido por
CPHy dela estabilidad del complejo una vez formado.
TCR+ moleculas correceptoras dependen de la afinidad delTCR
concreto porel complejo peptido-CPH, el nivel deexpresion de
TCRen la superficie celulary la expresion apropiada de las
moleculas correceptoras.
naturaleza del semivida (s) seleccidn de
respuesta de
celulas T
peptido timocitos
maduras
agonista ++ ocgau~~~ ++
antagonista + positivo +
irrelevante
ausencia de
efecto
La cronologia dela seleccion positive
y la determination delinea
il'oryur eliminan I ( is tim( ( cit( ) s un, t tic SUN I I I ( ( lectrlas c( nreccl)
toms c'luctlan c( ( mpr( unctidas hatia una linca concrete ( ( a4o
CD8i?LAscl60( m 1) ( mma sc 1) r( ( duce en los timocitos innta-
duros que c\presan toda) ia CD4t
.
( l) 8y solo las cclulas doble
mentc l) ( nititas con tin T( . R
tic
esI ) ccificidad al) nrpiatia poetic
sufriresic proccso de seleccion positiu pare c( ( mcrtirsc en una
cclula con I x) siticidad % ( ilo pare una molecule. l t dctcrminaci6n
por una linea concrcta sc detx a la interruption sclcctna tic la % in-
tesis
tic
la otra ntolecula correccptora . En I ( ts rat( mes, esta in
terruptihn sclcttit : t tie I I I sintesis del correccpt( n' sc produce cttan
doles cclulas d( lhlemcnte positi) as reobcn las sctialcs adccuadas
pare la , clc-t( ( 11 I ) ( x, 111( l

h, T. 14
. 2 1 .
El momento y el lugar en que se produce
la seleccion negativa depende de varios factores
dr . 1sic Ll, ccluLts I -
cn pr( ( . c, ( ( tic desarn, ll( ( , I I ( ( % aut( ( atmgen( ) s, la ttiticz conlunta
del iY'R s
.
do las m( dcculas acccs( ( ri . ts ( CD8( ( ( '1114) fictttc al
complcjo tormado lair cl l, cptido prol) io y la molecule CPI I I ) r( t-
pia t
. Cl
til) o tie cclulas
( ] Lie
I les an a caho la clitninaci6n . Para quo:
sepr( xiuz i, t d pnxes( r tic selctti( in
net
ati) a no sttclc scr ncccs, tria
la intertencitin do cclulas presentadoras do antigenos I CPAI cs-
pecializ adas: norntaltncnte, las cclulas cncargadas tic] mistno sue
len ser I : ts cclulas dendriticas del tinto o los macr( itagos, tiuc
abuncian en la region limitrote cntrc cl cortex

la medula del
timo )
.
quo: [ ) ( ( seen Bran cantidad tic molecules ( - I '1 I
tic
clascs I
t 11, tic t, tl to( rltta tluc sc l) uedcn unir a lax cclulas I yue prcscn
tan una alto t) idcz l) ( r I ( ts peptid( n l) rol) ios

1-1 . ( , ; x . Tanthicn
puedc ( I ue intcr) - cngan algunos tie lax cclulas CI ) itclialcs medula
Celulas del timo que intervienen en la seleccion negativa
Fig' 14. 6. La poblacion celular que se ocupa de la elimination
cons, ste en macrofagos de la medula osea y celulas dendriticas, y
se situan predominantemente en la region limitrofe entre el cortex
VI I I medula. Otras celulas que pueden intervenir son lox propios
timocitos, mediante su propiedad de veto, y algunos tipos de
celulas epiteliales del timo, probablementesituadas en la medula
del mismo.
Tolerancia postimica o periferica frente a los autoantigenos
-
res s
.
corticalcs. ( ) tras cclulas quc tambien I ) ucdcn participar en
cl proceso tic climinaci( in son los I ) ropios timocitos jfrq. 14. x5 / .
La seleccion negativa se realiz e mediante senales
de muerte
h\I SI Clt una cric ( it lllccani, nu( , rcsl) ( ) rts, thlc, do la nrtrcrtc 1( ( n.
apoj) t( tsis tic I os lintiuitos nt : tduros, cntrc los ytic SCindurctt las
sctialcs 1) roducidas I ) or Fats, ( ' TLA-4 o cl receptor tic 'L\F
( ~ . nt . i s , ttirlante 1 . l . t selecii( in ncgati) a
tic
I ( rs tintocitos dol) I c
mcntc negativos cs especial, ya yue cn ella no participa ningun( t
tic
cstos procesos.
0TOLERANCI APOSTI MI CA0PERI FERI CA
FRENTE ALOSAUTOANTI OENOS
Algun, ts cclulas T autorrcacti, ts escapan tie I ( ts proces( ( s tinti-
cos tie seleccion v aparcccn cn la circulation 1) eritcrica, tic forma
yue sc huctlen obtencr ion lacilidad hntocit( ts T autorrc . t : tisos
trentr , t I ) cl) tidos deri) ados tic antigenos tisularcs cspecifcos,
: ono la pr( ) teina h, isica
tic
midina, cn la sangre peritcrica tic
personas sanas . Los I intoritos T cscapan do la destruction tinti-
ca I ) or :
" \( ~ todos los antigenos propios sc csprcsan cn cl timo.
" \( r todos los cl) it( rpos propios se unen con la sttficientc afini-
d, td c( mto part l) roducir los c( I mI ) I cjos pcptitlo-CPH cstables
ne: esari( ts I ) au -a la clintinati( nt tic I aS cclulas T.
" \( ( tondos los I CR Sc unctt : t stts rcslxcti) ( ) s ligaandos ion ht su-
ticicntc atinidad conto pare Line se climinen lax celuLts T.
Sc puedc cvitar yue cstas celtdas autorreactitas atayucn lox teji-
d( ls methante cuatro sistemas distintos:
" I gn( , rarlos.
" Anergia .
" \fucrtc telular.
" Dcss iari6n/ suprcsion inmunitaria .
Algunas veces lax celulas Tpotencialmente
autorreactivas ignoran a su autoantigeno
I , t c I ii1( ) I I I ell( (

tic iun( ( ralI CI Ado 1( ( , auto ( anI I t~ clt( ( s sc : ( ) I tstdera

MI At( ( rma pasica tic t( ( I crancia innum( ( I ( ( >; ic, t s , i produce en lax
sip, uicnlcs situa0( I ncs:
" Cuando lax cclulas Tautorreactitas no son capaccs de pcnetrar
, t tr . ts-cs de una barrcra endotchal tras la yue sc cncuentran
: onfinadas lax celulas portatl( rr, ts del autoantigcno.
Cuando, a pesar tic haber atras csado dicha barrera, I : ts cclulas
no I xtctictt ser acti, adas dchido a que:
a I La cantidad tic autoantigcn( ( cs tientasiado pcyucna c( , nto
pare ser detect aria .
bl EI autoantigcno se cncucnira , ituatio cn celulas tisularcs
flue n( ) csprcsan molecular ( a'1 I o e\1) rcsan nntc I ) oca can-
tidad tic lax mismas.
c I \( 1 hat - suticientcs cclulas " I corno pare organiz er una res-
pucsta inntttnitaria eficaz .
d1 El antigeno sc presenta en ausencia tic oxstimulaci( in .
La coestimulacion tic I ( ts lintocito% 'I ' alutic a la neccsidad Lie 1111a
scgunda serial, adcmis tic la inducida p( rr TCR, scnal yue
aumcnta la proliteraci( in
tic
lax cclulas T y sus tiutcioncs ctecto-
ras, coma la production de lintitcinas y la cit6lisu . Varian m( dc-
culas tic superficic tie lax cclulas T pucdcrt actuar canto c( tcsti-
mulad( rras, pero la m: is importantc cs la via 117 ( '1) 2 8/ ( , " I 1 . : 1 4.
CD2 8sc crpresa cn la supcrficic cclular, nticntras quo: CTI A4
sc cncuentra sobre todo en cl interior cclular \ su lintitati, t cr-
prcsi( in tic supcrticic depende
tic
rI ( 'R. L. a expresi( ) tt de 117 cn lax
CPAes nccesaria pare la presentation de muchos antigenos. La
prescntaci6n
tic
antigettos en auscncia do sctialcs coestI ttI UI , tdo-
ras, c( mto sucedc cn lax cclulas del l) incrcas, puedc hater yue cs-
tas cclulas sc ignorcn o inducir ancrgia, en tiutci( in do la natura-
I cz a del antigeno y tic la avidez tie la interaction .
Tolerancia inmunitaria
La anergia constituye kin mecanismo de tolerancia
periferica
Las cCIuLis I)uCdc+t I , CrJCr sti c ; tl , : lLid, ld tic rcsl)ucst . t tr ; t> Lt cilli-
siom
tic
sena]Cs a trdtts tic ski 1(R . I'M printer lugar, I)uCCIcil
rcducir ski nitmer() de de molecules correceptoris, Como
COIl5CCLICIlCi, l tic la actIVuci6n, tic forma 1111C ell S ittlaCiOlICS Lie
Cstinlulaci(')Il cr(inica sc puctic Ilcgar a la ancrgia . l . a ancrgia sc
define co, nlo - kill cstado cclular en ell quc ell lintocito I)crnlanc-
cc li\o, pert cs incapai do dcsarrollar cicrtas resl)ucstas tun-
cionalcs, aunquc so: IC cstimulc do furnla adccuada a tratcs dell
receptor especitico pare alltigeno v tic otros rccepto, res funda-
mcntalcs pare ski activ aci()n " " . S e puedc inducir coil faciliciad till
cstatlo tic ancrgia in ritrv cn los lilltocitos T metliantc la acti-
\acids tic ski TCR(scf al 1 ) ell au, cncia tic COCS 6nll11: 160 11(sc-
fial 2 'I t nlcdiantc antagonistas pcptidicos cn prcscncia tic csta
segunda seflal . La ancrgia producida po, r Calla
tic
COestinlula
cion sc ptictic corregir estimulando : a [ as cclulas T con lt . - 2 .
1)arccc posihlc repr(xlucir kin Cstado similar in niv or metliantc la
in\ccciinl
tic
supcralltigcllos I)otcntcs . S in embargo, todasia sc
CiisCUtC la inlportancia tic la ancrgia conlo nlecanisnlo
tic
la to
Icrancia periferica frcntc a los autoalltigenos, la quc pareceria
peligroso confiar ell kin mecanismo yuc se puctie rct emir con ci-
tocinas, como la II- 2 , pure conscguir la atitotolcrancia, sa yuc
ell CS tC C3S O I)r()CCS US IllflaIllattl'IOS tral, S ltt11" I(, S t llna rcsl)llcs-
ta inmunitaria frcntc a una inteccion ptdrian inducir cuadrts
autoinmuncs . En rcalidad, intiCIlaS tic Ias dcscripcioncs tic In
ancrgia in hirn refejan en realidad kin estado
tic
paralisis indu
cilia cn los lintilcitos antes
tic
sit +nncrtc progr inacla, tic forma
quo: sc dchc contcmplar la disminuci6n cn cl nunlcro tic rcccp-
to, rcs, la ancrgia s, ell illtimo termino, la nnicrtc cclular, conlo
till comtinu() quc dcpcndc
tic
la nlagnitud . la duraci()n dell cs
tinrtilo antigcnict .
Muerte cellular periferica
I i CI inlin . tci()1l cxtrltinlica tic 1, 1% CC lulas T Cs kin inlportartc pro-
tcso, tent(, pare ell mantcnimiento) tic la autotolcrancia coin)() pare
cl cquilihrio normal tic] sistema innrimital- io . I)espucs de la acti-
\aci(')ii antigenica, la nlator partc tic Ias cclulas T muercn Ilot-
apoptosis, lo, yuc pcrinitc tanto ctntrolar la rCS I)ucsta autoin-
nlunitaria co> nlo nl : ultener till lainaf o adet uado de la poblaci(in
linti, citaria .
La climinaciom periferica tic Ias cclulas T se base en la union
tic Fas con sit ligando o Lie '1NF con ski receptor. La consi~guicn-
tc transduccion tic selialcs actin a protcaS as parctidas a la cnzima
conscrtidora tic 11, 1(3 (ICE), cnctrgatlas
tic
la nulcrte cclular
progranlada nlcdiantc apoplosis . Las dcticictlcias getleticas tic Fas
l- / 'o
ski ligando pticdcn producir procesos linfoprolitcratis- os en
, atones )
.
Inu, ulos . LOS lintilcitos T aumcntan la cxl)resio il dell It-
gando do Fas cn Lt s{ II)(: rficic cclular CICS I)ucs tic la acti\ aci(in an-
tigeniCa . La Union
tic
Fas coil Fasl. , tart() ski forma lipda a la
cclula conic la soluble nlcdiantc digestion clv inlatica, translllitc
la I'S CIial tic la nnicrtc . , a [ as cclulas')' proximal, Cn till prtccso
tratricida (Jiq. 14 . ` ) . llctcrminados tcjidos cmplcan Ias pare pro-
tcgcrsc tic Ias rcS I)ucstas innlunitarias pcrniciosas, tic forma yuc
tcjidos conlo la retina o cl tcsticulo expresan cl ligando do Fas
quc les protcgc do la iccioin
tic
los lintilcitos T acti\ albs.
(''ITA- 4 tainbicn dcsenlpcia una ill)pou - tantc IIIIS I(`lil regula
flora negatita . Los , atones defcitarios para cstas molecule de-
sarrollan proccsos linfoprolifcrativ os parccitlos a Ills pr(xitttidos
po, r cl deficit do Fas ) tanlt)icr S uti- cn cntcrniccl : uics aut(Iintlul-
nitarias. Una tcl acti\ados, Its linfi, cito, s T aunlertall la exprcsioll
ell S UPCrficic
tic
GITA- 4 l )'. ftR. 11. 51. I . a union tic csta nl()Iccu-
la lace title sc inluha la production tic 11. - 2 ticpcndicntc
tic
('D2 8, la cxprcsioin tic los rcccptorcs para IL- 2 )- la progrcsion
del ciclo cclular en ]as cclulas f acti\adas. La ulli(nl silllult . incl tic
I ('Rc (` 1TA- 4 produce la nulcrte cclillar, yuc sc puede imps.
till- anadicndo ll . - 2 . La cocstinntlaCioin po)r la nlo1CCula 117 I)tiC-
tic teller CIos Ctcctos (/ iq. 14A:
" ( . a union de ('1)2 8 aunlcnia Ll produccioin de ll . 2 , la cxpre-
si(')n dell receptor pare Ill . - 2 v fa\orccc la progrcsioll dell ciclo
cclular ell las cclulas T icti\ati : l, .
" La union tic CTLA 4 bloquca ] . is irsI)ticstas depentiierltes
tic
(1)2 8, intcrrunlpc Cl ciclo cclular \ produce nttterte cclular, al
disminuir ll . - 2 .
I)or tlllto, CI Ctccto tic la cocstinnllaCi(')Il po, r las molecules B '' tic
l ; ls CRA dependc tlel find cquilihrit entre la c\prcsion dc ('D2 8
(I'LA- 4 ell la sul)crticic
tic
IA', cclulaS C . La cliininaciim
tic
CTIA 4 deinucstra quc Ias senalcs negatisas cinitidas por csta
nlolecula ticsenlpeflall kill papel csencial ell la rcgulacioin tic Ills
linfOCitos I autorreacti\OS .
Desv iacion inmunitaria
I . . t tolerancia I)critcrica II . ltia lo, ', autoalltigcrOS I)uedc scr itt-
jCtci(, s ; tr . tic tinnl . l tluC la inducci(')jl experimental do tolerancia
dente . l till antigeno puedc mantcncr la tolerancia o suprinlir la
rcspucsra inmunituria frcntc a orro scl; unclo antigcno, sicmprc
yuc anlhos antigcnos guardcn alguna rclaciml tisica o estrliltU
ral (cons(, cstar cr cl misino) tcjid(, 1. late len()iilcno indica quc
cn la tolerancia hay iniplicados (arts fenoincnos quc no son ig-
norar una cclula cictcrnlinacia (, la 1IIUC11C teltllar. Una posihlc
cxl)licaci(in tic dicho tcnomcnt scria yuc cxistan dos pohlacio-
ncs tic lintilcitos T, quo: I)roduccn distintas cittcillas. Muclras
cnlcrnlcdadcs autoillnlunitarias infamato, rias son producidas por
]as cclulas Tit l, quc produccn cit()cinas co)nl() I FN' N TNFa.
1 ts citocinas prodt+cidas por I'lt2 ( HA, 11 . - 5, IL- 6, 11. - 10 ! 6-
La importancia dell sistema Fas en la muerte de las cclulas T
Fast soluble
Fig. 14 . 7 . Las cclulas T activ adas expresan tanto Fas (CD95) como
ell ligando de esta molecule (FasL) . Los danos fratricidal (1) se
pueden producir por contacto cclular directo o por escision dell
FasL y la union de Fas por la forma soluble de ski ligando . El
suicidio autocrino (2 ) se puede producir tambien por la interacci6n
entre FasL soluble y Fas.
c i l i t a n l a produc c i on c i c a n t i c uc rpos, pc ro t i n c t c c t or t i rn da mc n
t a l de a l gun a s c i t oc i n a s de est c t i po, c omp 1 1 . 1 0, es l a di sn t i
n uc i on do l a s fun c i on c s c l c c t ora s dc l os rn a c rot a gos, i n c l ui da IA
prc sc n t a c i l m do a n t i gen os a Ids c el ul a s Tt i l

Ti t si rgc n c s
1 0. -? . Dc c st c modo, Ids c el ul a s TH2son rc spon sa hl c s c i c
suprun i r a l gun a s respuest a s i n l l a n ra t ori a s i c i c hi pc rsc n si hi l i da d
ret a rda da ) . El IF\y produc i do por Ic rs l i n t i rc i t os'I't l I puedc i n a
pc di r quc Ids c el ul a s TIMse c omi c rt a n en Lt t 2. Est c t i po dc
dc st i a c i on i n mun i t a ri a SC c i c sc ri bi c i It a c e rn ds dc ;0 ,t ri os pa ra
desc ri hi r c c n n u t i n An i ma l c on c rc t o podi a respon der a l mi sn t o
a n t i gen o dc don s forma s c ompl c t a mc n t c di st i n t a s. Los c oba sa s
sen si bi l i za dos Coi l t i n a n t i gc 1 1 c r c n a l t i n t i n a produc i a n n i c c l es el c -
va dos do Ig( ;I, pc ro n o dc s. u- rol l . t ha n un a rc shuc st a dc It i pc r-
sc n si bi l i da d rc t a rda da , mi c n t ra s quc est a s mi smc rs Al l i n t a l c s si
desa rrol l a ha n c st c t i po t i c respuest a c l a n dor SC SCIISIbi l i Za l l Coi l
el n t i smo a l l t i gc n c r en l a sol 1 1 c i t i rt a dt- ut - a n t c de FrCUn d c c Nt t p1 c
t a . Sc st rgi ri o quc l a c a pa c i da d dc t i l l a n t i gc n c r dc i n duc i r res
puc st a s -c c l ul a rc s,, o -hun t ora l c s- podri a rc t l c ja r l a a c t i ra c i c i n
dc dos bra zen s n n rt u. un c n t c CXc l usc n t es dc l si st c n t t i n n rt rn i t a -
ri o. Los r-esul t a dos dc est e c speri n t en t o rc presen t a n si n duc l a
t rn d forma dc c i c ssi a c i c rn i n n rt rn i t a ri a , c 1 c ri sa da dc l a i n duc c i c i n
sel c c t i t a de Tt t 2ma s quc dc THI. Est a c i c ssi a c i l m i n n n rn i t a ri a
t a mbi en se a pl i c a a l os a ut oa n t i gc n os, \, ,t quc proc c sos c c rmo l a
di a bet es o l a c n t c rmc da d i n t l a n t a t ori a i n t est i n a l produc i dors a m-
bos pa r c el ul a s 'I't t 1 SC puc dc n i n t pc c i i r c orn c el ul a s I t t 2 sc n si -
bi l i za d: t s t i -c n t c a l a n t i gc n o .
La t ol era n c i a de l a s c el ul a s T depen de
de l a c on st i t uc i on gen et i c a del i n di vi duo
Se ha c rCAdc , 1 1 1 1 n t c rc jel o t ra n s,`c n i c c r c 1 1 Cl y1 1 c Ids c el ul a s t i c Ic rs
i sl ot c s pa n c rc a t i c os esprc s: ut t i n a n t i gc n o v i ra l I l i c ma gl ut i n i n a
de 1 3 gri pe, I
L-\
y
SC
c xpresa t i n I'(: RCSI)ec i l i c o pa rd c st c a n t i
gc n o en [a s c el ul a s T. Se c ruza n est ers ra t c mes dobl en t en t c t ra n s-
gc n i c os c on ra t c xt c s c on gen es n o CPII di st i n t os, c s dec i r, ra -
t on es c on un a dot a c i c i n gc n c t i c a di st i n t a . En un d dc
Ids
c c pa s
I'dc dot a c i un BAI. B/c ), l a s c el ul a s L rc a c t i t a s 1 rc n t c a HApro
duc c n gra n c i c s c a n t i da dc s t a n t o dc 1 1 . -4 c orn t o do IFNI; v n or
muc st ra n si gn ers dc c n t c rn i c da d i n l l : un a t ori a pa n c rea t i c a . Si n
emba rgo, en ot ra c c pa t i c ra t on c s l c on dot a c i c i n gen c t i c a
BI0. I)2) Ids c el ul a s rc a c t i sa s prc rduc en c i c forma c xc l usi sa c i
t oc i n a s Ti l l s
.
puc dc n i n t i l t ra r Ic rs i sl ot c s pa n c rc a t i c os s, produ
c i r di a bet es. La dc ssi a c i c Sn i n n n t n i t a ri a c s c on t rol a da Iurr Ic rs
gen es, muc hos dc l os c ua l es se c o1 1 t bi n : m ya rd c o>n t rc rl a r 1 A sus-
c c pt i hi l i da d c i c t i n i n di s-i t i uo t rc n t c a un a c n t c rn t c da d a ut oi n -
mun i t a ri a .
TOLERANCIA DE LASCELULASB
FRENTE A LOSAUTOANTIGENOS
I . i :"r~~~l ut c i c i n c i c Ie. Gc i c a h . i . t t i n i da d c ' 1 1 i : l rrn ('mc n o dc pc n
dun t c dc c el ul a s Ci s. c a p. l l i . Por c l l o- c on l o c l un t bra l dc t o-
Ic ra n c i a es mc n or pa ra Ids c el ul a s Tquc pa ra l a s c el ul a s R, l a for-
n t a ma s sc n c i l l a dc CXpl i c a r l a a usen c i a de a ut c rrrc a c t i s i da c i c i c Ids
c el ul a s Bc s l a a usen c i a dc c c rl a bora c i on purr pa ri c dc
Ids
c el ul a s T
i fuz. 1 4 . 9 1 .
En a l gun a s c i rc un st a n c i a s es n ec esa ri o i n duc i r
di rec t a men t e l a t ol era n c i a de [a s c el ul a s B
for el c mhl c r. Al ~;un c ~s IIIi c n xrr~a n i smos posc c n a n t i gen os c dha c c s
do da l l un a r a ICACCi on c s c ruza da s, quc c o1 1 t i c n c n epi t opos c s
t ra n os que rea c c i on a n c oi l Ids c c l ul a s'L \' ot ros epi t opos si n t i l a res
a epi t opos propi os, c a pa c c % de c st i mul a rIds c el ul a s B. Est ers epi -
t opos poc i ri a n prosoc a r c n c rgi c a s respuest a s c i c a n t i c t rc rpc n t rc n -
t e a Ios a n t i gen os propi os { fi i 1 . 1 4. 9 ) . Adc ma s, a l c on t ra ri oyuc Ios
1 '(: R, Ion rc c c pt c rrrs dc i n n uuu>gl obul i n a dc ]a s c el ul a s Tma de
ra s t est i mul a da s a n t i gen i c a mc n t c puc dc n c zpc ri n t c n t a r fc n o-
men us t i e hi pc rn n rt a c i c i 1 1 t
.
a dqui ri r propi c t i a c i c s a ut c rrrea c t jc a s
Tol era n c i a de l a s c el ul a s B fren t e a l os a ut oa n t i gen os
-
c n t a ws t a rdi a s dc l c i c sa rrol l o. Es dc c i r, c n c l c a so dc Ids c el ul a s B
l a t ol era n c i a puedc sc r i n duc i da t a n t o dura n t e c l peri odo dc
ei c sa rrol l o c omp t ra s l a est i mul a c i on a n t i gen i c a en Ic rs t eji dos l i t )
bri des sc c un da ri os.
La si n t esi s de IL-2se c on t rol a medi a n t e sen a l es c oest i mul a dora s
pept i do propi o
TH
a usen c i a
de c el ul a T
IL 2R
Fi g. 1 4. 8 . La un i on de CD28 est i mul a l a s sen a l es i n t ra c el ul a res,
que c ul mi n a n en l a produc c i on de IL-2, l a expresi on del rec ept or
pa ra IL-2 y l a progresi on en el c i c l o c el ul a r de l a s c el ul a s Ta c t i va da s.
La un i on de l a CTLA-4 sobre l a superfi c i e c el ul a r bl oquea est a s
respuest a s depen di en t es de CD28 e i n hi be l a si n t esi s de IL-2, c uya
di smi n uc i on se t ra duc e de forma i n va ri a bl e en l a muert e c el ul a r.
Respuest a de l a s c el ul a s B fren t e a a n t i gen os propi os o a jen os
1

2
a n t i gen o exogen o
a ut oa n t i gen o

c on rea c t i vi da d c ruza da
a usen c i a de
c ol a bora c i on
c el ul a THespec i Ii , ~ ;
del a n t i gen o exogen o
In hi bi c i on
de l a
si n t esi s
de IL-2
Fi g. 1 4. 9 . 1 ) Cua n do n o se di spon e de c el ul a s TH, ya sea port i n
defec t o en el repert ori o de c el ul a s T t v . c a p. 9 ) o por su
el i mi n a c i on en el t i mo dura n t e el proc eso de desa rrol l o de l a
a ut ot ol era n c i a , n i n gun a c el ul a Ba ut orrea c t i va sera c a pa z de
produc i r un a respuest a de a n t i c uerpos c on t ra a n t i gen os
propi os.
2) Cua n do un a c el ul a Ba ut orrea c t i va c ol a bora c on un a c el ul a TH
n o a ut orrea c t i va c omo respuest a a a n t i gen os que c on t i en en
si mul t a n ea men t e det ermi n a n t es propi os ya jen os, se pueden
produc i r a ut oa n t i c uerpos.
Tolerancia inmunitaria
Las celulas Bautorreactivas pueden ser
eliminadas o adquirir anergia, seg(n la afinidad
del receptor de antigeno de la celula B
yla naturaleza del antigeno
1 - a intiuccicm tic tt)lcrancia ptrr imrtc do Its antigcnts I,rol,it~ s huc-
dc tcncr ditcicnics CtrnSCCUCnCIas, como la eliminacion clonal o la
adquisicion do :uicrgia . FI rcsultacio final dcl,cntic tic la atinitiad ticl
rcccl,tor tic :uttigcn0 tic I :i celula 1 1 c
.
tic la n:tturticza dcl antigcno
inductor, yuc l,uctic sir una i,rotcina integral tic ntcntbraim ouna
I,rotcina soluble circulantc y fitndaincntalntcntc ntonontetica . El
dcstinct do las celUlas 1 1 Altorrcactitas sc ha cstudiado mcdiantc la
tccnologia do transfercncia genica (firfs . 1 4. 1 0\ 1 4. 1 1 ) .
Induccion de tolerancia en celulas Bperifericas mediante eliminacion clonal
progen . transgenic.

raton transgenico
heterocigoticos

MET- K"
i-

f j 1 ,
250v

25001

25 1
Induccion de tolerancia frente a una proteina soluble en las celulas Bmediante anergia clonal
progen . transgenic.

raton transgenico
heterocigbticos

LNG
1 25%

1 25/ d

1 25%I
generation

no transgenico

raton
F,

transgenico LHG
reactividad

ratones
anti- LNG de las

normal

tolerantes
celulas B

frente a LHG
ratt5n
transgenico
anti- LHG Ig
la mayoria de las
celulas 8expresan
el transgen de la Ig
anti- LHG
Las celulas Bque responden a los autoantigenos
de membrana son finalmente eliminadas
EI tirstincr tic ] ,Is ululas I ; autmrrc; utiv. n ishtcitit. ts tic . tunt. tnti-
gcnts sir mcmhr. tn . t, slur scan cal,accs tic cntrccruzar los rcccp-
tctres Ig tic I:ts celulas li coil Bran avitlcz, cs rl siguientc . EI nti-
mcro tic celul:ts 1 3 inmaduras autcn- rcactivas cn to medula osca
no sc rcdmc, :uuuiuc la cai,rrsitin dc sus rcccl,nx'cs IgDi rs rc-
gulada ncgatiwamcntc tras Ia cvix>sicicin a aurt>anrigcnos tic mcm-
brana. 1 'or tunto, durantc las fries initiates tic diferenciacicin, las
celulae Rinm:uiuras no son eliminadas con tanta cficacia ccnuo
las celulas I' inmatiuras. I'csc a totlo, la v- itia tic cstas celulas li rs
muv coma v su tlcstino es ser tlestruidas (probablcmentc mc-
rat6n transgenico
anti- KIg
ratdn transgenico
anti- LHG Ig
rat8n
doblemente
transgenico
las celulas B
especificas de LHG
no son eliminadas:
se tornan anergicas
yexpresan una
menor cantidad de
IgM de superficie
Fig. 1 4. 1 0. Se transfirio a ratones con
un haplotipo no bel gen H- 2K'', que
codifica una molecula CPHde clase I
aj ena y una proteina de membrana . El
gen quedo baj o control del promotor de
la metalotioneina, especifico de tej idos
como el higado (ratones transgenicos
MET- K) . Estos ratones fueron cruzados
con otros no b a los que se les habia
transferido el gen de la Ig anti- H- 21 < 1
(ratones transgenicos anti- KIg) . Sus
descendientes, doblemente transgenicos,
expresaban H- 2K en el higado, y su
medulla bsea producia celulas B
especificas de H- 2K. Sin embargo, estas
celulas B autorreactivas eran eliminadas
parcialmente en el bazo y
completamente en los ganglios
linfaticos, sin que tuvieran en ningun
momento la posibilidad de producir
autoanticuerpos. En los progenitores
transgenicos no se detectti ningun
idiotipo identico a anti- KIg .
Fig. 1 4. 1 1 . Se transfirid el gen de la
lisozima de huevo de galling (LHG) a una
lines de ratones, ligado a un promotor
tisular especifico . El LHG
(fundamental mente soluble) induj o
tolerancia en las celulas T y B. Se obtuvo
una segunda lines transgenica (anti- LHG
Ig) con los genes reordenados de las
cadenas ligeras ypesadas de un Ab
anti- LHGde alts afinidad. Un marcador
alotipico IIgHII perming distinguir el Ab de
las Ig endtigenas (IgHI . La mayoria de las
celulas Bde estos animates transgenicos
expresaban IgMe IgDdel alotipo , a,, . Los
descendientes, doblemente transgenicos,
presentaban una elevada tolerancia a la
LHG, yno producian Ab anti- LHG ni
celulas formadoras de placas. Las celulas B
con afinidad por la LNG(autorreactivas) no
habian silo eliminadas; sin embargo, la
expresion de receptores IgM de superficie
se encontraba regulada negativamente,
aunque si que se expresaba una cantidad
normal de receptores IgD. Las celulas se
comportaban como celulas anergicas.
generation no transgenico ratt5n transgenico ratt5n transgenico raton doblemente
F, MET- K" anti- K"Ig transgenico
anti- K"
reactividadanti- K" ausencia de
anti- K eliminacion de las
de las celulas B
normal
reactividad IgG
presencia de celulas Banti- K'' de
anticuerpos Ig los ganglios
linfaticos ydel bazo
diante apooptosis ; + , casi sicnlprc antes de quc alcanccn los tcjidos
linibidcs pcritericos.
Las celulas Bespecificas de autoantigenos
solubles se tornan anergicas
Cuandoo Lis Cclulas Bautoorrcacthas cspccitic. u tic antigcnos soltt-
bles, htndanlcntaltnctac nlonontcricos, son cspucst ts a dichos an
tigenos, no son elinunadas tie los tcjidos Iintoitics perifercos, ell Ion
que se encucntran en grantics cantidades, silo quo: sc tornan aner-
gicas. Este tenon1cno
Solo
se produce cuando la concentration dc
antigeno SUPCra Lin cierto salor enthral . La ancrgia csta rclaciona
da ion la rcducci()U tlcl nunlcro sic rcceptorcs IgMsic nlcnlbrana,
pcro no do rcceptorcs Igl) . F. I cstadu ancrgiCo s a aconlpanado dc
una interrupcion do la maduracioin dc las Cclulas Ben la region
fufcular dcl bozo, asi Como de una importante reduction ell la
zona marginal dcl nunlcro dc Cclulas BCon concentracioncs altas
de Ig+ Mdc superficic . Por tanto, al contrario que las Cclulas B, yuc
son sontctidas a climinacion clonal, l as celulas Banergicas Sc dcs-
plazan hasta la pchiena, pero una s cz yuc alCanzan 1 . 1 IlliSilla 110Soil
capaces de intcraccionar coil ] as celulas 1 i I corrcspondicntcs, Como
conSCCUencia indil- CCta tic la carencia dc IgM. Acienlas, sal sentiti-
da cs solanlcntc do unos po ocos Bias, frcntc a ] as scnlanas dc I : ts cc
lulas Bperitcricas norntales. Probablcmcntc, cstc tcnoomenoo no
esb ntediado por Cclulas 1' suprcsoras
ill
pen- Cclulas Banti- idioti-
PiCas, Va que no SC ha obtcnido ningun data en este scntido en
los ntodelos de transtcroncia genict .
La anergia tie las celulas 13 es reversible . Asi, las Cclulas Bpee
den responder a las setiales proccdcntcs indcpcndicntcs de antit,
no t
.
dcpcndicntca dc C 1140 tic las Cclulas TI I, tras lo quo: pucden
captar cantidacics fisiologicas tic : uui ;; cno ntcdiantc sus rcceptorcs
Igll 1
.
prcsentarsclo a [as celulas TI I i s . cap. I 1 i . Por cl contrario,
tras la union cntrc cl antigeno

v cl receptor not so: produce la regu

lacioin positisa de its n101000las B

CC la supcrfiCiC CClular. Este dc-

tciut do la CoxatinndaCio>n do las Cclulas Banergicas puedc ser Con-
trarrcstado si Lts CCIULas Bson cstintuladas por citocinas intlanlatotias
sconlo 11 . - 41 of por algtulos actin adores policlonalcs + ; conic cl lipo-
polisacarido} . Finaltnentc, la actisacioin cronica tic las Cclulas Tpoor
parts dc los agcntcs infecciosos puedc pros ocar la : tctis aCioin dc las
celulas B~~espcctadoras- mcdiada por C1)40N citocinas .
Edition de los receptores
hl : a n1acoria dC I : ts Cclulas B, la proxit] CCioin do 1os gores de las ill -
nr. : n+ ~t; lohulinas rcon- cirnado, s 11acc Cite no so: produzcan tuturos
rcorLicn : unientos . Ell los ratoncs transgcnico~s para los genes rCotr-
denados dc forma artificial se 11 . 1 CICntoosU- ado quo: 11gunas Cclulas B
potencialmente autorrcactisas escapan tic la ancrgia of la climina-
cioin nlediantc la genesis dc nias reorticnamicntos en Ion genes dc
lasinnwnog1obulinas . l)iCl1a - ediCi(Sn` CIe receptores puedc scr Un0
dc los nlecanisnlos mediantc Ion Wales [as Cclulas 13 Se ascg, uran la
suivrsiwncia cn prescncia Lie nurtacioncs sonlaticas progrcsi\as .
TOLERANCIA INDUCIDA
ARTIFICIALMENTE IN VITRO
Es facil inducir tolerancia de las celulas By T
in vitro
lei auigcnos capacrs de entrccruzar Ios rcceptorcs innlunoglo -
bulinicos de las celulas H, pcro carentes de protpicdadcs mitotgcni-
cas intrinsecas, pucden inducir tolerancia en las celulas H. Las con-
centracioncs dc cstos antigcnos ncccsarias para inducir tolerancia
en las Cclulas B maduras soil clcvadas, pent las Cclulas B inntadu
ras adquicrcn tolerancia en presencia de pcyuctias cantid : uics dc los
mismon . Tatnbien se puedc utilizar un antiCUcrpo anti- IgM harm si-
mularcl entrecruzamicnto inducido~ poor cl antigcno Lie los recep-
tores inmunoglobulinicos dc Las Cclulas 13 . l. as conccntracioncs
doadas dc anti IgNt conduccn al aborto clonal de ] . is Cclulas
pro: B. impidiendo quo: sc sigan ditcrrnciandot par, dar It
-
ear a cc-
lulas Bcoil IgN1 de superficic (IgNis' 1 . . at concentracioncs n)eno -
rcs, Las celulas pre- B sc puckicn scguir cicsarrollando, dando lugar
a Cclulas BnlortologicanICIAC norntales 1
.
con una cantidad normal
dc in nnuutglohttlinas recc: paxas, pcro I, rotiulLlanlcntc anergicas
(, hill . 14. 12) . Por tanto, las intcraccioncs coil Ices rcceptorcs de su
pcrficic dc Lts CCIULIS Bcn cl nlonlcnto crucial cn quc son adqui-
ridos (transicion dc Cclulas pre 13 a Cclulas R), pcrnmiten modular
tanto cl funcionamientoo como 1. 1 Cantidad Lie Cclulas 11 .
Las Cclulas 1' hunlanas csprcsan C, PH dc class II V pucden
prcscntarsc antigcnos pcptidicos cntrc si, log quc puedc dctcrnli-
nar tolerancia a trascs dC una disminUCioin do lots rCCCptorCS Coil
la consiguicntc ancrgia o actisacion en funcicin dc la naturaicza
dc la celula Tv Lie] antit cno. LOS cstudios Con c1une9 Lie celu-
las Fnturinas has obtcnidot rcsultados yuc sugicrcn yuc la acti
\moon sin Co CStinutlacion produce do tin- nia incsitai, lc anergia . i s
prescntacioin dc antigcnos pcptidiCOS sobrc CPA mcdiante unio-
ncs quimicas o sohrc nlcntbranas artiticialcs que Conticncn C . PH
dc class II produce . tnergia, lo tnisnlo que la lcti\acion tic las Cc-
lulas poor anticuerpots anti R, in nlorilizados sobre 1111 . 1 super
ticic plastic, . Parcce clue la union tic TC RSin cocstitnulacion
t . em1)ion 1~1c011CC 1111 Cstadu : utcr~iCO, .
El numero de receptores Ig ocupados y su grado
de entrecruzamiento determinan si un Ag provoca
el aborto de las celulas B, su elimination
o la adquisicion de anergia
1-: nti- C lois futoorcs tluC tietcrntin : Lit cual sera CI drstituc tic film Lc
1111a h dcTrrminaci . t sr encucntran la calrnCi . t tirl : ulttgcnot i cs t1C-
Cir, su nuntero de epitoopoosi, su Ct1nCCtltraClon, la afiniLiad del re-
Ceptor por cl epitopo a tr : tlcs dcl quo: SC Line . 11 11111, VC11o
. \
C1
grado dc nladurcz de la cclula H. Dc cntrc todos ICs cicstmoos po-
siblcs, cn uno dc Ios cstrcnlos se enCUentra cl aborto clonal, yuc
CS prOpiot Lie Los Cclulas n1Cn0ti maLfir. ts, cspCCia1n1cntc Si So re-
ccpto>r dcl cpitopo antigcnicot cs do alt, afinidad o si la \- a1cncia o
I, t conccntracioin cicl antigcno son altas is . fill. 14. 13 1. En cl cs-
trenlo opucsto sc cncucntra la posibilidad de quc not oCUrra nada,
Coma SUCCdc CuandOlas ComCCntraCiomCS de antig, cno of las afini-
dakics son t11M bajas. Ell LAS situaCionCS intcrn1cdias SC proodUCen
Icn fenonlcnos tic ancrgia clonal.
Sensibilidad de las celulas Bfrente a anti- IgM
como 100
proportion de
la respuesta
de los

80
controles (" a)
Tolerancia inducida artificialmente in vitro
60
40
20
capacidad
finclonal
0
10
- 5
10- 4 10 3 10 2 10
1

10
concentration de anti- IgM (pg/ml)
Fig. 14. 12. En este grafico se representan la expresion de IgMde
superficie (IgMs) yla capacidad funcional (capacidad de respuesta
frente al lipopolisacarido, LPS) como porcentaje de la respuesta
de los controles. Para reducir la expresion de la IgMs es necesaria
una cantidad de anticuerpos anti- IgM 10 . 000veces mayor que la
necesaria para provocar una reduction parecida de la capacidad
funcional . La capacidad de respuesta frente al LPS se puede ver
alterada por cantidades de tan solamente 10' Nglml de anti- IgM,
las cuales no Ilegan a afectar en absoluto a la expresion
de la IgMs .
Tolerancia inmunitaria
Sensibilidad de lascelulas Ba la induction de tolerancia
INDUCCIONARTIFICIAL
DELATOLERANCIAINVIVO
" Aborto clonal: cuandcr se administrall antigcllos polisalcntcs
a conccturacioncs adccuadas, pucdcn prosocar cl aborto do Ias
cclulas Binmaduras, itrtpidicndo que sc sigan ditcrcnciando. l a
susccptibilidad a la adquisicicin do tolerancia do I: ts celulas
prr-Bcs clc\ada .
Elininacicin clonal: Ias scftalcs negatisas dc gran intensidad
pucdcn pro\ ocar la climinacicm dc Ias cclulas Bnt. tciuras.
Anergia clonal: Ias cclulas pre-B CXpttcstas a CUnCCntr;tci0nes
intcrn1cdias de tin : uttigener pcrlisAlcntc se pucdcn scguir de-
s;trrerllander, dander Ittgnr a CCIUlas li llurrfirlu'1ic: uncntc 1101-
111 . 110, s, coat c. uttidades ncn- nr;tlcs . ic illntunoglobttlinas rcicp-
tlrras, pcro profundarncntc ancrgicas.
" Indifcrcncia clonal: ctiandc> la concentration dc antigeno cs
baja rr cuandrr la afinidad do los rcccptorcs dcl naismo cs insu
ficicntc, nose produce ningiin etecto sobrc Ias cclulas B. Dcsdc
tin punter do sista cstrictcr sc considcra ttn tcr16nictio do tolc-
rancia pasisa .
Bloqueo de Ias cclulas productoras de antictterpo: of exec
So
do till antigeno I , : dificulta la secretion dc anticuerpos pert
parts do Ias cclulas productoras dc Icrs misnurs. I,a capacidad dc
adquisicicin dc tcrlcrancia dc Ias cclulas productoras dc anti-
cucrpcr cs baja .
Durante la generation de las celulas B de memoria
hay tin nuevo periodo transitorio durante el cual
las celulas pueden adquirir tolerancia
I . r,,i hil,rti l ; Ccund,iria, ~ I "r1. cdc'ntc, 11r Milks li iic nicn1cnia t'c
ncrJdJS n1cdiantc cstinTttlo, dcpclldicntrs do cclULts - 1 ; \. Cap, I 1 ;i
son nrtn stisccptibles a la adquisicicin dc tcrlcr: utcia tras la czpo-
sicion a cpitopos prosentadcrs dc tiirnia penis alctac cn auscncia
tic ctrlaboracicSn por parts dc Ias cclulas T qiq. 1-1 . 1 . ;1 .
Probablenicntc, csta susccptibilidad frcntc a la adquisicicin dc to
Icrancia garantiia la climinacie'rn del repertorio do ]as cclulas li
dc memoria dc nucsa creation
quo: hall adquirido autorrcactki-
dad !dcbido a la actintulacicSn dc nitttacioncs sornaticasl.
La tolerancia in vivo se puede inducir
artificialmente mediante diversos sistemas
En los animales quimericos se producen fenomenos
de tolerancia
I a tcrlcrancia sc pucdc inducir nlcdi: tntc Lt inotulatioll dc cclu-
las alogcnicas a hucspcdcs inniunoinconipctcntcs, por cjcniplo
rccien nacidos o adultos sonactidos a tratamicntos innaunosu
presorts, cotter la irradiaciein corporal total, algunos farniacos
p. cj . , la ciclosporina 1 o anticuerpos anti-linlociticos i i0olntlilia
anti linfircito, antiatcrpos anti CD4, etc. i. Para ciuc la to,crancia
sea persistcnte, sc debt mantcncr cicrto grader Lie quinlCrisni0, Cs
decir, dcben coexistir cclulasdc los den in(_iisidu0s gencticamen
tolerancia
to ditcrctues. Para lograr estc rrbjetiso to ntejor es inocular celu-
las capaccs dc autorrcnosarse (1) . cj . , celulas dc mcdula osca) .
Cttando la prrblacirin de cclulasillscct: uias conticnc cclulas T
maduras, cstas pucdcn rcaccionar ti -cntc a Icrs antigeno dc his-
toccrntpatibilidad dcl hucsped, prosocando ttna grac cnferntedad
I gttc n10CILt6 scccs rcsujta tatal ;i cicnontinada cntcrntcdad injcrto
contra hucsped.
Los anticuerpos frente a loscorreceptores de las celulas T
inducen tolerancia frente a los trasplantes
I-

POni111c inducir tolerancia frcntc a Icrs tcjidos trasplantados a in

di\iciuosadultcrs nlcdiantc ]a Adntinistracirnt L1c anticucrpcu mo-
notlonalcs frcntc a Ias t1101CCUlas ( : I) 4
,
( I) R dc las cclulas T
f cstos anticuerpos pucdcn dcstruir o ITSpctar Ias cclulas T~ . Dc
esta nlanent sc puccic inducir tolerancia trcnto a los injertos
tic picl inclus0 on auscncia tic quitncristno eclular.
Susceptibilidades relativas de Ias celulas T yB
a la induction de tolerancia ir1 vivo
Fig. 14. 13. La capacidad de adquisicion
tie tolerancia se va reduciendo a to largo
del proceso de maduracion de las
celulas Binmaduras hacia celulas
productoras de anticuerpo. El tipo de
tolerancia depende de la madurez de la
celula y de la intensidad de las senales
que recibe. Esto ultimo depende, a su
vez, de la afinidad del receptor de
antigeno por los epitopos implicados y
de la concentration yvalencia del
antigeno en cuestion.
0 1 2 3

10 20 30 40 50

140 150
dias despuesde la administration del antigeno
dosis minima inductora de tolerancia: celulas B, 1-10 mg;
celulas T, 10 pg
Fig. 14. 14. Se administro tin Ag (globulina humana, tin Ag T,~ ,) a
tin raton a dosis capaces de inducir tolerancia (tolerogenicas) , yse
determino la duration de la misma. La tolerancia se indujo con
mayor rapidez y fee mas persistente en las celulas T que en las
celulas B. Las celulas Bde la medula osea pueden tardar mucho
masen adquirir tolerancia que las celulas Bdel bazo.
Generalmente, para inducir tolerancia en las celulas T son
suficientes dosis de antigeno considerablemente menores: 10 pg
frente a 1-10 mg, es decir, 1 . 000 veces menores.
intensidad de la sepal negativa
fase de desarrollo
de la celula B
muyalts alta intermedia baja
pre-B ~ celula B aborto aborto anergia sin etecto
celula B elimination anergia sin efecto sin efecto
celula productora de Ab bloqueo sin efecto sin efecto sin efecto
celula Bde memoria
celula Bsecundaria
aborto aborto anergia sin efecto
Los antigenos solubles inducen tolerancia
rapidamente
La administracicin tic
antigen(), protcic()s sOltthles en ti)rn1a no
agregada induce rapidamentc tolerancia tanto
ell
rccicn naci-
dos coma en aninlalcs adultos. l . a s cclulas T1, Bprcscntan dis-
tinto grado dc susceptibilidad a la illducci(Sn tic tolerancia par
parts do cstos antigcnos . Asi, las eclatlaS Tdel hazo V LIcl 61110
adyuicrcn tolerancia
ell
cl plaza dc pocas horas tras 1 : 1 adminis-
Iracion tic dosi% nun hajas dc atttigctto . La inducci(5n do t(lIC -
rancia en I : ts cclulas 11 del hazo es till prc)ccso inticho mas pro-
longado, para cl (Iuc sc prccisan neat ores dosis tic antigcno
Ifp. 14. 1-11 . l . a s coneciaraciones do antigcno ncccsarias para
indticir tolerancia de las cclulas 1 ; ell Ills rccicn nacidos soil cicn
feces menores yuc Ias ncccsarias tiara inducir el mismo efecto en
indiciduos adult()% .
La administracion de antigenos par via oral
induce tolerancia
Losanrigenos adnliitistrad(n p)r ti,l oral indtl: cn tolerancia mc-
diante dil'crsos mccanism(~s. 1)Osis cles aeias do antigcno pucdcn
producir ancrgia o dC StLLIC '1OIl, pcro en csta sit iacion cl tcrmino
ancrgia scria sincininlo tic paralisis c()nu) Paso prc\io a la nrtlcrtc
celular ic. mas adclallte1 . Sin enlh : Ugo, IOS antigcnos a dosis ha-
jas pucdcn scr rec()n(uidos par Ias cclulas Tirltcstinalcs y, c(no
la rcspucsta eticaz en diclla zona sc rcaliza mcdiante la cl)nnnltl-
ci('m tic class hacia IgA, no rcsulta sorprcndcntc (Iuc I a Ilc; -ada del
antigen() C SC i11tti1C a IaS MILL1% Tyucestinnt1an la I)rOduccio)n do
IgA. Fstas cclulas parccidas a TH produtcn titotinas, C Ui11a
IL-1t11 '1'(,F(3 , yuc inllihcn 1,11, rcspucsta% intlanrat()rias mcdia-
das par Tit l . TGFji inhihc la prolitcraci611 V la 1`11116011
tic
]as
cclulas B, do ]as cclulas I citotdxicas c
.
do las cclulas ill; , inhihc
la producci(in do citocinas par Ias linfocitos l antagoniza los
efecto% del 'L\F. Aunquc la induccicin tic Ias T112 nltlcos : ls C S
especifica para su ; ultigeno, la actin idad suprcsora de TGF13 no It)
es, do forma quc la induccicin dc tolerancia oral frentc a tin an-
tigcno pueda sullhnlir la rC SI)ucstl innlunitaria frentc a otro sc
gundo antigcno rclacionado. Estc cfccto dc -suprcsititl par pro -
xinlidad,. par las cclulas TH2 niticosas pcrmitc la stiprcsioll tic
complcjas c111ermcdadcs autoinnlunitarias cspccificas para tin or-
gano, administrando till antigcno tntico proccdcntc dc dicho
urgano .
()tras inucosas pucdcn scr\ it tambien para tcn1seguir la tole-
rancia espccifica ante tin antigcno . Sc Ila clnplcado la adminis-
tracicin nasal dc pcptidos rcstringidos par ('I'l l dc class I1 para
controlar tantcl la% rcspucsta% <dhumoralcs , coma , cclularcs-
Adcntas, 1,1 administracicin I)ulmonar mcdiante aerosol do tin an
tigcno pcrmitc controlar Lls rcspucsta% alergiC aS trC Iltc . a antigc-
nos extranos 1
.
las autoinnluncs frcnte a antigcnos propios. l . a
capacidad dc contr()lar tant() Ias rcsl)ucstas dc tip() Ttt 1 outoin-
munitarias l cone) T112 I(alcrgicas ~ ton cste sistcma non dice yuc
la dcstiacibn innlunitaria no dcbc scr cl mccanisnlo implicado ell
la tolerancia
ell
cstc cast). Poetic yuc acrd% tipos Mularcs, in-
cluidas Las cclulas (-1)S, scan responsables de la suprcsi(Sn dc la
rcspucsta innulnitari,l tras la administracicin de antigcnos pr(itci-
cos ell aerosol .
Es posible inducir desviacion inmunitaria
en las cclulas Tdirigiendo los antigcnos
a cclulas Bvirgenes
Sc I)ucde producir dcs)- iacion innuUlitircl
ell
Ias cclulas dirigicn-
do lOs antigcnos a cclulas B\ irgencs, para to clue Isasta C oil Lillir
C l : ultigeno coal tin anticucl-Ilo nlonocl(nlal frentc a la nlolecilla
Igl) do la supcrficic do la cclula 11, con la tonsiguicntc prcscn-
tacicin del antigen() pcpticiico par parts tic la cclula 11 t_ la des-
tiacicin dc la rcspucsta innlunitaria al tip() LH2. Sc puccic cn1-
plcar estc abordajc para modular ] . is rcspucsta% inmunitaria% trcnte
a antigen(n peptidicos en nlodclos expcrinlentales do cncctalo-
miclitis ; dcrgica experimental

FAE' .
Posibles aplicaciones terapeuticas de la tolerancia
Una proliferacion clonal masiva puede conducir
al agotamiento y a la tolerancia
I . a tolerancia dc los linfOcit(s I ), ell mcn()r mcdida, dc Ias : cltl
las Bpucde scr debida a till fcndnlcno dc agotamicntu clonal, quc
sc pucde producir al tcrmino do Una rcspucsta inilrtnlitaria cspe-
cialnlcntc intensa. Una cxposicic)n continuacia al antigcno puccic
cstinltilar a tadaS ]as cclulas capaccs do responder C reme al mismo,
qucse comcrtiran ell cclulas totalnlentc ditcrenciadas de senlisida
corta, p()r I() quc al ciesaparccer estas pucdcn no cluedar cclulas ca-
paces dc responder al mismo antigcno en una exposici(in postetior.
Las respuestas anti-idiotipicas tambien pueden estar
relacionadas con la tolerancia
El punto tie unic'nl tic till anticticrpo pucde actuar onrlo antigcno
c inducir la tormacion dc . antitucl-I)OS anti idiotipo If x-. cap. l,,' .
EStO% anticuerpus Inlcdcn anular la capacidad tic rcspucsta tic Ias
cclulas Bnlctiiantc cl cmrccruzamicnto dc sus innlllnoglobulinas dc
supcrficic . C omo
ell
algmos aninlalcs la nlat Oria do los anticucrpo%
prcxlucidos cant(: ) rcspucsta a tictcrnlinatlos antigcnos pcrtcncccn a
tin mismo idiotipo, la suprcsi(in dc cstc idiotipo par parte tic Icn
anticuC I- 10s anti-idiotipo pucde mcxiiticar n()tahlenlcntc la rcspucsta.
Sin embargo, cste tipo do tolerancia sicnlpre sera partial, la yuc
sblo atectara a Ins cclulas Bportacloras dc csc idiotipo c()ncrcto .
El idiotipo tic tina cchlla 1 cst% represcntado par Ias reg,ioncs )o-
linu)rt: ls tic Ias cadcnas u t
.
[ i dc stl TC R. Sc ha cicmosn- ado yuc Ias
cclulas rcguladoras cspcciticas para'I ( : R, inducidas tras la sacunaciOll
C oil cclulas " 1 autOrrcactisas, I(x pcpritl(n dcl TC Rc iIIC ILI%O C l Al)\
title
codifica cl LC Rinlpidcn Ias procc%os dc aatOinnlUnidad.
Mantenimiento de la tolerancia in vivo
1 . a pcrsistcnoa dcl antigen() dc>cnlpclm till Lapel csencial in riru
ell cl nlantcninliclito dcl cst. ld(( do tolerancia fi- cntc al nlisnlo:
tu1nt1o la icnltcnu-aci(in do antigcno distninuty par dchajo do tin
cicrto s alor untbral, la : apacidad tic rcspucsta se rccupcra . Si la tO-
Icrancia %c ha prOC iutido taltla : ()i1SC itillIC la tic una climinati(in
i]anal () air tin tcn(inleno dc ancrgia irret crsiblc, la retuperaci(')n
tic la capacidad dc rcspucsta depcndc del tienII)O necesari() p,u'. 1
general- nuexos hntocitos a partir tic sus precursorcs . Esta rccu-
pcracicin sc pucde c)- itar . uloptando cicrtas Incdidas, C O1110 la ti-
Illeitolill: l . Si se lllallticilc la t()lcrallcla mccllalltc till Illecalllsitlo
suprcsor, basado par cjemplo cn la dcsx- iaci()n innnlnitaria, cstc
cstado tic tolerancia puccic scr prolongado.
POSIBLES APLIC AC IONES
TERAPEILTIC AS DE LA TOLERANC IA
Un nlcjor ccntocimicnto do los tcn(imcncn de idgLli" iC i(in do tOlc-
ratlcia scria titil en muchos scntitios . Sc pocitia promoter la tolctancia
li- cntc a injcrtos tic tcjidos ijcllos, asi canto controlar Ias rcspucsta%
innlunitaiias nocna% yuc sc (ihscr\an
ell
Ias rcaccioncs dc Ilipcrscn
sibilidad 1
.
en Ias entcrmeciades autoinnlunituias . En la actualidad se
estan imcstigando intctlsanlciltc Las dixcrsas forma% tie inducir tcile-
rancia ell animalcs adultos, par si lilcra p()siblc su aplicacion tcra-
pctitica . Sc ha ohtcnido algtin exit() ell cl cast) dc trasplantcs rcali
zad(x cn yuinlcras con administracicin sinulltanca dc tgciltcs
i111111111 isupresores . 1 : . 1 tt; atamicnto con antituei-I)Os n1()1l()cl(males
anti-( : 1)4 1, anti (1)S nO ticstructorcs tic I,ls cclulas talllbicn se Ila
utilizado coil cxito en cl trasplantc dc tcjidos v ()rganos en SC ITS hu-
manc)s . I a p(nibilidad dc inducir tolerancia mcdiante la administra-
ci()n nnicosa tic] antigcno diana s, mcdiante la utilizacic'm tic pcpti
don antagonistas cs una \ ,
I
s prometcdora para cl control dc algulms
cntermccladcs ,urt()innuulit : lt-ias, pcndiclltc tic cstudios
clinic() . ,, .
Tanlbicn es importance Ilcgar asaber c()nu) sc pucdcn acticat-
Ias cclulas 1 clue ignoran detcrminados antigcnos, dc cal forma
title
cl sistcina innxinitario sea capaz dc ticscncadenar una re"
Inlcsta actita adecuada. Esto podria scr till] para trenar el creci-
micnto do Ias tuniorcs clue c\I)rcs,tn algun(x g,cncs cspct fiC OS
drl prOpio nuor ell forma dc antigcnos de stipcrficic .
Tolerancia inmunitaria
~Por queescapan algunos linfocitos autorreactivos
de los procesosde seleccion?
~Por quelos linfocitos autorreactivos circulantesno
suelen producirfenomenosautoinmunitarios?
~Que factores inclinan la balanza hacia la
autoagresion yde queforma se puedeimpediro
mitigar esta situacion?
~Por queno reconoce el sistemainmunitario los
antigenosde lascelulastumorales?
LECTURASADICIONALES
GoodnowC Transgenic mice andanalysis of Bcell tolerance. Annu
RevImmunol1992;10,489-518.
Kruisbeek AM, Amsen D Mechanisms underlying T-cell tolerance
CurrOpin Immi: nn+ ' 1996: 8: 233-44.
Miller JFAP, Baster AMechanisms of tolerance to self . Curr Opin
lmmunol1996: 8 815-21 .
Nossal GJV Negative selection of lymphocytes Cel1199436: 229-39.
Rocken M, Shevach EM. Immune deviation-the thi" dd mension of
nondeletionalTcell tolerance IrnmunolRev1996;149 175-94.
Schwartz RH Modelsof T cell wiergy is there a common molecular
mechanism? J ExpMed1996,184 1-8
La fagocitosis y l a encapsul aci6n son importantes
mecanismos de el imination de componentes ajenos en l os
invertebrados, muchos de l os cual es poseen l eucocitos
circul antes mediadores de estas funciones.
E l reconocimiento de l os traspl antes heterol ogos
existe incl uso en l os nivel es evol utivos mas bajos, pero hay
pocos datos que aval en l a existencia de especificidad y
expansion cl onal en l os invertebrados.
I I I Las l ectinas y l a profenol oxidasa intervienen en l os
procesos de discrimination entre to propio y to ajeno.
I I I I Machos invertebrados poseen mol ecul as
inmunorregul adoras parecidas a l as citocinas.
Los invertebrados carecen de inmunogl obul inas, aunque
muchos de el l os poseen mol ecul as con dominios de tipo
inmunogl obul ina . Al gunos invertebrados cel omados
presentan una inmunidad humoral inducibl e y de ampl io
espectro .
Las mol ecul as receptoras de antigeno sujetas a
restriction cl onal son el el emento basico de l as
E l cstudio detal l ado tic discrsos srrtcbrados nucstra un asancc
eeol utito que conduce al sohsticado sistema inntul itario tic l os
marnifcros . Sin embargo, cl origcn fl ogcnetico tic] sistema in-
nutnitario adaptativ-o tic l os vcrtchracl os siguc sin cstar cl aro, cs-
pecial mcntc a nivcl mol ecul ar, pest e l os intcnsos cstucrzos tic
inestigacicm que se
hal l
real izadt~ sobrc el sistema inrnunitario
tic
l os invertebrados . Por cl contrario, cl cstudio do l os invcrtr-
brados CS una importantc fUCrl tC tic dates sobrc l os origcncs ticl
sistema innuul itario no adaptativo do l os \ crtebrados 1 sistema in-
munitario innato, p. cj . , l a tagocitosis) . Los invertebrados pil e
den set animal es setl itarios o ctsl tmial es, con cavidades corpora-
l es o sin cl l as (cel omados/acel ornacfos ), coil sistema sanguinco
o sin el , v aharcan cl 9596 dcl conjunto total tic cspccics anima-
l es, par to cl ue aportan un grail nirnl cro tic posibl es nl odcl os
expcrintcntal cs .
E n l a /iqurrt 1 5. 1 SC rrttrcstra un : irbol cvol utivo sinl pl iticado
tic[ rcino animal , cn cl cl ue l os imcrtehracl os cel omados se dividcn
en dos ramas rcol utivas principal es, tic acucrdo Coil ditcrcricias
fundamcntal ncntc cmbriol ogices. Una tic cstas ramas, yuc con-
duce a l os n1 ol uscos, l os ancl idos \ ' I ons artrcipodos i l os protosto
nios ; ~, se separo en fases tenl pranas tic l a evol ution
tic
l a rama
tic
l os equinodcrrnos, l os tunicatios \ - l os vcrtcbratl os i l os dcutcrtis-
nmxts) . Las invcstigacioncs sobrc l a inmunidad do l os invcrtc-
brados sc han ccntrado cn l os irtrupodos \ ' en l os n1 0I USCOS, va
que nachos
tic
el l os constituven pl agas transnl isoras
tic
cnfcr-
nl edadcs o destructoras tic productos agricol as . Por cl l o, se 1 1 ,1 1 1
descuidacio l os estudios sobrc otros grupos cl ue fil ogencticamcn-
te sc encucntran mas cmparcntados con l os vcrtcbracios 1 1 ) . cj . , l os
tunicados c l os cquinodcrinos ; 1 . Acicnuds, coma l os ; ul ccstros tic
l os ccrtcbrados sc c xtinguicron Hate macho ticnpo, l os csfucrzos
para l ocal izar cl origcn
tic
l a inmunidad
tic
l os vertebrados en l os
inrertcbrados, en grupos coma l os tunicados r
hq.
1 5 . 2 1 , sol o tic-
nen caracter cspccul ativo, \ - cn cl l os se prcsupone que cntrc l os
animal es actual cs cxistcn paricntcs prtixinl os dcl anccstro comiul
tic
l os vertebrados . hn l a /iqura 1 5 . 1 tanl bic n se mucstran l os tc
nbnicnos innnnitarios ccl ul ares y hurnoral cs yuc sc
hal l
dCSrU-
bicrto cn l ets inecrtchrados .
E vol ucion de l a inmunidad
respuestas inmunitarias de l os vertebrados, en l as cl ue se
generan cel ul as efectoras y de memoria.
" Las cel ul as By l as I gM aparecen en todos l os vertebrados
provistos de mandibul a. Aunque en l os animal es
poiquil otermos edemas de l as cadenas p se hen encontrado
otros tipos de cadenas pesadas adicional es, l a afinidad de
l os anticuerpos sigue siendo baja . Las tecnicas del ADN
recombinante hal l permitido detectar diversos patrones de
organization de l os genes de I g a to l argo de l a fil ogenia
de l os vertebrados .
Los peces cartil aginosos estan dotados de compl ejo
principal de histocompatibil idad (CPH) . Los peces
tel eosteos son el primer escal on evol utivo de l as cel ul as T.
Actual mente se estan estudiando l as mol ecul as receptoras
de l as cel ul as Tde estos peces.
Las cel ul as asesinas natural es (NK), fagocitos,
componentes del compl emento y citocinas
inmunorregul adoras son el ementos no adaptativos del
sistema inmunitario de l os vertebrados.
E n l a Jiqura 1 5. 3 se mucstran l os posibl cs pesos cs' ol utis os tic
l as cel ul as sanguincas \ do l a inmunidad tic l os vertebrados . Pcsc
al csito hiokigico tic l os inertcbrados, sol o l os vertebrados dis-
poncn tic l intocitos con capaciciad do mcrnoria al tamcntc cspcci-
fica a l argo pl aza. ; Quc prcsicmcs entbicntal cs pucdcn 1 l ahcr coil -
ciucido a l a crecicntc sofisticacion tic[ sistema inrnunitario
tic
l os
vertebrados? PACCI Cyuc cl aunl cnto dcl riesgo tic cancer v tic in-
tccciones viricas en cstos animal es compl ejos ~ do l arge v- ida haven
sil o tictorcs deterrninantes, que pucdcn haher tavorccido cl tic-
sarrtrl l o de un sistema inrnunitario sonl etido a un conpl eia rc-
gul acion, con cel ul as cfcctoras circul antcs capaccs tic rccol noccr
pcptidos cxtrarios prcscntacl os par l as gl ucoproteinas tic] corn-
pl cjo principal do histocompatibil idad (CPH) sobrc l a supcrficic
tic cel ul as intcctatias o rnutantes .
I NMUNI DAD E N LOS I NVE RTE BRADQS
Cl asificacion de l as cel ul as sanguineas
de l os invertebrados
La nl avoria tic hss inccrtcbradors 1 ,trscrn I cnWcit()s, per( ) Sucl rn ca
rcccr tic critrocitcts . I . tts I CUCOCitOS puCtiera scr fijos, circul ar par
v -: tsos sanguincos o rncontrarsc ronfinados cn cavicl atics corpo-
ral cs rcpl ctas
tic
l iquido, cienominadas ccl cnnas I ; ccl ocitos' J o 1 1 c-
ntoccl cs i l it nl ocitos i .
Probahl cnl cnte, Las prinl cras cel ul as sanguineas cvol uciona
roil a partir tic un anccstro protozoario tic cil ia hbrc . E n l os n1 c-
tazoos m. is primitivos, coma l as csponjas, l os ccl cntcreos c l os
pl atel nl intos, l os antcbocitos tagociticos crrantcs no sc cncargan
sol atncntc tic funciones defensives, sino yuc tambicn cstan rcl a-
cionaeios con l os procesos
tic
nutrition \ excrcci()il . E n l os ccl tr
nados itanto cn l os protostonos conl o cn l os dcutcrosttnnos),
Caws cucrpos seen do mayor tarnano c cornpl cjidad, cs necesario
un sistema circul atorio para transporter l os nutricntcs v l as sus-
tancias de dcsccho a to l argo del organisnl o . Probabl cnl cntc, l as
cel ul as
tic
tipo amehocito, que pa no I ran neccsarias para l a cap
retina tic nutricntcs, migraron dcstic cl tcjido conjuntivo circun-
1 5
Evolucion de la inmuf1ida d
dIMC ha sty CI sistema circula toritt- Actttttjnua cion, la 0011,16611
ctmdujo . t la a pa ricicin do una scric tic tipos cclula rcs, a lgun0s do
los CIIa ICS a sumicron Illncioncs cspccifica s rcla ciona da s con la in-
nrt)nida d l . 5 . 4).
1)chido a la Bra n di\crsida d do imcricbra dtn,

a l contra rio
que cn cl ca ste do los \- crtchra LA0s, CS imposihlr cla sifica r a dccua
ddJ11Ct1tC IoS ICUCO CitOS lihrc, scgun sus ca ra ctcristica s morfohS-
Meca nismos inmunita rios de quedisponen los vertebra dos y los invertebra dos
a usencia
2 recha 7o de tra spra ntes
rea ctivida d deucocita ri~ "
mixta
a rtropodos
(insectos,crusta ceos)
moluscos
Jiga steropodos biva lvos ,,,
cefa lopodos)
2 3 4 5 6
nema todos
(gusa nos cilindricos)
inmunocitos

a loinmunida d

fa ctores solubles
ectivida d na tura l
memoria y especificicla rl

fn,-tores inducibles
a loinmunita ria
proba ble

? insuficiencia de da tos

' respuesta limita da

Fig. 15 . 1 . Da tos conocidos de la presencia de va rios fenomenos
inmunita rios celula res y humora les en diversos tipos de
invertebra dos yvertebra dos.
Fig. 15 . 2 . Dos a scidia s ma rina s colonia les (tunica dos),
Cla velina lepa diformis (C) y Morchellium a rgus (M).
compitiendo por a ll terreno. En el centro se observa el sifon de
tin tunica do solita rio iflecha ! . El dia metro de ca da Cla velina es
de unos 4 mm. d'or gentileza del Dr . P. Dyrynda . )
pa so evolutivo o presion
selective
a rnnra le!s ur ,- . ula rer.
multicelula rida d (incluida s la s
forma s colonia les)
mesodermo y sistema
circula torio, sepa ra tion de la s
funciones de nutrition ydefensa
protovertebra dos a ncestra les
vertebra dos inferiores: a umento del
ta ma no, de la dura tion del ciclo vita l
yreduction de la ca pa c. reproduc . ,
en compa ra cion con invertebra dos
a mniotos (reptiles, pa ja ros,
ma miferos), que ca recen de
forma s la rva ria s de vida libre
a nima les vivipa ros, con
intera cciones ma dre-feto
Evolucion del sistema inmunita rio
a nima les homotermos, en cuyo
seno los pa togenos encuentra n
un entorno ma sfa vora ble pa ra
su desa rrollo
implica ciones inmunita ria s
r~ : cu , ,oc irrnc : nto

y discs

n) : ' a : iuri
sistema de histocompa tibilida d,
reconocimiento a logenico y
memoria l a corto pla zo
celula s sa nguinea s libremente
circula ntes y de tipos ma s
diversos, inmunida d celula r y
eritrocitos
ca ncer e infecciones virica s

vigila ncia inmunita ria de la s celula s

rela ciona da s con los a umentos

propia s, pa ra detecta r a quella s que

de la complejida d yla longevida d esten infecta da s o sea n ca ncerosa s
~mejor ca pa cida d de reconocimiento
y de discrimina tion?
linfocitos verda deros, tejidos
linfoides y production de
a nticuerpos (IgM), memoria l a un
pla zo ma s la rgo
coloniza tion de la tierra ,

medula osea , nueva s cla ses de

exposition a la s ra dia ciones y

a nticuerpos, linfocitos TyB,

desa rrollo de sistema s sa nguineos orga nos linfoides ca da vez ma s
va scula res de a lta presion

complejos, TLAI
ma yor diferencia cion de [a s celula s
inmunocompetentes, quepermite
a umenta r la diversida d y la efica cia
del sistema inmunita rio
a umento de la efica cia del
sistema inmunita rio, integra tion
de la s respuesta s cellula r y
humora l, centros germina les en
los orga nos linfoides
secunda rios, ga nglios linfa ticos
regula tion fina a diciona l del
sistema inmunita rio, pa ra evita r
el recha zo por pa rte de la ma dre
Fig. 15 . 3 . Pa sos evolutivos que pueden ha ber tenido importa ncia
en la filogenia de la s celula s sa nguinea s y del sistema inmunita rio.
(Ada pta do de A. F. Rowley yN. A. Ra tcliffe, eds. Vertebra te Blood
Cells. Ca mbridge: Ca mbridge University Press, 1988; con
a utoriza cion . )
picas y tintrtrialcs . Sin cmhargo, si quc cs posiblc construir tnt
esquenm fitncional con cinco categorias principales (juT . 15. 4) :
" Las celulas progenitoras, junta corn diversos tejidos licmato
poscticos, Pucdcn actuar como celulas madrc dc otros tipos
dc - celulas . Extcritrrmentc sc parecen a los lintbcitos dc I cts scr-
tebrados (ftfi . 15. 51, aundttc no cxistcn dates suficicntcs quc
permitan afirmar quc cxistc inia trrdadcra hrtntt)I ogia .
" Las celulas fagocitieas (ftf. 15. 6) son probablcnicntc cl tinico
tipo dc celula sanguine, (] tic aparece cn ttxio cl rcino animal .
Correspondcn a los grantilocitos y los macrofagos dc hts ma-
I niferrts, pero preseman ditcrcntes marcadores de superficic .
" Las celulas hemostaticts (granttlosas) est: in rclacionadas con
la coagulaci611 \ ctnt la cicatriracir ~n dc Las heridas, y sort cfec-
torcs jn,portantcs cn Cl recrtnrtcimicnto do estrucnrras ajenas .
" Las celulas tnttritivas s6lo aparcccn cn unas pocas espccics .
" Las celulas pigntentadas cst n prcscntcs cn ntuCI Lts c,l,ccics,
peat solo) cn unas 1,ocas conticricn pi~gtncntos respiratrtrit)s,
poi I )) ililc cquixalcn cn cstos cases a I ris critrocitos dc I ris \ cr-
tchr. airw .
Los invertebrados carecen de linfocitos
yanticuerpos, pero poseen mecanismos
de defensa muy eficaces
f. trc~. : luc - r,ti'ititrmas inrrtunit,u- itts do I rts jm- crtcbrados cu- cccn
rk inntun( )L;I r6uljnas, do suhpttblacictnes I illtctcitarias ca1raccs do
Celulas y tejidos de los sistemas inmunitarios de los invertebrados
c6lulasI teiidos

funciones inmunitariastfisiolugicas
capararones y!o barrera intestinal
harrrr ;~s cl)". funsivac; fi : ;ir;n cl . i ri Lo- 1
cinco grupos de leucocitos libres y

mediadores de las respuestas

fijos

celulares y de muchas respuestas

humorales
I

celulas progenitoras

pueden actuar como celulas madre

de otros tipos de celulas
I I

celulas fagociticas

fagocitosis, encapsulation,
coagulation, cicatrizacion de heridas
y destruction de otros organismos
I I I

celulas hemosiSticas

gelificacion y coagulation del plasma

debidas a la agregacion celular ;
reconocimiento de estructuras ajenas,
production de lisozima y aglutinina
I V

celulas nutritivas
V

celulas pigmentadas
celulas fijas, comolas celulas
pericardicas, los nefrocitos,
las celulas poro, etc .
organos hematopoyeticos (bien
organizados en algunos
invertebrados)
cuerpo grasolinsectos), intestino
medio y celulas querecubren los
senos(moluscos,crustaceos)
jeacciones de encapsulation y
cicatrizacion de heridas?, funciones
nutritivas?
no se conocen (si es queexisten) sus
funciones defensivas; funcion
respiratoria
pinocitosis de coloides y pequenas
particular ; ~sintesis de lisozima
(celulas pericardicas) y de otros
factores antimicrobianos?
hematopoyesis y fagocitosis ; sintesis
de factores antimicrobianos en
algunos animales
sintesis de proteinas inmunitarias y
de aglutininas (cuerpograso),
fagocitosis (c81ulas del intestine
medic),elimination de particular
extranas (celulas querecubren los
senos)
Fig. 15. 4. Sistemas inmunitarios de los invertebrados . (Adaptado
de N. A. Ratcliffe. I mmunol Lett 1985: 10;253- 70; Elsevier Science
Publications, con autorizacion . )
intcraccionar nitittlamentc y do brganos linfoidcs . Sin embargo,
cl innicnso ntimcro % , la Bran djccrsidad dc imcrtcbrados LI c-
nxtcstra la alta cficacia do sus ntccanismos dc dctcnsa .
Al igual quc los xcrtcbrados, los intcrtcbrados prtsccn comet
printer, line, de dctcnsa barrcras fisicoquimicas 111u\ cticaces
ffq. 15. 4'1. EI ntoco quc recubrc cl cuerpo dc muc1tos cclcntcrcos,
anelirirts, nuoluscos s
.
algunrts tunicados captur . i t- dcstruyc a I os
posihlcs pat6gcnos 1. 1itf. 15. ,';1 . Alguncts cclentcrctts, ntoluscos,
equinodcrntos v artrriprtdos posecn s6lidos exoesqucletos, como
caparazoncs oConclias, quc I cs 1,rotcgcn f- cntc a la inxasion .
1= . n case dc quc consigan supcrar cstas harrcras, I cts ins- asorcs
son cxpucstos a una scric do rcaccioncs dc dctcnsa cclulnrcs
humra- ;tlcs coordft . tdas :
I nmunidad en los invertebrados
2
Fig. 15. 5. Microfotografias electronicas de una celula del
tunicado Ciona intestinalis analog, a un linfocito (1) yde
un linfocito de un pez de la familia Blenniidae, Blennius
pholis (2) . Observeseel parecido rrtorfologico; ambas celulas
poseen un gran nticleo rodeado de una estrecha franja de
citoplasma pocodiferenciado. Barra de escala = 0,5pm.
[Per gentileza del Dr . A. F . Rowley, en Endeavour
(New Series) 13;72- 77, con autorizacion . Waxwell Pergamon
Macmillan plc, 1989. 1
Fig. 15. 6 . Microfotografia electronic, de una celula
fagocitica del tunicado Ciona intestinalis . Observese la
presencia en su interior de tres bacterias ingeridas (B) .
Nticleo iN) . Barra de escala = 0,5 pnt . (Per gentileza del
Dr . A. F. Rowley. )
Evolution dela inmunidad
herida
receptores plasmaticos
deaglutinina
rr
serin proteasas,
inactivas
sistema
decoagulacion
inhibidores
de I as proteasas
profenol oxidasa'
Fig . 15. 7 . Captura y elimination departiculas extranas
mediantela caps democoquerecubreal enteropneusto
Saccoglossus ruber. Seinlrodujo k in ejemplar en una suspension
decarbon en agua demar durante 2 - 3 minutos, y despues se
transfirio a agua limpia . Alos 12 minutos la capa democo que
rodeaba al animal todavia se encontraba repleta degrandes
" Coagulacidn sanguinca v cicatrizaciin de licridas .
" Fagocitosis .
" Rcspuestas dc cncapsul;,dill.
" Factorcs antimicrobianos naturalcs c inducjhlcs .
Para que sc prodtvcan cstas rcacciones es necesario el recono-
cirnicnto dc las estr" L I Ctk iras ajcnas y la presencia de moleculas
receptores en la sangre v cn la superficic dc ] as celulas sangui-
ncas .
Activation dela profenol oxidasa a fenol oxidasa
en I os artrcipodos
lesion
e tisular
activation espontanea
(baja concentration de
Ca" , cambios depH)
proteasas mediadores
activas

dela inmunidad
fenol oxidasa
Fig . 15. 8 . Posible esquema deactivation dela profenol
oxidasa (Pp0) a fenol oxidasa (P0) en los artropodos . L a
activationse ve estimulada en la region dela herida por la lesion
tisular, por los microorganismos y por las alteraciones dela
concentration deCa" o del pH, pudiendo dar lugar a la
coagulacion del plasma y a la generation defactorcs
mediadores de acontecimientos inmunitarios mas tardios .
(Basadoengran paneen datos delos Drs. K . Soderhall, M. Ashida
y N. A. Ratcliffe. )
2
cantidades decarbon (1) . Alos 15 minutos todo el carbon habia sido
eliminado, quedando atrapado en una bola de moco (2 ). Es probable
que los microorganismos atrapados sean eliminados mediante k in
mecanismo parecido. L os enteropneustos forman parte dek in grupo
de invertebrados superiores,,, relacionados con los tunicados .
Barra deescala = 5 mm. (Par gentileza del Dr . D . A. Millar . )
L as heridas secierran ripidamentedebido
a la coagulacion delos liquidos corporales, queinducen
las celulas hemostaticas y los componentes delplasma
I as luridas dc I os imcrtchrados prosocadas prrr traumatisnlos tt
l,or la invasion dc jmrasitos se cierran rapidanlente, inlpidicndo la
herdida fatal dc I os liquidos corporales . L a 11crida SC puedecerrar
hor la extrusiin del cuerpo graso odel intestino, I ,or contras
6611 muscular, por la coagulacion de liquidos corporales, por la
agrcgacioin dc celulas sanguineas asociada ;t coagulacion /o por
la t<1rnlaciin dedepositos de tnclanina . Prt~bablenlentc, la n1i-
gracion L ic I CncocitOS hacia la herida cs cstimulada por factorcs
analogos a las citocinas \ . toas adclantc h .
L a geliticacic> n occl;tgulacitindel plasma en las proximidades dc
una 1lcrida es prol,ia . ic los artrcipodos, aunquc tanlbien SC ha ob-
scrsado cn los anclidos y cn los equinodcrnlos . Ell la coagulacion
inters ienen celulas 11Cmostaticas quese aeregan cn la zona dc la I e-
si(in lihcran sk i contcnido, la yuc prosoca la gcliticacicin del pl;ts-
n1a v retuerza Cl coagulo cclular. En nlucltas espccics tanlhien in-
tcrviencn en el procesoconlponentes plasinaticos . Al igual queell
los nlanlitcros, cl proccso dc coagulacion consistecn una conlplc-
ja cascada cnrirnatica quese actin en las proxinlidadcs do la 11eri-
da dcbidoa factorcs libcrados por cl tcjido daf ado, a componcn-
tcs tnicrobianos (),I altcraciones dc la conccntracicin dc Ca=' odel
pH. Sc 11a afirmado que cl proccso cs parecido a la actiacion
del complenlcnto por la via altcrnatia, Fl sistenra es tan sensible
queen los cangrejos Xiphosurus polrpheouus la cascada se actia rn
presencia dc tan s6lo4 ng/n11 dc endotoxina dc Esehcrichia eoh . El
hrtrceso de coagulaciin es nun inlportantc, ta queCOI lStitI lvC k ill
nictodo extremadanlentesensible para reconoccr a I os imasores
cxtranos mediante la dcsgranulaciin dc las celulas henlost. iticas .
Es I )osihle clue en la gclificacion participe la enzinla protcnol ozi
dasa ( PpO ), queuna s cr transfbrnlada en tcnol oxidasa (PO Y por
una writ dc scrin protcasas puede general- tact<rres queintcrscn-
gan en acrnltccinlicntos inntunitarios mas tardios 1_ firs. 1 . iA.
Recientenlenty se I la dentostradoyuc la cascada Pl,() tanlhicn cxis-
tc cn aims im- ertebrados, coma lr> s anclidos VI OS tunicados .
L as celulas fagociticas ingieren a los microbios
invasores, mientras quelos invasores demayor tamano
son confinados en capsulas pluricelulares
I cidcn lips imcrtchrad()s h(nccn celulas lapcioticas yuc, ell c()l;t
horaciin ami,s fart()rcs 11k inuWaI CS naturalcs I s . nrAS adclantcl.
cemstituJcn la primes linen dc dctcnsa dentea I os micrtxlrga-
nisnlos i1-. hR. L i. h). Y a sc lutn dcscrito antcriorrncnte las fasts
dc yuinliotaxis, 11111011, ingcsticin y dcstruccicin, clue soil parecidas
a [ as clue sc producen en I os sertchrados . Sin embargo, el reco
nocimicnto dc la diana no esta mcdiado por receptores dc Fc, 1
.
tinicantente se ban cncontrado receptores parecidas a I os dc ( :3 b
en una especic . L a tagocitosis se puedeproducir en ausencia dc
factorcs opsonizantcs, conltr ocurrc tanlhien en los s crtcbrados .
Sin embargo, en los ntoluSCOS, los artr6podos N I c rs tunic ados di-
c ha fWgc riitosis CS CStinufada por las I c c tinas plastttatic as v por
c ontponentes de la c asc ada dc la protc nol oxidasa.
Cuando los patc igc nos im- asorc s son dc masiado granc ic s o
nuntc rosos, son c ontlinadt)s c n agregados pluric c lularc s dc nc rrni-
nados nodulos oc :ipsulas, parc c idos a los granult)m,1s do I t)s nta-
miteros (/i9. 15. 9). Sc c rc c quC los organisntos c aptUrados soil
dc Stl-UI t1OS mediante I as c nzinras lisosomic as y la lisozima quc
c ontic nc n los I c uc oc itos, asi Como por la pc roxidasa y los c om-
puestos rc ac tic os Lie oxigeno fquc SC ban detec tado c n sarios
andidos, nt0I USCOS V artrupoc ios) .
hanto la tagoc itosis c omo la c nc apsulac ioin dc pc ndc n dc la
c olaborac ioin c c lular c ntrc [as Cilulas I tc mostatic as y hts tagoc iti-
c as iv . mss adc lante) .
Los liquidos c orporales de los invertebrados c ontienen
unaserie de fac tores humorales defensivos naturales
einduc ibles
Fac tores de defensa naturales . Prohahlc mc nte I e>s imc r-tC-
brados c arc c en do innnmoglohulinas, pc rosus liquidc rs c c rrpora-
les c ontic nc n una serie dc fac tores humirrales c ic tensic os . Entrc
ellOS se CnCUc raran las aglutininas, la list)zirna \ horas fsinas, bat
teric idinas no relac ionadas c on la lisozima, las c 11zintas lisose,ma-
les N eic rtt)s fac tores inntovilizantes. Eeisten algunos datos quc su-
gieren la I ,resenc ia do c orrnponc ntc s Lie] sisterna tlc l c omplc mc nto.
lror c jernplo, c s I ,t)siblc quC los tagoc itt)s dc I c rs c rizos dc nutr
posean rec eptores parc c idos a los dc ( ; 3 11, c
.
si I t . t ohserc ado la
presc nc ia c ic un sistc ma litic o I lUntoral analogo al c omplc mc nto.
Ac lemas, sc ha c omprohac lo c lue la sangrc tic unaorugarc ac c it)-
na c oil c l fac tor dc , enetto dc c obra unitlo a supc rfic ies I Cobdc
c obra),originandOSC unaac tic idad C3 3 c oil\ c rtasa quc esc inde c l
C3 hosino s
.
da lugar a una molc c ula parc c ida a ( :3 11 . I a Casc a-
de dc la protc nol oxidasa dc I c rs artropodos se I ts c omparado
tamhien c on la \ ia altc rnatic a del sistc ma del c omplc mc nto, \ a
quc ambos sistentas soil ac tic ados direc tamc nte pt)r c c rmponen-
tes rnic robi . u,1os v se basin c n la ac tic -ac i(Sn sec uc nc ial de una se-
tie
de proteasas f Jiq. 15. 8) . Sin c mhargo, I rasta quc no Se I I C, en
a Cabo c studios iris c ic tallados . t nic c l molec ular, no sc puedc
afirntar rotundamente quc la \ - ia altc rnativa del c omplentento sc
origin(' ) c n los im- c rtc hrudos .
Fig. 15. 9. Enc apsulation de bac terias pt)r parts de las
c elulas sanguineas de unaoruga. Se inyec taron bac terias
(Bac illus c ereus inac tivados terr-nic amente) a larvas totalmente
desarrolladas de la mariposa Pieris brassic ae. Despues de 24 horas
se extirparon yse sec c ionaron las c apsulas quc se haban formado
alrededor de las bac terias . Observese la pigmentation osc ura del
ntic leo de melanina (M1, las multiples c apas de c elulas
sanguineas (C), los bac ilos (B) yla union de la c apsula al tubulo de
Malpigio (T) . Barra de esc ala =10 pm.
Fac tores humorales defensivos induc ibles . Attnquc se sabc
title Cn algunas Oc asier,)CS en I c rs imc rtc hrados sc produc en
aumenter. tic la c onc c ntrac ioin dc aglutinina y tic hc ntolisina, las
irnic as mt)lec ulas quC SC 11,111 CStudiado c on c ierto dc talle soil los
fac tores antimic robianos induc ibles dc los insec tos . En la aCtua
lidad se sabc c on c c rtc za quc c stos fac tores tamhien sc c nc uen-
tran prc sc ntc s en otros imc rtc hrac ios, pc ro su dc tc c c i6n y Carac -
terizac ic ' m sc %en dific ultadas por la c sc asez de innrtuxigenOS,
protoColos do inn,unizac ibn adc c uados . En los insec tos c omo las
mariposas noc turnal, las mosc as y [as ahc jas se puc dc intI uCir la
sintesis de hasty I S proteinas antihac terianas a] as poc as horas de
la imc c c ioSn de un antigeno
ifq. I 5. 10) . Muc hos dc estos pc pti-
dt)s ban side,purific ados c SCCuCnCI A1c rs ; presentan un amplioc s-
pec trc r dc ac tixidad, quC durast)lantc ntc unos poc os dins, por to
quc sc deduc e quc sc trata de iorttPLI CStOS mug distintos a ] as in
nnrnoglobulinas do I c rs sc rtc hrac los . Rc c ic ntc mc ntc , en detc rnti-
nados ,c rtc brados sc ban c nc ontradt) protc inas antibac tc rianas
parec idas (; \ . pig. 212? quc probahlementC son t,1c rc rres inmuni-
tarit)s anc estrales, aunquc atin siguc u tc nienc io intportanc ia. Uno
de c stos tac torc s, una CCCa- t)pinn dc nominada P4 o hc ntolina
(/ul . I S. I Oj prc sc nta hc nnologia (3 8%1 c oil c ic tc rminac ios donti-
nic rs de las innuu1oglt)hulinas . Sc poc iria tratar tic una forma pri-
mitic a dc innxrrtoglobtdina, pc ro huc dC quC hac a C,oluCionado
intiepc ndic ntc mentc en los imertebrac los . Eli la c uc arac ha ante
ric ana sc ha dc tec tadc r otra c law dc protc na induc ible, muc ho
m:ic parec ida alas ill munorglolntlinas dc los sc rtc bradors . Prc sc nta
una m:tsa nt0I CCUI ,1r Lie ?00 kdal, c s altamc ntrc spc c ific a \ pc rsistc
durantc sc ntanas c n lugar de bias . I gual quC en CI Cast) anterior,
no sc puedc c stablc c er una c ornparac ic in liable hasty quc no se tic -
\ C11
. t CAN ) I e,s Cstudirrs n,o,I CCUI arCS i,rCCiurs .
El rec onoc imiento de las estruc turas ajenas
y la c olaborac ion entrelas c elulas estan mediados
porvarios fac tores
I rr~ I M CrtChradrrs JI uCtic n diStinguir CntrC di\ en. r . . USLI :ui . u C\
trams, muChas XCCCs C()11 notable CSpCCifCidad . Enti-C I OS tac to-
rc s Con CaI uc jClad de rec ornoc imic nro I ,resentc s ell lo% liquidos
c orporaI Cs do I c rs imc rtc hradt)s so: c nc uc ntran las aglutininas, I c rs
c ontponentes do la c asc ada tic la protenol oxidasa ~ una c c c ropi
na dc I c rs insec tos, dc nominada hc ntolina.
Proteinas inmunitarias induc ibles de Hyalophora c ec ropia
I nmunidad en los invertebrados
Fig. 15. 10. Proteinas inmunitarias induc ibles dela mariposa
noc turna Hyalophora c ec ropia, aisladas en sangre 10 horas
despues c le la inmunizac ion c on bac terias (Enterobac lerc loac ael .
(Segun los trabajos de H. Boman,D. Hultmark yc ols . )
proteins inmunit.
mass
molec ular
func iones y propiedades
P4lhemolinal 48 . 000
proteins inmunitaria princ ipal,
jec onoc im. de estruc t. ajenas?
ac tividad antibac teriana de
P5atac inas A-F 21-23 . 000 espec tro reduc ido frente aalgunas
bac terias gramnegativas
P7 (lisozima) 15. 000
destruye algunas bac terial
grampositivas
algunas presentan un amplio
c ec ropinas A-F
-4. 000
espec tro antibac teriano frente
(6 proteinas) a bac terias grampositivas y
gramnegativas
Evolucion de la inmunida d
Aglutinina spurifiea da s. La tos compucstos CSta n I,resentes en la
sa ngrc Lie Ios molusccrs, los insectos v los tunica dos, r ta cilita n cl re
cta locimicnto Lie pa rticula s in ivtiv, a si comosit climina cicin dc la
circula cion in viru. Esta s a glutinina s ta mhicn sc cncucntra n en
la xtpcrficic dc Ia s cclula s sa ni,uinca s, en dondca ctua l) como nttr
Iccula s dc enla ce cntre Ios Icucocitos y ]a s pa rticula s estra n is, tie la
misma l'orma queen el sistcma jnmunita no dc Ios m:unitcros.
El sistcma dela profenol oxida sa (PpO). l

proba ble que

ta mhicn cste sistcma a porte a Icrs ;I[tl-()I)odos una seric de fa cto-
rcs
Lie
rcconocimicnto. DUra t1TC la ccmsersie'm Lie Pp() en fenol
ouda sa

P() i

15. 17 ), ]a s cclula s licmostitica s libera l) la cto-

rcs Lie rcconocimicnto quecstjmula n la fa gucitosis Vla cnca pstr
la cilm. Rccicntementesc ha demostra do que una a glutinina pu-
ritica da a pa rtir Lie sa ngrc de cuca ra cha " - denomina da BI)1J,
a ctira la ca sca da PP(), dc ta l forma que en la a ctua lida d se Liis-
Porte Lie una tcoria unifica dora Lie estos don sistema s tic recorno
cimiento . BDIA presenta ta mhicn un gra n pa recido estructura l
y funcicma l con la s protcina s fija dora s dc ma nosa iMBP?dc los
Dos modelos hipoteticos de la cola bora citin intercelula r en el sistcma inmunita rio de los a rtropodos
fa se 1:
conta cto de los microbios con la s cclula s
gra nulosa s
receptor
fa se 1 :
conta cto de los microbios
con la s cclula s semigra nulosa s
fa se2a :
desgra nula cion
Fig. 15. 11 . Experimentos dela s rea cciones de pobla ciones de
cclula s sa nguinea s purifiea da s frentea determina da s pa rticula s . En
los insectos, el reconocimiento deestructura s a jena s (fa ses 1 y2)
depende de la s cclula s gra nulosa s (hemosta tica s), y la ingestion
(fa se 3) de la s cclula s fa gocitica s. En el modelo de los crusta ceos
existe una Ea se a diciona l (2b) : la s cclula s semigra nulosa s y
gra nulosa s intera cciona n pa ra potencia r la respuesta . La s proteina s
insectos
fa se 2:
desgra nula cion y opsoruta cion por
mediode una oroteina de 90 kda l
crusta ceos
ccrtebra dos . (La s MBPson Icctina s; son componcntes esencia lcs
del sistcma innurnita rio inespccifico dc los sertchra dos, va que
sc pucden unir a la superficic dc Ios micrtxorga ni,tnos i11% a sores y
ticscnca dena r un a ta quc media doporcl cornplcmcnto . } Al igua l
que la N113P, BMA a ctin a cl complcmento s
.
poscc dominion ca -
pa ces dc rcconocer cl cola gcno y Ios hidra tos dc ca rbono.
Hemolina . Adcma s de la s a glutinina s s, dc la 1'1,(), la sa ngrc dc
I()s insectos t:urtbicn contiCnC una proteina inmunita ria dcnomi-
na da hern1olina . ( :onticnc cua tro doininios dc tipo~ innnutoglo-
bttlina , quese Linen a la s supcrficics ba ctCrla na S Vpucden inter-
ell
el rcconocimicnto Lie la s m(tlccula s estra na s .
En cl proccso de reconocimicntcr dc estructura s a jena s ~- en
la subsiguicntc ta gocitosis CS ncccsa ria la cola bora ciiin cntre la s
cclula s hcut0SOtica s s, la s cclula s ta ,ocitica s (14 17. 15. 11 ) . Asi, a un
qtte Ios imertcbra dos ca recen de cclula s presema dora s de a nti-
geno y dc subpobla cioncs linfocita ria s ca pa ccs dc intcra cciona r
nttrtua ntcntc, Ios (it\ - ersos inntunocitos cola bora n en la s rcspucs-
ta s inmunita ria s mctfa da s pc~r cclula s.
J fa se 2b: desgra nula cion deeel.
gra nulosa s y semigra nulosa s,
y opsoniza cion por mediode
proteina de 7 6 kda l
fa se3:
ingestion por pa rte del fa gocito
fa se3:
ingestion per pa rte delfa gocito
de 90 kda l y 7 6 kda l quese ha ll detecta do en los insectos yen los
crusta ceos, respectiva mente, son molecula s opsoniza ntes (de
reconocimiento) genera da s por la a ctiva cion de la ca sca da de la
profenol oxida sa . (Ada pta do de N. A. Ra tcliffe. En: G. W. Wa rr y
N. Cohen, eds. Phylogenesis of Immune Functions. Oxford: CRC
Press, 1991 :62. Los da tos de los crusta ceos proceden de los tra ba jos
del profesor K. Soderha llycots . )
Las reacciones defensivas celulares y humorales
de las especies que actuan como vectores de
enfermedades ejercen una importante influencia
en la infection parasitaria
Cdda cC1 >C dCUn1111: 111 111.1, datcts yuC indic: ut yuC Id cal, acldad lit-
munitaria Lic dctcrminadccs inccrtebrados yuc acttian como \CC-
torcs Lie enternledadcs (p. cj., Anopheles spp., nulscas tsetse,
Phlo'Gotomusspl, ., moscas ncgras, chinches rcLlitliLias , besaLictrau .
ycaracoles pulmonacios) infm'e en
,it
capacidad para transmitir
entermcdades (paludisnto, cnternlcdad dcl sucito, I)artonelosis,
oncocercosis, entcrntedad de Chagas v esquistosettniasis, respcc-
titamcntel . Porcjentplo, en Icts nlosquitOS L
.
en lets caracoles
pill_
MOnaLILtS SC ha obscrtado yuc Ids resl,uestas Lie Cncapsulaciitn
continan cticazmcntc a Jos parusitos, t
.
tal \-cz Jos LicstruVen .
Adcnt: is, en imrstigacioncs rccicntcs sc han detectado aglutininas
intestinalcs en Anophclcs spp.,
Ids
moscas tsetse, Phlchotomusspp.
t
.
en Ids chinchcs red6\idas, yuC puccien alterar do tOrma signifi-
catiL-a CI crccimicnto' la supcrtisrncia tic lots protozoos pardsitos
queingicrcn cstcts insectos conla sattgrc. Pctr ejenlplo, en algutws
moscas tsetse dcl gcnero Glossina, la inhibition Lie la aglutinina del
intestino medio con D-glucosamina aumcnta significatix amcntc la
rasa de infeccidn por Typanosoma hrucci rhodcsicuse. L: 1 protc-
nctl oxidasa tambicn pucde toner ctcctos importantes, Ids llent
bras de la ntosca tsetse Glossina morsimns morsitans presentan
bajas tasas do intcccic'm do Ids glandular salicalcs nladuras potr
7 ' h. rhodesicnse en comparacicin conJos machos do la ntisnla cs-
pecie, % , poseen conccntrtcioncs nuld1ct nlas elexadas de Pp() yuc
las moscas macho. Tantbien sc ha Licnlostrado que los Itcpti(IOS
antibacterianos inducibles prescntcs
ell
la sangrc tie Ias nlosas
negras del gcnero 5imuliumdcstruten a Icts gusanets nenlatocicls
par; isitos cuando cstcts SC cncttentran t()cia\ia en Ids fasts iniciales
de
sit
proceso Lie ntaduracion. Habra quC trat)ajar All) intcnsn-
mente en cste interestnte campoLie imcstigacion, hacienda Itin-
capic en Jos mctotdos quC utilizan los parasites para burlar las dc-
fcnsas inntunitarias Lic Ices 1ccU)res.
Las defensas del huesped estan reguladas por una
red de citocinas, algunas de las cuales se parecen
a las interleucinas de los mamiferos
lz` nu)hCUlas dC tihc1 CIt(1Ci11.1 (JUL sr Cncucntran ell
Jos
imcrte
hradccs pucdcn dcscmpcnar un pal,cl rcvuladotr do Ids rCShucstas
del hutsped, atravcs dC una red I)al'CCicia a la que cxiste en Jos vcr-
tebrados. FI hccho do yuc Jos protozoos ccnltcngan nloleutlas
rclacionadas con [ .Is citocinas sugicrc yuc cstcts COmpuestos dChcn
estar prescntcs en tOdO el rcino animal . Porcjcnlplo, una tcrct
mona Lie Jos protozoos, Fr-1, prcsenta parccido cstructural ~ - hill-
cional coil la intcrlcucina 2(11.-2) . Acienlds, recientenmnte se haul
aislado t
.
caracterizado molecular coil actividades parecidas a Ids
de IL- la, II .- I ji t- cl factor de necrosis tumoral (I'NF ) a partir do
anclidos, cyuillOdcrMOS 1
.
tunicados. II .-la c IL-111 sc han
detectado utilizando un sistenla experimental basadocn cclulas de
origen vertcbracio Ida detcrtninacion dc la prolifcracion do tinto -
citos nlurinosl, c sc Il ; t dcntostrado yuc son inhihidas potr anti-
cucrpos policlonalcs frente a la IL-I de lets vertcbrados. La 11, 1
Lie Jos im-crtcl,rados cstimula la atregacicin, la fagocirctsis 1
.
la pro
liferacion de Ids cclulas ~ sanguincas- de cstcts audit.tics primiti-
cos. lambicn sc Ila dctcctaLlo una actividad tipo TNF mcdiantc la
prueha Lie citeltoxicidad 1.929, yuc sc suck utilizar para la Llctcr-
minacion tic] TNF de origen vertehradct.
Aparte de Ids nlcncionadas, sc han Llcscuhicrto en
Jos
imcr-
tcbrados otras molecular con activiclaci do tipo citocina. 1: 11 Jos
insectos sc ha detectado tin factor do agotanlicnto Lie lo" plas-
mocitos Itipo tic IC11000CUS ; 1, 1111 acti\ador do JOS ICLICOCItOS (dc-
nomin.tdtt I1eniotcinina) v divcrsots agCntes CsllttttlIdlltCS Lie la
mcapsulacion N la fagocitosis. Un factor producido potr
Jos
Icu-
cocitos L1c lots cquinodernlos (CI factor do cstrclla Lie mar) pre-
senta propicdadcs ntitogenicas sobrc
Jos
lintbcitos do lots mami-
teros, c induce la acuntulacic'm Lie Icucocitos en Ids cstrcllas dc
Inmunidad en los invertebrados
mar. Finalntente, se Ila Lienlostrado quC en Icts tunicados exists
una citocina antfnflamatoria yuc afecta a la production de anti
cucrpots, a Lt fagocitosis y a la citoxicidad mediada pctr cclulas en
Jos scrtchraclos, asi como a la actixiclad fagocitica do Jos Icucctci-
tos do Ids gambas. Fodas cstas ntolcculas aunsc Lichen caracteri-
z; lr mcior a nilel molecular. Por ultimo cabs c1cstacar yuC algunos
rstudios indican que
Jos
cicosanoicies v lots pcpticios opioicics tanl-
hicn intcrx -icncn en la reactkiciad innlunitaria Lic ] as ccluhts San-
guineas
do Jos in\crtehrados.
Muchos invertebrados pueden rechazar
trasplantes alogenicos y xenoglenicos
La inimnidad dc Icts Lcrtrhrados sc C.1ractrriza pctr un alto ~ _, radct
do CSPCcificiciaci V una mator intCnsidad do las reacciones cuando
cl indisicluo sc cxponc Pctr scgunda 1-cc a un misnlo antigeno
i tncniotria oananlncsis) . Estos procesos cstan controhdos potr Jos
Iintocitos . pctr cl complejo principal do histocompatibiIidad
i ( : PH) . Para deterntinarcl grado de especificidad s
.
ntcnloria en
lots imcrtcbrados, sc han 11cLado a cabo cstudios de trasplantc,
intplantc \ cilrOtOxicidakt Fstcts Cstudios do trasplantc son dificilcs
de rcalizar en estas especies, debido a la rigiticz Lie sus Cxocsquc-
Ictcts oa la dclicadeza do sus ragas mas externas. Tantbicn puccie
Set' difiCil cicterminar cuando sc ha I,roducidO un rcchazo. Pest a
estas dificultadcs, en la actualiciad sc sahc clue Jos imcrtcbrados
destru\cn lets zcnctinjcrtos, \- Cn [ as esponjas, Jos celentcrcos, Jos
anclidos,
Jos
insectos, lets cyuinotdermos 1
.
lets tunicados sc Ila
comprobacio la existcncia do fenontcnos de rcconocinlicnto do
Jos injcrtos alogenicos grrfs. 15.1, 15.12 L 15. 1.3 ). I .a aparcntc fal
to tie reconlocimicnto alogcnico ell lox nxtlusccts prohahlcmcntc
cs dcNcia a problcmas tecnicos inlterentes .1 la cjecucicin tic tr: ts-
pl: tntes en cstcts animalcs. No ttnIos JOs grupos que rccltazan
aloinjertcts dan lugar a reacciones quC sc caractcricen pOr
; it
CS
I,ccificidaci v nlcnutria; por cl contrario, dichas reacciones suclen
ser lintitadas L
.
de corta duration {v. tf. 15.1). [ .a gran tariabilidad
do IOS resultdLIOS obtenidots tras Jos injcrtos pucde ser dcbida a la
dependencia Lie la tcntllcratura del proccso do rechazo, que al-
gttlll)s invcstigadorcs no ttelletl ell ctletlta .
No cs sorprcndcnte quC en Jos invertebrados colonialcs, como
Ids esponjas, Jos celentereos v JOS tunicados, se produzcan tcnci-
menOSLie reconocimiento alogcnico, ya yucla intcgridad do unit
Fig. 15.12. Demostracion de la inmunidad mediada por
cclulas en las esponjas: incompatibilidad alogcnica y
compatibilidad isogenica. Se practica ona parabiosis (fusion de
iOS sistemas circulatoriosh entre dos fragmentos intactos de
esponja iCallysporlgis spl).) Lie ona misma colonia ydedos
colonias diferentes, manteniendolos unidos mediante un cable
metalico recubierto de vinilo. 1) La fusion interfacial entre los dos
parabiontes isogenicos We la misma colonia) se mantiene
indefinidamente. .0,5. 2) La incompatibilidad entre los parabiontes
alogenicos (decolonias diferentes) provoca una interaction
citotoxica ynecrosis (flecha) a los 7 -9 dias (24-27
-,
C). h0,25. (Por
gentileza del Dr. W. H. Hildemann.)
Evolucion de la inmunidad
colonia s c yc s iemprc amcnazada par cl s ohrecrecimicnto dc las
colonias advacentcs if iij . 1 . 5 . 2 1 . Los trabaj os I lcs - ados a cabo con
laryas etc colonits dc tunicados haul Pues to de ntanif ics to quc tan-
to cl rccmocimicnto alogcnico comp la tcrtilizacioin es tan haj o cl
control dc Lilt iutico locus gcnico que pres enta \ ratios alclos . Port
tanto, exis te Lilt cicrto parecido entre es te s is ten1 a cf e los tunicados
F
lots genes dc his tocompatibilidad de los mamitcros .
Hay quc ins is tir en yuc la es cas a cs pccif icidad Vnten1 oria ( ie
los proces os dc rcconocimicnto alogcnico dc los imertebrados
no parece af ectar a s it s is tema intntmitario iii a s u czito hiologico .
Dc hcclto, los imertchrados rcs pondcn rapidanlente ante la pre
s encia dc patogenos Ns on extraordinariaunente abundames .
En los invertebrados aparecen ances tros del CPH
y molcculas con dominios de tipo inmunoglobulina
La rxis tencia dc rcc( nxtcimiento alogcnico en mucl1 os imcrtc
bradors s ugicrc que I ons anccs tros del complcj o principal dc his tor
compatibilidad {CPI I ~ podrian cs tar pres entcs en cs tots animales .
( :onto logs imertehradors cartoon dc innuuloglobulinas , cs pos i-
ble quc CI ( 'PH s ea Lilt s is tema anterior c indcpcndientc del s is -
tema dc ill munoglohulimas de I os ycrtchrados . ticgitn cs to, los
yertehrados I trintitiyos habrian retcnidor el ( :PH micntras de-
s arrollaban indcpcndicntcmcntc cl s is tema dc innlunoglobulinas ,
para cons egttir tilt s is tcnla dc rcconocimicnto ntas precis o dotado
dc anticuerpos circulantcs y receptores cclularcs de s uperf icic. En
tas cs tnas ay :uvadas del proccs or dc tyolucj cin de los wrtehrados ,
los s is tcmas del ( . PH \ dc Las innuu1 orglohulinas s e podrian haber
intcgrado I tas ta I lcgar a ej ercer cl grtdo dc control quc cxigen las
interacciomcs cntrc las celulas prcs cntadotras dc antigcnos i CPA)
N- los lintctcitos . Dc todas torntas , tondo cs to no cicj a dc s et una hi-
pdtcs is ; no hay prucbas cs tructuralcs ill tiutciontalcs dc quc ] as ce-
lulas dc lots im- crtchrados expres cn glucoproteinas ( :PH
ill
re-
ceptorcs cclularcs dinlcricos dc aloantig,etlos . Adenlas , cs pos ible
que los imertebrados carezcan dc reactividad I cucocitaria mixta
t iq. que CStill marcador f utlcional dc la pres encia de ( :PH
en los wrtchrados . La aus encia de datos quc ayalen cs ta hipote
s is ha I lcs adot a proponcr otras ; had' im'cs tigadorcs quc s os tienen
quc el ( :PH dc los wrtcbrados c\ 01 1 ,1 601 1 0a partir do las protei-
nas dc s hock tcrmico ( v. n1 as adcl :uttc ).
F ig . 1 5 . 1 3. I nmunidad f rente a los tras plantes an los
equinodermos : rechazo de tin inj erto an una es trella de
mar ( Dermas terias ). 1 ) Pes e a las dif icultades tecnicas , es te
autoinj erto ( T ) es ta en perf ectas condiciones a los 300dias .
2 ) Un aloinj erto ( L) rechazado a los 2 87 dias ( 1 4 - 1 6'- ,C), que
pres enta tin as pecto blanquecino y s e encucntra contraido . En el
rechazo intervienen celulas analogas a linf ocitos y celulas
f agociticas de mayor tamano. x4 . ( Par gentileza del
Dr. W. H. Hildemann . )
Sin embargo, el dcs cuhrimicntct do molcculas
analog- as
a la
P_- microglohulina en las I onlbriccs dc ticrra, en los crus taceos y
en I crs ins cctos allow la tcoria dc guc I lls precurs orcs del CPH
Pueden haber s urgido en I crs imertebrados . Attnque la li . - n1 i-
croglothulina dc los ycrtebrados cs ta coditicada par till gen que
no SC encucntra ligado al CPI 1 , s c as ocia can [ as molcculas CPI I
dc clas e 1 1
.
Pcrtcttccc a la s upcrtatnilia dc I crs gales do las ill-
I ll tnoglohulinas . Por tanto, Las molcculas ( . PH pucdcn proce-
dcr dc 1 1 1 1 . 1 ntctlccula Con Lilt 6nico dominio parccida a la ( i . - nti-
croglobulina, quc habria ido adquiriendo contlplej idad rnedj ante
proces os dc reordcnaciem gcnica, duplicacion ginica Ns clecci( in
natural .
F inalnlentc es is tc Lilt grupo dc ntolccuLts , cntrc has que s e
encucntra 1 1 1 1 - - 1 f pres ente en cl ccrchro del calatnarl y la antal-
gam; t, la f as cidin,t I l, el ncurogliano \ la 1 lemolina ( codas cllas
propias dc los ins cctos ; i, quc tttnbicn I 1 crtcnccen a la s upcrf ami-
lia dc I ANill ntunoglobntlinas ; s c ha s ugcrido que es tas molcculas
tyolucj onaron colt obj eto de medial- las intcraccioncs intercelu-
larcs s
.
guc podrian I lcgar a dal- lugar a till s is tcnla innwnitario Ca-
Paz ( ic recontocer Las es tructuras aj enas . F an cl cas o dc la 1 lcntoli-
na dc los ins ectos es pos ible quc s c haya llcgado has ta cs tc puma
( . ntas arribaI .
I NMUNI DADENLOSVERT EBRADOS
F it comparacidn coil la inntens a yaricdad dc tornlas quc prcs cn-
tan los orgaulis mos im- ertebrados , todas los ycrtehrados res pon-
dcn a tin s is tema bas icot do organizacj 6n bas tante unitornle s e
cncuadran dcntro de tin inlico tipo, los cordados . Pcs c a la con-
s idcrablc cf is crgencia eyotlutiya que exis te dentro del conj unto dc
ycrtcbrados , cntre I crs quc s e encttentran lots peers s ill mandibula,
I ces peces cartilaginos os , los peces tcle( is teos tpro \ is tos de man-
dibula ), los anf ihios , los reptiles , las ayes y I on mantdcros , los com-
Potnentcs cclularcs Nn1 olcculares bas icos de I crs s is tcmas innuuti-
tarios prcyentiyos do los gnat6s ionlos cs pccics corn mandibula)
cs tan s orprendcntcmcnte biers cons enados . Sin embargo, la cre-
cicnte es pecializaci6n dc lots tej idos I in1 oides y dc las tintciones
linlocitarias , j unta con la mayor yariedad dc clas cs de innnuto-
glotbulj lt ; ts , parccen s et propiors de loo niyclcs s ultcriores de orga-
niz. uioin . I - ors s is tcmas innttmitariors nias complcj ors cs tructural t
.
f utuiornmllilt nic s on I on LI c 1 ( )s mamitrros .
Celulas T y evolucion del CPH
I as s ul,p( r)laciottcs dc lintircit( ( s I kit, ot( )xicos I iT ( ) 1
.
colabon'a-
dorrcs ~; I i t 1 dc los marnif cros , yuc lx)s ccn tttlos receptores dc ce-
lulas - I Up ( T ( 'lt), s olo s on caPaces do rcconocer a los antigcnos
cxtranos cuando cs tos s on prcs cntados adccuadanlcntc par las
molcculas polim( irf icas del CPH codif icadas par cl propio orga-
nis tno . Por cllo, la f ilogenia dc dctcrminadas pohlacioncs dc cc-
lul as T j P
. cj . , los linf ocitos T citoroixicos I is hCI t
.
los quc inter
yiencn en las reacciontcs leucocitarias tnixtas I Rl,4 l I i y la
cvoluciitn del ( :PH s e es tudiaran s intultarteanlcnte ( J irf . 1 ,5 . 1 4 ; 1 .
Se lla ( ienlos trado mediantc criterions f uncionales y/o me-
diartte tecnicas nlolcculares y gcncticas quc todas los yertebrados
proyis tos dc ntnndibula ( dc los peces cartila~ ginos os en adelante; ~
powers till CPI 1 . ( l . os critctios f itncionalcs cxigen demos trar que
Las RI AI t
.
el rechazo dc aloinj crtos es btt haj o ell control dc una
6nica reg :lnn do genes polimorf icos , v que los f enon1 enos Cot1 to la
colaboraciCm cntrc I :ts cdulas C y l3, la induccion dc rcs pucs tas ci-
totoixicts cs prcif icas dc antj gctw I P . cj . , f rcntc a CCI Ulas alogcni-
cas la cducacio'm timica dc las celulas dc cs tirpc I ' tambicn Cs -
tan
comroladas par el CPI 1 . ,1
Seha demos trado claramente la exis tencia de CPH
en el vertebrado poiquilotermo Xenopus
RCCiCntCmentC, SC halt obtcnid( r datos que indican gttc I ( rs genes
del C. PH cs ( )lucionaron cn I ( )s peces cartilaginos os , cuws an-
Aves AS
l a ves COMUrP.SI

'

1 1
Squa ma ta
i l a g a rto s,
serp i en tesl I "
Chel o n i a !-~ !-J
( to rt' -,
ten et " . " .
y a c ua !
Tel eo stei
( to d o s l o s d emo s
p ec es c o mun es)
CPH d e
c l o se I ,
LTC
Mus
I H-2)
Cho n d ro stei
l esturi o n esl
Xen o p us
( XLA)
Ga l l us
( B )
Evo l uti o n d el CPH y d e l a x c el ul a s T
Aves
Rep ti l i a -
J
L"
CPHd e
k~ c l o se I I ,
RLM
ro c o d i l i a
l eo d ri l o s,
c a i ma n es)
Amp hi bi a
Ag n a tha
( p ec es si n
ma n d i bul a
`~ Eutheri a
( ma mi fero s
c o r, a i a c en ta )
Ma mma l i s
J
An ura

ANUro d el a
( ra n a s, sa p o s

( sa l ma n d ra s,
a j o l o te)
A.Ml El a smo bra n c hi i
I , -l va s.
t I :ut : :~ ~ ~ si
o stei c thy es

Co n d ri c hthy es
( p ec es c o n

( p ec es
esquel eto )

c a rti l a g i n o ses)
J
Cy c l o sto ma ta
i c i c l o sto ma s, l a mp rea s)
Fi g . 1 5.1 4. En este a rbo l fi l o g en eti c o d e l o x vertebra d o sse
muestra n a l g un o sa sp ec to s d e l a evo l uti o n d el CPH y d e l a s
c a l ul a s T. Se i n d i c a n l o x c a so sen quese d i sp o n e d e d a to sque
d emuestra n l a exi sten c i a d e d o n d e l o x mec a n i smo smed i a d o s p o r
el CPH I l i n fo c i to s T c i to to xi c o s, LTC, y rea c ti o n l euc o c i ta ri a mi xta ,
RLM), a si c o mo a quel l o s en queexi sten p rueba s bi o qui mi c a s y
mo l ec ul a res d e l a exp resi d n d e l o x g en esy p ro tei n a s d el CPHd e
c l o se I y I I . Lo s rec ua d ro s en bl a n c o si g n i fi c a n que n o se d i sp o n e d e
sufi c i en tes d a to s qued emuestren l a exi sten c i a d e esa p ro p i ed a d .
-c c -a .
B F B L B G
I

I I

I V
t
Fi g . 1 5.1 5. To d o s l o s vertebra d o s p ro vi sto s d e ma n d i bul a p o seen
CPH. En esta fi g ura se muestra l a o rg a n i za c i d n hi p o teti c a d e l o x l o c i
d el CPH en l a ra n a d e un a s ( Xen o p us) y en el p o l l o ( Ga l l us) . La
CPH d e d i feren tes esp ec i es
I n mun i d a d en l o s vertebra d o s
tc c c so rc s se sc p a r;a -o n d o l o x d c ma s c c rtc hra d o s ha te m.i s d c
400n ti l l o n c s d c a fi o s. Si n emba rg o , c l sc rtc bra d o p o i y ui l o tc rmo
i; d e sa n g re I ri a ) el l c l y uC ma n a fi md o se 1 1 , 1 1 1 estud i a d o l o x g en es
\
.
p ro tei n a sd el ( PI I c s l a ra n a d e ufta s, Xc uo p us. En l a ha rrra 1 5.1 S
sc c o mp a ra n stl ( :PI -I i d c n o mi n a d o \ LA), c l ( ;PI l d c l a x a s' c s
j l o c us 1 3 ) t
.
c l ( :PH 1 1 1 1 .1 61 1 0 f H-2 ).
CPH c l a si c o ( l a ) d e Xen o p us. I a s p rta tei n a s d o c l a ss l a d c
.\ : uup l o so i l p o l i mo rfi c a s \ p rc sc n ta n un i ts 20a l el o s d i fc rc n tc s.
F.sta s p ro tc i n .ts so n Csp res.td a s en l a sup c rfi c i c d e to d a s l a x c c l u-
l a , a d ul ta s, si c n d o l a c sp rc si ( m ma xi ma en l a x c el ul a s I tc ma to p o -
y tn c a s. La s c a c i c n a s a d e. c ha se. I d c Xtwo p usp rc sc n ta n un a n ta sa
mo l ec ul a rd e 40-44 kd a l , esta n l o rma d a s p o rtres d o mi n i o n \ sc
c n c uc n tra n ti n i d a s d e fo rma n et c o y a l c n tc a l a ( 3 , -mi c ro g l ubuti n a .
[ .a s p ro tc i n a s ( :PH d c c l a se I d c Xc uo p trsp rc sc n ta n l a p a rti c ul a -
ri d a d d e y uc c sta n c o d i fi c a d a s c n ti l l i ua i c tt l o o ts g c n j c o ( frc n tc
a trc s c n l o x sc rc s I Tttma n o s t
.
d o n c n l o x ra to n c s) .
CPH n o c l a si c o ( I bl d e Xen o p us. 1 :1 p ri mer g c n d c c l o se I d c
.\ ' c rrup a s( fuc se i d en ti fi c ) p Crtc n ec Ca un a B ra n fa mi l i a d e mo l ec ul a s
mo n o n x>rfi c a s, n o c l a si c a s fc l a sc I 1 y p a rc c i d a s a l a x mo l ec ti l a s d el
( TH. Esta si tua d o en ti n c ro mo so l n a d i sti n to y uc l o x g en es ~ , c l a -
si c o s f CPI I l a ) . Pa rec e que este g c n d e c l a ss I bc c xi i ti c a un a n tet-
I c c ul a y uc p resen ta ho mo l o g i a c o n l a x rc g i o n es fi j a d o ra s d c p ro -
tei n a s d c l a fa mi l i a d c p ro tc i n a s d c shti c ktc rmi c o 70 ( Hsp ' ( f1 .
Rc c i c n temc n tc , sc ha sug rri d o y uc l a rc g i c i n d C un i o n a l p c p ti d o
d c l a x mo l c c ul a s ( ' PH d c c l a ss I p o d ri a n l ta hc r 0c tl uc j o 1 1 a d c t a
p a rti rd e l ul l Hsp . {La s Hsp so n mo l c c ul a s y uc sc ba n c o n sc rsa d o
a to l a rg o d c l a Cto l uc i o n . se c n c uc n tra n en to d a s l o x o rg a n i s-
mo s, en d o n d e a c n i a n c o met -L I mp c ro n i n a s, , que i n tervi en c n en c l
p l c g a mi c n to y tra n sp o rts i n tra c c l ul a rki c p ro tei n a s. ) I , a s p ro tei n a s
ti p o ( :PH n o c l a si c a s se ha i l c n c o n tra d o c n l a x sti p c rfi c i c s c p i tc l i a -
I c s d c to d a s l o x srrtc bra d o s y uc sc ( ta n Cstud i a d o , \ ' p uc d c n d e-
semp en a rd i sc rsa s fun c i o n es, sc tree y ue a l g un a s d e c l l a s rec o n o -
c c n La s I I sp d c l o x o rg a n i smo s p a to g en o s o d c l a x c el ul a s p rc tp i a s
i n fc c ta d a s o so tn c ti d a s a c strc s, p rc sc n ta n d o d esp uc s c sto sp c p ti ri o s
c o n sc rt a d o s a c el ul a s T c o n rc l tc rto ri o s rc stri n g i d o s d o T( A.
CPHd e c l o se l i en Xen o p us. I .a s mo l c c ul a s ( :PH d o c l a ss I I d e
Xc uo i m.; so n p o l i mo rfi c a s ( un i ts 3 0 a l c l o s), v sti l o sc c sp rc sa n
c o n sti tutha n i c l l tc c n d c tc rmi n a d a s c el ul a s a d ul ta s, en trc l a x Lfuc
estruc tura d el c o mp l ej o H-2 muri n o ( Mus) se c o n o c e c o n g ra n
d eta l l e. La s d i sta n c i a s en l o x c a so s d e Xen o p usy Ga l l us so n
a rbi tra ri a s. ( Po rg en ti l eza d el Dr. L. Du Pa squi er.)
1 00kb
Evolucion de la inmunida d
s c cncucntra n los timocitos , L a s cclula s B v I - N divers a s ( :PA,
come) tina s cclula s a na loga s a la s dc L a ngcrha ns L ie la epidermis
cuta nea i v. iiq . 15. 16) . L a s molccula s cie cla s s I I cs ta n COntPUCS
ta s de ca dcna s a y 13 ccxiifica da s cn el ( 'PH, s icndo a mba s ca dc-
na s glucoprotcina s tra ns mcna hra na de 3 0- 3 5 kda l. L os productos
dc los genes del CPH dc cla s s I I que codifica n la s ctdena s j 3 en
Xcnopus pres enta n una ltontologia do ca s i el 50'%con la s code
na s 13 de clos e I I de los nra mit%ros . L a s molecula s de cla s s 11 s e
a s ocia n tra ns itoria ntente dura nte el proces o bios intetico a una ca -
dena im- a ria hlc. El CPH L ie cla w I I L ie Xcnopus es ta tornta do Por
tres loci gcnicos dc ca dcna s j 3 ( igua l que en los s cres huma nos "~.
L a expres idn del CPH a n Xenopus es diferente en ca ds fa s e
de s u ciclo vita l
Unit ca ra cteris tica cs pccia lrncntc intcrcs a ntc dc la cy rcs iein dcl
( . PH en Xcnopus cs clue I a s molccula s ( :PH de cla s s I cla s icis no
s on cxl,rrs a da s en la s upcrficic de ninguna cclula a ntes
L ie
la me-
ta ntorlos is . Por el contra rio, la s molecula s de clos e 11 a pa recen
pronto cn la s cclula s B del rena cua j o, a s i comp en detlrna lra a da S
cclula s cpitclia lcs clue es ta n en conta cto directo cent Cl mcclio cx-
terno. Es to denutes tra que la cxpres ion de la s molccula s cla s ica s
de clos e I no es es encia l pa ra cl inicio del des a rrollo ni pa ra cl firn
ciona nticnto del s is tenta inntunita rio de la s la rs :is . Sin emba rgo,
exis ts la pos ibilicia d de Clue I a s molecula s no cla s ica s de clos e I
cj crza n a lguna titnci6n inntunita rio en
] a s
la rva s . Es nnn proba ble
que la inmunida d cclula r res tringicia POI - ntolccttla s L ie clos e I I dc-
s cmpctic tuncioncs cs cncia lcs dura ntc cs tc pcriodo ontogcnico . L a
a ntplia dis trihucion de I a s molccula s
L ie
clos e I I en los rena cua j os
en contpa ra ciem con la s ra na s a dulta s s ugiere que es te pa tron do
ezpres ion podria s er el clue s e utiliza ba cii los s is terna , innrtrnita -
rios nta s printitivos pa ra prcs enta r los a ntigenos .
El CPH en otros vertebra dos
Recicntentente, s e lea n detecta do proteina s CPI I dc clos e I ~' I I v
genes polimorficos de clos e 11 en los peces ca rtila ginos os . En
cua nto a los tcI c6s tcos , s c ha ll I oca liza do genes del CPH L ie cla -
s c I v dc R,- rnicroglobtrlina cn la trucha a rco iris y CPH dc
clos e 11 en la ca rpa .
L ets a j olotes , cuy a s celula s Tpres enta n una es ca s a rea ctivida d
frente a los a loa ntigcnos , pos een ca dcna s u v j i s ic molccula s ( :PH
dc cla s s 11, que no s on exces iva ntente polinrc')rfica s . Es tos a nfi-
bios cxprcs a n ta mbicn a ntigcnos critrocita rios codifica dos cn cl
Fig . 15 . 16. I nmunofluores cencia : celula s dendritica s de
Xenopus con molecula s CPH de clos e 11 . L a s celula s de a tipo
I a ngerha ns

! L ) a bunda n en la ca pa epidermica ba s a l de la piel.

Se obs erva n celula s del Uuello de una glindula cuta rtea que s e
a blea l exterior a tra ves de la epidermis ( N) y la s gla ndula s
cuta nea s s ubepidermica s ( S), con molecula s declos e I I . , 100.
CPH, pa rccidos a I . ts ca dcna s dc cla s s la ( 44 kda ll v a la s mole
cults polintiirtica s dc cla s s I V ques c cncucntra n en lets critrocitos
nuclea dos de los pollen. Pucdc que ta nthien cs ten prcs cntes cn
Xrnopus . l . a s ca dcna s L ie cla s s I rx s
.
la s molccula s hctcrodintcrica s
do cla s s I I ttnthicn SC cncucntra n en divcrs os reptiles .
Sepa n identifica do fenotipica y funciona lmente celula s T
en divers os vertebra dos
Eli I a s a crs s c ha ll detecta do 1'( :I Z uj 3

a s i c))tta o
1'1s I no CC
] a s corrcccl,tora s ( 1)3 , ( . 1)4 \ ( :1)8 . Algunos dc Es tos reccptores ,
o la s cuicna s de que es ta n torrna dos , s e es ta n cntpcza ndo a de-
tccta r ta nthicn en los a nfhios . Por ej cntplo, lc)s genes dc lets ti-
rnocite)s v le)s cs plenocitos del a j olexe ntexica no pres enta n una
cons idera ble hetnutlugia con I a s ca dcna s ( 3 de los I ( :I L de I a s a ver
v de los na a miteros . En los timocitos dc Xenopus V en hnCa s celu-
la rcs dc tuntores linti)ides del timo s c I ta detecta do una proteina
dc s upcrficic de 55 kda l, que cn I OS es tudic)s dc s ecuencia cion ha
res ulta do prcs enta r hona ologia con la ca dcna n dc los T( 'R . En la
a ctua lida d s e dis ponc dc a nticttcrpos monoclona lcs a nti- Xcnopu+
dirigidos contra cl prcs unto CD5 171- 88 kda l, cxpres a do en to
da s la s cclula s T) v CD8 ( :3 5 kda l, expres a do en la s cclula s Tci-
totoxica s ) . Aunque reciententente s e pa n I oca liza do en la trUilta
a rco iris I os s egntentos genius clue ce)difica n la s ca dcna s P dc s us
I Y . 'R, tcxia via no s e ha cons cguido producir a nticuerpos mono-
clona les trente a I a s cclula s Tdc los peces . En la a ctua lida d no
cxis tcn da tos que a va lcn la prcs enta a dc cclula s Tfitnciona les en
los peces ca rtila ginos os , a unque s cria s orprcndente que ca recies en
de ella s , da da la pres encio dc tin ( 'PI I pe)linteirfico en es te nivel
evolutivo. EI titnda ntento cclula r v molecula r
L ie
] a s RI A1 obs cr-
v:ui :ts en I os I cuu)citos de los cidos toma s tcxla via no s c ecntocc
coil dcta llc .
L a tentpera tura CS tin ta ctor es encia l en el des a rrollo de res -
pues ta s innuutita ria s en I os e)rga nis ntos poiquiloterntos . En cl pea
ga te), I a s ha j a s tcnrl,cra tura s inltihcn la prolitcra cion dc I a s CClu-
la s T( pcro no dc I a s cclula s B). Es tos ctcctos s oil dcbidos a la s ba -
j a s concentra cioncs cn I a s cclula s Tde los peces de dctcrtnina dos
a cidos gra s os s a tura cios f p . ej . , a cido olcico) ca pa ces de tluidifica r
] . is mentbra na s . Por ello, I a s dieta s rica s cn ciertos a cidos gra s os
puedcn fa vorcccr la a da pta tion dc los peces a I a s ha j a s tenrpcra -
tura s . El a cids olcico ta nrl,icn Pucdc contra rrcs ta r la s upres ion
dc rcSPues ta s clue s c obs crva cua ndo s c s ontctc in t ,ilr- o o la s ce-
lula s Tdo los ma rniferos a ha j a s tenrpera tura s , a unque toda via no
s e s a be exa ctunente CtiACS Soil I a s fa s es del proces s L ie tra ns mis ion
dc s cita les que s e ven a tectuia s petr la tentpera tura .
Evolucion de la s celula s B y la s inmunoglobulina s
Sepa n detecta do ca dcna s pes a da s y ligera s
de inmunoglobulina s en divers os vertebra dos
I - t I a a ctua lida d Sc SA, C clue cicrta s hn)tcina s s ir I ( n cicleis te)nnen.
( I ue cn till principie) s c crcvo que Bra n :utticurrl)c)s , Soil rca lincii
tc ] a s proteina s del contplcntcnto C3 - C5 . De I tcclto, a tin no s e
pa n detecta do nto1ecula s pertenecicntes a la s uperfa rnilia de [ a s
innurnoglobulina s en los orga nis mos a gna tos ( s in nta ndihula ), I cts
ciclos tomos v L a s la nrprca s .
I 'odos I cts \ crtcbra dos coil nta ndihula s intctiza n a nticuerpos
firentc a una a rnplia va riccia d dc a ntigcnos . Sin emba rgo, los or-
ga nis mos poiquilotcrntos s intctiza n a nticuerpos
L ie
a linicia d rela
tis - a ntcntc t)a j a

que ca rcccn dc mentoria inntunita rio Prolong a -

da , cn contpa ra ci( I I n corn lets a nticuerpos dc I os vcrtchra dos
endoterntos ( de s a ngre ca licntc h . L a Cs tr"ucttira dc los ; utticucr-
pos s e ha cons erva do a to la rgo dc la cvolucicin, s ' CUnSiStc en mo-
I ccula s tornta da s Por ca dcna s polipeptidica s innttrne)globulillica s
pes a da s y ligera s , coda una de I a s cua les contra deva rios dontinios
( v.
Ca p .
6l. Fs ta s innurne)glol,ulina s pucden s et- cxprcs a da s en la
s upcrficic dc I a s cclula s B, a ctua ndo conto rcccptorcs , o s cr s e-
crcta da s ha cia la circula tion Por ] a s cclula s 13 a ctiva da s .
L a s I g :s l polirncrica s a pa rcccn cn todos los \ crtcbra dos coil
nta ndibula iArr( . 15. 1?I v cons titus en le)s principa les a nticuerpos
scricos cn Ios pcccs . (,ada caticna pcsada tr CO IIS ta tic cuatro do
nainios constantcs N ' un dominio s ariabIc, Ias cadcnas pcsacias . ' l i-
geras CS tdn unidJS cntrc S i por enl aces disul hu- u. La l unail ia de Ca-
denas u prescnta una considerabl e dl \Cl - S id:td l il oogcnctica; poor
cjCnapl o, Cntl - C Ias S CCUCncias
Lie
Ias CiLIcrras It del pczgato Y (l ei
raton sol o cxistc un 24"' 6
tic
honaol ogia .
1 - :n al gunos PCCCS cartil aginOS O,, rr1 m0Ids rasas r
.
Ios tiburo-
ncs, sc hal l tiCtCCtadO anticucrpoos cl ue coonticncn cadcnas no u
Lie
bajo peso m0I000l ar I r . hn. l . i . l "1 , aunquc l a rcl acioin c\' ol uti\' a
cntrc cstas IgR' ' Ias denial s cacicnas I 1 no o cst cl ara. Los anfbioos,
l os reptil es \'
]as
a\' CS pOS CCl I un isotipo tic cadcnas pesadas con
cuatro dominios constantcs dcnominado IgY, cl ue sc cree
titl e
cs
un precursor
tic
I :ts Igt_ ; r, I ; as IL ELie Ios inainiferos, coil ]as quo:
Igl ' compartc caractensticas cstructural cs y l uncional cs . Puccl c
yue l a IgY tic l os ajul ootes tambicn sea una innnmogl obul ina
tic
S c
crecion, ra cl ue estC isotipo S C asocia en CI intcstino con n1 ol ccu-
l as parccidas al conaponcntc secretor . Es intcrcsantc cl l iccho tic
yuc aunyue l os pcccs carcccn tic I- E, I0S tCICoS tCOS pucdcn
desarrol l ar rcaccioncs tic hipersensibil idad
tic
tipo l , (]Lie pucdcn ser
debidas a l a union tic anticucrpos hoanoocitotropicos a 1 os tcjidos .
Las It X
tic
Xcnopru, yuc al ccntrario yuc Ias l gY no sun dcl )cn-
dicntes del 61 1 1 0, pucdcn S cr eyuixal entes a ]as IgA
tic
sccrccion Lie
l os naamitcros, sa yuC sc trata tie un isootipu yuC se cnurcntra prin
cipal mcntc en cl intcstino- El primer cscal on C\Ol Ll ti\O el l
titl e
aparcccn l as IgAsoon [as airs ntis Csool ucionadas .
Distribucion de l as inmunogl obul inas en l os vertebrados
1 9A

IgX

IgG

IgY IgE

IgD
Fig . 1 5. 1 7 . Distribucion y posibl es rel aciones de l as Ig de
l os vertebrados . Las IgM pol imericas se encuentran en Todos l os
vertebrados provistos de mandibul a, pero con diferente numero
de unidades basicas (conjuntos de 2 cadenas Hy 2 L) . La
sangre de l os peces cartil aginosos (el asmobranquios) y
tel eosteos tambicn contiene IgM monomerica . En diversos
grupos se encuentran isotipos de cadenas pesadas distintos de p,
pero no se conoce l a funcion de l a mayoria. (Por gentil eza del
Dr . G. W. Warr . )
VH1 - VH1 00 DH1 ~DH1 5
El l ocus IgH de Xenopus
300- 500 kb

20 kb

1 0kb
Inmunidad en l os vertebrados
La dixcrsidad
tic
cadenas l igcras tambicn sc obserxa en n,u-
chus organisnaos poiquil otcrrnos . En Xctmptrs se hal l (Ictcctacl o
door tipoos antigcnicanacntc distintoos
tic
cadcnas l igcras, UnO tic Ion
CtraICS prescnta simil itud con [as cadcnas x, \ tambicn S c haul dc-
tectado dos tipos en l oos peces gato, ]as truchas Y l o .,, caimancs . S c
sabc yuc cn l os tiburoncs cxistctt dos tipos tic caticnas l igcras, yuC
prcscntan parccidos coil Las cadcnas h \ %. , to yuc indica yuc l a di-
scrgcncia tic l a cadena l igcra ancestral para t1 ar l ugar a l os isotipos
actual cs tire prc\' ia a l a aparicion tic l us pcccs cartil aginosos .
Itecicrucnaentc wl aa reconucidoo en el tiburon noxiriza una Il l ()
Iccul a
tic
l a supcrtamil ia tic inmunogl obul inas, posibl e antcccsor
ta' Cl 1 trtICU tic [as il l nttnogl obUl inas \- Ios TCR. Esta naol ccul a, tic-
nominada receptor antig,cnico nucs - o MAR, del ingl cs N ca,
Antiacn Receptor ; , prescnta un donainio sariabl c s
.
cinco constan-
tcs \, aparcce en forma tic ditncru en Cl sucro~. Esti codificada cn un
l ocus gcnctico somctidoo a rcurdenarnicntos V discrsificaci()n so -
na :itica . Fn Ios pcccs cartil aginoosoos se Ita rcconOCido un nucr' o tipo
tic
anticucrpo yuintiricoo, coompUcsto cntrc I,,X t
.
N AR, to
titl e
arro-
ja ducias sohrc l a prinaacia tie l gN 1 cotno isotipo primordial
tic
Ig .
Los genes de l as inmunogl obul inas de l os vertebrados
inferiores pueden estar organizados de cuatro maneras
diferentes
1 :1 mal i~is mcdiantc tccnicas tic :\I)\ rccoombinantc tic l oos l oci
gcnicoos dC Ias il l munogl ot)ul inas tic Ions organismos poiquil ootcr-
moos l aa cxpcrimcntado un gran dcsarrol l o el l l os 6l tinaos ticnr
pos, l u1 bicntdrse denaustrado l a cxistencia
tic
cuatro patroncs
tic
oorganizacion.
Anfibios y peces tel eosteos y hol osteos . Estoos oorganisnaos
prc`cittan una ont; anvacioin tie l t; l I pal ' Ccida a l a tic l os naarnitc-
roo, l til )oo " nansl ootoin - ? . P(l l ' cjcmpl o, Cn Xenroprrscxistcn aproxi-
naadamcntc 80 1 00 segmentos VII, 1 5 segmentos 1 ) c 9 scg-
nl cntoos Il l (Jail . Estoos segmentos cooditicAn tantu Ias
rcgioncs estructural cs como Ias rcgioncs ticterminantes tic l a coma
pjCnacntariCdad. (aria region constantc tie Ias cadenas pesadas tie
Xetopusf l gN I . 1 1 ; X, IgY) csti codificada por cuatro cxoncs Of .
t . as CaLICIMS IigerAS
Lie
Xenopus cst:in codificadas cn dcos crurno
somas indcpcntiicntcs, cada uno
tic
cl l os con sus currcspondicn-
tCS scgn1 cntoos \' I , Jt %' CI . . Loos gCncs tic LIS cadcnas l igcras tic Ias
il l munogl obul inas
tic
Icon tCLc()S CCos nnl cstran cl tipo
tic
organi-
zacion ~1 naul tiCunjLIntw, yuc caractcriza a l us genes do Ias innnl -
nog,l obul inas
tic
l oos tiburoncs I s- . m:is adcl antc l .
1 )urantc cl dcsarrool l o tic Ias ccIULas 1 1 tic Xcuopussc produccn
mirl tipl rs rcox' dcnaciooncs
tic
Ios genes tic innttuaugl ol xrl in:as pa-
recidos a l oos yuC sc obscr\ al l Cn Ios naanaitcros, y tambicn sc pro-
duce Cl tenonaenu
tic
excl usion al cl ica, por l o cl ue l os hnfocitos
proxl ucicl os soil rnonoocspccificos . Lus genes actisadorcs Lie l a rc-
combinasa (yuc catal iza ]as rcordcn:l cioncs Lie Ion genes
tic
in
nun1 ug1 obul inasi tambicn Cst:in pr- CS Cntcs Cn Xcnoptrs, pcroo l a di-
\crsidad
tic
l os anticucrpos (region \) cs rcl atis' anuntc pcqucr- 1 J,
poscrcndu each adul to unas 5 x 1 0" naol ecul as tic anticucrpoo tii
Fig. 1 5. 1 8. El l ocus IgHde Xenopus
presenta una estructura simil ar a l a de l os
peces tel eosteos ya l a de l os mamiferos .
Todos l os segmentos genicos estan
adosados asecuencias senal cl ue intervienen
en el proceso de recombinaci6n. En primer
l ugar l os segmentos D se despl azan hasta el
segmento JH; a continuacion, l os genes VH
se despl azan hasta el segmento D- J
reordenado . Final mente, l os genes V- D- J
4 kb

reordenados se unen a un gende region

constante, dando l ugar a IgM, IgXo IgY.
(S egon l os datos del Dr. L. Du Pasquier . )
JH1 - JH9 CP CZ Cv
IgM
mamiferos 5
aves 5
reptil es
anfibk- ,. 6y5
peces
5
pul naonado,
tel eosteos 4yl
el asmobran-
quios
5yl
Evolucidn de la inmunida d
tcrcntcs. La pcqucria ma gnitud do: la nta dura cion do: la a finida d
quc No: ohscrva cn Xenopus i s_ ell otros poiquilotcrntos) tra s la a c-
t ita cicin tic la s cclula s Rno pa rccc scr dchida a la inexistcncia do
muta iioncs sonta tica s tic Its genes do: innttm0glob111ina s . Pcrr cl
contra rio, so crcc quc C I m0tittr de este lIccho C Sla ta lta do ca pa -
cida d pa ra sclccciona r a dccua da mcnte hrs muta ntcs, to quc los
cirga nos lintiridcs do lo,, orga rtisrnos poiquilcrtermOSca reccn do:
ION contra s gcrntina lcs prccisos pa ra c11o. Los ga ll lios linta ticos
dota dos con ccntros gcrmina lcs son C XC I11slt'os do la s a tcN \ ' do:
ION ma mifcros. Aunquc Ia s la rca s do Xrudpru PrOC Iuccn los trcs
ntismos isotipos do Ig quc Ia s a dultos, los rcpcrtorios cic a nti-
cucrposdo la s la rs,ts t cic los a dultos son ditcrentcs . El rcpcrtorio
tic Itrs a dultos surge a pa rtir de rrtrrdcna ci0nes gonica s quc sc
produccn cn una sci-unda olca da do: dcsa rrollo do: [a s cclula s 13 ,
dcspucs do la mcta morf'osis. La tcrccra region lupcrva ria hlc do los
a dultos so: disct-sifca a on nta s mcciia ntc la a dicicin a lca toria tic a mi-
noa cidos cn la rcgicin N, liccho quo: no ocurre cn la s la rsa s .
La genera tion de la diversida d en la s a ves. Estos orga nis-
nt0s ix>scen una segunda tirrnt . t tic tx,',a niia cita i do ION genes do: in-
nILmcrglobulina s, t
.
la dit crsida d C Ic sus a nticuerpos se genera ell un
eI)rga nt r especia l, la bolsa do: Fa bricio do: la cloa ca Li. 1 t)1. El lo-
cus tic ca cicna s ligera s do Igdel polloconticne un unica gcn V, quc
SC rettrtiena en printer luga r yse une a una unica unida d 1-( .
(he. 15. ? 0} . El locus IgI I del pollo ta mbicn conticne Imiltiplcs E!e-
nes do: la rcgj6n 1) . La s rcorclcna cioncs stilts sc produccn dur;uttc
tut pcricxlo de ticntpo htnita do, cu Ia s primcra s fa st, del dcs,trro-
Iltr en ]a s quo: la s cclula s Ina dre coloniza n la ba lsa , nlicntra s quo: ell
ION ra tones t, en Itrs sores hunta nos Ia s rcordena cioncs do: Its genes
de innnm0globulina s cn los precursores do [a s cclula s 13 se prociu-
P
25 2
P
4
P
3
Fig. 15 . 19. Los dos orga nos principa les del sistema inmunita rio de la s a ves son el time (2) yla bolsa de Fa bricio (1) .
Los linfocitos clue se desa rrolla n en el time se denomina n cclula s T, mientra s clue los clue to ha cen en la bolsa se denomina n cclula s B.
Se muestra n los foliculos linfoides (L) yla luz de la bolsa (B), a si comeel cortex (C ) yla medula (M) del time. Tincion
hema toxilina /eosina , " 20.
Funda mento genetico de la diversida d de los a nticuerpos en los pollos
ADN de la Iinea germina l
seudogenes
P P
2 1
5 . ,` {5H241

J ,, 4

3 -
2

P
ADN de la celula B
reordena cion
P 'P P', P .
-

4 3
-P
La bolsa de Fa bricio
VL1 IJ :
cell a lo la rgo do: coda la s ida . Sin cmha rgo, cn cl pollo cxisicn tra -
nttrs do: secucncia s do nucle6tidcrs procedcntcs do: seudogenes
(a dUC C ntC Sa l tinico gcn V;~ quc sustittn,cn a scgntcntos do: 10-
120 pa res tic ba ses de ]a s secuencja s gcnica s rcordena da s de la s iu-
nttrnoglobulina s . Esta s comcrsja ncs gcnica s I,quc ta ntbicn so ob
scrsa n en ION ctrncjosy se producrn nun frccucntcmente dura nce
tOC IO C I ticmpo ell quc ]ON lintircitos 11 prolitera n cn la ba lsa .
Los peces ca rtila ginosos poseen un tercer tipo de loci ge-
nicos de Ig. Ell cstc C ,tso, ta nttr la ss ca C jcrta , l,cs,tda s i u ; do in
Ill unoglobulina comp Ia s ligcra s i;pa rccida s a i. y rc,~ csta n codifi
ca da s ptrr Itt11C ltos conjuntos pequenos y discrctos de genes
(,<C a sscrtes " )
qiq
. 15. ? 1 ;1, ea ch 11110 de los C tra les conticne sus
corrcspondientcs genes V, i 1) ), j V ( ; . ('a da conjunto do: genes
do: innum0glohulina prcscnta unit secucncia do: AI)\ ditcrentc do:
la do Its ticniis. Esta s secucncia s ta t c\ istcn cn la Iinea germina l.
Por cllo, Icrs a nticucrpos do: los tihtu-tmcs ptrSC C rt unit gra il dit-cr-
sitla d { nYtrchos millonesl do: punters cspecificos de Union, pcro c: t-
rccen LIc sa ria bilida ci inrcrindisidua l, \ a quo : dicha ditersida d se
encuontra codifica da cn la Iinea germina l no so: genera
media n-
to : mcca nisntos scnna ticos. Por ta nttr, la utiliza ci6n do: la s rcorde-
na cioncs do Its genes sonta ticos pa ra gcncra r di\ crsida d i comeen
el ca se tic hrs tclcosteos, los a nfibios, la s a ces t
.
Itrs nta ntifcrosi no
C Sun tC nOrtlC nO Link crsa l dentro de Ices sertcbr clos . Estos peces
ca rtila ginosos posccn a lta s conccntra cioncs do a nticucrpos na tu-
ra lcs frente a disersos a ntigenos, clue se pa recen . t los ;uttieucrpos
IgM policspecificos (G'ccucntcmentc a utorrca ctisos) quc sccrc-
ta n Ia s cclula s Rt'1) ;' do: ]ON Ina miteros en Lis printcra s tries do:
su ontogenia . No se sa bc con ccrteza si la disposicitin en grupos
do: Ia s subunida cics do genes de innttmo`;lobulina s do ION tiburo-
C L
bolsa
de Fa bricio--
(celula s B)
timo
(cclula s TI
Fig. 15 . 20. El locus de ca dena s ligera s
de Ig de Ia s cclula s de la Iinea germina l de
pollo ocupa menos de 3 0 kb de ADN. Ha y
un tinico gen funciona l V (VL), 2 kb
-` 3

rrcorriente a rriba rr de una unica

unida d J -C , ya dosa do a l mismo ha y
25 seudogenes (P) distribuidos a to la rgo
de una region de 19 kb. La s
reordena ciones se producen ra pida mente
C L

dura nte la s primera s fa ses del desa rrollo

de la s cclula s B. La diversida d de los Ab
se genera media nte la conversion genica
entre los seudogenes P yla secuencia
reordena da . La reordena cion clue se
muestra (P1, P3 yP24) es un ejemplo; los
segmentos convertidos no tienen per cue
esta r necesa ria mente en orden en el
segmento genico V.
Loci VHde las inmunoglobulinas de los tiburones
i -I(, (c : ;"lo l as inm u n og lobulinas
4
CH9i % ,
F ig . 15 . 21 . En el tiburon existen unos 200 grupos de genes de
cadenas pesadas, cada ono de ellos con sus correspondientes
segmentos genicos V, J , Dy C . Se muestran ampliados el cuarto y
noveno grupo de genes . Los segmentos VH, DHy J Hestan
estrechamente ligados y se situan en una region de unas 1,3 kb .
J unto con el segmento CHocupan una region de unos 10-15 kb .
Parece quc la disposicion de los genes dentro de un grupo esta
codificada en la linea germinal y no se debe a mecanismos de
reordenacion somatica, to que puede ser la causa de la ausencia
de variabilidad interindividual que caracteriza a las respuestas
inmunitarias de esta especie . (Segtin datos de los
Does . J . J . Marchalonis y G . W. Litman . )
ncs cs inoticu suficicnte para quc exist, rcstriccitin clonal do I : ts cc-
lulas 11, : umque en algunas ocasioncs se Ila ohscr-ado tin aumento
de la concoltraci6n de : uiticucrpos cspecificos en ausencia tic tin
aumcnto tic la conccntracitin tic Ig scrica total, to quc Sugicrc quc
si quc csistc algtin mccanismo tic rcstriccitin clonal .
Los estudios prelinlinares indican
title
cs posiblc quc exist,
tin nuCSUtiler do I(rCUS It H(grupos dc genes V-1) distribuidus a
lu Largo del cromosomal en ION CCIOCantos, unas , rcligtfas , - cvo-
Itnic-as dcScubicrtas rccicntemcntc
ell
cl occano Indico .
Celulas del sistema inmunitario no adaptativo
La may oria de los vertebrados poseen cclulas asesinas
naturales (NK)
Las cclulas \K {del inglcs nrttio -al killcri tic ION illamiteros soil
una poblacion do lintbcitos grailUIOstrs grandcs ditcrcntes dc las
Mulas T\ 11 quc, al contraritr que Las cclulas T( , pucden lisar cs-
pont : ineamente IinCaS CCIuIarCS transt6rntadas aunquc no ezprc-
sen antlgcnos CPF I . Las Mobs lintcridcs dc tipo NK cstin pro
scntcs ell carios grupos dc scrtchrados intcriurcs, cntrc los que se
cnCUCntran las a\CS,
ION
;utfihioS'
ION
rCptiICS s
. ION
pCCCS tCICoSs-
tcos . RCcientcmcntc, sc ha c(rnscguidu ticmostrar la prcscncia dc
cclulas citotoxicas incspccificas
ell
dctcrntinados protocordados,
eras cclulas sun CJ PACCS tie dcstruir Celulas tic lincas ttun() I-. ilcs
do ntantitcros . En ION peces cartilaginosos s' en los tclc(istcos sc ha
obser(ado quC IONntacr6fagos ejcrccn cspontancamcntc tuncio-
ncs citot() xicas, y en ION tihtrroncs sc Ita cumprol'Ado la cxistcncia
tic rcaccioncs de citotuxicidad mcdiada por Celulas y dcpcntiicn-
te do Ab +CMCl) Ai . In vitro, la citotuxiCidad cspont. inea dc ] as
Celulas dc tintoma
ell
Xeuopiis por esplcnocitos alogenicos esti
incrementada en las rants timectomizatlas en fascs precocrs .
I . () s anticucrpos monuclonalcs f - cntc a cclulas tipo \K del
pci gato inhibcn la dcstrucci(Sn tic lincas CClularcs transtirrntacias
tie origcn huntanu por parts tic cclulas NKproccdcntcs dc peces
y do scrcs luinaanos, to quC Sugicre quC las molecutas rcceptoras
do antigcno implicadas
ell
cstc proccso se han conscrsado a to
lamu dc la c\olucion . Tambicn sc han detectado presuntas cclu-
Ias~) K en los pullos, en ION quC median la citutuxicidad tto Sc r
ntcticia a rcstriccitin CPH. Sc parcccn a las Celulas \K dc ION ma-
ntitcros
ell
quc Su citupiasma es ( : I) . ;' micntras quc Str SupcrfiCie
Cs f( : R ( : 1) ,;, S
.
en title SUCICn cxprcsar C1) 8 . Estas caractcristicas
denuicstran la cstrcclia rclaci6n quC csistc Cntrc [ as Celulas NKy
Inmunidad en los vertebrados
las cclulas T. sin embargo, t utto l : ts cclulas NKde [ as avcs conlo las
tic IONm: unitcros sc gcncran en el cstcrior tlcl timo .
Actividad fagocitica en los peces
Icrs acuiCUltt,rCN Cst,in exhcciaimciac intcrcsados en promorcr la
rcsisicncra dc ] Os peces a las cnfcrmcdadcs. Por ello, han cstudia
dor a timdo ION paranictrtrs quc podrian I,utcnciar la actisidad fa-
gocitica dc estos urganismos . \o cabs dada que Itn grander pro-
grcsos quC SC estan Consiguicndo en Cl Cultis- u prcrlcntgatlcr in t+itt-o
dc ICUCt1CItOS procedCntes de peces
(p .
cj . , tlcl pcz gato s
.
de la car-
pa J d;u;in hitgar a nucxos a\;u1CCS en CstC Campo . SC puede inducir
un aumCnto dC la actin idad do Icrs tagocitos dc ION peces frentc a ION
anrigcnos hacterianos mediante la simple imeccitin de patogcnos
mucrtos y de sus productos, prubablcmentc dcbido a la hhcraciun
de productos actixadores dc ION ntacrutagos . F ambien so: entail uti
lizando los (3 -glucanos (polisacaridos tic [ as parcdcs cclularcs do
las Ics'aduras v liongusj para potcnciar la innrtmidad mcdiada por
tagocitos ell ION peces, y estos productos Cstan cicmostrando scr
bLICIIOS id\, utrantCS para las (dCUnas, aunquc todavia no sc conucc
Su mccanismo de acci6n . Las cit(rcinas, como cl < ~intcrfcr() ii gam
ma , ~ proicdcnte Lie Celulas Tdc peces t' cl TNF u htnnano, cicrcen
tin ctccto sincrgico en la actin-acitin dc [ as s Las que ConduCen al Cs-
tallidu rcspiratorio cn ION nlacr6tagos dc trucha, conlo coil
SCCUCnCia tlel Cual se pruducen radicalcs Mires tic oxigeno Coil
prupiCdadcs antibactcrianas C ani('m suI,Crtisido ( pcrcixido dc hi-
drogcno) . El TGF (3 dc ION naamitcros pucdc inllibir la actixaci('m dc
ION niacr6tagos dc IONpeces . I. OS pCCCS PUSCCII taCtOI-CS tic tipo qtu-
miocina quC pucden tcncr importancia en ION prucesos dc dcspla-
zamicntu dc sus fat ocitos . (;onto la inmtinusuprcsioin producida
por cl cstres pucdc suponer tin problem, en dCUiCUltura, ca intc-
rcsantc la rccicntc obscraci(in tic quc cl pcptido innumoaCtiso
F K-565 bloquca cste tipo tic inmunosupresi6n .
Sc sabc quo : Its ICUCt>tricnos S
.
otros meciiadores lipidicos i de-
nominados colccticanicntc cictrsatio idcs i intericncn
ell
dircrsos
proccsos intlamatorios en ION ntantitcros .
Ell
la actualidad sc dis-
punc dc datos quc indiCan title ION pCCCS i \ ION anfibios) tambien
produCCn cic(rsanuidcs, \ quC csttrs protftiCtus (ICSCnIPCn : ut tin
papcl impurtantr ell las rcacci(mes inflaniatorias dc estus org. t-
nismos . Por cjcniplo, CI ICUCOtricno li, pr(nnuesc la migracilm tic
los Icucocitos de la trucha arco iris, y los cicosanoides puccicn
modular la prolitcracitin dc las CclulaS Tdc la trucha . (: onau ION li-
I) idtrs de la dicta puCdcn intluir
ell
la produccioin dc cicosanoidcs
ell IONpCCCS, su alimcntaci< in cs csencial a la hora dc dcsarrull . t r (a
cunas para cllos, to quc Cunstitus-C en la actualidad tin campu do
imcstigacion 111(1 : lCtictr .
Molecular no especificas de antigeno
Las vias clasica, alternativa y litica del complemento
se encuentran bier desarrolladas en los vertebrados
I,os ur-anismON agnates poscen pr() tcinas n() espCcificas do antigc-
no parccidas ;t las dcl complcntcnto . F n ION : iclostomos cstas nto
Icculas presentan Ilomolugia coil (: 3 , ( : 4 t
.
(5 dc ION ntantitcros s
.
acttian como upscminas, para las (] Lie se ha dctcctado tin receptor do
105 kdal
ell
ION Icucucitos tagociticos . En todas Lis dcmas clascs
dc s crtchradus sc encuentran prcscncis tanto la via clasica del com-
plcnmntu { mcdiada por antiCUcrposl como la via altcrnatis
-
a, aunquc
todac is no csta ciaru si csta ultima csistc
ell
hrs peces cartilaginusos .
En la carp, sc han aisladu t(rdos ION cornponcntcs del comple-
mcnto, dcsdc (: l a C9 N, los factorcs 11 y 1) . Exists una considera-
blc homologia etttre CI gen dc C. i tic X010pJ tSr CI gCn do ('3 Lie ION
mamitcros . En los anurus sc hall dctcctado tambicn CI (1, ( : 4,
contplcjos dc ataquc a la mcntbrana s cl factor ft . Las propicdadcs
hasicas del complcmrnto dc ION mamitcros (como la tcrniolabilidad
v la ncccsiciad Lie la prcscncia do ( : a= ' \ \I'g! *I son lus II) iillas
title
las LiCl ConIPICmCnto Lie ION peces v dc lus anfibios. Sin embargo,
Corm CS l6gico, cl range tic tempcraturas en cl quC SC ntanticnC
actiso Cl complcntcnto dc ION poiLiuilotcrmos cs manor, pudicndo
acniar inClusu a tan s6hr 4 ( : . Por cl contrario, la inacm-acitin tcr-
o1uc+o o~ 1- jau+o- o
a+c- c oouc~ - c11c- u- - e- j- ~ cjc, 1- - c+ +o- o
o~1 c1cco ~11 o uco +c .co oc - - ccc o- 1oc
- +11 - - ++co - ~5 ou- c ~0 a+- 1 co1cc
+c I)S
c0-lv,
:C uco~ c1~- ~ . IS . I~~+- c+o~ +u + +c
u+cuco 1c+o 1++c c I . 1+ ~ c u+1+.- - +cu~o oc - +-
+o - ou1 11 C1 c- o1 +c 1- - o+- +c Io occ +c 1- 1- - oo
.+ou , c1 ca1cc u+1+.- oo oc1,c c~oc +c 1- a+ - c -
cc+c o oo c cc+c c cc- cc c1- c+o- c+-
S~ - o~~c- oo c+oc+- ~ 1o ~~e- oo + ~+o~
co uc+o~ - ~c+o- - 1- c1u~ ~ ~cu~-
~ 1o a- a+ ~o
. S +ac +, c+)c - I1CI occu1- - ccc- +c 1- CI. +. )I +c 1-
c+x+- oo I) cc- +) +1~+oc , , c 1,cc+- 1ac+c +c u c-
c~oc o~ c+oc+- , ~ - a- co ~o - c- .- o- C1u~ 1-
oo u I11 auo1oeu1+11- , . - - I -~ o . ooo, u- c+c oo
oc~+- c+oc +o1 )+c - oco - oo gu~ ~ Lc- c1-
c oc ~~e- oo ~.+ c o+ ~ uo +c c+oc+- ~ c11-
+ u- +c1~uc+- , +~co~ , 1- c~ oc ~co + uu- 1,
- coc c +au1- c o~ - co1o+- gu+a+oc+-
I ) cjc1o, c - occcoCo coc oc c~c+a+~o oo , -
c~1u1- -I ILG, o~1 +1c
1
-+11 L1 oae ++ c+, gu~ ucc
1- o+ccc+- c+ ) oo 1o 1++1- oo c~1u1- I + +o, c 1o o
ec- +- c +c cu1+c - o oc 1+ oc+o L c +u1- oo occocc
oc c1c) co , - ++ uooc1o - u) , c+cc
1
o11),,,
+ 5 ..) 1 IUG o~ .~uo u+ +c- oo c u- o~+, oc
o- 1, co - cc+oo +ogu++co UC+- 1 1- I. -. oo 1o a-
a+co I ,c +c -11 -.- I cc~oc +c -I. . ,, oc .+a
,+ o - 11 +o +oc+ +c- oo
Sc - occc- oo u - c+o- o , + I - ~ 1o - c+ - o
oo 1o c1c) co , 1o - +e+o - 1- - ~ L- ae+c c - oc cu
e+co - c~ +o +~ ~a ~ 1o o+1u+1xco ~j , ~
~cc c+- oo ~ + c+- co+- , ~ 1- gu~ 1- + ~cc+o~ ++c-
ucoc o+c.- - 1- oe1- c+o), C1u~ cjocc +C+C - c+- oo-
- oc 1o a- c - o - + ++c- -cc+ccc~, c - ccuc11
c+- oo c1 +c c+ +c 1o ccc o~1 oo~ -++cou- - , co - c-
u- c - ccc - 1o +c ~oc c1u~ co)CC~ - - 1- +c
Ioo1o+- ucc1~ c 1- - .) c 1- gu~ o c - oe~+oo . +1
- c.+o ~11 1- 1oc- 1+.- c+c+ oo 1o cc +c c+oc+- oc I) o-
- 11+ o o+c1u+1)c) u+1+.- oo oo- oo o1+ouc1ce+oo
~x+- c+o
o~1 e- .o
oe~- o- ~. ooucc+o
cu1+o o~
1+ oc+o
~ 1~+co
- co o~ c~c+a+~o o~ 1- c~1u1- L ~ .~ou
~co1~cc+o - 1-

I

u+ +c- c+o
.~ o~ 1o S:o~ -

,

- c+- 1
1o cu1+o

o~ S:
+ 5 .. S~ ~- - o 1o oe~- o- ~ o~ cu1+o - c+~
S:) o~ ~ 1~oc+o o~ .~ou ~ +au1- oo co -- ~
coa- - o co oe~- o- ~ oe~+oo - - + o~ cu1+o
coo1 S:C) +a~ 1u- ~ u+ +c- o - c+- 1a~~ ~ o
oe~- o- ~ -- ~c~ gu~ 1o S:co+~~ c+oc+- , - c1u~
+ouc~ u- o- e1~ o1+ ~- c+o o~ 1o 1+ oe1- o L - ugu~ u
o~c+- ~ +au1- ~ ~~ - 1o ~ 1~oc+o ~ ~o o ~ a~o)
e- - o- ~1 ccucc+- co ~ - o- oo 1- c+oc+- oo 1o a- +c-
o ~ . - c+oc+- 1+ ~ o. - occc- oo oc c - - c- c
ccuc- c1 - co oc c~c+a+~o oc I +eoe1- o +c 1o -
+e+ , LG1 S ~ .+o , oooc ucoc ++e+ 1- o1+-
c - c++ oc 1- lI. . S I , : LG~ ~1 1o o11o 1 c I. . oc 1o
~cc o~1 oo~ -+-c. o- - -- cc~ c 1o ~ccoc oo L:
~ - +1 co ~ - oo - ) 1- o +c 1- ~ -o1uc+a, - C1u~ Io ~ cco - c-
+ - oc o~1 I :1+ I- ~ oec 1o - cc+1- o oo uc- - c)
++ ucoc c e1o1uc- o +cu- oo c +- 11cc 1o - oc+o
co - +cuc +-~~ - I) ~cco~ +c ua- ~ +, )
-~+o~ - +a+coe+- o
I , I+o) - ++c)+ . u c,- ~1- c+- oo c uc- 1c
c c)+ 1- oc+- - +++ce+- - oo 1o +acc- oo o~ c+-
- +-c +- cuc), - - +c o - co~ ++u+- +o +ao- -
c o~1 + c- +u11u11+- +) oo 1o cc- oo +, c I
o~ c+~ - c~c+- ~ c1 +c + c+o, - + coo oc ~ +
+11 ~11 1o - oc+o

~ occ+- o- c~1u1- +c +- 1c oc 1o
- +c) , ~ C1ooc co1- c1 c~c+a+~o a+coe+- o . -
1- ou1- uuo - +c 1- +c1 - +~1 +~ +~ oo .~o1S cc~-
o- - a+1+- oc c+oo , C~o+- o - ++- - ~ co
uo o ~ ~- . +a- o+CC. - +c - +e+S+c- oo - 1+o ~ -
cco, +coo - c+co ~c - e- cc+- - ao ++ - - c-
- +- , oo

oo.oo o~- , c - o~o - oo Cu~
- 11+c o11 c+o+v~o cc - occa+- +o oc c~1u1-
a- 1+- u- - 11 1- - cu- 1+o- o, 1- a- - ++- c +c+.-
c c1 1- eo- o+o, Sc c - co ++c- oo 1- o ++1+o- o +c u+1+-
.- 1- coa~ - c~ c- cu+co c cc u- o . - c cu- 1- -
a+- , + c ~o+C+c 1+ ~ - cu- coa~ - ++S+co + c+co ~ 1o +-
uc , . u+c ~ - ca c+oo ~ + c- o+o- ~ - - c1
C+c - o11o +c - - co u+1+.. e1c ~ I) ~c u- o
LJIBS . I:lI. IBS
B . S -LF-BS I:-I-S
I-. I + c- 1+++c1o+o~ oouc~ - 1- cc- I 1+ oc+o , 1o
- uc+o

o- c~1u1- uu+c- , co +u~ c1 - a- .o

- - ++c~ ~11 ~1 c1u~ ~ C - 1,ICCC 1- +c- cc+oc ,- 1~cu- o- ~
+~ 1o +)c+o

1o - +co
+ouc~ 1- +coo- c+o o~ --+a+o+- ~.
~ 1~oc+o ~
~o o
oe~- o- ~. o~~a+ c+o~
1+ oe1- o L
oau~~ ~1
c~c+a+~o o~ 1-
1+~- o~ c~1u1- L
oau~~ ~1 c~c+a+~o o~ 1+~- o~ c~1u1- L - 1o~- c+- 1o
S:Co oouc~ ~ o ~ ~co . o oe~- o- ~ o~ cu1+o
a+xo o~ 1+ oc+o - ae+~ ~ ~- u- - c++o- o - ~c+o- ,
- ugu~ a~o - cu - o- . - - c++o- o +ouco o~1 c~c+a+~o o~
1- c~1u1- L ~ .~ou ~ o~e~ - u- o~+, o~ o- 1 c1u~,
o- o- u o+~o- o~ e+ogu+a+c- uc+o- 1~ , oo+- ~c 1- I. -.
o~ 1o - +e+o -~ ~+1~.- o~1 B : Co~ )
Tejidos linfomieloides de los peces
h l ~iC(),to in,) Cti till oar

Al i' ntor agnator ,I tic carccc do tinto y de

h a/(), cnt()s h ntocitorl WCie~arrollan Cn sit r' I t1 U rt CCt;fiCO o en cl
inicstino. I as lamprcas si clue posecn till bazo primitiso Vtin te-
jido analogo a la medula 6sca.
Los pcces coil mandih ula carcccn de ntcolula (sea h nt6idc,
pngh os linfaticos v noidulos do tejido lintcdc asociado al intcs-
tino C1 1 . AI } Oilf. 1 5. ?31 , Sin embargo, prcscntan till limo y tin
bazo bicn desarrotllados, I T. AI diftisot N
.
tejido h ntinnicloide aso> -
ciado al riiuin t- al h igado f. /irt . Li. 241 . U na particularidad dcl te-
jido llntomlcloiLI C de I os peces Cs la ah undanCia de Centros mcla-
no-ntacrofagicos Cn cl h igado dc las fornras m;is primitjras, clue
eii los tclcoistcos aparcccn adenris cn cl bazo v cot cl riiuin
(h ! r . 1 5. 35). Estos ccntros conticnctt grancics canticiadcs dc pig
Evolution de los teiidos linfomieloides de los vertebrados
grupo de
vertebrados

medula gangh os
osea linfaticos
mamiferos
aves
reptiles
ragas,+sapos
t j U T1 0 bazo
tejido linfomieloide
TLAI
rinon/
h igado
salamandras/
tritones
peces
pulmonados
peces
teleosteos
tiburones
ragas
peces sin
mandibula
presenciai

evidencia probable
h omologia

partial

Causencia
Fig. 1 5. 23. Los compartimientos linfoide y mieloide de los peces
y anfibios estan entremezclados.
Fig. 1 5. 25. Centros melanomacrofagicos (CMM) del h igado
de los peces. Fotografias a pequeno aumento y rmcroscopica del
h igado de tin pet ciptinodbntido (Rivulus marmoratU SJ infectado
experimentalmente con el coccidio parasito Calyptospora funduh .
Sesenta dias despues de la infection, se observan claramente los
CMM(1 , " 60). En la impronta (2, -600)se observa que estos CMM
Tejidos linfomieloides de los vertebrados inferiores
memos Cortl() h cmosiolcrina, ccroidc, mclanina s, cspccialnrcntc,
lipotiiscina . I a actimulaciun do pigntcntos cn Cstos agrcgados do
nracro~fagos do lets pcces pucde scr dch ida en parse al alto Con-
tcnjdo cn grasas no saturadas do esters anintales, que I Cs pcrmitc
mantcncr la fluidcz do sits mcmbratias a h ajas teml,craturas, cs-
tas grasas son cspccialmcntc propensas a la pcroxidacion, cn la
que SC produce la h h otirscjna.
Tejido linfomieloide de los distintos tipos de peces
Mtejido

Mtejido

LL_j tejido
linfomieloide linfomieloide linfomieloide
craneal

pericardico renal
I

I organo

--] organo de

1 bazo

Mlimo
epigonal Leydig
Fig. 1 5. 24. Observese que en el inlestino de los tiburones ycle
los esluriones tambien abunda el tejido linfomieloide (en la valvula
espirah . iPor gentileza del Dr. R. Fange. )
estan formados per ooquistes degenerados (O) del parasito
asociados a pigmento (P) procedente del h uesped. Los fagocitos
mononucleares desempenan tin papel esencial en la formation de
los CMM. (Por gentileza del Dr. W. K. Vogelbein. )
Evolucidn de la inmunicla d
Tejidos linfomieloides de los a nfibios
El timo
F. I tinur (I C I (rs cjempLtrcs a dHilo , do Nrn0Eut, se cncuentra sjtua
do ba jo la g irl, dctra s del oido mcdio. El tinro sc sepa ra del cpi-
tclio ta ring co en la ws teml, ra na s drl dcsa rr<~I lo, conxr UCUrr- e en
la ma yoria tic los sertcbra dos, cxccpto en los pea s tclc6stcos . A
c(rntinua ci6n, cl timo sc difcrencit en un c()rtex extcrno s, una
mcdula centra l (yuc Se tine ma s dcbilmentcl. Los linfocitos ca r
tica lcs prolitir: ui ripida mcntc y son cspccia lmcntc scnsihlcs a la s
ra dia cioncs I _ hq . 1 5 -3 lr' ~ . La a l, optosis en cl tinro dc Xinoplts se
c ta n orCCida ill Vitro I )()1 - la I , rescncia do g lucocorticoidcs. La s a l-
ta s conccntra cioncs dc corticostcroidcs in Vil' O pucdcn induCir I s
a trotia timica en los org a nisnxrs dcl g enera Rrtna .
Existcn muchos indicios dc q uc cl timo dc los poicluilotcr
ma s, a l ig u. tl q uc cl dc los endotcrmos, g enera finfocitos clue
cjcrccn fitncioncs propia s dc cclula s T. LA ultrtcstructura dc los
lltiti)Utos timiCOS % ' do la s cclula s cl, itcha lcs Vecina s se nttrestra ell
la lig ura 1 5 . ? % . ' l a mhicn existcn otros tipos dc cclula s en Cl CS
troma del timo do los a nfibios, cntrc La s clue se enCUcntra n g ra n-
(lcs cclula s (icndritica s ( intcrdi-ita ntes ), ma cr(ila g os, cistocitos t
.
cclula s g ra nula res. Ta mbicn Sc cnCUentra n cclula s mi(rides, conx>
en cl timo dc los reptiles s
.
I on ma nt1 cros iv. fiitt. 1 5 . ? -I . La s ce
I ttla s mioidcs pucdcn promoter la circula ci(in dc los liyuidos ti-
Sula reS en Cl tjmo, V pucde clue ta mbien Sea n una tircntc dc t3 c-
torcs cstimula ntes de los ma crcifa g os. Pa rccc clue la s cclula s del
cpitclio timico, title exprcsa it a ntig cnos (TH de cla w 1 1 en la s ta -
scs inicia lcs del desa rrollo, intersicncn en la <, cdttca cicin>~ dc la s
cclula s de cstjrpc -I ' (\ . m. is a dcla nic) . En cl cstroma del time dc
la s ra na s sc ba n cncontra do complcjos do cclula s pa rccida s a cc-
lula s nodriza r(dca ndo a los timocitos, q uc pucden scr Ccntros en
los yuc sc ctluyuc a la s Cclula s T. Ta ml, icn sc I la n cnc(mtra do cc-
Fig . 1 5 . 26 . Timo de un a dulto joven de Xenopus: efecto
de la irra dia tion. El timo norma l (1 , -. 3 5 ) presenta un cortex
(C) repleto de cclula s linfoides y una medula (M) clue se tine de
forma ma s debil y contiene menos cclula s. 2) Timo sometido a
ra dia tion g a mma (9 dia s despues de una dosis de 3 . 000 ra d,
x9 0) . Observese la especta cula r disminucion de linfocitos en el
cortex (C), mientra s clue en la mcdula (M) persisten a lg unos.
Tra s la irra dia tion, el ta ma no del timo se reduce. El timo esta
rodea do de tejido a diposo (A) . Tincion con a zul de
toluidina .
lula s Ben cl timo dc a lg unos cspccics dc scrtcbra dos, induidos
los a nfibios, nunyuc cstc (irg a no no intcnienc ell su prodUCCi(in.
El tinto do Ra na ta mbien poser scnula s do cndotcho ctibico,
clue es posible clue pronttteta n la inmig ra ci6n Cclula r .
El ba zo
El ha /() cs un importa ntc cirg a no linfbidc pcriferico en todos los
scrtchra dos con ma ndibula . En Cola h(rra Ci(in Coil los g a ng lion
hntiitiCOS~> V los rinoncs ca ptura los a ntig enos, a lbcrg a los fnfo-
cit(rs en ta sc dc prolitcra cidn tra s la estintula cidn a ntig cnica c se
enca rg a dc libcra r csta s cclula s sun pr(rductOS en los momcntos
a dccua dos. El ba zo dc Xruopttsconsta dc zona s lintoidcs dcpcn-
dictttes c indcpcndicntcs del timo (_ )iq . 1 5 . 28), Los Coliculos dc
la I , ulpa Bla nca contienen g ra ndcs ca ntitla des dc cclula s B
i /iq . 1 5 . ? 9 ), coma sc ohscrt a a l tcnir sclea n a mcntc csta reg ion coil
a ntictrcrpos monoclona les a ntiinmunog lobulind. La s cclula s T
csplcnica s, q uc se a CUmula n
ell
la s reg iones pcriti, licula res f rc-
Fig . 1 5 . 27 . Microfotog ra fia electronica de la mcdula del
timo de una la rva de Xenopus. El micleo de la celula mioide
esta rodea do de a nillos concentricos de miofibrilla s estria da s (M)
pa recida s a la s del mtisculo esq ueletico. La croma tina nuclea r de
los linfocitos peq uenos (L) esta dispuesta forma ndo una serie
de zona s electrodensa s; el citopla sma es esca so y contiene pocos
org a nulos. El nbcleo de la celula epitelia l (E) contiene croma tina
muy dispersa y nucleolos prominentes; el citopla sma es
a bunda nte y presenta proyecciones (P), clue forma n
interdig ita ciones entre los linfocitos y cclula s de otros tipos,
da ndo lug a r a una estructura reticula r, x700 . (Pa r g entileza del
Dr . J. J . Rimmer . )
Fig . 1 5 . 28. Section del ba zo de un ejempla r a dulto de
Xenopus. Se muestra la tuna dependiente del timo (pulpa roja
perifolicula r o reg ion ma rg ina l (MZ)l y la zona independiente del
mismo I pulpa Bla nca ) . En Xenopus (a l contra rio clue en la ma yoria
de los poiq uilotermos), la pulpa Bla nca (W) esta cla ra mente
sepa ra da de la pulpa roja (R) circunda nte media nte una ca ps
limitrofe compuesta de cclula s clue no se tinen bien (BL) . En la
pulpa roja ta mbien se a precia n a ctimulos de linfocitos. Tincion
hema toxilina /eosina , x80 .
gicin marginal), carccen de innutraoglobufnasde supcrficic, pero
entre cllas eziste una poblacic5n que es capaz de unirse a los an-
tiCUertaos monoclonalcs anticclula T( s . fN f. 15. ? 9 ' 1. La sangre pe-
netra en cl bazo a trascs do la arteriole central de la pulpa Kill-
ca, que SC enCUCntra cstrccharnente asociada a un conjunto de
fibres ncrsiosas sinap:iticas noracirenergicas. Estas fihras incrsan cl
bazo y ejerccn tunciones innaunorrcguladoras. Dcsde la arterio-
le central parten capilares Line sicrten su ContCnido en la regicin
marginal de pulpy raja situada alrededor; las paredcs do los capi-
larcs fbrnaan parte do la cape linaitrotc . En cstudios cspcrinacn-
tales Ilcudos a cabo con antigcnos tcf idos coil tints china o naar-
cadoscon fuoresccina, sc ha obscr adoque la region del bazo en
la que penetran prinacro Ias sustancias transportadas en la sangre
es la pulpy roja . Jlas tarde, los antigcnos circulantcs son atrapa-
dosen los tbliCUlos de la pulpy blanca, cs decir, qucdan retenidos
en Ias proxinaidadcs de Ias cclulas capaccs cle sintetizar anticucr
pos I ; / t9 . ]5. 301 . Los anrigcnos son cspuestos en la supcrficic cic
Ias grandcs cclulas dcndriticas, cuvas rcacciones citoplasmiticas
din lugar a la enaisicin de seudopodos clue atrasiesan la cape ti-
mitrotc pcnctrua en la region marginal, en dondc abundan Ins
cclulas T. La organi/ acioin global del bazo do los anfibios es pa-
recida a la del ba/ o de Ios naanaitcros, aunque en los prirneros
no sc ha ohscrvado la presencia de centros marginales. El bazo do
los anfibios descmpcna un papcl importantc
ell
cl desarrollo
F ig . 15. 29 . Bazo de Xenopus adulto, con las zones ricas an
cclulas B y T. 1) Lascclulas B abundan en Ins foliculos de la
pulpa blanca ( Wl; tambicn se observan en la region marginal ( MZ)
yen la pulpa roja ( R), principalmente en forma de cclulas
plasmaticas que se tinen de forma intensa. Tincion con Abm
F ig . 15. 30 . Inmunofluorescencia del bazo de Xenopus
adulto, an la qua se observe el atrapamiento antigenico. Se
inyecto a la rana IgG humans. Alas 3 semanas se prepararon las
criosecciones y se incubaron con Ab anti-IgG humana marcados
con fluoresceina . La intense fluorescencia verde manzana
demuestra la presencia de Ag en losfoliculos de la pulpa
blanca ( W). El Ag se encuentra atrapado en una red dendritica,
parecida ala que se observa en los mamiferosy la aves, en la que
se supone quese encuentra retenido en la superficie de las cclulas
reticulares, x35.
Tejidos linfomieloides de los vertebrados inferiores M
do Ias cclulas 13 tanto en Ias larsas ( dondc tambicn intcrvicnc cl
higado) corno en los adultos, en los yuc constituse cl principal
6rgano de difcrcnciacion do las cclulas B. Es sorprendcnte el he-
cho do yuc los fntocitos do Xenopus no czprcsan constitutica-
mente CD5, cl rnarcador clue aparece en las cclulas " <primithas-
IB I productoras do anticuerpos naturalcs do los manaitcros.
Los ganglios linfomieloides
Los ganglios lintomicloides, due guardan un cicrto parccido tim-
cismal con los ganglios lintaticos clc los ccrtcbrados cnclotcrnu),,
aparcccn por prinacra sez en cl drbol csolutiso do los vcrtcbradr~s
en los anfibios nags ,asanzaclos ,, , corno Ias rams \ - sapos ranidos
s
.
hufidos, pero no en los urodelos ni en Xenopus. Los ganglios
lintinnicloidcs do los :uauros prescntan bastantcs difcrcncias ecru
los ganglios linfiticos de IoS naanaifcros, va que sc trata cic oirga-
nos cuva misi6n fundamental cs filtrar sangre, aunque tambicn
pueden capturar sustancias contenidas en la linfa circundantc .
Aunquc en los ganglios lintimaicloides de los anuros abundan ]as
cclulas productoras do anticuerpo, dichos ganglios no prcscntan
una cstructura ran dcfinida corno la Ltc los ganglios lintaticos de
los naamitcros \ carcccn de CCrrtrOS gcrnaina]Ca. En Ias r; uaas adul-
tas, Ios -ganghos lintaticoz- sc encucntran situados en el CuCllo
en la region axilar: la glandula linfatica cic Ias larsas prcscnta una
estructura parecicla ijia . 15. 311.
anti-celula B ( anti-IgM), . 100 . 2) Las cclulas Tse concentran en la
region marginal, justamente alrededor del foliculo de pulpa
blanca ( W). Son especialmente abundantes en la region
perifolicular ( marginal, MZ) y carecen de Ig de superficie. Tincion
anti-celula T, . 2-00 .
F ig . 15. 31 . Corte de una glandula linfatica de una larva de
Rana, Se observa un ganglio linfomieloide ( N ) alargado, par, unido
por SW care ventral al epitelio ( E) de la camera branquial y quese
proyecta hacia el amplio canal linfatico ( C). Tambien se observa una
seccion transversal de las branquias ( G1 y de un dedo ( Ddel miembro
anterior quese encuentra en el interior de la camera branquial; la piel
de la larva esta situada lateralmente. La glandula linfatica esta
formada por abundante parenquima linfoide con fagocitos y
sinusoides intercalados ( menos tenidos) . La funcion principal de la
glandula linfatica es filtrar la sangre. Tincion hematoxilina/ eosins, x25.
Evolution de la inmunida d
Fig. 15. 32. Corte de intestino delga do de Xenopus
obtenido a n un criosta to ytenido con Ab monoclona les
a nti-CD5 (un ma rca dor universa l de celula s T), visua liza do
media nte tinci6n de inmunoperoxida sa . Se observa n celula s T
intra epitelia les il) ydepositos nodula res de celula s T (N) en la
la mina propia ; ta rnbien se observa la luz intestina l (G) . Tra s
la timectomia precoz, la s celula s T desa pa recen en a mba s
regiones, " 300.
Fig. 15. 33. Corte de rin6n de una la rva de Ra na , a n el qua se
a precia el tejido hema topoyetico. El tejido hema topoyetico (H)
a bunda en la s regiones intertubula res, en donde se encuentra n
linfocitos, gra nulocitos yotra s celula s sa nguinea s en proceso de
desa rrollo . Adosa dos a l mesonefros, se observa n los musculos
miotoma les (M) yun a sa intestina l (I ) . Tincion hema toxilina ieosina ,
, 25 lK =tubules rena les) .
Fig. 15. 34. Medula 6sea . 1) Tejido linfomieloide (LT) en la
medula osea de Ra na , importa nte frente de celula s productora s de
Ab. Ta mbien se observa el femur (F) yel tejido a diposo (A) .
Tincion hema toxilina ieosina , " 20. 2) Citocentrifuga do de medula
osea de Xenopus, en el que se ven los gra nulocitos neutr6filos
positives frente a la peroxida sa (N), <700. (Citocentrifuga do, per
gentileza del Dr. I . Ha dji-Azimi. )
Tejido linfoide a socia do a l intestino
l (,dt, cl intcstinti dcl-,a do dc I os . tnfibirrs ctmticnc n6dulos dc tc
jidt, lint6idc ; I I . AI ,i Pa rccidos a I ra del sistcma l I . AI dc los ma -
miterus. Ell X0t0PUs, Cl TLAI txua tiCnC ccltrl ; a s pla sma tica s que
sccreta n I L Ni r I gX. En el exa men inna a tnciltist(xluimico dcl in
tCStino de Xcu0Euu con a nticttCrPos mont,Clema 1CS a nti-celula ' 1 -
sc obSCna to hrCSCniia dC cclul:u' 1' ncxI ula rcs ( . la mina hropia i e in-
tra epitclja les 1 ; . 331.
Ripon ehiga do
F:I rintin cs un importa ntc 6rga no linfia micloide ell los a nfbios
Yu1. 1. ,. 33i, a l igua l yuc en lot, pcccs, Peru picrdc esta funci(in en
los reptiles, la s a ses ylos ma miteros. En los a nuros, cl desa rrollo
do ]a s celula s 11 dura nte la ontogcnia sc inicia en cl rintin S
.
/'
o cn
cl higa do. Dc licchs,, cstos orga n(tiencn grin importa ncia en I ; ts
primcra s fa sts do dlferenCI a CI (in do la s celula s critre,ides, linli>ides
yna icloidcs dC dl(' C,SO S vcrtchra dos.
Medula osea
Los a nfihit,s posccn medula ((sea , Pero no se sa be Clue pa pcl dc-
Scntpcri ; a dcntro del sistcnia innrtmita rio. La medula ((sea dc los
cjcmpla rcs a dultos dc Ra un pipirusconticnc tejido lintomicloidc
(fp. 1534) V Cs una tUCnlc importa nte do celula s productora s de
a nticuerpo. Por el contra rio, pa rccc que en 1tuopru la medula
(' )sea cs nris rudinicnta ria s
.
su tiua cion principa l cs Proporciona r cl
cntorno a dccua do pa ra la ditCl-CI )Cla CiOn dc los gra nulocitos neu-
trotilos ffiif . 15. ,,' -1) .
MODELOS DE ANFI BI OS PARAEL ESTUDI O
DE LAONTOGENI AI NMUNI TARI A
En los tiltimos a non se ha conseguido desa rrolla r sa ria s fa milia s
isogcnica s V Cndoga mica s dc Xenopus a pta s pa ra I lcca r a Ca bo in-
scstiga cioncs innnux,lcigica s. ESMSditcrcntCS fa milia s dc Xtnopus,
que presenta n c(rmpa tibilida d CPH o posccn Sola na snte una o
dos ditcrcncia s ha plotipica s, ha n rcsulta do scr id6ica s Pa ra la in .
s-rstiga cion dc la ontogcnia del sistcma inmunita rio.
El desa rrollo del time
Desa rrollo del time y timectomia s experimenta les
Xena pir. ~ es rip en . a nisna tr idcinco pa ra estudia r cl pa pel que dc-
scrnPcna cl tina ut en cl desa rrollo del sistena a inmunita rio, ya Clue
la s la rsa s dc sida librc Pucdcn scr tina ectomiza da s en fries na tn
tcmpra na s dc la silo, cua ndo cl time tod. ma cs innia duro
yi,ts. 15. 35 s 15. 361. En Xtnopirs, cl time (orga n() pa r) sc dc-
sa rrolla a pa rtir del cpitclio dorsa l do La s segunda s ba lsa s fa ringe-
a s. Los Cstudios cxpcrimcnta lcs ha n dcmostra do yuc los precur-
sores dc la s celula s lint6ides penetra n pot- primera srz en los
rudimcntos Cpitclja lcs del tinio ; a los 3-4dins dc cla d . Alos 7 dia s
empicza a a pa recer en la pobla cion dc celula s lint sides del limo un
a ntigcno dc difcrcncia ci(Sn do la % cclula s' 1-, CI ma rca dor XI ' LA-I
i 120 kda l ), yuc cs rcconocido percl a nticucrpo monoclona l a nti-
timocito dc ra ton XT-1. Alos 10 dia l dc cla d, la ma yoria dc
los timocitos expresa a ntigenos dc superficic propios dc Cell. I
sicndo ta nibicn cstc cl monicnto cn que SC cona icnza n a dctecta r
la s primera s celula s l' en la periteria . Dura ntc la na eta mort2bsis sc
produce una ins-011 . 166ndel limo, a si como una nucsa olca da dc
coloniza tion per Pa rtc dc celula s na a drc. I )CSPucs dc la na cta -
morfosis, cl ntimcro dc timocitos a una cnta , a lca nza ndo cl ma xinio
nivcl a los I . ,-16 na escs. La cxistcncia dc 1111 c(ma p(xa cnte inmu-
nita rio dcpcndicntC dC celula s T
(' 1` . , .
1, a si como de otro indc-
pendientc dc la s misnta s jT_{ ,I , la u yucda do clura mente demos-
tra da media ntc la timectomia dc Xtnopwcn fa sts tcmpra na s dc Su
iicsa rrollo (a los 4-8 dins dc eda d ) (; /ig.

' Gra s csta tina ccto

na ia tcmpr:ma , ]a s cclula s' I ' XI ' I - C a si como (:1)5' s- (' 1)8' j dc los
orga nos lintoiClCs dc la s la rs a s vdc I os a dultos desa pa recen, micn-
tra s que a bunda n la s celula s Bcon I gM dc supcrficic ifiiq. 15. 38) .
Fig. 15. 35. Tirno de Xenopusalos3 yalos 7dias de edad.
1) Alos3dias el timo (T) en desarrollo todaviase encuentra unicio
al epitelio faringeo (PE) yesta compuesto principalmente de celulas
epiteliales. Tambien se observala bolsade unabranquia (G) .
Tincien de hematoxilinaieosina, x 100. 2) Alos 7dias, el timo esta
compuesto de menosde 1 . 000 celulasde dostiposdistintos. Las
celulasepiteliales (E) presentan un nucleolo prominente, cromatina
Parccc yucen CSIC esCaloll ese~lutiso CI time cs cscncial para ht
ntaduraci6n dc ]as Cclulas'I . Sin embargo, csimportantc rcsaltar
el hecho dcclue, en algunasocasioncs, los cjcniplares dc Xruopus
tirnectomizados en Ins friestentpranas dc la sidarcchazan los in-
jertos dc picl proccdcntes de indisiduosCon incompatibilidad
CPH. Tras cl recliazo, sus espICno~citos Clan lugar a rcsultados
politicos en las pruebas dc culti\o mixto dc linti>citos, illClusu
ante la prescnciadc agcntesestimulantcs Con Un (THdistinto al
del donanteoriginal, pcro no Cuando SC utiliza Con) () cstinrulan-
te PHA!Un agcntc mit6gcno para las celulas
. l
. )
. Todaciano sc
COnOCC Id naturaleza dc Lis celulas alorreactn-as yuc intcrcicncn
ell estosproceso, .
La tintcctomia dc [aslarcas en difcrentcs talesdc su desarro-
Ilo sugicrcyuclas distintos timcionesdc las celulas T requicren la
prescncia del timo durante difcrentcs pehodosdc ticmpo, antes
dc ntanitestarse en la pcritcria i_ / itf. 15-Ni . LosCSIUdiOS Con ani-
malesintactos han demostrado yuc la alorreacticidad innrtmita-
ria i in rivo c in riti-o i, asi conto la capacidad dc losesplenocitos
para responder alos nutiugenos dc celulas l', aparece en las pri-
merastascs dc la cida larcaria del rcnacuajo, nucntras yuclasres-
pucstas do Igl' eficaces s6lo al,arcccn en [as ranas j6srnes, quc
ya estin dotadasdc ]as imprescindihlcstilncionescolaboradoras
tie las Celulas '1 '.
La education timica en Xenopusse lleva acabo
mediante selection positiva y unaselection negativa
limitada
El injerto de Un timo extrafu~ en un ejemplar de Xertopustimec-
tomizado en las primeras titles dc su cida pucdcpromoccr la di-
ferenciaci6n dc las celulas prCCUrsorasdel Inlesl) ed ato largo dc
la via de las celulasT lfiq . 15-40}. El dcsarrollo in riro dc timos
quc exprcscn difcrentcs marcadorcsCPI I en susCompartimicn-
toscpitcliat ylinfoidc tantbien sc pucdcConseguir mcdiantc otra
tecnica quirurgica. Esta tecnicaConSIStC en Unir la partsanterior
de un entbricin dc 24 horns, Clue contienc las Celulasyucorigi-
narin cl timo, con la partsposterior de un etnbri6n incompati
blcCon respecto al (TH, yuctiara origcn alasCelulasmadrche-
ntatopoycticas, il1Cluidos los lint6citos ( ftf. 15. 41) .
Estosdos sistcntas experimentalcs se han utilizado para in-
cestigar cl papcl yucdesempefian las Celulas del cstrornatimico en
la cdLICaCiOrn timiCa. En estc proceso se produce una selecci6n
negatica (yuc genera tolcrancia de las Celulas '1' frente a los
autoantigcnos) \' unascleccir>n positica (Clue rcstringc los anti-
genos(PHcon losyuc intcraccionan prcfcrcntcmcntc las cclu
las'l colaboradorasyctectoras) . EstoscxpcrintentosCon Xenopus
Modelos de anfibios para el estudio de la ontogeniainmunitaria
LPS ESC
(T,-,) (T
. , . : ,)
Efectosde la timectomiaen Xenopus
timectomizado + - lento +
dispersa yun citoplasma quese tine debilmente . Lascelulas
linfoides(L) poseen un citoplasma amplio que se tine intensamente,
en el que abundan los ribosomal ylas mitocondrias. Alos 7dias, la
poblacion de celulas linfoides del timo empiezaaexpresar el
marcador TX-1 ylascelulas epitelialesexpresan por primeravez
prote(nasCPHde classII . Microfotografiaelectronica, " : 500.
h: tn demostraduyue Cl epitelio dCl time ajeno intcrsicnc en Cl
proceso dc selection positisac induce tolerancia frentc alosin-
jertos dc picl del haplotipo ( : PHdel timo, auncluc cs notable cl
hecho dc yuc esta tolcranCia no intpidc yuc se prude/ Ca una
reaction lint6citaria mixta trcnte a Ins Celulas del domante del
timo. Rccicntentcntc, sc Ira obscrsado Clue en losembrioncsdc
las ascs ylos mamitcrostamhicn SC produCC cstc tell(') 111CIIO . Sill
Fig. 15. 36. Tirno de Xenopusalos38 dies. El timo par y
pigmentado se situa detras de los ojos (arriba) ; en su hermano,
timectomizado a los7dial de vida, se apreciaclaramente la
ausencia del mismo (abajo) .
respuesta de

respuesta
los anticuerpos

rechazo

mitogenics
frontsa:

dal

frente a:
aloinjerto LPS PHA
celulas BI

(celulas T) I
j normal

rapido

+
Fig. 15. 37. Se estudiaron in vitro las respuestasde Ab, las
respuestas mediadaspor celulas frente ainjertos de piel yalos
mitdgenosde ejemplaresde Xenopustimectomizados alos
4-8dinsde vida. (LPS = lipopolisacarido; ESC=eritrocitos de
sangre de carnero; PHA= fitohemaglutinina. )
Evolution de la inmunidad
numero
relativo de
celulas
100 10 1 102 10 3 10 0 10 1
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
numero -
relativo de
(
:Piulas
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
Fig. 15. 3 8. En primer lugar se tineronconanticuerpos
monoclonales de ratdn frentea celulas T(XT- 1) ofrente a celulas B
(anti- IgM) celulas del timo y del bazo de unejemplarcontrol de
Xenopus (de 4meses de edad) y del bazo de unejemplar hermano
del anterior timectomizadoa los 7dias . Comosegundoanticuerpo
seemple6 anti- inmunoglobulina derat6nmarcada conisotiocianato
defluoresceina . Se identificaron las celulas Ty Bmediante un
Aparicionsecuencial delas subpoblaciones decelulas T
respuesta
frente a
aloinjentos
reactividad
RLM
reactividad
a mit6genos
decelulas T
buena
respuesta
primaria de
Ab IgY
tilno del

3 0
,r'mal de
ontrol
100 10 1 10 2 10 3 100 10 1
larva
fases anteriores no
lestudiadas
891,
Fig. 15. 3 9. Ontogenia de la reactividad inmunitaria y efecto de la
timectomia a diferentes edades de Xenopus. Tantolas respuestas
frente a los aloinjentos comola reactividad linfocitaria mixta (RLM)
y la reactividad frente a los mitogenos decelulas Taparecen
pronto. Las celulas TH se desarrollanmuchomas tarde,
especialmenteaquellas necesarias para quese produzcan
respuestas primarias eficaces de anticuerpos IgY ( " representa la
edad a partir de la cual la timectomia ya no altera esta funci6n
concreta).
Poblaciones de celulas Ty Ben Xenopus
Trr- - ry,-
6 7 8 9 12
metamorfosis

rana joven
Edad (semanas)
perfiles de celulas T
:)nzo del

3 04'.
animal de
control
perfiles de celulas B
Iwodel

22,
a " imial de
control
10 2 10 3 10 0 10 1 102 10 3
citometrodefluorescencia . Tras la timectomia en las fases
tempranas del desarrollo larvario, las celulas TXT1' desaparecendel
bazoyel numero decelulas Baumenta proporcionalmente. El
porcentajequese muestra en cads graficoes el de celulas positivas,
es decir, aquellas queaparecen a la derecha del puntodetorte (gris)
quese fijo previamentepara excluirel 98%de fluorescencia de
fondo.
bazo del

2%
animal
timectomizado
C'I 4240
ar ~rval
timectomizado
D
Fig. 15. 40. Implantation de timo en un ejemplar
timectomizadode Xenopus. 1) Se timectomizo a la rana
X. laevis a los 7dias de edad. En las ultimas fases devida larvaria
se implant6 subcutaneamenteun timo de una larva de X. borealis.
Este implante detimo (I) creci6 bien, quedando situadotras la
metamorfosis juntoalojoizquierdo. 2) Seexamin6 mediante
microscopia de fluorescencia untorte del timo implantado. Las
celulas procedentes deldonante(D) se distinguen de las del
huespedporquelos nucleos de X. borealis muestran una
fluorescencia brillante y punteada, mientras quelas celulas de
X. laevis setinen deforma homogenea conuncolorverdemas
apagado. El timose encuentra repobladoconlinfocitos del
huesped, mientas quemuchas celulas del estroma son
(cpunteadas (es decir, proceden del donante) . Tincioncon
quinacrina, x3 00 .
embargo, en C I crier dC los ntatifcros SC Sigue pcnsando yue las
celulas intcrdigitantcs (dcndriticas) dcl titno, quc SC C ncucntran en
cl estronta pero yuC son dc origen eztratimico, dcsentpcftan un
papcl rscncial cn la srlcccirm nC gatis; t, dC StrtnC nd() ]as cclulas T
yuC prescntan alto atinidad porcl ( :PH propio, sin yuC intC n- C n-
gan en este proccso ]as C dUlas epitcliales tinticas .
Ontogenia de la aloinmunidad, de la alotolerancia
ydela production deanticuerpos
Los rcnacuajos aC iyuicrcn capacidad part dcsencadenar respucsta,
aloinnutnitarias (dente a antigcnos (. PI I ) \
.
respucstas dc anti-
cuetpos cspccificos cuandcr aparcccn las poblaciones acI C C Uadas
dC cclulas Ty Ben la pcrifcria {ha. 1 . 5 . 4 ? ), to yuc pucdC OC Urrir
C uando el sistC nta I inftidC C nC nta solantcntc corn ntcnos de tin
ntill6n dc linfocitos . La mcntoria inntunitaria NC Pucdc trtnsfcrir
despucs dc la ntctamortirsis,pero no se sabc Ni esto cs dcbido a la
transfcrcncia dc cclulas dc ntcntoria o a la pcrsistcncia dcl antigc-
no. Pcsc a todtr, cs hicil inducir tolcrancia dente a picl alogcnica
en [ as I arsas innntnocontpctcntes (pero noen los adultos is c>ta in
ducci(in de alotolerancia es espccialntcntc facil durante la nteta-
ntortbsis 1 5 . 4 . )1 . Parecc quc los tactorcs criticos son cl tama-
fio dc los injertos trasplantados t- el grado (I C hiStOC Ontpatibilidad.
Los injertos relatisantcntc compatibles sicntprc soil tolcrados p(rr
Xerroprslarsarios o cn tasc dc ntctantorti>sis . La tolcrancia indu-
cida mcdiantc el injcrto dc piel ajcna Vtejidos lutfirl(iC Srl(iC S dttnntC la
rida lanaria no SLI C I C ser - contplcta>,, ca yuc durantc la ntcta-
ntorfirsis () dcspucs dc la ntisnta SC sigucn dctcctando si ,nos dc
rcacthidad frcntc al donante (conto la RI AI ) . Probablentetae la
tolcrancia aparccc como consccucncia dc fcn(intcnos dc suprc-
sl()n (r do ancrgia.
Modelos para el estudio del origen de las celulas
linfoides
\ I ediantC C \ jI C rintcntcrs dC tr. tsJI LurtC dC rudintcntcrs dC branquia
citogcncticantente distinttrs a Rain pipicns, Xennpus lat v is v al
trit6n I 'lcur- odclcs ttv t1 thi durantc la talc cntbrionaria sc ha de
mostrado quc, al igual yuc C n cl cash dc los organisntos cndotcr-
mos, los lint6citos timicos proccdcn dc cclulas precursoras cx-
trinsecas quc C olonilan C I tinto. SC ha contprobado yuc I on
precursores de cclulas linfoides dc XC tlopns (I cstinados :t cstablc
terse en el timo sc originan en las placas ntesodcrtnicas sentr(rla
feral iislotcs sanguine( \ rntralcsl y dorsolateral dcl entbri6n . Las
ululas ntadrc penetran en el titno dc los ejcntplares jc)\ - cnes dc
Fig. 1 5 . 4 1 . Sapos quimericos . Se obtuv ieron Xenopus
quimericos por intercambio de las regiones anterior yposterior de
dos embriones 24 horas despues de la fecundacion. En esta fase,
el armazontimico (p. ej . , el epitelio timico) se encuentrasituado en
la region anterior, mientras quetodos los precursores linfocitarios
estan en la posterior. Uno de los embriones era de una v ariante
albina de piel blanca y ojos rojos, mientras que el otro era de
Xenopus normal . Estas quimeras resultan Wiles para el estudio de
la education timica. (Por gentileza de los Dres . M. Flajnik y
L. Du Pasquier. )
Modelos de anfibios para el estudio de la ontogenia inmunitaria
Xenopus cn dos 0I C adas, una durantc las primcras fasts dc la s ida
lar\ aria t
.
otra durantc la ntctamortosis, to yuc probablcntcntc
pcrntitc quc las cclulas Tdcl adulto sc cduqucn C n un cntornocn
donde se cxprcaan antigenos cspecificos dc la taSC adtdta .
Rccientententc, se ha dentostrado yuc (iiccrsas estirpcs ltr-
ntatopoycticas dc Xcnop:u cxprcsan cl antigcno I cucocitario co-
mon( :1 )4 5 , quc poscc acti\ idad dc tirosin finfatasa.
embrion
donante huesped
larv a
Fig. 1 5 . 4 3. Tolerancia a los injertos de piel en Xenopus. La
piel alogenica es tolerada por on receptor larv ario o en fase de
metamorfosis, incluso aunque prov enga de un donante con
distinto C PH. Los subsiguientes injertos de piel Laqui se muestra
un fragmento de piel blanca de la region v entral) del mismo
donantetambien son aceptados por la rana adulta. Sin embargo,
la piel de un donante diferente es rechazada en 3semanas a 25 C .
Fig. 1 5 . 4 2 . Trasplante de tejido embrionario en Rana:
ontogenia de la aloinmunidad. 1 ) Se extirpo un fragmento del
pliegue neural de un embrion (en la fase de formation de la cola) y
se trasplante a la superficie v entral media de otro embrion
(huesped). Los pliegues neurales se encuentran intimamente
asociados a I os elementos de la cresta neural, que son precursores
de div ersos tipos de celulas, entre ellas las celulas pigmentadas .
C uando estas se diferencian constituyen un sistema v isible
externamente para constatar la ev olution del trasplante
embrionario. La larv a huesped ha desarrollado una masa v isible de
celulas pigmentadas del implante. 2) Elementos diferenciados del
implante 1 5 dias despues del trasplante: grandes celulas
ganglionares (G) con nucleolos prominentes, otras celulas
nerv iosas (N) ymelanina (M) . Pese a que el trasplante se I lev o a
cabo en fases muytempranas, se observ a la presenciade
linfocitos ygranulocitos, queinv aden el implante (L = leucocitos
inv asores) . Tincion hematoxilina'eosina, ,1 00. (Por gentileza del
Dr. E. P. Volpe. )
Evoluciondela inmunidad
La metamorfosisplantea problemasal sistema
inmunitario
I .os inmunologossc prrpuiu.ur ccinu) Csfu)sihlc yucI ( )s ; uifihic~ s nci
mucran ticbidoa cnfermedatiesatturinnumitari.ts durantccl pro-
ccso do tnctamortosis, sa clue cn esc nutmcntosc cxprcsan por
primcra scz divcrsos marcadorescspccificosdel animal adulto. No
sc sahe pcrr queLas nx>I cculas CPHtic class I sc cxprcsan porpri-
mcra s-cz cn cl monxntodo la mctatnortusis. Parsec probableyuc
cn cstc fcn<imcnoscencucntrcn implicadosmccanismossuprcso
~ Quemecanismosinmunitarioscelularesyhumorales
poseen losdiferentestipos de invertebrados?
Explique las diferenciasfundamentalesqueexisten
entire el sistema inmunitario de los organismos
vertebradosyet delos invertebrados. ZQuepresiones
evolutivas pueden haberoriginado los mecanismos
dequeestandotadoslosvertebrados?
"~ Quesistemasde generacion de la diversidad de
anticuerposbanadoptadolosdiferentestiposde
vertebrados?
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~ Quesesableacerca de la evoluciondelcomplejo
principal dehistocompatibilidadydela filogenia de
lascelulasT?
"~ Hasta clue puntoes6til el anfibio Xenopuslaevis
para estudiarla ontogenia del sistema inmunitario?
rcs. Porotrt parts, cn cl ntonrcntoalgido dela mctamortuaisscoh-
scr\an concentracitmesclesada, tic ct~ rticostcii\ un auntento
tic I texpresicin delosreccptorcs tic losmismos. F; stasaltcraciones
I u~ rmonalcspucticnafcctardircctamcntc a losmccanismosinmu-
nitarius tncdiadcrs ptrr cclulas, hrubablcmcntcinhibicntio la pro-
duccilmdo I f.-3. l,a mctanxrrlOsisdo I ces anfibi<~ sCS un procesotas
cinantetfurantc cl cual se pttctien estudiar Las intcraccionesentrclos
sistcntas ncurocndocrino c inmunitario, esrudios CUM alcanceCS
tnuCltonta~ oryuclas cucstioncs l,uramcntc filo., ,cncticas.
~ Cualessonlasprincipaleslagunasqueexistenen el
conocimiento de la evoluci6n de la inmunidad?
Esboce la forma enquese podria abordarel estudio
deestascuestiones.
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Los virus son parasitos intracelulares estrictos. Su
complejidad y sus estrategias de replicacion son diversas .
Algunos producen infecciones agudas y son eliminados por
el huesped, mientras que otros persisten indefinidamente y
provocan enfermedades a largo plazo.
Los mecanismos inmunitarios innatos act6an en las
primeras fases de la infection e impiden la diseminacion del
virus . Entre ellos se encuentran el interferon y las celulas NK.
Los anticuerpos evitan la diseminacion de los virus
a las celulas y tejidos adyacentes, neutralizando su
infectividad . Este mecanismo de defensa es importante para
evitar las reinfecciones .
TIPOS DE INFECCION VIRICA
Los virus son parasites intracclulares estrictos, clue ncccsitan Ij
maquinaria bioyuimica do ] as celulas del hueslpcd para Ilcvar a
cako la sintcsis protcica

mctahotlizar los azucarcs . Sus cstructu

ras v complcjidad gene'tica son extrcmadamcntc c ariabIcs, alt'
poscen gcnomas dc ARN que conticncn solo unos paces gcncs,
mientras yuc otros est5n dotados de gcnomas dc All\ que Cen-
ticnen hasta 200genes ditcrentes. I: slrL) Ctnr: alnaentC, un virus vic-
ne a ser un IMyucte dc proteinas y acidos nuclcicos . Sin embargo,
sc hail deSCnblcrllr krrmas dc situ join naas simples :
" Los viroides son agcntcs clue intectan a los tCgeT. 7 1 CS v que
solo cstan compucstos dc acido nucleico, carccicndo dc pro-
tcinas .
I
mediante gemact. on,
j,j- \ dando lugar a una
cubierta
liberation
Esquema general: Infection y replicacion de los virus
virus infectioo
capside
cubie :

acido nucleico
mediante citolisis,
sin cubierta
ensamblaje
formation de
capsides
alrededor del acido
nucleico
Inmunidad frente a los virus
Fig . 1 6 . 1 . Antes de replicarse los virus tienen clue infectar una cclula del huesped .
" Las celulas Tcitotoxicas reconocen las celulas infectadas
por el virus y las destruyen durante las primeras fases de
replicacion virica, antes Lie que se producton nuevas
particulas del virus.
Los virus han desarrollado estrategias para evitar set
reconocidos por el huesped . Entre ellas se encuentran la
latencia, la variation antigenica y la production de proteinas
que actban conao senuelos e interfieren en los mecanismos
antiviricos del huesped .
Los virus pueden alterar directamente ell
funcionamiento del sistema inmunitario, provocando
inmunosupresion y enfermedades por inmunodeficiencia o
desencadenando enfermedades autoinrnunitarias .
" I . os priones son " <protcinas intccciosas asociadas con enter-
ntrd: rclrs ncurolcigicas dcgcneratis- as tic los aninaalcs v Lie los
scrcs humanos, cntrc las Lluc sc encuentran cl srrapir, las en
cctalopatias espongit'amcs bovinas (EEB) y la cntermcdad dc
Crcutztcld- jakob f ECJh .
En Is figxra 1 6 . 1 se ntuestra el preceso tipico do inteccicin dc
unit cclula per tut thus. h<- as virus sc linen a [ as celulas del hucs-
pcd a traves tic rcccptorcs cspcciticos . Esta cspcciticidad cs la
yuc cictcrmina cl tmpismo del virus hacia un dctcrnainadr~ Imcs-
pcd o tillo dc cclula. En la j'igura 1 6. 2 sc mucstran Agunos
cjcnaplos Lie rcccptorcs cclularcs milizados por los virus. Und
vez yuc CI thus penetra en la cclula sc dcshace dc su rubicrta, su
acido nuclri0r clutch librc y sc product la transcripciim y la sub-
siguicntc sintcsis do Ias protcinas c iricaN. F. I L,cnorna vi rico sc rc-
fijacidn

penetracidn
perdida de la cubierta
replicacion
sintesis del ARNm virico
(directa o mediante la maquinaria
del huesped) , sintesis de las
proteinas
viricas de las nuevas capsides,

~J

abertura
sintesis del acido nucleico virico

- - -

en la capside
1 6
E3[ Inmunidad frente a los virus
pliCa N las 111.10,1% particulas S iricas " , liij as~ , \- irioncs1 se ell saInblan
l
.
soil liberadas para clue infectcn ] as cclulas l
.
tej idos adcacentcs .
Los detalles czactos dc estc proceso depcnden del tipo concre-
to do x - irus l
.
del cstado nlctah6lico dc la celula hucspcd. Por
ej cnlplo, los picornax irus (pcquefos virus AKN ) tardall unas
8 horas ell producir IlLICx US x iriones, micntras quc en cl trio del
Citonlegalox irus huntano (fin virus A1)N i pueden set ncccsarias
hasta - t8 horas .
Los virus prescntall una gran lariabilidad ell cuanto a - ,If ca-
pacidad Irara intcctar al hucspcd, persistir ell cl ) desencadenar
una e nlcrlncdad . La invasion sc sucle producir a traves dc las nlu
cocas ; tantbicn se pucdcn introducir nlediantc punciones cuta-
neas ip . ej ., debidas a picaduras Lie insectos () a aguj asj , una via
ntut cficaz porque situa directanlcnte a Ills \irus en el torrcntc
circulat(x io . La replicacion sc suclc producir sobre supcrficies cpi-
telialcs, y algunas ICCCS CS S eg,uida por una talc dc lirelnia idisc-
111111aC1(111 S allglllnea) gLIC trac tonlo consecuellcia la lntettr611 de
otros tcj idos . Para la recuperation puedc scr ncccsaria la clinlina-
ci(' )ii total del liras . S in enlhargo, ex istcn algunos
Virus
(p . ej ., I(rs
1lcrpesx - irus) clue una x cz resuclta la inlccti(in persistcn en una
forma latente (cs dccir, no intccciosa ), y quc en 1111 momcnto dc-
tcrntinado son capaces de rcactisarsc v g,cncrar nucx os lirioncs .
()tros
virus
pucdcn persistir en S u forma intccciosa pest: a la res-
puesta innttutitaria del hucspcd I: p . ej ., Cl liras (ic la hepatitis 11 y
cl liras dc la coriontcningitis linfocitaria) . En cl scra/ ric \la E(]
no cx istc una fast aguda; estos agentes dan lugar a intcccioncs
Icntas, nlanitestand(lse la enfcrmcdad muchas anos despucs del
contacto initial . : AI contrario clue los virus, los prioncs no desen-
cadcnan respucstas innntnitarias
fit
prol ocan cl aunlenta dc la sin
tesis dc intertcr6n. En la,/ uZura 10.3 S C nltlestra fin I- CS UI11CI1 Lie las
ditcrcntcs forntas de int- Cccion .
RES PUES TAS IN MUN ITARIAS IN N ATAS
FREN TE ALOS VIRUS
l .a tasc initial
Lie
una illfCCCi(in se puedc cornparar con fill a carrcra
(life estahleccn cl virus l
.
IUS mecanisnl(>s de detcnsa del Irtrcspcd .
La prinlera barrera delcnsix a firnte al virus cs la integridad dc las
supcrhties corporales . Una lrz atratcsadas estas, sc actisan los
prinlcros nlccanismos dc defcnsa innrtulitari(ls 11incspccificos o
innatr~ s, coma cl intcrter6n, las cclulas ascsinas naturalcs iN K)v
los nlacr(itagos .
I
Fig . 16 .2 . Los virus se Linen a las cclulas mediante receptores
especificos, to clue determina en parte clue tipo de cclulas resultan
infectadas .
El interferon (IFN ) estimula los mecanismos
encaminados a inhibir la replicacion virica
tie tc~ IltitCll lrc~ tlpo dc Intcrtcroll :
" Ilea 1' interfcro11 Icucocitarioj , codificado por una t,unilia dc
unos 2 0 genes situados ell cl cromosoma 9.
" IFN R(intcrtcr(in do los fibroblastos), codificado por fin tinico
gcn situado ell cl cromosoma 9.
" IFN y iintcrfcr6n innttutitario), codificado por fill irnico gcn
situado en cl cromosoma 12 .
La intcccoosn de una MULL por parte de fin Virus Cstinltlla la pro-
dl1CC16r1 Lie IFN (x / (3, quc actisa los mccanisrnos anti\iricos do las
cclulas pr6x imas V aunlenta sit resistencia frente a la infection li-
rica Ihq. 16 .4 ). Los intcrfcroncs activan divcrsos genes, entrc los
quc se encuentran dos coil actix idad antix irica directa : una protein
cinasa do 67 kdal clue inhibe la fost6rilaci6n do cl F- 2 y bloquca
la traducc16l) pr()tcica, \una 2 ' ,5' oligoadcnilato sintctasa quc
actita una endonuclcasa latente quc intcr icnc en la degradation
del ARN x irico .
Ex istcn otros mccanisnuls antisiricos nrtrcho alas cspccifi-
c(: 1s . Por cj cnlplo, cl gcn Mx inhibc la transcription prinlaria do
Ios genes dcl sinus (1c la gripe, pcro no prescnta ehtt(1 lllgltrlU
trcnte a otros tipos do sinus . El intcrter6n
1,
ademas do inhibir
directalllcnte la replicacion virica, aunlenta la eticacia de la res-
pucsta innlunitaria adaptatila al inducir fin atrnlcnto dc la cx -
prcsion de nloleculas (: PH de claws I v 11, siendrl ademas fin po-
tC11te estinttll .ulte de Ios nlacrotagos V de las cclulas N Ki ; \. nlas
adclante 1 .
I a importancia in riro dc los intcrfcroncs qucda dcnlostrada
por cl aurncnto de la scnsibilidad do los ruontcs a ] as intcccioncs
tiricas tras la climinati6n de dlc1l0S intcrfcroncs nlcdiantc trata-
nlicnto coil antictrcrpos cspccificos .
Las cclulas asesinas naturales (N K) poseen
propiedades citotox icas frente a las cclulas
infectadas por virus
Dos Bias despucs dc 1111 .1 intcccoon

Ia S e dctcct .l11 cclu

I,IS N Kactix aclas . S c ha dclnostrado clue soon unas Lie Los priniipa-
ICS cclulas efcct(n- as frente a lox herpcsx - irus, especiallnentc frente
al cironlegalolirus ; : (iM\' ' I . La aLIS Cntia o reduction dc la actili-
dad Lie las cclulas N Kto aconrpaliada (ie fin aumento de la sus-
ceptibilidad frente .1 las inlccctones por CIMV, coma se obserea en
cl sindronlc de Chc(iiak- Higashi N en los stoics beige mutan-
tes . N o sc sabc con ccrteza clue moleculas dc la superfine dc las
ion virica
ej emplo
virus de la gripe,
rotavirus
virus de la varicela-
zoster, virus del
herpes simple
virus de la hepatitis B,
virus de Epstein- Barr
enferm. de Creutzfeld-
Jakob, scrapie
Fig . 16.3 . Las infecciones viricas pueden scr agudas o crbnicas, y
producir consecuencias may diversas .
Receptores viricas de las cclulas hucspcd
virus receptor tipo de eel . infec . Diferentes tipos de infec
virus de la
inmunodeficiencia CD4 cclulas TH infection initial consecuencias
humana (vIH)
virus de Epstein- Barr
CR2 (receptor del
cclulas B
aguda
recuperacibn y
elimination del virus
complemento de tipo 2 )
virus de la gripe A glicoforina A muchas cclulas
latencia (virus no infec .):
al reactivarse se
virus de la gastroenteritis aminopeptidasa N ,
aguda
producen
contagiosa CD13
enterocitos nuevas particulas viricas
rinovirus ICAM- 1 muchas cclulas
aguda
persistencia con
replicacion continua o
intermitente
receptor del virus de la
virus de la polio polio (superfamilia de neuronas
infeccidn lenta
las inmunoglobulinas) crbnica
persistente
celulas infectadas reconocen las celulas NK. Sin embargo, existc
una corrclaci6n inccrsa cntrc la cxprcsi6n do molcculas CPHdo
close I v la activ idad citotcixica NK. hate CS un tencinlcno intcrc-
santc, Va quc sc sabe quc algunos Virus rcprimen la expresi6n L ie
las molcculas (THdc clasc I , to yuc pucclc constituir una estra-
tegia para escapar al rcconocimicnto porr parte de L as celulas T.
E I interferon
. f
actiVa las celulas NKV SUptrnC un oficaz sistema
part dirigir dichas CCI ulaI S hacia [ as 7Unas dc intccci(Sn v actiVarlas
alli . L as celulas NK,oil tamhicn I nto do los principles 111CChado
rcs de la citotoxicidad metliacla pcrr celulas
F
dependiente dc an
ticucrpos i (AW1)Ai .
I NTE RVE NC16NDE L AS CE L UL AS BYT
E NL A DE FE NSADE L HUE SPE D
L a carencia do celulas Thace quo: cl I rttesped sea cxtremadamente
susceptible trcntc a L as infcccioncs v iricas . Por cicmplo, la intcc-
cion cutinca con cl Virus del herpes simple NHS)do ratones
con ausencia congcnita dc time i quc carecen do celulas Tnra
duras I da lugar a I csioncs con tcndencia a diseminarse, finalmcnte
el v irus alcanza cl sistema ncrv ioso central, prov ocando la nxtcr-
te tlel animal . L a transterencia tit celulas Tcspecificas cicl VHS
Bases moleculares de los efectos del interferon
celula infectada

celula no
per ell v irus

infectada
2',5'-oligoadenilato
sintetasa
activ aci6n de la endonucleasa
degradation ARNm
v irico
prev ention de la
infection v irica
production

union del I FN
de I FNoo/ I t

a la celula
no infectada
el I FNinduce la sintesis de
protein cinasa
sintesis de trinucle6tidos

fosforilaci6n e inactiv ation

de adenina

de e1F-2
inhibition de la
sintesis proteica
Fig. 16. 4 . L a resistencia frente a los v irus aparece a las pocas
horas de la estimulaci6n per parte del interferon, y dura entre uno
y dos dias .
I nterv enci6n de las celulas B y Ten la defensa del huesped
POCOticmpo Clospucs dc la infection es sufcicntc para quo los
ratones qucden protegiclos . Acontinuaci6n sc explicara el papel
yuc c1csempcflan las celulas 11 y Ten la lucha contra las inteccio-
ncs \iricas.
L os anticuerpos y el complemento pueden frenar
la diseminacion v irica e impedir la reinfeccion
L os anticuerpos pueden neutralizar la infectiv idad
de los v irus
AI it progresando la inlecciein, cl sistema inmunitario adaptatiVCr
(espccifico,l comienza a responder, V aparecen las celulas Tcito-
t6xicas, las celulas Tcolaboradoras V los anticuerpos antiVirus .
E sters anticuerpos constittlVen una do [ as principalcs barrcras para
cVitar I a transmisi6n ctel Virus cntrc las celulas N los tejidos, v son
especialtncnte importantes para ev itar la discminaci6n por v ia son
guinea . E n las supcrlicies mucosas se activ a la producci6n dc I gA,
quc impidc las reinfcccioncs .
Se pucden gencrar anticuctpos trente a cualquier protcina v i-
rica que se cncucntre en la MUL L infectada, aunquo para cl ctnt-
trol de la intccciim solo son importantcs aqucllos quc cstan diri
gidos contra glucoprotcinas cxprcsadas cn la supcrlicic dc los
Viriones o dc las celulas infectadas . L a innttrnidad mccliacla por
anticuerpos pucclc set- do distintos tipos, cuv os mccanismos tans
hien son muy diVcrsos .
L a dctensa trcntc a las particulas v iricas librcs depcnde dc la
ncutralizaci6n dc la infcctiv idad, to yuc sc puedc conseguir do
ditcrentcs mancras (V. J ~ rf . 16 . 5) . E s probable quc toclos esters me-
canisnos tent an importancia in triv n, x a quo: la inycccicin tic an-
ticuerpos monoclonales ncutralizantcs inhihc cficaztncntc la re
plicaci6n v irica . E s cVidcnte quo: la presencia de anticuerpos
circulantes capaccs dc neutralizar of v irus es un factor importan-
tc para la prcNenci6n do las rcinteccioncs .
E l complemento interv iene en la neutralization
de algunos v irus libres
E l complemento tamhicn pucclc daitar la cubierta tic lors Virioncs,
prorceso quo sc dcncnnina v ir6fsis . AI Vunos Virus activ : ui dirccta
mcntc las v ial clasica V alternativ a del complemento>. Sin embar-
go, se crce clue el ccntnplemento no CS tine dc los principalcs me-
canismos dc tlctensa frcntc a los Virus, Va quc los inc1i\idL I OS Coil
deficit del complctncttto no mucstran una prcdisposicion espc
v ial a I : ts intcccioncs v iricas grav es .
diana agente mecanismo
bloqueo oe la union a la ca : ula,
solamente

bloqueo de la periettacion en la
anticuerpo

celula, bloqueo de la
v irus libre

elimination de la cubierta v irica

I celulas
!infectadas per
el v irus
E fectos antiv iricos de los anticuerpos
anticuerpo +

lesiones en la cubierta v irica,

complemento

bloqueo receptores del v irus

anticuerpo +
complemento
lisis de las celulas infectadas,
opsonizaci6n para la
fagocitosis de los v irus
recubiertos o de las celulas
infectadas
citotoxicidad mediada per
anticuerpo unido

celulas y dependiente de
a las celulas

anticuerpos per parte

infectadas

de celulas NK, macr6fagos y

neutr6filos
Fig. 16. 5 . L os anticuerpos neutralizan el v irus o destruyen a las
celulas infectadas per el mismo.
inmunidad frente a los virus
Los anticuerpos movilizan al complemento
ylo alas celulas efectoras para clue destruyan
las celulas infectadas per virus
I .rn limcucipoos tambicn mm Cficaccs incCliadores tic la destruc
loin do las celulas infcctatfas por los tirus . PtlCdCn ; tctivar cl % is-
tcnla del complemento, ciando lugar a la formation Lie complc-
ios
tic
ataque a la membrane a la lisis tic [ as celulas intcctadas
I , cap. 4 ) . Para Clue se produzca este feno rrictio es precise Clue la
Cantidad tic antigenos tlricos prescntes en la supcrficic
tic
la menl
brana sea clcvads 1 aproximadanlcntc ; x 1 0"Cclula I . I ' or CI Cotn
trario,
ell
cl ca% o tic h t ( ; : xiC l4 : \ son SufcicntCS 1 0' nutlcculas tic
I gG para que I as celUlas NKNC unan a la celula infcctada v la ties-
truvan . La unioin a las celulas rccubiertas de I t G sc pr oxlucr : t
tra\ cs de 1 ~ c' ! R lI I i( 1 1 ) 1 6 ; ~ , v dich as celulas Son Cicstruidas ripi-
damcntc mctiiantc un mcc: uusnlo en cl Clue intersicnen l ; ts per
torinas ( S
.
. cap . 1 0 ) . No cs tacil determiner que importancia tie-
ne cads unot
tic
cstcts mccanismos in riro . Las I ,ruch as n1 ; is
alncluventcs en favo t- de la imliortancia do la ( : \ I ( : 1 ) A provicncn
tic cStudios solve cl ctccto protector de los anticuerpos nxtno-
tI onaI CS no ncutralizantcs en los ratoncs . Aunciuc estos anti-
Cucrpos no neutralizan al virus in PI P- 0, S1 title ,Oil CdplCCS
tic
prottcgcr a ratoncs con Cicficit
tic
( 1 5 tits la inoculation
tic
grin
tics dosis
tic
virus . ( Fn CStOS CStUdlas SC Utilizan ratoncs con tic-
ficit tic C5 para climinar los cfcctos tic I ts componcntes tardios
del complemento .)
R esistencia frente a la infection cutanea por VHS
celulas CD4- infectioncon VHS

determination del
sensibilizadas con

+ tratam. con

virus
VHS

anticuerpos

en la piel
."__L~
_
sin tratamiento
sin tratamiento

+ + +
Fig . 1 6 .6 . Tanto las celulas T CD4' como los macrofagos y el I FN7
ejercen funciones protectoras en las infecciones Cutaneas por VHS .
Se obtuvieron celulas T CD4- a partir de ratones infectadas con
VHS 8 dies antes . Se transfirieron a ratones singenicos con
infecciones cutaneas por VHS . Se trat6 a algunos de estos ratones
con anti- CR 3 ( para impedir la migration de los macrofagos h acia
las zonas infectadas) y a otros con anti- I FN7 ( para bloquear la
activation de los macrofagos) ; un tercer grupo no fue tratado . Se
utilize otro grupo de ratones como control, infectandolos con VHS
pero sin transferides celulas T CD4' . A los 5 dias se determine la
cantidad de virus infectivo remanente. Los resultados demuestran
que los efectos protectores de las celulas T CD4' estan mediados
por los macrofagos y per el I FN7.
Las celulas T intervienen de varias formas
en la inmunidad frente a los virus
I .as ccltul .ts

cj( r( cn ciivCrs .) s k tin~ i( rnc, Cn I ,t ill nutnidad ti- CI I tt .t

1 0S virus . I a n1 avotria tic I as rC,h uCStas do : ultiCUcrpos So ) I I tinlo
dcpcndicntcs, v prCCis ; u1 la colah ooraciotn
tic
celulas T ( : 1 ) 4' para
Clue sc produzca la CcnunutaCioin tic Claus v la maduracioin
tic
la
afinidad. Las celulas T ( a) 4' tanlh icn intcrvicncn en la a( ticaCion
tic I as celulas 1 Citotto> xicas Cl) 8 - , asi canto en I a atun1 ulacion VaC
tisacih n tic los macrofagos en las zonas Lie infection virica .
celulas T citotoxicas CDS'
Fl principal Sistcnta tic C i"fanCia trcnte a los virus mcdiado por
CcI uLts T CS nit\ Cli( ai t, SClccrico . l,as celulas ' I Citot( ixiCas 01 48 '
rcstringidas por motleculas ( THtic class I sc concciaran en las
zonas ell Clue cxistc rcpliCaCion virica y destruven alas Milk s ill-
tcctadas . Practic; mlctac tod; ts 1 : 1 s celulas del organisnlo cxpresan
molcculas ( : PH tic claw I , pot to title estc mccanismo time gran
importancia a I a h ors
tic
rcconoccr y ticstruir I as celulas intccta-
das por virus.
Procesamiento y presentation de las proteinas viricas
PracliCanlcntc Cu.th pticr protcina t irict I mcdc wr prooCcsada en cl
citotplasma para tlar lut; ; tr a peptitlos- yuc a CoI llitlk la( ion Soil
transportaclos bast, cl rcticttlo cndotplasmatico, dondc Sc asocian
con nlOI CCUlas CPI 1
tic
claw 1 . Este n1 CCanismo CS muv titil para
CI tluespcd, ya Clue pertnitc a I as celulas T rcconoccr ] as proteinas
expresadas en I as primeras tries del ciclo tic replicacioin e iniciar
una rcspucsta citotoixica antes tic quo: sc prooduzcan nucvas par-
ticulas viricas . Por cictnplo, la rcaccioin innxulitaria finite al ( AI V
murino mcdisda por celulas T csta dirigicia Contra la protcina
pp8 9, que aparccc muv temprano . Sc h a iticntificado cl epitopo
cotrrcspondicntc, yuc h a rCSUltado SCr un pcptidot nonamerico
prcscntado potr la n1 0I cCUla ( ' I ' I 1 de class I l .' ' . La inn1 unizaCioin
tic
ratoncs Coat Un; t vacuna rccomh inantc ( ] Lie Centime pp8 9 Con-
ficre una prottcccioin total Creme a I as cntcrnlcclades pro\ ocadas
por cl C\ iV nntrino ; la dclccioin
tic
1 .1 Secuencia
tic
: \ 1 ) N Clue
codifica cl notlalteptitlo anula cl clccto protector
tic
la protein,.
La inlportancia in riro tic lots mccanismos depcndicntcs
tic
celulas T SC h a comprobado mctiiantc Ciivcrsos nlctocios :
" La transfcrcncia adoptive
tic
Subpolbl : ttiones
tic
celulas f es-
pccificas o
tic
clones tic iclulas T a animalcs intcctadas, y la
subsiguicntC nlonitorizacion tic la climinacio' n tic los virus .
"

La climinaci61 1 in rim
tic
] as poblacioncs
tic
celulas T nlcdiantc
anticuerpos n1 Un0CI On,1 I CS frcntc a ( : 1 44 o ( : 1 ) 8 .
" La construcci6n
tic
ratoncs - dctcCtuttsos " " , ell I on Clue se 1 1 ; 1 1 1
eliminado tic la lines germinal genes como los tic ( : 1 ) 4, ( : 1 ) 8
o la P,- tnicrogloh ulina .
La capacidad para iniciar una respucsta ti- cnte a I as infecciones vi-
ricas de estos ratoncs detectuosos yuc carecen de ciertas poblacio-
ncs linfocitarias es un burn cicmplo
tic
h t multiplicidad do Caminos
tic
que clisponc cl sistcnm inmunitario . Por cicnnplo, ante la
auscncia
tic
celulas T ( : 1 ) 8 ' , I as celulas 1 ' ( : l) 4- u otros mccanis-
mots soil capaccs
tic
cotnlpensar el cictccto v controlar la infection .
Las celulas T CD4' pueden ejercer importantes funciones
efectoras en las infecciones viricas
Las celulas I ( 1 44 son una
tic
I as principalcs poblaciorncs tic ce-
lulas etcctoras que intervicnen en I as rCSpucstas inmunitarias trcu-
te ; t la jnlcccion de I as supcrticics cpitclialcs por parte del
\ ' HS- I . En cstc trio I os nlacr6tagos acudcn a la zona tic la infec-
ci( tn
tic
la misma forma Clue en el case
tic
la h ipersensih ilitlad
tic
tipo rctardado ( v. cap. 2 6' ) , to clue time como conSCCUCncia un
aunlcnto
tic
la velctcidad tic eliminaciin del virus . Los macrofagos
dcsernpcnan un papcl importantc
ell
cstc I ctuimcnct ( fill. ld.b) .
Las principalcs citocinas claw Clue intcr\ icncn en cstc proccso son
cl I FN7, que actstt los monocitos, 1
.
cl factor
tic
necrosis tumortl
( TNF) . TNFposee divcrsas propictiatics antiviricas ; soil parccidas
a I as del I FNy, pero actuan a travcs tic vial ditcrciaes .
interferones
"inhibition de infection
de otras celulas
Esquema general : Defensas del huesped frente a las infecciones viricas
Fig. 16. 7 . La penetration de los virus en las superficies mucosas es
inhibida poi las IgA. Tras la infection initial, el virus se puede
diseminar hacia otros tejidos a traves de las vias sanguineas . Los
interferones producidos poi las respuestas inmunitarias innata (IFN l
e IFNIi) y adaptativa (IFN, , ) inducen resistencia frente al virus en las
Celulas T citotoxicas CD4*
hi la intcccioin pcrr cl Virus dcl sarampi6n sc prcxiucen celulas T
citotuzicas (: 1) 4 yuC rrr~m~, ccn V destruVcn a las celulas porta-
doras dc naoleculas (TI I LiC claSC 11 quC SC Cncucntrcn inlcctadas
poi el Virus. Esto sugicrc yuC had pcptidos procedentes kid Virus
Lid sarampi6n yuC SC gcncran a traves dc las vias normalcs do
prcscntaci<in dc antigcnos (cs dccir, mcdiantc fagocitosis V
dmradaci('') n: V . cap. 9i . Sin embargo, tanabicn sc han propucsto
que pucdcn cxistir otras vias en las que algttnas protcinas o pep-
tidos pcnctren cn [as Vesiculas citoscilicas de class 11 mediante al-
gun mccanismo dcsconOCidO.
En la fgttra 16. -sc inuestra un rcsumen do Ios mecanisntos
dc dcfCnsa frcntc a Ios Virus, V cn la / i , grrra 16. 8 sc indica la cine-
tica dc la inducci6n de each uno dc cstos mccanismos .
ESTRATEGIAS PARA ELUDIR
LAS DEFENSAS INMUNITARIAS
Los virus han dcsarrollado discrsas estrategias para cVitar scr rc-
conocidos poi Ios anticuerpos. La Variaci(') n antigcnica cs su sis
tema dctcnsiVo m: is eficaz . Consiste cn inducir la mutacicm dc
rcgiones prc~tcicas frcntc a ]as yuC nornaalnactttc cstan dirigidos
los anticuerpos. La Variation anti ;, cnica se observa en cl VIfi s
.
cn
el Virus dc la crfcrmcdad boca-pit, y es cl motivo dc [as modifi-
caciones V dcriVas antigcnicas que se producer Cn CI Virus dc la
gripe ~fi, 7 . 16. 9} . La inmunidad Immoral frcntc a estas enfcrnte-
dadcs solo pcrsiste hasty que sc genera una nucVa ccpa dc Virus,
to qUC hacc dificil Conscguir s: lcunas eficaces que pucdcn actuar
a largo plazo .
Los anticuerpos pucdcn recubrir s
.
promm-cr la climinacion
dc antigcnos Viricos presents cn la nacmbrana plasmatica . Lstc
pucdc scr uno de Ios mccanismos que obliga a algunos Virus a in-
feCtar a sus hucSPCdCS do f6rnaa exclusivamcnte intracclular . Los
opsonizaci6n mediante Fcy
yreceptores del
complemento de Ios
macrofagos
Estrategias para eludir las defensas inmunitarias
respuesta
celulas vecinas. Los anticuerpos tienen importancia en el control de
las particulas viricas libres, mientras que las celulas T y las
celulas NKdestruyen eficazmente las celulas infectadas .
(CMCDA = citotoxicidad mediada poi celulas ydependiente de
anticuerpos. )
Respuesta frente a una infection virica aguda tipica
0 2 4 6 8 10 12 - 14 16 18
tiempo desde la infection (dias)
Fig. 16. 8 . Cinetica de las respuestas del huesped en el curso de
una respuesta frente a una infection virica aguda tipica . Tras una
infection virica aguda, poi ejemplo poi el virus de la gripe o poi un
herpesvirus, se pueden detectar en el torrente circulatorio y en los
tejidos infectados celulas NKe interferon . A continuation se
activan en los ganglios linfaticos locales o en el bazo las celulas T
citot6xicas y, finalmente, aparecen en suero anticuerpos
neutralizantes . Aunque a las dos o tres semanas se dejan de
detectar celulas T activadas, para ese momento ya se han formado
celulas Tde memoria que persisten durante muchos anos .
Inmunidadfrente a los virus
Esquemageneral: Deriva y cambio antigenico enel virus de la gripe
neuraminidasaw
A+PR8 1933-1946
Fig. 16. 9. Los principales antigenos cle superficie del virus de la
gripe sonla hemaglutininay la neuraminidasa. La hemaglutinina
interviene enla unionalas celulas, porto quelosanticuerpos
frente aesta moleculaejercenunefecto protector. Los
anticuerposfrente ala neuraminidasasonmucho menos eficaces.
El virusde la gripe puede modificar su superficie ligeramente
(deriva antigenica) o de unaforma mar radical (modification
antigenica). Lasmodificaciones en la estructurade la
hemaglutininahaceninutiles los anticuerpos previamente
existentes, por to quecuando se producers clan lugar anuevas
epidemias de gripe. Enel diagramase muestran las cepasque pan
surgiclo como consecuenciade cambios antigenicosdesde 1933.
La nomenclatura oficial de los Ag del virus de la gripe se basaenel
tipo de hemaglutinina(H , H , etc. ) y de neuraminidasa(N~, N Z , etc. )
que se expresanen la superficie delvirion. Pese aque las nuevas
cepas reemplazan alas antiguas, los Ag internos no se modifican.
mecanismo
defensivo
cepas del virus de la gripe A
hemagk,tirtinri
nucleocapside
A'SINGAPUR 1957-1967

AMONGKONG 1968-
virus
EBERS(pequenosARN)
homologo de e1F-2a
gE,'gl
tipo de
antigeno
A;'FMI 1947-1956
Productos viricosqueinterfierenconlasdefensas del huesped
proteins temprana
E3
producto virico
homologos de las proteinas de control
del complemento
homologo del receptor de IFNy
homologo del receptor de TNF
homologo de IL-10
herpcsvirus f t"HS v C. MVhumanol codificangluurprotcinas Ca-
paces dc uniru: al receptor del tr,gmcnto Fc do Fas It G. Est;t es-
trarc~ia v- ricapcxiriainrrrfcrir coil la tctiv;uicin dcl complemen-
to v hloyuc;u' cl etccto do los anticuerpos antivir-iCos.
Algunos virus I p
. ej . , cl virus dc Epstrin-IBarr v
.
Ios adcnovi-
rusi pcncenmecanisnt<ts dc defensaprcvitim trente al intertercin,
canto la prWuccicindo pcyttciuutrvttcts do AR\clue compiten
horlaproteincinasa c inhihcncncicrta formala acrivacicindo la
rnzinr,t. ()tros virus (p . cj . , adcnovirus v ('u1V'1 codifican pro-
tcin: ts capaces dc inhihir cl trutsiutrte dc Ias nutlcculas (: I'H dc
ClawI pasta la ntenilbrama. l;sta estrategia propctrcicma al virus
grander vcntajas, ya que elude el recctnctcimiento por pane dc
]as cclulas TuiorciWas.
: al;unos gents viricos codificancontpucsios hont<ilogosaIcn
receptetres dc [as citocinas, c incluso a Ias propias citocinas. Dc
csta
forma
]as iclulas intcctadas secrctan titrntas sc luhlcs dc Ios re
ceptcn'cs do I1 . -1 13,'I \I: c IF\y, y pucdenaltcrar la actividadlo-
cal de rstas citocinas. El virus do I-: pstcin-Barr codifica uncom-
puesut hctnuilogct dc II. 10 que prescnta unaactividad in vitro
parccida. t la dc esta tiltima ciUxina. 'hodavia no sc conocc coil
detallc la intpcn'tancia yue rienrn in rirn estcnproductcx de Ios
genes viricos.
EnIa iiqura 16. IOse nwcstraunrcsumcndc Iosccnnpucstos
homcilogos dc ccnnpctnentes del sistenta inmunitario del hues-
pedaxlificados por cl virus.
/INMUNOPATOLOGIA
Las respuestas frente a Ios antigenos viricos
puedencausar lesiones tisulares
Lesiones debidas ala formationde inmunocomplejos
LOSillmunmcOmtplejos puedmaparecer en 1() ,, liquidmcc,rpm,t
les o enla superficie dc las cclulas v soncspecialmenre frcatentes
durantc las intccciones persistentes ocrcinicas, como las yue pro-
ducencl V<'afl. o el virus dc la hepatitis R. Enpresenci;t dc gran-
der auttidacies dc antigenos de ctrigen viricm Iw: tnticucrpc,s no
mecanismo
bloqueala activation de laproteincinasa
impide la fosforilacionde e1F-2u por partede la
proteincinasa
bloquealaactivation del complemento
se unea Fey y bloqueasu funcionamiento
compite por IFNy, bloqueasu funcionamiento
compite por TNF, bloqueasu funcionamiento
reduce la actividaddel IFNy
impide el transporte de moleculas CPHcargadas con
peptidos
Fig. 16. 10. Losvirus utilizan unagrancantidad de estrategias ingeniosas para eludir los mecanismos de defensadel huesped.
bloqueael transporte de las moleculas CPH pastala
superficie
interferon
VEB
vacuna
vacuna
complemento
VHS-1
mixomatosis
citocinas
virusfibromatosis Shope
VEB
citomegalovirus murino
CPH de clase I
adenovirus
S o f t
ef icaces (auscncia d o : act i\id ad neut ralizant e 1 ; en cso s caso s so :
f o rman inmuno co mplcjo s (lif e sc d epo sit an en lo s rirlo ncs o cn
lo s \aso s sanguiuco s, ct l d o nd c pro \o can respucst as inf larnat o rias
clue ICsio nan lo s t ejid o s, co ma glcnnerulo nct rit is (\ . cap . 25).
Urt a co nsecurncia pat crl6gica po rn f iCCUCIAC t ic las int crac-
cio rlCs co il ant iCUCrpO% allt l\' irus no ricut rallzaincs cs Ia ingcst i6n
d l- lo s innuulOCCnrrpleio s t eas S u unicin a lo s recclit o res d e Fc d o :
lo s nracrt ~t agus, It r yue: po t encia la capacid ad int cct i\a d cl virus .
E st e t cnlrnleno se o bsrr\a en la int ecci6n pt > r cl virus d el d engue,
\- sc co nsid cra L iner d o : lo s nlccanismo s sub\acent o s a la f icbrc he
t no rra ,,ica \ al sind ro nt c d o sho ck pro pio s d o : cst a Cnt crnlcd ad , en
' t n kluc sr pro d uce una It iperact i\acicin d el sist cma d el co mple-
1 1 1 i' 1 lt i ~-
L esio nes t isulares med iad as po r celulas T
FS pro l\ahlc yuC Cn t t rd as las it 1 t CCCIt rnCS \iriCas se pro d uzcan ell
alguna nICd id a ICS lt rt res t isul : urs d rhid o . t la act i\id ad d o [ as ce-
lulas' 1 ' . S in Cmhargo , Cn algunas OCasio ncs Cst as ICS iOllCS I,ucd ct l
see t llt r\ impo rt ant es, Ilcgand o a prrr\()car la muert e d el art inral .
E l mcjo r cjenlplo d l- cst c t enbrrt cno cs la rcspucst a f i-rnt c al
VCJIL d o las Mulls T cit o t 6xicas cn cl sist cma ncr\io so cent ral
(\ . a. 1 6. 1 1 i . AI ehrninar la, MUlas T cl animal no rnurre, t o
yue ind ica quo : las lesio nes cercbrales so f t pro d ucid as po r cst as
celulas, \ no po r cl pro pio virus . E n cl caso d o hl hepat it is cr()ni-
Ca act in Ilt ut t ana S C It a pro t ,urst <r f in nlecanisrno parccid o .
L o s virus pued en inf ect ar a las celulas
d el sist cma inmunit ario
Alguno s virus ip. cj. , cl VI H i int cct an d iro ct amcruc a It rs limit
cit o s o a lo s rnacro t ago s, d and o lugar a ct cct o s pat o gcnico s . L as
MUL L S in In uno CCnl1 pct rnt CS ccnlst it u\cn 1 1 1 1 Cnt o rno Csprcial-
rno nt e f avo rable para la persist encia d o : lo s \irus . C lalld o Ices ICt r-
co cit o s sr encucrt t ran o n cst ad o d o : rrpt rso pucd o n alo jar a lo s \-i-
rus en una t irrrna no inf CCCio sa ; mas ad elant e, Cuand \r las ccIUlns
int ect ad as so : act i\an cl \irus t aml,icn S C pucd r react i\ar y gcno -
Virus d e la co rio meningit is linf o cit aria (VCML ) en rat o nes
muert e
Fig . 1 6. 1 1 . L o s ef ect o s d el VCML d epend en d e la sit uaci6n
inmunit aria co ncret a . L a inf ect io n d e rat o nes recien nacid o s (1 )
pro vo ca f in est ad o d e po rt ad o r crenico d el virus y enf ermed ad po r
inmuno co mplcjo s, clue se manif iest a en f o rma d e
glo merulo nef rit is y vasculit is . L a inf ect io n int racerebral d e rat o nes
ad ult o s (2) pro vo ca la muert e, po r una react io n en la clue est an
implicad as las celulas T, ya clue la inmuno supresi6n co n
ciclo f o sf amid a (3 ) d a lugar a una inf ect io n persist ent e, pero sin
clue se pro d uzca la muert e d el animal . E l ef ect o pro t ect o rn d e la
ciclo f o sf amid a pued e see co nt rarrest ad o po r celulas Tpro ced ent es
d e f in animal inmunizad o (4 ) .
ear nuC\as part iculas \iricas co n capacid ad int ect i\a . 1 -: 1 1 la
t qu -
ra 1 6 . 1 ? so : mucst ran ejemplo s d e virus clue int ect an a las Hu-
las B, las celulas T \ lo s nlacr6t ago s .
E l virus d e inmuno d ef iciencia humana (VIH/ inf ect a
a las celulas CD4 '
Id VIH, cl rct ro \irt t s yuC pro vo ca cl S IDA, cs f in buen cjcnt plo
d o : muchas d e las CL ICS IIOr1 CS co nt crlt ad as crl srccio ncs ant erio ro s .
L a int cccic' m po r cl VI H so : caract eriza po r f in pro lo ngad o pcrio -
d o d l- lat rncia, una rcspucst a innnrnit aria incf icaz, las Ccnlt inuas
ITt ut t cirmes d el virus, la aparicio n d e ICsio nes no uro lhgicas \ una
t cnccncia a inf ect ar L as Cclulas pro ccd cnt cs d o la meciula bsca \ hrs
linf o cit o s f \ . Cap. 21 i .
E I VIHpenct ra en L ls celulas T t ras la unicin Cnt rC una glu-
co pro t cina \irica (gp1 20) \ ( : l)4 \ d o t crminad o s rrccpt o rcs d o
quirnio cinas ; CCR3 y C(AS ~ . E st e mccanisnlo t aunbiin Ic sir\c
para prnct rar en lo s rnacr6t ago s \' o t ras (TA. Ad emas, la pc
nct racio S n en las celulas yuC prrsccn rrccpt crrcs d l- he so : pucd c \er
f a\o rccid a po r la prcscncia d o : ant iCUCrpo s, t o clue sugicrc quo :
CXiS t C una via alt crnat i\a para pcnrt rar cn lo s f ago cit o s o f ill nle-
canismo yur Cst inurla la pcnct racio n cuand o la co nccnt raciim d o
(' l)4 cs baja .
A co nt inuacio S n se pro d uce f in pcriud o d o : lat rncia clinica d o :
d uracibn \ariahlc, pcro sirnlpre largo ; ell el : i0% d o : h\s pacicnt cs
la pro grcsi6n hacia cl S IDA no S C pro d uce ant es d o 1 0 ano s .
Durant c cst e prrio d o d o : lat rncia CS po sibIC yue CI VIII se ell
Cucnt re int egrad o en el Al)N gen6mico d el 1 ll1 CS pCCI en t 6rnla d o :
pro \irus, sin clue se pro d uzcan t erl(' )IIICIIOS d o : t ranscript io n . Hay
numrro so s t act o rcs yuC pued en d rscncad cnar la t ranscripcibn .
S c ha o hser\ad o in vit ro yuC t ant o cl TNF co mp IL 6 prcnnuC-
\o n la pro d uccibn d o part iculas \it icas int eccio sas a part ir d o : hncas
d o : celulas l - int ect ad as . E st e Io n(' ?r1 1 CIIO f ,uCd c t o ner inlpo rt ancia
in viro , \a gL IC lo s mo no cit o s d c: his ind i\id uo s po rt acio res t ic]
N' IH t icncicn a liberal- Cant id ad CS ano rnlallncnt c grand cs t ic cst as
cit o cinas ; es po siblr quo : se pro d uzca f ill ciclo d o : liberaci\rn d o :
FNI- c II . -6 clue co nd uzca a f in aunlcnt o d o la t ranscripcicin d cl
if -us
(f %q . 1 0. 1 3 ) . E st o po d ria d al- lugar a la inf ccci6n d o : nue\as
MUlas, co il la co nsiguicnt c librraci()n d o alas cit t rcinas . L a pro -
d ucci6n d o : \irus t arnhien so : \r aurnrnt uia in vit ro po r o t ras ci
t o cinas \' linf o cinas, po r lo s nt it bgcno s \ po r lo s est crcs d cl t ier
ho l . L a Chrninacibn d el \irus 1 1 0 CS po siblr d chid o a \arias
razo ncs, Cnt rc la% clue se encucnt ran S u cst ad o t ic lat rncia, [ as
rnut acio ncs yuC Czpcrinlent a (clue d an lugar a una rapicia d eri\a
ant igenica ; i Y la pro grcsi\a inmuno d ef iciencia .
Inf eccio nes viricas d e las celulas inmuno co mpet ent es
virus d e E pst ein-Bare
linf o cit o s B

virus d el herpes gamma murino

virus d e la enf ermed ad inf eccio sa d e la bursa
linf o cit o s T
macr6f ago s
Inmuno pat o lo gia
virus linf o t r6pico s d e celulas T humanas d e
t ipo s 1 y 2
VIH
virus d el sarampi6n
virus d el herpes S aimiri
herpesvirus humano t ipo 6
virus Visna
VIH
virus d e la lact at o d eshid ro genasa
cit o megalo virus
Fig . 1 6. 1 2. Alguno s virus persist en ind ef inid ament e en las
celulas inmuno co mpet ent es . E st a inf ect io n pued e d al- lugar
peri6d icament e a f end meno s pat o l6gico s, clue pued en pro vo car la
muert e d e la celula (VIH), o una t ransf o rmat io n clue co nd uce a una
neo plasia (virus d e E pst ein-Bare, HTL V-1 ) .
VCML ciclo f o sf amid a
celulas Td e f in
ef ect o
ad ult o inmunizad o
enf ermed ad
r-
po r inmuno -
co mplcjo s
1 recien nacid o
muert e
2
inf ect io n
persist ent e
Inmunidad frente a los virus
La infeccion virica puede provocar fenomenos
autoinmunitarios
l . rrs Virus puc,len dewn::rdcrr . u- cnlrrmr~ia~ics :urtrrinntuitit. tri,ts
dc diVcrsas t'ortmts :
Lesiones inducidas por el virus . l)urantc cl curse do algunas
inlcccioincs \ - iricas Ic)s tcjidcis rrNultan danados, to yuc gcttora una
respucsta inflam:uririt a Iii dc la coal qucdan al dcsctrhicr
to algunas dntigenrrs "uetdters- , tine pucdcn scr proccsados ~'
prcscntados al sistcnui innuinitario . Algunos cjcnlplrrs sim C I Vj-
rus Tlicilcr ( un picornaVirus 1111. 16110 i \ la inlcccio'~n del sistcma
nerViirsri C anel Virus do la hepatitis inuring, en la yuc lo ,, consti-
tuVentes dc la miclina L la sustancia aislantc quc rccul)re los ix( )
tics i actuan comadianas para los anticticrpos y[as cclulas '1' .
Fenomenos de similitud molecular. Se produccn cuando la
sc:urn:ia dc una pn>trin:t C s hinncrkoga a la do una pro
tcina ,< 11ro pia, la quc prm~rca la dcsaparici6n do la tolcrancia
inmunitaria trcntc a detcrininados autoantigenos V C l consi-
guicnto ataquc contra tciidos propios por pane del sistcma in-
inunit:trio i\ . cap. 28). Atmque SC pucden discifiar sistcmas cxpc-
rintentales quc demucstran quc C SIC mecanismo C S posihle, en la
actualidad sc disponc dc n1M' POC as datas yuc indiqucn quc es-
tos tcnrintcnos sc prcrduccn en las intcccioncs Viricas naturalcs .
~Que caracteristicas de los virus les permiten eludir
los mecanismos de defensa del huesped?
Unnino fue ingresado en el hospital debido a una
infeccion diseminada por un herpesvirus . ~Que
inmunoterapia se le deberia prescribir? ~Por clue?
LEC TURAS ADIC IONALES
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infeccionypenetracion

latencia
Infeccion de los linfocitos y los macrofagos por el VIH
activacion
de la transcripcion
Fig. 16. 13. La glucoproteina gp120 de la superficie de los
viriones del VIH se une a las molecules C D4de la membrana de los
linfocitos ypenetraen ellos . El virus tamben puede penetrar en
los macrofagos, que expresancantidades relativamente pequenas
de C D4, fenomeno quese puede ver favorecido por la uniona los
receptores Fc a traves de unamolecula de anticuerpo . El virus
permanece en estado de latencia, integrado en el ADN genomico
de la celula huesped, hasta que algun estimulo ( p. ej . , citocinas)
provoca la activacion de la transcripcion. Los virus ensamblados
salen atraves de la membrana externa de las celulas T mediante
un proceso de gemaciono en las vacuolas intracitoplasmaticas de
los macrofagos, en las que se puede Ilegar a acumular unagran
cantidad de particulas concapacidad iinfectioa.
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Smith GA. Virus strategies for evasionof the host response to infection
Trends Microbiol 1994; 2. 81- 8.
Inmunidad frente a las bacterias
y los hongos
Los mecanismos de proteccion frente a una especie
bacteriana se pueden deducir a partir de la estructura del
organismo, especialmente de su pared celular, y sus
mecanismos de patogenicidad.
2Los Ab neutralizantes pueden ser suficientes para
garantizar la proteccion cuando la patogenicidad del
organismo deriva solo de la produccion de una unica toxina
o molecula de adherencia .
Existen mecanismos de reconocimiento muy
antiguos filogeneticamente e inespecificos, que
permiten detectar estructuras bacterianas conservadas y
que pueden eliminar a la mayoria de las especies
bacterianas . Entre ellos se encttentran la fagocitosis, la
via alternativa del complemento y la liberacion de
citocinas .
El complemento puede destruir a algunas bacterias,
especialmente a aquellas cuya superficie externa esta
formada por una bicapa lipidica (es decir, a las bacterias
gramnegativas) .
0 Los fagocitos destruyen a la mayoria de las bacterias
mediante tin proceso clue consta de varias fases :
quimiotaxis, fijacion, ingestion y destruccion.
INMUNIDAD FRENTE ALAS BACTERIAS
Los mecanismos do tictcrlsa adccuados fi - crac a una bacteria cotn-
creta dcprnden de la estructura do csta tiltima, \ por tanto dc los
mecanismos innntnitarios frente a los que sea sensible: y do
sus mecanismos tic patogenicidad .
Los mecanismos inmunitarios dependen
de la estructura de la superficie bacteriana
H at, cuatro til,tt, hhmilmlcs dc pared celular bacteriana i, ; liq . 1- . 1 ! ,
corresponldicntc, a lots siguicnies tipos tic bacterias :
" 13 acterias granlpttsitius .
" Racteri,ts gr,anuacgativas .
" ,\ licol,actcrias .
" Espirocluetas .
La bicapa lipidica cxtcrna dc los organismos grananc ; ,ativos cs cs-
pccialrnentc importantc, la clue suclc ser sensible a lots mecanis-
mos capaccs tic lisar nacnabran,as, como cal conaplenlento deter
rninadas celulas citoto' Ixicas . Por cal contrario, para cicstruir cal rcsto
dc los tipos dc bacterias suck ser nccesaria la ingestion por parts dc
lots fagocitos .
l . a superficie extern, dc una bacteria tambicn pucdc cstar do
tada dc finabrias of flagclos, of cncontrarsc rccubicrta tic una cap-
sula protectors . Estas estructuras pucdcn estorbar la labor dc los
fagocitos o del complcnlento, auncluc tanlbien SC I,ucdcn con-
tcrtir can dianas do la rcspucsta do anticucrpos ; [ as consecucncias
do cstos hcchos sc analizaran mss adclantc
I
; \ . pig. 23 4 ) .
Los mecanismos inmunitarios dependen
de los mecanismos bacterianos de patogenicidad
I . os dtts rxtrcnuu ticntnt tic] cspcctnt tic 11()5 iblcs mecanismos
patogenlcos scan:
" Foxicidad sill invasion.
" Im; isiun sin toxicidad (Aq. 1,- . 2) .
" Sin embargo, la naaxoria dc las bacterias sc comportan dc una
forma intcrnacdia cntrc cstos cxtrcnuts, presentando propic-
dadcs imasixas r producicndo al mismo ticnapo algunas toxinas
o tactores dc discnainacion fcnzimas dcgradantcs tic lots tcji-
dos i clue actiran a nitrl local .
Los patogenos eficientes hall desarrollado una
sorprendente cantidad de sistemas con el fin de conseguir
eludir los efectos del complemento y de los fagocitos, asi
como para poder confundir a los mecanismos
dependientes de celulas T que activan los procesos de
fagocitosis .
Una liberacion excesiva de citocinas debido a la
presencia de microorganismos puede Ilegar a provocar
algunas sindromes inmunopatologicos, como, por
ejemplo, el shock por endotoxina o la reaccion de
Shwartzman.
Las lesiones tisulares inmunopatologicas cronicas
(como las que se producen en el curso de la tuberculosis)
probablemente son consecuencia de tin desequilibrio en la
secrecion de las diferentes citocinas, to que acaba
desencadenando procesos efectores inadecuados .
" La inmunidad frente a los hongos no se ha estudiado a
fondo, pero parece estar mediada por celulas y ser
parecida a la de las bacterias .
Cm- wreharto- ium diplube' riac a
.
Vibrio chohrac soil ciciliplos
do organisnaos cxclusixanlentc toixicos, sin iapaciclad inxasixa.
( : ona1ctV su patogenicidad dcpcndc casi totaltncnte dc la protduc
cion dc toxinas, cs probable clue los anticucrpos ficnte a I ; 1 toxi
na scan sulicicrucs para garantizar la innTtuliclad, auncluc tal-
bicn pueden tenor importancia los anticucrpos que se Linen a las
bacterias c impidcn tic esa formaclue estas sc adllicran al cpitclio .
Sin embargo, can la naawria dc lots organismos imasims la
patogenicidad net dcpcndc cxclusixanlcntc de una mica toxina,
por lo clue el sistcnaa innaunitario debe estar ctpacitado para des-
truir a los propios orpnisnaon .
Las primeras lineas de defensa son mecanismos
antibacterianos que no precisan
el reconocimiento de tin antigeno
I . . u III inlcr . 1, lint . u dc do tcns. l lie l itr

. lni,nnt ircntc a las t). mcria~

Imtotcuas son mess barrcras yuc impidcn la cntrada tiel tnga
nisnlo o la instauracion dc la inicccioin. Asi, la picl y otras supcr-
ticics epitcliales expuestas al nacdict externo posecn sistcnaas pro-
tcctorcs inespecificos o innatos que linlitan la entrad. 1 tic los
organisnlos potencialnacntc incasicos it . Pa. 1 . 1 j . l,a mayoria dc las
bacterias no soil capaccs tic atrax - tsar la picl intaeta. . ~dcmas, Ices
acidos gratin clue produce dicha picl soil to~xicos para nauchos or-
ganismos . Dc hccho, la patogcnicidaci dc algunas ccpas csta di-
rcctamcntc rclacionada corn
sit
capacidad para sobrcc is it can la picl .
Las superficie, cltiteliales sotn sonnctidas continu. ulacnte a deter
minacios procesos dc limpicza, conao> cal clue Ilea a cabo el sistc-
rna ciliar dc la tracluca of cal ctccto tic arrastrc tic la orina can los
conductos urinariots . 91ut ras bacterias soil tlestruidas por cal pH
acido tic] cstonaago a
.
do la s - agina. EI cpitclio x aginal sccrcta glu-
co' )gcno, title es naetabolizado potr deternlinacias especics tic b; tc-
terias contensales yuc l1roducen acido lactico> . DC una lornla nlas
general, los organismos cotncnsalcs pucdcn cx- itar la imasiotn potr
parts dc organismots patotgenots mccliantc la produccion dc prot-
tcinas antihacteriar1as dcn(nninadas colicinas . Por cllo, cuando la
flora normal sc alicra dcbido a )a administracion do antibionicos sc
pucdcn prcxfucir intcccioncs por Candidaof Clostridium diffieile .
Fn la practica, sol : ualcntC una cantidad nlinirna tic lots otrga-
nisnaots pat( igcnos chic nos rodcan amsigucn acccdcr a los tcjidos .
17
Inmunidad frente a las bacterias ylos hongos
La segunda linea de defensa depende
del reconocimiento de componentes bacterianos
muy frecuentes
t'nm cCZ y~lc 1 ( ) ti ~n ,misnurs hCnCIrMI Cn lirn tcjid<~s, Inicdcn scr
CUnlhatidOS cn prlmCr lugar mcdiantc ( ) tros componcntcs dcl sis-
grampositivos gramnegativos
- fimbrias o flagelos
Fig. 1 7. 2 . 1 ) Algunas bacterias provocan
enfermedades debido exclusivamente a la
production de unatoxina ( como,
Corynebacteriumdiphteriae o Clostridium
tetani) o asu capacidad para unirse a
superficies epiteliales, sin necesidad de que
invaden los tejidos del huesped ( p. ej . , la
faringitis producida por estreptococos del
grupo A) . La inmunidad frente aeste tipo de
organismos puede estar garantizada
mediante un unico Ab que seacapaz de
neutralizar ese mecanismo patogenico
esencial . 2) En el otro extremo se encuentran
los organismos que no son toxicos, sino que
causan las enfermedades invadiendo los
tejidos y, en algunas ocasiones, las celulas,
siendo debidas las lesiones principalmente a
la masa de organismos o a sus propiedades
inmunopatologicas ( p. ej . , la lepra
lepromatosa) . Cuando los organismos
invaden las celulas solo puedenser
destruidos ydegradados mediante respuestas
inmunitarias mediadas por celulas.
3) Muchos organismos se encuentran en una
situation intermediaentre estos dos
capsula o microcapsula*
F- I
Fig. 1 7. 1 . Ato largo de la evolution hansurgido diferentes
mecanismos inmunitarios paradestruir la estructura de las paredes
bacterianas de los diferentes grupos de bacterias . Todos los tipos de
paredes constan de una membrana celular interna y de una pared
de peptidoglucano . Las bacterias gramnegativas poseen ademas
unabicapa lipidica externa a la que se encuentra amarrado el
lipopolisacarido ( LIPS) . Las enzimas lisosomicas y la lisozima son
activas frente a la capa de peptidoglucano, mientras que las
proteinas cationicas y el complemento soneficaces contra la bicapa
lipidica externa de las bacterias gramnegativas . La pared bacteriana
compuesta de las micobacterias es extraordinariamente resistente, y
Paredes celulares bacterianas
LPS* en la
membrana
lipidica externa

lipoproteina
1

toxina tinica
0
adherencia
al epitelio
efectos sistemicos
tcma inmunitario innato . Ha' numerosos componentes hactc-
iianos que son rcconocidos sin ncccsidaddo la intmcncicin do los
receptores espccificos de antigeno de Las celulas Ht
.
T. Este tipo
do rcconocinticnto csta hasado cn mccanismos do " 'a1 nlplio cs-
pcctro, mu) antiguos filogeneticamentc, que aparccicron cn cl
micobacterias

espiroquetas
fib
glucolipidos*

acidos micolicos

ral

externa
lipoproteina axiale
s
s externa
extremos, presentando una cierta capacidad
invasiva asociadaaunatoxicidad local y a la
production de determinadas enzimas que
degradan la matriz extracelular
invasion
lipoarabinomanano

membrana peptidoglucano*
celular ( mureina)
es probable que solo pueda ser destruidaconla colaboracion de
enzimas internas de la propia bacteria. Algunas bacterias poseen
tambien fimbrias o flagelos, que pueden constituir dianas para los
anticuerpos . Otras poseen una capsula externaque las hate mas
resistentes frente a la fagocitosis y el complemento. Los
componentes marcados conun asterisco ( *) poseen propiedades
adyuvantes, es decir, son reconocidos por el sistema inmunitario y
actuan como senales inespecificas que amplifican la actividad
inmunitaria.
Mecanismos inmunopatogenicos
3 capacidad
invasiva
y toxicidad
local
( p. ej . , Staphylococcus aureus, Clostridium
perfringens) . En estos casos, en Ios procesos
de resistencia intervienen tanto los Ab como
las respuestas mediadas por celulas .
curse, do Ia e,olucilm antes que Ias Cclulas'I VIas inntunoglobu
linas cspccificas do antigcno, y yuc pcrmiten quc Ios componcn-
tes bacterianos mas fi-ccucntcs descncadcncn dircctamcntc rcs-
puestas inmunitarias . Probablententc nulchos organisnlos, conto
Io% cocos no pathgcnos, son chminados de h,s tcjidos nlediantc
cstos mccanismos, sin ncccsidad do yuc sc produzca una res-
puesta inmunitaria adaptativa cspecifica . En la fiqura 174sc
mucstran algunos do los componcntes bactcrianos que desenca-
dcnan cstc tipo do rcspucstas, asi conic la naturaleza do dichas
respuestas . Es intercsantc cl 11CClto do quc la ~ , prueba L ie]
L innllus-, que se emplea para detcctar Ia prcscncia do lipopoli-
sacaridos ( ITS)contalninantcs en productos para utihzacj6nt Itu-
mana, sc hasa en una do est; ts vial do rcconocimiento do un or
,anismo invcrtchrado . L imulus polrphrraus + ; cl cangrcio do
hcrradura i produce fibrina en prcscncia do canticiaL iCS insignifi-
cantcs do L PS, con ht quc rccubrc al agcntc intcccioso portador
do ITS.
Mecanismo de accion del L PS. Ezlstc una contphCada via
Ca_
l,az tic nCutrahzar cl ITS, pcro quc tamhicn pucdc pasarlo a los
reccptores hgados a la mcntbrana de Ices leuCOCitos \ ' l,osil,lc-
mcntc tamhicn do Ias cclulas endoteliales, activacoo las luncioncs
clcctoras adecuadas, segos sc nnlcstra cn la fiwwa 1-3. Se puc-
dcn reconocer otros componcntes microbianos conscrvados, yuc
sc mancjan del mismo nx,do.
higado
Fig. 17. 3. El L PS liberado por las bacterias gramnegativas se use
con CD14soluble ( CD14s) y con particulas de lipoproteina en el
plasma . Estas interacciones son catalizadas por una proteina que
transfiere lipidos, tamhicn denominada proteina ligadora de L PS
o L BP. L a union con la lipoproteina neutraliza al L PS, pero la union
con CD14s inicia la activacion celular, para to cual existe una
forma de CD14como proteina de membrana ligada a GPI ( CD14m)
en la superficie de los neutrdfilos y los macrofagos, de modo quc
L as vial de reconocimiento bacteriano independientes
de linfocitos dan lugar a diversas consecuencias
Activacion del complemento a traves de la via alternativa
( v. cap. 4). Esta activacion puedc scr,ir part dcsu- uir . Il unl+ >
tipOs do bacterias, cspccialmcntc aquellas con una bicapa lipidi
ca emerna sensible a los contplejos liticos I:C5h-9i, CS L iccir, la ,,
bacterias gramnegativas . -I'ambicn da lugar a la Iil,cr:tcion do Ios
productos quimiotacticos ( '3a y ( :5a . Estos induces la contrac-
Cio'in do la ntrlsculatura lira \ la dcsgranulacic'm do Io% mastocitos,
adcntas do atracr y activar a ION neutr( )filos . L a consiguicntc lihc-
racicin do histantina y do leucotricnos i. L TR,) auntcntl aun mas
la pcrmcahilitlad vascular liq. 1 7. -11. l. ,t opsoni/aci611do las bac-
terias mctliantc la fijacicin do productos dcrivados do la cscisi( in
do C3tamhicn cs inlportantc cn [as %ubsiguicntcs intcracciones
Con los fagocitos .
Quimiotaxis . Este fendmeno atrac m:is lagocitos hacia la zona
tic i+ ltcccicin. PnCdC scr dchido a la activacion del cl,mplcntentr,
~ + A lin CfcCto5 grljlll1otaCtiCOS dlrectos do algunos produ,:( ( )s bac
iCl'L ln4ri .
L iberacion de citocinas a partir de los macrofagos. I . t rapi-
d. t hhcraciun sic citocinas omlu, cl tactor tic necrosis tumoral

I NF,~
r\ Ia intcrlcucina I

11, 1 ) . a partir de ION ntacrotagos induce la aCti-

v; tCion sistcmica tic Ias cclulas fagociticas VlaCilita su adhesion al
neutr6filo
Inmunidad frente a las bacterial
transferencia
de L PS
activacion de la
respuesta de fase
aguda
activacion de cclulas
endoteliales
se puede transferir el L PSdel complejo L PS-CD14s a esta forma de
membrana . Posteriormente el complejo L PS-CD14m, junto con
otros factores unidos a la membrana, transduce senales, quc
aumentan la expresion de las integrinas ( moleculas de
adherencia) y facilita la liberaci6n de TNFu e IL -1, con la
consiguiente activacion de las cclulas endoteliales e inicio de la
respuesta de fase aguda a nivel hepatico, entre cuyos productos
se encuentra la propia L BP.
Efectos del L PS
J\
L BP
particulas
lipoproteicas
neutralizaci6n
del L PS
de L PS I L BP
L BP CD14sL PS
via de activacion
bacterias
gramnegativas \tip
celular
Inmunidad frente a las bacterias ylos hongos
Mecanismos protectores en los que no intervienen celulas Bni Tespecificas de antigeno
polianiones
lipoproteinas
acido lipoleicoico
lipoarabinomanano
lipopolisacarido
formil peptidos
muramil
peptidos
peptidoglucano
Fig. 17. 4 . Algunos componentes muyfrecuentes de las bacterias
son reconocidos por molecules sericas o por receptores celulares, to
que active la via alternativa del complemento (factores C3, B, Dy P),
con la consiguiente liberacion de C3a yC5a; la activacion de los
neutrofilos, los macrofagos y las celulas NK; la liberacion de
citocinas ; la desgranulacion de los mastocitos, que provoca tin
endo)teljo, con lo yue . uucnta CI dCCrso LIr Cstas celulas haCia CI
tcjido inflantado . Fambicn so: libcran micntbros dc una fsurtilia do
pcqucnos peptidos yuimioticticos denominaclos -quimiocinas,
quo: estinutlan la nto)ilidad global do I,ts celulas (s -. cap. S 1 .
Liberation de citocinas a partir de las celulas asesinas na-
turales (NK) . ( :u. u111() IC cstinlulan Cclulas \l; ntliriIMs Coil
11 . -12 () T\F, sc 1)r()dUCC 1 . 1 lil)rratio)n oic intcrtcroim A
su )CZ, cstC p(lCde aCtiXar . t Ins macrOLagos . Fate )ja illdcl)Cn
dicntc dc celulas l pcrmitc csplicar la incsl)cr :ttl ; t rcsistcncia do Ion
stoics S( : 11) (illmunodcficicncia combinada grave, till defecto
tic la ntaduracicm tic los linfi)citos') frcntc a algunas infcccioncs,
C()ns) las producidas poor Nstrria monruaforicnrs .
Efectos adyuvantes . FI tcrntino adtu) . uttC proccdc del latin
ndirrr')7rc- , yuC yuICYC LICCir atudar. Las rcspucstts mcdiadas por
Cclulas 1 c 11, ti -Cnte a los antigcnos solubICS administracios expc-
rintcnttlntcntc Son nuis intensas Cu:utdo cstos antigcnos sc ad-
ministran ntczclados con tontponcntcs bactehanos yuC acttian
coin)) ads- mantes . Fit la (i)lm-17 1,'. 1 SC ntucstran(li)crsas sultan
CidS yuC I)OSCCI1 Csta 1)rc)l)iCLIdd . El ads u) . u)tc do laboratorio ntc-
jor conocido es el deno)minado) Lit tl\. utte ContpICto do hrcund,
qUC Col1SiStC en una suspension olcosa dc celulas inacti\adlS de
. 11rcobarfcr*ixnt fubcri111n~iS, t - (] tic SC utilize torlnando una mull
lion coil la solucicm atuosa do :uuigcno . Probablcntcntc cste
ctccto rcflcja cl hccho do clue Las rcspucstas innttutitarias CsPcCi-
ticas dc antigcno hall Cvolucionado en till cntorno tisular yuC
contcnia prcviantentc estos componentcs bactcrlanos tarmaco
IL-12
TNF
citocinas ,
histamine aumento
de la permeabilidad
vascular
quimiotaxis
activacion
de los fagocitos
adherencia
de los fagocitos
activacion
del endotelio
aumento del flujo sanguineo en la red capilar local ; tin aumento de
la adherencia de las celulas yde la fibrina a las celulas endoteliales .
Estos mecanismos, junto con las lesiones tisulares producidas por
las bacterias, pueden activar el sistema de coagulation y
la formation de fibrina, con la consiguiente reductionde la
diseminacion bacteriana.
logicamentc adios. La rcspucsta ficntc a till antigeno bacteria-
no imectado ell tbrlna pure, sin componentes bactcrianos con
propicdadcs id)ut . ultCS, SC puCde CollSIdCrar una situaCion arti
ficial que no) SC proxiUCC CH la naturaleza.
Seleccion de la respuesta linfocitaria adecuada. I . os cont-
l)outCntcs
-act
Mantes> (IC
la,
f)aCtcriaS t
.
la Ill)CraCl)1lt prccoz dc ci
lo clilas soil Ios factorcs mas lml)ortalttcti c11 CStc . Itillccto) . (. dada
tipo) dc l)actcria CJCl-CC sus I)rillCil)a1CS cICCU)s adt Lit . uttes sollre di-
tcl'ClttCS CICmCntos CICI siStcnla inlnunitario) . Fsto pucdc scr dcbi-
do a quC Cn I)rinlCr lugar cstc sistcnta dcl)e <clasificar taxononti-
cantcntC ,, al organisms), tic forma title I)uCda poncr en marclta las
lilncioncs cfccton-,is adccuaclas . La lil)craci()n tic citocinas per par-
te dc las bacterias tanthicn I)UCdC tencr importancia en esta fast de
decision, coma sC czl)lica m; is tictalladantcntc cn cl capitulo 11 .
Seleccion de respuestas inadecuadas . AIgunc)S nticroorga
nisnWa l)uedell utiliiar Slls I)r()I)icdldC, adtmantes pare dirigir la
lCSI)ucsta iniminitaria cn una direction CCIuj)ocada. 1:s e)idente
yuc la csisrcncia do propicdades atl\ Ll\,uttO se dCl)C . 1 till pl-()CCS()
atlaptatiso dcl hucsprti . Sin embargo, alg,unos microorganismos
1)uCLIClt utilizer este fenomeno pare alterar la inntunorregulaci(in,
inducicndo la aCtn-aCioll CIC una subpoblacii)n inadccuada do cclu-
las I colaboradoras Ti l I . La cxistcncia dc cstc fcnomcno sc ha
ticntostradu Cn till modclo de inleccio')n de ratones con cl protozoa)
parasite) Lcishmania major. Fn cstc modclo, la activacion tic las
CcluLts'FI12 conduce a la mucrtc del animal, micntras yue la acti-
\acion do las celulas htll conficrc protccciom total (v-. cap. 18i.
Sindromesdeshock. Cuandol a l ihcraci(indccitocinascssu-
bita t
.
maska scpucdcnproducirditerentcssindromcsagudos
asOCIadosa ICSiOl ICStiSUl areS, al gunosdc: IosCLINICSpucdcnrc-
Sul tartatal cs.
Losanticuerposproporcionanunmecanismo
protectorespecificodeantigeno
I . a importanciadcLasintcraccioncscnl rcLtsbacterias~ Ios: utti-
cucrposconresl )cctoal a protcccionc1 cl huespeddependsdel
mecanismodopatogcnicidad. Esta cl aroqucl osanticucrposc1 c-
scrni)Cnanunpapcl CscnCial enl asrcspttestasfirntca l astoxinas
bactcrianas. \cutral izanl a toxina difterica impidicndoqucSC una
: t susccl tdasdiana. Dcl a mismaformapucdcnbl oqucartoxinas
qucactitananiscl l ocal cnzimasdcgradantCSdC l a matrix C. x
traccl ul arf qucScContportancomoa,,cntcspromotorcsdol a di-
seminaci(ini, as] conirrintertrrircnl a mersil idadunicndoscaIos
fl agcl os.
Unafuncionjmp0rtantCquCsuckscrIl csada acabopcrrl a
IgA desccrccionii IgAs, s. cap. 31 CSjmpccijrl a uni(Sncntrcl as
bacteriast [ascel ul asepitcl ial esdcl assupcrficicsexternass- nul -
cosas. Porcjcnipl o, l osanticucrposfircntcal asproteinas41 doIos
cstrcptOCOCOSCIcl gr-trpoAconficrcninnurnidadespccifica sic tipo
trcntcal a taringitiscstrcptococica. I'ambiencsprobabl equcal -
Funcionesantibacterianasdel osanticuerpos
anticuerposfrente
al asfimbrias,
l osacidos
l ipoteicoicos
y al gunascapsul as
l osanticuerposfrente
al astoxinas
l asneutral izan
l osAb inducesl esiones

l osAb bl oquean
mediadasporel

mecanis. detransorte
compl em. enl as

prol iferacion

Payra
receptores(p. ej. ,
bicapasl ipidicas

deorganismos
externasdebacterias

l ot compuestos
negativas

quel antesdehierro)
gram

-
~ l osAb frenteal as
proteinasMy

-
l ascapsul as

evasiondecel ul as`
facil itanl a opsonizacion

fagociticas
atravesdel osreceptoresi

i
deFcy C3
toxicas-, invasivas~
l osanticuerpos
neutral izanl osagentes
inmunorrepel entes
l osanticuerpos
neutral izanIosfactores
y enzimasde
diseminacion
(p. ej. , hial uronidasa)
Fig. 1 7. 5 . Enestediagrama seenumeranl asfasesdel procesode
invasionbacteriana (azul ) y l osefectosantibacterianosdel os
anticuerpos(amaril l o) encada unadeesasfases. Losanticuerpos
frenteal asfimbrias, el acidol ipoteicoicoy al gunascapsul as
impidenl a uniondel a bacteria al asmembranasdel ascel ul as
huesped. Losanticuerposinducesl esionesmediadasporel
compl ementoenl a bicapa l ipidica externadel asbacterias
gramnegativas. Losanticuerposbl oqueandirectamenteproteinas
del a superficiebacteriana encargadasdecaptarytransportar
hastael interiordel a bacteria mol ecul asbeneficiosaspara l a
misma. Losanticuerposfrenteal asproteinasMy l ascapsul as
opsonizanal asbacteriasy facil itansu fagocitosismediante
receptoresdeFcy C3. edemaspuedenneutral izarl osfactores
bacterianosqueinterfierenconl a quimiotaxisoconl a fagocitosis.
Lastoxinasbacteriana", puedenserneutral izadasporanticuerpos,
al igual quel osfactoresdediseminacionquefacil itanl a invasion
(p. ej. , destruyendoel tejidoconjuntivool a fibrina) .
L-
Inmunidadfrenteal asbacteriasM
gunosanticucrposdirigidoscontra l a superficiebacteriana scan
capaccsdcbl uqucardctcrntinadastuncioncscscncial csdcl o>rga-
nismo, C01 1 1 ol a uni(inaCtl mpnCJt05 transportadorcssichjcrroo
l a ingcstit'mdcnurricntns(fiq. 1 ,-. 5).
Sinembargo, l a funci6nmasimportantcdcIosanticucrpos
enl asrespuc,,tasinntunitariasfrcntca [asbacteriasquenot pro-
duccntoxinascsdirigiral compl ementopara cl ueactuccontra
cl l as. Incl usoIosorganismoscapacesdcrcsistirl a %ta al ternatixa
iinnata; \ . 1 1 1. 1 ", adcl antc) suft-enIcsioncsinducidasporcl com-
pl owntocnpresenciadcanticucrpos, oal mcnosquedanrecu-
bicrtasconproducersdcC'3 quctacil itanl a tijacioiny l a ingestion
pcrrpartsdcIostagocitos' ftgs. 1 '. 6 \ 1 -. : '} . LosantICUCI-1 1 0Sciuc
l ijancl compl ementoconmascficacia cnIosscrcshumanosson
IgCil , IgCr3 C IvNI. ],ascl ascsdcinntunogl obtdinasquC I-CSCn-
tanmotoratinidadporIosreceptoresticFcsonIgUI C I"G3 .
Efectosdel osAb y el compl ementosobrel a vel ocidad
deel iminaciondebacteriasvirul entasdel a sangre
supervi- 1 00-
vencia
del as
bacterias
1 0
bactenasno
inmunidad
recubiertas innata
bacterias
recubiertasde
Ab enratones
condeficit del
compl emento
4~ 6
bacterias _
recubiertasde
1

Ab
on
ratones
horas normal es
inmunidad
adaptativa
Fig. 1 7. 6. Lasbacteriasnorecubiertasdeanticuerposson
fagocitadasconbastantel entitud(a noset quesetratedeuna
cepa concreta capaz deactivarl a via al ternativa del compl emento) ;
unavex recubiertas, l a adherencia al osfagocitosaumenta
considerabl emente. Esta adherencia esal gomenosacusadaenl os
animal esprivadostemporal mentedecompl emento.
Interaccionesentrel asbacteriasy l ascel ul asfagociticas
bacteria
C3b

CR1
iC3b
-,-
;

~ CR3
iC3b I

p1 50. 95
C1 gR MBP
i
anticuerpo
ol igosacaridos
l ectinas
l ectinas
fagocito
receptordeFc
ol igosacaridos
Fig. 1 7. 7. Existendiversasmol ecul asquefacil itanl a unionde
l osorganismosal a membranadel fagocito. La ingestiony l a
iniciaciondel osmecanismo", destructoresadecuadosdependen
del a natural eza exacta del a union. Observesequeconl a
excepciondel compl emento, l osanticuerposy l a proteina
fijadora demanosa(MBP), quesonmol ecul asprocedentesdel
huespedqueseunena l a superficiebacteriana, l osdemas
componentessonmol ecul asconstitutivasdel aspropias
bacterias.
Las bacterias patogenas pueden eludir los efectos
nocivos del complemento
All-'1111,1N cal,sulas baCtcrianas actic,ul nlu\ dchilmCntc la tj a al
ICrn:IMA Llul . 1,7 8 '} . Adcncas, LIS largas tadcnas lateralcs fantigc
nor ( ) ) del ITS bactcrian( r pucdcn fij ar ( . 3 t) a una distancia dc la
bicapa lipidica denlasiado grande coin( para Clue puccla pacer
d; ciur alguno a Csta ultiml . De la misnla forma, los organismos
granlncgatisos con supcrticic lisa ii hsschcrichia coli, Salmonella
spp. , RscudontortIISSpp. ) Sc trnCII al complcj o litico ( :Sb- ( '9, pcro
sc dcsprcndcn rapidanlcrnc del nlisnlo.
( ) tros organismos imitan los nlccanisnlos yuc inlpidcn la ties-
truCCion tie las celulas del hucspcd por cl contplenlento. ( :uando
( '3 11 SC unc a una superficic pucdc intcraccionar con cl factor B ,
I11f11Ufliclad frente a las bacterias y los hongos
Formas de evitar lesiones mediadas por complemento
complemento
~; rn activacinr'r
capsula
: :iu: . urn: :a
paredcelular
secreci6 , dcr proteinas
ausencia de union

Clue acturir , 1 :cmin ,; enuelos

a la membrana
Alllllhhl~ d1&h~ -146- 14"
Fig. 17 . 8 . Las bacterias evitan los efectos nocivos del
complemento de diversas maneras. 1) Mediante una capsula o
cubierta externa Clue impide Clue se active el complemento. 2) La
superficie externa puede estar dispuesta de tae forma Clue los
receptores de complemento de los fagocitos no puedan acceder
al C3 b fij ado previamente . 3 ) Pueden expresar estructuras
superficiales Clue impiden la union a la membrana de los
complej os liticos ( CAM) . 4) Pueden existir enzimas unidas a la
membrana capaces de degradar el complemento fij ado o de
hater Clue se desprenda de la misma. 5 ) La membrana externa
puede see resistente a la insertion de los complej os liticos.
6) Pueden secretar proteinas Clue actuan como senuelos y hacen
Clue el complemento se deposite sobre ellas, y no sobre la
bacteria.
anlplificando~ aun nlas la acticacicin tic ( :3 , o pucdC scr inactk-a-
( to por los tactores Ho I . Parccc quo: ] . is capsular quc conticncn
grantics cantidacics do acidosialico {tomo las mcnlhranas cclula-
rcs clel hucspcd; I pronnUCtcn csta intcraccion con Hc I . Ncisscria
IIII'll inaitidis, li. coli KI' los cstrcptococos ciel grupo B rcsistcn
to% efectos del complemento dc Csta forma . La proteina 11
tic los cstreptococos del grupoA actua conlo aceptor del ftctor 11,
con to Clue SC potCnCia la disociation tic ( : ; 1113 . Estas hacterias
tanlbien po5 CCr1 url gen Clue codifica tma ( :5 a proteasa.
La mayoria de las bacterias son destruidas
finalmente por los fagocitos
( . onto Sc ha indicado anterioornlentt . llgwn,ls hattcrias, s hre
todo gr; urtnc
,,
atj sas, son dcstruidas dj rCCtarllCntC por cl sistenl,I
tic] conlplcrncnto. Tanlhicn cxistcn datos yuc indican Clue algu-
nos organismos, fundanlcntclntcntc granutcgatitos, hucdcn scr
cicstruidos por Cl nlcro Contact( Coil celulas NK, o inCILINO Coil
celulas 1 citot6xicas f 7 ( i . Probablenlentc, los mecanismos in-
ductorcs dc la lisis dc nlenrbranas con yuc estate dotadas estas
celulas i\ . cap. I I 1 cj crccn su &cto sohrc la bicapa lipidica cx-
TCr'na tie los organismos granlnegatn'os ell cstc proccso .
Sin embargo, La mayoria tie ]as bacterias son destrnrdas por
los fagocitos. Este proccso consta dc carias Eases ( \
.
. . hit.
1 . 15 ) .
Qu

-r > < > imiOtaxt's. L . ( s t( ill

mitC . 1 atteri ; uu s umxr t-ulct - Loth

Plic i yuc cs quinliotactico para Ios Icucocitosl, los productts del
conlplenlcnto corno ( -:5 a v las yuimiocinas \ citocinas libcradas a
nicC1 local atracn a I( ) s fag( ) ciros I\, cap. 5 1 .
Union del fagocitoal organismo. Esta CS una intcraccionim-
pon- tante dr la yuc pucdc dcpcnder si ; t continuacj ou se produce
la ingestion, si tiur :uttc la nlisllln se pollen en nlarcha Its [ lie-
canisntos dcstl-uctilos. La union SC pucdc Cstableccr por medio dc
]. Is SiguicntCS nroleculas:
" I,ectinas presentes ell el organismo, conlo por cj cnlplo la
Iectina fij adora de nlanosa dc las linlbrias dc E . coli.
" Lectinas presentes en el fagocito. p. n cste scntido soil cspc
cialntentc inlportantes Ices rcccptorcs tie] complenlrnto ( :R3 y
p15 0. 95 , asi conlo la nlolecula rclacionlada I . NA-I ( ( antigeno
Icucorcitario flrncional 1, un ntediador do la adllcrcncia inter-
celularl, Clue prcscnta multiples puntos do union para ditcrcn-
tes sustitucrCntes carbollidratados. Tocias estas nlolcculas sc
uncn a Ices P-glucanos o al ITS o endotoxina de las bacterias
granlnegatil as.
Conlpletnento dcpositado sobre el organismo nlccij antc la
via clasica ( r la alternatica . Rccicnicrncntc sc ha dcscuhicrto
yuc Cl conlplcnlcnto tanlhien sc pucdc unir a la protcina tij a
flora dc nlanano prcscntc ell CI sucro, Clue a su s -ez prcscnta
afinidad porr to,,, rcccptorcs tic ( . Iq .
Receptores de Fc sobre el fagocito, yuc SC uncn a los anti-
CuCrp( rs fij ados a Las bacterias i t . . tiq . 17 . ,? ) .
Inicio de la ingestion. l a uni( ) Il ( let organisnlo a un receptor
dc la mcnthrana del ncacroftgor no sicnlhrC c0nt1CSd su ingcstj ( in .
Por cj cmplo, las particular dc zinlosan ( proccdcntcs tic let'adttras,l
sc: linen :1 los rnacrotagos a tralcs dc una region tipo Icctina per-
tencciente a ( :1( 3 r capaz dc reconoccr glucanos, sicndo ingeri-
das a contj rlnacl( lrl, micntras Clue en cl caso dc los critrocitos re
cuNcrtos coil i( :3 h no OCUrrC to n1ISnlo, aunyue I( . J 11 tutlhien SC
unc a CR3 .
Inicio de la actividadantimicrobiana. AI igual Clue la union dc
un organisnlo a ton rcccptorcs tic nlcnlbrana no inlplica yuc sea in-
gerido, ,it ingestion t :ullpoco garantiza Clue se cicscncacicncn Io%
corrcspondientcs nlccanisntos cicstructorcs . Por cj enll) lo, losinia
pscudotubcrculosis induce Su propia ingestion, pcro cl producto
de tulo dc sus genCS nloniula las uila1CS gcncradas durantc la in
gcstioin dc tae forma yuc no sc inicia cl proccso dcstructito.
Las celulas fagociticas estan dotadas de multiples
mecanismos antibacterianos
Unit tci qec un (trganisnut ha xido ill"Clid() 1101 - LM

so
ntctido a una seric etc proexsos yuc ficncn perobjcto su liCSe'tlCCi(in .
Algunos mecanismos destructivos estan mediados
porel oxigeno
Compuestos reactivos del oxigeno (CRO) . Fsta t i . t sC basa
cn una cnzirna prcscnte en la ntentbneta dc I (ts tagocit( title rc-
ducc cl oxigeno (0 ~ a ani6n supcr(rxid(r C " (, ), un ('1() con
propicdadcs uixic; ts . Asu s'ez, CI suprr<ixido genera otros ( :R()
(fq. 1'. 9 ) . Las celulas tic los pacicntes con cntcrntcdad grantdo
matosa cronica carecen dc cstc mccanisnto, por to yuC I I () Soll Ca
paces dc dcstruir algunos microorganisntos i,` ~ . ~ ! rl . 21 . 16; . I a cn-
fermcdatt sc caractcriza por la aparici6n do I csicmcs intlamatorias
cronicas en las clue SC CnCUCntran implicados organismos piogc-
nos, corno los cstafilococcrs . En presencia do peroxidasa, csta via
condtlCC :t I n produCCi(in tic COMPUCSCos toxicos parccidos a los
quc Contiene la I cjia
I 't1f
1 . '. 9 1 ; por cllo los ntonocitos dc I os in-
ditiduos coil deficit dc miclopcrozidasa pueden prcscntar una ac-
1 . independiente de peroxidasa
Actividad antimicrobiana dependiente del oxigeno
La via del oxido nitrico
1

2
" E- - - - - -
L
I FNy4MML-

- -
- - L:
TNF
oxido nitrico
j
I ONS con tetrahidrobiopter ni
I nmunidad frente a las bacterial
tixidad antirnicrohi,uta rcducida. Los macrofagos tisularcs no con-
ticncn peroxidasa, por to quc cn cllos no sc producer las rcac-
ciones en las clue inter icnc csta cnzirna.
Compuestos reactivos del nitrogeno (CRN) . :1 tras es dc csta
cia ~ f(rf . 171f1 i sC gCncra oxido nitrico l \()1,yuc Cs t(ixlco para
Lis hactcrias . I as celulas tum(rralcs . Para quc cstc mccanismo sc
aCtixe (iptimamcntc, los macrofagos dchcn SCI - cs6mul. tdos por
I F\yell prcscncia dc T\F,sicndo este ultimo i( :rmpuCSt(t cl quc
dcscncidcna la reacci6n. Este pucdc scr cl mccanismo yuc permitC
a los rnacr6tagos merinos dcstruir las rnic(~ bactchas, micntras yuc
rcsulta macho mas difiCil c(mseguir quc los macr(itagos humanos
produzcan cantidatics significatitas dc N() v para conscguirlo sc
ncccsitan n1UChos CSCimtrI OS, corno la cxl)osici()it a citocinas c cl
entrccruz:unicnto tic ('D23, un receptor de I gE. ! siediante in-
nttmohistoquimica SC pucdc cicmostrar tiuc a xcccs los macrofa-
gos present" en locos inflamatorios humanos produccn la sinta-
sa del oxido nitrico inducihlc \()Si), pcro prcscntan I isclcs nttlt
bajos dc tctrahidrohioptcrina, un cofactor Cscncial cn la lin'nttcion
(ic N() .
catalasa procedente
de los peroxisomas
Fig. 17. 9 . 1) Una enzima de la
membrana del fagosoma reduce el
oxigeno a anion superoxido ( "OZ ) . Este
anion puede dar lugar a radicales
hidroxilo (- OH), oxigeno singlete (Ag O,)
yperoxido de hidrogeno (H z0)todos
ellos potencialmente toxicos. La fusion
lisosomica no es necesaria para que se
produzcan estas reacciones, sino que
estas se producer espontaneamente
tras la formation del fagosoma.
2) Cuando se produce la fusion
lisosomica, la mieloperoxidasa puede
penetrar en el fagosoma. La
mieloperoxidasa (o en algunas
ocasiones la catalasa de los
peroxisomas) ejerce sus efectos sobre
los peroxidos en presencia de haluros
(sobre todo yoduro) . Como
consecuencia se generan masagentes
oxidantes toxicos, corno los hipohaluros
(HI 0, HCI O) .
Fig. 17. 10 . La oxido nitrico sintetasa inducible (NOSi) cataliza la
reaction entre el oxigeno y el nitrogeno guanidinico de la
L- arginina, en la que se produce oxido nitrico, on producto toxico
para las bacterial ylas celulas tumorales. La toxicidad puede
aumentar por las interacciones entre los productos de la
reduction de oxigeno, con formation de peroxinitritos . Para esta
reaction es necesario el cofactor tetrahidrobiopterina . El I We
murino activa la via (1), y la sectrencia de reacciones es
desencadenada por el TNF (2) . Los estimulos que determinan la
liberation de NOen los macrofagos humanos son mas
complicados y suelen implicar enlaces cruzados del CD23 de
membrana. En ocasiones los macrofagos humanos pueden
expresar NOSi, pero contienen escasa tetrahidrobiopterina,de
forma que una liberation maxima de NO puede exigir
interacciones con otros tipos celulares.
Inmunidad frente a las bacterias y los bongos
Los mecanismos destructivos independientes
del oxigeno tambienpueden ser importantes
PUC(IC que Catos mecanismos scan ntis inlpon- cantcs do to yuc SC
pcnso cn un principioe . Las cclulas prOCCdcntrs dCindisi(luos con
cnlernlCdad granulonlatosa croinica o dc pacicntcs con deficit dc
mieloperoxidasa son capaces de dCStl- tllr a IIILICh a5 organismos,
aun(1uc Cstas CCIuLts no PLICCcn producir conlpucstos rcactisos
Mecanismos que intervienen en la destruccidn de las bacterias
exposicion al anion
superoxido
durante
la fagocitosis
2
pH
7 ,0
CRO
I
enzimas
lisosomicas
proteinas
cationicas
Fig. 17 . 11. Durante el proceso de fagocitosis tiene lugar una
exposicion inmediata a compuestos reactivos del oxigeno
(CRO) (1), to cual a su vex provoca una elevation pasajera del pH,
periodo durante el cual las proteinas cationicas acttian con mayor
eficacia (2). A I reducirse mas tarde el pH, debido al bombeo de
iones H` h acia el interior del fagolisosoma, las enzimas
lisosomales con pH optimos bajos van siendo cada vez mas
eficaces . La lactoferrina forma complejos con el h ierro libre,
pudiendo actuar tanto a pH alcalino como acido.
Fig. 17 . 12. Inh ibition de la fusion de los lisosomas secundarios
con fagosomas repletos de levaduras mediante la adicion de
cloruro amonico. Se incubaron macrofagos peritoneales murinos
con naranja de acridina, clue se concentra en los lisosomas
secundarios . A continuation se anadio levadura de pan, clue en
la celula adopta forma de agujeros- . Normalmente los
lisosomas secundarios se fusionan con los fagosomas, con to
clue el naranja de acridina penetra en ellos y da lugar a una
fluorescencia verde, amarilla o anaranjada, segtin su
concentration (1) . Sin embargo, en presencia de cloruro
amonico la fusion no se produce, y los agujeros- permanecen
oscuros (2) . Este bloqueo de la fusion lisosomica puede ser
utilizado por M. tuberculosis y algunas leish manias, clue
secretan amoniaco. A lgunos polianiones, como el acido
poliglutamico o la suramina, producen este efecto . (Por gentileza
del Sr. R. Young y del Dr. P. D . Hart . )
del oxigeno o) acidos Ilipollalosos, rCSpcctis anlentc. Partc dc csta
actin idad PUCCIC scr dcbida al NO, pCl- o h a% n1tlch os organismos
quc tambien son dcstruidos cn condiciones anacroh icas, to que
indica clue Cxistcn otros MCCanisnlos adicionaICS. Sc conoccn al-
gunos
Lie
cllos .
Proteinas cationicas con propiedades antibidticas. Las de-
tensilla, soil peptidos cationicos dc 30 ;; . ullin(ricidos ricos cn
cisteina s, argjnina, que SC h all (iCtCCtad() cn nlacrolap,s dc cone-
jo y cn polinl(erlulludcarcs ncutreifilos lulnlanols, cn los quc Cons-
titus Cn CI 30 - 5 W. , de I: ts promnas que contiClICn los granulos . Dan
lugar a la formacion dc canales ionicos cn las h icapas lipidicas. Su
cfectis idad es maxima a pf 1 7 ,0 , por to clue cs proh ah le quc actucn
en Las fasts innlcdiatanlentc posteriolrCs a la tormacioin del fagoli-
sosonla, antes de clue Su contenido se acidifique 1h q. 17 11) . las
detcnsinas dcstrutcn organismos nluc di\crsos, entrc los quc SC
Cnc(rcntran . 1tap1?rlocociusaun- rrs, Rscuduninnasaerarginosa, F. odi.
C;Yptococcus noiin- mans y el virus rccuh icrtoo del 11CI- PCS simple .
l . znth ien exisicn protcinas cationicas cono tros pI I optinlos, como
la catCpsina G. la azurocidina, anlh as rclacionadas con la clastasa
s, actisas fi- cnte a bacterias grantnegativas ; su actividad antimicro-
h iana no time rclacicin A L una nom su actisi(ia(1 Cnzinl : itica.
Otros mecanismos antimicrobianos. ' bras la fusion lisos(inli-
ca sc produce una clcvacion pasajcra del pH antes dc que sc pro-
durca la acidification Idisnlinuci6n del pH' del contenido del
fagolisoson1a. FSto secede ell cl plaza dc 10 - 15 minutos . Laden
truccion dc algunos organismos pucdc scr dcbida a la propia aci-
dificaci6n, aungUCcs nlis probable quc cstc rclacionada con el
h ajo pl I optimo dc algtmas MA IMSliSOSanIaICS. Cicrtos organis-
mos granlpositis ols pueden scr (1CStl- Llid0 S [10 1' la lisazilna, clue cs ac-
tisa f - cnte a la capa de pcptidoglucano Cspucsta en la superficic
do estos organismos . Sc h a propuesto que otras sustancias, como
la lactoferrina (producto do los polinlorfbnuclearcs ncutrofil(nl,
tanlh icn inters icncn ell los proccsos dcstructis - os . I. a lactoferrina Sc
Line al h ierro c impide clue pucdascr captado por [as bacterias, in
CIUSO a pH acido .;por cllo la actisidad antibactcriana de los poli-
morfonuclcarcs dcsaparccc cuando Sc aportan grandcs cantidades
de h ierro j . Fs posih lc clue tiara clue actucn toxios cstos mccanismos
sea prccisa la fusion l. igolisos(inlica
(h qs
. 1 . 7 . 11

1,7 . 12) .
Los macrofagos en reposo puedendestruir
organismos, pero estos procesos destructivos
pueden ser potenciados, activandose nuevos
mecanismos tras ell proceso de estimulacion
La actnacte?n si producc tra` la cxpoKlcl(~Il . 1 lets 1,roductoes fill
croh ianos \ . 1 Los h ntiocinas prooicdcntcN dc Lls cclulas T. 1)e la
misnla lin- nla, la inactjs- acion quc Se obscrsa cuando las cclulas
Soil cultivadas durante una scnlana sc pucdc contrarrestar me-
diantc los agentes estinlulantcs adccuad0 S lh q. 1 - . 13) .
A lgunos productos microbianos pueden activar a los
macrofagos sin que sea necesario el reconocimiento
por parte de los linfocitos
Fsistcn dix- erues productos Inicroh ianos clue pucden activar di-
rcctanlenrc a los monocitos v los macrofagos, o activarlos in-
dircctamcntc promoviendo la liberation dc citocinas por parte
dc cllos nlismos o cie Lts cclulas NK . A coil tinttaCioll, Cstas Cito
cinas actkan a los tagocitos . F. sto va sc comcnt6 antcriormente
lp g. 231 I, cuando se explic() cl reconocimiento de las bacterias
no dcpcndicntc dc fnlbcitos .
Las linfocinas activan aun mas los macrofagos
Para clue loos faL' ocitos sC acticcn toet . llnlente Sl1CICr1 SCI_ necesarias
las llrlf(1tlnaS que lih cran Ian cclulas I cn el cursor de las rcspucs-
tas in vivo. La linfocina clue participa mas activamente en estc
proceso cs cl IFN- ;- clue estjmula tanto los mccanismos destructi
vos dependicntcs dc oxigeno como los clue no to son. Tanlh icn
Funciones antibacterianas de los monocitos y macrofagos humanos
celulas no
bacteria tratadas,
dial 0
Salmonella typhirnuriurn
L isteria monocytogenes
destruccion
L egionella pneumophila

no destrucc.
Nocardia asteroides

destruccion
Mycobacterium tuberculosis
no tratadas
Icstr . . :,n

destrucc .
no
destrucc.
no destrucc.
no no
destruccion destrucc.
Chlamydia psittaci

destruccion no destrucc.
Chlamydia trachomatis

destruccion

destrucc.
Chlamydia trachomatis
biovar . lymphogranuloma destruccion
no
destrucc.
venereum
ex istcn datos yuc indicut yuc cn cstc proccso inters icncn IL -?, cl
tactor cstitnulantc do [ as colonias dc granulocitos-ntacr()tagos
C;,\I-CSF}, I NF ~ ' otros citocinas. Coma sc cx pfcu con mas dc
tulle en el capituhi I(1 , para yuc se icti(rn algunas funciones Cs
prccisa la colaboracion snare (arias citocinas.
L as linfocinas cjcrccn don ctcctos sohrc his fagocitos in viva :
los atracn \ los actisan . L a impctrtancia rclati\a (1 c CSC(tS don Ctec
ton dificrc scgtin cl tipo dc organismo intplicado. Asi, en la in
munidad trcntc a 1 . . ntouncYturirucs, yuc pucdc ser dcatruida can-
to por los monocitos corno por los ncutrotilos mcdiantc sun
mecanismos (icpendictaes dcl etx tgeno sits ncccsidad dc yuc estos
se N -can potenciade,s, cl efecto mas importantc es la itr. icchm de
las celulas hacia la lesion . Por cl contrario, cn cl caso dc . 1 1 . trr-
G ertlllosis, (1 1 1 C so[ res-is -c en cl scno dc lets ncurrofilos c Ion nt(r
nocitos, cl factor Cscncial es la actinaci()n dc las celulas.
L os macrofagos humanos y murinos son diferentes
E stC C s un hccho HIM- importantc, ca yuc nutdx ,s dC le,s trabajos
Cx PCtimcntalcs sc Ilc\ all . t cal,o utilizando ntacritfagos mttrin(ts . L as
micobactcrias son all mien cjcntplo para comprcndcr la colltplcji-
dad dc cstc aSuntO . E l IFNy puede activar los macrofagos murillos
dc tal forma yuc dcstrtttan complctamcntc a las micohacterias.
Parccc yuc csto es debido a la . tcti\-acion dc la sia dcl (,x id(t nitri-
co. Sin ctrtbargo, los ctcctos dcl I FN-, sobrc los macrofagos huma-
nos sc hmitan, cn cl mcjor dc his cases, a una ligcra inhibici(tll (1 cl
crecimicuto dc . 1 -1 . tuberculosis, Pudicndo dar lugar cn algunas oca
si(mcs a un crecimicnnt significatisatncntc nta\or. E st(e pucdc ser
cx plicad(e por las ditcrcncias cn ht produccion dc NO cntrc diger-
sas cspecies, scgull sc Cx plic(i uttcs (\ . /UT. 1 . -. Ifll .
POr otra I,artC, L as celulas I)turtanas ticnui algunas propicdadcs
yuc net sc hall detectado en las Milks marinas. E l IFN7 induce Cn
los macrofagos Itum:utos la Cx presi(in dc una I-hictrox ilasa yuc con
(icrtc :tl 2i hidr(ex icctlccalciferol CN- itamina 1 ),1 circulantc inactjsvt
cn su nICtabolito actiso, CI 1 ,2,;-dihi(lrox icolccalciterol . E stc com-
PuCSto :tctisa los mecanismos antimicobactcrianos dc los macrofa-
gos con mas eficacia yuc cl propio IFNy it . fin. 1 -. 1 31 .
L os patogenos eficaces hall desarrollado mecanismos
para evitar ser destruidas por los fagocitos
Coma la ma(oria do lets orgallismos son (lcstruidtrs tinalmcntc
por los fat ocitos, no cs s(a-prendente que los patogenos eficaces
Itatan (icsarrolla(1 o un. t scrim dc mecanismos yuc ICs pcrntiten c(i
tar corrcr esta sucrte i \ . Ail. 1 -. 1 4i.
cultivadas durante 7 dias
tratadas con IFN
no afectada
destruccion (este efecto no
es bloqueado par los
glucocorticoides)
destruccion
no afectada
destruccion
destruccion (este efecto es
bloqueado por los glucocorticoides)i
variable (cierta inhibicion del
crecimiento; capacidad de destruccion
nula por las celulas de algunos
donantes; el 1 ,25 -dihi(irox icolecalciferol
es mas activo que el I FN-,, )
Inmunidad frente a las bacterias
Fig. 1 7. 1 3 . E n esta tabla se muestra la
capacidad de los monocitos y los
macrofagos (procedentes de diversos
donantes) para destruir los organismos
que se indican. E stas celulas tienen
capacidad intrinseca para destruir machos
tipos de bacterias. E sta propiedad puede
desaparecer despues de una semana de
cultivo, pero casi siempre es posible
restaurarla mediante tratamiento con IFN-, .
E sta claro que esta linfocina activa
diversos mecanismos destructivos,
algunos de ellos inhibibles mediante
glucocorticoides y otros no. Otros
organismos solamente son destruidos tras
la activacibn mediada por linfocinas,
mientras que hay otros que no son
destruidos en ningbn caso. E stos hechos
tambien demuestran la complejidad de
estos mecanismos destructivos.
L os patogenos intracelulares se pueden
((esconder)) en celulas con propiedades
antimicrobianas
L as celulas infectadas pueden ser destruidas por celulas Tc
AIIL inoS ()ncutismos sr Pucdcn dcs;urdL tr cn cl illtcri(,r dc to
II(,(ite> s dcl Ilui' sPrd ]HC sC encucntren tl . titadt,s c, pl-CSCntCn
anomalias tnctahulicas, o pucdcn sitar su ntucrtc cscapando dcs-
dc cl tagosoma al citoplasnta, comet L Ystrria mouncitr`l7ores. (IIIC to
consiguc liherando enzinras que re~ mpcn la membrana dcl fago-
sonta . Otros organismos, coma :b1 vtuhnctcrium hprac, pucdcn in-
ducir stt propia ingestion por parts dc celulas yuc normaltncntc
no actiian coma tagocitos y ticncn csctsa capacidad antibacteria-
na. L os organjstn(ts ingeridos dc esta mancra ticncn yuc ser lihe-
rados de Cstas celulas para p(x ICr ser capturad(ts p(tr los lagocitos
recien actin ados o ser cx pucstos a otros mecanismos bactericidas.
L as celulas' I ( son Capaccs dc Ilc\ar a cah() csta misi6n mediantc
la (lestrucci(' m dc [ as celulas infectadas. Por cjcmplo, cuando sc eli-
mina cl gcn dc la P_-nticrogIobL ilina dc forma yuc [ as celulas ' 1 ' ( :
no scan capaccs dc reconoccr [ as moleculas C . PHdc class I, los s-
tones adquieren una gt;ui Susceptibilidad trcntc a . 1 1 . tubercuoosis.
E stos hcche,s c(mcucrdan con la hipotcsis dc yuc las celulas -I-
citotox icas cicscmpenall L ilt IMItel eselleial en esters Procesos.
L as celulas T; ei suelen ser citotox icas y es posible
que destruyan celulas infectadas
C' na Bran pnthorci(in (1 c celul . u T:oil rcccpU> rcs ' 1 ' 6 prolilrr . t Cn
prcsencia do alltit;cnos tMcterianos. AIgmtas suhpohlacioncs do
Cstas eclulas SC encuCntran Situa(fs en L IS supcrficiCS CpitChalcs
(( . cat) . 2 i . Por cllo, parsec prObabIC yuc (1 CSCmI,Cticn :tlgiut pa-
pcl en ]as rcNpucsras trcntc a las int* CCCi(ntcs, uutquc aiin n(, se
sabc cual es. Suclcn posccr propicdadcs citot(-~ sicus, por to que cs
posible yuc destruvan celulas infectadas.
Algunas celulas tisulares pueden ex presar mecanismos
antimicrobianas
Algunas bacterias, omwll. 1 4-
1

It - , . tileie7cllel

S' niuIIuttIhl
shh
. in-
s :isiv ;ts, Rickettsia 'v Clilamvdin, tamhicn I,uCdcn pcnctrar cn cc
lulus tisularcs ajenas al sistctna inntunitario. Canto se Ira indicad(t
. utteriorntcllte, cstas celulas pucdcn ser destruidas por ]as M1 1 -
[ as 1 ( . Por otra parte, la acti\' aci(' ~ n tie los fibroblastos mc(liantc
IFNj pncdc inltihir CI CrCCimiCntO illtraCClular dc los organismos,
probablcmcntc mcciiantc mccallismos cn los yuC intCrx iene la V ia
dcl No, yuc no cs cx clusis-a dc las celulas l gociticas.
Inmunidadfrente alas bacterias ylos hongos
LPS
I
00/
"17 1
molecula
de adherencia
celular
Mecanismos elusivos de las bacterias
Shockpor endotoxina

Fig. 17. 15. La liberacion excesiva de

citocinas, en muchas ocasiones
desencadenadapor la endotoxina (LPS)
de las bacterias gramnegativas, puede
provocar coagulation intravascular
diseminada, con las consiguientes
anomalias de la coagulation,
alteraciones de la permeabilidad
vascular, difusionde liquidos hacialos
tejidos, hipotension, insuficiencia
circulatoria ynecrosis hemorragica,
especialmente a nivel intestinal. Se
muestranalgunos delos pasos mas
importantes de esta viaanivel celular.
potenciacionen

Lascitocinas TNF e IL-1 inducenla

presencia de PAF

expresion de moleculas de adherencia y

"

de tromboplastina tisular por las celulas

endoteliales. Estas provocan la
adherencia de las celulascirculantes yel
deposito de fibrina, respectivamente. El
quimiotaxis,

factor activador de las plaquetas (PAF)

production de

poteneia estos fenomenos. Enlos

superoxido,

modelos experimentales el shockpuede

desgranulacion

ser prevenido mediante la

administration de Ab neutralizantes
-

fibrina

frente aTNF, yreducido en granmedida

--

mediante Ab frente ala tromboplastina o

---

inhibidores del PAF ode la production

de oxido nitrico. Las bacterias
grampositivas tambienpuedenprovocar
shock, porejemplo cuando se produce
"`-

unaliberacion masivade citocinas tras

~~

la exposition asuperantigenos
contraction

(v. pag. siguiente) . IPDGF =factor

de la

plaquetario decrecimiento Idel ingles

musculatura

platelet-derivedgrowthfactor), que
lisa

producentanto las plaquetas como el

endotelio. )
adherencia
alas celulas
endoteliales
agregacion
plaquetaria,
deposito de fibrina
Fig. 17. 14. Las bacterias, especialmente aquellas que
sobreviven en el interior de ]as celulas, handesarrollado sistemas
paraeludir los mecanismos destructivos mediados por fagocitos.
1) Algunas secretan repelentes o toxinasqueinhibenla
quimiotaxis. 2) Otras poseencapsulas ocubiertas externas que
inhibenla unional fagocito. 3) Otras son ingeridas, pero liberan
factores que bloqueanla initiationde los mecanismos
destructivos. Algunas, como M. tuberculosis, secretan moleculas
que impiden la fusion entre los lisosomas yel fagosomatras la
fagocitosis. Tambieninhibenla bombade protones, que acidifica
el fagosoma, de formaque no disminuye el pH. 4) Tambien
puedensecretar catalasa, que eliminael peroxido de hidrogeno.
5) Losorganismos como M. leprae poseencubiertas externas
muyresistentes. M. leprae esta recubierto de unglucolipido
fenolico queinactiva los radicales libres. 6) Las micobacterias
tambienliberanlipoarabinomanano, que impide que los
macrofagos respondana los estimulos del IFNy. 7) Lascelulas
infectadas tambienpueden perder su capacidad para presentar
antigenos. 8) Diversos organismos (p. ej . , M. leprae) pueden
escapardel fagosomayreproducirse enel citoplasma.
Finalmente, hayorganismos (p. ej . , M. tuberculosis) que pueden
destruir al propio fagocito.
Las respuestas frente a las bacterias pueden dar
lugar a lesiones tisulares de origen inmunitario
La secreci6n excesiva de citocinas puedeprovocar
shock endot6xico
F l shock endotto,sico, ihactcricinio,i al,arccC Cu,uttlot sc pi odIlCC
una littcracio n masita Lie citocinas, gcncralntcntc dchido a Ion pro-
ducats
hactchanos quc se lihcran L1uruttc lots Cpisudi0s Lie haCtC
rictnia. El producto hactcriano Lluc da lugar al shock cndott()\iCo
con ntas trecttcncia es la cndottoxina I ]TSi Lie ]as bacterias gram-
negatk; ts, si hicn la hactcricntia potr hactcrias grampositicas puc-
de descncadcnar un sindrontc parccido. Pucdcn aparcccr ditcrsos
sintomas LILIC sttponcn un pcligro para la tida Lie] pacicntc, cntrc
los qLIC SC Cncucntran fichrc, insuticiCncia Cil-CUlatotria, coal, ula-
ci6n intratascular tiiscminatla necrosis hcnutrrigiCa, yuc C(trt-
ducen finalrncntc a una insuficicncia multiorganica All, I--. 15) .
La reacci6n de Shwartzman consiste en una serie de
lesiones tisulares inducidas por citocinas que aparecen
enlas regiones inflamadas y en la que no intervienen
las celulas T
Shtc,trtvman othscrtoi quc cu:utdot SC in\CCtan onganisnun grant-
ncgatit o,s ell la picl do tin concjo t
.
24 horas dcspucsSC adntinistra
una SCgunda dosis, sc produce en diclta regicnt CutanCa un tcn6-
ntrnoLie necrosis licrilorrav
do Shwartzman. Tantbicn obSCrcci title dos imcccioncSpor via in-
tratcnosa scparadas cntre si potr 24 horas protvocan una rcaccion
sistcmica qLIC StlCIC Cc tnsistir en una in,ufiCiCnCia Cil-CUl:tton-i. 1 t, una
necrosis bilateral de la cortcza renal . Sanarehi hahia obsenado
tamhicn estc tcnoimeno, potr to clue Csta rcacci611 sc denomtina en
la actualidad rcaccion sistentica Lie Shwartzman o Lie S,tnarelli-
Schttartzrnan. Estas rcacciotnes tamhicn pucdcn it acrnpariadas
de necrosis pancreitica, hipofisaria, suprarrenal of intestinal . Adcmas
SC proxIuCCn CoragulaCi6n intrat :tscular discrninada ytrcnnhosis.
Ell la actuahdad sc conoccn ntuchos otros orgaltisntos yuc
"prcparan,, la picl Lie la misma titrnta, cntrc los quc se CrICLICntr:ut
estrcptococos, micothactcrias, Hrtrmophiltts spp. , corinchactcrias y
cl tutu Lie la Lacuna. F I contponcme actito Lie la intrcci()It intra-
vcnctsa yuc desencadena la reacci6n cs la endotoxina f ITSi . En
los printcros estudios se implicoi al cndotclio, a la fibrinadeposita-
da, a I,t aCUnrt1IaCicin t, d0granulaci6n Lie lots ncutr6filos t
.
a Ias pla
quotas cn Ias Icsiotncs produCidas . Estot cs cicrto, pcro cn la actua-
lidad sc sahe qLIC lots principales mediadores son TNF (j, IF Ny,
I1 . -12 c II. 1 l t . cap. I 1 ) . I. a imeccio'in dirccta Lie TNF u en zonas
inflantadas f ntctiiantc la imcccioin prccia tic hactcrias i piot-oca tc-
nbntenots necroticos parecidots; es probable clue cl F NF a intcCta
do cjcrza cl misnto etccto qLIC el qLIC Ilcga a tratcs Lie la circulacio'm
tras la administracion iutr tia intratenosa do una d0sis do ITS.
Este fenomeno cs cl motimdel tipico esamenrt Itentorragico
qLIC aparccc en Ion nitios quc padcccn meningitis mcningoc6cica .
Cn primer episodic do bactericntia tla lugara la formacioin Lie 111111
tiples puntos inflarnatorios yuc, en esc ntomcnto, todatia seta pc-
qucnos y no sc manificstan clinicantcntc, pcro soil cxtraordinaria-
ntcnte scnsiblcs a Ias citocinas. (atando sc produce un Segundo
cpisodio do hactcricntia do ntarorcs dintcnsioncs, I a Iihcraci6n tic
citocinas cs sufcicntc comopara prat ()carnecrosis en CSOS puntos.
El fenomeno de Koch consiste en una necrosis
mediada porcelulas Tclue aparece en las lesiones
provocadas por micobacterias y en las regiones
cutaneas sensibilizadas
Se trata tic unit respucsta nccrotica licme a Ciertots anm-,enos tie
Al . aria 1-otlosis quc file obscrt atla porprintcra t-cz por Koch ell Cct-
b:tt; ts tuberculosos (litt.
17. 16i. l'ucdc cstarrclacionada tom la tic-
cross
quc aparece tamhicn en [as Icsiones protpias de csta enter-
tnedad. EstC Icno-mten0 CS dCNdct, al armors cn parte, a la
lihcraci6n do citocinas cn una region crt la qLIC cxistC un pr'ctCCSO
inflantatotrio mcdiado porcelulas I 'l region tie hipersensibilidad Lie
tipot retardadct: t. cap. 26 1 . F; stas regiones soil cxtraordinarianicnte
sensiblcs a ]as ICSiOr1CS tisularCS inducidas por Ias citocinas, como
()CUrrc cn la rcacciont de Slntartztnan, solve todot cuaniotczistc si-
nTtiltancarnentc actinidad Lie las celulas Ti i 1 t
.
Tit2.
En la. hrzttra 1 . -. 1-sC ntttcstra un Cjent[Ilo dustratito Lie Ias 1-c
laciones qLIC Czistcn Cnti-C I :t otturaleza Lie] organismo, la cntcr-
medad, las Icsictncs inmunotpatoloigicas quc Sc pr0duccn e las res-
pucstaS innmnitarias prc>tcctotr. u .
Nuevos aspectos de la inmunologia bacteriana
Los superantigenos act6an sin necesidad
deprocesamiento ypresentation previos
F st,ts comltumcntis hactcr. ut(,s 11 . 111 ' :do, ,icscollicrtos rcciCn
tcn)cnte, t sc dcnonainan asi porLiuc se Illicit dircctantcnte Ccs
door, sin proccsamicnto prc\io ; 1 a kts regiones tariaitles Lie Ias
cadcnas ji f x'(1'1 do lots receptotres do antigeno Lie algtfas suhpo-
blacioncs Lie celulas 1, dando lugar a enlaces cruzados cntrc cstos
recc11tores y Ias moleculas (TH Lie Ias Cclulas presentadonts Lie
antigcnos f (a'A ; I (c. hit. 11 . 15) . En ccnISCCUCncia, todas Ias Cclu
Ias TqLIC pctSCCrt CI pro dliCto gcnico \''/ i adccuado sort actkadas,
sin necesiLiati
Lie
yuc Ios antigenos scan procesados \ prescnra-
dos en f01-nta Lie pcptidots en lots surcos do l :ts molcculas (TH,
proceso sin cl cual notsuck scr posiblc la acti\ icicin cic kts Cclulas h.
Sc h:tn encotntrado supcrantigenots do cstc tipo ell lets cstafiloco
Cots, cstrcptotCOCOS, rtticoplasntas \- otras cspccics . Not se sabc corn
ccrtcza aril es cl significadot Notlogico Lie cuesistenta Lie adapta-
ci6n Lie Ias hactcrias, pero unet Lie sus etcctcts othtios es la totziCidad
dC6tadatie la litICracio>n naasira Lie citocinas \ linfotcinas pro\ ocada
1101- I :t es6tttnLttiolrt sinnrltanCa tic una subpoohlaCiotn nuntcrosa do
celulas 1 . Parccc yuc ]as tosina% cstafilo cocicas qLIC loll lugar al
sindronte de[ shock t6xicot f F SSl-I, ctc. : dcl inglcs toxic shock,
Sh-Mbrottrr tn. V ilt} lCtuan tic cstt manCra.
Las proteinas del shock termico (proteinas del estres)
estan muybien conservadas y constituyen importantes
dianas de las respuestas inmunitarias
F uas proxcmas wcncuCntran ell todaSIas celulas C11c. tri tas t 111-0
caritttas, Cn dondc dcscmpctian tunciomcs cscIlCiIIcs en cl cllsant
Inmunidad frente a las bacterias
El fenomeno de Koch
F ig. 17. 16. Robert Koch observ6 clue la inyeccion de
Mycobacterium tuberculosis o de Ag solubles procedentes de esc
mismo organismoen la piel decobayastuberculosos provoca una
lesion necr6tica tanto en el punto de inyeccion como en la lesion
tuberculosa original . Esto es debido, al menos en parte, a que las
reacciones de sensibilidad retardada frente a los Ag
micobacterianos pueden ser muysensibles frente a la toxicidad de
las citocinas, como se observatambienen el punto de inyeccion
de LPSen la reacci6n de Shwartzman. Estas citocinas se ptreden
liberar localmente en el punto de la inyeccion cutanea. En los seres
humanosclue padecen o ban padecido tuberculosis se observa
una reacci6n parecida. Las respuestas al mismo Ag en individuos
clue presentan pruebas cutaneas positivas por vacunaci6n
con BCGno suelen dar lugar a fen6menos necr6ticos.
inoculation inyeccion
en la intradermica aparici6n
extremidad ' aparicion de antigenos ! de necrosis
trasera de un de la lesion de en los dos
cobaya de tuberculosa M. tuberculosis, puntos de
Mycobacterium
,
6-8 semanas inoculation
tuberculosis despues
Inmunidad frente a las bacterias y los hongos
Inmunidad en algunas infecciones bacterianas importantes
Fig. 17. 17. En esta tabla se muestran ejemplos de como es
posible predecir el mecanismo protector que se utiliz ara
conociendo el organismo infectante y el mecanismo de la
enfermedad.
hl . Ijc, plcganlicnto~ t transport, dc otras n101cculas . La cxprcsi(n dc
cstc tillo tic nlolcatlas aunicnta cuando las celulas son expucstas a
tcnlpcraturas supcrioi-cs a [ as normalcs )o a taros tipos dc cstrcs ; l,
to clue t1CnTUcstra yue sail capaccs dc cstahjliz ar la estructura tic
wras protcinas . S ots S CCuCncias dc ; uninoacidos cstan nrut hien
conscrtadas, v en la actualidad se , ospcclia quc ] . Is protcinas del
, , honk termico t1acterianas pucden cstar rclacionadas con lots lcnol
mono, , autoinnutnitarios, dodo sit grail parecido con las protcinas
corrcspondicntcs tie origen humano . Parad6jicanientc, pc, , e a estc
parccido con las protcinas del hucspetl, parcce yue ] as protcinas del
shock termico dc origen bactcriano soil dianas importatitcs
ell
] , is
respuesta, , detcnsitas del hucsped trcntc a nntchoos organisntos ill-
fCCCiOS Os . l)csde un pinto dc v ista e\ -olutiv o estc Iiedto no cs ilo-
,Cico, 1a yue S i CI hucspetl posec celulas T capaccs dc reconocer
ciertos cpitopos hien conscr\ ados dc [ as protcinas del shtick tcr-
micol, C, tts celulas T Cstaran capacitadas para detector prictica
ntente cualtluicr pathgcno al clue sc cnti-cmen.
INMUNIDAD FRENTE ALOS HONGOS
Existen cuatro tipos de infection flingica
tie , , 11, 0 rclatkamentc pono acCrca tie lots nict . misnion csactos de
la, rC, l, uC, t . 1, innutnitaria, trentC a la, InICCtI(11C, fiingicas, hero
sc crcc yuc en to fimdantcntal son parccitlos a los yuc sc ohscr\ an
en les reacciones Irentc a Las intccciones hacterianas . Existcn olio
trot tipos difercntcs dc infecciones fiingicas bananas :
1lticosis stiperticiales : son producidas por unos Bongos donor
nlinados dcrtnatoofitos t
.
silo suclcn atectar a Ios contponcntcs
yucratiniz ado, c incrtes dc la picl, cl cahcll() y las wias .
: Mitosis subcutancas : tra, un traunratisn10, 10% 11(ngOS sapro-
titon 1uc(ien d. 11- lu, . 1r a no> ciulos~~ . 1rciulos 0 tilcrras ctYinicas en Ios
tell
dos suhctltancos, cono en la cromomicosis, la csporotricosis t
cl micctonrt.
Mitosis respiratorias : los hongos saprofitots del suelo protiu
cen intccciones pulnionarcs sul)Clinic; l, 1) agudas (quc no se
suelen discniinar l o lesiones granul(n1, luos; u, tonal, por ejem-
plo, la histoplasmosis o I ; t coccidioidomicosis .
" Candidiasis : ( : anfida albiran

un organisnto conlcnsal inn

uhicuol causa intccciones supcrficiales (raranicnte sistcnticis)
tic la picl v tic las ntcnihranas nlucosas .
Parece quo la base de la resistencia
es la inmunidad mediada por celulas
1-1s intrcticnc, Cut. inC . t, hr0duCid. l, 1, ((r 1u11g((, suelen , Cr tIC t: (
ractcr autolinlitadoo, cstandoo luni, ld, I Lt rccuperacio ll coil ulla
ligera rcsi, , tencia a la rcinteccioin . Parece clue la resistencia quc
se ohscrv a cs dchida a tin fcnonieno tie naturalcz a cclular, to
clue los pacicntcs dcsarrollan hipcrscnsihjftlad dc tipo retardado
ftipo I\ ' } trcntc a los antigcnos tungicos, N la atucncia dc cstas
rcacciones se asocia coil infecciones dc caracter cr()nico . La in-
niunidad nlcdiada por celulas T tamhicn esta iniplicada en la re-
sistencia frente a otras infecciones fiingicas, 1a quc en algunas
ocasiones dicha resistencia puccle set - transtcritia hor nledio de CC-
Inlas T . S c CITC quc [ as celulas Tti lil, cran citocinas quc actilan a
Ion macrotagos para quc ticsti-Man Cl 11011, ; 0 Aff . 1x. 18) . En las
mitosis respiratorias se obscr\ ' a a Feces tin cspectro clinico pare-
cidol al dc la lepra (v . cap. 26) . Las alteraciones fisiologicas que
protocan los tarntacos inmtut0sulprcsorcs c las dc la flora habi-
tual yuc 1)1-01 ocan Ion antihioticos pucden predispoller a los indi-
tidu()s frente a ] . is infecciones int ; ui, as polr Carulida. Estas
intccciones tamhicn son frecucntc, , en Ios pacicntcs con innutno-
ticficicncias (innuutoticficicncia conihinada grat-c, aplasia dc timo,
S Il)A, etc. I, to que indica yuc Cl sistcma innttuiitino es uno dc los
niccanisnios yuc nianticnc confinados a los hongos en las z onas
en que se alojan conic organisnios coniensales .
Fig. 17. 18. Participation de las celulas T en las respuestas
inmunitarias frente a la cromomicosis . Cromomicosis
(mitosis subcutanea) con celulas fiingicas pigmentadas (c) en el
interior de celulas gigantes (gc) de la dermis de un paciente . La
z ona esta rodeada por un infiltrado en el que predominan celulas
mononucleares . En la parte superior de la fotografia se observ a la
capa basal de la epidermis (e) . Tincion hematoxilina/eosina, x400 .
(Por gentilez a del profesor R. J . Hay. )
infection patogenia
principales mecanismo, ,
de defensa
Corynebacterium faringitis no anticuerpos
diphteriae inv asiv a; toxina neutraliz antes
Vibrio enteritis no
anticuerpos neutraliz antes
cholera, inv asiv a; toxina
y bloqueantes de la
adherencia
Neisseria
nasofaringe destruction mediante
nleningitidis
~bacteriemia anticuerpos y complemento
(gramnegativ o)
-meningitis litico ; opsoniz acion y
~endotoxemia fagocitosis
S taphylococcus inv asion local
opsoniz acion mediante
aureus y toxicidad
anticuerpos y
complemento ; destruction
(grampositiv o) cutanea, etc.
por parte de los fagocitos
Mycobacterium
inv asiv o, prov oca
tuberculosis
inmunopatologia,
~toxico? ~activ acion de los
macrofagos mediante
citocinas procedentes
Mycobacterium
inv asiv o, ocupacion de las celulas T?
leprae
de espacios y/o
inmunopatologia
Tambien esistcn datos quc indican yuc los polintorlunu-
deares ncutrdtilos intervienen en la defcnsa trente a algunas
mitosis rCSPiratoriaa, coma la mucormirosis (A9 .1719,1.Fs
posihlc yuc las protcinas catioSnicas jdctcnsinas : v. h g.235h
cjcrz ;ut unaimportalltc protcccicin frcntc a los hongos, ya quc
los fagocitos do los pacientes con defcctos cn las vial do rc-
%
~~ .4

ed.
I .

Y,

s4

4f . .
r NW .r-
-9l9F

r
: . ~

."
st.-.o
v
Destrucci6n de hongos por monocitos ymacrofagos
~ Declue mecanismos antimicrobianos distintos
disponen los fagocitos?
~ Quepapel desempenala gran cantidad de flora
intestinal en las enfermedades inmunitarias?
~ C6mo puedenalterar las bacterias los procesos
celulares de los fagocitos para evitar ser destruidas
unavez quehansido ingeridas? Pongaejemplos de
estas tecnicas de evasion.
I nrnunidad frente a los hongos
duccicin dcl oxigcno son capaccs do dcstruir las I cvaduras N las
hitas conunacfic ;tcia proSzima a la norntalidad JF`7.1 .2f11.Sin
cnilbargo, cn las rcaccioncs frcntc a C: rvptncoccussi sc activa la
via dcl ozido nitrico, por to yuc CS posihlc yuc cstc mcc.uusnto
tcnga importanciacn la dcfcnsa frcntc a otros muchos hrm-
gos.
Fig.17.19.Participaci6n de los neutr6filos en las
respuestas inmunitarias frente ala mucormirosis.Corte del
pulm6n de un paciente conmucormirosis (infection oportunista
queafecta a individuos inmunodeprimidos). La reacci6n
inflamatoria esta mediadacasi totalmente por
polimorfonucleares neutr6filos querodean a las hifas del hongo.
Esta enfermedad es especialmente frecuente en pacientes
neutropenicos.Tinci6n con plata, x400.(Por gentileza del
profesor R.J .Hay.)
Fig.17.20.Muchos hongos sondestruidos por los monocitos o
los macrofagos. Las celulas procedentes de pacientes con
enfermedad granulomatosacronica o condeficit de
mieloperoxidasa tambiensoncapaces de destruir a los hongos, to
queindica queen este proceso intervienen mecanismos
independientes del oxigeno.
" ~ Comose puededeterminar quepapel desempenan
el complementoylos fagocitos en la destrucci6nde
los diferentes microorganismos? ZQuetecnicas
geneticas omoleculares se puedenutilizar para
descifrar los sistemas quepermiten adichos
organismos eludir estos mecanismos efectores?
" ~ Quepapel desempenanlas citocinas en la activacion
de los macrofagos queconduceala destruction de
las bacterias fagocitadas? ~ Beneficia siempreal
huespedesta activacion?
procedencia de los monocitos/macrofagos
organismo enfermedad
deficit de
normal granulomatosa
mieloperoxidasa
cronica
Candida
albicans
destrucci6n destrucc.aveces destrucc, aveces
Candida
destrucci6n nodestrucci6n desconocido
parapsilosis
Criptococcus
destrucci6n desconocido destrucci6n
neoformans
Conidios de
Aspergillus destrucci6n destrucci6n desconocido
fumigatus
Hifas de
Aspergillus destrucci6n destrucci6n desconocido
fumigatus
Inmunidad frente a las bacterias ylos hongos
LECTURASADICIONALES
General
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MurphyJW Mechanisms of natural resistance to human pathogenic
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Inmunidad frente a los protozoos
y los helmintos
Los parasitos infectan a muchos millones de
personas . Suelen ser especificos de tin huesped
determinado, y la mayoria de ellos causa infecciones de tipo
cronico . Muchos son diseminados a traves de vectores
invertebrados y presentan complejos ciclos vitales . Sus
antigenos varian en cada una de las fases de estos ciclos .
La resistencia del huespeddepende de diversos
mecanismos . Las celulas efectoras como los macrofagos,
los neutrbfilos, los eosinofilos y las plaquetas pueden matar
protozoos y helmintos . Estas celulas secretan moleculas
citotoxicas, como radicales reactivos de oxigeno y oxido
nitrico . La eficacia de todas ellas aumenta tras ser
estimuladas por citocinas .
Las celulas T son esenciales en las respuestas
inmunitarias frente a estos organismos . Los anticuerpos,
solos o actuando conjuntamente con el complemento, son
eficaces frente a los parasitos extracelulares . Potencian
tambien la actividad fagocitica y citotoxica de las celulas
efectoras y pueden evitar la invasion de otras celulas .
Las infecciones parasitarias cicscncadcnan una scric tic tncca-
nismos do dclcnsa inmunitaria caractcristicos, unos mcdiados
por anticuerpos v otras por celulas . La cticacia tic cada unto dc
cstos tipos tic respuesta (Icpcntlc del parasito implicado v do la
face tic la intcccicin . En cstc capitulo sc cstudian Icts principios
gcnrralcs tic la inrmmidad Ircntc a las infcccicrncs parasitarias,
hacienda hincapic ell algunas tic las illfcccioncs lurnt :utas ntas
intportantcs, que pucdcn atcctar al huesped dc disersas Iisrrnas
/ tit . 1 ,8 . 1 ) .
Los protozoos parasitos pucdcn
visit
ell el intestino i ante-
No,
en la sangre itripanosomas africanos) , ell cl interior dc los
critrocitos ; ` Plasmodium
spp
. l, cn los macrcitagos i; Lrishmania
spp. , 7aroplasma gondiil, cn cl higado o cl bazo Y Lcishmauitt spp.
o ell los mtisculos LTrrpanosomtt irrtcih. Entrc los helmintos pa-
rasitos que intcctan al hombre sc cncucntran los trcmatodo, o
dUClas (csquistosontasj, lot, ccstodos alas tcnias) t, los ncntatodos
o ncntatchnintos i Trichinella spiralis, las uneinarias, los a. siurcts,
Asraris spp . v
] as
filarias l . Las tcnias \ - las uncinarias adultas s is cn
cn cl intcstino, los csquistosontas adultas en los VASOS sanguincos,
t algunas filarias, por cjcntplo,
ell
los vasos linfiticos (AR . 1 8 . 2 ,) . Es
ctidcntc que las consecuencias patolovicas producidas pucdcn ser
nun discrsas .
muchos helmintos parasitos prcscntan ciclos \ italcs com-
plicados, a to largo dc los cuales migran a tra\ cs tic discrsos
brganos del IlLiespcd, ticsarrollandosc cada una tie Ian titrntts
del parasito cn tcjidos ditcrcntcs hasta que Ilegan al lugar en
dondc nraduran cictinitk -amcntc y qucdan alojados para cl rcs-
to do sit cida l_f q. 1 8 . 3 ) . 1 -as larsas do las uncinarias tic los
csquistosomas imadcn directantcntc a sus hucspcdcs a traces
do la picl ; las tcnias, lot osiuros v los ascaris pcnctran por sia
oral, v las flarias son transmitidas tic 1 1 1 1 indisiduo a auto a
traces dc till inscctct sector. La mayoria dc los protozoos tam
bicn son transmitidas por till inscctct \ -cctor, con la esccp:icm
dc 7bxoplasma, Giardia y los amebas, que sin transmitidas
por via oral . En concrcto, los parasitos del paludismo y
Lcishmania nom discminados por mosquitos, los tripanosomas
por moscas tsetse y 1 . cruzi pctr chinclics triatctmidas . La gran
ditcrsidad tic sistcntas tic transrnisitin cs otro obstaculo para la
ill nnmiiacicin .
Los parasitos eluden las respuestas inmunitarias del
huesped de diversas formas . Algunos sacan provecho de
estas respuestas, aunque la mayoria de ellos interfiere en
las mismas .
N Las infecciones par helmintos estan tipicamente
asociadas a tin aumento en el ntimero de eosinofilos y en la
concentracibn de IgE circulante . Tanto las respuestas TO
como las TH2 desempenan tin papel en la respuesta
inmunitaria. Las celulas TH2 son necesarias para la
elimination de los helmintos intestinales . Los mastocitos
interaccionan con los eosinofilos .
M Tanto las celulas T CD4' como CD8 ' pueden ser
necesarias para la respuesta defensiva. Las celulas TH1
confieren protection frente a los protozoos intracelulares
mediante la secretion de IFNy, que activa los macrofagos .
"Las infecciones parasitarias suelen it acompanadas de altas
concentraciones de anticuerpos inespecificos, esplenomegalia
y hepatomegalia. Las celulas T son las causantes de muchos de
los fenomenos inmunopatologicos que se producen.
CARACTERISTICAS DE LAS INFECCIONES
PARASITARIAS
Existe una gran cantidad de seres humanos
infectados por parasitos
Las irtlcccicmcs h. trasit . tri . n Lcm,titmrn till prohlcma mcdiot dc
gran importancia, espccialmcntc ell los paiscs tropicalcs ffic] . 1 ,1 '. 1 ) .
I'or cjcntplo, cl paludisnut prctsoc . t cnirc I \ ' 2 millones do I:illc-
cimicntos anualcs . La tcrccra partc dc la poblacion mundial cst
inlcctada coon hchnintcts intcstinalcs ; la grasedad dc la cntcrmcdad
dcpendc dc la cantidad tic parasitos hrcscntcs
ell
cl pacictric, pcro
ell Ias llinos induso pcqucf ss cantidadcs dc parasitos pueden pro
vocal, anornalias del crccimicnto v del desarrctllo mental . La ane-
mia s
.
I :t tiesnutricion son otras de las secuclas dc Lis cntcrmcda-
dcs parasitarias .
Las infecciones parasitarias presentan ciertas
caracteristicas comunes
Los proton~ t, los liclmintc~s parasitos mm tic till tamano cctnsi-
dcrablentcntc ntasor que las bacteri; ts Vlos s ires ffiq. 1 8 . 4) , por to
que pctscen una manor uvicdad v cantidad tic antigcnos . Algunas es-
pccics son capaccs do modificar sus antigcnos de supcrficic ntcdiantc
till tcn(intcno clenantinado sariacicin anti,enica. 1 ,() ,, parasitos
title
prcscntan ciclos sitalcs contplejos pucdcn csprcsar tictcrminados
antigcnos solarnentc ell una do las fases dc sot ticsarrollo, to que da
lugar a la csistcncia dc respuestas espccificas dc tase . Asi, I :t cubier
to protcica dc los csporozoitos i tase inlcctis a del parasito del palu-
dismo que transmitcn los mosquitos) induce la producci6ndc unos
anticuerpos que no prcscntan rcactividad frente a la rise critrocita-
ria; T spiralis tambien prewnta ditcrcntcs antigcnos tic supcrficic
en las distintas fasts tic
sit
cido vital .
Los protozoon tie till tamano sufcicntcntcrttc pequcri() corn()
para s is ir ell cl interior dc los celulas humanas hall desarrolladct a
to largo dc la 001 1 ,1 661 1 sistcntas cspeciales para pcnctrar en diclras
celulas . El tncrozoitct, la fitrina imasiva do la Ease sanguinca del pa-
rasitc> Lie] paludismo, sc line a tictcrrninados rcceptorcs tic la su-
pcrficic del critrocito \ - utiliza tin organulo especial para pcnctrar
en la celula. Lrishmaniaspp. sail parasitos tic los macrofagos que
SC Linen a los rcccptorcs del cornplcmcnto para inducir sot propia
1 8
Inmunidad frente a los protozoos y los helmintos
Infecciones parasitarias humanas importantes
Helmintos
Trenlatodos (duelas)
Schistosoma mansoni
Schistosoma haematobium
Schistosomajaponicum
Cestodos (tenias)
Nematodos i;nematelmintos)
Trichuris trichura
(tricocefalo)
Ascaris lumbricoides
Trichinellaspiralis
Ancylostomaduodenale
Necator americanus
Wuchereria bancrofti
Brugia malayi
Dipetalonema perstans
Onchocerca volvulus
=~1
de Chagas
esquisto-
somiasis
teniasis
tricuriasis
ascariasis
triquinosis
uncinariasis
filariasis
linfatica
ceguera
del rio
0

10 100 1.000
millones de personas infectadas
(escala logaritmica)
Fig. 18.1 . Segbndatos de la Organizacion Mundial de la Salud
(1993) .
ingestion .Estos parasitols tambicn pucdcn penetrar en la Cclttla
utilizantio el receptor tic manosa lucosa dc la superficie dc los
macrotagos.
La mayoria de los parasitos son especificos
de un huesped determinado
I .0s p,or3sit(IS SC hail atiaptadO a sun IIIICSpCdcs .l III Llrf;rr tic nli-
IlolttCS do anon de 001116611, por to quc nlucstran HIM notable
CSIlccifiCitiati Cn estc scntido. Pclr cjcmplo, los parasitos tic] palu-
tiisnul dc Las at' CS, los roedorcs cl leis scrcs hunlatlols solo sc puc-
LICtl Inultiplicar en su huesped co>rrespolkiicntc. Esisten algunas
csccpciomcs : l csta nor-ma general: por cjcnlplo, el prot()Zoel pa
rasito ' lieveplasrrea goudii cs capaz de imadir multipliCarsc en
todas las Mulas COIL ntiCICO Cic los naanliferos, asi conlo en loss
critrocitos innladuros do cstos, cn Culti\OS do celuhs dc inseQes
h en los eritrocitos nuclcados dc Ian atrS \ tic IOS peces . IBC la
Organos en quc se alojan determinados parasitos
protozoos
asma
ondii
oeba
ytica
spp.
dium
arum
spp.
Entarnoeba
histolytica
LefshrimnO spp,
f ntamoeba
histolytica
LGixdialarnblia
intestino
Plasmodiumspp.
Trypanosomaspp.
helmintos
piel
Oncltocer-ca
I volvuhrs
musculo
Trichinella spiralis
pulmones
larvas de
nematodos,
larvas de
esquistosomas
ejemplares adultos
de Schistosoma
mansonl
intestino
Ascarls, TrrchUfls,
uncmanas,
tenias
aiemplates adultos
(1(' .Sr :: hi tosorna
h,lC~7tlfu6rr~~
fi arias
Fig. 18.2 . Lugares de infeccionde parasitos importantes en medicina.
nlisnla forma, la tcnia porcina tambicn cs capaz do infcctar a Ices
SCI- CS hlllllalloti.
La resistencia del huespedfrente a los parasitos
puede sec de origen genetico
I ,t rcsistencia frcntc a la intccciom parasitalia tic cad.l intiititjurl Cs
\ariable, s, CS IlclsiIIIC yuc kICPCnda dc cicrtos genes relaciomados
roil las respuestas innlunitarias. Hahalgunas cepas dc ratones i l
.
LIctcrnlinatiOS scrcs hunl: ulcls quc, dcbiti(I a los genes C' PH yuc
posecn, prescntan una rcducida Caj)aCitiaci do sintcsis de anti-
Cuerpos f-entc a Ices csporoz(l1to s PaliltiiCos, hOryuC SIIS CcluLls T
no se Ilegan a sensibilizan Dc la nlisma tolrnla, cxistcn ciertos an-
tigcnos HI.A quc parccc gLIC confiCYCn proltcccion fi-cntc al pa-
lutlismo grasc l
.
que son especialmente prclalentcs en Ices hahi-
tantcs dc Atrica occidental, pero raros cn los inclit- iduos dc raza
Hanca.
Los genes ijciio,, al ( .PH tambicn pucdcn scr importantes:
La susccptibifdad do los ratoncs a la infeccion con Lcishma-
nia dunovanil
.
coil otros Parasit(ls dependc de un iuliCO gen
tionlimante yuc controls la actinacion tic loss macrotagos
\ . cap. I I i .
Los tncrozoitos (Id parasito paltidico Plasmodium tiraxpc
nctran en las cclulas udljzandOcomo receptor unasustlncia dc
grupo sanguinco especial quc se CIICuCIltra SObrc la superfiCiC
dc Ices critrocitos, cl antigenol Dufk-. Existen indiliduos Aii
canon quc carcccn (Ic cstc Antigeno f probablcnlcntc (Ichitiol a
la presioin sclectis a), porto quc sontotalmentc resistentes a la
infeccion corn cstc parasite.
Fn la mahoria dc las intccciomcs pclr llclnlintoS unacantidad re-
latiumentc pcqucfla cic inditiduOS es portaLiora tic cantidades
cnornles tie parasitos, hero esto no implica que CSt(lS intiit iduO%
Protozoos
Plasmodium vivax
SNC
Plasmodium falciparum
Plasmodium ovale
paludismo
Plasmodium malariae
ToxoplyEntarnhisto
Leishmania tropics
l leish-
ulcers tropical,
Leishmaniadonovani maniasis
kala azar, Trypanosoma
Leishmaniabraziliensis -J
; espundia
Plasmofalci
Trypanosomarhodesiense lenfermedad
Trypanosoma gambiense de' sucrto piel
Leishmano
enfer-
Trypanosomacruzi medad
corazdn
Fig . 18. 3 . Longevidad, fertilidad y vias de migracidn de helmintos qua parasitan a los seres humanos.
prcscntcn mcnor rcsistcncia por razoncs 4cilcticas . Las imcsti-
gacioncs accrca Lid comportanlicnto hunlano indican yuc inclu-
u1 en ctnnunitiatics mut hcyurtias cl rirsgo de infeccicin de los in
ditidLIOS CS nun- tariablc, debido a ditcrencias en la exposicicin a
los partsitos imasicos .
Comparacion de los tamanos de diversos parasitos
a simple
vista
micros-
copio
optico
micros-
copio
electronico
metros
larva de filaria
larva de
vsquist')ss,ma
amebas, Leishmania,
tripanosomas
Helmintos parasitos de los seres humanos
helmin-
tos
proto-
zoos
Fig. 18. 4 . Comparacion de los tamanos de diversos parasitos .
modo de

via de migration
transmision

de las larvas
Caracteristicas de las infecciones parasitarias
ingestion de huevos

intestino

- ciego
enetracion cutanea de
Parvas que viven en el
suelo
penetration cutanea de
larvas procedentes de
un caracol acuatico
picadura de la mosca
negra
intestino +sw,gr-
pulm-traquea-+f~,rirge . art-Iiirodelgado
sangre -i pulmon -r
traquea-faringe - intestino
alojamiento
definitivo de los
adultos
sangre-pulmon-

- vena porta hepatica

sangre
penetration cutanea de

sangre rpulm6n ~

. venas de la vejiga
larvas procedentes de

sangre

urinaria
un caracol acuatico
picadura de mosquito

sangre

, vasos linfaticos
piel

' tejido subcutaneo

Muchas infecciones parasitarias son de caracter
cronico
\ I P . nisitci nIC jntcIrcs. 1 t)lle MI hllcspcd nutcra, . 11 mcncrs 11 . Na
ciuc It() 11asa ascguratict stt transtcrcncia a otrcl incii\ itiuo. El tip0
tic rcspucsta inmtulitaria sc ca m0Lilficanti0 a I0 largcl Licl [1011110 cn
cl curso tic una intcccicin cr6niCA, t dei)cntic do 1 . 1 f,rcscnii . t Lit :u1-
tigenos circulantcs, do la pcrsistcncia do la cstinittlacicrn antigcnica
1 tic la titrmacicin de innnuu>ccmlplejcrx i ; fuf. i,S . . ~ i . t` . s trecllente la
apalicion tit ill nuulxrsuhrcsjcrn \ tcncnrlcru" inmunh. ~ttrl,~ ; ~,iccrs .
La defensa del huesped depende de una serie
de mecanismos efectores del sistema inmunitario
I- . I dcsarr0110 tic la jnnrtu10,1(1 CS tut proccscl c0n11)lcjo yuc sur~c
tic I :is intcraccicmcs cntrc ntucllos tipos tic cclulas tftcrclucs . t Ilr
largo Lit tin cicrto pcriodo de ticnlpo. Los ctcctas SC SUCICn pro
ducir a nitcl Icrc . 11, pudicndrl cstar presenter en Ias regicmes en
yue SC prerduce la t1- Sp1ICSL1 innlunit. u-ia nlt]CIION tipcls de cclulas,
catia una de Ias tu . 11es c> ~ahaz Lie secrCLu- tarjcls nletiiatietres .
,Victrt ; is, I()s hroccscrs yuc intcnicncn cn cl ccnttnrl LIC I ; t n1tlltj-
Fig. 18. 5 . Deposito de inmunocomplejos en el sindrome
nefrotico de la fiebre cuartana. Microfotografia de
fluorescencia a bajo aumentode un glomerulo renal obtenido
mediante biopsia a partir de un nino nigeriano con este sindrome.
Los individuos infectados con Plasmodium malariae pueden
desarrollar glomerulonefritis como consecuencia del depdsito de
inmunocomplejos. El torte se tino conanticuerpos anti-IgG
humana conjugados con isotiocianato de fluoresceina, yen el se
aprecia un deposito granular de inmunoglobulinas a to largo de
todas las asas capilares glomerulares. (Por gentileza del
Dr . V. HOUba. )
parAsito y
enfermedad
tiempo de
vida (anos)
huevos o larvas
producidas diariamente
por un ejemplar adulto
Ascrm 4,
r
rhri c 1,r
1-2 -200 . 000
rernatodo
T richuris trichura,
1-2
tricocefalo
Ancylostoma duodenale,
2-3 10 . 000-20. 000
uncinaria
Schistosoma mansoni, 3-5 100-300
bilharzia
Schistosoma haematobium,
duela vesical
3-5 500-3 . 000
Wuchereria bancrofti,
filaria
3-5
Onchocerca volvulus,
ceguera de los rios 8-10 1 . 600
Inmunidad frente a los protozoon y los helmintos
plic ac i( ' rn dc L in panisito c n c l sc no do tin it disidu( r infc c tado puc -
c ic n sc r c litc rc ntc s do aquc ll( )s quo tic nc n c aatno objc tis- o impc dir
nuo\as intc c c ionc s . En alg inas infc c c i( nrc s p( rr lic lntintos sc pr( r
duc t till proc c so dc inmunic lad c onc omitants>, c s dc c ir, una si-
tuac ion c n yuC, pest ; a quc la intc c c i( )ti initial n( a sc c onsiguc c rra-
dic ar, c l huc spc d adquic rc rc sistc nc ia \' no Puc tic sc r intc c tado
p( )r nuc \( )s c ic niplarc s tic ] lic lminto .
F it gc nc ral, his antiatc rpos son nc c c sarios pure c liminar a jos
parasitos c xtrac c lularc s c ontc nidos c n la sangrc ( A rf. 18. b ; ~ , c l intc s-
tin( r t
.
c n otros liquic ios tisularc s ; para c liminar Ion par ; isit( rs intra-
c c lularc s soil nc c c satias las rc spuc stas mc diadas por c c lulas . Sin em-
bargo, CI 6110 dC rc spuc sta man ac ic c uado dc pc nc ic L id harasito
intec tantc . Por c jc mplo, los antic uc rpos, solos o c n prc sc nc ia tic
t( rMPlenaent( ), puc dell pro\oc ar ICsionCS a algunos parasitos extra
c c lularc s, pc ro son man c fic atc s c uando ac ttian c n c onjunc iiun : ( )It
c c lulas c tc c toras . Congo sc lia indic ado antc ri( rrnrc ntc , c n una mis-
nia infec tion sc puc dc n ac ti\ar divc rsos mc c anismos c tc c toras, sc -
gina la last tie desarrollo en L JHC sc c nc uc ntrc c l parasito . A si, en c l
paludismo los antic uc rpos fi-c ntc a las tonnas c xtrac c lularc s impic ic n
yuc c stas im: ulan ntic us c c lulas, mic ntras quc L as respuc stas nac -
Chadas por c c lulas C\itan la e\oluc i( in laatia la fast hepatiCA c n Cl
setur do los lic patoc itos . L a innttinic iad protmora ti-c ntc al p. ilu-
distn( a no dc pc ndc c xc lusi\anac ntc do la Prc sc ntia dC ; uttic uc rp( )S,
pudic ndo sc r inc luc ida inc luso c n ausc ntia ( IC CStos . Est( r sc Ira dc -
mostrado mc diantc la inoc ulation dc c sp( )r( )r( )it( rs dc l paludismo Cn
ratonc s inmunizaCIos Colt S111mom-11a tvphimurium naanipulac la gc -
nc tic ainc ntc , c n la quc se 1a,abia intrOdurido 1111 gc n yuc COdifiCa till
: intigc no do: supc rfc ic c ic dic ho c spor( rzofro. A tuiquc los ratonc s no
sintc tizaron antic uc rpos c spc c ific os, rc sultaron sc r innaunc s frCntC
al parasito .
MECA NISMOS EF ECTORES
I' ara c onsc guir c stablc c ersc , y antes do quc sc produzc an las
rc ac c ionc s ininunitarias c spc c ific as dc l liuc sped, Ic rs parasitos dc -
bc n supc rar prinic ro los mc c anismos tic dc tc nsa prc c xistc ntc s . El
c omplc mc nto dc sc mlic na till papc l inaportantc c n c stc sc ntido,
\a yuc c xistc n \arios parasitos yuc Iusc c n tn( rlc c ulas c ic supc rfi-
c ic c apac es c ic ac ti\ar la via altc rnatisa, c onio las larval infc c ti\as
v Ic rs c jc niplarc s adult( ,s dc T' ic hinc 1ht spiralis \ las estiuistos( )-
mulas tic Sc l11t10ioma Ji1im( ol11 .
L a primera linea de defensa esta formada
por los mac rofagos, los neutrofjlos, los eosinofilos
y las plaquetas
I ( ,s . mtioic rp( )s \ L as c itoc inas produc idos c n las rc spuc stas CsJ, C
c ific as a I( rs antigc nos parasitarios potc nc ian la ac ti\idad antipara
sitaria tic c stas c c lulas c tc c toras . Sin c iribargo, los mac rofagos ti-
sttlarc s, Its monoc itos y los granul( )c ito% posc c n una c ic rta
ac ti\idad intrinwc a inc luso Cn ausc nc ia de una Cstinrtrlati( in prC-
\ia . L a puc rta do c ntrada c lel Parasito CS tin fac tor do Bran im
p( rrtanc ia; por c jc mplo :
"

L as c c rc arias c ic S. manstmi pc nc tran a tra\c s c ic la pic l . L a c li-

minac itin experimental do Ion mac rofagos, los neutrofilos t
.
Ion
c osinofilos c utanc os tic los ratonc s provoc a till auntc nto tic la
susc c ptibilidad Irc ntc a la infec tion .
" I ors tripanosomas t
.
Ion parasitos dc l Paludismo pc nc tran c n la
sangrc r son c linainados tic la misma por L as tc lulas lagoc itic as
dc l lrazo y c ic l higado .
" A I c ( rmparar \arias c c pas do ratonc s c oil dig-c rSOS tic tc ttos in-
munitarios c on rc spc c to a sit rc sistc nc ia f-c ntc a la infec tion
pot
- ' I rrpamc uma r1wdc sic nse, sc obsc rta quc Ic rs tripanoeontas
afric anos soil dc struidos por Ion mac rofagos . F ri fasts mas aun-
z; tdas do la intc c c i( ' )n, c uand( r los parasitos sc Cnc uc ntran op-
sonizados c on antiutc rPOS \ CI c omponc ntc Cab dc l c omple
memo, Ion mac rofagos lac patic os los c apturan alit fills
rapic ianac ntc .
A ntCS t1C ac tuar c ( nno c c luhas presc ntac ioras dc antigc nos inic iado
ran do la rc spuc sta innaauaitaria, Ion iliac rotagos ac tiran c ( mao c c lulas
c tc c toras, inhibic ndo la multiplic ac itin c ic Ion parasitos o inc luso dc s-
tru\c ndolos . A dc nias, wc rc t ii nukc ulas quc rc gulan la rc spuc sta
intlamatoria. A lgunas do c stas molc c ulas ~ I1 . -1, 11,-12, TNF ( u \ 1( )s
fac tores c stimulantc s dc c ol( mias, t: SF ) potc nc ian la rc spuc sta in-
munitaria al ac tiaar otras Milks o indutir su prolitc rac ilrn. F s post-
blc quc otras molc c ulas, c omp 11, 10, 11 . 12, las pr( )staglandinas o
I GIT, posc ; ua prOpic c i; utc s antiinllantatoriaS C innttua0SUPrc soras .
L os mac rofagos pueden destruir parasitos
extrac elulares
Ia ta,( )c it( rsis p( rr 11,11- tc c ic 1( rs naac niL t~ ; ( ~ > r( mstitutc till 111111( )l
1,1111C nu' c . uiismo CIC dc tc nsa dente a los parasitos do mc nor tama-
iio, sin embargo, c stas c c lulas tambic n sc c rc tan nrtic hos tac torc s
c it( ( t( ixic os,1o gttc Its pc rmitc dc struir parasitos sin nc c c sidad do in
gc rirlos . ( : uando 10% mac r( Sfag)s soil ac ti\ados por L is c itoc inas soil
c ap,ac c c tic dc struir c anto pc quc fos parasitos extrac elulares, tome
Ins fasts c ritroc itarits dc l parasito paltidic o, c otno otras tic mayor ta-
tnatio, c oma las lar\as dc I( )s c squistirsomas .
L os mac rofagos tanabic n sc puc dc n c omportar c orrio c c lulas
asc sinas mc dianto los mc c anismos tic c itotoxic idad mc diada pot-
c c lulas a
.
dc pc ndic ntc tic antic ttc rpos ~ ~ C\iCl)A l ; Por c jc mplo,
] as
ItCi C 19 1-: c spc c ific as aunaontan su c apac idad tic c ic strutc ion do
c squistosomulas . Tanabic n son c apac c s do sc c rc tar c itoc inas omua
TNF u c 11,-1, yuc intc rac c ionan c on otros tiiurs dC c c lulas ; por
c jc mplo, puc dc n indutir la rc sistc nc ia tic los Itc pat( )c it( rs frc ntc a
los parasitos dc l paluc iismo .
1 . ( )s map' ofagos y los gr ; utuloc itos produc c tt c ( )n1puc stos
rCatti\os do oxfgc no i CRO ) tras la fagoc itosis do algunos par; isi
ton, c onio, pin- c jetriplo, % : c ruai, 1. rtarldii, L c ishmanin spp. t
.
los
parasitos paliidic ( rs ; las filarias \ Ic rs esquistosomas tanibic n pro-
nmc \c n c l c stallido rc spirat( u-io . Cuanc i( ) Ion mac r( ifagm soil ac -
tivatios c og c ittrc inas libc rua c antidadc s tic super( )xido y pc riixido
dc laic irogc no supc riorc s a las c quc libc ran los nttc rtitagos rc -
sidentes n0rmalc s, \ic ndosc c stinrtilados runbic n 1( )s mc c anisnaos
dc struc torc s no dc pc ntiic ntc s dC oxigc no .
F I oxitto nitric o ii N( )1, L ilt prodUCto dc l nic tabolisnao dc la
i -arginina, Cs una potc ntc toxina no depc nClic ntc c lC oxigc no . Ian
c itoc inas IF Nj ~ TNF uc stimulan sit sintc sis por parts c ic los nia
c rotagos, sientlo CstC CfCCto maS intCnSU ttiando ] . is don c iloc lnas
ac tiian c onjuntanic ntc . L as c c lulas c ndotc halc s tambic n puc dc n
produc ir ( )xitio nitric o . EStC iomp11CSt0 tirrma parts tic Ion nic -
c anismos tic rc sistc nc ia ti-c ntc a la Ic ishmaniasis, c squistostaniasis
v paludismo,
Y
pr( rbablc nic ntc c s inip( wtantc para c l c ontrol dc ha
F ig . 18. 6 . Pareja de esquistosomas adultos en los vasos
sanguineos mesenteric os . A unque muy expuestos a los
efec tores inmunitarios, son rnuy resistentes y los esquistosomas
adultos pueden sobrevivir 3 -5 anos. ( Por gentileza del Dr . A lison
A gnew. )
..c . o~ ccc cc ;.r. .r . L , . crr cc.; c, L .
r~ ~c . .. .rcc . . ~cc c ;cr co , oc . .c
c.r~c~ . o .L.cr ..coc;r oc , ;.rcc~ ~ oc. o. . .cr
. . c c oc .cr ; c.c o~ .c~ ;.r. c . r.c o~ . .c
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oc o~ c ;rc. .. ~ c .~ ~ ~c.rj.c oc c . .r c ;.r. c .~
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cc . rcrc r~c . c cc .. c Fc r.cc ~c.c c cc
; r. r..oc cc o c.c .r .crc c c .rrc . .. c . c
.. c. .rc .~ c r.cc oc ccrc c .. cc L oc cc c. c
c r.cc c c c.;.cc oc c . .r c .~ . c , ;cr c .c c
c . . ;.r. rco.c r . . .c . cccc cc c
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.c Y c.. 9 c cc c . ..o. . ..c ;co c . .c..
ccr. . ccc c ;cr . c c , c ;cc . .cc .; c coc .
. jr.c c . r.c oc .cr c oc , c c c c.;rc c . . cr c c
; c, . rc ;.c o rr .r . cc . . .. c oc r.c.c ;r
.cLc oc cc c . c ~ cr.. , . c. o.o oc ;.r. c ccc .r .
;.r. c .. cccr .. ccc c . crr c . ..;ccc c ~ rco.c o.
Fc ~c c. c o~ r.~ . c .~ . c
.~o .~ .~c. .c o~;~o ~~
~ o~;~o ~~ o~ c j~c
Fc c. o.c c ;c cc ;rc; c .oc .jcc c. . . .oo
c LLL c c.rc . c F. ;cr.r..c cc oc . .;cr. c c oc .
.c..r.. o.cc . o~ jr.. .c ,
. r
.c o.o c c c
.r .c . ;cr c crc . cc.c . .E. C. ~ .E . c ..rjc, .
..c . c . cccc . cc.cr. . .c c ccrc oc .cc.
.c c ;cc . cc oc . j~c ~ , . r . . rc . .r. oc .c
. . r cc..cr . cc .jE cr .j . c , . Lrr c Y ; r.
c .. . . ..cr.c c o~ ccc oc oc . jr.. c .c. ~ .
;~r. c c oc c ;.r. c F. .~ c~ o~ . c . c .r . ;.~
o~ ~r c.. .c . ;cr . ;rcc . . . c. ;r c ;. . . o~ .c cc
~murlidad frerlte a Ios protwoos yIos helm intos
Fig . 18. 8. Destrucci6n de las larvas de esquistosoma pot los eosin6filos . Los eosin6filos se pueden adherir a las esquistosomulas y
destruirlas . Las lesiones se deben a la desgranulacion de los eosin6filos y a la liberation del contenido de sus granulos sobre la superficie
del helminto . En estas microfotografias electr6nicas se observe la adhesion de los eosin6filos y la desgranulaci6n sobre la superficie de la
larva del helminto 11) , y dos fases diferentes de la rotura del tegumento del helminto yde la migraci6n de los eosin6filos a travds de las
lesiones l2 y 3 1. IPor gentileza del Dr. D. McLaren . l
cristaloidc de los ronino' ) filos . . 113 1) nor es cspecifica tireme . 1 ninguna
diana en concrcto, pcror conlo yuctia cotnfinada en cl reducido es-
paciot c\istcntc crurc cl cosir16filo \ cl csyuistos<nna, apcnas pro-
duce ctectos nocitos sobre Ias celulas sccinas del hucspcd.
Los eosin6filos y los mastocitos acttian
coordinadamente
I . . t destrmtiorn tic I, n I' ll t . ts ( it , . 1 . marrsoui por p. ( rtc ( le I( ) s ct) si
noitil, rs sc tr I) otcirt1. rd . 1 por los pro) ductor% tic los nlastorcitos, ha-
hirndow- obscnado to ritr- o que lots cosinoifilos pr( cedcntcs do
pacictncs con csquistononniasis soil mas eficaces ell estc aspccto
Line lox de los indi%iduots normalcs . Loss antigenos liberados pro
~ocan la tlcsgrartulaciom tic los ntastorcitors dcpcndicnte tic IgE . 1
nit, cl
local, asi colnor la lit) craci( S n tic mcdiadorcs . Estos atracn sc-
Icctisanlcnte a lots cosinofilos hacia la zone
tic
infection \ poten-
cian su actividad . \las tardc, cicrtots protductos tic lots corsin( ) filcx
bloyuean la actitidad tic lots nlastorcito) s . S e ha dcnurstrado que
cstos nucanismo s etectores sc pUc( 1cn protducir in riro en lots rno
nos, cn lots yuc la ( IC strUC C I( ) rl tie lots esyuistosonlds esta relaciol-
n . r( 1a , rrn 1 . 1 t . untulacirm tit cossiilortiLrs i, liq. 18. S ; .
Las plaquetas pueden destruir muchos tipos
de parasitos
F. ntrc Irrs parasitrrs ( Iuc pucticn scr atatad( rs por Ias playuctas sc
cucuentran Lu lar\ JS tic tluclas, T - rloudii v T cruzi. AI igual yuc
O C UI' r' e C oil otras cclulas efectoras, str actl) ' Itiad clt( ) to\lca se to
Ixrtcnciada
ell
prcscncia tie citocinas i1) . cj . , IF\- + t I NFu) . Las
phqucta% tie rata\ infectadas toll S . rnausoui adquicrcn actividad
trout a Ias lamas cuando aparccen en el suero Ias proteinas do
talc aguda, antes tic yuc Ias concentraciones tie antictlerpos sc
hagan detectahles . Las playuctas normacs se actitan tras scr in-
cub. tdas ell sueros tic este tipo . AI ig, ual yuc los nrlcrotagos 1
.
otras
cclul, ls ctectoras, Ias playuctas potsccn rcccptorcs tic Fcl:
ell
la su
pcrticic
tic
su ruclnbrana, yuc Ics pertniten intervcnir en rcaccio-
nes citoui\icas depcrldicntes do anticucrpo nlcdiadas potr IgE.
LAS C ELULAS T S O NES ENC IALES
PARA DES ARRO LLARLA INMUNIDAD
En la maloria tic Ias intcccioncs parasitarias es po%iblr contcrir rc-
sistcncia c\pcrinlcntalnlcntc mcdi. utte la transtercncia tie celulas
csplrnicas procedcrucs tic animalcs innlunizatios, esl) ccialmente
cclulas T . El papcl tic Ias celulas T tanthicn yucdA denlostrado
port cl hccllo tic title lots ratones atimicos c) 1) risados tic celulas T
no sohrccivcn trots I ; 1 infeccio' m colt protoz( xts conur 1: rruzi o
P yoilii, quo: en condicioncs nornulcs not son Ictalcs, : lsi conlo
por la incapacidad de Ias rates priudas de cclulas' I pare c\pulsar
. 11 parasito intestinal Nippostrour~shrs by- asilirusis ( / iq. 18. 9 ) . S in
embargo, en algunas ocasio) ncs la transfercncia
tic
crlulas T pro
ccticrucs
tic
animalcs inlectadon tic titrrma aguda pucdc suprimir
Ias respucstas protectoras \ prmocar la nlucrtc tic lots receptorcs .
Fsto) es tichido a Line estas celulas I secretan 11, - 4 c I I . - 10 , quo:
III-
hibcn la production t
.
la actitidad del IFN7 necesario pare actisar
lots nlacrofagos t
.
clinlinar cl parasito .
El papel ( luc desenlpcnan Ias citocinas en Ias intcccioncs para-
sit . lrias ha silo tictiucido nlctliame la administration tic cstos conl-
I) ucsto) s a aninulcs intectados, or mctliantc su elimination coil , ul
ticucrpos monoclonalcs . Fri la actualidad se cstan obteniendo
rulesos datos mctliantc el cstudio tic ditersas intccciones en rato-
nes transgenicos corn respecto a una citocina dctcrrninada, asi conlo
a partir de raones en Ios yuc se ha clinlinado cl gcn
tic
alguna ci-
t( rcirla ( ratours ^dtktuosos- l . Estors datos indican yuc muchas
citocinas no s6lo cstimulan la capacidad citotoisica of citostatica de
Ias crlulas ctectoras, sino yuc tambien actuan corn( ) factorcs
tic crccimicnto title multiplican cl nurnero tic crlulas etectoras .
Asi, la nlonocito%is r la csplcnomegalia tipica del paludisnlo, yuc
cs dcbida al gran aunlcnto del numcro tic crlulas yuc conticnc cl
bozo, son ten( ) mcnos dcpendientes tic crlulas f . ( ) trots cj cnlplos
s( tn la acunurlacioin tic macroS tagos en lots gralxrlomas quo: se for-
111 . 111 en C I higad( ) en el C Urso Lie Ias rsquistosomiasis, la tipica
cosinofilia do Ias intcccioncs potr hcllnintos \ la acurnulacion tic
cosinofilos 1
.
mastocitos en la nurcosl intestinal en Ias intcccioncs
ga%trosintestinalcs port hchnintos . Los mastocitos y Ion eosin6filos
mucorsales, tie lots quo: dependc la c\olucion
tic
algunas intcccioncs
lulr hclnlintos, prolitcran conlo rcspucsta a Ios productos de Ias
crlulas T : IL- 3 y GM- ( : S F, c 11 . 5, respectiranlcrue .
S in embargo) , un aunlcnto dcl nunlcro do crlulas tanlbicn
puctir scr pcrj udicial para cl htrcycd. Asi, la administration
tic
11 . 3 a ratonc% intectados coal 1xishmauia maj orpucdc ewccrbar
la infection a nisei local \ pr( nocar un aunlcnto tic la discmina-
ci6n tic los parasitos, prohablcmcntc debido a la protliteracion tic
lots prccursores tic la mcdula ( ) sea en quo: si) en Ion parasitos .
Para la defensa frente a algunos parasitos son
necesarias tanto [as celulas T C D4' como las C D8`
Id rpo tic cclula I cncargatla ( ir O W11111, 11 uir . t intcC : iorn ( Irpen
tic ticl tipo tic parasitos y do I . 1 fast tic la inicccio) n, asr co) nto de Ias
citocinas quo: proxluccn . 1' or cj cnlplo, tanto
] as
celulas T ( ' 1) 4'
cotro Ias ( ' 1) 8' ciercen efcctos prortcctores ell ditcrcnics fases tic
Fig. 18. 9. En los dos primeros grificos se
muestra el aumento del numero de
protozoos sanguineos (parasitemia)
despues de la infeccion. 1) Trypanosoma
cruzi se multiplica mas ripido (dando lugar
a una parasitemia fatal) en los ratones clue
pansido sometidos a timectomia e
irradiados para eliminar las celulas T
(Thym x ) . En los normales los parasitos
desaparecen de la sangre transcurridos
16 dias . La reconstitution de los ratones
privados de celulas Tconcelulas T
procedentes de ratones inmunizados
(T inmunes) restaura la capacidad para
controlar la parasitemia. Se administraron
celulas hepaticas fetales a ambos grupos de
ratones timectomizados para restaurar las
funciones hematopoyeticas esenciales .
2 ) Plasmodium yoelii provoca una infeccion
autolimitada en ratones normales, siendo
eliminados los parasitos de la circulation en
el plazo de 2 0 dias . En los atimicos los
parasitos se multiplican indefinidamente,
provocando la muerte del raton al cabo de
unos 30 dias . 3) En este grafico se
representa la intensidad de elimination del
nematodo intestinal Nippostrongylus
brasiliensis del intestino de ratas en funcion
parasitos/
mm,
de sangre
T. cruzi
- - - 101 1 11111
0

10

2 0

30
1

dias tras la infeccion

la intecci(in par Plasmodium: las celulas L CD4`inter\icnenen la
rcspucsta inmunitaria f-cntc a la fast sanguinca de P. roclii, nticn-
tras que en la fast hepatica
tic
la intcccidn por Pbe~,Ihci sail [ . Is ec-
lulas T( : 1)8' I : ts que cjcrcen cl ctecto protector. El efccto tic las
eclulas CD8' cs dohle: par una parte sccrctan IFNt, que inhihc
la multiplicaci(in tic los parasitos cn los hcpatocitos, y por otra
destruycn los hcp: aucitos intcctados . Los hcpatocitos cx presan
moleurlas (fHtic close I, pero no
Lie
close 11, por to que Las ce
lulus CD4- no los pucden rcconocer \ no Soil estirnLrladas tiara
que prodtucan IF\y. [ )c la misma ti\rnra, Las eclulas ( ;F)8' no
afectan a 1(rs parasitOS dtrrante la fase sanguinca p(~rquc los cri-
trocitos n( r ex presan malecul: ts C. PHtic close 1 .
Lm rcspucsta inmunitaria trcntc a 7: crud no dcpcndc ex clu
si\-amcntc Lie ]as cclrrlas T('I)4'

(;118', sine que tamhicn in

teniencn en clia ]as eclulas NK

lus anticucrpos, Csta mismo

(x urre en la rcspucsta inmunitaria frcnte a Trfuudii. Sc ha com-
pruhado c\pcrimcntmlmcntc yuc las eclulas ( : 1)8' conficren pro-
tccci(in a los ratones prix adas Lie celulas T( : 1)4' mcdiantc l : r
produccibn do IFNy \ cl ctect(r citot(ix ico yuc cjcrccn sabre I((s
inacriitagos intectatios . Las eclulas NKesurtttrladas por II . - 1 2 pr(r-
ccdcntc
tic
los mact-6tagos constituycn otra tircruc
tic
IFNy. Las
intecciones cr61licas \an asociadas a una rctfuccilm tic Ia pr()duc-
cibn tic IFN(j. Pucdc que estc sea cl motix o tic la alta incidcncia
de tox oplasmosis ell los pacientes coil SIDA, que disponen de
pocas celulas CD4`.
Las celulas TCD4' actuan de diferente manera
segun el tipo de infeccion
Las eclulas l c((lahorad((ras pucdcn 1\crtcncccr a d(,s suhp(()la
dunes ditcrcntcs, 1 I r 1 c I- tit i \ . cap. 9j. En ],is fasts iniciales
tic
una infecci(rnr cs posiblc cncontrar una mczcla
tic
las dos tipos
tic
eclulas ; el equilihrio cntrc amhas se pucde m(uiificar scgun cl
tiempo o la edad, \ Nude inclinarsc hacia una do ellas cuando Im
cntermcdad pcrsistc durantC un pcriotio prolongatio
tic
tiempo .
Las citocinas tic las eclulas Tti I \ Ti 12 son mutuamcntc antag,o-
nist. ts, por to que 1 . 1 C\ 01116611
tic
In cnfcrnx ciad dcpcndcr: i tic la
suhpohlacibn tic celulas Tque predomine fnalmente (cst(r dc
pcndc cn grail mctiida dcl tips
tic
par. isito implicado, c cn algu-
nas ocasiones puctic ser impredccihlei. (~(ntno la importancia re-
Las celulas Tson esenciales para desarrollar la inmunidad
Infecciones parasitarias en ratones privados de celulas T
2 rr w,Lil
3 . rtiyrr r
ft'r. res
parasi-
temia
( . )
100
del tiempo transcurrido desde la infeccion.
En las normales todos los helmintos hall
sido ex pulsados a los 13 dials, de acuerdo
con el numero de huevos detectados en las
P. yoelii
0-
0 10 2 0 30
2

dias tras la inferokin

huevos/g
de heces

N. brasiliensis
10' ,
10' -
'r I",
10" t
0 4 F 12 16
3

dias teas la
heces. Para que se produzca esta ex pulsion
es precisa la presencia de celulas T, ya que
en las ratas atimicas la infeccion intestinal
se cronifica.
lati\a de las eclulas Ti iI \ TH2 suds ser ditererae cn las di . stintas
infccciones causadas porprotozoos, \
.
en algunas ocasi(nies tam-
bien en ]as debidas a helmintos, cs ncccsario estudiar coda caso por
scparado . i En cl capitulo I I sc ex plica yuc citocinas son produ-
cidas por cstas suhpohlaciones \, cull es su Impel Llcruro Licl siste
ma inmrmitari(~. i
En las reacciones inmunitarias frente al paludismo
intervienen tanto las celulas TO como las TH2
Las celulas 11I I actiian durantc la tasc hepatica del paludismo: la
administraci(Sn dirccta do IFNy (una citocina Fr l I ) a chimpanccs
intectacios con esporozoitos
tie
Plasmodium vivax reduce la p. r-
r,tsitcmia . ALICmaS, la capacidad
tic
los ratones inmunizados para
resister la cx posicidn a los csp(rrozoitos tic 1'. bergbei pucdc ser
contrarrcstada nictfantc la administrtcion de anticucrpos frcnte a
112 Ny. Las celulas T112 suclerl colaborar en la pr(x lucci(m do an-
ticucrpos que : fumentall la cshecificitiad tic la rcacci('m inmunita-
ria. Por ejcmplo, la climinaci('m tic los parasitos paltidicos duran-
te la tasc critrocitaria sc produce en c1 hazo por nacdio
tic
MILLas
ctcci(was acti\atias \ citotox icidad dcpcndicnte tie anticucrpos.
fart que la inntunidad sc mantcnga cs ncccsario que CI hazo per-
manczca intacto, aunque modificado .
La subpoblacion TO potencia las respuestas defensivas
frente a los protozoos intracelulares
El 11- N- , acti\a a I((s nttcrotagos para clue destruyan a I((, proto-
/o(nque \- i\en
ell
su interior, como 1. . major- , 71 cruzi v T. ,golidii
(Iigs. 18. 10 t 1(8. 11) . Tamhicn potcncia las respuestas efectoras
trente a otros parasitos. Los ctectos del IFNy sc han quest(( c1c-
gantcmcntc
tic
manificsto cn cicrtos cstudios Ilcx ados a cabo con
lx isbmauia, en los que SC ha demostrado que Las ccpas rcsisten-
res Lie ratones infpidcn cl dcsarrollo Lie ]as Icsioncs cutancas in-
Llucidas por 1. . nu2 jor mcdiantc la producci('in do IF_ \yf una cit(r
cina 7 I i 1 ) . En los ratones semibles, cn los clue la entermcdad cs
tic
caractcr progrcsi\o, prcdominan las celulas Ti 12 , la sccrcci(in
por partc
tic
CStaS celulas
tic
IIAinhihc la producci(in tic Il Nlj.
La administraci(in de anticucrpos frcnte a IIAproduce un ctcc-
to curate\ o, \- a yuc reduce la actix idadT112 con la consiguicntc cx -
pansi(in
tic
1 t suhpohlacilm '1 'l 11 . La administracidn tic I Fvyrc-
Inmunidadfrente alos protozoosylos helmintos
04
! l1 1 1 1 1 i, 14
( 2
~, , . i ~~..
t
> r
. I1 ~! s
Fig. 1 8.1 0. Inhibitionde la multiplicationde los parasitos
enmacrofagos tratados concitocinas. Se trataron
macrofagos peritoneales de ratones BALBr'c infectados 72 horas
antes con1 0' amastigotesde Leishmaniadonovaniconel
sobrenadante de uncultivode celulasTactivadas ( clue contenia
citocinas) ocononsobrenadante de control. Unavezcultivadas,
lascelulastratadas concitocinas no contienen parasitos1 1 ),
mientras quelos macrofagos notratados siguenalbergando a
muchos parasitos ( 2). Enestudios posteriores enlos que se utiliz6
IFN - ( recombinante yanticuerposmonoclonalesfrente aIFN t se
demostroque la inhibition del crecimiento de los parasitos esta
mediadapor esta citocina. ( Por gentilezadel Dr. H. Murray, con
autorizaci6n deJImmunol1 982;1 29:344- 357, American
Associationof Immunologists.)
combinante a los ratones susccptiblcs not cs suficicntc paracu-
r, trlcts, to yue indica que su susccptibilidad cs dcbida al cxccso
dc actisidad T1 1 2, \ not a un defccto dc actisidad 'fill . IL- 1 2
( protducidapor los ntacr( Stagos ylas celulas 1 1 ) protniuc\c cl ere
cirnicnto dc las Cclula% - fill actkadas v dc Las celulas \h, asi
comet la sintesis de unascrie dc citocinas anti- Leishmania. canto
cstacitocina canto c:l IFN ~, suprintcncl desarrollo dc Lis cclu-
las T1 1 2 t prcxiuccn unetccto curatnocuando sc adininistrall a
ratones susceptible% cn [as primeras Cases del protceset inlcccioso.
EnIcts serer IttrndIlttS la Icishmaniasis cutaneaditusa v la Irish
mania%is s isccral prctgrcsixasc caractcrizan porla cscasa produc-
ciondo Il N y~
.
por cl auntento dc la cxprcsicin dc IL- 1 0, la ci-
tocinaasociada a[ascelulas FH2 yuc inhibc la prolitcracioin s
.
cl
funcionamicnto dc ]as celulas 1 1 I1 . IL- 4 inhihe la acticidaddc lots
monocitos huntanostircntc a L. donovaniinducidapor cl I FN ; in
vitra ( Jiq. 1 8.1 2) . Fsttrs hallazgos sugicrenyuc tai \c/. seaposillic
utilizar ll .- 1 2 colno tratalnicntot para la leisltntaniasis cronica,
sicmprc yuc SC ncutralicc simultancanentc la actixidadde Lis ci
tocinas antagctnistas, 1 1 .- 4, I1 .- 1 0 v IY;F( l.
Enlas infeccionesporhelmintossonimportantes
tantolascelulas TOcomolas TH2
Las rcsj)tlestas innttutitarias fente aI, u intrcciontc, l? otr IIClnllntos
sc caracterizan por la titration dc Luconciitraciones dc IgE y
por la cosinotilia,
Y
dcpcnden dc las citocinas secretadas por las
celulas TH2. Sinembargo, las aportacioncs rclatisas dc las sub-
poblacioncsFit 1 v TH2 en
]as
rcepucstas illmunitarias fircntc a
cstos parasitos sigucn sin cstar clams. Para complicar aunm:is
esta cucstio n, ], is rcspucstas cnlos ratones vcn]as rata% son( lifc-
rcntcs a lax clue sc protduccncnlos scrcs humanos, al ntcnos cn
cl caso dc la esyuistosolniasis: parecc clue cn los scrcs humallos los
ctcctos dc las celulas T1 1 2 sonimportantcs, to yuc la resistencia
frcntc ala rcillteccicill despucsdel tratamicnto tarmacologicocsta
directamcntc rclaciotnada conlaproduction dc IgE. Potr cl con-
parasitos 1 5-
1 " 1 T)"ml
de sangre
activation de los
macrofagos, curacion
Efecto protector del IFN , ,
dias despuesde la infeccion
Fig. 1 8.1 1 . Efecto de laadministrationde lacitocina IFN 7,
producto de lascelulas T, enla infeccionagudaper Trypanosoma
cruzi. Enestacepade ratones los parasitos se suelenmultiplicary
provocanla muerte del huespedenunas3 semanas. AI
administrar IFN yrecombinante de rat6nla multiplicaci6n queda
bajo control, siendofinalmente erradicados.
Funcionesde[as celulasTOyTH2enla infeccionpor Leishmania
ausenciade activation de
macrofagos, enfermedad
progresiva
Fig. 1 8.1 2. Desarrollo de la respuestainmunitariafrente ala
infeccionporLeishmania. Enla figura se muestranlascitocinas
que secretan las diferentes poblaciones decelulasTysus efectos
sobre la evolutionde laenfermedad. Observeseque IL- 1 2, que
tambienes producidaporlas celulasB, ademas de promover el
crecimiento de lascelulas TOtambienpromueve el delas
celulas N K, queconstituyenotra fuente deIFN y, la citocina clave
paraconseguireliminar el parasito.
trario, parainducir inmuniclad nicdiantc unas-acunaenIcts sto-
nes sonnecesarias ]as celulas TII l ' la prcsenciadc IF\'mien-
tras yuc las celulas TH2 estan rclacionadas con fenoimenos in
IIIunctPatolcigiccts inducidos por lots huccos del parasito . La
conntutaciotnhaciaunar01 xlcstt h1 1 2 cs protnovidaporlots pro-
pios huetos.
El patrondc productiondc citocinas pucdc scr dilercntc en
los hucspcdcs intccrados \ cnlots s aalnados. Porcjcmplo, en Icts
rttoncs intcctados con S. mansoniprcdominan las celulas TH2
protductotras do IL 5 . Pctr cl contrario, cn los ratones yuc hall
sido innlunizades [ as conccntracioncs dc IgE. y cl nunacro do
rosinofilos soil bajos, \ preclonlinan las celulas 'l'111 . La secre-
cioS n dc IF\ y poor parts dc Isis celulas I'H I actna las celulas efec-
toras clue destruy en las lanais de la tale pulmonar nxdiantc la
prodUcci611 dc cixido nitrico . S in embargo, cuando los laclnaintos
adultos empiczan a producer 11uCYUS se libcra un antigeno solu
tile procedentc dc cstos I1uC\ 'o1s clue s6lo cjcrcc sus efectos score
los stones susceptiblcs . Este antigeno inhibe cl tunciomanlicnto
dc las cclulas Tit I, reduce las conccntracioncs tic IFNY y esti-
mula la producciim dc l l . - ; por parts dc las celulas ht 12 .
1-: n alt unas inicccioncs parasitarias cl sistcnaa innlunitario no
es capaz de erradicar complctanlente cl parasito, porn trata sic
aislar al organismo con Molds inflamatorias . El organismo del
hucsped rcacciona trcntc a los antigcnos libcrados localnacntc,
con la consiguicntc cstirnulacioin dc la libcracion dc citocinas quc
atraen celulas bade csa region . Estc fcnonlcno sc ha ebscn ado cn
ratones vacunados con ccrcarias dc csquistosonaas atenuados n1c-
Fig . 18. 13 . Microfotograffas de pulm6n de raton en las clue
se reconocen zones pulmonares alrededor de
esquistos6mulas migratorias de S chistosoma mansoni. S e
administraron esquistosomulas pulmonares por via intravenosa ; en
la imagen 1 se observan las larvas iny ectadas a las 2 4 h en el raton
virgen y en la 2 se observa clue, en ratones protegidos mediante
vacunacion con cercarias atenuadas mediante radiacion, se
observan celulas inflamatorias en las primeras 2 4 h . Las
fotografias 3-6 muestran el desarrollo secuencial de los focos a los
Las celulas T son esenciales para desarrollar la inmunidad
diantc radiacion . Las celulas intlantatorias, sabre todo lintoci
tos Ti 11, cnlpiczan a rodcar la larva en el pulnlon en las prime
ras 2 4 horas postcriorcs a la inoculaci6n intra%enosa del get-men
lfioT. 18. 13j, clitando dc este naoxlo la emigraci61l laacia las zones
cn las quc madura a adulto . ()fro cjcnlplo de rcaccioin organica
nacdiantc tabicacion del parasite cs cl granulomaa frcntc a csquis
tesonla a nivel hcpatico . Esta reaccio n CS una respuesta crimica
mediada por celulas trcnte a los antigcnos solublcs libcrados por
los hucc- es atrapados ; 1 nivcI l1epatico . l. os macrbtagos se acumu-
lan s- liberan facto> res fibrogcnicos, quc estinazrlan la forntacion dc
tcjido grululonlatoso v, cn ultimo ternlino, fibroso . _lunquc csta
reaccion puccie sec beneficiosa para el hucsped, y a quo protege al
1ligado dc las toxinas clue sccretan los huclos, tambien pucdc scr
una importante fucnte de tenomcnos patologicos, clue pucdc Ile-
gar a presocar alteracioncs hepaticas cstructurales y funcionalcs
irrcccrsiblcs . En auscncia dc celulas T no sc forman granulon1as
ni sc produce la subsiguicnte cncapsulaciim fibr6tica .
2 , 4, 8 y 12 Bias de la exposicion . Los lavados broncoalveolares y los
estudios de inmunocitoquimica ban demostrado clue el principal
componente de los infiltrados pulmonares son linfocitos CD4' . La
principal citocina producida por estas celulas es el IFN( y en el tejido
pulmonar completo se induce ARNm de IFN,,, to clue permite deducir
clue la respuesta protectora es de tipo TH1 . (Por gentileza del
Dr. Lesley S my thies con autorizacion de Parasite Immunol 1996;
18: 359-369 . )
Inmunidad frente a los protozoon y los helmintos
Los mecanismos clue sc actinan dcpcndcn dc la zona anato
micayucOCttPC CI parasito, comer Cl intestino 1 1 ) . cj . , 7i-irhlrristr-i-
clnrra ) o los tcjidos (p. cj . , Onchortrca volrulus) , \ dc la fast dcl
ciclo \ - ital cn qucsc cncucutrc a p. ej . , lars as dc csquistosonta en
los pulnaoncs V helmintos adultos en las \ cnas) .
Las celulas TH sonesenciales para la elimination
de los helmintos intestinales
Sc ha co~mprohado cycrinacnttlnacntc yucIon electors tic has cc
lulas'1 'ta2 soninaporrtantcs cn la,, intcccioncs intcstinalcs por hcl
naintos. Por ejcnaplo, lors rat(rncs, yucnormalnacntc son rcsistcn-
tes trcntc a ]as intcccioncs por parts do los triCOCCfalos merinos,
desarrollan tumintcccion pcrsistentc cuando sc ncutraliza la cito-
circa I1 _ 4f unacitocina Ti1 2 ~ . Por cl contrario, los stones scnsi-
blcs expulsan los ltucsos cuando sc proartuexe la actjsidad dc
IIAnaediantc la administracio n dc anticuerpos neutralizantcs
ti -cntca Il~N-, . Dc la nusnaa t<rrnaa, la adrninistracion dc f1 . -1 2 a ra-
tas infcctacias rccicntcnacntc concl laelnainto intestinal N. hrasi-
licnsis cstinaula la Producci() n dc IFN,v, con to qucsc rctrasa la
expulsion
de los parasitos. IL-1 2 actua inhihiendo la production
do las citocinas'1 - tt2, cspecialnacntc IL-4 c IL-5, por to yucinhi-
bc la produtcjon do It l- : la hipcrtrofia dc los m;tstocitos intcsti-
nalcs, funUOnCS do II=4, asi como cl dcsarrollo dc la cosinofilia,
quccs uno dc los ctcctos yucprovoca IL-5.
Fn el proccso dc expulsiina dc los helmintos intcrvicncn loss
mastocitos (ic la mucosa quc inducen las tclulas'I actiVadas por
Cl antigcno. Sun productos estimulan la actisiclad tic orros pro
cesos ctcctorcs, intcraccionan conlos cosinofilos \ acclcran la ex-
pulsion dc los parasitos !/iq. IsY. 1 4j . Los grinulos citoplasna;iticos
de los mastocitos conticncn dixersos mediadores sintetizados prc-
Fig. 1 8. 1 4. La expulsion de algunos
nematodos intestinales se produce
espontaneamente a las pocas semanas de
la infection primaria. Parece clue esta
expulsion se produce on dos Eases, y clue
se consigue mediante unacombination de
mecanismos dependientes e
independientes de celulas T. 1 ) Las celulas T
(principalmente TH2) responden a los Ag
parasitarios e inducen a) la sintesis de Ab
por parte de las celulas Bclue han
proliferado previamente como respuesta a
IL-4e IL-5; b) la proliferation de los
mastocitos de la mucosa, como respuesta
a IL-3 , IL-4, IL-9 e IL-1 0, y c) la hiperplasia
de las celulas caliciformes del epitelio
intestinal, clue secretan moco. Los
helmintos sondanados por la action
coordinada de los Ab y los productos de
los mastocitos sensibilizados por las IgE,
clue se desgranulan tras establecer
contacto conel Ag y liberan histamina,
mediador clue aumentala permeabilidad
del epitelio intestinal . Estos procesos no
sonsuficientes para eliminar los
helmintos. 2) Los macrofagos secretan
moleculas inflamatorias inespecificas
como TNF e IL-1 , clue colaboran en la
induction de la proliferation de las celulas
caliciformes e incrementan la production
de moco. Este moco recubre a los
parasitos y provoca su expulsion. El
ntimero de celulas caliciformes en el
epitelio del yeyuno y la secretion de moco
aumentan de forma directamente
proportional a la cantidadtotal de
luz
intestinal
Procesos implicados en la expulsion de nematodos intestinales
lesiones metabolicas
parasitos presente . Las celulas Tefectoras
especificas de Ag songeneradas en las
primeras fases de la infection, yel paso
clue limita la velocidad de la reaction es el
inicio del ataque por parte de los Ab. La
siamcntc (\ . cap. 23 i . l: urahicn constitu) cn tuna tuentc dc tnuchas
citocinas difcrentes, cture I ;as yucSC cncucntran II . -3 , IIA, Ghl-
C . SF y I'Nh(, asi como de unaprotcasa . Prosocan modificacio-
nes tic la pernacabilidad intestinal \ la descanaacion del epitelio, to
clue tambicn puccic scr util para cxpulsar At unos prottovours pa
rdsitos. Eli ]as intcccioncs intcstinalcs pcrr ncmatoclos las cclulas
caliciformes rccubren con moco a los Itehnintos justo antes tic su
expulsion. Sc sabc quccsta respuesta es especifica, porcluc solo se
prociucc cn aninaalcs inrnunizados . La nnrdificaci(in dc la pcr-
nacabilidad tic la mucosa inducida por los mediadorcs libcrados
pcrr I(> s n) aistocit(rs hernaite yucCl conaplcnacnto \ l0S anticuerpos
scricos scan secrctados haci;t la luz intestinal . Fs posiblc quccs-
tos nacdiadorcs tambicn cjcrzan algirn ctccto sobrc la rantsculatura
lira intestinal (IUC flCllitC Ia expulsion dcl parasitos naccliantc mo-
cimicnt(n pcri,r,iltic() s-
Los parasitos inducen la production inespecifica
y especifica de anticuerpos
t: n CI curs() tic nauCIMs intcccioncs I, ,ar ;ISIUarias NC isrodutc una
III lrcr -~. unnr,t"-l() bulincmia inespecifica, debida probablemente a
sustanci;as libcradas pcrr los parasitos clue actuan como naitogenos
do [as cclulas 1 1 . Las concentracioncs totalcs tic innaunoglobuli-
nas sonaltas: cn la tripanosonaiasis N cn cl paludisnao sc clcxan las
cic 1 ;. : 1 1 , naicntras quc las dc IgG for laaCCn cn CI Iriluclisnao N cn
la Icishnaaniasis sisccral . I ainaportancia rclatica dc las rcspucstas
dcpcndicntcs c indcpcndicntcs dc anticuerpos es ditcrente segun
cl tipo dc infcccicin
(. tilt. 1 8. 1 . 5) . Fn la tzirtra 1 8. 1 6 sc mucstra
un resunacn dc los mecanismos yucutilizan Ion anticuerpos es-
pccificos para controlar ]as intcccioncs parasitarias, yuc son Ion
sit;uicntcs:
I

procesos especificos

1 'p,1

procesos inflamatorios
dependientes de celulas T

inespecificos;
p. ej . , TNF, IL-1
epitelio
intestinal
helminto danado
estimulacion de la
proliferationde
celulas caliciformes
aumento
de la secretion
` de moco . - expulsion
m
importancia relativa de todos estos
mecanismos depende del tipo de
nematodo implicado.
Importancia relativa de las respuestas dependientes e independientes de anticuerpos en las infecciones por protozoon
T. brucei,
libre en sangre
Plasmodium,
interior de los
eritrocitos
parasito
mecanismo
efecto
parasito yhabitat
40
esporozoitos de Plasmodium,
helmintos intestinales,
tripanosomas
proteina
del complemento
lesiones directas o lisis
mediada por el complemento
dependiente de anticuerpos
importancia mecanismo
lisis pot parte del
complemento, que tambien
los opsoniza para la
fagocitosis
bloqueo de la invasion,
opsonizacion para la
fagocitosis
control de la diseminacion
en la fase aguda de la
infection, sensibilizacion
para la CMCDA
control de la diseminacion
Fig. 18. 15. En esta tabla se compara la importancia relativa de las
don respuestas inmunitarias, los mecanismos que intervienen en
las mismas y, en el caso de los Ab, los sistemas de que dispone el
parasito para eludir sus efectos. Los Ab son un componente
esencial de la respuesta inmunitaria frente a los parasitos que
viven en el torrente circulatorio, como los tripanosomas africanos
ylos parasitos paludicos, mientras que la inmunidadcelular es
manactiva frente a los parasitos tisulares, como Leishmania.
Los Ab pueden danar directamente a los parasitos, promover su
fagocitosis, activar el complementoo impedir su entrada en celulas
no infectadas del huesped, limitandode esa forma su
Mecanismos mediante los quecontrolan algunas infecciones parasitarias los anticuerpos especificos
esporozoitos ymerozoitos de
Plasmodium, Trypanosoma
cruzi, Toxoplasma gondii
impide la diseminacion
mediante la neutralization del
punto de union, impide la fuga
de la vacuola lisosomal,
impide la inhibition de la
fusion lisosomal
Fig. 18. 16. 1) Daho directo. Los Ab activan la via clasica del
complemento, provocando lesiones en la membrana del
parasite e incrementando su susceptibilidad frente a otros
mediadores .
2) Neutralization. Los parasitos como Plasmodium spp. se
diseminana otras celulas mediante la union a receptores
especificos; el bloqueo de los puntos de union del merozoito con Ab
impide su uniona los receptores de la superficie eritrocitaria, porto
que interrumpe el proceso de multiplicacidn.
Las celulas Tson esenciales para desarrollar la inmunidad
diseminacion. Una vez que el parasito penetra en las celulas queda
a salvo de los efectos de los Ab . Tanto Trypanosoma cruzicomo
Leishmania son sensibles a los metabolitos del oxigeno que se
liberan en el estallido respiratorio de los macrofagos, asicomo
frente al oxido nitrico. El tratamiento de los macrofagos con
citocinas aumenta la liberation de estos productos yreduce la
penetracidn yla supervivencia de los parasitos. Los parasitos
paludicos pueden ser destruidos por sustancias secretadas por los
macrdfagos activacos, como el perdxido de hidrogeno yotros
factores citotoxicos, incluso cuando se encuentran en el interior de
los eritrocitos.
3
Plasmodium,
tripanosomas
estimulacion de
la fagocitosis
4
esquistosomas,
Trichinella spiralis,
larvas de filarias
larva del helminto
citotoxicidad mediada
por celulas y
dependiente de
anticuerpos (CMCDA)
3) Estimulaci6n de la fagocitosis. El componente C3b del
complementodepositado sobre la membrana del parasito to
opsoniza yfacilita su fagocitosis porparte de las celulas poseedoras
de receptores de C3b (p. ej . , los macrofagos) . Los macrofagos
tambien poseen receptores de Fc.
4) Los eosinofilos, los neutrofilos, las plaquetas ylos macrofagos
presentan propiedades citotoxicas frente a algunos parasitos
cuando estos se encuentran recubiertos de Ab (CMCDA). Esta
reaction se ve potenciada en presenca de complemento.
sistemas de
evasion
independiente
importancia
de anticuerpos
mecanismo
variacion
antigenica
intracelular;
fase hepatica citocinas
variacion
antigenica
fase sanguinea activacion de los
macrofagos
activacion de los
intracelular (fase
macrofagos
cronica)
mediante IFNt y
TNFa; destruction
mediante NOy
intracelular ++++
metabolitos del
oxigeno
I . ( ) s anticuerpo) , pucdrn actuar dircctantenic s obre I os proto-
zoos t danarlos , ,a s ea por s i u) lo) s o) mcdiantc la activation
del complcntcnto ( kl. 18. 1 . -' ) .
Los 1nticucrpo) s pucdrn ncutralizar directamcnte . t un par . is i-
to) impidiendo s u union a 11s cdulas no intectadas del hucs -
pcd, coma) ocurrc cn cl cas o do Plas modium ,pp . , cuyos mc-
rozojtos penetran en I os critrocitos ntCCliantc un receptor
es pecial : es ta penetration pucdc s et- inhibida mcdiantc anti
cucrpos es pecificos ( fry . 18. 18' ) . Los anticuct -pos tambirn puC
den impedir 11 dis cminaci( m del paris ito, CUI I te ocurre, pun'
ciemplo, cn la fas c aguda do la infcccion por 7 : cruzi .
I A) s ;ulticucrPOS pucdrn cs tin) ular la fagocitos is por parts do
.
, . lo, nlltreflg( ) , . 1. . t t,t L,ellll,l, t, dlln nl,t I nten 1 Cn l I e,lW
do: complcntettto . Es tos efcctos cs tin mcdiados por los rcccp
[ewes de Fc ~ ' C3 de I os macroitagos , CUMnt1111CI " e pucdc' 1u
mentor c( ) nt( ) cons ccucncia do la icti\aci( ) n do: es tas cclulas .
I . ( ) , anticuerpos tambicn intcr) iencn en la, rcaccioncs do: ci-
totoxicidad mcdiada po) r cclulas \- depcndicntc do anticucr-
po) s , coo las quc s o: proxiuccn cn las intcccioncs por 7 : cruzi,
7 : s piralis , S. nmns oni ) ' fillrias . I -is Milk,, citoto) xicts cone) l( ) ,
ntacrofagos , I os ncutrofilos \ los cos in( Ailon ,e adhicrcn : t I os
hclmintos rccubicrtos prcrjanacntc do: anticuerpos mcdiantc
s us rcccptores de Fc v ( ' 3, v I lcvan a Cabo un proccs o do: cxo-
citos is s obre la utperficic del paris ito .
LO, di,tintos is otipos do anticucrI ) os pucdrn dar lugar a efcctos
difcremes . ( : omo s c ha indicado antcriormcme, 11s I gF. c,pccifi-
c,ts dcl paras ite) do: I os individue, inlectadv) , con c,Cluis rr) ,onnls
u) nficrcn rcs is toncia a 1,1 intcccio) n, oxis tiend( ) un1 relacii n in-
ccrs a cntrc la concentrlciein s anguinca do: dichas I gF c 1,1 prc) I m-
bilidad do: rvinfcccio) n . Parece Clue I gG4 bloquca los etccto) s de las
I gF ; la reinfeccioin CS mas probable en l( ) s nines , ell N ) s Clue
las conccntracioncs do: I , G4 mm I nas clccldas . Se crcc Clue hard
quc s e dcs arr( ) I lc 11 inmunidad c, neces lri1 1111 . 1 C011111LM16611 ell
I rmunidad frente a los protozoos y los helmintos
Fig. 18. 17 . Efecto directo de los anticuerpos
es pecificos s obre los es porozoitos de los paras ites
paludicos . En es tas microfotografias electronicas de barrido s e
obs erva un es porozoito de Plas modium berghei, agente caus al
del paludis mo murino, antes ( 1) y des puds ( 2 ) de s er incubado
en s uero inmune . La s uperficie del es porozoito res ulta danada
por los Ab, Clue perturban la membrana externa e inducen la
perdida de liquidos . Los Ab es pecificos ejercen un efecto
protector frente a la infection per Plas modium s pp . en varias
fas es extracelulares de s u ciclo vital . Los Ab implicados s on
es pecificos de coda fas e . ( Per gentileza del
Dr . R. N us s enzweig. )
trc 1-G4 c I gE, quo: s e produce al it a, anzando 11 cdad, las nt,ixi-
m,ts tas as de inlcxcion s e obs crvan cntre lo ,, 10 s
.
I os 14 anus de
clod, nu) mcnto cn Clue la concrntracion do: lVG4 cs mas clcvada .
En mochas intccrioncs no CS f: icil di,tinguir las rcs pucs tas do
tipo cclular do: l . ts do tip( ) humoral, quo: ambas act6an de fbr-
nrt coordinada en la lucha contra cl paras ite . Es to queda refle
jado) en la riijara 18. 19 , en la Clue s o eltumeran las rcacciones
inmunitanas quo: s o l) UCLI cn producir frente a las 11n - 1s do es -
quis tos oma .
MECAN I SMOS DE EVASI ON
Para quo: una intcccioin paras itaria tenga exito es impres cindihlc
Clue I os paras ites cluds n, 11 menus parcialmcmc, I os efcctos do: 11s
rcs pucs tas inntunitari 1s del I tatis ped, I os paras ites ban des arro
I lado muclm, li) rmas do cons cguirlo . Has dlgunW Clue I legan a
utilizar las cclul : u n101CCtI l,ts dcl s is tcma inmunitario del huc,-
ped plra s u propio prmcclu) : 1xis hmania, al utilizar I os rccep-
tores del complcmento para penetrar en I os macr( ) tagos , intpide
quc SC inicio Cl e,rtllido res piratorl -io V evitd la des trucci( r) n indu-
cida por I os productos toxicos Clue s e producer en Cl mis mo .
Pes o . tl I mpel protector Clue des cmpena en la, rcs pucs tas ti-cn-
to a machos paras ites , cl T\F( j. del hue,pcd cs timula 11 produc-
cioin do hucvos por parts do I os eientplarcs adultos de S. nutnco-
ni, micntras Clue 7 : brucci utiliza cl I F\7 conto factor de
crccinticnto .
Los paras ites pueden res is tir los efcctos
des tructivos del complemento
En cl cam) do Lcis hmauia cud rcs t,tcncia c . ri ro) rrcLicio) nada con
s it ) irulcncia . 1. . trnpica, Clue CS do,truida colt Luilidad por Cl
contlplcmcnto, prm-oca I cs ionc, cut. incas k) talizada, \ autolimi-
Efectos de los anticuerpos s obre los paras ites pallidicos
paras ites /
mm,
( . 103)
12
4
n
trr- fo " rntns
crecimiento
de los paras itos ,' H,
rpm
( x10 I
4 8 12

0 8 16 2 4
dias

horas de cultivo
Fig. 18. 18. 1) La trans ferencia de ;r-globulina de adultos
inmunizados a un nine infectado con Plas modium falciparum
provoco una brus ca reduction de la paras iternia . Los anticuerpos
es pecificos actuan s obre la fas e de merozoito del ciclo vital del
paras ite, impidiendo la iniciacion de nuevos ciclos de
multiplication en la s angre . El des arrollo de gametocitos a partir
de las formas intracelulares preexis tentes no s e ve afectado .
2 ) La pres encia de s uero inmune interrumpe el aumento del
numcro de paras ites en un cultivo de P. knowles i ( un paras ite
paludico de los monos ) , s egun la velocidad de incorporation de
3H-leucina . La multiplication queda interrumpida en la fas e
inmediatamente pos terior a la ruptura del es quizonte, al impedir a
I os merozoitos liberados infectar nuevos eritrocitos . La actividad
inhibidora del s uero inmune puede s er reducida mediante la
abs orcion previa de los anticuerpos es pecificos con es quizontes
libres .
Was, mientras qucL. douoraui,quc cs dicz \-cccs man rcsistcn-
te frcntc al conl pl emento,sc disemina por l as s-isccras s- da l ugar
a unaenl irmedad quc mochas srces resul ta fatal .
Losmccanismosquc utifzan l osparasitospara resistir I(^ cfcc-
tosdc] compl entcnto sondis'crsos. Lacuhicrta superficial Lie l ipo-
fbstogl icano do L. majoractin a cl compl cmcnto, pcro a continua-
cicS n cl conl pl ejosc dcsprcndc, porto quccl panisito cs ita l a l isis .
Los tripomastigotcs do 'l : rrrrzi posccn una gl ucoproteina do su-
perficie con una actin- idad parecida a l a dcl factor acdcrador de l a
degradacitin (DAF), quc 161143 IaS rcaccioncs cjcl ctaI1l )1cnIento
i;1 . cap. 4 ~ . Larcsistencia qucN an IdquiricndOl as csquistostnnul as
anticuerpos
IgG IgE
Posibl es respuestas efectorasfrente a l as esquistos6mul as
Fig. 18. 20. Toxopl asma gondii. Los
parasitos vivosrecubiertoscon l aminina del
huesped penetran activamente en l as
cel ul asdentro de unavacuol a unidaal a
membrana,tras unirse a un miembro de l a
famil ia de receptoresde l asintegrinasque
aparece en l a superficie de l os macrofagos.
Como estasvacuol as no se fusionan con l os
l isosomas, de estaformael uden el ataque
enzimatico. S in embargo, l os parasitos
muertos son ingeridos mediante fagocitosis
normal (por interaccion con l osreceptores
de Fc del macrofago, cuando l os parasitos
estan recubiertos de Ab) y quedan
confinados en un fagosoma quesi que se
fusiona con l os l isosomas, siendo
destruidos por l asenzimasque contienen
estosul timos.
Trypanosomacruzi. La supervivencia
de estos parasitos depende de su gradode
desarrol l o; l ostripomastigotes escapan del
fagosomayse mul tipl ican en el citopl asma,
mientras que l os epimastigotes no son
capaces de escapar y son destruidos. La
cantidad de parasitos quese encuentran en
el citopl asmase reduce cuando l os
macrdfagos estan activados.
ail tir;~ nnsparasitarios
Toxopl asmagondii
1 . parasito muerto en el
interior de un
fagosoma; fusion con
l os l isosomas
2. parasito vivo en
un endosoma; ausencia
de fusion con l os
l isosomas
Leishmaniaspp. Estos parasitos se
mul tipl ican en el interior del fagosoma y
poseen una proteasa de superficie que
impide su digestion. Con macrofagos
Mecanismosde evasion
al it madul ando csta rcl acionada ion l a progrcsis'a aparicion do
unamo Iccul a do superficie qucttmhicn sc ptrccc : 11 DAF.
Losparasitos intracel ul ares evitan ser destruidos
de diversas formas
Los 1~ ,1r,isil ~ ~ s dur Been CI'. CI intcritn- dc h)s m. tcn~ tat;l ~ s 11 . 111 do
sarr"11ad11 diccrsossistcntts part csitar ser destruidos p1~ r 1os me
tahol itos dcl osigcno s
.
l as enzimas l iul somal cs iti?s. 18. 21) c
18. ?1). 1' goudii pcnctraen l os macrofagos mcdiantc U11 . 1
\ r l l no
l agocitica 18. 21), asi csita quc S C dCS Cncadcnccl estal l idcl
rcspiratorio; Leishmanin hcnetraunicndol sc a Ion receptores del
Fig. 18. 19. En este diagrama se
muestran l os diversos mecanismos
efectores que se conocen quedanan a
l os esquistosomasin vitro. El
compl emento dana a l os hel mintos por
si sol o (1) o en col aboracion con Ab 12).
Las cel ul asTO pueden actuar
directamente inhibiendo el crecimiento
de l as l arvas en l os pul mones (3). El
anticuerpo sensibil iza a l os neutrofil os(4),
a l os macrofagos (5), a l as pl aquetas (6)
y a l os eosinofil os (7) para l a
citotoxicidad por cel ul as mediadapor
anticuerpos. Probabl emente l os
neutrofil os y l os macrofagos l iberan
metabol itos toxicos del oxigenoy del
nitrogeno, mientras que l os eosinofil os
provocan l esiones en el tegumento del
parasito mediante l a l iberacion de l a
proteina basica principal . La respuesta
se ve potenciada por l as citocinas(p. ej. ,
TNFO. LosAb IgE son importantes tanto
para sensibil izar a l oseosinofil oscomo a
l os mastocitos l ocal es, l iberando estos
ul timos diversos mediadores entre l os
cl ue se encuentran al gunosactivadores
de l oseosinofil os.
Losdiferentes sistemas mediante l os que l osprotozoosque se mul tipl ican
en l os macrofagos consiguen evitar ser digeridospor l as enzimasl isosomal es
Trypanosomacruzi

Leishmania
1 . parasito destruido
en el interior del
fagosoma tras l a fusion
con Ins l isosomas
2. el parasito escapadel
fagosoma y se
mul tipl ica l ibremente en
el citopl asma
1 . l os parasitosresisten
l as enzimasl isosomal es
yse dividen en el
interior
del fagosoma
activados previamente se reduce el ntimero
de parasitosque consiguen penetrar en l a
cel ul a y l a supervivencia de l os que to
l ogran.
Inmunidad frente a los protozoos y los helmintos
c(mtplentento, con to quc logra cl naisnao obictiso . Adcnaas,
Leishmania spp . poscc cnzimas clue inhibcn cl cstallido rcspira-
t(n-io, supcr('>sido dismutasa yuCIc prorcgc frcntc a los radicalcs
de oxigcno. Sc pucdc demostrar clue la vacuola cn la quc sohrc-
vis-cn las lxishrnanias cs do naturaleza lisos(imica (tier. 18. 22),
pero los parasitos half des: u-roll : ai(> mccanismos que Ics protegxn
trcntc a los atayucs cnrimaticos. l . a Cubicrta Lie lipof(rsfogl1Cano
{ LI'(iI yucdcpura los metabolitos del oxigcno a, protege a Ios or-
ganisntos kctac alos ;atayucs enzimaticos. Tambicn 1IOSCC Una
glUC(~protcina, Gp63 f/iq. 18. ?3), yuc inhibc las cnzinaas dc los
lis(rsomas dc los naacrotagos. Adenads, Lcislrenania spp. pucdc rc
Fig. 18. 21. Microfotografia electronica de la invasion de
unacelula huespedpor Toxoplasma gondii. Durante la
invasionel parasito forma una union estrechaconla membrana de
la celula huesped (flecha) y modifica el fagosoma recien formado
para impedir la consiguiente fusion del lisosoma. (Por gentileza del
la Dra. Judith Smith. )
Fig. 18. 22. La vacuolade Leishmania es de naturaleza
lisosomica. 1) Inmunofluorescencia de macrofagos murinos
infectados por Leishmania mexicanatenidos conon anticuerpo
frente atubulina marcado conrodamina para demostrar el
parasito (tenido rojo,iamarillo) y on anticuerpo monoclonal que
reacciona conel marcador endosomicoilisosomico tardio
(LAMP-1) marcado confluoresceina (tenido en verde) .
2) Microfotografia electronica de un macrofago murino infectado
por Leishmania mexicana tenido conanticuerpo anti-catepsina D
marcado con oro, que demuestra la proteinasa aspartica
lisosomal en la vacuola de Leishmania. (Por gentileza del
Dr. David Russell . )
primir la expresion dc I as ntolecu[ . IS( 'I'I I dc Clasc 11 en Irrs m;a-
crotagos a los (life parasita, rcducicndo
Sir
Capacidad para Csti-
rrtttlar a ]as Cclulas 1't i . I'csc a todo, cstos mccanismos dc crasi(in
no sontan cfiCaCCS Cuando los Ituespcdcs cstan innttuaizados.
Los parasitos extracelulares se pueden disfrazar
1J)s I " ardsit(" yuc s()n cttscCp611ICS a I()s : ulticuCrp(n C`I)CCtficos
Itut (1C~arn(Iladc~ ditcrcntCS ~uuntas h. tr : t Ccit ;u sus CtccL((s . Los
tripanosonias ati-icanos cxpcrinacntan cl Icnonacno dc satiation
antigcnica: la nao1CCUla de la quc cshi C(tmpuesta Sit cubicrta ex-
terna, la gluC(pr(ateina s ariable dc superficie (VSG, del inglis ra-
riah(csurfitccghcop) ,uteinl, se nuxiifica s protcgc a la membrana
supCrtiCial subsaCCntC Lie los atayucs Lie los mccanismos dc
dctcnsa dcl huesped. (: ada generation Lie parasitos cs antigcni-
cantcntc ditercntc a has antcricn- cs (Airs. 18. ?-1 s 18. ?S) . Algunos
Dos antigenos de superficie de Leishmania
1

proteina Gp633

lipofosfoglicano

2
P)
ii - .
,T

u 'a

. , ,w 1
Fig. 18. 23. Representation esquematica de dos antigenos de
superficie de Leishmaniaamarrados a la membrana mediante
sus colas de fosfatidilinositol (colas GPI) .
1) Este antigeno proteico, gp63, es una proteasa. La de
L. mexicana se one al complemento, con la colaboracion del
lipofosfoglicano (LPG). Esto permite al promastigote penetrar en
el macrofago uniendose a los receptores de C3.
2) Este antigeno fosfolipidico es un lipofosfoglicano que confiere
resistencia frente a la lisis mediada por el complemento.
El de L . major se une a C3b, el tercer componente del
complemento, permitiendo al promastigote penetrar tras unirse
al receptor del complemento CR1. Los anticuerpos frente a
ambos antigenos confieren protection frente a la leishmaniasis
cutanea murina.
Observese que muchas de las proteinas de las cubiertas de los
parasitos, como la glucoproteina variable de superficie (VSG) de
T. brucei, se encuentran unidas a la superficie de la membrana
mediante unacola GPI.
Fig . 18. 24. Variaciones antigenicas en los tripanosomas. El
marcajemediante inmunofluorescencia de lostripanosomas con
un anticuerpo monoclonal especifico para el antigeno de tipo
variable (1) . En la imagen2 se observa el mismocameoon el que
los nucleos y cinetoplastos se has tenido con el colorante que se
use al ADN. Solo algunos parasitos expresan el antigeno variable
concreto, mientras que otros expresan otrostiposantigenicos.
(Par gentileza del Dr. Mike Turner. )
numero
de tripanosomas
1 " 10')/mm'
de sangre
15
10
5
semanas
n
V
U
2
titulo de i
anticuerpos
Fig . 18. 25. Las infecciones portripanosomas pueden persistir
durante meses, dando lugara oleadas sucesivasde parasitemia.
En el grafico 1 se muestran lasfluctuaciones de parasitemia en un
paciente con enfermedad del sueno. Aunque la infeccion fue
iniciada por un unicoparasito, en cada oleada aparece una
poblacion de parasitos antigenicamentediferente de las demas
(a, b, c, d) ; los Ab frente a cualquiera de las variantes de las oleadas
anteriores no confieren protection frente a la variante que aparece
en un oleada determinada. Existe una fuerte tendencia a que las
variantes aparezcan en el mismo orden en diferentes huespedes. La
variation no se produce en animales inmunodeprimidos les decir,
animales tratados de tal formaque queden privados de algunasde
susfunciones inmunitarias) .
Variation antigenica en lostripanosomas africanos
antigcnos dc los parasitos paludicos tambicn cxpcrimcntan %- a-
riaci6n antigenica.
()tros parasitos, coma los csquistosornas, recubren su super-
ficic con antigcnosLid Itucspcd, dc tal tbrma quc cstc ultimo no
cs capaz dc distinguirlos dc: sus propi(>s tcjidos. Las esquistosti-
ntulas cultisadas en un medio yuc c(~ntenga sucro humano\ cri-
trocit(~s pucdcn adyuirir molcculas dc supcrficie quc c(mticncn
los (lcterminantcs A, 11 y Hdo los grup(rs sanguucos. lambien
pucdcn adyuirir molcculas ( ; p1 L Sin embargo, las esyuistos(')-
mulas culticadas ell un medio cxcnto de molcculas del hucspcd
tambien pucdcn dcsarrollar resistcncia frcntc ,t I()s anticucrpos y
cl complcmento, conu> sc ha ntencionado anteriormente.
Algunos parasitos extracelulares se esconden
para evitar los mecanismos inmunitarios
de defensa
~I~nna, ('vhccics (lc hr(rim[(((w )~ . cj , Lr! ; rrtr; rri!',
1li~fu ; 'v' . fr'iTS v W
hclmint(rs
ih
. cj . , I. spiralisY tin- nrut yujstcs I , rotcrt(xcti, mientras
yuc los cjcmplarcs adultos de l) . volrfdus quc parasitan la picl in-
duces ht t6rtnacion do n(idulos de colagcno por parteLid Itucsped,
yuclosr(rdcan y
.
protcgcn. Losncmatodos intcstinalcs \ ]as tcnias
se encucntran a sako de muchos dc los sistcmas (1c (lefcnsa del
111rcshc(I scncillamcntc I,(Wyuc Nc cn: ucittnui cn Cl intcstin() .
Algunos parasitos extracelulares son capaces
de resistir los ataques del sistema inmunitario
Entry I(n har. isit((s cxistcn numcrW()s cjcmplos dc cstratcgas
scnAlas dc (lctcnsa, I,asadas simplcnicntc cn la proteccion tisica:
I()s ncnratodos posccn una grucsa cuticula cxtracclular yuc los
infeccion par la
mosca tsetse
3
proportion
relativa
de variantes
( o)
100
50
0
Mecanismos de evasion
tripanosomas,/
ml de sangre
I- :
I 106
4 6 8 10
dias despuesde la infeccion
En el 2se muestra la production de Ab frente a Trypanosoma brucei
en funcion del tiempo por partede un conejo que habia sufrido una
picadura de una mosca tsetse. Los Ab frente acads una de las
variantes sucesivas se produces al poco tiempo de la aparicion de la
nuevavariante, yalcanzan rapidamente unaconcentration maxima
estable. La presencia de estos Ab induce la variation antigenica del
parasito .
En el 3se muestra la cinetica de un ciclo de variation antigenica. Se
infecto a una rata con una poblacion homogenea de una variante (a)
de T. brucei. La segunda oleada de parasitemia se produceal
aparecer la nueva variante (b), quese convierte en la predominante.
Inmunidad frente a los protozoos y los helmintos
Fig. 18. 26. Microfotografia electronica de una larva infecciosa de
Toxocaracanis, en la que se muestra la cubierta de superficie (Sc)
unidaconferritina cationizada (CF) por encima de la
epicuticula (Ep) . Las larvas se fijaron con glutaraldehido y tetroxido
de osmio antes de su procesamiento para la microfotografia
electronica. (Por gentileza del Profesor Rick Maizels con
autorizacion de ExpParasitol 1992;75:72-86. )
Interferencias que provocan los Ag libres secretados por protozoos o helmintos en las respuestas inmunitarias del huesped
antigenos liberates per el parasite

4
3. induction de tolerancia

4.
en las celulas T y B
1. bloqueo de

2. bloqueo de las
los anticuerpos

celulas efectoras
CCILJI,l aseSlrla
(CMCDAi
agotamiento bloqueo elimination
clonal

de las

clonal
celulas
productoras
de
anticuerpo
Fig. 18. 27. Los antigenos fibres pueden:
1) Combinarse con anticuerpos y evitar que estos alcancen a los
parasitos. Se tree que la glucoproteina variable de superficie de
Trypanosoma bruceiy los antigenos solubles tie Plasmodium
falciparum, que tambien son polimorficos y contienen secuencias
repetidas de aminoacidos, actuancomo cortinas de humo o
senuelos .
2) Bloquear a las celulas efectoras, ya sea directamente o en
forma de inmunocomplejos. Per ejemplo, los complejos
circulantes son capaces de inhibir los efectos de las celulas
citotoxicas activadas frente a Schistosoma mansoni.
3) Inducir la tolerancia de las celulas T o B, probablemente
mediante el bloqueo de las celulas productoras de anticuerpo o
protcge fi-eme a Las agresioncs toxicas (_ fi,7 . 18. 26) ; Cl tegurrtenta
de los csquistosomas se engrosa durautc cl proceso de n)adura
cion, proporcionando una protcccion parccida; la Cubicrta su-
pcrficial do muchos ncmatodos sc puedc dcsprender dcspucs dcl
Aayuc innumitario; las tenit, impidcn cl ataquc actis- amente me
diante la sccreci()n de tin inhibidor de la elastasa, que anulaSit ca-
pacidad para atracr ncutr()fil()s .
Muchos helmintos parasitos bandcsarrollado ntetodos para
rcsistir cl estallido rcspiratorio . Por ejemplo, Cuando las filarias
SC enCUCntran en los \asos linf. iticos sccrctan unaglutation per
oxidasa do superficie, los csquistosontas posecn glutation
S-transtcrasas do superficie N Ourborcrra sccrcta supcr()xido dis-
mutasa. :1lgunos ncm:uodos c trematodos handcsarrollado tin
clcgante sistema para inacti\-ar los anticuerpos, ntcdiante la se-
crcci(in de proteasas +IC cscindCn las innrunoglobulinas scpa-
rando cl fi- agrncnto FC .
La mayoria de los parasitos interfieren
en las respuestas inmunitarias
1. . 1 ill nt(utosuPrcsi(in CS una dr lay c,u- . (rtrrutiC. u Lllli\CrN alcS dc 1,1s
infecciones parasitarias i;fiq. 18. 3. -), t- atectt tanto a l :ts respuestas
activation policlonal (distraction

5. inhibition
del sistema inmunitario)

de la respuesta
receptor de

inflamatoria
~to-enos

'
/-~~--,

macrofago

- " Iul~. T
activado supresora
artiwc;cn

fi, z~
. 11 .

. FL
B!f
prostaglandinas IL-10, V TGFj3
mediante la eliminationde los linfocitos especificos de antigenos
maduros en
tin
proceso de agotamiento clonal .
4) Provocar la activation policlonal . La mayoria de los productos
parasitarios se comportan como mitogenos frente a las celulas B
o T, to que da lugar a las alias concentraciones sericas de IgM
(e IgG) inespecifica que se suelen observar en las infecciones
parasitarias . Cuando esta activation es prolongada se pueden
Ilegar a producir anomahas de las celulas B, el agotamiento de los
linfocitos Bespecificos de antigenos y la consecuente
inmunodepresion.
5) Activar las celulas T, especialmente [as TH2, los macrofagos o
ambas, con liberation de moleculas inmunosupresoras .
huntoralcs conno a ] as celulares . Aunclue algunos parasitos puedcn
prototcar anontalias dc I as celulas o tcjidos lintoidcs de una forma
directa (p . cj . , las lar\as rccicn nacidas dc T. spiralis, clue secretan
Lilt factor soluble lintocitoteixicoj, gran parts de la supresionn suc-
le set dehicia a intcrterencias con cl hlncionarnicnto dc los ina
cr6tagos . La capacidad tlrncional dc cstas cclulas pucdc clucciar
desbordada por la Bran cantidad dc antigcno librc, to clue mu-
chos hchnintos sccrctan cnormes cantidadcs C I c polisacaridos N
glucocotnjugados quc intcrficren con cl proccsanticnto de los an-
tigcnos. Se I ta comprobado claraincnte quc I os ntacroifagos de
ratones infcctados con csquistosontts net son capaccs sic presen-
tar I os antigcnos coil cficacia . Dc la misma forma, la prcscnta-
cicin de antigcnos no es correcta en I os ratoncs intectados ion
tripanosontas atricanos, N - la sccrccioin do lI . -I sc cncuentra rc
ducida . En cl paludi, nto I os macr6tagos acumulan cl pigntcnto
hcntozoina, un producto do la dcgradaci6n dc la hcmoglobina
clue interficre ell nrtrchas do sus tirnciones . !xiuchos productos
parasitarios cstinttrhut la produccioin dc prostaglandinas v otras
MOI eculas suprcsoras por parts de I os macrotagos, quc asuntcn cl
control dc las rcacciones intlantatorias . Es notable cl hccho dc
clue las propias filarias y tcnias secretan prostaglandinas capaccs
dc suprimir las rcspucstas inflarnatorias .
La libcraci61 1 dc cnorntcs cantidadcs dc antigcnos parasitatios
solublcs pucdc pro \ocar anontalias dc hts rcspucstas del huesped
rncdiantc un proceso dcnorninado distracci6n inmunitaria . Asi, sc
crec clue I os antigcnos solublcs (antigcnos S o tcrmocstablcs i dc
I ' fdriparum saturan I os anticuerpcts circulantcs, constituv cndo
una acortina dc I Ttrnio quc intpidc clue dichos anticucrpos al
canccn [ as celulas parasitarias . Muchos dc los antigenos dc sir-
pcrficic clue se hbcran son forntas solublcs dc molcculas clue sc
cncucntran arnarradas a la supcrficic del parasito por una cola
GPI , corno la VSG dc T. brucei, cl LPG o -factor cxcrctado~, de
I xisbmania (/ ira. 1 8. ?3) r div crsos antigcnos dc supcrficic dc las
csquistos6rnulas . Estos antigcnos son liticrados por la icci()il dc
fostolipasas especificas dc fosfatidilinositol dc origen end6geno .
1 . 1 supresi6n especifica de antigeno tartnbicn es posible, resul-
tando atccttda la hipersensibilidad do fipo rctudado . Esta supresion
pucdc set sclectisa Vatcctar sctlantente a una de ] as subpoblaciones
dc cclulas T C ll4' , coil lot quc sc altcra el cduilibrio cntrc I on lin-
focitos' fH 1 t
.
T1 1 2 do forma bcneficiosa para cl parasito . En cl caso
de la I cishm: utiasis, cuando sc cultic an cclulas Tdc pacicntcs inlet
tados coil L. donorrani cn prcscilcia dc antigcnos cspccificos, ciichas
cclulas dcjan de secrctar I I . -2 c I FN 7. La producci6n dc 1 1 . -I y la
expresi6n dc rtnolcculas ( . PH LI c claw I I tanibicn sc s-c rcducida,
aurncntando por cl contrario la sccreci6n dc prostaglandin as . Estos
pacientes esolt1 6ctrra1 1 taxorabicnxntc tras un n-atanticnto coil I TN 7
asociado a antinionio pentatalentc . 1 )c la nusina fin- nta, cn la fila-
rtasis las celulas I ' H I no prolitcran corno respucsta a los antigcnos
especificos, auncluc las rcspucstas dc anticucrpos no resultan atcc-
radas . De hccho, I os p, tcirntcs infictadon con grancics cantidadcs dc
filarias o esquistirsrmtas pressman altas concentntcioncs dc I gG4,
clue bloquca las rcspucstas dctcnsitas mcciiadas por I gF. En la cs-
quistosomiasis I os anticucrlxOs I gr i c I t G2 frcntc a algunos I tidra-
tos etc carhono dc origen parasitario inhibcn las funciontcs cito
t6xicas dc I os granulocitos, \ Sit conccntracion prcscnta una
corrclacioin directa corn la susceptibilidad frcntc a la rcinteccion .
En algturts inteccioncs por protozoos, corno cl paludismo, la
trip;utosontiasis africana y la cntcrnicdad dc C hagas, se protducc
una cantidad insuficicntc de I L 2, otra citocina quc sccrctan I os
linfocitos T1 1 1 en talc dc proldcraci6n . Parccc quc ell I os ratones
infcctados ltor 7: cruZi un producto dcl parasito intcrficrc cn la
cxprcsioin del receptor dc I L-2, dc tal forma clue ] a ill\recci(' )tl dc
esta citocina induce la sintcsis del receptor, con lo clue sc recobra
la actitidad dc las cclulas T colaboradrtras, se sintctizan matorcs
cantictaclcs dc I , ' xl c I gG, se reduce la parasitcntia t
.
aurnenta C l
tieinpo dc supert- isencia .
61 1 la ligura 1 , S . 2Ssc 1 1 ttrcstra un rcsu1 1 ten kit algunos dc I os
ntecanisntots Lie ccasioin quc sC 1 1 , 1 1 1 ntencionadri .
C onsecuencias inmunopatologicas de las infecciones parasitarias
C ON SEC UEN C I AS I N MUN OPATOLOGI C AS
DE LAS I N FEC C I ON ES PARASI TARI AS
Adernas dc los efectos destructit os directos quc cjcrcen algunos
parasitos o sus productos sobre los tcjidos del huesped, en nn1 -
chas ocasioncs I : ts propias rcspucstas inntunitarias ticncn conse-
cucncias patol6gicas . I -: n cl paludismo, la tripanosonnasis africa
na v la I cisltmaniasis v isceral cl u1 ntento del nunicro y dc la
actn idad dc los macr6fagos y de los linfocitos en cl higado y cn
ci bazo pro\ oca un auntcnto del tarnano dc cstos 6rganos . Grail
parts dc I os fencimenos patoloigicos quc sc produccn ell la es-
quistosontiasis son dchidos a los granulornas dcpcndientes de ce-
lulas ' I ' clue SC forman alredcdor dc los I niev os del parasito cn cl
hit ado del huesped. Las cspcctacularcs lltcracio ilcs title sc otb-
scrsan en I os indiv iduos con clctantiasis son debidas probable-
n+cntc a rcspucstas inmunopatologicas frcntc a las filarias quc in
laden I os \ asps linfiticos . La torntaci61 1 dc inntunoccnrtplcjos c: s
Algunos de los mecanismos mediante los clue
los parasitos eluden las defensas del huesped
Fig . 1 8. 28. Resumen de los div ersos sistemas clue ban
desarrollado los parasitos para eludir los mecanismos de defensa
del huesped. DAF = factor acelerador de la degradation (del ingles
decay accelerating factor) (v . cap . 4) .
Try panosoma
cruzi
muchas
celulas
metabolitos del
02, N 0, enzimas
lisosomales
escapa hacia el
citoplasma,
ev itando la
digestion
inhibition del
metabolitos
estallido
del 0, N 0,
respiratorio e
Leishmania macrofagos
enzimas
inactiv ation de
lisosomales
los productos
del mismo, ev ita
la digestion
celulas
formation de
Trichinella intestino,
mieloides,
quistes
spiralis sangre,
anticucrpos +
musculares,
musculos
complemento
production de
DAF
Schistosoma piel, sangre, celulas
adquisicion de
antigcnos del
mansoni pulmones, mieloides,
huesped,
v ena porta anticucrpos +
bloqueo
complemento
mediante Ab,
Ag solublcs e
inmuno-
complejos,
antioxidantes
Wuchereria v asos
celulas gruesa cuticula
bancrofti linfaticos
mieloides, extracelular,
anticucrpos + antioxidantes
complemento
parasito habitat
principal
mecan . efector
del huesped
sistema de
ev asion
T F,
pa+oso, +a t rii~ntP ' I "1 1 , . r : . , t, + : rrneaC i~-
brucei sanguineo complemento antigenica
Plasmodium hepatocitos, anticuerpo intracelular,
spp . eritrocitos C D8' , citocinas v ariation
antigenica
Toxoplasma macrofagos metabolitos del
incapacidad para
iniciar la respuesta,
gondii 02, N 0, enzimas
inhibition de la
lisosomales
fusion de I os
lisosomas
Inmunidad frente a los protozoos y los helmintos
frecuentc; cstos sc pucden dcpo,sitar en los rir5ones, conto en cl
cast) del sindronte netrcitico dc la fiehre cuartana, o dal lugar a
otras altcracioncs patolcigicas . Poor cjcmplo, sc ban oietcctado in
III unoglohtdinas unidas a tcjidors cn lo ,, musculos dc ratoncs
infectador, coil tripanosomas africanos v en cl plcxo coroidco dc
stones coil paludisnio .
Las lgE yuc SC produccn en las intecciones por laelnaintoos
pucden pro\ ocar gras - es consecuencias enCl lurcspcd, dchitior a la
liberacioin dc los ntcdiaciorcs dc los mastocitos . 1 . a rotura dc tin
yuistc hidatidico pucdc provocar un shock anafilactico . En las
infcccioncs por 7 ir. vorar- a canis sc producen rcaccioncs dc tipo
asnaatico, clue tanabicn pucden aparcccr en la eosinofilia pulnto-
nar tropical en cl monaento en quc las filarias migran . 1 tra\'cs de
los pulnaottes .
Sc laan dctcctado autoanticucrpo>s trcnte a los eritrocitos, los
linfocitos Y cl A1 )N, yuc prohahlcnacntc sc produccn et)rno con-
sccucncia dc la actisaci61 1 policlonal ip . cj. , cn la tripanosonaiasis
y ell cl paludismo) . Los anticucrpos trcnte al parasito pucden
prcsentar rcaccioncs crttzadas con los tcjidos del lurcspcd. Por
cjcmplo, en la entermcdad dc Chagas pucden apareccr cardio-
miopatiacrcinice, csotagomcgalia y nacgacolon, dchido a los ctcc
tots urtoinnTttnitai- ios clue cjcrcen Ios anticuerpos trcnte a 7 ' Cra-
_i so,hrc los gangglios ncr\iosos . Dc la misnta tbrma, O. nolrrrlru,
Cl acente causal dc la cegucra del rio, POSee un antigeno yuc hre-
scnta rcacciones cruzacias conunaprotcina dc la retina.
Laproduccitin excesiva dc algunas citoiinas pucdc scr la call
sa de algunas de las manitestacio,nes dc 1 a entermcdad. Asi, la tic
bre, la anemia, la diarrea v las altcracioncs pulnaonarcs yuc Sc oh-
scr\' : ui
ell
cl paludismo ag,udo se parecen 1 1 auClto a los sintonaas do
la endotorxernia,

prohahlcnacntc tambicn cstan mediados pot

cl

I NFtx . 1 ; a notable caqucxia del ganado coil tripanosomiasis

tanthicn pucdc cstar nardiada [,or cl TNFa. Adcnms, los cfcctos
Ixuo>Iogico~s pucden
Set
- dcbidos a la combinaci61 1 de diacrsos mc-
canismos innurnitarios; por cjcmplo, sc tree yuc csto cs to quc
ocurre cn cl cast) dc la anemia propia tic] paludismo ( fio. 1 8. 29) .
Finalmentc, cs probable quc la innttutosupresitin inespecifi-
ca, yuc cs nun' ti- CCUCntC ell los indi% iduors Coil intcccicnacs para-
sitarias, sea la causa dc clue cstos pacicntcs scan cspecialmentc
susccptihles a la% intecciontes bacterianas y viricas ( p. ej. , el sa-
rampioin) . Tambicnpucdcscr cl rt1 OtlVOdo la asociacitin cxistcn
tc cntrc Cl llnfonaa de 1 3urkitt \ cl paludismo.
VACUNAS
En \ctcrinaria se ban utilizador tomcxito alr"unas Lacunas
consis-
tent" en parisitos s- icos atcnuador, Sin embargo, hasty cl naar-
1 1 acnto no cxiste ningunatiara trso lurmano, aunquc se dedican
grancics csfucrzos al dcsarrollo tic lacunas trcnte al paludismo a
.
la csyuistosonaiasis, principalmcntc . Sc cstan Ileundo a caho a a-
riors CnSaVOS clinicos do \- minas trcnte a la prinicra dc estas cn-
fcrmedadcs, quc cstan basadas ell dctcrnainadas c( 1 1 1 ablnaCiOlIC, do
pcptidtrs clue se crcc yuc I)ucoicn conterir hrtteccioin. 1 ,1 1 1 Cl c. t-
pitulo 1 9 sc cstudiara cste tcnrt coil nays dctallc.
Posibles causas de la aparicion de anemia en el paludismo
celulas madre
de la mgdula osea
' MADRE
eritrocitos leucocitos
autoanticuerpos frente alos eritrocitos
Fig. 1 8. 29. El numero de eritrocitos clue se destruyen en el
paludismo es mayor del clue cabria esperar de acuerdo con el
numero de celulas infectadas . Ademas de los clue se destruyen
por lisis en el momento de la liberation del esquizonte ( 1 ), es
probable clue existan mecanismos inmunopatoldgicos clue esten
relacionados conla anemia. Los Ag parasitarios, o los
inmunocomplejos clue contienen Ag parasitarios, se pueden unir
a eritrocitos no infectados y acelerar su destruction por parse de
las celulas de la estirpe macroifago/monocito del bazo y del
higado ( 2) . Tambiense detectan pequenas cantidades de Ab
frente a eritrocitos normales, clue aceleran su destruction ( 3) . El
TNFu liberado como respuesta a la infection inhibe el desarrollo
de los eritrocitos a partir de las celulas madre de la medula
dsea y modifica la cinetica del proceso de renovation de
eritrocitos ( 4) .
Parece que los parasitos estan bien adaptados a la
existencia en el seno de su huesped. ~Que datos
indican que se producen respuestas inmunitarias
eficaces frente a ellos?
~En que se diferencian los mecanismos de defensa
de un huesped virgen y de uno que ha sido
inmunizado previamente?
~Que significa inmunidad especifica de fase y a
que es debida?
~Que papel desempenan las celulas T? ~Como
pueden inducir una exacerbaci6n de una infeccion?
~Como intervienen en la expulsion de los helmintos
parasitos del intestino?
LECTURASADICIONALES
Butterworth AE, Human Immunit, to schistosomes : some
questions . Parasitol Today 1994;10 . 318-9.
Clark IA and Rock ett KA. Nitric oxide and parasitic disease. Adv
Parasitol 1996,37 1-58 .
Maizels RM, Bunn,, DAP, Selk irk ME, et al. Immunological modu-
lation and evasio-i by helminth parasites in human populations .
Nature 1993,365 797-804
Reiner SL, Lock s,ey RM, The regulation of immunity to Leishmania
major Anou Rev Immunol 1995,13 : 51-177 .
Vacunas
~Como afectan TNFcu e IFNy a la supervivencia de los
parasitos?
"~En que se diferencian los mecanismos defensivos
frente a los parasitos intracelulares y extracelulares?
ZComo pueden evitar los protozoos que viven en el
interior de los macrofagos ser destruidos
enzimaticamente o mediante moleculas citotoxicas?
~Como eluden las respuestas inmunitarias los
parasitos que viven en la sangre o en los liquidos
corporales en forma libre?
~Que fenomenos inmunopatologicos provocan los
parasitos?
Russell DG. Leishmania and Mycobacteriunx Stowaways in the en
dosomal network _ Trends Cell Biology 1995,5125-128.
Internet addresses : There are various newsgroups on the Net, alt-
hough not all dedicated to immunology They can be accessed
by exploring k eywords . There are several discussion groups ope-
rating through the bionet e. g, http : /www/bio . net, Parasitology
Mail Newsgroup.
La inmunizacidn inespecifica, como, por ejemplo, la
administracion de citocinas, puede ser 6 til en
orcunstancias en que se desea inducir una amplificaci6 n
general de la actividad inmunitaria .
Los adyuvantes, sustancias que estimulan la producci6 n
de Ab, suelen ser necesarios cuando se utilizan vacunas
inactivadas .
La tecnologia del ADNrecombinants, sera
probablemente la base de las vacunas del futuro.
La inmunidad adaptativa y la capacidad de los
linfocitos para recorder los antigenos de un
organismo pat6 geno son el fundamento de la
vacunaci6 n.
1 ,1 wcunaciim Cs la aplicaci6 n nlcior co)nocida L th is alas csito) 1 1 ,1
oh tcnido do I crs principio)s innttuurl0i,iCOS : 1 1 . 1 %Alud h umane . 1 d
nornh re tie la pnnlcra Lacuna prorccdc del Liru% tic la \Ktu1 a + t) tac-
cinia i, una Cntcrnlctiad que atccta . 1 1 ganador h mino. I cnncr tuc cl
prinlcro) que la utiliz( ), h ace alx)ra uno s ?Ol) ano)s . Sus trabait)s
CortstituLcron CI primer intrnto dclih crado tie I ,rC\Cnir una Cnler
nlcdad infecciosa ~ , la \- irucla ; , sc I lcvaron a cah ) en una epoca cn
quC kdc%conocia twalnicntc la naturalcza do h )s virus ; c do t( rtl( )%
h dcnlas agcntcs intecciorsors i t
.
tic lo% procc%t )s mmutnt,tm)s.
fransCUrricrorn I ( Nl . tii( )sI lastALiuePASCCtlrCnuncio)CI 1 1 rincil)ior
general cn quo: sc h as, la LaCUnaCioul : CS I )OS1 1 1 1 C utilizer I 1 rCllatatto)s
do nucrobios nlodilicatios pare pr( rtiucir un increnlcnto tic la rcsis-
trnci. t inmunitaria I rcntc al aitcntc Lirulcnto intactor . 1 -as nledula%
c%pinalc% desccada% tie condos intcctath )% con ell Liru% de la rabia t -
I crs bacil( )s del carh uno) sonlcti( h )s . 1 CalCntanliCnto) title prcpart)
Pasteur fucron I ONWrtiatleros predcccsorcs do las vacunas actual",
nltcntras quo: la linca iniciada per) icnner con virus tic la Lacuna pro
ccdentes de aninlalcs I dletcroilogt)%- I no h a tenido continuidad.
Pasteur tanlp( Ko tcnia un cont)cimicnto claro) tic la mcnloria
inmunitaria ni tic las firncioncs tic l( )% linf)citos, c tcndria quC trans-
currir mrtiio sigh t mas pare quC CS1 0% tcn6 n1 enors sc I lcgascn a corm
premier. Finalmentc, ci tnecanisnto tie la vacunacit)n qucdo,clam
too) al Crutnciar Burnet la teoria tic h t %clcccioSn clonal i 1 95; ' ) \
.
A Wr
dc+ Cut)icrtos to,, linti)citos' I c B + 1 96 5+ . E l antigcno o antigenos
contcnidos cn un. 1 Lacuna induccn la expansion clonal tic las celu-
las Tv/o B cs[WifiCas, dando lugar . 1 la ti )rmacio)n tie Un. t poh lacii)n
tie cclulas de mcnlo)ria . F tes induccn una rcspucsta inmunitaria se
Cundatia cuand( ) sc 1 1 rcrdUCC una nucla c\posicioln al nlisnur . 1 1 1 1 1
V,Cno , ( ) antigenos,, th is cs ntas rallida y cficaz quo: la rcsl' UCSta pri-
n1 . 1 na normal. I a rcSj)UC%ta primaria suds ser dcnla%iad( ) lent, corn( )
pare cvitar que No: tics,lrrolle una cntcrrnedad graLc

1 . 1 91 .
Por tanto, en I a LaCUnacicin csta inlplicada la innlUnidad adap-
tativa, \ cl arts do tabricar una Lacuna consists cn obtener pre
parados antigenicos tic] patogcno quC:
" Sc pucdan adtninistrar con scguridad .
" I nduztan Cl tip( ) tie inmttnitiad . afccuado.
" Scan ascquillI CS pare la poblacio)n a la que Cstan dcstinados.
SC I ran Ccnascguido brillantes cxitos cn cste sentido pare Larias cn-
tcrntcdadcs, pert) h ad otras pare la% quo: no sc h a logrado obtcncr
vacuna alguna . E n cstc capitulo sc analizan la% razoncs por las quC
esto ocurre .
ANTI GE NOS UTI LI ZADOS COMO VACUNAS
E l tilx) de antigen( que sc utilize Cn una Lacuna dcllcnde do n1 u-
Ch os factors,% . 1 ?n general, cuantos m: is antigenos del microh io
contenga unit Lacuna mayor sera sit actiLidad, y los organisnlos Li
" E xisten numerosos preparados antigenicos que se
utilizan como vacunas, desde organismos completos h asta
peptidos y azucares simples.
Las vacunas vivas y las vacunas inactivadas
presentan importantes diferencias entre si, siendo
generalmente mas eficaces las primeras.
La inmunizacitin active se denomina vacunaci6 n.
" La inmunizacion pasiva, es decir, la administraci6 n
directa de anticuerpos, sigue utilizandose en determinadas
circunstancias, como por ejemplo cuando existe toxina
tetanica circulante.
LOS SUCI ctt
Net-
matt ctjCaCcs t1 uC I c,s inartit' ados + ; r. 1 1 1 . 1 . %
' I t
ielantc i .
Son cwcpcioncs a csta rcglt las cnlcrtncdatics en Lis th is la call
sa principal do los tcnomrncr% pato)logicor% c% una to>ina . E n cstc
CaNO la t,tCUna PuCLI C con%istir cn la pnrpia toxin, . t)tror tips) tie
Lacunas st)n agUCI I . 1 s en 1 . 1 s quC I os antigenos microrh ianos scnl
cxprcsados por otro) I i1 )( ) tic Cclulas, th is aCtuan Ctrm( ) \-cctor.
Fn 1 ,1 futtrra 1 01 . 1 sc mucstran lors principales prcparados all-
tigenico)s tic lo% que No: dislxnlc actualnlcntc.
Principales preparados antigenicos
Vacunacion
tadministradas sistematicamente en la mayoria de los paises
Fig . 1 9. 1 . Hay ur, gran numero de preparados antigenicos que se
utilizan como vacuna,
1 9
tipo de Ag ejemplo: de vacunas
naturales
vacuna I para la oirLWla)
bacilo del raton campestre
( pare la TB, h ist6 rico)
' poliomielitis ( Sabin; vacuna
organismos oral de la poliomielitis)
vivos ' sarampi6 n, ' parotiditis,
atenuados
"rubeola
fiebre amarilla 1 7D,
varicela-zoster ( h erpes
h umano de tipo 3 ) .
' BCG( pare la TB)
virus
"poliomielitis ( Salk), rabia,
organismos gripe, h epatitis A, ffus
intactos
inactivadas
' tos ferina, fiebre tifoidea,
bacterial
c6 lera, peste
polisacaridos
neumococo
fragmentos capsulares
meningococo
subcelulares
Haemoph ilus influenzae
antigenos de superficie "h epatitis B
toxoides "t6 tanos, ' difteria
clonaci6 n y ' h epatitis B ( procedente
obtenidos expresi6 n de genes de levaduras)
mediante
t6 cnicas de genes expresados
experimental
ADN en vectores
recombinants,
ADNpuro experimental
antiidiotipos experimental
Las vacunas vivas pueden estar compuestas
de organismos naturales o atenuados
Las vacunas vivas naturales hansidomuypocoutilizadas
1 - . ~ ui: ir( ~ ( n anisnur t( rnlhlrtanh- ntr it, ttur, tl CIUC Ita sido utilizadu
cotlh, c;tcuna Ita sido cl tires tic la \ - actma. Sin embargo, so: han
Ilc\ ado a cabo cnsayos cn nifios con rotat- irus bovinos v do si
nlios; antiguanlente se utilize bastantc CI bacilo tic] raton canl-
pcstrc pare la t- acunacion contra la tuberculosis CHII Ven ( )6cnte
( \ Icdio VC1 1 I( usia sc practican innuulizucicmcs trcntc a Ixisbtuauirt
utilizando ccpas proccdcntes dc casos lc\ cs. Es posiblc yucen CI
futurose dCSCUbra alguna lacuna hcter( iloga tficaz, lure, I( > s pr( -
hlcnlas dc sc`;uridad yucplantcaria scrian considcrablcs.
Las vacunas vivas atenuadas hansidoextremadamente
6tiles
I a cstratcgia ntis utilvad;l ha sid( ) atrurri7run l, , It( r, clt( ( Ituntuht,
con ( d, jct( t do rcducir su tirulencia sin yuc Cic"parelCan I( )s anti
gcnos tiCSCatio, . I- : I primer Iogrocn cstc sciaido fuc la obtcncion
p( ( r partc tic C'almcttc y Gicrin do HIM CCho atcnuada tlc
1 1 1 vobtlcttviumtuht- rculocistic ( nigcn I, ( )t- in( t O1 . bovi~ i, incdiantc
cl cultivo in ritrodur: uttc 1 3 . 1 1 1 0S{ 1 9( 1 8- 1 921 i de la ccpa original,
yuc sc tcrmin( ) transfitrnlando cn la tCpa cono6da actttaln1 cntc
virus
bacterias tuberculosis
Fig. 1 9. 2 . Sedisponedevacunasatenuadas para muchas
infecciones, aunqueno para todas. En general, ha resultadomas
facil atenuar virus quebacterias.
nbmero
decasos
40
( miles)
30
20 -
to-
Vacunas vivas atenuadas
enfermedad observaciones
0
prelim

III',

tipoa

, 31 ,

r2tier I - r r- - - ones;
tamhicn hay vacu- ia- na~ tivaoa
sarampi6n

eficacia del 80%

parotiditis
rubeola

actualmente a ambossexos
fiebreamarilla

establedesde1 937
varicela- zoster

principalmentean leucemias
hepatitis A

existe tambien unavacuna inactivada

M
establedesde1 921 ; tambien confiere
unacierta protecci6n frente ala lepra
poliomielifs
sarampion
t - . . r

0
1 950 1 960 1 970 1 980 1 950 1 960 1 970
Co1 1 1 O B( '( i g I, acilO dc. ( Jn1 cttc Gucrin i, n1 ttcl1 ut incnos tirulcina
s
.
yucconficrc una cicrta protcccion frcntc a la I R. Los cxitos n1 , is
notahlcs NC hall CO IISC~ Uliclocoil s irus, sicndocl prinlcro dccllos la
ohtcnci( on do la tel, ,1 1 71 ) tic]

irus do la ficbre amarilla medi: uuc

pales cn ratoncs

cnlbrioncs do p( tllo r 1 937 1 , al tiuc siouicron la

obtcnci( ,mnlctliantc inctodos parccidos dc cepas atcnuadas dc los
Xirus dc la poli( tmiclitis, cl sarainpion, la parotiditis y la rubella
ffa. 1 9. 2} . La eficacia do cstas lt1 Utltls cuatro lacunas qucda dc-
nlostratia por la disnlinucion dc la incidencia dc las cuatro cntcr-
tnctiatics cn las dos otrcs tiltinlas dccadas
( ip
. 1 9. 3') .
La atenuaci6n se puedeinducir mediante mutaciones.
;Luc signihCad( ) timCCl tCrtttltt0 - ~ n1 ( tdificdd( ( " ? I- ts 1 1 1 ( xiifica-
cioncs cychnlcntadas p( ~ r los priincr( ts ( trgaoisnt( n ;ucnuados
consistian cn una scric do nttitaci( tncs alcatctrias inducidas por cl
crccinlicntocn condicioncs nooptinlas, durantccl quc los orga-
nisnlos Iran controlaclos yscleccionadoscontinuamcntcpare \ - c-
rificar la consenaci( 'm dc los antigcn( ts dcscados s la pcrdida tic
sirtilencia. Estc tcdioso procedinliento sc Ila den( rnlinado acer-
tadanlciltc ~ , rulcta gcnctica~ - . ( : uando so: hizo posihlc sccucnciar
I( ts ~ cn( mlas do los \ - irus, sc comprobeyuc los rcstdtatios crap
sunlanlcnte ditcrs( ts. Un clam cjcnlplo son las ditcrcncias cxjs-
tentcs cntrc los tres tipos dc lacuna \ it, t CSabin i dc la polionlic-
litis. La lacuna tic la polionliclitis do tipo I conticnc 57 nltita-
ciones, \ casi nunca SC 1 1 : 7 obscn- adouna rc\- crsion al tipo sal\ ajc
( cs dccir, una recuhcracion tic la sirulcncial, tnicntras Clue la sc-
gttridad dc la% lacunas dc tipo 2 y 3 dcpcndc solatncntc do dos
mutaciones Clare. En estos dots tiltint( ts tipos dc lacuna se hall
obscrucloc( m frcatcncia rcscrsioncs al tiposahajc, algunas de las
cualcs handadolugar a brotcs dc paralisis poliomiclitica. Unodo
cstos br( rtcs sc produjo cn Succia, cindujo a Ias autoridadcs sa-
nitari. l s a rctirar la vacuna vita \ a c( mlctlzar a utilizer la in: tcti\ a-
da l, Salk; s. n1 ; sadclante 1 . l'na scntaja dela s- acuna visa es yucen
nttrchas partcs do Estados Unitlos cl sires atcnuado ha coloniza-
do los dcp( ')sitos dc ague en los quc antes sisia CI sires de tipo
sals- ajc, to C1 ttC sin dudeconficrc protcccion ;1 algunos inditiduos
yuc nohansido cacunados run hucn cjcnlplo dc - innlunidadde
tic la conwnidad- l. ( 'on la sotisticada tccilologia dcl A1 )N rc-
conl6in, uuc disponiblc cn la actualidad, parccc probable yuccn
cl futuro Las \ - acunas atcttuadas, tauto bactcrianas como viricas,
contcndran nlutaci( tncs diri, , idas, s
.
n( ~ alcatorias.
Las vacunas inactivadas estancompuestas
deorganismos intactos, pero muertos
Estas vacunas milt la tcrsi( in m( tdcrim tic las lacunas utactic, hiA1 tic
1 'aStcttr qucSC 1 1 , 1 1 1 nlcnci( madoantcri( n- nlcnte. Algunas soil nim,
cficaccs rla tic la rabia s
.
la tic la poliomiclitis tic Salki, otras solo
inodcradanlcntc is ficbrc tihyidca, celcra s
.
gripe) \ czistcn algullas
Efecto de la vacunaci6n sobrela incidencia delas enfermedades viricas
1 980 1 950 1 960 1 970 1 980 1 950
parotiditis
Fig. 1 9. 3 . La introducci6n delas vacunas ha provocadoespectaculares tendencies a la baja en la incidencia dediversas enfermedades
viricas en Estados Unidos desdeel momentoen queaparecieron ( flechas).
rubeola
70 70 -
60 60-
50 50-
40 40-
30 30
-
20 20-
1 0 1 0-
0- 0
cuta cficacia csti cn entrcdicho ipcstc
Y
tintsi
oquc son poten
cialnlcntc tiixicas l(tos tcrina I . En la /irftrm 19. - 1 se cinimcran I , 1,
principales s :uUI US inactivadas quc SC utiliz :u1 cn la ictitalidad.
Se tree yue algtmas de ellas saran sttstituidas e11 cl fi. tturo porvcr-
sionCs atenuadas mas eficaces ; en cstc scntido se cncucntran cs-
peci:tlntente avanzadas las invcstigaciones sobre vacunas para I a
rabia ~ , mcdiante tccnicas do ingrnicria gcnctica, para la ficl, rc
ffoidea \ cl c6lcra.
Las toxinas inactivadas y los toxoides
son las vacunas bacterianas mas eficaces
I as vacunas h. lctcrmn. ts nms rotates tCt, tncrs

dittcria ; Elf. 19_iy

cstan ccnt1pucstas do C\ <lttrxjnas inactivadas I ; }u7. 19. 6 ; \ , cn prin-
cipio, cstc mismocntbyuc queue scr ; 1plicable a otras djvcrsas in
tccc1tn1cs .
El toxoide tetanico puede ser utilizado como portador
para otras vacunas
El toxoide tetanico time otra aplicacion: Crmu1 - po rtado l- para
WCU11a5 COnSiStClI tCS ctl pcgticfos l, cptidos ytic por si solos ca-
virus
Vacunas inactivadas (organismos completos)
enfermedad

observaciones
Corynebacterium
diphteriae
poliormelllis

elegida en Escandinavia; segura en

individuos inmunodeprimidos
rabia

puede ser administrada despues de

la exposition, asociada a antisuero pasivo
gripe

especifica de cada cepa

hepatitis A

tambien se dispone de vacuna atenuada

tosferina

puede provocarlesiones cerebrales

(cuestion polemical
fiebre tifoidea

confiere sobre un 70% de protection

bacterias

colera

dudosa protection. ; puedeser combinada

con subunidades de la toxina
paste

solo protection a corto plazo

fiebre Q

buena protection
Fig. 19. 4 . Principales vacunas inactivadas de organismos completos.
toxina inactivada
(formol)
se suele administrar junto
con tetanos
VI cholerae

toxina, subunidadB

a. v . combinada con organismos

completos inactivados
Clostridium

toxina inactivada

ovejas recien nacidas

perfringens (formol)
Fig. 19. 6 . Principales vacunas basadas en toxinas. Observese qua
no existen vacunas frente a las numerosas exotoxinas
estafilococicas yestreptococicas, ni frente a endotoxinas
bacterianas como los lipopolisacaridos .
rcccn do Capacjdad ill mt111ogenica. Esto es prlsible porquc la 111, 1-
yorparts do la pobl icitin ha sido Vacttnada dente al tctanos, pct-
lo
quc posecn Milks Tdo mcnloria quc rcconoccn la toxina .
Sin embargo, cs pretcrible utilizar como portador una pnxcina
dcl of; t; anism<1 frcntC al cual Wdirk c la \ Kunaci()n i ncumococo,
haluvlisnu r, ct, ~ . i .
Los fragmentos subcelulares y los antigenos de
superficie constituyen vacunas seguras y eficaces
I as primes"cstructuras quc rccunoCC cl sjsrcma I ll munjtarjrI C1
la mav oria do I os organismo, son los anti, cnos do supcrficic, cs
pccialmentc en cl trio do ]as MULLS11 v los anticucrluls . Los an-
tigcnos do supcrficic constittlWil una sacu11a scgura x cficiz trcn-
tc a los or; ganismos quc pucvicn scr controlados mccliantc una
Eficacia de la inmunizacion frente a la difteria
Antigenos utilizados como vacunas
Fig. 19. 5. Las declaraciones anuales de casos de difteria
CfeMUeStran la gran eficacia de las vacunas basadas en toxinas
inactivadas: el ntimerode casos se redujo espectacularmente a raiz
de la introduction de la vacunacion en 1940. (Por gentileza dal
profesor J. R. Pattison, cap. 26, en J. Brostoff y cols . , ads. , Clinical
I mmunology, Londres: Mosby, 1991 . )
Vacunas basadas en fragmentos microbianos subcelulares
bacterias
Haemophilus vac. depolisacaridos han de estar
influenzae B

conjugadas con Line proteina

portadora
Neisseria gonorrhoeae

poco eficaz
Cscherichia coli

veterinaria
virus

virus de la hepatitis B

>95I de protection
Fig. 19. 7. Principales vacunas basadas en fragmentos
microbianos subcelulares .
organismo observaciones
ti'eisse "is r, r1 1 !Mrs yrupzI I A, C:.
Vacunas basadas en toxinas no proleye frente
al grupoB
organismo vacuna observaciones
Streptococcus 84 serotipos; las vacunas
i; ~ oc . ~ ", dr, :rr '? I I I I , , ~ l- re :I p . - - ''n , , urw - , pneumoniae contienen al menos 23 de ellos
I eljn, recr- rdo cada 10 wins
Vacunacion
r ap i( ia r esp ucsta d o: anticucr p os 1fir 1 . 19. -i . Los niaNor cs cxitos
cn estc sentid o sc h al l conseguid o coal l as bacter ias encap sul a-
d as, cuyos p ol isacar id os cap sul ar cs sc p ucd cn obtcncr cn canti-
d ad cs ind ustr ial es, N coil el vir us d o l a h ep atitis B, quo: time l a in-
tr ccuentC car actcr istica d o: p r od ucir cn exceso [ as naol ecul as d e
l as Cl ue so: cor np onc su cubicr ta cxtcr na ( HBs).
Es p osibl e obtener p equenos antigenos
med iante sintesis o cl onacion genica
Hat al g,unos casos cn cl ue ul l p cqucncr p ep tid e p ucd c conatcr ir
p r oteccion i aunquc ester no SICmp r e cs asi i ; cuand o existe un
p ep tid o d o cstc tip o, Intcd c scr ngas cctntod o oh tcner l o p or sin-
tesis o nged iantr l a cl entacicin d e su cor r esp ond iente gen el l un
vector d o: exp r csion ad ecuad o. Este sistcnia h a ( l ad o cxccl cntcs r c-
sul tad os en el caso d el ; antigeno I IBs, cl ue SC l ea cl onad o en l cva-
d ur as y h a d csp l azad o a l a vacuna Fil l s d o p r inacr a gcncr acicin,
cl ue so: obtcnia a p ar tir d o l a sangr c d o incl isid uos p or tacl or es d el
VHB nged iante tug l abor ioso p r oced ingicnto ; ad cmas, cl p r ceio
d c l a r acuna sc h a r ed ucid o.
Una car actcr istica intcr esante d o: cste sistcnaa es cl ue se p ue-
d cn af ad ir l l ucs -as sccucncias ; p or cjcngp l cr , SC p ucd cn cor nh il l ar
d o: d iver sas nganer as ep itop os scl cccionad os d o: ecl ul as B y Tp ar a
cl ue l a r esp ucsta inngunitar ia r esul tantc sea op tima. Es imp or tan-
te tel l er p r esente yuc ngicntr as cl ue l as cel ul as 11 r econer cen l a fir r .
ma tr id imensional d c Icr s antigcnos, l as cel ul as I r cconocen
secueuciasUncor ks d c anginoacid os i v . cap . 9l . P cr r tanto, Icr s p cp -
tid os . se p ucd cn comp c~r tar e( nl to ep itop os p ar a l as cel ul as h , p er o
no p ucd cn singul ar tacil tncntc l os ep itop os d iscontinttos quo: r c-
concr ccn ] as cel ul as B . Incl uso en cl caso cn cl ue ul l d eter ngin : ug-
te d e cel ul as B sea l ineal , l os anticucr p os cl ue se p r od ucer fr cnte
al p ep tid e l ibr c, quo: csta d otad o d o: f1cxih il id ad , no SC uncn a l a
sccuencia tan fuer tcngentc comp cuatgd o d ich a secucncia tor nga
p ar ts d o: l a cstr uctur a r igid a d e l a niol ecul a p r oteica or iginal .
En el futur o l as vacunas consistir an en genes
y vector es cl ue p r od ucir an el antigeno in situ
( )tr a p osibil id ad d o l a cl cngacion genica cs intr od ucir el gen ad e-
cuad o en ul l sector , imcctar l o al p acicntc y d cjar Cl ue cl vector se
r ep l iquc V cxp r csc cl gen, con to yuc se p r od ucir an gr and cs can-
tid a( ics d cl antigeno in situ 19. 8 1 . Sc h a sugcr id o quc Cl vi-
r us d c l a vacuna p od r ia scr ul l sector ad ecuad o, p csc a su oca-
sional toxicid ad . Un ar gungcnto el l contr a d o: csta p osibil id ad cs
cl ue much os in( iir id uos son inngatnes a d ich a vir us, p or to cl ue to
cl iminar ian ion d cr nasiad a r ap id cz . ( l ongo al tcr natisa se l ean p r o-
p uestcr p r acticangctttc tod as l as vacunas sir icas atcnuad as .
( )tr a p osibil id ad CS util izar conga vector es l acunas bacter ia
naS atcnuacl as . La B( ; ( * p ar ccc of cand id ate r nas ad ecuad o, ya
cl ue segiug l os cil cul os yuc sc h al l r cal izad o su gcnonl a time el ta-
ngatie suficiente p ar a al ber gar genes p r oced cntes d o: tod as Icr s or -
ganismos p ar a l os cl ue se p r ctend a cl abor ar Una vacuna. Tanabicn
so: conoce una scr ic d o: sal monel as mutantcs quc p ucd cn set ad
ministr ad as p cr r via or al c ind uccn una r esp ucsta innattnitar ia el l
l os tejid os l infir id cs intcstinal cs antes d o scr cl ir ninad as, ester s or -
ganismos scr i: ug id oneos p ar a ind ucir inmunid ad a nivcl intestinal ,
un objctivo tnua p er seguid o d ad o Cl ue l as enfcr med ad es d iar r ci-
cas infantil cs son Ia p r incip al cause d o: ngor tal id ad a nigcl nutnd ial .
( )tr a sr ntaja d o cstc sistenga es Cl ue l os or ganismos atenuad os
p ucd cn scr ingcr id os p or Icr s nl acr ofagos y tr ail sp or tad os a otr as
zones d el or g: uaistno, cor n l o cl ue ind uccn una r esp ucsta inmuni-
tar ia sister nica.
Una innosaci( in tod avia mas r ccicnte cs l a inveccion intr a-
muscul ar d o: ADN1 p er o acop l ad o a un p r or notor ad ecuad o.
Sor p r end cntcngentc csto confier c al ind is id ucr una gr an inl l utnj
d ad , tanto d e natur al cza Immor al Cemo cel ul ar , sin cl ue so: h ayan
d etectad o fenonicnos d o: tol er ancia d ebid os a l a tir ente p oten-
cial mcntc ifmitad a d o antigeno ajeno . Existe un tr emend o intc-
r es y actisid ad cn cstc nucxo camp o y sc csp cr an p r ( )xingos cnsa-
\ eos con una vacuna p ar a l a gr ip e .
Cuand o el antigeno or iginal no as ad ecuad o
se p od r ian util izar l as vacunas antiid iotip o
Fstc CS cl tinico tip or d o s -acuna quc h a sur gid cr conger antic
cucncia d o: r azonamicntos p ur angcntc inngunol ogicos . Su fiug-
d anacnto cs l a util izacion d o l a tccnol ogia d e l os utticucr p os
ngonocl onal es ( Abm) p ar a obtcncr gr and cs cantid ad es d e un ata-
Obtencion d e un vir us d e l a vacuna r ecombinante cap az
d e exp r esar un gen ajeno
secuenciasa r i-,,s
d e l a TK d el ~ ir . a
OOON
d e l a vacu" ia
vector d e
tr ansfer encia
cel ul a
d e mamifer o
- bUDR
,yen
ajeno
+ bUDR
cap e d e
cel ul as exentas
d e TK y
d escend encia
vir ica
ir us
ie l a vacuna
r ecombinaci6n
h omol oga
r vivo
aescend encia
v r ica ( tip o
sal vaje y
r ecombinantes
con el gen
ajeno)
cap s
d e agar osa
p l aces d e vir us d e tip o

p l aces r ecombinantes
sal vaje y r ecombinantes
Fig. 19. 8 . Se p ued en obtener vir us d e l a vacuna r ecombinantes
cl ue exp r esen un gen ajeno. Este gen se inser ta en el gen d e l a
timid in cinasa ( TK) d el vir us, p ar a p od er d istinguir l as p l aces
for mad as p ar l os vir us r ecombinantes d e l as d e tip o sal vaje . El
vir us util iza l a TK p ar a asimil ar l a timid ina cl ue contiene el med ia
d e cul tivo o l a cl ue se encuentr a en el inter ior d e l a cel ul a p ar a scr
util izad a en l a sintesis d el ADN; el vir us r ecombinante no
p r od uce TK, p or que el gen cor r esp ond iente h a sid o seccionad o en
d os p anes, p ar to cl ue d ebe util izar l a via al ter nativa d e sintesis d e
timid ina. La r ep l icacion d e l os vir us d e tip o sal vaje qued a
inter r ump id a en p r esencia d e br omod eoxiur id ina ( bUDR), un
comp uesto anal ogo a l a timid ina cl ue bl oquea l a sintesis d el ADN
cuand o se incor p or a al mismo, mientr as cl ue el vir us r ecombinante
se sigue r ep l icand o, d ebid o a cl ue util ize timid ina sintetizad a d e
novo. La monocap a cel ul ar d ebe estar exenta d e TK, con el fin d e
cl ue el vir us r ecombinante no p ued a util izar l a TK d e l as cel ul as
p ar a asimil ar bUDR. ( P ar gentil eza d el Dr . D. J . Rowl and s, cap . 2 6,
en J . Br ostoff y cots . , ed s . , Cl inical Immunol ogy, Lond r es : Mosby,
1991 . )
tiidiotipo I ;anti-I d) tircnte a la region Vfidiotipol de un anti
cuyu uy. ~

tW

-
, m_ui ax i
F
, ro

,
va
-
aF

wora hma suit dcmostr . ld . 1 F rc is

n1 cr1 tc . Cuandrl sc cscogc cl anti-I d corrccto, este prcscnta una
forma tridimensional p:uccida al antigeno inmunizantc original,
por to yuc pucdc ser utilizado ell su lugar I fij. 1 9. 91 . Aunquc
csta posibilidad ha sido pucsta en duda por algunos im estigado
rcs, clue la considcran inmunrrlogia dc tertulias , , , si quc podria
tenor urilidad en los casos ell quc cl antigeno original
noes
adc-
cuado dcbido a su talta dc inmunogcnicidad. Este cs cl caso de
los polisacaridos s' de la region del lipido Ade la cnclo ttax ina bac-
teriana ~;LPS;) . La ventaja dc los Abet es clue al scr proteinas in-
ducirian menloria, al contrario dc to clue secede nornlalnlcntc
con los polisacaridos VI os lipidos .
EF I CACI A DE LAS VACUNAS
ha ohcio yuc para clue una vacuna se aprucbe yconlcrcialice debc
scr eficaz, v csta cficacia sc rcx isa periodicanlente para coda va
tuna . La e6cacia depende dc n1 LI CI 1 <lS tactorcs. Una vacuna eficaz
dcbc :
" I nducir el tipo de inmunidad adecuado : anticuerpos en CI
caso dc tox inas v org:uaisnlos cx tracclularcs como Streptococcus
pueuruoniac; inmunidad celular frente a los organisnlos intra-
cclularcs como cl hacilo de la tuberculosis . (uando no sc sabc
con certcza coal cs la rcspucsta mas adccuada i p . cj . , cn CI caso
del paludismo ), cl discio do una vacuna eficaz rcsulta mas cotn-
plic. tdo .
Utilizacion de anticuerpos antiidiotipo como vacunas
el antigeno
puedesei
una proteine,
un hidrato de
carbono, etc .
antigeno
determinante

unizacinrl
idiotipo
antigenico ratones 1
anti-
idiotipo 1
nar , iii ! ' ~ I r1 q

lit-rr r' " e rle ;Vi

vacuna rechazado
s? se ecclor, a
PI Ail con
mayor
afinidad
por el Ag
inmunizantc,
yse obtiene el
correspon
diente Ab
monoclonal
anticuerpos antiidiotipo
frente al idiotipo 1
F ig. 1 9. 9 . La tecnologia de anticuerpos monoclonales yel
descubrimiento de la i, red idiotipica (v. cap. 1 3) permite en la
actualidad utilizar las inmunoglobulinas como osustitutosrr de los
antigenos . En el caso de antigenos lipidicos o de hidratos de
carbono es posible construir una ((copia- proteica del antigeno que
presenta ciertas ventajas como vacuna.
Ser estable durantc cl periodo dc altnacenatnicnto : esto Cs
esF , ccialincnte imF , ortante en el caso do las x acunas vivas, clue
generalmcntc sc dchen conservar reti -igeradas, es dccir, dcl, c
cx istir una , cadciia dc trio, , inintcirrun1 pida dcsdc cl tabrican-
te llasta CI punto dc administraci6n, to que no sicanprc rcsulta
sencillo-
" Ser suficientenacnte inmunogenica : en el caso dc las x acunas
inactivadas suclc scr ncccsario potenciar su innninogcnicidad
corn un adt' rtrante i v . m:is adclante ) .
Las vacunas vivas suelen ser mas eficaces
quo las inactivadas
Ld induccitin do una inmunidad adccuada dcpcndc dc la` pr()
picdades del antigeno . Las vacunas x ix as tienen la Bran x entaja
dc quc proporcionan un estimulo antigenico crcciciitc clue
se pucdc prolongar durantc dins o semanas,
),
clue cse estin1 ulo se
produce en la region adccuada I:lo clue es espccialmentc jmpor-
tantc cn la practica cuando csta inlplicada la inmunidad nlucosa1 l
{v. ftK. 1 9. 1 (1 ) . Las vacunas vivas SUCI Cn scr I ns clue conticncn ma-
vor niimero de antigenos microhianos . Las vacunas inactivadas
prcscntan otros inconvcnicntcs : son indcpcndicntcs dc las cclu-
I . cs Tv de la restricci61 1 por el conlplcjo principal dc histoconl-
patibilidad ((' 1 ' 1 1 ; v . cap . I I ' 1 . Los polisacaridos son antigcntrs
tipicamcntc indcpcndicntcs dc cclulas T, va yuc no SC Linen al
(:PHv, por tanto, no inmunidan a cstas cclulas . La cstratcgia uti-
lizada actualnlcutc para inducir mcmoria CS unirlos a tuna pro-
tcina portadora cstandar, cono cl tosoide tetinico (\ . pag. 268),
o a una protcina del organisnlo inmunizantc, como la protcina dc
Respuestas de anticuerpos frente a las vacunas viva e inactivada de la poliomielitis
valor
51 2
reciproco
del titulo de
Ab frente al
virus de la
polio
Eficacia de las vacunas
F ig. 1 9. 1 0. Respuesta de anticuerpos frente a la vacuna viva
atenuada de la poliomielitis administrada por via oral (linens
continual) yfrente a la vacuna inactivada de la poliomielitis
administrada por via intramuscular (lineas discontinuas) . La
vacuna viva induce la produccion de I gAde secreci6n (I gAs),
ademas de anticuerpos sericos . Como la I gAs es la
inmunoglobulina que produce el sistema de tejidos linfoides
asociados a la mucosa (TLAM; v. cap. 3), la vacuna viva confiere
proteccibn en la misma puerta de entrada del virus, la mucosa
gastrointestinal . (Por gentileza del profesor J. R . Pattison, cap. 26,
en J . Brostoff ycols . , eds . , Clinical I mmunology, Londres : Mosby,
1 991 . )
J
77! ~
vacunacion I gGserica - I gAs nasal
--- inact . v. parent . - I gMserica - I gAs duodenal
Ab
-viva por via oral - I gAserica --- I gAnasal y
r- segundos
duodenal
anti- estudiados para
idiotipo 1
-
sirnilitud con el
Ag original
Vacunacion
l a nicnibrana extern, dc l os neumococos, Hncsrophil l u, etc. La
rcstriccion ('1111 atecta a pcyuchos pcptidos dc cntrc 10 a
.
20anl i-
nol acidos, \ sc ntanificsta cn tin- nia de , atiscncia do rcspucstt dc
(xigcn gcnctico-, as quo: Ios pcptidos sol anacntc SC uncn : t dctcr-
nainadas inol ccul as CPI I . Probabl emcntc csto cs nl as tcoirico yuc
real , a a que cl tamano do l a maaaria dc Isis Vacunas Cs considera-
bl etnentC superior. \ i siyuicra l a s aCt1na m; is efiCaz Induce inn1u
indad Cn tod(1s Ios jndj\ iduos; poor cjcnipl o, tin ; '% , do l as personas
a l as yuc sc admjtustra cl tratamicnt(o compl cto de l a vacuna de l a
hepatitis 11 no dcsarrol l an inniuni(iad.
SEGURIDADDELAS VACUNAS
Aunyuc en cl pasado 1: 1 seguridad dC l as l acunas no tits Una dC l as
CUCSticntcs priol ritarias, cn l a actual idad Cs ono dc l os aspectos al
quc m; is intportancia sc da. Por SUpucsto,CI tcrmino seguriciad cs
rel ativo, va yuc un l igcro dol or () inl l aLrl acion cn cl Puntol dc in-
acccioin ouna ficbrc Ic\ c se consideran aceptabl es, aunyue l os pa-
cicntes (' hostigados por Ios abogados protcsional cs h cad, s cz ticn-
den a presentar naas denuncias con l ines l ucrati\ - os. Esto no Cs
,orprencicntC si se time Cn cuenta yuc, al contrario que l oos anti-
hititic(1s V IttuC11(rs onroos farinacos, l as l acunas sc administran a
indisiduol s que pre\ iantcntc disti-utan de un mien Cstadol (ic sal ad.
Las connpl icacioncs graves pucden scr dcbidas a factorcs rcl a
cionados con l a sacuna ocon cl pacicntc
hhe.
19. 111 . Las 1 acunas
pucden cstar contantinadas coil protcinas o toxinas nocixas, oo jn-
cl tiso corn xirtrs sil os. Las 1 : teun. ts inacti\ -. t1as pucden no l iaber
sil o inactisadas total nicntc, tnicntras que Ids racunas atenuadas
pucden prcscntar rca crsioncs al tipo sah ajc. I :. I pacicntc pucdc scr
hipcrscnsibl c a cantidadcs nl inintas do protcinas contantinantcs o
pucdc cstar inrnunodcprinndo, cn CUco caso ctral gtder l acuna
sis . t Csti coontraindicada.
tipo de

posibl es probl emas

vacuna

de seguridad
vacunas
atenuadas
Probl emas de seguridad de l as vacunas
ejempl os
reversion al ti ; n

"p-1,11 me1-"l o I,
enfermedades graves an

vacuna, BCG,
pacientes inmunodeprimidos

sarampi6n
vacunas
inactivadas
pol ~ ; m'i(" I . l is tipos 2
;
. 3
Fig. 19. 11 . Los probl emas de seguridad que pueden surgir a l a
hora de administrar vacunas hacen necesaria l a vigil ancia continua
de l os procedimientos de production yadministration.
COSTEDELAVACUNACION
Aunquc l a s acunaci(in cs sin du(ia al t una cl tratainicnto con mc-
jor rcl acion caste eficacia (ic [as entcrinedadcs intcCCioSas, l as \ ,-
curies pucden scguir sicndo dcrtttsiado caras para Las personas ahas
yucestan destl tl adas. Un buen cjetnpl o es l a hepatitis 13 ; l a sacu-
naenin do una persona ntediantc l a l acuna obtetuda por cl ol l a-
ci(Sn gcnica cucsta onus 80 doil arcs, costc yuc n(1 SC pucciC pcr-
initir cl 90`"f do l a pobl acioin niundial . En cl otro c\ rrcnl o sc
cncucntra l a IWCi, que CUCStt s(11anl CntC Ur10S cuantos ccttta\ os
por dosis . ; Dada l a baja rcntabil idad dc [as SaCturts cn connpara-
ci(in coil l os anrihioiticon, drbcnul s agradCCCr quc todavia quc-
dcn al g,ttnol s fabricantcs dispucstos a producirl as!
VACUNAS DELAS QUESEDISPONE
ENLAACTUALIDAD
Las vacunas que se util izan en l a actual idad
presentan una eficacia variabl e
Fn l a 6111Yl t 19. 12sc cnunl cr. a11 Las cacun: u yuc Sc uril ji,l n'ic tcn-
n1a rutinaria en l a actual idad. ( ; uatro dc cl l as i pol io, saranipio; n-
parotiditis \ rubcool al son ran cficaccs quc sc prctcndc quo: cstas
cnl rrnl cdadcs quccicit crradicadas a prirl Cipjos ICI sigl o XXl . Esto
constituiria un l ogro cxtraordinario, 1a yuc Ios inodcl os matc-
m: iticol s dc sinttt1Aciom indican quc se trata dc objctisos inas -di-
ticil cs~ , yuc l a cirucl a. Sin embargo, cxisten ul tras l acunas yuc Cs
nicno, probabl e yuc sir\ - an par, crradicar l as corrcsp(mdicntcs
CntcrrnedadCN, dcbidol a Lts sigujentes razoncs:
" El estado de portador: l a crradicacio n do l a hepatitis 11 scria un
cxito cxtraordimarioo, pero par, doscr-ia prcciso crradicar cl cs-
tado de pol rtador, cspecial incnte cn Asia oriental , en donde l a
sia dc transitl isioin nias habitual cs do nl acirc a hijo.
" La eficacia insuficiente: l a eficacia do l a B( ; ( ; prcscnta grandcs
sdriacioncs cntrc l ots ditcrcntcs paiscs (l a incidencia dc l a tu-
bercul osis sa Cn aumcnro, CspCCial rnCnte Cn IOS PaCiC1l tCS Coil
SIDA'l , inienrras quo: l a 1'aCUna do l a l ox ferina SG1o protege a l it)
?0`% , dc l os indjs-iduos sacunados.
" Efectos sccundarios: sc sospccha yuC l a xacuna do l a toss tcri-
na da l ugar . t ctectos sccundarios, l o yuc rctrac a l a pobl aciun
ante l a sacunaci(in .
" Forntas de vida fibre yhucspedes anitnal es: cs probabl e yuc
l as tiornl as do s idahbrc dcl agente dcl tctanos sohres ixan indc-
finiciinicnte, s
,
tarnpocoo sera posibl e crradicar Isis enterrneda-
dcs cn yuC cxjste un IutcshCLI annual , coornoo l a ficbrc anaaril l a.
Vacunas de use general izado
administradas conjuntamente
(,tripl e virican) a l os
12-18 meses de edad
observaciones
administradas conjuntamente
en 3 dosis entre l os 2 y l os
6 meses de edad; dosis de
recuerdo de l as del tetanus
y l a difteria cad, 10 anus
nueva; puedequese some a
l as anteriores
Fig. 19. 12. Vacunas que se administran en l a actual idad de forma
general izada, siempreque sea posibl e.
infection persistente
hipersensibil idad a l os
antigenos viricos
varicel a-zoster
sarampi6n
enfermedad vacuna
t6tanos toxoide
hipersensibil idad a tos sarampi6n, parotiditis
antigenos del huevo
difteria toxoide
tos ferina organ. compl . inactiv.
vacuna no inactivada antiguam. accidentes
inactivada (Sal k ) o
con l a pol iomiel itis pol iomiel itis
atenuada (Sabin)
contamination con l evaduras hepatitis B
sarampi6n
contamination con virus pol iomiel itis
atenuada
animates
parotiditis
contamination con Los ferina
rubeol a
endotoxina
Haernophil us pol isacarido
Unode Ios prohlelnas yuc sc pl:ultearan en cl tilturo sera Coal-
cienciar a la 11o111acion do la 11rcrsidad (IC \acunarsr fronts . t en
fernlrdadcs yuc pareccra qucestan dcsaparcciciiio. ()trot pro-
hlcnla sera yuc. 11 irsc rcoiucicndocl rcscr\oriodr la cnternledad,
los casos tendcran a aparcccr a cdadcs nlas a\arlzadas, to yttc ell
rnferriicdadcs conlocl saranipion
Y
la rubcola da lugar a consc-
ltlCllCiaS elt111CaS Illas Qra\Cs .
La administration de algunas vacunas solo esta
indicada endeterminados grupos de individuos
Flt los paiscs dcsarrofados curl cs cicrt(1 para la B( Gs la ~actiil. l
dc la hepatitis 11, \ Ira\ alvtulas yucrncualyuier ca"() Cstanticsti-
nadas a poblaciones selecciomadas i(iajrros, personal do cnfrr-
meria, ancianos, rte . ; tiq. 9. 1 _ , y . Estopucdc scr dchidu a rcstric-
eionea geograficas { p. cj . , la fchrr amarilla ! oa la poca hrccucncia
de exposicion 11), ej . , la rabia i, nlicmras yucell otl-OS casos es dr
hidoa la iinposibilidad do prrxiucir las camidadcs dc \acuna nC-
ccsarias para cul1rir la dcnlanda. Por cjcinplo, coda c1lidcnlia dc
gripe rsti causada por una cepa dilcreme, por to title cad:t \ez es
neccsaria una nuc\avacuna . lira vacuna Clue these cficaz trcntc a
todas las crpas del virus de la gripe scria extrrtnadanlrnte tail ; sin
embargo, drsgraciadanlcntc, tantola llcnlaglutinina lrallrl la ncu-
ranlinidasa, quo: sonlos coinpolrtncs dc la cuhicrta cztcrna del vi-
rus \ los antigcnos dc Ices yucdepends la rficacia dola vacuna, \a-
hall CUIlt1Iltl :l111CI11C .
Hayvacunas para enfermedades parasitarias
ypara algunas otras infecciones
quose encuentranenEase experimental
1- 11 Ll . lctu. llid,ld a r~t. in I'r3li/All . j(r 't . uxlcs C>iLICfl(), [),Ml (Ir
sarr()liar vacunas bents a LIS prillcip. 11cs intccciomcs tropicalcs por
protozoon\ hclmintos . Sincinbar,cl, ningulla do[as \actnlas ob-
tenitias so: utiliza aunsic tiwlna rutillaria, \ ha\ cicrtos ill\cstiga
dores yucafirnlan ytrr Cstr1 110 Sera pr>sjl11C nunca, \a yuccstas cn-
ternlcd:ldrs no induccnuna innnlnidad eficaz \ cs ilnposihle
supcrar a la naturalcza- . Pew a to(dr1, Iris cxhausti\os CStUdiOS
Ile\ados a cahocoal :ulintiles de cxpcrinlrntacioil hall deniostra
doyuccs pcrtecta11lcntc posiblc dcsarrollar vacunas para cl palu-
disnlo, la Icisllnlaniasis \ la csyttistosollliasin, \ tanlbicnse ha oh-
tcnidtr 1. 111 . 1 \31cttlla concicrta cficacia bents a la hahcsiosis canina.
Vacunas limitadas a ciertos grupos
enfermedad

vacuna

grupos a los quose administra

r
tuberculosis

BCG

RemoUnidu 10-14 anos

EE. UU. : soloa grupos de riesgo
grupos de riesgo (medicos,
personal de enfermeria, etc. )
hepatitis B

Ag de superficie

ADVP; varones homosexuales ;

individuos encontactocon
portadores
rabia

inactivada
meningitis, fiebre

polisacarido,
amarilla, fiebre

atenuada, inactivada,
tifoidea, colera,

mutante,
hepatitis A

inactivada/atenuada
neumoma
neumococica
polisacarido ancianos
grupos de riesgo (trabajancon
animales) ; tras la exposition
viajeros
gripe

inactivada

grupos de riesgo; ancianos

varicela-zoster

atenuada

nihos conleucemia
Fig. 19. 13. Vacunas que solose administranhoya grupos seleccionados .
Vacunas de las quose dispone enla actualidad
Fnrl easel del ganado, Ills \ctcrinarios Ilc\arl decadas utilizaodo
(111 . 1 \acuna para Ios helnlintos pullnorrlarcs quo: parasitan a cstos
aninlalcs.
Sin clnhargo, cs posihlr quo: las jntrccioncs parasitarias hu
Inallas Sean cspccialnlentr dlfieiICS sic ahordar, en parts prlr las
caractcristicas polimorficas \ rapidainctuc canlbiamcs dc ntttchos
aimI ,cilos parasitarios . Poor cjrnlplo, nillgluul de Ills Il1rxIClos ani-
nlalcs dCl paludisnlor nlucstra una \anacionarlngcnica tan intro
N a cr)nl(r I'Irisrundirtnf t~Icitparrrne, cl protonooquccausa la fichre
tcrciana maliena enlos sires IuI1na11os . 1)C la nlislAl filrnla, resulta
nlllcho alas ticil intntlnizar a la% ratas frentc a la csyuistosoaniasis
quo: a moos anintiles, incluidos protlahlenlcntc Ices sores Inlnra
nos. Parts dc Ionprrlhlcnlas soil LIchiLIcls a yuccstos par. isitos rlol
Sc alojaii cncl lahoratoriocnSit lulcsprd natural .
Sc hall puhlicadolos rcSUltados de \ariols cnsayos chnicos dc
\acunas tremcal paludisino, enlpleandoanngcnos do las tbrnlas
hepatica osanguine,, coal un cxitosolonlodrrado. El paludisnlo
prrscllta I :1 particularidad doyuccl ciclo\ital del panisito obese
di\crsas dianas para la \acunacioin{ tiq. 19,14h. Uncnsavoclinico
Ilc\adoa Caho ell Vcncrucla Coil Icishnlanias inactj\adas comlli-
nadas con13CGha deinostradoyUC al 111CI10S Cl 90'"i, dola pobla
cion queda protegida teas la adnlinistraciondola sacurra .
ttnprohlcnla yuc plantcan estas cnfcrnlcdades parasitarias
cronicas cs la aparicion dc lenrmlenos innttulopatolilgicors . folr
ejcnlplo, los simoinas de la infectionpole '1 i_ ypaunsontn o-nei (cn
Estrategias de desarrollode vacunas antipaltidicas
faille

estrategia
/ esporozoitos
' merozoitos
fase hepatica
gametocitos
vatuna a base de esporozoitos
para inducir la production de
anticuerpos bloqueadores ; ya
se banIlevadoa caboestudios
de campoen seres humanos
vacuna a base de esporozoitos
para inducir inmunidad celular
frente a la fase hepatica
vacuna de merozoitos
(-antigeno) para inducir la
productionde anticuerpos
bloqueadores
vacuna de formas de la fase
asexual (Ag) para inducir otras
respuestas frente a la fase
eritrocitaria ya los productos
toxicos (vacuna
r(antienfermedad,,)
vacunas pare interrurnpir
lasfasessexuales(vacuna
~rbloqueadora de la
transmisiomr)
Fig. 19. 14. Enla actualidad se investigandiferentes tipos de
vacunas para el paludismo, debidoa la complejidad del ciclovital
del parasito y de las reacciones inmunitarias frente al mismo.
Vacunacion
ternxdati dc ('hagasj son e1chidos cn gran nlcdida a proccsos in-
nitlnitarios {cs c1ccir, aut(linlnunidadi. Un caso parccido dcntro
C I rl nlund(l bacteriano C S la I cpra, en l aquc lox sintonlas son de-
bld(n t la ~ ` aparcntc ) hipcrrcacti\ idad dc lax cclulas TH1 oTI 12 .
('na \acuna qucp(ltenciase lax reacciones ininulutarias sin clink
nar cl agentc patdgcno podria agras ar lox sintonlas. () tro cjcnl-
plo dc csra dcsagradahlc posibilidad cs cl dengue, cn cl quccicr-
tos anticucrpos 111\01 -ecen la intecciiin al perinitir a I os sires
pcnetrar cn lax cclulas tras unirse a lox rcccptores dc Fc. En un
modclo experimental de lacuna antipalitdica bloqucadora de la
discnlinaci(in tamhien se I la obscn- ado la aparici(in dc anticucr-
pos que potencian la infecci6n.
Otras vacunas experimentales
I :\i,tcn otras lacunae siricas \ bactcrianas quc tamhie) se C n-
cucntr. I n t() dasia en tale de exl) c6nlcntacion itoxina dcl c6lcra,
J'hI llrlla atenuada, ccpas < " infantilcs- dc rotes irus, glucoprotcilia
dc sttpcrfcic Lid sires dc Epstcin-Barr) .
Existen muchas enfermedades
para las que no se dispone de vacuna alguna
I I list . ( dc enfcrnledades intccciosas graces part lax que aun n() se
disp(nlc C I c \- acunas sigue sicndo min cstcnsa i_ / ia. 1Q . 15) . EstaN
cntcrincdades, con el virus dc la in I ll LHI Odclicicncia hunlana
I VI HI a la cabeca, constitttyen uno do lox principales retos tie
imcstigaci(in \ desarrollo pare la pr6xinla (iccada.
Principales enfermedades para lax que no se dispone de vacuna
enfermedad
VI H
problemas
variation antigenica;
Zinmunosupresion?
Fig. 19. 15. Existen enfermedades infecciosas graves para lax que
no se dispone de ninguna vacuna . El problema mas frecuente es el
desconocimientode la forma de inducir una inmunidad eficaz .
ADYUVANTES
El cl curso dc lox trabajos I lc\ ados acabo cn la dccada dc 192(1
conobjeto dc producir sucr() s aniniales para sit administracibn a
sercs humanos se obscrs(i qucdetcrininadas sustancias, especial
nlente lax sales dc aluminio, cstinrtI lah; ul notablerncnte la pro-
ducciun dc anticucrpos cuando sc anachan al antigeno osc cmul-
sihcaban con el I nismo, cs decir, acttian como adwrhautcs. El
hidr6xid() dc aluminio siVuc siendo tl1LI C utilizadol, por ejenlplo
asociado a lox toxoides dc la difteria \ dc] tctanos . En la actuali-
dad,
sic
ha tratado dc dcsarrollar mejores adws- antes a la [ it/ de
lox I I tI C Vos conocimientos iccrca tic lox proccsos dc cstimulacibn
lintilcit; u-i; t vgcneraci6n de inclnoria, cspecialnlente en to rclati-
vo a I :ls rcspucstas mediadas por cclulas T. Ell la firfrrl-a 19. 16 sc
cntinicran estos aril u\ - antcs, per() es preciso insisrir en qucI nn
_ 911110 dc lox nues() s adsvsantcs ha side autorizado aiin pare ser
utilizado en Sercs hunlallos.
Los adyuvantes concentran el antigeno
en lox lugares adecuados o inducen la liberacion
de citocinas
PJYC cr (I lk' I () s ctcctos tI e I () s tthutdntcs NC debC I I tiln(i,I rllent ; I l-
mcntc a d() s nlccalusmos: la concclnracion t1cl antigeno cn lox I n-
gares en qucse produce la exposici(in de lox fntocitos al misino
l ; clecto dcpot,~ ) s
.
la inducci(m dc citocinas regtdadoras del tun-
ci(manlicuto fnfbcitario. Sccrcc quccl cfccto dc lax sales dcalu-
minio es de tipo depot, al inducir la ti,rnlaci() I l tie pequcfios gra-
nulomas en lox qucqucda rctenido el antigeno . En la actualidad
sc I lan dcsirrollado nucos sistemas, conic) lox liposonlas l
.
lox
conI Plejos inmunocstinltrlantcs i ('() MI E ) , gtte consigucn cl nlis-
I llo objetlvo al garanti7ar quc I os antigenos que conticllell son
transportados hastt lax cclulas presentadoras dc antigenos. Los
productos bacterianos conlo lax paredes cclulares dc lax tnico-
Fig. 19. 16. Existen diversas sustancias de origen exogenoy
endogeno que pueden actuar como adyuvantes, pero en la
practice clinica solamente se utilizan las sales de aluminio y calcio
y Bordetella pertussis.
virus
herpesvirus
adenovirus,
rinovirus
,peligrode reactivacion? ipero la vacuna para
el virus de la varicela-zoster parece segura)
multiplicidad de serotipos tipo de
adyuvante
Adyuvantes
utilizado
rutinariamente on
seres humanos
experimental*
o demasiado tdxicos
pare humanost
estafilococos lax primeras vacunas no resultaron
ser eficaces (era preferible
at hidroxido de aluminio
estreptococos, grupoA
tratamiento conantibioticos)
sales
(algeldrato)
bacterial
Mycobacterium (la BC G confiere unacierta protection)
inorganicas
fosfato de aluminio hidroxidode berilio
leprae
fosfato de calcio
Treponema no se conoce formade inducir
pallidum(sifilis) eficaz inmunidad liposomas*
C hlamydia lax primeras vacunas ineficaces
C OMI E*
sistemas de
administra-
polimeros bloqueadores
hongos
C andida
no se conoce la formade inducir cion
formulaciones de
Pneumocystis eficazmente inmunidad
liberacion retardada*
paludismo variation antigenica BC G
Mycobacterium bovis y
protozoos tripanosomiasis: productos
Bordetella pertussis
aceite' (adyuvante
enferm. del suehoy gran variation antigenica; bacterianos
(con toxoides
completo de Freund'l
de C hagas; inmunopatologia; autoinmunidad
diftr:rico y tetanico)
muramil dipeptidoI MDP` )
leishmaniasis
(ensayos clinicos prometedores)
esquistosomiasis (ensayos prometedores en animales)
mediadores
I L-1
I L-2
helmintos naturales
I L-12
oncocercosis no se conoce la formade inducir (citocinas)
I FNy
eficazmente inmunidad
enfermedad
enfermedad
indicacidn
proced. delos Ab
bact crias, la cndot oxina, et c . , probablenxiuc act uan cst inut lando
la produccion de las cit ocinas adecuadas. Fst a t coria SC sust cnt a en
el licclio dc yue ] as propias cit ocinas son buenos adyut ant es, es-
pecialnlcnt c cuando sc encucnt ran unidas dircct ament c al an-
t igcno. Las cit ocinas pucdcn ser num ut iles en pacicnt es innlu-
nodcprinridos I v .
f~9 .
19. I R), clue no sucicn responder a la
administ racion dc Las Lacunas comcncionales. Se t ree clue t ambicn
pucdcn serv ir para dirigir la rcspuest a innlunit aria en la direcci( ' > n
descacia fp. cj . , en las ent crmedades en clue se prct cnc1c yue solo
sc produzca una respucst a THI o Ti 12 j .
I NMUNI ZACI ONPASI VA
Aunyuc en la mayoria dc los casos ha silo sust it t fcla pot - los all-
t ibiot icos, la inyccci( in de ant icuerpos para cl t rat amient o dc Las
infecciones t odav ia t ime :t lgunas aplicaciones ell la act ualidad
i_ / iq . 19. 1 ' } . Pt iCCI C I lcgar a
salt ar
t ides en los casos ell yue exist en
t oxinas circulant es ( p. ei. , t et anus, difreria, morclccluras de scr-
Pient e1 o cuando son precisos t it ulos clet ados dc t ill I llt icuerpo
especifico. Fst os ant icarerpos se sucicn obt ener a part ir dc caballos,
aunq ue en algunos ocasiones t ambicn se ut ilizan los clue proccdcli
de pacicnt es clue hall padccido la enfernlcct ad t sc hall recupera-
do. Encl ot roext renlo se encucnt ran las niezclas dc int nt n1oglo-
bulillas humanas nornlalcs, yue sucicn conv ener st ificicnt es ant i-
cuerpos frent c a las int cccioncs mas t recucnt es como para yue
una dosis dc 1( l0- 400 ing de I gG prot cj a durant c t ill rocs a los pa-
cicnt cs coil hipoganunaglobulincniia. fare claborar cacia una de
est as nlezclas se ut iliza st iero dc mas dc 1 . 000 donant cs, q uc debe
ser analizado prcv ianlcnt e paradet ect ar la prescncia dc VI I i 1
.
dc
los v irus de las hepat it is B y C.
Aunyuc I d ut ilizacion de ant icuerpos monoclonalcs cspccificos
es at ract iw desde t ill punt oLie v ist a t c( )rico, t odav ia no se I la coil
Set ' uido clue supcre a los mct oct os t raclicionales, t
Sit
principal
aplicacion ell cl campo dc I :t s ent ernledacics int ccci( )' , , 1s sigue es-
t andolimit acla al diagnost ico dc las mismos. Est a sit uacicin puede
cambiar cuando sc obt engan mas facilmcnt c t t a menor precio' )
ant icuerpos monoclonalcs hunianos, t o sea mediant e cult iv o ce-
lular o ingenicria prot cica ~ t . cap. 2 9 ; 1 .
I nmunizacion pasiv a
Fig . 19 . 17. Aunq ue en la act ualidad no se ut ilize t ant o como hat e
5 0 anos, la inyeccion deant icuerpos especificos sigue siendo t in
t rat amient o clue puede salv ar v idas en det erminadas sit uaciones.
BCG
I FNu
I L- 10
Vacunacion frent e al cancer
I NMUNOTERAPI AI NESPECI FI CA
4luchos dc los ccnrrpuest os clue act uan comp adt ut ant es para las
\acunas SC 11 . 111 adnlinist rado t ambicn como agent e Linico, ell t ill
int ent o dc anlplit icar la act iv idad ininunit aria general ( ; lio. 19. M.
Los nlej orcs result ados se hall obt enido con cit ocinas, sicndo cl
int erferon u ( I FNu1 cl mas ut ilizado de cllas, funcianicnt alnicn
t c debidoa sus propiedades ant iv iricas ( y ant it urnoralcs en algu-
nos casos; \ . mas adclant c 1
.
cap. 2 0 ; ) . Probablcmcnt c cl ct cct o
clinico nt is espect acular dc una cit ocina es cl clue ej crcc cl t act or
est imulant c dc [ as colonies dc granul( xit os ( G CSF 1, q uc cs capaz
dc react iv ar la nl dula osea despues dc los t rat amicnt os ant it u-
morales, curl cl consiguicnt e bcncficio coil respect o a ] as he-
morragias ' ] as infecciones .
Finalment e, en los proccsos int lamat orios grat es o cronicos Sc
pucdcn ut ilizar inhihidorcs dc cit ocinas . En cst c scnt ido son t ill
I cs dit crsos inhihidorcs del fact or dc necrosis t umoral i' I NF' 1 t
dc la int erleucina I ( I L- 1 , clue se hall aplicado en casos dc art ri-
t is reunlat oide 1
.
icon mas polcnlica i en cl shock scpt ico prov o-
cad( 1 poi organismos granlncgat iv os v en cl paludisnlo grat e.
Esperemos yue en pocos anus se hat e aclarado la t arnracologia
clinica de las cit ocinas t sus inhihidorcs, dc t ai forma clue est os
nlensaj eros I I I OI CCUI :lres del sist enla inmunit ario Pucclan ser ex-
plot ados en t oclas sus t acct as, al igual yue 11 . 1 sucedido con la t o
cunacion, yue aprot ccha las propiedades de los lint ocit os.
VACUNACI ONFRENTE AL CANCER
La idea Lie cst imular incspccificanlcnt c CI sist cma inrnt ulit ario para
q uc dcst rut a los t umorcs sc rcnlont a hast a pace cast t ill siglo, c( m
los t rabaj os dc Colcv , q uc ut iliz6 con cicrt o exit o filt rad( n do cul-
t iv os bact crianos ct iv o mecanismo dc acci( m probablcincnt c coll-
sist ia en la induct ion c1c cit ocinas comocl TNF t cl I FN. Sin rill
hargo, los int cnt os para conseguir est os mismos rcsult aclos coil
cit ocinas purit icadas it ot ros ill nninocst imulant cs ( p. ej . , BCG1
I nmunot erapia inespecifica
observ aciones procedencia
` i t adrs :, , - t Jt v , s

ut ilizada pot Coley 1; 1909 para el

microbiana

oact erianus

t rat amient o de los t drnores

ciert a act iv idad frent e a t umorcs
eficaz en las infecciones cronicas :
hepat it is B
hepat it is C
herpes zost er
papilomas
profilaxis frent e al resfriado
comt in ( y frent e a algunos
Fig. 19 . 18. En det erminadas circunst ancias, la est imulacion
oinhibit ion inespecifica de ciert os component es del sist ema
inmunit ario puedeser beneficiosa.
gangrena gaseosa caballo t umorcs)
cit ocinas
bot ulismo
- t ras la exposit ion
I FNy eficaz en algunos casos de:
enfermedad granulomat osa
mordeduras de serpent e
cronica, lepra lepromat osa,
picaduras de escorpion leishmaniasis ( cut anea)
rabia humane t ras la exposit ion
I L- 2 leishmaniasis ( cut anea)
( mas v acunacion)
G- CSF recuperat ion de la medulaosea
hepat it is B humana t ras la exposit ion t ras farmacos cit ot oxicos
hepat it is A
mezclade
profilaxis ( v iaj eros) ant agonist as del TNF shock scpt ico
inmunoglobulinas
inhibidores
sarampion humanas t ras la exposit ion
de cit ocinas
ant agonist as de I L- 1 ~paludismo grav e ( cerebral)?
Vacunacion
solo han tenid<r cxitrr para una peyueria scric do tumowes, y ell la
,tctuAidad losprincipalcscstiicrzos sc centran cn la induccion do
inmtrnidad CcI)cci/ica (igual clue ell cl caso do losinicrobiosi, sa
yuc SC ha crrmprcrhado quc ell AgtnrtsOc:tsi0nes 10" tumorcsson
rcchazadoscomo si sc tratasc do injcrtos aicnos. Este tcnta sc cs-
tudiara con masdctallc ell Cl capitulo 20 .
VACUNAS ANTICONCEPTIVAS
En principio, cs posiblc intcrrumpir la conccpcioin y la implanta-
cicill mcdiantc la induccic'm de inmunidad trcntc a di\crsas hor-
monasdel cmharazo. t . a diana coil la quc sc lian obtenido los
ntcjorcs rcsultados cs la gonadotropina coriunica hunwna I Il(
delinglcs huntau chorionic itouariotropin i, una luormona cmbrio-
naria especifica encargada del mantrnimiento del cucrpo IUCCO.
f . a ssacunastrcntc a la cadcna 13 do la h('(i acopladasa lostosoi-
desictainico o diticriccr son anticonccptirosnitn clicaccs cn losba-
buinos\, crmur sc ha comprobado masrccicntcmentc, cn lossc-
rcs humanos. Hn cl ensayo clinico clue sc ha Ilc\-ado a caho cn
scrcs humanosla intcrtilidad rcsultri scr pasajcra, \ no sc produ
jeron ctcctossecundarios intportantes. Estd clam quc este CS L ilt
nucso sistcina do controldo la natalidad, aunquc habr:i clue teller
cn cucnta tantbicn todaslas implicacionesculturalcs \ cticas yuc
Ilc\ -a consign.
L ECTURAS ADICIONAL ES
HMSO Immunisation against InfectiousDiseases L ondon. 1988.
Hoffman SL , ed . Malaria Vaccine Development Washington, DC ASM
Press, 1996.
Mims CA, Playfair JHL , Roitt IM, Wakelin D, VII ar" ,s R. Vaccination. In,
Medicai Microbiology L ondon Mosby, 1993
~Por clue no se han desarrollado vacunas
atenuadasfrente a todoslosvirusy bacterias?
Una vacuna no puede superar a la naturaleza.
~Es esta afirmacion excesivamente pesimista?
((No esprobable clue se repita el exito obtenido con
la viruela. ZEscierta esta afirmacion?
" ZSustituiran en algtin momento lasvacunasa los
antibioticos?
" ~Que es el BCG: una vacuna, un adyuvante o un
estimulante inespecifico?
4Por clue podria provocar masproblemasclue
beneficios una vacuna frente a los helmintos?
~De clue maneras, aparte delestudio de su reaccion
con losanticuerpos, se pueden identificar los
antigenosadecuadospara ser utilizados como
vacunas?
Modern Vaccines. L ondon: Edward Arnold, 1990
Brown F , Dougan G, Hoey EM, Martin SJ, Rima BK, Trudgett A Vaccine
Design. Chichester John Wiley &Sons: 1993
" El proceso de vigilancia inmunitaria impide el
desarrollo de la mayoria de los tumoresal destruir
precozmente las celulas anormales mediante mecanismos
inmunitarios.
" Probablemente el sistema de vigilancia inmunitario
actda frente a los virus y no frente a los propios
tumores. Esto queda demostrado poi el hecho de que, si
bien la incidencia de tumores en individuos
inmunodeprimidos es mayor de to normal, el aumento mas
espectacular de esta incidencia se da en los tumores
relacionados con virus oncogenicos.
" Los antigenos relacionados con los tumores inducen
respuestas inmunitarias; estos antigenos pueden ser
codificados por on virus o pueden ser productos anomalos
o expresados en cantidades excesivas de los genes del
propio huesped .
EL TUMORCOMOTEJIDOINJERTADO
Dcsdc hacc nauclao ticmpo se ha sospechado clue los tuniores soil
capaces dc inducir rcspucstas innaunirarias . A principios de siglo
Paul Ehrlich sugiric' r yuc Icn SCI- CS huna:uaos I,osrian una gran tan-
fdad dc gcrnacncs abcrrantcs- I tunaorcs,i, yuc podian pro%ocar
ctcctos dcstruttiyos Si no Iran contrarrcstados continuuniCntc por
el sistema inmunitario. Esta afirnracion feyoi a corntsiderar a Ices to
mores conao analogos do tcjidos injertados, capaces do ser reco-
nocidos por el sistema inmunitario. Pcsr cllo, sc Ilcyaron a cabo in-
tcntess par, climinarlos nacctiantc la estinrtrlacion (ICdicho sistema .
Algunas obscryacioncs, conao la rcgrcsicin dc tumores tras la ad
niinistracion de yacunas bacterianus I toxin, dc CAcyl o do forma
espontanca, sc consideraron pruebas yuc demostraban la cxis-
Tencia dc una rcspucsta inmunitaria cficaz.
En las prinicras dccadas de este siglo los cientificos conicnza-
ron a imestigar la innatuaidad tumoral, v obscryaron yuc los tu-
ittores trasplantados suCICn ezpcrinicntar una rcgrcsion, lei yuc
Ios Ilcao a proponcr clue ctcctiyamcntc sc producian rcstuacstas
innaunit:u- ias frcntc a ellos . Sin embargo, mLTCltos dc estos traba
jos pioneros cayeron en descrcdito cuando se comprobci clue esta
rcgrcsicn podia ser debida sencillamcnte a la incornpatibilidad
gcnetica cntrc cl lurcshcd a
.
Cl tumor. En Ios afaos clue S1,91110- 011 a
la scgunda gucrra nrtrndial SC cibtuyicron cepas dc rocdorcs cn-
doganticas hornogcncas gencticantentc, clue hicicron posible cl
estudio de las rcspucstas inmunitarias frcntc a Ios tumoresen ani-
niales. Entrc cstos cstudios destacan los Ileyados a cabo por
Burnett y Thomas clue, basantlose cn cl conccpto dc Ehrlich dc
la cxistcncia dc rcspucstas inmunitarias frcntc a " <gcrnicncs
abcrrantcs, desarrollanm la teoriu dc la vigilancia innaunitaria .
VIGILANCIA INMUNITARIA
La vigilancia inmunitaria es especialmente cficaz
frente a los virus y no frente a las celulas
tumorales
Burnctt " , l honaas prcspusicrosn yuc cl sistema inmunitarios yigila
continuumcntc cl organismo cn buSt1 cic celulas anornralcs, que
son dcstruidas cn caso dc ser localizadas . Por tanto, se pcnsci
que la rcspucsta inmunitaria frcntc a LIT) tumor constituyc un
acontccirnicnto prccoz, yuc da lugar a la dcstruccicm cic la naa-
yoria dc los tumores antes dc clue SC naanificstcn clinicamcntc.
Tainbicn sc propuso clue cl sistema inmunitario dcscnapeiaa un
papcl iniportantc al rcdtrcir la yclocidad dc crccinaicnto
),
pro-
rim- cr la rcgrcsicin do tumores consolidados. Estas supcisiciones SC
basaban en diccrsas obscryacioncs:
Inmunologia tumoral
" Los antigenos de diferenciacion gtre expresan los
tumores pueden ser detectados mediante anticuerpos
monoclonales. Aunque estos antigenos no son exclusivos
de las celulas tumorales, son utiles para el diagnostico y
pueden constituir dianas para tratamientos basados en
anticuerpos .
" La inmunoterapia pasiva con anticuerpos
monoclonales puede Ilegar a ser una tecnica prometedora
si se consigue dirigir dichos Ab contra un unico tipo celulas
y si se logra evitar el problem, de la baja penetracion de
estos Ab en las masastumorales.
" La inmunoterapia mediante inmunizacion activa
o mediante la transferencia pasiva de celulas es en la
actualidad una tecnica experimental . Las citocinas
presentan actividad frente a algunos tipos detumores.
" t,s datos obtenidos cn autopsias sugicrcn yuc lam\ ' rnuclaos
tuna+arcs clue no sc llcgan a manilcstar clinicanaente.
" Muchos tumores contiencn infiltrados linfoidcs, to clue puede
tonstituir un signo dc bucn pronostico en algunos cases.
" En Agunosocasioncs se produce la rcgrcsicin espontanca dc al-
gunos tumores.
" Los tumores soil rnas trcCnCTttCS durantc cl pcriodo neonatal y
en los ancianos, fascs de la \ ida cn clue Cl sistema inmunitario
es menos cficaz .
" I . os indiyiducrs innatrnoticprimidos ticnden a prcscntar mayor
incidencia tic tumores.
Aunque tondos cstos datos parecen apoyar consistentenaentc estas
tcorias, al analizarlos nias cuidadosainente se percibe clue: una dc
las obscryacioncs mas contundcntc i; la asociacioin cntrc inmuno-
dePrcsion c inci(Ienciai de tumores' ) se pucdc prcstar a otras in-
terpretacioncs. La mayor partc dc los datos procedc del estudio
dc rcceptorcs dc trasplantes renalcs, algunos tic Icn comics fan
sido somctidos a scguimicnto durantc mss do 20 arias. Esta po-
blation innnutodeprimida present, una clesada inciticncia dc di-
\ crsos tipos dc tunauircs, en morellos dc l0S Wales SC lam dcnrcis-
trado la implicaciisn dc dctcrminacios virus I_ ft9. 20. 11 . Sin
embargo, tambicn cxistc Tina difercncia significatixa, aunquc pc
yucna, en Cl ricsgo dc padecer otros tipos de cancer en Ios yuc no
sc ha conscguido tlcnaostrar la particil)acicin dc nin~gun minis .
Esto sugicre quecs probable yuclas rcspucstas inmunitarias scan
especiahncntc importantcs para cyitar la disc in inacion dc virus
potencialrnentc oncogcnicos, micntras clue la eficacia tie la
lancia cjcrcida sobrc otro tipo dc tumores cs rclativamcntc baja .
Sc sabe coil ccrtcza clue Ios scrcs Intnaanos normalcs gtrc rcsuttan
intcctados con el virus de I::pstcin Barr i VLB I sc ceinyierten en
portadores durantc cl resto do su s ida, mostrando una cncrgica
rcslnrcsta dc celulas Tcitotoxicas i' To ~ fi - cntc al virus. Aticmas, sc
ha dcmostrado yuc cn Ios individuos inrrttrncidcprimitJos SCpro-
duce un aunaentci de la replicacion del virus s
.
de la concentracion
dc particulas yiricas cn la,, ,ccrccioncs. Qucda claro, por tanto,
clue cn condicioncs noirmalcs cl sistema inmunitario cs capaz dc
redutir la rcplitacioin yirica I ; / iq. 211. 2x .
Los dates obtcnidos a partir dc cxpcrimcntos coil aninialcs
apcman la idea tic yuc la vigilancia innaunitaria se cjcrcc princi-
palincntc sobrc Ios virus y no sobrc Ios propios tunacn- Cs. En cs-
tudios llc\ . idoss a cabo coil ratoncs atimicois o inniunoticprinti-
dois mediante la administracioin dc sucro antilinfocitico, not sc ha
obscryado aumento alguno dc la inciticncia general dc tumores .
Sin embargo, una alt, proporcicin do ratoncs dcsarrollci tumores
causados por el virus del polioma dc ADl\ pequcfio, clue s0hs
proyoca tumores cn aninialcs norinales en muy raras ocasioncs .
Esto no implica clue no sc produzca una rcspucsta innttrnitaria
Inmunologia tumoral
Resumen: Virus inductores de tumores e inmunodeficiencia
ANTIGENOSASOCIADOS
ALOSTUMORESQUEDETECTAN
LASCELULASINMUNITARIAS
Fig. 20. 1 . En todos los tipos de inmunodepresion el mayor
aumento en la incidencia de tumoresse produce en aquellos clue
afectan al sistema linfoide. El virus de Epstein-Barr (VEB) esta
implicado en muchosde ellos. La mayor parte de los individuos
adultos son portadores deeste virus durante toda la vida, sin que
se produzca ningun efecto nocivo. La incidencia dela mayoria de
canceres epiteliales, queno parecen estar asociados con ningtin
virus, no es mayor en los pacientes inmunodeprimidos.
trcme a la mayoria dc los tumores, pcro sugicrc queell la mayo-
ria dc los trios esta respuesta se produce demasiado tarde yre-
sulta ineficaz .
Los antigenos tumorales pueden ser detectados
por las celulas inmunitarias o por los anticuerpos
Se CUn0CCn CSCaSOS tumores humanoSprosocados pot' virus
i-iiii . ?0. 3 ; , pcs-0 algunos dc ellos, comp cl cancer hepatico o cl
ccrs ical, son la causa dc una cles ado mortalidad a niN, cl tnundial .
Los antigenos \iricos pueden ser una dc Ios dianas dc las res-
puestas inmunitarias, pcro tambien existen datosclue indicall clue
cn la mayoria dc los tumores, si no en todos, tic produccn diser-
sas altcracioncs gcneticas I nnttacitin, ampliticacifin gcnica, dclc-
ci6n o translocaci6n cromosomica}. Algcmas dc cstas alteracioncs
inducen la c. xpresi()n de nwleculas anormales en ] as celulas tu-
morales, mientras quo: otras don lugar a la expresic5n de una can-
tidad excesis a de molcculas normales. Estas alteraciones pueden
ser detectadas analizando dircctantcntc las respucstas inunutita-
rias del huesped o dc forma experimental, inmunizando delibc-
radamente con el tumor a animales dc otras especies.
Los antigenos CnmoraICS so: cicscubricron mediante experimcn-
tos de trasplantc . Al injcrtar un tumor a un animal inmunizado
pre\ iamente con celulas inactis adasobtenidasa partir dc ese mis-
mo tumor, se observa que el animal cs re. sistente trcnte a dicho
injerto. Esta resistencia frcntc a Ios tumores, quo: como sc de-
mostro mastardc est. i mcdiada pen- celulas del sistcma inmunita-
rio, csta dirigida frente a antigenos dc trasplantc asociados a tu-
mores fA- I' AT1 de dos tipos.. Los primeros son antigenos clue
comparten muth0Stumores (antigenos T), incluso aunque el te-
jido original sea diterentc . Los segundos son antigenos cspecifi-
cos de coda tumor i antigenos dc trasplantc especiticos dc tumor;
AI- E' f 1 . Un tumor puede expresar Si tttultaneamente antbos ti-
pos tie antigenos.
Funciones del VEB en la generation de tumores
inmunidad frente al VEB en individuos normales
B
ausenci"e respuesta
frente al antigeno
inmunosupresi6n y VEB
Losantigenostumorales compartidos
destruction
decelulas B
I infectadas
~inacion de-
virus
extracelulares
replication

el efecto mitogenico del

translocacion
del virus e

virus proliferation de

cromosomica crea
infection

celulas B normales

tumor de celulas B
Fig. 20. 2. En los individuos normales el VEB infecta a los
linfocitos B, pero las celulas Tc y los anticuerpos eliminan las
celulas infectadas y los virus e impiden clue la infection se
disemine. En los individuos inmunodeprimidos, asi como en
algunos sometidos a tratamiento con ciclosporina, un agente
inmunosupresor, el virus se replica e infecta mas celulas B . El virus
acttia como mitogeno para estas celulas, de tal forma clue las
celulas B infectadas deun individuo inmunodeprimido tienden a
proliferar mas rapidamente deto normal. En ese momento se
puede producer una transformation maligna debido a una
translocacion cromosomica en las celulas B infectadas.
son de origen virico
Estos antigenos apar~: crn en tum<Wrs inducidcn p()r \irus conut
el del polioma dc AI)v pcqueno o el S\' 40, que son oncogcni-
cos para los animales tic experimentation, y Ios ~- irus del papilo-
ma humano, que estan asociados con el cancer cervical . EstoSsi-
rus codifican antigenos T(tuntoralesj que comparten con otros
virus del mismo grupo. Los antigenos Tson proteinas nucleares
clue dcsempenan un papel en el mantenimiento del estado trans-
forntado i canccroso i .
Los virus oncogcnicos AR\ prosocan lCUCCmias y sarcomas
en animales, v se lea descubierto al menus un virus dc la leucemia
humana +H' 1 ' l . \' -1 ; _ hrf. ?0_ i1 . la progcnic tic CSt05 virus aban-
dona )as celulas infectadas por gemacitin, siendo posible detcctar
la glucoprotcina dc la cubicrta virico sobre la membrana celular
dc dichas celulas .
Los
antigenos clue comparten Ios virus onco-
gcnicos A1 )\ y ARNinducen energica. s respuestas humorales s
.
celulares, que pueden ejercer una cierta protection frente al tu-
causa de la tipos de tumor
virus implicados
inmunodeficiencia habituales
inr, ur. odeficiencia
linfoma VEB
hereditaria
linfoma VEB
cancer cervical virus del papiloma
inmunosupresion
cancer de piel
probablemente
para trasplantes de
virus del papiloma
organos o debida
al SIDA
cancer hepatico
virus de la
hepatitis B
sarcoma de Kaposi virus herpes 8
paludismo linfoma deBurkitt VEB
autoinmunidad linfoma VEB
rnor. (,onto todos Ios nnnorcs provocados por scr virus oncogc-
itico detcrtninado connpartcn tin mismo antigcno, los ratoncs cn-
dogarnicos inmunizados iediante, por ejennplo, inveccioncs re-
peridas de celulas tumorales inducidas por el virus SV40, recliazan
cualyuier otro tumor indncido por (ilclno virus, pero siguen sicn-
(1o susccptiblcs a los tumores inducidos por cl virus del polioma.
En algunas cepas de ratoncs se acti%an rcgularntcntc virus on-
cogenicos ARNendtigcnos, dando lugar a till proceso Icucetnico .
En otros, la administracion de productos yuimicos canccrigcnos
promca la expresi(in de antigcnos siricos en Ios ttunores resultan-
tes y la producci(in de virus L ie la IC U C etntla inurina f VL MU )con ca-
pacidad inf ecti(a . I~ stos tumores expresan antigcnos ntmorales
muy f rccucrtcs, asi coma antigcnos especif icos tie tumor, conno se
cxplica nnls adclantc. Sin cnil,argo, [ as ITSPL IC Stas ininunital-ias f rcn-
te a los virus ARNendtigcnos son dcbilcs, probablcnncntc debido
a tin lenbnncno tie tolerancia innuntitaria IN . cap . 14i .
L os antigcnos especif icos de tin tumor aparecen
debido a alteraciones de los genes de las celulas
tumorales o a una expresion anomala de los
mismos
I . (n lnri ,gcnos especif icos tic till tumor s(m aquellos yue son capa-
,c, do proyocar una I -espucsta intnunitaria tras la inycccior do ce-
lulas de dicho tumor cuando cl aunitnal receptor ha sido innrtuniza-
do prcyiannentc con C SC nnisnu) tumor (f ul. 2 (1. 4). Estos antigcnos
se detectaron por prinnera s ez ell
C l
curso de estudios consistentes
cn inducir tunnorcs cn ratoncs crdogannicos con productos quinni-
cos canccrigcnos, y cn la actualidad sc Ira dcscif rado su naturalcza
nnediantc los experinnentos clue se cicscril,cn a C otntInL Iacl6n .
Se C XPIISO in t40-o till tumor trasplantablc i cs door, poco in-
Inunogcnicol de till raton endogunic(~ t tin agente coil potentes
propiedades nuttagclticas . Dc esta f orma se pr(xiujeron subclones
de celulas tumorales nuttantes, algunos de los cuales carecian tic la
capacidad para crccer in riro a no scr que se innplantasen grandcs
cantidacies de celulas . Esto signif ca yue los inutantes habian ad-
yuirido inis ilnnunogenicidad L ine la tine poseia cl tumor original .
Se utiliz6 uno de C stOS clones modif icados, dcnonninados colccti-
cantente clones tumor ncgatiyos (turn-), para innr(inizar a ratoncs
geneticamente idcnticos . 1)e csta f orma se obtuyicron celulas Tc
capaces de dcstruir solannentc las celulas tumorales utilizadas para
la inmunizacidn, pero no la linca tumoral original in otras yarian-
tes tum-1iR. 2 0. S1 . Acontinuaci(in SC utilizaron cstas celulas l' (
inyeccion
d"
agent, :
cancerigeno
-
" _L -~
extirpation del tumor
preparation
de las celulas tumorales
Antigenos asociados a los tumores que detectan las celulas inmunitarias
inyeccidn de tin preparado

extirpation del
de celulas tumorales

tumor en crecimiento
en tin nuevo Won
F ig. 2 0. 4. Se indujo la apaticion de tumores en ratones mediante la
inyeccidn de tin producto quimico cancerigeno (metilcolantreno). Se
inyectaron poll via subcutanea celulas tumorales de estos ratones en
ratones geneticamente idcnticos . Acontinuation, se extirparon
quir6rgicamente los tumores en crecimiento . L os ratones a los clue
comp sondas para dctectar la prcscncia de antigcno tumoral mu-
tado durante el proceso tie cloraci61l molecular del gcn del anti-
gcno tumoral . F inalmcnte, sc detect() \ - sccucnci()C I ger nrutante
que codif icaba el antigcno tumoral i; cl gcn tuns 1 . Al connparar estc
g,en con el gcn Inonn6logo del tumor original se obserxi' ) L ine sus
productos silo se dif erenciaban cn tin anninoicido . Acontinua
ci(in sc cicnnostr(i f brmalmcntc que csta nnut: tdlm daba lugar al
antigero in In unogenico que reconocian las celulas T : se incubaron
celulas del tumor original en prcscncia de tin peptido de 10 anti-
n(ricidos que contcnia la sccuercia tuns-, V SC obscrv(i que estos
celulas podian scr dcstruidas p(A' las celulas' 1' ( mcncionadas antc-
riornnente ; sin embargo, esto no ocurria cuando cstas mismas ce-
lulas se incubaban en prcscncia de tin peptido que c(nntenia la se-
cuencia no mutada
l,hN.
2 (1. 6). Si se tiC nC en enema L ine las celulas
T( cstan sonnctidas a restricci(in (' PH tic claw 1, cabs suponer
clue la protvina cspecif ica del tumor es procesada en el interior de
la celula, dando lugar a tin peptido yue se asocia con las molecu-
las (TH de claw I s
.
es transportad(~ pasta la superIicic cclular.
En otros casos Ios genes de Ios artll; C rU S tumorales proceden-
tcs L ie otras yariantcs turn- rcsultaron scr idcnticos a los genes del
cancer cervical
inyeccidn de tin preparado

extirpation del tumor

de celulas tumorales
en tin nuevo rat6n

en crecimiento
Virus y tumores humanos
tumor

virus
cancer hepatico

hepatitis B
linf oma de Burk itt y otros linf omas en

VEB
individuos inmunodeprimidos
cancer nasof aringeo

VEB
Ieucemia de celulas T de los adultos
virus del papiloma humano!
(HPV 16, 18 y otros)
virus de la Ieucemia T
humana I (HTL V-1)
F ig. 2 0. 3 . El VEB se asocia al linf oma de Burk itt en Af rica y al
cancer nasof aringeo en C hina, to clue sugiere clue para que existan
los tumores son precisos ciertos cof actores, ambientales o
geneticos . L a Ieucemia de celulas T de los adultos es propia de
Jap6n y los paises caribenos .
Demostracion de la existencia de antigenos especif icos de tumor en tumores inducidos mediante productos quimicos
exposici6n

ausencia de crecimiento
al mismo tumor

~ ," '

del tumor
exposici6n a tin

crecimiento
tumor dif erente

del tumor
se expuso al mismo tumor to rechazaron, pero no asi aquellos a los
clue se expuso a tin tumor dif erente (indncido con el mismo agente
cancerigeno). L a capacidad para rechazar el tumor result6 scr
transf erible mediante celulas linf oides .
Inmunologiatumoral
Especificidad de la inmunidad tumoral
celulas tumorales
originales
celulastumorales

ausencia de crecimiento
mutadas tum-
inyeccion
inyeccion

crecimientodel tumor
tipode celulatumoral

efectode las celulas delbazosobreel tumor

tumororiginal

ausencia de efectos
variante turn-

citotoxicidad
del tumor
Cclulas
del
bazo
Fig. 20. 5. Se muestranel procedimientode production de una
variante tumoralaltamente inmunogenica (turn-) y de las
correspondientes celulas Tc en ratones DBA2. Tras la inductionde
mutaciones enlas celulas tumoralesoriginales, se obtuvieron
diversos subclones, algunosde los cuales habian perdidola
capacidadparacrecerenratonesDBA2. Las celulas Tc delbazode
ratonesalos quese inyectaron estascelulas turn-fueron capaces
de destruir estascelulas turn- in vitro, perono el tumororiginal.
tumororiginal. 1?star sariantes tom- sc ditcrcnciabanclrl tumoroxi-
ginalen yuc la exprcsioin del antigcno eraInuCitumss intcnsa. Has
datos clue indican Claramcnte clue existen rcspucstas sonutidas a
rcstriccicSn dc class II, al mcnos en los tumores hurnanos, pcro> se
Babe nun' pocuaccrca dc los antigenos tumorales que sonrecono-
Cidos Cttandose cnCtrentranasociadosamulcculas ( THde class 11 .
ANTIGENOS ASOCIADOS A LOS TUMORES
QUE DETECTANLOS ANTICUERPOS
Existen pocos antigenos exclusivos de los tumores
CC
.
It,tit rCalizado grandc~ cshrcrzos paradcscuhrir anngenos cx
dusk'JmCnte 1tlrnoraiCS, \a seaenCl SUCradel Inrcspcd portador
del tUmarf tipiliCaCi(')lt autologa) ocn cl sucro dc animalcs in-
munizados canelcmentos tunurralcs ftipificacion Itctcrologa} .
Los trabajos mss rccicntcs se has hasador cn la trtilizacion doail-
tiCUcrpos ntonuclonalcsobtcnidos apartir dc Cclulas 13 autcilogas
o hctcrtilogas. Aunquc existcn mUS' pocos datos yuc asalcn la
cxistencia dc m0ICCUlas exprcsadas cXClusicamcntc Ix>r celulas tu-
moralcs, sc hart detectaderdi\'ersos tiposdc antigenosasociados dc
unauotra fn-macart los tumores.
Los sueros obtenidos apartir de pacientes con
tumores reaccionan conantigenos distribuidos
muy ampliamente
la sucroproccdcntc dc pacicntes Corn tumores, . tsi Ccntlor Icrs : Utti
cucrpors monoclonalcs obtcnidosapartir dc los mismos, rcacciorna
can antigenos que SC cnCUCntran : unpliamente distribuidos en la
supcrficic o, m,is frecucnicntcnte, en cl interior dc Cclulas ncn- ma-
Ics \' tumorales. Los antictrerpos suclcn scrdc close Ig4f, porfo
que sU afinidad cs baja. TambienCs posiblc obtencr anticucrpus
monoclonalcs parcCidox nirdiantc la inmortalizacioin tic Cclulas It
Especificidad de celulas Tc frente a peptidos delAgtumoral
celulatumoraloriginal

variante turn-
~ -e~
peptidosintetico del

peptidosintetico
tumororiginal

del tumormutante
celulas recubiertas
conel peptido
original sobreviven
eel. citotoxica
especifica de tum-
eels. recubiertas con
el peptidomutante
sondestruidas
Fig. 20. 8. Se obtuvieron celulas Tc de unraton inmunizado con
unavariante tumoralturn-, clue fueron capacesde destruir invitro
acelulas tumorales recubiertas conunpeptidocorrespondiente a
la secuenciadelgenturn-, peronoalas celulas recubiertas conun
peptidohomologodel tumororiginal. Los dos peptidos se
diferencianen untinico aminoacido.
proccdentcsdc indis iduosnorntalcs. Estos anticucrpossoncapacn
dc dctcctar autoantigcnus, y su importanciacn las rcspucstas dcl
hucspcd frente alos tumores i si es que la times) nocstaclara.
Los tumores puedenexpresarantigenos
de diferenciacion normales que presentanuna
distribution restringida enlas celulas normales
I . . t ma\crria do1,11 cClttl. t~ tt1trt(n. tliti un,1r11C n. iICntcs do Him tini
C. t celula, clue pUCdC sCL do 1111 tipo LCIatkamCHIC I,o(o abundan-
te . pcrr tanto, las Ccluhts tumoralespucdcnexprcsarantigenosque
enCo>ndiciorncs norrrnales sc cnCUCntr; ut prcscntCS en un nirmeru
mureducidodc celulas . El antigcnudc lu Icucemia linfirHastira
aguda connin iCALLA, del inglcs commonacute Ivnrpholrlastic
leukaemiaantigen, oCI)I0~ es tin eicmplodc cstc tipo i; iirf . 3 0. -i.
Otros son los antigenos oncofctalcs, yuc son antigenos dc difc-
renciacion que se expresan nurntalncntc durantc cl desarrollo tie-
tal, peronocncl curse dc la c ids adults i or se cxprcsan enCanti-
dacICS mLIC pcyucnas h . Entrc ellos sc encucntran la a-fetoprotcina
fAFP), producida pcrr las celulas canccrosas hepaticas, ~-
Cl
anti_
gcno carcinoembriunariu(CEA, del inglcs carcinocrnhrvonicau-
tir7en), clue cs producidapcrr las Cclulas canCCrusas delcolon Y dc
otrus tcjidos cpitclialcs.
Los antigenos normales clue se expresan
enlos tumores se puedenencontrarmodificados
mediante glucosilacion
E: I pr0CesodC glucorsiktci,n SC C)CUCntraaltcrado ctt nuIClsor, to
mores. Eaton pucdc dar lugar a la cxprcsioin dc nuc\'os Cpitopon
hidrocarbonadors, Coma Cl antigenodc Thornscn-Friccicnrcich,
undisacaridu clue se suck mantcncrOCtslto enI: u Cclulas norma-
Ics. - fambicnpucdcnapareccrgrUPOS sanguincors al,crrantcs. Las
altcracioncs dc la glucosilaciorn pucdcn poseral dCSCUblertoepi
tupos protcicos que nosuclcn scrdctcctables cn[as celulas nor-
males. I'or ejcntplo, had IIIUClras Cclulas cpitclialcs clue produccil
mucinas cpitclialcs polimorticaN. Sc tratadc glucoprotcinas dc
alto peso molecularconunnucleupeptidicorepetitkorCCUbicr-
to dc cadcnas lateraICS tic hidrato tic carbono. I'. n los tumores
cpitclialcs SC Inrcdc dctcctar un nucco cpitopo corrcspondiente
a la cstructura rcpetitisa del niIClco.
RESPUESTASINMUNITARIASHUMANAS
FRENTEALOSTUMORES
Y MECANISMOSDEEVASION
La mayoria delos tumores tienen infiltrados
linfoides
histo~h~,ic( dc Irn tunicwcs Itwnancx 11.111 dctnos-
trado yuc la nta*N'ona do cllos conticrun un impl)rtante infiltrado
dc cclulas infanlatonas (,J i. ?0.X). En dicho infiltrado suclen pre
dominarIos linfocitos N los macr(ifagos_ si bicn tanlbicn sc pucdcn
dctcctar otros tipos dc cclulas, cone) cclulas dendriticas, granu-
Expresion del CALLAen cclulas normales ylinfomas
2
CALLA-

_______

IgMs
precursor

desarrollo de la celula B

celula B
hematopoyetico

precursora (linfoblasto)

madura
CALLA
B
precursor

Precursor de las

Ios linfoblastos proliferan,

hemato o etico

cclulas B
p y

leuccmicas

Pero no maduran
Fig. 2 0.7 . t) CALLAsolo es expresado normalmente en Ios
precursores de las cclulas Bo linfoblastos, quc constituyen menos
del t6 del numero total de cclulas de la medusa osea . 2 ) La
cantidad de CALLAaumenta en gran medida en la forma man
frecuentede leucemia infantil .
Fig. 2 0.8 . Reacci6n inmunitaria frente a un carcinoma de
mama . En esta seccion seobserva un tumor rodeado por un
intenso infiltrado de cclulas mononucleares. Este proceso
inflamatorio sugiere quc es posiblequc los tumores sean
reconocidos porlas cclulas del sistcma inmunitario, y quc estas
cclulas tengan capacidad para reducir la velocidad decrecimiento
del tumoro para destruir cclulas tumorales. Tincion
hematoxilina/eosina .
Respuestas inmunitarias humanas frente a los tumores y mecanismos de evasion
locitos y mastocitos . I.a utilizaci6n dc anticuerpos monocl(nlalcs
I: Abn1) para idcntificar los subtipos dc cclulas linfoidcs ha sers jdo
para fevara cabo analisis rmis minuciosos tic las cclulas quc sc en
Cucntran prescntcs en Cstos tumores (fq. ?0.9i. 1)c csta forma se
ha dctectado la prcscncia dc la nmvoria dc Ios subtil)os impor-
tantes de linfocitos gtte sc conocen.
l ambien cs posiblc comprobar cl cstado hrncional do cstas
cclulas mcdiantc la utilizacion dc Abrn cspccificos dc Ios rccep-
torcs dc intcrlcucina 2 (IL-2 ; ), molcculas ('1'11 do chase 11 \ - otros
marcadores dc actjsaci6n. Sin embargo, no SCha Cr)11seguido es-
tthlcccr asociacioncs bicn dcfinidas entrc la prescncia tir deter
minados subtipos dc cclulas lintoides s' CI pronostico dc Ios pa-
CiC11tCS Ctm CSnccr. Esto poetic scr dcbido a quc solamcntc una
pcyuciia proporcirin dc ]as cclulas quc sc obscrxan sort atraidas dc
forma cspccifica hacia cl tumor. Btas dificultatics dc interprcta-
Ci6n 11,111 prom()\ ido los eSCUdiOSin ritro sobrc cl hrncitmvilicn-
to tic cstos linfocitos infiltrantes dc tumores. 1.os rCsultadcls dCes-
tos estudios se analizan en la pr6xima sccciinl .
Los cultivos mixtos de linfocitos y cclulas
tumorales demuestran la existencia de respuestas
antitumorales in vitro
DCx1r .lui ~C &Stu1" r6i tltrC 1 .1s rCS11nrstas dChl tcIul .r~

Col
a-
boraduras 1-II!Csdululada, PrCc1dmcntChrn nn anli~Cno
pucdcn ser rcproducidas in vitro xols icndo a Cstimularlas con CI
misnlo antigcno, sc han empezado a lres ar a cabo cxpcrinlcntos
cn Ios yuc SCCstina1)lan lintocitos dc pacicntcs con cclulas tumo-
rales inactisadas mctiiantc CI cultivo mixto dc dichos lint6citos s
cclulas tun1oralcs ( ('EMI: h) (,/iq. ?0.10), con obicto dc dctcrnli11ar
si CI sistcma innlunitaric) dcl pacicntc cs capaz dc reaccionar fren-
tc al tumor. l .ON hntoCit0 S SC pucdcn obtcncra partir dc sangre
pcritcrica, tic Ios ganghos fnfiticcrs yuc drcnan la region cn quc
se C11000ntra CI tumcn- 0 LICI propio nrnlor (CUando Sc obticncn dc
Csta ir16uta nlancra, Ios lintocitos sc dcnominan lintocitos infil-
tradc)s Cn CI tumors.
El (AIL1 pucdc cstimular a las cclulas Tli (('1)4") para quc
prolitcrcn s SCCrctcn Cittkinas cfcctoras, pert) en CSCUSCultis'os tana-
bicn se gencran cclulas T( f ('1)8 - j, sicndo posiblc me(lir su actin i
dad citotoSxica mediante la pruct)a dc liberaci6n de
^ : ('r
f vj~q. 2 '9.2 6). Las CclUlaST( tanlbicn SCpucdcn obtcncr median
tc cultiso cn prcscncia dc I1 .-2 , quc prosoca la expansion tic Cual-
quicrCclula CfcCtcn-a gcnrratia in riru. Es nccrs.lrio distinguir la ac-
tis- idad dc lascclulas Tc dc la dc las cclulas aSC81na5 Ilaturalcs (
;
\ K,i,
to quc CS posiblc Ni se estudian Ios cfcctos dc [as poblacioncs fnti)-
citarias Cxpul(fdas SObrClas cclulas diana dc rcfcrcncia adccuadas.
Fig. 2 0.9 . Celulas TCD4' y CD8' on un carcinoma de mama.
Las cclulas CD4' y CD8- se detectaron mediante la tecnica
inmunologica de la fosfatasa alcalina (tincion rosa) utilizando Ab
monoclonales . Los cortes se han tenido tambien con hematoxilina
comocolorantede contraste. Rodeando al tumor se observan
cclulas CD4 (arriba) yCD8 (abajo), estas ultimas en menor cantidad,
pero apenas hay linfocitos en el seno del propio tumor.
Inmunologia tumoral
Cultivo mixto de linfocitos y celulas tumorales (CMLT)
celula
diana
tumor
alogenico
eel. autbloga
normal
celulas tumorales

paciente

linfocitos
inactiv. del paciente

del paciente
cultivo conjunto durante una'
semana; a continuation
separar los linfocitos
determinacion de

'deterrninac, de capacidad
citotoxicidad mediantc

Ilde proliferac . mediantc la

pruebas de liberation

pruebade incorporac . de
de isotopos

- IF - timidina
F ig. 20. 10. Se cultivan conjuntamente linfocitos obtenidos de
sangre periferica, de ganglios linfaticos locales o del propio
tumor con celulas tumorales autologas, inactivadas previamente
mediante irradiation con rayos Xotratamientocon mitomicina C.
Despues de un cierto tiempo de cultivo, se puede
determinar la capacidadde proliferacidn de los linfocitos
mediante la prueba de incorporation de 'H- timidina (presente en
el mediode cultivo) . Tambien se puede estudiar su capacidad
para lisar celulas diana mediante pruebas de liberaci6n de
isbtopos .
Tipos de respuestas quc se observan en los CMLT
linfocitos quc responden
Tc

Tc cels . citotoxicasespec. celulas

especificos

autorreacti-

del tumory no sometidas

NK-
del tumor

vos

a restriction CPH

celulas T
dianaNK

+
eel. autbloga

+
tumoral
F ig. 20. 11. Se analizaron linfocitos obtenidos en CMLT mediante
la prueba de liberation de "Cr a partir de diversas celulas
tumorales y no tumorales . La destruccidn de las celulas se detects
por la liberation del isotopo en el sobrenadante del cultivo. Los
patrones de especificidad son diferentes segun el paciente del quc
procedan los linfocitos : algunos de estos linfocitos solo son
capaces de lisar celulas tumorales aut6logas, mientras quc otros
lisan inespecificamente cualquiertipo de celula diana. Este ultimo
efecto puedeseedebido a las celulas NKo a las celulas T
activadas. Las celulas T CD4' y CD8' se comportan de forma
parecida, yambas muestran la misma variabilidad de respuestas .
En los CMLT se generan celulas T
con muchas especificidades diferentes
I, a CNI, cCillCidad dc LIN kcluh. 1 II \ It yuc NC 'Cncl- . tn sell p: uC-
cidas,

nYticstran di,- cisos patroncs dc rvacti\ idad trcntc adistin

tas dianas en coda uuo C1c los ditcrcntes pacicincs

10. 11).
" En ainbos casos una ininoria dc [as celulas - I' chrnadas son es-
pccificas del tumor autc'')Iol; o.
" Algunos clones rcaccionan con el tumorautoilogoycoil todos
o con parts do los tcjidos autoiIOgos in\ cstigados .
" Algunos clones Inucstran rcacticidad coil cl tumorautcilogo a
.
Coil . 1gunos tumorcs do origcn alogenico.
" I. as celulas rcstantes nuiestran rcacti, idad frcnte a dianas tu-
niorralcs inua di, crsas .
SC hall dCtectado celulas 'h antitunaoralcs espccificas en pacicntcs
con di, - crsos tipos dc tumorcs hunaanos . El inclanonia parcce set
CSI, CCialinCntC innrtuaogcruco, VSC lean identificado di, - Crsas mo-
leculas diana mediantc la estratcgia descrita para Ios ATET nauri-
nos. Entrc ]as mrrleculas diana Lie las Cclulas Tr sc cncucntran los
antigcnos del melanoma , `AGIME), quc son expresados en una
pcgLICna cantidad do celulas norinales, v la tirosinasa, una Cnzinaa
quc cxpresan las celulas productoras de pigincnto. Los genes C1c
los AGNIE a, do la tirosinasa de Ids celulas tunaorra1CS nor nnrcstran
nrtrtaCi(Sn alguna. Tanabicn sc hall obscr, ado en pacicntcs Innna-
nors Con tumorcs respuCStas Creme a la proteins del oncogen 1- as
Inutado v frcnte ap53, el producto del gen supresor do tumorcs.
El tercer tipo dc clan wha obrenjdo a partr dC PaCiClItCS Coil
cancer do inarna y de o\ a6o. E\ istcn datos rccicntcs quc indican quc
Cste tipo dc clones puede responderdc formaespccifica pero no res-
Mni~ida al pcpfidorcpctifi, odel nLICICO do la nurcina. Toda, ia no esta
clarosi dicho pcptido cs prcscntadorpore niolcculas ( : PH o dc algu-
na otra IOrnia I ; p . ci. , actuando comer superanngcno). I. as Cclulas quc
responder frcnte ala nnICina puedcn scr Ti 1 oTr (CD4- o CD8' ) .
No sc sabc quc iniportancia pucden teller in r , iro estos res-
puestas citotirxicas dctcctadas in virr- o. I . o cierto es quc ell CStr-
dios llesados a cabo en aninaales dc experinacntacion sc ha Corm-
probado quc ]as celulas citoliticas antitumorales clonadas pucden
prOSoCar una rc- rcsioin sic Ios tumorcs .
Los tumores utilizan diversos mecanismos para
eludir las respuestas inmunitarias
(onus loNtumorcs csponitancos son Cal, accs dc crcccr \ proococar
la nxICrtC del Iniespcd, es c, ideate quc nuIChos de cllos Consiguen
clUdir las rcsl, ucstas inmunitarias del inisinor. Sc lion propucsto
nurltitud dc nrccanisnaos . El m, is Ob, 'io Cs la auscncia dC innatuao-
genicidad por parts del tumor. fuctic quc esto no sea debidO ala
auscncia do antigenos tumoralcs potcncialcs, sino ala cscast cficacia
comp prcscntadoras CIC antigcixrs (CV1) dc ]as celulas tumoralcs .
La induction dc respuestas inmunitarias requicrc scnalcs cocsti-
Inulantes . quc puedcn scr Cmitidas hen' nao1CCUlas dC la SuPCrficie
cclularer por las citocinas quc sccrctan Ias CI'A. Ellla actualidad se
sabc Line la naorlccula B; ', yuc porsren ], Is CI'A espetializ ; nias, es
un COCStj1ntrhuuC cscncial quc act6a unicndose al receptor CD28
dc la superficie dc ] . is cclulas T(v. cap. 9). Sc ha comprobadocx-
pcrinacinalincntc quc la prcscntacirin do los complcjos tornados
por las molcculas ( . PH a
.
Ios pcptidos antigcniCOS a los reccptorcs
do las cclutaS Ten auscncia del CtcCto COCStinnlante de Bi puede
dar lugara tcnoinacnos de anergia. Desdc hacc ticnapo sc she Line
los pacicntcs canccrosos rnucstran una rcspucsta innrrinitaria depri-
mida. Rccicntenacnte se ha dcnaostrado quc Ion linfocitos dc san-
grc pcritcrica sic los pacicntcs canccroscis prcscntan anomalias en
la transdUCCioill dc las scnalcs T; en algunos ocasioncs los lintirci-
tors quc infiltran los tumorcs sc cncucntran ell Cstado ancrgico.
Adenias, si las celulas turnorales carcccn Cic morleCUlas (. PH do cla-
ss 11, las CelUlaS Tti no podran responderhasta yuc Icts celulas CPA
CSPCCializadas nO pr"OCCSCn los antigcnos tumoralcs (fig. 3(1. 11).
Las celulas tumoralcs tainbien puedcn carecer de otras molc-
CUlas neccsarias para la fijacicin dc los lintircitos, como I . EA- 1.
LEA3 o ICAM- I Ix'. Cap. 5h'
o
pucden Cxpresar nu)IcCtil. ts Comer
las mucinas, quc inapiden diclta fij, tCiOll. hanabien puedcn secre-
tar citocinas innaarrnasupresoras como TGF(3. t-n naccauisnao dc
caasicin espccialmcntc importante es la desaparicirin dc los anti
genus CPH,clue inapiclc qucse prcsentcn los pcptidos dericados
de los
antigens
tumorales. Mas L ie] SOWdc las rclulas tumorales
picrdcn inc r to nix, de los alclos ('PHdc clase I , \ has Agunos ca-
sos cn quc no sc cspresa ninguna molccula cie claw I

20. 13) .
I NMUNODI ACNOSTI CO
Aunque ezisten pocas molcculas yuc scan czclusi\ - as dc las cclu-
I : ts tunuaralcs, lus : uatictrcrpos dente a molcculas rclacionadas cotta
I ns tumores pueden set- nau* tttiles para cl diagncistico dc los tu-
mores, ca yuc pernaiten dctcctar los aunaentos de la cantidad L ie
tin antigcno por cncinaa dc los \-alores de referencia o sit prescn
cia en lugarcs no habitualcs . Por cllo,el hecho de clue till antigc-
no no sea especitico de tin tumor no inaplica clue no sc puccia uti-
lizar como herramienta diagn()stica .
Presentation de antigenos tumorales a las celulas del sistema inmunitario
anergia
3
CD8-
Tc
citocinas
j

CD28 I
activation de las celulas Tc yTii
Fig. 20. 13. Tej ido mamario canceroso clue presenta
reactividad frente a tin anticuerpo monoclonal dirigido
contra tin determinante monomorfico de los antigenos CPH
de clase I . Solo hall quedado teniclas las celulas del estroma (en
color marron), ya clue las celulas epiteliales malignas no expresan
los antigenos CPHde clase I normales . Esto ocurre en
aproximadamente el 50%de los canceres humanos. Algunos
tumores pueden expresar molcculas de clase I I anormales.
I Tecnica de la inmunoperoxidasa indirecta, contrastada con
hematoxilina . )
I n vivo. L os anticucrpos inarcados radiactisantcruc a, dirigidos
contra molcculas relacionaclas con tumores sc hall utilizado como
tecnica diagndstica ifij l. 20. 141,pero este mctodo no suele sups
rar I n scnsihilidad dc los nactodos mocicrnos do tomogratia
coiliputaclorizada CI V) o resonancia naagnetica (RI M
i
. Acicmas,la
innttuaoganamagratia time cl incomeniente dc clue CS I lCcc,. ,,irio
marcar radiactis anacntc los anticucrpos utilizacios para cada pa
cicnte poco ticmpo antes dc I lerar a cabo la prucba,v do clue de-
penclicndo del tipo de tunatn- a detectar se hall dc utilizar ditc-
rcntcs anticucrpos . El dcsarrollo dc fragmentos rcconabinantes
dc anticucrpos dc alta afinidad puede naciorar la scnsihilidad de la
innauuaog: uaaanagratia en ca tirturo .
I n vitro. L OSantictterpos son irtilcs para dcterminar la naturalcza
dr la cclula
original
cn los tumores inditerenciados ffiq. 20. 1 i1,asi
como para detectar micromctastasis en la mcdula ()sea, en el li-
quido ccf;llorragtlidco,en lo,cirganos hntirides a
.
en otras locali-
zacioncs f_ / iq. 20. 1(r'L 'Fambicn se disponc dc innuttaoanalisis para
I nmunodiagnostico
Fig. 20. 12. Un antigeno tumoral puede
ser presentado a las celulas Tde diversas
maneras. 1) Directamente yen ausencia
de la coestinaulacion precisa, dando lugar
a fenbmenos de anergia . 2) Directamente
por parte de on tumor clue expresa
molcculas coestimulantes,dando lugar a
la activation de las celulas Tc.
3) Directamente por parte de las celulas
tumorales e indirectamente por pane de
CPAespecializadas,dando lugar a la
activation de las celulas Tc yTH.
Fig. 20. 14. Radiografia de torax e inmunogammagrafia
tomografica de tin paciente con carcinoma de colon y
metastasis pulmonares yhepaticas. El anticuerpo
monoclonal YPC2;'12 . 1, especifico de las celulas colorrectales
cancerosas humanas,se L ine al CEA. (Reacciona con una
glucoproteina de 180kdal. ) El anticuerpo fue marcado
radiactivamente con I 'll e inyectado por via intravenosa . L a
gammagrafia se I levo a cabo 48horas despues. L a imagen se
obtuvo mediante tin procedimiento sustractivo clue elimina las
interferencias debidas al anticuerpo circulante en la sangre. (Por
gentileza del profesor K. Sikora . )
Inmunologia tumoral
Fig. 20. 15. Identification de la celula original de un tumor
indiferenciado. E l estudio histologico convencional de una
tiirrp sia de este tumor11) revc" lo una cap s de celulas tumorales no
diferenciadas imp osibles de identificar. Atenir el tumorcon el
metodo de la inmunop eroxidasa indirecta 12) utilizando un Ab
frente aCD45 ( el Ag leucocitario comun) se comp robo que la
section era intensamente p ositiva frente al mismo, de to que se
dedujo que se trataba de un linfoma.
Fig. 20. 16. Deteccidn de micrometastasis mediante un Ab
monoclonal. E n la figura se muestra una imp ronta de las celulas
de un ganglin linfatico localizado en el territorio de drenaje de un
carcinoma. E l torte esta tenido mediante el metodo inmunologico
de la fosfatasa alcalina, utilizando un Ab frente a la citoqueratina.
Las celulas del carcinoma exp resan citoqueratinas, p udiendo
observarse una celula tumoral de gran tamano tehida de rosa. Las
celulas tumorales aisladas, como la de esta muestra de ganglio,
p asan desap ercibidas confacilidad cuando se realiza un examen
citologico convencional.
Monitorizacion del CE Aen suero en el carcinoma de colon
CE A 1. 000
( ng/ml)
xtirp acton quirtirgica
del Omer decolon
100
10
detection clinics de
metastasis hep aticas
0 100 200 300 400
_ concentration normal

tiemp o Idiasi
Fig. 20. 17. Relation entre la concentracirin serica de CE Ayla evolution
clinics en un p aciente concarcinoma de colon. La concentration de CE A
es elevada en la p resentation yse reduce marcadamente tras la cirugia.
Bastante antes de la detection clinics de metastasis, se vuelve a observar
un aumento de la concentration de CE A.
la determinacion en suero
tic
di%crsas mo lcculas asoociadas a tu-
mores. E ntre cllas sc cncucntran cl ( TAN la AFR I . a larsencia tic
coonccrnraciones clctaths tic cstas moolcculas p ucdc tcncr valor
diagnostico, llcroo ninguna tic las dos csta asoociada a un unico tip o
tic tumor, llor for que su lsrincip al utilidad %title scr cl seguimicn-
too del tratamiento f hq. 311. 1 ' I .
IN MUN OTE RAPIA
La inmunoterap ia se utiliza p oco an la actualidad
I . r 11rn1tnultcrap i. t IC ccnncitic~ . 1 ( 1111U. 1 1-

mtrclur ticntlloo, p cror

CHLt :rctualid,Id LAsi nunt,o cs cl tratamicnto de cleccio' rn . Sc p ut
tic ap licar tic forma activa oo llasixa, csllccitica o incsp ecihca o in-
cluso combinada- I:n la . /iqura 30. 18 sc cnunlcran [as p osibilida-
des tic las que sc disp onc cn la actualidad .
La inmunoterap ia activa
sigue siendo p rincip almente exp erimental
Inmunizacion esp eciica actva. E ste mtu' doo sc 11,113 to la 11 h1:
zacio' )n do celulas tunlooralcs mactisadas, \ ha tcnido, un c1crto cxi
to en anjntalcs Lie cxp crintcnt,1cjcm ir1111urIiL,K1os a11tcs tic la exllo-
sicicin al tunloor. l,os intentors de inducir la regrcsion
tic
Willow,
consolidadoos handada p cores rcstdtadoos. Aunquc sc ha trabdiado
inicnsanlcntc corn objeto tic aunlcntar la innurnogenicidad
tic
la%
celulas tttt1IOI- alC% qiq. 30. 14), la maxo' i,1 tic lots rnctoxlos utilizados
tiara cllo han sido do tilloo cntl,irico . Reciciacnlcnic sc han cm
hrcldidoo trahajon hasados cn cstratcgjas m,is rationales, tras cl des
:tthrimrenioo tic tluc Io% t' hltcrlltn
tic
las celulas I soon llrcscntados
p oor nlolcculas ( I' H\ tic yuc la induction tic ] . is rcsllttcstas innlu-
nitari,ts dcllcndc tic la llrescncia tic tactoorcs cocstimulantcs.
Sc ha ticnlorstrado yuc la transfcccioln . 1 celulas tumorales
tic
loos genes do la n1olecul. 1 ttrCStlrltulaltte Iii oo tic citocinas comp
ll . 2, HA,cl interferon -, i I l : \ ' / l o cl tactor cstinntlantc tic las co-
loonias tic grantilocitos/matrootagos I (;M ( . SF l, aunlcnta cn gran
nlcdida su inrnunogcnicidad cn cxp crimentos do llrotcccion
tic
aninialcs Ircnic a tun1orrcs. Dc la misrna forma, sc ha contscguido
tluc las celulas fo rechaccn tumorcs exlscrimcntalcs mediante la
innttrnizacioin corn ep itorp ors 11cl)tidicors tlcfinidtx a%oociados a no
ccdosos adt mantes. 7anthicn sc p ucdc inmunizardircctanlcntc a
lo> s aninmIcs coon Ah\ coonstruitios tie t:11 forma yuc corditiyuen
antigenos tumorales y cocstimulantcs, coon lo yuc sc ctitan Ion
activa
p asiva
Resumen: Inmunoterap ia tumoral
inesp ecifica

BCG, Corynebacterium p arvum,

levamisol
,sp ecifics
inesp ecifica
esp ecMica
combinada
vacunas p reventivas de celulas
tumorales, extractor celulares,
antigenos p urificados o
recombinantes, idiotip os
celulas LAK, citocinas
anticuerp os solos o asociados con
farmacos, p rofarmacos, toxinas o
radioisotop os,
,,nticuerp os biesp ecificos,
I"olasT
celulas LAK yanticuerp os biesp ecificos
Fig. 20. 18. E s p robable que los agentes inesp ecificos amp lifiquen
los mecanismos inmunitarios esp ecificos e inesp ecificos mediante
la liberation de citocinas. Tambien se p ueden dirigir las celulas
hacia el tumor mediante la administration de citocinas o celulas
fp . ej. , celulas asesinas activadas con linfocinas, LAK) solas o
asociadas con Ab biesp ecificos Iv . p ig. 282) .
Resumen: Inmunoterapia especifica activa para potenciarlasrespuestas del hu6sped
1. infectionvirica

2. haptenizaci6n
problemasdebidosa la rcstriccicin gcnctica (pie aparcccn cuando
se urilizan las propiascelulas tumorales. Aunquc todoscstosmc-
todospucdcn protcger a los animalcs fi -cntc a las sutniguicntcs
cuposiiioncs al turner,
Sit
utilidad para el tratarnicnto de turnores
consolidad(rs cs ntLIClto rncnor, y existen 1111, pocosdatosacer-
(a dc inrnuniiaci(,nes especificas activas Ilecadas a cabo ioncxi-
to en scrcs humanos.
Estimulaci6n inespecifica delasrespuestas inmunitarias.
1' ,11-a ell( r sC hall utllicado agcntcs HIM~h\Crs()s i - / tit. _' 0. 2111 . I. . t
maVona dc ltn iiacntos IIcVadr~s t iah() en scrcs I,uman()sl,()t Via
sistentica no 11,111 ICnido 1111 CXito IlamatiVo, pert Si yuc SC hall
ConSCguido regrcsionesdc melanomas mc(iiantc I,1 administra-
66ndo B( . G
ell
la propia lesion, asi come bucnosresultados tras
la innnrnizdCiOn inespecifica local con13CG en pacientcsconto
moresVesicales.
Inmunizaci6n frente a losvirusoncogenicos. ( . ()mo cada
VCZ hay ntas prucl)as yuC dCIIILICStr' art Lt intl,liCaCi(nt t1C dlgun(rs
Inmunoterapia inespecifica activa: modificadores
delasrespuestas biol6gicas (MRB)
3. transfecci6nde genesde B7 odecitocinas
Fig. 20 . 20. Losmodificadores de las respuestas biol6gicas (MRB)
seutilizan para potenciarlas respuestas inmunitariasfrente a los
turnores, y se puedenclasificar en cuatro categorias. Agrandes
rasgos, losproductosbacterianos ejercenefectosadyuvantes
sobre los macr6fagos (v . caps. 17 y 19) ; diversos polimeros,
nucleotides y polinucle6tidos inducenla sintesisy liberation de
IFN ; lascitocinasadministradas directamente ejercensusefectos
sobre los macr6fagos y lascelulas NK; y diversas hormonas, entre
lasquc se encuentran [as hormonas de origen timico, soncapaces
deestimular a las celulasT. (EVM=eter divinilico del anhidrido
maleico; TNF =factor de necrosistumoral; poli I : C =ecido
poliinosinico-policitidilico. )
genesde citocinas
Fig. 20. 19. 1 y 2. La vacunaci6nfrente a
los turnoresse vieneestudiando desde
hate machosanos, utilizando metodos
empiricosconobjeto de aumentar la
inmunogenicidad de las celulas tumorales.
3. Masrecientemente se hall introducido
en lascelulastumoralesmoleculas
come67 ocitocinasmediante transfecci6n
de ADN, quese sabequeact6an come
importantes agentescoestimulantesen la
inducciendelasrespuestas inmunitarias.
Unavezactivadas, lascelulas Tquehall
establecido previamentecontacto conel
tumor pueden atacar directamentea las
celulastumoralesoriginates, al no
necesitar ya lascorrespondientes
GM-CSF

moleculascoestimulantes.
rusdel papiloma, el I ITIA' -I ocl VF,B .
Inmunoterapia
Virusell dcterrninados tiposdo cancer dc IOS SCrCS humanos, tint
de Itssistcmas maspr(nttctcdorcs para conscgtrir una inmtmiza-
ci6n activa pucde ser prcVenir la intecciirn per partc dc estos
agentes p(rtcncialmente oncogcnicos. No iabr dada dc clue la
incidencia dc hcpatocarcinoma primario se reduCiria si se Consi-
(' uicsc inmtmizar
ell
masa a la poblaci6nfrcntc al virusdc la he-
patitis B. Es posiblc yuC ell Cl tirturo SC IICguC a i1111tttrlizar ; t las
poblacioncsyuC prcscntui mayor ricsgo dc infection per los Vi-
La inmunoterapia pasiva con Abmpuede ser
interesante, pero presenta ciertas limitaciones
l ()s printcros intcntos dc aplicacion dC Lt ill nurnotcntpia I, : tsiVa
Cr,n IlltisuCrus l,oliCIcnra1CS 116 tusicrc,n apcnas csito, dcbido ; t
las difiCUltades para obtener antisucr(rs dc alto titulo \ cspccifici
dad . Estosproblerrtasse pucdcnsolucionar mcdiante la obtenciun
dc anticuerpos nuax)Clonales. Aunquc todaVia It() SC ha dCSCU-
bicrto ninglinantigeno yuc sea totalntentc caclusiVo dc tin tumor
Icon la excepci6ndc Itsidi(rtip(rs de las celulasB
y ' I .
ell lo-, tin
hmlas; i, algunosantigcnosse espresan ell m1VorcsCantidatics en
tictCrminadas celulas Ttrrnor' aICS, sicndo dcsl,rccial,lcs otolcral,lcs
losctcct(rs nociVosclue pucdcn pro\ocar los Abrnsol,rC las celu-
las corporalcs normalcs quC cxprcscn cl rnisrnoanti`; cno, per to
quC ell principi(> Cs IaCtibIC tin tratamicnto dc cstc
tip( .
hrsan
ticucrposnumoclonales sc pucdcn administrar solosoasociad(rs
a Eirmacos, protarmacos, tosinas, citocinas oisoropos Ifill . 20. 211 .
Sincmbar,; o, cxistcncicrtas fmitacioncscon rcspccto a Is utili-
zaci(in tCral,cutica dc anticuerpos, yuC sc C11trntcran a Continua-
Ci(nt.
La penetraci6ndelosanticuerposen lasgrandestnasas tu-
moralesno suele ser buena: en principio, esta dificultad po-
dria serstrl,Cntda utilizando moleculasmaspcyucriasyuc man-
ttnicscn la cspeciticidad dC uni(rrt con CI antigcno, CUrtto
fragmentos Fab' oanticuerposcon tin solo d(rmini(r obtcni
dosmcdiante ingcnicria genetica. Otra posibilidad scna dirigir
Its anticuerpos hacia cl cndotcho dc t(ts Vasessanguincos yuc
irrigan cl tu111(n-.
" Losanticuerposse uut' en a otras celulas: losanticuerpossc
pucdcn unir cspccifcamente a cualyuicrcelula normal clue Cs
prcseel misrn(r antigen( r yuc cl tunurr, (r incspeciticamentc a
celulas(luc poscan reccptores tie Fc () moleculascapaicsdc
unirse a Itshidratos do Cal-1-10110 tic las ill nnrn(rglobulinas. I . a
modification de las moleculastic anticucrpo mcdiante tealicas
yuimiras o dc ingcnicria gcnctica l,odria soluCi(niar l,arcial-
ntente estosproblcrnas. Sc podria C(nISCguir una rnejor discri-
rninacionentrc las celulas tunurralcs V las n(rrmaicsmcdiante la
utilizaCi(in tie 1111 anticucrpo bifunCional dirig,ido frcntc a dos
antigcnosclue s61o aparczcanC(mjuntanacntc en lasCclulastu-
morales, pert yuC en la-, CCIuIAN 11(11-111,110 SC CnCUCntrCn sicnt-
prc p(rr separad(r.
tipo de MBR ejemplos efecto principal
productos
BCG, C, pe~vam, arti~dclor: de los
bacterianos
murarnil dipeptido, rnacrofagos y
dimicolato de trehalosa las celulas NK
moleculas
copolimero de pirano,
inducci6nde la
sinteticas
EVM, poli I : C,
producci6n de IFN
pirimidinas
citocinas
IFN(,, IFNl1, IFN7, activac. demacr6fagos
IL-2, TNF ylas celulas NK
timosina, timulina,
modulaci6n del
hormonas
timopoyetina
funcionam. de
las celulas T
1naunc1cj1a tuaca1
" Pcs ant1cu~cs scn 1nauncjcn1ccs. c1 tant, Ru~J~n s~
atacaJcs R c1 s1stcn1a 1nn1u1uta1c -asta 1cn ant1cu~cs
t1u1n1c . s c uaan1.aJc)s u~J~n 1nJuc1 una cst1~sta 1n
nu1n1ta1a tcntc a s1t 1J1ct1c ,u~ cc1cn1a RcJ1a
.~t
sc1c
c1cnaJt) ut111.anJc J1t~cntcs ca cn caJa c1c1c J~1 t. ua
1n1~11tc
R~sc a ~stas J1:1cu1taJ~s, s~ a11 ) )tcn1Jc a1juncn csu1taJcs a1cn
taJc~s :~ 11a 11ct aJc a ca11c P1:t ctuJ1c a1catc1c ~11 c1 uc. sc.
11an ut111.aJc cut aa c1 tata1n1cntc1 J~1 canc~ t1c cc1cn ta 1a
c. t1ac1)11 u1uj1ca J~1 tuac 1n1a1c F1t ctc cast) c1 tata
a1cntc 1ca J11j1Jc ccnta 1as nuccanctastas1s, ccn 1c uc nc c. 1s
t1a c1 Rcc1cna t1c 1a ~nctac1c)n t1c 1c~s ant1cu~cs ~n as jan
t1cs n1sas tun11a1~s Pa su~1ccnc1a :11~ s1jn1:cat1an1~nt~
aac ~n c1 juc tataJc c 1a nusn1a :caa, 1)s ant1cu~cs
ant1 c~1u1a nacaJcs aJ1act1atncnt~ scn cntctcJcc Raa c1
tataa1cntc
t1c
1cs 11nanas cs1tnt~s a 1cn tatanucntcs cc11
cttc1cna1cs
Pcs ant1cu~cs tat1c1cn 1)uct1cn s~ ut111.aJn 1n 1tc aa
~11a1na as cc1u1as tuaca1~s t1c 1a a~Ju1a )s~a t1~st1nat1a a s~t
autuas1antaJa `` `` , c) Raa ~11a1na 1as cc1u1as ~
c111 1a cacc1c1n 1n]~tc ccnta uc~J ~n 1cs ta1antcs a1cjc
n11c J~ a~Ju1a ! )s~a
cc1~tucu~ntc s~ a11 tac1caJc c1c11ct~ca tcn 1cs j~n~s t1c
1a cj1)n a1ac1~
t1c
1cs ant1cu~cs uaan a Rat1 J~ taj)
:11a1ncntcscs ~ccac1nantcs, t1t1~ aucstan ant1cu~cs ~n s1t
uRc:1c1~ ~n 1a actua11JaJ sc. Ru~J~n ~1~j1 ant1cu~cs J~ a1ts
a:1n1JaJ aa un ant1j~n) Jctca1naJc ~n csta c1c11ct~cas
t1c
tc
j~1s st~ n1ct~n1c a ~nut1Jc a cJuc1 ant1cu~cs :~nt~ t
aaccs ant1jcncs t1c suc:1c1c Ra~cc c1u~ ta tccnc1cj1a ~
1n1t1a 1a cJucc1c)n
t1c
una scjunJa jcn~ac1c)n t1c ant1cu~cs
tca~ut1ccs t1 c1nc a as 1nc1ccu1as acc1aJas a1 tuac
Pa ~:1cac1a J~ 1a 1naunct~a1a as1a
ccn 11n:cc1tcs nc ~sta c1aa
uanJc s~ cu1t1can 1n 1tc cn Rcs1n. 1a Jc 11 ` . c1u1as nu11)
nuc1cacs t1c sanj~ c1:c1ca 1nun u1a, cstas cc1u1as 11t1u1cc11 una
.cJ1:1cac1cn t~a~ut1ca J~ 1cs ant1cu~cs acncc1cna1~s
c:aaacc
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F1j `` ` ) c u1a~1ccs cct~n1Jc a~J1ant~ 1nj~n1~1a
j~n~t1ca aJcsanJc un :aja~ntc Fc uaanc a un :aja~ntc Fac``
au1nc, aa ~Juc1 ~1 1~sjc J~ una ~su~sta 1naun1ta1a :~nt~
a1 ca J~aas, ~1 :aja~ntc Fc uaanc act1a 1cs a~can1sacs
~:~ctc~s uaancs 1aac1~n s~ u~J~n aJcsa ctas ac1~cu1a a
1cs ca aa J11j11cs ccnta as cc1u1as tuaca1~s nt~ ~11as s~
~ncu~ntan tc. 1nas `), :aaaccs c1tctc. 1ccs c ~n.1aas caac~s J~
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a1ta c1tctc. 1c1JaJ :~nt~ a J1~sas 11anas tun1`a1~s, n1ucas
t1c
1as
cua1cs sc11 c stcntcs a 1a, cc1u1as `Fcc1cn c. ta1Jas nc sc
n1~t1Jas a1 tataa~ntc a~nc1cnaJc 1 1a~cta ~stas c~1u1as ac
1nas act1 u1as ccn 11ntcc1nas cc1u1as P 1, , c a11 cct~n1Jc a1
juncs ~suaJcs a1~ntaJc~ tantc ~n an1aa1cs ccac ~n sc~s
unancs, :Rcc1a1n1~nt~ cuanJc sc aJa1n1sta sunu1tan~an1cnt~
1P ` :1n ~acajc, 1cs csu1taJcs J~ 1cs cnacs c11n1ccs ccntc
1aJcs nc a11 s11c tan cucnc ,
1
tataa1cntc cs astantc tc)`1c)
J~c1Jc a 1a aJnun1stac11n
t1c
` Ra~cc Rccac1~ uc `cas
t1c
1as cc1u1as 1acctaJa a1canccn ~1 tuac, c tc uc. cst ucJc
s~t c1 act1: c t1c 1c~s aa1cs csu1taJcs Raa c1uc1cna ~1 cc1c
tt1a sc a11 ut111aJc cn c1tunc1cna1~s n c11cs, unc J~ 1cs Ru11
Pcs J~ tu111n cs cs~c1:1cc t1c a1jtana ac1ccu1a t1c 1a c~1u1a tun1c
a1 c1 ctc t1c tnacaJcs suc:1c1a1~s Jc 1as cc1u1as ctcctcas,
ccac . ) ~n c1 cast) J~ cc11.: 1 c 6cn ~1 cast)
t1c
.u
1as `F n tcc1a, cstcs ant1cu~cs J~cc1an J11j1 a 1as cc1u1as
PFt1ac1a c1 tuac unu csta ~stat~j1a 11a J~acstaJc s~t
~:1ca. tc 1`ttc, s1t ~:1cac1a 1n 1c nc ~sta ta11 c1aa
Pas cc1u1as : ~. ta1Jas J~ 1a ~j1)n ` a1 taac1~n u~J~n
s~ cu1t1aJas 1n 1tc cn cscnc1a t1c 1P ` ~ 1ncctaJas
t1c
nu~c
11 Jctcn1nat1cs cascs, 1as cc1u1as 1 aucstan una ~1at1a cc
c1:1c1JaJ c c1 tuac Jc1 uc a11 s11c cct~n1Jas 11 1c acJ~
1cs an1aa1s c a JcactaJc s1n JuJa a1juna jttc as c~1u1a, 1
c1tctc1. 1cas cs~c1:1cas J~1 tuac u~J~n 1c)ca una jcs1cn
~cctacu1a Jc 1n1sac Pa tc. 1c1JaJ : ctuc a1 tuac t1~ cstcs 1n
tc c1tcs 1n:11ta1ncs sc ucJc ctcnc1a a~J1ant~ 1a tanstccc1Jn
t1c
j~n~s uc ccJ1:ucn c1tcc1nas :1n ~acajc, 1a ct1cac1a ~a1
t1c
cstcs uctc. 1cs ~11 1cs sc~s uaanc nc a 1Jc Jcn1cstaJa n
c1 cast)) J~ ac1cnt~s uaanc) c1u~ 11an c1csac11aJc un 11nt1)aa
J~s1t~ J~ un tas1ant~ Jc n1cJt11a )ca, sc 11an cu1t1aJc 1n 1
tc janJcs cant1Jat1cs Jc c~1u1as 1 cs~c1:cas Jc1 V s~ 1~s
1an 1n~ctaJc a ccnt1nuac1ca c ~sta tc1na c a ccns~ju1Jc
u~ 1cs tuacs ~nutan n cst~ cast) as 11anas scn 1cs ctcntcs
ant1j~ncs 11ccs J~1 V, cc aunc1uc 1cn csu1taJcs scn c
n1~t~Jccs a11s nc c sacc s1 cta ctatcj1a tcnJa a1juna ut111JaJ
:~nt~ a 1cs tuntccs c1tc11a1~s aa ccnutt1~s
Ru1:1cac1Jn 1n 1tcJ~ a~Ju1a cs~a 1n:11taJa c c~1u1as tuaca1~s
tataa ccn c :~nt~ P

`
a1as c~1u1as tuaca1~sF
F1j `` `` Pas c~1u1as tuaca1~s ccnt~n1Jas ~n 1a a~Ju1a cs~a
u~J~n s~ ~11a1naJas a~J1ant~ ca cca1~a~ntc, ccn]ujaJcs
J~ ant1cu~c tc. 1na c ant1cu~cs un1Jcs a at1cu1a
aajn~t1cas Pa a~Ju1a cs~a u1:1caJa s~ a1aac~na a1~ntas ~1
ac1~nt~ ~s sca~t1Jc a un 1nt~nsc tataa1cntc u1a1ct~a~ut1cc
aJ1ct~a~ut1cc ccnt1nuac1cn, 1a a~Ju1a cs~a s~ u~1~ a
1n~cta ~n ~1 ac1~nt~ .~J1ant~ ~st~ tataa1~ntc s~ a11 cct~n1Jc
~su1taJcs a1~ntaJc~s ~n a1juncs ac1cnt~s ccn 1~uc~a1as
11n:caas c1u~ nc ~scnJ~n :~nt~ a 1cs tataa1~ntcs
ccn~nc1cna1~s
La inmunoterapia pasiva con citocinas
puede provocar la regresion de los tumores
.MuCIMS CitttCin :u sc Irui Clonadrt, Cspres:uict X utilvado tiara cl
tratamicntct dc tuinorcs . En la ii_1 0.2 3 sc nurcstran datcrs
sohrc algunos do [ as yuC ntas SC han ut1 lizado hasta la f cclta . I.os
rcsultados obtenidos hastycl nionicnto
hall
sido discrctos, aun-
quc CI IF\u I,uCdc inciucir rCmisiones prolcn1 gadas tic una Cn-
f ermcdad poco ti- cCUCntC, la Icuccntia dc cclULIS I,cluclas, v la
I1 .-2 Cs ef icaz cn detcrininados niclanontas \
.
carcinomas rcnales .
Tamhicn sc han obtenido rcsultados alcntadctrcs cn CI tratamicntct
dC los tLIn1 01 - CS ocaricos intrapcritoncalcs con IFNt s- I Nll~ u . Sin
citocina
IFNrr
no ef icar por via sistemica,
IFN-1

remisiones del carcinoma

ovarico intraperitoneal
TNFa
Tratamiento de los tumores con citocinas
tipo de tumor y
resultados
leucemia de celulas pilosas

turn("
remisiones en el cancer
renal yen el melanoma
puede reducir la ascitis
maligna
LECTURAS ADICIONALES
ef ectos de la citocina y
posibles mecanismos
antitumorales
rnn

is

, :,r

-. :-

Lrv

I : ;ny

~ ;

i:h .

;i

posible ere- : ::

tiatetic

,i ~ br! " v,
ligeros ef ectos an algunos

aumento de la expresion de
carcinomas

molecular CPHde clase I,

citostasis
aumento de la expresion) de
mole: :ulas CPHde clases I y II,
ii- ti :ac on de los macrof agos yde
las cc.t.las Tc, citostasis
activation y prolif eration de
IL-2

las celulas T, activation de las

celulas INK
~ aumento de la adherencia
celular al tumor?, activation de
los macrof agos ylos linf ocitos
Fig . 2 0.2 3. La mayoria de las citocinas se ha administrado
sistemicarnente a altar dosis. En la mayoria de los casos no se
conoce el mecanismo del ef ecto antitumoral . El IFN y el TNFu
acttian como citostaticos in vitro f rente a algunos celulas
tumorales, pero todos los ef ectos que se observan in vivo pueden
ser indirectos, ya que muchas citocinas inducen la produccidn de
otras (cascada de las citocinas) . El que algunos pacientes tratados
con IL-2 padezcan una tiroiditis autoinmunitaria transitoria
demuestra que la administracidn de citocinas potencia realmente
las respuestas inmunitarias.
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carcinoma Lancet 1 994:343 1 1 77-83,
Inmunoterapia
cnthargo, cs posible gLIC Irasta cl ntomcnto las citocinas sc ha\an
utilizado Lic f orma inadecuada. C;cncralmcntc sc han adntinis-
trado scgiut las rnismas pautas yuC Icts f lirmacos citotcizicos, cs
ciccir, a Las ntaxinias dosis tolcraihlcs . RCcicntcntcntr sc han ob-
tcnido datos acerca c1 c los canccres tic cabeza c cuCIlo yuC su-
gicrcn yuc dosis mcnctrcs pucdcn scr igual oinduso ntas cf icaccs.
Adenuis, al scr administraclas dc csta mantra, [ as citocinas pre-
scntan etcctos sccundarios mas leses.
AIL,unas citocinas sc Cstan utilizando con cxito como trata-
inicnto dc apo~ o. hor cjentplo, los taCtores estintulantcs Lic ] as
colonias pucdcn acortar cl period( do aplasia despucs de un
trasplante do mcdula 6sca o un tratamicnto citot6zico, N, la eri-
tropc~ \ctina cs Call para cl tratamicntct dc la ancinia .
Existen datos que indican que en muchos pacientes
se produce una reaction inmunitaria del huesped
f rente a los antigenos asociados a los tumores. Sin
embargo, la mayoria de los canceres crece y
provoca la muerte del huesped cuando no son
tratados. 4Como se puede explicar esta paradoja?
0 La inmunologia tumoral se suele considerar una
disciplina independiente del rest( de la
inmunologia. ZExisten realmente caracteristicas
especiales de las respuestas inmunitarias f rente a
los tumores que justif iquen este hecho?
Ato largo de los ultimos 1 00 anos se ha intentado
aplicar tratamientos inmunoterapeuticos para el
cancer. ~ Por que se han obtenido hasta ahora tan
pocos exitos yque posibilidades hayde que se
obtengan mejores resultados en el f uturo?
La inmunizacion prof ilactica f rente a las
enf ermedades inf ecciosas ha sido una herramienta
muyef icaz . 4Sera esta la principal aportacion de la
inmunologia a la oncologia?
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cancer_ Adv
basic and
Las respuestas defectuosas de Abtienen como
consecuencia una mayor susceptibilidad frente a las infecciones
piogenicas, y son debidas a anomalias en el funcionamiento de
las celulas B , como en la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X , o a la incapacidad de las celulas T para transmitir
las sehales adecuadas a las celulas B , como ocurre en el
sindrome de hiperinmunoglobulinemia IgM, en la
inmunodeficiencia variable comun IIV C ) y en la
h1pogammaglobulinemia transitoria de la infancia .
Los defectos on la inmunidad mediada por celulas
din como resultado una mayor susceptibilidad frente a las
infecciones oportunistas, y son debidos a anomalias en el
funcionamiento de las celulas T, como ocurre en la
inmunodeficiencia combinada grave (SC ID, del ingles
severe combined immunodeficiency) , en el deficit de
moleculas C PH de clase II, en la ataxia-telangiectasia y en
los sindromes de Wiskott-Aldrich y de DiGeorge .
Los deficit hereditarios de componentes del
complemento son caracteristicos de una serie de
sindromes clinicos ; el mas frecuente de ellos es el deficit de
inhibidor de C 1, C lue tiene como consecuencia el
angioedema hereditario .
Las ill munodeticicncias SC dchcn a Li ausencia o al funciona-
miento anormal do uno o mss elcmcntos del sistcma innluni-
tario. Las inntunodefciencias espccifcas se caractcrizan poor
anotnalias dc l : ts celulas T o 11, los principalcs compooncntcs del
sistcma inmunitario adaptatiV O . L : u innrtutoodcficicncia, incspe-
cificas atcctan a ctcntcntos como cl complemento o los fagocitos,
quc desenlpenan kin h : t1xC l incspecifiC o en las rcshucstas inntuni
tarias . Las inntunodcliciencias primarias soil dchiclas a delcctos ill-
trinsccos dc ] as celulas quc integran el sistcma inmunitario, y en
la nrtV oria dc los trios aparcccn como consecuencia do anonta-
lias geneticas .
I . as Ill nrtulodeficicncias bacon a los pacicntcs nads susccptibles
frcntc a Ias intcccioncs . Agrandcs rasgos, [ as intcccioncs quc con
trace los pacicntcs inmunodeprimidos SC Intcdcn diV idir en dos
catcgorias . Los pacicntcs con cictcctos de las inmunoglobulinas,
Las proteina, del cooaatplemento o Icos 1 . tgocitos son n1kiV suscehti-
bles a las intcccioncs rccurrcntcs causadas por bacterias cncap
suladas, como Hrtenrophilus in rlucuzai, ftTiptuiociits puireiuoniai
Stapln , loioccusannus. Estas intcccioncs sc dcnominan piogeni-
cas, porquc las bacterias induccn la t6rmacioon dc pus . Por cl con-
trario, loos pacicntcs coil cictcctoos dc la innrttniciad cclular, C S dc-
cir, dc I : ts celulas ' f, skiC len contracr graV cs intcccioncs (quo:
pucclen rcsultar fatales) por microorranistnos antbicntalcs do dis-
tribucion nnlV amplia, ti' cntc a los quc loos indiV iduoos nornaales
dcsarrollan rapiciantcntc rcsistcncia . Poor olio, cstas intcccioncs Sc
dcnominan oportunistas ; cntrc los microorganismos oportunis
US SC encuentran las leV aduras V algunoS V irus nIUV eontuncs,
como cl tic la V ariccla .
ANOMALIAS DE LAS C ELULAS B
Los pacicntcs con los dctcctos rims habitualcs dc [ as celulas B
cast . 21. 1) prcscntan intcccioncs piogenicas rccurrcntcs, como
ncumentias, colitis media s
.
sinusitis . C u: utc1o estoos pacicntcs no
son tratadoos, dcsarrollan una cntcrmcdad pulmonar obstructi-
ta grave Lbronquicctasia) debido a las ncumonias rccurrcntcs,
quc Sc caractcriza poor la rcduccio>n tic I : t clasticidad de las V ias
across .
Inmunodeficiencia rimaria
Los deficit hereditarios del complemento C lue
afectan bien a los ultimos componentes de la cascada
(C 5, C 6, C 7 y C 8) o bien a las proteinas de la via
alternativa (factor H, factor I y properdina) provocan una
extraordinaria susceptibilidad frente a dos especies de
bacterias del genero Neisseria, N. gonorrhoeae y
N. meningitidis .
"Los defectos an la via de reduction del oxigeno an
los fagocitos, debidos a la incapacidad de estas celulas
para ensamblar la NADPH oxidasa y producir peroxido de
hidrogeno y radicales de oxigeno anti bacteria nos, son la
causa de la enfermedad granulomatosa cronica . La
persistencia de productos bacterianos en los fagocitos
conduce a la formation de abscesos o granulomas, segue el
patogeno de C lue se trate .
Los defectos de la adherencia leucocitaria Ilevan
asociada una leucocitosis persistente, ya C lue las integrinas
defectuosas de las celulas fagociticas impiden C lue dichas
celulas puedan migrar desde el torrente sanguineo hasta los
tejidos a traves del endotelio vascular.
En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
(ALX ) existe kin defecto en las primeras fases
de maduracion de las celulas B
EI h . tr . t . {mutt dc loo. dclc: ton dc 1 . 1s cclttlas 1 ; C S la aganuna; "lobu
lincmia ligada al : roonuosnn . t \ . h. sta titc la printcra imnunoodch
ciencia quo: se Ilcgo a comprcnder coil cicrto detallc; el dctecto
stttt\ . lC cntc
SC
cotlocc desde 1952. Los V arones afectados carccen
total o casi totalntcntc dc celuLts B
ell
la sangre
y ell
los tejidos lin-
titidcs ; ell contsecucncia, skis g,ang,lioS hntaticos soil nrtn' pcquciioos
y cstan desprovistos dc amigdalas . En el suero no SC SUC IC n de-
tcctar IgA, IgM, Ig( ; ni I~ gE, V silo posccn pcqucnas cantici : ufcs
dc IgG I nacnos dc 10 11 mg c1l ) . Alot largo do los 6-12 printeros
roosts do \-ida so: cncucturan protegidos frcntc : a las intcccioncs
poor Lis IgG matcrnas transtcridas a traces ciic la placenta durantc 1 . 1
V id: t foil . : AI irsc at otando csta rcscr\a dc 1
Z 1.
tadoos etnpiczan a contracr intcccioncs piogenicas recurrences . Ski
estacioo do s . tlud SC puC C IC mantcncr cstable mcdiantc: la adminis-
tracicin por via intraV C nosa de grandcs dosis dc gammaglobu-
hnas .
El gcn ALA sc encucntra situado en cl brazo largo del cro
mosoma X i,fq. -1 1. 2) . En csta zona sc cucuentran tambien lox ge-
nes C lue proV Ocan nutchas oxras inmunodeficiencias lacrcclitarias,
por to quc ski cstudio sirV e para cstablcccr kin diagnostico prom
tail . Rccictucmcntc so: ha icicntificado el ~ -cn cictcctuoso do la AI . \,
clue codifica una tirosin cinasa citoplasmdtica do las celulas B i; btk' I
pertenccicntc a la tamilia dc oncogencs tn. Toxfaw no se cont-
prcrtcIc Hen quc Impel desempeira esta cnzinaa en la maduracicin
do Las celulas B , pcroo cs oobV io C lue dicho papcl cs cscncial en cstr
proccso. La medula () sca dc Ios pacicntcs con ALX ccnticnc una
cantidad normal dc celulas pro-B , pcro cstas celulas no Inteden
madurar V dar lugar a celulas 11 dC Ndoo a Ids n1tttac1UnC S en cl
gcn htk 1_ha. 21. 3) .
En el deficit de subclases IgA e IgG se producers
anomalias en la diferenciacion final de las celulas B
El clclicit dc IgA C S la innumoxicficicn : i : t iris lrc : ucittc

1' 11n ~ dc
cada ,' ' 0 11 indiV iducts clc rata blanc: t Prcscnta cstc dclcctoo, quc sin
embargo solo atcctd ell mu\ rams ocasioones a los indiV iduos per-
tcnccicntcs a otros grupos etnicos .
Los
pacicntcs con deficit clc
21
Inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencias primarias de celulas B
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
deficit de IgA
deficit de una subclase de IgG
inmunodeficiencia con exceso de IgM
inmunodeficiencia variable comun
hipogammaglobulinemia t ransit oria de la infancia
Fig. 21 . 1. Los defect os de las celulas Bvan desde un inicio t ardio
de la produccion normal de inmunoglobulinas, pasando par los
deficit de un unico isot ipo, hast a la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, en la que los varones afect ados carecen de
celulas Be inmunoglobulinas sericas.
IgA t icnt icn a cicsarrollar ent ernt edades poor innt t t nocont plejos
f hipcrscnsihilidad do: t ipo III ) . Aproximadant cnt e cl 20 " i, t ic lot s in-
di\iduos ion deficit do IgA carecen t ant hicn t ic IgG2 e 1` ;G4, poor
t o
t it le
son nun- suscept il,les frcnt c a las int cccioncs piogcnicas . hi
los scrcs It t t nt ant t s, la mat oria do: los ant icucrpos t i- cnt e a los po-
lisac;iridos capsul,urs do Las bact crias pio,genicas son do la subcla-
ss IgG2; cl deficit aislado de IgG2 t at nlt ien da lugt r a int cccioncs
piot gcnicas rccurrcnt cs. I . os indisiduot s coil deficit do: IgG3 cs-
clusi\ant cnt o t ant bien son susccpt iblcs a cst as int cccioncs, por
rd/ones que at in net se cot nprcnt icn nt ut ken. Fst os deficit do:
det crnt inadas clases y suhclases de innut t t ot glohufnas Soil CICIMCIOS
a defect os en la difercnciacioin final de las celulas B ( t . fiq. ?1. 31.
En la inmunodeficiencia con exceso de 19M ( HIGM)
no se produce la conmut acion ent re isot ipos
de inmunoglobulinas
l \Mr ut t t ilxt It c~uliar fir 11111111110 110 '10 k 11': 1J que se caract eriza
hr,r cl dclicit t ic I,,h c IgA
ell
prcscncia t ic g,randcs cant idades
( nt as do 2( 111 t ngdl} do: IgM policlonal . Los indit iduos afect ados
son susccpt iblcs a ] . is int cccioncs piogcnicas t
.
dcl,en scr t rat acios
con ganunag

int ras- enosa. Iicndrn lohulint s idnt inist r. idaN poll st y

;t producir aut oaut t icucrpt t s de claw Ig~l t rcnt c a sus propiot s ncu-
t r( zfiht s, plaquct as v t aros elent ent t t s Sanguinrot s, asi cones t i- cnt c
a ant igcnct s t isularcs, con t o quo: la innt t nocicficicncia sc cont plica
coil la aparicit t n do: ent crmcdat ics aut oinnt unit arias . LOSt cjidos,
csl , cci;ilmcnt c Ios dal t ract ct gast roint est inal, qurcian infilt rat los
con celulas product oras t ic 1g,M h/iq . 21. - 1) . En la HIGM Ids celu-
las R nit pucdcn connTt t t ar cnt re la sint csis t ie las innnut oglohat li-
nas t ic claw IgM \' Lis t ic claw IgG, IgA o IgF, ant ic ocurre nor-
malnt cnt c ell of curso de la nt aduraci( n do: las celulas 11, Fn las
celulas B nonnt alcs Cst t Ct t t t t t t nt t t eiot t cs inducida por dos Eict o-
rcs : ht uni( t n t ie 11 . - 4 al recept or de 11, 4 de las celulas B t
.
la union
t ic la molecula CI) 40 t ic la supcrficie do: las celulas B al ligando t ic
( '1) 40 present s en la supcrficie do: [ as celulas T act it adas. En cl
70 %
t ie h,s casos la HIGM sc hcrcda con caract cr rccesit 'o ligada
al cromosoma X, siet t do dehida
ell
est e caso a nnt t aciones en el li-
gando do ( : I) 40 , cuy o gel se cncucnt ra sit uado precisant ent e en
cl It t azo largo do dicho cromosoma X.
En la inmunodeficiencia variable comun ( IVC)
exist en defect os en la t ransmision de scnales
desde las celulas T a las celulas B
Lot s it ulit idut is Loin IVC cics,u- rollan t t na ag: unnrt glot t t ulinrmi;t dt 1-
quirida dur: ut t c I ;t scgunda o t crcera decadas t ic su t ida, of incluso
afro m: is t arde. La enfcrnt edad at cct a por igual . t ant hos SCXOSt su
causa nosc conocc, pero pucdecst ar rclacionada coil [ a int eccliOll
por cl s- irus de Fpst cin- Barr N EB) . ;1l igual que lot s pacioit cs coil
Inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X
enfermedad granulomat osa cronica ( EGC) ligada
al cromosoma X
sindrome de Wiskot t - Aldrich ( SWA)
inmunodeficiencia combinada grave ( SCID) ligada
al cromosomaX
iiii-m al cromosoma X
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
( ALX)
inmunodeficiencia con exceso de IgM ligada
Fig. 21. 2. Los genes causant es de mochas inmt t nodeficiencias se
encuent ran sit uados en el cromosoma X. En t odas est as
enfermedades se hall ident ificado los correspondient es defect os
genet icos . ( Adapt ado de J. Schwaber y F. S. Rosen,
Xchromosome linked immunodeficiency . Immunodeficiency Rev
1990 ;2;235 . )
AI X, Ios pacicnt cs con IV( ' son nnnv suscept ibles a las int cccioncs
por organismos pio,;cnicos, A cant o a ] as producidas por cl pro
t ozoo int est inal Giardia landilia (;Ji,R . ?1. . 51, que prot - oca una in-
t ensa diarrca . La may oria do los pacicnt cs con IVG, I( SO'%) posccn
celulas Binnt at t uras que no ejercon sus t unciones corrcct ant cnt c.
Sin embargo, est as celulas li no son defect uosas, sino que no re
ciben las scnales idecuadas proccdcnt es Lie [ . is cclullsT . N oso: 11. 1
conscguido aclarar t odat is cua1es Soil los defect os que prescnt an las
celulas'1' do his indit iduos coil IVC. Los pacicnt cs coil IV( , dclxn
scr t rat ados con inmunoglobulinas int rat enosas para prot cgerlos
t rent c a las int cccioncs piogcnicas recurrcnt cs . La nt at oria do: los
pacicnt cs drsarrollan enfcrnt cdades aut Oinnt unit arias, especial
mcnt c anemia perniciosa, : t unquc cl nt ot it 'o se dCsCort oCC. I . aIVC
no CS t ie nat uralcza hcrcdit aria, pcro SC suck cncont rar asociada a
los haplot ipos ( 'l'1 I I II . A 118 N HLA- DR3.
En la hipogammaglobulinemia t ransit oria
de la infancia se ret rasa el moment o
an que comienza la sint esis de 19G
( : onus sc Irt indit adot cn la garrrw '1- +, Ict s Iact ant cs rst an prot e-
git ht s iniiialt ncnt c por Las IgG do ongen m;t t crno. Est as IgG se
dcgrad: ut progresi%- ant ent c, sicndo su vida media do: t nt os 30 Bias .
bit s lact : ut t cs nornrales cont icnzan a sint ct izar sus propias IgG a Ict s
ores nt eses dc edad, aunque hast a cl scgundo ano do: t idy no se
produces cant idades suficient es do: ant icuct pos especificos do: lot ,
polisacaridos capsularcs bact crianos . En : algunos niit os la sint csis
normal t ic IgG ; sc pucde ret rasar hast y los 36 nt escs, y hast y en-
t onces csos niit os soil alt ant ent r suscopt ibles frent e a has int cccio.
nes piogcnicas . Las celulas B do: cst os niit os son nt t rnt alcs, pero
parece que ] as celulas T CD4`not Ics prest an la at uda necesaria
para producir ant icucrpos.
AN OMALIAS DE LAS CELULAS T
En la /ut ura 21. 0 se nt t t est ran [ as principales anornalias do: las ce-
lulas T. Los pacicnt cs que carecen do: has mismas, o aquellos cot los
que su t unciot nant icnt o cs anornt al, son susccpt iblcs a las infec-
cioncs opt t rt unist as . Cant o
ell
los scrcs hunt anos el burn t un-
Maduracion de las celulas Ben las inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X
celula
pre-B
a r
Fig. 21 . 3 . En la ALXlos ninos varones afectados carecen de
celulas Be inmunoglobulinas sericas, con la excepcion de pequenas
cantidades de IgG de origen materno. En el deficit de IgAlas
celulas Bproductoras de IgAy , en algunos casos, las productoras de
IgG2 e IgG4 no se consiguendiferenciar totalmente y dar lugar a
_Za ~.
~
411111111,

10
04%

aL. 0 Ao,&.
i

W
Fig. 21. 4. Vesicula biliar de un paciente con
inmunodeficiencia con exceso de IgM. La submucosa esta
repleta de celulas Cuy o citoplasma tine de color rosado y que
presentan un nucleo excentrico. Estas celulas estan sintetizando y
secretando IgM activamente.
Anomalias de las celulas T
celulas plasmaticas . Los individuos con inmunodeficiencia con
exceso de IgMcarecen de IgG e IgA. En la IVC las celulas Bde la
may oria de los isotipos no soncapaces de diferenciarse y darlugar
acelulas plasmaticas .
Fig. 21 . 5 . Giardia lamblia. En esta figura se observan
innumerables parasitos del genero Giardia creciendo sobre la
mucosa del y ey uno de un paciente con IVC.
enfermedad
agammaglo-
bulinemia inmunodeficiencia inmunodeficiencia
Iigada al deficit de IgA conexceso variable
cromosoma X de IgM comun
(ALX)
p p
il
*- 11
Inmunodeficiencia primaria
CioOn:unionto Lie Is is Cclulas Rdepends ell gru11 n11CdiC1a Lie has cc
hulas l, has anorrnali. 1s do cs tas tiltinus originan tamhicn 1111a
inmunodeficiencia s ic L1I)o 111u11110 1- al ;dicho do otra tornla, has
anoOtnahas do has CcIUlas Tclan lugar a una ill nlunodcficicnCia
conihinada
ell
la Clue rcs Ultan atectadas tanto la inmunitlad hu-
n11oral COMLO la cclular,
En la inmunodeficiencia combinada grave (SCID,
del ingles s evere combined immunodeficiency)
exis te deficit de linfocitos y falta de des arrollo
del timo
I . ) anomralia l1Cr- CditM- I,1 do la inn1unid. ld cClul. 11 - mas gratr Cs la
tIuC I" . 1dCCCn lo> s niitos coil SCID, clue contraen infrccioncs rc-
currcntes dCSdC Cl nloms nto Lie Su nacin11ientoO al contrario
Lie
to
qus OCUrrC ell los nif1oS cum AI \'i . Es tos ninos s uelen des arrollar
diarrcas prolungadas prolocacias por rotalirus opor intccciones
hacteriaoas Lie] tracto gas trointes tinal, as i coma ncumomias , qus
nluchas 1-cCcs c%lan C. 1us adas Iu)r cl protozoo Prrcumurrs tis Carl . i-
rJ tr . La 11hICLta lCCadLIra Candida aficans crccc corn tacilidad ell s u
hoca uell s u I)iCl (,tr . 21 . - 1. ('uandos c Ice caCLUM s cm organis n11on
vims , co)nio cl virus
Lie
la polio o) cl hacilo Lie C,1J n11cttc- Gucrin
(;B(YG ;utilizadopara la ill nnnlizaCic'm frcntc a la tut)ct- CUlcnis l, tic-
s arrollan infecciOncs progrcs ilas por cs tos organis nuOs hahitual-
tnente inocuos , clue Ies coOnd11CCn ,1 la MIMIC . I . a S(ID Cs in-
corrnp. 1tit)IC Con la )ida, 1 lox ninas lteCtddOS SUCICn nlorir ell Cl
Inmunodeficiencias primarias decelulas T
s indrorne Lie's %' - s k,ttAldrich
Fig. 21 . 6. Exis ten mochas caus as diferentes Clue pueden provocar
anomalias de has celulas T, des de la aus encia de linfocitos has ta los
deficit enzimaticos , pas ando porel deficit de moleculas CPH. En
todos los cas os el funcionamiento de has celulas es anormal, to Clue
conduce a una inmunodeficiencia combinada de has celulas TyB.
Fig. 21 . 7 . Candidaafbicans en la boca de un paciente con
SCID. Es te organis mocrece s in problemas
ell
la boca yen la piel
de los pacientes con SCID.
CLIL- SLR
Lie
los doeprinicros anoOs de t ida, . 1 no s cr qus CI L1cfCCto s ea
corr"idcO nlediante 1111 tras l)I:urtc Lie MCCIula 0 %e,1. (:uandoO s c pro-
cede a tin tras plante de es te tipo, los niios s c conlierten ell qui-
n11cras lintucitarias N - pucdcn s oOt)rc) i1 it * 110 ,11- Una 1 ida nornwl .
Los niios s cm SCIl) pos ccn mtrl poCos linfocitos s anguincos
i mcno', de 3 . 0 0 0 /11111) . Su tcjido linti)idc tamhicn cares s dc cllos o
eontiCnC 11)u1 paws . EI time prcs cnta as pccto fetal i_ I? iT. ? 1AI \'
s olo conticnC has cclulas endodernlicas Lie] cs trorna procedentes Lie
la tcrccra c cuarta hols a taringca . IAS cclulas madre lintuidcs , qus
ell Icn ,,crcs lurnlanos s uclcn coloniz. 1r cl tinlo a has s cis s cmanas do
gcs taciLm i1
.
. cap. 12 I, no) Ilegan :a aparecer, por to clue cl time no
s c coil\icrtc ell un org,1no linfuidc.
La S(ID cs nias frecucntc
ell
los varoncs clue
ell
his nifias
i 3:11, )a qus teas del ;0 `"G s ic Ios Cas os s c)n dcl)idos a un dcfcctu
Lie un gcn pertcnccicnte al crcu1111os ontta \. El gcn detectuos o Co)
dificl la cadcna t Lie[ receptor tic II . 2. Es ta cadcna
7
tamhicn
for
Ina parts do los rCCCptorcs Lie 11A, 7, 11 1' 15 . El factor 1nas dc-
Cis i\o ell la nladuracion Lie los linfocitos l es la union de I1,- 7
coil s u receptor. E. n Ct7nSCCUCnCia, has Milks madre linfoides no
Soil caj)aCCS s ic rccihir una s cric dc s efidICS ncccs arias tiara qus
crczcan t tnadurcn . El IYSTO do Icnc. 11s o> s de SCI) s oil dclnidos t
genes reccs t\ os Situados ell otros cromos onlas . La tnitad decs tos
cas os s on dchidos a un deficit gcnetico
Lie
adenos ina des anlinas a
fADA) otic nuclc6s ido) do Purina tiOs turilas a { P\ I', Lie] inglcs pe-
rm nuchrrtide phruphorylas c1 . 1 :. 1 delicit Lie es tas cnzirnas dcgra-
dantcs do has purinas I,rolOCJ la acurnul ICioOn Lic nictaholitos qus
rcs ultan t6xiCO)s l),1r,1 Ids MULLS madre lintuidcs , principalmcntc
dAll) 1 dGl"P fjin. 21 . 91 . Es tos n)ctaholito)s inhihcn 1 :1 cnzinla
rihonuclco~tido) rcductas a, ncccs ari:t para la s intcs is do Al)\ 1, por
tanto, pan la rcl)licacioOn cclular. Como todas has CcluL11s de los
rnarnitcros conticnen A1)A ,v PIP not pars ec logico clue cs tos de-
tecton alcctcn s olan11entc a Icn linfocitos . Parcce clue la razon dc Cs tc
tcnomcno cs cl deficit rclati) -o tic 5'- nuClcotiLias a propio do has
MULLSlintuidcs ;ell otras cclulas , cs ta ctuinia contrarrcs ta cl de-
ficit do: . 11) . - 1 L1 PN P 1 cvita la actrmulaci6n do: LlAMP 1- d(;,\91).
hl tratanlicnto tic CICCCioSn tiara la SCID cs CI traSI)I:tntc tic
mcdula ()s ea a partir tic un donantc toOt,1ln11cnte his toconlpatihlc,
gencraln11cntc un 1lertnano s atio. Aprminiadamcntc cl 70 ";, de los
pacicntcs carcccn de tin 111crnianoO 11is toconnpatihlc, ell Cu\o cas o
SC s uck tras plantar mcdula ()s ea dC UnO do 10 S I) :uIrcs , clue al 111C-
noOs prcs cnta un haplotipo identico, hahiendos r ohtcnicio cxito
nlediantc es tc s is tcnia
ell
algunas ocas iomes . Recicntenlcntc s c
11,111 ohtcnido h11Cn0 S rCSUltaCIos trans tcctando lintucitcn del pa-
cicntc con deficit de AI)A cum un Lrctor rctrooirico
ell
cl clue s e
hatua ins crtacio prelian11cnte CI gcn de la enzinla. Es te ha s ido el
primer , trat . nnicnto gcnico- clue SC 111 . 1 CcutSCguido Ilc\ar a caho
con exito.
Fig. 21 . 8. Ell timo en la SCID. Obs erves eClue el es troma timico
no ha s ido colonizado porcelulas linfoides yClue no s e obs ervan
corpbs culos de Has s all. La glandula pres enta el as pecto
caracteris tico de un timo de origen fetal .
inmunodeficiencia combinada grave
deficit de adenos ina des aminas a
deficit de nucleds ido de purina fos forilas a
deficit de moleculas CPHde chas e II
s indrome de DiGeorge
Posible papel del deficit de ADAy PNP en la SCID
desoxiinosinal l

guanina~
deficit

deficit
de ADA

de PNP
desoxiadenosin.T desoxiguanosinaII
inhibicion de la
ribonucleotido reductasa
inhibicion de la sintesis de
ADN y de la replicacion celular
dGDPT
dGTP ^
Fig. 21 .9 . Se cree que los deficit de ADAy PNP inducen la
acumulacion de dATP y dGTP, respectivamente . Estos dos
metabolitos son potentes inhibidores de la ribonucleotido
reductasa, una enzima esencial para la sintesis del ADN.
El deficit de moleculas CPHde claw11
va asociado a tin deficit de celulas TH
dGMPT
I .; t incapacidad para cspresar nu)Icculas ( .PH L ie clasc II en Ias
celulas hrc,cmadoras do antigcno f macrofagos Vcelulas 11 i CS U11 .1
entcrn)CL lad licrcditaria
title
sc transmite con caracter autosomico
recesico, v no L - a ligada al locus CPHsituado en el brazo corto del
cromosoma 6. l .os nitios atcctados padcccn intccciones rccurrcn-
tes, especialmcntc del tracto gastrointestinal . ( :onto cl dcsarrollo
de Ids celulas Tit CD4' icelulas T colaboradorasl dependc dc la
sclecci( in positjca dc Ias molcculas ( .PH tic class 11
ell
cl tinto
IL . cap . 121, los nitios con deficit tic cstas nurleculas prescntan
tanibien tin deficit sinnrluineo dc celulas TH( :1)4'. A
Sit
scz, la
.tusencia L ie cstas celtrL s prox- oca till deficit dc anticucrpos . I? 1 de-
ficit tic morlcculas ( 'I'H sic claw11 sc produce como comsccucncia
do dctcct( )N en L is protcinas promotoras clue SC uncn a la region 5 '
no codificaciora dc los genes ( 'PI I dc claw 11 .
El sindrome de DiGeorge se debe a tin defecto
en la embriogenesis del timo
( :unto se It ; t scfialado I,rc\iamcntc, cl cpitclior timicO wdcsarro -
Ila a partir de la sczta semana L ie ,CStaci( )n prorcedc emhriol( i-
gicamente do la terccra \, cuarta balsa faringca . Posteriorntcntc
este armazcin cndodcrntico es corlomizado por celulas madrc ] in
foidcs, quo se tcrininan comL irtiendo ell celulas T. L as gl :indulas
paratiroidcas prorccdcn tic Ias mismas cstructuras embrionarias . EI
sindrome dc I)iGcorge CS L lebido) ; t tin detecto congcnit( ) L ie los
organos quo sc originan ; t partir de la tCrCCra \
.
L uarta balsa la
ringca . L a ntagnittrd L ie] deficit L ie celulas T cs L ariahle, depcn-
diendo del grado L ie atectacion L ie] tinto . L os pacicntcs con sin-
Anomalias de las celulas T
C1rcnuc dc I)i( icorge prcsrntan rasgos tacialcs caractcristicos
L _ hlf. 21 .10), cornsistcntcs ell una separacion csccsi\ .t dc los Of( ),,
ihipertclorisnto), una posicicin anorrmalinente baja dc los pabc-
Ilones auricularcs v till aco)rtainiento) del surco subnasal del labia
superior . T:unbicn prescntan maltiwmacioncs congenitas del co-
razcin o del ca\ado( .)o( riit0, asi como una tctania neonatal dcbi
do) ; t la h1POplasia 0 .)pl ; )sia L ie Ids ( L inL 1ulaN paratiroideas .
En la ataxia- telangiectasia hereditaria ( AT)
existen desperfectos cromosomicos que afectan
a los genes de los TCRy de las inmunoglobulinas
I . .) AI c, una cnfermeciad licrcclitaria clue sc tr.)nsmiti L o)n L a-
r,ictcr autosontico rcccsim . L os nines Mcktado)s L rmicnzan a
caminar L ie forma titubeantc catasial aprosimadamcntC a los
18 nicscs do clad . Cuandor cumplcn imos scis anus con)icnzan a
aparcccr en sus ojos \- en su picl capilarcs diIatadOS i tclangiecta
sial . L a AI' L - a asoeiada a tin grado L ariable L ie deficit de celulas T.
Aproximaclamcntc cl
10" i,
de ION pacicntcs L m Al tamhicn pre-
scntan deficit L ie IgA, y algunos dc ell( ) ,, tamhicn L ie Ig( i2 c lg( ; 4.
to niuTrero \ la capacidad iltncional L ie [ as celulas 7 circulames es-
tan ntarcadan)ente rCL iucidos, con la consi,; uicntc e1eprcsio'~n de L t
respucsta mmunol6gica mcdiacla por celulas. Estos pacicntcs coil-
tracn grarcs inteccioncs dc los senos paranasales v los pulmoncs .
En sus celulas se oobscrs'an dcspcrfectos cromoso')micos, general
memo en los cromosomas 7 v 14, en los lugarcs en Clue sc en
CtiCIM- an situado % los gcncs quo codlfiCan los TCRs, Ias cadenaN
pesadas L ie [ as inmtmoglobulinas . L os pacicntcs cam AT, asi como
sus celulas in vitro, son ntut sensible,, a Ias radiacioncs ionizantcs .
El gcn cicfcctivo en I :t A'1' cc)difica una prereina im1,liCAL 1a en la re-
paracioin tic Ias rottiras tic la dorlilc tadcna L ie AI)\ .
En el sindrome de Wiskott- Aldrich ( SWA)
existen anomalias de las celulas T y se detectan
concentraciones anormales de inmunoglobulinas
fa N\\':\ es una ininunodeficicncia ligad .t .)I cr( mlOsonra \ . I as
pL aquctas do Ion varoncs afcctados corn pecjuctl,ts, prcsrntan ti)r-
mas anormalcs \ su c( aiccntracio)ll es nras baja de to normal
( trombocitopcnia) . L os ninor% corn S\\'A dcsarrollan tin ,_ 'race ec-
ccnta, asi como inteccioncs piogcnicas s
.
oportunistas . Ias coil
centraciones sericas L ie I .qA c IgE sc cncucntran auntentadas, Ias
dc IgG son normalcs L
.
Ias dc Ig .NI bajas . El flincionamicnto L ie
L is celulas T no cs corrccto, v cstas anomalias dc la innnmidad cc-
lular se san agrtrando corn cl Paso del ticmpo . L ts celulas I , pre-
scntan till aspecto anorrmal y caracteristico cuando se obscrsan
mcdiantc nticroscopia clectr( Snica, L lcbido a tin dclecu) tic] cito)
csqucletO . I'll MI supcrficic cclular se ohsersan mono,, microL e-
Fig . 21 .10. Sindrome de DiGeorge . Gran separacion entre los
ojos, posicion caida de los pabellones auriculares y surco subnasal
acortado del labia superior . Tambien puede haber anomalias
cardiovasculares congenitas .
Inmunodeficiencia primaria
IIosidadcs que el l l as ccl ul as Tnormal cs . 1)urantc l a col aboracion
do l as cel ul as R x t para tormar anticucrpos, Cl citoesyuel eto dc
I : ts cdul as T sc rcoricnta 1
.
pol ariza l tacia Ian ccl ul as B, pcro csta
ntl l dificacion no sc produce el l cl sindronte dc Wiskott-Al drich 1
.
sc traduce en una fal ta de col aboraci61l cntre Ins ccl ul as innl uni-
tarl as .
DEFECTOSDE LASPROTEINAS
DELCOMPLEMENTO
En cl capitul o 4 sc 11. 111 CStUdl ado l as proteinas del compl emento
t
.
sus interacciones con Cl ,1'4011 . 1 inntunitario . En 1os sores 11u-
manos sc conoccn deficit dc practicanl cntc todas l as protcinas del
conl pl cnl cnto 1;/ia . 31 . 11 y, habiendo sido 11111 u61CSCSCas anonta-
l ias para comprendcr cl tuncionamiento dc didl o ,istenl a .
Defectos que afectan a l a el iminacion
de inmunocompl ejos, l a infl amacion, l a fagocitosis
y l a bacteriol isis
Los indix idtION r( )n dL-fjcit do Iris ccqml , ( )11cn1cs dc I,1. \ 1a dasic. l
del compl cntcnto~ i;( : l q, ( : 1 r, ( : Is, ( 14
\ . ( '2 i prcscman una tel l
dencia a dcsarrol l ar enfcrntcdades mcdiadas por inntunocompl c-
jos, comp cl l upus critcntntoso sistcinico . Estc hccho confirnta l a
intportancia dc l a v ia cl asica cn l a cl iminacil `m dc innttrnocontpl c-
jos . Los deficit do ( : 3, cl factor Ho cl factor 1 promcal l una al ta
susceptihil idad frcnte a l as intccciones piogenicas, l o que Cs I6gl
co Si se time en cucnta Cl papcl crucial yue dcsentpefta ( : 3 en 1 ;1
opsonizacion tic Ins bacteria' piogcnicas . Los deficit de l os cony
ponctacs final es dc l a v ia 1; C5, ( : 6, ( '- CS) t
.
ION dc l os contpo-
ncnics dc l a t is al tcrnatit a i cl factor 1) 1_ l a pr( pcrdina i prm ocan
una notabl e susceptibil idad fircntc a ] as infcccioncs causadas por
Deficit geneticos del compl emento humano
deficit
Cl q

,
C1s, o C1r+C1s
C2
III

piogenicas

factor H
recurrentes
C4
inhibidor de C1
asintomatico C9
AR AD LX
modo de
transmision
Fig. 21 . 11 . Deficit geneticos del compl emento humano.
( AR = fenotipicamente autosomico recesiv o; AD= autosomico
dominante; LX = recesiv o l igado a X. )
don cspccics pat( igcnas del gcncro \ 'cisscria: 's' . rtott0rrhncai \
.
\ '. mcuinr1itidis. Esto dcntucstra cl arantcntc l a importancia dc
l a v ia al tcrnatisa x dc IONcontpl cjos ntacromol ccul arcs do ataque
a l a ntcntbrana cn l a bactericil jsis do ION organisntos pcrtcnccicn-
tcs a cstc gencro.
Todos estos deficit ~~cncticos de componentcs del conl pl e-
mentcl sc heredan con c : uactcr autosomico recesit- o, ex cepto Cl
deficit dc propcrdina, yuc SC transmitc dc til rnta rcccsita 1, l it, do
al crontosoma X, \ cl dcl icit del inhibidor dc ( : I, Cl ue sc transmi-
tc con caractcr arnOmnnicc, dGmtinantc.
El edema angioneurotico hereditario ( EAH)
se debe al deficit del inhibidor de C1
Dcsdc un I'uIHO tic cistt cl inicr~, Cl ( icticit MANin1l u - t . ul tC do
l os contp,nl cntcs del c( nnpl cmcnto cs cl del inhibidor de ( I .
I . a funci( in do esta mol ccul a c' disociar cl componcntc ( : 1 acti-
tado, ntcdiantc su union I ( : 1 r,( IN_ 1 :. l deficit prosoca una On-
termcdad bicn conocida, cl cdcma~angioncurcitico hereditario
i EAH} 1611 . 31 . 13 ;1, que se transmits cent caracrer autosomico
dominants . Los pacicntcs cOn EAHprcscntan cpisodios rc-
currcntcs dc hinchazon circunscrita a dctcrminadas rcgioncs
corporal cs iangiocdcnta'~ . ( uando cl edema afccta al intcstino se
producer dol orcs al l dominal cs insoportabl cs s( imiros profmos .
POr Cl c( nttrario, cuando atccta al tracto rcspiratono superior
ION pacicntcs sc pucdcn 11cgar a asfix iar dcbido a l a obstruccion
do ] as x ias acreas . I'or cl l o, cl angiocdcnl a do l as sias rcspirato-
ria' supcriorcs constitl n c una urgencia mcdica que ex igc l a apl i-
caci( in innl cdiata dc ntcdida, cncantinadas a garantizar una rcs-
piraci( in normal .
FA inhibidor do ( 'I nu inl tihc unical ncnte 1 . 1 tia cl asica del
contpl cmcnto, Sinn tnntbicn cl cnl entos rcl aci( ntados dc l os sistc-
mas ( 1c l as cininas, l a pl nsntina t
.
l a COat;u1 . 1ci6n . El edema cs pro
\ ocado por don Itcptidos yuc sc gcncran por l a activ acion des-
control ada dc ] ON si,tOnras del contpl cntcnto c tic c( tntacto: un
pcptido Cl ue a produce en l a actinaeion do ( : ? , denominado ci-
nina ( : 2, y l a bradicinina, que se genera cu: ul do se actka l a \ ja dc
contacto
iji4 .
31 . 13} . Estos pcptidos cjcrccn sus efeCtos sol v e l as
Vcnul as poscapil arcs, pro\ ocando l a contraccion do l as ccIuLts en
dotcl ial es que, el l ccnl ,ccucneia, dcj;ul ranuras abicrtas Cl ue per-
mitcn l a cx trasasaci6n del pl asma i,`1
.
. cap .
Ex istcn dots tornl as gcncticas dc E. -1H. En l a forma dc tipo 1
cl gOn del inhibidor dc ( ' I cs detcctul ~srr \ no se Il ega a transcri-
bir. En l a tirl - nta do tipo l l c1 gcn CorttiCl 1C nrt1tacil mcs pl mttul es,
111 que du l ugar a 1 ;1 sintcsis dc mol ccul as dcfcctuosas . Esta dis-
tinci( in c' importantc, ra yuc l a cntcrntcdad do til , o II no pucde
Fig. 21 . 12 . Edema angioneurdtico hereditario. En esta
fotografia se muestra l a hinchazon l ocal izada y transitoria Cl ue se
produce en esta enfermedad.
grupo tipo
deficit de
I inmunocom-
pl ejos
II angioedema
infecciones
s c r diagnos tic ada s olantente mc diante la deter mination c uanti-
tatita
tic
la c onc c ntr ac i6n del inhibidor
tic
(:1 . Poi- c l c ontr ar io,
s e debt deter minar s imultanc amentc la c onc entr ation
tic
( A.
E s ta ultinta s ic tnpr e s c c nc uc ntr a r c duc ida en C I s uer o
tic
los pa-
c ientes c on E AH, to c lue C l C 1 ac tivado, c lue no es ta s ujeto a in-
hibic ic in, to dc s tr us e c ontinuar nente .
E l def ic it del inhibidor tic ( I s c puc dc adquir ir en tr ies as an-
zadas de la s ilo . E n algunos
tic
C s tOS c as os SC ha dc tec tado la
pr es c nc ia
tic
dutoantic uer pos tr ente al ntis mc t . E n otr os , eais te
una pr olif er ac i6n monoc lonal L ie c elulas 11, c or no oc ttr r c c n la
I C UC C tlna linf tc itic a c r onic a, c l ntielonta multiple o el lintir nta
tic
c elulas B. E s ter s pac ientc s s intetizan antf c tiotipos f ente a las in-
munoglobulinas pr oduc idas c n ezc es o, las inter ac c iones idioti-
po-anr iidiotipo pr oc oc an, por r azones quc no SC c onoc en, c on-
s umo
tic
C 1, C = 1, C 2 v del inhibidor de C 1, s in c lue s e I leguc
a f or mar una C 3c omer tas a ac tiva ( c lue dar ia lugar al dc pc is ito
tic
C 3 t
,
a la elintinac ion
tic
los c omplejos tbr mados por c l c om-
plemento I .
DE FE C TOS DE L OS FAGOC I TOS
L as c elulas tagoc itic as lpolimor timuc lc ar es y c elulas
tic
es tir pe
monoc ito/mac r ( Aago) s on impor tantes par a la detens a del hues -
pc d f inite a las bac tc r ias piogenic as y otr os or ganis mos intr ac c -
Patogenes is del edema angioneur otic o her editar io
Fig . 21 . 13. E l inhibidor de C 1 inter viene en la inac tivation de
elementos de los s is temas de la c oagulac idn, las c ininas , la
plas mina y el c omplemento, c lue s e pueden poner en
f unc ionamiento tr as la ac tivation s uper f ic ial del f ac tor X I I ( f ac tor
de Hageman). L os pas os en los c lue inter viene el inhibidor C 1 s e
mues tr an en c olor r ojo . L a ac tivation no c ontr olada de es tas vias
da lugar a la f or mation de br adic inina y de la c inina C 2, molec ulas
c lue induc en la f or mation de edemas .
lular c s . C uando la c antidad de leuc oc itos polintor tonuc lear c s es
nr tn inter ior a to nor mal ( neutr opc nta) s e pr oduc er gr aves in-
f ec c ionc s bac tc r ianas . E ais ten c ios c lc f ec tos gc netic os
tic
los f a-
goc itos c on impor tanc ia c hnic a, y uc s uc lc n dar lugar a gr aves
intc c c ionc s t
.
y uc moc has %c oos c ondUC C tt a la ntuc r tc : la entc r -
mc dad gr anulontatos a c r onic a _ y c l dc f c c to
tic
adltc r c nc ia I C UC O
c itar ia .
L a enf er medad gr anulomatos a c r 6nic a ( E GC )
s e debe a un def ec to en la via de r educ c i6n
del oxigeno
I ,( )s p. tc ic nic s c or n FC ; ( . pos ec n una NAI )PH os idas a dc tc c tuk)-
s a, y uc net c s c apaz de c atalizar la r eac c ic in
tic
tr ans titr ntac ion del
( ) : c n " ( ), s c gtin la r c ac c i6n :
NAI )PI l -
2( ),
> NA1)P' + 2 " ( ), + H'
Por ello, s us f agoc itos no s on c apac es tic pr c r duc ir anion s uper -
os idc r r " ( -) ; 1 ni per os ido de hidr c igeno tr as la inges tion do mi-
c r oc tr ganis mos , por to c lue no puc dc n dc s tr uir c on tac ilidad ] as
bac tc r ias u hongos tagoc itados , r s pc c ialmc ntc aqL 1C I los c lue
pr oduc er c :ualas a i s . c ap . 1 7/ ) . E n c ar ts ec uc nc ia, los r nic r oor
ganis nws s obr et'is en r n el s er a
tic
I os f agoc itos
tic
I c ts pac ien-
tc s c or n E GC . E s to da lugar a una r c s puc s ta c elular f r c ntc a los
antigc nos mic r obianos c lue pc r s is tc n en c l inter ior do las c elu-
las , c on I d c ons iguiC I AC tor nr tc ion
tic
gr . tnulontas . L os ninos
c on E GC des ar r ollan neuntonias , inf ec c iones tic I os ganglios
lintatic os i lintadenitis i abs c c s os c utaneos , hepatic as en otr os
s is c er as .
E l diagnhs tic o
tic
la 1-:( ; ( : s e bas a c n la inc apac idad L ie I os f a-
goc itos ac tis ados par a r c duc ir c l c olor ante nitr oazul
tic
tc tr azo-
lio ( NAT; ) . E s te c olor ante, tr ail s par ente \ tic c olor antar illo pali
do, pc nc tr a en I os f agoc itos al tnis tno tic ntpo c lue [ as par tic ulas
inger idas . E I NA'l ac c pta un Ht, s e r educ e c anto c ons c c uc nc ia
tic
la os idac ion tic ] NAI )PH, dando lugar a un pr ec ipitado
tic
c olor
s ioleta os c ur o ; c s ta r eac c ic in no s e pr oduc e en I os tagoc itos do I os
pac ientc s c oil E GC I f if ir f . 21 . 141 .
L a r eac c ii> n c lue c ataliza la \ AI )PI I oxic ias a es c ompleja, es -
tandc t c ompuc s ta la enzinta
tic
r niiltiplc s s ubunidades . L a tnc m-
br ana do I os f agoc itos c n r c pos o c ontic nc tut c itoc r or no c s pec i-
f ic o
tic
c s tas c elulas , c l c itoc r onto h, ; h, . E s te C s ta c ontpues to de
dos c adenas , una
tic
91 kdal c odif ic ada por un gen del br azo c c tr -
to del c r ontos onr a X , N, otr a do 22 kdal c oc iif ic ada por un gen s i-
tuadet c n c l c r ontos onta 16 . I )ur ante el pr oc es o
tic
tagoc itos is s c
f os f tr ilan % -ar ias pr otc inas c itos ( Slic as , c lue a c etntinuac i6n s e ties -
Def ec tos de los f agoc itos
2
Fig . 21 . 14 . Pr ueba del nitr oazul de tetr azolio ( NAT).
I zquier da : E n los polimor f onuc lear es y monoc itos nor males la
tagoc itos is induc e la pr oduc tion de c ompues tos r eac tivos de
oxigeno ( C RO), y el NATamar illo s e c onvier te en f or mazan, de
c olor violeta azulado . 1) L os pac ientes c on E GC no pr oduc er C RO,
por to c lue el c olor ante c ons er va s u c olor amar illo ( 2) . ( Por
gentileza del pr of es or A. R . Hay war d. )
Inmunodeficiencia primaria
plazas IL1Sr11 In nlcnlhr . ula \ ' SC uncn al cit()cronlo h
; > n .
E I com-
plejo tbrinado prcscnta actixidad cnzini . itica NADPI I oxidasa, \ -
cataliza L1 rcaccion en la (Iuc cl NADPHsc oxida v acti\ a la pr()
dUtlloll tic Iadicalrs tic oxigcno ifo. 21. 15) . La ~brnla Inas frc-
cuctltc tic F( ; ( : cs la ligada al cronlosoma X, Clue sc det)c a un tic-
fict(1 tic la caticn : l do 91 kdal del citocromo hhxis

ot ras ten

ras
tres liWnl ; u tic E ( ; ( : yuc se tr,ulsnliten con Canisterult(n()nllc()
rcccsi\ (), debidas ; 1 docctos
ell
111 cadcna dc 22 kdal del citocro
No I,- , () a detcctos tic p4 7 + " ' ' , \ -/ () p67 ; " ' , otras d()s proteinas ci-
tos()licas Clue Ii)rnlan parts del c()mplcio enzinl . itico ,` poor es la
ahrc\ -iatura do ()xidasa fagocitica,
ell
ingles plurgon-tic oridnsc
)
.
E l defecto de adherencia leucocitaria (DAL)
se debe a anomalias en el gen de la integrina
Id Ik,ci)l(It- &1 . 1 ]nrnlt)r: u111 de I()s f,lg()cit()s yue sc Line . 11 ( . ; hi
I)rcscntc ell la superficie tic los nlicrourganisnu)s ops0niz11dos CS
csencial para la ingesti()n dc Isis hactcrias por parts dc dichos fa-
gocitos . Los pacientes coil DAL careccn dc este receptor, una
intcgrina dcn()Ininada receptor dc complclncnto 3 1(161, por
to yue contr ; len gra\ cs inteccioncs hactcrianas, especiallnentc en
la hoca \ en el tracto gastrointestinal .
(R3 csta compucsto tic dos cadenas polipcpti(fic . ls : LiIY a to
ticna u dc 165 kcial ~ ( 1)111) i \ una caticn ; l I3 tic 95 kd. ll (' , I) I S ) .
E n cl LADexists un tictccto gcnctic() de la cadcna 13, c()dificada
por un gen del cronlt)sonla 21 . Fxisten otras don integrinas tic na-
turalcza protcica quc c(lnpartcn la misnla cadcna ji, en con-
crcto cl anrigcno funci()nal Icucocitario (I . FA-I1 \ p150 . 95
(\ ' . cap. 5 I . Aunyuc each una do cllas posse una cadcna u propia
i (a) I l a \ - ( : 1)1 I c, rcspccti\ anlcntc ) . los pacientes con I)AI . tanl
hicn carecen de cstas protcinas . I . F. A I ejercc inlportantes fun-
cioncs rclacionadas con la adherencia cclular, al intcraccionar con
la nlt)Iccula tic adherencia intercclular 1 i I( : A11-I ) presents en la
supcrhcic do ] . is cclular cndotchalcs \
ell
otras mcnlhrana. s cell
larcs . ()chid() al deficit tic I . FA-I, los tag()citos d1, los pacientes
con DAL no sc puedcn fijar al cndotcho \ ; lscular, p(n- to yuc no
pueticn abandonar cl torrents circulatorio \ - dirigirse 11116,1 las re-
gi(nles intcctadas . 1' or ell(), en Lu Icsi()ncs dc Ios pacientes C()I11
LAD n() sc pucdc 1` 61- 111111, pus ; (' sit) permits discnlinarsc r,ipida-
111clltc a dl\ crsas hactcri : is Ill\ ' as()Ias .
Los v arones con agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X presentan unas caracteristicas chnicas
Clue no permiten distinguirlos de los Clue padecen
deficit hereditario del tercer componente del
complemento (C3), siendo ambos grupos de
pacientes may susceptibles a las infecciones
piogenicas . E xplique este fenomeno.
Los pacientes con deficit de molecular CPHde clase II
carecen de celulas TCD4 ' . Se has descrito algunos
casos de pacientes con deficit de molecular CPHde
LE CTURAS ADICIONALE S
Conley ME . Molecular anproacnes to analysis of X-linked immunodefi-
ciencies, Anti Rev Inlmunol 1992,10 215,
Curnutte J T, Orkin SH, Dinauer MC. Generic disorders of phagocyte func-
tion. In Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Maierus PW, Varmus
H(eds) The Molecular Basis of Blood Diseases Philadelphia: PA
Saunders ; 1994 A4 3
Rosen FS, Cooper f
.
,
,
--1

RJ P The primary immunodeficiencies

N
E ngl
J Med l ' : + _

333-1. '
estado inactiv o

estado activ o
n 7
NADPHoxidasa y sus componentes
Fig. 21 . 15 . Nuestros conocimientos actuates sobre la NADPH
oxicfasa sugieren Clue cuando no se encuentra activ ada algunos
de sus componentes se encuentran situados sobre la membrana
(citocromo b 55H y tat v ez rap-1), mientras Clue otros son
citosolicos (p4 7 F" ' , p67 P^^, el componente N Clue se Line al
NADPHy un posible cuarto componente, denominado (u) . Tras
los estimulos inducidos por la fagocitosis, los componentes
citosolicos se asocian y se desplazan hacia la membrana, (ln
acontecimiento Clue probablemente depende de la fosforilacion (P)
de p4 7 11" 1" . Una v ez Clue los componentes citosolicos se Linen a
los de la membrana, la oxidasa adquiere capacidad catalitica y
p4 7 )' h^^ es fosforilado de nuev o. E n cada una de las diferentes
formas de E GC existen distintos defectos en los genes Clue
codifican los div ersos componentes de esta oxidasa .
(Adaptado de R. M. Smit y J . T. Curnutte . Blood 1991 ; 7 7 (4 ) :
67 3-86, con autorizacion . )
clase I . ZDe clue subpoblacion de celulas Tcareceran
estos tiltimos pacientes?
Los pacientes con deficit de los primeros
componentes del complemento (C1, C2, C4 e
inhibidor de C1) no son especialmente susceptibles a
las infecciones piogenicas, al contrario Clue los Clue
presentan deficit de C3. E xplique este fenomeno.
Rosen FS, Seligman M. (eds) Imrnunodeficiencies- Switzerland- Harwood
Academic Publishers GmbH, 1993
Von Andrian UH, Berger E M, Chambers J D, et al In v iv o behav iour of neu-
trophils from two patients with diFir - - t irh~- - ed leukocyte adhesion
deficiency syndromes . J Clip Inv est 199 . ,91 2893
"Losfarmacosinmunomoduladorespueden hater
disminuiren gran medida las funciones
inmunitarias.
"Losesteroides afectan los desplazamientoscelulares,
determinan leucopenia einhiben la sintesisde
citocinas.
"La ciclofosfamida, la azatioprinayel mofetil
micofenolato actual directamente sobreel ADNosu
sintesis.
"La malnutrition cal6rico-proteicatienegraves
consecuenciassobreel tejido linfoide yla inmunidad
mediadaporcelulas.
"Lasdeficiencias enalgunosnutrientes, comotint,
selenio, sobre, hierro, vitaminas A, B6 yfolatos, afectan la
funci6ninmunitaria.
I I I NMUNODEFI CI ENCI APRODUCI DA
PORFARMACOS
Fit la ultinla dccada sc han producido notables as- ances cn la
comprcnsion tic la regulacicin delsistenla innutnitario t
.
del po-
siblc cCcto dc los tarnlacos sobre cl mismo, Clctcrmin. ulo tanto
innuurcxlcficicncias cOlrltr ;utnlontor do stt :tcti\iC1dd. En cstc ca-
pitulorsc analiian lo> s farmacors cmplcado~s cot inmunortcrapia sir
t6llica.
Corticosteroides
I -' I ~i, tcma inn,ui,itarior sc rcgula medianteal mcnoscuatro nlc-
;ani,rnar' I Und. ,mrnt . lics; hormonal jglucocorticoidcsI , cl sistc
maLI c citocinas I incluidas las intcrlcucinas V C1 interferon i, la red
dcconcxioncs I las rcspucstas dc tipo idiotipo-antiidiotipo' ~ clos
antigcnos. Los glucorcorrticoridc,, corn I crs nurduladorrcs naturalcs
del sistema innlunittlrior mat potcntcs, tom impcrrtantcs cfcctos
sobre la mayoria dc I crs nicelcs t
.
tic los clertlcntos del mismo.
Adcmasdc unaaccicin hormonaldircctasobreI s mm-ilidad v tun-
cion dc las celulas inmunitarias, I ons tortiCoStC1"oldCS ticncn una
notable itltlucncia sobre la sintosis . 1e citocinas, conCl ecnlsi-
guicnteetecto indirccto-rani\cl innlunitarior.
Efecto sobrela movilidadcelular
1,1 1dnlinistracicin LI c C(N' tlcorStCrlridCS, incluso ell pcqucfas can-
tttlaClos, comer las ci1111I Catlas conlsoguir conccntracioncs fi-
sioloigiC:ls cnI crs pacicnicsadrenclectcrtnizadors, producecanlbiors
sorprendentcs en las pohlacioncs lCttlorCltaria. , . 1=. stosetcctox s ari;ul
en funcicin del tipo celular i /iq.
22.
1 i.
El tratamicntocstcrcridco produce11Hj01' I tlrp0llll tll' t tt1 . 111-
te, maxima aLls 4-6 h' Clue sc nornlaliia en24h. Las celulas T
se afectan marClue la,, 11 y, dentro dc Los prinleras, eras cl sub-
tipo (,1)4 quo: cl ( :1)8 . LOSCSttlCliOS cxperinlcntales sugieren
quc cstas celulas SC rcdistribuVcn hacia la nlcdula ()sea v cl
bazo.
EI trat:uniento estcroidco tambicn produce mouocimpruia,
ms notablea las ?h Clue SC recupera ongenerala las 2411 ; sill
embargo, aditcrcncia tic to Clue SUCCCie conotras pobfacioncscc-
lulares, [as closis repcticlas diarianlcntc noproxiucctl ciclos repcti-
dosdc dcplcci6n.
La noltru/ililt cs unacaractcristica deltratamicntocolt corti-
costeroidcs1
.
so dcbe, cnparts, ala liberacic' ,n dc celulas nraduras
almaccnadas ell la mcclulaosca y, enparts, ala reductiondelnu-
nlcrodocelulasyucabandonanlaCirculation. Sincnlb:u-o, enlos
inditiduors norrnlalcs sc produce una rcdHCci6n rapid,

proton
I nmunodeficiencia secundaria
"Lanutritionyla dietaconstituyen unas novedosasarmas
para disminuirlas enfermedadesylas muertesproducidas
porlas infecciones.
"El SI DAes producido porel virus dela inmunodeficiencia
humana (VI H), unvirusARNdedoblecadena queseune
conCD4.
"Unadisminuci6n importante deCD4se puedeproducir
mediantediversos mecanismos, conla consiguiente
alteraci6n en la inmunidad celularymuerteporinfecciones
oportunistas.
"El tratamientocombinadoconinhibidores dela
transcriptasa inversaydelas proteasas obtieneunexito
terapeutico razonable, pero conunelevadocoste.
"Todavian4 sehanidentificado vacunas utiles.
gad, cncl numcro dccosincifilos circulantes tr s cl tratamiento c%
teroidco, to Cluecontrast. t tern la noutrofilia prOClucidt.
Efectos sobrela funcion celular
l. a tctic,tcicin 1
.
hnrlitCr. , . iom lii L,s cel,tl;ls' I ' sC: inhibc port lots Cs
tcroidcs, yuchaccn tltic nor rc,pmdana I I ,-l, impidicndo Cli coil
sccucnciayucsinteticcn I 1 . -2. Loscorrticostcroides inhiben Lts fa-
ses inicialcs dc I n nladuntcion (I C las CCI Ulas 11, bloyucando la
tuncioin dc loos nlornorciters, lascelulas T, perocjcrcencscasos etcc-
tcrs sobrelas celulas 11 maduras. Sinctnbaraor, tras la administra
cion
prolonggada
tic closis altar, sc prOCiucc~una diSCrCTa oiisnlinu
6611 do earl, isotipo dcinnrtmoglcrhulina.
I crs ccrrticorsteroides inhiben 1 . 1 prorLluccion tie I I . -1 c F\1~
Pot- lox nlonocitos is. rnas adclantch, pent no bloqucancl cfcctor
de lascitocinas sobrela fag,ocitosis, sing Clue la taroreccn. Dccstc
louder, la administration dodosis hajas dc corticostcroidcs pucdc
aunlentarla union del I FNh; y la consiguiente exprcsicrn do las
molccul. v, I I LA-DR1
.
rccoptorrcs Fc. Sinembargo, la thnciondo
lospolint<rfosCs rcsistcntc alos nivclcsdecstcroridc,, qucscput
denconsegttir port' tnctordos ttrnaacohrgicus, segtin estudiers ,cr
tire la quinliotaxis, la tagcrcitosis s
.
la citortoxicidad.
Efectosdelos glucocorticoides sobrelosleucocitoscirculantes
Fig. 22. 1 . Efecto deunadosisdeglucocorticoides 140 mg/kg),
administrados en el momento0, sobrela cantidaddeleucocitos
humanoscirculantes (por mm' ).
tipo celular
horas
0
despuesdela
6
inyecci6n
24
neutr6filos 4. 000 10 . 000 4. 000
linfocitos 2. 000 500 2. 000
eosin6filos 400 100 400
monocitos 300 50 300
bas6filos 100 0 100
Inmunodeficiencia secundaria
Efecto sobre la sintesis de citocinas
S c It : t ticmostrado) in t irr yuc la sintcsis tic citocinas se inhibc por
la, omcentracioncs farmacoologltas \ fisiol6gicas L ie corticoste-
roities, pero su tUnU6n S C atecta po)co . RcS Ulta sorprencicnte que
sc ha dcmostrado una mcnor produccion
tic
IL -I, 2 , 3 , 6 y Ifl,
TNFu c IFN-p tras la administraci6n tic cstcroides in viva. Pucdcn
estar implicatios ditcrsos mccanismos: I ) union a posiblcs clc-
mentos que respondcn a glucocorticoides en la region pro)mtno)ra
tic IL L S genes
tic
las citocinas ( : IL 4 , 6 t 10
j ; 2 ) union directa, que
antagonize a los factorcs actitadores
tic
la transcripci6n, L ie 11, 2 ,
IL -8 ~ - TNFu, o 3 ) acclcraci6n
tic
la rotura del ARNrn
i, IL -I c 11 . -3 1 . L as principles consecucncias
tic
cstos procesos
son la inhibicicin tic la activaci6n
tic
las celulas T, coil al'ectacion
similar
tic
Ids celulas THI t Ti 12 , c inhibicicin tie] sistema mono-
cito) ; ''rnacro)t. i~ ito) .
Ciclofosfamida
I . , t cick)hrsL 11rrida pcrtcnerc, tumor ram el tk, r. imlsntil, : rl i; r- Uhc)
tic tarm, tco)s innrtmcrm<xiuladoorc, , yuc atttian mcdiante Aquila
cicn conalcntc
tic
otras molccula. s . L a ciclotostamicla no disponc
tic
actitidad alquilantc propia, pero machos
tic
sus metabolitos
son actit-c)s c coda una) tic cllos prcscnta dos sitios actitos yuc
Pucdcn protocar enlaces cruzados entre las cadenas del ADN,
intcrfirientlo coal la scparaci6n
tic
las mismas durance la repro-
ducci6n . S u principal ctccto adverso es la toxicidad modular, clue
hacc obligatorio controlar la Icucopenia.
Efecto sobre el sistema inmunitario
I a cirlofosfamida atecta funti. tntcntalmentc al ntirncro v funcion
tic Ions linfocitos, sc)hrc to)dor desPucs tic un tratamicnto con ba-
j as dosis orales diaries, mientras que cl nunicro
tic
polimorfo-
nuclcares puedc perntancccr rclativamente constants . El trata-
micnto con dosis baj as orales pucdc afectar mas las respucstas
mediaclas por celulas c Cl tratamicnto con cmholadas intermi-
tcntcs atecta Inds la produccion
tic
anticucrpos. Tanto en hu
manos comor en animates
tic
experimentaci6n, una cmbolada de
baj a closis ( 611( 1 rng/tn=) dctcrmina la rcducci6n
tic
los lint' rci-
tos B, ntas yuc tie Ios Ty, dentro tic cstos ultimos, atecta teas a
los CD8 quo a Ios ( 11)4 ; , in embargo, cuando se administran
dosis mas altas, sc atcctan todos It)F t1pos telularcs tic una forma
parecida. L osestudios experimcntales ban demostrado que este
ctccto diferencial cic la depleci( )n
tic
( : D8 coil dosis baj as permits
Cl aumcnto parad6j ico tic algunas funciones controladas por
CD8, coma la produccion tic anticucrpos. En humartos todavia
no esta claro si ] as dosis haj as
tic
ciclofostamida tienen la misma
importancia clinica.
( ; ono la ciclofoslatnida inflate tanto sobre la hrncion
tic
las
celulas I3 coma 1', resulta eficaz para controlar tanto las respucs-
tas inmunitarias mcdiadas por anticucrpos coma por celulas cn
animates
tic
expcrimcntaci6n y en Ixunanos, por to yuc su utili
dad principal cs en cl tratamicnto
tic
la entermctiad por anti-
cucrpos y cn cl rechazo tic inj crtos.
Azatioprina
Fstc tarm. tco, quo in viva se transforma con rapidez, mcdiante
mccanisnuos no enzimiticos, en 6-ntercaptopurina, actua, tras su
tnetabolismo a acido tioinosinico, mcdiante la inhibicicin com-
petitita del metabolistno
tic
las purinas e incorporandose al
ADNcoma base talsa,
tic
forma yuc su etecto principal es sobre
la sintcsis tic ADN. Aditcrcncia tic la ciclotbstamida, clue rcsulta
citot6xica, la azatioprina sc considera cltostatico, ya yuc solo
act6a sobre las celulas cn ditisi6n, consiguicndo un ctccto
m: ixill)o cuando se administra pocodcspucs L ie 1111 estimulo an-
tigenico . El alopurinol, quo inhibc la cantina oxidasa, cuadri-
plica la dosis eficaz tie azatioprina,
tic
forma quo cuando el
alopurinol resulta fundamental a Intel tlinico Icomo en cl tra-
tamicnto tic la gotaj , sc debc rcciutir la dosis
tic
azatioprina cn
un 2 5%,
Efecto sobre el sistemainmunitario
I . a azatioprina cs un inmunosupresor mtxicrado y consiguc una
rcduttioin discreta tarno del n amcro tic celulas 13 corno Ttras el
tratamicnto prolongado cell dosis 2 - mg/kg/dia. farces que su
tt$t), uprinte
tic
forma especifica la actitidad dc las celulas asesi-
nas N NK, mientras quo la innutnidad Immoral y la hipcrscnsibi-
lidad rctardada no se atcctan con las closis titiles en clinica, a pe-
sar tic la mcnor respucsta frcntc a los mitoigcnos
tic
los linfocitos
obtenidos en pacierttes tratados con estc tarmaco.
Mofetil micofenolato
I . stc f : irnt: t0) sc dcsarr( )Ilo'r para actuar de forma sclectita sobre la
trio final do la sirucsi, tic purinas, empleando unit tie utilizada
tic forma especifica por los linfocitos que proliferan tras un esti-
mu1o antigenico. Por canto, cstc f3 rmaco no inlube, a ditcrencia
tic
los analogos
tic
los nucle6sidos, coma la azatioprina, las en-
zimas
tic
reparaci6n tic ADNin sc incorpora comp analogos tal-
sos
tic
las purinas al ADN. El micofenolato se hitiroliza cell ra-
pidcz in viva ell su mctabolito actito, cl acido micotenolico.
Efecto sobre el sistema inmunitario
El In ico)tcn( )lato) t)h)yuca las respucstas prolifcratitas tanto tic ] as
celulas h coma) - t a ( dosis yuc parecen carecer
tic
efccto sobre
otros tipos celulares. Tambicn inhibe la glucosilacion
tic
las tno-
leculas
tic
adhcrcncia implicadas en la tnotilidad
tic
los leucoci-
tos sobre las celulas endotehales, lunitando la amplificaci6n
tic
] as lesioncs inflamatorias.
Metotrexato
1-arc L ir- maco, analogo estructural del acido f6lico, bloquea las
cias sitrtcticas dependicntes del acido t6lico fundamentales en la
sintcsis del ADN.
Efecto sobre el sistema inmunitario
V ario)s articulos dcstacaro)n la rcdutcicin tic la sintesis
tic
innw
n( )globulin. ts, roll una notable disminuci6n
tic
todos los isotipos
tic las mismas a los 3 mcscs
tic
tratamicnto. No sc hall obscrva-
do cambios constantes en los subtipos
tic
celulas -F ni a corto ni
a largo plazo, iii tampoco cn la funcioin del sistema monoci-
to/macrotagico. S in embargo, la inhibicicin
tic
la dihidrofolato
rcductasa implicada en la sintesis
tic
purinas hhcra adcnosina, un
potcnte inhibidor
tic
los Icucocitos polimortonuclcarcs activa-
L ioS , to quo data al mctotrcxato
tic
capacidad antiinflamatoria .
Otroscfectos
tic
estc tarmaco sobre la infamacion pueden tenir
ntediados por su etecto inhibidor del metabolismo del acido ara-
quid6nico, aunquc otras fltnciones antiinllamatorias, indicadas
por la rapida disrninuti( in
tic
los indices
tic
actitidad intlamato-
ria, coma la proteina Crcactiva f PCR) o la velocidad
tic
sedi-
mcntaci( in eritrocitaria A'S G), disminuyen en periodos dema-
siado cortos coma para dcberse a una firn66n sohrc la htncitm
tic
las Cclul . ts inmunitarias ( ) la sintcsis tie innturn) lo)hulinas.
Ciclosporina, tacrolimo ( FK506) y rapamicina
Estcn tres farnlao)s tienen coruplicada, . utio)nrs s<rbrc la trans
misicin
tic
senates a las celulas 1 t, 1)or canto),
S ore
su tiutcitin .
Todos sc uncn con un tipo tic protcinas citoplasmaticas Ideno-
minadas inntunofilillas), con actitidad pcptidil prolil isomerasa
+rotanrtsa), a ] as yuc inhiben. S e picnsa que las inmunofilinas re-
sultan cscnciales en la transmisi6n tic senates desde la superficic
cclular hacia el micleo .
L aciclosporina se line a una familia
tic
innumofilinas, las ci-
clofilinas, mientras yuc cl tacrolimo y la rapamicina sc ligan a
las protein: ts yuc L inen FK. El complej o ciclosporina-ciclofilina
actit, a a una fosfatasa
tic
scrina-ticonina dcnominada calcineuri-
na ; cl complej o rapamicina proteina ligadora
tic
FK active una
tie distinta. Tanto la ciclosporina coma cl tacrolimo inhiben
las vies tic transduecicin
tic
scnales, que aumernan
tic
forma ca-
ractcristica el calcio libre intracclular, inhibiendo la actitacion
transcripcional de las citocinas v tic otros genes fundanlcntalcs
para la prolitcracion v acttxidaJ
tic
las celulas T. La rapamicina
bloquea la prolitcraci(on
tic
las celulas Tmccliantc tin mccanisnlo
distinto, la inhibition
tic
las vial tic transduccion dcpcndicntcs
tic
IL-2, quc tuncionan de forma indcpendicntc Lie la concentration
tic calcio, sin afcctar la transcription
tic
los genes tic las citocinas
Efecto sabre el sistema inmunitario
La ciclosporina tierce tin potentc ctcct(( inhihitorio sabre las fl-
SOinicialcs
tic
la proliteracion de las celulas Tinducida par las
reacciones mixtas tic lintclcitos, la concaxalina Ao la fitohcma-
elutinina v adcmas actua sobt-e las celulas 1 1 , inhibicndo las rcs-
1 1 LrC StaSprolitcraisas c(lntrolaclas pclr antiglobldinas, sin modi
ficar las dctcrminadas par la cstinlulaci(in con Itpopcllisacaricios,
tamhicn sc atccta la prcscntaci()n
tic
antigenos pclr los nl()noci-
tos 1
.
las celulas do Langerhans . En rcsumen, la ciclospowina atec-
ta principalmente a la, celulas - F , aunyuc se exticnde a otras cc-
lula, innumitarias . Se picnsa C lue cl tacrolim(~ actim lie una tilrnla
similar a la ciclosperr-ina, aunyuc se tine a una tnnlitnofilina dis
tinta. Sin embargo, la rapamicina tamhicn actita sobre celulas
no hcnlatopoycticas, inhibicndo par cjcmplo la prolifcracilrl del
nlirsculo lisp vascular tras las Icsioncs pclr sonda con bal(in, ctcc
to que puedc resultar Litil para inlpcdir la recstcnosis tras la an-
vioplastia . adenlas, este tarmaco inhibc la prcllitcracicin
tic
las
celulas Ten fasts mas tardias C lue el tacrolimo o la ciclosporina,
par lo C lue puedc set- usado
tic
filrma conjunta con estos tarma-
cos o corno altcrnatixa a los mismos cn trios retractarios al tra-
tarllietlt(1 .
I/ RESPUESTASINMUNITARIAS
YNUTRIC ION
Dcsdc antigucl SC conocc la relation cntrc la nutricion yla rcsis-
tencia a las intecciones mcdiante as(ciacion histo-ica entrc la pes-
ts 1
,
cl hambrc, obscnaciones clinicas c datos cpidcnliol6gicos .
En general, las dcficicncias nutriciclnales Sc rclacionan coil alts
racioncs cn la rcspucsta inmunitaria, con atcctacion fiulctanlcntal
tic
cinco aspectos
tic
la misma: la innlunida(i mcdiada par celu-
las, la tiuuicin tagocitica, cl complcmcnto, Ios anticucrpos sccl-e-
torcs 1
.
la production Lie citocinas. La intranutricim se considc-
ra la causa m: is frccucntc
tic
inmuncxicticicncia en todo cl nnmdo.
expresidn del
receptor de IL-2
inhibition de la
respuesta frente a IL-2
C iclosporina, tacrolimo y rapamicina
ciclosporina tacrolimo rapamicina
secretion de linfocinas
(IL-2, IL-3, IL-4, IL-6,

-o T
GM-C SF , IF N-,,)
F ig. 22 . 2 . Efectos diferentes de las inmunofilinas ciclosporina,
tacrolimo yrapamicina sobrela actividad de las citocinas.
Respuestas inmunitarias y nutricion
Los paises porn tasorecidos a nivcl cconomico prcsctltatl
una nlavor pres'alcncia
tic
deficiC rlllaS nutricionalcs, junta con
los sectorcs sociales cmpohrccidos tic Ios paises industrtali-
zadcls . Ademas, muchos indixiducls prescntan l1 teraC icnles nu-
tricicnrales sccundarias a otros crlfernlcciades, comer cancer,
netropatia cronica, qucmaduras, traumatismos multiples e in-
tecci(lnes crconicas. Aunyuc result, paraclojico, tanto la obcsidad
C (ltllo una in,,cst: l cxccsisa sc asocian con una manor rcspucsta
inmunitaria .
Malnutrition e infection
I a intccci(n1 \ I,1 nldlnutricicin SC SUC IC 1 1 agr: n ar cntre
St
. Sin cm-
bargcl, 1 . 1 malnutrition no atccta igual a todas ]as intcccioncs; ell
algunos casos cl C HI-SOcs'oluti\ o Vcl dcsctllacc sc afecta do tornm
ncgati\ a pclr la malnutrition, coma en la ncumonia, la diarrca. cl
sarampion Vla tlllC l_C UlOSiS; en otros casos i tctanos 1
.
cncclalitis
s iral i la atectacion es nlininla 1
.
en ott-as (gripe c intcccicon pot- cl
virus tic la ill n1 xtnodefcicncia human, i cl elect(, cs m(xicrado.
Multiples tactorcs predisponcn al desarrollo tic intcccioncs
cn cl pacicntc nralnutrido, incluido la mala hivicnc, la cclntami-
nacion del aqua c cl alinlcnto, la falta tic : (mocimiciltos nutri-
o(m,lles \ sanitari((s, rl : uraltahctisnl() 1
. C l
l1 : IC lnarlllint(( .
Tejidos linfoides
I ((s tcjid(,s lintilidcs rcstiltarl cspeci,llnlcntc s ulncrablrs : 1 I((s
C IC C ILO pcrniciclscls
tic
1 : 1 ntllnutrici(on . La nlagnitud s
.
`; rasedad
tic
la disfuncion lintoidc producida p(lr malnutricicin depende
tic
sarios factorcs, conlo la sclocidad
tic
prcllitcracicin cclular, la can-
tidad y vclocidad do la sintcsis protcica y la importancia
tic
la nutricion del indisiduo cn las sias mctabolicas criticas .
Nlumcrosas crlzinlas inlplicacias cn los pr(lcesos inmtlnitarios lie
ccsitan tine, llicrro, vitamina 1 1 0 s
.
otros micrcnlutrientc, para
podcr funcionar.
La atl-ofia lintoidc es una caractcristicl mortilhogica llamati-
\ a en la rnalruttricion . El tinlo cs tin barornctro sensible dcl C S
tado nutritional en nit1 clS pequenos, t' se ha denominado a la
marcada disminucion del tanlano y cl peso del misrm) en pa-
cientcs malnutridos coma -timcctonlia nutricional, Aniscl his_
toleigico, la arquitectura lobulillar aparecc mar definida, con per
dida do la ciclimitacic'ln corticcmudular s
.
reduction cn cl nunlcro
tic celulas linfoicics . Los c(n- ptisculos tic Hassall aunlcntan
tic
ta-
rn : lrio mucstrul aspccto degencrativo, pudicndo llcgar a calci-
hcarse . Sc ohscna atrofia cn ]as zonas pcrilrteriolarcs dc[ hazo
dcpcndicntcs tier until

ell la zona paracortical de Ios gangglios

lintaticos .
Malnutrition calorico-proteica (MC P)
LAmalnutrici(m nu(dcr,lda 'grass sc asocia : ()rl una rcdlrccion
significatis -a cn I . , innwnidad mcdiacia pclr tcluhs, yuc sc tradu-
ce cn una ciisminucion del ninnero de linfocitos 1

tin
ntcnor cclcicntc

32 . 3'1 . Los cxperinlcnt((s tic

c(rcultiV(1 LIC t1 1 LIC Strarl una rcduccion en la asuda
tic
las celulas T
disponihlc para las celulas B, con disnlinuci(Sn Lie la rcspucsta
prolitcrtttsa trcnte a mitogcnos tic los linflcitos . La inmadurcz
tic
]as celulas Tcirculantes se traduce en una manor actisidad de la
dcsoxinuclc()tidil transtcrasa leucocitaria . l'na nlcnor actividad
tic
tinurlina puedc estar rclaci(1 nada con las alteraciclnes en el nu-
tncrcl l la actis idad
tic ]as
cclulas T. Tanlhien se observa una nic-
nor produccicin de IgAsecretor cn rcspucsta a los antigcnos tic
lacunas ti-ccuentes, gtic puedc contribuir a la mas'clr incidcncia
tic intcccioncs nlucosas .
La tagocitosis tamhicn sc atecta par la NIC P. Disminuve la
opsonizacicon, solve todo par la disminucion
tic
\ arias promnas
del complcmcnto: (',3, (: ; 1
.
factcn- B. Aunyue la capacidad Lie
ingevir micr(xrrganismos esti intact, en la ; 1 \ 1 ('I~ se alter, la ca
pacidad
tic
Ills tagocitos tic dcstruir I(u en'g: urismos intracelularcs .
Tambien sc reduce la production
tic
cicrtas citocinas, coma
II . -2 y I'\ F .
Inmunodeficiencia secundaria
porcentaje 50
40
30
20 -
10
0
Subtiposde linfocitos
CD4

C1),~
[_-]bien alimentados Mmalnutridos
Fig . 22. 3. Subtipos de linfocitos en los ninos con malnutricion
calorico-proteica frente a controles bien alimentados. (De Chandra
RK, Clin Exp Immunol 1983;51 :126-131, con autorizacion. )
La 11t,lnutrici(in tamhicn atccta los mccanismos dc la innur-
nidad innata . La produccion dc IiSO/inla disn,inu\e discrcta-
tnente . En IOS sujetos 111. 1Inuthdos se mlen m:is bacterias a las cc
lulas cllitcliales 1
.
sc ahcra la curaci(in tic las lmidas. Existcn pocos
datos acerca tic la calidad 1
.
la cantidad tic moctl producido ell ca-
sos do ,\i(T.
Nutrientes individuales
Sc It1 dcnl-trad(i . 1111p1iam1cntc cl importantc cfccto tic la dcpri-
% . 1ti(H) tic r - itt ; s()1,rc la' , rcshucstas innnlnitarias. Sc I1r(xlttcc una
disnlinucitnl en 1,1 I,ipcrscnsihilidad cutinca do tip( 1 retardado,
disn,inu\c11 I(1s cocicntes ( :1)4' / (' I)S' 1
.
se obscr\a disfitncion tic
las cclttlas T. Un dato sorprendcnte \ patogn(aminico dc la de-
ficicncia dc cint cs la reducci()n tic 1,1 acti\idad tic la tinudina se
rica, tin nonopolipeptido quc conticnc chic conlo parts integral
dc su n1olecula .
FI bicr-tro cs till arena do dohlc filo, \a yuc la nr,1\(1r parts tic
los microorganisnuls la ncccsitan para crcccr t
.
las cniimas
dcpcntlicntcs dc hicrr(i rcsultan titntianlcntalcs en ]as fllntl(1n(' N
tic los tagocitos 1
.
los linfocitos, tic
mod(
yuc la dcficicncia tic
hicrro se asocia con una menorcapacidad tic ION neutr(' )hlos para
chminar a las bactcrias
y
los bongos, 1111. 1 mcnor rcspucsta linfo-
citari. 1 a los mit(igenos V los alltigc11os V Ac1-acion tic la fitncidn
dc las cclulas Nh.
EI prlr' uio ,
.
cl cobrr tamhicn rcsultan esenciales en las rcs-
pucstas ill n111nitarias. Una rccicntc obscrvacion indica quc los
\irus pucden mutar1
.
mostrv' nla\or \irulencia en I(1S pacicntes
n1alntttridos a las quc intcctan. LOS \irus ( ;oxsackic recupcrados
do ratoncs con dcficicncia do sclcnio causaban tin ma\or danr,
nliotardico \ sc rcconocicron scis ditcrcncias
ell
los 11udc(1ti
dos entre ]a% cepas tic \irus i\irulcntOS introducidrls en los ani-
malcs \ lac ccpas rccupcradas
ell
I((s pacicntcs coil ticlicicilcia
do sclcnio.
La CietlciClICla do ritrtmiua A altcra la cstructura cpitchal,
producicndo nlctaplasia \ una mayor union dc [as bactcrias.
Sc obscr\a unit rcducti(in en el nunlcro tic cicrtos subtiPos
linfocitarios \ do ]as respucstas frcntc a mitogenos. Las deli
cicncias tic 1 " itamiua 13, \ fidatu rcduccn la inn111nidad nlcdia-
da por cclulas, sohrc todo las rcspucstas prolifcrati\as do los
linfocitos.
Obesidad e ingesta excesiva de nutrientes
Los sujctos

animalcs ()hc,,s n1ucstran ahcrati(>ncs ell \arias res-

puestau innTtulitarias, intluitla la citotosicidad, la acti\idad NK\
la capacidad dc los fagocitos do nratar las bacterias

los h(nlgos
ingcridos. Fstas altcracioncs innlttnologicas sc pucticn producir
pot- las modificaci(mes en los ni\cles de cicrtos micronutriclltes,
lipidos \ horn,onas.
La administracion do una cantidad modcrada do cicrtos nu-
trientes fllcilita cictcrminatios aspcctos dc las respuestas innut-
nitarias, sohrc todo la innlunidad ntcdiada por cclulas. Estos
nutricntcs s(n) la \itanlina F:, la sitamina A, cl cint \ cl sclcnio.
Sin embargo, ell la 111:1\oria dc los casos, existe tin limits tic in-
gcsta maximo por encin,a c1cl cual sc altcran las rcspucstas
in111unitarias.
Implicaciones clinicas
Sc 11 :,11 ticscrito nuc\as iuniIIlIidadcs de itttcr\snti()n nutricional
para la prc\cnci(in tant(> hrimaria como sccundaria en grupos tic
alto ricsgo. Los pacicntcs hospitalvados malnutridos prcsentan
nla\or ricsgo dc it,tcccioncs op(~rtunistas complit:uias, purr las
6Grnutlas do afnlentacion cnriquccidas ell nutricntcs cstimulan
la innlunidad y rcduccn cl ricsgo dc complicaciones, como sep-
sis \ mala curaci(Sn tic las 1lcridas. En Itu ancian()s, una catisa do
enfcrnlcdad fi-ccucntc cs la inlccci()n rcspiratoria y la adnlinistra-
ci()Il tic una cantidad m(xicrada de nlicrontitricntcs suplen,cnta
rios n,cjoran ]as rcspucstas innunlitarias 1
.
rcduccn la incidcncia do
infcccioncs respiratorias \ cl use do antibiriticru. Adcn, s, las rcs-
pucstas innlunitarias pos\acunaci(i11 son n,ejorcs
ell
los pacicntcs
a ION yuc se atiministran NUI)IC111entos nutrici(males quc en ION
contr(11cs no tratatios.
SIDA
FI \irus do 1,1 i11nttu,odcficicnt1. 1 ilun1a11a i\ IH tausa tili) . A s sc
transmits por \ is sexual,
ell
sangre o hcnloderit -ados , por \ia
pcrinatal . Exisren dos \ariantes fundamcmalcs, cl VIH-I 1
.
cl
VIH-2. LI VIH-2 cs endcmico
ell
Africa dcl cstc \ parsec scr
r11CnOS patogenico.
M:is dcl 80' % ~ tic ]as personas inlcctadas por cl VIH \i\en en
paises en \has dc ticsarrollo y sc suck discn,inar por contacto
sexual f 7 11' % , vaginal ; 10' " x( anal i . La ()rganizacion 4lundial do la
Salad iOi\1S' i cstinla quc, ell cl ano 2000, habr:i tin total acu-
nlulado dc infcctatios dc 30 milloncs, till 996 do los CtiACS csta-
r n ell paices en cicsarrollo, 1
.
cada ano moriran 2 milloncs do
personas por SIDA.
El virus
F. I VII I cs till \- irus ARN do cadcna dohlc, dc 1011-120 11111 do
di nlctro (fig. 2?. 4) . Su cstructura gcnetica basica consta dc gc-
nes ttnrl (protcina del core), pal (polin,crasa/transcriptasa in-
\crsa} , rttr (protcinas dc la cubicrta ; . ()tros genes adicionales
rcgulan la sintcsis do ]as protcinas \- iralss. El antigcno ( :D4 cs
cl receptor dcl virus 1
.
apareccn en los linfocitos I (a)4' 1
.
en cc-
lulas do cstirpc monocito/macrofagica . La
gp120
\iral se lip
al ( :I)4, pcro los corrcccptorcs de Ias quin,iocinas cstan in1-
plicados en la consiguiente fusion c internaliraci(in mediadas
por I;I' 41 .
Disfuncion inmunitaria
tic hr((dutc 1111. 1 gr:t11 disti111cion inrmmitaria, coil (Icprcsi(' )tl
ell
meth() dc tin ambicntc tic acti\acion inmtinitaria, quc dcri\:t tic
I(1s elcctos directos tic] VI I I \ dc la ticlllscilln \ alteraci(in Iiu1-
cional do las cclulas T (l)4 - a I(, Largo dcl ticnlpo, yucconstitu
\c la Atcraci(in primaria. No se sabc Hen como dcstru\c el VIH
a sus cclulas diana, aunquc SC I,an propucst(1 di\ersos ntecanis-
mos, induida la acumulacion dc ARN\ A1)N 11(1 imcgrado ell cl
citoplasnra cslular \ la union intracchdar tic ( :1)4 \ gp 1 2f1. Las cc
proteina
transmembrana
gp41

. . v
gp12o' .
rl t- ): ' Y-
nn ,
ARNdel VIH- 1
transcriptasa
reversal
proteina del

bicapa
huesped

l ipidica
proteina de
l a matriz
de cadena unica

p17u
, y
Virus de l a inmudeficiencia humana y ski cicl o vital
internal izaci6n y perdida
de l a cubierta
Fig. 22. 4 . Despues de perder ski cubierta, l a transcripci6n inversa
del ARNviral determina l a production de ADNde dobl e cadena,
que se inserta en el genoma del huesped en forma de provirus
del VIH gracias a una enzima de tipo integrasa codificada por el
virus. La activaci6n cel ul ar determina l a transcription y production
del ARNm viral , con l a production y reunion de l as proteinas
l ul as intcctatias sc pucdcn unir con () tras no inl cctadas a traVes tic
citl aces ( : l ) 4-
gpi 2t1,
con tirrmacion tic sincitios v cel ul as mul ti
nucl cadas. El q) 120unidOa l a sul ) Crficic do l as cel ul as T('I) 4'
nu intcctadas tal l ) bien l a', ConViCrtc cn Vul l l cral ) Ics a l a Cit(xoxi-
cidad mctiiatia por cel ul as dcpcndicntc dc anticucrpos, micntras
que l as cel ul as intcctadas pucdcn scr cl iminadas p(>r l as cel ul as T
citoto\icas cspecificas para gp120. Las proteinas del VIH puc-
dctt contportarsc Como supcranti;- cnos, to yuc tictermina una
antpl ia Cspal l si<in \ una del ) Ieci(') it tnasiVa tic l as cel ul as. Adentas,
cl VIH puctc inducir ap() ptosis
tic
]as cel ul as -I' V l a gcnrtci(in
tic
l os Virus puctic pro\ocar kil l cicbil itamicnt(r de I. t mcntbrana
con l a ConaiguicntC l isis.
El cspcctro tic l a disfunci('m inntunitaria sc caractcriza p((r l a
dcpl ccion tic l os l intocitos T( : 1) 4' V una mcnor rcspttcsta trcn-
tc . a l os antigenos, ntitogcnos, al o: utti , cnos V anticucrpos anti-
C1) 3, Col t una ntcn() r pr() ducciint
tic
I1 . - 2 V otras il tcracioncs el l
l a l ) roduccil >n de Cit() Cil l as. AI final , SC piCrdcn l as rcSpucstts do
l as cel ul as TCitotOxicas cspccificas para cl VIHV al gunas titncio-
nes
tic
]as cel ul as prcscntatioras tic antigcno . Aumcntan l as Ccl u-
l as f(1) S' acti) adas c inactiVas, Ios niVcl cs de X32 inicr(rgl () bul i-
na )
.
neoptcrina cn sucro, l a acti\acil m pol icl onal tic l as cel ul as l l ,
sicndo diCItas cel ul as KrctraCtarias a l os actiV: ttiorCS do CCl (l l as h
genoma del
huesped
integration al
genorna del
huesped
''J fv'i1'ff~ Ifvl 'l 'iS
provirus
del VIH- 1

transcripci6n
proviral
activation
cel ul ar

procesamiento y
transporte del ARN
SIDA
estructural es. Se producers virus VIH l ibres mediante gemacion
viral a partir de l as cel ul as del huesped, tras to cual se producers
nuevas particul as de virus maduro mediante l a rotura interna de
una gran proteina precursora para l iberar l as pecl uenas proteinas
del core .
il l dcl ) endicl l tCS tic l as Ccl Ul as l , )
.
t : uttbiel l auntCnt;u) IOS atrtout-
ticuerPos N- l os inntul l OCOntl ) l ejos.
1Ars rrt() dcl () S tic[ Virus en pl asma y tic rcspucsta tic IaSCel u-
l as'1' ( 1) +' frentc al tratamicnto anti\ it. al indican que l a scnti-
Vida media del Virus Vl as Ccl ul as infectadas en l a circul ation cs
mcnor
tic
2 dins. Sc l ibcran 10 - 10"' Virus tic ]as cel ul as infcC-
tadas s
.
cacia dia se inl ectan V nuteren kin ntimero simil ar tic ce-
l ul as l l ucVas.
Historia natural
[ . a intccci() n hnnicra por VIH sc puctic asociar con una cntcr
mccl ad tr, Ursit((rra harrcida a una fiCI) rC gl andul ar, con ntal cstar,
d() l ores nuISCUl urcs, tUl t1CIaCC1() n tic l os
gangl ion
l intaticos, dol or
tic garganta v exantcma . Sc produce una cIcpIcci() n transitoria tic
l os l l iVCl cs tic cel ul as T(1) 4' en l a peritcria, con cxpansi6n tic ]as
Ccl ul as T( : 1) 8' V aumcnto
tic
IoS l l iVel cs pl asntdticos
tic
VIH
(firl . 22. 5) . En 2 a 6 scntanas aparcccn anticucrpos frenic a l as
pr(rtcinas del core V
tic
l a superficic mcdiantc estudios tic inmu-
l l ocnsdVO cnzimatico . SC produce una ittl ccci6nt Cl - (mica sin el l -
tcrntcd. ttl , IM-0 kin 33"i( tic l os pacicntcs prcsCntal l tumctacci(>l l tic
I((s gal l gl i(rs l intatic((s. Cl l
50''i'
tic l os pacicntcs infectados dc-
s, Ur(dl al l SIDAen y 10 aii() s.
297
"munodeficiencia secundaria
F at t aws post criores do l a infecci6n, 1,c produccn sint onaas
con%t l t ucional c% Incspecl fl cos, como ochre, sudoraci6n noct ur-
na, diarrea a pcrdida de peso, junt o con cnt ermcdat ics -meno-
rcs. . , quC afect an ,()hrc t ()do a l a picl y l as mucosas, cnt re l as que
1,c incl u\cn l a candidiasis oral 1l nt l guct ! , Cl herpes, l as Infcccl oncs
anogcnit al es rccidicant es por herpes simpl e y
.
disersas int eccio-
nes cut ancas. Est as cnt crincdadcs sucl en ant eccdcr al dcsarrol l o
do int ecci()ncs

t urnorcs oport unist as gr,ncs, que c(nl st it uacn cl

SI1)A cuandocl recucnt o t ic ccl ul as T('1)4' e1, int erior a 200/al
>Z. . S1 .
El sarcoma do I;aposi, un t umor inul t it 6cal originado en l as
cel ul as cndot chal cs i_ ~ q .
ii
. b ), e1, el nt . is t rccuent e y sucl e afect ar
any l iarnent c a l a picl , 1,11, mucosas, [ as aisccras (int cst ino a
.
pul -
moncsi y I()1, gangl ion l int at icos. La infccci6n por virus herpes
l ul nl an() 8 NIMS) 1,c asocia con l a aparici6n do t unaores .
Tamhicn 1,c I)ucdcn pr()ducir l infmaas t ic ccl ul as 13 , y uc at cct an
al cncct al o, . 11 t ub er digcst iso y a l a nacdul a osea.
La may or part e do l a% int eccioncs oport unist as 1,c pr(Kl ucen
por react it aci()n de organisl nos l at cnt es en cl hucsped y , en :t l -
gunos cas()s, por organismos ub icuos a Ion (l uc 1,c cst a cxpuest o
cont inuanacnt c . Rcsul t a dit icil diagnost icarl os 1, cl t rat amicnt o
suck suprimirl os en l ugar t ic crradicarl os, sicndo t recucnt cs l as re-
cidicas, I() que l iacc necesari() un t rat al nient o cont inuado o do
mant enimicnt o con t armac()% noeXcnt (n do cl ect os sccundarios.
Se sucl en afect ar t rcs sist cmas organic()% hl ndanacnt al l nent e:
cl sist enaa rcspirat orio, cl who digest it o y el sist cnaa nenioso.
Es t rccucnt c l a ncunaonia, causada cn l a manor part s do l os casos
por Pricurrt oiwt s car-inrr ??. b ), aunquc t amhicn 1,c produ-
cen int eccioncs b act crianas, por J l rcnl ret i1. crium t rsb ercul osis, o
por h()ng()s. La int ecci6n por candida sucl c producir dificul t ad cn
l a dcgl uciain, pero t amhicn cit onl egal Mirus puede I)r(aiucir il l -
recuent o de
l infocit os TCD4'
(cel ul as/mm')
1 . 200
1,100
1 . 000
900
800
700
600
500
400
3 00
200
100
0
Hist oria nat ural del VIH
sindrome agudo por VIH
diseminacion ext ensa del virus
siemb ra de l os 6rganos l infoides
l at encia cl inica
ccras csofagicas. Los prot oz(u)s 1 crVpt osporidirnrr t
.
microsp()ri
diosl son l os pat ()genos que con mas t ircuencia se aisl an cn I()1,
pacient es con diarrea y pcrdida t ic peso iaie. ??. b ), aunquc t am-
hicn se pucden cncont rar hact crias ent cricas c()nao Sal monr11a y
.
t . 'a nrpy l ohart cr.
Las conapl icaciones ncur()I(ipgicas del Sl l )A sc deb en al &c-
t o direct o por VI H, a int ecci()ncs oport unist as o l infb ma . l a dc-
mencia rcl acionada coil cl SI l ):\ at ect aha ant es al 10-40% do l os
pacient es con naanit est acionc% do SIDA, pero l a ut il izaci6n do
irat amicnt ()s ant isiral es 111 . 11, cl icaCCS 11 . 1 reducida 1,u incidencia .
t amhicn se produce at ect aci(m (1c l a nacdul ,a espinal V ncuropa-
t ia il criferica . La t osopl asmosis, una infcccion por prot ()z0(n,
produce quisics ccreb ral es \ deficit ncurol ogico i,l ~ f.
i2A
.
CrYl rt ricewcus neo/in-mans e1, un l aongo cl ue produce meningit is.
El cit ont cgal ()s iron pucdc pr()(iucir int l amaci(m rrt iniana, dcl en-
cct al o t
.
do l a nacciul a espinal , . 1si como t ic l as raises nersiosas, y
.
cl pol ionaacirus (virus
J O
infcct a a l os ofg(nl cndrocit os del en-
cct al o, det erminando una enfcrnacdad dcsnaicl inizant e rapida-
mcnt e mort al , l a Icucocncct al opat ia mul t it i)cal progrcsica,
Trat annient os ant iviral es
I i) I')S_ , -mt ,rii() l a wil iia:i(na de zicl ovudina IAZhi como
I pmt xr do I(, nu,1 :widos inhib idor de l a t ranscrip-
t asa insrrsa i, Nit 11, del ingl cs nurl cosidt anab )vui rcrcrsi t rans-
rript asc inhib it uri en cl t rat amicnt o do l a int ecci6n por VIH .
1)esde ent onccs se b an producido not ab l es asances, con cl t ic-
sarrol l o do ot ros \RTI v t amhicn do inhihidores do l a t rans-
cript asa imersa no nucl e(isid()s i NNRTI ) c inhib idorcs do l as
prot casas 1 '?. 4 1 .
l a mon()t crapia con Ad()\ udina cn pacient es coil crit crincdad
at anzada reduce l a naort al idad a c()rt o pl at e) 1,
,
l a progrcsi(m (1c l a
4 5 6 7 8 9 10 11
anon
100
75
0_ e
50
25
0
viremia pl asmat ica
Icopias de
ARNiml x 10')
F ig . 22. 5. Curso t ipico de l a infeccion por VIH, por gent il eza del Dr. A. S. F auci, IModificado con aut orizacidn de Pant al eo G, Graziosi C,
NEngl J Med1993 ;3 28:3 27-3 5. )
cnternledad . En las fas ts iniciales dc la inteccicin, s e obticnc un
beneticio clinico es cas o v trans itorio, s in mejorar I a s upcrs i\encia .
Por es o s e emplcan conlbinaciones dc dos o mas farnlacos , para
tratar L ie aunlentar la eficacia por los cfectos s inergis tas o aditia os
de los nais mos , tratando al ticmpo dc retras ar la aparicicin dc re
s is tencias al dis minuir la cclocidad de aparicicin dc mutaciones
del gen R ' t o tratando dc conterir mutaciones L luc pucdcn re-
lertir las res is tencias o cons eguir virus menos conlpctcntes . L a
combinaci6n dc dos NR TI reduce la \clocidad dc pro~grcs ic ; n . 1
SI DA a
.
la mucrtc en un 409) mas dc I a ; anos comparada con
la n1 onotcrapia . L as combinacioncs dc NR TI c inhihidorcs dc
las protcas as tambicn ban denlos trado s cr wiles a nip cl clinico . L a
conabinacion de multiples NR C1 , NNR Tl c inhibidorcs de I x - ,
Fig . 22. 8. Caracteris ticas frecuentes del SI DA. 1 ) Multiples
les iones de s arcoma de Kapos i en el torax y abdomen .
2) R adiografia de torax de un paciente con neumonia por
Pneumocy s tis carinii, con un patron inters titial bilateral . 3 ) Biops ia
del intes tino delgado de un paciente con diarrea por
Cry ptos poridium, que mues tra formas intermedias de
criptos poridios (pequenos puntos ros as ) en la s uperficie mucos a .
proteas as cons iguc prometedores electos antivirales , adcnlis de
un aunlento inapres ionante a corto plazo L ie ] as cifi- as dc cclulas
TCI )4' , que puede
SCI .
util a ni\el cluaico .
TOx laaia no cs ta claro cuando s c debt cnlpczar cl tratimien
to, aunque la may oria dc los medicos actuan cnanlio las cifras dc
( . D4 os cilan rcpctidamcnte entrc 200 \
.
400,r 1 1 1 1 1
.
en todos los
pacicntcs s intonlaticos . L os ni\cles dc AR N del ~' I H cn s ucro
tambicn influvcn s obre es ta dccis icin . El CoStC inclus o de I s 1 1 1 0
noterapia rcs ulta prolaibitis o para la may or parte de los pais cs cn
des arrollo . Como has ta el nlonlento no Sc dis ponc dc cacuna ni
dc trattmicnto curati\o, nues tra principal arnla cn la actualidad
cs L i prca cnci6n mcdiantc education s anitaria a
.
control dc la in
I ccci~in .
2
SI DA
4) Tomografia computadorizada (TC) del craneo de un paciente
con tox oplas mos is cerebral . El paciente tenia antecedentes
de convuls iones y debilidad del brazo y pierna izquierdos . L a
iny eccion de contras te demos tro pres encia de una les ion anillada
que s e reforzaba con contras te en el hemis ferio derecho, rodeada
de edema (area os cura) .
Inmunodeficiencia secundaria
~Por que son inmunosupresores los farmacos
antimitoticos?
4Esperaria que los efectos de la ciclosporina y la
rapamicina fueran aditivos, no aditivos o sinergistas?
0Si fuera dirigente de un pais en vias de desarrollo con
un presupuesto limitado, Zcuales serian sus
prioridades de gasto para reducir las enfermedades
infecciosas?
~Cuales son las consecuencias de las rapidas
mutaciones de los virus ARNcomo el VIH?
LECTURAS ADICIONALES
Suponiendo que se pudiera transfectar las celulas
con nucleotidos sin sentido combinados con el
ARNm de las proteinas reguladoras del VIH, Zque
celulas emplearia como diana para conseguir el
maximo beneficio para el paciente?
~Que nutrientes consiguen mejorar la inmunidad,
administrados en pequenas cantidades?
4Cuales son los cambios mas habituales en el
sistema inmunitario en situaciones de malnutricion
calorico-proteica?
0Si Listed cuidara de pacientes criticos y ancianos,
que estrategia nutricional podria mejorar su salud y
reducir el riesgo de infecciones?
Chandra RK led) Nutrition andImmunology St John's, NF, Canada

Gershwin ME, Beach RS, Hurley LS Nutrition and Immunity. New Y orl
ARTS Biomedical : 1992

Academic Press; 1984

Chandra RK Nutrition, immunity and infection Proc Natl Acad So USA
1996,93,14304-307.
Chandra RK Graying of the immune system Cr : -I

supplements
improve immunity m the elderly? JAMA 199 ', 277 1n98-99,
En los individuos atopicos/alergicos se produce IgE tras el
contacto con cantidades muypequenas de alergenos
ambientales inocuos (polen, escarnas de origen animal o
acaros domesticosl.
Las IgE se unenalos mastocitos a traves de receptores
especificos (FCt: R I) . La interaccion entre las IgE fijadas a los
mastocitos yel alergeno induce la liberacion de los
mediadores que contiene el mastocito (autacoides, citocinas) ,
queson los que clan lugara los sintomas clinicos de la alergia.
Algunos ejemplos tipicos de reacciones alergicas son la
fiebre del heno, el asma, el eccema atopico, la alergia a los
farmacos yla anafilaxis . Entre los tratamientos para estas
reacciones se encuentran los antihistaminicos, los
broncodilatadores, la adrenalina, los corticosteroides yla
inmunoterapia especifica.
I I tcrrninu hipcrsensibilidad SC apIICd ; t ht' s situacio) nrs cn la, yuc
SC prordtICC un; t respuesta inmunitaria atlaplatna esagcracla t, in
adccuada. Las reacciones tic hipcrSCnsibilidad Son COnuCCUCncia del
m,1 1 : () trtp() rt. utticnto dc rcspucstts innntnitarias normalmcntc bc-
ncfiiioosas, c a cC : cs I1 Cg; ut a prMoc; u- rcacciuncs inflamaro) rias \
.
Ic-
si(ntes tisulares . Estu rea: tio) ncs puckIen set proaftrCidJs 1 1 0 1 - tntt-
Jtors . lg; los agcntes con : apaJdad pact pro\ oCar hipCrSCnsibilid; tl
>nn dilcrctucs en Cada intjn iduo . I _ ; t IlipCI-sClIN illilitiad 1 1 0 SC 1 1 1 ,1 1 1 i
fiesta tras la prinicra cslxnicion it : \ g, Sino title suclc apareccr tras
un ContaCto posterior. ( ox) ntbs \ bell oiCsCrihiCn) n : uMro) reaccio-
ncs tic hipcrscnsibilidad II tipos 1 , 1 1 , I I l N 1 \ l, pcro cn algunas oca-
Sioncs en la practica estas catcgurias se superponen unas coil otras.
Los trcs printcros tipo ) s tic rcaccioin cstan mctiiatlos poranticucrpos;
ell CI Warto) tipo Intel icnCn hts : ClUla' , Ts
.
lox nlaCroit. t,os.
I-ts rcacci(nCS 1 1 C IIi) CrSCnSihiIidad do tip() 1 Linntccliatai sc
lv-ordu: Cn : u: tndo SC dCSCnC . tdcna un ; t rCShucata do IgE. contra
; tgcntcs ambientales inocuos, como cl polen, Ion . team) " del pins()
tiomcsticu o les cscarnas cutancas dc animalcS. La consiguiente li
bcraci(mdc mctiiaclorcs con actin idad farmacologi: ; t por parte tic
lus ntusto) ciros Scnsibilizados pon laS lgF prodUCC una rcaccion in-
tipo I

tipo 1 1
al%" r; ~err-

antigeno (1 e a siip(rrticic celular

R esumen: Los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad
-if ItI~-' . .

~. f0 ?I
Hipersensibilidad de tipo
I
; , celula
~' , dianal
go- *
efecto cltotoxlco
desgranulacion de los mastocitos

I sin meo ad; :

' )
yliberacion de mediadores per el complemento
Fig. 23. 1 . Existen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad.
Tipo I : Los mastocitos se unen a las IgE mediante sun receptores
de Fc Cuando se produce la exposicion al Ag las IgE se
entrecruzan, induciendo la desgranulacion yla liberacion de los
mediadores que provocan las reacciones alergicas. Tipo 1 1 : Los Ab
son especificos de Ag de las celulas del propio individuo (celulas
diana) ode Ag ajenos, como eritrocitos transfundidos. Esto puede
provocar efectos citotoxicos por parte de las celulas asesinas o la
lisis mediada por el complemento. Tipo III: En primer lugar se
Los estudios epidemiologicos en grupos familiares,
especialmente los de concordancia entre gemelos, han
demostrado que la produccion de IgE es debida a una
predisposicion genetica a la induccion de respuestas
inmunitarias cle tipo TH2/IL-4 ante la presencia dealergenos.
Los factores ambientales (grado de exposicion al alergeno,
infecciones viricas o contaminacion ambiental) modifican y
determinan la intensidad de respuestas de IgE yde sintomas
clinicos .
" Ell origen evolutivo de la IgE puede estar relacionado
con la defensa frente a los helmintos parasitos. Su
produccion como respuesta a los alergenos da lugara
reacciones alergicas, quese pueden considerar un
lamentable efecto secundario de la activiclad normal de estas
moleculas.
llamatoria a,, uda, yuc da lug; tr a Suu(ntas Co) nto CI asnm() Lt rinitis.
Las rcac: ioncs tic ItilurSCnsibilidatf tic til) () 1 1 , o) cit(no\ iCa
dcpcntjicnte dc anticuerpos, sc prOdUCen : uando un Ah, -' Cnc-
ralrncntC IvG, Sc unc a A, propio) s o) ajcno s situados SubrC Su
perljcics : clularcs, : on la Cortsit: uientc Artisa: ion tic Icos tagocitos,
LIS celulas aSCSinas o) la lists tnrtilada pur CI C0 ntplentcnto)
is, cal, . 24, . Las rcaccio) ncs tic luhCrscnsibilidad dc tipor III
apa-
rcccn cuando sc prudu: Cn grantics cantidatics de inntuno) corn-
plcjos o cuando cl sistCma reticulocndutclial no es capaz tie Cli-
ntin; tr loo quc hata prCSCntCS. I() (] Lie da I agar a reacciones dcl tipo
tic la cnlcrmrtiad del sucro i s. cap. 25) . I as manitcstaciuncs nras
gra\ cs de la hipersensibilidad dc tip() IV o) hipcrscnsibilidad tie
tipo) rctartfado i HTR I wproduccn Si algun() s antigcnos i p. cj . , Ion
tic los ha: ilus dc la tubcrculosis) gUCtl; ut atrapado. en IOS mau' 0 -
tagos \ It() puCCiCn set destruidOS. (ontoCo) n"CLUC1 1 Cia SC produ
: C una Cstirrtttlacion tic LIN CCIUIaS l, title prOdu: cn CitOcinaS me
diatioras tic una antplia ganta tic fcnoimcnos inflamau) rio) s . () trots
aspcctos tic ] . is rcaccio) ncs H' I R son ci rccltazo do trasplantcs \ la
ticrnruitis alertica por contacto (s . cap. 26. Los cuatro tip( tic rc
aCCioncs tic ItipcrscnSibilidad Sc rcsumcn en la J aurri 2. ,. 1 i.
dcy; (aito u ; e
nntunu I
complejos -_
f, C `
vaso
sanguineo
tipo III tip0 IV
macrofago activado
produce on deposito de inmunocomplejos sobre los tejidos.
Acontinuacion, se activa el complemento ylos
polimorfonucleares son atraidos hacia el lugar en dondese ha
producido dicho deposito, provocando lesiones tisulares e
inflamacion . Tipo IV: Las celulas Tsensibilizadas previamente por
un Ag liberan linfocinas cuando sonexpuestas de nuevo al mismo
antigeno . Estas citocinas provocan reacciones inflamatorias y
activan yatraen a los macrofagos, que a su vez liberan man
mediadores inflamatorias.
23
Hipersensibilidad de tipo I
HI PERSENSI BI LI DAD I NMEDI ATADETWOI
La hiperscnsibilidai de tipo I sc caracteriza por una reacci(in alcr-
(, ica i, .hq
. 23.21 clue aparece innaediatanicntc despucs Lie la cxpo-
sici(in a un antigcno, quc se dcnornina alergeno . El tcrnaino alcr
gia f ile aCUiaado cn 1900por Von f ircluct, signif ica , rcactiviciacl
an<ina, ala del huespeci ante cl C(ntacto coil Lill , as
habia silo expuesto pros- iantcntc . Von PirquCt no CstabI CCi() li-
mitacion aleuna accrca del tipo dc rcspucsta innttrnitaria clue Sc
produce cn cl I tucspe(i. I .a asociaci(')ii entre , .alergia- c hipcrscn-
Sihilidad (3, e tipOI Cs 111 .1', FCCI CntC .
Atopia: un termino muyamplio clue abarca
el asma, los eccemas, la f iebre del heno
yla alergia a los alimentos
El tcrmino atopia- tire utf izadOpor printcra ccz en 1923, por
(cxa \ - ( cx(kc para cicscribir las prcscntaiioncs clinicas dc ]as
rcaicicates Cic hipcrscrtsibiliciad (3, c tipo I , entre I ; ts clue se en-
CuCntran cl asma, los eccemas, la f ichre del heno, la urticaria s l as
alergias a los alirrcntos . Estos lenointcnos se suelcn prodUCir en
indisjduos con anteccdcntes tamiliarcs do cstos trastornos o do
otros sintilarcs ; acicrnas, cstos pacicrites mucstran rcaccioncs cu-
tancas innacdiatas dc hinchazon y critcma tras la inycCcion
Lie
alergeno', anibientales Cctnnutes.
1 lace va ntttcho ticntpo quc se sugirio clue ill anaf ilaxis cic los
anintalcs, cicscubicrta por Porticr y Richct en 1902, cstaha rcla-
ciOnacf a con la f ichre dcl heno ~ ' cl asma dc los scrcs hunranos,
pero tanthicn se obscrxci quC mientras clue cl 9090 dc los aninta-
lcs prodUcian antiCUerpos precipitantes tras la inscccion de pro-
tcinas o toxinas ajcnas, solantcntC Lin 10-20%do la poblaci(in I ni-
rnana clueciaba sensibilizacla tras la exposicion a un alergeno
Suspcndicio cn cl airs . ()tra diterencia importantc cs quC ha alcr
gia I tuntana prcscnta un importante componcntc lict-cclitario, Clue
no sc obscrro (cn aquellos moritcntos1 cn los tcnontcnos attaf i-
I icticos jnducidos en anintalcs. Por tanto, en un printer rttonten-
to sc
pens(
clue [as i-caccioncs alert
pia hurnana I ran f cncimcnos dif ercntcs .
La alergia esta mediada por las I gE
L; t prirncra dcsiripci(m lief mc-miser, dc ias rcaccioncs alergicas tits
prcsentada por Prausniti s Kiistncr cn 1921 . Estos inxcstigaclorcs
Fig. 23.2. Respuesta anaf ilactica al veneno de abeja . -, -
reaccion inmediata es un excelente ejemplo de una reaccion Lie
hipersensibilidad de tipo I debida a la liberacion de mediadores
con actividad f armacologica por los mastocitos, entre los clue se
encuentra la histamina . Se aprecia una reaccion localizada f rente a
una picadura f acial . Cuando el alergeno es inyectado en lugar de
scr inhalado, la reaccion puede desembocar en un proccso
anaf ilactico generalizado e incluso provocar la muerte . Esta
reaccion puede agravarse por la melitina clue contiene el veneno
de abeia, clue estimula tambien a los mastocitos mediante
mecanismos no inmcrnitarios.
cxtrajcron suero dc Kiistncr i quC era alergico al pcscado l

to in-
scctaron cn la picl dc Prausnitz. AI imccrar m; is tardc uuigcnos dc
pescado en la region scnsihilizada, SC prOClujo innae(iiaGUcntC una
reaccion de hinchazon s critcma. ( Esic cxpcriincttto cs parccid(r a
la prucha cic anaf ilaxis cutanca pasis a I A(a' J , quc se utiliza para de-
tectar la produccion de I gE: cn anintalcs de cxperimcntaciom.h
PraUSnllL

Kiistncr i, nrl, usierOn la cxistcncia dC una <" rcagina ato-

pica- en Cl SuerO
Lie
I (n in(lici(iuO, alcr,, icos. Unos -1

anos nals
tardc, I shizaka \ coos . aislaron csta , rcagina ito pica , , ydcntostrtron
quc se trataba (3, c una rnr0a iI ASC cic inntunoglc(hulina, la I gE.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
se producen tras la estimulacion de los mastocitos
sensibilizados con I gE por pane del alergeno
Las rracci~ ncs -u.actcrmicts dc la laihcrsrnsibilidad dc tih() I sc
I ll OdUCCn COntOC(H1SCLUCI lCid do la Csrintttladon CspCCtf ca cic lus
mastocitos scnsihilizaclos con I gE por parte de Lilt alergeno .
Los mastocitos libcran ntcdiadotrcs coil acti\ iciad tarmacolcigica
quc clan lugar a las rcspucst: as inf lantatorias tipicas Lie cstas rcac
clones de hipcrsensihiliciad i /irf. 2, ; .31 .
Recicntctncntc sc han 11c\ -ado a cabo importatnes expcri-
mentos Clue I ran denlOSCr'ad0
Line
en Cl proccso de actis-acion dc
k>S masarCitos medi ; uio por I t E- sc libcran tarnbicn diccrsas Ci
tocirms multif unci(nales . I L-3, c I t. -4 pucden cjercer importan-
tes Cf CCtos autOCrinos sobre el propio mastocito \ ', ell colabora-
ejon con (atlas citocinas, pucden f acilitar la produccicin do I gE
por parts dc ]as celulas B. Adcmas, cxistcn dis crsas citocinas, en-
trc las quC SC CncuCruran I L-5 v los productos do las f antilias gc-
nicas Cic I L-8 c I L 9, Clue pucden scr intportantes cn los procc-
sos quinti(aniCtiCOS Ven la actixacioin do las celulas inf larnatorias cn
la zona do la reaccjon alcrgica . Sin embargo, no has quc olsidar
clue cl papcl exact(, quc dewnipenan in rir(r ] .is citcacinas proce-
cicntCs tic I ON rtl ; 1NI OCilos no SC c011000 t0das la,
I NMUNOGLOBULI NAE
l'na xez quC un alergeno establece CcntaCto Coil una supcrf icic
ntucosa sc produce una complcja scrie de acontccinticntos quc f i-
n; tlmentC tienC Corm() resultado la prcxiUCCion (3, e I gE. I a rcspucsta
de I gEcs un acontccimicnto local quc SC Pr(xiUCC cxClusixanacn-
te en el punter cn quC CI : alergeno penctra cn cl organismo, es de-
cir, en las supcrf icics rnucosas y o ell los ganglios linf aticos loca-
les. 1'ara yuC las celulas Rl, roxiuzcan I t Ecs precisa la prcsentacion
del alergeno por parte dc las celulas presentadoras dc antigenos
'CPA!, asi conto la colaboracion cinrc las celulas Bs las celu-
hs Ttr2 is- .l? rf
. ? 3, .31 . Las I '", pr(xiucidas a nis- cl local scnsibilizan
en printer I ttgar a los mastocitos localizados en csd zona ; la I gE
~ gsobrante pasa a la circulaci()n V SC Line a los receptores espccif i-
Cos Lie los basof ilos circulantcs ydo los mastocitos tisularcs quC se
rncucntran distril, uidos a to largo dc t(ado cl organismo.
l'na caractcristica importante do [as I gECS Su alta alinidad dc
union a tras- cs de sus ciorninios Fc a los mastocitos s' a los bas(i-
f ilos . Asi, aunquc la sernisida cic la I gElibrc en suero cs solo cic
unOS pocos dias, los mastocitos pucden clucdar sensihilizados por
la I gEdurante ntescs cichiclo a la alta atjnidad dc union cntrc csta
s ell receptor Fct: R1, clue exita la ciegraciacicin tie cstas inrnuno-
globulinas peat' parte Lie Lis proteasas scricas i cl receptor FcrR11
prcscnta una af inidad mucho mas haja por las I gE1 . Todo csto f ile
dcntostradu clcgamemcnte en leas experintentos pioncros Lie
Stanscorth . Para ello scnsibilizo docc puntos cutlneos ditcrcn
tes cic sit propio hrazo coil suero atopico. AContinuacion expu-
so cacia scinana uno dc estos puntos al antigcno correspondien-
tc, cf urantc trcs nacscs. En cada una cic cstas cxp(asiciones, incluicla
la itltinaa, Sc produjOinntcdiatantcntc una reaccion do hincha-
zon s' critcma, coil to quc qucdoi dcmostraclo clue trcs ntescs dcs-
pucs de la scnsihilizacion tociasia clucdaba una canticiad intpor-
tantc
Lie
I gEunida a I Os mastocitos cutancos rcgionalcs .
Resumen: Inducci6n y mecanismosefectores de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I
- , procesamiento
CPA 1

, - - y
presentation
IF N - 1
f activation
presentation de antigenos

' production deIgE L '

de los
1

I mastocitos
F ig . 23. 3. Los Ag ambientales inocuos(alergenos) penetran en el
organismo a travel de las superficies mucosas y son ingeridos por
las celulas presentadorasde Ag (CPA) locales, que los procesan y
los presentan a las celulasTH. Lascelulas TH2 secretan citocinas que
inducen la proliferation de las celulas B y promueven el inicio de
una respuesta de IgE especifica del alergeno. Las IgE se Linen a los
receptores de F ee (F CERl) de los mastocitos, y estos ultimos quedan
sensibilizados. Cuandoel alergeno contacta posteriormente con los
mastocitos sensibilizados se produceel entrecruzamiento de las IgE
En las enfermedades alergicas las
concentraciones de IgE se encuentran elevadas
Las omcentraciones do Igl, en Ios pacicntes ton entcrmctiades
alergicas suclcn SCr altar, V . 11111 mil en Ios yuc h, idcecn inteccio-
nesparasitarias. Cuando sc cxamina a o adultos pant com-
probar si padccen alguna Cntcrmetiad ate' ~ pica, una concentracidn
eletada
tic
IgE pucde scrvir para oricntar el diagndstico, aunquc
una concentracidn normal no CXCluvc la presencia
tic
atopia
ifiq . 2. i . 4 ) . Hay que tenor presenteque unadctcrminacicin tic IgF.
aislada no sirvc para cstablecer k ill diagndstico tic alcrgia, va yuc
existen factorcs gcneticos v ambientales que tambien dcscmpc-
nank in papel importanteen la exprcsi<in de los sintomas clinicos.
I' m a todo, es muv probable quc k in pacicnte con una concen
tracidn mud- clevada tic IgE en cl clue sc hava CXCluitfo la presen-
cia
tic
una infcccicin parasitaria padezca una enfermedad alcrgica.
Cuando se Ilcvan a cabo prucbas cutancas en grupcrs nunte-
rosos, el numero
tic
resultados positivos cs muv superior al de in
ditiduos que presentan sintomas alergicos. En k in estudio recien-
tc Ilcvado a cabo con k in grupo tic 5 . 000 individuos clcgidos
aleatoriamentc sc ha comprohado que k in 30%,
tic
cllos prcscntaha
reacciones cutaneas positivas fi- ente a uno o mar alergenos CUmU-
nes. Por tanto, estos individuos producen IgE: especifica, pero ca-
recen
tic
algun factor (factor X, \ . . / iq. 23. 2?) ncccsa6o para quese
descncadcnc la esprcsion tic Ion sinttimas clinicos tic la atopia.
La production de IgE esta sometida al control
de las celulas Tcolaboradoras
En los estudios masantiguos ya se sugirio que ciertas
celulas Tasupresoras ejercian una funcidn reguladora
LosestudiosIlevadosa cabopor I acia \ cok . a principiostic la de-
tada
tic
1970 dcmostraron la importancia do ] as celulas 1 cn cl
control tic la produccidn do IgE . Los animalcs inrmmizados coil
GM- CSF , TN F a,
nrtivnri6n ~ !n Ins
eUaS inf1B Tiab ;rias
liberation de mediadores
Inmunoglobulina E
efectos farmacoldgicos
vasos sanguineos, vias
aereas, etc .
infiltration y acumulaci6n
celular
(v . figs. 23. 14 y 23. 20)
efectos clinicos
fiebre del hero
asma
efectos clinicos
unidasa sk i superficie, to que induce on aumento de la
concentracidn de calcio (Caz , ) intracelular quedesencadena la
liberation de mediadores almacenados, como la histamina y las
proteasas, y la sintesis de otros mediadores lipidicos, comolos
leucotrienos y las prostaglandinas. Estos autacoidesclan lugar a los
sintomasclinicos de la alergia.
En la desgranulaci6n de los mastocitos se liberan tambien
citocinas, que pueden potenciar la respuesta inflamatoria y la
production de IgE .
cl antigeno I)N 1' - Ascar- is(con B ordcte11a pe)- tussiscomtr advuvan-
te) mostraron k in aumento
tic
los titulos
tic
IgE quc alCanzaha sk i
valor maximoentrc cinco y diez dias despucs
tic
la exlxrsicion, vol-
viendo la concentracidn a la normalidad al cabo
tic
scis semanas.
Cuando se timcctomizabaoirradiaba previamcntc a los animates,
la respuestt de It E era nuis intcnsa v prolongada. Ademds, si du-
rantc cstc pcriodo de prociucciixt potcnciada do IgE: sc adminis-
traba a los animalcs timectomizados timocitos o celulas
tic
bazo
procecientes de animalcsexpuestos previamcnte a Ascaris, la pro-
duccion de IgE se intcrrumpia (/ !q . 23. 5 1 . Estoshechos Its Ilevaron
a proponcr clue la SUpresicin
tic
la respuesta tic IgE era debidaa I, t
actividad dedeterminadascelulasTsuprcsoraspresenter en la po-
blacitin tic celulas transferidas, una actit idad yuc habia sido anulada
pre\ iamentc mcdiantc la timectomia o la irradiacidn. Las concen-
tracioncs
tic
IgG e IgM no sc modificaban tras la transfcrcncia cc-
lular, to clue ticmostraba quc las rcspL1CStas
tic
IgE B ran especial-
nrente sensibles a los efectos
tic
las prcsuntascelulas Tsuprcsoras.
Otros experimcntos hall demostrado quc la timectomia en
el momento del nacimicnto anula totalntcnte la capacidad
tic
las
ratas para producir IgE especifica tic 1)\ f- Ascaris, to que indica
clue para la induccidn
tic
una respuesta
tic
IgF: son necesarias I, ts
celulas TH. Tantbien se ha sugerido quc en determinadas situa-
cioncs clinical cxiste una asociaci6n entrc los rccucntos bajos
tic
Celuhts Tsupresoras v [ as concentracioncs clevadas
tic
IgE, lo clue
indica quc en Ios sores Irumanos cxistc k in cicrto control
tic
la
produccidn
tic
IgE por partc
tic
] JS celulas T.
El efecto supresor esta mediadopor las celulas TH1
Enla actualidad sc sahc quc Ias CCIUIas cncargacias tic la regulacidn
tic
la produccidn tic IgE que observd Tada pcrttnecen a deter-
minadas subpublacitmcs
tic
Cclulas THqueprodUCcn perfiles tic ci-
tocinas definidos. En la fcqura 23. 6sc mucstran tic forma simpli-
Hipersensibilidad de tipo I
1 fiebre rinitis asma eccema
0valores

del heno

alergica

atopica
normales
Fig. 23. 4 . 1 ) La concentration serica de I gE (queviene a secde
unas 1 00Ullml) es 1 05 veces menorclue la de I gG
(aproximadamente 1 0mg/ml), y supone menosdel0,001 % de la de
lasinmunoglobulinas totales. Las concentracionesen los individuos
atopicostienden a ser elevadas, especialmenteen el eccema atopica
ficada los mccanismoscelularcs s
.
moleculares implicacios en este
proccso dc regulation . t)bscrvcsc yuccl pcrfil de citocinas yuc
prodLI CCn ]as cclulas Trt2 i I L-3, 4, S, 9, 1 3; 1 csta coclificado cn
un Conjunto dC genes queen los sores humanosse entuentra si
tuado en cl cromosoma 5 v en los ratones en el cromosonaa 1 3.
Control de lascelulasTsabrelasrespuestasdeI gE: primeros estudios
tratam. previo
Acontrol
Btimectomia
B
-1 0 1 2 3 4 5
semanas
Fig. 23. 5 . Las respuestas deI gE estan sometidasal control tantode
lascelulasT colaboradoras (TH) comadelascelulasTsupresoras (Ts) .
Se utilizaron tres gruposde ratas: un grupo de control(A), queno
recibio tratamiento alguno durantela semana previa a la exposition
antigenica, yotros dosgruposquefuerontimectomizados
previamenteI B y C) . Tras el estimulo antigenica se determinaron a
intervalos regulareslas respuestas de I gE . La concentrationdeI gE
especifica deloscontrolesaumentotransitoriamente despuesdela
expositional Ag . Latimectomia (o la irradiation) dalugara una
respuesta prolongada (B), que puedeseccontrarrestada mediante la
administration decelulasde bazo sensibilizadas frente al Ag, entre las
clue se encuentran celulasTsupresoras (C) . En ratastimectomizadasal
nacimiento no hay respuestas deI gE; asi, la presencia de celulasTes
csencial para clue seproduzcan dachas respuestas.
2
-- : 60 60-200 200-45 0 45 0
individuosatopicos

I gE serica
(U l' ' m1 )
poblacion general
(1 UI =2 ng). 2) Cuanto mayoresla concentration de I gE menores
el porcentaje de la poblacion, pero mayorla probabilidad de
padeceratopia. Cuando las concentraciones son superiores a
45 0UI /ml la mayoria de los individuos son atopicos.
F. n esperinacntos con ratoncs sc ha dem(astrado cl papel csen-
cial (put (icsempcnan cstas citocinas in vivo. - Fantola administra-
Ci()I l CI C antiCUcrpos frcntc a I I Acoma la adnajnistracion dc
I FNy prodUCCn unu inhibition do lasrespuestas de I gE . Adenaas,
I ()s ratones transgcnic(as h(maocigotos con respecto a unu rnuta-
Ci(in quC inaCtica Cl gcndC 1 1 . -4 no sort capaccs dc prociucir lgF:
Cuando son intectados con ncrnatodos. l . a administration dc
I FNu f yucproduct rnCnos CtCCtosSCCUndarios quCCI I FNyl a los
pacicntesconsindronre do laipcrinurtu1 oglobulincn1 ia E tambicn
induce una rcduccirm dc las c(mcentraci(mcs scricas dc I gE.
I ,Oda\ia no se conocenlos mecanismos mcdiantc los cuales I I r4
C 1 1 . -1 3 1 1 1 (I UCCn la coilmutaci(in quc I lcs-a a la production dc
I gE I xar partc do ]as CcI Ulas B.
Es notable cl laccho dc gtrc lascclulas 1 ) 1 2 tambicn protiucen
1 1 . 5; , quepronure\' C la sintesis yla secrccicin de I i,,-1 parparte tie las
cclulas 1 1 , ademasde sercsencial para cl dcsarrollo \ la supcrsicen-
cia de loscosin(' )filos cn lasz(naas dc inflamacion. Esta pucdc serla
razcin tic la tipica asociacion yuc csistC cntrc la cosinofilia \ las
reacciones alcrgicasmcdi: uias parI gE
(s
. tambicnfua(. 23. 20-23. 221 .
No cabe ducla de clue la alteration dcl perfil dc citocinas produci-
dasocic susetectospucdcconstituir en cl firturo unacstratcgia util
para cl tratamicnto dc ]as cntcrmcciacics mCcliadaspar I gE.
GENETI CADE LAS RESPUESTAS
ALERGI CAS HUMANAS
(; icrtos cstudios I lcrados a cabo to la deCacia cic 1 920clcmostra-
ronclue losindisiduosCuaOS haclrcs sonalcr; gicos ticncn rnds ten-
dencia : a padeceralergia quC aquCllos cusps padres n(~ to son. DC
hccho, Ni tanto cl padre c(rm(r la madreson alcrgicos, la probabi-
lidad dc quC tut hijo strso to sea Cs superior al SOW; 1 nCluso sicn-
dolo solo ono dc cllos, la probabiliclad cs cic ilrcdcdor dcl 30"
,
1 ,
Por canto, losanteccderucs alcrgicos dc los padres Constitu\' en un
factor dc riesgo para la atopia. Sin embargo, los estudios en ge-
naelos handemostrado clue los factores gcneticos no esplicanpar
complcto cl cicsarrollo LI e la cntermedad atopica i_ /iq. ?3. ") .
t)bscrsrsc quo: tambicn C\istC unascric tic tactorcs nogtnClj-
cosclue desenapc. ua un papcl nt(n inrportantccn cstasrcacciones,
Concentracionesde I gE y enfermedad atopica
I gE serica
1 00-
total (UI /ml) 1 0. 000
T
1
80
1 . 000
w
t
i.
i
60
1 00
40
20
1 0
Ctimectomia eel. Tsupresoras
I gE
especifica
(unidades
6-
arbitrarias)
4
2
0-
A
como cl grado dc exposition al al crgcno, cl cstado de nutrition
del indisiduo yl a presencia dc infecci(mes cronicas sub\acentcs o
de intcccioncs viricas agudas. En Cuanto al grado do csposici(in,
cada indiriduo so %c Czpucsto anual tncntc a aproximad:uttcntc
1 ug dc pol cnes suspcndidos en el airc. Nodeja dc resul tar sor-
prendcnto quc al rcdcdor dc un 30"i. de l a pobl acihn presentc rcs-
Puestas frcntc a estas dosis cstraordinariamente bajas dc al crgeno.
Los nteranisnurs genctico~s regul an tres aspcctos do l ax rcs-
pucstas al crgicas:
" La conccntracirm total do IgE.
" Las respuestas cspeciticas :t l ox al ergenos.
" La Itiperrcact(sidad general izada.
Resumen: Control ejercido por l ax citocinas sobre l ax respuestas de IgE
antecedentes famil iares yriesgo de atopia
ninos 50
con atopia
1 1 0
40
30
20
0
fundamental mente
presentacion
de antigenos
ninguno uno ambos
numero de progenitores
con antecedentes de al ergia
concor-
dancia
(ol
2
fundamental rnente
presentacion
de al ergenos
Herencia yfactores ambiental es en l a atopia
concordancia entre gemel os resp. aenferm. atopicas
50
La concentracion total de IgE depende de factores
geneticos
LI Cstudio~ (Ir gruh<rs tamil iares c LiC l uTntutos ,cmCl rr, Ira . IC-
nu~str. ul (r sin dada al -una qucl ax CUnCCntr'3CionCS tOtal CS dc IgE
\icucn tictcrminadas por factores geneticos. ('omo l ax Ccl u
l ax Ti 1 2 \ l ax citocinas quoi)roduccn Cstas cel ul as prrrrrrue\ Cn l ax
rcSI,LICStas do: IRE, en un principio n( r carccia dc Ibgica buscar
una rcl aci(in entrc l ox marcadorcs geneticos del , grul l o de genes
do: l a citocina IIA~, s
.
l a concentracion dc Igl -: total s, espccifica.
Este estudio fire Il esado a crbo por David Marsh c cots. , quctol l -
firmaron quC CtcCticamCnto Cxistia una rel aci()n dc este tipo.
1 )cmostraron Cl ue IL-4 y,,,o cl prOCl uCto (IC otro gen do csta mis-
(
THO ) ; )
IL-4
IL-1 3
n. de parejas estudiadas
2,869 5-039
MC BC
Genetica de l as respuestas al ergicas humanas
Fig. 23 . 6 . Las citocinas presentes son
l ax que determinan que tipo de
subpobl acion de cel ul as T se generara a
partir de l ax cel ul as THO y, en
consecuencia, como se comportaran l ax
cel ul as B. Asi, el predominio de IL-4
e IL-1 3 favorece el desarrol l o de l as
cel ul as TH2 yl a conmutaci6n de
l ax cel ul as B para producir IgE. La
production de IL-1 0 por parte de l ax
cel ul as TH2 inhibe l ax respuestas de
l ax cel ul as TO a traves de su efecto
sobre l ax CPA, ymantiene ypotencia
l a respuestaTH2. Por tanto, [as
respuestas TH2 promueven l a
production de IgE ante l a presencia de
al ergenos. Porel contrario, l ax
respuestas TO frente a antigenos
convencional es comoel toxoide tetanico
se ven favorecidas por l a production de
IFNy e IL-2, que ademas inhiben el
desarrol l o de l ax cel ul as TH2. Las
respuestas TO promueven l a
production de IgG2a yl a inmunidad
mediada por cel ul as T.
Fig. 23 . 7 . 1 ) En l ox individuos al ergicos
suel en existir cl aros antecedentes
famil iares de atopia. En estudios Il evados
a cabo con un gran numero de pacientes
se ha confirmado quecuantos mas
antecedentes famil iares de atopia existan
mayor es el riesgode que Lin individuo
padezca esta enfermedad. 2) La
concordancia con respectoa l ax
enfermedades atopicas entre gemel os
bicig6ticos (BC; no identicos) es
l igeramente mayor que l a quese observa
en l a pobl acion general
(aproximadamente un 30%). Sin
embargo, l a concordancia entre gemel os
monocigoticos (MC; identicos) es
bastante inferior al 1 00% que cabria
esperarsi el genotipo fuese el unico
factor determinante del desarrol l ode
atopia. Estos dos hal l azgos sugieren que
para que se exprese una enfermedad
at6pica son tan importantes l os factores
geneticos comol ox ambiental es.
Hipersensibilidad de tipo I
ma region del cromosonta _; rcgulan la conccntracion total dc
I gE pcro no la dc I gF. cspccifical . Rcsulta intcrcsantc quc 0 1 1 - as
rcgiones del cromosoma 5q tambicn intcrsienen en la regula-
ci( ' ) il do la hipcrrcactisidad hronquial' cl control L ie] gcn dc los
rcccptorcs adrcncrgic( rs do tipo ( 3 2 . Adams, sc ha I ocalizado otro
posible rnarcador relaci( mado con
Cl
aSnla r la sensibilidad atopica
cn cl cr( mursoma I I q. 1 . ,, marcador quc parccc rclacionado con
cl polimorfismo dc la cadcna [ i del FcrRI .
L OS GENES QUE CONTROL ANL AS
RESPUESTAS ESPECI FI CAS FRENTE A
L OS AL ERGENOS ESTANL I GADOS AL HL A
I ' arCCC ( ] tic I os I ,rincilrtlcs tact( ( rcs ] tic c( mtr( ) I an las respucstas cs-
pccificas dc I gE estan codificados por I os genes dc la rcspucsta in
munitaria I RI } hgados al H I . A. Esto cs csPccialntcntc cicrto en cl
caso dc exhosicioncs a dosis n1 L I C hajas dc alergcno, y espccial-
rnente cn las respucstas rrentc a deterntinantcs secundarios de
hajo peso molecular . Por ejcmplo, naas del 9 0 ' % , do los indis iduos
quc prcscntan respucstas dc I gE trcntc al aicrgcno Amb it V
i5 kdal ) do la ambrosia posccn cl haplotipo I I L A D\% 2 i_ hq. 2 3 A.
Sin embargo, no sc c<nurcc inn guna asociacion con cl HI . A ell los
indiciduos yuc rcslxnuicn ul alergeno Amb a 1 1 3 8 kdal ; , nras
abundantc y de rnavor tarnano .
L a asociacion cs mas intcnsa cn cl caso dc I trs anticucrpos
I gE . ] as pruehas cutancas de hiperscnsibilidad innxdi ; ta quc
para I ( rs anticucrp( >s I gG. Sin cnilbargo, tras la hiposcnsibiliza-
cion a la ambrosia solo los indis iduos I I I ,A 1 ) ss - 2 41 1 1 b a V" prc-
scntan pumas respucstas de I gG, to quc dcmucstra yuc la L Cs
I nI CSUinmunitaria trcnte a Arab a Vno dcpcndc solantcntc dc las
I gE, sino quc cn clla pucdcn intcncnir tambicn ( eras Ch1 SC5 de in-
munoglohulinas .
Fin:tlmentc, rxistc un manor grado dc fit amicnto a HL A
cuartc1 o Cl jndisiduo prcscnta concentraciones hajas do I gE. Por
cjcntplo, entre los pacicntcs alergicos a la ambrosia solo into do
cada scis rcspondc al clctcrminarnc sccundario Arma I 1 1 . El 9 0 ' ,( ,
dc I os pacicntcs Amb it I I I ' con coil cell traciones hajas do I gE
total poscc cl haplotipo I I L A- A2
( J a. 2 . ,' . 9 1 . Cuando las con-
ccntraci( ncs dc I t E son masorcs csta asociacion HL Ano cxiste .
Alergenos y asociaciones HL A
Fig . 2 3 . 8 . Asociacion entre el HL Ay las respucstas de I gE frente a
la ambrosia y el ballico . ( Por gentileza del Dr . D. Marsh . )
L a hiperreactividad generalizada y la especifica
estan ligadas al HL A
Sc dice quc un I MI I CI I I C hrr~rnt . i hihcrrc. tctisidad gcncraliiada
cuando( sus prucbas cutancas son positisas trentc a una amplia
gama do antigcnos . Sc hail I lc\' ado a cab( ) estudios quc hail dc-
mostrado quc cstos pacientes posccn I ons haplotipos HL A- B8
y
HI . A- Dss 3 con rnucha 1 1 1 . 1 \or frccucncia quc los indis iduos nor-
rn:ilcs, pcro carccen dc H I ,A- AI .
Tarnbicn sc aprccia un fenomcno do hipcrreactividad en
I os indisiduos ( luc produccn anticuerp( ~s I gl . frentc a la am-
brosia, consistcntc ell quc los quc posccn HI . A- B8 prcscntan
mas ores titulos de anticuerpos \ concentraciones superiores dc
I gE total .
HI . A 1 3 8 tarnbien esta cstrcchanicntc asociado con otras for-
nras de , hipcracticidad>, inmunitaria, conto, por ejernplo, las cn-
fcrmc( ladcs autoinmunitarias . Esto sugicre quc HI ,A- B8 pucdc
cstar ligado a los genes clue controlan la actis- idad supresora dc las
cclulas "hen las respucstas inmunitarias, s a clue sc crce clue la dis-
rninucion dc la actisiclad suprcsora csta rclacionada con las cn-
fermedacics autoinrnunitarias \ con las respucstas dc I gE.
numero de 2 5
pacientes
alergicos
2 0
a Amb a I I I
2
Atopia : concentraciones de I gE y tipo HL A
1 5
1 0
5
0
pacientes 1 0 0
con
HL A- A2
( o) 75
50
2 5
0
3 0 1 0 0 3 0 0 1 . 0 0 0 3 . 0 0 0
I gE ( Ulimli
A!. . t? ; 1 I I I +
cuartiles del titulo de I gE
Fig . 2 3 . 9 . 1 ) GrAfico en clue se muestra el numero de pacientes
alergicos a la ambrosia ( Amb a I I I ' ) para cada concentration
de I gE ; se pan senalado en diferentes colores los cuartiles de la
distribution . 2 ) Grafico en clue se muestra el porcentaje de
pacientes clue poseen HL A- A2 para cada uno de los cuartiles. En
este caso estan incluidos tanto los individuos Amb a I I I ' como
Amb a I I I - . Da la impresion de clue la probabilidad de clue una
persona sea sensible a Amb a I I I es mayor cuando posee HL A- A2 .
Esta asociacion es mas acusada ( es decir, el ligamiento es mayor)
cuando las concentraciones de I gE son bajas . El 47% de la
poblacion posee HL A- A2 .
nombre nombre peso mol. asociacion valor
sistematico antiguo I daltons) principal de p
Ambrosia
spp . ( ambrosia)
Amb a I AgE 3 7 . 80 0 ninguno -
Amb a I I I Ra3 1 2 . 3 0 0 A2 0 ,0 1
Amb a VI Rah 1 1 . 50 0 DR5 <1 0 '
AmbaV Ra5 5. 0 0 0 DR2 I Dw2 <1 0 ,
Amb tV Ra5G 4 . 40 0 DR2 !Dw2 <1 0 '
L olium
spp . ( ballico)
L ol p I Rye I 2 7 . 0 0 0 Dr3 % Dw3 <1 0 '
L ol p 1 1 Rye 1 1 1 1 . 0 0 0 Dr3 ,' Dw3 <1 0 3
L ol p I I I Rye 1 1 1 1 1 . 0 0 0 Dr3 1 Dw3 <1 0 '
MASTOCITOS
Sc sahc dcxlc hate ticntpo yuc Ion mastocitos dc las distintas cs-
pccics presentan ciertas ditcrencias ntortblogicas. Estas ditcrcn-
ci, ts no atectan solamcntc a la tbrnm en yuc se titicn las cclulas y
a la estructura cstcrna tic sus granulos, sin( tamhicn , tl mccanis-
mo c\acto del pr(Kcso dc tlcsgranulaci(in . Esta ultima atirmacio'fn
pucdc scr demostrada tauuisamcrnc ; cn los scres humanos las
ntcnthranas (life ronlcan a loos granulos dc los mastocitos se tusioo
nan antes dc la CV)citoosis C\(Kitosis :ontjunta(, nticntras yuc en
[ as ratas cada granular is ; \hulsad0 indi\idualntcntc i_ liq. 23. / (1 1 .
/ . ors ntast0Cn(cs SC disidcn Of dots catcgorrias scgun su tiistri-
bucion tisular, la li, rma cn clue sc linen s
.
las prowasas tliic Coil
tiencn ; mastocitos del trjido conjuntico I ( I \IC, tic] ingles
crmnccth , c tissrlc mast cells) I mastocitos de Inucosas ( JI\1 C, del
inglcs 1 1 1 1 1 G1 S1 1 1 mast calls) (figs . 23. 1 1

23. 1 2) .
'tamhicn csistcn ditercncias elf las rcspucstas dc estas doss
subpohlaciomcs tic mastorcitors a los tarmacos yuc induces la dcs
granulation iomo~fbros del ( :a= - , cl contpuestoo -1 8/ 80, etc . ) oo
inltihcn la lihcration tic histamina Icromtoglicato de soalio) .
La clasificacion de los mastocitos se basa
en su localization y en su morfologia
L(rs ( TIM( sc' rncueiur. t n en la m, twnia de I((s tejid(n, :onixn
fl-. 1 1 1 d, (st . (Ir:. ir. ion- dC ] (IN \, ts(), s . ur; uin0rs . Aunyt1 c los CI'\R
yuc SC rncuctur, ut cn tftcrctncs lugarcs prcsctnan proopicdades
parecidas, la morti(logia general dc Ion (. TAIL pcritonc ; tles V cu
cantos, parcjcntplo, pUCCIC difcrir kmantc en cuanto al nutncror
1 tarnano dc %if% granulos, la imcmiclad con yuc se linen N sits
mastocitos Wit
pro>pictladcs tarmaco(logicas (c. figs. 23. 1 1 y ?3. 1 21 . La distrihu-
ci(m dc loos \1 \1 ( : cs ditcrcme; cn I(rs sercshunt, utos [ as tnasores
concentraciones do los mismos sc hallan en la mucosa del intcs-
tino meclio \ cn loos pultnomcs.
En cl cursor tic ] as inteccioncs parasitarias 1 1 ) . cj . , ratas intec-
tadas coil Nippuslrouuzvltrs brasilicusis) czistc fill Bran aumctYto
del nuntcro dc \I\IC. prcscntes elf la mucosa intestinal . Este
aurnentoo tamhicn sc obscrca en la cntcrmcdad (1 c Croltn \ cn la
colitis ulccrosa . l)c la misma turma, sc (rhscrsa fin auntctno del
nuntcro dc ( :1 \t(' cn los espacion sinon Tales dc los pacicincs coil
artritis reumatoidc . Sin embargo, no sc sabe con cxactitud yuc
funciomcs dcsctnpenan los mastocitos en estas entcrmethdcs .
Se ha sugeridoo clue lots prccursorcs dc lots \I\1 Cprooceclcn
dc I(>s ganglion linlaticors ntcscntcrico, s clue drcnall Cl intestino,
II clue migran hasta el a trascs tic] omducto toracico . Esta :laro
clue la prolitcraciom dc ION \I\1 (' en Cl cursor tic una intcccion
parasitaria csta inducida poor las lintiocinas II- -3 c IIAprorducidas
par las cclulas T. Lots CIAWcrcccn cn los cultisos dc capas dc
tihro~hlaston sin Line sea ncccsaria la coolahoraciun dc las cclulas 1
ni dc tactorcs dcri\'ados tic las mismas .
Rccicntentcnic sc lian ohtenido dates yuc indican title lo"
\1 \I( \ los CI\I( proccden de una
mw-ma
cclula precursorra,
yuc sl1 tenotipo final dcpcndc dc tacto~rrs prcscmes cn cl nncror-
amhicnic cn yuc sc dcsarroollan .
Los granulos de los CTMCy los MMCcontienen
proteasas caracteristicas
Rccictnctnctuc sc Im clonado v sccucnciado una scric dc hr((tca-
s, ts dc I(rs grinul0s dc Ios mastocitos . I)os dc (alas, la triptasa \ la
Fig. 23. 1 0. Microfotografias
electronicas de mastocitos de rata .
1 ) Mastocito peritoneal de rata irttacto,
cuya membrana celular recubre
estrechamentesus granulos.
Microfotografia electronica de barrido,
1 . 500. 2) Mastocito peritoneal de rata
durance el proceso de desgranulacion
inducido mediante incubation en
presencia de anti-IgE durante
30 segundos . Microfotografia electronica
de barrido, 0, 500. (Par gentileza del
Dr. T. S. C. Orr. ) 3) Mastocito peritoneal
de rata en el q ue se observan los
granulos electrondensos . 4) Formation
de vacuolas yexocitosis del contenido
de los granulos tras la incubation con
anti-IgE . Microfotografias electronicas
de transmision, =2. 700. (Por gentileza
del Dr. D. Lawson. )
Hipersensibilidad de tipo I
Diferencias entre las poblaciones de mastocitos ( I )
Diferencias entre las poblaciones de mastocitos ( I I )
quilltasa, hall scryido para do linftar airn nias [as subpoblacioncs
dc
ljlaStOCitOS

23.12l.
Estas proteasas ticncn iniportancia clinica, va yuc la triptasa
PUCdC hr( ) \OCar I tipcrLCaCtisidad N- cmytiial Vla gLI inlasa CstinTtl-
la la sccrccion hronquial dC nxrco {dos dc I os signos Caractcristi
Cos dcl asnta; \' .
hv. 23.21) ) . Adcnias, anibas proeasas pueden de-
gradar al pcptido intestinal yasoaCtiyo ( \"l l' , dcl
ill
glcs r SoI lCtire
intestinal pcptidc; ~ , tin indLI Ctor :I C la rclajaci6n do la nurSCUlatu-
ra brongtiial. Por
Sit
parts, la triptasa Cs tut potcntc factor dc crc-
cinticnto dc los fbroblastos, lo que PuCLI C SCr CI ntotiyo dc la
asociacio' m c\i,tcntr cntrc la actiyacj( ) ll sic I os mastocitos y la fi-
hrosis.
Estudios clinicos de los mastocitos en el asma
y en la fiebre del hello
En 1111 .1 SCrie dC Cstudio, tJjni0) s I lr( ,~ ( i s a :aho rc :jClltcllTCntC SC
ha dClnOStrado titie CI cpitclio nasal dc los pacicntcs con ficbrc dcl
hen( , sc cncucntra infiltrado por mastocitos durantc la cpoca do
la polinizaci6n, pcro no en otros monicntos. De la misnia lorma,
sc ha obscryador tin niinicro anornialnicntc clcyado dc niastoci-
tos ; yuc no hall sido clasificados ; l cn cl layado broncoalvcolar dc
los indisidttos asmaticos.
( ' 01110 la SUpcrficic dc la nuI COSa bronqui.1l cs cl primer lug.1r
dc contacto con los alcrgcnos inlialados, las intcracc6mcs cntrc hos
Fig. 23.11 . Existen al menos dos subpoblaciones de mastocitos,
los mastocitos de mucosas ( MMC) y los mastocitos del telido
conjuntivo ( CTMC) . Las diferencias morfol6gicas y farmacol6gicas
que existen entre ellos sugieren que deben ejercer diferentes
funciones in vivo . Los MMC estan relacionados con las
infecciones por helmintos parasitos y, probablemente, con las
reacciones alergicas. Los MMC son mas pequenos que los CTMC,
su vida es mats corta, dependen de celulas T, poseen mas
receptores Fc, y contienen I gE intracitoplasmatica. Los granulos
de ambos tipos de celulas contienen histamina y serotonina; el
mayor contenido de histamina de los CTMC puede ser debido a
que sus granulos son mas numerosos. Ambos tipos de celulas
producen importantes metabolitos del acido araquid6nico ( AA)
( leucotrienos y prostaglandinas) , aunque en diferentes cantidades.
Por ejemplo, la relaci6n entre la producci6n de leucotrieno LTC, y
prostaglandina PGD' en los MMC es de 1 :25, mientras que en los
CTMC es de 1 :40. Los efectos de los farmacos sobre la
desgranulaci6n son diferentes en los dostipos de celulas. El
cromoglicato de sodio ( CGS) yla teofilina inhiben la liberaci6n de
histamina por parte de los CTMC, pero no por parte de los MMC.
( Esto puede tener importancia en el tratamiento del asma.)
Obs6rveseque machos de estos datos provienen de estudios
realizados con roedores, por to que pueden no ser extrapolables a
los seres humanos.
Fig. 23.12. La triptasa es tin tetramero de 134 kdal que puede
suponer hasta el 25%del contenido proteico de los mastocitos.
La quimasa es tin mon6mero de 30 kdal. Las proporciones
relativas de estas proteasas en los mastocitos permite dividir a
estos 61timos en mastocitos MC T y MCT ,_ , quepresentan
diferentes distribuciones tisulares. Los bas6filos contienen
cantidades may pequenas de ambas proteasas. ( Los subindices T
y Tc indican el contenido de triptasa y quimasa de las respectivas
celulas.)
mastocitos superficialcs t
.
estos alcrgenos loran lugar a la liberaci6n
dc ntediadorcs, y cry colI SCCUCnda a till aumento dc la pcrntcabi-
lidad dc la mucosa trcnte al alcrgcno. Esto conducira a sit VCZ.1 tin
incrcntento tic la liberaci6n dc ntediadores por parts dc los nt :ts-
tocitos submuCOSOS y a la Consiguicntc antplificaci6n sic los sinto
ntaS ClI niCcrti . La nlae- nitud dc la desgranulaci6n pucdc ser detcr-
minada nicdiantc la mcdida dc la conccntraciom scrica dc triptasa .
EstC :onthucsto Cs till indicador dc la desgranulaci6n dc los mas-
tocitos nicior yuc la histamina, debido a Sit mayorcstabilidad.
Losfarmacos queejercen sus efectos sobrelos mastocitos
pueden provocar importantesefectos clinicos
Ulla ntcjo~ r :omprcllsio' rn dc I .t naturalcza dc csto~ s mastocitos
bromcoabcolarcs superficialcs * dc sits rcsl,ticstas fi- cntc .t lox tar-
ntacos antialcrgicos scria sic grall utilidad tcrapcutica. Porcicniplo,
cn ]as ratas infcctadas coil cl ncmatodo parisito Nippustrrotrgrllls
brrasihcnsis, los NI N1( ' aiurntilaclo s Cn cl intestine desaparcccn ra-
pidanicntc tras la administraci6n dc corticostcroidcs .
Fs intcrcsaiitc cl I tccho dc yuc la administraci6n local do cor-
ticosteroicics tambicn suprintc cl incrc mcnto dcl nunicro do nrts-
tocitos nasalcs gLI C sc obscrya cn I os pacicntcs coil fichrc dcl hcno
durantc la cpoca tic la polinizaciom. El mccanisnio do csta su-
prcsi6n no csta claro, pcro sc sabc yuc lox corticostcroitics inlii-
bcn la prodLI CCi6n LI C citocinas pcrr parts dc las Cclulas l' H, ill
mastocitos mastocitos del
de mucosas tejido conjuntivo
localizaci6n in vivo intestino ypulm6n ubicuos
tiempo de vida <40 dias ( ? ) >40 dias ( ? )
dependencia de eels . T +
nbmero de receptores
25 x 105 3 x10 FCr:
contenido de
histamina
I gE citoplasmatica +
principales
metabolitos del AA;
25:1 1 :40
relaci6n LTC, :PGD,
inhibici6n de la
liberaci6n de
histamina por CGS y
la teofilina
proteoglicano sulfato de
principal condroitina
heparina
tipo de celula localizaci6n
cantidad
triptasa
por celula ( pg)
quimasa
pulm6n y cavidad
MC. ( MMC)
nasal, mucosa 10 <0,04
intestinal
MC,, : ( CTMC)
piel, vasos sanguineos,
35 4,5
submucosa intestinal
bas6filo circulaci6n 0,04 <0,04
tluidas [as citecinas IL-3 c It . 4, yuc actuan conto factores de
crecimicntopara ION mastocitos.
El ctccte de los tarmacos sohrc la desgranulacion dc IONmas-
tocitos cs do gran importancia, tanto dcsdc un punto do vista
tuncional conlo chnico. En la rata, cl cronloglicato dc sodio \ ' la
tcoilina inhihcn la libcracion dc histamina a partir de 1 ( ) s G1 ' 1 1 ( "
pcro no do ION Dada la hctcrogoncidad dc I( n mastocitos
y las ditcrencias cxistcntcs cntrc distintas csl. ccics, cstos rosulta
dos 1 1 ( 1 Ilucdcn set, extrapolad0r% a IONsores hunlanos . I' d dcsarro
Ilo do l1 1 1 cas cclularcs

purae " do nlastocitcrs lauma1 1 ( ) s scria un

logro cic ;,ran trasccndcncia tiara cl cstudio cic las cnfcrtncdadcs
alcrgicas de Ios scrcs hunlanos .
Las IgE se unen tambien a otros tipos de celulas
inmunitarias
I . ( rs cesinofilos t
.
],IN placluctas twrnrllcs prcs. cntan HIM1 1 1 1 1 \ 001 , ci-
IO1 0t\ icidatl hacia cicrtos parasites, conao
ION
esquistosonlas, cu ;u1
do son scnsibilizaclas con IgE. Adcnlas, en Ios pacicntcs alcrgic( ) s
cstas cclulas I,ucdcn scr sensibilizadas per Ios intnunoconlplcjos
ciriul,tntcs quo: centcngan IgF: . Es posiblc yuc cstas cclulas ( c , . ES
. 1 1 ,61 1 p,lpel en [as rcspuestas alcrgicas, s-a yue : unbar
conticncn discrsos nlcchadorcs t
.
protci1 1 as inflanlatorias capaces
dc exaccrbar Las rcacciones alcrgicas . Rccicntcnlente, se 1 1 ;1 1 1 oh
tcnido dates yuc dctnucstran clue Ios Ceslta( 1 tIIOS, nlacrotagos,
playuctas ccIUlas do I . angcrhans cxprcsan rcccptorcs cic IgE
tanto tic baja c( mxr dc alta atinitlad 1 `Pp. ?3. 1 . 1 ) .
Es intcresantc cl 1 leclto dc clue Las cclulas tic Langerhans de
la piel dc pacicntcs con cccenaa atcipico presentul IgE unida a
su superficic, yue I) ut: de cjcrcor alguna tuncilrn a la 1 1 ( ) ra tic pre-
scntar cl anti-cno/alemcne a las cclulas Tclue infiltran la picl,
dando lugar dc csa forma a las tipicas rcaccioncs inflanlatorias
cutancas. Est: vs cclulas dc I. angcrltans fijaderas tic IgE no sc do
tcct . ul ell la picl normal
ill
en indi\ iduos atotpjcos
Sill CCCCIII' l .
La desgranulacion de los mastocitos puede ser
inducida de diversas maneras
Una \ ci yuc L1 s IgF. sc unci : a 1 01 1 rcccl,t( lrcs t

Rl dc 1 - 1 1 1 a"
tocit00s ( r do Ios bas( ) tll( > s, SC pucdc Pruducir la dcsgranulacidn
do ION nlismos mediante Cl entrecru/Anuente do dichas IgE. Este
Poole scr inducid( 1 1 1 01 - Cl alcrgcno oIxrr otras molcculas, v da lu-
gar ;t la ngregacion cic Ios receptcrrCN VCs. ( : 01 1 1 0 CenSCCLICnCi ;a, se
produce un HujoCIc iones calcio llacia Cl interior ( IC la cclula yuc
dcsrncadcna la desgranulacion.
La c1 cs-ranulaci( in Sc puccic inciucir tambien niccliantc sistc-
rnas yuc cntrccruccn dircctamcntc ION rcccptorcs i
. fp. 21 . 1 41 . Por
cjcnlplo, las Icctinas c( 1 mo la PHAoht ( ' en,-\ pucdcn cntrccru
zar Ins IgF mediante su union a Ios gropes glucidices do la rc-
Resumen : Union de la IgE a otras celulas distintas de Ios mastocitos y los basofilos
receptores I

celulas
Fcr: Rlla
FceRllb
celulas T

celulas B
alas B
macrofagos
r. ,.

/I
eosinofilos
laquetasU-JSi
celulas

celulas dendriticas
de Langerhans

foliculares
gicin Fc. Este IYttcde ser Cl motiso do la urticaria yuc proloc;ul las
ticsas ell AVltnOSindi\ - iduos, to yuc CstOSfrUtOSconticnen gran-
LICScantidadcs ( ic ICctlnas .
Existen otras c( rtnPuestes quo induccn la Ciesgranulacicin dc
les monocitos con Bran eticacia . Entre cllos, ION yuc probable
nlonto tiCt1 Cn naas imp0artancia ill riroson algunos de Ios pr( xiuc-
tos cic la actisacicin del complctncnto, concrctanlentc ( : 3a \ ( : 5a.
Estas anatiilotoxinas atcctan t: urnbicn a mochas etras cclulas, cntrc
Las quo: SC cncucntran Ios ncutrofilos, [as playuotas \ ION tnacrota
t;es. ( ) tI-OSc( rrnpuestes yuc pucdcn actinar dircctamcntc a ION mas-
tocit( rs ,Oil Ios ionoforos cic calcio, la nlclitina, cl compucste 48/80
s_ algunos tarmacos, cona,r la ACTHsintetica, la codcina 1
.
la nlor-
fina . "Dodos cllos actisan ;a Ios mastocitos al pcrmitir la cntracia en
la cclula de iones calci( > . Las rcspuestas anafilacticas inducidas por
cstos agctacs son identicas a las yuc so: ebscrtan en las rcaccioncs
nlcdiadas por IgF: , aunyuc, lurr supucsto, actUan mediante n1 cca-
nis1 1 1 0s incicpcndicntcs de ends inntlnl( ,,IOhulinas .
En el procesode desgranulacion se liberan los
mediadores almacenados yse induce la sintesis de
nuevos compuestos derivados del acidoaraquidonico
I . . a pcnctraci' in dc 1 ( ( itcs c;alci( r ell krs masteiitols inducida Ix,r CI an
t1 gono ticitc d( rs c( msocucncias principalcs . En primer lugar, sc
produce la cxocitosis del contenido cic ION granulos Vla CUnSi-
guiente lihcracic' tn cic Ios mcdiadorcs almacenados en ellos, cntrc
les yuc SC encucntra la histamina, yue cs el nias importante tic es
ton mcdiadorcs en Ios sores hunlanos . En scgundo lugar, sc indtt
cc la sintesis dc mesas mediadorcs dori\ ados ctel acido araquid( ) -
nico, ccnlcretanacntc prostaglandinas \ lcucotricnos, clue cici -ccii
ctcctos dircctos sohrc ION tcjidos a ni\ cl 1 ( ) cal . 1 1 1 1 cl pulnlon indu-
ces inmeciatanlcntc hroncoconstricci( in, edema tic la 1 1 utcosa c
1 lipcrsccrocion nutcosa, prosocande asma ( r, fqs. ?. ;. 1 -1 1 , ?3. ?0) .
C1 da acz se time m;is ccrtcza tic clue las distintas p( ) blacio-
nes de nlasulciteu prexlucen ditcrcntcs pertiles dc nlcdiadercs tie
nuc\ a sintesis . Por cjcnlplo, Ios antihistaminicos prcscntan efica-
cia cl nica en la rinitis \ en la urticaria, pcro no en cl asma, en
dOndC ION Icucetrien0s dcsenlpcnan un Lapel protninente .
I,es t. irnlaces pucdcn bloyucar la liberacion de ntccliaciorcs
mediante cl aumcnto do Las cencentraciencs intracclularcs dc
AMPC i p. cj. , la isoprcnalina, clue estimula les rcccptorcs [i adre
ncrgicos) oinlpidicndo la cscisi( ) n dc dicho ADiPc por partc dc
la ti( stildicstcrasa I
P
. cj . , la tcofilina) . No sc c0nlocc bicn cl me-
canistne dc icci( ) t1 del crenloglicato cic sedio, yuc inlpidc la li-
bcraci( Sn dc histamina a partir dc IONmastocitos, pCro pucdc Cs-
tar rclacienacio con la inhibici61 1 de la penetracion do calcio yue
induce cl antigeno, puedc atcctar tambien a la litleracion dc
nlcthadorcs por parts do otras cclulas .
observaciones
expresado en las cciulas B normales ;
actua conlo prornotor del crecimiento
celular y de la adherencia
inducido en celulas normales
por IL-4 ; expresado cie forma
habitual por algunas celulas B y T,
monocitos y eosinofilos ; las
celulas de Langerhans y las celulas
dendriticas foliculares tambien
pueden expresar FcrRl
Fig. 23. 1 3. Los receptores FccRl de los
mastocitos ylos basofilos presenten una
afinidad machomayor por la IgE quo los
receptores de estas inmunoglobulinas
presentes en otras celulas ( Fcr: Rll) . Las
celulas B normales expresan de forma
constitutiva FCr: Rlla mientras quo IL-4
induce la expresion de Fc+: Rllb en otros
tipos de celulas . Las celulas T, las
celulas B, los monocitos ylos macrofagos
expresan Fa : Rllb, al igual quo las celulas
de Langerhans de la piel . Las celulas de
Langerhans, los macrofagos, las playuctas
ylos eosinofilos tambien pueden expresar
el receptor de alta afinidad Fcr: Rl .
Hipersensibilidad de tipo I
ionoforos
de calcio,
compuesto 48/80,
melitina
productos
farmacoldgicos
codeina,
morfina,
\ACTH
sintetica
Resumen: Activation de los mastocitos y efectos fisiologicos de los mediadores que producen
estimulacion de los mastocitos
a traves de su receptor FceRl
h
C3a y C5a
anafilotoxinas
Fig. 23. 14. La activation de mastocitos puede ser inducida por
estimulos inmunitarios queentrecruzan los receptores Fce, asi como
por anafilotoxinas ysecretagogos (p. ej . , el compuesto 48/80, la
melitina, el ionoforo de calcio A23187). Algunos farmacos, como la
codeina, la morfina y la ACTH sintetica, ej ercen una action directa
sobre los mastocitos. El acontecimiento fundamental que
desencadena la desgranulacion es tin fluj o de iones calcio hacia el
interior celular, que induce la formation de microtubulos yel
desplazamiento de los granulos hasta la superficie, donde se
fusionan con la membrana plasmatica y liberan los mediadores
almacenados quecontienen. Loscambios que experimenta la
membrane plasmatica, j unto con la activation de la fosfolipasa A. ,
inducen la liberation de acido araquidonico ; este puede ser
metabolizado por la lipooxigenasa o por la ciclooxigenasa, segun el
mastocito. Entre los metabolitos lipidicos sintetizados se encuentran
las prostaglandinas I PGD,) y los tromboxanos, producidos por la via
de la ciclooxigenasa, y los leucotrienos (LTC,, LTD,, y LTB,, con
propiedades quimiotacticas), producidos por la via de la
lipooxigenasa.
Los mediadores lipidicos almacenados en los granulos y los
mediadores lipidicos de nueva sintesis ej ercen fundamentalmente
tres acciones.
REACCI QNESCUTANEAS
Pruebas de puncion cutanea. I Scurioso quc la Prucba de
I ,uncion Cut . inCd, quCCS un(r dC I (rs mctodos diagnosticos nt: is
scncillos pare detecmr los lcnontenos alcrgicos, ilustrc tin Lien
la innumopatologia do cstc til)O dc rcaccionts. I a Prucba Cut: i
nee clasica Para la atopia es la reaction innI CLhata do hinchazon
N critema, cn la quc cl altrgcno introducido cn ht picl induce la
lihCr: ui('m (I C I OSmediadores almacenados; Cstos mediadores pro-
socan till aununto do la pcrntcabilidad I SCUlar, edema local
Y
prurito (Jiq. 23. 15). Las I ,rurbas cutaneas suclcn Prcscntar una
bUCna corrclacilm con la prucba do radioalcrgoabsorcion { RAS'h,
dcl inglcs radioalh rgosorbcnt assat) pare I gE cspccifica cn sucro,
asi conur con las Pruebas de pr(nocacion en la regicin afcaada
(p . ci . , la exposition do la mucosa nasal () bronquial al alcrgcno) .
I _ ; t rCSI ,uCSta tardia que sc product dcsl,ucs LiC la PI - 11C113 cut: utta
no Se sude obscrvar, va que rare vez sc busca. ( : uando aparece,
Sc trata do till abult. tmitnto cutanco doloroso, pero no prurigi-
nUSO .
El hccho do quc los pacic(ttcs con divcrsas cnfcrmedadcs : ui> -
picas ntucstrcn la reaction cLisict do hinchazon v critcma dts-
pt S do LI Sprutbas Llc puncion cutanea denuI Cstra quc cxistc
1gF unida a I (rs mastocitos do la pid, aunquc ,stir sintomas scan
I LlSACS () bnmquialts . Sin tmbargo, cxistc una Pcqucn; t propor-
citocinas,

neutrofilos,
p. ej . , I L-5,

-_

eosinofilos,
TNFa, I L-8

basofilos
LTB,, PAF

basofilos
vasodilatation y
histamina

aumento de permeab.
vascular
PAF

F ,

microtrombos
triptasa
cininogenasa
histamina

contraction de la
musculature lisa bronquial
PGD,
agentes espasmogenicos
edema de la mucosa,
LTC,, LTD,

secretion de moco
Agentes quimiotacticos: Diversas celulas son atraidas hacia la
region de activation de los mastocitos, especialmente eosinofilos,
neutrofilos y celulas mononucleares, entre las que se encuentran
incluidos los linfocitos . Ademas, datos recientes indican quealgunas
de las citocinas almacenados yliberadas durante la desgranulacion de
los mastocitos tambibn ej ercen efectos quimiotacticos sobre las
celulas inflamatorias.
Activadores de la inflamacion: Pueden provocar vasodilatation,
edema y microtrombos; en este ultimo efecto tambien interviene el
factor activador de las plaquetas (PAF). Todo ello conduce a la
aparicion de lesiones tisulares locales. La triptasa, la principal
proteasa neutra de los mastocitos pulmonares humanos, puede
activar C3 directamente, funcion inhibida por la heparina. Tambien
se liberan cininogenasas, que producen cininas a partir de los
cininogenos y afectan a los pequenos vasos sanguineos, to que
exacerba atin masel proceso inflamatorio .
Actividad espasmogenica: Estos mediadores ej ercen tin efecto
directo sobre la musculature lisa de los bronquios, pero es posible
que tambien aumenten las secreciones mucosas, obstruyendo estas
was aereas.
Reacciones cutaneas inmediatas y tardias
reaction tardia

reaction inmediata
(a las 5 horas)

(a los 20 minutos)
agentes quimiotacticos
activadores
enzima proteolitica ;
active C3
cininas
vasodilatation " ederna
1 : 10
1: 100
1 : 1 . 000
1 : 10. 000
Fig. 23. 15. Pruebas cutaneas realizadas 5 horas (izq. ) y
20 rninutos (dcha. ) antes de obtener la fotografia . En las Pruebas
de la derecha se observa el tipico punto final de una reaction
inmediata (de tipo I ) de habon yeritema. Alas 5 horas se aprecia
claramente la fase tardia de la reaction cutanea (izq. ),
especialmente cuando ha ido precedida de una intense respuesta
inmediata. Los numerosindican las diluciones del extracto
alergenico.
c i ( S n do pati c n tes c on si n tomas c lams de, por c jen tplo, ri n i ti s
alc rg i c a, c u t as pru ebas c u tan ea% s, RAS I ' son n c g ati t os . PCS C a 1 . 1
au sc n c i a
ti c
I g E ett la pi c l y en c l su c ro, estos pac i en tc s si ti tle
presen tan u n a rc spu esta ti c I g E a n i %c l
ti c
la mu c osa loc al . F%to
S c pu edc g on er
ti c
man i fi c %to n tc di an tc pru c has ti c pro%oc ac i on
n asalc s o mi di c n do tn edi an tc BAS T la I g E espec i ti c a di rec ta-
mc n te en ] as sec rec i on es n asalc s . S i se esti mu lan i n v i tro li n fi wi -
tos
ti c
estos pac i en tc s toi l c l alerg en o c o~rrespomdi c tu e, se pro-
du c e u n a tran sformati on
ti c
I on li n f6c i u os c , %c prou lu c en c i toc i n a%,
to yu c i n di c a yu c sots tdu la%' I ' son :apac e% ti e respon der al alc r
g c n o . Esto n o i mpli c a c lu e I os fc n ( )mc n o% ti e hi persen si bi li dad
retardada i n tc rren g an di rc c tatn c n te en las man i tc stac i on c s ti e la
c n fermc c lad . S i n embarg o, si yu c i n di c a la prc sen c i a en c stos pa-
c i en tc s ti c c c lu las TI 1 2 espc c i fi c as del alerg en o, yu c pu edc n c o-
lalx trar en la rc spu esta
ti c
I g E.
La pru eba de parc hc c u tan eo. En la pru c ha ti c parc hc c u ta-
n eo sc apli c a c l alerg en o, s( ,hrc u n a reg i on de pi c l " " n ormal" li g c -
Fi g. 23. 1 6 . Aspec to de u n ec c ema atopi c o on la man o de
u n n i n o al6rg i c o al arroz y a los hu ev os .
S kI LI O
Fi g . 23. 1 7 . Pru ebas de parc hc c u tan eo en u n pac i en te c on
ec c ema atopi c o, I lev adas a c abo u ti li zan do an ti g en o
pu ri fi c ado de bc aro de polv o domesti c o ( Dermatophag oi des
pteron yssi n u s) . 1 ) S e eli mi n a la qu erati n a de u n a reg i on n o
afec tada medi an te u n a li g era abrasi on y se fi ja el ex trac to sobre la
pi el, don de debe perman ec er 48 horas an tes de ex ami n ar los
resu ltados . Las lesi on es qu e aparec en son de ti po ec c ematoso,
y mi c rosc opi c amen te se detec ta la presen c i a de eosi n ofi los y
basofi los . 2) Con trol de solu ti on sali n e . ( Por g en ti leza del
Dr . E. B. Mi tc hell. )
ramen te c rosi on ada prc si amc n tc . Por c jc mplo, la pru c ti a ti c par-
c hc c s posi ti ta an te c l alerg en o ti c los ac aros ti c ] poli o dorn tc %ti -
c o en los pac i en tc s c on c c c c n ta atopi c o ( / ! q . 23. 1 61 , yu c posc en
an ti tu c ri x rs I g E tren tc a di c hm ac arm (
/ !q .
2 . 3. / ' I . Es i n tc rc %an
to c l hc c ho ti e ti tle u n a c i c rta proporc i ( ' )i i ti c pac i en tc % tom ri n i -
tjs alc rg i ta c i c hi da a los ac aros
ti c
poli o domc sti c o l; fi rf . 2. 3 . 1 1 )
tamhi c n presen tan pru c bas ti e parc hc posi ti ta% c oi l i n fi ltrati on
ti c hasofi los I rc n te a di :1 u r alerg en o, for LI tlC su g i c re yu c c sta i n
fi ltrati on n o c s c spc ofi c a dc l c c c c n ta atopi c o .
( `u an do~ %c desc ri bi or on g i n almen tr la rc a :c i on c u tan c a tardi a,
se pc n %o ti tle c l mc c an i sn u > podi a ser c l ti c u n a rc ac c i o' n t ti c tti -
perec n si bi li dad
ti c
ti po I I I Lmc di ada poi r i n n tu n oc omplc josl ti c
bi de a la prec i pi tac i o' ~n ti c an ti c tterpos I L' ,( ; , :on to la c lu e se pro-
du c e c n la asperg i losi s hromroopu lmon ar. S i n embarg o, c asi n u n c a
sc hai l detei tati o an ti c u c rpos prc c i pi tan i c s c n c sta talc tardi a
ti c
la reac ti on , v [ as i mc %ti g ac i on c % lx tstc horc % hai l c on fi rtn ado ti tle la
rc spu esta tardi a es depc n di c n te
ti c
I g E.
REACCI ONES BRONQUI ALES
Las reac c i on c s bron c lu i alc % a los alerg en o% tamhi c n c on si %ten en
u n a rc spu esta i n methata v u n a tardi a I i q . 23. 1 0) . El c ron u ~g li c a-
to
ti c
sodi o c s u n tratan u rn to rn u t' c fi c az part c l asma alc rg i c a y
su pri n tc Can to la, reac ti on i n mc di ata c on tor la tardi a yu c sc pro
du c c n dc spu c %
ti c
la c \porsi :i on t bron yu i al al alerg en o . Esto i m-
pli c a c lu e c l dc %arrolloo ti c la reac ti on pu ln tomar tardi a tamhi c n
depc n dc
ti c
la i n terac :i om i n i ti al c n trc c l alerg en o, la I g F \ I o%
mastoc i to% ; c l c romog li c ato ti c sodi o i n hi bc la tlc sg rattttlac i on t ti c
los mastoti tos c i mpi dc c lu e sc produ i c an tc x i os los ac on tec i
mi c n tos posteri orrc s . S i lors pac i en tc s son tratados ton c ( rrtjc os-
teroi des or c oi l i n hi thi dorc s ti c prostag lan di n a %i n tc tasa an tes ti e la
ex posi ti on al alerg en o, solo u an u lan las reac c i on es tardi a%, n ti c n -
tras c lu e la rc spu esta i n i ti al n o c x pc n mc n ta pri c ti c amc n tc mox li -
fi c ac i on c s . Esto su g i c rc c lu e en las reac c i on c s tardi a% i n tc n i c n c tt
los mc taboli to% del ac i do arac lu i don jc o yu c produ c c n los mastor
c i tos, c s dec or, las prostag lan di n as _ s' los leu c otri c n os ( s' . ji q. 23. I 4) .
la mav ori a
ti c
los asmati c os c oi l obstru tejon rc sc r,i ble de
las ti es ac rc as n tc joran tra% c l tratan ti c n to~ c oi l c orti c o %tc roi des
admi n jstrado % por v i a i n halatori a, c lu e rc c fu c en la i n fi ltrati on
ti c
tdu las i n flamatori as c lu e sc produ c e en los bron yu i o% espec i al-
mc n tc du ran tc la fast tardi a ti c la reac c i o' m ( ,/ i a . 23. 21 1 ) .
Reac c jon es bron qu jales
Fi g . 23. 1 8. Ac aro de polv o domdsti c o : u n alerg en o
i mportan te. Mi c rofotog rafi a elec tron i c a en la qu e se observ e
Dermatophag oi des pteron yssi n u s, ju n to a u n deposi to de
ex c remen tos fec ales ( abajo a la derec ha) . Tambi en se mu estran
g ran os bi c on c av os de polen ( arri ba a la derec hal pare c omparar el
taman o . El pri n c i pal alerg en o son los ex c remen tos fec ales qu e
qu edan su spen di dos en el ai re y pen etran en los pu lmon es, y n o el
propi o bc aro . ( Por g en ti leza del Dr. R. Tov ey. )
Hinersensibilidad de tipo I
ratamiento previ-I
1. ninguno
2. cromoglicato
rip sodio
3. indometacina,
L esteroides

_
FEV
Reacciones bronquiales inmediata ytardia
4
alergeno'
F- RI

* " * . I
.
liberac. de
mediadores
a '
.
Fastocito
histurnina
ieucotrienos
y
prostaglandinas
I
CGS 10 indometacina
yesteroides
4 8 12 16
horas
Resumen: Respuestas inflamatorias en los bronquios de lospacientes asmaticos
factores
LTB,,
PAF,
citocinas
ag. espasmogen.
.
histamina,
LT,
" ,

PG,
PAF
Fig. 23. 20. Entre los mediadores de los mastocitos figuran
factores quimiotacticos yespasmogenicos. Estos ultimos inducen
unabroncoconstriccion inmediata, aumentan la permeabilidad de
los pequenos vasosyprovocan edemay migration celular. Los
factores quimiotacticos ylascitocinas (GM-CSF, I L-5 , TNF(t)
promueven la acumulacion activa de neutrofilos (1), bas6filos (2),
eosinofilos (3), rnacrofagos (4 ) yplaquetas (5 ). A su vez, la
production de moleculas inflamatorias par partede estas celulas
infiltradas provoca la fase tardia de la respuesta yel proceso
Fig. 23. 19. En estegrafico serepresenta el volumen espiratorio
forzado (FEV), un parametro quesirve paraanalizar el
funcionamiento pulmonar, en tres gruposde individuos antes y
varias horas despuesde la provocation bronquial conun alergeno.
En el grupo decontrol (grupo 1) se produce una
broncoconstriccion bifasica (initial ytardia). La reaction initial
dura aproximadamenteunahorayvaseguida de una reacci6n
tardia (RT) quedura varias horas. Setree queen los seres
humanosel mediador principalde la reaction es la histamina
liberada en la desgranulacionde los mastocitos. Los otrosdos
grupos fueron sometidos a dostratarnientos previosdiferentes. El
grupo 2 fuetratado con cromoglicato de sodio (CGS), queinhibe la
desgranulacionde los mastocitos yparece impedir tanto la
reaction inmediata como la tardia. El grupo3fue tratado
previamente con indometacinao con corticosteroides, que
bloquean las vias metab6licasdel acido araquidonico e inhiben la
reaction tardia, pero no la inmediata. Esto implica queen la fase
tardia de la reacci6n intervienen los ieucotrienos ylas
prostaglandinas. Aunque el tratamiento prolongado conesteroides
puedesuavizarla reacci6n inmediata, la RT queda totalmente
suprimida. En muchas ocasiones, el tratamiento de primera linea
para los asmaticossonlos corticosteroides administrados por via
inhalatoria, quereducen la infiltration de celulas inflamatorias.
Esto sugiere quela RT ysus secuelas sonde gran importancia en
el asma cronica.
histamina

enzimas

microtrombos

complemento, proteina basica

lisosomales

prostaglandinas principal
i
normal a broncoconstriccion
(respuesta inmediata)
hiperreactividad
bronquial
section transversal
de un bronquio
infiltration celular ~reaccion tardia
yrespuesta inflamatoria cronica)
inflamatorio cronico tipico del asma. El asma subaguda o cronica es
el resultado de los efectosde muchos factores diferentes, entre los
quese hallan la hipersecrecion de moco (M), la hipertrofia de la
musculatura lisa (SM) yla infiltration celular (CI ), clue va
acompanada de hiperreactividad bronquial. Ademas, el tratamiento
concorticosteroides reduce la infiltration celular ytambien la
production de oxido nitrico (NO) .
Los mastocitos broncoalveolares son importantes
en las reacciones asmaticas
l a III/ bronquill tic los pacientcs cLmasma (Lmticnc nris nlast~r
citt~s dc lo normal. Estas cclulas ruin situadas dc nlancra prn- ile-
gtlda para intcraccionar con los alcrgenos inllalados e iniciar la"
rcspucstas tic IgF cn los pulnloncs. E: l analisis tic cstas CeILdas Yob
tenicias mediantc las adcl broncoals colorI L11A j rcs cla clue
se dcs-
granttlan Coil tacifdad, coma to LICI11UCStra cl alto contcrudo dc
mediadores quccolnticne cl Iiquidol dc I . M. Es probable qucCs-
tas cclulas sean la diana principal del tarnlaco antiasmatico cro
mogficato dc sodio, y pucdcclue tambicn dc otros farnlacos como
la ciclosporina. Soncclulas facilcs dc inhibir, ell comparacion con
las clue se ohticncn a partir del parcnquinla pulnlonar i fiq. 2. ) . M.
Acicinas, datos obtcnidos rccicntcnlcntc inclican clue CI suhtipo
prcdominante de cclulas 1 ell CI I . BA dc los pacientcs asnlaticos
es cl Ttl2, to quc sugierc quc las respucstas i111111. 1nitarias clue SC
prodUCCn en cl puln1on asinatico son do naturalcra alirgica y Cs-
tan asociadas a la produccioln tic Igl:: . l'ambicn cxistc unaimpor-
tantc infiltracion CClular ell la nntcosa bronquial, clue probable
nlcnte contribusr a qucla cntcrinccfad sc 11aga cronica.
Existen otros factores implicados en el asma
cr6nica
Eosinofilos. Hat n1uCho'Lht(~s yuC indic,ln ynC la infiltracio ll
dc cclulas inflantitorias cicscnlpciia un papel crucialcn la tasc tar-
diadc estas rcacciLlnes. En concrcto, cl LBA 1
.
la n)uCOSa hron-
quial do cstos pacientcs conticncn unagrail canticiad Lie eosino-
filos durantc la talc tardia do las rcaccioncs asinaticas (pcro no
durantc la fast innlcciiata> . La I I . - S clue liberan las cclulas Ti12y
los nlastocitos poscc propicdaclcs yuinliotaCticas pare IL1s cclsin(S-
filos s, estinntla la liberacion dc mediadores c citocinas pox- parts
dc cstas mismas cclulas l_ liq. ?x . 21) . I . os cosinotilos provocan Ic-
siones cn el cpitclio rcspiratorio al liberal- deterininadas proteinas
basicas qucconticncn sus grantilos ifiq. 23. 221 . FStO pu(: dc taci-
litar la penetraci6n dc los alcrgcnos v el acceso dc los nlediado-
rcs intlanlatorios a Las tcrnlinaciomcs nct- iosas atcrcntcs, prLlxo-
candLl brtmcoconstricci6n a trascs dc las s'ias axcinicas rctlej as.
Fig. 23. 22. Localizaci6n de la MBPan all pulm6n de un
paciente conasma grave. 1) El epitelio respiratorio muestra una
considerable infiltracion de eosinofilos en la submucosa y un
grupo de celulas epiteliales que se ha desprendido y aparece
situado en la luz bronquial (flecha), j unto aun deposito de hollin
con aspecto de ~ cordon. Tincion RE. 2) Mismocorte tenido para
revelar la proteina basica principal (MBP); la IF indica que se
La lihcracion de pcptidos dc origcn neuronal, conlo cl I'll', la
sustancia 1' v cl pcpticlo rclaciomado concl gcn do la calcitonina
I CGRP, del inglcs calcitoniu acne
related
peptide's potencia s, di
tundc 1 : 1 respucsta inflamatoria Cxistentc, Coil to qucSC Cxaccrba
la hilxrrcactnidad bronquial.
Mediadores de los eosinofilos
citocinas
IL- 3 : L- 5 .
GM- CSF, TGF,,
proteins basica prlr~ ; : gpal +N16'i
proteina cati6nica de eosinofilos
(ECP)
neurotoxinade los eosinofilos (EDNI
Iperoxidasa de los eosinofilos (EPO)
Reacciones bronquiales
proteinas basicas en los grsnulos

mediad . de nueva sintesis derivad .

de componentes de membrana
1. LTC,, LTD,,
factor aclivaanrde [as plaquetas
I PAF)
15- HETE
I
prostaglandina E IPGEI
Fig. 23. 21 . La desgranulacion de los eosinofilos puede ser
desencadenada por los alergenos a troves de las IgE unidas a los
receptores FCr; RI o FCi: Rll o por mediadores solubles, como el PAF
y el LTB'. Los eosinofilos liberan citocinas con actividad
inflamatoria ymediadores de nueva sintesis derivados de
componentes de la membrana. Liberantambien las proteinas
basicas quecontienen susgrsnulos, que son altamente citotoxicas
y provocan las lesiones delas celulas epiteliales que aparecen en
el asma cronica.
encuentra en los eosindfilos infiltrados. Tambiense observan
depositos de MBPen ]as celulas epiteliales descamadas de la
superficie luminal. 3) Un corte de control tenido con suero normal
de conej o; no se tinen los eosinofilos ni el tej ido bronquial, pero el
deposito de hollin se tine ligeramente deforma inespecifica . (Por
gentileza del Dr. G. Gleich, en J Allergy Clin Immunol1982;
70: 160- 69, con autorizacion. )
Hiperreactividadbronquial. El asma esta relacionado coil Una
I I ij " Crrc. I Cticidad br((ityuial trentc a 1 . 1 histamina . I rentc a esti-
nttil(> s no ( cspcoficos, Co miocl airc trio sy cl \ apor kit aqua. Asi, los
individuos norniales dcsarrollan asma tras la inlialaci(n dc 1 0 ng
dc hist:unina, mientras yuc en cl caso dc pacientes asin:iticos stn
suficientCS 0,S ng oinCluSo menos. El conccpto do quc csta I u-
pcrrcactisidac1 CS ConsecuenCia do una cxposicion cr()nica al aler-
gcno csta solidamcntc apoyado pot- las obscrs acioncs dc Platts-
Mills, quc I les() a Cabo un experimento consistente en alej ar a
pacicntcs asmaticos de stir do> niicilios (y, porunto, Lie I os acaros
de poli o domesticoI ingrcsandolos cn zonas limpiasdc tin hos
pital durantc trcs ruses. Transcurrido cstc ticmpo, la hipcrreac
tiridad frentc a la histairtina sc habia rcduCiC1 o cn gran nlc(iida o
inCluM) habia cicsaparecidor la entcrinedad asntatica tambien cx-
pcrimcnroo una notable nicj oria.
bxido nitrico. l . ; t forma inducible de ciziclo nitrico sintctasa
I NOSi 1 cataliza la tormacion do cixiclo nitrico (NOI cn I I I UCI t1 S
celulas csrinniladas con citocinas. Rccicntcmente sc ban detec
tado altas concentraciones (ic esta enzima en el cpitclio bron-
quial dc pacicntcs asmaticos, pcro not en cl dc individuos Sill I SI I la
23. 23i. EI NOque produce \ ()Si SC pucdc Cuantificar cn cl
airs cspirado por los pacicntcs asinaticos no tratados; su conccn-
tracicin sc reduce considcrablcmcntc cuando sc apfca un trata
micnto con corticostcroidcs adininistrados por Nia inlialatoria
(h(/. l3. ?3; ), Line se sabc quc rcgulan ncgatis'amcnte la Cxl)rcsi(in
dc las citocinas v do \ ()Si. Estas obscrvacioncs sugiercn quc
2
Hipersensibilidad de tipo I
El oxido nitrico (NO) en el asma
control asmaticos asmaticos
no tratados tratados
Fig. 23. 23. 1 ) Biopsia de un individuo asmatico. I ntensa tincion
especifica de NOSi en el epitelio bronquial, con lesiones en
algunas zonas. 2) En el asma leve no tratada es frecuente queel
aire espirado contenga cantidades de NOsuperiores a lasde los
individuos de control. Por el contrario, en el asma tratada con
corticosteroides lasconcentraciones de NOson parecidasa lasde
losindividuos normales. (Por gentileza del Dr. David Springall. )
cl N( ) puedc dcscmpcnar algiin papcl cn la pato,,Cncsisdel asma,
yuc la detcrininacioin cicl No cSpirado pucdc ser iitil para cl
diagnostico, cl seguinticnto s- cl trat ; unicnto.
FACTORES QUE I NFLUYEN
EN EL DESARROLLODE LA ALERGI A
Adenias dc la predispotsicion gcnctica a la alergia yuc \ a Demos
comcntacio, en la actualidad se conoccn otros t'actores yue tam
bicn pucdcn scr intportantes cn su (I csarrollo, y yuc SC analizan
a Contlnuacion .
El deficit de celulas T esta relacionado
con la atopia
Existcn hastantc, dat(o,
Line
indican yuc las cclula~ - 1 - uitcrcicncn
tanto cn cl desarrollo onto cn la suprcsion dc las rcspucstas tic
I gE (\ . j igs. ?. i. ~- ?,,(i1 . Esto I lcs- o ell un principio a superir
Line
la ctiologia dc la atopia podia consistir cn algiui dctccto dc lasce-
lulas l_ , y en concrcto dc las " " celulas TSupresoras- . 1 )c hccho, sc
ha dcmostrado quc los pacicntcs con eccema poseen baj as Canti-
dades dc celulas suprcs(iras (a8' (/ (z. 33. ?4j . Adcmas, las rcs-
puestas dc ] . I S celulas l trente a los mit(igenos son mcnosintensas
en los paciciacs con atopia grasC fes dccir, los que presenraI ec-
ccntaj . Esta rcduCCi('m do las rcSpucstas do las celulas T in vitro
prew'nta corrclacion coil la rcduccion dc la inmunidad mcdiada
poor Cclulas, to Line se I ,ucdc rcilej ar in vivo en forma tie una dis-
minucio'm dc I aS respucstts Cutincas dc hipcrscnsibilidad retardacia.
Hasta hacc poco ticmpo o no sc labia si cstc deficit dc cclulasT
CS una do las Causal o una tic lasC(n)SCCUCncias dc la entcrmedad
at(ipica. Sin embargo, en la actualidad sc disponc dc datos quc in
dican yuc czistc una rclaci(in causal cntre cl deficit dc celulasT
s' la atopia, aunquc solo para cl caso dc lactantes iliiliciitidos coil
bibcroncs. S(uxhill y cols. ban cicniostrado
Line
la incidencia tic
eccema cn los ninos se reduCC cuandoi son alimcntados direct:-
mcntc porla macirc, t cn los trahaj os do otros grupos Sc ha
oil
scrs- adot una rclacion cntrc la alintcntacion con bibcroncs do I c-
Cltc Lie s aCa, la rcduCCi(')I I do la canticlad dc celulasTrcguladoras
pertcnccicntes a detcrininadas subpotblacioncsv cl aumcino do las
no atopicos
'atdpicos leves
(rinitis
y asmai
eccema
atopico grave
LascelulasT en la atopia
0 25
celulasCD8`
50 75 1 00
porcentaj e de linfocitos totales
celulasCD3'
Fig. 23. 24. AI contrario que los pacientes con rinitis o asma, los
que padecen eccema atopico grave poseen un ntimero reducido de
celulas TCD3', que se debe fundamentalmente a la reduction del
ntimero de celulas TCD8' detectables mediante tincion. Se tree
que entre estascelulas existe una poblacion ((supresora,,, y la
disminucion del numero de celulas circulantesde este tipo esta
relacionada con lasgrandes concentracionessericasde I gE que se
suelen detectar en lospacientescon eccema atopico.
concentraciones dc IgE ( / iq. 2,3. 25j. Sin embargo,no se sabc coil
certeza si la alinlentaci6n con biberones atecta al n6tnero de ce-
lu las T. Es exidcnte yu c existen otros tactores ambicntalcs yu c
tambicn son importantes en la exprcsion de lots trastornos alcr-
gicos .
Tantbicn cs preciso aclarar qu e relaci( )n exacta existe entre
Ias difcrcncias en cl ntimcrot dc celu las T su presoras yu c se ob-
sersaron en los prinleros estu dios y la inlportancia dcl equ ilibrio
Till/ TH2, conocida recicntcnlente .
Los contaminantes ambientales au mentan
la produ ccion de IgE especifica
Los contaminantcs anlbicntalcs otw( ~ cl di( ixido dc aiu tic, lit"
( ixidos de nitrogen( ), las particu las cxpu lsadas por Icts nu ttorcs
diesel v [ as ccntcas su spcndidas pu cdcn proxocar :u tmcntos do la
pcrmcabilidad dc la mu cosa y taxorecer la penctraci6n dc los aler-
genos y las rcspu cstas dc IgF . Las particu las expu lsadas por los
motores diesel i, PEMD) pu cdcn actu ar comp potentes adxv xan-
tes en la produ ccion dc IgF; 23. 2VSu dianlctro es me nor dc
1 Pill, por to qu e clu edan su spendidas cn el acre dc Ins zonas con
tarninadas v pu cdcn scr inllaladas . La concentration en el acre
u rbano xienc a scr dc 2 u g/ n1 ', pcro pu edc Ilegar a alcanzar
30 u g/ 'm' ell las calles mas transitacias v hasta 500 u g/ m' cn ho-
ras clu e cl trifico es tnas intenso . La administration conju nta dc
PEMDx, u n alergcno por v ia intranasal indu ce u n acu sado
au mcnto dc la produ ccion de IgE especifica . Estc etecto acfw-
cante se obserxa inclu so cu ando las dosis cfe antigeno a Ias yu c sc
cxpone el indjxidu o son bajas, del tnisnlo ordcn de las yu c cabs
espera " encontrar en el ambiente .
El au mcnto de la incidencia dc rinitis alergica y asma en las
tiltimas tres decadas prcscnta u na correlacion dirccta con cl
Efecto de alimentacion con biberones sobre eel . Ty concentraciones de IgE
IgE 20
serica
( OLIMI)
5
2,5-
alimentacion
con biberon
- cantidad baja de celu las T
cantidad normal de celu las T
alimentacion
materna
3

1 2 0

1 2
edad ( meses)
Fig. 23. 25. Efecto de la alimentacion con biberones sobre las
celu las T y las IgE. En u n estu dio en ninos con bajas cantidades
de celu las T circu lantes, los qu e habian sido alimentados con
biberones de leche de v aca mostraban concentraciones sericas
de IgE mas elev adas qu e los qu e habian sido alimentados por su
madre . Estos u ltimos presentaban concentraciones sericas de IgE
parecidas a las de los ninos con u na cantidad normal de celu las T,
alimentados de manera natu ral o artificial . Esto indica qu e
la alimentacion y el nu mero de celu las T afectan a las
concentraciones de IgE,y su giere qu e la atopia pu ede relacionarse
con u n defecto de las celu las Tasociado a factores ambientales
( alimentacion con biberones) .
El concepto de alergia por desbordamiento
au mcnto dc la contaminacio n ambicntal Vla u tilizacion dc tnct
torts diesel . I'or tanto, cs probable yu c Icts contaminantcs aln-
bientales estcn taxorcciclIClo [ as rcspu est :ts do IgE, coil Cl Cor1 Si -
gu iente au mcnto dc las cntcrmcdadcs alcrgicas . Obscrx ese clu e Cl
tatnaflo dc las u nidac( cs tamiliarcs tambicn prcscnta u na cicrta
rclacion con la incidencia dc la alcrgia, ya qu e los primogenitos
prcscntan mayor tcndcncia ,t xcrsc afectados .
El cfccto del tabaco parccc scr dcpcndicntc do la dosis, clan-
dot lu gar a u na estimu lacion dc la sintesis dc IgF, cu ando cl coil
su mo cs bajo x su printicndola atando
CS
clcs'ado . Los fu ntadorcs
actixos mu cstran u na inlportantc rcdu ccio~n do ] ,is rcspu cstas in-
nxtnitarias ti -cntc a Ios antigcnos inllalados ; la inltalaci( in plsic -a dc
Innno dc tabaco pu edc au nlentar cl ricsgo dc asnla en los ninos .
ELCONCEPTO DE ALERGIA
PORDESBORDAMIENTO
Es exidcnte yu c Ios proccsos alcrpicos sc produ ce)) COtll( t c( YnSC
cu cncia dc u na scric dc tactores . La hip( )tesis dc la alcrgia por tic"
bordamienro su tncre qu e los sintonnas dinicos dc la alcrgia s( )lo Sc
tnanificstan cu ando sc su pcra u n cicrto nixcl dc actixidad innlu -
nitaria
~`_/ iq_
23. 2,-} . Esto dcpcndc dc u na scric dc condicioncs,
como el grado dc exposicioin al alergcno,la predisposition gene-
tica x
.
la tcndcncia a sintetizar IgE, asi como dc carets tactores,
como la cxistcncia dc infcccioncs xiricas del tracto respiratorio su -
perior, la participacibn rclatixa dc las tcltdas Ti ii/ TH2 en la rcs-
pu csta inntu nitaria c cl deficit transitorio do IgA. El au mcnto dc
la prcxalcncia dc la alcrgia sc ha atribu ido a la contamination am-
bicntal, yu c cn la actu alidad cs otro factor yu c dcbc scr considc-
rado dentro del concepto de alcrgia por desbordamiento .
Efecto de los agentes contaminantes sobre las respu estas de IgE
titu lo de 1 0. 240
anticu erpos
IgE
( pru eba de
anafilaxis
cu tanea
pasiv a)
OA( 0,25pg) + PEMD
semanas tras la inmu nizacion
0,25 Ng de OAsola

- 0,25pg de OA+ 5pg de PEMD

0. 25Ftg de OA+ 1 Ng de PEMD

- 0,25pg de OA + 25pg
de PEMD
Fig. 23. 26 . Efectos de los agentes contaminantes, concretamente de
las particu las expu lsadas por los motores diesel ( PEMD), sobre las
respu estas de IgE anti-ov oalbdmina en los ratones . AI inmu nizar
ratones con ov oalbbmina ( OA) por v ia intranasal, hay dos maximos en
la concentration de Ab IgE a las 5ya las 8semanas de la
inmu nizacion ; estos Ab desaparecen despu es . Si se administran PEMD
al mismo tiempo qu e la OA,hay u n au mcnto de la ( IgEl dependiente
de la dosis de PEMD,qu e persiste tras interru mpir el alergcno. De ello
se dedu ce qu e las PEMDson bu enos adyu v antes para la produ ccion
de IgE, y qu e pu eden motiv ar el au mcnto de la incidencia de alergia de
los u ltimos anos . ( Por gentileza del Dr . S . Tak afu ji,de J Allergy Clin
Immu nol 1 987; 79:639-45, con au torizaci6n . )
Hipersensibilidad de tipo I
HI POSENSI BI LI ZACI ON
El tratanliennt tic hiposc nsibilizac ion c onsists
ell
im, c c tar dosis
c rc c ic ntc s del alergeno . :lunyuc ell nutc h:u oc asionc s sr hrt>duc c
una nlc joria c linic a, no sc c onoc c c l mec anisnto o mc c anismos
Clue la hrtnoc an. Tras c ' I tratamiento sc produc e un aL1l1lCl1tO
tic
1, 11,
c onc entrac ionc s sc ric as dc I gGosllc c ific a tic ] :uttigenet, asi CUtt10
dc la ac tividad tic his c elulas Tsupresoras, mientras yuc las c on
c c ntrac ionc s tic I gEsc tiendc n a rc duc ir f. lirf . ?3. ?Ry ; Sill c 1lit-tarp),
en la ntavotria tic los c asos no sc otbsc rc a unit c orrc lac ion c lam en-
tre c stos llallazgos
y
la nteioria c linic a tic l pac ic ntc . Sc ha tic ntos-
trado c lue las c elulas Tsupresoras espec ific a% del :ilc rgc no prolitc -
ran en hts pac ientes alc rgic os ; t la ambrosia sontc tidos c oon c \ito . 11
proc c c iimic nto tic hiposensibilizac iom c sto queue ac arrc ar una Sc
ric do COI I NCCLI Cnc laS, c or11et la sullrc siiin tic I tts rc shuc stas tic I gl:
Y do la ac umulac iom dc ntastttc itos induc ida por I as c elulas T.
(:onto en ettros c asos, c sto puc dc sc r debido a la CUttlltut. lCiUtt
dC, dCuna respuc sta T112 frentc :tl alergeno a una resllttesta 1' ti I .
En c l c aso dc los individuos alc rgic tts al venc no dc abc ja c n los yuc
Sc induc e la produc c itin tle I g( ; mc diantc un proc eso tic hipo-
sc nsibilizac i6n, c siste una buc na c orrelac itm entre las c onc entr; t-
c ionc s sanguinc as do antic uc rlxts bloquc atiorc s lg( ; espc c ific os
del %menuy la protec c ioin c linic a I rento a la :ut :tfilaxis.
La estruc tura de un alergeno puede sc r
modific ada para induc ir toleranc ia
En inrestig. tc itttlc , rttitntc s ac c rc . t tic I ; t c , rruc rur. t Cl( 1()C At r
gettos SC ha den1ostr:1do quc CS posilllc idc tttific ar los c hitopos
quc rec onoc en las c elulas l' mc c iiantc Cl estudio tic la llrolifer:t-
c ioin in vitro do los lintoc itos. I -os tratanlic ntos inntunc ttc ral1c u-
tic os I lc vados a c abo c orn pc ptidos obtc nic los de esta mantra in
duc en toleranc ia en Las c elulas T, v es llosiblc yuc puc c ian set-
utilizac ios c linic tnlc ntc . Otra forma do c ontrolar las rc shuc stas
dc I gE: en los ratotnc s c s ht utilizac itin tic Ac rgc nets ntttdific ados
mc diantc glut :u- Addlidot, Clue induc es la c onnnttac itin I ntro las
Alergia por desbordamiento en el sc r humano : hipotesis
sintomas
c linic os/
respuesta
de I gE ~, alergia
desbordarniento~,
individuo c on respuest . a lye ititensa + X
tiempo
Fig. 23. 27. Los individuos c lue responden debilmente a los
alergenos pueden experimentar una respuesta transitoria de I gE
tras la exposic i6n a uno de ellos, pero dic ha respuesta es
c ontrolada rapidamente por las c elulas T supresoras y/o por una
c onmutac i6n desde una respuc sta Trr2 a unaTH1 . Por el c ontrario,
en los individuos c lue responden intensamente la produc c itin de
I gEen presc nc ia del alergeno es muc ho mayor, pero los sintomas
c linic os no se manifiestan mientras no se alc anc e un c ierto umbral
de desbordamiento . El nivel de este umbral depende de la
presc nc ia de otros fac tores (X), c omo infec c iones viric as del trac to
respiratorio superior, defic it transitorio de I gAo reduc c i6n de la
ac tividad de las c elulas Tsupresoras, c lue inc rementan la
produc c itin de I gEy originan el desarrollo de los sintomas c linic os.
Sin fac tor X, es posible c lue los individuos c lue responden
intensamente no presenten sintomas c linic os despues de un c orto
periodo de exposic i6n al alergeno, pero estos sintomas pueden
aparec er c uando la exposic i6n es prolongada o en presc nc ia del
fac tor X.
t"CYI )LI CSLI S Ti j2

' fool, c omrirtic ndet, lletr tanto, la resllitc sta dc

antic uc rpots I gE-c n una respuc sta [g(i2a i~. _ hrr. 23A. I ' ll aillbos
c asos SC rc duc c la produc c itin dc I L-<l. Las hosibilithdc s do estos
tiPos tic inntunotc rahia espec ific a basadots ell alc rgc nos modifi-
c adets para el tr :u:unic nto tic
SCI -CS
I nu11 . uitts tttdalfa est:i por 1c r.
En la c ic c ada dc 1950 t a SC utilizaron alc mc nos modific ados pa
rec idos i c lue sc denc tntinaron alergoides) c on un c ic rtot c sito.
La induc c i6n de toleranc ia suprime las respuestas
de I gEsin eliminar las c elulas Bproduc toras
de esta inmunoglobulina
E:n la ac tu, llidad rsi , ten ahuntiantc , I " rttc l" ati, e' lltc nid. t, ntr, ii, tn
tc c \l1c rintc ntets i(111 anin1J1Cs, yuc dc nutc str:ut la e\istc nc ia tic CC-
lulus Esupresoras tic Vitia nnn larga y de c elulas Bdc mc moria
produc toras tic I gErc sistc ntc s a Las radiac ionc s I c s dc c ir, c lue 110
SC diVidc n1 . Pc n-c jc tnplo,
ell
las rata% t, ratonc s tutrntalc s la inlta
lac ion rc hetic ia tic tin antigeno (ovoalbuntinal induc e toleranc ia,
quc d. utdo sullrintitlas LAS I TSPuCSLI Sdo I gE.
1 I etlt v c ols. I ran tic ntostrado c lue las c elulas I gl: de ntc tnoria
t
.
] , is c elulas plasnt :itic as prexluc toras dc I gEtic los anintalc s c lue
prc sc ntan rc sltttestas I gl . intc nsas son muv rc sistc ntc s trc ntc a los
c lc c tos tic las c c lults l' supresoras c spc c itic as dc oloalbuinina, por
lo c lue I as reslluc st:ts tie I gE: dc estos aninlalc s f-c nte a estc aler-
geno net sc ten alc c tadas htn- la presc nc ia tic ClI CllaS Cc lUlaST. Sill
embargo, la administrac iotn do ostas c elulas Tsuprc sttras a estos
misntos aninmlc s c uando tttdavia no pan silo inmunizac los impi-
de Cl inic io tic las c orreslltn1dic ntes respuestas dc I gEti- entc a la
ovoalbiunina. Estas obsc rc ac ionc s son nlus intportantc s, t a c lue c n
los sc rc s huntanos la Aergja SC suc le diagnostic ar c uando c l indi-
viduo 1a ha sidot sc nsibilizado; c stc lluodc sc r CA ntotno tic los tra-
t:tsos tluo so: produc en algunas \c c c s al aplic ar I :ts tc c nic as dc hi-
posensibilizac itin . Una mejor c ontprensitin del mc c anistno o
mc c anismos tic pc rsistenc ia tic c stas c elulas Bt : do larga vida sc ria
tic Bran utilidad para disef ar los tr tamic ntos del titturo ; poor c ic nr
plo, c s llosiblc yuc c stas c elulas pc rsistan debido a la presc ntac ion
C(HtlltlUa do alergeno por parts do [as c elulas dc ndritic as o mc -
diantc algun sistenla en c l yuc este intplic ada una red idiotipic a.
Otra obsc rvac ic in interc s. intc del ; grupo dc Holt c s c lue-la in-
1lalac itin dc sustanc ias nods as i 6sido nitric o tt histamina) antes de
la inltalac i6n del
antigen()
induc e c nc rgic as rc shuc stas tic I t Een
medida
de la
ac tividad
Efec tos del tratamiento de hiposensibilizac i6n
tiempo
Fig. 23. 28. El tratamiento de hiposensibilizac i6n c lasic o c onsiste
en inyec tar repetidamente dosis c rec ientes del alergeno . Ello
provoc a un aumento de la [I gGl espec ific a del Ag yuna reduc tion
de la I gEespec ific a del mismo. Desde hate tiempo se supone c lue
esto es debido a un aumento de la ac tividad de las c elulas T
supresoras, c lue se refleja in vitro en una reduc c i6n de la
transformation linfoc itaria (TL) induc ida por el Ag. En la ac tualidad
se sabe c lue tambien puedesc r debido a una modific ac ibn del
equilibrio TH1fTH2 de la respuesta inmunitaria frente al alergeno.
aninnalcs quc en principio rcspondcn solo ligcranncntc, to que rc
lucrza la tcorfa to cxpucsta tic la influencia de I os tactores ant-
hicntalcs ell L is rcspucstas do I gF .
EFECTOSBENEFI CI OSOS DEL A I gE
Ante la grain cantidad de dcstentajas olue suponen [ as resilucstas
do I gE trente a alergcnos anthientalcs inocuos, cabs haecrse ht
siguientc prcgunta : ; pcrr quc ban cscducionadrr hasta nucstros
Bias I os anticuerpos tic lose I gE%
Sc ha pcnsado durantc mucho ticmllo Clue ] as I gE
0o11,1160-
naron para cjcrccr trna firnci6n dctensita cn I as intcccioncs poi
I nchnintos
parasites,
I os mccanismos clue intenicncn en estos
proccsos sc nurcstran cn la liqura 1R. y . L os I nclrnintos parasito,s
quc sc alojan cn cl intestino liberan antigenos quc cstinnrlan cs-
pectaculares respucstas tie I L,h . i, \ ' de I gCi i en I os tejidos lintoidcs
intcstinales i FL AN1l . I . os mastocitos clue maduran cn cl FL ANI
sort sensibilizados corn I gE

migran hasta la mucosa intestinal,

L as celulas TH2 (y I as citocinas que producen) son el
factor mas importante en el desarrollo de I as alergias .
ZEs cierta esta afirmaci6n?
~Cuales serian en su opini6n I as estrategias mas
acertadas para desarrollar nuevos tratamientos
contra I as alergias?
~C6mo se puede bloquear especificamente la fase
tardfa de I as reacciones alergicas pulmonares? ~Que
efectos tiene este bloqueo sobre I as respuestas
asmaticas?
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Efectos beneficiosos de la I gE
drmdc cstablc( : cn contacto Con I ris antigcnos del hclminto v
SC dcsgranulan, lltlCrando mctliadorcs quc urmcntut la I )crnnca-
bilitlad vascular y atracn hacia csa zone a I as cclulas inflantato
rias, cntre I as quc se encucntr ; ul I ris crrsinritilrts- Adentas, I as I gF:
prtxlucidas en I rts ganglions lintaticos scnsihilizan al parasito para
quc Pucda scr atacado prtr I os cosinotiilos, quo: posccn rcccptorcs
L I cl dominio Fc tic I as I gE. En la region intcctada pcnctran tam
Neil ntolcculas del complententor c I g(-; espccificas tic] helnninto,
dcbido al aumcnto tic la pcrnacahilidad vascular inducido poi
mediadorcs como la histamine . Al ntisrno ticnnpo sc produce un
aumcnto tic la produccion tic morn poi parts de I as cclulas call
cit' Ormcs do la nlucrns . t . ' F0dos cstrn> ntccanisnnos actuan conjoin
ii \ tiCncn cr> nto etnnSCCUCrtcla la induction CI c I C%iorlC% cn
cl par. isito \ finalrncntc su expulsion .
(lomo aproximadamcntc un tcrcio do la pohlacion nuutdial
prcscnta intcccioncs poi hclrnintos, I tucdc quc esta ace la pre
skin c\ olutita tluc originr~ cl dcsarrr> I lo do ] as inntunorglobulinaa
do class I gE, sicndo I as alergias un lamentable etccto sccundario tic
cstc a\ ancc c-oluti\ -o .
~C6mo se puede determiner la importancia relativa
de I os factores geneticos y ambientales en el
desarrollo de la alergia?
~Por que ha aumentado la incidencia de I as alergias
en la poblaci6n hasta un 30%, cuando en 1900 era
solamente del 1-2%?
~Es el asma alergico un verdadero ejemplo de
hipersensibilidad de tipo retardado a nivel pulmonar?
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Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I I son
debidas a anticuerpos I gG o I gM especificos frente a
antigenos presentes en la superficie de las celulas o en la
matriz extracelular. Tambien se pueden producir anticuerpos
frente a componentes intracelulares . Estos no suelen dar
lugar a efectos patol6gicos, aunque pueden resultar 6tiles
como herramientas diagn6sticas .
Las reacciones transfusionales frente a los eritrocitos
se deben a anticuerpos especificos de los antigenos de los
grupos sanguineos, que se pueden formar
espontaneamente o ser inducidos por un contacto previo
con tejidos o sangre incompatible durante procedimientos
de trasplante o transfusi6n, asi como durante el embarazo.
Las reacciones dc hipCrsensihiliclad tic tip) ) I I Cst . i n I rtctliadas
por anticucrpos I g(i c lg) N l quC SC Unen tic forma CspccitiCl : t tic
tcrminadaS celulas o tcjidos . Por tanto, Stil() afeetalt a aqucllas CC
lulas o tcjidos que poscan I os anti,Cnos atiCCUatlos . F . n gCncral,
I ou : uttiCU( : rpts dirigidos Contra antigenos dC la superficie cclu-
lar surlCn ser parogcniccs, nricntras qur I rx dinggiclos Contra
I I I
11"C1101 intr: uClul : u- CS nt) . PoI - tanto, la ditcrcncia cntrc I as rcac
Jones dc hipcrsensibilidad tic tips) I I \ I as tic tipo I I I es que en
cstas tiltimas los anticuerpos Soil CspCCitiCos do antigenos di-
sucltos cn cl sucrt) , coil
lo,
quC sC u) ntbjnan \ . 1,111 lugar a in-
nnrrn) CtnrrplcjoS CiI *CUlantCS . En CStC ultimo tipo tiC rCaCCioncs Lts
I csioncs sc prodUCCn cuando to,, inmunocomplcjos sc clcpositan
dc forma no cspcCitica sobrc dctcrminados tcjittos -/ ' u urgan() s
\ . Cap. 2 :5) ' , .
MECAN I SMOS PATOGEN I COS
En la hipcrscnsihilidad tic tips) 11 I os anticuerpos frcntc a antige-
nos situados cn supcrficics celularcs o sobre tcjidos intcraccion: m
con CI ComplCmento \ Con una Seric tie MtI las efectoras \ pr) ) \ o-
can daf os cn [ as celulas liana i) ltr . 2 4. 11.
Loa \ ez que CI anticuerpo) SC unC a la superficie dc ht cclula
o tcjitio, puede tijar \ aCti\ ar
Cl
ComponCntC ( : 1 kiCl Complc-
I tI CnI o
Las
Co11SCCLI Cncias dc esta actl\ acion soil las slgulcntcs
\ -. cap 41:
" I . os trtgntentos del complemento i; ( : 3a \ (' 5 a' 1 pro) ducidos tras
la : tcti\ aCio) n atracn hacia la iona : t rnacrr) lagos \ polimon-tonu-
deares, \ cstimulan : t I ts ntastoCitos \ ' ,t I oS basofilos para quC
protiLI ZCan moleculas quC atracn y actn- an a otras CelUlds CfCC
toras i, \ . Cap .

101-
La aiti\ acic) n tic la via clasica clcl contplcrncnto v dcl buds tic
arttplificacioin clan lugar al dcpoisito dc (3h, C3bi V ( : 3d sohrc
la mcmhrana dc la Cclula diana .
I ras la acti\ aci6n dc I ,t \ ia cl : isica cicl complemento \ dc la via
litica so: ti) rman complcios dc atagLI C a la ntcrnbrana (15 h-9,
quC SC inscrtan Cn la mcmhrana dc la MULL liana.
Las celulas efectoras cn CStC Cast) I c) s m3Croifagos, I os ncutri) fi-
los, I os Cosi11oifilos \ las Cclulas ti I dcl invlcs killer, ascsinasI ) sc
uncn al ComplCjo antigcno anticuerpo mediantc sus receptores
dc F c, o a ( : 3h, C3bi o C3d ntediante sus receptores dc C3
2 4. 2 \ ' cap. 5 1 . La uni6n kiCl antiCUcrpot a his receptores dc
F c Cstinurla . l a produccibn dc cantidadcs adicionales dc I eucotric-
nos \ prostaglandinas por parts dc los fagocitos; estas moleculas
inter\ icnen cn I as rcspucstas intlamatorias (\ . cap. 5 ) . Las qui
miocinas N I as moleculas cluimiotacticas, cntre I as quC se CnCUen-
tran CSa, CI I cucotricno B, f LTI ' , ) 1 \ I os pcptidos dcrivados do
la fibrina, tambicn pueden acti\ ar a ],is celulas clue aCUden hacia la
zona dc la rcacciun . Una \ CZ Unitias firmCnTCntc a SUN C%I Ulas dia
Hipersensibilidad de tipo I I
" Los anticuerpos provocan lesiones celulares y tisulares al
activar el complemento y al unirse a celulas efectoras con
receptores de F c; , a las que activan.
" La enfermedad hemolftica del recien nacido se
produce cuando atraviesan la placenta anticuerpos
maternos especificos de los antigenos de grupo sanguineo
del feto, que destruy en los eritrocitos de este ultimo.
Las lesiones tisulares pueden ser producidas por
anticuerpos frente a membranas basales, moleculas de
adherencia intercelular o receptores . Los efectos
patol6gicos dependen de [ as moleculas y tejidos contra los
que vay an dirigidos los anticuerpos .
na \ tutalmcntc activadas, las celulas efectoras pucdCn prc) \ ocar-
C) ) nsiticrabI CS lCSio11CS tistfarcs

cap. 10
Los cfi\ - crsos isotipos do anticuerpo induccn cstc tipo do
reacciones cn diterente rnedida, SCg6n "I t CapaCiddd para unirse . t
( ; l q t) interacCionar coil to,, receptores dc F c tic Los CClulas CfCc-
toras.
Los
fragmcntos dcl complcrnento o ] . is I g(i pueden actuar
cortno opsoninas unicrulosc a I os tcjidos dcl hucspcci o a I os mi-
crtx) rganismos, ingiriendo dc%pucs I os tag,0CitoS csras partI CULts
opsomizadas . Las opsoninas ru) solamcntc potcncian los cfcctos
ticstruCtorcs dc h) s fagocitos mctiianrc la cstinwlaciint dC Su ac
ti\ Aid lisosomica \ sit capacidad prodUCtora dc ComplI CStos
rCacti\ os dC oxigcno, sins) quo: tantbicn atnnCnta11 su capacidad
1,3r,1 prt) tlucir I csiomrs inmun) ) p,u) ) higicas cn I as r-Caccioncs tic
hipcrsensibilidad tic tip) ) I I ~ ` / q. 2 4. i1. Por cjctnplo, I os ncutr) )
filo) s Lid liquids) sinmial tic un pacicntc con artritjs rcUntatoidC
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos
celulas efectoras
anticuerpo
I gG

I gM e I gG
C1I q
C3 activado j

via clasica
lesiones de la membrana
via litica
F ig. 2 4. 1 . Todas I as (. Clulos ufectoras I celula,. K, p' aquetas,
neutr6filos, eosinofilos y fagocitos roononudeares) poseen
receptores de F c, mediante los que se unen a los anticuerpos
fijados sobre los tejidos diana . La activaci6n del componente C3
del complemento puede inducir directamente la lisis de las celulas
diana, pero ademas permite que las celulas fagociticas se unan a
sus lianas a traves de sus receptores de C3b, C3bi o Cad, uni6n
que activa a estas celulas efectoras .
2 4
Hipersensibilidad de tipo I I
produtcn m: is superoxido al scr cstirnulados clue JOS ncutr(itilos
circulantcs tic Csc niisnio pacicnte. Se crce title esto cs dehido a
la icti%aci()n dc I os ncutr(rfilos en la articulaci('mafcetada, nit
diana por innitrm~t(~rnplcjos o por tragnicntos tic componcntes
dCl C0>n1PI Cn)ento.
Los niccanismos clue utilizan las celulas etectoras ell las reaC-
cioncs tic hipcrsensibilidad dc tipo I I para provocar I csioncs en
sus cclulas diana son parccidos a JOS yuC utiliz : ui para atacar a I os
agcntcs patogenos habituales i_ jiq . ?4. 4'l . Asi, I os p;ucigcnos q uC
no son rcsistcntcs a las agrcsioncs tagociticas son destruidos en cl
interior de I os tagolisosonias por la acci61l conjunta de meta-
holitos dcl oxigcno, radicaics, ioncs, enzinias, nioditicicioncs
dcl pH v otros tactorcs q uC intcrficrcn en su nictabolisnto.
(: uantio la diana es demasiado grancic conio para podcr scr to
gocitada sc recurre a la cxocitosis, cs dccir, ht libcraciini dcl t(m-
tenltio do I os granulos vdc I os lisosonias cn LI S proximidadcs tic
un objctivo scnsihilizado prev-ianicntc (f . 7 . 24. 4'1 . Fn algtuias oca
sioncs, coma, por cjcniplo, en [as rcaccioncs tic I os cosinotilos
trcntc a I os esyuistosonias fv . cap. 18 ;, la csocitosis dcl contcni-
do tic los granulos cs hcncficiosa para cl I nrisped; pcro cuando CI
objctivo son tcjidos del propio htrespcd scnsibilizados I ,rcvia
nicrtte con anticuerpos, I os efectos son nocivos ijuf. 24. 5) .
Los anticuerpos tanibicn induccn I tipcrscnsibilidad al tacilitar
la union dC las cclulas Kcon I os tcjidos diana. La niai aria dc las
ululas Kpcrtcncccn a la subpoblaci(mdc linfocitos granulosos
grantics, V Se unCn a I os anticuerpos mcdiantc receptores tic Fc dc
alta afinidad. Se ha coniprobado clue las cclulas Kson citotoixitas
in vitro trcntc : t diversos tipos dc cclulas, v parccc q uC utilizan
principalnictue las citocinas yla cxocitosis do grinul()s. Sin Cni-
barg,o, no cs tacil dctcrniinar hasta Clue punto inter\ icncn las cc-
lulas Kell hts rcaccionics do hipersensihilidad dc tipo I i . Una do
L
estimulaci(in mediante
el entrecruzamiento de
los receptores de Fc
i
ceptor
~lee Fc n
funcidn
del neutr6filo
adherencia
metabolismo
del oxigeno
liberation de
enzimas lisosdmicas
q uimiotaxis
fagocito
fagocitosis
Mecanismos citotoxicos de tipo I I
el anticuerpo fijado
activa el complemento ,
(via clasica) v
I

, 1
8nfl
-
g
-
enosde membrana

C3b C3d
celula diana
Activation de los neutrdfilos
activador
C5a C5b67 I gA
fosfolipasa A,
prosiaglandinas,
leucotrienos
receptor de C3

via litica
del
complejodeataq ue~
complemento
a la membrana P '

dML
[as razoncs cs yuc n( r czistcn dos tipos (I C Cclula yuc prcscntcn
cxactamcnte la misnia susccptil,ilitlad trcntc a un. t
Mull
Ctecto-
ra dctcrminada . ESta SUSCCJ,tihihdad dcpcndc do la cantitlad dc
antigcno cxprcsado sabre la superficie tic la cclula diana N de la
catracidad intrinseca dc las ditcrentes cclulas diana para resistir
Lt . agrCsi(incs. I 'or Cjctttplo, tin critrocito puede scr lisado cuan-
cio sc fija a sit nicnibrana una irnica nitrlecula con actividad ( : 5
comertasa, micntras yuc ell la niavoria de las cclulas i(ni r1UtI CO
son ncccsarias nitrcli;ts nias molcCUlas tic Cstc tipo.
En cl rcsto dc cstc tapitulo sc analizan algunas cnterniedadcs
en ]as yuc SC crcc q uC la destruction dc las cclulas diana o I aS I c-
sioncs ill niunop;itolcS6cas son dcbidas ell gran nicdida a rcac-
cionCSdC I tipersensihilidad dc tipo I I .
REACCI ONESFRENTE A LASCELULAS
SANGUI NEASY LASPLAQUETAS
Uno dc I os cicniplos niis claros tic una rcacci(in dc tip( r I I son hs
respuestas frentr a I os critrotitos. Estas ticnen consccucncias im-
p(n- tantcs en I os siguicntcs Casos:
" I ncompatihilidad en I : is transtusioncs sanguincas, Cn las yuC
cl receptor Sc scnsibiliza frentr a I os antigenos dc to superficie
dc I os critrocitos dcl donante .
Lnlernictiad I icniolitica dcl rccien nacido, cn la title la niadrc ha
sido scnsibilizada prcvianicntc trcntc a I os critrocitos tcttlcs.
Anemia" I icnrolititas autointnunitarias, en las yuC cl paCiente se
scnsihiliza I rcntc ,t
stil
l, pr(rPios Critrocjtos.
Las rcaccioncs trcntc a las playuetas pucdcn dar lugar a tromho-
cit(rpenia, micntras yuC las rcacciones frentr a I os ncutrcifilos N' los
linfircitos sc ban rclacionado con cl lupus critcniatoso sistcniico .
Fig. 24. 2. Los Ab unidos a los Ag de la
superficie de las celulas diana opsonizan
a estas tiltimas de tal forma clue las
convierten en objetivos para los fagocitos.
El entrecruzamiento de los receptores
de Fc del fagocito : activa un complejo de
membrana con actividad oxidasa, clue
origina producci6n de radicales de
oxigeno; induce un incremento de la
fosforilaci6n proteica y, por tanto, de la
actividad celular, y aumenta la liberacidn
de acido araq uid6nico a partir de los
fosfolipidos de membrana (catalizada por
la fosfolipasa
Ad
. Los inmunocomplejos
inducen el deposito del componente C3b
del complemento, clue tambien puede
interaccionar con receptores de los
fagocitos. La activacidn de la via litica da
lugar al ensamblaje de complejos de
ataq ue a la membrana (CAM) a partir
de C5-C9.
Fig. 24. 3. Los neutrdfilos son activados por inmunocomplejos
We I gGo I gA) y por los componentes activados del complemento.
Cada niediador posee su propio espectro de actividad. La
activation de C3(clue puede originar C3b, C3bi o C3d, segbn la
madurez de las celulas implicadas) y la activacidn mediante las I gG
se potencian mutuamente . La actuacidn conjunta de estos dos
factores transmite a las celulas senales intensas.
I gG C3 I gG+C3
+ _ +-++
+ + ++++
+ - +
+ + + + +
Las reacciones transfusionales se producen
cuando tin receptor posee anticuerpos capaces
de reaccionar con los eritrocitos del donante
I laq . t cl +nwncntrr w I mn idr~~titic. t( i( ~ cn I ( ) s sere, hi+m,an( ) , m: is
do 2( 1 sistcmas cic grupo sanguinc( ~, title clan lugar . t m. is do
2011 \ariantcs gcncticas dc anti~( cnos critrocitarios . Un sistcma
dcgrupo sanguinCOCcnsistC ell, ull I ( I CL+s gcnicoyuccoditiC. a till
antigen( do la supcrficic ( ic las celulas s;utguincas igencr: tlmcn-
tc do los eritrocitos, aunyuC no sicmprC1 . En each unodc los sis-
tcmas Puccic habcr clos o mas tenotipos. Por cjcnaplo, cn cl
sistcma AB( ) cxistcn cuatro tenc~tip( ~s + : 1, B, AB\ ( ) ;, \ I ) or tall
to son posiblcs cuatro grupos sanguineos. Un indicidtuo con till
determinado grul,o sanguinco es capaz c1c reconoccr I os eritro-
citos yue lioscan antigenos do grulpo sancuinco 110gcnicos ( CS
dccir, ajenosj,) prociucira antiCUcrpos contra cllos. Sin embargo,
en cl caso dc algunos antigenos de grupos: uaguillCO CSLOSallti-
Cuerpos tambicn pueden scr pr( rducici( ~s dc torma I 'naturak, cs
dccir, sin necesiciaci cic sensibilizaciein lirecia mediante eritrocitos
cxtrarios +, v masadclantc1 . La transfusi6n Lie eritrocitos alogcni-
cos : a tin indisiduO clue hosca anticuerpos ti -ente a cllOSpucdC
originar la destruccirm dc I sis critr( ~cit( rs transfundid( rs
Y
la ape
rici( Sn cic I os sintomas dc una , rcaccioSn transfusional.,. Algunos
do I os sistemas dc grupO san;'uinCO ( 1) . cj . , ABUv Rhesus ) se ca-
ractcrizan poryue sus antl. I cnos soil inmull( igcnos rcl : uis ;unCntc
Potentes; estOSantigenos suCI Cn dar lugar a la tiarmaciun de an
ticuerpos con mas frccucncia clue otros. Cuando se pretcnde I lc-
vara caho una transtusi6n sangumcd, cs importantc ascgurarsc dc
rece( 7t': f iI -. F :'.
acci6n antimicrobiana normal
011
receptor de C3
1 . adherencia

microbio

2 . fagocitosis

3. fusion lisosomica
de los
neutrofilos
reaction de hipersensibilidad de tipo I I
Mecanismos de lesion
I I .
de los neutrofilos

frustrada,,
I I I . liberation de
enzimasal espacio
extracelular
Fig. 24. 4. Las lesiones producidas por los neutrofilos se deben a
la puesta en funcionamiento de sus mecanismos antibacterianos
normales ( 1) Los neutrofilos se Linen a los microbios mediante sus
receptores de Fc y C3 ( 2) . Despues el microbio es fagocitado y
destruido mediante la fusion de los lisosomas, que da lugar al
fagolisosoma ( 3) . En las reacciones de hipersensibilidad detipo I I
las celulas del huespedpueden ser fagocitadas de forma parecida,
pero cuando la diana es muygrande, como en el caso de una
membrana basal ( I ) , los neutrofilos no pueden fagocitarla ( 11) . En
esos casos liberan el contenido desus lisosomas, danando a las
celulas vecinas ( I I I ) .
Reacciones frente a las celulas sanguineas y las plaquetas
yuc I os tipos de sangrc del rCCCptorNr dCl donante son c<mipati
blCSion rCSPCCto a CStOSl;ruPos sanguineos prjncipalcs; en caso
contrario se pueden producir reacciones transtitsionales. Algunos
de los principalcs grupos sanguinc( rs yucSC COI I OCCn cn I os scrcs
humanos sc cnumcran en la /uqura 24. 6 .
El sistema ABO. Este sistema dc grupo sanguinCO Cs tic Bran
importancia . I . os cpitopos intplicados aparecen en nttrchas otras
celulas apartc dc I ces eritrocitos, yforman I ,artc de los sustitu
acme, gltrcidiCOSdc cictcrminadas 41LI COprotCilla. S. I . a CstruCtura
de cstos hidratos do carbono, asi como la do I os yucdctcrininan
Fig. 24. 5 . Fagocito atacando una membrane basal. En esta
microfotografia electronica se observa tin neutrofilo ( N) ytres
monocitos ( M) unidos a tin capilar de una membrane basal ( B) de
rinon deconejo recubierta de anticuerpos anti-membrane basal.
P = podocito. . 3 . 500 . ( Por gentileza del profesor G. A. Andres. )
Los cinco sistemas mas importantes degrupos sanguineos
relacionados con las reacciones transfusionales
Fig. 24. 6. Notodos los grupos sanguineos presentan la misma
potencia antigenica en las reacciones transfusionales: RhDprovoca
una reaction masintense en los pacientes incompatibles queotros
antigenos Rhesus; Fy' es mas antigenico que Fyb. Lasfrecuencias
tabuladas se refleren a pohlariones de raza blanca; en otras razas
las frecuencias son difetentes.
sistema loci genico antigenos
frecuencia de
los fenotipos
A 42%
ABO 1 A,Bo0
B 8%
AB 3%
0 47%
2 loci
Coc
Rhesus
estrechamente
Dod
RhD' 85%
ligados; antigeno
Eoe
RhD- 15%
principal = RhD
Kell 1 K ok
K 9%
k 91%
Fy'Fyb 46%
Duffy 1 Fya,
Fyb o Fy
Fy' 20%
Fyb 34%
Fy 0,1%
MM 28%
MN 1 MoN MN 50%
NN 22%
Hipersensibilidad de tipo I I
C I sistcma dC grupo sanguinco dc Lcstis, depends dc I os genes
quC C odifiC : u1 las cnzinlas quc transficrcn los azitcarcs tcrnlinalcs
al csquelcto dc la molecula dC llidrato dc carbono (fuf . 24. - ) . 1 ,t
m: 1 coria tiC hts individut~s dcsarrollan : tntiC Ucrpos fircntc a los in-
tigC nos Alit) AogcniC OS aunque no haaan sido c. xpuestos a cri-
trocitos extrat5o>s, esta sensibilizaci6n se dche nl contacto C oil epi
topos identicos quc C asualmcntC cxpresan do forma rutinaria una
Bran cantidad dc microorganismos. Pctr C anto, I cts anticucrpos
frentc a los antigenos AB() son extrutrdinariamcntc trccucntes,
let gttc lace espccialtncnic inapotrt : uate la terificaci6n dc los gru-
pos tic] donantc . Lid receptor antes dc I te\'ar : i cibo una trans-
fitsio>n Sanguinca. Sin embargo, todo cl mundo pucdc tolerar cl
antigeno 0, por to quC I os indi\- iduos con C stC tipo tie sangrc se
ctnsidcran donantes unitcrsalcs para cl sistcma AI M.
El sistcma Rhesus. Este sistcma tambien cs into importantc, t: i
quc t() ttst1 tU\C la principal causa dc cntcrmcdad 1 lemolitica del
rccit n n . acid() i I . l I RN1 . lots antigenos Rhesus son protcinas dc
,',U kohl asociadas coil I a mcnabrana, quc sc exprcsan cn cantidad
naodC rada ell la SupcrfiC iC critrocitaria . Los antigenos cstan coxii-
ticados cn dosgenes estrechanlente ligados, Rill) 'v WiC cEc, C oil
una homttl() gia del 92%. El mas importantc dc cllos cs cl locus
Rlicsus t) , tichidot a sit clet'ada innuu1 ogcnicidad, pcro cn los pa-
cicntcs Rill) cstc lochs falta porcomplcto. El locus RtiC cEc co-
dific: 1 una tnttlccula quc cxprcsa los cpitopos RI W/C a, Blab. /c.
Reacciones clue dan lugar a los grupos sanguineos ABO
NAGtGal j NAGA
oligosacarido
precursor
antigeno H
? Gal : , (Gal)
Fu j amigeno, o
anticucrpos sericos
frente a ABO
anti- B
anti- A
ninguno
anti- A yanti- B
Fig. 24. 7. Formacion de los grupos sanguineos ABO. La enzima
producida por el gee H transfiere una molecula de fucosa (Fuc) a la
galactosa (Gal) terminal del oligosacarido precursor.
Acontinuacidn, los individuos clue poseen el gen Aanaden una
molecula de N- acetilgalactosamina (NAGA) a esta molecula
de galactosa; los clue poseen el gen B anaden otra molecula de
galactosa, dando lugar a los antigenos AyB, respectivamente.
Los individuos con ambosgenes sintetizan ambos tipos de Ag.
En la tabla se muestran los genotipos ylos antigenos del sistcma
ABC . La mayor parte de los individuos sintetizan anticucrpos
naturales frente a los antigenos de los clue carecen.
(NAG=N- acetilglucosamina. )
Sistemas de grupos sanguineos secundarios. Loscpitopos
dcl sistcma MNhe-man parts dc la region glucosilada del extre-
nut amino dC I a UI ict,hrr- ina A, una glucoprotcina qUC SC C n-
C ucntra presents en la supcrficie dc h- ts eritrt>citos. La antigenici-
dad cs dcbida a polimortismos cn los aminoacidos I v 5 . Los
. uatigenos del sistcma Ss, rclacionado con cl anterior, fornlan par-
tc dc to glicotarina B. En la figtrrtt 24. 8 se cnumeran las relacitr
ties cxistcntcs ctitre grupos sanguineos Vprotcinas Sit crficialcs dc
I ts critrocitos. Las rcaccit mss transtitsionalcs dcbidas a cstos grtt-
pos sanguineos secundarios stn poct> treinC altC S, a no set quc sc
administren a un indiciduo multiples transfusiones sanguineas.
AI igual clue cn cl cast, tic los grupos sanguineos principales, cl
ricsgo sc pucdc rcducir A nainitno rcalizando las prucbas cruza-
das adC C Uadas con sangrc del donantc
Y
del receptor.
Pruebas cruzadas. El obj eti\o dc las prucbas cruzatias cs ga-
rantirar quc la saingrc ticl receptor no contienc anticucrpos C a-
paccs dc rC . acci<,nar coil I os critrocitos transtinadidos (del do-
nantc i v ticstruirlos . Pear ej etnplo, los anticucrpos frente a los
antigenos ticl sistcma AB() inducen la at lutinaci(in de [as C elulas
incompatibles, sicndo la rcacci6n \isible asimple tista. Los sistc-
mas do grupos sanguineos secundarios dan lugar a reacciones
naas C ichiI C S, quC a aC C C S solamentC C S pttsible detcctar inediante
to pructha indirccta dc C oombs (c. /ia. 24. 1 2) . ( : uando sc trans-
titndc sangrc cntcra al indit iduo, tanlhicn cs ncccsario cornpro-
bar quC cl sucro del donantc no conticnc antiC UC rpos trcntc a
los critrocitos del receptor. Sin embargo, la transtusi6n dc sangre
cntcra no cs una practica habitual ; la nrayor parte de la sangrc do-
nada sc scpara en sus traccioncs celuhr v scrica, clue despues son
utilizadas indcpcndicntctnentc .
En las reacciones transfusionales se produce
la destruccidn masiva de los critrocitos del huesped
La transtitsioin dc critrocitos a un receptor quC pOSca antiC UC rpos
trcntc aesas celulas pro\oca una reaccio'm innac(liata. Rapidamentc
Antigenos eritrocitarios de grupos sanguineos
glucoproteina de superficie

grupos sang.

n. de epitopos
de los critrocitos

expresados

por celula
proteina de transporte anionico
glicoforina A
transportador de glucosa
Mr 45. 000- 1 00. 000
Mr 30. 000
glicoforina B
glicoforinas C yD
DAF (factor acel . de degradac. )
C D44 1 80kdal)
Kell (93 kdal)
Fg (40 kdal)
luterana (78 y85 kdal)
ABO, li

1 0,
MN 1 06
ABO, li

5 x 1 05
ABO
ABO, Rh

1 ,2 x 1 05
N, Ss

2,5 x 1 05
Gerbich (Ge)

1 0,
C romer <1 0. 000
I na/I nh 3. 000- 6 . 000
Kell 3. 000- 6 . 000
Fg

1 2. 000
luterana 1 . 500- 4. 000
Fig. 24. 8. Los epitopos de los grupos sanguineos de naturaleza
glucidica, como los ABOylos li (expresado en el precursor del
polisacarido ABO) , pueden aparecer en mochas proteinas
diferentes, incluidos los Ag Rh . Algunos Ag, como los Rhesus o los
C romer, son protcinas, por to clue sus cpitopos solamente
aparecen en un tipo de molecula. En general, los grupos
sanguineos masimportantes aparecen en los critrocitos en
grandes cantidades, proporcionando una gran cantidad de dianas
para la lisis mediada por el complemento o para la eliminacion
mediada por receptores de Fc.
antigeno A ~Fua
grupo sanguineo genotipos antigenos
(fenotipo)
A AA, AO A
B BB, BO B
AB AB A yB
0 00 H
apareccn ficbrc, hipotcusidn, n : iuscas X scSmitos, asi conlo dolorcs
cn la cspalda s
.
cn cl toirax . La t;ra\cdad de la rcacci(in dependc dc
la class dc los anticuerpos inlplicados y dc su ctntidad .
Los anticuerpos frcnte a I os anti"ends LI cl sistema AB() suc-
lcn set dc class I gM, por to y uc induces aglutinaciOll, : tail aciOll
del complcmcnto s, hcnu,lisis intralascular.
La respuesta a otro,s grupos sanguincos cs dc tipo I gG, y no
da lugar a una aglutinaciun tan intcnsa COI 110 cuando inters- ic-
ncn anticuerpos dc class I g4l . L. I S celulas scnsibilizadas con I gG
suclcn set ingcridas por los tagocitcrs csplcnicos v I lepaticos, tun
que en l : ts rcaccioncs nlas grav es sc puede producir lisis mcdiada
por cl complcmcnto . Esto pucde conducir a un shock circulator
rio, t
.
la libcracioin del contcnido LI c I os critrocitcls pucdc (far lu-
gar a una necrosis ttlbtlI ar aguda ell I os riliclnes . Estas rcaccioncs
transhlsionlalcs agudas se SuCI CI I producir en indi\ iduos quc no es
tab : n sensibilizados pre\ianlcnte, l
.
suclcn aparecer transcurridos
dias o scnlanas desdc la transfusion, cuando sc cmpiczan a sintc-
tizar anticuerpos frentc a ] as celulas cx tranas . l . as COnsccucncias
chnicas pucdcn
set
cl dcsarrollo do anemia o dc ictcricia .
Tainbien se pueden producir reacciones transtilsiolnalcs I rerl
to a crircrs conlponentes sanggtlincos, aunque sus crntsecucncias
no suclcn scr tan graces conto cn cl caso dc I os eritrocitos .
El rechazo hiperagudo de trasplantes esta relacionado
con las reacciones transfusionales
El rechazo hipcr . lguddc un trasplantc se produce cu,tul,h, el re-
ceptor del trasplantc poser prcv iamcntc anticuerpos ti- cntC al tc-
j ido inicrtado . Solo sc produce en tcj idos quc son rcs- asculariza-
dos directarncutc dcspues del trasplante, conlo, pclr ej enlplo, I os
rifoncs . Las rcaccioncs de rechazo, nlas grascs dc estc tipo, sc dc
bell : t I os antigcnors del sistema AB() quc ex presan I ts celulas rc-
nales . Las I csiones sc prox iuccn poll' la action dc I ces anticuerpos
t
.
la actiucion del complclncnto cn I os s asos sanguinccls, Coll Cl
primer parto

periodo posparto
Enfermedad hemolitica del recien nacido
Reacciones frente a las celulas sanguineas y las plaquetas
sucesiv os embarazos
consiguientc Huj o dc I CUCOCitOS s
.
play uctas I lacia la zcrna l
.
su
suhsiguientc actisacioin . Sin embargo, en la actualidad sc rcali-
zan pruchas cruzadas cntre el donante y el receptor part dctec-
tar incompatibilidadcs ABt), por to y uc cstc tipo do rcaccioncs cs
I l11I C pOCO fl-CCLI ClltC . LOS 111tiCtlcrpos fl"entc a otros antigcnos
del inj crtc, ip . Cj . , I ds I l1cr1CCUlds CPHj inducidos por un tras-
plante prcv iol tambicn pucoicn dar higar a rcaccioncs sic cstc tips, .
La enfermedad hemolitica del recien nacido
se debe a anticuerpos I gG de procedencia materna
que reaccionan in utero con los eritrocitos del feto
la entcrmcdad hemolitica del recien nacido i EHRN? aparccc cuan-
do la nladrc ll : t side, scnsillilizada prc\iamcntc dente a I ces antigcnos
dc los critrocitos del tcto l
.
silltctiza : lnticucrpos I gG ti -entc a ellos .
Fatcls : ult1Cucrpon atrasiesan la placenta o
.
reaccionan con I os eri-
trocitos tetales, pros ocando su dcstrLI CCit111 r / its . 34. 9 s' ? 4. 101. El
antigeno implicado con mas frecucncia cs cl Rhesus 1) ( Kill) ) .
El pch,ro do FHRNsurge cuandcl unit nladrc lth scnsibili-
zada prc\ialncntc I rcntc al : uttigcno JUL qucda cnlbarazada dc
un letol Rh' . La scnsibilizaciun de la madre Rh trcntc a I ces cri-
trocitox I th' se suele producir dtllalltC
Cl
parto de
sit
primer hij o
Rh' , dcbido a la transtercncia dc critrocitcls tctalcs al sistema cir-
culatorio ntaterno a teases dc la placenta, y uc a continuation son
rcconocidos por Cl sistema inmunitario, de la madre . 1' c,r tanto, cl
primer hij o incompatible no slide resultar atectadcl, micntras que
I on siguicntes hij os sail tcnicndo cada scz macor prohabilidad do
padcccr la cntcnncdad, sa y uc en each nucs o cnilarazo la madrc
woke a
set
scnsihilizada dc nucso .
Tanlbien SC pucdc producir EHR\ dcbido a otros grupos san-
guincos, siendo cl Segundol cut orgen dc tirecuencia el antigeno K
del sistema hell . Las rcaccioncs dcbidas a este ultirtto soil nlucho
I 11CI 10S ti-ecucntes que LI S dchidas a Kill), v a y uc la prcl -alcncia del
: ultigcno K (9 ' ! s,} s
.
su antigcnicidad son nulcl,cl ntcnorcs .
feto RhD'
Fig. 24 . 9 . Algunos eritrocitos de los
fetos Rhesus' (RhD' ) se introduces en el
sistema circulatorio de la madre,
generalmente durante el parto. En
consecuencia, despues del parto induces
la production de anticuerpos anti-Rh de
clase I gG. En los siguientes embarazos
estos anticuerpos I gG atrav iesan la
placenta y penetran en el sistema
circulatorio fetal (las I gM no pueden
atrav esar la placenta) . Si el feto es
incompatible, estos anticuerpos
destruy en sus eritrocitos .
Fig. 24 . 10. Recien nacido con EHRN. Marcado aumento del
tamano del higado y del bazo debido a la destruction de los
eritrocitos inducida por los Ab antieritrocito de origen materno qua
hall penetrado en el sistema circulatorio fetal . Ex iste una
concentration anormalmente elev ada de bilirrubina (producto de
la degradacibn de la hemoglobina). Las petequias hemorragicas
de la cart se deben a anomalias del funcionamiento de las
plaquetas . El Ag implicado con frecuencia es RhD. (Por gentileza
del Dr . K . Sloper . )
Hipersensibilidad de tipo I I
Sc ,abc clue cl ricsgo do El I RNciebido a inconlpatibiliciad
RI I CSUS CS mcnol" Cuando el padre pertencce a un grupo A13()
ditcrcntc dcl do la madre. Esta obscr)acicin sugicrc quc las nla
tires Rll yuc SC enCUCntran Cn didla situation dcstru)cn alas r,i-
pidanicntc has ccltllaS Rh'yuc perlCr1CCCn a un grupo . All() ditc-
rciitC . Ell conscctrcllcla, los critrocitos tctaics no ticncti ticnlpO LI C
scnsibilizar cl si,tcnla innlunitario lnatcrno trcntc al antigc
no RA) . Estc cc~ncepto cc~ndujc~ al cicsarrcdlo do la profilasis
frcntc a la incompatibilidad Rhesus ; para ello sc adnlinistran a
[as madrcs 10 anticucrpos anti- 101) inmediatanlentc despucs
dcl nacimicnto do un nino Rh , para ccitar yuc los critrocitos
RI C tctalcs l)ucclan inducir la sensibilizacion. Por cstc procccli-
micnto se ha Ccnlseguido reducir notal)lenlcntc la incidencia de
El I RNdebdoa a incompatibilidad Rhesus

24. 11 ; .
Las anemias hemoliticas autoinmunitarias
surgen como enfermedades autoinmunitarias
espontaneas o pueden serdesencadenadas
por reacciones frente a farmacos
En Ln ; ulcnlids I lcnlolitiC: tNdUto~illilttlllit,11- las ranlblcn sr hrtxiuCCn
redcciones csl)cnlt. incis trcntc a antigenos do grui)o sanguinco, cn
Las quc I ces pacicntes producer anticucrpos trcntc a sus propios
critrocitos. Sc dchc sospcchar la existcncia do anemia licmolitica
autoinnlunitaria Cn un l)acicnte Ctlalldo la prI lCha indirecta tic la
antiglohuhna cs positica (J ill . 24. 12; ; csta prucha dctccta la l)rc-
senCia do anticucrpos sohre los critrocitos dcl pacicnte . Estos in-
1 . sensibilizacion
aglutinacion
anticuerpo
eritrocito
Profilaxis frente a los antigenos Rhesus
2. ausencia de sensibilizacion

enfermedad hemolitica del reci6n nacido

anti- D
fallecimientos
por cada 1 . 000
nacidos vivos
1950
Fig. 24. 12. Esta prueba, denominada tambicn prueba de Coombs,
se utiliza para dctectar anticucrpos sobre la superficie de los
eritrocitos del paciente . En prcsencia de anticucrpos se produce una
Prueba indirecta de la antiglobulina
ticucrpcn suclcn it dirigidt)s Contra antigenos critrocitarios o in-
nituloconlplcios adsorbidos sohre la sul)crficic do los critrocitos.
La prucha indirecta de la . uttiglobulina tanlhicn sc utiliza para
dctectar la prcsencia de anticucrpos sohre los critrocitos cuando
Sc sospCClla yuc czistc una reaction transfusional o EHR\
i % . nl s arriha ) . Las ancnlias hcnloliticas autoinnitlnitarias pttc
den scr do trcs tipos, acgtin Nil agents Causal :
" Autoanticucrptx calicntcs, quc rcaccionan con cl antigeno a
37'V-
" Autoanticucrpcts trios, yuc sulo son CapaCes do rcaccionar coil
cl antigcno a tcmpcraturas intcriorcs a l7
" AntiCt : Crl "()~~ i)roduuc1os dchido . t rcspucstas alcrgicas a tier
tots 1,11

11
Los autoanticuerpos calientes aceleran el proceso
de renovation de los eritrocitos
Lo', ; ttltoantI 000I - j)oS CalicilI CS NUCI CH I t'

. l 1111111C
nos dcl sistenla Rhesus, entrc lo% (I uc SC ilI Clu)- cn dCtClllllllalltCS
do los loci RAWc RhE, acicmas do Rhl). SC ditcrcncian do los
anticucrpos quc aparcccn cn Lis rcaccioncs tr; ulshisionalcs en quc
parccc gtrc son capaces do rcaccicmar con sarios cpitopos .
Tanlbicn se conocen autoanticucrpos calicntes trcntc a cnros an-
tigCnos do grupo sanguinCO, atlnquc son poco frcCUCratCS. La
ma)- cn- ia do cstas ancnuas henu)liticas scan do ctiologi; t drsccnxr-
cida, pcro algultas Catan asociadas con otras entcrnlcdades
; uttoinnuulitarias . Sc tree gtle en la mahoria do los casos la ane-
inirOCluc do profilaxis
ftentr a los ACJ RhP. SUS
1960 1970 1980
ano
0
0
Fig. 24. 11 . 1) En ausencia de profilaxis
los eritrocitos Rh' penetran en el sistema
circulatorio de la madre Rh - yla
sensibilizan frente a los antigenos Rh .
2) Si se inyectan anticucrpos anti- Rh
(anti- D) inmediatamente despucs del
parto, se eliminan los eritrocitos Rh', por
to clue la madre no es sensibilizada. La
incidencia de fallecimientos debidos a
EHRNdurante el periodo 1950- 1966 se
redujo debido a la mejora en los ctlidados
prestados a los pacientes. Sin embargo,
esta reduction de la incidencia se acentu6
a partir de 1969 cuando se introdujo la
profilaxis frente al antigeno Rhesus .
ausencia de aglutinacidn
I g 1116- 110mana
aglutinacion de los eritrocitos al anadir anticucrpos frente a
inmunoglobulina humana . En ausencia de anticucrpos dicha
aglutinacion no se produce.
mia cs consccucncia dc tina rcnovacion acclcrada dc Ios eritroci-
tos por partc dc los macrofagos csplenicos, sin gtic interscngan
tenomcnos liticos mcdiados por cl complcnicnto.
Los autoanticuerpos frios provocan la lisis
de los eritrocitos mediante la fijacion del complemento
I . c) s Hullos dC :luloantiCUcrpos trrtlS S ucICrr scrneat () rcs yuc los (IC
autrlanticucrpols calicntes . FS lt~s Jutcr,tmicuerpo~s S on dc cla
se IgMc fijan con nrticha cficacia cl complcnlcino. Iran la nlato-
ria do los easels soil cspCCificos del S istenla Lie grupo S nnguinCO Ii .
Los cpitclpos I c i soil cxprcsador cn los polisacaridos prcCUrsc1-
res dc Lcrs epito~pols de:l sistcnla ,Oil C0 IIS CellerlCla dc la
glucclsilacioin incompleta dc la cstructura glucidica central .
La rcaccicin do los antiarcrpOS Con los eritrocitos se prOdtICc
en la cirCUlaCIOn pcritcrica Ccspccialnlcnte durantc Jos nlcses dc
insicrno) , cn dondc la tcnlpcratura cn JOS bucks dc capilarcs cu-
tancos puede scr interior . 1 30 A'.. En los casos iris gras es se puc
de producir necrosis pcritcrica, debido a la agregacion dc los eri-
trocitos a la fornlacioin dc microtror11hos cn Ios pcquchos casos
conlo consecucncia do la dCS tI-LIct i() n dc Cdulas pcritcricas nac-
diadapor cl co>nlplemento. Por tanto, la grat cdad dc la anemia es
dircctatnerttc proporcional a la actividad del complenlcnto en cl
stiero del pacicnte . ( En CstC prOCCS O no S C prOduCC clinlinacicin
dc celulas mcciiada por Fc en cl haze ni cn cl higado, ya que en
estos cirganos la tenlpcratura es dcmasiado coos ada N los eritroci-
tos no S c uncn a Ios anticuerpos . )
Las anemia% hcnloliticas debicias a autoanticuerpos frios son
propias do indi\iduOS de cdad alanzada. No sc conocc su causa,
pcro cs notable cl hccho dc que la clonalidad de Ios autoanti-
Cucrpos quC sc prodLICCn cs niu1 limitada, to quc indica quc cn
cl proceso scilo inters ICnCn unus pOCOS clones autorreacti\os . S ill
enillurger, se h:111 dctectadO algumls CaS OS secund iriols a intcccio
nes poralvcoplasma pnrumouiae-, en este easel la cnicrmedad es de
tipo agudo, dc corta duracicin y Jos antiCUcrpos soil dc naturalc-
z:t policlonal . S c crec quc casos casos son dcbidos a antigcnos
bactcrianos quc presenten reacciones cruzacias con otro% presen-
tes en los eritrocitos, prociuCicndose 1111 tc[16111010 Lie . 111111,16611
temporal Lie la tolerancia i \ . Cap. 28) .
Las reacciones frente a componentes sanguineos
inducidas por farmacos pueden ser debidas
a la adsorcion de anticuerpos especificos del farmaco
sobre las celulas o a la supresion de la autotolerancia
Los f1irnracos i; () sus nletabOlito,s S pucdcn prmocar reacciones dc
hipersensibilidad tircntC ,1 1,1s CCItiL1s s :u1guineas, incluidors los cri
trocitos t
.
[as plaquetas . Estas reacciones se pueticn producir de
trcs mancras ditcrcntcs
+ . l.
24. 13) :

-
" Union Lie] firnlaco a las celulas sanguineas 1
.
produCCiein dc
anticuerpos trcntc al misnxr. En este case, para quc S C pro-
du/ca
la rcaccicin es ncccsaria la prescncia simultanca dc far-
nlaco 1
.
dc antiCUCrpos . Este tcnoinlcno fire descrito por pri-
nlcra srz poor Ackrotd, al (] tic S C IC
present()
tut case dc
purpura trombocito penica (destrLICCical dc plaquetas qUCCoil
tit1CC ,1 till cumcnla purpurcoi tras la administracicin del far-
maco S cdornlid. S c hall descrito casos Lie anemia 11en1olitiCa
tras la administracic'm dc farmacos 111111 LiixcrS OS , Cntre Icrs yuc
se CnCUCntran la pcifcilina, la quinina \ las sultamidas . Estas
reacciones soil po~co freCtierltCS .
Adsorcion dc innlunOCOnlplejos fiarntaco-anticucrpo sobre la
nlcnlbrana celular dc los eritrocitos . Las lesiones que se pro
tilICen Cstan n1CCiiadas POI' C1 COMPICII) CIltO.
" IndUCCiOll do una rcaccicin alcrgiCa trcntc . 11 t3rmaco, con la
produccion dc autOantiCUcrpos trcntc a los eritrocitos del pa-
cientc ; csta rcaccion sc obscr\ a cn el 0,3"
, i',
dc los pacientes :t [ON
yuc se administra (1-n1Ctildolpa . Los anticuerpos proxlucidos en
cstc case soil parccidos a Ios quc sc Lictcctan cn los pacicntcs
con autoantICUCrpos CalicntCS . S in embargo, la cntcrnlcciad rc-
nlitc al poco ticnlpol do la intcrrupcicin del tratamicntcl.
Reacciones frente a las celulas sanguineas y las plaquetas
Las reacciones frente a otras celulas sanguineas
estan asociadas con el lupus eritematoso
sistemico yla trombocitopenia
Anticuerpos frente a los neutrofilos y los linfocitos . 1 ~ .
. 1ut() ,ulticucrpors frente a Icrs ncutr() til() s + , 6a. 2-1. 1-1Y som rcrLIaLiC-
r,u11cnte cspecificos do tcjido; sc uncn Cxclusis :trllentr ,1 Ion net
trofilos . fPor cl contrario, los anticuerpos fi'cntc a los antigenos
del sistcnla . AI; <) son nlut inespecifico s, va yuc CS tOS antigCllOS S C
cncucntran cn Ios eritrocitos, cl rincin, Las gl :indulas salitalcS v
muChos OtrOS tcjidos . ) En CI lupus Crircrnatoso sistcmico i I . I` ,S )
sc dctcctan anticuerpos trcntc a JOS ncutrofi1OS 1
.
los IintoCitols,
pcrcl parece quc no intersicncn dc forma significatixa en la pa-
togcncsis dc la cntermedad, probablcnlcnte porquc CS taS Milks
sc cicsllaccn rapidanlcntc do los anticuerpos quc sc tirlerl a S u
superficie .
Anticuerpos frente a las plaquetas . Lets antICLICrPOS trentC a
las plaductas wcictectan aprolxirnadamente en el 70"6 dc loos ca-
S OS tic ptirpur:1 tr0n1l1OCitopeniCa idic>Iritica, una etltermedad en
Reacciones frente a los eritrocitos inducidas por farmacos: formas
en quo el tratamiento farmacologico puede producir efectos nocivos
0 farmacor'metabolito

Aantigeno eritrocitario
Cab
CR1
~

; ,
. ', lizis
C3b??
lisis
lisis
Fig. 24. 13. Existen tres mecanismos per los que tin tratamiento
farmacologico puede provocar efectos nocivos. 1) Adsorcion del
farmaco a las membranas celulares . Los Abfrente al farmacose
unen a la celula y fijan el complemento, que lisa dicha cblula.
2) Adsorcion de inmunocomplejos farmaco-Ab sobre la superficie
del eritrocito . Esto puede ocurrir a traves del receptor de Fc, pero
es mas frecuente que ocurra a traves del receptor CR3de C3b. Las
lesiones liticas producidas estan mediadas por el complemento.
3) S upresion de la autotolerancia inducida per el farmaco,
probablemente tras su adsorcion a la superficie de las celulas y la
estimulacion de las celulas Tcolaboradoras (TH) . S e forman Ab
frente a otros Ag de grupo sanguineo presentes en la superficie
celular.
Observese que en los casos 1 y 2 es precisa la presencia del
farmaco para que se produzca el efecto nocivo, mientras que en el
case 3las celulas son destruidas esten unidas o no al farmaco
inductor.
Hipersensibilidad de tipo I I
la yuchis plaquctas son climinadas dc la circulation por los ma-
Crotago)s espli-nitos a una c
-
clocidad superior 11 . 1 normal. Esta cli-
minacicin se produce a traces de los rcceptores dc akilict-ciicia I ' ll
nttutitaria Lie dichos macrofagos .
La cnt%rmcdad Suclc aparcccr dCSptrcs do una intcCci6n bac-
tcriana o virica, aunquc tambicn sc pucdc prcscntar asociada a
cntcrnteclades auto)inntunitarias corn(cl LES. Algunas ceccs sc
detectan en cl LESanticucrpos trentc a Cardiolillilld, una molccula
clue tambicn sc encucntra prescntc en las plaquctas. Los autoar-
ticucrpos trcntC a cardiolipina yotro)s li)stifil)idcn pucdcn inhibir
ciertas taws dcl proccso tic coagulacidn )antico)agulan(C ltpicc)),
~ ' ell algurnts casos l)uCCI Cr cstar rclacionados coil tcn6mcnos dc
trombosis cellos, 1, abort( recurrcntc. La trom[locirope 11ia tart
NCH lnrede set- inducida por 1 . irmacos, dc aCUcrL1o con los r11I SLit0 S
mccanisntos yucSC haul indicado en la fclura ?4. 1-a .
REACCI ONES FRENTE AANTI GENOS
TI SULARES
Eaistcn una scric dc cnfcrnlcciadcs autoinnnutitarias en Las gucse
produccn I csiones innlunopatol6gicas por 1. 1 action Lie anticucrpos
dirigidos contra antigcnos tisularcs, quo dan lugar a rcaccioncs do
hipcrsensibilidad dc tipo 11 . Los antigcnos son cxtracclul . ires, t
.
pueden scar espresaclos en protcinas cstructuralcs c) ell la Strpcrficic
Lie cclulas. Aco)ntinuaCi()n sc dcscril)cn algunas dc cstas enfcrmc
dadcs i sindromc Lie Go)cxip,sturc, pcnfigo t
.
miastenia grace ) .
En general, sc detectan autc),uttiCucrllos ti- cllte a deterntinados
tipos Lie cclulas, PCro en Csto)s casos los antigcnos son intraCe1u-
larcs . no) sc sabc last, quo punt() SC CncuCntran intplicados los
mecanisnu)s dc tips) I I . Probablcmcntcen estas sittracio)ncs time
rtas importancia patol6gica el rcconocimicnto Lie] autoantigcrlo
por parts c1c las Ccltrlas' C, nticntras quo los autoantiCucrpos sola-
nlcnic cicscntpcnan un
l' afcl
SCCtrndario .
En el sindrome de Goodpasture los anticucrpos
frente a las membranas basales producer nefritis
I I r ulr _icrtc) nuntcro L1c pacicntcs coil nctritis sc Llctcctan anti-
cucrpos I rcntca una 9lLI Cc)protCI lla do la nI Cntbrana basal glonlc-
rular. Fstos anticucrpos suCI Crt scr do dasc I gGN, al ntcnos en cl
Fig. 24. 14. En el LES se detectan Ab frente a los
neutrofilos, como demuestra la inmunofluorescencia clue
presentan estos neutrofilos normales . ;Se expusieron
neutrofilos normales a Suero de un paciente tort LES y, a
continuation, a Ab anti Fab' human( marcados con una sustancia
fluorescent(. En la microfotografia se aprecia claramente la
presencia de Ab anti-neutrofilo . ) Las reacciones transfusionales
agudas frente a los neutrofilos pueden provocar fiebre,
probablemente debido a los pirogenos liberados a partir de los
neutrofilos destruidos . Esto indica clue los anticucrpos anti-
neutrofilo pueden danar a estas cclulas, aunque no se sabe clue
importancia puede tener este fenomeno en la patogenesis del LES.
(Reproducido con autorizacion de JClin I nv 1979 :64:90 2-12. )
.;W6 dc los pacicntcs, sort capaces dc fijar cl complcmento. La en
tcrrlCLiad suck Conducir a una grasr necrosis glontcruhu- , coil dc-
posito sic fibrin, .
La asociacicin entrc cstc tipo c1c nctritis \ Las liernorragias pill
monares fire obsenacia por printer, s cz por Goodpasture i ell CUCO
honor sc ha clenominado cl sindro)nic) . Aunquclos sintcnnas pul-
monares no aparcccr
ell
todos los pacicntcs, la asociacio5n cntrc has
lCSI ()nes pulnton:u-CS t
.
r"Cr1aI C5 SC dcbc a clue estos tejidos comic
Lien autoantigenos gLI C presentan rcacciones cruzadas .
Se hall desarrollaclo saric)s mcxlclos anintales Lie] sindronte dc
Goodpasture . Ell la nctritis inducida po)rsucro nctrotosico ~ glo-
nlerulonetritis Lie Masugi y Se imect:ut en ruas o
Colic
jcn anti
eLrcrpos I tctcrologos ti-cntc :t la mcmbrana basal glonneruldr. LOS
;urticucrpo)s imcct . iLlcn sc Llcpositan sobrc las mcnlbranas bas,
I Cs, t, a continuacion sc dcpositan sobrclos mismos anticucrpos
del I uI CSPCLi especifico)s del anticucrpo imectaclo ; corn( conse-
CuCnCia sc desrrcadcna una nctritis ,gild, . to dcs;trrollo dcnctri-
tis t, proteinuria cs Licbido a la acunTtrl,Ciun Lie neutrofilos, glrc sc
Linen a Lis nicntbranas mediantc ntccanismos c1cpcndicntcs c in-
dcpcndicntcs Lie] complement() . fambin se pucdcn indLI Cir I c-
sioncs parccidas mcdiantc la innlunizacioin con nicntbranas basa-
I Cs dc (riven I tctcrologo i ntociclo Lie StCbla' 1 .
FAistc otro model( animal i nctritis dcHe\ ntann) gucCrud,
la glonlcruloncfritis mcntbranosa I ttrmana, t
.
quo SC has, ell la
produCCiont Lie antiCucrpos trCntC a una proteina quo SC cncucn
tra en cl bordcen ccpillo
Lie
la% cclulas cpiteliales glontcrularcs. Ell
cstc model(las I csioncs son mccliadas principaln1entc por cl coil
plemento, ca yuc. 11 inactil at- cstc sistema desaparecen Bran parts
do I os sintornas.
El pcnfigo es provocado por autoanticuerpos
frente a una molccula de adherencia intercelular
EI pCltf1~ )~ Cs una grass cntcrmedad anlpcdlosa Lie la picl c dc las
mcmbranas n111COS;M I . os pacicntcs posccn autoantitucrl)os frente
;t la desrnoglcina-n, una Lie I ,ts proteinas dc los desmosontas, quo
son las estructuras cnc,u-adas dc mantcner ullidas cntrc si las Milks
cpidcrmicas i:hq. 24. 15). ar1tlCLI Ct-p0 S indLI Ccn la separacibn dc
cstas cclulas t, clan lugar a lCsiOI I CS ell la epidermis. I :a cntcrntcdad
sc ha corrclacionacio coil la incidcncia do anticucrpos dc tip( I gG4
Contra una harts distinta de la niolccula. I d pintigo I ' uarda una cs-
rlg . Lt . I ' -

Li . , . i L e~ y, . -:,I )"r,e,, du("diiri,u-I I )--, I I I

las uniones intercelulares de las cclulas epidermicas
mediante inmunofluorescencia. El antigen( es un component(
de los desmosomas clue intervienen en la union intercelular .
I nmunofluorescencia de piel humana tenida con anti-I gA. I Por
gentileza del Dr . Mirakian ydel Sr . P. CollinO
trecha rclacion ion tin haplotipo infrecucnte
tic
FILA DR4
( ; DRBI *0402) ysc ha ticmostrado yuc csta molecttla prcsctita till
peptido tic la ( icsmoglcina-3, a ditcrcncia tic ott-OSsubtipos
tic
HI.A-DR4, to ( life confirma quo: se ( rata
tic
till claro cjcml)lo
tic
cntermcdad autoinmunitaria por mccanisnu)
tic
tipo II.
La miastenia grave y el sindrome de Lambert-
Eaton se deben a anticuerposquc reducen
la disponibilidad de acetilcolina en las placas
motorasterminales
1 ,1 naiasicnia gra( c, till trastorn( t yuc SC c,tractctiza POI- una Bran
dchifdad muscular, es provocada por la prescncia
tic
anticuerpos
frcntc a losrcccptorcs
tic
acetilcolina
tic
la supcrlicic
tic
las nacnr
branas muscularcs. I .e)% rcccptorcs de acetilcolina estan situados ell
las placas motorastcrminalcs quc coticctan a las neuronas con ]as
fibras nutscularcs. La transmisi6n
tic
imptrlsos dcsdc el ncrvio al
nIIISCttIO se produce mediante la liberacitin tic acetilcolina
ell
cl cx-
tremo terminal
tic
la ncurona y
sit
dii rsi( in a tras cs tic la taenditiura
yuc separa a csta ialtima
tic
la fibra nnrscular.
En tin principio sc obscrvo yuc la inntttnizaci( in tic animalcs
tic
experimentaci6n con receptores
tic
acetilcolina induce una
debilidad muscular nrtn parccida a la miastcnia humana. Esto
strgirio yuc en la cntcrmcdad lurmana podrian intcrscnir anti-
cttcrpcts f ente a acetilcolina . Mediantc el analisis del defecto pre-
sente en los t1 1 6SCUIOS miastcnicos se comprob( ') yuc no cxistcn
anomahas en la sintesis
tic
acetilcolina, y quc este mediador es
secretado normalmcntc conic( respucsta a los inapulsos ncrsio-
impulso nervioso normal
I
~~
pliegues postslnapticos
fibra muscular
Miastenia grave
receptor
de acetilcolina
miastenico
anticuerpos anti-ACh
acetilcolina
receptor
de acetilcolina
Fig. 24.1 6. Normalmente los impulsos nerviososquc recorren las
neuronas Ilegan a la placa motora terminal e inclucen la liberation
de acetilcolina AM. Este mediador atraviesa la hendidura
neuromuscular, se tine a los receptores de ACh muscularcs y
provoca la apertura de canales ionicos presentes en la membrana
de las celulasmuscularcs, to quc desencadena la contraction
muscular . En la miastenia grave losautoanticuerposfrente a los
receptores bloquean la union de ACh. Por tanto, los efectos
inducidos por lasvesicular liberadas se ven reducidos, yel
mirsculo puede Ilegar a adquirir una gran debiliclad. Probablemente
este es uno de losfactores quc clan lugar a la enfermedad.
sos; parece, por tanto, que cl problema consiste en yuc la acetil-
colina liberada net induce la ( iespolarizaei6n nnrscular como de-
bicra + _ / iq. ?4.1 6).
Fn cl examen
tic
las placas ncttr( xrtuscularcs tcrminalcs me-
diantc tecnicas inmtinoquimicas sc hall dctcctado
ell
los plicgucs
postsinajYticos muscularcs Ig( ; s
.
las protcinas ticl comple-
ment( ) C3 a
.
C9
thti . ?4.1 ,?i . ( Mar tardc sc hall obtenido nucsas
prucbas yuc dcnurestran cl papcl patogcnctiCt tic 1 ,1 % IgGell csta
cntcrntcdad, al dcscubrirse quc los ninos con ntadrcs miastenicas
prcscnt: ua una dcbihdad nnrscular transitoria despucs del naci-
mient( ). Este hallazgo cs importantc, ca
title
sc sabc quc las IgG
atrax-icsan la placenta \ pcnctran cn cl torrcntc sanguinco del
teto. ) Sc crcc
title
las IgGN, cl complcnacnto actuan tic dos ma-
ncras: aumcntall la cclocidad
tic
rcnosaci( fn tic los rcccptorcs
tic
acetilcolina x bloyucan parcialmcnte la union
tic
este mediador al
receptor. La infiltracion cclular do [as placas tcrminalcs miastcni-
cas cs fill tcnftmcn( t poco ti -ccucnte, por It)
( life
sc crec quc en cl
proccso patogcnctico no intcr\ icncn cclulas ctcctoras.
El sindrome tic 1 ambcrt-baton CStin trastorno parccido, en
cl yuc la dcbilidad muscular sc debc a una fbcraci( in tictccttxxa
tic acetilcolina ( a partir tic las ncuronas. Cuando se transfundc
suero o IgGtic pacientcs con el sindrome tic I.ambcrt-Fat( tn a ra
tones tambicn sc transficrc la enfermedad, to quc indica ( life esta
tiltima CSta mcdiada por autoanticucrpos. Los autttanticucrpos
Sc dirigen frentc a los conaponentcs
tic
los canales
tic
calcio con-
trolatiosp( tr xoltajc ocontra la protcina sinaptotagmina
tic
la \ c-
s cula sinaptica, parccicnd( t quc las ditcrcncias
ell
cl sindrome
Reacciones frente a antigenos tisulares
Fig. 24.1 7. Microfotografiaselectronicas an las qua se observa
la presencia de autoAb IgG( 1 ) ydel componente C9del
complemento ( 2)an las places motoras terminales de
pacientescon miastenia grave. En la microfotografia superior se
ven depositos aislados de IgG ( G)sobre la membrana postsinaptica ( P).
=1 3.000. En la inferior se observa C9 ( C) sobre la region postsinaptica,
despojada de la termination nerviosa ; se observan depositos de
residuos ypliegues en proccso de degeneration ( D). La reaction que
presentan estos residuos indica quc contienen grandescanticlades
de C9. M=fibra muscular . x9.000. ( Por gentileza del Dr . A. G. Engel.)
327
Hipersensibilidad de tipo I I
"hedCCen al tipo dC diaM :uuigcniCa \ ; 3 1 titulo dC anticucrpos
proscnte. Fstas dos cntermedades sort cjcmplos do: casos en quC
la pi- cscncia de autoranticucrpos trcnte a till receptor bloogttca Cl
tirnCioonanticnto del mismo . S ill cillbal- L
dadcs
ell
las quo: lus autuantiCUCrpus CjcrCCn CI CI eCto Cuntrario ;
put Cjemplo, en I lguutos tipos do: enternmdadcs tiroideas :uttoin-
mttnitarias los anticuCrI oos ti- cnte al receptor do FS 1 I i; heornto-
na C. ( I tnttlatttC tlel tirooidCs I Cntul:ul I os CteCtoos de CS L I hoi- moam,
hurcnOXI L I c) la 1 1 6\ id,td tircoidCl I:\ - cJ l' , 2-
L os autoanticuerpos frente a antigenos tisulares
no provocan siempre una reaccion
de hipersensibilidad de tipo I I
unquc tc Cconoccn HI M gr:ut Carttid . t d do ttrtoantiCHerpon Clue
re7CCiondn colt anti cnco~ tisularc,, n1 1 1 CI US \ ' CCCS no Csts claro
quc prOcoxiUCn lCsioncs tiS UL trcs u totrtos ton( )nI CnOS P:ttuldgicos
in rino. Poor Cjemplo, aungL I C en Cl S ucro do algunos pacicntes
diabcticos cs posible dctcctar in t4tro atitoanticucrpos f- cnte a L as
cclulas tie lo" islotcs pancreiticus f fiti. 24. 1 8 ' 1 , se crce quo: la orator
parts do: his lCS iOnCS ill nrttnopatoliogicas quo: se obecr\ an ell la ( I ia-
bctcs autoinmunitatia stn prococadas put celulas ' 1 ' :urtorrcactis as.
I I asta base porno tictnpo sc crcia quC los :tuttrtntiCucrpos
trcntc a atttigcnos intracelularcs no solian producir patoloogia por-
quc too poodrian alcanzar su antigcno
ell
una ccL ttla \ ica. S in Cm
bargo, parccc quc :ut6CUCrpos coma anti- RN I ' \
.
anti Af)N [ )L ie-
L icit alcanzar cl nuCI CO cclular y modular la titnci6n COular,
"~Que sistemas efectores inmunitarios se activan en el
curso de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I I ?
~Que suerte correrian los eritrocitos alogenicos
transfundidos a tin individuo con deficit absoluto del
componente C5del complemento en la primera
transfusion y en transfusiones sucesivas?
L ECTURAS ADI CI ONAL ES
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induCicndoo en algunos casos la apcoptosis . Aunquc toda%ia sc dis-
cutc la importancia relatisa do: los anticucrpos
ell
la genesis do:
las I CS iOlI CS CClularcs, su prcwncia constituse till btiCJ I ntarcador
do: la cnfermedad . ' \ a quo: sc suelen detcctar antes sic quc sc Pro-
dti6C8 tt las I csioncs innuutopatologicas.
y
ti' 40wib
A
t
.
A
%
3 . " 1
VA

a
1 1
or! ~Oh
Fig . 24 . 1 8 . Autoanticuerpos frente a las celulas de los
islotes. En la diabetes mellitus se detectan autoAb frente al
pancreas mediante inmunofluorescencia. Estos Ab son utiles para
el diagn6stico, y es posible que desempenen algun papel en el
proceso patol6gico . ( Por gentileza del Dr. B. Dean. )
~Por que suelen producir reacciones patologicas los
anticuerpos dirigidos frente a antigenos situados
sobre superficies celulares, mientras que los dirigidos
contra antigenos intracelulares no?
~Por que solo se produce EHRN en una de cada
20 parejas madre- hijo en que existe incompatibilidad
Rhesus?
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,229 .
Siemprequeun anticuerpo se encuentracon un
antigeno se forman inmunocomplejos,queson
eliminados porel sistema fagocitico mononucleartras la
activation delcomplemento.
La persistencia delantigeno en las infecciones
prolongadas oen las enfermedades autoinmunitarias puede
darlugaraenfermedades mediadas porinmunocomplejos.
Los inmunocomplejos se pueden formaren el sistema
circulatorio, dandolugara enfermedades sistemicas,oen
regiones concretas como los pulmones.
El complementointerviene en la rotura de los enlaces
antigeno-anticuerpo einduce la disolucion de los
inmunocomplejos.
Sicntprc queun anticuerp() Se C1lCUCntr. 1 Contut antigctw Sc titr-
ntan inntun()C()ntplej()s, ytic gcncralntcntc sons Clintina(1()s clicar-
tncntc porel sistema fagociticO mononuclear, heroquccn alpunas
ocasiones pcrsistcn t Sr pucdcn Ilcgar a Cicltositar cn ditcrsots teji
dots . ()rganors . (,Uarttiot CSt0 OCUITC SC I)uCCICn hrOCiuCirCfcCtots
nook(),mcdiadots potr cl contplentcnto \ p()rCclul. ts CfcCton-as,VIon
fcn(ntcnos p; ttotl()gic(ts as()Ciad(ts Sc Cicn(tminan rcaccion1Cs LIC hi-
Pcrscnsibilid. t d dc till() III of cntcrntc(lacics porrinmun(tC(nnhlcjo,s.
La zona cn quo: sc (Icpositan lots innwn()complcj()s dchcndc cn
1),11 -tc tic la localizacion dclanttgcno cn I()s tclidot,s, a,sl Cons() dc I,t
tin-In,t Cn quC %C dcpotsitan los itunun0C(nnItlejOS Cil-CUlantCS.
TIPOS DE ENFERMEDADES
PORINMUNOCOMPLEJOS
LAS CntcrnlC(iadCS (ICING,)" . t la titrmacioin dc illnwn)COttnI,lcjos
SC pUCCIen Ciit idir : t gr. uuies r%tsg()s C11 tres grub(),: las C: tUS. tt11,
Itor la prescnCta . ic unainfeccion I,crsistCntt, las dChidas ,t cntcr-
Incdadcs autotinntunitarias y Ias pros,-oc: uias porinhalation Cic hro-
duCUts : uttigcnicots I_ fio. 35. 11 .
Infection persistente. I ()' OCCt(tS Contbinad()S CIC Un. t intcc-
Cion },Cr>istCIUC Colt unaC: unit{ : td rclatis : unCrttc hCgticna dc orga
nisnt()s intCCti\ OS \ unarCSI,UCSta CIC antiCUerpOS CIchil oian lugara
la turmaCion cromica CIC itununOCOanItlejOS, quC SC huCCICn IlCgar
a dcpusitar cn Ion tejidos i_ / iq. 35. 31 . Entrc LIS Cnfcrn1Cd. uiCS COtn
esta ctiotl()gia SC ClICUCntran la ICpr; l, CI haludisnio,cl dcn; uc, la he-
patitis tiriea \ la C1lCiOCarCiitis intcCCiotsa p(tr CStafil()C()COS.
Enfermedades autoinmunitarias. La cntcrntcdad h(a- innrtl-
: u~C(unhlCjo,s cs una c,nthlit,iCion hahitual dc las cntcrlncdadcs
iuu,inmunitarias, Cn las quC la hr(Ouccioin Continua dc autoanti
Cucrlxts dentea un : utn>anti(' cno Ch lug: tr a la fort tlCioSn dC in-
nttut000ntplcjos Clur: uttc largos pcnodos tic ticntpo. AI it
auntcntando Ia conccntracion s: utguinca dC innutIIOCOmhlcjos,
los sistema, cncargadotsdc Sit clintitMCiitn i I : tgOCitOS ntononuCIC-
arcs-critrocitos \ COntplcntcntotI rcsultan dcsbotrdadots, \ lots com-
IPICjOSSedehositan cn los tejidos (fea. 35. 3) . I : ntrc las entcrnteda-
dcs concsta ctiologia se cncucntlan la artritis rcunratotidc,cl lupus
critcntatoso sistcntico i LESI cla polimiositis.
Inhalation deproductos antigenicos. La cspotsicion a anti-
grno,s cstrinseco,s hucdc Gar Iti . tr a la titrmaciotn dc inntunO-
onplcjos S()ItrC Ill? suj" CrtlClC1 O,rh(IrtICS. f. StC Cs Cl tip( tic
reaccio~n que sc ()hscr\ a en Iota I,ulntoa1CS tr: ts la inh. ttadon rel,C-
tid. t de product(), antigcnicos pr()CCdCntes dc ntoltos,\ -c,ctalcs (,
Hipersensibilidad detipo III
Los eritrocitos delos primates poseen un receptor
de C3b, y ejercen la importante funcion de transportarlos
inmunocomplejos asociados a componentesdel
complementohasta el bazo,en dondesoneliminados.
Los deficit del complementodanIUgara la formationde
grandes inmunocomplejos, relativamente insolubles,quese
depositan en los tejidos.
Los antigenos concarga cationica tiendena unirse a
los tejidos, especialmentea los glomerulos, porto cue
inducen el deposito de inmunocomplejos en el rinon.
Los factores qua aumentan la permeabilidad delos
vasos sanguineos favorecen el deposito de
inmunocornplejos en los tejidos.
Los tres tipos deenfermedad porinmunocomplejos
causa antigeno
infeccion

antiyenos

organols} infectodoi; s},

persistente microbianos

rinon
autoinmunidad autoantigenos
inhalation de

Ag de mohos,
antiyenos

vegetales o animales
a I : .
r
lugarde depositode
inmunocomplejos
rmones,articulac-
arterias, piel
pulmdn
Fig. 25. 1 . En esta tabla semuestra la procedencia del antigenoy
Ins organos queresultan afectados conmas frecuencia.
Fig. 25. 2. Detection mediante inmunofluorescencia de la
presencia deinmunocomplejos (IC) en las enfermedades
infecciosas. Comes sucesivos do la arteria renal de un paciente
con infeccioncronica porel virus de la hepatitis B (VHBI tenidos con
Ab marcados confluoresceina frentea un Agdelvirus de la
hepatitis B (1) y conAb anti-IgMmarcados conrodamina (2). Se
observa la presencia tanto de Ag como deAb en la intima y la
media de la pared arterial, to queindica queen estos lugares
existen deposito,de IC . Tambiensedetectan IgG y C3, conla
mismadistribution. (Porgentileza del Dr. A. Nowoslawski. )
329
aninaalcs . Algunos cjcrnplos son cl pulnuSn del granjero s cl pul-
mun del cuidador de pajaros, entcrrnedaxics en [ as quc se dctCC
to la presencia dc anticucrpos t IrCUIatttes f i-entC a hon`;os actino-
micctrrs i,gUC Contienc Ia paja mohosal o antigcnos do paloma,
respectis anacnte . Ambas entcrmcciacics son f ormas ditercntcs dc
ahcolitis alergica extrinseca, y solo aparcccn tras una exposicitin
rcpetida al antigeno. i()bservesc clue los anticucrpos inducidos
por cstos antigcnos son f undamcrualrncntc dc claw IgG, v no
de class IgE, como cn cl caso dc ] as rcaccioncs do laipcrsensjbili-
dad dc tipo 1 . ) ( - uando sc a ttCIV C a inhalar cl antigcno sc torman
Fig. 25. 3 . Detection mediante inmunof luorescencia de la
presencia de inmunocomplejos en las enf ermedades
autoinmunitarias . Cortes renales en el lupus eriternatoso
sisternico lhipersensibilidad de tipo III (1 )1 . y en el sindrome de
Goodpasture lhipersensibilidad de tipo II (2)1 . En ambos casos
los Ab se detectaron con anti-IgG f luorescente . Los IC f ormados
en el torrente circulatorio y depositados en el rinon din lugar a
depositos ~ , grumosos)) irregulares caracteristicos (1 ) . Los Ab f rente
a la membrana basal quc se producen en el sindrome de
Goodpasture f orman una caps continua sobre la membrana basal
glomerular . (Pot gentileza del Dr . S . Thiru. )
Hipersensibilidad de tipo III
acumu-
lacion
de cclulas,
inf lamacion
2

y f ibrosis
Fig. 25. 4 . Cuando un individuo sensibilizado inhala Ag f ungicos y
estos alcanzan sus pulmones, se f orman inmunocomplejos en los
alveolos (2) . La f ijacion del complemento da lugar a la
acumulacion de cclulas, a un proceso inf lamatorio y a f ibrosis . En
el examen histologico de un pulmon con alveolitis alergica
Alveolitis alergica extrinseca
innaunoconaplejos en los ahcolos, clue prosocan proccsos inf a
matcnios t
.
f ibrosis l. / in.
2. 5 . 4 ' 1 . EI 9 0 ' ,' 6 tic los pacientes coil pUIm(' )1 l
del granjero posccn anticucrpos precipitantes ti-cnte a antigcnos
dc actjnomicctos . Sin embargo, CSt0 5 anticucrpos rartahicn apa-
rcccn cn cl sucro dc algunos indit iduos sanos, N algunos pacicn-
tcs coil la enterntctlad carccen dc cllos, por to quc sc Crcc quc
esistcn otros f actorcs implicados en esta cnternaedad, como Ias
rcaccioncs tic hipersensibilidad de tipo IV .
MECAN ISMOS DE LAS REACCION ES
DE HIPERSEN SIBILIDAD DE TWOIII
Los inmunocomplejos son capaces dc dcscncadenar discrsos pro-
ccsos intlamatorios :
"

Interaccionan coil cl sisteni a del complernento, dando lugar a

la f ornaacicin tic (' 3 a Y ( - 5a I anaf ilotosinas) . Estos tragmcntos
del CoMPICmCmo intluCCn Ia hbcraci(in tic aminas sasoactitas
I mf rs las quc sC CncuCntran la histarnina v Ia 5-hidrositripta-
nainal \ f actors% quinuotacticos a partir do los mastocitos
y -
los bas(ltilos . (' Sa tanabien posse propicdadcs quimjotacticas
intrinsccas Ircntc a los basdf ilos, Ios cosinof ilos v los ncutrci-
f ilos .
" Estinurlan a los naacrotagos para quc lihcrcn citocinas, cspc-
cialnaentc TN Fa c IL 1 , quc soil mediadores tnuV importan-
tcs en los proccsos inf latnatorios .
" Los innntnocomplejos Interaccionan directanaente con los ba-
slif ilos s
.
[ as plaquctas j nacdiantc sus receptores dc Fc) C indu-
ccn la libcracion dc aminas s-asoactia -as + ,/ irf . 25. 51 .
Las aminas s asoactis as lihcracias por ] as plaquctas, los bas6 f ilos N
los rnastocitos prococan la rCtraCCicin tic ] as cclulas cndotehalcs,
coil to quc aunacnta la pcrnacabilidad s - ascular \ sc dcpositan
inmunocomplejos sobrc las parcdes dc los aasos sanguinCOS
i~ / irf . 25. 6 ) . Estos depirsitos dc innntnocontpleios induccn la pro-
dttccicin dc mas (1 3 a v ( : 5a .
Adern,is, ] as plaquctas se agrcgan sobre cl colugeno quc que-
t1 a al cicscubierto cn la menahrana basal del \ aso, establecicndo in-
tcraccioncs con los dominios Fc dc los inmunocomplejos depo-
sitados ; csto da lugar a la f ormation do naicrotronabos . Las
plaquctas agrvgadas prodUCCn mas aminas tasodCtisas V estjnau-
lan la prodUCCion do m: is (: 3 a V (' 5a . ( Las plaquctas tarnhicii soil
una f uctttc importante dc tactorcs dc crccinaiento, quc pucdcn in-
extrinseca (1 ) se aprecian zonas de consolidation, quc son
consecuencia de la acumulacion de cclulas . Los Ab precipitantes
en el suero de un paciente con la enf ermedad del pulmon del
cuidador de pajaros IP; 3 ) son especif icos de un Ag del bongo
Micropoly spora f aeni.
Deposito de IC en las paredes de los vasos sanguineos ( 1 )
Fig. 25. 5 . Los inmunocomplejos ( IC) interaccionan con el
complemento y clan lugar a la formation de C3a y C5a, que a su vez
estimulan la liberation de aminas vasoactivas por los basofilos.
Los IC tambien ejercen un efecto directo sobre los basofilos y las
plaquetas ( en los seres humanos) , induciendo tambien la liberation
de estas aminas vasoactivas . Las aminas liberadas ( p . ej . ,
histamina, 5-hidroxitriptamina) provocan la retraction de las celulas
endoteliales, con aumento de la permeabilidad vascular.
tervenir en la proliferaci61 1 celular Lluc sc obscrsa cn las enfer-
medades por innuuuocomplCjOS, ccnno la glontcrulonetritis N - la
artritis rcutnatOidC . ?
Los polinlorfonudcarcs son atraidos hacia la zona por los cs-
timulos quimiotacticos dc ( '5a . L-na scz alli tratan dc tagocitar los
intmmocotnpicios depositados, pero no to logran dcbido a clue
estas inmunocomplejos se encucntran unidos a la pared del sraso .
En COnSCCnencla, liberan sus enzimas lisostinticas mediante exo-
Citosis ell Cl punto de ciepdsito ( fia . ? 5. 6i . Cuando estas enzimas
lisos6micas son libcradas cn cl torrentc circulatorio no suclcn in
ducir procesos intlaniatorios, sa que son ncutralizadas rapida-
mentc por enzimas inlubidoras scricas . Sin embargo, si el fagocito
cstablece un contacto intimo con los complejos dcpositaclos cn cl
tcjido, unicndosc a sus cicnninios Fc, los inhibiclorcs scricos no
pueden penetrar en cl espacio clue los scpara, y las enzimas libe-
radas pueden prococar lesioncs en los tcjidos circunclantcs .
MODELOS EXPERIMENTALES
DE ENFERMEDADES MEDIADAS
PORINMUNOCOMPLEJOS
Sc disponc dc modclos ezpcrimcntalcs para cada uno dc los tres
tipos principales de enfermedadcs POI- inntunOCOmplcjos que se
halt ntcncionado :
" La enfermcclad del suero, quC sc provoca mcdi: ultc imcccio
ncs dc antigenos ajenos, ctnula los cfcctos de una infection
pcrsistcntc .
Modelos experimentales de enfermedades mediadas por inmunocomplejos
Deposito de IC en las paredes de los vasos sanguineos ( 1 1 )
Fig. 25. 6 . El aumento de la permeabilidad vascular permite a los
inmunocomplejos depositarse sobre la pared del vaso sanguineo .
Esto induce la agregacion de las plaquetas y la activation del
complemento . Las plaquetas agregadas forman microtrombos
sobre el colageno que queda al descubierto en la membrana basal
del endotelio . Los neutrdfilos son atraidos hacia la zona por
determinados productos del complemento, pero no son capaces
de ingerir los complejos . Por ello, liberan sus enzimas lisosdmicas
mediante exocitosis y danan atin mas la pared del vaso
sanguineo .
" Leis ratoncs NLB, NGWson un modclo adecuado dc auto-
jnmuniciad.
" La reaction dc Artltus cs un cjcntplo Lie lesioncs locales pro-
socadas l,Ln- un antigeno cxtrinscco .
Sc debt scr cauto al intcrprerar los cspcrjmcntos llcsados a cabo
en anintales, y a clue los e6trocitos Lie hrs roeclores s, los coneios ca-
recen del receptor do C .3 ti ( denonfnado CRI l, al que se unen ra-
pidamcntc los inmun0contplejos quC 1 1 ,1 1 1 fijado cl complcntcnto .
Los critrocitos dc los primates si clue posecn cstc receptor.
La enfermedad del suero se puede inducir
mediante la iny eccion de grandes cantidades
de antigenos ajenos
1 -: 1 1 I . t cntcrmcdad del stick) los inmun( ) CLnplCj( ) s : il'CLII . uitCs SC
dcpositan sobrc las paredes de los vasos sanguinCO, \
sot-) re
los tc-
jidos, dando lugar a un aumento Lie la permeabilidad vascular y ,
en consecuencia, a enfcrmedades infantatorias como la glome-
rulonetritis o la artritis .
En la era preantibititica la cniermedad del suero era una cony
plicacion habitual de la scrotcrapia, clue consistia cn la adminis-
tracion dc grutcies dosis dc anticuerpos para cl tratamiento de en
tertnedades como la ditteria . Se solia utilizar suero antidifterico
do caballo, .
.
alt unos individuos producian antictterpos frcntc a
las protcinas cquinas .
En la actuslidad la Cnfermcdad del suero sc sucle cstudiar cn
concjos a los clue se administran invccciones intrasrCnosas dc una
331 ,
Hipersensibilidad de tipo I I I
I ,rrrtcina solub1C ajcna, comp Abunlina tic suero hos- ino i ASB; l,
AI taho tic una senlana SC fornran anticuerpos yuc pawn a la tir-
culati()I l v SC tmCn a Sus correspondientes antigenos. (don)(t la
reaction se prrtdUCC Cn prcscttcia tic cxccso tic antigeno, CI ta-
n1ano tic los innltuloconlplejrts 1- CSUltantcs CS pcyucrio
- '5
.
- ) .
Estos I )cquctios innrtuloconlPI Cjtts NAMclinlinados plus I cnta-
incnte por cl Sistcnla tagcttitito ntmrmuclcar, por to que persis-
ten en la cirttlI atlon . La titrnlacirin tic I ris inmunocomplejos s'a
scguida
tic
un brUSCO (I CSCCnsc1 tic la crtncentracion total do tom
111cnicntct hcnlolitico; I cts signos clinicos yuc sc ohscrvan cn I ll cn
tcrnleciad (Ad Sttcro soil debjdos ; il dclulsito tic acun1ttlrts do ctnT1
plcjtts antigcno- antittlerprt

a la fornlaci(tn tic ( ; ,3 , sobrc la

tnernbrana basal glonlcrular ~ ; MBG'h 1, la pared tic kts \ asos s; u1-
guinctts
tic
pcquctio talibl- C . ( :uando SC fi1r111an alas anticuerpos
s, cstos clnpiczan a cstar cn cxccso, cl tanlano
tic
los inn1uno
conlplcjos aunlcnta, por I tt yuC Scn1 ChnlinatJttS ton n1 . 1 tn- cfica-
cia 1
.
los sintomas cicsaparcccn . Tanlhicn sc puCCI C intiucir una
enfermedad do tipo ci - cinico mcdiantc la imcccicin diaria
tic
an-
tigcno .
La enfermedad por inmunocomplejos
de los ratones NZB/NZWes debida a fenomenos
autoinmunitarios
l irs rat(),rcs luhrid,)s 1

N/BNAWpntriuien Tina sCric tic

autctanticucrp~ ts i :ulticritr()tito, ; uuinutlcarcs, anti- . Al)Nv anti-
S111 1 1
.
padCCCll una enfermedad por innltuloconnplcjos nun- pr-
rccicia al I . EShumano . Estos ratcn,Cs no prcscntan sintomas cli-
nicos al naccr, hero a los 2- 3 nleses
tic
cida dcsarrollan anemia
11cniolitica . Las pruchas para detectar anticttcrprts antieritrctci-
tarios ii prucba
tic
Coonlhs i, anticuerpos antinudcarcs, cclulas
111l1jcas C inn1un()CCtnlPI Cjos tl1- tulantCS son positjcas, y sc oh-
scrcan cicpcisitos tic innnulocomplejos cn los glonlcrttlos s' cn cl
plc . s o coroidco . La cntcrnlcdad es macho nlas flcn- ida cn las
11cnibras, quo: mucrcn a los pocos nleses tic la aparicilin
tic
I ( )s
ejnto111as (f`7 . 25 . 8) .
Curso temporal de la enfermedad del suero experimental
rodeAg
remanente
en sangre
suero
xenogenico
antiq,nc : t :aal
an!lge " lu
fibre
nefritis `
y arteritis
inrnunocomplejo
libre
7
anticuerfx>
dlas
a
z
Fig. 25 . 7 . Tras la inyeccion de un suero xenogenico se produce
un periodo de latencia de unos cinco dias, en el que en el suero
solo se detecta antigeno libre . Transcurrido este tiempo, se
producen anticuerpos frente a las proteinas ajenas, con la
consiguiente formation de inmunocomplejos sericos; esta es la
fase en la que aparecen los sintomas de nefritis yarteritis . AI
principio existe un exceso de antigeno, yse forman
inmunocomplejos de pequeno tamano ; segun va aumentando el
titulo de anticuerpos, los complejos que se forman van siendo
mayores, yse depositan yson eliminados posteriormente . En esta
fase desaparecen los sintomas .
La inyeccion de un antigeno en la piel de animates
sensibilizados previamente da lugar
a una reaction de Arthus
I . 1 ri,tttir>I 1 tic Al- 1111A, C~ tic til" 1) 10C,111/ado, \ ,ifccta a I rrs t,lsrn
sa11`aujncrrs tic pcquen() calibre t a I tn tcjidos circtuldantcs; nor-
malnlcntc suck ser inducida cn la picl .
I 'ara cl1o, sc ininuniza repctidanlcntc a un animal hasty yuc SC
detcctc una cantitidd tonSI dCrab1C
tic
anticuerpos scricos i princj
pn1nlCntC I 'Gi . ( :uando so: jmccta a continuation pttr s is stlbCUti
nca o intradcrlnica cl antigcnct, SC I ,r(xiuci una rcacticin Cn CI pun-
to
tic
imcccion, qUC en n1nt11aS orasioncs to atctnlpallada tic un
inrenso edema

d1- henun- ragias, scgiul 1a cantidati t1c

go: lo jn
t- cctado . 1. :1 reaction alcanza x11 inazinla intcnsidad a las 4 1011oras,
dcspucs cnlpicza a ticsaparccer \ apcnas es perceptible ; 1 las 48 [ it)-
ras
tic
la imcccicin f/icq . 2. 5. 9) . ~ kdialltC Cstudios de inn1t111ofluo-
rescencia se 11a detnotstrado yuc cl dcllosito initial tic antigeno, an-
ticucr- pos s
.
ccnnplenlento stabrc la pared tie] caret Usegtlida tic un :i
infiltration pctr ncutrofilos
tic
la agrrgaiicm intracas ill ; u- dC plat
quotas t/iq . 25 . 10'1. Esta al"rcgacion playuctaria pucdc prococar
oclusioncs sascularcs c intlusct necrosis cn los casos teas gralcs .
I ranscurridas 24- 48 floras, los nCUtroifilos soil sustituidos por cclulas
n1cn1onucI cares, yfinalinente aparecen algunas cclulas plasnlaticas .
La actinacitin ticl conlpicnlcnto, 1 a %ca por la cia clasica o por
la s'ia altcrnatil- a, CScscncial tiara yuc sc prociuzca la reaction
tic
Arthus . Lit auscncia tic colnplclnento I on ncutrofilos no son atrai
dos llacia CI I ttgar
tic
la imCtti()I 1, Y la itnica reaction yuc SC oh-
scr a cs un ligcro edema.
EI I 'NEo potcncia tic ditcrsas mantras las rcspuCStas inmu-
nitarias nlccliadas 1101- cclulas c ~ . tap. 101. F. . ] tratanlicnto con :an-
titurrpcts 6i- cntc a FNF I ntcdC rctiucir I d intcnsidad
tic
las rcac
ciones
tic
Artllus. Tanlhicn sc 11a Sugcrido quo: cl anti- TNI : pttedc
scr util para cl tratanliento
tic
la artritis rcunlatoidC .
La relation Cntrc las tanticiadCS
t
i
c antigen()
anticuerpo est:i
dircctanlcntc rclacionacia coil la intcnsidad tic la reaction . Los
ill nxtnoconlplcjos yuc so: 601- 111; 111 tuando cxistc cxccso
tic
anti-
Enfermedad autoinmunitaria de los ratones NZB/NZW
0 2 4 6 8 10 12
meses de edad
inmunocomplejos renales

- proteinuria
anticuerpos antinucleares

- Ab frente a los eritrocitos

Fig. 25 . 8 . Evolution de la enfermedad autoinmunitaria de los
ratones NZBiNZWhembra con el tiempo . La incidencia indica el
porcentaje de ratones que presenta cada una de las
caracteristicas estudiadas . Los I C se detectaron mediante
inmunofluorescencia de tortes de rinon. Los Ab antinucleares
fueron detectados en suero mediante inmunofluorescencia
indirecta. La proteinuria indica el grado de deterioro renal. Los
auto- Ab frente a los eritrocitos aparecen en fases tardias, y no
suelen presentar correlation con la patologia renal. La
enfermedad autoinmunitaria en los ratones macho se produce
unos tres meses mar tarde.
geno o do :uttjCucrpo sun ntucltu n1Cn0S tri\icos clue los quc SC
fbrman cuandu Las cantidadcs son cyuintrrlccularcs.
PERSISTENCIA
DE LOS INMUNOCOMPLEJOS
Los inmunocomplejos suelen ser eliminados
por el sistema fagocitico mononuclear
Ir . u is . tcti~acirin clel crnrnplemcntrr, Irrs inmunrrannPlcjr , s sera
~~p:cmvadrn ;un ( "F) c climinadus purcl sistcma fagocitico mo-
nonuclear, cshcctalntentc en CI higadr~ \ cn cl barn. La climina-
dcin se produce mediante la unicin al receptor do (3b, ricnunti-
nado (Itl ; cn Ins primates, la nmsorm dc las mulcculas dc
receptor dc (3b SC cncucntran situadas cn Irrs eritrucitos. i Los
Fig. 25. 9. Aspecto de las tree reacciones cutaneas mas
importantes. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 111)
provocan un notable abultamiento de 5-7 mm de diametro en el
plazo de 15 minutos, que presenta un borde bien definido. Las
reacciones tie Arthus (hipersensibilidad de tipo III, 2) aparecen a
La reaccion deArthus
dcmasanimalcs carccen dc rcccptorcs critrocitarius dc (;3b, prrr
lo clue dcl,cttdcn csclusi\amcntc dc Iosrcccptorcs do C;b dc Lis
playuctas. i Cada critrocitu poscc unos 700 reccptrrres, \ su cli-
ctcia cs manor cuandu onus cuantos dc cllus sc cncucntran a,,ru
pados cntre si, ya yuc dc csa forma aumcnta la l\idcz do uuirrn
con Iris immulocumplciosdc gran tantaitu . (RI SC tmc con litci-
lidad a Irn innlunocumplcjus yuc 11,111 lijado CI cuntplemcnto,
como sc ha demostrado ell cxperimcntos Ilc\adrrs a cabo con ani-
ntales despro\istos dc complemcntu (. jilt . ?~ 11 ; .
Loseritrucitus de los prjm;ttcs centstituscn 1111 sjstcma de re-
gulacirin, al unirse a Irrs complejos que han fijadu Cl cumplemento
~
.
clintinarlos del plasma. El llujrr laminar clue csistc cn los r:tsos
dc pcclucnrr calibre hcrmite a Ir,s critrocitos manteitersc cn cl
ccntro del \'asu, clucdando rodeados hex- cl flujo de plasma. Dc
csta l'rrma solarncntc cl plasma establccc contacto con las pare
las 5-12 horas de la exposici ,-m, -m 1h[
P

] . ,

. -
(50 mm o mas) y su borde no esta tan bien definido. Las
reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (retardada) dan lugar a
una lesion rojiza con induracion a las 24-48 horas, de unos 5 mm
de diametro (3) .
quimiotaxis
de los
rWutr0files
Persistencia de los inmunocomplejos
Fig. 25. 10. El antigeno inyectado por
via intradermica se one a los anticuerpos
especificospresentesen la sangre, dando
lugar a la formation de
inmunocomplejos. Estoscomplejos
activan el cumplementoy ejercen ciertos
efectossobre las plaquetas, liberandose
como resultado de ello aminas
vasoactivas. Los inmunocomplejos
tambien inducen la liberation tie TNF
e IL-1 por parte de los macrofagos(no
mostrado en la figural. Losfragmentos
C3a y C5a del cumplemento inducen la
desgranulacion de los mastocitos y
atraen a los neutrofilos hacia el tejido
afectado. Los productos de los
mastocitos, entre los que se encuentran
la histamina y los leucotrienos, aumentan
el flujo sanguineoy la permeabilidad
vascular . La reaccion inflamatoria es
potenciada por lasenzimaslisosomicas
liberadas por los polimorfonucleares.
Ademas, el C3b que se deposita sobre los
complejos los opsoniza y facilita su
fagocitosis. La reaccion de Arthus se
produce en pacientescon anticuerpos
precipitantes, como aquellos con
alveolitis alergica extrinseca relacionada
con la enfermedad del pulmon del
granjero.
Hipersensibilidad de tipo I I I
dcs L ie lo) S cases I Jirt . ?i. 12) . L OS eritrocitos solo cntran en Con-
tacto) con estos paredes en lo) s sinusoidcs del higado 1
.
del bazo o)
en las zonas de turhulencia.
1 . 0% intllunocOnI Plejcn son transportadon hasta cl lugado c
el bazo, en dondc son capturados por lo) S nlacroifagos ijos dc
esos tcjidos I `/iq. ?5. 131 . I 'M cstc proceso se elinlina tamhicn la
macoria dc CRI , po) r h) quc cuando la tornlaci6n dc innutno
complcios es conltinua, el nulncro de reccptores se va rcducen
do progrcsicamcnic, altcrando el funcionamicnto normal del sis
tcnla L ie climinaCioin do ill nlunoconI PI Cjo) s . I 'or ejcnlplo, I os
pacicntcs coil L ES pucdcn tenor solo la mittd L ie rcccptorcs quc
tin indiciduo normal .
l . on compI cion tamhicn Kpuetien dcsprcndcr dc JOs eritro-
citos circulantes por la action clviniAtica del factor 1, quc cscin
dc ( '31) y dcja tin llcquctio fragnlcnto ( ( '3dlz I unido al receptor
CRI tic la nlcnlhrana celular. ,A continuation, I os conlplcios so-
luhlcs dcsprendition star eliminados lx ) r I ,1s cclulas tagociticas quc
poseen reccptorcs del dominio Fc dc L u I g( ; ( ftp. 3i. 1 . i1 .
El complemento facilita la disolucion
de los inmunocomplejos
I ) csdc I on trahajon tic I lcildcrhtrgcr en 1 . 1 dccada dc 1930 accrca
dc la Curca de la prccipitina, sc sake quc cl complemento retrasa la
prccipitacion dc I Os innlunOCOnlplejos, aunque durante algtin
ticnlpo no se dio importancia a este hallazgo . L a capacidad para
mantener I os innumocomplcion en forma soluble cs una timcitin de
la via clasica del complrtncnto. I . os comlx ) nentcs del complemento
rcducen cl nunlcro de epitopon a I os quc so : pueden unir I os anti-
ccierlx ) s ( cs decir, rcducen la calcncia del antigcnoi mccli; ulte su in-
scrci( ) n cn la red del complejo, dando lugar a inmunocomplejos dc
Efectos de la ausencia del complemento sobre el destino
de los inmunocomplejos
inmuno-
complejos
quc
permanecen
en la
circulation
t%)
inmuno-
complejos
unidos a
eritrocitos
complemento normal - ausencia de complemento
Fig. 25. 11 . S e inyectaron inmunocomplejos ( I CI en forma de bolo
en el sistema circulatorio de tin primate. En los animates qua
poseian tin sistema del complemento normal los I C se unieron
rapidamente a los receptores CR1 de los eritrocitos. Por el
contrario, en los animates quc habian sido desprovistos del
sistema del complemento mediante tratamiento con factor de
veneno de cobra, los I C apenas se unieron a los eritrocitos.
Paradojicamente, la elimination de los I C es mas rapida en los
animales carentes de complemento, ya qua estos complejos an
lugar de ser eliminados por el bazo se depositan en los tejidos.
( S egun datos de Wax man y cots. , 1984 . )
mcnor tanl: ulo c, po) r tanto, solubles. Estos complejos aS l) CL I L iOS a
componcntcs del complenlento se linen rapldallictlte al receptor do
( '3b I CR11 dc I on eritrocitos tic I on primates.
El complemento pucdc inducir la disolucioin dc I os compic) os
quc 11,111 prccipitado prccianlcntc a traces L ie la via altern: uica
( /in. 35. 1-1) . P; recc quc la diS OI U Ci( ) t1 s< produce dchjdo a la insertion
de I os tiragnlcntos ( '31) c ( '3d L icl complemento) en I os complejos.
Es l,tnihle quc en los indisiduo s nortnalcs se estcn dclx -) si-
tando continuanlcine inmunocomplejos, quc serian eliminados
nledianiC L iisoluci6n . En caso de title esto litcra cierto, cstc pro-
ceso prewntana anonlalias en ion haCI Cntes coal dCtctto5del con1-
plemcnto~, to yue protocana tin L l( 7 lscisito coaltinuo dc intnuno-
cotnpI cio) s. 1) e llecho, se hart L icicctado dctccto) s en cl pro o: cso
dc disolucion en cl suero do paciclucs coil cntcrmedades siste-
micas tnctfiadas por innutnocompI cios, pero no) se salx coil Cer-
teza si estc detccto cs dc naturaleza primaria o) sccundaria.
El deficit del complemento altera el proceso
de elimination de inmunocomplejos
En los pacicntcs con Rajas conccntracio) ncs tic I ) ) s umll,) nclucs
dc la via clasica ticl omlplcnlcnto, lo) s mtnunoconlplejos no sc
unrtl hicn a I os eritrocitos . El L icticit dc complemento sc puedc
deber al agotainiento de sus componcntcs dchido) a una cnfer-
medad po) r ill nuuI OCOnlplejos o t algtin trastorno hcreditario,
Como cl L icticit dc ( '?. Cahria espcrar yue la consccuencia de es-
tos detectos tuese la acunlulaci6n dc inmunocomplejos circulan-
tcs, pcro de hccho Ocurrc to contrario N , I os conlplcios dcsaparc-
cen rapidamente dc la circulacion . Estos complcios quc no sc
encuentran unidos a eritrocitos som capturados rapidamente por
cl higado I pcro no la) r cl bazo) i 1
.
a continuacioin son hhrrados,
dCPosit . inC1OS C en la picl, I os rillones y I os musculos, dondc puc-
den dar lugar a rcaccioncs inflanlatorias ( /iq . 35. 15) .
L a intitsi6n dc plasma fresco) corn conlplenlcnto hacc quc el
proceso L ie eliminaci( ) n dc conlplejos s-uclsa t la nornlalidad, to
quc dcnulcstra la importancia del complenlcnto en este proceso .
L a incapacidad del hazo para capturar I os innunloco11hlcjos no
scilo da lugar a cntcrmedades POI - ittttltulOCOtnplejOS , situ) quc
tamhicn puede atectar ti torma importantr al desarrollo tic las
Funciones de eritrocitos en enfermedades por I C
pared del vaso

plasma
Fig . 25. 12. L a sangre atraviesa los vasos sanguineos mediante
tin flujo laminar, an el quc los eritrocitos permanecen en el centro
del vaso, a su alrededor fluyen los leucocitos y unicamente
establecen contacto con las paredes el plasma. L os I C unidos a los
eritrocitos a traves de CR1 ( 1) se mantienen alejados de las
paredes del vaso . L as anomalias del complemento impiden la
union entre los eritrocitos y los I C, y los I C si establecen contacto
con las parades de los vasos ( 2) .
2: 0 . 06 A&V411111PIPMW
respucstas inntunitarias adceuadas. Esto es debido ; a yuc cl bazo
dcsempeita un papcl escncial en el procesamicnto de antigenos N
cn I a induction tic I . is rcspuestas inmunitarias (s . cap. 3).
El tamano de l os inmunocompl ejos infl uye en el proceso
de deposito de l os mismos
El l
general , I OS il l mtul otcnnl 'l cj()s do masrn- tamano
Soil Cj il l ji
nados l urr cl hi; -ado en el pl azo
tic
un0S pocos rt1irtutOS, micntras
que l os compl ejos m: is pcqucnos cirrul an durtntc periodos
tic
ficmpo ntas prol ongados l- l irf. ?S. 16) . Esto es debido a yuc l os in-
nmnocontpl ejos tic mayor tamano l ijan el compl ementocon mas
cficacia, por to yuc SCuntil ntcior a l os eritrocitos. Adentis, l os
compl ejos
tic
manor tamano son l ihcrados m. is I cntantente de
l os eritrocitos por l a : tccicin dcl factor 1 . l 'or tanto, cual quicr fac-
tor quc iutl u'a en cl tamano
tic
I Os inmunocompl ejos afcctara
tambicn al proceso tic el imination de l os mismos . i, Sc ha sugeri-
do que l os defectos gencticos que fawreccn l a production
tic
anticuerpos
tic
baja atinidad podrian dar I Ugar a l a tirrnraci<in
de inmunocompl ejos m: is pequenos y, por tanto, : t enl crmedades
por inmunOCOMPI cjOSj. La maduracion por afinidad dcpendc
do una nrtrtaci msomatica cficaz y
tic
l a sel ection
tic
]as ccl ul as B
en l os centros germinal es d"puts
tic
l a union dcl antigeno . Este
proceso sc rcal iza de un modo mucho mas eficaz cuandc~ l as cc-
l ul as Kson estinwl adas pen- : uirjgcnos Oinnttrnocompl cjos rc-
vestidos por compl emento. Los pacientcs con deticicncias dcl
compl emento resul tan cspccial mente susccptihl es
tic
dcsarrol l ar
enferntedades por inmunocompl ejos' - c\isten Oidcncias recien
ten quc indican yuc 11110
tic
l os ntec : ul ismos yuc cxpl ican este l ie
chocs l a ntal a idcntificaciom
tic
l os compl ejos antigcnicos por I cx
centros gcrminal cs, quc impidcn l a maduracion por afinidad. I ,os
anticucrpos ticntc a I cx autoantigcnos pucdcn ser
tic
baja afinidad
yreconocer SOl amentCunos pocos epitopos en each mol cctrl a do
antigen0. En consctucncja, se l orman inmunocompl ejos
tic
pc
qucfio tamano yI Os periodos de chininaci6n soil l argos, ya (-]tic
no cs posihl c l a tormati<'~n do grandcs rcdcs entrccruzadas .
Efminaci6n de l os inmunocompl ejos en el higado
inmuno-
compl ejos
unidos a
l os eritrocitos
infusi6n de
inmunocompl ejos
marcados
0 60 120 180 240 300 360
tiempo (segundos)
-sangre arterial -vena porta
vena renal

-vena hepatica
Fig. 25. 13. Se inyectaron compl ejos ' 25 1-ASB'anti-ASB en un
primate a to l argode un periodo de 120 segundos . Se extrajeron
muestras de l as venas renal , porta y hepatica, yse determin6 l a
cantidad de inmunocompl ejos unidos a l os eritrocitos mediante l a
medida de l a radiactividad. La concentration de compl ejos en l a
vena renal y porta resul t6 ser parecida a l a observada en sangre
arterial . Sin embargo, l a sangre obtenida a partir de l a vena
hepatica apenas contenia inmunocompl ejos, to que indica que
basta con que l os eritrocitos atraviesen una vez el higado para que
l os compl ejos unidos a l os mismos sean el iminados . (Seg6n datos
de Cornacoff y col s . , 1983. )
Disol uci6n de l os I Cmediada por el compl emento
disol ucion 100
de l os inmuno-
compl ejos (%)
I factorl
50
Persistencia de l os inmunocompl ejos
suero fresco
suero inactivado
terrnicamente
0

10

20
minutos
Fig. 25. 14. El compl emento puede inducir l a disol ucion de
inmunocompl ejos (I C) precipitados in vitro. AI anadir suero fresco
que contiene compl emento activo a l os I C insol ubl es, estos se
disuel ven al cabo de unos 15 minutos a 37 C. Al gunos de l os
compl ejos no se I l egan a disol ver . El suerocal entado previamente
(56 Cdurante 30 minutos) carece de compl emento activo yno es
capaz de inducir l a disol ucion de l os I C. La disol ucion de l os
compl ejos se produce debido a l a insertion de l os componentes
C3byC3d del compl emento en el I C, que provoca l a rotura de
al gunos enl aces Ag-Ab. Los compl ejos artificial es unidos
mediante enl aces coval entes no se disuel ven en presencia de
compl emento.
Transporte y el iminacidn de inmunocompl ejos
inmunocompl ejos compl emento
inmunocompl ejos unidos
a l os eritrocitos
macr6fagos
hepaticos
(cel ul as de
1 Kupffer) _-/ r--
r
I dissol uci6n
Fig. 25. 15. En l os primates l os I C se unen a l os receptores CR1
de l os eritrocitos yI l egan al higado, donde son el iminados por
l os macr6fagos hepaticos. Los compl ejos que se desprenden
de l os eritrocitos por l a action del factor I son capturados por
cel ul as con receptores de Fc y del compl emento (tambien se
encuentran l os macr6fagos). La disol ucion de l os grandes I C
mediada por el compl ementoda l ugar a pequenos compl ejos
sol ubl es, que pueden ser capturados directamente por l os
macr6fagos tisul ares.
Hpersensibilidad de tipo I I I
La clase de inmunoglobulina influye en la velocidad
de eliminacion de los inmunocomplejos
Sc h all obscrlatio notables ditcrcn: i. 1 s cn la elinlina: ttul de I cn
ill nluncuonnl,lcjt,s ,cgiin 1 . 1 CLI ,C: I C innrtu1 0gloh ulina tluC Co1 1
tcngan. I . t,s Ctmlplcjtn yuc ctmtiencn I gG sc uncn a h t, critroci-
ttn t- son ch nlmadtn gradualmentc tic la : irculacicm, micntras
yuc h 1 s coinplcjs,s yuc Ctm1 I CHCn I t;A nt, u uncn llicn . 1 I cn rri-
trt,citos, sins, yuc ticsaparetell ripidanlcntc tic la circulation tic-
pccsitantlo,e cn I ( ) s ritioncs, I c pu1 r1 1 c1 t,cs V cl ccrcbro .
Los defectos de los fagocitos prolongan of tiempo
depersistencia de los inmunocomplejos
E ll con: licit,nes nor- 1 1 1 ,1 1 c", I t,s ill nurnc,ct,1 n1 1 1 Cjt t,l,stnlii. nlt,s stm
clinlulados pttr cl sistcnla tagt,crtico n1 tmonudcar, tirndanlcntal-
nlcnte cn cl h igado % cn cl bait, . Sin ctnbargo, cuandt, csi tcn
strands" : . lnlidadcs do ill nlunt,ctmlplcjcls, cl sistenla lagocitico
int,ntnlticlcar pucdc ytictlar dc: sh c,rdadc,, coon cl ccmsiguicntc
. 1 un1 cnte, tic la Ctn1 centra: itnl tic amih lcjtrs circulantcs s del tic-
ptnitt, tic I t,s misnu,s cn I os glonlcrult,s t Cn otras /imas [. it al
gums clca% icmc, so: h a tictcctado un mat tuncionanucnto do: I cn
tagclcitos nltlnonucicarc% cn las cnicrmcdadcs h umanas por in-
nlunc,conlplcjcls, aunciuc csto pucdc scr una con% ccucncia dc la
st,lnccarga tic trabajo dc I cts mismos 1 nor un dctcctc, prinlario .
Los sustituyentes glucidicos de los anticuerpos influyen
en el proceso deeliminacion de los inmunocomplejos
No: I ta ticnlt,str. tcit, yuc lcn to 1 1 1 ) ( ) s glucidi: t,s adosadtr, . t las nlolc-
culas de las innuulogloh ulin. ts ssm inllu,rtantc, para ytit d procc-
st, do climinacitm tic I o% inrnum,c( nnplejos I x ) r parts tic la, celulas
tagcwiticas puctia scr I lccado a cah o coil cticacia. E n algunas cnicr
n1 CclaLI C,1 1 sa- innuultntnnlllejt,s, comic, la aruitis rcunlau th is, sr h all
doectacio anotnlalias cn cslos grupos glucidiicx , yue not 1 1 . 1 1 1 sins,
agrasar cl pr( Kcsc) patoklgictt . l . c n oligostc . i6 C1 os ( I CI t1 tnt1 itliO Fc dc
las innumogh dlulinas carcccn tic la gal. uttly terminal h abitual, h 1
th is tacilita ,u unison al factor reunlatoitic . I tccicnivmentc sc h a de-
nutstrado quo la protcina lijaciora dc nlamlnt, ,c unc a las molccu-
I as de galactc,sa tie las I gG c induce la aclil a: ion dcl : tutll) lcnlento .
E liminaci6 n de I Cpor los fagocitos mononucleares
25

50
tiempo ih orasl
Fig. 25 . 1 6 . Los I Cgrandes son eliminados mas rapidamente
porque se presentan ante las celulas reticuloendoteliales
portadoras de receptores de Fc como una red de I gG-Fc, to que
aumenta su avidez de union con dich as celulas. Ademas, fijan el
complemento con mayor eficacia que los pequefios.
DE PO SI TO DE I NMUNO CO MPLE JO S
E N LO S TE JI DO S
Lo,, innnnu,conlplejt,s pucticn pcrsistir en la circulacicm durante
pcriodt,s prt1 1 ongadtn tic ticnlpo . Sin cnlbargo, % tt mcra prex n
cia lit) c, nu,tnt, suficicntc como para yue se prtaiuzcan etccto%
nc,cilt,s; I sn problcnlas aparcccn cuando I o% innnrnoconlplcjtn
so: cnlpician a dcp) sitar cn I s,s tcjidos.
Hat
tits
cuestitmcs in1 portantc% a analizar Coil rc,pecto al
dcp6 sit0 tic ill tlttnu,amlpI Cjt: ctt 1 0% tCjidcn:
"

: I ' or yuc se dcpt itan I t,s ill nx nlt,rtmlp]Cjos?

"

;l' or yuc inucstran I tn ill nttu1 o1 : t,1 1 1 1 ,I Cjos afinitiad h c,r dctcr
nlinadt,s tejidos cn Cicrtas crltcrnlctlacics?
Probablemente el estimulo mas importante para el
deposito de inmunocomplejos as el aumento
de la permeabilidad vascular
\I rdix ttr c " ~iid : ,x

I I t N . t . h - ,t : ,tt " i o c ii

minialcN sir c spcrinlcnt . t

: ita1
so:
lt . t tlcnx ,str. tti th is tictcrrnmatias stntancias mcrtcs, onnt~
cl carbono coloidal, ,c tlcisositan cn ] . is parcdc% dc I cn \ asps san
guincsn tras la administration tic urstancias,ast,aCtitas, conlo la
h istamina c1 la scrotonina. Los inmnru,conlplejos circulantes sc
c1 cpositan tic tilrnla : ulalo,ga tras la administration tic sustancias
yuc induccn la liberacitin do I : ts aminas tasotctnac tic I cn masts,
citos ( cntrc las yue ,c cncucntra la h i% taminal. FI tratamicntcr
previo Coin : ultih istanlinicos inh ibc csic tcnonlcncr.
E n Ciertcts CSttrtiit1 5 so,bl-C la entcrnlcdad c\pcrimental por in
I ll u1 t,ctmiI ,lCj0s Cn ctnlej0s sCh a ticnlt,strado ( lilt: 1 . 1 administra
E fectos de un antagonista de las aminas vasoactivas
en las enfermedades porinmunocomplejos
0 20 40 6 0 80 1 00
no tratados incidencia de lesiones Ml
F> " desprovistos de plaquetas
tratados con inh ibidores de las aminas vasoactivas
0
Fig. 25 . 1 7 . Se indujo la enfermedad del suero en ratones
mediante una unica inyeccion de albitmina de suero bovino. Los
animates se dividieron en tres grupos: no tratados, sin plaquetas y
tratados con antagonistas de las aminas vasoactivas. Se determine
la incidencia de lesiones cardiacas y pulmonares debidas a la
enfermedad del suero . E l tratamiento farmacologico redujo
considerablemente los signos de la enfermedad, al disminuir la
permeabilidad vascular y reducir de esa forma al minimo el
deposito de I C.
proliferaciorr
del endotelio
arterial
complejos
subendo
teliales
cora-
zon
necrosis de
la media
arterial
rniocarditis
infiltration
poll- de neotrcifilos
ciim : a la rgo pla ro dc a nta gonista s tic la , a mina s ya soa ctiya s, como
la cloricnira mina o la metisergida , reduce considcra lslenicnte cl
deposito tic inmunoconiplcj()s lAq. 25. 171 . Adcnia s, cs a tin m: is
iniporta nte cl liccho i;dcsdc cl lpunto tic vista dc la pt- c\ cncioin
do la cntcrrnctla d i dc tiuc Ios ra toncs NZli ;i'\Z\V jhyencs tra ta -
dos tom nretisrrgida ticsa rrolla n ntenots Icsioncs rena les quc Ios ra
tones de control ;f ist . 25. 18 'j,
El a urncnto dc la pernica hilida d ya stula r pucdc scr inducido
mctiia ntc diycrsols mcca nismos tic inip(mta ncia ya ria hlc, scuiin
cull sea la entcrineda d cxistentc \ la especie a nima l implica tia .
Esta uria bilida d ha cc yuc la intcrprcta cion tic los rcsuludos oib
tenido(, cn a lguno, nIOdcl(), a nima lcs sea diticil . Sin emba rgo), cl
complcmcnto, los nla sto(citois, los ha sof ilos y la s pla qucta s Lichen
set' sicml,rc considcra dors f ucnies potcncia lcs de a mina s ya soa cti-
\a s en tua lquicr especie a nima l .
El deposito de inmunocomplejos es ma s proba ble
cua ndo la presion a rteria l es eleva da
o cua ndo existen turbulencia s
\lutha , nLtcrt nn()]C, LILT,

cti I((s ca pila rcs glomcrula

rcs, cn Ios quc la prcsioin sa ngumca cs a prmima da mcnte cua tr()
tea s ma yor clue cn cl rcsto do los ca pila rcs (/iq. 25. 1o9 ,1 . Cua ndo
sc reduce la presi(m sa nguinca glontcrula r tic III) ctlnej() mctiia n-
tc la constriccitrn pa rtia l tic la a rteria rena l o mctiia ntc la lig. tdu-
ra dcl ureter, cl delshsito tic innrtmoconIIplejos ta mhicn sc rcdu
cc . I'or cl contra rio, Si SC : umicnta la prcsion sa nguinca glotlcrula r
incdia nte la induccioin a rtif icia l do hipcrtcnsion, cl deposito do
inntimotomplcjos a unicnta , ctm1o dcnttICSti'a cl IIcclio de la a pa -
riciln tic sintonra s dc la cntcrntetia d tic[ ,t]er(). En otra s regioncs
corpora lcs, [ ,is Icsioncs m;is inlporta ntcs sc prolduccn cn zoma s tic
f lujo turhulcntol. Estc CS pr0hio tic la s turya s y bif imca tioncs tic la s
a rteria l, a si como tic ticterinina dois hltros ya scula res, conxi cl
pie\o coroidco I
.
Cl cuer[ 1o cili ;u' tic] gloho ocula r.
La a f inida d de los a ntigenos por tejidos
especif icos puede dirigir a los inmunocomplejos
ha cia determina da s zona s
La Ilihcriciisitin ,(rirria l . a nitcl [ ((ca l pcrmite c\plica r por yuc Ios
inmtnt00nnplej()s tiCilticn a ticposita rsc cn cicrtos orga nos, llcr((
no pa ir yuc ell a lguna s cntcrnieda dcs Its inmtinoconiplcjos sc
drpo(sita n cn orga nos cspccilicoi% . E: n cl I . FS se Produce un COIn-
sidcra hlc deposito tic complcjts cn Ios rif ioncs, micntra s yuc tit
la a rtritis rcunta toidc no, cn cstc ultimo ca so, a unquc Its innni-
ntitoml,lcjt,s circula ntcs son a hunda ntes, cstos ticndcn a dcla isi-
ta rsc cn ],is a rticula ciomcs.
Es posil,lc yuc cl a ntigen( Clue tilrma pa rt( tie Ios cotmplejos
conf icra csl,ccif icida d do ()rga no, y sc lie dcsa rrolla do, un nloxiclo
quc denuicstra c(nmnccntcmcnte cstc heels(. En este model( st
a dministra endoltol\ina a ra toncs, to yuc induce Icsioncs cclula rcs
y la libera tion tic AI)\, yuc a contirtua citn se Line a la s IIICIII
bra na s ba sa lcs glonicrUla rCs sa na s. I . a a ttiya ti<in politlona l do [ a s
cdula s Bda luga r dcspucs I la f in- ma doin tic . uuicucrpos a nti- Al)\ .
yuc SC uncn a l ADNf ija do f imma ndo ininun(womlplcjos a niycl I()
ca l i_ 6 ir . 25. 2111 . l,a production dc ta ctoir rcuma toidc ( Ip\t i a nti
IgG da luga r a la f ilrina cio'n do mil innTtmotonllilejos iu situ. Fs
posil,lc yuc cn otra s entcrinetia ccs ta mhicn cxista n a ntigenos yuc
prescmcn a f inida d por dctcrmina dos orga nots.
La ca rga del a ntigcno y del : uuicucrpti ta mhicn pucdc tcncr
importa ncia cn tictcrmina da s sittta ciones . I'or ciemplo, c\istc una
a lta probthilida d do yuc Its
a ntigen,,
y Ios a ntictrcrpos ca rga dos
positi\a incnte se dcl,tsitcn solve la nicmhra na ha la l ;IIonicrula r,
yuc csti ca rga tia ncga tiya nuntr. I : I gra d( dc glucosila citin ta m-
hicn inf luyc CIA cl destino dc los inmunocomplejos yuc conticncn
a ntigenos gluc((pnrtcitos, ya yuc Cl rectnIOcimicntO tic la s molc-
tula s dc a ziica r a ctin cicrtos mcca nisnios do climina ci(In, como,
poir ejcmplo, cl dependicntc do la promna f ija dora del ma na no.
En tictcrinina cla s cntcrmctia tics los a nticucrpos y los a ntige-
nos sc proxiucen cn cl scno tic) orga n( a tccudtl. I- : I ca so mil ct i-
Deposito de inmunocomplejos en los tejidos
dente es la a rtritis rcuma toidc, cn domde Ios f a ctorcs rcuma toidcs
IgG a nti- l- (; sc li>rina n cn cl interior dc la ca yida d sinmia l ; a
coriltinu. ICion csios a nticucrpos sc combina n cntrc si v dcscnca -
(icna n la rc . i- coin inf la ma tomia .
El luga r de deposito de los inmunocomplejos
depende en pa rte del ta ma no del complejo
L'n cjcinl, l() (la rt) cs cl ritu'In: I,ts inniuiio(c(mylcj((s tic I . Ima no
pcqucf uo prtctien a tra ycs. u I . I iiictnhr . Itla ha la l Ioimcrula r V SC tic-
po,ita n cn la lurch cpitclia l tic dicha mcmhra na ; los inniuno
tomplcjos dc nla y()r ta ma iur no pucticn a tra \csa rla , por I(i yuc se
SLiCICII a cunuila r entrc Cl endtttclio \ ht nienihra na ha la l () Cl mc-
Ef ectos de la metisergida , un a nta gonista de la s a mina s
va soa ctiva s, sobre la s lesiones rena les
iniensida d de 3
la proteinuria
1
2
Fig. 25. 18 . Se determina ron la s lesiones rena les en ra tones
NZB,'NZW en cinco meses media nte la proteinuria . Los a nima les
no tra ta dos desa rrolla ron una intense proteinuria ; esto no ocurrio
en los tra ta dos con metisergida , que inhibe la production de la
a mina va soa ctiva 5- hidroxitripta mina , que bloquea una serie de
a contecimientos inf la ma torios como el deposito de IC, la
inf iltra tion de neutrof ilos en la s pa redes ca pila res y la prolif era cidn
del endotelio, que provoca n f endmenos pa tologicos a nivel rena l.
Fa ctores hemodina micos que a f ecta n a l deposito de IC
glomerulo rena l

a rteries
t iedentP tir Ir. ;,'tt: rid rena l
ca psule de Bowma n
,- hipertension
a la vena rena l
Fig. 25. 19 . Entre los f a ctores que f a vorecen el deposito de IC se
encuentra n los procesos de f iltra tion y la s presiones a rteria les
eleva da s, f enomenos que coexisten dura nte la f orma tion del
ultra f iltra do en los glomerulo, rena les (1) . La s turbulencia s en la s
curves oen la s bif urca ciones de la s a rteries (2) ta mbien f a vorecen
el deposito de IC .
-lipersensibilidad de tipo I I I
Union de antigenos a los tejidos con formacion
de inmunocomplejos a nivel local
c6lula epitelial (podocito) del glom6rulo
Fig . 25. 20. A I inyectar endotoxina en ratones se produce un
aumento de la permeabilidad vascular y se induces lesiones
celulares y la liberacion de A DN. Este A DNse puede
depositar 11) sobre el col6geno de las membranes basales
glomerulares (MBG) del rinon . La endotoxina tambien induce
una proliferacion policlonal de las celulas B, algunas de las
cuales produces autoanticuerpos como anti-A DN o anti-I gG
(estos ultimos denominados factores reumatoides I FR I ) . A
continuacion, los anticuerpos anti-A DN se pueden unir al A DN
depositado dando lugar a la formacion de inmunocomplejos a
nivel local (2) . Los FR presentan baja afinidad por las I gG
monomericas, se unen con gran avidez a los complejos
A DN-anti-A DN 13 ) . Esto da lugar a la formacion in situ de mis
inmunocomplejos .
sangio lfiq . 3 5. 3 11 . El tarnafur de los inrnunocontplcjos dcpcndc
de la salencia del antigen()

del titulo yafinidad del anticuerpo .

La clase de inmunoglobulina q ue forma parte
del inmunocomplejo tambien influye en la manera
en q ue se deposita
I c, ti . uw: lirrl " ~

A DN , 11ic , C tict : : t . ut ell CI I I 'stn dc d . t

, e, , suhdascs muc ditcrciltcs segue la cdad % cl % C\() dcl Pa
cientc . Dc la ntisnta tirrnla, , t to larger del desarrollo de los rato-
nes V'/, li/\7. 11' sc prordUCC una conrnutacion tic la class tie
innltrnoglobulina, clue al principio es predorllinantenlente I gM c
dcspucs pasa a scr I gC, 2a . Fsta connurta : ioin sc proxfucc antes en
la% llcntbras q ue
ell
los ntacltcls, \ coincide
ell
cl tictnpo iom la
aparicion do la cntcrmedad renal, to q ue dcinucstra q ue la class
de anticuerpos cjcrce cierta influcncia sobre cl tlcpoisito tic I crs
innlull : 111PI Ct 1 Cn I o, s I Cll, f , ' - tilt 2~ 22
DETECCI ON DE LOS I NMUNOCOMPLEJOS
Los inmunocomplejos depositados se pueden
visualizar mediante inmunofluorescencia
I I , itk , idontco, pant tictect . u lo, s contl, lejo, s es cl o, rgano atictado .
I n mucstr. ts tic [ C) i . io, NC I 'k I c, 1CI I es . unin, 11 - mediante inmun011uo-
Deposito de inmunocomplejos en el rifion
MBG
Fig . 25. 21 . La zone del rinon donde se depositan los
inmunocomplejos circulantes depende del tamano de estos
ultimos . Los grandes complejos se depositan sobre la
membrana basal glomerular, mientras q ue los m6s peq uenos la
atraviesan y se depositan sobre la superficie epitelial del
glomerulo .
rcscencia llara detectar la prcscncia do innttutoglodutlinas % , ions
plementor . l a contlx, sicioin tic lots inntunocorntplcjo, s, su aspccto % I a
rcgioin concrcta tic tcjido atcctada prolwrionan imlurrtantc intbr-
macioin accrca do la grawdad % cl pronostico de la enicrrnedad . I 'or
cjcrnplo, cl pron6stico tic los llacicntcs corn glonlcrulonctiitis I ncin-
branosa ell los q UC sc obscrsan dclltisitos suhepitclialcc de I gt ; Con-
tinuos s
.
grtnulosrn cs rnalo . 1'or cl contrario, cl proatostico do aq uc
I los cn I crs q UC los inmunocomplejos cstan I ocalvados . t ni% cl
ntcsangial cs much( ntcjor. all, todos lo, . : 0mlllcjos q ue sc uncn a
los tejidos flan lugar . t una rcac: ioin intlantatoria-, prr cjcmplo,
ell
cl
LESce suclcn detectar contplcjo n
ell
las hio, psias cutancas obtcnidas
ell regioncs
ell
las title la picl prescnta un aspccto normal, asi
Como ell I . s htcnidas ell las rcgio, ne, ell title la picl csta inthmada .
Pruebas analiticas para detectar
inmunocomplejos circulantes
I o, s inlmmo, co, mplejo, s circulantes ol: ulmn do, s cntpartinucnto, s
dI 1C rrnt : s I , ucticn rstar unith, s a I on critror< itos o litlrcs
ell
cl plas-
nt, t . 1A co, mplejo, s unidos . t k , s critnmtos ticndcn a producir
nlcnos clcctos nocivos, llor for q ue la oictcrnlinacioin q ue ticnc
ntas intcrcs cs la de los complejos librcs . F. s preciso obsenar tic
tcrminadas prccauciones cn cl ntontcnto do ohtcncion tic la
rnuestra, sVa Clue los complejos fijados pucticn set libcrados port el
factor I durantc cl prolccso do coagulacioin . pare q ue I cn rcsulta-
dos obtcniclos seen c\actos, sc dcbcn separar rapidanicntc loo cri-
troeiton del plasma, con o, hjcto tic ccitar la libcracioin de lots ill-
ntunoconiplcjos unitios a I on critrocitors .
Uno tic I os nlctodos utilitados pare detectar las I gG de alto
peso molecular, en el q ue csta basado uno do lox sistemas q ue sc
Clases de Aben la enfermedades por IC
aparici6n de
la nefritis
144

18

25 27 29

33 35 37
edad (semanas)
Fig. 25. 22. En los ratones NZB?NZWla enfermedad porIC surge
espontaneamente, tras una conmutacion de clase de Ig entre IgM
e IgG2a en las fases tempranas del desarrollo. Se muestran las
proporciones de Ab anti-ADN de los isotipos IgM e IgG2a en los
machos y en las hembras. Tanto la conmutacion de clases como el
desarrollo de la enfermedad renal fatal se producen antes en las
hembras clue en los machos de esta ceps.
encucntran en cl ntercado, consists en prccipitar los inmunO
complejos con polietilenglicol ( PEG) y mcdir la IgG precipitada
LhR. 2 . i. 23
i
i .
Para la determinacion LIC la concentracion Lle inmunocomple-
jos circulantcs sc Suck apro\Cchar sit afinidad por el componcntc
C:Iq del compicntemo. utilizando (Iq marcado radiactisantcn
tc ocn fasc soilida I ;CIq unidor a un soportc solido) i . fllf . 3-1. 3-1).
Tantbicn se pueden utili/ar otros rccCpurres para capturar y
Cuantiticar los inmtinocomplcjos, conic cl receptor Lie C :3 dc las
celulas RAJI Tuna Ijnca de Cclttlas I3 tumorales ;l ocl receptor do
FC de las plaquctas.
Sin embargo, se debe scrcanto al intcri)retar los resultados do
la detcrininacion dC ill mtm000mplcjos en pacientcs con cntcrme-
dadcs autoinnutnitarias, ra quC CstOS paciCntCS puCdCtt POSCCI- an-
ticucrpos ti- Cnte acomporncntes del propio sistcma de determina-
ci6n. Por ejemplo, en cl ITSlos pacicntes prenlucen anticuerpos
frente a los lintocitos t
.
cl Al)\, quC SC tmett a las C lULts RAIL c
dan resultados falsamcntc positi\OS en CI analisis dC innrtmOCOm-
plejos . Dc la misma tornra, se han dciectado anticuerpos anti-CI q
en una scric de cntcrincd. uics del tcjido conjuntiso (CIq prcscn-
ta una cstrLICtura parecida a la del colagcno), to yuC horde ciar Ill
gara talsos positis os en Lis detcrnainaciones en gLIC SC utiliza C. I q.
En todas cstas cicterminacioncs Cs importantc scrilicar quC to
clue parcce un ill nrtm000mpleiOprcscnta do liccho un peso molc-
cular m;is clesado clue [as Ig(i monorm ricas. Finalmcntc has quc
senalar clue la rsalu. tiioat dCl sit nificado dc la prcscncia de inn LI
nocomplejos circulantcs es atin mas dclicada clue 1 . 1 intcrpretacitin
de la presencia dc inmunocomplejos en Icrs tcjidos. Muchos in-
munocomplejos circulantcs no son datunos. l as Icsioncs solo apa-
reccn cuando cstos complejos sc dcpositan cn los tcjidos.
Determinaci6n de inmunocomplejos mediante
la utilizacion de polietilenglicol (PEG)
suero problema
adici6n de PEG al
suero problema para
precipitar
el sobrenadante
contiene IgG libre
el precipitado contiene
complejos de IgG, clue
son lavados en PEG,
redisueltos y
cuantificados
Detecci6n de los inmunocomplejos
Fig. 25. 23. Se anade polietilenglicol lPEG) al suero problema
clue contiene inmunocomplejos de IgG eIgG monomerica. Los
complejos precipitan selectivamente a trna concentracion de PEG
del 2%; porel contrario, los anticuerpos libres permanecen
disueltos a esta concentracion. Acontinuacion se centrifuga el
tubo de ensayo y los complejos sedimentan en el fondodel
mismo. Se elimina el sobrenadante clue contiene el anticuerpo
libre y, finalmente, se lava y se redisuelve el precipitado, con to
clue es posible determinar la cantidad de IgG clue forma parte de
los complejos (p. ej. , mediante inmunodifusi6n radial sencilla,
nefelometria o radioinmunoanalisis).
Radioinmunoanalisis de inmunocomplejos
Fig. 25. 24. Radioinmunoanalisis de tipo (4sandwich,, para la
determinaci6n de inmunocomplejos, basado en la utilizacion
de Clq.
1) Se one C1q a un soporte s6lido inerte, generalmente un tubo o
placa de poliestireno .
2) Se anade el suero clue contiene los complejos. Estos se Linen
al C1q presente en la fase sdlida a traves del conjunto de dominios
Fc clue poseen.
3) Se anaden anticuerpos anti-IgG marcados radiactivamente. A
continuacion se mide mediante un contador gamma la
radiactividad retenida en la fase s6lida despues del lavado,
a partir de la coal se puede calcular la cantidad de complejo
unido a C1q.
porcen-
hembras
taje de
60
union
total al 50
AONen CA1
cads 40
clase
30
20- IgG2a
10
machos
60
rI b1
50
40
30 -
20
igC2 ;;
10
0-
Hipersensibilidad de tipo I I I
~Que factores tienden a inducir la persistencia de los
inmunocomplejos?
"4Por que se depositan los inmunocomplejos en
algunos organos y en otros no?
4Que manipulaciones novedosas del sistema
inmunitario podrian set utilizadas para el tratamiento
de las enfermedades por inmunocomplejos?
LECTURASADI CI ONALES
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~Es beneficiosa o nociva para los pacientes la
activacion de complemento por parte de los
inmunocomplejos?
~Como influye la clase de anticuerpo en el destino
final de los inmunocomplejos?
"4Por que es dificil la determinacion de
inmunocomplejos en el laboratorio?
Johnston A, Auda GR, Kerr MA, et al Ds-

- " orimary antigen

antibody bonds is essential for compler, er-

- ~- r cited solubilization
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Role of I mmune Complexes in Disease Geneva WHO. 1977
"Existen tres tipos de hipersensibilidad de tipo IV : por
contacto. detipo tuberculinico y granulomatosa.
"Las celulas de Langerhans capturan y procesan los haptenos
aplicacos sobre la pie) , para presentarlos a las celulas T
especificas de antigeno.
"Las citocinas producidas por las celulas
inmunocompetentes de la piel (p. ej . . queratinocitos,
celulas de Langerhans cdltllas TI atraen alas celulas Tno
esoacificas de antigeno, asi como a los macrofagos.
"Las reacciones de hipersensibilidad de tipo tuberculinico se
utilizan para comprobar si ha existido una exposition previa a
diversos agentes infecciosos.
Scgij ll la clasiticacj (nl tic ( : (x) n1bs 1
.
tic]], oats rcaccioncs tic Ilipcr-
scnsibilidad tic tip() 1\' ~ rctarda cia ) tardan alas do 12 horas cn ma
nitcstarse, l
.
cn colas (stall inJIllicadas re . ccioncs illIllullitarlas Ille -
diadas por cclulas, sin illtcrlcllcio'n al ;'una dc ], is rcaccioncs
Ilunloralcs. Sin cnlbaargo, cn la actualidad ac sabc (Iuc hay otnu
rcaccioncs do Ilipcrscllsihili(taad yuc tanlbicn pucticn cncaj ar (1cn
tro dc csta dcfinicion . POr cj cnlplo, la fast tarthA sic [as rcaccioncs
Incdiadas Pot IgF. S C ) ) cock nlanifestalr IIASta 12-_'4 floras dcspucs
dcl contacto coon cl alcrgcnol. Aunquc cl mccanisnlo titndanlcntal
dc csta rcaccicin csta mcdiado por Ias I ;-E, cn cola tanlbicn intcr-
t- icncn la's cclulas'f C01, 11101 - adorats, to ]tic con1plicn alull nlas el
panorama. I la \ horas rcaccioncs (coin() la reaccion dc hipcrscnsi-
bilidad dc j oncs-, \lot(, yuc pucdc (Itic sea analogy a las rcaccio
ncs de Ios haSOtilos cutancc) s dc los cobasasl yuc antiguan1cn-
te tanlhicn sc consicicraron rcaccioncs dc hipcrsensibilidad tic
tip() IV, altlllytiC sus n1ccanismcn 1
.
su illlpOrtancia clinics todalia
no hall side) aClaara(1os: cn cstc capitulo no o sc cobcra a haccr noon
cirnl : a cstas re. tccionlcs .
. -11 contrario dc I() yuc ocurrc cn otras ti) rnras dc hil, crscnsi-
bilidad, la hipcrscnsillilidad tic tip() IV no pucdc scr transtcrida dc
tin allinlal e toll'() nlc(iiantc la trallslcrcncia tic sucro, sin() yuc Cs
necesari(o tr, ulstcrir cclulas 'L co) IabOradoorals Cool I cn cl rat6n ) .
Es obs-io (111C cstc tip() dc hipcrscnsihilicfad cst. i rclacionado con
Ion proccsos illnlunitarios pr() tcctorcs dcpcndicntcs dc cclulas l',
pcro, sin cnlbargo, allnhos tcnomcnos no sicnaprc 1 -an nsociad(n:
Cll algunas Ocasi(ollcs It() czj stc UIM co) rrclacio) n total clltrc la Ili-
1wrscnsibilidad dc tipo IV \ la innlttnidad protcctora. Las cclu
Las l- yuc (1, 111 lugar a lau rcspucstas sir tipo retardado ticncn yuc
labor silo scnsibilizacias prcl- ianlcntc por csposicion al antigcllo,
v sit nlision cs atracr cclulas dc otros tipos Iracia la zona (ic la
reaccion .
I lay trcs rcaccioncs dc hipersensibilidad(IC til) o R' i / ir) . 26. 11 .
La hipcrscnsibilidad po) r contacto 1
.
la (ic till() tuberculinico sc
manificstan durantc la% 72 horas - postcriolrcs ;a la cxposicion
al Ag. Las rcaccioncs do tipo granulonlatoso tarcian tout 21 l
28 dills ell Illanlfestarsc ; los granul(nllas tic tormatl cool() collsc -
cucncia tic la agrcgacio) n v prolitcracion (Ic los nlacr(Aagos, y la
rcaccion sc pucdc prolongar varias scnlaanas. En cuanto a sit inl-
portancia chnicaa, esta cs sin du(la lay rcaccicin nlas gralc (ic Ili-
pcrscnsitlilidad dc tipo I\'. 'bras la cxposici6n . 1 till Agpuccic pro-
ducir alas do till tip() dc reaccion; Ias discrsas rcaccionhes sc
pucdcn so1lapar unas coil otras.
Los trcs tipos dc hipcrscnsibilidad retardada sc ditcrcnciar(n
scgun la rcaccicin quo sc product ail aplicar cl : 1g s() brc la picl
(adnlinistraaci(') n cpicutaancal o imcctaa- por lj a intraticrmica. En
los aminlalcs, la nlagnitud (ic la respuesta SC suck cictcrnlinar nli
dicndo cl cngrosamicnto) producido cn la picl . Esta respuesta
pucdc acompanaarsc dc un, 1 scric tic rcaccioncs innlltnitarials sis-
tcllllc' . is .
Hipersensibilidad de tipo IV
"En las reacciones granulomatosas existe tin equilibrio entre
los efectos protectores del sistema inmunitario y las lesiones
fisulares que producen las reacciones de las celulas Tfrente a
los antigenos insolubles. Un buen ej emplo de este tipo de
reacci6n es la lepra tuberculoide.
"La persistencia del antigeno induce la transformation de los
macrofagos en celulas epitelioides, que se fusionan entre si y
dan lugar a celulas gigantes La respuesta patologica global se
denomina reaccion granulomatosa, y provoca lesiones tisulares.
"La formation de granulomas se inicia cuando las celulas T
activan a los macrofagos, ypara que se produzcan es precisa la
presencia de TNF.
HIPERSENSIBILIDADPORCONTACTO
La hipcrscnsibilidad por contacto sc caractcriza Ilor una rcaccicin
ccccnl. ltosa cn la / cola en yuc SC Ilroducr conttact) Coil till Acr-
gcno
+h!r
26. 2'1 . Suclc aparcccr tras cl contacto coil agcntcs colllo
cl niqucl, loos cromatos, los acclerad() rcs do la polinlcrizaacion tic
Ins gonlas c cl pcnta oiccacatccol I; colllponcntc do la I11edl'd s cnc
Los tres tipos de hipersensibilidad de tipo retardado
reaccion retardada

tiempo maximo de reaccion

por corltawto

48-77 horns
tuberculinica

48-72 horas
granulomatosa

21-28dias
Fig. 26. 1 . Las reacciones de hipersensibilidad por contacto y]as
de tipo tuberculinico presentan tin curso temporal parecido, y su
intensidad es maxima a las 48-72 horas. En determinadas
circunstancias (p. ej . , ante Ag insolubles) tambien se pueden
producir reacciones granulomatosas, a los 21-28dins de la
exposition (p. ej . , pruebas cutaneas para lepra) .
Fig. 26. 2 . Las lesiones inducidas por las reacciones de
hipersensibilidad por contacto an tin caso clinico y en una
prueba de parche. 1) Eccema on la inuneca debido a la
sensibilidad irerlte al niquel que contiene la hebilla del reloi. 2) La
sospecha de alergia se puede contirrnar mediante la aplicacion de
los posibles alergenos, aconcentraciones adecuadas yen los
vehiculos apropiados, sobre la zona superior de la espalda del
paciente (prueba del parche) . Las reacciones positivas dan lugar a
tin eccema localizado en el punto de aplicacion, 2-4 dias despues
de la misma.
26
Hipersensibilidad de tipo IV
nosy 1 . h l coltlacto Colt agentes irritantes L ine provocan Icsloncs
Cutancas mccliantc nlecanismos t6xicon no rclacionados con la
1 liperscnsibilidad pucdc dar lugar a cccenlas . Aunque las rca : -
cioncs inicialcs dih eren, Ices aCo~tltCCnttic1 ll0s innlunitariots +IC SC
produces tras cl contacto con agcntcs irritantes v coil alergenos
soil parccidos .
L as regioncs con acti\idad inmunitaria
tic
los agcntcs cnu-
merados antcriorlnentc sc dcnominan h aptcnos . L os. h aptcnos,
C1 1 VOS PCSOS
n1 01 0001 . 1 1 - CS
SUCIC1 1 scr inleriotrcs a 1 kdal, son
dctnasiado pcqucnos conut para posccr inmunogcnicidad intrin-
scCa . Pcnetran cn la epidermis sc conjugan cost protrinas atr-
poralcs, generalnlentc tic forma co\ alcnte . l a potcncia xensibili-
iadora tic un h apteno no pucde ser prediclta coon fiabilidad
atendiendo tinicamente a su estructura quinlica, aunquc cxiste
una cicrta cotrrclaci6n mire 01 nanlcro tic h aptcnos unidos al
transportatiotr N la capacidad tic la nlolccula para pcnctrar cn la
picl . Adcnus, algunos agcntcs indUCtotrcs tic alcrgia por cotntai -
to poscen Carbonos unidos por dobles enlaces, por lot que sc o\i-
dan con tacilidad . Algunos h aptcnos, conto cl dinitroclorolxn-
ccno i I)\('1 ; 1 , sensibilizan pricticantcntc a totdos Ios indi\iduos,
por to gtlc puccicn scr utiliiados para cotntprotbar cl titnciona-
n1 i0nto tic lots Con1 PoncntCS CClulares dcl sistcnia inntunitariot . E I
I)\CB aplicado por \ia CpitL ltanca sc uno a Ion grupos - \H, de
la% lisinas tic las protcinas cpjdcrlnicas .
L
K
Fig . 26. 3 . C61 ulas de L angerh ans. 1 ) E stas celulas dendriticas
constituyen el 3% del numero total de c6lulas de la epidermis .
E xpresan diversos marcadores de superficie que permiten
visualizarlas . E n este caso pertenecen a una secci6n de piel normal
y se h as ter)ido mediante un anticuerpo monoclonal que reacciona
con el antigeno CD1 (como colorante de contraste se h a utilizado
h aemalum de Mayer) . L . c6lula de L angerh ans, K = queratinocito .
. 31 2.
2) Microfotografia electr6nica de una c6lula de L angerh ans con
uno de los caracteristicos ~igrAinulos de Birbeck)> . E ste org6nulo es
una estructura plana con unas estrias centrales claramente visibles
y que much as veces presenta una prolongaci6n tipo flictena en
uno de sus extremos. x1 32. 000 .
L as celulas de L angerh ans y los queratinocitos
desempetnan funciones esenciales
en la h ipersensibilidad por contacto
L as celulas de L angerh ans son las principales celulas
presentadoras de antigenos
L a Itiperscnsih ilid . t d por contact() cs cscn : ialmcntc una rcaction
cpitierinica, % L is celulas dentintica% de L anggerh ans de la rrgiun
suprabasal
tic
la epidermis soil las principales celulas prcscnta-
doras de antigenos (CPA) quc intervicncn en cstas rcacciones
l- / ? it . ? h . 3) . 1 . ,is celulas de L angerh ans procedcn tic la inedula 6sca
\ exprcsan CD1 , antigenos CPI I tic clasc II \ reccptorcs tic sit-
pcrticic tic Fc \ dcl complenictm) +~ . cap . 21 . \Icdiantc micros-
coopia clectronica sc obscr\ - ,1 tiuc posccn lon ticnontinados gra
nulos
tic
Birh eck, unos organulos procedcntes de la nlcnlbrana
celular \1 espccitiCOS tic cstas Ccltdas . L as celulas do L angerh ans
soil inacti\atias por los ra\os ultra\iolcta 1 1 , quo poor tanto pucticn
anular o atcnuar lots etcctos tic la h ipersensibilidad por contacto .
1 . 1 % Celulas tic L anverlians sc contportan in ritro coma (PA,
\ son alas Cticaccs Cn CSIC SCntitiO yuC Ion ntonocitos . Silt en1 -
bargo, no sc conoccn los mccanismos qUC utilivan las celulas de
L angerh ans para proccsar logs antigenos . F% lutsiblc que cstos se
unan a las moleculas C . PH tic claw 1 1 \ scan ingcridos mediante
endocitosis dcpcndientc de receptorcs,
tic
acuerdo ion un me
canislno en cl quc tatnbicn intcrsendnan los granulos de Birixck .
Fase de sensibilizacion de h ipersensibilidad por contacto
complejo
h apteno- portador
epidermis
h apteno
Fig . 26. 4. E l h apteno da lugar a un complejo h apteno- portador en
la epidermis . L as c6lulas de L angerh ans ingieren el antigeno y
migran a traves de los vasos linfaticos aferentes h asta las regiones
paracorticales de los ganglios linfaticos locales, en donde adoptan
la forma de c6lulas interdigitantes y presentan el antigeno a las
celulas TCDC .
Los queratinocitos producen una serie
de citocinas quc desempenan importantes
funciones en las respuestas de hipersensibilidad
por contacto
IArs tlucratinocitors contfcrcn a I . i rpidcrmis integridad estructural
dcsemhcnan kin papcl cscncial ell Icrs Icn6mcnos inmunitarios
quc sc producen en la mjsma. Pueden exprcsar solve ski mcmhr; -
na cclular molecules ('PH de class II c I(` . N I- 1 . Adcrnas lihcran
citocinas, cntrc las que se encucntran 11, l, [ l . - 3, ll . - 6, IL 8,
GM- (S[ ; , '1'NFu, TGFu s
.
TGFj3 . 11, 3 pucdc : tctir ; tr has celulas
do [ ant,gcrlrrns, actuar comp ,gemsquitniotactico \ cocstinutlan-
tc do las respuestas prolitcratisas do los mastocitos e inducir la sc-
crcciiin dc citocinas inmtmostiptesoras I p. cj . , 11,
10
\ r'l*GFj3i, clue
atclliian la respucsta innlunitarja den lugar a tcn(imcnos tic ancr-
gia clonal {auscncia de respucsta inmunitaria) dc Ins cclulas Ti 11 .
1 . ()S yucratinocitcrs pucticn set actisadors mcdiante disersos es-
tintulos, cntrc los quc sc cncucntran Icrs alergcnos v Icrs agentcs irri-
tantes. Una sezactivados, producen citocinas jnnttm(restinutlantcs
como T\ Fu v GNl- (: SF, quc activan a ski vez a Las cclulas dc
1<ingerhans. Algtmos antigcnos, como cl urusiol dc la hiccira vcnc-
ttoN1, l" urdrn nuiucir Ii irCCt. unsnts la producci()n tic

l \ 'Foc c 11, 8.
Las reacciones de hipersensibilidad por contacto
constan de dos fases: la de sensibilizaci6n
y la de respuesta
La sensibilizacion induce el desarroHo de una poblacidn
de celulas Tde memoria
La sensibilizacioin cs kill proccso tic 10 14 dias dc duratto n cn los
scrcs huntanos. Un: t vcz quc se absorbe Cl hapteno, CHIC se cony
bina con una protcilla \ ca illgcrido port las cclulas dc Langerhans
do la epidermis, quc ahandornan la z(nta \ ntigran a travcs tic Icrs
vasos linfaticos atcrentes cn forma dc celulas camutladas llasta las
rcgioncs paracorticales tic Icrs g: mglios IinEaticos rc,; iomalcs. Una
szz alli, pressman Ios conjugadors hapteno- proteina prorccsados
tiempo
La fase de respuesta de la hipersensibilidad pot contacto
respuesta
citocinas con

r
': '
`
g '
actividad inflamatoria?`

- ,'
5
(asociados a molecules C'PH de close 11) a los lintbcitos CD4',
clando lugar a una I,ohlaciun dc cclulas T('D4' dc tnemoria
fin.
26. - 11 . I,os CstkidloS Ilcs'ados a caho cn SCI- CSIrttnulos utilizan-
do 1)NCBdcnmestran quecl factor claw cn 11 sensihilizacioin es la
dosis do hapteno por unidad tic suhcrficie cutanca, y no la dosis
total tic hapteno ni la superficic cut: %nca total expuesta al misrno.
En la fase de respuesta acuden hacia la zona
afectada linfocitos CD4' y monocitos
I . a aplicacioin dc kin alcrsgeno skiCIC inducir en Cl blaze, dc tunas
pocas horns una ligcra rcducci(in dcl nitmero tic cclulas dc
Langerhans tic la epidermis. A continuaci6n se Iles a a sabot la pre-
scnracioin dcl anti

1 11 geno en la propia picl v cn Ios ganglions i fatjcos.

Al poco tiempo del contacto con cl alcrgcno. los mastocitos sc
dcsgranulan s
.
lihcran citocinas. La scircciun tic - 1'Vl u c II . - 1 por
parts tic di\ crsos tipos dc cclulas, pero especialmcntc por los tna
cr6tagos, induce la cxl,rcsi()n de nunlcculas de acilicrcncia en las cc
lulas cndotclialcs. Estas citocinas lihcradas . t nisel local gcncran
kill gradients quc atrac a las cclulas rnononudcarcs liacia la zone
de uni(in crate la dermis \ la epidermis \ hacia la propia epidermis.
En la- Iirtrrra 26- i sc mucstra kill csquema do la talc do rcspucsta tic
las reacciones de hilicrsensibilidad por contacto.
l,a primrra altcraci(in histokigica, quc aparccc al cabo tic 4-
8 horns, cs la concentracio n tic cclulas ntonnonucleares alrcdcdor
do Icrs ancxos dc la picl N dc Icrs \ asos sarguineos, con la subsi-
guicnte infiltraci6n tic la epidermis. Transcurridas 48 horns Icrs
nrtcrotagos hall incadido la dermis' la epidermis. El niurncror dc
celulas infiltradas ell la dertnis y en la epidermis alcattza ski valor
maxinur a las 48- 72 Itoras i f!q.
?6. 61 . I . a mavotia dc Icrs lintocitos
infiltrados son (: 1)4', aungtrc tamhicn SC tiCtectan algunos ( : l)8 - .
l . a proporcion tic cclttLIS pcrtcnccicntcs a kin mismo clon Icclu
[ as F ( : I)4' cspecificas dc anti,cnonl cs interior al l"f, Es dccir, cl
ntccanistno principal dc atracciorn dc cclulas Thacia la zone do
rcaccio'rn nor cs dclrcndicnte dcl antit,cno.
atenuaci6n
vaso linfatico
Hipersensibilidad por contacto
Fig. 26. 5 . Las celulas de Langerhans
que contienen el complejo hapteno-
portador (1) se desplazan desde la
epidermis a la dermis, en donde
presentan dicho complejo a las
celulas TCD4' de memoria (2). Estas
celulas liberan IFNg, que induce la
expresi6n de ICAM- 1 (3) y, mar tarde,
de molecular CPHde close II (4) sobre
la superficie de los queratinocitos y de
las celulas endoteliales de los capilares
dermicos, asi como la secreci6n pot
parte de los queratinocitos de citocinas
con actividad inflamatoria, como IL- 1,
IL- 6 y GM- CSF (5). Las citocinas atraen
hacia la zona a celulas TCD4' no
especificas de antigeno (6), quc se
pueden unir a los queratinocitos a
troves de ICAM- 1 y de las molecules de
close II . Ws tarde los macr6fagos
activados tambien son atraidos hacia la
piel . A partir de ere momento la
reacci6n se empieza a atenuar. En este
proceso de atenuaci6n pueden
intervenir eicosanoides como la PGE
quc producen los queratinocitos y los
macr6fagos activados (7).
Hipersensibilidad de tipo IV
0
..
.- :

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A .., "

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. M

-
. d's

u
7i

~ ,PW
Oil
Fig. 26.6. Histologia de una lesidn por reacci6n de
hipersensibilidad por contacto . Infiltration de cclulas
mononucleares (M) tanto en la dermis como en la epidermis.
epidermis es empujada hacia el exterior y se forman
microvesiculas (V), por edema (O). Tincion H/E, " 130.
Los mecanismos de reaccion frente
a los alergenos y frente a los agentes irritantes
presentan ciertas caracteristicas comunes
Loos .11rrr.t1t(n

.ip,ciltc~ irrit .liltr~ l1HCJC11 d .111 .11 LIN :Clul:ls tic

I .arlgCrllanN c in(futir 1 .1 hroxiuCtionl (]C tltootin,ls, I1r(n1uol)Cntio 1 .1
n1,lduraci6n de las cclulas dc Langerhans, yuCSC tran%tiornlan en
cticacc% CPA % rnigran hacia los ganglion lintaticoos doondc inician
]as rcspucstas inmunitarias . Trcinta nlinut0s dcslnrc% do la apli-
C.1tjoo11 dC un antigCno o un agcntc irritants poor 1ia topica sr dc
tcclan scnalcs pronnooiooras tic 1 :1 sinicsis dcl A RNln1 tic 'I'\Ivz,
II~ \ " 1 (i\1 ( tiF, c tr .ulsCUrrici :ts 2 - 1 luoras la c\prcsion dc cstoos
A R\111 Sc mulnphta pordiez . If,n clctsrminadas moxlificaciooncs
tic Lt transcription kid :1R\111 yur %oloo sc manificstan tras la apli
cation do un 1laptcnoo. Entrccllas sc ClICtrCntran un aunlcnto a los
Ici nlinutos dc la Sena] proonlootoora tic 1 .1 Sintcsis tic] A RNn1 dc
11 . 1li Cn las cclulas tic I- u1gcrl1,ln%, \ 1111 .1 rCguhCioin luositi\ .t
tic la
transcription
tic II .- let, tic la prootcina inflanlatooria 2 tic loos
nlatrooCl~ oos \III'- 2, ticl inglcs ntairoph(ttti irillnuntatot .1 Protiiu
Zt . tic Lt protcnla 111 inducida poor cl jrncrtcron 111' 1(l, tirl inglcs
intir/iron- iudnied pi- otirn 10) cn loos tlucratinotitoos i - liq . 26.- 1 .
La aphcaCioon tic Ilr0dLICtoos yunnicoos cn 1a cpiticrmis puctic
dar
III
gar al aunxntoo tic la Csprrsio'n tic F:I .A 1\t- 1 1 \'(',~ ~ 1

1 cn
cl plazo tic 2 hooras, 1, tic R- A \1

I cn rl plazoo do R luoras, indc-

I1Cndisntsnlcntc tic yuCcl indl\ lduoo sea 0no seruibic . I('A \I- I
ticnc nu% importancia yuC \Y:A \I I v ELA NI- 1 : Cs cl ligando
tic I .FA - I, moolccula slut se cncucnira en las cclulas fntioidcs s
.
nliCltoi(ICS 1
.
nICdiantc 1 .1 CIA CSUS cclulas sC asi(nt :u1 Cn 1,1 pill . Las
Citocinas yuinlioot :ICtlCJS 1
.
CI ~ " cfcctoo faro ,, dc las Celulas dc
Langerhans cn prooccso dc migraci6n atracn a las cdulaS Ttt1 .
Las cclulas Tdc rncrnooria sc situan cn Ios capilarcs tic la dcrtnis,
dc%dc clondc purdcn inducir la reaccion y atracr otras cclulas tic
tiortna indcpcndicntc dcl antigcno .
La supresion de la reaccion inflamatoria
esta mediada por diversas Citocinas
I .1 rc.1co(n sc (icsl .lnccc transcurridas 48 - _'

I,~ , matr,,
Lip, . 1 110, yucratinoocitoos prooduccn PGI- LIuC lnhibc 1,1 prootiuc-
tioon tic I1" - 1 c 11 . 2; [a% cclulas 1- sc uncn ,1 loos tlucratinoocitoos
actn .ldoos s, cl conjugadoo tic] hapteno cs sonlctidoo .1 (Icgradaci(5n
CnziIIIMiCa 1
.
CClular. 1 . .1 rCgulacioin ncgatila ticl prooccsoo dcpcn-
tic tic Ion sigtlicntcs niccanisnloos :
" I .as Iinti)cina% inhibidooras do la inigracibn irnpiden la diserni-
naci6n tic la rraccion intlarnatoria .
" Loos rnastocito% tic la dcrnlis, loos yucratinocito% actisados c
loos linfocitoos prooduccn l - GFfi, yuC inhibc 1,1 intlanlaci(a1
~ - bloyuca In inciuccioin dc la prooliteraci()n poor paric dc IL- 1
r 11 2.
Citocinas, prostaglandinas e interacciones celulares
en las reacciones de hipersensibilidad por contacto
hapteno- portador
supresion
Citocinas
celula T,
: . de memoria`, ."'

l
' IFNy, IL- 2
i

'. especifica ;

2
1

de A g
i
celula macrofago
de Langerhans
celula T

Citocinas,
,. i,
de memoria ..; ,

, p. el .,
especifica

IFN- (, IL- 2
de A g
- expresion de moleculas
4- CPH de class II e ICA M- 1
macrofago
activacion y
acumula-
cion de
macrofagos
Fig. 26.7. Las Citocinas ylas prostaglandinas desempenan
funciones esenciales en las complejas interacciones en las
reacciones de hipersensibilidad por contacto entre cclulas de
Langerhans, cclulas T CD4', queratinocitos, macrofagos y cclulas
endoteliales. La presentation del A g (1) induce la liberation en
cascada de Citocinas 12) . Primero esta cascada promueve la
activacion y la proliferation de las cclulas T CD4'(3), la
expresion de ICA M- 1 y de moleculas CPH de class II en los
queratinocitos y en las cclulas endoteliales (4), y la acumulacion
de cclulas T y macrofagos en la piel (3, 5). Mas tarde, la
production de PGE por los queratinocitos y los macrofagos
puede ejercer un efecto inhibidor sobre la production de IL- 1
e IL- 2. La regulation negativa de la reaccion depends de la
action conjunta de la PGE, la union de las cclulas Tactivadas a
los queratinocitos y la degradation enzimatica y celular del
complejo hapteno- portador .
I .os qucnttinocitos sintctizan 11, 1 tras estat)I cccr contact() cell
los alcrgelun, citocina yuc
ill
l)ibe cl nletaholisnx) ()\idatico dc
I <x n)aCrofag,es \- reduce la ti)rn)aCi(')n do n)Cdiadores con anti
\idad intlanlateria ll()r p,u'tc do I os ntisn)os .
I I .- I (1 rcgula ncgati\an)Cntc la C\prcsio'm de 111e1CCnlaS CPI I tic
class 11 \ suprin)c la preducciom de citocinas \ la pr(fitcracion
dcpendicntc sic ant gon() de las cclulas T1 11 .
Tan)hicn pucdcn intcr\enir tactores e\tcrno)s : SC I )a demos
undo quc cn los stones la luz LWinduce la preducci6n dc tin
inhibido)r especifico dc I L- 1 .
LOS yucratinocitos yuc cspresan mcllcculas dc class 11 ell au-
scnCia do I lle1CCUI aS cecs6nrlll : u)tcs no pucdcn actual- cen)o
('PA, pCr0 Cuando cntran cn centacte con el haptcne en pre
sencia do Cclulas'I 'l I 11nledcn inducir ancrgia clonal .
HI PERSENSI BI LI DAD DE TWO
TUBERCULI NI CO
Este tip() dc hipersensibilidad file descrit() originaln)cntc 1,()r K(wh .
El imcstigado)r KOCh obscr\oi quc cu.u1de SC in\CCtaba po)r \ia Sub-
cutinca a los pacicntcs tuberculoses tin filtradcl dc till cultivo tu-
lkrculinico iantigenes procccicntcs del bacih) dc la tul)crCUlesis) sC
prodUCia Una reaccion tcblil ~ - malestar general . 1- : n CI l)unto dc la
inyecciol aparccia una zcnla tic cndurccimicnto c hinchazin . Los
antigcnos so)lublcs de di\crso)s ()rganisnlos, cntrc h)s quc se cn-
cucntran _Lfrcobrtctcrifnrr mbcrcUlasis, a1 . lclwac \ Liisllwanin t)w-
pica, induccn rcaccioncs de cstc tip() cn lo,, indi\ iduos sensibiliza-
dcn. Estas rcaccioncs Cuiancas sc SLI CI CI I utilizar para con)prohar si
till indi\- idUOCS sensible trcntc a tin dotcrn)inade organisn)o, es
dccir, si ha side) c\pucsto prc\iantente al misnlo I ; ` 1lJ . 26A. I ?sta for-
nla Lie hipcrunsihilidad tan)bicn 1)tI CdC ser inducida por agcntcs dc
origcn no) micro)hiano,, co)nlo) cl hcrilio \ cl circo)nio) .
En la reaccion cutanea frente a la tuberculina
intervienen fundamentalmente los monocitos
I - .I

: c 1,1

tul)ercoilin .) Cs ut1 Cjrm])I c) sic

resl)uCSt.I
de roucrdo) Lie UI t antigctu) s()lut)I C Copt CI (J uc SC I la c,tal)I CCi(o)
contact() l)rc\io cn cl Curse CI C Luta int'CCCion . 'fins la in\CCCio'nl do
tul)ci- CUlina po)r via intradcrn)iCa en till indiciduo scnsibifzado Sc
acti\an [ .is Mill- I '
csl)ccificas do antigen(), yuc Sccrctall Cito ci-
nas yuc iniCian la rcaccicin dc hipcrscnsibilidad. EI 'L\I - u \ la ljn-
totoxina i I NF(3j producidos po)r cstas Cclulas Tejerccn sus etc(
tos sobrr Las cclulas cn(iotclialcs dc lo)s \asos sangguinros dc la
dcrnlis, ell las yuc induccn la csl)rcsion) sccucncial tic las n)olccu-
Fig. 26.8 . Aspect() clinic() e histologico de las reacciones
de hipersensibilidad de tipo tuberculinico . La respuesta a una
inyeccion de bacilos de la lepra en tin individuo sensibilizado se
denornina reaccion de Fernandez. Aparece en la piel del paciente
una zona rojiza, hinchada y dura al facto, clue alcanza su maxima
intensidad 48- 72horas despues de la exposicion (1). En el examen
histologico (2) se observa tin denso infiltrado de leucocitos y
macrofagos en la dermis. Tincion HI E, .80.
las de adl)ercncia selectina E, R'AM- I c \'CAn1- 1 . estas mole-
culas sc linen a rcccptorcs presentcs cn los I CLI Co C1toS los dirigcn
I laCia la z(n)a Lie la reaccion. l'ru)SCUrricias 4 horns, la n)acon- 1 .1 tic
I ts Cclulas quc I CUCI C11 hacia la /()iii son neutr6filos, pcro a la"
12 I loras pawn a ser men)ocitos \ cclulas 1 . Este preccso) do infil
tracioln, quc sc czticndc I )acia cal exterior v pro)\()ca la dcstruccioin
dc 1()< I laccs do celagen() de la dernlis, alc; U)za stl n)a\in)a C\prcsicm
48 Horns CI CSpues . I .1 rclacion Cntl- C Celulas

( : 1)4- \ ( I )S

Cs
al,roximadamentc dc 2: 1 . : \ Las 24 \
.
a [ as 48 horns talnhicn sc cn
CuCntran cn cl infiltrad() Licrmico cclulas ( ; l) I ' i parecidas a las cc-
lulas de I angorl); u)s, l)or() sin granules dc Birbccki, dctcctandesc
al nlisnlo ticntl)e algunas CCI Ulas

intiltradas cn la epidermis .
Los mcmclcitos constitu\cn cl 80
9 0''i
. del nunlcro total de
cclulas intiltradas . Lanto I o,, lint()cito)% cons) l()s macrotagc)s e\
prcsan nx)I cculas ( : PHdc close I I , I e) yuc inCren)cnt1 la CfiCacia
Ccnm) (PA sic les iliacroI agos activado)s . I - os yucratilulcitos dc la
rcgio'nl alas c\tcrna c\l)rcsan moleculas HI , ; \ 1)R 48- 9 6 horas
despues dc la aparicio')n del intiltr,tcio linti)citario) . En laJ {o~ r-
i- a 26,1) sc I - CSLI 11)CI l tecies CSte3 aCel)tCCI I ll1Cnt()s .
I )r()hablcnlcntc, cn las rcaccio)ncs dc hipci- scilsibilidad dc ill)()
tUbCl7UlillI Ce las principalcs CRA son los n)acrot; tg()s . Sin cnlhar-
go, en cl infiltrado dormice tanlhicn aparcccn cclulas ( : 1)1 - , l()
gllc sugjcre clue en estas proccsos t inbicn pucdcn intcr\ - enir I ns
cclulas dc Langerhans u estas Cilu1as cicndriticas no icicntificadas .
Sc crec quc I n Cil- CUlaCion dc las cclulas innlunitarias cntrc la region
atcctada )- les ganghos lintiiticos locales cs similar a la clue sc pro-
duce ell las rcaccio)ncs dc hil)CrSCnsibilidad l)ort contaCto .
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico
dermis

expresion de
tuberculina

moleculas
CPHde close I I
inflamaci6n
y edema
Fig. 26.9 . En este diagrama se muestra la actividad celular clue
se desencadena tras la inyeccion intradermica de tuberculina .
Transcurricfas 1- 2horas se expresa selectina E sobre el endotelio
capilar, to clue da lugar a tin breve period() de afluencia de
leucocitos neutrofilos . A las 12horas I CAM- 1 y VCAM- 1 del
endotelio se unen a las integrinas LFA- 1 yVLA- 4 de los
monocitos ylos linfocitos, dando lugar a la acumulacion de estas
cclulas en la dermis . Esta acumulacion es maxima a las 48 horas,
y va seguida de la expresion de moleculas HLAde tipo I I por
parte de los queratinocitos . En la epidermis no se produce
edema.
Hipersensibilidad de tipo IV
l . a Icsi(in tuherculinica sucle dcsaparecer en cl plazo do S-
dial, 110-0
CH-111d(
el :unigeno prrsistc cn el tcjid(r Puede dar Itt-
g,u- a una reaccion granulotnatosa . I-a infltraci6n subcpidcrmica
por htsufilos no cs caractcristicn do cstc tipcr do rcaccioncs, pcro
si quc sc obscrva cn algunas rcacciones dc hipersensibilidad pcrr
contacto N
.
en Ias prucbas cutancas Ilcs adas n c ;tho con protcinas
hctcrulogas, como la reaccion do Joncs-11otc .
HIPERSENSIBILIDADGRANULOMATOSA
I . a hipersensihilidad granul<miatosa es la ti>rnta ntuis importantc
do hipersensibilidad dc tipo IN' dcsdc un punto do vista dinico,
. ' Cs la caus . t do ntuchos do Ios etcctos patol6gicos de Lis enler-
med. tde, en quc inter\ -icnen prrrccsos innuutitarios me(ii:ui(>s p(n-
cchtlts I' . LstaS re ;tccjoncs SUCICn scr CUnSCCtterlCia do la pcrsis-
tcncia cn el interior dc los tnacrofagos dc micro(rrganisntos in-
tracCltr1arCS o do otras particulas yuc C3tas celulas no s(rn capaccs
de dcsu-uir. En ocasiones tamhicn puede scr dehida a la l,resen-
cia pcrsistentc dc ill nnutoccmiplcjos, coma ocurrc cn la ahcoli-
tis alcrgica . Fst(rs hrOcesos dan lugar a la t rrnraci(in do granulcr
tnas dc celulas epitelieridcs .
Funcion de los fnfocitos TDTH en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV
antigeno
est~mulacior
continua
z,Ag
soluble .
intradermico
enfermedad
granulrr~roa
hipersensibilidad
por contacto
hipersensibilidad
por contacto

I
respuosla
tubere,uliMca
diagnostico
Fig. 26. 11 . Microfotografia electronica de una celula
epitelioide. Esta es las celula caracteristica de la hipersensibilidad
granulomatosa . Comparese el tamano del reticulo
endoplasmatico (E) de la celula epitelioide (1, 4. 800) con el de un
lil aspcctOhistol6;'ico do una reaccion granulomatosa Cs mtn-
ditcrcntc dcl que sc obscr\a cn las rcaccioncs dc tipo tuhcrculinicu.
Sin embargo, sttCIcn ser inducidas por antigcnos nucrobianos pare-
cidos, conto, por cjcmplo, los antigcnos dc Al. tuhcrculosis y Jt . li-
prac (_/in. ?b . 1M. El sistcnia inmunitario tamhicn forma granul()
mas en Ias reaccioncs dc hipersensibilidad f- cntc al circonio t- al
bcrilio, ,tsi como cn la sarcoidosis, aunquc cn cstc ultimo caso no sc
sabc cu:il cs cl antigeno implicadrr . Li fi>rntacicin dc granulomas
:Omo respucsta a la prescncia dc cucrpos estraitos I)uedc scr indu-
cida pcrr cl talco, la silicc c otras Particulas diwrsas. En cstc caso la
rcacci('rn sc dcbc a yuc los macrdfagos no consigucn digerir Ias par-
ticulas inorg. inicts . Estos granulomas cttVOorigen n( r cs dc tipo in-
nuutitatio sc caractcrizan pcrr la auscncia do lint6citos cn Lis Icsirmcs .
La hipersensibilidad granulomatosa presenta de
forma tipica celulas epitelioides y celulas gigantes
Celulas epitelioides . Estas celulas s(nt gr:utalcs I\ aplanadas,
:()nticncn

un

rcticrrl()

cndoplasntatico

dc

gran

tamanu
' ka. 2o. 11 l . Sc tirrrnan a [ ),u- tit' do los macr(ifagos, cuando cstos
sc scn somctidos a una cstimulacicin crtinica por citocinas; con-
scr\ . tn la capacidad part producir TVF, pen- to chic fasoreccn la
Pcrsistencia dcl pr()ccs() inllantat(rrio .
Fig. 26. 10. La prueba cutanea de la
tuberculina (abajo : por gentileza del
profesor J. H. L. Playfair) es un metodo
diagnostico clasico basado en la
inmunidad mediada por celulas propia de
la tuberculosis . Cuando el estimulo
antigenico es continuo, y no esta limitado
a una unica inyeccion de Ag solubles, se
desarrolla una reaccion granulomatosa
(arriba : por gentileza del Dr. A. du Vivier)
o una reaccion de hipersensibilidad por
contacto (centro : por gentileza del
Dr . D. Sharvill) . Esto tambien puede
suceder cuando los macrofagos no son
capaces de destruir el Ag.
macrofago tisular (2, . 4. 800) . (por gentileza de M. J. Spencer. )
U=nucleolo ; N =nucleo ; C =colageno ; L=lisosomas;
M=mitocondrias .
Celulas gigantes. Lts CCIUlas epitelioides se pucdcn ti(sionar v
(lar lut;ar . t celulas gigantCS nurltill uclCadas (hp . 36. 13}, quccn ,]-
gums ocasi(ntcs sc denontjnan celulas gigantcs tic Langltans (quc
no sc dchcn contundir corn las (:clulu (ic i. angcrltans mencionadas
ion anterioridad ;~ . Las celulas gigantcs conticnen sarios nuclcos,
pcro estos not sc CnCUCntran situados en cl centro dC la celula . El
reticulo cndoplasntatico cs cscas(), t
.
],is mitocondrias ylos hsosor
mas dan la impresion do cncotntrai-SC en tale (iC degcneraciotn. P(tr
tanto, cs posiblC quclas Celulas giguttcs Constitman la tasc f inal dc
ditcrcnciaciom dc las Mulas dc la cstirpc nxtnorot(ntacrotago.
Los granulomas contienen celulas epitelioides,
macrof agos ylinf ocitos
Un granulc,ma innrunittt- i() trl1IC(r Csta tiu - 111 . 1d, hoir Lilt 111,X10) de
Cclul :u rltitclioides t
.
maa- oititgots, quo: ell algunas orc. tsiotnCS t . utt-
bicn atntienc Celulas gigantes . En algunas cnf crntcdadcs, conlo la
tuberculosis, csta zona central I,uCdC presontar una necrosis par-
tial, con cicstruccion total dc la CstruCtura CClular . Este nucleo do
nucrof agos t- Celulas epitehoidcs csta rodeado por una Capa
dc lintitcitos, t
.
tamhicn pucdc aparcccr una notable f ibrosis (de-
posito dc f ibras dc col . i,, cnol dcbido a la proliteracioin dc I(ts f i-
brobl :tstos c a) auntento dc la sintcsis do colagcno . Algunos cjcm
plus dc rcaui(mcs granUlontatosas Son la rcacci()n dc \Iitsuda
f inite a lots antigenos dc A1 . lelnwe i ~
.
. . / iq. 36. 131 ~ , la prucha do
htcint, cn la quclos pacicntcs con sarcoidosis rcaccionan f -cntc a
los antigenos (dcsconocidos'i hroccdcntcs del bazo de otro
pa-
cicntc con strcoiki(si,, . En la,/ irrtw(r 36. 1 . 1 sc resumes las caractc-
rjsticas dc los trcs tipos dc Ilipcrsensibilidad dc tilxt l\'.
REACCIONES CELULARES
EN LA HIPERSENSIBILIDAD DE TWOIV
Los cxpen ntcntos con r atones coil def eetos genicos i ;lgko, dcl inglcs
gene knock-ono has demostrulo clue las Celulas - h portadoras dc
T(RuR, pcro not asi las clue posccn TCR;t-6, son cscnciales para cl
inicio dc las reacciones dc hipersensibilidad de tipo rctar(iado quc
Fig. 26. 12. Aspecto clinico e histologico de la reaction de
Mitsuda an un paciente con lepra tras 28dias de evolucidn.
1) La inf lamacion de la piel ique puede Ilegar a la f ormation de
una ulceral es mucho mas dura y esta mucho mejor def inida clue
cuando solo hall transcurrido 48horas . 2) En el examen
histologico se observa un granuloma tipico de celulas epitelioides
(tincion hematoxilinai'eosina, " 60) . En el centro de la lesion hay
celulas gigantes (G), estando rodeado todo este nucleo por una
capa de linf ocitos . Esta respuesta se parece mas a los procesos
patologicos clue se produces en las enf ermedades por
hipersensibilidad de tipo rctardado clue a las reacciones de tipo
tuberculinico, clue suelen scr autolimitadas . La reaction es debida
a la presencia continua de Ag micobacterianos.
Reacciones celulares en la hipersensibilidad de tipo IV
sc prodUCen C(tnt(t respuesta a ]as intccciones por bactcrias intracc-
JUlarcs . Las Celulas T(i(i sensibilizadas son estintuladas por cl
anti-
gen, s- ]as CPAadccuados . t experintentan 1111 . 1 transf in-ntacion lin-
t6blastica antes dc iniciar la din isi(in CClular l_/ p. ?h. 14) . Este proCcso
constitusc cl limdamento do la pruch. 1 do cstinurlaci(in (Ic lintitci-
tos { s
,
. Cap. 2y'i . la estintulacion tic los lintitcitos ( :t acontpanada dc
la sintesis (ic :11)\, cuta intcnsidad puCdC scr dctcrminada nti-
dicnd(t la cantidad de timidina radiactisa inCorporada (la tintidina
Cs till nucleosido r nccesario para I a sintesis dc. ^f it)\ i . Lots lintitcitos
drl pacirntc sots Cultis'a(i(x coil cl antigeno sospcchotsor para cost
probar si sc produce la transtormacio'rn . Es imporrtante tenet- cn
cuenta qucen csta prucha solo, NC Cottrnprucba la cxistencia dc celu-
las "h dc mcntoria, por lo quc su porsitRidad not intplica quccxista
una innuuti(ia(i protcctora adecuada .
Cna (ci actisadas p(tr las ( :PA, [as CCIUlas h libcran Un . t sc
ric dc citocinas urn
actinidad
intlantatoria, qucatracn t actisan a
los 111,10-4,112,0S. FntI-C cllas SC CnCUCntran cl IFNy, la lintontxina,
II . - .; cGPI-CSF. Este patron dc citorcinas dc tipoTi tl sc \-c por
Reacciones de hipersensibilidad retardada
Fig. 26. 13. Caracteristicas de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV.
4
Fig. 26. 14. Linf ocitos transf ormados. Tras la estimulacion
con un antigeno adecuado, las celulas Texperimentan una
transf ormation linf oblastica antes de dividirse . En la f igura se
muestran blastos con nuclcos ycitoplasmas de gran tamano
(asi como un linf ocito en la metaf ase del proceso de division
cclular) .
tipo
tiempo aspect
histologia antigeno
de reac. clinico
Iinioutos, inas
ep)(lerrruco,
por contacto 48-72 h eccema
tarde
macrof agos,
p. ej. , niquel,
hiedra
edema
goma,
epidermico
venenosa
induracion
linf ocitos, intradermico,
tuberculinica 48-72 h
local
monocitos, p. ej. ,
macrof agos tuberculina
endureci-
macrof agos, complejos
miento,
celulas Ag,,Ab
granulo- 21-28
ej. , de la p.
epitelioides, persistentes o
matosa dias
piel o del
celulas estimulos no
pulmon
gigantes, inmunitarios,
f ibrosis p. ej . , talco
Hipersensibilidad de tipo IV
tettiladO por la actuation de Las Cclulas Fcn prescncia de 1 1 .-1 2,
citocina quc lihcran ION inacr6fagos al scr cxlntestos ; t (Ictcrlni-
n; tdos pr()(iuctos inicrohianos . 1 1 .-1 2 suprintc las respuCstas tic
Cit(rtinas do Ias Cclulas'f1 1 2 . La tunci(in do cada una do [as Cito-
Cinas SC Inlcdc Cstudiar en ratones gko dcsprosistos tic] gcn
corrcsp(mdicntc. Por ejentplo, ION ratones gko IFNy no son ca-
paccs tic actin at- a Icts macrofagos ni controlar ] as intcccicatcs por
.1 1. tuberculosis(
- ftH. 26.1 5; 1 . Los inacr(>fagos actisatios sc c(tmicr-
tcn cn una importantc tucntc do TGIFcn hts redCCionCS gr .uttt-
I(nnatosas, .- cI desarrollo do ION granulomas sc prodUCC ntcdian-
te un proccso de autoantplificacitin, que (la lugar finalmentc a ht
difcrenciaCi()l1 de ION ntacrOtagos Cn Cclulas Cpitelioides i filjs. 26.1 6
\ - 26.1 -) . Estas celulas siL; uen sccrctando I - NI , con Ict qUC indu-
Ccn la fot - nwci(m tic ttt1 CtaS Cclulas CpitClioidcs t, la fltsiun tic las
to cxistcntcs para Liar lugar a Cclulas 9iQantes

26.1 x4 ) .
ENFERMEDADES QUE CURSAN CON
HIPERSENSIBILIDADGRANULOMATOSA
DE TWO IV
Existctt nuIChas cnfcrntcdatics Cr(iniCas Itumanas cn cuto curso
aparcccn reaccioncs do hipcrscnsihilidad do tip(, I1 '. La nrasona
sent tickidas a agcntcs infecciosos como las micohactcrias, ION pro-
twoos x, ION hongos, aunquC cn algunas cnterntcdadcs granulo
ntatosas Com() la sarcoidosis o la cntcrntcdad do Crohn t(xiatia
no sc Ita tictcctado la intcrtcnci(in do ninpin agents intcccioso .
Or , 1 09
1 0'
Importancia del IM, en la activacilin
de los macrofagos
destruction del gen del
IFN, para generar ratones
con un defecto genico (gko)
que afecta a una Bola
citocina
infection con una
dosis subletal de
M. tuberculosis
supervi- 1 00
higado

vencia
80
( l
60
1 0 , -
I
4 0
20 -
1 0 6 1 T

0 -,
0

1 0

1 5

1 0

20

30

40

50

60
dias tras la infection

dias tras la infection

-gko

-normales
Fig. 26.1 5. Los macrofagos de los ratones con deficit de IFNy
iratones gko) no se activan como respuesta a las infecciones por
bacterias intracelulares . Los macrofagos se acumulan inicialmente
en la zona cfe la infection, pero no forman los tipicos granulomas .
La falta de control de la infection (izq.) prOVOCa una extensa
necrosis tisular y finalmente la muerte (dcha.) .
celula ';
epitelioide
Fig . 26.1 6. Los productos bacterianos inducen la secretion cle
IL-1 2 por parte de los macrofagos . La activacion de las celulas Ten
presencia de IL-1 2 da lugar a la liberacion de IFNyyotras citocinas,
como TNF(3, IL-3 y GM-CSF. Estas citocinas activan a los
macrofagos para que destruyan a los parasitos intracelulares.
Cuando no se erradica el estimulo antigenico, la liberacion de
citocinas es continua ypromueve la diferenciacion de los
macrofagos en celulas epitelioides, que secretan grandes
cantidades de TNFa . Algunas se fusionan yclan lugar a celulas
gigantes multinucleadas .
Importancia del TNFen la formation de granulomas
inyeccion por via

ningun

el raton desarrolla
intravenosa

tratamiento

granulomas en higado,
de BCGa un raton

adicional

I 'i

bazo ypulmones
Diferenciacion de los macrofagos
IL-3 IFN,
GM-CSF' TWO
moleculas
coestimulantes
T
proliferation
(le las celulas T
fusion
~`. a
celular
0
-
celula
TF
4 0 multinucleada
_~`v
gigante
inyeccion por via

inyeccion por via

I'

no se forman
intravenosa

intravenosa de

granulomas
de BCGa un raton

anticuerposanti-TNF
Fig. 26.1 7. El TNFes esencial para el desarrollo de los
granulomas de celulas epitelioides . Cuando se inyectan anticuerpos
anti-TNFca a ratones a los que se ha inyectado previamente BCGno
se forman granulomas .
.Tunas do his cntermedadcs importantes do cste tipo soil :
" Lcpra.
" -Fuhcrculosis.
" Esquistoscmtiasis.
" Sarcoidosis.
" Entermcdad de Crohn.
U'na caracteristica comtin de todas cstas infcccioncs es que cl
agcnte patrigcno cjcrcc un cstintulo antigcnico cronico. La acti-
Vacion dc los macrotagos porparts do los lintocitos pucdc scrVir
para contencr la inteccioin, pero cl estimulo antigcnico con-
tinuo pucdc provocar lesiones tisularcs dchido a la lihcracion do
los prtxiuctos do los macrcitagos, entrc los que se encucntrtn
Fig. 26.18. Celulas epitelioides an un granuloma pulmonar
de un paciente con sarcoidosis. 1) En el centro se observan
celulasepitelioides y celulas gigantes tenidasconel anticuerpo
especifico RFD-9. 2) Macrofagos tisulares maduros rodeando al
granuloma y tenidos con el anticuerpo especifico RFD-7. (Por
gentileza de C. S. Munro.)
inmu-
nidad
celular
El espectro inmunitario de la lepra
tuberculoide ((borderline,, lepromatosa
Enfermedades quecursan con hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
inmu-
nidad
humoral
Fig. 26.19. El espectro clinico de la lepra va desde la enfermedad
tuberculoide, en la que las bacterias y las lesiones son escasas,
hasta la lepra lepromatosa, en la que abundan las lesiones y las
bacterias proliferan sin control . Ello refleja la variabilidad de
]as respuestas inmunitarias delos pacientes, clue presentan
diferenciasen cuanto a las respuestas celulares y humoralesfrente
a M. leprae y a la expresion de citocinasen los tejidos.
los compucstos rcactiVOS de ozigeno V dctcrminadas hidrolasas.
Aunquc la hipcrscnsihilidad rctardada da una idea del grado do
actiVaciiun de las celulas " 1- , la intecci6n pucdc no cncontrarsc hajo
control, es decir, la inntunidad pr<nectora y la hpcrsensihilidad
rctardada no van sicmpre cmparejadas. I'or do, algunos indivi
duosque nattcstran hipcrscnsihilidad do tipo rctardado pucden no
cstar protcgidos ti-cntc a la cntcrmcdad cn cl tuturo.
Lepra. I)CSdC 1111 ptutto do Vista dinicct csistcn t1- CS tipos princi-
IMlcs LIc Icpra: tuherculoidc, . .hctrderline" V Icprontatosa. En la
Irpra tttlicrculoidc la picl pucdc prescntardlgunas rcgioncs do hi-
popigmcntacitm hien dctinidascintcns: uncntc infiltradas por lin-
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Fig. 26.20. Reaccion leprosa de tipo uborderline . 1) Este
pequeno nervio se encuentra sustituido casi por completo por el
infiltrado granulomatoso. 2) Lepra lepromatosa, con presencia
de gran cantidad de bacilos. (Per gentileza del Dr. Phillip McKee.)
3) Lepra lepromatosa ,borderline,, , con placas eritematosas
infiltradas de limites bien definidos. (Por gentileza del
Dr. S. Lucas.)
Hipersensibilidad de tipo IV
Prueba de estimulacion de linfocitos en la lepra
r
initial reaction despues
del tratamiento
Fig . 26. 21 . La estimulacion de los linfocitos como respuesta a la
prcscncia de M. leprae aumenta durante las reacciones de la lepra
(borderline,, .
Cuando la reaction se trata con exito con
corticosteroides la intensidad de esta respuesta se reduce. Se
muestran las respuestas de los linfocitos de 17 pacicntes con este
tipo de reacciones; los linfocitos fueron expuestos a M. leprae
destruidos previamente mediante ultrasonidos, y se determine la
intensidad de las respuestas midiendo la cantidad de 1 1-timidina
incorporada: a) antes del tratamiento con farmacos antileprosos
(initial) ; b) durante la reaction, y c) tras el tratamiento con exito
con esteroides. Las barras horizontales indican el valor de las
medianas.
Fig . 26. 22. Radiografia de torax de tin paciente con
tuberculosis pulmonar. Se observa una considerable opacidad
del parenquima, especialmente en los lobules pulmonares
superiores. Estas alteraciones son tipicas de la tuberculosis
pulmonar bilateral cronica. Tambien se observa tin cierto grado de
cardiomegalia.
t6citos l
.
celulas cpitelioides, pero clue no conticncn nlicroorga-
nisnlos. Por cl contrario, las rc9ccioncS clue se prodUCCn en la Ic-
pra Icpronlatosa cxtrcnra dan lugar a una scric de lCY I(1nCS Cutincas
contluccntes clue conticncn nunlerOsos hacilos, macrotagos es
punlosos- s
.
escasos linfocitos. La Icpra 4bordcrlinc- prcscnta ca-
racteristicas nlistas (fiij . ?6. 101 . En la Icpra, el sistcnla innlunitario
suelc ej erccr una protcccicin eficaz cuando actuan los nlccanismos
de tipo CClular, pero I : 1 cfiCdCia (1e la respuesta innntnitaria la dis-
nlinul endo a to largo del cspectro dc la Icpra hasty Ilegar a la for-
nla Icpromlatosa, quc sc caractcriza por la prcscncia dc antiCUerpos
anti- : 11. leprae quc no confieren protcccicin alguna .
Las reacciones clue sc obsers an en la Icpra " hordcrlinc- son till
magnifiCO cj cnlplo do hipcrscnsibilidad de tipo rctardado . Las
reacciones < , 1) ordcr1inc , - se producen esp(~nt : incanlente o tras cl
rratvniento farnlacol(igico dc la cntcrnlcdad. Consistcn en la apa-
ricion dc lesioncs cutincas hipopignlcntldas quc conticnen : 11 . le-
prac y clue SC hinChan e intlanlan 6. 20) dcbido a una rcacci(in
de hipersensihilidad de tipo rctardado quc desarrolla cl paciente.
En el examen histologico se ohscrla Lilt p: ltron m. is biers tubercu
loide, con prcscncia dc linfocitos infiltrados secrctores de IF\y .
Este proccso se pucde producir en los ncr ios peritericos, y a clue
Ias Cclulas dc Schlsann son im- adidas por los bacdos; csta cs la cau-
sa principal de la dcsrrUCCion do los nervios tipica dc esta entcr-
medad. Las lesioncs clue aparcccn en la Icpra
,borderline,
soil Ias
dc una reaction dc Ilipcrscnsithilidad granulonlatosa cl,isica
I_ fin . 26. 20) . Fit los pacicntes con la entermcdad de tipo tuhercu-
loidc sc pucdc comprobar in ritru la sensibilizacion dc las celulas
T nlccliantc la prucba de estimulacion do linfocitos il . cap. 29 ) ,
utilizando como antigeno a1. leprac intactos o sonlctidos prclia-
mcntc a tratanlicnto con ultrasonidos ( . fitf. 26. 21) .
Tuberculosis. En 13 tuberculosis eziste till cquilibrio cntre el
omtro~l dc la cntermcdad por partc dc los nlacrotagos actisados
\ lx, Ic,i(mes inducidas por cstas misinas celulas en los brganos tit-
tcctados . Las lesioncs gr: ululomatosas pulmonares dan lugar a
cas itacion N , a la Consiguiente discnlinaci6n dc las bacterias. Estas
reacciones SUCICn it acompanadas por una intensa fibrosis, y las Ic-
siones son fucilmentc lisihles en las radiogralias tor: icicas dc los
pacicntes alectados If(rt . 26. 22) .
El a. specto histol(igico dc la Irsion cs el tipico dc una reaction
grannlonlatosa, Coil Lin: l zona central dc necrosis Cascosa ~ . eorl
Fig . 26. 23 . Aspecto histologico de una saccion pulmonar
de tin paciente tuberculoso. Se observa tin granuloma de
celulas epitelioides (E) clue tambien contiene celulas gigantes (G ) .
La region se encuentra infiltrada por celulas mononucleares (M) .
Tambien se aprecia una acusada caseificacion y necrosis (N) en el
seno del granuloma. Tincion hematoxilinaieosina, x75.
incorporation
10-
de 'H-timidina
a las celulas T
(cuentas por 9 -
minuto - 10')
8
7-
6
5-
4
3
2-
0
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E i .icea e.. .c e i iu emi. - a c.e. eie.,
c.,-ci cuc - e. ,u ec, i e ice., uc.e., c
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a i i i i eic ) c :.u i. c u- ,-ci c ee. ei
e. e .c ceecc i iui c.i
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.e c:cicc. - u ,eic ,ec-ic c e ,icc-. ce
ccmca ia c e ea i.i e .c i a ce.ia e . e. c.
,e.ic c. c c.i cei .e c ,e,e i ce e i me :ci
ce-. - i ce: ei -.i
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E
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.icea e.. . - ec.-i - ium-e a - imie a - e. i e
ia ,ic--. i i. -e-. i E) , ,iiiqu-i P) a - e.
,u me-., i. cemi i : ic ,u mei ciic-.ci a - -.i
-:-m-a ia
Hipersensibilidad de tipo IV
~Por que las mismas citocinas que activan a los
macrofagos para que destruyan parasitos
intracelulares pueden provocar lesiones tisulares?
~Que otros reacciones inmunitarias se pueden
bloquear mediante anticuerpos frente a las citocinas?
~Como es posible que los agentes irritantes y la
hipersensibilidad por contacto den lugar a las
mismas reacciones cutaneas?
4Que tipo de hipersensibilidad de tipo IV provoca las
lesiones tisulares mas graves?
LECTURASADICIONALES
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; in irritant contact dermatitis J Invest Dermatol

1 -- 88
~En clue se diferencian la fase tardia de las reacciones
mediadas por IgEy las reacciones de
hipersensibilidad de tipo IV?
~Como influye el numero y la furl de las celulas T
en las manifestaciones de la hipersensibilidad de tipo
tuberculinico?
^eden ex acerbarse las reacciones que aparecen en
la lepra ((borderline)) debido a otros mecanismos
inmunitarios?
~Pueden deducirse los mecanismos de la
hipersensibilidad de tipo IV a partir de los efectos
inducidos por la ex posicion a radiaciones UVB?
Hoefakker S, Canbo M, van' t Erre EHM, et al In vitro cytokine profiles
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-wi E-cadherrn ex -
Gaspar, AA Aovances in the understanding of contact hypersensitivity pression in situ. J Invest Dermatol 1996,106 55: ) 8
El rechazode los tejidos trasplantadosse produce
debido a queel sistema inmunitario del receptor reconoce
ins antigenos de histocompatibilidad (tisulares) ajenos que
expresa el injerto yrespande contra ellos.
Los antigenos de histocompatibilidad masimportantes
sonaquellos queestan codificados en el complejo principal
de histocompatibilidad (CPH) .
Los linfocitos Treconocendirectamente las moleculas
CPH ajenas yrespondencontra ellas.
Las celulas Tcolaboradoras activadas sintetizan
linfocinas quedan lugar ala activacion de muchos
nlecanismos efectores encaminados adestruir el injerto.
Las linfocinas tambien pueden ejercer efectos sobreel
propio injerto, promoviendola expresibn de moleculas CPH
La ininunohiologia dc Irn trasplantes cs importantc pormochas
razoncs, \ : a Clue sir\ C tanto para ct~mprcrldcr mcjorIas proccsos
inntunitarias ctamo para cl dcsarrollo do tcolicas clinicas dc cjc-
cucicin dc trasplantes. Las nxileculas ticl complcja principal tic
histctcampatihilidad i (1'11 h SC dcscubricron Cttltltt ConsccuCncia
dc e\ pcrinlcntos dc rechazo tic injerto, de pie[ ell ratonacs
f \ . cap. 7 ) ; la nlisicin tic Cstas nlotlcculas Cs prCSCntar loexitt S s
anti
a Ias celulas Tit. Cap. 91. Las celulas T(iCSCnll)Cii: ut tin Papcl
csencial ell cl rechazo dc trasplantes, \ Bran parts tic ha yucSahC-
nlos accrca do 1 ; 1 tisiolagia \ ' funcitmcs tic cstas celulas, tic la
autotolcrancia \ tic la atttorinnumidad, asi comtrdcl Impel
title
dc
scntpeha cl tltlla ell la Cducaciun CIc las M111,71% A, SC 10 tiCt)CII)OS
ac\ pcrinacnttas relacionados coin Iris trasplantes. Adcnaas, cl tras-
plantc dotcjidcts CS LltIJ taccta chnica tic ; ; ran importancia. La nc-
icsidad dc c\ -itar cl rctlrazo do Its trasplantes ha IIC\ a(itt al ticsarro-
Ilo\ a la tttilizaCiun tic nueras tarinacors inlnunonloduladorcs, asi
COnloa 111\ Cstt`i,: i0 ncs Ctlldtninadas a IndLICir tolcrancia fr -CI1tc a
los tejidos injcrtatlos. Las conclusioncs obtcnidas ell totdtts cstts
Cstudios pucdcn
set
- aplicadas tic foal-n1,1 alas `; cnCral a tii\ crsas cn-
Trasplantesclinicos
lirgano trasplantado

ejemplos de enfermedades
nrmr,

Insllicwrwla ienal terminal

corazon

insuficienciacardiaca terminal
pulmon o

hipertension pulmonar, fibrosis

corazon/pulmon quistica
higado

cirrosis, cancer, atresia biliar

cornea

distrofia, queratitis
pancreas o islotes

diabetes
medula osea

inmunodeficiencia, leucemia
intestino delgado

cancer
piel

quemaduras
Fig. 27. 1 . Losorganos ytejidos setrasplantan para el tratamiento
de diferentes enfermedades. Cada tipo de trasplante presentasus
propias dificultades medicos yquirurgicas.
Trasplante y rechazo
ycie adherencia, aumentando la susceptibilidad del injerto
frente al rechazo.
/ Las respuestas de rechazodel injerto se pueden
reducir al minimo Ilevando acabo lostrasplantes con
donantes yreceptores cuyas moleculas CPHse parezcan to
mas posible entresi, especialmente en to clue respecta a las
moleculas CPH declase II .
/ Los agentes inmunosupresores inespecificos se
pueden utilizar para evitar el rechazo de trasplantes,
antique pueden reducir la resistencia a las infecciones.
/ La inmunosupresion especifica se utilizara en el futuro
para inactivar solo los clones de linfocitos queprovocan
rechazo.
fernlcdacics innaunitarias, ctmlo las lcsicntcs tisularcs innlunalta-
tolctgic; as queaparCCCn ell las rcaccioncs do hipcrscnsibiliclad \ ell
Las cnfcrnlcciaCCS autoinnunlitarias.
Fn la practica clinic: a los organos sontrasplantadtts conohjc-
tt r tic corrcgir tin deficit funcirmal ffiq. Z-. 1). Ano set- yuccl do-
nantc \ cl receptor scan gcncticantentc idcnticos, los antigenos
dcl injerto induciran una rcspucsta inntunitaria tic rechazo. Las
trasplantes pueden ponercn flincittnarnicnto tocia ] ,a gaina dc nte-
canisnttas innutnitarios cclularcs \ 11unltraICS, tantct cspcciticos
cantoincspccificos. Estca cs dCltidt> al rcconocimicnttt pear parts: dc
L1s celulas Tdc los antiigenos pcptidicos ajenas unititts a Ias tllt,-
Iccul : ls (,PH dc Ias celulas injcrtadas. Los pepticios antigenict~s
suclcn proccdcrdc contptmcntcs notrmalcs dc Ias celulas &l dta-
natltc, pcro tanlhicn pucdcn pcrtcncccra \ irus
it
tarts nlicrohios
title intcctcn thchas celulas. Dc la nlisnaa tin-n1a, till trasplantc pus
dc acti\ -ar tt>dos hts nlccanismos rcguladorcs yuc contrtalan las
rcSPUCStas innTtnlitarias I; \ . Cap. 13 , 1 . Portantct, la inntunohitalogia
dc Itas trasplantes abarca pnacticanlcntc toxlos los aspccto. S dcl Sis-
iclll : l Innlttilltario .
14 OBSTACULOS FRENTE
A LOSTRASPLANTES
LOS ohst: icu1cn Ircntc a los trasplantes sc dchcn titndanlcntal
mcntc: a la disparitlatf gcnctica cntrc cl donantc\ cl receptor, hrs
iiliCi-to, SC pucdcn tic\ idir ell auttrinjcrtos, isoinjcrtos, aloinjcrtos
a \ cnttinjcrtos i /trf . ?-. ?Y . Los autoinjcrtos dcsdc una parts dcl
CuCrpa a ctrl not suptmcn la inlplantacit'm do tcjidcts ajenas, por
lo que no~ scan lugar arccllazos. 1)c Ia nlisnla manera, hts istain-
Ici- tt1S cntrc Intii\ iduos Isogetlicos igCIicticattaclttc Idcntlcos},
ctrnu> hts gcnuhts nlanttcigoticos I: idcnticosl oIas raronesdc una
misnla ccpa cndogainica, no c\ prcsan antigenos clue rcsultCn c\
trallttS para Cl rCCCPttn-, porIct
title
tanlpoco dan lu(ar a rcacciti
tics tic rechazo. Los trasplantes ntis h- ecucntcs Cn la practica Cli
nice sail Itrs aloinjcrtos, ell Icts yuc tin indi\ iduo demo tillt)rgano
a tarts indi\ - idua ; ; cncticanlCnte ditercntc. En estc casts cl injerto
cs alovenico (cs dccir, cntrc micnlhros tic la inisnla cspcCic title
prcscntan difercmcs rariantes alclicas t1C algunos gCtICS ) . Las CC-
lulas tic IosalcnjCl-to, C\ pI_CSan aloanti`; enosClue sonrccollocidos
comaajcnois pttr cl receptor.
La tiisp: u-it1 ; n1 gcnetic,a maxima cs la queC\ iste Cntl-C n1icn1-
hro>s tic LiifcrcntCScspct ics, \ ' 1os \ cnoinlertos queSC 11C\ all a caber
ticsatiando csta barrcra xcnogenica suclcn set- rcchazatlos rapider
mcntc, \ a sea por anticucrpos Ig,\ 1 naturalcs tic] receptor ti pttr
una rCaCCitin innlcdiata tncdiada pctr celulas f\ . ntas adclantc 1 .
27
3 53
w
Trasplante yrechazo
autoinjerto
de una parte
del cuerpo a
otra ;
p . ej . , desde el
tronco al brazo
aloinjerto
entre
miembros
diferentes de la
misma especie;
p . ej . , del
Sr . Smith al
Sr . Jones
MHC: H-2
H3
H-10
varios loci
secundarios
Barreras geneticas frente a los trasplantes
0

25
arable
isoinjerto
entre
individuos
geneticamente
identicos;
p . ei . , gemelos
monocig6ticos
o miembros
de una
misma cepa
endogamica
xenoinjerto
entre
miembros de
diferente
especie ; p . ej . ,
de un mono a
un scr humano
Fig. 27. 2 . E l factor quc determina si se producira o no un
rechazo es la relation gen6tica existente entre el donante y el
receptor . Los autoinjertos y los isoinjertos no suelen ser
rechazados, mientras que los aloinjertos ylos xenoinjertos si to
son .
Antigenos de histocompatibilidad murinos y supervivencia de los injertos
50 75 100
tiempo de rechazo ( dias)
Fig. 27. 3. Tiempo hasta quc son rechazados los injertos de piel
entre ratones con diferencias en cicrtos loci de incompatibilidad
secundarios ( rojo) yen el locus principal de histocompatibilidad
H-2 ( verde) . Los injertos quc presentan disparidades en varios loci
secundarios son rechazados con tanta rapidez como los quc
difieren en el locus H-2. ( Datos del Dr . R. Graff y Dr . D . Bailey. )
Algunos tcjidos xcnogcnicos, armor ] a picl, los sasos sanguincos
o [ as s : ils' ulas cardiacas de I crs certlers, puCden scr tratatios concc-
nicittcmcntc para reducir su innaunogcnicitiad, ptrdicndo scr in1-
plantatlers a con6nuaci6n ell SCI TS I lUmanos . Sin embargo, los in
tentos tic trasplantc
tic
6rganos conapletos dcsde aninlales a seres
humantrs ban dado lugar a estrcpitosos fi-acasos, aunquc sc hall
conscguidcr algunos cxitos en I ( rs trasplantes entrc aninaales
tic
cspccics ditcrcntcs . Si SCccrnsiguen supcrar I crs problenlas innau-
ncrl( igicos do los xcnotrasplantcs, la utilizacicin tic 6rganos
tic
ori-
gcn animal podria paliar la actual escascz do cirganos humantrs .
ltin asi scguirian cxistiendo cicrtos problcnlas, conao cl tanaaiao
tic] 6rgano del cionantc, la posibilidad tie transmision
tic
enter-
mcdades dcsdc cl animal al scr lusnancr \ I crs aspectos cticos tic cs-
tos procedinlicntos .
ANTI GE NOS DE HI STOCOMPATI BI LI DAD
Los antigenos de histocompatibilidad constituyen
las dianas de los procesos de rechazo
Los antigcnos yuc prosocan cl rccliazo tic los tcjiti( ) , s, cnctica-
nlCntc difCrCntCS a ticnonainan antigcnos tic histocompatibilidad
( cs t1ccir, tic conapatibilidad 0sular) , V cstan ccrdificados pot los gc
tics
tic
histocompatibilidad . E xistcn mas tic 30 loci gcnicos
tic
histocornlpatibilidad, algun( ) s de los cualcs provocan rccliazos coil
nlas frcCucncia yuc otros . LOS aloantigencrs title induces las rcs-
pucstas rnas cnergicas son los quc codifican los genes del CPH; sc
tanta tlc ] as molcculas yuc prcscntan I crs : antigcnos a I as celulas T
do mantra title cstas pucdan reconoccrlos . Todas I as cspccics
tic
\ ' crtchrados posccn ( TH. E l ( . PHtic los ratones sc dcnonaina
H-2, micraras quc cl tie los sores hunlanos es cl sistcnra tic anti-
gcncrs I cucocitarios humantrs f Hl A ; s' . cap . 7) . LOS producton
tic
] , is xariantcs alclicas de los ticnlas genes de histocompatibilidad
pro\ ocan rcspucstas tic rechazo rnas dchiles cuando actuan indi-
ridualnaCntC, p( rr for yuc sc dcntnninan antigcnos
tic
histocom-
patibilidad secund; u-icrs ; cstos antigcnos son comp( rnCntcs Cclu-
larcs normalcs . Sill cinbar
secundarios pucde dar lugar a cncrgicas rcspucstas tie rechazo
27. . 31 .
Los haplotipos CPHse heredan de ambos
progenitores yse expresan de forma codominante
Los genes tic] ( : PI I se I rercdan scgtin ill , csgUCnaa n1cndclian( r
Simple \ sc eyrcsan tic tirrnm todorminantc . Fs dccir, coda in-
dixidu( r paste riots -nacdias dortaciomcs- ( haplotiporo tic genes,
una proceticnte
tic
catia progenitor ( r' irt . 274' i ; anahos laaploti-
pos sc cxprcsan cn la nrisnla meclida, do tal forma yuc ] as Celu-
I as do un indjc-iduo prcsentan cn sit supcrficic tanto la% mole-
cular ( . PHproccdcntes del padre como las proccdentcs
tic
la
macirc r ftq. 2 - . 5y .
Los tejidos trasplantados expresan molecular CPH
cuando son estimulados pot citocinas
I . as nlolcculas ( PHnor se cxprcsan p( rr igual cn tondos I crs tcjidors
cicl orrganisnao . L : t mas - aria de I as tCI uLts 0M ntiCI CO( asi comp I crs
critrocitos 1
.
Lts PFaCI UCtas tic algunas cspccics s cxprcsan naolccu-
las ( ' PHtic claw I , rnicntras yuc las naolcculas CPHtic clawI I
solo soil expresadas pcrr I as celulas presentadoras tic antigcnos
i ( PA ; p . Ci . , celulas dendriticas c, rnacr6fagos actjsados' ~, ] as ce-
lulas 11 V , en algunas cspccics, pcrr las celulas T actisadas \ las
celulas del cndcrtcho sascular. La exprcsicrn tic molcculas ( 11' 11 cn
I as celulas csta sonlctida al control tic citocinas : cl intcrfer6n
y
( I F\ y) y el factor tic necrosis tunaoral ( ' i' \ F1 son potentes in-
ductores do la cxprcsion tic n1orleculas CPHen naarch( rs tipos tic
celulas title, en auscncia tic ellos, s6lo cxprcsan pcyUCnas canti
datics tic I as naisnlas . Congo sc s -cra pronto, Cstc tcn( ) rncno Con-
I lc\ : a consccuencias inaportantcs corn rcspccto al rcclaazcr tic tras-
plantca ( \ ' . pag. 3, 7 i .
Herencia de l o s hapl o tipo s de l o s antigeno s CPH
padre
HLA-A ,
HLA C
HLA-B J
HLA-D -
madre
,, b
b d
Vi
Fig. 27. 4 . E l CPH humano (HLA) s e encuentra s ituado en el brazo
co rto del cro mo s o ma 6. Cada una de l o s pro genito res apo rta uno
do taci6n (hapl o tipo ) de genes CPH de cl o s e I (HLA-A, B yC) yde
cl o s e I I (HLA-D), de acuerdo co n un s is tema de herencia
mendel iana s impl e .
LAS LE YE SDE L TRASPLANTE
Lo s tras pl antes o riginan una s ituaciOn MM'es pecial , va que Co ns -
titutCn CI iutiCo cas o en que ]as Ccl ul as TpucdCn s cr actis adas di-
rectantcntc po r mo l ecul as (,PH ajenas . E n l as res puCs tas no rma-
l es dc l as icl trl aS Tti-cntc a pro >tcinas cxtrafas l o s antigeno s dchcn
s cr pro ces ado s c trans tbrmado s en peptido s , quC a co o ntinuacicin
s o n pres cmado s en l a s uperficie do l as CPAdel l uics pcd as o ciado s
. t mo l ecul as (TH .
E l rechazo es debido a l as res pues tas del hues ped
frente al injerto
l - l iecho o que cictcrrnina yo re un al o o injcrto r s ea rccl tazado r Cs que
cs te ul timo po s ca cual quier antigcno del cl ue carczca cl recepto r.
E n l a fiqura ?r-. 6 s c expl ica cs te principio fundamental dc ]as
rCaCCio mCS I tttes pcd co ntra injcrto .
Las reaccio nes injerto co ntra hues ped s e pro ducen
cuando l o s l info cito s del do nante res po nden
frente a l o s tejido s del recepto r
hi I o n tr,ts pl antC, c :C MCCl ul 3 trs Ca s C hr()duCC una Sitttacicin CSPC
vial : l a po nil ,il icl ad dc dcs arro o l l o o dc l a cnl erntcdad dc injcrto co n-
tra I uI CSPCd i E R'l l 'h dcbido a l a prcs cncia ciC Ccl ul as Tinnnmo -
co ntpetcntcs pro o cccicntes del do nante
el l
un recepto r al o gcnico o
cl ue no cs capaz dc el iminarl as . E s ta incapacidad pucdc s cr cichich
a l as diterencias gencticas exis tentes entre el do nante \ cl rccchto r
o a l a innuino inco o mhctcncia del recepto r l ea s ea po r inmadurez o
po r innruno s uprcs io n J. E n cs to ts Cas o s , l as Ccl ul as 1 ' innntnOCOnt
petentes tras pl antadas junta co n l a mcdul a cis ea pueden atacar I o s
tejido s del recepto r (fig. 3i. -r . La E I CI I Cs una de l as principal cs
co mpl icacio nes del tras pl ante dc mcdul a ()s ea, s
.
preno ca I cs io ncs
impo rtantes , s o l ve to do a nis cl Cutanco C intCS6nal ; S01 0 SC I )LI C
dc prctcnir I l cs ando a caho una tipihCaCio 'o rt mCtiCUl o s a, Cl iminan-
do ]as cel ul as 'I maduras Prcs cmcs en cl tcjido tras pl antado ~ ' ad-
minis trando r tarmaco o s innurn0s upres o rcs .
Papel que des empenan l o s l info cito s Ten el rechazo
E xpres io n co do minante de l o s antigeno s CPH
mo l ecul as de cl o s e I I
Fig. 27. 5. To do s l o s genes CPH heredado s s o n expres ado s en l a
s uperficie de l as cel ul as . Cada uno de l o s genes de cl o s e I
materno s ypaterno s co difica una mo l ecul a de cl o s e I , que s e
expres a en l a membrana . Cada uno de l o s genes a y 1 3 de cl o s e I I
co difica una cadena u y1 3 que s e expres an en l a s uperficie cel ul ar,
pero es tas cadenas s e pueden as o ciar dando l ugar a cuatro
mo l ecul as diferentes . Ademes exis ten o tro s genes u y 1 3 de cl o s e I I
que co difican l o s Ag DPyDQ. Una cel ul a B po s ee
23 -
to y
mo l ecul as de cl o s e I yuna cantidad anal o ga de mo l ecul as
de cl o s e I L
PAPE L QUE DE SE MPE NAN
LOS LI NFOCI TOS T E NE L RE CHAZO
Las cel ul as Ts o n es encial es en el rechazo
de injerto s
l . (n r(wdo o res que naccn s in tint() I I tl l l iicl r>I c. ucccn dc cel ul as 1
nraduras % no s o n Capaces dc rcchazar l o rs injerto s . Lo mis nto
o CUrrC en Cl cas o de ratas o rato nes no rnral es s o mctido s a tintec-
to mia en CI mo ntcnto del nacintiento , antes dc quCl as cel ul as 1 '
Sc hatan difundido po o r l a periferia . De l a mis nta fo rma, l a tintcc-
tennia dc ratas o rato nes adul to s (para interrumpir l a pro o duccio in
dc cel ul as Ti, Seguida dc irradiacio n i; para cl iminar l a cel ul as T
Czis tCntes i ~ tras pl ante dc ntedul a o )SCJ I Para rCStaurar l a hema-
to po ~ cs is }, da l ugar a reccpto rcs ,AI 'x . Bi\ t ,, i dcl ingl es adul t tl n~ _
mecto mY y bo ne marro w J, cl ue carecen Lie Ccl ul as 'I ' y, par co ns i-
guicntc, no s o n capaccs dc rcchazar injerto s .
E s ta capacidad dc rCCl l azo puddc s cr rcCUperada po o r Cual -
quicra dc es to s anintal cs (atimico s , tintecto mizado s neo natal -
ntcntc o A'Fx. B,% l ) mcdiantc l a imcccio in do cel ul as Tpro cccien-
tes dc un animal no rmal de l a rnis ma ccpa . Po r tanto , es ta cl aro
quC l as Ccl ul as Ts o n precis as para quC s c pro duZC. ut l o o s tcn0mc
no o n cic rechazo . E s to no impl ica que en CI pro ccs o no intcrwngan
o tro s tzcto n-CS, Co mp I o s antiCttcrpo s , l as cel ul as B u o tro s Ccl ul as .
Dc hecho , I o s anticuerpo o s pro o \ o can l es io ncs
el l
I o s injerto s , y
tambicn cs po s ibl e quCl o o s macro ifago s intcr\ Cngan en I . ts rcac-
cio o ncs infl amato o rias que s c pro ducen en I o s tejido s injertado s .
La bas e mo l ecul ar de l as reaccio nes de rechazo
s o n l as interaccio nes TCR-CPH
Las cel ul as L que intcrs iCnen el l 1 . 1 1 rC. rccio ,nes dC rCCl iaur rC(()
no ccn po r mcdio t dc s us rcccpto rcs I CRa pcptido o s pro ccdcrucs
Trasplante yrechazo
del d(mantr as()ciados : t antigcnos ('I'll cxpresado)s en cl tcjido
injertad() . Comot- a sabcntcn, la cstructura Lie I(ts rcccptorcs do las
CClulas'I i T(A)I t . cap. ,' cs Cal yucdichas cclulas sdlo pitcdcn
- tcr, a los antigcnospcl)tjdiCOS cutndo cstos se encuentran as()-
Ciad()s con ttto1CCULts (. TH, una rcstricci("m impucsta por cl
proceso de sclccci(in p(siiita yuc se Ilea a cabo en Cl [into
C % . Caps. 12, 14 y1?zf . ?- A. I'(n- Canto, par, c(tmprcncicr cl papcl
qucdesctnpeftan las cclulaS Ten Ios recltazossc dcbcncxaminar
las diferencias qucexistcn cntrclas moleculas (TI I del receptor
)
.
Lie] injerto, am contola manes ell clue atcctan csas ditcrcncias
al tip() do antigcnos prcscntado a los l-CRdel receptor.
La estructura detodaslas moleculas CPHes parecida,
pero los surcos deunion alpeptido de cad, unadeellas
sondiferentes
La cstr- uctura
Lie
LAS ditcrcntcs trto1ecttl,ts ( PH cs practic;uttcntc
icicntica, estandofbrmadaspordoshelices (i duesc apo\an en una
Limina 13 cncinta do dosdominios do tipo Illntttnoglobulina, por
ntcdi() do Ios cuales sc ntanticncn antarradas : t la mctnbranacclular
~ - . cap. ? ) . I_as hcliccsatorntan un prohtndo sure() dondcsc alojan
los peptidos. haregion de la nt()lecula ('I'll quo: intcracciona cot) Ias
celulas hesCl bo)rdeextern() tic cstas helicesto, qucpresent, unasc-
cttcncia ttttn bicn co)nscnada ell ] asditcrcntcs moleculas ('I'll .
Las diti: rvncias mns intportantcs en la sccucncia do atnino-
aciclo. s do dosmoleculas ('I'll ditcrcntcs ip. cj . , I : ts \ariantcs tic-
licas A2 t
.
~ A\toS del antigcno) I II
A- A;~
aparcccn ell la region ntns
protitnda Lie] surcoyuc h)rman Lts doshelices u, \ no ell la su
pcrticic cxtcrna yuc cstablccc c()ntactoconcl TCR(\ . Cap. - j .
I'or Canto, la principal ditcrcntca quecxiste cntrc Las ditcrcntcs
nto1000Ias CPHconrcspccto al rcconocimicnto porparts
Lie
] as
celulas - I - cstriba cot la forma \ cn la carga del sure() tic uni(')n
al peptido(t . cap. 7 '), yuc determina los peptidos Clue SC lillil- all
2
3
Reaccionesde huesped contra injerto
donante

receptor resultado
aceptado
B
B

A- B

aceptado
A
.
4
ref- hazado
Fig. 27 . 6. Los injertos entre animales geneticamente identicos
sonaceptados. Por el contrario, los injertos entre animates
geneticamente diferentesson rechazados, yla rapidezdel
rechazodependede las diferencias geneticas existentes entre
losanimates. Por ejemplo, losanimates singenicos con un
locus CPHidentico aceptan mutuamente los injertos (1). Por el
contrario, losanimates quepresentan diferencias en el
locus CPHlos rechazan (2). Para qucun injerto sea aceptado
es precisoqucel receptor posea todos los genesde
histocompatibilidad del donantc. Esto se demostrara realizando
injertos desde unacep, progenitora a animales(A ~ B) F. (3 ) ya
la inversa(4). Losanimales condiferencias en loci ajenos al CPH
rechazan mutuamente los injertos, pero conunarapidezmacho
menor.
al ntisn- c la (wicntacion yuc ad()ptaran clichos peptidos en cl
rnonmcntodo
set
- prcscntados a los'IVRic. cap. 9j .
Lospeptidos quepresentanlas moleculasCPH
delinjerto ydelhuespedsondiferentes
En c()ndici()ncs fsi()I()gicas n()rntalcs cl sur(() tic I : IN ( PHN o: cst . i
ocupadop()r peptidos pr()ccdcntcs
Lie
componctttcs cclularcs
no)rmalcs sontctidos t dc"radacilm intracclular. Los ntccanisntos
do tolcrancia timica f climinacion clonal Lie las MULLS hautorrc-
actit: ts, ) . cap. 14) garantizan yuc las celulas Tno reconozcan
cst()s I)cptidos de origen cndogcno, to clue conduciria al desa
rroll() do pr(xcsos autoinnttutitarios. Pero, cuandolascelulas % ()it
intcctadas
(p
. cj . , por tut t - irusl, los peptidos pr()ccdcntcs do los
componcntesnorntalcs Lie las celulass()II sustituid(s p()r peptidos
do origen ajcno, co)nto ocurre cn cl cas() dc las ('1'A - pr()lesio-
nalcs11 . Esto induce una rrspucsta
Lie
las (elulas Tti- cntc a cstos
peptidos cstraitos asociados a moleculas (. P1 I pr()I)ias.
Sin embarg(), cn cl caso do tin tcjido trasplantado v gcncti-
cantente clitcrente a I()s del receptorsurge unatericra situaci(in.
Lospeptidos prcs(ntados sobrcla supcrfcicde las celulasdel in
jcrtoson ditcrcntcs, dchidoa clue la ti)rma . \ la carga del surcode
sus m0Icculas('I'H tantbicn to son. Acicntas, cl injerto pucdccx-
prcsar torntas alclicas ditcrcntcs tic c()nlP(ntcntcs cclularcs nor-
males {segtln losloci do histocontpatibilidad secundariosyucpo-
sea'e, que pucdcn darlugar. a Lilt conjunto Lie peptidos nuc)- ost
.
totalmcntc desconocidos. Esta cs la r: tron porIn quclas ditcrcn-
cias cntrclas moleculasCPHdel donantcydel receptor (en cuan-
to a la torma t
.
car`;, do sus surcos) oIntro sus antigcnos do
Itistocontj)atibilidad sccunciarios ((Iuc Clan lugar a peptidos dife
rentcs) pro\oca la cxprcsi()tt en los tejidos trasplantados de una
Bran cantidad doantigcnos cxtranos, yucpucdcn scr reccntocjdos
porlascelulas - hdel receptor. Fstosantigcnos prcsentcsen Itstc-
irradiacion X
Enfermedad de injertocontra huesped
division- delas cal.
deldonantc
celulas
it rrntnocompetentes
muerte del receptor

-
rece~ ~ bo~ itr'i

receptor (A- B)
Il
Fig. 27 . 7 . Se inyectan celulas inmunocompetentesde un
donante de tipoAen un huesped inmunodeprimido(mediante
irradiacion X) de tipo Cyen un receptor (A " B)F1 normal. El
huesped inmunodeprimidono escapazde eliminar las celulas
trasplantadasyel animal F. tolera de buen gradolas celulas
progenitoras detipo A. En amboscasos lascelulasdeldonantc
reconocen los tejidos extranos de tipos B yCdel receptor. En
consecuencia, se dividen yatacan a las celulas de los tejidosdel
receptor, indttciendo la acumulacion de grandes cantidades de
celulas del huesped en las regiones inflamadas. Este proceso
conduce con frecuencia a la muertedel receptor.
medula dsea del huesped
celulas
dendriticas _
del huesped
tejido del twesped
Induccion de tolerancia en el timo yfuera del mismo
tolerancia frente a aloantigenos
medula osea del donante
autotolerancia
PERIFERIA
j induccion. de,
tolerancia
o supresion',
linfocitos perifericos
jidos dc un donantc alogenico Pucden acti% ar hastyun I0 'si, t1C la
potHACiOll total tic cclttlaS T(IC un indi\ICiuo .
Las celulas Tcolaboradoras (TH) ylas linfocinas
intervienen en las reacciones de rechazo
Papel que desempenan las celulas Tcolaboradoras (TH)
en las reacciones de rechazo
La IMCCCi(in dC celulas

Ittrtc'nCCicntcs , t la sullt(tldaCl()ll (

l)4'
i cclttlas 1 11! Cor ICCepl(ICS uimicos o AIx. PMtienc como c(tn-
sccucncia un rechazo agutl(t do lo, injcrtots dc picl . Esto net
ocurre CnanLIOSC inccct :ul celulas TCI)S' iCClulas 1'( ) sirgcncs,
nO scnsihilizadas, IM-0 Cuandot cstas ultimo so: ntczclan corn una
Cantidad mtn pcquCfla LiC celulas 1' (-1 )T- o cstan sensibilizadas
prc\i:unentc dente a Tots antigenos prcscntcs en cl inicrtct f cs dc-
cir, si procedcn dc animales que Ulean rcchazado un injcrto ticl
mismo tipo I, cste es destruid(t en un cot- to cspacio de tic tnpot. 1 :1
tratanticnto dc tots animales reccptorcs COIL antiCUCrPOS nLCtnct-
clctnales anti (1)4' (fp. _' . 9) cotnfirnta la importancia dc las ce-
lulas'l'fl en [as reacciones dc rccliazo .
I . as celulas 111 son actitadas por CPAproccclcntcs do la me
duly ()sea, quo: cxprcsan met1eCUI, LS (I'Hdo CIaSC II . Las (:p:\ que
actisan Ios mccanismos de rcchaz()I, ucticn proceder del donan-
te o del receptor. Lasque pr()CCden LICI donante se Cncuentran Cn
cl inicrtct en litrma do lCnt OCitOS I~paSajcrOS- (celulas dendriticas
jntcrsticiales I, c induccn una actiucion -dircctu . , do las cclulas'l i t
del receptor. Las clue proCCCIcn del receptor se cncucntran cii Icts
ganglion lint:iticos lo. alCs capturan lots antigenos lilerados pow
cl injcrto, prcscnt, indoscl()S dcspucsa Ian Cclttlas TI I del receptor,
queen csto caso son actiudas de titrma " , indirccta- . I . a actiucion
dil-CCta Cs un cstinurlo min ptlcntC para el rechazo que la s is que
kenos (Icnominadct indirccta . Por cllo, Ia suI)crti\cncia del in-
Papel quedesempenan los linfocitos Ten el rechazo
celulas
dendriticas
del donante_
antigeno
antigeno
del donante-
tejido del donante
jerto dcpcnde ell gran ntetlida de la presencia do celulas pasaic-
vas
i;hn.
2'. 10 " ~ .
Fig. 27. 8 . En condiciones fisiologicas
normales las celulas pre-Tprocedentes de
la medula dsea penetran en el timo yson
sometidas a un proceso de seleccidn
positiva (exclusion de la muerte celular
programada)mediante el contacto con las
celulas epiteliales del cortex, proceso que
solo superan las celulas pre-Tque son
capaces de interaccionar con
moleculas CPHpropios. Acontinuacion
son sometidas a un proceso de seleccidn
negativa (eliminacidn de clones
autorreactivos)mediante el contacto con
las celulas dendriticas de la region
corticomedular . Las celulas T
autorreactivas producidas de novo pueden
ser inactivadas (aunque no
necesariamente eliminadas)en el exterior
del Limo por el antigeno periferico ;
tambien se pueden convertir en celulas
supresoras activadas. En los animales
alotolerantes la medula del timo puede
contener antigenos ajenos (en formade
celulas dendriticas procedentes del
donante, es decir, celulas ((pasajeras)), o
como antigenos del donante presentados
por las celulas dendriticas del receptor).
Estes antigenos pueden ejercer los
mismos efectos que los antigenos propios
e inducir tolerancia mediante seleccidn
negativa de las celulas Tque reaccionan
con ellos (eliminacion clonal). Ademas, la
presencia de antigeno en los tejidos
perifericos de estos animales alotolerantes
puedeinducir anergiaclonal (ausenciade
respuesta, induccion de tolerancia)o
estimular los procesos de supresion activa.
Papelquedesempenan las linfocinas en el rechazo
Adcnlas dc las celulas l l I (:1)4 , ell ] , is reacciones dc rechazo in -
tersicncn (Ir()s mcCanisnuts innuutittrios, cntre Its clue so en-
Cuontran inCluidas l :ts llnf()CInaS . Gn la fittrrra 2. 11 so: mucstra
tut csyuCma CIcl proceso global .
Las linktcinas quo: cjorccn funcioncs nias importantes en
[as reacciones dc rechazo son la intcrlcucina 2( II . 2i, quo Cs
precis;L para que SC aCtiscn la', celulas T( , \- CI IFN-, , que indu-
ce la CxprcsiOll CIc nt0 lt'Cttla% (Tl 1, aunLCnta la actk- idad dc las
('l'A, actin-a a Ion linliicitos granulosos grandcs t, cn presencia
dc T\Fj3{linfotoxina ;h, icti\-a a Ios niacrutagos. (Notta: la mez-
cla dc IFNyyT\t 13 sc dcnontinu antiguamcntC factor actit- a-
dotr do: Ios ntacroifagos [ MAF, del in0 cs tuacrophnttc aitiratiiott
lititorl. l
Las linlitcinas i 1IA, ; L, 61 tambicn soil nccesLrias para la
acti\ . LCioin do las Cclulas li, Clue da Ittgar a la tiLrmaci(in Lie
anti
CucrI, oCs trCntc al injCrtO. ESIOS antiCUcrpos fijan el conLplcntcn-
tot v pr()\ocan Icsioncs cn cl cndtttcliot sascul. u- , (itnCIO Ittgar a
hcmorra, ias, agr" acion intraLascular do las plaquctas, tcnointc
Ios tromthoticos cn cl injcrto, lisis de las celulas del ntisnto li
hcracioin tic contponcmcs del complcmcnto con acti\idad intla
nratoria, cotncretamcnte (:3a v(:5a.
Para LIuC sc prodtt/Cdcl rechazo no Cs prcciso clue so: ocasio-
nc una agrcsion solve todas ] . is partCS del injcrto . I as dianas mss
scnsiblcs soil el ondo tclio USCUlar Lie I(ts pcqachos\ asps v LLs ie
lulus parcnquimatosascspccializadas del ()rgano, como Ios tubu-
L" I - I n :dc', lots islotCS tie Langerlians del pancreas et los miocitos
357.
Trasplante yrechazo
Papel quedesempefianlascelulas Ten el rechazode injertos
se-, -ana 0

semanas3 y4

semana 1 2

semana 1 2 -+
timectomia
injertos 1 0 0
cutaneos
supervivientes
(%)
inyeccion
de anticuerpos
1 0 2 0 30
Fig. 2 7. 9 . Seadministraron anticuerpos monoclonales frente a
CD4 y CD8 a ratones CBAtimectomizados, para eliminar
selectivamente las poblaciones de celulas TH yTc, respectivamente.
A continuacion se les injerto piel de ratones B1 0 . BR , que solamente
difieren de ellos en algunos loci de histocompatibilidad
secundarios. Finalmente se comprobola supervivencia deestos
injertos. Los injertos Ilevados a caboen animales tratados con
anticuerpos anti-CD4 sobrevivieron durante mss tiempoque los
Ilevados acabo en animales notratados (control) oen animales
tratados con anticuerpos anti-CD8. Estodemuestra la importancia
que tienen las celulas CD4, (TH) en las reacciones de rechazo.
(Segtin datos del pofesor H. Waldman y del Dr. S. Cobbold. )
El IFN'y Inrede inducir la c\prcsiiin dc grtndcti cantidadcs de
molecular (I'll dc clasc I I ell [ as celulas cndotclialcs, asi comola
csprcsicin dc ntoleculasdc claw I N 1 1 en las celulas parcnquinta-
tc> sas, yuc apenas suclcn cxprcsar moleculas dcestc tipo. Esta rc-
gulacicin positiva dc la espresicin cle molecular CPHcn las celu-
las del injerto puCCIC potcnciarla rcspucsta dc rechazo, al yucdar
cxpucstas en cl ntismo un nutt ornutncro dc molecular liana para
Ios anticuerpos V hucelulas actkadas.
T\Fjl c IFNyttmbicn rcgulan posititamcntc la cxprcsicin
de nuOleculas dc adlaerencia cn cl endotclio vascular. Estas molc-
culasson ncccsarias para Clue los ICnCOUtOS sanguineos se adhic-
ran a las paredcs dc los taros, cont<r paso pretio para su migraciom
ltacia Ios tcjidos a traces del cndotclio.
CUR SO TEMPOR AL DEL R ECHAZ0
dias
La rapidcz con que se producecl rechazodepcnde cn parte dc los
mecanismosctcctorcs intplicaclos (fa. 2 , '. 1 2 ) .
R echazohipcragudo. F. ste tipo dc rechazo se produce con
grin rapidci err l"tcicntcs yuc PCrSCCSI pretiantcnte anticuerpos
frcntc al injrrtO, . I . c, s anticuerpos anti I ILApucdcn apareccr dc
bidO a transtirsiones pret ias, a multiples embarazos o al rechazo
dc un trasplantc prcrio. Los ;utticuerpos frente al sistenta dc
grupo sanguincoAB() tambien pucdcn prosocarrcchazos hipcr-
agudos. Eatos anticuerpos prcsentcs pretianacnte fijan cl com
plentcnto, causandr~ Icsioncs cn cl rctestinticnto dc celulas cn-
dotclialcs do Ios vasos sataguincos. Estas Icsioncs perntitcn la tugs
do celulas

liyuidos c induces la agrcgacidn do las plaquctas,

Papelde las celulas pasajerasen la destruccion de los injertos
2
medula osea

medulaosea
de la cepa A

de la cepsB
injerto cutaneo con
celulas pasajeras
procedentes de la
medula osea
(, primers
instancia, , :

(<segunda instanciaw
R ECHAZO LENTO

R ECHAZO R APIDO
Fig. 2 7. 1 0 . Sesometieron a irradiacion Xratones de la cepa A
IXIA)l, y se reconstituyeron con celulas de medulaosea
procedentesde ratonesde las cepasA o B. Los injertos cutaneos
de estos fueron aceptados por los ratones de la cepa A1 1 ) . Se
implantaron en estos receptores injertos cutaneos de ratonesdela
cepa B. Los animales cuyo primer trasplante procedia de unanimal
reconstituido con celulas dela cepa A rechazaron el injerto de piel
de la cepa B mss tarde que los de primer injerto procedentede
ratones reconstituidos con celulas de la cepa B (2 ) . Esto implica
que las celulas de medula osea de la cepa B, transferidas como
pasajeras en el primer injerto, sensibilizan al receptor frente a los
aloantigenos de la cepa B.
Clue obstrus en los s asos de peclueno calibre t prix in al injertodc
un riego . sanguinco adccuado I ;fR - 2 , "'. 1 3; ~ . ttntbien pag. 32 3) .
Los rcchazos hiperagudos se pucdcn pretenir ntediante cl im-
plante de cirganos procedentes dc clonantcs compatibles con res-
pccto al grupoAB() y ntediante la rcalizacioin do pruebas cruza-
clas, en las yuc se cctntprucba si el sucro Lie[ future receptor
contiene ;uuicuerpos citotdzicos trente a las celulas del clonante.
Como los scrcs huntanos poscen anticuerpos naturalcs i cs
dccir, producidos pretia y cspontincanicntc} frentc a las celulas
dc aninttlcs dc otras espccics, los trasplantcs dc cirganos anima
Ics a sores hnntdlIOS suclcn dar lugara rcchazos hipcragudos. En
la actualidad sc intcstigan acticanaentc posiblcs sistcmas para su-
pcttr cstc problems; algunos dc las posibilidadcs sort climinar
los anticuerpos, suprimir la actiticlad clel complententor u obtc-
ncr ntediante ingcnieria genetics anint, tlcs donantcscute tcjidos
scan nacnos sensibles a las reaccioncs dc rechazo hipcragudo.
R echazoagudo. Este tipo dc rechazo se ntanificsta transcurri-
drs unors dial o semanas dcsdc cl momcntodel trasplantc, v se
dcbc timclantentalmente a la actitacion Lie las celulas T, yuc a
cotntinuacio ll clcsencadenan la actit acioin de ditersos ntecanisntos
cfectores (- fqs. 2 71 4-2 71 0 1 . Si SC IICV;t a cabo un trasplantc con
un receptor Clue ha sido sensibilizado pretiatt)e[ Jte frente a los
antigenos del tejido injcrtad<t, se produce una reactitacicm de las
celulas T, yuc da lugar a una rcspucsta dc rechazo mcdiada
por celulas denontinada rcspucsta acelerada. Estas respuestas dc
rechazo aceleradas o dc -segunda instancia soil especialmente
espectaculares cn cl cast dc Ics injertos dc pie] , a
.
sc Iran dcno-
ntinadoa , rcchazos de injerto blancos ; en cllos cl injerto es re-
chazado antes dc yuc cicatrice {io. 2 71 8) .
Componentesinmunitariosdal rechazo
citotoxicidad

citotoxicidad

lesionesliticas,
mediada

mediada por celulas

obstruction
por celulas

y dependientedeAb

vascular
efectossobreel injerto
Fig. 27. 11. LascelulasTH sonactivadaspor las CPAysecretan
linfocinas. IL-2 eIFNy sonprecisaspara la activacion de las
celulas Tc; IL-2, IL-4 eIL-5 intervienenenla activacion de
las celulasB; la mezcla de TNFII (linfotoxina) eIFN, ' / constituyeel
factor activadordelosmacrofagos(MAR. Todasestascelulas
intervienenen el rechazodelosinjertos por mediode
mecanismosinmunitarioscelularesy humoralesoa travesde
reacciones inmunitarias inespecificas.
mediadores
inflamatorios
hiperagudo rninutos-horns
acelerado dias
agudo dies-semanas
tipoderechazo

tiempo

cause
necesario
causespococlaras:
anticuerpos,
cronico

mesas-anos

inmunocomplejos, reacciones
celulareslentas, recidiva dela
enfermedad original
Fig. 27. 12. La evolutiontemporal de laslesiones en uninjerto
proporciona mucha informationacerca de losmecanismosde
rechazoimplicados. La presencia previa deAb olinfocitos
sensibilizados da lugar a rechazorapido; [as respuestas primarias
se asociana reacciones maslentas.
Fig. 27. 13. Aspectohistol6gicode un riventrasplantado
trasuna reacci6nderechazohiperagudo. Seobserva una
gravenecrosisdeloscapilaresglomerularesasociada a una
hemorragia interstitial masiva. Este procesonecroticova precedido
de una intenseinfiltration de polimorfonucleares quase produce
antesde quetranscurra una hora desdeel momentode
revascularizacion dal injerto. La fotografia dela figura se obtuvo24-
48 horasdespuesdal trasplante. Tincionhematoxilinaleosina, -200.
Cursotemporal de lasreaccionesderechazo
Cursotemporal dal rechazo
Ab frente a celulasdendwnante
preexistentesycomplemento
reactivacion decelulasT
sensibilizadas previamente
activacion primaria delas
celulasT
Fig. 27. 14 . Seccionesdepiel de un
rat6ndeunaceps Acorrespondientes
a piel normal (1) y a unaloinjerto 5
diesdespues(2) y 12 diasdespues(3)
dal trasplantea un rat6nhuesped de
una cape CBAasla cepsdal rat6n
qua recibeel injerto. Alos5 dias se
observa una considerable infiltration de
celulasmononuclearesdal huesped enla
region dal aloinjerto 11) . Alos12 dias el
epitelio ha sido destruidototalmente y se
comienza a desprender la dermis, que
para entoncescarece ya decelulas; las
celulasinfiltradasdal huesped hensido
destruidas poranoxia, perotodavia existe
transito celular activo enla basedal
injerto, entrela dermisy el paniculo
carnoso. (Por gentileza dal profesor
L. Brent. )
Rechazo cronico. I d recha/() d c I ()s injcrtrrs pucd c s cr ttn pr'o-
ccm) I cntrr r no manitcs tars c has ty mcs cs oanos d cs pucs tras tic]
tras plantc ; s u momcnto d c aparici(ln d clien(1c d c la d is parid ad
genctica es is tente cntrc d onante v receptor \ , d e I ()s tratamlentoS
inf lit] nos uprcs ores ins taurad os . Fn cs tc rechazo Las parcd cs d c
los vas os s anguincos tic] injerto s c cngros an s ' tcrntin; in ()bs tru
ccnd cnc. Es te tipo d c rechazo s c llama rechazo cr()nico \ pucd c
d CI )Cl-SC a d itcrcntcs raus as , contra t una rcaccir'm d c reels /() d o
t tja intcns id : ul med iad a porcelulas () al d cl)r'ts ito d o anticucrpos
0 inntunOccntthlcjtts s rtbl-C CI tcjid () injertad rt, quo: puekicn hnt-
s ocar les ioncs o acti\ . ir a las celulas cnd rrtclialcs yucrCtubr'Cn CI
\ 'as o, d es encad cnand o res pues tas tic rcparacion inad ccuad as .
Las caractcris ticas tirnd antcntalcs d el rcclrvo cronico s oil la
obliteracie'tn lumimtl hluyuco d o 1 . 1s lucc, \ us culares d el injen()
Tras plante y rechazo
_
m, 3
I
Jw- Pa. - ii,
ataque viraUinmunitario
anticuerpos
Fig. 27. 15 . As pecto his tologico d e un rif ion tras plantad o
tras una reacci6n d e rechazoagud o (I ) . ACUMUlaclon cle
pequenos linf ocitos y otras celulas en la region inters titial d el
injerto. Es ta inf iltration ill es caracteris tica d el rechazoagud o, y s e
prod uce antes d e que aparezcan los s ignos clinicos d el mis mo.
(G = glomerulo. ) Tincion HI E, . 200.
Mecanis mos inmunologicos d el rechazo cronico d el tras plante
obliteration d e la luz
lair la prolitcntci6n tic] mirs culrr lis p s lur cmivra d cs d c la pared
s as cular \ pctr cl d epcis ite> d e l, ntteinas d o la m; ttriz \ la f ibros is
inters titial f tormacirin d o tcjid o cicatrizal en tr~d r~ el injcrtrtl .
Fs tos proces os s on contrctlacirts lxn- d is 'crs rrs f attl)I TS Lie Cl- cci-
micntu, conut TGF13, libcrad os conao cons ecucncia d o hts I cs io
lies innmnitarias od o otro tipo d cl injerto 1: ` . Jig. 27. 17. l, : i s e-
mi\ id a d o un tras plantc renal cs d e s r')lo ' 8 ltnrrs no ha
mcjor: ulo ell I OS irltillMs 10 anos a Pes ar d o la intrr, d ucci(')ll d e la
ciclos porina A para controlar cl rechazo agud o, I tt que ind ica
la ncces ictad imPcrios a d e clionttrar nuc%()s f irmacos inmtmos u-
pres urcs para contrttlar el rechazo.
l, os injertots tambicn pucd en rcs ultar d anad o, poll- rccid i
gas d o la cnf crmcd ad yuc hizo prccis o cl tras plantc original-
mcntc.
res pues ta a las les iones
Fig. 27. 16 . As pecto his tologico d e un rinbn tras plantad o
tras una reaction d e rechazo agud o (11) . El torted e la izquierd a
f tincion HI E/ perterteCe a un rinon que ha experimentad o un
rechazo agud o y en el que hay obs truction vas cular (O); el d ela
d erecha (tincion d e Van Gies on) corres pond e a la f as e f inal d ees te
proces o. (G =glomerulo. ) " 140.
Fig. 27. 17. La activation end otelial por
una res pues ta inmunitariaoataque viral
es timula la liberation d evarios f actores d e
crecimiento, d e los qued es tacael TGFj3,
quecaus a f ibros is d el injerto ycontribuye a
la ateros cleros is . Se prod uce obliteration d e
los varos que irrigan el injerto cuand o las
celulas mus culares lis as d e la intima migran
hacia la pared vas cular, d ond e prolif eran y
d epos itan componentes d e la matriz. La
perd id a progres iva d el riego vas cular d e los
tejid os injertad os precipita la f ibros is , to que
s e trad uce en una perd id a lenta d e la
f uncion d el injerto.
PREVENCIONDELOSRECHAZOS
Las reacciones de rechazo se pueden reducir al
mini
analizando previamente la compatibilidad
entre el donante y el receptor
L' [ t rc' chtin- % tilt d(ntantc' laic hrrscntan tiny ~~rmhatihilidad
tal son iuogenicos, conio ocurrc, per cjcnlplo, sit cl case dc Itcr
manos gemclos hontocigoticos. Silt embargo, esta situacio' nt Cs
poco trcCUCII(C, N en la grail nrasoria dc Ios cases cxistiran difc-
rencias entire cl donante t- el receptor en Ios alltigCIMS do histo-
compatihilidad j)rincipalcs osccundarios. En la llractica stiloo cs
1)osiblc estudiar la contpatihilidad dc Ios antigcnos principales
CCPH, cs dccir, HI- A ;. Para ello sc pucdcn utilizar tccnicas sc-
rol(lgicts 2: - . 1y) cuvos resuliados sc pucdcn conolccr cn cl
plazo dc pocas lu,ras, pcriodo~ duralltc Cl cttal CI (' ' rgano del do-
nante se comsersa rcfrigcrado. Recicntcmcntc sc h: tit dcsarroll : t-
do tecnicas dc tipificacion dc grail scnsibilidad y c\Actitud en las
yuc SCutiliza la rcaccuin en cadcna do la poclintcras. 1 i 1 1<' R, del in-
glcs Polrmerase chain reaction) I s. cap. 20 ) 1 para detectar Ios ge-
nes HLAen Ios AI)\ del dollarttc s- dcl receptor.
I : a detcrminacion do todosIos antigenos HLAconocidos es
practicamcntc intposiblc, Hero sc consigucn bucnas taws dc sit
azul tripan

I
Tipificaci6n tisular mediante serologia
~' C
Fig. 27. 19. La tipificaci6n tisular mediante tecnicas serol6gicas
se Ilevaacabo anadiendo tin antisuerocon especificidad
determinada (p. ej . , anti- HLA- B8), complemento yel coloranteazul
tripan a lascclulas problema situadas en los pocillos de una
microplaca . El azul tripan tine lascclulasmuertas, to quo confirma
quoestasposeen el Ag (HLA- B8) . En la imagen derecha se
observan cclulas muertas tenidascon azul tripan (color oscuro).
Prevencjon de los rechazos
llcrciccncia do Ios cSrg : uu~s injcrtados cuandot Cl donante s- cl rc-
cclltor Posccn Ios ntisntos antigcnos (: PHdo class II, especi: tl-
ntcntc ell to conccrnicntc al locus I I LADRI; - jip. 2,- " . 20 ), t, a quc
cstos son los quc actkan directamcnte las cclulas ' I Hdel receptor.
La lista oic anti,,CIus do class 1 i;HI . : 1- A, HIA- 11 \_ HI. A- (' I t.
dc class 11 HI. A- DP, H1 . A- l)Ly HLA- DR) qucsc conoccn cs
hastantc rxtcnsa C jil). 2721 i,
. \
la probabilidad de qucdosindjs iduos
escogid(~s alcatoriamcntc coincidall en todos ellos Cs rcmoott.
I: urthicn SCpucdc utilizar la rcaccion dc mczcla dc lintocitos
1 R\9Li para comprobar la cah: tcirl : ul dc rcsl)ucsta dc los linfi)ci-
tos del receptor trentc a Ios antigcm)s qucexpresan las cclulas
del donante /. q . ? - . 221 . Las respucstas RN1I. dcbiles frente a las
cclulas del donantecstan asociadas co>n una cxcclcntc supers i-
s- cncia del traslllantc. Sin embargo, 11 . 11- . 1 Ilcs : u- a callo la 1( . \11,
son ncccsarios 4- 5 dial, perto clue csta tecniia tto Iltiedc SCI- uti-
liz: tda casi nurtc. t en la practica, \a clue Ios oirganos dc dorttantes
lallccido~s or diagnorsticados dc ntuerte cerebral nor PUCLIen ser
conscrvaclos durantc mas dc 24- 48 horas. PorCl COt1tt: lriO, cuan-
do sc va a Ilcva1- a cabo till trasl)lantc a Imrtir do tin donalltc t i\- o
p. cj . , tin familiarl csta tccnica si clue cs aplicablc. La RAILcs
espccialmentc impotrt: uttc ell lo>s trasplantcs dc ntcdula (' )sea, \a
clue sirs c para comprobar si las cclulas de la mcdula ()sea del do~-
supervi-
vencia
al ano
M)
10 0 -
90
80 - -
70
60
50 -
40 '
0 1
Fig. 27. 18. La memoriainmunitaria
interviene en el rechazo de los
injertos. Un aloinjerto de piel humana se
revasculariza totalmente a Ios 5 dias (1),
y las cclulas comienzan a dividirse, pero
transcurridos 12dias (2) queda
completamentedestruido. Un segundo
injerto procedente del mismodonante
(injerto de segunda instancia))) no se
Ilega a revascularizar, y al septimo dia (3)
se encuentra totalmente destruido. Esto
indica quo la sensibilizaci6n tras el primer
injerto induce memoria inmunitaria.
Supervivencia detrasplantes renales y compatibilidad HLA
Furotransplant
Oxford
HLA- Ay B

HLA- DR
n6mero de incompatibilidades
Fig. 27. 20 . Resultados de dosestudios en los quo se
determinaron los porcentaies desupervivencia al anode injertos
renales humanos procedentes de cadaveres. En el primero
(Eurotransplantl se determine la compatibilidad de los donantes
con respecto a HLA- Ay HLA- B (clase 1) . En el segundo (Oxford) se
determinaron losAg HLA- DR(clase II) .
Trasplante y rechazo
antigenos
Antigenos HLA detectables serologicamente
locus
Fig. 27. 21 . Se conocen aproximadamente 80 moleculas
diferentes de clase I (HLA-A, By CI y mcsde 35 moleculas
diversas de clase I I (HLA-DP, DQy DR) en los seres humanos. Las
tecnicas de genetic- molecular clan lugar continuamente al
descubrimiento de nuevas variantes. Sin embargo, algunas de
estas nuevas variantes no pueden ser diferenciaclas
serologicamente.
Tipificacion de tejidos: reaccion de mezcla de linfocitos
celula problem- DR3. 7

celula prohlerna DR4. 7

ausencia de
reconocimiento

"/ ,' ,'

reconocimiento
transformacion

ausencia
yproliferation

de reaccion
I
Fig. 27. 22. En la reaccion de mezcla de linfocitos se incuban las
cclulas problema con cclulas tipificadoras de HLA conocido (en
este caso DR4. 4). Lascclulas DR3. 7 reconocen a la celula tipificadora
como extrana; esto se manifiesta en forma de transformacion y
proliferation de las cclulas problema (las cclulas tipificadoras son
sometidas a un tratamiento previo para evitar clue proliferen como
respuesta a las cclulas problema). Por el contrario, las cclulas DR4. 7,
clue poscen el mismo antigeno clue la celula tipificadora (DR4), no
reconocen a esta ultima y no clan lugar a reaccion alguna.
mate son capaccs dc responder a los antigenos del receptor y
pro\ocar una FA' I I i\, pig. 3 ; 6 ) .
Para evitar las reacciones de rechazo se puede
utilizar la inmunosupresion inespecifica
EXiStCll rich tipos do tr,uamirutcrs innrun(MuhrcsOrcs: icrs cspcci-
ticos dc antigcno v lox incspcoticr~s. L()s tr . I LdnI I CntOS inmuno-
supresores inespeciticos ticncn poi objeto rcducir la acti\idad
global del sistcma inmunitario frcnte a cualquicr estinurlo anti-
genico. Estos trattmicntos ticncn el incom-enicntc dc clue indu-
cen una gran susceptibilidad ti-cntc a las inteccioncs en los re-
ccptores de los trasplantcs. Por cjcmplo, una dosis alta dc
radiaci6n \ csita los rechazos, pero al mismoticntpo prosoca
nurcltos etectos nocisos v suprime la inn1unidad antimicrohiana.
La mayoriadc los tratamicntos inespecificos clue se: utilizan en la
actualidad son sclcctiscn pane cl sistcma innTtrnitario o son utili-
zados dc tal forma clue prcscntan una cicrta sclcctiviclad . El tra-
tamicnto ideal scria aquel clue inactivase 6nicantentc los clones dc
linfocitos especiticos de I cn antigenos del donantc, sin ifectar a los
demas clones, dc tal forma clue cl pacicnte no padeciera infec-
cioncs ni ctectos secundarios. Este tipo de illmunosuprcsi()n es-
pecifica sigue sicndo cl -Santo Grial dc la inntunobiologia dc los
trasplantes, v sera anali-zada I nns lLiClantC {v.
pig .
364) .
Los ties agentes jnespecificos mas utilizados en la actualidad
en la practica clinic- son los estcroidcs, la ciclosporina y la aza-
tioprina {fq. ?; 7. 231 .
Los estcroidcs poscen propiedadcs antiinfanatorias y supri-
men la uctisidad dc los macrcifagos, interficrcn en el tiuuiona-
miento dc las CPAv reducen la expresion dc iiltigcjios (TH.
Ademas, los estcroidcs contrarrcstan machos dc I cn efectos clue
ejercc cl I FNI y sohre los ntacr6fagos y los tejidos injcrtados.
La ciclosporina CS un macr6lidoohtenido a partir de un lion-
go clue vive en cl suelo, 'v poscc propiedadcs inmunosrrpresoras
may potentcs c intcresantcs . Su ptincipal etecto CS la suprcsicin de
la procluccj6n dc lint*ocinas poi parte dc las cclulas TI I , al intcr-
ferir en la acti\acicin dc los genes quc codifican dichas linfocinas
v rcducir de forma direct- oindirccta la ezpresi()n de reccptores
de 11 . 2 cn los linfocitos en proceso dc acti\aci6n. Se conocen
I nmunosupresion farmacologica
Fig. 27. 23. Losagentes usados en la actualidad suprimen las
respuestas de rechazo mediante la interferencia con pasos del
proceso. Losesteroides poseen propiedades antiinflamatorias y
ejercen un efecto supresor sobre los macrofagos activados,
reducen la actividad de las CPAy reprimen la expresidn de
moleculas CPH. La ciclosporina interfiere con la producci6n de
linfocinas. La azatioprina impide la proliferacian de las cclulas
activadas.
clase I clase I I
A B C DR DQ DP
1 5 w50 w1 1 w1 w1
2 7 51 w2 2 w2 w2
3 8 w52 w3 3 w3 w3
9 12 w53 w4 4 w4 w4
10 13 w54 w5 5 w5 w5
11 14 w55 w6 w6 w6 w6
w19 15 w56 w7 7 w7
23 16 w57 w8 w8 w8
24 17 w58 w9 w9 w9
25 18 w59 w10 w10
26 21 w60 w11 w11
28 w22 w61 w12
29 27 w62 w13
30 35 w63 w14
31 37 w64 w15
32 38 w65 w16
w33 39 w67 w17
w34 40 w70 w18
w36 w41 w71 w52
w43 w42 w72 w53
w66 44 w73
w68 45 w75
w69 w46 w76
w74 w47 w4
w48 w6
49
otros ntacr6lidos quc tatrthien poscen propicdadcs inntttnctsu-
prcsoras, comet FK506 v la rapamicina. FK500suprintc la pro-
ducci6n dc linfocinas pctr parte de las Celulas 'I'H meciiante nte-
canisntos parccidos a los dc la ciclosporina. La rapamicina
intcrficrr coil la tea intracclular do transmisi6n dc scfmics procc
cicntes del receptor dc [L-2, porto yuc intpide que esta citocina
active a Icts linfocitos. En Ia / irttrra ?7. ?4se iontpara la cstrucrct-
r: t dc la ciclosporina, cl FK506 v la rapamicina.
Part yuc sc produzc1 una rcaccion dc rechau, es prcciso que
los fnli,citos sc dividan t
.
clitcrcttcicn rapiciantcntc i;prolifcracion}.
La l/ ,ltietl,rina CS till tarnmco antiprcrlitcrativet coil una cstructu-
ra parecida a la de la 6 ntercaptopurina. Sc incorpora al Ah\de
las celulas en fast dc divisi6n c intpide yuc sigan prolitcrandct.
En la actualidad se im- cstigan nuevos farmacos antiproliterativos,
wino los dcrivados del acido micotcniilico.
F. SCOS agcntcs pucden scr tatiles conto tratamicnto tinico, aun-
que cuando se administran dc esta manera suclen set- iicccsai-ia ,,
Macrolidos inmunosupresores de origen f6ngico
ciclosporina
Me
FK506
Me
Me
N
0
rapamicina
HI. -1
- OH 0

Me
Me
Mi e
Me
Me
L-
Me

OMe Me

Me
Me
MeO 13 12-11 Me
MeO

14_

10 - 0
(15
Me 16I H
'17
18 ` 19--Me
Me
20 _21
-
-

- 1
OH 0
. 0
22

25

27.
_`-0
-

29
x

23
24-
_--

26

j -

28
Me
0
Me
Fig. 27. 24. Los macrolidos inmunosupresores de origen ftingico
(ciclosporina, FK506 y rapamicina) presentan estructuras bastante
diferentes entre si yej ercen diversos efectos snore los linfocitos ; la
ciclosporina y FK506 interfieren en la produc: cion de linfocinas,
mientras quc la rapamicina inhibe la via de transmision de senates
qucactiva el receptor de IL-2 (IL-2R).
grander dcxis yuc aumcntan cl riesgct do ciuc aparczcan cfcitcn
tcisiios. Cuando sc utilizan asociadcts cntrc si aititan dc ternrt
sinergica, ya quc each uno dc diets hlctyuea un }nisei ditcrcntc dc
la misma via inmuniraria . 1Wcsta titrma la dctsis aciministrada dc
iada unet dc Icts agcntcs cs ntrnctr v sc reduce: al mininut la I,rct-
hahilidad dc yuc se prctduzcan efectos secundarios- Los resulta-
dex clinicos ctbtenidcx dcsdc la introciuicicin do Ia cicletspenina
utn mtwbucncts lauscniia dc rcihuzo ell cl 35 90"^a dc Icts tras-
planrcs do riticin, icrrazvn e higacict en cl plarct dc till moil. Sill
cntitargo, dcbidct n Irx problemas rclaiictnadcts ion cl rcihazct
creSnicrt v a iluc I ;t utiliaacilm dc t: irmacets a target l,lazet tcrmina
p<tr prcxluiir cfcitcts advrrscts, la csprranz;t dc villa media de un
inj erto do riri<in CS de ?-8 ;riots . La introducciein dc mews tar
ntaios ell CI tenure, I,ucdc mcj ctrar csti: indiie dc supervivrniia.
En la actualidad SC encucntran cn fare do dcsarrctllct nurvcts
: tgcntrs incspecitiicx tit: is selritivcts (-lirt. ?'. ?,ij . Entrc
riles
sc cn-
cuentran los untiuteti,cts monoilon,tJcs fi-cntc a molecular dc la su
pcrfiiic dc Icx lintitritcx, cspccialnxntr C1)3, <il)4 v (I1)ti ; ram-
hien SC puedr aprovcchar la prcscncia cn cstas slulas c1cl receptor
dc IL-2 },ara climinarlas n p;tra inactivarlas sclcitivamcntc. Error
anticuerpos pucden it unidets a tirmaios citcttitsiiex para Amen
ciar sus cfcitcts . ()trn Posibilidad es unir una taeina : t 11 . -2 dc rat
forma yuc Ias celulas en pruceso dc activ: tcicin cctnut rcspucsta a
los untigcnos del inj erto, yuc posccn resptcn-cs dc IL-2, C,11)tLircil
CI cctnj ugado II . -2-tcwina v Scan drsn- uidas sclcitivantcntc.
La inmunosupresion especifica reduce la
intensidad de las respuestas frente al inj erto sin
que se produzca un aumento de la susceptibilidad
frente a las infecciones
1 . 1 sistema inmunitaric, csta rc~"ulade perr divers(),, meianisnuts
dc rctrctalimcnttcirnt yuc irrntrolan la nragntntd, cl ttpo v la cs-
'I

pcufiudad dc las rispuistas innnmirtrias j v. ca}, . 13), En dcter-

~

minadets ntetdelos evperimenrales cs posihlc m: utipular error me

ianismos dc rcrroalimcntaiion para ptrvcnir el rechazo de
trasplantcs. Esto SC pucdc ccmscguir mediante trcs proiedimicn
tcts ditcrcntcs: la induccicin dc tctlcr ;utiia ell cl mctmcntct dcl na-
cimicntct, la pcxrniiacic'm aitiva v la pcttcnciaciein
p
;tsiva .
Prevention de los rechazos
Fig. 27. 25. Los anticuerpos ylas linfocinas pucden set dirigidos
hacia las celulas del sistema inmunitario. Por el contrario, los
farmacos pucden provocar efectos nocivos en tej idos no linfoides,
como, por ej emplo, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. La eficacia
de los agentes bioldgicos se pucdc potenciar mediante su union a
farmacos o toxinas.
Me
Me
--", MeN
`' r-
Me
Me
N H 0 _j ` i
Me
H 0 Me LO
1 if II . N - Me N . . - N
N _
Me
H
0 Me O Me
Me Me Me
Posibilidades de inmunosupresion selectiva
OMe agents diana
antisuero
suero antilinfocitico
ISALI
todos los linfocitos
OH
heterblogo/
globulina antitimocitica
selectivo para las
anticuerpos
IGATI
celulas T
anticuerpos
anti-CD3 celulas T maduras
monoclonales
anti-CD4 celulas TH
anti-CD250L-2R) celulas T activadas
conj ugados anti-CD5 union a cads- celulas T activadas
anticuerpo-toxina na Ade toxina del ricino ICD5'1
conj ugados IL-2 unida a la toxina celulas T activadas
linfoctoa-toxina difterica (que expresan IL-2R)
30
DAF,'MCP CD59
efectos del
3 t OMe molecular transfectado en celulas
complemento a traves
in activadoras del del donante
de las vias clasica y
33
-
complemento (especialmente en los
alternativa
'33-
-
OR xenoinj ertos)
Trasplante y rechazo
La exposicion a antigenos del donante en el momento
del nacimiento induce la ausencia de respuestas
de los animales frente a los trasplantes
1 7 1 1 , ci rnunuIuo) cn yuc naiCn Ion rocciorres sus cclulas 1 ' maciurAN
Ann fit) Iran abandonado cl time al contrarioo de to que ()cone cn
cl case dc los sores launr. uaos, cn yuc cstas cclulas Soil cxPol-tad. 1 %
a la perifcria a las 1 (a 20 scntutts dc gcstacicna l . Cuando sc ad-
ministra a cstos rocdorcs una lircntc Pcrsistcntc cic antigcno,
Cantocclulas Viablcs Coon capacidad do crcciinictito o ilivcccioncs
rchotidas do antigcnoo, se interrunipe cl clesarrollo cic Ias cclu-
las T inaduras cspccificas do: cse antigcno. l' n cxperinicnto cl . isi-
coa consistr cn imcctar Milks do mcdula ()sea dc un r: ttont
(A x 1 1 iFt a un ratoon rccicn nacido do la ccpa li . 1 Sc utilizan cc-
lulas do Clonantcs iA x 1 3)1 ` 1 pare co, itar la rcaccion del injcrto A
contra cl httespcd li ciue Sc proniuciria Si se utilizase un donante
dc tipo A. I E l inciculo do mcdula ()sea gencra cclulas que consti
tutcn una tUCntc corrttinua do : uatjgcno. Cuandocl raton dc la ccpa
1 1 alcanza la clad adulta, noo es capaz dc descncadcnar rcslnrcstas
trentc a los antigenos A a los yuc tire cxpucsto durante cl periodo
neonatal, pox to yuc tolera los trasplantes cutancos o dc otros to:
jidos procccicnics dc doonantcs A o i;A x B)F~ . E n la / irtul-n ?-. R se
nurcstran los mecanismoos yuc originan la tolerutcia neonatal,
yuc Iran silo cxplicados con mas dctallc ell cl capitulo 1 2 .
E s posible yuc Ion antigenos activen selectisanicnte cictcrnai
nadas subpooblacioIICS de lintocitos. E n la act ialidad so: crec clue
cxisten dos tipos principalcs do cclulas Ttl, (Icnominadas cclulas
Ti l l \ ' ' 1 ' 1 1 2 (\ -. cap . I I ; . Los ratooncs en loos yuc so laa inducido to-
Icrancia cn su nacinticntoo pucdcn prcscntar un dcticit do cclu-
Ias Ti I1 esl)ecificas del donante y tin aunicnto del nunacroo dc cc-
Iulas TI1 2 cic csa ntisnaa csl)ccificidad . Las cclulas Ti I1 siniciizan
ll \ ' ~ c I1 . -2, V soil las cclulas 1 1 1 yuc SC nurcstran cn la
ltn-
rct ?-. 2. 1 v yuc intcr\ iencn cn las reaccioncs do rechazo . for cl
coontrarioo, ] as cclulas 1 1 1 2 sintctizan otras lintiocinas, ioonaoo 1 1 , 1 0
o cl factor inhibidoor dc la sintcsis dc citocinas del ingjcs n-
mkinc ~Ynthcsis inhibitm-a~ rhitor;l, que interficrc en la sintcsis cic
citocinas par partc dc Ias cclulas ' I' ll 1 . La prcwncia do una canti-
dad inenor dc cclulas ' Ill I \ de una cantidad rnaVOr do celuLas
TH2 cn loo ratoncs cn los gtrc so Ill indtrcido tolCl-allCia ell Cl nao-
nicnto del nacinaicntoo supoone un deslol. tzanricnto del cquilibrio
cntrc rechazo y accptaci6n, ta\ ooreciendo esta (rltinta posibiliclad.
E sta forma do tolcrancia noconsistc cxactanicntc en unit : uudacioin
dc Ias rcspucstas, sino ell una modificacioin cic Ias naisnaa, . F' s in
tcrcsantc cl laecho dc yuc cs posibic yuc la ciclosponna actiic prc-
fcrentcmcnic sabre Ias cclulas Ti 1 1 , sin afcctar : t Ias TH2.
I-inaltncnte, cl antigcno puede actjtar cclulas T suprcsoras
(cclulas Ts Y . Todasia no so: sabc hicn coal cs la idcntidad exacta
de cstas cclulas. Sin embargo, si yuc SC sabc quo: cunndo SC trans-
ficrcn cclulas T proccdcntcs de un animal tolcrantc ti- cntc a los
trasplantes de un donante A a otro animal, cste (iltirno idquicrc
tolcrancia frente a los injertos clue conticnm antigenos A. E ste
procedimiento se denomina transtcrcncia adoptisa dc supresi aa,
a
.
puede scr dcbido a los ctectcis do cclulas TI 1 o Ts. FXIStC una
Bran controscrsia ac: rca do Ias cclulas Ts sus naecanisnuas do ac-
cicon, pcro Ion cxpcrinacntos IIC\ ' adoos a caboo noo dcjan dada algu-
na sabre su ozistonia. Son cclulas resistentos a I : a ciclosporina
pucdcn dcscnapcilar algtin papcl cn cl naccanisna, o dc acciion do
cstc firniaco innaunosuprcsor, asi coma inducir tolcrancia nac-
di, antc supresicon activa.
La situacion en los sexes humanos. E n los sores latinianos no
cs poosiblc inducir tolcctncia ell CI naonacnto del nacimiento dc la
forma que SC ha dcschtoo. Sin embargo, si son posiblcs proccdi-
nticntos coma la irradiation linfoide total l 1 LT), en la quo : cl n(t-
ntcro dc linfocitos maduros se reduce drasticanicntc nicdiante irra-
diacioon, nlieluris que Ia mcdula ()sea sc pro tege y qucda intacta:
estc proccdimicnto puede dar lugar ell los indhiduos adultos a
una situaci()n parccida a la qtr: se produo: cn los rocclorcs rccien
nacidos. Dc hccho, la I I : 1 ' scguida dc la exposicion a un atati~"cno
induce UrTt I, r4irnda I()ICrarlCla . Sin Cntbarg0, la IIA' CS cieniasi : t-
doo hcliercosa CUmo I, ara sex utilizada en la I, r : ictiia clinica . 1 lace as
alg(rn fcnipo yuoLts MULLS1 circulantos cic los rccehtores de tras-
pl . tntcs tic coorazon sc clinainan dc tiirina rutinaria ntcdi. uitc sucro
antilintiocjtjaa (SAL), obtcnicio mcdiantc la inmunizacioin dc ani
males con lintocitos Ininianos. E stas cchrlas I naaduras tanabicn sc
pticcicn climinar d: una forma ruuclao ntas scgura c igtralmcntc
cficaz coon anticucrpos naona0clcnalcs ospcciticors, utlliz. indosc ell la
act ialiciad coon cstc fin anticucrpoos anti (' D3.
E n los sexes humanos se puede inducir la ausencia de
respuesta a los trasplantes mediante transfusiones de sangre
I-: n algunoos casoos la c\ hcosicioin hrc\ i: t a los : uthgrnoos del donan-
te horde prooloong;u- Inuclaoo oo indelinidantonte la , uhonitrncia
do loos injertos Ifq. 2-1 263. E n principioo c% too no parece Iogico, )a
que cabria esPerar que ell cstos casos SC produjcse un rechazo
aCCICradoo to hihcragtrdo. E ste tcnonicno sc ha cicnonainado po-
tCnCLaCloin activa do la suPcrvisencia del injcrto. La tia do: cxpco-
sicicin al antigcno cs importantc, probablcm: ntc pooryuc dc clla
dopende cnACS scrap los tcjidos lintoides expucstos a dicho anti-
geno. Nediante un ntodclo intirino de injcrto renal sc ha de-
mostrado (Iuc una transtitsi6n dc sangre del donante adntinis-
trada pox tia intras-enosa al receptor una scniana antes del
Potenciacidn inmunitaria de la supervivencia de injertos
tr : msfusidn
sanguinea
Linmune
potenciacidn activa
tratamiento previo de+

trasplante desde
receptor con antigenos

el donante al
del donante isangre)

receptor
el injerto
sobrevive
el injerto
sobrevive
tsuero
Fig. 27 . 26 . E l tratamiento previo de los animales receptores
con Ag del donante i . v . puede prolongar la supervivencia de un
aloinjerto. E ste fen6meno se denomina potenciacidn activa de la
supervivencia del injerto, ya que para que se produzca es precisa
una respuesta activa pox parte del receptor (si se administra la
misma sangre pox una via diferente se puede producir un rapido
rechazo. ) Otra posibilidad es administrar Ab frente a Ag del
donante en el momento (lei trasplante, to que puede dar
lugar a una potenciacidn pasiva de la supervivencia del injerto.
Tanto la potenciacidn activa coma la pasiva presentan
especificidad inmunitaria, ya que solo suprimen las respuestas
frente a un donante determinado; la supervivencia de los
injertos procedentes de un tercer animal no relacionado no
mejora.
potenciacidn pasiva
tratamiento previo del : trasplante desde:
receptor con Ab frente el donante al
a Ag del donante ~. ' receptor
trasplantc renal induce una aceptacioin del injcrto a larg o) plazo,
nlicntras yuc la adnlinistracioll Por t - ja suhcutanca do la misnla
dosis dc sang rc induce un rechazo acclcrado . Este ctccto prc-
senta cspecilicidad innnlnitaria, por to quc cl don :uuc dc la san
g rc v cl del riiltin dcbcn cormpartir al nICIIOS alg unos antig cnos-
El ctccto dc potcnciacitin
actin- . l
se ha utilizado ell la practi-
ra clinics administrando transtusioncs cspccificas del donantc
(TEI) ) . Pot cjenIplo, cuandoo un padre \a :1 dollar un rinun . s sit
hijo, cl receptor pucdc scr tratado con transtusioncs de sanerc
del padre antes del trasplantc . I) csg raciadanlentc, apro\inlada-
nlCntc un 20"
,
I~ dc los pacientes a los quc sc adlninjstran '1 1 1 ) dc-
s:arrollan anticuCrPOa trentc a anti g cnos ciel donantc, por to quc
cl trasplantc pic\- istol fiche set- mspendidol ante cl pclig rts dc rc
chazo Ilipcrag udtl . Sin embarg o, la tasa dc cxitos dc los teas
plantcs Ilc\'ados a caho
ell
cl 80"6 rcstantc dc cstos pacientes cs del
95- I (H P- 1 .
El ctccto bcncticioso do la,, transtusioncs sang uincas Ilresi :lS
al trasplantc sc ha denolninado ctccto dc transtllsion sang uinca,
~ Sc ha ohscrcado tamhicn en pacientes quc 1 1 . 1 1 1 rccillidts trans-
fusioncs por otros nloti\ - os 1 \, por tanto, alcatorias 1 , Prohablc-
nlentc Portluc en Chas 1 1 . 1 1 1 sido cxllv CstOS casualnlente a antig e-
no ,, contenidos en cl trasplantc f firz. 272 - ) . 1 ) c llecho, cl clecto
dc transfusion Sall"tllnca cS nlas acllsado cnanto Illa1 'ol - sea CI Illl -
mcro dc CI - dIlStUSiOlICS cic cstc tilul (Iuc 1 l,\, rccil) ido Cl pacicntc,
1 , duranic alg in1 ticlnpo la nlal oria dc los ccntros
ell
los quc sc
practican trasplantcs ado~ ptarom la costunlbrc dc transtundir san
g rc a Its candidatos a un trasplantc . Sin embarg o, sicnlprc czis-
tcn los ricsg Os tic quc Cl pacicntc clslcdc scnsihilizadol V tic 1 . 1
transnlisioin tic] SI1 ) A, 1 - laS nlcjorss en la di,ponlihilidad l
.
cn
L t utiliz. 1 ciom dc Its i,,cntcs ill nunIO,ullrcson- C, IIan rclcg ado cstc
proccdimicluol al ohido .
L a potcnciacitin aCtiV,1 Csii'C una I'C' pursra 1 ctna ) lot lame
del receptor teas la im - ccciom dc antillcnos del donantc . NI n1 c-
canislno podria cstar rclacionado con la inducciun dc ancrg ia, I :I
acti\aciun sclectisa dc Ias cclulas 'I 1 1 2 o la icti\aciom dc las cc
ItIL IS Ts inducida por la trdn,filsi(m sang uinca, colno ocurrc ell
cl cast dc la tolcrancia inducida dur ; ultc Cl pcriodo neonatal .
~ En que se diferencian las respuestas inducidas por
la activ acion directs de las cclulas T del receptor en
presencia de complejos peptido del donantc/CPH del
donante de las quc son inducidas indirectamente por
complejos peptido del donantc/CPH del receptor?
L a transfusion sang uinea prev ia a un trasplantc renal
aumenta el tiempo de superv iv encia del tejido
injertado al ev itar la respuesta inmunolog ica . Un
problems de esta tecnica es el desarrollo de
anticuerpos frente a las cclulas extranas de la
transfusion en alg unos pacientes, to que dificulta la
realizacion seg ura del trasplantc . ~ Como se podria
ev itar la aparicion de Ab frente a Ag del donante?
"En el rechazo cronico parecen implicados
n) ecanismos efectores distintos a los que operan en
el rechazo ag udo . ~ Como se debe modificar el
tratamiento para ev itar el rechazo cronico?
Prev encion de los rechazos
Por cl contrariol, cl mecanisnlo tamhicn podria esar basado en
la induccioin tic la producciom dc - anticucrpo~ s poltcnciadolrcs-
capaccs dc impcdir cl rcconocimicnto dc los antmcnos cspcc iti
cos del dtmantc, bloqucando dc csa manes la rcaccion dc rc-
cluzo, o cspaccs dc cicstruir hrs ICl1 000ItOS pasajcros altatncntc
innlunog cnicos del injcrto . l'nmbicn sr puedcn turnlar anti
cucrpos potcnciadorcs ficntc a los rcccl,torcs dc antig eno, quc
Ilucdcn clinlinar las cclulas rcactisas del dtmantc o afcctar a la
prcscntacion dc antig cnol% dc tal Iilrnla quc, por cjensplo, dcs
puts del traspl :uttC SC Cncucntrc fl%orccida la Ctitacio - In dc las ; c
I
it
lds

. l . I 1 2

1 's .
L os . ulticucrpos puedcn ejerrcr 1 1 1 1 efCCto de rctroalin1 cnta-
ciom cn Itrs indjsiduos rcccptorcs cic un trasplantc . L a imcccioin
Efecto de las transfusiones sang uineas sobre los trasplantes renales
superv iv encia 1 00
del injerto
I o)
80

transfundidos
60
40 - -

no transfundidos
20 -
0
0 6 1 2 1 8 8 24 30
meses
Fig . 27. 27. L a superv iv encia de los injertos renales es mayor en los
pacientes sometidos prev iamente a transfusiones (1 02 pacientes)
quc en aquellos que no hall recibido ning una (71 pacientes) .
do anticucrpos frcntc a anti ; ,cnos del donantc i potcnciacio'm pa-
sn . s) en cl nnmlcluo del trasplantc do un rintin a una rata rcccl,-
tora pucdc inducir la supcrskencia a larg o plaza tie) injerto
(s . fin. 2- - 'o) .
L a primera barrera frente a un xenotrasplante es la
presencia de anticuerpos preformados frente al
donante . Si pudicramos ev itar el rechazo hiperag udo
de los org anos de, por ejemplo, un cerdo
trasplantados a humanos, to mss probable es quc se
g enerara una respuesta celular. ~ En que se
diferenciarian los procesos de reconocimiento
xenog enico y alog cnico? .
~ Quc papel desempetia cads una de las v ias
inmunitarias directs e indirecta en las reacciones de
rechazo de injertos?
~ Que asociacion de farmacos, anticuerpos o
antig enos cree quc seria mss eficaz para ev itar el
rechazo de un trasplantc histoincompatible?
Trasplante yrechazo
LECTURASADICIONALES
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Wood KJ. Transplantation tolerance CurrOpin lmmunol1991 3: 710
Autoinmunidad y enfermedades
autoinmunitarias
/Los mecanismosautoinmunitarios son l a base de muchas
enfermedades, al gunas de l as cual es son especificas de un
organo determinado, mientras queotras son sistemicas.
/Las enfermedades autoinmunitarias se pueden sol apar entre
si: un individuo puede padecer masde una enfermedad
especifica de organo omas de unaenfermedad sistemica.
/Los factores geneticos, comoel tipo de HLA, son muy
importantes en l as enfermedadesautoinmunitarias, y es
probabl e quecadaenfermedad dependa del a presencia de
varios factores de este tipo.
/ Se conocen aigunosdel os mecanismos autoinmunitarios
que inducen reacciones patol ogicas en model os animal es de
autoinmunidad experimental o espontanea.
/ Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer efectos
patol ogicos directos.
/ Los inmunocompl ejos suel en estar rel acionados con l as
enfermedades autoinmunitarias sistemicas.
LA RELACIONENTREAUTOINMUNIDAD
YENFERMEDAD
El sistcma inmunitario prcscnta una cnormc discrsidad N, como
el repcrtorio dc especiticidades quc expresan l as cel ul as l; y Tse
genera de torma al catoria, pucdc incl uir cl cmcntos con espcci-
ficidad frcntc a detcrminados componcntcs propios. Por cl l o, cl
organismo disponc do tl nos ntccarl ismos ( ie autotol crancia quc
Ic pcrmitcn ditcrcnciar Ios deterrninantes propios do l os ajenos
t cvitar asi l a autorrcacti\idad {~. cap . 14 ) . Sin embargo, cual -
quicr mecanismo pucdc tal l ar cn un momcnto dado. Los mc-
canismos dc rcconocimicnto ( 1c to propio no constituNcn una
excepcion a csta rcgl a, \ se can0CCn una scric dc enfermedades
dcbicias a fen( imcnos autoinmunitarios cn ] as cl ue sc produccn
cantidades masi\as do autoanticuerpos
y
cel ul as Tautorreac-
tivas.
Una dc l as prirncras cntcrmcda( ics cn l as quc sc cstal ,l cci( )
una rel ation causal entre l a production dc autoanticuerpos
y
un
proccso patol ogico cn un ( irgano dctcrrninado cs l a tiroiditis dc
Hashimoto. I . a tiroiditis cs una dc l as cntermcdadcs autoinnnr-
nitarias mcjor cstudiada, v muchas de l as cucstioncs quc sc abor-
daran cn cstc capitul o sc basan cn nucstro conocimicnto dc csta
cntermedad. Sc trata de una enl ermccl ad del tiroidcs cl ue es
especial nicntc prvval cnte entre mujcres do mcdianacl od, v cl ue en
ocasioncs induce l a aparicion dc bocio c hipotiroidismo. La gl an-
dul a sc encucntra infil trada por cel ul as l intoidcs intl anratorias, en
al gunas ocasioncs de torma rnuy intcnsa. Entrc cstas cel ul as prc-
dominan l os fagocitos mononucl carcs, l os l infocitos y l as cel ul as
pl asmaticas, y cs frcCLICntC l a prcsencia dc fbl icul os l inti) idcs sc-
cundarios IJ ia. ? ,1' ,1 } . Tambicn cs ti -ccucntc obscrs ar fbl icul os ti-
roideos en proccso dc regcncracion, al contrario que en CI mize-
dema primario, otra enfermedad inmunitaria dc caracteristicas
parecidas cn l a que l a gl andul a queda destruida casi total naente
y
sc atrofia.
El sucro dc l os pacientes con enfermedad de Hashimoto suc-
Ic contcncranticucrpos frcntc a tirogl obul ina. ( atando Ios titul os
Son
cl cvados cstos anticuerpos sc pucdcn dctcctar mc( iiante
reacciones de agl utinacion y dc prccipitina . iMuchos pacientes
tambien poseen anticuerpos dirigidos frentc a un antigeno cito-
pl asmdtico o microsomal cl ue tambien csta prescnte sobrc l a su-
pcrficic apical do l as cel ul as cpitel ial cs fol icul ares l . # ,7 . ? 8. ? ) , v quc
cn l a actual idad sc sabc cl ue cs l a pcroxidasa tiroidea, l a enzima
cl ue catal iza l a adicion dc yodo a l a tirogl obul ina.
/Al gunas cel ul as B y Tautorreactivas persisten en l os
individuos normal es y pueden ser sel eccionadas por sus
autoantigenos correspondientes, dando l ugar a respuestas
inmunitarias quedesencadenan enfermedades autoinmunitarias.
/ Los antigenos microbianosquepresentan reacciones
cruzadasy l a regul ation anomal a del as citocinas pueden
provocar fenomenos autoinmunitarios.
/Determinar auto-Ab es un metodo util para diagnosticar y, a
veces, para pronosticar enfermedades autoinmunitarias.
/El tratamiento de l as enfermedadesespecificas deorgano
suel e estar basado en el control metabol ico.
/El tratamiento de l as enfermedadessistemicas suel e consistir
en administrar farmacos antiinfl amatorios e inmunosupresores.
/Los futuros tratamientos probabl ementeestaran dirigidos
frente a l as cel ul as Tautorreactivas, que desempenan un papel
esencial en estos procesos, y consistiran en antigenos o
peptidos, anti-CD4 y, tal vez, vacunas de cel ul as T.
TIPOS DEENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS
Los anticucrpos quc sc dctcctan cn l a tiroiditis dc Hashimoto v
cn cl miscdcma primario rcaccionan czcl usisamentc coil cl tiroi-
dcs, por to cl ue sol o provocan J CSl onCS a ni%el l ocal . Por el con
trario, cl sucro do pacientes con enfermedadescomo cl l upus eri-
tcmatososistemico { LESi rcacciona con muchasdc l os tcjidos del
organisnto ( tal \ CZ con to( ios ) . Uno do Ios anticucrpos mas irtt-
pctrtantcs que sc dctcctan cn cl LES cs cspccitico del nricl co cc
Fig. 28. 1 . Al teraciones histol ogicas an l a tiroiditis de
Hashimoto. En l a gl andul a tiroidea normal ( 1) l as cel ul as
fol icul ares o cel ul as epitel ial es del os acinos ( aec) del imitan el
espacio col oidal ( cs) , en el que secretan tirogl obul ina, quees
degradada de acuerdo con l as necesidades dando l ugar a l as
hormonas tiroideas ( cap = capil ares repl etos de eritrocitos) . En l a
gl andul a del os pacientes con enfermedad de Hashimoto ( 2) l a
estructura normal se encuentra practicamente destruida, y existe
una acumul acion de cel ul as invasoras l ie) , entre l as que
predominan l os l infocitos, l os macrofagosy l as cel ul as
pl asmaticas. Seobserva un fol icul o l infoide secundario ( sf) con su
correspondiente contro germinal ( ge) rodeado de una capa de
l infocitos pequenos ( m) , y fol icul os tiroideos en regeneration ( rf) .
Tincion HIE, " 80.
28
Autoinmunidad y enfermedadesautoinmunitarias
Fig. 28. 2 . Autoanticuerposantitiroideos. Se incubaron
secciones no fijadasdetiroides humano sano con suerode pacientes,
y a continuationconanticuerpos deconejoanti-Ig humane marcados
coil fluoresceina. Las celulasepiteliales de losacinos folicularesse
tinen en presencia de anticuerpos de pacientescon enfermedad de
Hashimoto, quereaccionan con el citoplasma celular pero no con el
nticleo(1) . Las seccionesno fijadas retienen algo decoloide, per to
quela tiroglobulina presenteen el espaciocoloidal delos acinos
tambiense tine (2). Por el contrario, el Suerode on pacienteconLES
(derecha) contiene anticuerposquesolamente reaccionancon los
nucleos de lascelulasepitelialesde los acinos, mientrasqueel
citoplasma no setine (2) . (Por gentileza del Sr. G. Swana. )
El espectro de las enfermedades autoinmunitarias
especificasdeorgano
no especificas de organo
tiroiditis deHashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
anemia perniciosa
gastritis atrofica autoinmunitaria
enfermedaddeAddison
menopausia premature (algunos casos)
diabetes mellitus insulinodependiente
sindromedel hombre rigido
sindromedeGoodpasture
miastenia grave
infertilidad masculine (algunos casos)
penfigovulgar
penfigoide
oftalmia simpitica
uveitisfacogdnica
esclerosis multiple (? )
anemiahemolitica autoinmunitaria
pcirpura trombocitopenica idiopatica
leucopenia idiop6tica
cirrosis biliar primaria
hepatitiscronica active (sin HBsAg)
cirrosis criptogenica (algunos casos)
colitis ulcerosa
sindromedeSjogren
artritis reumatoide
dermatomiositis
escleroderma
enfermedadmixta del tejido conjuntivo
lupus eritematoso discoide
lupus eritematoso sistemico (LES)
Fig. 28. 3 . Lasenfermedadesautoinmunitariasse pueden dividir
en especificasy no especificasde tin cirgano. En lasprimeras, los
Ag frentea losqueva dirigida la respuesta inmunitaria aparecen
exclusivamente en un 6rganodeterminado; en las otrasse
encuentran repartidos pertodo el organismo.
lular ifiq. 28. Z ; ~ . Estas clots cntcrniccladcssc cncucntran situadas cn
los cxtrcmos opucstcts del cspectro do ]as cntcrntctlacics autoin-
ntttnlTariaS (fie
. 28. J) .
Losorganosafectados coil ntas ILCCUCrtcla ell lascnfcrmcda-
ties autoinnntnitarias cspecifcas do organo son cl tiroides, las
gl andulas suprarrenales, el estointago y cl pancreas. Lasenfcrntc-
dadcscitic nopresentan esltccificidad tic cirgano, cntrc las queSC
cncucntran [as cltfernteclacics rcunr: iticas, SUCICI11 afcctar a la picl,
los rifoncs, las articulaciones t
.
Icts rt1USCUIOS (fiq. ? b' . 4 ) .
Un individuo puede padecer mas
de una enfermedad autoinmunitaria
l ' n Itccho intcrcsantc cs tluc cn tada unotic logs c~ trcnton Jcl c~ -
pcctro tic entcrnicciacics autojntntlnitarias se produccn coil Itttttlta
ticcucncia notables sctlaltanticntcts. Es frccuentc dctcctar anti
cucrpos antitiroiticos cn los pacientestomanemia pci- niciosa, Clue
ltrcscntan atttoinmunidad ticntc a sus celulas gastricas, N la prc-
talcncia do enferntcdadcs tiroidcas autoinmunitarias en estos pa-
cientes CS supcrjcn- a la tic la potblaci(in normal . Dc la ntisnta tor-
nta, lots pacjcntcscoil tiroiditis autoinntunitaria presentan unaalta
prccalcncia do autoanticuerpos ticntc a Las celulas gasrricas, v al-
gunosde cllos presentan signetsclinicosdo anemia hcrniciosa.
EI conjunto do trastornos reuntaticos agrupadoscn cl otro
cstrcnto del cspectro tainbicn inucstra
tin
considerable solapa-
micnto. I' on- cjcntpkr, en algunoseasels tic LES sc obscrcan sig-
nets tic artritis rcuntatojdc. En cstas cnicrmcdacics sc produceun
dcpusito do inntunocontplcjos a niccl sistemico, csliccialmcnte
en Ices riitotncs, ]as articulaciones V la picl, Clue da lugara lesiones
Los dostipos de enfermedad autoinmunitaria
especifica de 6rgano

no especifica de 6rgano
tiroides
tiroiditis
de Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
r+ '
I
pancreas
l

I~
diabetes mellitus
insulinodependiente
estomago
anemia perniciosa

~ i
rindn
glAndulas
i!

LES
suprarrenales ( + '
enfermedad de
Addison ~ '
articulaciones
artritis reumatoide
Fig. 28. 4 . Aunque las enfermedadesqueno presentan
especificidad de 6rganosuelen provocar s(ntomas en la piel, las
articulaciones, los rinones y los musculos, en algunasde ellas
resultan afectados en mayormedidadeterminados organos, como,
per ejemplo, el rinon en el lupuseritematoso sistemico (LES) olas
articulaciones en la artritis reumatoide.
discminatias . I ) or cl contrario, cl sol apainicnto chore cntcrmcda-
tics situadas en l ots cxtrcntos opucstos tic] cspcctro cs bastantc
l oco trccucntc I hq. 2,1' . ;1 .
L . os mcc :utismos innuutol ) :ttol o'tg ic( ) s que I nL I ucctt l as I CS10 11CS
cicpcndcn tic l a posici6n tic l a cnicrinctiad ticntro dcl cspcctro .
( 'uando cl antig cno csta I ocal izado cn tin ( irg ano cictcrntinad( o . NC
sucl cn producir rcaccioncs tic hipcrscnsibil idad tic til ) o I I v nic
di :tdors por ccl ul as i\ -. caps . 24 \ 261 . I 'or cl contrario, cn l a
. tuto) inmunicl ad sistctnica cl dcpbsito do inrnunocompl cios pro-
) < tca proccsos inil amatorios mctl iantc di) crsos mccanismos, cn-
trc l os tl uc sc cncuentran l a actiuci( in tic] compl etttcnto Vl a acu-
nttil aci( 5 n tic tag ocitos

cap . 25 ) .
M FACTORES GENETI COS
L as enfermedades autoinmunitarias
pueden afectar a famil ias compl etas
\ ( t cahc dul l , tic ] tic to al g unas tamil ias l a incidcn :i,1 ( ic mtt( ( iit-
nnuutl atl cs anortnal mcntc cl crada, conto cicnxicstra cl cicmpl o tic
l a firfuv a 28. 0. Esta acuntttl acion
tic
casos no cs tichitl a a tactorcs
ambicntal es, ,ino g cncticos, cortno sc ha comprobado cn estudios
I l ccados a cabo cn g cnicl os idcnticos )
.
not iticnticos, t
.
coma tic-
nTttcstra l a asotciaci( m cxistcntc cntrc l a prcscncia tic atttttanti-
cucrpos antitiroidcos \ - cicrtas anomal ias dcl cromosonra X.
L a autoinnutnidad tantfiar suck scr cspccifica do 6rg ano.
Adcmas tic una prcdisposiciom g cncral a I ) roducir anticuerpos cs-
pccificos tic 6r;-ano, tambicn cstin impfcados otros iactorcs g c-
ncticos, yttc detcrntinan cual cs cl ( irg ano que rcsul ta mas atcc-
t:tdo . No ha) yuc ob- iciar yuc
I ON
tttnil iarcs tic I os pacictitcs coil
entcrtnedad tic Hashimoto o coil anemia I ) crniciosa prcscntan
una incidcncia ) - un titul o
tic
atttoanticttcrpos antitiroidco s por
cncima tic to normal , v tl uc cn cl caso
tic
l os tamfiarcs tic pa-
cicntcs coil anemia perniciosa sc ot) scr) a cl mismo tcndmcno coil
rcspccto a I os autoanticuct -pos I rcntc a l as ccl ul as g astricas, to que
l ithe, yuc tl entro) dc cstc g rupo
tic
cntcrntctl adcs autoinmttni-
tarias cspccificas tic ( irg ano czistcn tactorcs g cncticos yuc scl cc-
cionatt coma diana al cstontag o.
Sol apamiento de l os anticuerpos
anticuerpos

anticuerpos
especificos de 6rg ano

no especificos de 6rg ano

Fig . 28. 5 . Muchos indiv iduos producen simul taneamente
autoanticuerpos especificos de 6rg ano dirig idos contra el tiroides y
el estomag o, pero es raro que exista sol apamiento con anticuerpos
que no presentan especificidad de 6rg ano, como l os que
reaccionan con el ADNy l as nucl eoproteinas .
Hay determinados hapl otipos HL A
que predisponen a l a autoinmunidad
t) tra I I I ud) a tic l a 6111) 11 :. hiom tic tatt( trtS tnct~ :( ~~ :~t I :t~ :it
tcnt1CdadC1 auto( inntunitarias Cs l a tctttI Ctttl a tic cstos trast( rr
ttoS a I ) rcscntal -W asociados a tictcrntinados I tapl ( ) tipos I I L A
g irl . 2( ` . 'l . L a artritis rctnnatoidc n( ) ntucstra ning una asocia-
Cl 6tt coon l os I tapl otipos tic l oss l oci 1 I I . A-A ) B, I ) cro s yuc csta
asocl dCI a ton una sccucncia
tic
nucl cotitios yuc aparccc cn DRI
~' cn I ON subtip( tc I ) 6nciPAcs tic DR4 i, csta sccucncia c( ) difica l os
antinoacidos -0--4 tic l a caticna 1) RI 3 ; . Fsta sccucncia tambicn
csti prcscntc cn l as protcinas dcl shock tcrmic( ) dna) tic di) rrsos
bacil os \ cn l a protcina g pI I ( I tic VEB, I o yuc sug icrc yuc sc
puctic ituittcir aut( ) inntunidad mctl iantc I a,, rctcci( rttcs cruradas
cot cstos cpito>pos ( \ . al as atiCI atttC',1 . L os cstudi( rs I ran dcni( n-
trado yuc l as mol ccul as tic HL ADRque prcscntan csta sc-
cuencia se I ,uedcn unir ton otra protcina del shock tcrmico bac
rerun,, tl naK, com ',it an :il ( r . , 0 huntano, I tsl ) i 3, yuc ticncn
comp diana UI L t9protcinas cictcrtninadas
tic
l os l iso"Omas im-
pl icadas cn cl proccumicnto antig cnico. El hapl otipo 118,1) 10 sc
obser) ;t con especial ti -ecucncia en ] . is entcrntctia( ics csl ) ccificas
tic oirg atto, aunyuc l a tirotiditis tic Hashimoto sc sucl e asociar
con ( I Di . Tantbicn cs notabl e cl hccho tic yuc
I ON
indi) iduos hc-
tcrocig ( I ticos D( ) 2/'8 prcscntan tut ricsg o cl c( ado) tic ticsarrol l ar
diabetes mel l itus insul inodcpcndicntc ( dc tipo I ) I . . l iq. 28.
l ist( ) sug icrc yuc cn cl dcsarr( tl l o tic [ as cntcrmctl atics autoin-
ntunitarias cstan intpfcados ciitcrsos tactorcs g cncticos : I tat , g c-
ncs yuc I ) rcdisponcn a I os indiciduos a dcsarro l l ar cicrtas cntcr-
tttctl atics, especificos o no esl ) cciticas tic ( irg ano) , nticnrras yuc
otros g ents dctcrminan yuc antig eno o antig enos se ) cl an int-
pl ica( io% cn l as misntas .
I 'ottas cstas I til ) ( ) tcsis se han contirmado ntcdiantc mode-
l os anintal es
tic
autoinmuniciad, como se cspl icara a conti-
nua :i( ) n .
60

( ; 5 7 1

5 4 `

\ 48
,,

46 1 ~4
anemia anemia g astritis anemia
perniciosa perniciosa atr6fica perniciosa
Autoinmunidad en una famil ia
Factores g eneticos
anticuerpos

Ab frente a

~~ ambos
antitiroideos

l cel ul as

j anticuerpos
g astricas
Fig . 28. 6 . En este arbol g eneal 6g ico famil iar se muestra l a
incidencia de anomal ias especificos de 6rg ano que afectan al tiroides
y al est6mag o. ( Cuando se I l ev b a cabo el estudio el padre ya l abia
fal l ecido, por to que no se pudo determinar cl ue Ab poseia . ) Todos l os
descendientes desarrol l aron enfermedades autoinmunitarias
g astricas, mientras que l a madre padecia mixedema primario . Desde
un punto de v ista serol 6g ico se observ 6 un sorprendente
sol apamiento con l a autoinmunidad frente al tiroides, aunque l os
descendientes no presentaban sig nos de enfermedad tiroidea . L a
prev al encia de l os auto-Ab resul t6 estar rel acionada directamente con
l a edad I l as edades que se indican son l as del momento de detecci6n
de l os auto-Abl .
Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
Asociaciones HLAen las enfermedadesautoinmunitarias
enfermedad
de Addison
(glandulas
suprarrenalesl
diabetes
mellitus
insulino
dependiente
Wetipo 1
ojuvenil)
artritis
reumatoide
1 2 3 4 5 6 7 1 4 1 6 1 8 20
riesgo relativo
Fig. 28. 7. E l riesgo relativo es una magnitudclue indica el peligro
clue corren los individuos portadores de un Ag HLAdeterminadode
contraer la enfermedad conrespecto a losclue carecen de dichoAg .
Practicamente en codaslasenfermedadesautoinmunitarias clue se
ban estudiado se ha encontrado alguna relation conalguna
especificidad HLA. E l riesgo de desarrollar enfermedad deAddison
de losindividuos con HLA-DR3 es maselevado clue el de los clue
poseenHLA-B8, to clue sugiere clue DR3esta estrechamenteligado
al ((gen desusceptibilidadala enfermedad),, o inclusoclue sepuede
tratar de dichogen. E nestecasono esextrano clue B8 presente un
riesgo relativo mayorde 1 ; se sabeclue sueleasociarseconDR3
masdeto clue cabria esperarsi la distribucibn fuese totalmente
aleatoria, fenomeno denominadodesequilibrio de ligamiento. Tanto
DQ2como DQ8 estan asociados con la diabetesmellitus de tipo 1 , y
cuandoestosdosgenesestan presentes simultaneamente (esdecir,
enlos heterocigotos DQ2/8) el riesgo de padecer la enfermedad es
muy elevado, to clue apoya la suposicion demultiples factores
geneticos clue actuan de forma aditiva. La artritis reumatoide se
encuentra asociada a una secuencia pentamericaen DR1 y a
determinados tipos de DR4, pero noa los alelos HLA-Ani HLA-B.
Fig. 28. 8 . Aspectohistoldgico de la tiroiditis autoalergica
experimental . E nestetorte de un animal al clue se habia
inyectadotiroglobulina (izquierda) hay destruction masiva de la
estructura folicular, apreciandose solamentealgunosfoliculos
intactos aislados(f) ademas deotros consignos inicialesde
destruction (br), unanotable acumulacion de celulas inflamatorias
mononucleares (inf) . Ala derecha se muestra untortede control,
an el clue se observan losfoliculos normales repletos de coloide.
Tincion H/E , x200.
PATOGE NE SIS
1 . ()s preriescn autOinnuulital-iOS suclen set' Patogenicos. (:uando
sc dctcctan autoantiCUcrlxa, asociacios a trna Lictcrrninacla entcr-
n1 eciatf csposiblc quc :
" E l proccso autoinnnrnitario SC . l Cl causantc
tic
I :as Icsioncsclue
aharcccu Cn la Cntcrn1 CLlad.
" LosautoantiCUCrPos SC produzcan como respuesta a autoanti-
genoslibcrados C(lrno CUr1 SCCUCnelatic las ICsioncs tisularcsquo:
pr(rsoca la cntcrnlcdad.
" E sista algun factor quc protoquc al nlisnlo ticntpo la" Icsioncs
v la autoinmunidad.
E n algunos ocasioncs sc Lictectan autoanticucrpos sccundarios a
1 1 1 1 . 1 IcsicSn ( la scgunda posibilidad nlcnCionadaO . P(n- Cjenlplo,
dcspues de un intarto tic miocardio sc pucLicn producir auto. 1 n-
tiCUCrpos frcntc aantigcnos cardiacos. Sin embargo, I . 1 libcraci61 1
tic autoantigenos dcbido a tr:urmatismos simples nosuele dar lu
gar a la producci(in
tic
autoautiCUCrpos. La masoria
tic
]as Cnfer-
mcdacics rclacionadasconla atrt(>innlunidad suelc corrcspondcr al
primer grupo, csdccir, a iqucl cn quc las ICSiOnCS son prosocadas
porcl proccso autoinmunitario.
E ll papel patogeno de la autoinmunidad sepuede
demostraren modelos experimentales
E jemplos de autoinmunidad inducida
L. a li,rnra nris d1 rCCL1 LIC C(npr((h. ar si I :a Aut(tinn1 rmidad (" l . 1 I' m
sa
tic
llts ICSIOuCS(]Lie dpal-CCen ell unaCntcrnICLI; ui cs indUCirdcli-
bcraciamcntc autoinmunidad ell un animal
tic
cxpcrinlcntaci(' m y
cornprobar si cstoc(>nducc al ciesarrollo tic Icsioncs . I_a autoinmu-
nidad lnrctic scr inducida en los aninlalcs do cxperinlcntaciim nit
diantc la imcccilm conjuntado un autoantilleno (antiigeno propioi
tic,ad%' ut :ultC C(rnIPICt(, Lie FrC1 1 nd f\ . cap. 1 7i, v sc ha dcmos-
tratio clue cste pr()ccdimicnt(r da Itrgar a la aparici61 1
tic
cntcrnle-
dadcscspccificas tic oruan(r. I' or cjcntplo, Lt imccciiin
tic
tiroglo-
hulina pucdc inducir una cntcrn1 CLiad intlanlatoria tic] tiroides,
rnientras quc I :a
tic
prwcina bdsica do la nlidina pucdc dar hrgar a
encetalorniclitis. E n cl caso
tic
los aninralcs a losclue SC in\ ccta ti-
roglohulina no s()1 o SC produccn autoanticticrtios antitiroidcos, sino
yuc Ia 91 . indula cs imattida porcclulas n1 on(muClcares y la estruc-
tura
tic
los acinos yuccia dcstruida i hl . ? (1 ' . (1 ' ; x . Aunyuc csta res-
Pucsta no CS c. eact. unCntc igual a la obscn-ado ell la tiroiditis
tic
Hashimoto, cl parccid() cntrc arnbas cnlcrnlcdadcs csnotable.
l . a CapdCidad para inducir cnfcrnicdadcs autoinnlunitariascz
perinlcntalcs dcpendc Lie la cello de animal clue se utilicc. Por
ejenlpl(), se ha dernostrado yuc la suscclitihilidad Lie ]as ratas N,
ratones frcntc a la encetalcnnielitis inducida porla protcina basi-
ca tic nliclina dcpendc de un nurncro rcducido
tic
loci genicos,
cntrc Ios Cualcs cl misimportante es cl
tic
las rnoleculas (' 1 ' H
tic
class 1 1 . Tarnhien CS posit)lc inducircncetalomiclitis autoalcrgica
en ccpas suSCCptibICS mcdiantc la imrCCi(in tic cclulas Tcspccifi-
cas
tic
la proteina basica
tic
miclina. 1 ; stasCelulasTcolaboradoras
(Til) son (' l)4' , y se Ita obscrlado clue 1 ; 1 aparici6n
tic
la cntcr-
mcclad PuCLic scr cs itada mcdiantc el tratamicnto de los. aninlalcs
receptorCs con anticucrpos anti-CD4 justo antes del m(nlaento
prcsinto do aparicibn do lossintomas; cstos anticucrPos hloclucan
] . is intcraccioncscntrc ]as CeI1 1 1 as' I
-
rl CD4- v las nIOICCUlas (. PH
tic class 1 1 do [as cclulas prcscntad(lras de antigcnos (CPA)
(v cap. 1 0 j . E stos 1 1 allazgcasdcnlucsrran la inlportancia quC tiencn
lasCCILIIaN TII autorrcacticasrcstringiclas porn1 oleCUlas do class 1 1
cn cl dcsarrollo
tic
estos trastornos, asi (:onto cl papel prcpondc-
rantc quC LiCSCnlpcna el CI' l l .
E jemplos de autoinmunidadespontanea
I Js CnlcrnICdadcsaut((inntunitarru Csp(mt:inCas yuc SC produccn
cn algun()s aninlalcs han permitid(~ c(nnprcnder mejorn1 1 1 C1 1 05
aspcctos
tic
cstos proccsos. L ' n cjcmplo clasico cs la cepa
tic
po-
Ilos obcsos ( ()S1 (ftq. ? 9. 91 , yuC sc caractcri/a porla producci(in
espontanca
tic
autoantiCtrerpos antitiroiticos y la dcstruCCi(in pro-
grcsisa do l a gl andul a dcbido a un protccso inl l anaatorio cr(Snico.
FI suero do cstos animal es conticne autoanticucrpos trcntc a ti-
rogl obul itra ijirt . 3-. 10i . . Adcmas, aproximadamcntc cl I S" ' . do
Ion sucros do cst(n aninaal cs rcaccionan coil cel ul as dcl cstomago
i protentricul o i do pol l os normal cs el l l as prucbas do innl ul l o -
tl uorcscencia. Esta situacil an cs parecida ,a l a do l os pacicnics coil
anemia pcrniciosa, yuc posccn anticucrpos capaccs de reaccio-
nar ion CCl ul as parictal cs no~rntal cs do naannteros .
La cntcrtnedad do l a ccpa do pol l os obesos sc parece a l a en
tcrmccl ad tiroidca autoinmunitaria humana cn cuando a l as l esion
nes quo SC produccn el l l a gl andul a, l a producci(in de :ul ticuorpos
trcnte a dircrsos conaponcntcs del tiroidcs y cl sol apal inicil to coil
l a autoinmunidad gastrica . Por cl l o, cs intcrcsantc cl l accl ao do
quo: cuando sc al tcra l a situacion innunitaria de csto(s aninral os, Se
produccn ctcctos cspcctacul arcs cn l a CVol ucioin de l a crtfernu
dad. Por cjcmpl o, si sc cl imina l a hursa do Fahricio f l ugar do ma-
duraciGn do l as CCl ul as 131 porn ticnapodcspucs do I a Cdosl ()n dcl
hueVot, l a grascdad do l a tiroiditis Sc reduce considcrabl ctncntc, to
quc indica gtrc en l a patogcncsis do l a cntcrmcdad inters icncn l as
cel ul as 11, bicn mo(iiantc l a produccion (ic anticucrpoas o conu~ cc
l ul l s prcscntacl oras do antigcnts para Ion l infocitos 1 patdgcnos.
Por cl contrariot, l a cl iminacion del tinao el l cl naomcutodel naci-
micnto exaccrba l a tiroiditis, l o quc sugicre yuc Cl tinaoojcrcc un
cicrto control sobrc l a cntcrmcciad i:_ l iq. 38. 111) . Paradhjicamcntc,
l a chtninaci(' n total do l a pohl aci(' n do cel ul as ' 1 cn l os animal es
adul tos nacciiantc l a imcccioin do grandcs dosis cic SatCfo anti-
ccl ul as 1' do pol l os inhibc tottal mentc l a produccicin do anticucrpos
y l os ctcctos Icsis os sobrc cl tiroidcs . Por tanto, se deduce yuc Lts
cel ul as I' desctnpcnan un papcl escncial en esta enfermedad conto
mc(iiadoras V rcl ul adoras do l a misma.
Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer
efectos patogenicos directamente
Como Cs I(Sgico, l a imcstigacioin dirccta (io l a . atil c)III mtinidad hu
manyprcscjndicndo do modcl os animal cs orifgina ma\orcs dificul -
tadcs cuando So: quicrcn Il e\ ar a cabo dctcrtninados cxhcrjmcntos .
Sin embargo, cxistcn machos d; ato~s quc indican yuc Ios autoanti-
cucrpos dcscmpcnan un importantc papcl patoueneticot. Aconti-
nuaci(in SC anahzan Ios cjcnapl os naas inaportantes el l cstc scnticio .
Fig. 28. 9. Cepa de pol l os obesos (OS). Los pol l os de esta
cepa padecen una tiroiditis autoinmunitaria espontanea parecida
a l a enfermedad de Hashimoto. Son macho al as pequenos
(derechal cl ue l os control es de l a misma edad ymuestran otros
sintomas de hipotiroidismo, como hipersensibil idad al frio
(pl umas erizadas), anomal ias cutaneas (pl umas l argas y sedosas),
dificul tades para l a reproduccion, depositos de grasa
subcutaneos yabdominal es l de ahi su denominacion), suero
l ipemico, etc. Estos sintomas pueden set prevenidos mediante l a
administracidn temprana de tiroxina . (Por gentil eza del profesor
G. Wick. )
Tirotoxicosis. Sc conoccn djscrsas rnterntcdades cn ]as quc Ices
aut((,uiticucrpoos Ircntc a receptores hornaonal cs puc(icn inducir
l os mismws etcctos quo: l a hormona normal , dando l u; 1,ar a Ion
corrcspondicntcs tratit()rn0S. 1 . 1 tir()atxicotsis ILc l a printcra cn-
tcrnacdacl cn quc SC (iCal ostr' () l a pre,cncia de cste tipot de anti-
cucrpots ticnto a receptores ijrq. 3. x'. 11i . La tirotoxicosis neonatal
,e pucde considorar un CstUdl o( tic -transtcrencia pasit-a " natural ,
cn cl yuc l os anticucrpos IgG de una madrecon tirotoxicosis atra-
s iesan l a pl acenta \
.
cjcrcen sus cfccton sohrc Cl fcto. Sc hal l Lies
Efectos de l a bursectomia yl a timectomia neonatal
sobre l a tiroiditis de l os pol l os OS
gravedad
de l a
tiroiditis
3
TSH
contro~
bursectomizados timectomizados
Fig. 28. 10. La gravedad de l a tiroiditis es funcidn de l a infil tracion
l infocitaria . La bursectomia al nacimiento reduce l a tiroiditis, to que
sugiere que l os Abdesempenan un papel importante en el proceso
patogenetico. La extirpacion del timo al nacer exacerba l a
enfermedad, to que indica que l as cel ul as T supresoras (Ts) ejercen
un cierto control sobre l a misma.
Autoinmunidad frente a receptores de superficie cel ul ar
anticuerpo frente
a l os receptores de TSH
receptor
de TSH

,
cel ul a tiroidea
contro. j
estimul o'

estimul o
Patogenesis
Fig. 28. 11. Las cel ul as tiroideas son estimul adas pot l a union
de l a hormona estimul ante del tiroides (TSH) a sus receptores
(izquierda). Los anticuerpos frente a este receptor que se
detectan en l os pacientes con tirotoxicosis (enfermedad de
Graves o de Basedow) se Linen a el de l a misma manera,
induciendo un estimul o parecido en l as cel ul as tiroideas
(derecha) y dando l ugar, pot tanto, a l a produccirin excesiva de
hormonas tiroideas.
371
Autoinmunidad yenfermedades autoinmunitarias
crito nuichos casos dc nitios nacido)s dc madrcs con tirotoxicosis
cn l os yuc se obsers a l upcractis id: txi tl rOIdCa, pci'o Cl probl cnta
desaparece espontancamcntc iu,utt1o Ios artticucrpo)s dc oorigen
matcrno son catabol izados al cabo dc unas pocas scmanas .
Miastenia grave. Sc ha obscrsado til l ti : nonicno parecidoo al
mcnoo)n,id() cn cl parrato anterior cn rcl acioon col t L is niadrcs
(l oo' padcten miastcnia,raw, consistente en yuc l os anticucrpos
dente : t Icts rcccl itorcs do acctil col ina atrasicsan l a pl acenta c cj cr-
ccn ,us ctcctos sobrc cl tcto, dando l ugar a dcbil idad muscul ar
transitoria cn cl rccicn nacido) .
Otras enfermedades en queintervienen receptores. Atm-
(iuc rs p()t(o frtturntc, cn al gunas ocasiontcs sc 11,111 dctcctado
auto) . uttitucrp()s trcntc : t I()s rcccpt(n- CN dc 1 . 1 il l sul ina y Ios rcccp-
torcs j i adrcncrgicos, cstoos ul timos cn rel ation con asnia broon
quial . tie PUCdcn producir dctcctos ncuronnuscul arcs en stones
inVcctando Cl st[Cr0 dc l os pacicntes con sindromc dc Eaton-
L antbcrt, yuc contienc anticucrpos trcntc a l os canal cs dc cal cio
presinapticos, mientras yuc en Cl sindronnc do Guil l ain- Barre sc
rcconoccn autoantiatcrpos trcntc a l os canal cs dc sodio .
Infertil idad mascul ine. Otro cicmpl o dc cntcrrncdad autoin-
nrtmit: u- ia yue cs 1 . 1 causal de una pequcita proporcio'm dc l os ca-
sos de intcrtil idad mascul ine cs l a prcscncia do anticucrpos trcn-
tc a l os cspcrniatozoidcs, yuc prosoca l a agl utinacioon do cstas
ccl ul as contcnidas cn cl semen por sus cabczas o po)r sus col as
1fri. 2 (1. 12 ) .
Anemiaperniciosa. En csta cnfcrmcded til l : urtoanticucrpo in)
pidc l a abs(wcioin norm,1I do \itamina B . _ . Esta sitaunina no sc ab-
sorl l c dircctanicntc, sil o yuc se dcbe asociar en primer l ugar con
una protein, dcnoniinada factor intrinseco; cstc compl ej o sita-
mina- protein, si yue pucde atras esar l a ntt[tosa intestinal . El l ono)
do l os prinicros cstudios dc transtcrcncia yuc SC 110,11- on a cabo SC
dcmostro yuc al administrar conj untuncnte a til l il l di\ iduo sang
sucro do tin pacicntc ton anemia perniciosa s' compl cio (actor in-
trInsCCo- \itantl tta B o _ , l a absorcion dc l a \itamina yucc1aba inl ti-
Fig . 2 8. 12 . Agl utinacion de espermatozoides. L a presencia
de autoanticuerpos frente a l os espermatozoides pucde dar l ugar a
una agl utinacion entre sus cabezas (1) o entre sus col as (2 ) .
bide. aMas adcl anic sc icl cntifico cl tactor scrico yuc inhibc l a al ,-
sorci()n do l a s itamina, yuc rcsul to scr tin anticuerpo trcntc al (ac-
tor intrinseco. En l a actual idad sc sabc yuc ] as ccl ul as pl asniaticas
dc l a ntucosa gastric . ( do l os pacicntes col t dncntia perniciosa sc-
crctan cstc anticucrpo hacia l a l uz cst(unacal if/ . q . 2 8. 13) .
Sindrome de Goodpasture. En cl sindromc do Gou)dpasture
sc dctcctan anticucrpss trcntc a l a mcmbrana basal gl onicrul ar
yuc scat cap atcs dC unirsc al ril l on in tiru 2 i3) . I'ara dc-
niostrar yuc cstos anticucrpos puccicn prmocar etcctos p . ttol o-
gicos sc Il cs- o a cabo tin czpcrintento dc trautsferencia. Sc cl Mc-
ron l os anticucrpos dcl ritiom do tin pacicntc quo habia tal l ccido
comet CUr1SCCL ICtttl a de csta entcrntcdad, c SC incectaront en pri
mates ttl s'OS antigcnos rcnal cs Iran suticicntcnictuc parccido)s
coin() pare que estos anticucrpos sc fij asen en l a nicmbrana basal
gl ontcrul ar. L os mol l os a l os yue se imectaron l os anticucrpos ta-
Il ccicron m. is tardc Comoo coonsccucncia dc gl omcrul onctiitis.
Trastornos sanguineos. L a anemia IICtttol itiC . t autoinnnutita-
ria \ l a purpura tr(,mb()citopcnica idiopatica sc dchc a l a sintcsis
dc autoanticucrl ()s l rcntc a l os critrocitos \- I . ts pl ayuctas, rcs
pcctisantcntc . Id srndroonic primario por antitiostol ipidoo sc carac-
tcriza por tcnomcnos trombocmbol icos rcpctidoos s',1bort()s s
.
sc
debt a l a reacci6n dc autoanticuCrpos (tome a cardiol ipina c l a
gducoprotcina 1- 02 .
Parece que l os inmunocompl ej os desempenan tin
papel patogenico en l a autoinmunidad sistemica
En l oos pacicntes c()n IES sc dctc~t. m iiti ; )urn,)c()mpl cj o)s d(-
autc) . uttigW l 1(, \ anticuCITo yuc sc dcp()sitan cn Ios rinoncs, I ; t
pid, l as Jrticul : tti()11cs s'
Cl
pl eso coro)i(ico) c induccn rctcciones de
hipcrsensibil idad dc tipo I I I comp ] as yuc sc hen descrito en cl ca-
pitul oo ? ; , . L os pacicntes con una dcticicincia genctica dc l os pri-
Anomal ias de absorcion de B 12 en l a anemia perniciosa
normal

anemia perniciosa
dieta

dieta
vitamina B, 1 absorbida
en el intestino
secretion por parte de
l as ccl ul as parietal es
secretion por parte de
l as ccl ul as pl asruaticas
ausencia de absorcion
de l a vitamina B , Z
Fig . 2 8. 13 . Normal mente, l a vitamina B,, de l a dieta se absorbe
en el intestino del gado en forma de compl ej o con el factor
intrinseco (IF) quo sintetizan l as ccl ul as parietal es de l a mucosa
gastric, . En l a anemia perniciosa se sintetizan a nivel l ocal
autoanticuerpos especificos del factor intrinseco, quo se combinan
con el e impiden quo transporte l a vitamina B,, .
meros componcntcs do . - v- de. comp. cmcntoc. mn- n mos
or- . Los nnttm0COmRLCos, reso. t- ndo cspec- . meste so:CCpto. es
- des- rro. . - r LF:
Fn Ctt- nto- . os- nnt- . cs tccpcrntcnt- con, . os r- tones L
ordes do L- s ccp- s Noev- Ze. - nd- negr-

NoC:- Ze. - nd- o. - n
c- des- rro. . - n espontrc- mcnte L F: merno, qoese c- r- cter.-
ROL on- , LomcrL. . ot. c.rts ndocd- por nmonocomp. eos v . -
prcscnc- do tttto- ntcoCrp- s - nt A1)` F. Ltccno do qoc. - s nLC
dd- s CnC- mn- d- s - soprmr . - rC:L,oC:t- nnotnt- r- e. . estos
- nm- . cs . p e , CL tr- t- mcnto con - nt { 1)+1 ndoces . - t. cs-
p- rcon tc . - cs.erntct. - d ` pro. ong- n c. pcrOLLO tc sopers
`Cnc- dcnntcstr- . - ntcr`cncon de mCC- nsntos - tttonnotttt-
ros en . - msm-

28 1 1,
L - s crosones yoe sc prodoccn en e. nocso c. c- rt. - go de
. os p- ccntcs con - rtrts rcom- todc cst- n mcd- d- s por m- cr6
.- gos

.oroo. - stos Cstnot. - t. os porctocn- s tc L- , ce. o. - s J- c
t`- d- s por . os nnotnocontp. cos prodocdos en CL Corso do
on- ntens- re- ccon nmonot. og- - c,ct- en dscnode. trdo
snov- . Los comp. eos sc pococn prodocr por . - - soc- con tc
. os.- ctorcs rcom- totcs tc tpo LgGcspec.cosp- r- Losdomnos
:opresdn de . - s en.ermed- des - otonmont- r- s
NZw

NZF
{Noev- Ze. - nd- o. - nco)

{Noev- Ze. - nd- negro)
- oto- ntcoerpos - nt AN, g. omero. one.rts
pornmonocomp. eos

J
J
1 100 200 +00 800 1 600 ` 200
tto. o medo
10 20 `0 +0 50 60
contro.
- oto- ntcoerpos - nt AN
ntr6geno oreco en s- ngre
- nt C+
mgd.
g 28 1+ Los r- tones de. - cep- Noev- Ze. - nd- negr-
des- rro. . - n on- - nem- nemo. tc- - otonmont- r- espont- ne-
Los nordos entre estos r- tonesy. ospertenecentes - . - cep-
Noev- Ze. - nd- F. - nc- des- rro. . - n - oto- ntcoerpos - nt AN y
g. omero. one.rts med- d- por nmonocomp. eos, como . os
p- centes con LF: L- nmonosopreson med- nte Ao
monoc. on- . es .rente - . m- rc- dor C+ de . - s ce. o. - sJE redoce
consder- o. emente . - gr- ved- d de . - g. omero. one.rts y e. tto. o
de- oto- ntcoerpos .rente - ANoc- ten- ro - . os8mesesde
ed- d, to qoedemoestr- e. mport- nte p- pe. qoe desempen- e.
sstem- nmont- roen . - eto. og- deest- en.ermed- d {:eg6n
d- tosde wo.syy co. s , UFpMed, 185,161 `8 )
cy, proceso qoc:C `C t- c. t- do por . - mport- otc dctccnc-
de g- . - ctos- termn- . en . os o. go s- c- rdo s de. c . g- do - . c
trcmo Ntermn- . Fst- g. ocotorm- sn g- . - ctos- tc LgGprese. .
te en . os connn. eO: pocde c- ccro- r . - s rc- cconcs n.. - m- tor- s
med- ntc . - s rc- cconcs con . - s protcn- s . g- dor- s tc m- nos-
v LN
FJLOLOGLA
E- yce. o. - s FyJ- otorre- ctv- s qoe persstent
nc. oso en . os ndvdoos norm- . es
Lcsc - Lt coomp. ed- d de . oos ntcc- nsnoos dc tc. r on ; tc ndo
cCn . - - . . tooto . er- nc- dor- ntcc. proceso, tc des- rro. . oo tc . os . n
toctos, c. org- nsnto contcne on- Fr- n c- ntd- d do . nt6ctos
potenc- . mcntc - otorrc- cttos Fste cs c. c- sode ; - s Ce. o. - s R o
mc- s L tntCtos t
tt. e
not sonc. mn- t- s porAL,,t. . stocomonto
do peptdots propos . eptopos propos Nornt- . ntcntc, . - s { 1A
tmc- s port- dor- s do t. . cptopopropo pronoLC:rn . - :CLCCCo. .
nCg- tn- yoC d- . og- r- . - ccstrocc6n do ; s c- o. - sJ- oto rrc,tc
ts- s :n emo- rgo, cstcs - . gonos eptopos crptcos propos
qoc - p- reccn cn . - s {RA- concentr- cones rc. - ts- mcntc o- - s,
poryoc no son proccs- cos c. c- .mentc \ o poorytc prcscnt- n
o- - - .nc. - d por . os sorcos tc . - s mo. eco. - s {LL L, por to yoC
noso. c- p- ccs tc ndoCr to. er- nc- cn . - s Cc. o. - s J- otorre- ct
s- s .t1 28 15)
Loseptopos crptcos proposnondocesto. er- nc- en . - see. J
tmo
se. eccon
neg- tv-
de . - s ce. o. - s
- otorre- ctv- s ,
- oto- ntgeno
Fto. og-
ce. o. - s J

ce. o. - sJ
to. er- ntes

- otorre- ctv- s
g 28 15 Los eptopos propos qoe- p- recen- - . t- s
concentr- cones y- soc- dos- mo. eco. - s CREsoore . - s ce. o. - sCRA
on- ve. proces- dos eptopos domn- ntes, ysonpotentes
estmo. - ntes de . - e. mn- ton o- nerg.- con de. - sce. o. - sJ
- otorre- ctv- s en proceso de des- rro. . o, det- . m- ner- qoe so. o
- o- ndon- ne. tmo . - s ce. o. - s Jqoepresent- n to. er- nc- .rente -
estoseptopos Loseptopos propos deconcentr- cones m- yo- - s
en . - soper.ce de . - s CRAse denomn- ncrptcos, y- qoe noson
c- p- ces de e. mn- r . - scorrespondentes ce. o. - sJ- otorre- ctv- s,
qoe - contno- cdn poeden .orm- r p- rte de. repertoro per.erco de
ce. o. - sJ- do. t- s
` `
Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
Muc11os autoanti;`cnos inLIuccn l a sintcsis do autoanticucrpos
en aninaal es non-ntal es cuand(( soil imectadors : tsociadoas a tin ad
a on ante, to quc dcnnrestra l a existcncia en l a pohl acioin normal
do ccl ul as B autorrcactisas, do l as quo: pucden icicntificarsr An[-
nas
(l ' .
cj . , trrnte : a l a tirogl ohul ina I . Los indic iduos nornaal rs pot
SMl tanl bicn cel ul as Tautoarrcactivas, conl o denurestra cl 1l echo
C Ic titl e C Sposihl e ol ucnct l incas do ccl ul as ' 1 con acticidad
autoinnaunitaria nacdiantc l a rstinntl acion LIc ccl ul as - I - circul : uatcs
normal cs con cl autoantigcno adccuado I p . cl . , protcina bl sic1
do michna} c I1= 2.
La autoinmunidad es inducida por antigenos
Suponicnd(~ quc caiman ccl ul as I> . uuo(rrc . 1cticas- su prol ifcracion
t
.
l a production dc anticucrpos pxiria scr inducida por autoanti-
gcnos o por otros sistenaas, como actis adorcs pol icl onal cs incsl )c-
cificos orcdes idiotipicas is, f16. 28. 1 . `, . La e. xistencia dc autoanti-
cucrpos do al ta afinidad gcncrados nl cdiantc mutacioin sonaatica,
tin proccso quo : rocl uicrc l a prcscncia do ccl ul as TVautoanti;' cno,
denul e,tra cl arantentc titl e l as ccl ul as B soil actisad: ts por l a pre-
scncia dc antigeno. Adernas cxisten autoanticucrpos ti-cntc a con-
j untos compl ctors do antigenos, quc cstan fiarmadors pot' disersos
cpitopos unidos a l a misma naol ccul a autodntigenica. \o cs ficil
inaaginar otro sistcrtta capaz do cl ay 1ugar a rcspurstas tic anticucr-
por sinl trl tanc : as trcntc a ditcrcntcs cpitopos dc una misrna mol e
cul l quc no sea l a prescncia del propio autoantivcno. Los ditc-
rcntcs componentes ntol ocul ares dc l os organul os intraccl ul arcs
ip . ej . , l os nucl cosornas ol os , spl iccosomas~" que apar' eccn en tiar-
naa dc ccsictil as sobrc l a supcrficic dc l as ccl ul as apoptoticasl o l os
antigenos rcl acionados con tin mismo organo !p . rj . , l a tirogl o-
bul ina \ l a peroxidasa tiroidca) tunbien pucden day I11gu- a l a pro-
duction dc autoanticucrpos en tin inditiduo, dc l a rnisma mant-
ra quc 1,1s ag,tupaci(nl cs do . urtoantigcnos cicscritas antcriormcntc.
l . a prucha naffs dirrcta dc quc l a autoinntunidad cs inducida
por antigenos surge dc l os C SC 11diOSIl rs ados a cabo cn l a cepa do
porl l os obesos quc, C Ut11o SC l ay indicado antcriormcntc, desarro-
ILu1 cspontancanaentc una cnfcrmcdad til ' OidC a tic natural cza
autoinnaunitaria. ( : uando se cztirpa a cstos pol kas cn cl motncn-
t(o del nacimiento l a gl indul a tiroidca i l a fircntc do autoantigcnol ,
I((s aninral rs nmduran no Il egan a sintetizar aut((anticuerpos an-
titiroridcos (ful . 2(" . 16) . Adcnras, l a cztirpacioin do l a gl indul a tuna
\oz quc SC Ira dcsarr(tl l ado l a entcrnardad tiroidca autoinnaunita-
tia induce una notabl e disnainucion dc l a concrntracio' an de auto-
anticucrpos antitiroicl ros, gcncral mcntc hasty niccl cs indctccta-
hl cs. Sc l ain rcal izado cspcrintcntos simil arcs cn ccpas do ratoncs
Efectos de l a tiroidectomia neonatal en l os pol l os obesos
tratam. en el l
nacimiento
ninguno
hemitiroidectomia
tiroidectomia sham
tiroidectomia
50

100
incidencia de anticuerpos frente a tirogl obul ina ( o)
Fig . 28. 16 . C omo l a extirpaci6n del tiroides en el momento del
nacimiento impide el desarrol l o de autoanticuerpos
antitiroideos, parece quc el proceso autoinmunitario es
induccdo por l os autoantigenos presentes en l a gl indul a tiroidea.
iSegun datos de L. C . P . C arval ho y col s. , J Exp Med1982 ;
155: 1255. )
diabcticos no obcs(> s i \()I)), quo sin en conio

model o para l a
diabetes autoinnTtrnitaria humana . La dcstruccion quimica dc l as
ccl ul as 11 l aacc quo : disnainuta C I nurncro do anticucrpos p : utcrc : i-
ticos. El trat. urnicnto con A1)\asa de I()s rat((ncs coil l upus nl ciora
l a cnfcrmcdad, posibl cnl entc al oicstruir Ios conapl oj os innaunita-
rios potencial mcntc patogenicos .
Las ccl ul as Tson cscncial cs cn cl desarrol l o do ] as entcrrncda
dcs autoinnntnitarias. La al ta afinidad \ 13 s nnrtaci(ntes sontaticas
quc caracterizan a l os autoanticuerpos de cl ase IgG se general en
tin procrso en cl titre intercienen acticantrntr l as cel ul as TH.
Mcdiante l a util izacioin dc model os animal cs so: ha tiertaostrado l a
participacioin de l as ccl ul as Ten l as entcrmedades : uatoinnaunitarias
\ . pigs.
7
1 i, pcro csto cs nays dificil dc dcmostrar cn cl caso
tic l as entcrnacdadrs hun1 : ut: ts . Sin cnthamo, se ban aisl ado cl ones do
ccl ul as T cspccificas del tiroides a partir dc l as gl andul ar dc pa-
cicntcs con tirotoxicosis, y l os tratainicnios anti-( : 1)-1 pucden to-
ner cfcctos hcncticiosos en pacicntes con artritis reunaatoide
i;al igual yuc cn aninaal cs con cntcrntcdades autorinmtl nitarias ;
t . fir7 . _ ' 8. 141 . Acicmas, l a asociaci6n cntrc l as cntcrmcdades
autoinnuuaitarias s
.
detcrminadon tit,os dc ( : l ' H fa-. )iq. 28. `) pro-
habl cnacntr son dchidas a l a tuncion quc dcscnapcft: ui l as mol c-
cul as ( : pHen l a prcscutacicin de antigenos a Ids cel ul as T.
En l as entcrntedadrs especificas do oirgatto cxisten prucbas irre-
tirtabl cs dc: quc ] as ccl ul as l ' responder ti-ente a l os antigenos pre-
sentes en Ios cirganos agrcdidos. Sin embargo, el l l a autOinnuutid id
no cspccifica do organo so: sahc nun' poco accrca de cual es soil l os
antigenos quo : rcconoccn Ids ccl ul as T. L' na posibil idad cs quo: ] as
ccl ul as T no detecten cl pcptido : uttigcnico coamencional f to que
probabl enaentc cs cicrto( cn l as rcspurstas ti- cntc al Al )yl , sil o
quc rcconozcan 1111 idiol til ,o del anticuer-po I tin detcrminante anti-
gcnico tic l a region \' ctel anticucrpoY . hcsdc cstc punto dr vista,
cl LES, hen- cj crnpl o, scria una cnfcrmcdad < ~icl io> tipica,, , do acuer-
dor con el model o quo SC natrcstra cn Ia firl ura ?8. 1-. El l rstc mo-
del ()
se suP Onc quo: l as cel ul as 11 produccn nornaal nicntc pcqucfias
cantidades de autoanticucrpos mcdiante sus genes do: l inca germi-
nal . ( : uando cstos anticucrpos tornran contpl cj os con el autoanti-
grno, pucden set capturados por [as (' RA i incl uidas l as ccl ul as B i,
y l os componrntes del compl ej o, entry Ion que sr cncucntra cl idior
tipo del anticucrpo, pucden scr prescntados a l as ccl ul as T. A con-
tinuacioin, l as ccl ul as ' 1' csl ,ccificas del idiotipo prcstarian su C ol a-
horacioin a l as ccl ul as l i pl -Oductoras tic dutoanticucrpo.
Los mecanismos quc control an el desarrol l o
de l a autoinmunidad pueden sec el udidos
de diversas maneras
La simil itud mol ecul ar con antigenos microbianos
quepresentan reacciones cruzadas puedeestimul ar
a l as cel ul as B y Tautorreactivas
\oarnl al rnente, I : as ccl ul as' l aurorrcactic -as cirgenrs quc rrconoccn
Ions cpitopos a' ipticos prol ,ios no SC cncucnn-: ut actit' adas, porquc
cl antigcno sol o cs prcscntado a haj as conccntraciones por ] as
( : p: 1 ~protcsional cs ,, o porquc cs prrscmado por (' P A ~, no pro-
l csional es,, , conto [as ccl ul as
1i
de Ion isl otes pancrcaticos o l as ce-
l ul as epitcl ial rs del tiroidcs, que carcccn LIr Iii y de otras mol e-
cul as coestimtrl antcs. Sin embargo, l a intccci(in con tin microbio
yuc ports antigenos capaccs LIo char l ug: u- a reacciones cruzadas
con l os cpitopos cripticos I ;cs dccir, coil cpitopos conauncsi in-
ducir. i l a presencia do una cantidad suficientc de peptidos proce-
sadors cn l as (TA conl o para actisar [as ccl ul as I' autorrcactiaas
\ trgcnes. l ; na \ cz actiucl as, cstas ccl ul as Tsoil cipaccs de rcco
noccr cl cpitopo propio en l as (: p: 1 no proicsional cs a
.
dc rcac-
cionar coil el , puesto quc ca no es necesaria una sepal cocstinua-
] . titl e \ l a atidcz por su l iana es mayor debido a l a regul a66n
positiva dc l as naol ccttl as tie adl acrencia acccsorias ij iq. 28. 1(1' ) .
Los antigenos quc prrscntan reacciones cruzadas, es decir,
quc posecn cpitopos de ccl ul as 11 igual cs a l os dc cieternainadas
nao1ccul as propias, tanl bien pucden anul ar l a tol crancia, pero mc-
diantc tin mecanisn1o difer' ente. MUC IMSccl ul as 11 autOrrcactisas
no pueden :c in: i1i: poc1uc cn 1i: ce1u1i: \, , c1ue de
oein pe:i :u co1iooicon :c hi nducdo o1cinci :e1ec
:imcnc, :i c1ue :i: ce1u1i: pcccn :u cipicdiddc e:puc:
i i conccnicomc: .e ingcno m, : oii: c1ue Ld: e11i: D :11
emoigo, e:i: ce11, : quo ciccen dc co-1iooicn : c1ue puc
dcn :ee e:nn1idi: : c1 , ugcno c1ue pe:cni L , eicon cu
.idi concnc 11 epo-po in:poido " <cin.- Lenc c1ue
1i: cc1u1i: no hi11 idc1udo o1cinci \_ q 38 , 1 pocc:o
iuonmun o puede pe:: de:puc: de 1i e1mnion de1 in
geno cio, : ,i: ce1u1i: Dicidi: ccnin c1 iuoingcno
:ooc :u: eccpoc: dc :upc1cc , o pc:cnin i ce1u1i: 1
iuoic i: c1ue :Ln c:i en cpo:o, c1ue empc. u i po1
Lei , :e conpoin como ce1u1i: co1iooidoi: pii 1i c:
nn1iccn de nucci: ce1u1i: D
ni enemcdid quc :c poduce como con:ecucnci dc c:
en enomcno: de :m1ud mo1ecu1i c: 1i Lchc cum, ci, en 1i
c1ue :c dccin inucpo: Lenc i ingcno: pc:cni: cn 1i:
,1 i1i: cidici: :o: uucpo: ipicn ni: :cmini: dc:
pe: de1 pocc:o nccco:o e11 uni pe1ucni popoon dc 1o:
picene: co1 neccme: e:epococci: ingci: .o: ~,g1u
cdco: dc 1o: e:cpococo: pc:cnin icconc: cu.idi: co1 u
ingcno dc 1i: :i1, u1i: cidici:, dc i1 mini c1ue L , nccco11
puede inu1i 1i o1cinci dc 1i: ce1u1i: Lcnc i e:c ingcno
imhcn puede c:: c, c: did cu.idi enc 1L ~ D27
1
de
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poce:idoi 1i: ce1u1i: 1
qu1o:ine, : e1i: poe11i: de1 :hc enco dc 1i: oicei:
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concenion o po oii iLndid, :e puede coeg en pe:enci
de n ~g mcooino c1ue de 1ugi i eiccone: cu.idi: cone1
iuo ~g, oen deodo i 1i e1eidi concenion de1 m:mooi :u
mi,o iLndid nn:eci , pii c1ue 1i: ce1u1i: 1:ein icidi:
imoen e: pec:i 1i pe:enci de 1i mo1ecu1i coe:mu1ine 87
:ooe 1i :upeLce de 1i: ~poLe:oni1e: \ , .i: ce1u1i: 1
icidi: pe:enin i pi de e:e momeno i1i iLndid, deodo
i 1i epe:on de mo1ecu1i: icce:oi: \p e , .~ , 2, , ,
como no pec:in uni :ei1 coe:mu1ine pueden eicconi con
e1 iuo ~g pe:ene en 1i: ~ \\no poLe:oni1e:,,, como 1i:
ce1u1i: epe1i1e: de 1o: de:o: ogino:, , di 1ugi i
enLemedide: iuonmunii: \2,
Lnducon de iuonmundid medine ~g c1ue pe:enin eicdid cu.idi
iuoingeno
iuoingeno
i oii concenion
ce1u1i icidi
\i1: iLndid,
o1ogi
~g eino c1ue pe:en:
eic cu.idi
g 28 .i ce1u1i Deconoce n epopo pe:ene :ooe e1
iuo ~g peo c1ue ci:ui1mene ipiece imoen en n ~g
eino :omi1mene, 1i ce1u1i Dpe:eni e1 iuo ~g peo no
ecoe i,udi de 1i: ce1u1i: 1iuoeici:, c1ue hi11 :do
e1mnidi: Lunconi1mene uindo :e poduce 1i epo:on i
n ~g eino c1ue pe:en: eicdid cu.idi, 1i: ce1u1i: D
pueden pe:eni pepdo: pocedene: de e:i mo1ecu1i i 1i:
ce1u1i: no iuoeici:, con 1i con:guene po1Leion,
dLeencicon , :eceon de iuo ~o po pie de 1i:
ce1u1i: D
w
Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
En algunos casos los antigenos extranos pueden
estinlular directamente a las celulas autorreactivas
()trot n1CCallisn)o 11Jra ootuiar la tot1Crdt1Cla tic IAN CClulas - Ill
;tutorcaCtitas Collsistc Cn la Cstimulacioin tiirccta tic la, CCIuLts oleo
toms auton- rcaCti\ - as 1101- In- 17C drl1,ro11iO antigcno o tic otro faC-
ton- cstintulantc. Por cjcntplo, cl lipopolisacarido of cl virus tic
I - . 11sicin- Rarr estimulan dircct:ulW- ntc ;t la' s CCIULIS 11, alguno
dc lo; clones actitados pucde prodtlCir autotantiCUerpos, aunqur
Cn ausenCia do Colahoraci(in p(tL I,ar' IC de Lts CCIttlas l - cl titttlo V
la afinidad tic dichos anticucrpos not suclcn scr clcx,dos.
La autoinmunidadpuedesecconsecuencia de una
regulacion defectuosa de las citocinas, de la expresion
inadecuada de moleculas CPHyde anomalias
en los mecanismos de supresion
PJVC(:C Liuc l . ls anonttalias cn lots I)LOCCSON rr,;uldtiortcs tic la rrti tic
citotcin,ts t,tnthictt Pur&tt liar lugara la acti\acion tic las celulas T
;tutonrrdCticas. Fsta dfirntaciotn NC ha drmc)strado cxpcrillwntal
ntcntc n1Cdiantr la introdUCCiull do tin transgen tic intCrtcrcSn
. y
( IFNyi Cn la, celulas [ i tic ION, WOWS11,u1crcatiCOS. ( ;uantiocstas Cc-
lulas cxprrsan cl transgen ;t la tnaxinta intcnsidad sc pl- OdUCC HIMrc-
gulacioin po,itita tic losgenes ( :PI I dc class 11, lot qucda lugar a Lt
ticstruCCi(in autoinmunitaria tic Ias celulas do los islotes (fir7. ?8- (1' ) .
Esto not Cs Sint111cn1cntc cl resultado tic tin 11r0CCSo inflant. tt()rio
indiscriminado c incspccificot gcncrado a ni\cI local por cl IF\;,,
xa gtlC al trasplalltar islo tteS nOrm tics aotro cntplazamictuo ttnthicn
son rcchazatiOS, Ic) quC tirntttrsrra la cxistcncia de autorrcactit idad
tic laS celulas - Pesj)CCificas tie Lts CelULtti I1 ;tttcrcaticas.
La mcra expresion tic moleculas (IPHtic class II cn la supct. -
ticic CClular n() Cs tin 0411111,110 sufiCirntr CUt1t() 11. 11- , aCtilar las Cc-
Ittl. ts I autorrcacticas \ir`;cncs, . 1unquC I)urtlr scr una CondiCioin
nccesaria par, quC estas celulas
SC
Comirrt. ut cn dianas par, las cc
lulas Tauton- rcactixas acti\adas, pox- I(t yuc CI LICSCUhrinticnto tic
quC la, Cclulas dc pacicntcs coil tirotoxicosis sintctizan actilantcntc
Autoinmunidad por anomalias en la regulacion de citocinas
IFNy
eel. 14 de los islotes

eel.
f
i de los islotes
pancreaticos

recien trasplantada
diabetes

destruccion
Fig. 28 . 20. La introduction de tin transgen que codifique IFNy en tin
pron)otor de la insulin, da lugara la expresion ysecretion de
grandescantidades de IFN. , por las celulas pancreaticas. Esto induce
una regulacion positiva de la expresion de moleculas CPHde clase II
yla activation de celulas Tautorreactivas, por mecanismos que no se
conocen bien pero en los que puede que intervengan las CPA
,, profesionalestt. Lascelulas Tactivadasinician la destruccion
autoinmunitaria de las celulas It . La rapid, destruccion de los
trasplantes de celulas de los islotes procedentes de animales
singenicos norrnales (celulas geneticamente identicalpero que
carecen del transgen) demuestra que este fenomeno es una
verdadera autoagresion.
nutlcculas ( :PI I dc claw II que Ias hair rccotnotcihles po)r parte dc
las cclulnS T(11)4' (celulas fHl constituvo cn to dia till h. 1llazgo
t1111V contcntado IJiq. 8. ?1) . En cstc sentitlo cs intcrcsantc cl hc-
Chot de quc I :ts ccpas dc aninialcs quc tiendrn a dcsarrofar enter
mcdadcs autoinnnillitari. 1s cxpresall moleculas ( :PHdo class 11
con mas facilidad quo: las ccpas no susccptilllrs A scr estintulatias
n1CLhAntc I F\ ; ,. Entrcrstas ccpascoil tCttolct1Cia a dcsarrollar Oro-
CCNoti atrtoillnxrrtitarios sc encucntran la rata tic 1,C\\ i
s
(cnCCtalitIS
autoinmunitaria cxperintental} , los pollos obestts i tiroiditis ) 1 las
rates U1; (quc desarrollan diabetes autoinmunitaria ) .
I . a afirmaci(m do yuc1 . 1 production dcscquilihrada dc citoci-
nas 1,uctic IlrOVOCar fcn(imcnos autoinnuutitarios tanthien sc xc
rcspahiada porcl hallaz;~ ot incspcratfo tic quC cl factor dc nccro -
sis tunutral atentia la cntcrntcdad autoinmunitaria dc los stones
hibridots \7,B\ZNV(tras la introduccirtn en lots misntos do tin
transt,, cn ticl T\1, i-
. ~ tlenras tic 1 . 1 intiitcrencia- ante los epitopos cripticos pro -
piots, es posiblc quccxistan otrots nlCCanisntos reguladorcs, cntre
los tluc Sc podrian cncontrar LIS celulas Ts, el efccto suprcsor de
algunas hormonal (p. cj . , ]as cstcroidcas ;I ~ - citocinas (Como,
TGFfi), t
.
los prodUCtos tic los ntacrofagos (/ ill. . '. R. 22) . Los do:-
tccto>s do Cualquicra dc cstots mcctnismo)s pucdcn auntentar la
susccptihilidad frcnte a las cntcrmcdadcs autctinntunitarias . Las
alas tic retroalintcntacio>n entrc Its celulas I colahoradoras y los
nt;ttrOtagos a tras- cs dclcjr Itil,otalam(rhipofisario rcsultan tic cs-
pccial intcrcs, to quc los detictos cn tlitrrsts tunas tic has misntas
Lictcrrninan ditcrsas crttcrntcciatics . tutoillntunitarias ; - liq. ?8. ?;i .
Potr cjcntplct, Ion pacicntes corn artritis rcuntatotidc prcsenttn ill
tclcs hajos do corticosteroidrs circulantcs comparados corn los
coattr(tlrs V, ticsl,ucs do I . 1 Cirugia, auntyuc1,rOd000n g,tatttics Call-
tidatlcs tic 11 . - 1 r II . - 6 , tin tlctccto Cn Cl r1UCICO paratcntricular int-
pidc que auntente cl ni\cl dc A( - TI I \, cn cotnsecucncia, la pros
duccio ll tic corticostcroi(icx. Eos tantiliarrs aparententcnte sallos
tic ION 11adcntcs con I . ESprcscntan till ccfccto cn I . 1 pr(xiuccion dc
celulas Ts inrsl)CCifiCas ILIuC tanthicn Ilrrsrntan ION, propios pa-
cicntcs;S, lot qucsugiercyucrstr LlCtcCtot Cs sul. ur,entr uno de los
ntliltiplrs tactorcs quC clan lugara la aparicio)n dc IT. S. Es possible
quc1,,11- a qucSc 1lrodUZCa 1111 . 1 rcsllucsta uttoillllltutitai- ia sea prc-
ciso yuctalk ttt:ls L1c tin C1Ctt1Cttto tic la rrd su11rcsotra, \ cn Ios pa-
cicntcs coil I . ES puctic quc SCa ttCCCSaria aticnris la 1lrcScncia dc
oralanoartalias cn las Cclulas Trcguladon- as cspccificas tic antigc-
no) of idiotipo) . l' n suhtipo tic celulas reguladoras ( . l)4 presrntes
Fig. 28 . 21 . Cortes de tiroides humano tenidos para
detectar la presencia de moleculas CPHde clase II . 1) En e.
tiroides normal las celulas foliculares no se tinen; hay unacelula
dendritica aislada e intensamente tenida. 2) En Ins pacientes con
tirotoxicosis (enfermedad de Graves) el citoplasma de las celulas
tiroideas contiene gran cantidad de moleculasCPHde clase II : la
actividad de sintesis de estas moleculases muy elevada.
en ratones jci\cnes y sanos dc l a cepa NODpuedc impcdir l a
transterencia L ie l a cntcrnicciad a traces de l as ccl ul as cspl enicas do
l os animates diabeticos a l os stones NODcongcnicos para cl
rasgo do l a innumodeficicncia combinada grave: cafe subtil l o rc
gul ador Sc picrdc en I os rato ncs macorcs .
L os defectos previos del organo diana pueden
incrementar l a susceptibil idad frente a l a autoinmunidad
1 ' a hCmos l l 1 Cnci(Waa , Cl aumCnt0 L I C ~Cit~ihil idad y uC C. X pcri
mcntan l as ccl ul as diana dc hos aninl aI CS SusCCptibI CS a dctcrmina-
das enfermedades autoinnnmitari as cuando sc induce un aumcn-
to dc [aezpresicin dc mol ccul as CPI I dc cl aw 1 1 mcdiantc I FN-; .
Hay otros datos cl ue indican quc puedc cx istir un detecto pro\ -io en
cl cirgano diana . E l l CI modcl o de autoinmunidad tiroidca cspon
tanea dc l a cepa de pol l os obesos ( v. pag. 371 l se ha cl emostrado
L 1 ne cuando se suprimc l a producci(Hi endcigena tic TSH mcdian-
tc n-atanticnto con tirmina, l a capttcicin dc s-odo por parte L ie l a
gL indul a tiroidca dc l os animal cs obesos cs nrUCho may or y uC
l a quc sc obscrc a cn l os animal cs pertcnccicntcs a ccpas normal es .
Ademas, csto no es debido a ningun ctccto estimul antc dc natu
ral eza autoinmunitaria, y a cl ue l os animates il l munodeprimidos
captan atin mas dodo (fa7 . 38. 3-1 } . E s interesantc cl l tecl to dc quc
l os pol l os dc l a cepa Cornel l 1 dc l a cl ue SC obtus o l a cepa de pol l os
obesos mcdiantc dctcrntinados cruccsl muestran una capacidad
dc captaci6n dc ~-odo aun nras CI C\ada, pero, sin embargo, estos
animates no desarrol l an tiroiditis cspontanea . E sto podria set- ccm-
sccuencia L ie al gun tipo do comportamiento anormal del tiroidcs
y uc, por si sol o, no basta para inducir l a aparicicin dc l a entermc-
dad autOinnuul it . I ria, pcro cl ue ConurihuVC Cn cicrta mccl ida a 1 . 1
cl ccada susceptibil idad caracteristica do l a cepa dc pol l os obesos.
E stas obsers acioncs sc l ian confirmado mcdiantc ex perimentos en
cl ue sc transfiricron ccl ul as l infbicics dc pol l os obesos de cdad avan-
zada, quc ca padecian enfcrmedad tiroidca, a otros pol l os . E stas cc-
l ul as induces tiroiditis en pol l os jovencs dc l a cepa dc pol l os obc
SOS c dc l a cepa (orncl l , pero no en otras ccpas histocompatibl cs
Mecanismos regul adores cl ue control an l a autoinmunidad
indiferencia,
auto rreactividad --,` production de citocinas
Fig . 28. 22. L as cel ul as TH autorreactivas no son estimul adas
normal mente por l os epitopos cripticos 0(indiferencia), pero en
caso de cl ue se actives son mantenidas bajo control por una red de
senates supresoras, entre l as cl ue se encuentra l a supresion
especifica de Ag por l as cel ul as T, cl ue puede ser directa o mediada
por citocinas supresoras como I L -1 0 y TGFI t . L a supresion
inespecifica (mediada por prostagl andinas) reduce l a capacidad
de respuesta de l as cel ul as TH. E n caso de cl ue l a capacidad de
respuesta de l as cel ul as TH sea el evada, por ejempl o debido a al tas
concentraciones de receptores de I L -2, o si fal l an l os mecanismos
supresores, el equil ibrio se rompe y aparecen l as enfermedades
autoinmunitarias .
Tratamiento
y uc carecen tic] detccto primario quc l iacc a l as primcras cepas sus
ceptibl cs Creme a l a enfcrmedad autoinmunitaria . Otras situaciornes
cn l as y uc se modifica l a prodUCCicin dC antiCUcrpos inCI uNCn l a
diabetes, el l l a cl ue uno dc l os l actores gcncticos de riesgo guarda
rcl acioin con un marcado~r dc microsatcl ites l ocal izado L icntro del
factor dc transcripcioin cl ue co>ntrol a l a \Cl ocidad dc prodUCCirnt
dc l a insul ina, \ ' l a arthtis rCmnatOiL I C. Cn l a cl ue l a gl icotirrnm anL i-
mal a sin gal aCtcna (I C I g( ; cs nun ahundantc . Todos cstos ex pen-
mcntos co~nfirman l a participacil m dc mul tipl es l actores cn cl dc-
sarroI I L r dc I L >s proccsos autoinmunitarias prol omgados .
VAL ORDI AGNOSTI COY PRONOSTI CO
DE L OS AUTOANTI CUE RPOS
Sea Coal sea l a rcl aciim cx istente entre I os autoanticucrpos ~ cl
proceso patol cigiar, estos aut<rantiCUU -pos sucks aportar datos
importantcs para cl diagncistico dc l a enfcrmedad. Un e\ccl cntC
eicmpl o cs l a dctcrminacicin do anticucrpos antintitocondrial cs,
y uC SC util iza para cl diagncistico dc l a cirrosis bil iar primaria
p
. 38. 1 5) . Antiguamente cl diagn6stico de esta cntcrittedad Cx igia
l a eiccucioin dc una l aparotomia cx pl oratoria, y uc sol ia reprcsentar
un pchgro debido a l a cl ad v ail estado fisico dc l os pacicntcs .
L os autoanticucrpos, especial mente I ONdirigidos frente a l as
ccl ul as ii do l os isl otes pancreaticos, tambien pueden tel l er val or
predictiso, comp se muestra cn l a / iaamrr 38. 1 0.
TRATAMI E NTO
FrCCUCiitCnunrC l ns l mto~mas L ie [as cntcrmcdadcs autOinntcul i
tarias cspCCiticas dc or>; ana sc pucdcn corrrgir mcdiantc
Control
ntetabol ico . Por ejempl o, el hipotiroidismo se puedc control ar
mcdiantc l a administracioin de tirox ina v l a tirotox icosis mcdian-
tc tarntacos antitiroidcos . E n l a anemia perniciosa se imecta di-
rcctantcnte s itamina B, \ en l a ntiastcnia grave se administran in-
Defectos en el asa de retroal imentacion hipotal amo-
hipofisario-adrenal / citocina en l os procesos autoinmunitarios
citocinas, -'
I L -1 , I L -6 _ . ,
n6cl eo
paraventricul ar

anterior
hipotal amico .

anterior
4. ? ~05 . ' --~
-I - ,,
gl andul a
suprarrenal
"ACTH
"gl ucocorticoides
Fig. 28. 23. L a production de I L -1 es deficiente en l os stones
no obesos (RN0) (1 ) Y en l as ratas predispuestas a l a diabetes
I BB, 2) y l a enfcrmedad se puede corregir iny ectando l a citocina .
I gual sucede en el caso de TNFoa en el raton NZBx W
predispuesto al l upus (3)- L os pacientes con artritis reumatoide
tienen una pobre respuesta hipotal amica frente a I L -1 e I L -6 (4) .
E l eje hipotal amo-hipofisario funciona mat en l a cepa de pol l os
obesos y en l a rata L ewis, cl ue tiende a desarrol l ar enfermedades
autoinmunitarias ex perimental es mediadas por el ady uvante de
Freund (5) . CRH: hormona l iberadora de corticotropina ;
M0: macrofago .
Autoinmunidadyenfermedadesautoinmunitarias
Captacionde " ' I porel tiroidesdepol l ostrasl a supresiondeproducciondeTSH
cepasnormal es
exogamica
K
RLC
RLR
RLR
cepade
pol l os
obesos
cepa
Cornel l
Fig. 28. 24. Lacaptaci6nde" ' I porel tiroides del ospol l os
obesosydel ospol l os del acepaCornel l , parecidosal os
anteriores, esmuchomasal ta quel a del ascepasnormal es. Se
suprimi6 l a produccidn end6genadeTSH mediantel a
administraci6ndetiroxina; portanto, l a captacidndeI ' l l quese
midioesl aquenodependedeTSH. Losval oresresul taron mucho
masel evadosdeto normal enl ospol l osobesos, quedesarrol l an
espontaneamentetiroiditisautoinmunitaria, yatin masel evados
enl ospol l osdel a cepaCornel l , quenopresentanautoinmunidad
ysonl acepa originariaapartir de l a cual seobtuvol a cepade
pol l os obesos. Sedemostr6 queesta anomal ianoeramediadapor
mecanismosinmunitarios mediantel a induccidnde
inmunosupresi6n(barrasazul esl , quedehechoaument6 l a
captaci6nde" ' I porpartedel a gl andul atiroidea.
Val orpredictivedel osautoanticuerpos
hapl otiposHLA
9 I
diabetesmel l itus

diabetesmel l itus
al os2 anos

al os7 anos
' ca-indice)

3
OEM
C . P. M. (x10 ' )
Abfrente a

--
hip6fisis ya

4
c6l ul asdeisl otes -

--
apariciondel a diabetes
I
Fig. 28. 26. Estudioprospectivedeunafamil iacondiabetes
mel l itus insul inodependiente(semuestranl asedadesdecadauna
del osmiembrosdel a famil iaen
at
mementodel inicio del
estudio) . El hermanoquocompartiaunhapl otipoconel case
indice poseiaAbfijadoresdel compl ementofrentea l as c6l ul asde
l osisl otesydesarro116 diabetesdosanosmastarde.
Util idaddiagn6sticadel osAbantimitocondrial es
cirrosisbil iar
primaria
cirrosis
criptogenica
hepatitiscr6nica
activa
obstruccionbil iar
extrahepatica
col estasis inducida
porfarmacos
r
0 50 100
pacientesconanticuerposantimitocondrial es 1%1
Fig. 28. 25. Ladeterminacidndeanticuerposantimitocondrial es
medianteinmunofl uorescenciaindirecta, enconjunci6n conl a
biopsiahepaticapercutanea, sepuedeutil izarparael diagn6stico
diferencial deestasenfermedades. Unaal ta proporci6n de
pacientesconcirrosis bil iar primariaposeenestetipo de
anticuerpos, quosol oaparecenenmenosdel a mitaddel os
pacientesconcirrosis criptogenica ohepatitiscr6nicaactiva; enl as
otrasenfermedades l a presenciadeestosanticuerposespoco
comun.
hihidorcs de l a col inesterasa. ( :candor l a ttnci6n del organo sc
Cncuentraanal adaynosc puedeadministraruntratamicntoher
monal sustitutiso, comp ocurreen l a nctritis del 1 . 1Ev enl a ar-
tritis reuntatoidecr6nica, sc pacden util izar injertos Lie tejidoso
dispositicos mecanicossustitutisos. Encl casedol oos injertos ti-
sul arespuedescrpreciseprortcgeral tejiol or injertado> Lie l ospro-
ccsosinmunitariosquedestruteronel organooriginal .
1' . I tratamicntoinnuntosuprcsorcl asicoconagcntesantimi
toiticos puedeSet- util izadoparaatenuar]as respuestas ininunita-
rias, pcrodchidoa l ospcl igrosquesupinesol ose sacl eapticar
en casesenI crs yuc pel igral a sil odel pacicnte, comp encl LES
yen l a dermatorniositis. Todasianoseconocenbien l as posibi-
l iciades del a cicl osporina v deotrosagcntesparecidos, si biense
banconseguidoresul tados Cspectacul arcsencl tratarnientodel a
diabetesde tipo1 . ComoesI 6gico, encl casede l as entermeda-
des reumaticasse administran farmacosantiinfl amatoriosv se es-
t. inconsiguiendo resul tados prometedo~res tratando a l ospa-
cicntesconartritis reumatoideconbajasdosisdeestcroidespara
corrcgir l as al tcraciones cn su producciorn rel acionaciasconl as
al tcracionesCncl asadoretroal intentacionsuprarrcnal .
( ; ttandose conozcan nicj(w l osdctectosexactastitl e danl u-
gar. t cada unadoestasentermedadest, se dispongade mejorcs
sisternasparamanipul arcl cstadoinnurnitariodel ospacierttes, es
probabl equepucdanserutil izados al gunoostratannientosqueen
l a actual idad se encuentranatin cntase experimental qO. 28. 2 . ' ) .
En concrcto, se haconseguido tratar conexitoal gunas enfer-
mcdaciesautoiruttunitarias experimcntal csadministrandoel anti
gcnoparainducirtol eranciaoral , mcdiantel a inhal acio5ndepep-
tidesauto~antigenicosVsits anal ogos, c mcdiantel a ~~sacunacion~,
conpcpticiosLie[ receptorcsl )ecihcoparacl antigenodel ascel u-
l as I autorrcactisas. 1' atOsugiereyuc l a C,tinnrl aciun Lie l as fun-
C10 11Cs strpresorasnormal es, incl uida l a red idiotipica, puedeser
uncarninoprormetedor.
Tratamientos actuales y potenciales de las enfermedades autoinmunitarias
diferenciacidn

activacidn y proliferacidn
trasplante de
medula osea
tolerancia
inducida por Ag
o peptidos,
-balas magicas ,,
anti-clase I I
~Que datos indican que los autoanticuerpos
desempenan un papel patogenico en las
enfermedades atltoinmtinitarias?
anti-I L-2R
anti-CD4, farmacos
i
antimitdticos
Fig. 28. 27. Los tratamientos utilizados en la actualidad para
corregir los efectos patologicos de las enfermedades
autoinmunitarias se muestran en recuadros azules, mientras los que
puede que Sean utiles en el futuro se muestran en recuadros verdes.
Los farmacos antimitoticos se administran en casos graves de LES
o de hepatitis cronica activa, y la utilization de agentes
ZPor cue es poco probable que el ADNsea un
autoantigeno timodependiente y mediante que
mecanismos se podria convertir en uno de ellos?
Se inyectan a un raton transgenes que codifican :
1 ) una glucoproteina virica del virus de la
coriomeningitis linfocitaria (VCML) en un promotor
de insulina y 2) el TCR de un clon de celulas Tque
presenta citotoxicidad frente a las celulas infectadas
con el VCML. El raton solo desarrolla diabetes
cuando es infectado por el VCML. ZPor
clue?
maduracion
irradiation total
de ganglios
linfaticos,factores
supresores de las
celulas T,
antiidiotipos
plasmaferesis
~ {autoanticuerpos
s hipersensibilidad
---~ mediada por cels .
action efectora
Tratamiento
injerto mecanico
o tisular
antiinflamatorios en la artritis reumatoide esta muy extendida . Las
enfermedades especificas de organo (p . ej . , el mixedema primario)
se pueden tratar mediante la administracidn del componente
deficitario (p . ej . , hormonas tiroideas) . Cuando es preciso I levar a
cabo un trasplante tisular, los tratamientos inmunosupresores
pueden evitar que se produman lesiones en el injerto .
~C6mo pueden predisponer determinados haplotipos
CPH a ciertas enfermedades autoinmunitarias?
"~Que hemos aprendido acerca de las enfermedades
autoinmunitarias mediante el estudio de la ceps de
ratones obesos?
~Como se podrian manipular las celulas T para tratar
las enfermedades autoinmunitarias?
Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias
LECTURASADICIONALES
Albany S, Keystone EC, Nelson JL et al. Positive selection in autoim-
munity abnormal immune responsesto bacterial dnaJ antigenic de-
terminant in patents with early rheumatoid arthritis, Nat Med
19951 1:448-52-
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1996;9,205-304 .
Brostoff J, Scadding GK, Male D, et al Clinical Immunology. London:
Gower Medical Publishing, 1991
Chapel HM, Haeney MEssentials of Clinical Immunology 3rd edn.
Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992 .
Gelfand EW(ed) . Intravenous immune globulin: mechanisr-i :~ ,t a:' ,ion
and model disease states. Clin Exp Immunol 1996104 l . jpol
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Wicker L, Wekerle H (eds~ A,itoirimunity . Curr Oprn Immunol
1995;6,783-852 . (Several critica essays in each annual volume. )
Las interacciones antigeno-anticuerpo son l a basede
mochas tecnicas inmunol ogicas, en l as quese util iza l a al ta
especificidad de tin anticuerpo para identificar, aisl ar o
cuantificar tin antigeno determinado.
Las pobl aciones cel ul ares se pueden detectore
identificarsegun sus marcadoresdesuperficie mediante
tecnicas de inmunofl uorescencia oinmunohistoquimicas.
Las pobl aciones cel ul ares se pueden aisl ar de acuerdo
con l os marcadores de superficie queposean mediante
Los inntunol ogos util izan un; t scric do tecnicas quc tambien se
entpl can el l otros Campusdo: l us ciencins biul cigicas. Por cjempl o,
l os atttigcn0s VIos antiCUCrpeK se aisl an nteciiatttc l as tccnic; uNo~
quitniCas \ do fraccionamiento protcico cl asicas, nticntras quol as
sciuencias de Icts genCS do l as nto1CCUl as rcl e\ ; uttes tIC"de l il t pun-
tot devista inmunitario sc cictcrtninan mcdiantc l as tecnicas habi-
tual cs do l a gcnctiCl ntol ocul ar. Sin embargo, l o" innnmcil ogos
tantbicn hal t dcsarrol l adct tecnicas propiasbasadas principal mcn
tc
el l
has intcraccioncs cntre antj: ; cnos \ - anticuerpo". . 1 su \ cz,
cstas hal t side apl icadas a nutchas~otras ramas do l as Cicncias bio-
Icigicas . Por cjcntpl o, cual quicr moIccul a con capacidad antigeni-
Ca pucdc set- dctcctacl a el l l os tcjidos mrediante tecnicas inmuno-
citcuiuinticas, t
.
cl radi0inntunt,: ut,il isis i RLAi t, l a prucha dc
in mttnoabsorcicin l igada a cnzimas HASA, del ingl es cuz que_
l inked immuuosat-benr assay) sirccn Para CuantifiCar cantidacics
nnn poyuCft; t% de es; ts ntisntas nto1CCUl as. En l a actual idad sc uti-
l izan Ciento" (IC tCeniCas inntunol ogicas difcrcntcs, estadodetii-
cado estc CaPitul o a l a dcscripcicin do l as masimportantcs.
INTERACCIONES ANTIGENO-ANTICUERPO
Reacciones de precipitation
l ' i: () dc I()" printer()s do" : uhrimicnn~s accrca do l as rcaCcioncs an
ti-ctw anticticip) titr sti C3h. tcidad para (far l ugar ; t precipitados
atando sc combinan el l hr()l ,orcioncs igu; tl cs () prcixintas ,tl pun-
to de cquisal encia . Este tcmimcno sc po ne dc nrtnifiesto
el l
l a
reaccioSn CIasiCa LIC ht precipitina, en l a quo so inezcl an en fase Ij-
duida til l anti,"cno tin anticuerpo i / u7 . 29. 11. (: uando cstas
rcaccioncs se Il cun a cab()en gel es tie agar cs posibl c el itcrenciar
cad. t un; t dc ] . is reacciones antigcno-anticticrint aquo: d; ut l ugar ] as
difercntes subp()l ,l aCiemcs LIC uttiCLICrl t()s prcscntcs en el suero
LtccniCa LiC innrtutctditu"icin tiobl c1 . Las pt~sibil ikfdcs Lie csta tcc-
nica sc )tan ido ampl iandt,, \ cn l a actual idad sircc hart cl ctcrnti-
nar l a rcl acic' nt qucc\ istc cntrc difcrcntcs antigcnos . 4q . 29. 2h.
Sin embargo, al gunas ntc/ Cl an tic antigeno" ,()it dcntasiado
compl cjas como Para podcrscr anal izadas mcdiantc difusion t-
precipitacion simpl es, peer to quo: fuc ncccsario~ ticsarrol l ar Ios mc-
todosdc il l ntunOCICCtt()fitrcsis, (] tic Consistcn en scparar Icts anti
genus scgittt SILL Cargo ol CCtriCl Vcisual izarl os (Icspucs ntcdi; uttc
prccipitacion ffp, ?9. . > ' ~ .
Estas tecnicas en gel sol o perntitcu anal izar l os antigcnos ~-
l os antiCUcrpos dc forma Cual itati\ a, pcro ntcdianto una m()Ljifi-
Caci<in posterior SC CIcs; u- rcdl o l a tccnica do inntunctdifitsicin ra-
dial , yuc pcrntitc cuantifiCarl os i f4. 39. 41.
Si so: apl ica un. t ditcrencia dc pe~tencial a tfa\ es tic tingel de tal
forma yuc l os antigeno% y l os anticttcrpos sc dcsl ,l accn sintttl ta
neantente, l a tccnica de innxtnoditusicin se tomicrtc en una con
111- al nIl YttnUCICCtrUf(tt-CsiS, \ ' l a inntunodifusii> n radial simpl e el l 111111
cl cctroforcsis dc -col tetes- f l p. 2 9. 5 ' i.
Estas tecnicas permiten detector concentraciones de antigeno
oanticuerpo co> mprcndidas cntrc 20
u' / 1111
2
mg/ nil .
Tecnicas inmunol ogicas
tecnicas entre l asqueseencuentran l a citometria de
fl uorescencca (FACS, del ingl es fl uorescence-activated cel l
sorting), l a separation en pl aca yl a centrifugation en
gradientededensidad.
Laspruebasmasimportantes para determinar el
estado funcional de l os l infocitos son l as de production
de Ab ocitocinas, l asde prol iferation como respuesta
a l os Ag yl as de citotoxicidad.
Hemagl utinaci6n yfijacion del compl emento
l -t Itctttagl utinao(m hcrntitc' dctrct. t r t ctiantihcar l il t 1,ticl INP, ; t
OHtcCntr,AI(Mcs 111,11 h,tj . ts ~l uc 1 . 1, (] tic x' n nCCC"trrot Lts tcC-
nicas dc Contl ' al nml tnoCICCtt' ofi)t' CSiS \ CICCtrotorCsis LIc Col tctcs.
Esta tccnica csta basada
el l
ht cipacidad dc I<rs anticuerpo~s para
cntrcl azar l os critrocitos mcdiantc sit union aantigeno" prescn-
tcs
el l
NIL supci-ficie

29. v
anticuerpo l ibre
antigeno l ibre

+
inmuno-
compl ejos
precipitados
La reaction de l a precipitina
antigeno anadido --"
Fig. 29. 1 . El ejempl o cl asico de reaction antigeno-anticuerpo
in vitro es l a reaction de l a precipitina. AI it aumentando l a
concentration de antigeno en presencia de una concentration
constante de anticuerpo, l a cantidad de inmunocompl ejos
precipitados aumenta en tin principio, pero masadel ante se
empieza a reducir. La curva de precipitina obtenida de esta
manera presenta tres zonas:
Zona de exceso de anticuerpo: l a cantidad de antigeno es
insuficiente para saturartodo el anticuerpo presente y
precipitarl o; por tanto, en el sobrenadante se detects anticuerpo
l ibre.
Zona de equival encia: el antigeno anadido es suficiente
como para reaccionar con todo el anticuerpo presente y
precipitarl o, por to que en el sobrenadante no se detects
antigeno ni anticuerpo l ibre.
Zona de exceso de antigeno (prozona): l a cantidad de
antigeno es superior a l a necesaria para precipitar todo el
anticuerpo, por to que se produce una reduction de l a cantidad
de anticuerpo precipitarl o. Esto es debido a l a disol ucion de l os
inmunocompl ejos en presencia de excesode antigeno. La
magnitud de este fenomeno dependedel anticuerpo impl icado y
de l a especie animal de l a que proceda.
29
Tecnicas inmunologicas
Reaction de precipitina en gel: inmunodifusion doble
1 . identidad
2. noidentidad
anti-1,2,4
surco
lAb1
1 . separacidn de losantigenos
2. antisueroen ell surco
Fig. 29. 3 . La inmunoelectroforesis permite comparar mezclas
complejas de antigenos, como las quese encuentran en el surco.
1) Losantigenos sonseparados en un gelde agar mediante la
aplicacion de unacarga electrica ato largodelmismo. E l pH del
gelse selecciona de tal formaque las proteinas concargapositiva
Inmunoelectroforesis
Fig. 29. 2. E n la tecnica de inmunodifusion doble sevierte un
gelde agar sobrela superficiede unalamina de vidrioysedeja
solidificar; a continuation se excavanunos pocillos en el gelyse
anaden a los mismos las disoluciones problema de antigeno (Ag)
yanticuerpo (Ab) . Lasdisoluciones se difunden hacia el exterior
de los pocillos, formandoun precipitadoen el lugar de
encuentroentre ambas. E stas bandas de precipitina se pueden
visualizar lavandoel gelpara eliminar las proteinas solubles y
tinendoluego los precipitados conun colorante de proteinas,
comoel azul de Coomassie. E sta tecnica se puede utilizar para
determinar la relation existente entre diversos antigenos (azul) y
un determinado anticuerpo problema (amarillo) . Basicamente, se
pueden producir tres tipos de reaction. Losnumerosquese
muestran en los pocillos azules indican los epitoposque
contiene cada unode los antigenos investigados. E n la
reaction (1) las bandas de precipitina quese forman entre el
anticuerpo ylos dosantigenos se fusionan unaconla otra, to
queindica quelas dosdisoluciones antigenicascontienen un
epitopo identico (epitopo 1) quereacciona conel anticuerpo.
E sto noimplica que los antigenos sean identicos; su parecido se
limita al hechode queel anticuerpo noes capaz de
diferenciarlos. E n la reaction (2) el anticuerpo reconoce tres
antigenos diferentes, dandolugar a tres bandas de precipitina
independientes. Finalmente, en la reaction (3) losdosantigenos
compartenel epitopo1, pero unode ellos tambienposeeel
epitopo2. E n este caso la situation es analogaa la delcaso (1),
pero el anticuerpo sirve para distinguir losdosantigenos porque
es capaz de reaccionar con los dosepitopos. La reaction conel
epitopo1 da lugar a la aparicion de unabandade identidad,
pero ademas apareceun ((espolon adicionalen la zona de
reaction entre el anti-epitopo2yel segundoepitopo, to que
indica quela identidad entre lasdosdisolucionesantigenicas
solo es partial.
3. difusidnyprecipitation
0 00
0
se desplacen hacia el electrodonegativo ylas cargadas
negativamentehacia el electrodopositivo. 2) A continuation se
excava un surcoentre los pocillos, se anadeAb al mismoysedeja
quedifunda. 3) LosAgyel Ab danlugar a la formation de arcos
de precipitina.
I .as rcnccioncs al l tigcno-anricuerl ,o dan l ugar a l a forma-
cicin dc innTtrnocompl cjos que induccn l a tijacion del compl c-
mcnto a tray cs de l a s is cl asicu, fi :nomCno yuCpuedc S et- apro
\cchado para cuantil icar l a cantidad de antigcm> o anticicrpo
prCS entc fairs. 29, -l . I .a I tcnragl utimacir'm Vl a fij.tcion dCl C()m
PI Cmento
PI
ueden dctectar anticucrpos a concentraciones infe-
riorcs a 1 l igml .
I nmunofl uorescencia directs e indirecta
I .a inmunc41 M,rrsccncia CS una tCCHI Ca nun util izada para dctcC_
tar autcruntitucrpos

anritutrl xis trcntc a antii;cnos tisul arcs

CCl ul.trcs i_hif. ?y.8I . Aunquc csta tecnica cs rttis l aboriosn que l as
descritas at ueriormcuc, presents al `,unas )asscntajas Cuand() S c pre
diametro
(del anil l o
I nmunodifusion radial simpl e
gel con Ab

anil l o de precipitins
curva estandar
0 1 0

25

50 1 00
concentration del antigeno
Fig. 29.4. La inmunodifusion simpl e permite cuantificar Ag. S e
anade Ab a un gel de agar que, a continuation, se vierte sobre
una l amina de vidrio y se deja sol idificar. Cuando el agar ya esta
sol ido, se excavanen el mismo unos pocil l os y se anade a cads
uno un vol umen estandar del Ag probl ema a diferentes
concentraciones . Las pl acas se incuban durante un periodo
minimo de 24 horas, durante el cual el Ag se difunde hacia el
exterior de l os pocil l os y forma compl ejos (en l a zona de exceso
de Ag) con el Ab. ~stos se siguen difundiendo hacia el exterior,
uniendose cads vez a mss cantidad de Ab, hasta quese al canza el
punto de equival encia y l os inmunocompl ejos precipitan
formando un anil l o. La superficie que abarca el anil l o, que es
funcion del cuadrado de su diametro, es proportional a l a
concentration del Ag. La concentration de l as muestras probl ema
se determina mediante interpol ation a partir de una curva de
cal ibration (grafico). E l procesotambien se puede I l evar a cabo a
l a inversa util izando un gel con Ag para determinar
concentraciones desconocidas de Ab.
tendCI l 0- :tr a Cabo una dctcrminacirin Cuantitati\a do l a concen-
tr:tcion dc anticucrpos . La util ization de Cortcs tisul arcs I yue
conticncn ;ran ninncro de antigcnos i l icrmitc idcntiticar anti-
cuerpos frentc a unos anti,-Coos ditercntcs el l un sol o portaob-
jctos, S i sc conocc l a distribucion dc Csl oS antigenos el l l as Ccl u-
l as o en l os difcrcntcs Compartimicntos subcel ul ares .
Contrainmunoel ectroforesis y el ectroforesis de cohetes
cohetes de precipitins
contrainmunoel ectroforesis
agar a pH 8,0
sAb -"' F-40
banda de precipitins
el ectroforesis de cohetes
gel conAb
I nteracciones antigeno-anticuerpo
Fig. 29.5 . La contrainmunoel ectroforesis se I l eva a cabo en
gel es de agar en l os que se escoge un pH al que el Ab impl icado
presente carga positiva y el Ag negativa . AI apl icar una
diferencia de potential a to l argo del gel el Ag y el Ab se
despl azan el uno hacia el otro y cl an l ugar a l a formacion de un
precipitado. E l principio es el mismo que en el caso de l a tecnica
de inmunodifusion dobl e, pero l a sensibil idad es entre 1 0 y
20 veces mayor. Los Ag tambien pueden ser cuantificados
mediante el ectroforesis en un gel con Ab, mediante una tecnica
denominada el ectroforesis de ((cohetes)). E l pH del gel se el ige
de tal forma que l os Ab permanezcan inmovil es y el Ag se
encuentre cargado negativamente. E l proceso da l ugar a l a
formacion de cohetes de precipitins ; l a al tura de cads cohete es
proportional a l a concentration de Ag, y l a concentration de l as
muestras probl ema se determina mediante interpol ation a partir
de l os estandares . E n l a parte derecha de l a figura se muestra el
aspecto de l os cohetes tenidos . Ambas tecnicas estan basadas
en l a diferencia de carga queexiste a un pH determinado entre
el Ab y el Ag; esta diferencia suel e existir en el caso de l a
mayoria de l os Ag, debido al punto isoel ectrico rel ativamente
el evado de l os Ab (es decir, a quesu carga el ectrica se neutral iza
a un pH mss al cal ino que l a mayoria de l os Ag). Cuando l as
cargas del Ag y del Ab son demasiado parecidas, se puede
modificar quimicamente el Ab o el Ag para que aumente l a
diferencia entre sus puntos isoel ectricos . La el ectroforesis de
cohetes tambien puede ser I l evada a cabo a l a inversa para
determinar concentraciones de Ab, siempre que se disponga de
un gel con un pH al que el Ag se mantenga inmovil sin al terarse
y que no interfiera en l a reaction Ag-Ab.
Tecnicas inmunologicas
antigenoseritrocitarios
sueros
problema
ausencia
de

1 ,
0
inmunocomplejos
antigenos
eritrocitarios
Hemaglutinacion
eritrocitos sensibilizados
conantigenos
, 91 1 tlgellr)
j s~ :risihil ;rsa ;lr
anticuerpo
valor reciprocode la dilucion del suero
1

"6
3ti 6A
Nti6
tih6
y"1 NO~Qos'
C"CI"O' O' O' o' O' o~4~b~4
peoo+o~o~o~o~o~o~cr~a
o+c~o~o~ooo~o~o~o+a~a
, cWcWooooo~o~o~o~
O
01 1
, G~O~O~OOH 0~0
III

L A
~~
G~Gw~tr_V ~WWW~~~
2
complemento
libre "O,
00
001
O"
Fig. 29. 7 . L a prueba de la fijacion delcomplementosirve para
detectar anticuerpos. 1 ) Se preparan diluciones seriadasdobles
delantisueroyse anadea cada tubo opocillo unacantidad fija
de antigeno. En caso de queel sueroproblema contenga
anticuerpos se formaran los correspondientes inmunocomplejos.
2) Acontinuation se anadecomplementoa la mezcla. En
presentaa de inmunocomplejosestos fijaran el complementoyto
l(agotaran . 3) Finalmente, se anaden las celulas indicadoras
(eritrocitos) yunacantidad no aglutinante de anticuerpos
antieritrocitarios. En caso de quequedealgo de complemento, las
celulas seranlisadas; por el contrario, si elcomplementoha sido
agotadoen la fase 2 por los inmunocomplejos, la cantidad del
mismono sera suficiente comopara lisar los eritrocitos. En esta
tecnica se anadela cantidad exacta de complementonecesaria
Fijacilin delcomplemento
L
complemento
Fig. 29. 6. L a prueba de hemaglutinacion activa (recuadrode
arriba a la izquierda) sirve paradetectar anticuerpos frente a
antigenos eritrocitarios. L osanticuerpos se diluyen de forma
seriada (generalmente mediante el metodode dobledilucion) en
solution salina fisiologica ysevierten en los pocillos de unaplaca
de hemaglutinacion (recuadroinferior, columnas 1 -1 0desdela
izquierda). En la mismaplaca secolocantambiencontroles
positivos (columna 1 1 )ynegativos (columna 1 2). Enesteejemplo
se analizan simultaneamente ocho antisuerosdiferentes (filas A-H) .
Acontinuation, se anadea cada pocillo unasuspension de
eritrocitos (a la quese ha anadido previamente unaproteina que
impide quelascelulas aglutinen de forma inespecifica) hasta
alcanzar unaconcentration de celulas del 1 %aproximadamente. Si
la concentration de anticuerpo essuficiente comopara aglutinar
(entrelazar) lascelulas, estasse depositan en el fondodel pocillo
formando unacapa uniforme. Encaso contrario, las celulas ruedan
por las paredes inclinadas del pocillo ysedepositan en el fondo
formando tin puntoniticlo. Algunosanticuerpos carecende
capacidad para aglutinar los eritrocitos coneficacia, pero atin asi
pueden ser detectadosmediante pruebasde aglutinacion indirecta
anadiendoun segundoanticuerpo especifico del anticuerpo no
aglutinante fijado previamentesobrela superficiede los
eritrocitos. L atecnica de hemaglutinaciontambienpuedeservir
para detectar anticuerpos frente a antigenos quenormalmenteno
se encuentran en la superficiede los eritrocitos, uniendodeforma
covalente ono covalente diferentes antigenos a la superficie de
estas celulas (recuadrodearriba a la derecha). Para fijar estos
antigenossobrelos eritrocitos se utilizan cloruro cromico, acido
tanico, glutaraldehidoyotros productos quimicos.
complemento
fijado
3
Ill celulas indicadoras
lisis d. ,

ausencia
lascelulas

de lisis
indicadoras

celular
para lisar los eritrocitoscuando los IC no consumen nada del
mismo. L a determinationse suele Ilevar a cabo en microplacasde
plastico. Esta tecnica tambien puedeser utilizada para determinar
la concentration de Ag, utilizando una concentrationfija de Ab y
diluciones seriadas delAg. L a utilization de controles adecuados
en esta prueba es esencial, ya quealgunospreparados de Ab
fijan el complementoen ausencia de antigeno, por ejemplo
cuandoel preparadoutilizado procedede un sueroque
contenia previamenteinmunocomplejos. Ademas, algunos
antigenospueden presentar actividad anticomplemento.
Por tanto, se debe preparar un controlde anticuerpo yotro de
antigeno para comprobar queningunode ellos fija el
complementopor si solo.
Adcm s , las I, ruehas LiC ill nrnrnotluores ccncia SC Ipuccien uti-
lizar para icicntitic. u- un tiho cictcrminado do celulas en una
s us Pcns icin, cs dccir, para eictcctar antigenos en celulas viNas .
Cuando s c introdUCC una s us pcns i6m do celulas %kas tenidas
en un citr~metro do fluores cencia i FACS, dcl inglcs tluorrs ceu
ce actuated cell mrtcr'I, cs tc dis pos itivo es capaz dc medicla
intcns idad do fluores cencia dc cads una dc las Milks , s icnclo
anticuerpo marcado
con fluores ceina
Inmunofluores cencia directs e indirecta
directs indirecta
indirecta amplificada
per el complemento
anticuerpo
adicion de Ag anti-C3
marcados con fluores ceina
lavado
Fig. 29. 8 . La inmunofluores cencia permite detectar Ag in s itu .
En primer lugar s e corta una s eccion de un bloque de tejido
congelado a temperaturas muybajas en un crios tato. La
refrigeration impide que los Ag labiles s ean danados por los
fijadores .
Directs : s e cubre la s eccion con una gota de dis olucion de
Ag fluores cente, s e incuba ys e lava . Acontinuacion, los Ab
fijados pueden s ecvis ualizados mediante micros copia; al
iluminar la s eccion con luz UV procedente del objetivo el fondo
del campo queda os curo, mientras que las zonas a las que s e ha
unido el anticuerpo pres entan una fluores cencia verde. La
dis tribution de la fluores cencia es caracteris tica de cads
antigeno tis ular.
Indirecta : s e aplica un Ab a la s eccion, yluego es te Abs e
vis ualiza mediante la utilization de una antiinmunoglobulina
conjugada con una molecula fluores cente .
Indirecta amplificada per el complemento: es ta tccnica
es ta bas ada en el rnetodo indirecto para la detection de Ab que
fijan el complemento ( v . fig. 29. 7) . En el s egundo pas o s e anade
complemento fres co, que queda fijado alrededor de las zonas a
las que s e ha unido el Ab. Una unica molecula de Ab puede
inducir la union de muchas moleculas de C3b a la s eccion,
debido al proces o de amplification que s e produce en la via
clas ica del complemento ( v . cap. 5 ) ; a continuacion, es tas
moleculas de C3b pueden s ecvis ualizadas mediante anti-C3
marcado con fluores ceina .
pos iblcs epararlas s cgtin diclia intens idad. Mcdiantccs ta tccnica
cs pos iblc ais lar di\rrs as poblaciones celulares s egtin los anti-
gcnos cic s upcrticic yuchrcs cntcn, tltlcndolas cots difcrentcs
, uttjcucrpos tluorcs ccntcs i itrf . 21) . ` )i . En C1 Capitulo 13 SC
ha comcntado una aplicacicm de cs ta tccnica a la idcntitica-
cion do las difcrentcs pcrblaciones do timucitos cn dcs ; trrollo
i ~ . J irf.

13. 19') .
mues tra
camara de flujo
liquido

vibratoria
portador J -
tubos ! _

1,
colectores
4
des echos
n
Interacciones antigeno-anticuerpo
Citometro de fluores cencia ( FACS)
fluores cencia
roja
dis pers ores
fluores cencia
del h .

verde
anillo _ j
inductor

t---

dis pers ion a 90

de carga

dis pers ion

de la Iuz
frontal de

( contenido
la luz

granular
Itamano)
poblacion linfocitaria completa

poblacion CD8'
Fig. 29. 9. Las celulas s e tinen con reactivos fluores centes
es pecificos capaces de unirs e a diferentes moleculas de s uperficie.
Se introducen en la camara de flujo vibratoria del FACS. Las
celulas abandonan es ta camara en un flujo de liquido tamponado y
s on iluminadas por un rayo las er, que permite detectar s u tamano
( s egun la dis pers ion frontal de la luz), los granules que contienen
( dis pers ion a 90) yla fluores cencia verde o roja que pres entan,
que permite la detection de dos marcadores de s uperficie
diferentes . La vibration inducida en el flujo de celulas to des integra
en diminutas goticulas cargadas , que pueden s ecdirigiclas hacia
diferentes tubos colectores mediante unas placas deflectoras
controladas por un s is tema computarizado; todo ello permite
s eparar las diferentes poblaciones celulares de acuerdo con los
parametros que s e ban medido inicialmente . En la parte inferior s e
mues tran unos graficos tridimens ionales en los cue s e repres entan
el tamano ( s ), el numero ( n) yla fluores cencia ( f) de las celulas de
una poblacion linfocitaria completa yde una poblacion CD8'
s eparada mediante el citometro, ambas teriidas con anti-CD8.
Tecnicas inmunologicas
Inmunoanalisis
I u tctitit :u do inntunuslrilisis en Ins que se utilizan reacticos
n)arcad()s para ~ictcttar antigenos \ anticuerpos prescntan una
cstraordinaria sensibilidad,
Y
los reactivos yuc SC utilizan cn )as
rnismas resultan mUVetoncSmicos f li)Z . 39. 1 (1 1 . Las detertninacio-
nes
tic
anticuerpos en taSC s(iliLia utilizando ligandos marcados
con radiois6t(~pos ocon cnzimas i prucha de innninoabsorci6n Ii
gada a cnzimas o ELISA, del inglcs cn<rrnc-lurked incmunosoJ-
bcntassay; f cf . 29. 1 1 ) son probablctncntc los mctocios de analisis
innittnol6gico mas utilizands, 'va yuc pcrmitcn Ilcvar a cab() una
Bran cantidad
tic
determinaciones en un tcn-to cspacio tic ticm-
po, aunquc itltimamente los marcadores radioisot6picos wren
siendc~ sustitUidos por marcadores f luorcsccntes o quin)iolun)i
1 sensibilizar la
place con antigeno
2 lavar
Inmunoanalisis de anticuerpos
senal
curve de calibracidn tipica
zone
ruido de

line/ 1 /
concentration del anticuerpo problema
antigeno
anticuerpo
ligando
marcado
Fig. 29. 1 0. Inmunoanalisis de Ab. 1 ) Se incuba el Ag disuelto
en solution salina en una place o tubo de plastic-, con to que se
f ijan en las paredes pequenas cantidades del mismo. 2) Se
elimina mediante lavado el Ag libre. (En este momentola place
puedeser bloqueada con un exceso de una proteina irrelevance,
para evitar la posterior union inespecif ica de otras protenas. )
3) Se anade el Ab problema, que se une al Ag. 4) Las proteinas
nof ijadas son eliminadas mediante lavado. 5) Se detecta el Ab
mediante un ligando marcado. El ligando puede ser une
molecule como la proteina Ade los estaf ilococos, que se une a
la region Fc de las IgG, aunque es mas f recuente que se trate de
otro Ab especif ico del Ab problema. Es posible distinguir los
isotipos de Ab problema mediante la utilization de ligandos que
se unan especif icamente a determinadas clases osubclases de Ig.
6) Se elimina el ligando libre mediante lavado. 7) Se mide la
cantidad de marcador retenido en la place. En el graf ico se
muestra une curve de calibration tipica. AI it creciendo la
cantidad de Ab problema, la senal aumenta desde un nivel basal
hasta un maxim-, existiendo une zone lineal entre ambos
extremos. Los titulos de Ab solo se miden correctamente cuando
se trabaja en la zona lineal . La serial maxima tiene une
intensidad entre 20 y1 00 veces superior a la del ruidode f ondo
(zona basal) . La tecnica tiene une sensibilidad que permite
detectar 1 -50 ngiml de Ab especif ico. La especif icidad puede ser
verif icada mediante la adicion de concentraciones crecientes de
Ag libre al Ab problema en el peso 3; este Ag se une al Ab e
impide queeste se una al Ag de la place . AI it anadiendo
cantidades crecientes de Ag libre la intensidad de la senal se
debe it reduciendo.
nisccntcs. LOS antigenos se pueden determinar nediante prttebas
tic
tipo
-sandwich-
() competiti%' as, en las quo: la dctecci6n se
pucdc Ilesar a cab- utilizando cttnlquicra tic los marcadores due
se hen nicncl()nado 1 _I(JJ . 39. 1 2) .
Inmunotransf erencia (immunoblotting)
e inmunoprecipitacion
I ~ , nicu,ds descrit(s Itt,tt cstc nunrncnt(~ som cshccialmcntt
utiles para ntcdir las conccntracioncs do dctcrminados antigenos
oanticuerpos conocidos, pcro cn mutl)as otasioncs CS ncccsario
detectar c identif icar antigenos quo: no se conoccn prcs' jamente a
partir de una mezcla compleja; las tccnicas de inntunotranstc-
rcncia son mus' utiles en este sentido.
En la illntunotransf ercntia SC utilizan geles analiticos para se-
parar el contcnido
tic
mczclas complejas y, a continuation, Lu
molecules son transtcridas a tnctnbranas )blots, cn inglcs) para
idcntif icar cada uno tic los antigenos mediante anticuerps espe-
cif icos. En la scpartci6n initial SC pueden utilizer geles de do-
dccilsultato
tic
sodio ; :SI)S, dcl inglcs sodium dodrcYlsulphate), de
Prueba de inmunoabsorcion ligada a enzimas (ELISA)
1 sensibilizar la
place con antigeno
7 anadir el
cromogeno
8 revelar la place
sueros
valor reciproco de la dilution del suero
' L

s6

31 6A

N1 0
1 56
6"1
-0Q-
5
.
seq.
problema
0001 ,C)
ligando
cromogeno
Fig. 29. 1 1 . Las places de ELISA se preparan igualqueen la
f igure 29. 1 0, hasta el peso4. En este metodo el ligando es une
molecule con af inidad por el Ab y que se encuentra unida
covalentemente a une enzima como la peroxidasa. Este ligandose
une al Ab y, una vez que se ha eliminado el ligando libre (6), se
puede determinar la cantidad f ijada mediante la adicion de un
cromogeno (7), que es un sustrato incoloro capaz de
transf ormarse en un compuesto coloreado por action de la
portion enzimatica de la molecule de ligando. En la parte inf erior
de la f igura se muestra une place revelada (8). La cantidad de Ab
que contiene la muestra problema se calcula a partir de la cantidad
de product- coloreado que se f orma, mediante la medida de la
densidad optica.
inmunoanelisis competitivo
anticuerpo
antigeno
'marcado
competencia
entreel Ag
problema y el
Ag marcado
muestras de antigeno
visualization de
las bandas de antigeno
Determinacidn de antigenos
inmunoanelisis de tipo
sandwicht"
Fig. 29. 12. 1) Inmunoanalisis competitivo. Se anaden
conjuntamente el Ag problema yAg marcado a una place
recubierta de Ab especificos. Cuanto mssAg problema haya,
menos Ag marcadose puede unir a la place. Este tipo de analisis
se suele utilizar para determiner Ag qucse encuentran presentes
a concentraciones relativamente elevadas u hormonas qucsolo
se pueden unir a tin Ab por tin tinico punto. 2) Inmunoanalisis
de tipo ~4sandwich)) . Se anade la solution problema a una place
recubierta de Ab especifico, con to qucel Ag contenido en la
muestra es capturado por el Ab fijo. Tras la elimination
mediante lavado de los productos libres, el Ag capturado se
detects mediante otro Ab marcadoy especifico de otro epitopo
del Ag. Como el Ag tiene qucser reconocido por dos Ab, el
segundode ellos en exceso, este metodo de analisis es muy
especifico y sensible.
Inmunotransferencia
gel de separacion

camera detransferencia
transferencia de los
pcptidos
a una membrane de
nitrocelulosa (blot)
revelado yfijado
de la radioautografia
Purification de anticuerpos
entociuc isoclictrico o do (lctcccion do pcptidos, con to quc sc
pucdcn obtcncr datos accrct del ttmaix~, punto isoclcctrico v rc-
IaCiOnCS moleculares de los antigenos cstudiados f Jiq. 29. 1. i~j .
En algunos casos Io% procesos (ic separacion \ transferencia
(lesnaturuliz : L it el antigeno hasta tal punto quc Agun0s do sus
epit(rpos picrden la capacidad (IC
union
a susanticuerpos especi-
f1COS . Ell CStOS IaSOS SC I)uede dctcctar cl antigeno yuc se L ine a
L in (lctcrminado anticuerpo mediantc innutnoprccil,ita(i(m . Esta
tccnica sirsc pare (lctcctar antigenos solublcs o lijos sobre super-
ticics cclulares (/ q. 39. 14} .
PURIFICACION DE ANTICUERPOS
En rttticlt ; ts ocasitmes los inmunologos ticncn quc aislar anti-
cucrpos puros, ya sea anticuerpos especifcos de tin antigeno dc-
tcrminado o illnnmoglobulinas inespccifcas . El aislamicnto
L ie cstas tiltimas a partir do sucro sc suck Ilc\ ar a cabs, me(liantc
una scric do pesos succsiVos dt f- accionamicnto prowico, cntrc
losquc se pucdcn encontrar:
"

Precipitation de las gammaglobulinas coil sulfato amoni-

co a1 30- ; 0"; , .
Filtration en gel para scparar mOIC: Ul: ts de tin tamano dc-
terminado.
Crontatografia de intercambio ionico para aislar las molc-
: ulas yucI,rcscnt: ut carp p<rsitiva a pHncutro.
( . : romatografta deafinidad utili . u1(io ligandos naturalcsdo
I : ts inntun((t~lobulillas, 0)1110la protcina A(csta prowina cs till
c(mtponcntc de las parcdts cclularcs do los cstatilococos (iuc
sc unc. l una region (it ( : , 2v(`,v3 yucaparecc en la mas- o-
ria do las subclascs(1e IgG, concretamentc cn las IgGl, IgG2
c IgG4j.
inmunotincion
de la membrane
adicion de
anticuerpo, lavado,
adicion de
conjugado marcado
radiactivamente
radioautografia
Fig. 29. 13. En las tecnicas de
inmunotransferenciase separan en primer
lugar los antigenos contenidos en la
muestra mediante tin gel analitico, por
ejemplo tin gel de SDS-poliacrilamida o tin
gel de enfoque isoelectrico. L as molecules
separadas sontransferidas mediante
electroforesis en una camera de
transferencia a una membrana de
nitrocelulosa. Acontinuation la membrana
es tratada con tin anticuerpo especifico del
antigeno en estudio, lavada yfinalmente
tratada con tin conjugado marcado
radiactivamente especifico de los
anticuerpos qucpanquedado retenidos en
la misma. El fundamento de este metodo
es parecido al del RIAyel EL ISA. Despues
de tin nuevo lavado, la membrana se situa
en una camera adecuada en contacto con
una pelicula sensible a los rayos X; tras
revelar la radioautografia resultante se
hacen visibles las bandas de antigeno quc
pan fijado el anticuerpo. Esta tccnica puede
ser modificada mediante la utilization de
marcadores quimioluminiscentes o de tin
conjugadoenzimatico (como en el EL ISA),
en cuyo caso los productosfijados pueden
ser detectados mediante tratamiento con
tin cromogenoqucprovoque el deposito
de alguna sustancia insoluble sobre la
membrana.
Tecnicas inmunologicas
1 - : I liSlamicntr) cic I C ; espeoficas de tin antmcno cleterminado sc
I lea a cabo mediante cromatografia do afiniciad, unicndocl pro
I ,i)) alltigcno a till soportc dc ticpharosc ; cl anticucrpo pure ab-
sorbidr) sc elucc tnccliantc agentes caotr()pjcos como tiocianato
dc sodio, tampon dc glicina- M. ] r) t : unPcin do dietilamina. I ,a
cromato,,rafia dc afiniciad cs la tecnica dc cleccion ctiando sc
pretcndc aislar tin anticucrpo o till antigcno en C StadO purer
I . jJ lf. 9. 1 . 5 )-
Produccion de anticuerpos monoclonales
( )1 71 - 3 m,tncr,t cic )))lcnC r an6cuerh))s hunn rtihccificos do tin an-
tigcn)) deterntinadc, c0)n,iNtc ('n hr))cfucir . uiticucrpos mrrrn)clo-
ndies mediante cl culti\0 do C C lulas. I . a pruducciotI SC I ,ucdc man-
tener indctinidamente generando tin clan inmortal cic cclulas
productoras cic 1 1 1 1 tinier) anticucrpo C ot) 1 1 1 1 a C SPC C itlC iC 1 ,1 C 1 Hell
adicion de

adicion de agentes
Abespecifico I

coprecipitantes
mezcla de antigenos

antigeno
marcados

en forma de
inmunocomplejos
radioautografia

separacion en gel SDS

I nmunoprecipitacion
centrifugacion
del precipitado
redisolver
proteinas
separadas
de los
inmuno-
complejos
Fig. 29. 1 4. En las tecnicas de inmunoprecipitacion los Ag a
investigar se marcan con ' 2J I y , a continuacion, se anade el
anticuerpo correspondiente, que solamente se Line a su Ag
especifico. Los complejos son precipitados mediante la adicion
de agentes coprecipitantes, como anticuerpos
antiinmunoglobulina o proteina Aestafilococica . Los complejos
insolubles son separados mediante centrifugaci6n y lavados
para eliminar todo el Ag marcado libre. Acontinuacion se
disuelve el precipitado, por ejemplo en SDS, y sus componentes
se separan mediante geles analiticos . Una vez I levada a cabo
esta separacion se revelan los geles mediante radioautografia,
para comprobar la posicion que ocupa el Ag marcado. Mochas
veces los Ag proceden de la superficie de celulas marcados
radiactivamente, que se disuelven en detergentes antes de la
inmunoprecipitacion . Tambien es posible marcar los Ag con
biotina y detectarlos cromatogreficamente al final del
procedimiento mediante la utilizacion de estreptavidina (que se
Line a la biotina) unido a una enzima como la peroxidasa
(v . tecnica de ELI SA) .
cicfinida
i_hr7
. 29. 1 61 , con I o y uc SC ct itan I c)s prublcrnas dcricacios
c1 cl use (I C antistrcros ilalta dc unitormidad~. I ,os anticuerpos
numoclonalcs hall sido ampliamC nte utihzados cn nnrchas Face
Las Lie Las ciencias biologicas, aprovcchando la . tlta espccificidad cic
I on mismos.
C omo dc hccho cada cclula Bproduce till anticuerpo nto-
nr)clonal, cl sistcma para obtener C stas moleculas en gr ; uidcs can-
2
anticuerpo
lavado
anticuerpo no fijado
tampon de elu
anticuerpo eluido
C romatografia de afinidad
fsAg
Fig. 29. 1 5 . La cromatografia de afinidad permite aislar una
poblacion de Aben estado puro. 1 ) Se prepara tin
inmunoabsorbente en fase solids (fsAg) ; este consiste en
tin antigeno unido de forma covalente a tin soporte inerte
(p . ej . , esferas de dextrano entrecruzado). El inmunoabsorbente se
introduce en una columna y se hace pasar la mezcla de Ab a traves
de la misma en condiciones fisiologicas . Los Ab especificos del Ag
se Linen a la columna, mientras que los Ab que no presentan
especificidad por el mismo la atraviesan totalmente sin quedar
retenidos. 2) En la segunda fase se eluy e la columna para recuperar
el Abfijado; para ello se anode tin tampon de elucion (p. ej . , acetato
a pH 3,0, dietilamina apH 1 1 ,5 , guanidina HO 3M) capaz de romper
los enlaces Ag- Ab. La tecnica tambien puede ser I levacfa a cabo a la
inversa, fijando Ab a la columna para obtener Ag puros. Asimismo,
esta tecnica puede utilizarse para obtener otros tipos de moleculas.
Por ejemplo, una columna de lectina absorbers todas las moleculas
que contengan determinados grupos glucidicos, que a
continuacion pueden ser eluidas mediante tin tampon que
contenga moleculas libres de tin azdcar que compita con la
proteina fijada por los puntos de union de la lectina.
TIddLICS CS imnorializar una cclula 1 1 concrcta c inducir ' al proli-
tcraci6n . La ma\oria do los anticuCrpos ntcnIOCI()]Ialcs SC ohticncn
mediante la tirxion do csplenocitos do rat6n con una cclula 1 1 do
mieloma do stones (1 c la misma ccpa quc no secrete anticucrpo.
Produccion de anticuerpos monoclonales
detection de Ab
en los pocillos
clones product. de Ab
mieloma
no secretor
l - (sensible a HAT)
las celulas de mieloma
son destruidas por el
HAT, las celulas de
bazo mueren
gradualmente, solo
sobreviven las celulas
fusionadas
Fig. 29. 1 6. Se inmunizan animales (generalmente ratones o
ratas) con un Ab. Una vez presentan una buena respuesta de Ag
se extirpan scrs bazos yse prepara una suspension celular a partir
de los mismos (tambien se pueden utilizar celulas de los ganglios
linfaticos) . Estas celulas se fusionan con una linea celular de
mieloma mediante la adicion de polietilenglicol (PEG), que
promueve la fusion de las membranas celulares . Solamente se
fusiona adecuadamente una pequena proportion de celulas . A
continuacion, la mezcla obtenida tras el procedimiento de fusion
se inocula en un medio de cultivo que contenga MAT,). HAT es
una mezcla de hipoxantina, aminopterina ytimidina. La
aminopterina es una potente toxina que bloquea una importante
via metabolica. Esta via puedeser eludida a traves de otra via de
derivacion si se aporta a las celulas hipoxantina ytimidina. Las
celulas del bazo pueden crecer en presencia de HAT; las de
mieloma son destruidas debido a un defecto metabolico que no
les permite utilizar la via de derivacion mencionada. El inoculo
contiene celulas de bazo, celulas de mieloma ycelulas
fusionadas . Las celulas de bazo mueren de forma natural en el
mediode cultivo transcurridas 1 -2 semanas, mientras que las
celUlas de mieloma son destruidas por el HAT. Sin embargo,
las celulas fusionadas sobreviven, ya que estan dotadas de la
inmortalidad propia de las celulas de mieloma y, al mismo
tiempo, de la via metabolica de derivacion de las celulas de bazo.
Algunas de ellas habren adquirido tambien la capacidad de
sintesis de Ab de las celulas del bazo. Todos los pocillos con
crecimiento celular son analizados para detectar la presencia
del Ab que se pretencle obtener (generalmente mediante
inmunoanalisis en fase solida) ; si el resultado es positivo, son
clonadas mediante cultivo en placas de tal manera que se pueda
separar cads unode los clones . Asi se obtienen clones
procedentes de una unica celula progenitora que son inmortales
yproducen un Ab monoclonal.
Vn
J
ARNm de VH yVt
Purification de anticuerpos
l amhicn cs posiblc producir liibrid(tt cntrc CCP; u(iifcrcntcs c in-
Cluso cntrc cspccics ditcrcntcs, pcro cstos Itihridos suclcn scr incs
tables . Otra p(tsihilidad CS inducir la transtin-ntaci(in do Lts Cclu-
las ft ; por cicmplo, la intccci(' >n concl \ iru> do lipstcin-BAIT p1 1 cdc
inmortalizar las celulas Rhumanas, quc P(rsteh(trmcntc pucdcn
Set- utilizadas para la pr(>dUC:i(rn Lie anticuerpos monoclonalcs .
Lna 1 1 1 ,1 0 . 1 tccnica para la ohtcncion Lie antictict- po' s mono
clonales es la (ic tagos scleccionados . ,\lediante esta intercsante
tccnica cs Posiblc csprcsar sobrc la strpcrficic tic] fago filamcnto-
so ,\1 1 3 [as rcgi(mes (ariathles de los anticuerpos i; Vi l v \' I i en
t6rma de fragmcnt(rs nutlecularcs f Fv i con una (ictcnninada cs
peciticidad (, Ifini(iaci Por un antigcno, do tal t6rma clue sc' puc-
da sclccci(mar a cstos ta,os mediante cl antic,cno. Adcmas, al in-
tCCtaI" haQCTlas coil Cstl)5 t; t gos cstas sccrctan grandCS Cantlda(iC%
do protcina F\ al medio do Cultis(~ . F. sta tccnica hacc inncccsaria
la inmunizaci6n intencionada dC animales 0 Lie sere, hurnanos
Aun(1 uc 1 1 1 1 antic1 1 crPo nt(nt(rClonal CS un rcacti(o barn dcfi-
nid(t, su CSPccificidad no cs mayor quc la de un antisucro poli-
cl(mal yuc rcc(nxuca ditcrcntcs rpit(tp(rs dcl anrigeno.
Produccion de Ab Fv mediante seleccion de fagos
- ADNc
VL F_
espaciado
ADNFv
VH

VL
anticuerpo Fv
expresado
score el fago M1 3
Fig. 29. 1 7. Para producir anticuerpos Fv mediante la tccnica de
seleccion cfe fagos, en primer lugar se amplifican los genes VH
yVt a partir del ARNm de las celulas B mediante la reaction en
cadena de la polimerasa. Los genes se unen entre si mediante un
espaciador, con to quese obtiene un fragmento Fv.
Acontinuacion se transfecta el gen en bacterias mediante un
seudofago vector quecontenga una secuencia lider, un fragmento
del gen que codifica la proteina 3 de la cubierta virica yun origen
de replication del fago M1 3; finalmente se infectan las bacterias
con el fago M1 3. Estos ultimos se replican yexpresan Fv en sus
extremos . Los fagos que presentan la especificidad adecuada se
seleccionan mediante pases en placas quecontengan el Ag y
despues son amplificados . El fago con la especificidad deseada
puedeser utilizado finalmente para infectar cepas de bacterias
que de esta forma secretaran la proteina Fv en el medio de
cultivo.
Tecnicas inmunologicas
TECNICAS DEDETERMINACION
DELCOMPLEMENTO
l. a t i( r Ir t : t nr a, sCncilla do: ( ict cr minar la act jsjdad dcl C( )t t al)lcmcn-
t o es nadir la cnccnt r aci<in 1 la quc cl suer o lisa el S50%
t ic
Ulla
suspension est andar dc cr it r ocit os sensibilizados coil ant icucr p( )s
i E: \). Est a t ict cr minacioin sc pucdc Ilcs ar a cabo ell t ullos o
ell
r ni-
cr ( ~pocillos . ( 'n sist ema mas sencillo, t it le da un,t idea apr ( Aint ,t -
da dc la act it idad del complement o, cs la t ecnica do 1 1 cnioljsis r a-
dial simple. Su funciar ncnt o cs similar al cie Is innr t ulodit it sicin
r adial simple f \ . - liq. 29. 41 , cxccl)t o por cl hccllo de quCell IOS 1 1 0-
cillos sc anadc suer o t
.
cl ; ~cl cont iene F. A. I . a adici( m dc un
Sit e-
t o quc cont enga c( mlplcr nent o act ir o induce la t or nlaci( '~n t ic una
zot la t ic lacna( Slisis alr ededor dc los pOCillos, CUMt anaan( ) Cs pr o-
po( r cional a la cant idad t ic conlplenient o ait adido al pocillo. Lst t
t ccnica sine par a valor ar conjunt ar r t ent c la act jsidad t ot al do las
t ias clasica ylit ica ( ( ; I-( '91 , pcr o ell caso do quc CI suer o car ezca
t ic act isidad no suminist r a int or nlacion accr ca dc coal es la pr o
t eina del complement ocausant c dc la anor nalia.
I . os c( nnponcnt es indkidualcs puccicn ser analizados por sc-
par ad( t par a det er minar sit conccnt r aci( in o sit gr ado de act isidad .
Es inapor t ant e t eller en cucnt a cual do cst as cios magnit udes se cst i
midiendo, l a yue el quo: la concent r aci6n do all dct er nt inado Cr n1 1 -
p( ment e sea nor mal no implica quc t ir ncionc cor r cct anacnt c . ],as
concent r acioncs t ot aICSt ic Cada una do ]as pr ot cir ms del conaplc-
nacnt ( t SC SUCICt 1 dct cr nlinar nacciiant e RIA( ) ELISA, ut ilizando
ant icucr pos cspecit jcos t r cnt c a la pr ot cina quc sc pr ct cnde analizar .
Los niccle% t ic act in idad se det er minan mcdiant c pr ucbas disciiadas
espccialnacnt e par a det ect ar cada una do las 1 1 r ot cinas dCl conlple-
mcnt o, en las t it le sc anadc sucr ( ) a un. t nt ezcla t it le cont iene er i-
t r ( r cit ( ( s sct t sibilizados yt odos I( )s component es del complcnacnt o
exccpt ( t cl clue se pr ct cr t dc analizar

29. 1 1 ) .
5 SEPARACIONDEPOBLACIONES
DE LINFOCITOS
Es mt t c1 1 os Lie los cxper int cnt os in r ivo c in vit r o t it le Ilct an a
cabo los illllt t t n( )logos son pr ccisas poblaciones lint ocit ar ias pur as.
I . as pr incipales fit cnt cs dc lint ocit os dc aninlalcs do cxl,cr int ent a-
ci( in scan cl t inxt , cl bazo t
.
I( s ganplios lit t t at ico pcr it er icos. Ell
cier t os Cst udios espocializados paedc set - necosar i( ( ( )Ilt cncr Cclu-
las t ic ot r os r egiones, conul, por ejemplo, t ic la% placas dc I'ct cr .
1 ,as celulas en pr oceso de r ecir culacjcin son ollt cnit las mcdiant c la
inscr cion ( IC un cat er er en CI conciuct o t or acjco, r cco9icndo a
cont inuaci6s los hnt ocit os a t o lar go dc sar ias flor as . En los cst u-
dios Ilesa( i( t s a cabo en sor es lt t r nt anos la fuont e dc lint i)cit os nias
coimoda cs la sangr c per iler ici, pcr o t ambicn sc puct icn obt cncr
celulas del bazo, las ar nigdalas oI( )s `; anghos lint at ic( ( s mcdiant c
pr occdinlient os quir it r gicos . Sin Cnlbar go, las n1 ucst r as obt cni-
t ias do est a 6lt inla mant r a llucdcn gcncr ar pr oblcnt t s dcbido a la
pr CSCncia do los aget 1 1 CS int CCCiosos o celulas t un1 ( x-alCS pr Opi( s
del pr oceso yue ha lacclat l pr eciso cl pr occt iinaicnt o yuir ur gic( ).
Ilar quo: t eller ell ar cnt a clue ]as p( )blacionCSCClular es ( t bt cnidas
. t par t ir do cada una dc cst as zonas cs dit cr cnt c do las dcnaas
ell
t o
t it le r espcct a a la nladur cz dc los lint ixit os t
.
a la pr opor t ion r cla-
t it-a t ic los djs cr sos t iPos
Lie
celulas quCcont iene. Apar t ir del t int o
Sc 1 lucdcn oht cncr MilksTen cst ado r clar it amcnt c pur o, aullquc
con gr ados mUt car iablcs dc nladur cz . ( Cuando sc t r ahaja coil lin
hlcit ( r s I)r occdent cs dc ot r as zonas suele ser comr nicnt e scpar ar
[as dit er ent es poblaciones cclular cs par a dist inguir sun ot cCt os.
1 a sc ha nlenci( mado quc una do las for mas dc scpar ar po-
blacior no lint ocit ar ias es la cit or net r ia dc fiuor esccncia ( FAGSo
scpar ador cclular con act it acioin de fluor esccina), quo: so: basa
ell
los dit cr ct ues nlar cado-CS Lie super ficie quo: pr cscnt a cada t ipo cc-
lular . Sin embar go, el nur ncr o t ic celulas obt enid( t mediant e cst c
pr occdillaicnt o dcpcndc dc la sclocidad del t lujo, quc suele
set
baja' a yue cada celula dcbe ser analizada illdis idualnlCnt C por CI
cit onlct r o . At in-t unadament e sc dispose dc ot r os nlct odos par a
Det er minacion de component es del complement o
celula indicador a

Isuer pp or o blema
pr ot einas
del complement o
r eact ivo de complement o
r eact ivo C1
suer o de cobaya deficit ar io en C4
r eact ivo C2
C5-9 ( suer o de cobaya t r at ado
con NH)
suer o de r at on deficit ar io en C5
suer o de conejo deficit ar io en C6
suer o deficit . en B( t r at . a 50 C)
LISIS
el suer o
cont iene el
component e
analizado
SINLISIS
el suer u nc
cont iene ei
component e
analizado
suer o deficit ar io en D( exclusion
mediant e Sephadex G75)
Fig. 29. 1 8. Est e met odo sir ve par a det ect ar component es
especificos del complement o en muest r as de suer o. La pr ueba
consist e en mezclar er it r ocit os sensibilizados con un ( ( r eact ivo de
complement o,,, de t al maner a quc la mezcla cont enga t odos los
component es del complement o ( C) necesar ios par a lisar los
er it r ocit os con la excepcion del component e quc se pr et ende
analizar . Por ejemplo, par a det er minar C4 se mezclan er it r ocit os
sensibilizados con Ab ( EA) ysuer o de cobaya deficit ar io en C4. En
caso de quc haya C4 en el suer o pr oblema las celulas se lisar an,
per o no t o har an en ausencia del mismo. En la t abla se enumer an
las combinaciones de r eact ivos par a la det er minacion de cada
component es del C. Los er it r ocit os se pr epar an bloqueando las
r eacciones de los EAcon el Cen una fase det er minada. Los
r eact ivos de Cpueden ser suer os en los qucse sepa quc falt a uno
de los component es o suer os t r at ados fisicoquimicament e par a
eliminar o inact ivar dicho component e. En la pr act ica la
det er minacion se Ileva a cabo de for ma cuant it at iva, por ejemplo
mediant e hemolisis r adial simple oen t ubos en los quc se
det er mina la dilucion necesar ia par a quc se lisen el 50 6 de las
celulas.
scpar ar do for ma nt as r apida lint ir cit ( t s ysubpoblacioncs cspecifi-
cas t ic los r nismos. Ent r c cll( )N sc encuent r an la scpar acion en gr a-
dicnt c dc densidad, la t ir r naacicis de r oset a%, la scpar acion en pla-
ca 1 - los pr occdimient os nt agnct icos.
La scpar acion en gr ad ielit e de densidad so: basa
ell
yuC los
linfbcit os son menos ( Aensos quClos er it r ocit os N los gr anulocit os
f( T. 29
. 1 9), 1 , se ut iliza par a separ ar conjunt ant ent e t odt r s It 1 s lin
t i>cit os sangguineos. Las t ccnicas dc for naacion t ic r oseus 1
.
dc se-
par aci( in en placa ; : figs. 29. 20 1 , 29. 21 1 SC ut ilizan par a separ ar
subpoblacioncs cspccificas. I , ; a scpar aciinl en placa t ic linfixit os cs
una espocic do cr ont at ogr afia do afinidad aplicada a celulas ell lu-
g,1 r de a nlolcculas. Exist s una t caait a p,t r ccida basada en la ut i-
lizaci( Sn de cst cr as nla`; nct icas r CCUbicr t as con ant iar cr pos cspc-
pr ueba
C1 -
C4
indicador
EAC41 cobayal -
EA
C2 EAC4 ( humano)
( ant r ypol)
C3 EAC1 42 ( cobaya)
C5 EAC1 4 oxi 23
C6 EAC1 43 ( humano)
( ant r ypol)
FB
EA+EGTA+ Mgz'
FD
EA+EGTA+ Mg
z+
cificos (p .
cj . , anti-(-1)4 ; 1 . Las cstcras sc naczclan con la pobla
cion celular N
.
sc uncn a ]as celulas yuc reconoce el :utticuerpo . , A
c(mtinuacj on, cstas celulas puccicn scr scparacias de las dcmis mc-
diantc la aplicacitin tic un campo magnetico.
()tra torma dc climinar las poblacioncs cclularcs no dcscadas
es la utilization de anticuerpos ycomplcmcnto. C uando se :uia
dc en primer lugar un anticuct- 1)o cspccitic(t ip . ej . , CI)8i a una
mezcla do celulas, \ - dcspu~s SC ahadc complcmcnto, la subpo-
blacion de celulas seleccionada cs lisada . Como Cs logico, esta
tecnica solo pucdc scr Ilc\ nda a cabo con anticuerpos clue tij cn cl
complcmcnto, sicnclo prcciso yuc la poblacicin do celulas diana
posea una cantidad dc antigcnos dc supcrficic suficicnte como
para fij ar una dosis litica dc complcmcnto .
C)tra posibiliclad para obtcncr linfocitos purificados Cs la ob-
tcncion dc lincas dc celulaSTespccificas dc antigcno \ su cultic o du
rants pcn(>d(ts prolongatios dc ticmpo (/tq. 29. 22) . Dc esta t6rma
rcsulta innccesu'io aislar confiltn; tmentC celulas . a partir de animales .
Fig. 29. 19. Los linfocitos se pueden
separar a partir de sangre total mediante
un gradiente de densidad. Se desfibrina la
sangre entera poi- agitation en presencia
de esferas de vidrio yse separa el coagulo
clue se forma . Se diluye la sangre con un
medio liquido de cultivo celular y se
deposita la suspension en un tubo Ileno
hasta la mitad con Ficoll . La densidad del
Ficoll es mayor clue la de los linfocitos,
pero menor clue la de los eritrocitos y los
granulocitos (p . ej . , neuirofilos) . Durante la
centrifugation, los eritrocitos y los
polimorfonucleares neutrofilos (PMN)
atraviesan el Ficoll y se depositan en el
fondo del tubo, mientras clue los linfocitos
quedan retenidos en la interfase entre el
medio de cultivo y el Ficoll . Los
macrofagos y los pocos PMN clue pudieran
haber quedado en la poblacion linfocitaria
obtenida se pueden eliminar mediante la
sangre
entera
diluida y
desfibrinada
Separation de linfocitos en gradiente de densidad en Ficoll Isopaque
Ficoll
Isopaque
Fig. 29. 20. La formation de rosetas se basa en el hecho de clue
algunas poblaciones de linfocitos poseen receptores de eritrocitos .
Las celulas Thumanas poseen receptores de los eritrocitos de
camero (E); estos receptores son las moleculas CD2(1). Las
celulas Tde los ratones no poseen una cantidad suficiente de los
mismos, por to clue no pueden ser aisladas mediante este sistema.
Las rosetas se forman cuando se mezclan celulas Ty eritrocitos, y
pueden ser separadas de las celulas B(clue no forman rosetas) en
adicion de limaduras de hierro ; estas son
ingeridas por los fagocitos clue, a
continuation, se separan mediante un
iman potente. Los macrofagos tambien
pueden ser eliminados dej ando la
~alula T~
2 antieritrocito
de buey
PRUEBA SDE CELULA SEFECTORA S
Sc han dcsarrollado disci-, , (), , m%todos para la cvaluacion dc las
htnciones etcct(tras dc los linfOClt05, cntre los yuc se cncuentran
la prucba dc producci('m tic anticuerpos, I a dc citotosicidad _ ~ ]as
dc cola horaci(in V suprcsion dc las celulas T.
Las celulas pr(xluctoras dc , anticucrpo sc analizan mediante la
prucba de titrnraciom dc placas 29. 231, yuc permite detcctar
celulas productoras tic IgG o IgA l . ()tra mantra dc dctcctar las ce-
lulas productoras dc anticucrpo CS mccfiantc la prucba cnzina; iti
ca ELISP()1

29. 241 . Tanabicn czistc una tecnica derj sada

dc la anterior clue permits culuar cl funci(mantiento dc [as celu-
las Tdc acucrdo con los mcdiadorcs i citocinas, t lihcrad(~s . En
csta tecnica la placa sc sensibiliza con un anticucrpo frcntc a una
citocina concrcta i; p . cj . , anti-IEVj . Estc anticucrpo captt(ra
la citocind Ij hcrada y da lugar a la fitrnraci(in tic un lsunt(( . tlrc
dcdor do cada cclula Tactin a.
A islamiento de subpoblaciones fnfocitarias: formation de rosetas
Pruebas de celulas efectoras
plas(rna c', iluid(,
linfocitos
Ficoll
Isopaque
eritrocitos .
granuloc - ton
ypla(I(, ptas
suspension celular en reposo sobre una
placa de plastico . Se adhieren al plastico, y
los linfocitos quedan libres ypueden ser
separados .
gradientes de Ficoll . Tambien se muestra una modification de est. ,
tecnica clue permite aislar celulas con otros receptores (2). Poi-
ej emplo, algunas celulas T(celulas T-; ) poseen receptores del
dominio Fc de Ig (Fc(). Estas celulas son identificadas y aisladas
debido a su propiedad de formar rosetas con eritrocitos de buey
sensibilizados con una cantidad no aglutinante de anticuerpos
antieritrocito de buey. A la derecha se muestra un linfocito clue ha
formado una roseta (3). (Por gentileza del Dr. P. M. Lydyard. )
391
Tecnicas inmunol6gicas
Aislamiento de subpoblaciones linfocitarias : separar en placa
adicion de la
mezcla de
linfocitos a la
placa
antigenos de
superficie
correspondientes
a los anticuerpos

I
.

Ag-

I
de la placa
lavado de la
placa para
1 - - separar el
resto de las
celulas
TI
Fig. 29. 21 . Las poblaciones celulares se pueden separar
mediante placas sensibilizadas con Ab. Los Ab se unen de forma
no covalence a la placa de plastico (de la misma forma que en los
inmunoanalisis en fase solida) ya continuation se anade a la placa
la mezcla de celulas . Las celulas que poseen el Ag (Ag') se unen al
Ab, to que permite eliminar las celulas que no to poseen (Ag )
mediante tin cuidadoso lavado . En algunas ocasiones es posible
recuperar las celulas unidas a la placa mediante la modification de
las condiciones dal medio de cultivo o mediante digestion
enzimatica . Las celulas que se Linen a la placa se suelen alterar
como consecuencia de esta union ; por ejemplo, la union a la placa
puede entrecruzar el antigeno e inducir la activation de las celulas.
Por tanto, el metodo es especialmente titil para eliminar una
subpoblacion de la poblacion celular total, mas que para aislar
subpoblaciones. Algunas aplicaciones de este metodo son la
separacion de las celulas THyTc mediante Ab frente a CD4o CD8
yla separacion de las celulas T yBmediante anti- I g I que se Line a
los Ab de superficie de las celulas B) . Tambien se puede
sensibilizar la superficie de la placa con Ag, en cuyo caso se
pueden separar las celulas que se Linen a tin Ag determinado de
las que no se Linen .
lcclulas'I - CSPctificas do till antigeno determinado se suc-
I cn cictcctar mediante la prueba tic cstirrttllaCio'm do fnfo Citos, Cn
la que sc considcra gtic una cclula resl)tntdC trCntC a tin antigeno
cuando sc dais -a sit CjClo tclular ~
.
Cntpieia a incorpc)rar procur-
sorcs do la sintcsjs tic AD\qirf. 39. 3. ; ) . La actisidad cittutieica do:
]as poblaciones celulares se suck tictcrnninar comprobandr)
sit capaciciad para liar celulas dialla 1 1 ) . Cj . , celulas infcctadas p01 -
sinus, celulas tttntoraI CS, celulas do tcjidos alogcnicos) . La lisis tic
I ns celulas liana se dl me(iiante la mcdicia do: la fbcraci6n
do: crc)I nt) I ; ,/ irf. 39. 36') .
I llde celulas T
eels . estimuladas da l
ganglios linfaticos
antigeno

- - lcels . alimentad
singenicas
eel . T aetivadas
cultivo durante
4dias
ooooo~ o~
determination de la especificidad
Fig. 29. 22. En esta figura se muestra uno de los muchos
protocolos qua existen para la obtencion de lineas de celulas T.
Los ratones son estimulados con antigeno (generalmente por via
subcutanea en la planta de las patas traseras) y, una semana
mas tarde, se extirpan los ganglios linfaticos que drenan la
region en la que se ha inyectado el antigeno len este caso los
ganglios popliteos e inguinales) ; estos ganglios son cultivados
conjuntamente con el antigeno ycon celulas alimentadoras
singenicas, es decir, procedentes de la misma cepa endogamica
(p. ej . , timocitos o esplenocitos normales) . Cuatro dias despues
se separan los linfoblastos yse induce so proliferation con
interleucina 2 (I L- 2) . Cuando la poblacion de celulas se ha
expandido to suficiente, se determina su especificidad antigenica
yCPHmediante una prueba de transformation linfocitaria, yse
mantiene mediante ciclos alternativos de cultivo en celulas
alimentadoras tratadas con el antigeno ymedio de cultivo
con I L- 2.
Migration de los linfocitos
l . a,~~ c\l)crintcntois hart tictcrininar Lis tits migratorias do los lin
(i)titl~ s iii viro suclcn cstar hasados en la invcccion intravellosa
do: linl6cito s ntarcados t- cn cl lutstcrior seguimicnto do los ntis-
mos ,t trascs do: I on di)crsos orgattos . Las celulas SC puctlcn ntar-
car radiactitantente o mediante colorantes 1 1 uorescetttcs establcs .
Las celulas marcadas ratiiacti\anten(e wutiliian karat ntcdir do:
ti)rnta cuantitati\a la migration celular. La distribution do: cstas
celulas en N)s ditcrentes ()r` ; anos se ptretiC (I ctcrminar mediante
radioatttog,ratia o
l
X isttalizacioin directa do Las celulas fluorcs-
contcs utifzando till tniCrOSCt)pio con ilttrnillacion ultra\iolcta .
El an ; ifsis do: [as molcttil as do adltcrcncia intplicadas en los to
ncSmcm)e do: tnigracion do: los I CtiCOCitOS SC suck I lccar a Cabo I n
vitro. l . a prueba do: Stamper 1 V<x)drootc consists cn tncdir la
union tfrccta de los linfocitos a
JS
)'cnulas tic epitcho alto tras l
ttcr etc contacto los linfocitos colt sccclolics LI C galtgllr)S I lnt : ltlco5 ,
celulasci ebai o
procedentesdeun
ani mali nmuni zado
i ncubar, anadi r complemento
Pruebadeformati on deplacas
eri troci tos
sensi bi li zados
con anti geno
Fi g. 29. 24. Latecni cadeELISPOT
permi tedetectar celulasB productorasde
un anti cuerpoespeci fi coocelulasT
productorasdeunadetermi nadaci toci na.
Parapoder detectar lascelulasproductoras
deanti cuerposeexti enden losli nfoci tos
en unaplacasensi bi li zadacon anti geno.
Losanti cuerpossecretadossejuntan al
anti genosi tuadoen lasproxi mi dadesdela
celulaproductora. Aconti nuati on, se
detectan lospuntosen queelanti cuerpo
sehauni doalanti genomedi antela
adi ci on deunaenzi maconjugadacon
anti i nmunoglobuli nay un cromogeno.
Parapoder detectar lascelulasproductoras
deci toci naseanaden alasplacas
anti cuerposanti ci toci nay sevi suali zala
ci toci nacapturadamedi anteunaenzi ma
conjugadacon un anti cuerpofrenteaotro
epi topodelaci toci na. Arri baalai zqui erda
Tecni cadeELISPOT
detecti on decelulasB especi fi cas
deanti geno
li nfoci tos
Pruebasdecelulasefectoras
Fi g. 29. 23. Lascelulasproductorasti eanti cuerposepueden
anali zar medi antela mezcladela poblaci on problemacon
eri troci tossensi bi li zadoscon anti genos. Traslai ncubati on,
loseri troci tosquerodean alascelulasquesecretan anti cuerpos
especi fi cosquedan recubi ertospor estosulti mos, por toque
pueden ser li sadospor elcomplemento. En lai magen dela
derechaseobservaelaspectodeunaplacacon unacelulaB en
sucentro. Sepueden formar dosti posdeplacas:
Placasdi rectas: losanti cuerposespeci fi cosIgM
produci dospor lascelulaspueden provocar di rectamentela li si s
medi adapor elcomplementodeloseri troci tossensi bi li zados
con suanti genocorrespondi ente, dadasugran capaci dad para
fi jar el complemento.
Placasi ndi rectas: losanti cuerposespeci fi cosIgG nofi jan
elcomplementocon tantaefi caci a, por toqueparaquelas
celulasproductorasdeIgG li sen loseri troci tosespreci sala
adi ci on deanti cuerposanti -IgG.
Llevandoacaboestapruebaen presenci ay en ausenci ade
anti -19G, esposi blecalcular elnumerodecelulasB productoras
deIgM y eldelasqueproducen IgG.
detecti on decelulasTproductoras
deci toci na
li nfoci tos
B

-~ B
u.
_ .
_ _ _ : . . . qua.

v .

Ir

~ r

fi r_

i t
placarecubi ertadeanti geno

placarecubi ertadeanti ci toci na

anadi r conjugadoenzi ma-anti -Ig anadi r conjugadoenzi ma-anti ci toci na
anadi r cromogeno
semuestraelaspectodeunaplaca

P. Hutchi ngsy BlackwellSci enti fi c

revelada. (Fotografi apor genti lezade

Publi cati ons. )

Tecnicas inmunologicas
sangre
entera
en
solu-
tion
salina
5 ' C r
Prueba de estimulacion de linfocitos
medio
de cultivo
cultivo conjunto durante 4-16 horas
sangre

cultivo

medida de
separada

la radiactividad
Fig. 29. 25 . En la prueba de estimulacion de linfocitos se
transfiere en primer lugar sangre diluida con solution salina a la
superficie de tin tubo con Ficoll Isopaque (cuya densidad esta entre
la de los leucocitos y los eritrocitos, por to que es capaz de
separarlos), y a continuacicin se centrifuge a 400 , G. De esta
forma los linfocitos se separan de los demas componentes
celulares y sericos (v . fig. 29. 19) . Se lavan las celulas (para eliminar
contaminantes como el Ag) y se transfieren a tubos de ensayo con
una suspension del Ag en tin medio de cultivo. Dieciseis horas
antes de recolectar las celulas, se anade timidina tritiada
(' H-timidina) . Las celulas son recolectadas mediante tin filtro
circular de fibra de vidrio y se determine la radiactividad
incorporada por transferencia del disco a tin contador de centelleo
liquido. Las cuentas altas indican que los linfocitos hall
experimentado una transformacicin, es decir, clue hall respondido
frente al Ag. Esta prueba tambien se puede Ilevar a cabo con
celulas obtenidas de tejidos linfoides .
Prueba de citotoxicidad por la determinacion de liberation de cromo
determinacion
celulas

de "C r en el
efectoras sobrenadante
I
trans-
0 feren-
cia a
place 4i).
Fig. 29. 26 . Para determiner la citotoxicidad de las celulas
efectoras se incuban celulas diana en presencia de
"C r,
que se
incorpora a lax celulas y queda unido a sits proteinas . Tras la
incubacicin se elimina el exceso de "C r mediante tin lavado y se
transfieren lax celulas diana a una place. Se cultivan
conjuntamente con las celulas efectoras durante 4-16 horas, se
recoge el sobrenadante y se determina la cantidad de cromo
liberado por las celulas diana que hall sido lisadas por lax celulas
efectoras .
places
tic
Pcccr u otros organos yuc contcngan s cnt1LIS tic cstc
tipo. A continuacicin se dcternlina microscdpicantentc cl ntintc-
ro do cclulas atihcridas. I . os antictrcrpos C reme a las nu)Icculas tie
adltcrcniia rcduccn C l grado tic union, sicntpre \ cuancio cstos an-
ticucrptts SC unan a Ias ntoleculas de adltcrcncia en Isis proximi-
C lades
tic
sit centro : titian . Tanlbien cs posiblc blotiucar la adlle-
rencia tic los linfocitos a nltrn)rcapas
tic
cclulas cpitclialcs in vitro.
Dc esta forma cs posible identificar Ias molcculas do adltcrencia
ntarcando los linfocitos o Ias cclulas cpitcliales 1
.
utilizando anti-
rucrl)os clue bloyttcen la union, ion to clue I' ll ntunoprecipitan Ias
n10Icculas
tic
ldlict-cncia cspecificas .
MODIFIC AC IONGENIC A DIRIGIDA
Y ANIMALES TRANSGENIC OS
Animales transgenicos
L' na tie Ias fi)rn1, 1s Iic cstudi, 1r C l lirnillrn, 1n11ent() tic utla r1ur1C
cult tictcrntinatia C S mediante la gcneracion tic attintalcs tr, tns-
ccnicos en los yuc no se expresc o se c\ presc exccsi\ - amcntc o tic
forma nuitante el gen de dicha molccula. 1, a tccnica original pare
obtener animalcs transgenicos consistc ell Ia in ecci61l directa
ell cl pronticleo tie tin oocito fcctindado de UIY1S 100 copies del
gen en cucstion . A continuacicin, cstc )xtcito se trvlsficrc al tite-
ro do una ltcntbra tic ratcin scutlocntbarazatia, dondc sc tic-
sarrolla . Este tipo
tic
procetlimicntos tie lugar a la gcncricion
do animalcs de ditcrsas caractcristicas . En una minorm tic cllos
una o rmis copies del gen se hen insertado en uno
tic
los cro-
mosontas antes tic que sc produzca la prinlcra ditisicin cclular; C S
tos animalcs soil hcrcrctiigotos con rcspccto al transgen . Fn
trtros Iurios animalcs rl gen SC It : t inscrtat1o LIC Spucs tic clue SC
prerdujcsc la prinlcra (its isicrn celular, pcrr to . lue I(rs animalcs re-
sultantes son quimcras (] tie poscen cclulas rxuntales
Y
cclulas
clue amticncn cl transgen . En la matoria tie los animalcs cl V eil
no sc Help a inscrtar ell cl cromosonta . Las caractcristicas
tic
cada animal sc dctcrrninan a traces
tic
la dctcccidn del gen en sits
cclulas mediante -Southern blotting . Una cez dctcctados Icrs ra
tones transgenicos hetcroclgotos sc puetie obtener trna ccpa
transgcnica hontocigc)tica mediante tin proccso tic reproduction
endog. itnica .
C icncralrnentc los transgcnes sc inscrtan en cl cromosoma ell
blo9ue y al azau% EI ntintcro
tic
transgcnes insert tio se dcnonti-
na nirntero do copies . Es importante clue la inscrcicin de este blo
clue net ticstruca ningtin gen escncial. I-a modalidad de exprc-
sion
tic
los transgcncs ticpcndc dr una scric tic factores . En
ul, unas ocasioncs qucdan bajo cl control tic prontotorcs gcncra-
les, por- to clue son ezprcsados en Ia macoria
tic
his tejidos . En
otras ocasioncs clucclan lig, ados t promcttores especificos de tin
tejido, pcrr to clue solo scran C Xpr-C Satios ell tiC tcrr111n: 1dOS tejidos
(p . ej . , stil() ell los littti)citos) o ell tlctcrntinadas t* ascs del tic-
sarrollo. Se debc ser catittr al interpreter el tcnotipo
tic
los ani-
males transgenicos, \ a que: nrta ezpresicin escesica del transgen en
till tcjiC io inadccuaclo puede acarr- ear consccucniias fisiologicas
imprccisiblcs .
Modification genica dirigida
t na posihilid, ld rmis refnada cs 1, 1 utiltzacion
tic
la modificaci6n
, cnica thrigi)ia . hi esta tccnica se transfiere tin get) que intcrac-
oona o sc rccontbina con cl correspondiente gen endeigeno, al-
tcrandolo ell cierta rnctlida . Por cjcmplo, cl gen cndogcno pue-
dc ser eliminado i dando lugar a animalcs que cn inglcs sc
dcnominan -knockout
mice-,
es (iecir, )atones -defecticos , ~ ),
puctic experimental- una nrtrtacidn puntual o puede perder uno
tic
sits cxoncs. Para cllo, sc incccta el gen nxxiifiiatio ell una ee -
It1la madre crnbrionaril pluripotcncial, en I ; t yuc NC reccanbina
corn cl gen endogeno. A cenuinuacitin, esta cclula rnadre se in
t-ccta en tin blastocisto ) se implanta
tic
la misnla mallcra clue C 11
cl iaso interior (, hq.
29. ? ; ~ .
Modificacion genica dirigida por recombination homologa
transgenes
l electroporacion I I I
I
i
celulas madre
embrionarias recombination
homologa
selec. cel. con marcador y que
han sufrido recomb. homologa
iny ectar
en el blastocisto
LECTURASADI CI ONALES
transferir al utero de una
seudoembarazada
I magine que ha detectado una molecula en la
superficie de los linfocitos Tutilizando una tecnica de
inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal
nuevo. Seleccione la combination adecuada de
tecnicas que le permitirian contestar a las siguientes
preguntas :
~Reducira la presencia de diversas cantidades de
anticuerpo la capacidad de proliferation de las celulas T
cultivadas en presencia de concanavalina A(mitogeno)?
~Y el numero de celulas que producen I L-2?
Coligan J E, Kruisbeck AM, Margulies DH, et al. (eds) Current Protocols in
I mmunology , New York Greene Publishing Associates & Wiley -
I nterscience, 1991 -continually updated .
Hudson L, Hay FC Practical I mmunology . 3rd edn. Oxford : Blackwell
Scientific Publications, 1989
J ohnstone A, Thorpe R. I mmunochemistry in Practice. 2nd edn. Oxford,
Blackwell Scientific Publications, 1987 .
Modificacion genica dirigida y animales transgenicos
Fig. 29. 27 . Para generar animales transgenicos se puede utilizar un
procedimiento de modification genica dirigida por recombination
homologa. Para ello se utiliza un segmento genico que contenga una
secuencia homologa a un gen celular ligada a un marcador genico y
que, por ejemplo, presente una mutation . Este segmento se
introduce en las celulas madre del embrion mediante
electroporacion y , a continuation, se seleccionan las celulas en las
que se ha introducido el gen exogeno, que se pueden distinguir de
las demas por la presencia del marcador . Estas celulas son
sometidas a un segundo proceso de selection para separar aquellas
en las que el gen exogeno se ha recombinado con el gen endogeno.
Finalmente, se iny ectan estas celulas en blastocistos y se implantan
estos ultimos en el ritero de hembras de ratones seudoembarazadas .
Los embriones siguen su desarrollo habitual y nacen normalmente .
~Cual es el peso molecular de la molecula?
~Esta presente la molecula tanto en las celulas T
CD4` como en las CD8+?
"~Cual es la concentration de anticuerpo en el
sobrenadante del cultivo de celulas de hibridoma que
to producen?
Rose NRet air, (eds) Manual of Clinical Laboratory I rrnmunology . 4th edn .
Washington: American Society of Microbiology , 1992
Weir DM Handbook of Experimental I mmunology . Vols I & I I . 4th edn .
Oxford : Blackwell Scientific Publications, 1986
Winter G, Griffith AD, Hawkins RE, et al Making antibodies by phage dis-
play technology . Annu RevI mmunol, 1994, 12 433-55
Apendice I : Especificidades HLA
A endices
I
En l a col umna de l a derecha decada grupose enumeran l as

workshop, enfase de trabajo) . Tambiense muestran l as variantes

especificidades antigenicas quese pueden detectar por mediode

al el icas de l os genes CPHen cada l ocus. (Segun datos de J. G.

tecnicas serol dgicas. Las especificidades HLA-Dtambiensedetectan

Bodmer, S. G. E. Marsh, P. Parham y cots. Nomencl aturefor factors

en l a prueba de mezcl a de l infocitos. Las especificidadesqueail n no

of the HLAsystem. 1994. TissueAntigens 1994;44: 1-18. )

hansido bien definidasse designan utifzando el sufijo w (del ingl es
Al el o Espedfiddad Al el o Espx ificided DRB1'1603 - DRB1*1410 - 8'1513 B77i151 8'5702 857(171 A'0302 A3
DRB1*1604 DR16(2) DRB1'1411 - B*1514 876115) 8`5801 8581171 A'1101 Al l
DPA1'0101 - DQAI '0101 -
DR01'1605 - DRB1*1412 - B*1515 8621151 8`5901 B59 A'1102 A11
DPA1*0102 - DQA1*0102 -
DRB1*1606 DR2 DRB1*1413 - B*1516 863(151 8'6701 B67 A'2301 A23(9)
DPA1*0103 - DQA1*0103 -
DR81*03011c DR 17(3) DRB1*1414 - B*1517 8631151 8'7301 873 A*2401 A24(9)
DPA1*0201 DQA1'0104
DR81*03012 DR17131 DRB1'1415 - B*1518 - 8'7801 87801 A*2402 A24(91
DPA1*02021 - DQA1*0201 -
DRB1*0302 DR1813) DRB1*1416 - B* 1519 876051 A*2403 A2403
DPA1*02022 - DQA1*03011 -
DRB1'0303 DR18131 DRB1'1417 - B* 1520 8621151
Al el o Espedfioidad q*2501 A2500)
DPAt`0301 - DQA1'03012 -
DRB1`0304 DR3 DRB1*0701 DR7 B*1801 B18
Cw'0101 Cw1
A*2601 A2600)
DPA1
*
`
0101
0401
1c
- DQA10302
DQA1'0402
-
DRB1*0401 DR4 DRB1'0801 DRS B*1802 B18
Cw*0102 Cw1
A*2602 A26110)
DP81
DPB
B1
DPw1
-
DQA1' 4 1 050 e -
DRB1*0402 DR4 DRB1'08021 DRS B*2701 B27
Cw'0201 Cwt
A'2603 A2600)
1
*
*0201
01012
2
DPw1
DRB1o04O3 DR4 DRB1 '08022 DR8 B*2702 827
Cw'02021 Cwt
A*2604 A2600i
DP DPw2 DQA1*05011
-
DRB1*0404 DR4 DRB1*08031 DRS 8`2703 827
Cw'02022 Cw2 A*2 90
1 A2909)
DPB
DPB
1*
*1
0101
02011
2
DPw2 DQA1'05012
DQA1*05013
DRB1*0405 DR4 DRB1*08032 DRS 8'2704 827
Cw'0301 Cw3
A*2 902 A261 191
DPw2
-
DRB1*0406 DR4 DRB1'08041c DR8 B`27051c 827
Cw'0302 Cw3
A"3001 A301 191
DPB1*0202 DPw2 DQA1'0502 -
DRB1 " 0407 DR4 DRB1*08042 DR8 B*27052 827
Cw'0303 Cw3
q*3002 A301 19 ;
DPB1*0301 DPw3 DQA1'0601 -
DR61*0408 DR4 DRB1'0805 DR8 B*2706 827
Cw*0304 Cw3
A*3003 A3009)
DPB1"0401 DPw4 DQB1*0501 DQ50i
DRB1*0409 DR4 DRB1*0806 DRS B*2707 B27 Cw'040 Cw4
A'31011 A31(191
DPB1*0402 DPw4 DQB1*0502 DQ501
DR81'0410 DR4 DRB1'0807 DRS B*2708
Cw'0402 Cw4
A*31012 A31 1 19)
DPB1*0501 DPw5 DQB1*05031 DQ511)
DRB1*0411 DR4 DRB1*0808 DR8 B*3501 B35 Cw*0501 Cw5
A*3201 A32091
DPB1*0601 DPw6 DQB1*05032 DQ50)
DRB1`0412 DR4 DRB1'0809 DR8 B*3502 B35
Cw'0601 Cw6
A'3301 A33(191
DPB1*0801 - DQB1"0504 -
DR81*0413 DR4 DRB1'0810 DR8 8'3503 B35
Cw'0602 Cw6
A'3302 A33(19)
DPB1*0901 - DQB1*001c 006111
DRB1'0414 DR4 DRB1'0811 DRS 8`3504 B35 Cw'0701 Cw7
A*3401
A3400)
DPB1'1001 - DQB1*06012 006111
DR81'0415 DR4 DRB1*09011 DR9 B*3505 B35
Cw'0702 Cw7
q*3402 A3400)i
DPB1'1101c - DQB1*0602 DQ60)
DRB1*0416 DR4 DRB1*09012 DR9 B*3506 835 Cw " 0703 Cw7
A*3601 *3601 A36
36 DPB1`11012 - DQB1 ' 0603 DQ6i
0R81*0417 DR4 DR81'1001 DR10 B*3507 835
Cw'0801 Cw8
A4301 A
- DQ81"0604 006111
DRB1*0418 DR4 DRB3'0101 DR52 8'3508 B35 Cw"0802 CWB
A6601 A66oo)I
DP81*1401 - DQ81*06051c 006(1)
DRB1'0419 DR4 DRB3*0201 DR52 B*3701 B37
Cw*0803 Cw8
q*6602 A6600)
DP81*1501 - DQB1*06052 006(1)
DRB1'11011 DR11(5) DRB3*0202 DR52 B*3801 838(161 Cw*1201
q"6801 1c A68(28)
DP81*1601 - DQ81*0606 -
DRB1*11012 DR1115) DRB3'0301 DR52 8`3802 8381161 Cw'1202 c
-
A'68022 A681281
DPB1'1701 - DOB1`0607 -
DRB1 1 1102 DR1 051 DRB41 01f DR53 B'3901 1c 83901 Cw " 1202
2
-
A'69 01 A68128)
DPB1'1801 - DQ81-0608 -
DRB1 " 1103 DR11151 DRB4'01011c DR53 8'36013 83901 Cw'1203 -
A'60 A69128)
DP81*1901 - DQ81*0609 -
DRB1'11041 DR1115l DRB4'01012N DR53 B'39021c B3902 Cw'1301
A" 7401 A741191
DP81`20011c DQ81*0201 DQ2
DRB1'11042 DR11(5) DRB4'0102 DR53 8'39022 83902 Cw'1401 -
q<g001
DPB1*20012 - DQB1*0202 DQ2
DRB1`1105 DR11(5) DRB4'0103 DR53 8`3903 8391161 Cw*1402 -
Al el o
DPB1'2101 - DQB1'0301 DQ713)
DRBl - 1106 DR1115) DRB5'0101 DR51 8'3904 839116) Cw'1501 -
EspeAddad
DPB1*2201 - DQ81*0302 DQ8(3)
DRB1*1107 - DRB5'0102 DR51 B*40011c 8601401 Cw " 1502
- TAP1*0101
DPB1*2301 - DQ81*03031 DQ913i
DRB1'11081 DR11(5) DRB5'0201 DR51 8'40012 B60(401 Cw'1503 - TAP1*02011
DP81*2401 - DQB1*03032 DQ9i3i
DRB1 " 11082 DR1115) DRB5'0202 DR51 8'4002 861(401 Cw*1504 - TAP1*02012
DPB1*2501 DQB1*0304 DQ7131
DRB1'1109 DR11(51 DRB5'0203 DR51 8'4003 840 Cw'1601 - TAN'0301
DP61*26011c -
DQ81'0305 -
DRB1'1110 - DRB6*0101 - 8'4004 B40 Cw'1602 - TAP1*0401
DPB1'26012 - DQB1'0401 DQ4
DRB1`1111 - DRB6*0201 - 8'4005 84005 Cw*1701 - TAP2*0101
DPB1`2701 - DQ81`0402 DQ4
DRB1*1112 - DRB6'0202 - 8'4006 861140) E*0101 -
TAP2'0102
DPB1'2801 -
Al el o Especificidad DRB1 " 1113 - DRB7*01011 - 8'4101 B41 E*0102 - TAP2'0201
DPB1'2901 - DRB1 '1201 DR12(5) DRB7*01012 8'4201 B42 E"0103 -
DPB1*3001 - DMA'0101
DRB1'1202 DR12151
Al el o Ewdficided
B*4402 8441121 E*0104 -
DPB1*3101 -
DMA`0102
DRB1*1203 DR12(51 8'4403 844112) G*01011 -
DPB1*3201 - DMA*0103
DRB1 " 1301 DR12(61 8*0701 B7 8'4404 8441121 G"01012 -
DPB1*3301 - DMA*0104
DRB1*1302 DR1316) B*0702 B7 8'4501 845(12) G*0102 -
DPB1`3401 - DMA`0101
DRB1*1303 DR13161 B"0703 B703 8`4601 846 G*0103 -
DPB1'3501 - DM8*0102 DRB1'1304 DR13(6) B*0704 B7 B*4701 B47
DP81`3601 - DMB*0103
DRB1'1305 DR13(6) 8*0801 B8 8 " 4801 848
Al el o Espadkided
DPB1*3701 DMB*0104 DRB1*1306 DR13(6) B*0802 B8 8'4802 848
A'0101 A1
DP81`3801 - DRB1'1307
-
E1"1301 813 B*4901 8491211
q*0102 A1
DPB1'3901 -
Al el o Eswifiddid
DRB1 " 1308 DR13(6) 8*1302 B13 8`5001 850(21)
DPB1'4001 -
DRA'0101
DRB1'1309
-
B"1401 8641141 8`5101 851151
A*0201
A*0202
A2
A2
DPB1'4101 -
DRA'0102
DRB1*1310 DR13(6) B*1402 865114) 8'5102 85102
DPB1*4401 -
DRB1*0101 DR1
DRB1*1311 DR13(6) B*1501 862115) 8`5103 85103
q*0203 A203
DPB1*4501 - DRB1'1312 - B*1502 875115) 8'5104 85115)
A*0204 A2
DPB1*4601 -
DRB1*0102 DR1
DRB1'1313 - 8*1503 872(70) B*5105 85115)
A*0205 A2
DP81`4701
DRB1*0103 DR103
DRB1`1401 DR14(6) B*1504 862115) B'52011d 852(5)
A*0206 A2
DP81`4801
_
DRB1'0104 DR1
DRB1`1402 DR14161 8"1505 862115) 8'52012 852(5)
A'0207 A2
DPB1*4901
DRB1*1501 DR15(2)
DRB1*1403 DR1403 8*1506 862115) 8'5301 853
A*0208 A2
DP81*5001 - DRB1*15021c DR15(2)
DRB1*1404 DR1404 8*1507 862115) B*5401 854(221
A*0209 A2
DP81*5101 - DRB1*15022 DR15(21
DRB1'1405 DR14(6) B*1508 862115) 8'5501 8551221
A'0210 A210
DP81`5201 - DRB1'1503 DR15121 DR81*1406 DR14(6) B*1509 870 B*5502 8551221 A'0211 A2
DPB1*5301 - DRB1*1504 DR15(2) DR81*1407 DR1416) B*1510 B7(70) B*5601 B56i22i A*0212 A2
DPB1*5401 - DRB1'1601 DR16(2) DR81`1408 DR14(6) B"1511 B15 B*5602 B56(22i A*0213 A2
DPB1*5501 - DRB1'1602 DR16(21 DR81'1409 DR14i6) B*1512 876115) B*5701 857(17) A*0301 A3
Apendices
p
marcadoresCD
peso
CD

identidad'funcion

familia
molecular
Mail)
IgSF 55
CD21

Subunidadcorreceptora dela celulaB CR2

_
CCP
Adherencia L ieGPllb a la matriz

Into

12025
ApendiceII : MarcadoresCD
h 0
o a0 ~4c
ou``~~A
\ oc:
~tia
~o~~ `ao \ mo
o
F
~ Q
CFD
a"
o~
CDIa IgSF 49 Thy
CDlb ZPresentaciondelipidos7 IgSF 45 Thy CL
CD1c IgSF 43 Thy CD
Old Presentaciondeantigenos IgSF 55 Thy
CD2 Receptor deL FA-3 (adherencia) IgSF 50
CD3 Comple)odesenalizaciondeTCR (,5 . ,)
( ; . v l
IgSF
IgS F
25,20, 19,
16,22
CD5 Coestimulador iactiv acionl Scav 67
CD6 Coestimulador (activ ation) Scav 100
CD7 Transducciondesenales IgSF 40 L SC
CD8 Receptor del CPH declaseI IgSF 36. 32
CD9 Activ ationde lasplaquetas TM4 24 P EoB
C022 Molecula deadherencia IgSF 130-140
CD23 FciRlI Clec 45 t it Eo
CD24 Coestimulador (activ ation( 41,38
CD25 IL -2R CytR 55 : x
CD26 Dipeptidil peptidasa IV 120
CD27 Seliga conCD70 TNFR 55
CD35 CR1 CCP 160-260 CFD
CD36 Molecula deadherencia 88 End
CD37 Transducciondesenales( activ acidn) TM4 40-52
CD38 Transducciondesenales(adherencia) 45 ,r CP L SC
CD39 70-100 rt t CFD
CD40 Selira conCD154, coestimulador TNFR 48
CFO
CD10 Endopeptidasa neutra ZnMP 100 P P
CD11a L FA-1 Into 180
CD11b CR3 Inter 165
CD11c CR4 Into 150
CDwl2 90-120
CD13 AminopeptidasaN ZnMP 150
CD14 Receptor proteico qualiga L PS 5355
CD15 Sialil L ewisX Carb
CD16 FcfRIIIA/Fc(RIIIB IgSF 50-65
CD16b Fc-IRIIIB IgSF 48
CDwl7 L actosil ceramida Carlo
CD18 L FA-1r'CR3r'CR4 Int(1 95
CD19 Subunidadcorreceotora dela celula B IqSF 95
CD20 Canal deCa" TM4 33-37
CD28
_CD29
Seliga conCD80, CD86
VL A-1, VL A-6
IgSF
Int
44
130
_CD30 Transducciondela sepal lapoptosis) TNFR 120 r a
_CD31 PECAM-1 IgSF 140 End
_CD32 Fc; Rll _IgSF 40
_CD33 IgSF 67 MSC
CD34 Seliga con la selectina-L 105-120 EndMSC,
C041 ,
CD42a Adherencia deGPIX 23
CD42b Adherencia deGPlb 135,23
CD42c Adherencia deGPlb 22
CD42d Adherencia deGPV 85
CD43 L eucosialina selioa a CD54 Muc 95
CID" Adherencia dePqp-1 ala matriz 80-95
CD45 Antigeno leucocitario comunIL CA) 200
marcadores CD
CD56 NCAMImoladherencia calnerviosal .

. IgSF 220135
En la tablase enumeran losmarcadoresCDque se conocen delas
celulas hematopoyeticas, asi comosu distribution. P = plaquetas;
CD= celulas dendriticas; Thy = timocitos; CL = celulasde
Langerhans: Eo= eosinofilos; B = basbfilos; CFD= celulas foliculares
dendriticas; LSC= celulasmadre linfoides; MSC= celulas madre
mieloides; CP = celulas plasmaticas; End = endotelios.
Apendice II : Marcadores CD
a
\J
NCO
Oar

F ~a
J'
a
LC
Apendices
Rectangulo relleno = se expresa la molecula.
Rectangulo vacio= la molecula no seexpresao no se ha detectado
todavia.
Rectangulo semirrelleno = subpoblacion.
*= Sdlo en celulas activadas.
CD52 Campath-1 21-28
CD53 OX 44 TM4 32-40
CD54 (CAM-1 19 SF 75-115
CD55 DAF (factor acelerador degradacion l CCP 70
CD57 HNK-1 110
CD58 LFA-3 quese liga con CD2 IgSF 4065
CD59 Protecting 19
CDw60 NeuAcNeuAc-Gal Carb
CD61 Subunidaddel receptor devitronectina Intp 105 End
CD62E E-selecting Clec 115 *End
CD62L L-selecting Clec _75-80
CD62P P-selecting Clec 150 *E
CD63 TM4 53 *
CD64 Fc-(Rl IgSF 70
CD65 Dodecasacarido deceramida Carb
CD66a B GB -1 IgSF 180-200
CD66b Anteriormente CD67 IgSF 9 5-100
CD66c INCA IgSF 9 0-9 5
CD66d CGMI 19 SF 30
CD66e Ag carcinoembrionario ICEA) IgSF 180-200
CD66f Glucoproteina especifica del embarazo IgSF
CD68 Macrosialina 110
CD69 Activation dela induction Clec 32,28 * * *
CD70 Ligando deCD27 TNF 175,9 5,75 * *
CD71 Receptor detransferrina 9 5 *
CD72 Clec 43,39
_CD73 Ecto-5'-nucleotidasa 69
C074 li (cad. invariable mol . CPH close III 41,35,33
CD75 u-2,6-sialiltransferasa, ligandodeCD22 53
_CDw76 NeuAcu-2,6 (Gal 131,4 GIcNacln _Carb End
CD77 Globotriaosilceramida Carb
CDw78
CD79 a Igu IgSF 33
CD79 b Igp IgSF 39
CD80 B 7-1, se liga aCD28 y CD152 IgSF 60
CD identidadffuncion familia
peso
molecular
(kdal)
CD45RA LCArestringido 220
CD45RB LCArestringido 19 0,205
CD45RO LCArestringido 19 0
CD46 MCP (cofactor proteico membranal CCP 66,56
CD47 47-52
CD48 Seligacon CD2 (roedores) IgSF 41
CD49 a VLA-1 de adherencia ala matriz Into 210
CD49 b VLA-2 deadherencia ala matriz Into 160
CD49 c VLA-3deadherencia ala matriz Into 125
CD49 d VLA4 de adherencia Into 150,80 . 70
CD49 e VLA-5 de adherencia ala matriz Into 135,25
CD49 f VLA-6deadherencia ala matriz Into 120,25
CD50 (CAM-3 IgSF 124
CD51 Receptor udevitronectina Into 120,24
Apendices
marcadoresCD

gay
CD

identidad;funcion
CD81

UnidadcorreceloraTAPAdelascer I

TK14

26
CD139
pusu
familia
molecular
(kdal)
Cadena11 deI L-2R

CytR

75
228,209
ApendiceI I : MarcadoresCD
a"
J
v
2
co
C
J

OQ
:
a~
Fx
F
p l .
CD82 TM4 60
CD83 ~Presentaciondeantigeno? I gSF 43
CDw84 iCoestimulacion? 74
CD85
CD123 I L 3R CtR 70 CM
CD124 I t. 4R C R 130-150
CD125 I L-5R C R 55-60 * Eo
CD126 I L 6R I SF 80 * End
CD127 I L 7R 68-80 LSC
CD128 UK recegrrut:6-. xjuimiocina CXCR1 TM7 58
CD130 I L-6R, subunidadcomundeI L-11R I +SF 130
CDwl31 I L 3R, subunidadcomundeI L 5R CtR 140 CM
CD132 SubunidadcomundeI L-2R 4R 7R C R 64
AR,-15R
CD134 ~Moleculadeadherencia? TNFR 50
CD135 155,130 P P CM
CDwl36 180
CDwl37 Coestimuladora(activation) TNFR 30
CD138 Sindecanseligaconel colagenodetipoI
_CD86 87-2 seligaconCD28yCD152 19SF 80 it
_CD87 Urocinasaactivadordel plasminogeno 35-59
_CD88 C5uR TM7 43 Mas
_CD89 FcuR I gSF 50-70
CD90 Thy-1 I gSF 25-35 Thy
CD91 Receptordela2-macroglobulina LDLR 515,85
CDw92 70 N End
CD93 120 N End
CD94 SeligaconCPHdeclaseI Clec 70
CD95 TransducciondesenatespoiFas(apoptosis) TNFR 43
CD96 I gSF 160
CD97 SeligaaCD55 EGFR 75-85
CD98 Modulael Ca++intracelular 80,45
CD99 32
CD100 ~Proliferac16n) 150
CD101 I gSF 120
CD102 I CAM-2 seligaaLFA-1 I gSF 55,65 End
CD103 aEfi7 integrina I ntu 150,25
CD104 114 integrinas I ntp 220 End
CD105 EndoglinaseligaconTGFp 90 * End
CD106 VCAM-1seligaconVLA-4 I gSF 90-110 *End
CD107a 110 * * * *end il
CD107b 120 * * * *end
CDw108 80
CD109 Factoractivadordelasplaquetas 170 * * End
CD114 G- CSFR, I L-I OR 110 130
CD115 M-CSFR 19SF 150-130
CD116 Cadena. r. del GM-CSFR CytR 60
CD117 Receptordelfactorc-khdelascelulasmadre I gSF 145 Thy CM
CD118 Receptordel I FNmp
CD119 Receptordel I M, 90-100
CD120a TNFR-I TNFR 60
CD120b TNFR-11 TNFR 75-85
CD121a I L-1R tipoI I gSF 80 End
CDw121b I L-1 R tipoI I 19SF 60-70
CD122
marcadores CD
CD identidad(funcion
peso
familia
molecular
(kdap
Apendice I I : Marcadores CD
0
y \ ay
~a
yJ ~J
4Q' o
ay
oe~
e

D
J J
coo` Aa Qa .~J
oiph
F

o
CD157 ADP-ribosil ciclasa 42-50
CD158a

p58.1, p50.1 selig an con CPH decloseI (K I R )

I g SF

58, 50
CD158b

p58, 2. p50, 2 selig a con CPH decloseI I K I R )

I g SF

58 .50
T=celula T
B=celula B
NK =celula asesina natural
M=lineade los fag ocitos mononucleares
G=g ranulocito
P =plaqueta
CD=celula dendritica
Thy=timocito
CL =celula de Lang erhans
Eo =eosinofilo
B=basofilo
CFD=celulafoliculardendritica
p =precursor
CM=celula madre
LSC=celula madrelinfoide
MSC=celula madremieloide
CP =celula plasmatica
End=endotelio
Mas=mastocito
N=neutrofilo
I g SF=familia de superg enes de las inmunog lobulinas
Scav =receptores de limpieza
TM4=familia de pase tetramembrana
TM7 =receptor de transito acoplado con la proteina G
transmembrana 7
ZnMP =metaloproteinasa de tint
I nto =cadena alfa de la integ rina
I ntl3 =cadena betade la integ rina
Carb =hidrato decarbono
CCP =dominios proteicos de control del complemento
Clec=lectina de tipo C
CytR =familia del receptor de las citocinashematopoyeticas
TNFR =familia del receptorTNFI NGF
Muc=mucina
TNF=parecido a TNF
Apendlces
En este cuadro solose recog en relaciones de familias deprincipios.
Alg unasmoleculasson compuestas.
La letra own indica un numeroprovisional.
R ecuadro sombreado=la molecula se expresa.
R ecuadro sin sombrear=la molecula no se expresa o no se ha
podidodeterminar
R ecuadro mediosombreado=Solo subpoblacion .
*= Solamentecelulas activadas.
CD140 R eceptor PDGF 180, 180 End
CD141 Trorr, L-, " iudulina Clec 105 End
CD142 Fa l, T -iar 46
CD143 Eniima convertidoradeang iolensina ( ECA1 ZnMP 170-180 * f End
CD144 VE-cadhenna de adherencia 13 5 End
CD145
CD146 tAdherencia? I g SF
110, 90, 25
13 0
End
End
CD147 Neurotelina. 4basig ina de adherencia? I g SF 55-65 End
CD148 I nhibition por contacto 250
CDw149 MEM3
CDw150 I SLAM? transduccion de senales 75-95
CD151 tPETA3 ? senales iadherencia) TM4 3 2 End
CD152 CTLA4se lip a CD80yCD86 I g SF 3 3
CD153 CD3 0L se lig a con CD3 0 TNF 3 8-40 * e
CD154 CD40L se lig a con CD40 TNFR 3 2-3 9 , t
CD155 R ecer[7rir~fr ~~- - +SF 80-90 Thy
CD156 ADAM8 60-70
CFO E dl
CD158c .: 58, 3 , 50, 3 activation I caotoxicidadi I SF 58 .50
CD161 NK R P-1 modula la citotoxicidad Clec 44
CD162 PSGL-1 se lig a con la P-selecrina 240
CD163 M13 0 13 0
CD164 MGC-24adherenciacon laswAulasestromales 80 CM
CD165 AD2 adherencia con el e( itefo timico 3 7 Th
CD166 ALCArn se lig a con CDs I g SF 1, ^ , .10
H~-iH111 : I I I I -Hs
principales efectos
proliferacion ydiferenciacion de las
celulas T , activacion de los linfocitos
citotdxicos yde los macrofagos
factor de crecimiento de las celulas B,
s eleccidn de is otipos , I gE, I gG1
crecimiento y diferenciacion de las
celulas B, s eleccion de I gA
diferenciacion de las celulas B, induccion
de la s intes is de proteinas de fas e aguda
proliferacion de las
celulas B yT
s uperdxido, liberacion de granulos
inhibicion de la s intes is de citocinas
formacidn de os teoclas tos , factor
es timulante de colonias , eleva el recuento
plaquetario in vivo einhibe la produccidn
de citocinas proinflamatorias
induccion de las celulas T H1
crecimiento y diferenciacion de las
celulas B e inhibe la produccidn de las
citocinas proinflamatorias
proliferacidn
activacidn de macrofagos , granulocitos y
las celulas citotoxicas , aumentode la
adherencia entre los leucocitos yel
endotelio, caquexia, fiebre, induccion de la
s intes is de proteinas de fas e aguda,
es timulacion de la angiogenes is , aumento
de la produccidn de molecular CPH clas e I
activaclon de linfocitos , es timulacion de
macrofagos , mar adherencia entre leucocitos y
endotelio, fiebre, proteinas defas e aguda
factor es tim. colonias no es pecifico de es tirpe
quimiotaxis , angiogenes is , liberacion de
aumenta la s upervivencia de celulas T , activa-
cidn de mas tocitos , s inergia con eritropoyetina
es timula la proliferacidn de las celulas B
activadas , inhibe la s ecrecidn de I g
quimioatraccidn de las celulas CD4
liberacion de I L -6 , I L -8 , G-CSF, PGE-2,
es timula I CAM-1, es timula que fibroblas tos
s os tengan a s us progenitores CD34*
induce la produccidn de I FN, aumenta la
actividad de NK
I gual que T NFu
induccion de CPH clas e I , efecto antivirico,
es timulacion de las celulas NK, antiproliferativo,
es timula la produccidn de I L -12 decelulas T H1
induccidn de CPH clas e I , es tado
antiviral, anti proliferativo
citocina
I L -1u
I L -1p
celulas inmunitarias
productoras
rnacrofagos ,
L GG, celulas B
Apendice I I I : L as principales citocinas
otras celulas principales dianas
endotelio, fibroblas tos , celulas T , celulas B, rnacrofagos ,
as trocitos , etc. endotelio, celulas tis ulares
I L -2 celulas T celulas T
I L -3 celulas T celulas madre
I L -4 celulas T celulas B, celulas T
I L -5 celulas T celulas B
I L -6 celulas T , celulas B macrofagos , fibroblas tos celulas B, hepatocitos
I L -7 celulas del es troma de la
medula ds ea
celulas pre-B, celulas T
I L -8 monocitos fibroblas tos neutrdfilos , bas dfilos ,
celulas T , queratinocitos
I L -9 celulas T
I L -10 celulas T celulas T O
I L -11 celulas es tromales de la
medula os ea
progenitores hematopoyeticos ,
os teoclas tos
I L -12 monocitos celulas T
L -13 celulas T activadas monocitos , celulas B
L -14 celulas T
I L -15 monocitos mbs culo, celulas epiteliales celulas T , celulas B activadas
I L -16
eos inofilos , celulas T CD8 * celulas T CD4'
I L -17
linfocitos T CD4' epitelio, fibroblas tos , endotelio
I L -18 hepatocitos PBMC
T NFu macrofagos ,
linfocitos ,
mas tocitos
macrofagos , granulocitos ,
celulas tis ulares
T NFi3
I L T I
linfocitos
I FNu leucocitos epitelios , fibroblas tos celulas tis ulares
I FNI i fibroblas tos , epitelios celulas tis ulares , leucocitos
Apendice I I I : Las principalescitocinas
principales efectos
Apendices
inrli~cidn de de CPH oe cases I

I I ,
activation de macrofagos, aumento de
adherencia entre linfocitos y endotelio,
disminucion de sintesis de citocinas, estado
antiviral, antiproliferativo (celulas TO)
proliferacidn de precursoresde macrofagos
estimulacidn dela division y la diferenciacion
proliferacidn de precursores de granulocitos
y macrofagos yactivation de los mismos
inhibition de la migracidn
quimiotaxis, adherencia, liberation histamina,
inhibition deformacidn decolonias
quimiotaxis, estallido respiratorio,
adherencia, inhibition de la formacidnde
colonias
quimiotaxis, liberation de histamina
quimiotaxis
quimiotaxis, actividad citolitica, inhibition
de la angiogenesis
citocina
celulas inmunitarias
productoras otrascelulas principales dianas
I FNy celulasT, celulasNK epitelios, fibroblastos leococltos, celulas tisulares.
celulas TH2
M-CSF monocitos endotelio, fibroblastos
G-CSF macrofagos fibroblastos celulasmadre
GM-CSF celulasT, macrofagos endotelio, fibroblastos
MI F celulasT
macrdfagos
MCP-1 monocitos epitelios monocitos, celulas T, mastocitos,
basofilos, celulasmadre
MI P-1 celulas T, monocitos, fibroblastos monocitos, celulasT, celulas B ,
neutrdfilos celulas NK, mastocitos,
eosinofilos, celulasdendriticas,
celulas madre
RANTES celulas T monocitos, celulas T,
celulas NK, eosinofilos,
basdfilos, celulas dendriticas
eotaxina monocitos eosinofilos
I P-10 monocitos celulasT, celulasNK, celulas
endoteliales
Glosario
ACP(anafilaxis cutanea pasiva) . Tecnica utilizada para
detectar la presencia de IgE especifica de antigeno,
consistente en inyectar a un animal por via intravenosa el
antigeno asociado a un colorante, habiendo sensibilizado
previamente la piel con anticuerpos.
Adyuvante. Sustancia que estimula inespecificamente la
respuesta inmunitaria frente a un antigeno .
Adyuvante de Freund . Emulsion de antigeno acuoso en
aceite. El adyuvante completo de Freund contiene
Mycobacterium tuberculosis inactivados, mientras que el
incompleto no .
Afinidad . Magnitud que mide la fuerza de union entre un
determinante antigenico (epitopo) y el punto de union de un
anticuerpo (paratopo).
Alergeno . Agente que induce reacciones de hipersensibilidad
mediadas por IgE, como el polen, el polvo domestico o las
escamas de algunos animales .
Alergia . Definida originalmente como una alteration de la
reactividad en el segundo contacto con un antigeno ; en la
actualidad se suele referir a una reaction de hipersensibilidad
detipo I .
Alotipo . Proteina codificada por un alelo que puede ser
reconocida como un antigeno por otro miembro de la misma
especie.
Aminas vasoactivas . Productos quimicos como la histamina
o la 5-hidroxitriptamina que son liberados por los basofilos,
los mastocitos y las plaquetas y que ejercen sus efectos sobre
el endotelio y la musculatura lisa de los vasos locales .
Anafilaxis . Reaction inmunitaria especifica de antigeno
mediada principalmente por IgE, que provoca vasodilatation y
contraction de la musculatura lisa, incluida la bronquial, y que
puede conducir a la muerte.
Anafilotoxinas . Peptidos derivados del complemento (C3a
y C5a) Clue inducen la desgranulacion de los mastocitos y la
contraction de la musculatura lisa .
Animal transgenico . Animal en el que se han incorporado
uno o mas genes de los quecarecia con anterioridad . Estos
genes se suelen colocar bajo el control de determinados
promotores para que solo sean expresados en determinados
tejidos durante ciertos periodos detiempo .
Anticuerpo . Molecula producida por los animales como
respuesta a un antigeno, que tiene la propiedad de
combinarse especificamente con el antigeno que indujo su
production .
Antigeno . Molecula que reacciona con un anticuerpo
formado previamente en los receptores especificos de las
celulas T y B.
Antigenos dependientes e independientes de celulas T.
Los antigenos dependientes de celulas T deben ser
reconocidos por las celulas T y B para inducir una respuesta
inmunitaria . Por el contrario, los antigenos independientes de
celulas T pueden estimular directamente la production de
anticuerpos por parte de las celulas B.
Antigenos Ly . Grupo de marcadores de la superficie celular
Clue poseen las celulas T murinas y que estan relacionados
con la diferenciacion de las subpoblaciones de las
celulas T. En la actualidad muchos se relacionan con el
sistema CD.
Antigenos muy tardios (VLA-1, VLA-6). Grupo de
integrinas clue comparten una cadena j' ,1 comun (CD29).
ARAM (motivos de activation del receptor de
antigenos). Secuencias de aminoacidos diana en los
dominios intracelulares de CD79a y CD3, que se pueden
fosforilar cuando se activa un linfocito mediante su receptor
antigenico .
ARNhn (ARN heteronuclear). Parte del ARNnuclear que
procede de la transcription del ADNy que aun no ha sido
procesado para dar lugar a ARNm.
Asociacion genetica . Termino que se utiliza para describir
la situation en que determinados genotipos estan asociados
con otros fenomenos, como determinados enfermedades .
Atopia . Manifestaciones clinicas de las reacciones de
hipersensibilidad de tipo I, entre las que se encuentran el
eccema, el asma y la rinitis .
Autocrino . Se refiere a la capacidad de una citocina de actuar
sobre la celula que la ha producido .
Autoinmunidad . Reconocimiento y reaction inmunitaria
frente a los tejidos propios del individuo .
Avidez . Fuerza de union real entre un antigeno y su
correspondiente anticuerpo, que depende tanto de la afinidad
entre los epitopos y los paratopos como de la valencia del
antigeno y del anticuerpo .
B7-1 (CD81) y B7-2 (CD86). Dos moleculas presentes en
las celulas presentadoras de antigeno, Clue ligan CD28 en las
celulas T y actuan como poderosas senales coestimuladoras .
Bazo . Un organo secundario fundamental localizado en la
cavidad peritoneal cerca del estomago .
BCG (bacilo de Calmette-Guerin) . Cepa atenuada de
Mycobacterium tuberculosis Clue se utiliza como vacuna,
como adyuvante y como modificador de las respuestas
biologicas en diferentes circunstancias .
Bcl-2. Una molecula expresada de forma transitoria por las
celulas B activadas que han silo rescatadas de la apoptosis .
Bisagra . Portion de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
situada entre las regiones Fc y Fab y que confiere flexibilidad
a la molecula, permitiendo que los dos puntos de union
actuen independientemente. La region de bisagra suele estar
codificada en un exon propio .
Bradicinina . Nonapeptido vasoactivo y mediador mas
importante del sistema de las cininas .
Bucle de amplification . Via alternativa de activation del
complemento, clue actua como sistema de retroalimentacion
positiva cuando se escinde C3 en presencia de un activador de
superficie.
Bursa de Fabricio . Organo linfoepitelial situado en el punto
de union entre el intestino posterior y la cloaca de las aves, en
el que maduran las celulas B.
C1-C9. Componentes de las vias clasica y litica del
complemento, que intervienen en las reacciones
inflamatorias, en la opsonizacion de particulas y en la lisis de
las membranas celulares .
Cadena J . Polipeptido monomorfico presente en las IgA
e IgM polimericas y esencial para su formation .
Cadenas n (kappa). Uno de los isotipos decadena ligera de
las inmunoglobulinas .
Cadenas ~ . (lambda) . Uno de los isotipos de cadena ligera de
las inmunoglobulinas .
Cariotipo . Constitution cromosomica de una celula que
puede variar entre individuos de la misma especie, segun la
presencia o ausencia de determinados cromosomas sexuales
o l a incidencia de tra nsl oca ciones entre secciones de
diferentes cromosoma s.
Cel ul a s K. Conjunto de l infocitos ca pa ces de destruir sus
dia na s media nte citotoxicida d media da por cel ul a s y
dependiente de a nticuerpos . Poseen receptores de Fc.
Cel ul a pl a sma tica . Cel Ul a B productora de a nticuerpos que
ha a l ca nza do su esta do de ma xima diferencia cion .
Cel ul a s a sesina s a ctiva da s por l infocina s (LAK). Cel ul a s
citotoxica s genera da s ex vivo, media nte l a estimul a cion
con I L- 2 y posibl emente con otra s citocina s .
Cel ul a s B. Linfocitos cue se desa rrol l a n en l a medul l a osea de
l os a dul tos y producen a nticuerpos .
Cel ul a s de Kupffer. Cel ul a s fa gocitica s que recubren l os
sinusoides hepa ticos .
Cel ul a s de La ngerha ns . Cel ul a s presenta dora s de a ntigenos
de l a piel , que migra n a l os ga ngl ios l infa ticos y se
tra nsforma n en cel ul a s dendritica s ; son muy a ctives en l a
presenta tion de a ntigenos a l a s cel ul a s T.
Cel ul a s de memoria . Linfocitos de vida prol onga da que y a
se hen encontra do con su a ntigeno, pero toda via no se ha n
diferencia do por compl eto en cel ul a s efectora s .
Rea cciona n con ma s ra pidez que l os l infocitos virgenes
cua ndo vuel ven a ser estimul a dos por el l mismo a ntigeno.
Cel ul a s dendritica s . Conjunto de cel ul a s presentes en l os
tejidos cue ca ptura n l os a ntigenos y migra n ha sta l os
ga ngl ios l infa ticos y el l ba zo, en donde presenta n a ctiva mente
l os a ntigenos procesa dos a l a s cel ul a s T.
Cel ul a s efectora s . Concepto funciona l que en su contexto
se refiere a a quel l os l infocitos o fa gocitos que ejercen el l
efecto fina l .
Cel ul a s a n tra nsito. Leucocitos del l dona nte presentes en el l
tejido injerta do que pueden sensibil iza r a l receptor frente a l
injerto .
Cel ul a s fol icul a res dendritica s (CFD) . Cel ul a s
presenta dora s de a ntigeno presentes en l a s zones B de l os
tejidos l infoides, que a l ma cena n a ntigenos .
Cel ul a s forma dora s de a nticuerpos (CFA). Equiva l entes a
nivel funciona l a l a s cel ul a s pl a sma tica s .
Cel ul a s giga ntes . Gra ndes cel ul a s mul tinucl ea da s que
a pa recen en a l guna s oca siones en l a s rea cciones
infl a ma toria s y cl ue se tree que proceden de l a fusion de l os
ma crofa gos .
Cel ul a s miel oides. La s l inea s de l os fa gocitos deriva dos de
l a medul l a osea , que incl uy en l os neutrofil os, l os eosinofil os y
l os monocitos .
Cel ul a s NK(a sesina s na tura l es). Conjunto de l infocitos
que poseen l a propieda d intrinseca de reconocen y destruir
a l guna s cel ul a s infecta da s por virus y a l guna s cel ul a s
tumora l es .
Cel ul a s T. Linfocitos que se diferencia n prima ria mente en el l
timo y son funda menta l es pa ra el l control y desa rrol l o de l a s
respuesta s inmunita ria s .
Cel ul a s T - ; 6 . Un pequeno subtipo de cel ul a s T, que expresa
l a forma 6 del l receptor de l a cel ul a T.
Cel ul a s T col a bora dora s (TH). Subpobl a cion funciona l de
cel ul a s T que puede col a bora r en l a genera tion de cel ul a s T
citotoxica s y en l a s respuesta s de a nticuerpos de l a s cel Ul a s B.
La s cel ul a s col a bora dora s reconocen l os a ntigenos a socia dos
a mol ecul a s CPH de cl a se I I .
Cel ul a s T supresora s (Ts). Pobl a cion de cel ul a s T definida
funciona l mente que a tenUa l a s respuesta s inmunita ria s de
otra s cel ul a s T o B, o que provoca l a conmuta cion de l a
respuesta ha cia otra via distinta de l a investiga da .
Gl osa rio
Centros germina l es . Area s del l tejido l infoide secunda rio en
el l cue se produce l a diferencia cion de l a s cel ul a s B y l a
conmuta cion de l a s cl a ses de a nticuerpos .
CFP (cel ul a forma dora de pl a ce). Cel ul a productora de
a nticuerpo detecta da in vitro media nte su ca pa cida d pa ra l isa r
eritrocitos sensibil iza dos con el l a ntigeno en presencia de
compl emento.
c- kit (CD117). Un receptor pa ra el l fa ctor de l a s cel ul a s
ma dre, necesa rio pa ra el l desa rrol l o de l os l eucocitos en fa ses
inicia l es .
Cicl o cel l ul a r. Proceso de division cel l ul a r cue consta de
cua tro fa ses, G1, S, G2 y M. El ADNse repl ica dura nte l a
fa se S y l a cel ul a se divide en l a fa se M(mitosis).
Cicl ofosfa mida . Fa rma co citotoxico que se suel e util iza r
como a gente inmunosupresor .
Cicl osporina . Fa rma co supresor de l a a ctivida d de l a s
cel ul a s T que es especia l mente btil en l a prevention de l os
recha zos de injertos.
Cinina s. Conjunto de media dores va soa ctivos que se
producen tra s una l esion tisul a r.
Citocina s . Termino generico que se util iza pa ra designer a
l a s mol ecul a s sol ubl es que intervienen en l a s intera cciones
intercel ul a res .
Citometria de fl ujo. Ana l isis de l a s pobl a ciones cel ul a res en
suspension en funcion de l a expresion en ca ds cel ul a de
determina dos ma rca dores de superficie sel ecciona dos .
Citometro de fl uorescencia (FACS). Una ma quina que
a na l iza l a s cel Ul a s media nte Citometria de fl ujo y que permite
cl ue se sel eccionen y recoja n l a s distinta s pobl a ciones cel ul a res.
CLP (ca pe l infa tica peria rteriol a r). Acbmul os de tejido
l infoide que constituy en l a pul pa Bl a nca del l ba zo.
CMCDA (citotoxicida d media da por cel ul a s y
dependiente de a nticuerpos). Rea ction citotoxica en que
I ns receptores cie Fc de l a s cel ul a s a sesina s reconocen a
sus cel ul a s dia na media nte a nticuerpos especificos de esta s
cel ul a s .
Coestimul a cion . La s sena l es precisa s pa ra que un l infocito se
a ctive, a pa rte de l a inducida por el l a ntigeno a l unirse a sus
correspondientes receptores . CD2 8es una importa nte mol ecul e
coestimul a dora pa ra l a s cel ul a s T y CD40 pa ra l a s cel ul a s B.
Col ectina s. Un grupo de proteina s pol imerica s gra ndes, que
comprende l a congl utinina y l a l ectina l iga dora de ma na no (MBL),
cue I rueden opsoniza r l os pa togenos microbia nos .
Compl ejo correceptor de l a s cel ul a s B. Un grupo de
mol ecul a s de superficie que comprende el l receptor del l
compl emento de tipo 2 (CD2 1), CD81 y CD19, que a ctba n
como receptores coestimul a dores en l a s cel Ul a s B ma dura s.
Compl ejo de a ta que a l a membra ne (CAM). Ensa mbl a je
mol ecul a r fina l de l os componentes C5b- C9 de l a via l itica del l
compl emento que se inserta en l a s membra nes cel ul a res.
Compl ejo receptor de l a s cel ul a s B (CRB).
I nmunogl obul ina de l a superficie de l a s cel ul a s B y sus
mol ecul a s sena l iza dora s a socia da s, CD79a y CD79b.
Compl emento. Grupo de proteina s serica s que intervienen
en l os procesos infl a ma torios, en l a a ctiva tion de l os fa gocitos
y en l os a ta ques l iticos a l a s membra nes cel ul a res . Este
sistema puede ser a ctiva do por intera cciones con el l sistema
inmunita rio (via cl a sica ) .
Componente secretor. Pol ipeptido producido por l a s
cel Ul a s de a l gunos epitel ios de secretion que sirve pa ra
tra nsporta r l a I gA pol imerica de secretion a tra ves de l a pa red
del l orga no impl ica do, impidiendo que sea digerida en el l
tra cto ga strointestina l .
Glosario
ConA (concanavalina A). Un mitogeno de celulas T.
Congenico . Animales que difieren entre si en ununioo locus
genico .
Conjugado . Reactive que se forma per union covalente entre
dos moleculas, como la fluoresceina unida a una molecula de
inmunoglobulina .
Conmutacionde clases . Proceso mediante el cual los
diferentes genes C de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
de las celulas B de un individuo se Linen con los segmentos V
recombinados y den lugar a una clase de anticuerpos diferente
con la misma especificidad . Este proceso queda reflejado en la
conmutacion general de clases de inmunoglobulina que se
observa en el curse de una respuesta inmunitaria .
Convertasa de C3. Los complejos enzimaticos C3bB b y
C4b2a que escinden el C3del complemento .
CPA(celulas presentadoras de antigenos). Diversos tipos
de celulas clue exponen los antigenos de tal forma que
puedan ser reconocidos por los linfocitos .
CPH(complejo principal de histocompatibilidad).
Region genica que poseen todos los mamiferos y cuy os
productos son los principales causantes del rapido rechazo de
los injertos entre individuos diferentes y de la transmision
de senales entre los linfocitos y las celulas que expresan
antigenos .
CSF(factores estimulantes de colonies). Grupo de
citocinas clue controlan la diferenciacion de las celulas madre
hematopoy eticas .
CTLA-4 (CD152). Una molecula que transmite senales de
regulacion a la baja enlas celulas T y que compite con CD28
per la union con B 7 enlas celulas presentadoras cle antigeno .
Defensinas. Ungrupo de pequenas proteinas antibacterianas
producidas por los neutrofilos .
Desequilibrio de ligamiento . Situacion en la que dos genes
se encuentran asociados enun mismo individuo con una
frecuencia may or de la predicha per el producto de sus
frecuencias individuales en la poblacion.
Desgranulacion. Exocitosis de los granules que contienen
dlgunas celulas, como los mastocitos y los basofilos .
Determinantes antigenicos . v. epitopos .
Dominio . Region de un peptide que presenta una estructura
terciaria bien definida . Tanto las inmunoglobulinas como las
moleculas CPHde clases I y I I estan formadas per varies
dominios .
Dominios C. Dominios constantes de los anticuerpos y de
los receptores de las celulas T. Estos dominios no forman
parte del punto de union al antigeno y muestran poca
variabilidad entre las diferentes moleculas receptores .
Dominios de las proteinas de control del complemento
(DPCC) I denominados tambien secuencias repetitivas cortas
de consenso) . Dominios con una estructura caracteristica que
aparecen en muchas proteinas de las vies clasica y alternativa
del complemento, asi como en algunos receptores y proteinas
de control del complemento .
Dominios V. Dominios del extreme amino de las cadenas
pesadas y ligeras de los anticuerpos y de las cadenas u . (i .
y ci de los receptores de las celulas T que se recombinan con
los genes D y J adecuados durante la ontogenia de los
linfocitos .
Educacion de las celulas T. Proceso mediante el cual los
timocitos en desarrollo se seleccionan de forma positiva per
las celulas T que reconocen peptides unidos a las moleculas
CPHpropias, pero de forma negativa per las celulas T que
reconocen peptides antigenicos propios.
ETCH(enfermedad de injerto contra huesped).
Enfermedad clue aparece cuando los linfocitos de un donante
alogenico reaccionan frente a los tejidos del huesped en un
receptor inmunodeprimido .
Eicosanoides . Productos del metabolismo del acido
araquidonico, que incluy en las prostaglandinas, los
leucotrienos y los tromboxanos .
Endocitosis . I nternalizacion de material por una celula,
mediante fagocitosis o pinocitosis .
Endotelio . Celulas que recubren los vases sanguineos y
linfaticos .
Endotoxinas . Lipopolisacaridos producidos per las bacterial
gramnegativas, que activan a las celulas B y los macrofagos .
Enfoque isoelectrico . Separacion de moleculas de acuerdo
con su carga . Cada molecula migra hasta una region del
gradiente de pHen que so carga es nula .
Epitopo . Las partes del antigeno que contactan con el sitio de
union antigenica del anticuerpo o del receptor de las
celulas T.
Estallido respiratorio . Aumento del metabolismo oxidative
de los fagocitos tras la ingestion de particulas opsonizadas .
Exclusion alelica . Se produce cuando la expresion de un
gen procedente del padre o de la madre impide que se
exprese el otro . Este fenomeno sucede con los genes de los
anticuerpos y del receptor de las celulas T.
Exon. Segmento genico que codifica proteina .
Fab . Parte de la molecula de unanticuerpo en la que esta
situado el punto de union al antigeno, y que contra de la
cadena ligera y de parte de la cadena pesada ; se puede
separar mediante digestion enzimatica .
Factor de las celulas madre. Tambien denominado factor
de Steel, se trata de una citocina necesaria enlos estadios
mas precoces del desarrollo de los leucocitos en la medula
osea .
Factor de veneno de cobra. Componente del complemento
Lie cobra equivalente a C3b de los mamiferos .
Factores B , P, D, He I . Componentes de la via alternativa
del complemento .
Factores de crecimiento transformante (TGF). Ungrupo
de citocinas, identificadas por su capacidad de favorecer el
crecimiento de los fibroblastos y clue tambien suelen ser
inmunosupresores .
Factores de necrosis tumoral (TNF). Ungrupo de
citocinas proinflamatorias codificadas en el CPH.
Factores de restricci6n homologos. Componentes del
complemento que restringen la accion del complejo de ataque
de membrana sabre las celulas del huesped.
Fagocitosis . Proceso mediante el cual las celulas capturan
particulas y las confinan enuna vacuole citoplasmatica
I fagosorrna).
Familia de los supergenes de las inmunoglobulinas
(I gSF). Molecules que poseen dominios homologos a los
presentes enlas inmunoglobulinas, incluidos los CPH de
clase I y I I , el receptor de las celulas T, CD2, CD3, CD4, CD8,
I CAM, VCAM y algunos de los receptores Fc.
Fas (CD95). Una molecula expresada per diversas celulas,
que actua como diana para la union de FasL sobre la
superficie de los linfocitos citotoxicos .
Fc. Parte de un anticuerpo que se Line a los receptores celulares
de anticuerpo y al componente Clq del
complemento .
Fenotipo . Las caracteristicas que expresa unindividuo
1 comparar genotipo) .
Formacion decaperuzas. Proceso en el que l as mol ecul as
de superficie de l as cel ul as se agregan (general mente por
accion de un anticuerpol en l a membrana cel ul ar.
Formacion derosetas. Tecnica para identificar o aisl ar
cel ul as mezcl andol as con particul as o con cel ul as capaces de
unirse a l as mismas (p . ej . , l os eritrocitos de carnero en el
caso de l as cel Ul as T humanas). Las rosetas estan formadas
por una cel ul a central rodeada decel ul as unidas.
Gen I r. Grupo cl e genes rel acionados con l as respuestas
inmunitarias que cl eterminan l a magnitud de l as mismas
frente a un antigeno o estimul o externo determinado. Parte de
el l os se encuentran situados en el compl ej o principal cl e
histocompatibil idad.
Genes C. Segmentos genicos que codifican l a pane
constante de l as cadenas pesadas y l igeras de
inmunogl obul ina y de l as cadenas u. 13 . ; - yii de l os receptores
de antigeno de l as cel ul as T.
Genes D. Conj unto de segmentos genicos situados entre l os
segmentos Vy J en l os genes de l as cadenas pesadas de l as
inmunogl obul inas y en l os genes de l as cadenas 11 y 6 de l os
receptores cl e l as cel ul as T, y que se recombinan con l os
genes Vy J durante el periodo ontogenico.
Genes del a respuesta inmunitaria (I r). Genes que afectan
el nivel de l a respuesta inmunitaria. Los genes CPH de cl ase I
resul tan esencial es para control ar l as respuestas frente a
antigenos especificos.
Genes J . Conj unto de segmentos genicos de l os genes de l as
cadenas pesadas y l igeras de l as inmunogl obul inas, asi como
de l os genes de l as cadenas de l os receptores de l as cel ul as T,
que se recombinan durante l a ontogenia cl e l os l infocitos y
cl an l ugar a l os genes de l os dominios variabl es.
Genoma. E l conj unto total de material genetico que contiene
una cel ul a.
Genotipo. E l material genetico heredado de l os progenitores;
sol o se suel e expresar parte del mismo.
Granul ocitos. Neutrofil os, eosinofil os y basofil os.
Granzimas. E nzimas asociadas a granul os de l as cel ul as T
citotoxicas y de l os l infocitos granul osos grandes.
Grupos sanguineos. Conj unto de mol ecul as variabl es a
nivel al el ico que se expresan en l os hematies y en ocasiones
en otros tej idos, que pueden ser l a diana de l as reacciones
transfusional es.
H- 2 . Compl ej o principal de histocompatibil idad del raton.
Hapl otipo. Conj unto de cl eterminantes geneticos situado en
uno de l os cromosomas.
Hapteno. Mol ecul a pequena que puede actuar como epitopo,
pero que por si sol a no es capaz de inducir una respuesta de
anticuerpos .
Heterol ogo. Se apl ica a l as diferencias antigenicas entre
especies diferentes.
Hibridoma. Linea cel ul ar creada in vitro mediante l a fusion
de dos tipos cl e cel ul a diferentes, general mente l infocitos, y
uno de el l os cl e natural eza tumoral .
5- hidroxitriptamina. Amina vasoactiva presente en l as
pl aquetas y que en l os roedores es uno de l os mediadores
mas importantes de l os procesos infl amatorios.
Hipersensibil idad por contacto. Una reaccion infl amatoria
retrasada de l a piel en situaciones de hipersensibil idad de
tipo I V.
Histamina. I mportante aminavasoactiva que l iberan l os
mastocitos y l os basofil os a partir de sus granul os.
Histocompatibil idad. Capacidad para aceptar inj ertos entre
individuos.
Gl osario
HLA(antigeno l eucocitario comun), sistema.
Compl ej o principal de histocompatibil idad de l os seres
humanas .
HTR (hipersensibil idad de tipo retardado). E ste termino
se util iza para designar l as reacciones cutaneas retardacl as
rel acionacl as con l a hipersensibil idad de tipo I V.
Humoral . Rel acionado con l os l iquidos extracel Ul ares, entre
l os que se encuentran el suero y l a l infa .
I CAM- 1 (CD54), I CAM- 2 (CD102) e I CAM- 3 (CD50)
(mol ecul as de adherencia intercel ul ar). Mol ecul as de l a
superficie cel ul ar que se encuentran presentes en diversos
l eucocitos y cel Ul as no hematogenas, y que interaccionan
con LFA- 1 .
I cosomas. I nmunocompl ej os presentes en forma cl e
pequenos cuerpos de incl usion en l as cel ul as fol icul ares
dendriticas.
I diotipo. Caracteristicas antigenicas de l a region Vcl e un
anticuerpo.
I diotipo recurrente. Un idiotipo queaparece en l as
respuestas inmunitarias de diferentes animal es o cepas frente
a un antigeno determinado.
I diotipos dominantes. I diotipos individuates que estan
presentes en grandes canticl ades en l os anticuerpol
generados por un determinado antigeno.
I diotopo. Determinante antigenico concreto de l a region Vde
un anticuerpo.
I MC(inmunidad mediada por cel ul as) . Termino con el que
se designan l as reacciones inmunitarias en que intervienen
cel ul as en l ugar de anticuerpol u otros factores humoral es.
I nduccion. Sensibil izacion inicial a tin antigeno.
I nfl amacion. Una serie de reacciones, que atraen a l as
cel ul as y l as mol ecul as del sistema inmunitario a l os sitios de
infeccion o l esion, cl eterminando un aumento en el aporte
sanguineo, con una mayor permemabil icl ad vascul ar y l a
migracion transencl otel ial de l eucocitos.
I nmunocompl ej o. Producto de una reaccion
antigeno- anticuerpo, que tambien puedecontener mol ecul as
del compl emento.
I nmunofl uorescencia. Tecnica para identificar
microscopicamente determinacl os antigenos en tej idos oen
cel ul as, mediante su union a un conj ugado de un anticuerpo y
una mol ecul a fl uorescente.
I nmunogenico. Capaz de inducir reacciones inmunitarias
mediacl as por l as cel ul as B o T.
I nmunogl obul inas. Los anticuerpol sericos, que incl uyen
I gG, I gM, I gA, I gE e I gD.
I ntegrinas. Gran famil ia de mol ecul as de adherencia de l a
superficie cel ul ar que pueden interaccionar con l as CAM, con
fragmentos del compl emento o con componentes de l a matriz
extracel ul ar.
I nterferones OFN). Conj unto de mol ecul as que transmiten
senal es entre l as cel ul as del sistema inmunitario y en l a
proteccion frente a l as infecciones viral es.
I nterl eucinas (I L- 1/I L- 18). Conj unto de mol ecul as que
transmiten senal es entre l as cel ul as del sistema inmunitario.
I ntermediarios reactivos del oxigeno/nitrogeno.
Metabol itos bactericidal producidos por l as cel ul as
fagociticas, que incl uyen el peroxido de hidrogeno, l os
hipohal itos y el oxido nitrico.
I ntron. Segmento genico intercal ado entre l os exones y que
no codifica proteina.
I sotipo. Variantes geneticas de una famil ia de proteinas o
peptidos, todas el l as codificadas en el genoma decads uno de
Glosario
los miembros de una determinada especie (p. ej . , las clases
de inmunoglobulinas) .
((Knockout)). Animal en ell qua ell gen endogeno de una
proteina determinada se ha eliminado o ha
experimentado mutation, perdiendo su capacidad de
funcionamiento .
LES (lupus eritematoso sistemico). Enfermedad
autoinmunitaria de los seres humanos en la que se suelen
detectar anticuerpos antinucleares.
Leucotrienos. Conj unto de metabolitos dell acido
araquidonico con potentes efectos farmacologicos.
LFA (antigenos leucocitarios funcionales). Conj unto de
tres moldculas que median la adherencia intercellular entre los
leucocitos y otras celulas sin necesidad de la presencia de
antigeno (LFA-1 es CD11a; ' ' CD18 , LFA-2 es CD2 y LFA-3
es CD58 .
Ligamiento. Proximidad entre dos genes dentro de un
mismo cromosoma, que suele ear lugar a su transmision
hereditaria conj unta.
Ligando. Molecula con capacidad de union .
Linea. Celulas generadas mediante ell crecimiento continuo
in vitro de un cultivo cellular. Cada una de estas lineas suele
contener diversos clones.
Linea germinal. Material genbtico transferido a travds de los
gametos antes de ser modificado por recombination somatica
o maduracion.
Linfocinas. Termino gendrico con ell que se designan las
moleculas que, sin ser anticuerpos, transmiten senales entre
las celulas dell sistema inmunitario y son producidas por los
linfocitos Icompararinterleucinas) .
Linfocitos granulosos grandes (LGG) . Grupo de linfocitos
bien definido morfologicamente y al que pertenecen la mayor
parte de las celulas K y NK. Poseen marcadores propios de
los linfocitos y de las c6lulas de la estirpe
monocito' macrofago.
Lisis por vecindad. Lisis mediada por ell complemento de
celulas que, sin haber activado ellas mismas ell complemento,
se encuentran situadas en las proximidades de un punto de
activation dell mismo.
LPS (lipopolisacarido). Producto de la pared cellular de
algunas bacterias gramnegativas que puede actuar como
mitogeno de las c6lulas B.
Maduracion de la afinidad. Aumento de la afinidad media
de los anticuerpos qua se suele producir en ell curso de las
respuestas inmunitarias secundarias.
Marcadores CD. Moldculas de la superficie cellular de los
leucocitos y las plaquetas qua se pueden diferenciar entre si
mediante la utilization de anticuerpos monoclonales y qua
sirven para distinguir las diferentes poblaciones
celulares .
Mastocitos. Celulas presentes cerca de los vasos sanguineos
en la mayoria de los tej idos, qua contienen granulos con
mediadores de la inflamacion.
13 2 -microglobulina. Polipbptido que forma parte de algunas
proteinas de membrana, entre las que se encuentran las
moleculas CPHde clase I .
Mieloma. Linfoma de c6lulas de la estirpe B .
MIF (factor inhibidor de la migration). Grupo de peptidos
clue producer los linfocitos y que son capaces de inhibir la
migration de los macrofagos.
Mitogeno de hierba carmin. Un mitogeno de c6lulas B y T.
Mitogenos. Sustancias que inducen la division de las celulas,
especialmente de los linfocitos.
Moleculas CPHde clase l/ Il/ Ill . En ell CPHse codifican tres
tipos esenciales de moleculas. Las moleculas de clase I
codifican un pdptido unido al CPHque forma complej os con la
132-microglobulina, en los CPHde clase II hay dos pdptidos
ligados a CPHque se asocian de forma no covalente y en las
moleculas de clase III se incluyen otras moldculas, incluidos
algunos componentes dal complemento.
Moleculas de adherencia cellular (MAC). Grupo de
proteinas pertenecientes a la superfamilia genica de las
inmunoglobulinas que intervienen en los procesos de
adherencia intercellular ; entre ellas se encuentran ICAM-1,
ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, MAdCAM-1 y PECAM .
Moleculas DM. Moleculas relacionadas con CPHde clase II,
necesarias para la carga de los pdptidos antigenicos en las
moleculas de clase II .
Mutation somatica. Proceso que sucede durante la
maduracion de las c6lulas B, que afecta a las regiones de los
genes de los anticuerpos y que permite la selection de la
especificidad de los anticuerpos .
Neoplasia. Sinonimo de tej ido canceroso.
Opsonizacion. Proceso quefacilita la fagocitosis mediante ell
deposito de opsoninas (p . ej . , anticuerpos o C3b) sobre ell
antigeno.
PAF (factor activador de las plaquetas). Factor liberado
por los basofilos que induce la agregacion de las plaquetas.
Paracrino. La action de una citocina sobre una celula distinta
a la clue la procluj o .
Patogeno. Un organismo que produce una enfermedad.
PC (fosforilcolina) . Hapteno utilizado con frecuencia que
tambien se encuentra sobre la superficie dealgunos
microorganismos.
Peptidos antagonistas. Analogos de los peptidos
antigenicos que se ligan a las moleculas CPH e impiden la
estimulacion de los clones especificos de celulas T.
Peptidos antigenicos. Fragmentos peptidicos de proteinas
clue se ligan con las moleculas CPH y estimulan la activation
de las c6lulas T.
Perforina. Una molecula presente en los granulos de las
celulas citotoxicas, homologo a C9 dell complemento y que
puede formar poros en la membrana de la celula diana.
PHA (fitohemaglutinina). Un mitogeno de cdlulas T.
Placas de Payer. Colecciones de c6lulas linfoides en la pared
intestinal, qua constituyen ell tej ido linfoide secundario.
Portador. Moldcula inmunogdnica o parte de la misma que
reconocen las c6lulas T en las respuestas de anticuerpos.
Potenciacion. Prolongation de la supervivencia de un inj erto
mediante ell tratamiento con anticuerpos frente a aloantigenos
dal propio inj erto.
Presentation de antigenos. Proceso durante ell cual
determinadas celulas dal organismo (celulas presentadoras de
antigenos) expresan ell antigeno sobre sus
membranas de forma clue pueda ser reconocido por los
linfocitos.
Procesamiento de antigenos. Proceso de transformation
que experimenta un antigeno para qua pueda ser reconocido
por los linfocitos.
Prostaglandinas. Derivados dal acido araquidonico con
actividad farmacologica. Algunas prostaglandinas estan
implicadas en la regulation de los procesos de movilidad
cellular y en las respuestas inmunitarias.
Proteina A y proteina G. Componentes de la pared cellular
de algunas cepas deestafilococos, qua se ligan a la Fc de la
mayoria de los isotipos de IgG.
Proteinas antivirales. Proteinas cuya sintesis es inducida
por los interferones. Se activan cuando la celula se infects por
un virus y limits la replication viral .
Proteinas de fase aguda. Proteinas sericas cuyas
concentraciones aumentan durante las infecciones o las
reacciones inflamatorias.
Proteosomas . Organulos que degradan las proteinas
celulares marcaclas para su degradation mediante union con
las ubiquitinas.
Prueba de puncion cutanea. Inyeccion de cantidades
pequenas cle antigeno en la piel para el estudio cle la
hipersensibilidad cle tipo I .
Prueba del parche. Aplicacion cle Un antigeno a la piel en un
parche para inclucir una reaction cle hipersensibilidad de tipo IV .
Pulpa blanca. Portion linfoide del bazo, formada por capas
periarteriolares de linfocitos y celulas presentadoras de
antigenos.
Quimerismo. Situation en la que en un mismo individuo
coexisten celulas de individuos geneticamente distintos.
Quimiocinesis. Aumento de la actividad migratoria aleatoria
de las celulas.
Quimiotaxis. Aumento de la actividad migratoria directional
de las celulas, casi siempre como respuesta a los gradientes de
concentration tie cleterminaclos factores quimiotacticos.
Radioinmunoanalisis (RIA). Una serie de diversas tecnicas
MYsensibles para determinar las concentraciones de
antigenos o anticuerpos mediante reactivos marcados
radiactivamente.
RAG-1 y RAG-2. Genes activadores de la reactivacion,
necesarios para la recombination de los segmentos
genicos V , D y J durante la generation de los genes
receptores de antigeno funcionales.
Ratones atimicos. Ratones que carecen de timo de forma
congenita y que tambien presentan un defecto de la
production cle pelo estrechamente ligado al anterior.
Ratones Biozzi. Cepas cle ratones que hen sido someticlos a
cruces de tal forma que producton respuestas de anticuerpos
muy intensas o muy debiles frente a diversos antigenos
(originalmente eritrocitos de carnero) .
RDC (regiones determinantes de la
complementariedad). Partes de la region V de un anticuerpo
o de tit) receptor de las celulas Tque clan lugar a la formation
del enlace con el antigeno o con el complejo antigeno-CPH.
Reaction de Arthus. Inflamacion que aparece en la piel
algunas horas clespues de la inyeccion cle antigeno. Se
trata de una manifestation de una reaction de
hipersensibilidad de tipo III .
Reacciones cruzadas . Dos antigenos distintos que
comparten deterrninantes antigenicos.
Reacciones granulomatosas. Reacciones inflamatorias
cronicas (con frecuencia como manifestation de la
hipersensibilidad de tipo IV ) producidas por la incapacidad de
eliminar el antigeno.
Receptor. Molecule de la superficie celular que se une
especificamente a cleterminaclas moleculas extracelulares.
Receptor de celulas T(TCR). Receptor de antigeno de las
celulas Tque esta formado por un dimero (il,, (TCR-2) o un
dimero -; 6 (TV R-1) asociado con el complejo molecular CD3.
Receptores del complemento (CR1-CR4 y C1gR).
Conjunto de cuatro receptores de la superficie celular que se
unen a los fragmentos C3 del complemento. CR1 y CR2
contienen numerosos DPCC, mientras que CR3 y CR4 son
integrinas. C1gR se liga con C1q.
Glosario
Receptores Fc. Moleculas cle superficie de muchas celulas
que se ligan a las regiones Fc de las inmunoglobulinas. Son
especificas para la clase de anticuerpo y selectivas para
isotipo.
Recombination. Proceso de reorganization del material
genetico durante la meiosis. Este proceso se produce tambien
durante las reordenaciones somaticas del ADNque se Ilevan a
cabo en el proceso de formation de los genes de las moleculas
de anticuerpo y los receptores de las celUlas T.
Region hipervariable. Zonas (3) de los dominios V de las
inmunoglobulinas y de las cadenas de los receptores de las
celUlas T que presentan la maxima variabilidad . Estas
regiones se agrupan en el extremo distal del dominio V y
forman parte del punto cle union al antigeno.
Regiones constantes. Porciones relativamente invariables
de las cadenas pesaclas y ligeras de las inmunoglobulinas y de
las cadenas o . ; ; .
_ y
y ; i de los receptores cle las celulas T.
Regiones N. Segmentos genicos presentes en los genes cle
los receptores de antigeno recombinaclos, que no aparecen en
el ADNcle la linea germinal .
Residuos de anclajje . Determinados residuos de
aminoacidos de los pepticlos antigenicos necesarios para la
interaction con el bolsillo de union de las moleculas CPH .
Respuesta primaria. Respuesta inmunitaria (celular o
humoral) que se produce tras la primera exposition a un
antigeno.
Respuesta secundaria. Respuesta inmunitaria que se
produce cuando se establece contacto con un antigeno con el
que ha existiclo una exposition previa.
Restriction CPH. Una caracteristica de muchas reacciones
inmunitarias en virtud de la cual las celulas colaboran con
mss eficacia con otras celulas que posean un haplotipo CPH
identico.
Restriction de clase I-11. El hecho de que las celulas
inmunitarias activadas solo actuaran con eficacia cuando
comparten haplotipos CPH en los loci de clase I o II .
Restriction genetics. Termino utilizado para describir el
hecho de que los linfocitos y las celulas presentadoras de
antigenos colaboran mss eficazmente cuando comparten
determinados haplotipos HLA .
RML/CML(reaction de mezcla de linfocitos/cultivo de
mezcla de linfocitos). Tecnica para estudiar el
reconocimiento de celulas alogenicas por parte de las
celulas T, basado en la detection de la proliferation en
presencia de las celulas estimulantes.
Segmentos estructurales. Tramos de la region V de los
anticuerpos que se encuentran situados entre las regiones
hipervariables.
Selection clonal. Proceso fundamental en la activation de
los linfocitos, mediante el cual el antigeno induce
exclusivamente la activation, division y diferenciacion de las
celulas que poseen receptores con los que es capaz de
combinarse.
Selectinas. Tres moleculas de adherencia, la P-selectina
(CD6 2P), la E-selectina (CD6 2E) y la L-selectina (CD6 2L),
implicadas en el retraso de los leucocitos durante su transito a
traves de las venulas.
Seudoalelos. V ariantes de un gen que aparecen en tandem ;
no ocupan una position homologa en el cromosoma
(p . ej . , C4) .
Seudogenes. Genes que presentan estructuras homologas a
las cle otros genes, pero que no pueden ser expresados
(p . ej . , A3en el raton) .
Glosario
Sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Una
inmunodeficiencia progresiva producida por la infection de
las celulas TCD4 por un retrovirus humano VIH.
Sinergismo . Interaction cooperative .
Singenico . Cepas deanimales obtenidas mediante
reproduction endogamica sistematica en las que los dos
autosomas de cada individuo son identicos .
Sistema mononuclear fagocitico . La linea de fagocitos
fij os y moviles de vida prolongada, relacionados con los
monocitos sanguineos y los macrofagos tisulares .
Sistema reticuloendotelial . Sistema difuso de celulas
fagociticas derivadas de las celulas madre de la medula osea
que se encuentran asociadas con el armazon de tej ido
conj untivo del higado, bazo, ganglios linfaticos y otras
cavidades serosas . Estetermino es antiguo, y en la actualidad
se prefiere la denomination de sistema fagocitico
mononuclear.
Superantigenos . Antigenos que estimulan clones de
celulas T con distinta especificidad antigenica, pero que
emplean los mismos genes TCRV.
T15. Idiotipo asociado con los anticuerpos antifosforilcolina,
cuyo nombre procede de la secuencia prototipo del
mieloma TEPC15.
Tej idos linfoides primarios . brganos linfoides en los que
los linfocitos completan su proceso de maduracion; entre
ellos se encuentran el higado del feto, la medula
osea y el timo de los adultos y la bursa de Fabricio
de las eves .
Teoria de la red. Teoria propuesta originalmente por Jerne
(y que ha sido desarrollada despues) segun la cual las
celulas T y B se regulan mutuamente mediante el
reconocimiento de los idiotipos presentes en sus receptores
de antigeno .
T'imo . Un organo linfoide primario localizado en la cavidad
toracica por encima del corazon.
Tipaj e de tej idos . Determination de [as variantes alotipicas
individuales de las molecules CPH.
TLAI (tej ido linfoide asociado al intestino).
Acumulaciones de tej ido linfoide situadas a to largo del tracto
gastrointestinal .
TLAM(tej ido linfoide asociado a las mucosas). Termino
generico con el que se designa el tej ido linfoide que se
encuentra en el tracto gastrointestinal, el arbol bronquial y
otras superficies mucosas .
TNF (factor de necrosis tumoral). Citocina liberada por los
macrofagos activados que esta relacionada estructuralmente
con la linfotoxina liberada por las celulas Tactivadas .
Tolerancia . Estado en que no se producen respuestas frente
a un antigeno especifico .
Transformaci6n. Cambios morfologicos en un linfocito
relacionados con la activation del proceso de division celular.
Este termino tambien se utiliza para designer los cambios que
se producen en las celulas cancerosas que adquieren
capacidad de division autonoma .
VEA (venula de endotelio alto). Regiones de las venulas
en las que los linfocitos abandonan el torrente circulatorio y
se dirigen a los ganglios linfaticos .
Via alternative. Vias de activation del sistema del
complemento en las que intervienen C3y los factores B, D, P,
H e I, que interaccionan entre si en las proximidades de un
activador de superficie, dando lugar a la C3 convertasa de la
via alternativa .
Via clasica . Via a traves de la cual los complej os antigeno-
anticuerpo activan el sistema del complemento, y en la que
intervienen C1, C2 y C4, que den lugar a la formation de la
C3convertasa de la via clasica .
Via de las lectinas . Via de activation del complemento
descubierta recientemente, quees iniciada por la proteina
fij adora del manano y termina confluyendo con la via clasica .
Via liitica . Via del complemento en la que intervienen los
factores C5-C9 y que da lugar a la lisis de las membranes
plasmaticas de las celulas sensibilizadas .
Virus de Epstein-Barr (VEB). Agente causal del linfoma de
Burkitt y de la mononucleosis infecciosa, capaz de
transformar las celulas B humanas en lineas celulares
estables .
Westernblotting . Una tecnica util para identificar y
caracterizar las proteinas empleando anticuerpos .
Xenogenico . Se aplica a las diferencias existentes entre
especies (comparar heterologo).
A
aborto clonal, celulas B, 195-6
acaros dal polvo domestuco, 311
accion de masas . lay de . 108, 109
acetilcolma
autoanucuerpos frente al receptor, 327, 372
Iiberaaon defectuosa, 327
acido olelco . 208
acidos grasos saturados. 208
ACTH, 178
actmdad de las celulas asesinas . 128, 129, 130
adenovirus, 226
adherencia, leucocdos, 10, 65 . 66
adherencia mmunrtana, 53
adiclon de nucleotidos . 94 . 99-100, 210
adm,nistraci6n en aerosol, artigeno, 172, 197
administraci0n nasal, antigenos, 197
administracibn oral, antigeno, 172, 197
adresinas, vascular, 40, 63. 65
adyuvante de Freund . completo, 232, 270
adyuvantes, 232, 270-1
aumento de la afinidad de los anticuerpos, 112, 113
afinidad, anticuerpo, 108, 109 . 150
adminislraciOn pasiva de IgG y, 173 . 174
constante ( K ) , 108, 109 . 112-13
determ,nacion, 112-2
frente a avidez, 108-9, 110
heterogeneidad, 113
maduracl6n, 112 . 113, 150
IocalizaciOn, 152
mediante la selecci6n celular, 151-2
signdicado biologico, 112
agammaglobulinemia ligada a X( ALX) , 285 . 286. 287
aglutinmas . mveriebrados . 203, 204 . 205
agotamlento clonal, 197
Agp-200 . 65
alergenos
control genetico de la respuesta, 306
hipersensitHiodad poi contacto, 341-2 . 344
tratamiento de hiposenslbrhzacidn, 316
alergia, 302-17
asociaciones HLA, 306
concepto de rotura, 315, 316
factories predisponentes. 304-6, 314-15
IgE en, 302-4
mastocltos y, 29, 302, 307-9
mecanismos de inducc0n y efectoras, 302, 303
reacciones bronquiales, 311-14
reacclones cutaneas . 310-11
reacclones de fase tardia, 311, 312, 341
tratam,ento de hiposensibizacion, 316
v. tambren hipersensibdidad de contacto
alergia ahmentaria, 302
aloinjertos, 353
alommundad, en anflblos, 219
alotipos, 77, 95
alveolitis alergica extrinseca, 330
ALX, 207-8
amigdalas, 31, 37
aminas vasoactlvas
antagonistas, 336, 337
en la enfermedad poi inmunocomplelos,
330-1, 336-7
anafilaioxinas. 54-5
actlvaclon de los mastocrtos, 309 . 310
en la hipersensibilidad de tlpo III, 330, 331
en la patogenia de la enfermedad, 57, 58
v. tambren C3a, C5a
anafilaxia, 302, 309
Ancylostorzla duodenale, 245
anemia
en el paludismo, 260
hemoliuca autoinmunitaria, 320, 324-5 . 372
autoantrcuefpos reactivos en calor, 324-5
autoantlcuerpos reachvos en frio, 324, 325
inducido poi farmacos, 324, 325
perniciosa, 286, 368, 369, 372, 377
anergia
celulas B, 144, 194
~nduccion in vitro, 195-6
y autotolerancia . 195
celulas T, 142, 161
en la sarco,dosis . 351
induccion in vitro . 195
y tolerancia periferica a lo propio . 192
clonal, 1
defin,ci6n, 192
anfibios
complemento, 211-12
CPH v celulas T, 206-8
desarrollo dal timo . 216-19
inmunoglobulinas, 209-10
metamorfosis . 220
modelos para estudio de la inmunldad, 216-20
odgen de las celulas linfoides, 219
telidos hnfomielodes, 214-16
andlo de Waldeyer, 31, 37
animales transgenicos, 394, 395
autommunidad . 193
TCR especifico, cadena VO, 180. 181

182
tolerancia en, 182, 188, 189, 194
anon superoxido . 235
anomalia de DiCeorge, 36, 289
anticoagulante lupico, 326
anucuerpo antdonante . 364 . 365
articuerpo antrlgM. 195
anticuerpo anti-RhD, 173, 324
anticuerpos, 4, 71-82, 121
activaci6n dal complemento, 77, 78, 81
en las,nfecciones . 233 . 253, 254
acim,nistracion pasha. 173, 174, 271
afinidad ; v afinidad poi anticuerpos
aislam,ento de puro . 387-9
antigenos tumorales, 276
avdez. 108-109. 110
bloqueo . 173, 174
diversidad, 93, 94-104, 106
er otros vertebrados, 101-2, 209-10
generaci6n . 94-100. 101, 166
en el rechazo de mlerto. 357, 359
ensayos . 386
especifiddad, 110-13
fragmentos, generados poi enzimas, 80
frente a receptores de las celulas T, 107
funciones efectoras. 6-7, 72. 77-8
en Ias mfecciones, 10, 11
en Ias infecciones bacterianas, 233-4
en las infecciones parasitarias, 252-4
en las -nfecciones virales, 223, 224, 225
estudlos de funci6Nestructura . 80-1
rnecanismos de evasion, 256-7
monoclonales ; v . monoclonales
natural, 19
neutralaci6n, 9
bacterlas, 233
parasrtos, 253, 254
virus, 223
radiomarcado, en el diagn6stico de tumores, 279-80
reactividad cruzada, 110
receptores . 78-9
regulac16n de la respuesta inmunitarta, 173-4
respuestas
antigenos independientes de celulas T, 145
cooperac16n celular en, 13353
factores geneticos . 179
in vivo, 150-3
interacciones idiotipicas qua modulan, 177
primarias, 150 . 151
regulac16n poi anticuerpos . 173-4
secundanas . 150, 151
Mulo, 150
union antigenica, 77-8, 107-9
cinetica, 109
enlaces no covalentes . 107, 108
multrvalente, 108-9. 110
polrtunclonal, 111, 112
srtio, 107, 108
anticuerpos anti-ADN, 328, 338
anticuerpos anti-CD3, 364
anticuerpos anti-CD4, 224
Indice
en la tolerancia dal m) erto, 196, 197
supresOn de la autommunidad, 174. 176. 373, 374
anticuerpos anti-CD8, 196, 197, 224
anticuerpos antiidiotipo, 176 . 177, 197
anticuerpos antimitocondriales, 377. 378
anticuerpos anti-TNFa, reaccion de Arthus, 332
anticuerpos cardioliprna, 326
anticuerpos frente al esperma, 372
anticuerpos frente al 'actor intrinseco, 372
anticuerpos frente al receptor "drenergrco, 372
anticuerpos frente al receptor de la lnsulina, 372
anticuerpos monoclonales imAbsl
detecci6n de micrometastasis, 280
diseho Imediante ingen ,eria geneocal, 111, 2B1, 282
en la inmunizacion pasrva. 271
inmunogenicrdad. 281
inmunoterapia tumoral, 281-2
marcadores CD, 15
metodos de producc16n, 388-9
antigeno . 7
actnacl6n de Imfocoos, 20
administracion de aerosol, 172, 197
administraci6n oral, 172, 197
asociados a tumores, 274-6
conmutacion de isotpos . 167-8
dependiente de las celulas T, 144-5
detecci6n in situ. 383-5
doss, inducci6n de tolerancia y, 171-2
en vacunas, 263-7
ensayos. 386. 387
estruciura . 113-14
forma de admmistraciOn, 172, 197
identdicaci6n, 386-7
independiente de las celulas T, 144-5, 167
inducclon de la tolerancia . 171-2, 194-5
inhalados. 32330
rntracelular, autoanucuerpos frente a, 328
parasito, efectos inmunosupresores, 258-9
alas celulas Tc, 116, 128-9
alas celulas Ti. - 116
antigenos tumorales . 278, 279
en la hipersensibdidad de contacto, 342
interaccibn celulas B y T, 142-5
interacciones de las moleculas de superficie en,
140-2
papel dal complemento. 57
respuesta inmunrtaria despues de, 142
presentac16n, 114, 139-42
procesamlento, 114-19 . 139
propros
produccibn de to autommunidad, 374
tolerancia de [as celulas B, 193-5
tolerancia de las celulas T, 161, 188-93
receptores ; v anticuerpos ; receptor de las celulas T
reconocimiento, 7, 8. 107-19
regiones mmunodommantes, 113-4
respuestas inmunitanas a, 171-2
soluble, 171, 195, 197
unidos a la membrana, 194-5
v tambren alergenos; peptdos
antigeno 14,1 . 103
antigeno carcinoembrionario ( CEA) , 276, 27380
antigeno de los grupos sanguineos Fig, 322
antigeno de Thomsen-Friedenreich, 276
antigeno muy tardfo; v VLA
antigeno-1 de la celula plasmatlca ( PCA-1) , 23, 164
antigenos de diferenciaci6n, 276
antigenos de funci6n linfocrtaria ; v . LFA-1 ; LFA-3
antigenos de histocompatibilidad, 354
principal ; v CPH
antigenos de los grupos sanguineos Gerbrch, 322
antigenos de los grupos sanguineos K ell. 321 . 322 . 323
antigenos de los grupos sanguineos Ina/Inh, 322
antigenos de los grupos sanguineos luteranos, 322
antigenos de trasplante asociados a tumores ( TATA) ,
274-6
antigenos dal grupo sanguineo Cromer, 322
antigenos dal melanoma ( MAGE) , 278
antigenos dal trasplante especificos de tumores
( TSTAI . 274 275-6
Indice
antigenos Duffy, 67, 123, 244, 321
antigenos I- E , 180, 182, 183
antigenos leucoctarios humanos, v HLA
antigenos fv1 . 91
antigenos rnenores dehistocomoatibilidad, 354
antige- ios rrenores estimuladores de linfoctos Mi.
180, 181
antigenos MI Imenores estimuladores de linfocitos),
180,181
antigenos oncofetales, 276
antigenos pohsacandos bacterianos, 171, 264, 267
antigenos Rhesus tRhDl, 321, 322
antigenos T , 274- 5
antihistaminicos, 309, 337
antisuero
especificidad. 110- 13
reactivdad cruzada, 110
aparato deGolgi, trafico de CPH, 118
apoptosis. 9
celulas B en desarrollo, 163
celulas plasmaticas, 22
aefectos geneticos, 184
inducda por las celulas T C, 131
peri`erica lextratimica), 192
timocitos, 160, 161
aporte sanguineo, en la inflamacon, 10, 61
ARNnuclear heterogeneo IARNnhI. 96
artrrt,s reumatoide. 307, 320. 368- 9
asociacones conHLA, 183, 369, 370
defectos enel ele flipotalamo- hipof,sario- adrenal,
376,377
deposito de~nmunocompleios, 337, 373
trwamiento, 374 . 378
Ascarrs rumbrrcordes. 245
asma . 311- 14, 372
equilibrioT Hl,rr12, 125, 313
factores predisporentes en, 314- 15
mastocitos en, 308- 9, 312, 313
respuesta inflamatoria, 62, 312
Aspergrllus furmgatus, 241
atacinas, 203
ataxia telargiectasia (AT ), 289
atopia, 302
deficencia de las celulas T , 314- 15
factories geneticos . 304- 5
autoanticuerpos
antitiroideos, 367, 368
enlos pollos obesos, 370- 1
deteccior in situ, 383- 5
enel reperiorio deanticuerpos fetales. 98
en la patogenia dela enfermedad, 370, 371- 2
frente a la desmogleina- 3, 326- 7
frente a las celulas delos islotes, 328, 377, 378
mecanismos de~nduccion, 374- 7
secundarios, 370
valor predictwo, 377, 378
autoinjerlos, 353
aves, 101- 2, 166, 210, 211
avidez
anticuerpo, 108- 9, 110
T CR y selection de timocitos . 190
azatioprira
azurocdina, 236
B
B7, 141- 2 . 191, 278
regulacondelas celulas T autorreachvas, 192, 193
transfeccion genica . 80- 1
137- 1 iCD80), 141, 142- 4
87- 2 iCD86), 141, 142- 4
bacterias . 229- 40
activation del complemento, 46, 231, 232
barreras frente a la entrada/infection, 229
celulas p1i
y, 85
efectos adyuvantes, 232
efectos rnmunopatologcos, 239
gramnegatwas, 229, 230
v tarlbiern I popolisacaridos
grampositivas. 230
inmunidad mediada por anticuerpos, 233
rntracelular, 237
lesiones mediadas por complemento, 233
mecanismos deevasion, 56, 234, 237, 238
mecanismos depatogenicidad, 229, 230
muenemediada por fagocitos, 233, 234- 7
Paredes celulares, 229, 230
proteinas del shock termico, 240, 369, 375
respuesta inmunrtara innala, 230- 3
superantigenos, 147, 180- 1, 239
union a los fagoctos, 233, 234
bactencdinas, 203
basofilos, 5, 13- 14 . 29, 308
desarrollo, 156
en la inflamacion. 68
en las enfermedades por inmunocomplejos, 330,
331
marcadores funcionales, 30
morfologia, 28
receptores Fc, 78
bazo, 31, 33- 4
celulas presentadoras de antigeno, 25
cordones, 34
desplazamiento defnfocitos, 39
enla enfermedad por complelos inmunrtarlos, 333,
335
evolution, 213, 214- 5
funcones,33
migracondelas celulas B haca, 165
pulpa blanca, 33, 34
pulpa rola, 33, 34
senos venosos, 34
BCG Ibacilo deCalmette- Guerinl, 132- 3, 266
er la nmunoterapia no especifica, 281
vacuna dela tuberculosis . 264, 268
BDL1, 204
biblioteca de fagos, produccon de anticuerpos Fv por,
389
blk, 146
bradicnina, 68, 290, 291
bursa deFabricio, 13, 33, 166 . 210
elimination, 371
C
C1,45,46,47
Clq, 45, 46, 47
deficencia, 290
ensayos de , nmunocomplejos basados en, 339
sitio deuniondel anticuerpo, 81
C2. 47
deficiencia, 290
C3. 44 . 45
deficiencia, 55, 57, 184, 290
hidrousis espontanea, 48, 49
procesamiento delos inmunocomple;os y, 57
receptores, v CR1, CR2, CR3, p150, 95
C3 convertasa, 45. 49
via altema -:wa, 48, 49
via clasica, 47
C3a, 54, 231
acciones, 55, 68
receptores, 54
C3b, 7, 47
func16ndela unida a superficie, 55, 56
generacon, 45, 48, 49, 50
receptores ; v. CR1
regulation dela unida a superficie, 50 . 51
union a superficies rrprotegidas,,, 48- 50
C31, 48, 49
C4,47
deficiencia, 290
Cob, 47
inestable IC4b') . 47
unida a la superficie, 47, 55
C5, 61
deficencia, 224
C5 convertasa, 45. 51
Csa, 54- 5
acciones. 54- 5. 68
en la qunniotaxis, 10 . 67
en as infeccones bacterianas, 231
receptor, 30, 54
semmda. 55
cadena
Y , : L- 2R tCD1341, 19- 20, 123, 124
enla inmunodeficiencia comb nada grave, 288
ratones defectwos, 136
cadena invariable Iii), 118
cadena J, 75, 76
cadena pesada p, 75
asociacion con cadenas seudoligeras, 103, 163,
164
control dela sintesis de inmunoglobulinas,
103- 4
sintesis, 102, 103
cadenas ligeras, 73
dominios, 74
kappa. v cadenas Iigeras x
lambda, v cadenas bgeras } -
mutacion somatica, 100
patrondeplegaruento, 74
recombinacongenetica . 96, 97, 98- 9, 100
region constanteiCL) . 73
region variable NO, 73, 74
subrogada, 163, 164
variabdidad en, 95
cadenas Iigeras K, 73, 95
mutation somatica, 100
recombinacongenica, 96 . 97, 98, 99
variab,idad en, 95
cadenas pesadas IIgH), 73
dominos, 74
genes, 95,151
en la conmutaciondesotipos, 166- 7
recombinacon, 97- 8, 99, 100
sp(rcrng diferencal, 103, 104
mutationsomatica, 100, 101
region variable IV HI, 73, 74
regiones cons- antes (C- + i, 73, 74, 102
variabilidad er 95, 96
variation isotioica, 72, 73, 75
calcitriol 11 25- dfiidroxicolecalciferolh 134, 237,
351
calnexina, 117, 118
CALLA, v CD10
cancer
vacunas, 271- 2
v tambrentumores
Candida albicans. 240, 241
enla ~nmunodeficienca combinada grave,
288
moleculas parecidas a CR2/CR3, 56
Candida parapsolosrs, 241
candidiasis, 240
capas democo, 201, 202
catepsina G, 236
CM18,26. 159
en la presentacondeantigeno, 141
en las interacciones entre las celulas B y T , 142,
143
senates intracelulares, 147
CD3, 19, 83- 4, 145
cadena o, 83, 84
cadena
r, 83 . 84
cadena r :, 83, 84, 85
cadena
q,
83, 84
cadena _ , 83, 84
celu as T endesarrollo . 159, 160
enlas senates intracelulares, 146
interaction conel V IH. 296
unionconCPH decease II, 88
v tambrencomplelo receptor oelas celulas T
JCR- CD3I
CD4, 26
CD5, 18,159
CD7, 18, 158, 159
CD10 rCALLAi. 16, 164, 165
enla leucem,a, 276, 277
CD11a/CD18, vLFA- 1
CD1 tb/CD18: v CR3
CD11c/CD18 ; v p150,95
CD13, 24, 156 . 157
CD14, 24, 156, 157
membrana (mCD14), 231
soluble isCD14j, 231
CD IS, 24, 65. ' 56, 157
CD16 . v FC- (Rlll
CD19, 19, 164 . 165
enel complelo correceptor- celula B, 146,
147
CD20, 19 . 164, 165
CD21 ; v. CR2
CD22, 19 . 164 . 165
CD23 ; v FCyRlI
CD25, 22
celulas B. 164, 165
celulas T enoesarrollo, 159, 160
CD28. 17 . 191
en l a intera ction entire l a s cel ul a s B y T , 143, 144
en l a presenta tion de a ntigeno, 141
(a tones defectivos, 141
tra nsduccion de sena l es . 145, 146
CD29 . 22
CD30, 125
CD32: v FCy RII
CD33, 157
CD34, 157
CD35 ; v-CR1
CD38, 22, 23
cel ul a s B, 164
cel ul a s miel oides, 156, 157
cel ul a s T en desa rrol l o, 159
CD40, 19, 26
cel ul a s B en desa rrol l o. 164, 165
en l a a ctiva tion de l a s cel ul a s B, 143 144
CD41, 30
CD44, 16, 40
cel ul a s T en desa rrol l o, 32, 159, 160
CD45, 17, 19, 162
CD46 )proteina cofa ctor de membra ne; MCP), 44, 47,
48, 50
CD51, 30
CD55, v fa ctor a cel era dor de l a degra da tion
CD56, 19
CD59 . 52
CD64 ; v- FCpRl
CD68. 24
CD69, 22
CD71 (receptor de tra nsferrina ) . 22. 23. 159
CD72. 19, 164
CD79a : v Igu
CD79b; v IgP
CD801B7-11, 141, 142-4
CD81, ''46, 147
CD86 i87-11 . 141, 142-4
CD94, 129
CD95 (Fa s), 131, 184 . 192
CD103 (HML-11, 38
CD122 Ica dena (1 de IL-2R), 19, 22, 123
CD134 ; v. ca dena y , IL 2R
CD158a /b, 129
cecropina s, 203 . 212
cel omocitos . 199
cel ul a T ~ ~ fra tricida . , , 192
cel ul a s
migra cion, v migra tion
sisterna inmunita rio, 3-5, 13-30
cel ul a s A, sinovia l , 3
cel ul a s a ccesona s : v cel ul a s a uxil ia res
cel ul a s a sesma s (k il l er, )
en l a hipersensibil ida d de tipo II, 319, 320
meca nismos efectores, 130
reconocimiento de l a cel ul a dia na , 130
v ta mbien cel ul a s a sesma s a ctiva da s poi l infocma s
ILAK), cel ul a s a sesma s na tura l es
cel ul a s a sesina s a ctiva da s poi l infocina s (LAK), 20.
130, 282
cel ul a s a sesma s na tura l es INK( . 5, 19-20, 128-9
a cciones a ntivira l es, 222-3, 225
desa rrol l o, 13, 155
efectos a nti ba ctena nos, 232, 234
en l a s infecciones pa ra sita na s . 249
evol ucion, 211
funciones, 20
inhibition poi mol ecul es CPH de cl a se I . 129-30
ma rca dores fenotipcos, 17, 19-20, 23
meca nismos efectores, 9, 130'
morfol ogia , 15
reconocimiento de l a cel ul a dia na , 128, 129, 130
respuesta s tumora l es, 277, 278
cel ul a s a uxil ha res ia ccesoria si, 3 . 14
en l a infl a ma cion, 5 . 68-9
cel ul a s B, 2, 3-4, 18-19
a borto cl ona l , 195-6
a cciones de l a s citocina s, 147-50
a ctiva tion, 20-3. 53
a ntigenos rndependientes de l a s cel ul a s T , 144-5
intera ction de . a s cel l T en, 142-5, 149
l oca l iza tion. 152
ma rca dores, 23
pol icl ona l , 145, 258
tra nsduccion de sena , 20-1, 146, 147
a nergia , 144, 194, 195-6
a utorrea ctivos
en l a enfermeda d a utoinmunda ria , 3746
en l os sujetos norma l es, 373-4
sel ecoon nega tive. 163, 194-5
bl a stos, 16, 21 . 164, 165, 168
como cel ul a s presenta dora s de a ntigeno, 26, 139, 140
de memoria : v cel ul a s B de memoria
deficiencies prima ries, 285-6
desa rrol l o, 13, 155, 1626
en Ia s eves . 166
sitios de, 32-3, 162
dderencia cion, 21, 144 . 164
en l a s infecciones vira l es . 223-4
en l os ga ngl ios Imfa tl cos, 36
ensa y os de a ctiv, da d. 391, 393
espl enica , 33
evol ucion, 208-11, 214
intera ction con l a s cel ul a s T , 142-5
ma rca dores de superficie, 18-19, 26
dura nte el desa rrol l o, 164, 165
migra tion, 61, 165
receptores a ntigenicos, v. innwnogl obul ina ,
reconocimiento de a ntigeno de superficie, 142
sa ngre en reposo, 15. 16
sel ecoon cl ona l , 8, 163
subtiocs, 19
tipos morfol ogicos, 15, 16
tol era ncia
a l os a ntigenos propics . 193-5
induction in vitro . 1956
induction in vivo, 196-7
ira nsforma do poi virus de Epstein-Ba rr, 389
virus que infecta n, 227
cel ul a s B B-1, 19, 145
cel ul a s B B-2, 19
cel ul a s B CD5', 19. 145, 165, 166
cel ul a s B de memoria , 21, 23, 152
desa rrol l o, 168
IgE, 316
induction de tol era ncia , 196
ma rca dores de superficie. 164, 165
cel ul a s bl a nca s, v l eucoca os
'cel ul a s ca rnufl a dl 25, 140
cel ul a s CID1 ` , 26, 159. '60, 345
cel ul a s crtotoxica s, 4-5, '28-31
efectos inmunopa tol ogicos, 135
en l os vertebra dos inferiores, 211
ensa y o de Iibera con de cromo . 222-3, 224
meca nismos efectores, 9, 130-1
v. ta mbien cel ul a s T citotoxica s iT CI ; cel ul a s
a sesma s IK), cel ul a s a sesma s na tura l es INK)
cel ul a s de Kuppfer, 3, 23, 141
el imina tion de l os inmunocompl el os, 335
cel ul a s de La ngerha ns, 25, 26, 141
en l a hipersensibdida d de tipo IV , 342, 343, 344, 345
migra tion, 61
recircul a ntes ( , , cel ul a s ca mufl a da s0, 25, 140
union de IgE, 309
cel ul a s de+ centro fol icul a r, 21, 36, 168
cel ul a s dendritica s
centro germina l ICDCGI, 25, 26
desa rrol l o, 157
en l a sel ecoon nega tiva , 191
induccion de l a respuesta mmunita na , 172-3
migra tion, 61
presenta tion de a ntigeno . 140
v ta mbien cel ul a s fol icul a res dendritica s ; cel ul a s
dendritica s interdigda ntes
cel ul a s dendritica s interdigita ntes, 25, 26, 139, 141
a ctiva tion de l a s cel ul a s T , 142
ga l Iinfa ticos, 34, 36, 140
timo, 32
cel ul a s en tra nsito, en l os injertos, 357, 358
cel ul a s endotel ia l es, 14
control de l a migra tion l eucocita ria , 63
en el recha zo de injerto, 358
en l a hipersensibil ida d de too IV , 343, 344, 345
en l a infl a ma cion. 68
intera cciones de l a s cel ul a s migra tona s, 61, 62-3
ma rca dores de superficie, 40
migra tion l eucocita ria a tra ves de, 66-7
mol ecul es de a dherencia . 64
presenta tion de a ntigeno . 141
v- ta mbien venul a s tie endotefo a l to
cel ul a s epidermica s dendritica s (CEDI, 85
cel ul a s eprtel ioides, 134, 346-7, 348, 349
cel ul a s eritroides 156
cel ul a s fol icul a res de tiroides . 141, 376
cel ul a s fol icul a res dendritica s (CFD), 25. 26,
140, 141
a ctiva cion de l a s cel ul a s B, 146, 152
irtera ccion con l os centroca os, 168
l oca l iza tion, 33, 36
origen, 157
cel ul a s forma dora s tie a nticuerpos (CFA), 21 . 71,
150, 165
citocina s que media n en l a diferencia cion, 144
ensa y o, 391 . 393
induccion de tol era ncia . 196
cel ul a s giga ntes mul tmucl ea da s (de La ngha nsi, 134,
346-7, 348
cel ul a s gra nu osa s (hemosta tica s), 201 . 204
cel ul a s hemosta tica s Igra nul osa s), 201, 204
cel ul a s K ; v. cel ul a s a sesma s
cel ul a s l infoides, 13 . 14-23, 166
desa rrol l o. 157-66
origenes en l os a l l 219
cel ul a s M, 37-8
cel ul a s ma dre
hema topoy etica s, 13, 155-6
med, il a osea , 157
cel ul a s memoria . 8, 20 142
cel ul a s mesa ngia l es, irtra gl omerul a res, 23
cel ul a s rniel oides, 13, 214
desa rrol l o, 156-7
meca nismos de citotoxicida d, 131
cel ul a s NK ; v. cel ul a s a sesina s na tura l es
cel L, : a s nutritiva s, 201
cel ua s pigmenta da s, invertebra dos . 201
cel uia s p roninofil ica s, 166
cel ul a s p a sma tica s, 4, 21, 71
ma rca dores de superficie. 23
morfol ogia . 21 . 22
muerte poi a poptosis, 22
cel ul a s pre-B, 163
induction de tol era ncia , 195, 196
ma rca dores de superficie. 164, 165
proouccion de inmunogl obuhna s . 103, 104
cel ul a s presenta dora s de a ntigeno (CPA). 14, 23,
25-6. 139
a ctiva da s, 142
desa rrol l o, 26, 157, 158
en el recha zo den mjerto, 357
en a a ctiva tion de l a s cel ul a s T , 139
en . a sel ecoon de l os timoca os, 190, 191
en l os ga ngl ios l infa ticos, 25, 34 . 36, 140
fa cul ta tiva s, 141
ma rca dores fenotipicos . 26
migra tion, 61, 62
origenes, 156
procesa miento de a ntigenos, 114-19
propieda des y funciones, 140, 141
prueba de a ntigl obul ina s (de Coombs), mdirecia ,
322. 324
va ria ciones en ia s respuesta s inmunrta ria s, 172-3
cel ul a s pro-B, 164, 165
cel ul a s progerrtora s . 201
cel ul a s RAJI, 339
cel ul a s T , 2, 3-4, 16-18
u(1; v. cel ul a s T up
Yd; v. cel ul a s T y e
a cciones de l a s citocina s . 147-50
a ctiva cion, 20-3, 148
citocina s y , 141, 142, 147-9
ma rca dores, 22
mol ecul es de superficie que control a n, 140-2
pol icl ona l , 258
poi mitogenos, 147
poi suoera ntigenos, 147
, rsegunda sena l , ~ , 142
tra nsduccion de sena l es, 20-1 . 145-7
a nergia ; v. a nergia , cel ul a s T
a utorrea ctivos
del econ en el timo, '60-1, 180, 191
en l a enfermeda d a utoinmunita " ia , 374-6
en l os sujetos norma l es . 373-4
meca nismos de control periferico, 191-3
bl a stos . 21
deficiencies prima ries, 286-90
Indice
celuas ? fcontl
desarroilo, 13 155 158-62
en arfibos, 217-19
extraumico . 162
t nl co . 32, 158-61, 162, 189
e'ectos inmurornoduacores, 174-6
er: el " echazo del inj erto, 353 . 355-8
en nfecciones fungicas, 240
er la atop a, 314-15
en la conmutacion de isotipos, 150-1, 167
en la ~nmurodad rediada por celulas, 127-8
enla,nmunidad v iral, 224-5
enla malnutncion. 295, 296
enlas infecaones parasitarias, 248-54
enlos ganghos linf6tcos, 36
esplenicos, 142
en ream naados, 162
estudios de activ idad, 391-2, 394
ev olution, 206, 207, 208, 214-15
Npersers-bidaddetipo IV , 341, 342, 343, 344, 347-8
interacci0r con las celulas B , 142-5
lineas, 391, 392
marcadores de sucerficie, 16-17 . 18 . 159, 160
migration, 61, 63
presentationdeantigenos a, v antigeno
ipresentacioni
prolrferaci6n, 148
reconocimiento deantigenos, 7, 8, 114-19, 142
respuestas tumorales, 277-8
sangre en reposo, 14, 15
selecci6nclonal, 8
v . tam&enselecci6n negativ a ; selecci6npositiv a
subpos, 16-17
v . tambiencelulas Clcelulas Clcelulas T
citotoxicas ( Tc) ; celulas Tsupresoras ITsi;
celulas Tcolaboradoras ( THI
; ipos morfologicos, 14, 15
tolerancia, 142
a los antigenos propios, 161, 188-93
inducci6n in v itro, 195
induccion in v iv o, 196-7
mediantetransferencia, 174, 176
v irus cueinfectan, 227, 228
celulas Tap, 16-17, 159
distribution anatomica, 85
en la hipersens+bilidad de tipo IV , 347-8
expresion de CD4 y CD8, 17
morfologia, 14, 15
subtipos funcionales, 17
celulas T Cl 17
autoinmunidad y, 174, 175, 176, 373, 374
celulas de memona, 153
citot6xica ( T: 1, 128 . 131
desarrollo. 161, 162
enla deficiencia deCPH de close II, 289
enla hipersensibilidad por contacto, 342, 343, 344
enla mfecci6n por V IH, 227, 228, 297
enla inflamacion cronica, 62
enla inmunidad v iral, 224-5
enlas infecciones parasitarias, 248-52
enlos granulomas, 135
inmunorregulacion por, 176
presentaciondeantigeno a, 142
subtipos; v . celuas T-HQ celulas TH 1 . celulas TH2
v . tambien celulas Tcolaboradoras iTH)
celulas T Cl CD8+ idoble positiv ol, 159 . 160
c,orologia de la selecci6ndelinea, 191
selection negativ a y positiv a . 181, 182, 188-9
celulas T ClCD8- idoble negatv oi, 17, 159. 160
celulas T CD8`, 17
-r&, 18
desarrollo, 159, 160, 161, 162
efectos inmunomoduladores, 176
en la inmunidadv iral, 224
en las : nfecciones parasitarias, 248-9
presentation deantigeno a, 142
subtipos, 17, 125
v tambiencelulas Tcitot6xicas ( Tcl
celulas Tcitotoxicas ( TCI. 4 . 128-9
CD4`, 128, 131
en la inmunidadbacteriana, 234, 237
en la inmunidadv iral, 224, 225
en los v ertebrados, 206, 207
especifico detumor, 275 . 276, 277-8
inducci6n poi celulas dendriticas, 173
inmuno-erapia tumora,, 282
interacciones conlas celulas diana, 129
mecanismos efectores, 9, 10, 11, 130-1
morfologia, 14
presentacior de antigenos a, 116-7, 118, 128-9
reconocimiento dela celu a diana, 128-9
restricci6n por CPH, 114, 179, 180
subtipos, 17, 125
v tambiencelulas T Cl
celulas Tcolaboradoras JO, 4
enel rechazo del : nj erto, 357-8
en la enfermedad autoinmurrtaria, 370, 375
en la inmunidad mediada por celulas. 127-8
en la production de IgE , 303-4
morfo ogia, 14
presentation de antigenos a, 116, 118-9
respuestas tumorales . 277-8
restriction deCPH, 114
subpos, 17, 124, 125
v tambiencelulas TH1 ; celulas TH2
v . tamb~encelulas T Cl
celulas Tde memoria, 152-3
enla hipersensibilidad por contacto . 343
celulas Ty6, 17, 159
CD8',18
distribucidn anatomica, 85
enla inmunidad bacteriana, 237
exoresion deCD4 y CM17
localization, 17-18
morfologia, 14, 15
reconocimiento de antigeno, 85
celulas Tsupresoras ITsl, 18, 127, 128, 175
autoirmunioad v , 376
control dela productionde IgE , 303-4
enla atopia, 314-15
enla tolerarcia al inj erto, 364
tratam , ento deh,posensibilizacion y, 316
celulas T: : v , celulas T crtot6xicas
celulas T; 1, 125
celulas Tc2, 125
celulas Ti, v celulas Tcolaboradoras
celulas T-iQ 124, 144
celulas Tit, 17, 125
activ ation de las celulas B , 144
citocinas, 124, 125
control de+a productiondeIgE . 303-4, 305
eiferenciaci6n, 124, 125
en la enfermedadautoinmunitaria, 370
en las infecciones parasitarias, 249-52
celulas T112 . 17, 125
activ ation delas celulas B . 144, 149
citocinas, 124, 125
diferenciaci6n, 124, 125
en infecciones oarasitarias, 249, 250-2
regulation dela resouesta irmunitaria, 176
celulas trofoolestcas, resistencia a las celulas IN K . 129
centroblastos . 36, 168
centrotitos Icelulas del centro folicularl, 21, 36, 168
centros germirales, 33, 36
desarrollo de las celulas B , 152
funciones, 168
mutac16nsomatica, 100
centros melanomacrofagicos ( Cl 213
CFl156
CFll-GM, 156, 157
chaperones, molecuar, 117, 118
ChOrrydra psittaci, 237
Chlamydia trachomatis, 237
ciclofilinas, 294
ciclofosfam,da . 294
ciclosporina, 294-5 . 362-3, 378
cinasas de la familha sic, 145, 146
cmasas Jar-us ( Jak) , 123-4
tinina deC2, 290, 291
cininas, 68, 310
cirrosis, biliar primaria, 377, 378
atoadhesinas fintegrinas 83l, 64-5
citocinas, 6, 121-5, apendiceIII
acciones sobre~as celulas Ty B , 147-50
activ ac16r de los macr6fagos, 236-7
como adyuv antes, 270, 271
rrdecel 136. 137
disregulacior: , en la autoinmunidad, 376, 377
enel desarrollo de las celulas T, 161
enel rechazo del inlerto, 357-8, 359
enel reclutannento delej cootos, 127
enla acliv acion de las ceulas B 144, 149
enla activ acion de las ceulas T, 141, 142, 147-9
enla alergia, 302 . 303, 304, 305
enla atotoxicidadmediada por celulas, 131
enia conmutacionoe~sot-pos, 151, 167
en la hipersensibilioao ee tipo IV . 347-8
en la hipersersibliead po " contacto, 343, 344
en la nflamacton, 69
en la nteraccion entre las celulas B y T, 144
en las infecaones oacterianas, 231-2
en las infecciones carasitanas . 248
ev olution, 205, 212
expres16ndeCPH y, 354
fam,has . 122-3
homoj ogos v irales, 226
induccOr de las moleculas de adherencia, 66
influencias neuroendocrinas, 178
inhibdores, useteraoeutico, 271
mmunoaegu+adores, 149-50
liberation exces,v a . 135, 238, 239, 260
liberacion induc,da por microbos, 126-7
nomenclatura, 121
ratores defect,v os, 135, 136
receptores
celu as B endesarrollo, 165
familias, 122-3
homologos v irales, 226
ratones defectiv os, 136
soluble, 137
transduccionde senales, 123-4
red, 135-7
papeles fisiologicos . 137
regulation, 136, 137
Tr-l ; `T-i2, 17, 124, 125
transfeccion de genes, celuas tumorales, 280-1
tratamiento estero deo v . 294
usete, apeutico, 271, 283
v tambiencitocinas especificas
cnomegalov irus iCMV h, 298
estra" . egias deev asion, 225-6
respuestas inmunitarias, 222-3, 224
citome: ro defluorescenca, 16, 385, 390
citotoxicidad mediada por celulas dependiettede
anticuerpos iCCDAl . 20. 128, 129, 130
enla hipersensibndadde tipo II, 301, 319-20
enlas nfecciones parasitarias, 246, 253, 254
enlas infecciones v rales, 224
enlos v ertebrados mfehores . 211
CLIPipeptido inv ariable asociado a CPH de close III,
118-9
coagulation, en inv ertebrados . 202
coestimuacion
ausentia y tolerancia, 142, 191
en la activ ation de los linfocitos, 146-7
en la interaccibn entre las celuas B y T, 142-4
er la presentationdeantigeno . 140-2
presentation deantigenos tumorales y, 278 . 279
regulation de las celulas Tautorreactiv as, 192, 193
colectinas, 47, 54
colera ib9brio cholerael, 229, 240
toxina . 265
v acunas, 264 . 265, 269
colicinas, 229
colitis experimental, 176
colitis ulcerosa, 307
complelo C5b-C9, 51, 52
v tambiencomplelo deataquede membrana
complelo co " receptor delas celulas B , 146, 147
complelo deataque de membrana ICAfv lh 51-2
deficiencias, 55, 290
en la patogenia de la enfermedad, 57, 58
en las infecaones v irales, 224
ev asion por los microorganismos, 56
fo" maci6n, 51 . 52
funtion, 55-6
regulation dela formation, 51-2
complelo Gollbllla. 30
complelo hapteno-transoortador, respuestas a, 342-4
complelo princ, pal de histocompatibiB dad; v CPH
complelo receptor deantigeno de las celulas B , 18
complelo recepto, delas celulas T( TCR-Cl 17, 83
estructura . 84-5
formas alternativ as, 160
complelos estimuladores dela inmunidad, 270
complelos +nmunitarios
activation dal complemento, 45, 46 . 330, 332
circulantes, pruebas para, 338-9
deposito tisular, 336-8
efectos inflamatorios, 330-1
an la patogeria de la enfermedad, 58, 226-7, 301,
372-3
v tambien hipersensibilidad tipo I I I
en las infecciones parasitaras, 245, 259-60
mmunorregulacion por, 173-4, 175
metodos de deteccion, 338-9
persistencia, 333-6
procesamiento, papel dal complemento. 57, 333-5
complelos peotido-CPH, 116-19
afinidad por TCR y seleccion de timocitos, 189-90
antagonista, 190
estructura, 116
reunion, 116-19
complemento, 5, 43-58
activacion, 45-52
formacon dal complejo de ataque de membrana,
51-2
microorganismos que inhiben, 23, 56
por inmunocomplejos, 45, 46, 330, 332
por inmunoglobulinas; v anticuerpos, activation
dal complemento
por microorganismos, 46, 48, 231, 232
reguladoras de RCAiproteinas de control dal
complementoj. 44 47
via alternativa, 48-50
via clasica, 45-7
complejo de ataque de membrana ; v. complejo de
ataque de membrana
componentes
clasificacion en superfamilias, 44
deficiencias, 55, 290-1, 334-5
desarrollo, 157, 158
ensayos, 390
estructura en mosatco, 44
nomenclatura, 43
efectos biologicos, 5, 44-5, 54-8
beneficiosos, 54
en la hipersensibilidad de tipo I I , 319-20
en la inducton de las respuestas inmunitarias, 57
an la inflamation, 44, 45, 54-6, 69
an la patogenia de la enferme(lad, 57-8
en las infecciones bacterianas, 233, 234
en las infecciones virales, 223-4
evasion por los microorganismos, 56, 234
perniciosos, 54
procesamiento de los inmunocomplejos, 57, 333-5
resistencia por los parasitos, 254-5
utihzacion por los microorganismos, 56
ensayos, 390
evolut16n, 203, 211-12
nomenclatura, 43-4
prueba de fijacion, 381-3, 384
receptores, 52-4
nomenclatura, 43-4
proteinas reguladoras, nomenclatura, 43
via alternativa . 5, 44
activation al ralenti, 48
activadores, 46, 48
butte de amplification, 48-50, 51
frente a la via clasica . 45, 49
regulation. 50, 51
via clasica, 5, 44, 45-7, 48
activadores, 45, 46
frente a la via alternativa, 45, 49
regulation, 47, 48
via de las lectinas, 46, 47, 49
v tambienCR1 ; CR2, CR3 . pl50,95
componente secretor, 72, 76
concavalina AiConA), 20, 147
conducto toracico, 35, 39
conejos, 102
conmutac16n de isotipos, 102-3, 166-7
antigenos independientes de las celulas T y, 145,
167
an el sindrome hiper-I gM, 286
medlante la elimination drferencial de intrones de
ARNm, 103
medlante recombination genetica, 102, 103, 166-7
papal de las celulas T, 150-1, 167
patron temporal, 167
typo de antigeno y, 167-8
contaminacion ambiental, 315
contaminacion dal afire . 315
conversion gen,ca . 94, 102, 210
corpusculos de Hassall, 32, 159
corticosteroides
atrofia timica y, 32
efectos mmunosupresores, 178 . 293-4
an el asma . 311
en la artritis reumatoide, 378
en la decision TH1/TH2, 125
en la metamorfosis de los anfibios, 344
en los receptores de trasplantes, 362
supres16n de los mastocitos, 308-9
Corynebacterium diphteriae, v di'ter a
CPA; v. celulas presentadoras de antigeno
CPH, 354
evolution, 206-8
genes, 86, 89-92
control de la respuesta inmunitana, 179-80
en el procesamiento/presentation de antigenos,
117
resouesta a las infecciones y. 181-2
genes de cease I , 89-90
genes de cease I I , 90-1
genes de cease I I I , 85
haplotipos
enfermedades autoinmunitarias y. 182-3 . 369, 370
herencia, 354, 355
inmunodeficiencia variable comun y, 286
respuesta de anticuerpos y, 179
respuesta especifica a a,ergeros y, 306
selection positiva, 180, 181
susceptibilidad a las infecciones y, 182, 183, 244
susceptibilidad al paludismo y, 182, 244
moleculas, 7, 8, 85-9
en el rechazo dal injerio, 355-6 . 358
union de peptido, 116-19, 356
moleculas de cease I , 85
asociac,on con (f,--microglobulina, 85, 86, 117, 118
celulas tumorales, 279
desplazamento intracelular, 118
dominos extracelulares, 85-6, 87
en Xenopus. 207, 208
estructura, 85-9
frente a las moleculas de cease I I , 88, 89
inh,bicion de las celulas NK, 20, 129-30
polimorfismo, 91, 92
regulation a la baja regulada por los virus, 223
surco pectidico de union dal antigeno, 86-8, 116
tepdos trasplantados, 354
union dal peptido, 116-17
moleculas de cease I I , 85
celulas B, 19, 23, 164, 165
celulas mieloides, 156, 157
celulas presentadoras de antigeno, 25, 26
celulas T, 22
celulas tumorales, 278, 279
deficiencia, 289
despiazamiento intracelular, 118
dominos extracelulares, 88
en la hipersensibilidad de tipo I V , 343, 345
en Xenopus, 207-8
estructura, 88-9
frente a las moleculas de cease I , 88, 89
hendidura peptidica de union antigenica, 88-9, 116
monocitos/macrofagos, 24
polimorfismo, 91-2
tejidos trasplantados, 354
union dal peptido, 116 . 117, 118-19
polimorfismo, 91-2, 180
pruebas cruzadas an el trasplante, 361, 362
restriccion, 114, 179
desarrollo, 160, 161, 180
vacunacion y, 267-8
v tambien H-2; HLA
CR1 I CD351. 44, 53
celulas que expresan, 19, 24, 25, 26, 30
en la ehminacion de los inmunocomplejos, 333 . 334
en los no primates. 331, 333
regulation de la activation dal complemento, 47,
48, 50
CR2 I CD211, 44, 53-4
celulas B en desarrollo, 164, 165
celulas qua expresan, 19, 25, 26
en el complejo celula B-correceptor, 146, 147
interacclones con los inmunocomplejos, 173-4
CR31Mac-1, CD11b/CD181 . 54, 64
celulas qua expresan, 19, 24, 30
deficiencia . 55 . 292
en la migracron leucocitara, 66
en la union con las bacterias, 234
CR4, v. p150,95
cromatografla de afinidad, 387-8
cromoglicato sodico, 308, 309, 311, 313
cromom,cosis . 240
enfermedad granulomatosa cronica . 235, 236, 241,
291-2
Cryptococcus neoformans. 241, 298
Cryptosporidium diarrhoea, 298, 299
CTLA-4, 17, 141, 191
en la deteccion de las celulas T, 192
ratones defectivos, 141, 192
cuerpo de G all, 14
cuerpos de V V eibel-Palate, 40
cultivo mixto de ; infoci*os y tumor I MLTCI , 277-8
curacion de las heridas, en invertebrados, 202
D
defensinas, 212. 236, 342
deficiencia de adenosina deaminasa I ADAh 288, 289
aeficencia de adherencia leucocitaria I DALI . 66, 127,
179 . 292
deficiencia de cnc, 296
deficiencia de cobra, 296
deficiencia de folatos . 296
deficiencia de hierro . 296
deficiencia de purina nucleosido fosforilasa I PNP), 288,
289
deficiencia de seleno, 296
deficiencia de vtamina A, 296
deficiencia de vtamina B6, 296
dehidroepiandrosterona (DHEA), 125
deteccion clonal, 188
celulas B autorreactivas, 163. 194-5
celulas B in vitro, 195-6
celulas T autorreactivas, 160-1, 180, 191
v . tambien selection negativa
dementia, relacionada con el SI DA, 298
deoxmucleotidd transferasa terminal (Tdt), 99
celulas B en desarrollo . 163 . 164
celulas T en desarrollo, 160
deriva antiger,ca, 226
derivation antigenica, 226
derivado proteico purficado WPM, 133
derivados reactivos dal nitrogeno, 131, 235, 246-7
derivados reactivos dal ox ; geno, 9 . 131, 235, 236
an la enfermedad granulomatosa cronica, 291-2
en las infecciones parasitaras, 246 . 247
evasion de la muerte por, 255-6, 258
desviacion inmunitaria, 176, 192-3
control genetitico . 193
dosis de antigeno y, 171-2
induction in vivo . 197
tipo de celula presentadora de antigeno y, 173
v . tambienequilibnoTH1/TH2
determmantes antigenicos, v. epitopos
dextrano, 145
diabetes mellitus insulinodependiente, de typo I ,
377,378
autoarticuerpos frente a las celulas de I os islotes,
328 . 377, 378
factores geneticos, 182-3, 184, 369, 370
diacilghcerol I DAG I , 21
dana genetica, 394
diapedesis, 10, 27
difterta iCorynebacterum diphtartae,l, 240
genetica de la resistencia a, 178-9
inmunizacion, 265, 268
toxina, 229, 233
toxoide, 11, 265
1 . 25-dihidroxicolecalc,ferol I calcitrioll, 134, 237, 351
dinitroclorobenceno I DNC81, 342
discriminacibn entre to propio y to no propio, 44-5, 187
v- tambien tolerancia, prop,o
distraction mmunitaria, 259
diversidad, 93-106
anticuerpos ; v anticuerpos, diversidad
magnrtud, 106
receptor de la celula T, 105-6
E
Indice
aiversidad de l a region N
inr " wnogl obul ,nas, 94, 99-100
receptores de l as cel ul as T , 106
acmiro Cy2, 80
dwmnios, inmunogl obul inas, 73, 74-5
E-sel ectina, 40, 65
en is hipersensibil idad de tpo IV , 345
en l a migracon l eucoctaria, 65, 66
eccema
atopico, 302, 311, 314-15
contacto al ergico, 341-2
irritante. 342
edema angioneurotico, heredrtario (EAH1. 290-1
educac16n timica ; v. sel ecci6n negativa, sel ecci6n
positiva
,~efecto transportadon , , 142, 143
efectos nmunosupresores,294
en l os receptores de traspl antes, 362, 363
Ehrl ich, Paul , 93, 187, 273
ecosanoides, 205, 211
eje hipotal amo-hipofisario-adrenal , en l a
autoinmunidad, 376, 377
el ectroforesis
en cohete, 381, 383
por contracorriente, 381, 383
el efantiasis, 259
encefal inas, 178
encefal omiel itis al ergico experimental IEAE'r . 65, 172 .
173, 176. 178, 370
endocard-tis . bacteriana, 58
endorfinas, 178
endosomasl l isosomas, montaje de CPH de cl ose II-
peptdo, 118-19
endotoxina; v rpopol isacarido
enfermedad autoinmunitaria/autoinmunidad, 11, 12,
367-79
asociaciones, 368-9
cel ul as T CD4`y, 174, 175, 176, 373, 374
en l as infecciones parasitarias . 260
enfermedad por inmunocompl ejos en, 329, 332
especifica de 6rgano, 368
espectro, 367-9
etol ogia, 228, 373-7
factores geneticos, 184 . 369, 370
mecanismos de l a nipersensibil idad de tipo II, 324-8
model os expenmental es, 370-1
patogenia, 370-3
producida oo " antigenos, 374
susceptibil idad l igada a CPH, 182-3, 369, 370
tratamiento, 377-9
val or predictive de l os autoanticuerpos, 377, 378
enfermedad de Addison, 370
enfermedad de Chagas . 244, 260. 269-70
enfermedad de Crohn, 307, 351
enfermedad de Graves (tirotoxicosis), 371-2, 374,
376,377
enfermedad de Hashimoto (tiroiditisl . 367, 368, 369
enfermedad dal sumo : v . tripanosomiasis africana
enfermedad dal suero, 331-2, 336
enfermedad granul omatosa cronica IEGCI, 235, 236,
241 . 291-2
enfermedad hemol itica dal recen nacdo, 320, 323-4
erfermedad injerto contra huesped IEICH1, 355. 356
ensayo rel acionado con el cromo, 392, 394
ensayos ELISPOT , 391, 393
Entamoeba histol ytica, 244, 257
enterotoxina B estafil oc6cica ISEB), 180-1
enzima convertidora de angotensina IECA) . 351
enzimas I,posomal es, 55
en l os invertebrados. 203
evasion de l a muerte por, 255
exocitosis, 320, 321, 331
eosinofil ia
en l as reacciones al brgicas, 304
pul monar tropical , 260
eosinofdos. 5, 13-14, 28-9
citotoxicdad, 130
control genetico de l a actividad, 184
desarrol l o . 156
desgranul ac16n, 26-9
en el asma, 313
en l a h,persensibl l idad de ; Gi- 11 319
en l as infecciones parasitaras, 62, 246, 247-8
marcadores funcional es, 30
morfol ogia, 28
quimioatrac-. antes, 29
sensibil acion mediada por IgE. 309
epidermis
cel ul as presentadoras de antigeno, 25
cel ul asT yD, 17-18
epitel io asociado a l os fol icul os (EAFI, 37, 38
epitopos, 7, 113-14
cel u~as T frente a cel ul as B, 114
cripticos propios . 373, 376
en l as vneracciones antigeno-anticuerpo, 108
interaccones con anticuerpos pol ifunconal es .
11, 112
equdibno T H1/T H2, 125
control genetico, 193
doss de antigeno y, 171-2
en el asma, 125 . 313
en el rechazo de injerto, 364
en l as rnfeccones por Lershmama major, 232,
249-50
en l as infecciones per protozoon intracel ul ares,
249-50
production de inmunogl obul inas y, 174-6
regul ac6n por cal ctriol , 134
tipo de cel ul a presentadora de antigeno y, 173
tol erancia a to propio
y,
192-3
tratamiento hiposensibil izante, 316
eritrocitos
anticueroos, 320-6. 372
antigenos de l os grupos sanguineos, 321, 322
destino en ei bozo, 34
en l a enfermedad por inmunocompl ejos, 334, 335
l isis mediada por compl emento, 51-2
Escherichia col t, 237 . 265
escual amina, 212
espordil itis anquil opoyet,ca, 375
esquistosorriasis, 244 . 250-1, 259 . 269
formacon de grams omas, 251, 351
esterasa no especifica INSET , 26
esteroides, v corucosterodes
estimul aci6n activa, 364-5
est . rrul ac16r) pasiva, 364, 365
estreptococo dal grupo A, 233, 234
estres, 125, 178
evol uc6n, sistema inmunitario, 199-220
f-Met-Leu-Phe OWN, 67, 234
F480. 24
'actor acel e , ador de l a cegradacOn IDAF ; CD551. 44,
47 . 48. 50
productos dal tripanosoma qua se parecen a, 255
factor activador de l as pl aquetas IPAFI, 68, 69,
238. 310
factor activador de l os macrofagos IMAFI . 357,
359
factor B, 48, 49, 50, 51
factor D, 48, 49, 50
deficiencia, 290
factor de activation/diferenciac6n de l as cel ul as B,
v interl eucina 4
factor de crecimiento transformante 0 (T GF-131, 6
acciones inmunorregul adoras, 150, 176
desact-vacion de l os macrofagos, 134
en el rechazo dal injerto, 360
en l a cor mutac16n de isotipos . 151
en l a diferenciacion de T r-1, 124
en l a hipersensibil idad por contacto, 344
ratones defectives, 136
factor de diferenciacion de l as cel ul as B,
v interl eucina 6
factor de l a estrel l a marina, 205
factor de necrosis tumoral (T NF), 122
antagonistas, use "terapeutico, 271
autoinmunidad y, 376
en l a infection por V IH, 227
en l as infecciones vral es, 224
en l as reacciones granul omatosas, 348
l iberation excesiva, 238, 260
factor de necrosis tumoral a IT NF-,I, 6
activation de macrofagos, 133, 247
en el recl utamiento de l os l eucocitos, 127
en l a activation de l as cel ul as B, 144
en l a citotoxicidad mediada per cel ul as, 131
en l a fase initial de l a respuesta inmunitaria .
126, 127
en l a hipersensibil idad de tipo IV . 345
en l as infeccones parasitartas, 246, 247, 254
expresion de moecul as de adherencia y . 66
mecanismo de action, 124
nefritis l upica y, 183
ratones defectives, 136
reacc6n de Sl -wartzman v, 239
use terapeutico, 283
factor de necrosis tumoral P (T NF-p ; l infotoxinal , 6, 125
en el rechazo dal injerto, 357, 359
en l a activation de l as cel ul as B, 144
en l a citotoxicdad mediada por cel ul as, 131
en l a hipersensibil idad de tipo IV , 345
ratones defectives, 136
factor de restricci6n hom6l ogo IFRHI, 52
factor desactivador de l os macrofagos IMDF1, 134
factor estimul ante de col onias de granul ocitos (G-CSFI .
156,271
factor estimul ante de col onias de granul ocitos-
macrb`agos iGM-CSFI, 26
en l a hematopoyesis, 156
en l a hipersensibil idad por contacto, 343, 344
en l as nfeccones paras,tanas, 248
factor estimul ante de col onias macrofagicas IM-CSFI, 156
factor estimul ante de l os hepatocitos ; v . interl eucina-6
factor H, 44, 50, 51
deficiencia . 290
factor I, 47, 50. 51
deficiencia . 290
en l a el imination de inmunocompl ejos, 334, 335
factor nhibdor de l a sintesis de citocnas ; v. tambren
interl eucina-10
factor quimiotactico de eosin6fil os en l a anafil axis
IECF-AI . 29
factor quimiotactico de neutr6fil os iNCFI, 68
factores de crecimento de l as cel ul as T IT CGFI . 212
factores estimul antes de col on,as . 6, 122, 156
use terapeutico, 283
factores geneticos
enfermedad autoinmunitaria, 184, 369, 370
respuesta al ergico, 304-6
respuesta inmunitaria, 178-84
tol eranca a l as cel ul as T propias, 193
factores quimiotacticos, 67
mastocitos, 310. 312
fagocitos, 2, 13-14
defectos hereditarios, 291-2
en l a hipersensibil idad de tipo II, 319-20, 321
en l a infl amacion, 10
funciones . 3, 4, 7
interacc: ones de l os l infocitos con, 2, 3
invertebrados, 201, 202-3, 204
mecanismos de evasion de l os patogenos . 237, 238
migraci6n, 61
muerte de l as bacterias, 233, 234-7
paces, 211
qumiotaxis, 5. 125, 126
union a l as bacterias . 233, 234
fagocitos mononucl eares, 23-4
el iminac6n de compl ejos inmunitarcs, 333-6
funciones, 3 . 23
receptores F^ . 78
recl utamiento, 62
v tambren macrofagos; monocitos
fagocitosis, 9, 125-6
en l as infecciones parasitarias, 253, 254
frustrada . 320, 321, 331
papal dal compl emento 53, 55, 125-6
fagol isosomas, 9, 27, 28. 236
fagosoma, 9
famil ia de rodopsina de receptores acopl ados a l as
proteinas G. 54
famil ia dal receptor de crecmiento nervioso INGF1. 16
ras ICD951, 131, 184 . 192
Fc,Rl , 78-9, 309
distribution cel ul ar, 29, 30
sitio de union de IgE, 81
Fc,Rl l ICD231. 78, 79, 309
cel ul as B, 164, 165
distribution cel ul ar, 10, 23, 24, 29, 30
sitio de union de IgE, 81
FCyRI ICD641. 78, 79, 81
distribution cel ul ar, 24, 26
en l a citotoxra da d media da por cel ul a s NK, 130
FoRl l (CD321 . 78 . 79
distribucion cel ul a r, 19, 24, 26, 29, 30
FcyRhl (CD161, 78, 79
distribucion cel ul a r, 20, 21, 24, 30
FcWR . 78
FcRn, 81
fenol oxda sa IPOI, 202
fenomeno de Koch, 239
fertdida d, va cuna s contra , 272
feto, inmunogl obul ina s serica s, 168
u-fetoproteina (AFPi, 276, 279-80
f 0robl a stos . 141
Ficol l , 145
fete a ma nl l a . 264, 268, 269
fiebre del heno, 302 . 3089
fiebre O, 265
fiebre reuma t,ca , 375
fil a ria s, 243, 258 . 259
fitohema gl utinina IPHAI, 20 . 147
FK5061ta crol irnol , 294-5. 362-3
fl a gel ina , pol irnerica ba ctena na . 145
fl a vivirus, 56
fol icul os l infoides, 33, 34
secunda rios, 33 . 36, 37
fosfol ipa sa C PLO, 145 . 146
fra gmento Fc' , 80
fra gmento pFc . 80
fra gmentos Fl a b' )2, 80
fra gmentos Fa b . 80
fra gmentos Fc, 80
fyn 145,
G
ga na do . 102
ga ngl ios l infa ticos, 31, 34-6
cel ul a s presenta dora s de a ntigeno, 25, 34, 36. 140
cortex, 34, 35
despl a za miento de l infocl tos, 39, 40, 63
evol ution, 210 . 213, 215-16
funciones . 33
m6dul a . 34, 35
migreo6n de l a s cel ul a s Bha cia , 165
pa ra cbrtex, 34, 35
gemel os, monocig6tucos, 361
gen bcl -2. 152
gen brk , 285
gen cim, 183
gen g1d. 184
gen Ipr, 184
gen Ishl l tyl Bcg, 184
gen Mx, 222
genes de a ctiva cion de l a recombina ci6n (RAG-1/
RAG-2). 98-9. 160
genes de l a s inmunogbbul ina s . 95
en l os vertebra dos ~nfenores, 209-10
recombma con, 96-100, 163 . 165, 166
en l a fa se initia l de l a vida feta l , 98
en l os vertebra dos inienores, 209-11
genera tion de dominos Vde l a s ca dena s l igera s .
96. 97
genera cron de dominios Vde l a s ca dena s pesa da s,
97-8
meca nismos de control . 98-9
reordena mientos futuros, 195
va ra bil da d en, 99-100
genes Idd. 184
genes M, 90
genes Oa . 90,91
genes Tl a . 90. 91
genes TS-1/TS-2, 182
Gia rdia l a mbl ia , 286, 287
ging,pa ina -1, 55
gl a ndul a Imfa tica , l a rva s de a nfibios, 215
gl icoforma A . 322
gl icoforina B. 322
gl ucocorticoides ; v . corticosteroides
gl ucoproteina de superfine va ria bl e IVSG), 256-7, 259
gl ucosil a non, a ntigenos tumora l es, 276
gona dotropina corionica huma na IhCGI . 272
gp130 (ca dena P IL-6R) . 123
Go63 . 256
gra ficos de Wu y Ka ba t, 95, 96
gra nul ociios, 13-14, 26-9
desa rrol l o, 155, 156, 157
ma rca dores funciona l es . 30
pohmorfonucl ea res, 1314. 26-9
v ta mbien ba sof-l os, eosin6fil os, neutrofdos
gra nul oma s, 134-5, 346-7
composic16n cel ul a r, 347
cuerpo extra no, 346
en l a esgwstosoma sis, 251, 351
entermeda des que se ma nifiesta n comp. 348-51
gra nubs de Birbeck , 25, 342
gra nzima s. 130-1
gripe
va cuna , 264, 265, 269
virus, 128, 222 . 225 . 226
gusa nos (hel mintosl , pa ra sitos. 243-61
en bs huespedes huma nos. 245
funciones de IgE, 254, 260. 317
intestma l es, v gusa nos ~ntestina l es
respuesta s media da s por l os eosin6fdos, 247-8
respuesta s Tr,1 y TrQ, 250-2
gusa nos intestina l es, 243
meca nismos de expul sion, 252, 317
respuesta s de l a s cel ul a s TH2, 252
H
H-2, 354
genes de cl a se I, 89-90
genes de cl a se II, 90, 91
ha pl otipos. 89. 90, 179
orga niza cion genomica . 86, 8390
ha ptenos . 142, 342
hel mintos, pa ra sitos; v ta mbien pa ra sitos
hema gl utinina (HA), gripe, 116, 191226
hema tl es, v entrocitos
hemoca teresis. 34
hemociios, 199
hemol ina (P4I, 203, 204, 306
hemozoina , 259
hepa titis B. 2267, 268
cr6nl ca , 329
tumores y . 274, 275
va cuna . 265. 266. 268 . 269 . 281
hrdra tos de ca rbono sca l d-Levvis X, 65
1-u hidroxda sa , 134, 237
5-hidroxitripta mina (5HT, serotonina ), 30, 68
higa do
comp 6rga no l infomiel oide, 213, 216
el imina tion de inmunocompl e)os, 333, 335
feta l , desa rrol l o de l a s cel ul a s B. 32-3, 162-5
hiperrea ctivida d bronqura l , 314
hl persensibil ida d, 12, 301
conta cto, 341-5, 347
gra nul oma tosa , 341, 346-51
tipo I l inmedia ta ), 301, 302-17
rea ca ones cuta nea s. 31011, 333
v ta mbien a l ergia
boo 11, 301, 319-28
a ntigenos tisul a res, 326-8
cel ul a s sa nguinea s y pl a queta s, 320-6
meca nismos de l a l esion, 319-20
tipo III l enfermeda d por inmunocompl el os), 301,
329-40
deposito tisul a r de compl el os, 336-8
meca nismos, 3301
model os experimenta l es, 331-3
persistencia de compl el os, 333-6
tipos, 329-30
v ta mbien compl el os inmunita rios
typo IV Itipo reta rda do), 301, 341-52
rea ca ones cel ul a res, 347-8
rea ca ones cuta nea s, 333
va ria ntes, 341 . 347
typo tubercul ina , 341, 345 . 347
hipersensibil ida d de Jones-Mote, 341
hipersensibil ida d gra nul oma tosa , 341 . 34651
hipersensitxhda d por conta cto . 341-5. 347
a l ergenos frente a rrrita ntes . 344
fa se de el icita tion, 343
fa se de sensibil iza n6n, 342, 343
supres16n media da por ntocina s, 344-5
hrpoga mma gl obul inemia , tra nsdorl a , de l e l a cta ncia ,
286
hip6tesis instructiva , forma ci6n de a nticuerpos, 94
hipotiroidismo . 377
hista mina , 29. 68
en l a a l ergia , 309, 310 . 314
H LA . 85. 354
especificida des. a pendice I
genes de cl a se I, 90
genes de cl a se II, 90-1
orga niza cion genl ca , 86
v ta mbien CPH
HLA-A2,87,88
HLA-Avv68, 87, 88
HLA-88 . 306
HLA-B27, 89
HLA-DM, 118-19
HLA-DR1 . 86-9
HML-1 ICD103i, 38
hongos. 240-41
mmunida d medra da por cel ul a s, 240-1
epos de infeccrones, 240
hormona l ibera dora de corticotropina ICRH) . 178
ICAM-1, 40, 64 . 66
en l a hioersensibil da d de tipo IV. 343. 344, 345
en l a intera ction entre l a s cel ul a s By T, 142, 143
en l a presenta ci6n de a ntigenos, 140-1
ICAM-2, 40, 64, 66
ICAM-3, 142
icosoma s, 25 . 146
IDCG, v inmunodeficiencia combina da gra ve
ida tipos. 77 . 95. 176-7
Igu ICD79a ?, 18, 145
en l a tra nsm,sion de sena l es intra cel ul a res, 146, 147
en l a s cel ul a s Ben desa rrol l o, 163
IgA, 18, 72, 73
conmuta cion a , 151, 167
deficiencia , 2856, 287
en bs recien na cdos, 168
en l os vertebra dos, 209
estructura , 76-7
receptores, 78
secretora il gAs), 33, 38. 72
efectos a ntiba cteria nos . 233
estructura . 76
propieda des fisiopquinl ica s, 73
subcl a ses. 72, 767
tra nsporte a tra ves del epitel io mucoso, 39
Igl 1 ICD79b), 18, 145
en l a tra nsmisi6n de sena l es ~ntra cel ul a res . 146, 147
en l a s cel ul a s Ben desa rrol l o, 163
IgD, 18 . 73
estructura , 77
production, 102 . 103
IgE, 73
a l ergia y, 301, 302-4
cel ul a s inmunita ria s que se l iga n con, 309
conmuta cion a , 151, 167
en l a s infecnones por gusa nos. 254, 260 . 317
entrecruza miento de l os receptores, 309. 310
estructura , 77
estudios de estrucl ura /func16n, 81
funciones, 73, 317
nl vel es sencos
control genetico. 184, 305-6
en l a s entermeda des a l ergica s, 303 . 304
Upo de HI. A y . 306
production, 102, 103
control de, 303-4, 305
efectos de l os conta mina ntes, 315
receptores, v FcvRI, FccRl l
supresion de l a respuesta , 316
IgG. 72, 73
a dministra tion pa siva , 173
a ga l a ctosil , 336
conmuta cion a , 150-1, 167
deficienca de subcl a ses iIgG2) . 286
en feto/recien na a do, 168
en l a s infeca ones por esquistosoma s. 254
estructura , 73-5
estudios de estructura /funci6n, 80. 81
fra gmentos, genera dos media nte enzima s, 80
inmunorregul a ci6n poi, 173, 174
production, 102
production retra sa da en bs l a cta ntes . 286
receptores, v Fc-fRI, FCRII ; FcyRl l l
subcl a ses, 72, 73
IgM, 18 . 72 . 73
a dministra nbn pa siva , 173
Indice
IgM icont
coniiguracon ~ , en forma de cangrejorr, 75, 81
en l a respiesta de anticuerpos, 150, 151
en os vertebrados, 208-9
er, ream nacdos, 168
estuctura, 75
estudios de estructura/funcon, 81
inmunodeficiencia con aumento de (sindrome
de hiperIgM), 144, 286, 287
producc6n, 102, 103
receptores, 78
superficie (IgMs), 165, 166
regul ac6n a l a bal e, 194, 195
ignorancia
antigenos propios, 191
cl onal de jas cel ul as B, 196
IgX, 209
IgY, 209, 217
imitacon mol ecul ar, 228, 374-5
immunodeficienca, 12
incompatibil idad Rhesus IRhi, 173 . 323-4
ndice de Shannon, 113
irfantes al imentados con biberon, 314-5
mfeccones, 1
en l a deficiencia del compl emento, 55. 184
factores geneticos en, 181-2, 183 . 184
oportun . stas, 285, 286, 288, 298
pares tarias, 62, 243-61
caracteristicas, 243-6
diferencias geneticas en l a res+stencia . 244-5
efectos inmunopatol ogicos, 259-60
especificidad del hueSped, 244
inmunidad mediada per cel ul as T . 248-54
mastoctos en, 248, 252 . 307, 308
mecanismos de evasion, 253, 254-9
mecanismos efectores en, 245-8
natural eza CrOrica . 245
sitios de iinfectior, 244
vacunas, 260, 269-70
vectores, 205 . 243
persistemes, 329
piogenicas recidivantes . 285, 286
~ nfertil idad, mascul ine, 372
infl amaci6n, 10, 68-9
cel ul as que mtervienen, 5
control , 68-9
cr6nica, 62 . 135
funciones del compl emento en, 44, 45, 54-6, 69
migration de l os l eucocdos er. , 10, 61-2 . 66
reaccones, 61
inhibidor de C1, 47
deficiencia, 290-1
inmunidad adaptativa, 1-2, 7
sistema del compl emento y . 44, 45
vacunaci6n y, 263
~ ~ inmunidad concomrtante . r, 246
inmunidad en rebano, 264
inmunidad humoral , 121
ontogenia en anfibios, 219
v tambien anticuerpos
inmunidad innata (no adaptativa), 1-2
a Ids virus, 222-3
en Ids vertebrados, 211-12
srstema del compl emento y, 44, 45
inmunidad mediada per cel ul as, 121-37
ctotox cidad, 128-31
dependiente de jas cel ul as T, 127-8
en jas infecciones fungicas, 240-1
independiente de jas cel ul as T, 125-7
inmunopatol ogia, 135
ontogenia en Ids anfibios, 219
v tambien macr6fagos ; cel ul as asesinas natural es
iNKI, cel ul as T
inmunizacion
active, v vaCunac16n
pasiva, 271
inmunobl otting, 386-7
combinada grave l IDCGj, 179, 288
ratones, 100 . 176, 232
secundaria . 293-300
variacl e comun OVCI, 286, 287
virus tumoral es y, 273, 274
primaria, 285-92
cel ul as T, 286-90
cel ul as B, 285-6, 287
defectos de l os `agocitos, 291-2
proteinas de- compl emento, 290-1
v. tambren inmunosupresion
inmunodiagnostico, tumor, 279-80
inmunodifusibn, radial simpl e . 381, 383
inr7unoel ectroforesis, 381, 382
inmunoensayos . 27980 . 386
inmunofil inas, 294
inmunofl uorescencia, 16, 17
directa e indirecta . 383-5
en l a detection de inmunocompl ejos, 338
inmunogammagrafia, 279
inmunogl obul inas, 71, 163
actipos . 77, 95
atteraciones de Ids hidratos de carbono, 336
cadenas l igeras . v. cadenas fgeras
cadenas pesadi v cadenas pesadas
cl ases Gsotiposl , 71-3, 77, 95, 166-8
conmutacion, v conmutacion oe isotipos
en l a enfermedad par inmunocompl ejos, 336,
338, 339
diversidad, v anticuerpos, diversidad
en feto/recien nacdo, 72, 168
en jas cel ul as pl asmaticas, 21, 22
estructura, 72, 73-7
estudios de estructura/funcion, 80-1
evol ucon, 201, 203, 208-11
funciones efectoras, 72
humana al macenada, 271
producc6n, 93-104
regul ation de, 103-4, 105
teorias de . 93-4
secretadas
producc6n, 103, 104, 105
v tambren anticuerpos
subcl ases, 72
superficie jmembranal . 18, 71
edition de receptor, 195
pOrdida de, t65
production. 103, 104
regul acibn a l a baja, 194 . 195
variabil idad . 94-5
varacon idiotipica, 77, 95, 176-7
v. tambien anticuerpos ; IgA . IgD : IgE . IgG : IgM
inmunopatol ogia, 11-12
inmunoprecipitacion, 386-7, 388
inmunosupresion
en ' a enfermedad autommunitaria, 378
incidencia de tumores y, 271274
inducda per farmacos. 293-5
inducida per tumores . 174
infecciones fungicas y . 240
mediadas per parasites, 258-9, 260
receptores de injertos, 362-5
inmunoterapia
active, 280-1
especifica de al ergeno, 316
no especifica. 271
en el cancer, 281
pasiva, tumores, 280, 281-3
tumor, 280-3
mositol 1, 4, 5-trifosfato (11-31, 21
ntegrinas, 16, 64-5
a4j17, 40
aD02, 24
01, 16, 64, 67
02 il eucocitarial , 16, 54, 64
p3 icitoadhesinasl , 64-5
interacciones antigeno-anticuerpo
ensayos basados en, 381-7
reacciones de precipitation . 381
v. tambren anticuerpos, union antigenica
interacciones entre el sistema neuroendocrino e
inmunrtario, 178
interferon-a, IIFN-al , 122
acciones inmunorregul adoras, 124
en l a decision TH1/TH2, 125, 175-6
en jas infecciones vual es, 222, 223
transduccion de senal es, 124
use terapeutico, 271, 283
interferon-0 il l ' N-pi, 6, 149, 222, 223
interferon-, IIFN-y), 6
acciones inmunorregul adoras, 149, 150
activacon de l os macr6fagos, 133, 134, 237, 247
autoinmunidad y, 376
como citocina TH1, 125
en el rechazo del irierto . 357, 358, 359
en l a al ergia, 304
en l a cdotoxicdad mediada oorcel ul as, 131
en l a conmutacion de isotipos, 151, 167
en l a diferenciacion de TH1, 124
en l a diferenciacion T : -1, 125
en l a hipersens, bil idad de tipo IV, 343, 344, 348
en jas infecciones bacterianas, 232 . 236, 237
en jas infecciones parasitarias, 246, 247, 249-50,
251 . 254
en jas infecciones viral es, 222, 223 . 224
~ nl de TH2, 175
ratones defectives, 136, 348
receptor, 24, 136
use adyuvante, 112, 113
use terapeutico, 271, 283
interferones, 6, 122
acciones ant, viral es, 222, 223
en l os vertebrados ~ nferiores, 212
interl eucma-1 IIL -11 . 149
antagonistas, 271
en ! a activation de jas cel ul as T, 142, 149
en a hipersensibil idad per contacto. 343, 344
en l a infl amacion . 69
en l a interaction ente jas cel ul as B y T, 144
l iberaci6n excesiva . 238
mecanismo de acc6n, 124
receptor OL -11 RI, 165
secretion neuroendocrina, 178
interl eucma-2 pL -21, 19-20. 125
acciones, 148-9
activation genica, 145 . 146
control per mol ecul es coestimul adoras . 192, 193
en el desarrol l o de jas cel ul as T, 161
en el rechazo del inl erto, 357, 359
en l a activacon de jas cel ul as B, 144
en l a activac on de jas cel ul as T . 147-9
en jas infeccones parasitarias, 259
ratones defectives, 136
receptor IIL -2l 123
al ta afinidad, 147-8 . 175
cadena a : v . CD25
cadena p iCD1221, 19. 22, 123
cadena y; v 7, cadena IL -2R
distribuc6n cel ul ar, 22, 23, 24, 165
gen. activacion, 145
transduccion de l a senal , 124
reversion de l a anergia de jas cel ul as T, 192
use terapeutico, 271, 282 . 283
~ nterl eucrna-3 il l --3j
en l a activacon de " as cel ul as T, 149
en l a al ergia . 302
en l a hematopoyes, s, 156, 165
en l a hipersensibil idad per contacto, 343
en jas infecciones pxasitanas . 248
receptor IIL -3R1, 23, 165
interl eucma-411L -4h . 26, 125
acciones de as cel ul as T . 124, 125, 149
activacon de jas cel ul as B, 144, 149
conjunto de genes . 305-6
desactivacion de l os macr6fagos, 134
en el rechazo del injerto, 357, 359
en l a al ergia, 302, 304
en l a conmutac6n de isotipos . 151, 167
en l a interaccion entre jas cel ul as B y T, 144
en l a l eisnmaniasis, 249-50
ratones defectives . 136
receptor il l --41`1i, 23, 24, 123, 124, 165
interl eucine-5 OL -51, 125
activacon de jas cel ul as B . 144, 149
en el rechazo del injerto, 357, 359
en l a al ergia, 304, 313
en is conmutacon de isot, pos, 167
en l a hematopoyesis, 156
en ]as infecciones parasitarias . 248, 250
receptor IIL -5R), 23, 165
interl eucma-611L -61, 125
acciones . 122, 149
en el rechazo del mjerto, 357
en l a activation de jas cel ul as T, 142, 149
en l a hipersensibil idao per contacto, 343
en l a infection per VIH, 227
en l a mfl amaci6n, 69
en l a interaction entre jas cel ul as T y B, 144
receptor I I L - I B R I , 23, 123, 165
cadena / l igpl 301, 123
secretion neuroendocrina, 178
interl eucina- 7 iI L - 71 . 98
acciones de l as cel ul as T 149
en el desarrol l o de l as cel ul as B , 163, 165
ratones defectivos, 136
receptor (I L - 7R ). 165
interl eucina- 8 iI L 81, 67, 68, 69
interl eucina- 9111- - 91, 124, 125
interl eucina- 101 I L - 10i, 124, 125
acciones, 149
en l a hipersens:bil idad por contacto, 345
en l a l eshmaniasis, 250
homoiogos de virus, 226
inhibition de TH1, 175
ratones defectivos, 136
interl eucina- 11 OL - 11 i, 123, 144, 149
interl eucina- 12111- - 121, 124
acciones, 149
en l a activation de l as cel ul as T 142
en l a dderenciacion de THt . 124, 125
en l a hipersensibil idad de tipo I V , 348
en l a respuesta inmunrtaria initial , 126, 127
en l as infecciones parasitarias, 250 . 252
inhibition de TH1, 175
ratones defectivos, 136
interl eucina- 13I I L - 13i, 125, 144. 149
interl eucina- 15 I I L - 151 . 142
interl eucinas (I L I , 6, 122
evol ution, 205. 212
invertebrados, 199- 206
cel ul as sanguineas . 199- 201
citocinas, 205
como vectores de l a enfermedad. 205, 243
cooperation cel ul a- cel ul a, 203- 4
curacion de l as heridas, 202
factores oe defensa humoral , 203
mecanismos de defensa dal huespee, 201- 3
mol ecul ar de reconocimiento, 203- 4
rechazo dei injerio . 205- 6
irradiation I l nfoide total I I L T), 364
irritantes, hipersensibil idad por contacto, 342,
344
I SCOM, 270
isoinjertos, 353
isoprenal ina, 309
isoopos, v inmunogl obul inas, ceases
TAM, 145, 146
J
Jenner, Edward, 263
L
L - sel ectina, 65, 66
l actantes
hipogammagl obul inemo transitoria, 286
l actancia artificial . 314- 5
vacunacon, 173
l actofernna, 9, 236
L AG- 3, 125
I ck I I p561ck1 . 88, 145, 146
L CMV : v. virus de l a coriomeningitis l infocitica
l ectina l igadora de manano I MB L : proteina l igadora de
manano1, 47 78,
l ectinas, 20, 234, 309
col ageras, 47
typo C, 16, 129
L egionel l a pneurnophda, 237
L eishmania. 243, 244
mecanismos de evasion, 254- 5, 256, 259
muerte por l os macrofagos, 133, 247
respuestas depend, entes de anticuerpos, 253
vacunas, 269
L eishmania donovaru. 250
mecanismos de evasion, 254- 5, 259
suscepiibil idad genetica. 182, 184, 244
L e, s~?mania major
~nmunidad mediada oor cel ul as, 128, 248
mecanismos de evas on, 255
oxido nitrico v, 247
respuestas Tn1r7H2, 232 . 249- 50
suscepuoil idad genetica, 184
L eishrnanra mevcana, 256
eshnna- iiasis 241 , 250, 259
l epra, 349- 50
v tarnbien Mycobacterium l eprae
L ES, v l upus entematoso sistemico
l eucemia
CAL L A iCD101, 276. 277
inducida por virus, 274, 275
l infocitica cronica, 98
l eucocitos, 2, 3
adherencia, 10, 65, 66
circul antes, efectos de l os esteroides, 293
en invertebrados, 199- 201
en l a infiamacion . 68- 9
en trarsito, en ~os injer ", os, 357, 358
migration ; v. migracon cel ul ar
mol ecul ar quimiotacticas, 67
v tambien tipos especihcos
l eucoencefal opatia mul tifocal orogres :va . 298
l eucotrieno B 4 I L TB 4) . 67, 68
l eucotrieno D4 I L TD4i, 68
l eucotrienos, 309, 310
en el al ma, 311
en l os vertebrados inferiores, 211
l evano, 145
L FA- 1 (CI D 11a/ CD18), 54, 64. 65
cel ul as qua expresan, 24, 30
deficienoa, 55, 292
en l a migration l eucocitaria, 66
en l a presentation de antigenos, 140- 1
en l a union a bacterial , 234
L FA- 3, 141, 142, 143
1, I cadena invariabl el , 118
I igando de CD40 I CD400
cel ul as Tactivadas, 22
en l a activation de l as cel was B , 143, 144
en l a conmutac16n de isotipos . 151
mutacones genbL cas, 286
I igando de Fas (FasL 1, 131 . 184, 192
I infobl astos, 158
l infocinas
activacion de l os macrofagos, 236- 7
en el rechazo dal ~njerto, 357- 8, 359
l infocitopenia, inducda par esteroides, 293
I infocitos, 3- 4, 13
activation, 20- 3
marcadores, 16, 22- 3
por mitogenos, 147
transduccion de sehal es, 20- 1, 145- 7
B ; v cel ul as B
de l a l amina propia, 38, 39
desarrol l o. 157- 66
despiazamiento, 38- 41
efectos inmunomodul adores, 174- 6
en l a infl amacion, 10
en l as respuestas inmunitarias adaptativas, 2
en l os granul omas, 347
evol ution . 201
formation de rosetas, 390 . 391
granul osos grandes I L GU, 4. 5, 14. 129
mecanismos de l a citotoxicidad, 130
infection viral , 227. 228
infil tracion de l os tumores, 277, 282
infl uencias neuroendocrinas, 178
inmunoterapia tumoral , 282
interaction con l a matriz extracel ul ar, 67
interacciones con l os fagoctos, 2 . 3
intraepdel ial es I L I EI . 17- 18. 38, 39
receptores de l as cel ul as T, 85
l amina propia, 38, 39
marcadores de superficie, 15- 16
metooos de aisl amiento, 390- 1
migration. 61 . 62 . 63, 66- 7
metodos de detection, 392- 4
mucosos, 38, 39
pequehos no granul osos, 14
prol iferation, 8
rad, omarcados 392
reacciones de tipo I I frente a, 320 . 325
recl utamiento, 62
separation en pl aca, 390- 1, 392
separation por gradiente de densidad. 390, 391
T: v cel ul as T
tipos morfol ogicos, 14
v tambien cel ul as B , cel ul as asesinas natural es
I NK) : cel ul as T
I mtoma de c6l ul as B . - 298
l infotoxina ; v - actor de necrosis tumoral ~l
l ipofosfogl icano I L PGI , 256, 259
l ipopol isacarido (L PS, endotoxina) . 145, 230, 231
activation de l infocitos, 20
activation dal compl emento, 125
eo el shock, 57, 238, 239
en l a autoinmunidad, 376
induccion de l a l iberation de citocinas, 126, 127
mecanismo dal efecto, 231
model o de enfermedad por compl ejos inmunes,
337, 338
reaction de Shwartzman. 239
, posomas, 270
, I sis
mediada por compl emento, 5, 44, 45, 51- 2
mecanismos de evasion, 56
reactivos . 51
I isozima, 236
en l os invertebrados, 203
interacciones con l os anticuerpos, 108, 109,

11,
115
L isteria monocytogenes, 183, 237
L MP2, 117, 118
L 'v'P7, 1'7, 118
PAN1- 1 l integrina nr4(17l , 64, 66- 7
L PS: v. I ipopol isacandos
l upus entematoso sistemico (L ES), 367- 9, 376
autoanticuerpos, 325, 326, 368
erfermedad por compl ejos inmunes, 330, 337, 338,
339, 372- 3
equil ibrio TH1/ TH2, 125
model o animal , v ratones NZB / NAA%,
tratamiento . 378
l uz ul traviol eta WV ) . 345
L yt I CD5i, 18, 159
L y49, 129
L yb- 2, 19
L yb- 5, 19
I vn, 146, ', 47
M
Mac- 1, v CR 3
macrofagos . 3, 4, 9, 23
activation, 44, 133
aumentada por citocinas, 132- 3
en l as infecciones bacterianas. 236- 7
en l as infecciones parasitarias, 247
papel dei cal citriol , 134
regul ation negativa/ positiva, 134
al veol ar, 23
control genetico de l a actividad, 184
cuerpo tingiNe, 37
diferentiacion a cel ul a epitel ioide, 348
el imination de inmunocompiejos, 334, 335
en granul omas, 346, 347 348
en l a hipersensioil idad de tipo I I , 319
en l a hipersensibil idad de tipo I I I , 330
en l a hipersensibil idad de tipo I V , 343 344, 345
en l as infecciones bacterianas, 231- 2, 235, 236- 7
en l as infecciones fungicas, 240, 241
en l as infecciones parasitarias, 246- 7
en l as infecciones viral es, 224
en l os ganghos l infaticos, 23, 140
espl enica, 23, 33
evasion de l a destruction por, 255- 6
heterogenedad, 133
humana frente a m, uina, 237
infil tration tumoral , 277
marcadores de superficie, 26
mol ecul ar quim, otacticas, 67
papal en l a respuesta inmunitaria, 126, 127, 132- 4. 173
paces, 211
presentation de antigeno, 139, 140
receptores de I gE, 309
sel ection de timotitos, 191
seno marginal izona), 36, 140
serosa, 23
timico, 32
virus qua infectar . 227, 228
MaoCAM- 1, 40, 64, 65
er l a migracion de l os l infocitos, 66- 7
magaininas, 212
mal nutrition
infection y, 295
proteico- energetica CMPEI . 2956
Indice
maquinas de de " ivacior pumon-corazon, 57
rnastoctos. 5, 14, 29, 307 9
activacion, 309, 310
alergia ~ , 29 . 302, 3079
dasificacior, 307-8
desarrollo, 155, 307
lesgranilacion, 29, 309, 310
en el alma/fieore del heno, 308-9, 312, 313
en la ~ nflamacion, 68
en ias infecciones parasitarias, 248, 252, 307, 308
farmacos due tienen como diana, 308-9
marcadores funconales, 30
mediadores, 309, 310
mucosos IMMCi, 29. 307-8
que conhenen qumasas ICTMCj, 308
que contienen triptasa IMCTI, 308
receptores Fc, 78, 308
tejido conjuntivo ICTMCI . 29, 307-8
matriz extracelular, 67
MCP-I, 67, 127
mecanismos efectores, 8-9
mediadores de la inflamacbn, 68, 309 . 310
mediadores de rvados del acdo araqudonico, 309, 310
medula osea, 31
celulas estromales, 163
celulas madre, 157
celulas tumorales. 282
desarrollo de las celulas B, 32-3, 162-5
desarrollo de Ids celulas presentadoras de antigeno.
26
evolution, 213, 216
trasplarte, 361
en la IDCG, 288
enfernledad inlerto contra huesped, 355, 356
megacarrocitos, 29-30, 156
mernbrana basal glomerular
autoanticuerpos, 58, 326, 330, 372
deposito de inmt. nocomplejos, 337-8
memona inmunologica, 11, 152-3
meningococo ; v, Neissseria meningitrdrs
menores, 354
metabolismo del fosfatidil rnositol, 21
a-metildopa, 325
medsergida, 337
metotrexato, 294
m astenia grave, 58, 327-8, 372, 377-8
m,coferotato mofetd, 294
mIcosrs
respiratoria, 240, 241
subcutanea, 240
superficial, 240
microglia, 23, 141
p2-microglobuuna Ip2m1, 86
asociacion con CPHde clase I, 85, 86, 117, 118
en el desarrollo timico, 158
ger, 95
hornologos en invertebrados, 206
ratones defectivos, 237
microorganismos, 1, 2
activacion del complemento, 46, 48 . 231, 232
comensales, 229
defenses de Ins invertebrados, 202-3
evasion del ataque mediado por complemento,
56. 234
imitacon molecular, 228, 374-5
oduccon de la IOeracion de ctccnas/qumiocinas.
126-7
muerte mediada por complemento, 54-6
quimrotaxis mediada por, 125, 126
use del sistema de complemento . 56
v. tambren batter as, virus
mieloblastos, 156
m,eloctos, 156, 157
mieloperoxidasa, 235
de`iciencia, 235, 236, 241
migration . celular, 61-7
control, 63
en la inflamacion, 10, 61-2, 66
mecanismos, 66-7
metooos oe detection, 392-4
pasos del proceso, 66
patrones, 62-3
qurmrotaxis, 10
M11C, 118
MIP-1a, 67, 124, 127
h1 P- IV . 67
rrtogeno de la hierba carmin, 20, 21
mitogenos, 20, 21, 147
mixedema, 367
n" ixomavirus, 226
rnodelo de Stablay, de Ids nefritis, 326
molecule 1 de adherencia adresina de
Ids
celulas
mucosas, v MadC. AM-1
molecule de adherencia vascular 1 ; v VCAM-1
molecular CD iciuster o1 differentiatiom, 15,
apendice II
molecules de adherencia, 63-5
celulas turnorales, 278
en el desarrolio de Ids celulas T, 161
en el rechazo del injerto, 358
en la nugracon leucocitaria, 66-7
metodos de detection, 392-4
modulation de la expresion, 63, 64, 127
venues de endotelio alto, 63, 65
molecules de adherencia intercelular, v ICAM-1 ;
ICAM-2 . ICAM-3
molecular de + a superficie celular, 15-16
er la presentation de antigenos a + as ce ulas T,
140-2
familias, 16
regulacon de la activacion oel complemento. 50, 51
union a los componentes del complemento, 47
molecules formadoras de poros, 51
molecular VLA, 67
monoblastos, 156-7
monocitopenra, inducida por esteroides, 293
monocitos, 3, 4, 23
acciones artibacterianas, 237
citotoxicdad, 130, 132
como celulas presentadoras de antigeno, 26, 139
desarrollo, 155, 156-7
en la hipersensibilidad de tipo IV, 345
en la oflamaci6n, 10
en Ids intecciones furl 241
migracon, 61
morfologia, 23. 24
monocitos/macrofagos, 13-14, 23-4
heterogeneidad, 133
marcadores de superficie. 24, 25
presentation de antigeno, 139, 140, 141
v tambren macrofagos; monocitos
mucormicosrs, 241
mutation somatica Ihipermutacon'r, 94, 100, 101, 106
en la madurac16n por afinidad, 151-2
en Ids ovelas y ganado, 102
lugar de, 168
mutagenesis, oingica por sitio, 80-1
rMycobactertum boys, 184
Mycobactertum retrace?lutare, 184
Mycobacrenum tep" ae, 240
mecanismos de evasion, 237, 238
reaccrones granulomatosas, 134, 135, 346, 347,
349-50
Mycobacterium lepraernurium, 183, 184
lvfycobacterium tuberctdosis, 237, 240
derwado de prote : 'na purificada iPPDI, 133
evasion de Ids resouestas -nmunitarias, 238
fenomeno de Koch, 239
prueba de tucerculina, 345, 346
reaccrones granulomatosas, 346, 348, 350-1
susceptibilidad genetica, 183
v tambren tuberculosis
Mycoprasma pneumoniae. 325
N
NADPH oxidasa, 291-2
necrosis tisular, activacion del complemento por, 57-8
nefritis
de Heymann. 326
en el sindronte de Goodpasture, 326
lupica, 183
mernbranosa, 58
suero nefrotoxico . 326
Neisseria gonorrhoeae, 265. 290
Neisseria menrng~ trds imeningococoi
infecciones, 55. 239, 240, 290
vacuras. 26
neonatos; v recien nacrdos
neumonra por Pneumocystis canna, 298, 299
neuraminidasa, 226
neutrofilia, inducda por esteroioes, 293
neutrofilos IPMN, pollmorfosl . 3, 13-14, 27-8
activacion mediada por complemento . 44
adherencia, 65
citotoxicdad, 130
desarrollo. 156, 157
en la enferrnedad nor " nmunocomplelos. 331
en la hipersersibilidad de typo II, 319, 320, 321
en Ids infecciones fungicas, 241
en Ids ~ nfeccones parasitarias, 246, 247
fagoctosis por, 9
marcadores funconales, 30
migration, 10, 61, 62, 66
molecules quimiotacticas. 27, 67
morfologia, 27
reaccones de t po II a, 320, 325, 326
receptores Fc, 78
reclutamien: o. 62
neutropenia, 291
NF-A- 145
N1-KB, 145
Mpoostrongy,c: s brasdrensis, 248 . 249, 252, 307, 308
Nocarda aste" ordes, 237
nodulos linforneloioes, 215
Nramp, 184
nuevo receptor antigenico INARI . 209
nutrition, 295-6
nutrrentes
deficrencas de especificos, 296
ingesta excesiva, 296
obesidad, 296
omento, prect. rsores de Ids celulas B, 162, 165
oncostatina M, 123
Oncnocerca volvulis . 244, 245, 252
efectos patologicos, 260
mecanismos de evasion, 257, 258
opsoninas, 5, 211
opsonizacon, 5. 7
mecanismos de evasion microbiana, 56
mediada nor complemento, 44, 45, 55, 56, 231
papelde Crl,53
organos/tepdos linfoides, 31
en la malnutrition, 295
primarros Icentrales~ , 13, 14, 31, 32-3
secundarios, 14, 31, 33-8
migracon de las celulas B haca, 165
ovalbumina, 116, 172
ovelas, 102
ox,do nitrico WOI . 133, 235
en el asma. 314
er Ids infecciones parasitarias, 246-7
oxido nitrico sirtasa, inducble IAOS!. 133, 235. 314
P
P-select na. 40, 65
P4 Ihemolinal . 203, 204, 206
PI50,95CID' Ic/CD18 ; CR4 24, 54, 64
de`iciencia, 55. 292
en la union con Ids bacterial, 234
p5d`y tick ) , 88, 145, 146
paludismo, 243, 244
anemia en, 260
celulas T-i I y TH2, 249
efectos patologicos, 259 . 260
inntunidad a, 246
mecanismos de evasion, 257, 258, 259
respues: as dependrentes de anticuerpos, 253, 254
respuestas dependrentes de las celulas T, 248-9
susceptibilrdad genetica, 182, 244
vacunas,260. 269
papilomavruss. 274, 275
paratopo . 108
oarticulas por combustion de diesel, 315
Pasteur, Louis, 263
patogenos extracelt. ares, 1, 2, 10, 11
mecanismos de evasion, 256-8
patogenos intracelulares, 1, 2
celulas Tn1, 249-50
evasion de la destruction, 255-6
muerte por los macrofagos, 132, 133
protozoos, 243, 249-50
reaccrones c4oioxicas mediadas por celulas,
128-9,237
respuestas dependientes de anticuerpos, 253
respuestas inmunitarias, 10, 11 . 171
patron . regiones, anticuerpo, 80, 107
pavimentacidn, 10
peces
celulas I N K , 211
celulas T y CPH, 207 . 208
complemento, 211-12
fagocitos, 211
inmunoglobulinas, 208-9. 210-11
tejidos linfomieloides, 213
penhgo, 3267
peptido relacionado con el gen de la caltitonina,
134
peptidos
antigenico de las celulas T, 114-15
antigenico sintetico, 115
antimicrobianos, 212, 236
degradation proteina en, 115
extrahos, en el rechazo del inlerto, 356
opiaceos . 178, 205
residuos de anclale, 116, 117
vacunas, 266
perfonra . 9 . 51 130
permeanilidad capilar
en la enfermedad por inmunocomplejos, 330,
331,336-7
en la inflamacion, 10, 61, 68
permeabilidad vascular : v- permeabilidad capilar
peroxidasa, 24, 30 . 235
peel
experimentos en aloinjertos . 187, 188. 361
prueba de parche, 311, 341
prueba de puncion, 310-11
reacciones alergicas, 310-11
reacciones de prueba, aspecto, 333
placas de Player, 31, 37, 38
plaquetas, 5, 14, 29-30
autoanticuerpos . 320, 325-6, 372
oesarrollo . 155, 156
destrno en el bazo, 34
en la enfermedad por inmunocomple ; os, 330-1
en la inflamacion, 68-9
en las infecciones parasitarias, 246, 248
sensibilizacion mediada por I gE , 309
Plasmodium berghei, 184. 249, 254
Plasmodium chabaudi, 247
Plasmodiurn falc+partim, 254. 269
haplotpos de HLAy, 182
mecanismos de evasion, 258, 259
v tambren paludismo
Plasmodium malariae, 245
Plasn1odrum vrvax, 244, 249
Plasmodurn" yoelii, 184, 248, 249
poli-D aminoatidos . 145
polimorfonucleares neutrofilos I PMN i, v neutrofilos
pollos obesos . 370-1, 374, 377 . 378
en cohete, 381 . 383
por contracorriente, 381, 383
priones, 221 . 222
productos de degradation de la fibrina/fibrinopeptidos,
68
productos react,vos del nitrogeno, 131, 235. 246-7
promielocitos . 156, 157
promonocitos . 156-7
properd,na ( P) , 48
deficiencia, 290
prostaglandina E 2 iPGE 2i, 68
prostaglandinas . 309, 310
derivada de los parasaos, 259
en el asma. 311
en : a hipersensibildad por contacto, 344
proteasas parecidas a la erzima convertidora de
interleucina lpI I L-1 p1 . 192
proteasomas, 117, 118
proteina 1-u inflamaioria macrofagica MP-1d1, 67,
124. 127
proteina 1-0 nflamatoria macrofagica ( MI P-1 p) , 67
proteina A, estafilococica, 77, 81, 387
proteina oasica de mielina iMBPI , 370
adminitracion oral . 172, 176
tolerancia . 173, 189, 190
prote-na basica principal I MBPI . 29 . 247, 313
proteina C reactiva, 5
proteina cationica de los eosinofilos ( E CP) , 29
proteina cinasa C, 21
proteina cofactora de membrana ( MCP; CD46) , 44, 47,
48,50
proteina G, 21
proteina G estafilococica. 77
proteina ) . 5, 103, 163, 164
proteina I igadora de C4 I C4-bpl, 44, 47
proteina I ,gadora de lipopolisacaridos I LBPI , 24
proteina I : gadora de LI PS ( LBPl, 231
proteina precoz inmed; ata pp89, 224
proteina S ivitronectinal . 51
proteina-1 gwmiotactica de los macrofagos ( MCP-1) ,
67 . 127
proteisas
antibacterianas, mverteoraoos, 203
antigenica, respuesta inmunaaria, 171
de control del complemento I CCP1, 44. 47
de fase aguda, 5
del shocK termico, 207, 239-40
bacterianas, 240, 369, 375
suero, 72
proteinasas de senra asociadas a las lectinas ligadoras
de manano I MASP/MASP21, 47
proteoglucanos de -a superficie celular, 16
protozoos, 243-61
prueba de celulas formadoras oe placas, 391, 393
prueba de complejos inmunitarios basados en el
polieiilenglicol I PE GI . 338-9
prueba de Coombs ( antiglobulina) , indirecta, 322, 324
orueba de estimulacion de I infocrtos, 347, 350,
392,394
orueba de heriaglut -iacion, 381-3, 384
orueba de inrwnoabsortion I igada a enzimas ( E LI SAI ,
386
prueba de K veim, 347
prueba de Limulus, 231
Drueba de reaction cutanea a la tuberculina, 345, 346
Drueba de Stamper-Woodroofe, 392-4
orueba del azul de tetrazodo I N BT} . 291
oruebas cruzadas, sangre, 322
pruebas cruzadas tisulares locale) . 361, 362
pulmon del cwdaoor de palomas, 329-30
pulmon del granjero, 329-30
ourpura trombocitopenica
~diopatico, 325-6, 372
inducida por farmacos, 325, 326
Q
queratinocitos, 343, 344, 345
quimasa. 307-8
quimerismo
en Xenopus, 217, 219
tolerancia y, 196
quimiocinas,67,122,123
en el reclutamiento de leucocitos, 127
en la inflamacion, 68
quimiocinesis, 67
gwmiotaxis, 67
en las infecciones bacterianas, 231, 234
fagocitos, 5, 125, 126
nugracion celular y, 10, 67
: : -

R , . ' : = -2. 98-9,

160
F ; ' ,' ,I -

", 124. 127

ta ; ; airUna . 294-5, 362-3
rata BB, 377
rata Lewis, 178, 377
ratones beige mutantes, 222-3
ratones Biazzi, 184
ratones defectivos, 188 . 224, 248, 394
ratones defectivos Jak-1, 137
ratones defectivos Slat-1 . 136
ratones desnudos, 100, 355
ratones desnudos fatimicosl . 100, 355
ratones diabeticos no obesos ( DN 0i, 184. 374,
376,377
ratones N ZB/N ZW, 377
enfermedad por complelos inmunitarios, 331, 332,
337, 338, 339, 373
TN Fu y refritis lupica, 183
reaction de Arthus, 331, 332-3
reaction de Mitsuda, 347
reaction de precipillna, 381
rearcidn do Sanarei -Shv%artzmar, 239
reaction de Shwartzman, 239
reaction evanescente, 310
reaction mxta de I infocitos ( MLR) , 361 . 362
reacciones brongwales alergicas, 311-14
reacciones citotoxicas, 9
reacciones inlerto contra huesped. 355, 356
-eceptor de entroblastos ( E bRI , 24
~eceptor de las celulas pre-B, 163, 164
,eceptor de las celulas T iTCRI , 4, 71, 83-5
up, 1617 . 83
estructura, 84
v- tambren celulas T up
; re, 17 . 83
estructura, 85
v tambren celulas T v6
afinidad, selection de timocitos y. 189-90
antagonistas, 189-90
avidez y selection de timocitos, 190
cadena u, subrogada ( pre-T) , 160
cadena p, formas alternativas, 160
celulas i en desarrollo . 159, 160
diversidad
generat16n, 105-6, 159-60
magnrtud, 106
en el rechazo del injerto, 355-6
evolution, 208
formas a, ternativas ourante el desarrollo, 160
frente a anticuerpos, 107
genes, 95, 104-6
genes a, 104, 105
genes 0, 104, 105
genes 7, 105
genes bi, 105-6
interaction con los superantigenos, 147
recornbrtacior genica, 105-6
reconocimiento de antigeno, 7, 8, 140
regulation a la bala, 192
sena es coestimulaooras, 146-7
tipos, 16-17
transduccion de senales, 145-7
receptor de los entrocitos de carnero I RE CI , 24
receptor del ' actor de crecimiento de las celulas B
de alto peso molecular, 165
de oajo peso molecular, 165
receptor del factor de necrosis tumoral !TN FRI
en la Merle mediada por celulas Tr-, 131
evolution. 212
familia, 16, 122
ratones defectivos, 136
receptor inh,bidor oe a celula asesina p70, 129-30
receptores activadores de las celulas asesinas, 20, 130
receptores be fucosil-manosil ( MFRI , 24
receptores tie a hormona estimulante del tiroides
lTSHi, 371, 375
receptores de lirrpieza . 24
receptores oe N -acetil glucosamina, 24
receptores oe trans= errina ( CD71) , 22, 23, 159
receptores Fi-, 78-9
en la union fagocito-bacteria, 234
entrecruzamento inducido por I gG, 173, 174
receptores inhibidores de las celulas asesinas WR" ,
20,129
rechazo agudo, 12, 353-65
acelerada ( ,~segurda tanda~ , l, 358, 359 . 361
agudo . 358, 359,360
antigenos de histocompatibilidad, 354
cron,co, 359, 360
en inveriebrados . 2056
hiperagudo, 323, 358 . 359
papel de las celulas T, 353, 355-8
prevention, 361-5
tempo, 358-60
v tambren trasplante recien nacidos
recien nacidos, 243. 244
anticuerpos artndiotipo, 177
celulas T . 162
enfermedad autoinmunitaria transitoria, 371-2
inductior de tolerancia, 187, 188, 197, 364
inmunoglobulinas, 72, 168
respuestas inmunitaras, 173
timectomia, 303, 355, 371
recombination somatica
inmunoglobulinas, 94, 96-100
receptores de as celulas T, 105-6, 159-60
redundancia, otocinas, 123
Indice
region Fao . inmunoglobulinas 6, 74, 75
region Fc de as inmunoglobulinas, 6, 74
region variable IVl
anticuerpo, 73, 74-5
eonst" uccion a partir de segmentos genicos,
96-100
mutation somatica, 100
teoria de los genes multiples de la linen germinal,
94
receptor de la celula T, 84-5 . 105
regiones bisagra, inmunoglobulinas . 73, 74, 76
regiones de conmutacion is) , inmunoglobulinas .
102,103
regiones determinantes de la complementariedad
IRDC) ; v regiones hipervariables
regiones hipervariables (CDR)
inmunoglobulina, 80, 95
en la union antigeno-anticuerpo, 107, 108, 109
en los anticuerpos de diseno, 111
generation de la diversidad, 98, 100
receptor de la celula T, 84, 85
regiones/dommpos constantes
anticuerpo, 73, 74, 74-5, 102
receptor de las celulas T, 84, 85
respuesta de encapsulation, invertebrados, 203, 205
respuesta inmunitaria, 7-9
adaptativo; v. evasion inmunitaria adaptativa
por las bacterias . 56, 234, 237, 238
por los parasitos, 253 . 254-9
por Ids virus, 225-6
control genetico, 178-84
innata, v inmunidad innata
modulation neuroendocrina, 178
regulation, 171-85
reticulo endoplasmatico (RE)
marcaje po" inmunoglobulinas, 104, 105
montaje de peptido-CPH de clase I, 117, 118
movimiento de CPH de clase II, 118
Rickettso tsutsugamushr; 183
rinitis, alergica, 308-9, 311, 315
nnon
como brgano linfomielorde . 213, 216
deposito de inmunocomplejos, 337-8
trasplante
incidencia de tumores despues de, 273
tiempo de supervivencia, 360, 361
tratamiento rnmunosupresor, 363, 364-5
S
sales de aluminio, 270
salmonella recombinante . 266
Salmonella typhimunum, 183, 184, 237
sarampion
vacunas, 264 . 268
virus, 56, 225
sarco,dosis. 134, 346, 349, 351
prueba de Kveim, 347
sarcoma de Kaposi, 298. 299
Schistosorna haernatobrum, 244, 245
Schistosoma mansom, 184, 244, 245
efectos mmunopatologicos, 259
mecanismos de evasion, 254, 257, 258 . 259
muerte mediada por eosinofilos, 28, 29, 247, 248
respuestas efectoras, 246, 247, 248, 250-1,
254,255
secuencias cortas repetidas de consenso (SCR) , 44
secuencias de activation basadas en la tirosina del
inmunorreceptor, 145, 146
secuencias de senaies de recombination IRSSI, 98, 99
segmentos genicos D
inmunoglobulina, 97-8, 99
receptor de la celula T, 105-6
segmentos genicos J
anticuerpo, 96 . 97-8, 99-100
receptor de la celula T, 105-6
segmentos genicos b'
anticuerpos, 96-100
receptor de las celulas T, 105-6
selection clonal, 8
teoria, 94, 187-8
selection negativa
celulas B, 163, 194-5
celulas T . 160-1, 162, 188-91
control genetico, 180, 182
en Xenopus,217-19
fuera del timo, 161, 192
por superantigenos, 180-1
programacion temporal, 191
senales de muerte en, 191
teorias cuanti tat ivas/cualitanvas, 189-90
selection positiva
celulas B, 163
celulas T, 160, 162, 188-91
control genOUco, 180, 181, 182
en Xenopus, 217-19
programacion temporal, 191
teoras cuantitativas/cualitativas, 189-90
selectinas, 16, 65
sensibilidad al berilro, 346
sensibilidad al zirconio, 346
serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5HT) , 30, 68
seudogenes, inmunoglobulinas, 98, 102
shock,233
anafilactico, 260
endotoxico, 57, 238, 239
SIDA, 296-9
toxoplasmosis en, 249, 298, 299
v. tambicn virus de la inmunodeficiencia humana
smdrome antifosfolipido, 326, 372
sindrome de Cheoiak-Higashi, 222-3
sindrome de Eaton-Lambert, 327-8, 372
sindrome de Goodpasture, 58, 326 . 330, 372
sindrome de Guillain-Barre, 372
smdrome de inmunodeficiencia adgwnda, v SIDA
sindrome de Wiskott-Aidrich (SWAT, 289-90
sindrome por hiper-IgM, 144, 286, 287
sistema de la coagulation, 68
sistema de la profenoloxidasa (Pp01, 202, 203, 204,
205
sistema de Ids grupos sanguineos ABO, 321-2
en el rechazo de inlertos, 323, 358
sistema de Ids grupos sanguineos MN, 321, 322
sistema de los grupos sanguineos Ss . 322
sistema del grupo sanguineo li, 322, 325
sistema inmunrtario
desarrollo, 155-69
evolution, 199-220
celulas . 3-5, 13-30
mediadores solubles . 5-7
sistema linfatico, 34-6
sistema linfoide, 31-41
sistema linfoide mucoao, 37-8
sistema reticuloendotelial ISREI . 4, 23, 24
sistema Rhesus, 321, 322
sistemas de Ids grupos sanguineos, 321
Staphylococcus auteus . 240
Stat-, 124
suero antilinfocitico (SALT, 364
superantigenos, 147, 180-1, 239
superfamila ce las !nmunoglobulinas, 16, 64, 122
evolution . 206, 209
superfamilia del receptor trarsmembrana,
multifuncronal, 16, 123
superfities
propias frente a alenas, 50, 51
i, protegidas ,,, 48, 50. 51
v tambren moleculas de la superfine celular
superoxido dismutasa, 256
supervivencia del inlerto
supres16n
linfocitos autorreactivos, 188
por proximidad, 197
v tambren inmunosupresion
sustarcia reactiva lenta de la anafilaxis ISRS-AI, 29
Syk, 146
T
tabaquismo, 315
tacrolimo IFK506) , 294-5, 362-3
TAP1, 117, 118
-AP2. 117, 118, 183
TCR

v- receptor de las celulas T

tecnica de inmunodifusion doble, 381, 382
tejido linfoide asociado a !as mucosas (TLAMI, 31, 33,
37-8
circulation de linfocitos en, 40, 41
celulas presentadoras de antigeno, 25
tejido linfoide asociado al brongwo (TLAB) , 31, 33
tejido linfoide asociado al intestino ITLAI) , 33
en los vertebrados infenores, 213, 216
tejidos linfomieloides, 212-16
anfibios, 214-16
peces, 213
temperatura, efectos en los ectotermos, 208, 211-12
teofilina, 308, 309
tetanos, 268
vacuna toxoide, 265, 268
tetrahidrobiopterina . 133, 325
TGFjf ; v factor de crecimiento transformante (i
Thy-1, 18
tiburones, 101, 209, 210-11
tifus, 264-5
timectomia
adulto, con trasplante de medula osea, 355, 357
en anfibios, 216-17, 218
nenonatal, 303, 355, 371
timid, 31, 32, 159
aislamiento de linfocitos del, 390
aplasia congenita . 36 . 289
celulas epiteiiales, 32, 160, 214
celulas epiteaales corticales, 32
celulas epiteiiales medulares, 32
celulas nodriza, 32, 158, 162
celulas presentadoras de antigeno, 25
desarrollo, 158
en anfibios, 216-19
desarrollo de las celulas T, 13, 32, 158-6t, 162
en la inmunodeficiencia combinada grave, 288
en la malnutrition, 295
evolution, 213, 214
involution relacionada con la edad, 32
organization lobulillar, 32
selection de las celulas T, v selection negativa,
selection positiva
toleranaa a to propio, desarrollo de, 161, 188-91
trasplante en anfibios, 217, 218
timocrtos, 32, 158
cortical, 158-9
en la selection negativa, 191
fase I Iprecoz) , 159, 160
fase II (intermeda, comun) , 159, 160
fase III (madura) , 159, 160
meduar, 158-9
via de desarrollo, 158-61, 189
tiroglobulina, 174, 175, 176, 367, 370
tiroidrtis alergica experimental, 176, 370
tirosina cinasas . 145, 146
trosinasa, 278
tirotoxicosis, 371-2, 374, 376, 377
TLAM, v tejido linfoide asociado a las mucosas
TNF, v factor de necrosis tumoral
tolerancia, 187-98
celulas B ; v. celulas B Itolerancia)
celulas T, v celulas T, toleranaa
efectos de [as dosis de antigeno, 171-2
historia, 187-8
induction in vitro . 195-6
induction in vivo, 196-7
induccion neonatal, 187, 188, 197, 364
inducida oor parasitos, 258. 259
ontogenia en los anfibios, 219
potential terapeutico, 197
propias, 187, 188-195, 357, 367
celulas B, 193-5
induction experimental, 188
periferica (postimica) , 161, 191-3
timica central, 161, 188-91
tipo de celuia oresentadora de antigeno, 173
via de administracior de los antigenos y, 172. 197
toxina de Clostridium perfangens, 265
tox,na del sindrome del shock toxico, 147, 239
townas, bacterianas, 229, 3

2
inactivadas, 265
Toxocara cams, 258, 260
toxoides, 265
Toxopiasrna goodrr doxoplasmos,sl . 244, 249
en SIDA, 249. 298, 299
mecanismos de evasion, 255-6 . 259
respuestas inmunita " ias, 247, 248, 249
transferenna adoptiva
celulas T especificas para virus, 224
toleranaa del injerto. 364
transferenna placentaria, inmunoglobulinas . 77
transfusion de sangre, 12, 321-3
induction de la tolerancia al njerto, 364-5
pruebas crL .zaoas para, 322
reacciones . 320, 322-2
trasplante. 353-65
oarreras genelcas, 353-4
an invertebrados . 205-6
en la enfermedad autoinmunitaria, 378
nduccon de tolerancia, 197
pnrcpios, 355
v tambien rechazo de injerto
tratamiento antiviral, 298-9
traiarniemo de hiposensibilizacibn, 316
Trichinera sprralrs, 243, 244
mecanismos de evasion, 257, 259
respuestas ~nmunitarias, 247, 254
susceptibilidad genetuca. 182, 183
Tnchuos tochura. 245, 252
tripanosomias s africana {enfermedad dal sueho), 244,
246,259, 260
v tambien Trypanosoma cruzr
triptasa . 307-8, 310
Trypanosoma brute,
efectos patoldgicos, 260
mecanismos de evasion, 254, 255. 256-7, 258, 259
respuestas depend,entes de anticuerpos, 253, 254
respuestas depend antes de las celulas T, 249, 250
Trypanosoma cr uz" , 184, 248, 249
vacunacior 269-70
variacior ant genica, 2567
Trypanosoma rhodesrens, 246
tuberculosis, 350-1
formation de granulomas, 134, 350-1
production de calcitriol, 134
vacunacion, 264, 269
v tambien Mycobacterium tuberculosis
tumor, 273-83
antigenos, 274-6
de origen viral, 274-5
detectados poranticuerpos, 276
detectados por las celulas rnmunitarias, 274-6
especifica, 275-6
presentation, 278, 279
como injerto tisular, 273
inducda por virus, 274, 275
mfiltrados linfoides . 277
inmunodiagnbstico, 279-80
inmunoterap,a, 280-3
mecanismos de evasion, 278
supresion inmunitara por, 174
vacunas, 271-2. 280-1
vigilanca inmunologica, 273-4
tunicados, 199, 200, 201
Tyk2.124
V
uridades formadoras de colonias IIJFC) . 156
unicaria, 302, 309
V
racuna(sl
actuates, 268-70
antifertdidad, 272
antigenos empleados en, 263-7
antiioiotipo, 2667
basadas en toxinas. 263, 265
cancer, 271-2, 280-1
de ADN, 266
de Haemocnlus infaenzae B, 265. 268
de la nepatitis A, 265 269
pe a ge'ctidi'is, 264, 268
de la paste, 264-5
de la poliomielitis, 264, 265, 267, 268
de la rabia, 264, 265. 269
de la rubeola, 264, 268
dal virus varicela-zoster, 269
eficacia . 267-8
fragmentos suocelulares/antigenos de superficie,
263. 265-6
infecciores parasitarias, 260, 269-70
muertas, 263, 264-5, 267-8
para neumococo (Streptococcus pneumornael,
265.269
para Streptococcus pneumoniae i-ieumococol,
265,269
pertussis, 265. 268
recombinantes, 263, 266
seguridad, 268
tifoidea, 264 265, 269
vivas, 263, 264, 267-8
atenuadas, 263, 264, 268
naturales, 263. 264
vacuracior,11,173,263-72
adyuvantes, 270-1
coste, 268
vainas iinfoides penarteriolares . 33. 34
van actin antigenica . 225. 226, 256-7
vasos iinfaticos eferentes . 34, 35, 39
vasos sanguineos
deoosco de inmunocomplejos, 330 . 331, 336-7
en el rechazo dal injerto . 360
VCAM-1, 40, 64
en la hipersensibilidad de tipo fv, 344, 345
en la migracidn leucocrtaria . 66, 67
vectores, enfermedad, 205, 243
venulas
migracibn leucoctaria, 63
venulas de endotelio alto IVEA), 32. 38-40, 62
imporancia en el desplazamiento de h " rocrtos. 40
migracibn de Ids linfoctos a traves de, 63, 66-7
molecular de adherencia, 63, 65
vertebrados, 200, 20612
celulas B;
I
nmunoglobulinas, 206-11
celulas T, 206, 208
inmunioad no adaptativa, 211-12
tejidos linfomieloides en inferiores. 212-16
via de las cirasas MAP, 124
via de las cnasas Ras!MAP, 124
Viboo cholerae, v colera
vigilancia inmunitaria, 273-4
VIH, v virus de la inmunodet,cienca humana
viroides, 221
virus, 221-8
activation de complemento, 46
defersas contra . 10, 11, 128-9 222-5
efectos inmunopatologicos, 226-8
evasion de la respires "-a inmunitaria, 56. 225-6
latencia. 222
modos de irfeccon, 221-2
neutralization por anticuerposlcomplemento, 223
oncogencos, inmunizacon contra, 281
persistenca, 222
proteinas, procesamiento y presentac6n . 224
due causan tumores. 274, 275
receptores de las celulas huesped, 221, 222
respuestas inmunrtar as mnatas, 222-3
respuestas mediadas por celulas B . 223-4
respuestas mediadas por ce ulas T, 224-5
vigilanca inmurolog,ca . 273-4
y autoirmunidad, 228
virus ADN dal pohoma pecueno, 273-4
virus de Epstein-Bar (VES. 273
desarrollo tumoral y, 274, 275
en la autoirmunidad, 376
estrateg as de evasion, 226
irmortalizacion de las celulas B humanas. 389
inmunoterapia tumoral y, 282
receptores, 53-4, 56
virus de la conomeningit , s Itnfocitica, 179
efectos rnmunopatologicos, 226-7
tolerancia, 172, 181, 182, 187
virus oe is nepatais murina. 228
virus de ,a ~nmunodeficiencia humana IVIHI, 225, 296
infeccon, 296-9
disfuncion inmunitaria y, 296-7
historia natural, 297-8
tratamientos antwirales, 298-9
infeccon de Iinfocaoslmacrofagos, 227, 228, 296-7
virus de la leucemia murina IMul-Vl, 275
virus de la leucemia T humana (HTLV-1), 274, 275
virus de Theiler, 228
virus dal dengue, 56, 227, 270
virus dal herpes humano 8 IHHV8), 274, 298
virus dal oeste dal No, 56
virus dal papiloma humano, 274, 275
virus dal tumor mamario munno IMMTVI, 181
virus fibromatosis shope, 226
virus herpes simple (VHS), 56, 224, 225-6
virus JC, 298
virus SV40 . 274, 275
virus vacuna, 226, 263, 266
vitam,na B12. 372
vitamina D3, 134, 237, 351
vitronectina Iproteina Si, 51
VLA-1,64
VLA-2, 64, 67
VLA-3. 64, 67
VLA-4, 24, 30, 64
celulas mieloides en desarrollo, 156
en la migracibn leucocitaria, 66, 67
VLA-5, 64, 67
VLA-6, 64, 67
VoreB . 103, 163, 164
W
04ichereriabancrofti, 245, 259
X
xenoinjertos, 353-4
Xenopus
celulas crtotoxicas, 211
ctocnas, 212
complemento, 211, 212
CPH, 206-8
inmunoglobulinas. 209-10
mooelos para el estudio de la inmunioad, 216-20
tejidos In'ornieloides, 214-16
Y
Y'ersinia enterocolitica . 375
Yersima pseudotuberculosis, 234
Z
ZAP-70. 145, 146
zidovudira IAZT1 . 298, 9
zona dal manto. 36
zona marginal, 33, 34
Contenido
Prologo y guia de utiliz ation
Agradecimientos
Colaboradores vm
1 . Introduccion al sistema
inmunitario
5. Migration celular
e inflamacion
Dr. David Male y profesor Ivan R oitt Dr. David Male
Inmunidad adaptativa e innata 1 Patrones de migracion celular 62
Celulas del sistema inmunitario 3 Moleculas de adherencia intercelular 63
Mediadores solubles de la inmunidad 5 Mecanismos de migracion celular 66
Antigenos 7 Inflamacion 68
R espuestas inmunitarias 7
Inflamacion 1 0
Defensas frente a agentes patogenos
6 . Anticuerpos
ex tracelulares e intracelulares 1 0
Vacunacion 1 1
y sus receptores
Inmunopatologia 1 1
Profesor Malcolm Turner
2 . Celulas que intervienen
Inmunoglobulinas :
en la respuesta inmunitaria
una familia de proteinas 71
E structura de los anticuerpos 73
Las diferencias de secuencia entre
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi las moleculas de anticuerpos pueden
ser isotipicas, alotipicas o idiotipicas 77
Linfocitos 1 4 Funciones efectoras de los anticuerpos 77
Fagocitos mononucleares 23 R eceptores de anticuerpos 78
Celulas presentadoras de antigenos 25 E structura y funcion de los anticuerpos 79
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas 26
7 . R eceptores de las celulas T
3 . E l sistema linfoide
y moleculas del CPH
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi
Dr. Michael Owen
Los tej idos linfoides se pueden clasificar
en primarios y secundarios 31
R eceptores de las celulas T 83
brganos linfoides primarios 32
Antigenos del complej o principal
brganos y tej idos linfoides
de histocompatibilidad (CPH) 85
secundarios 33
Organiz ation genica del CPH 89
Circulation de los linfocitos 38
8 . La generation de la diversidad
4 . E l complemento
Profesor Frank Hay y Dr. Olwyn Westwood
Profesor Mark Walport
Teorias sobre la sintesis de anticuerpos 93
Introduccion 43
Variabilidad de las inmunoglobulinas 94
Activation del complemento 45
R ecombination de los genes de inmunoglobulinas 96
R eceptores del complemento 52
Mutation somatica 1 00
E fectos biologicos del complemento 54
Diversidad de las inmunoglobulinas de
otros vertebrados 1 01
Genes de la region constante de las cadenas
pesadas 1 02
R egulation de la sintesis de inmunoglobulinas 1 03
Genes del receptor de antigeno de las celulas T 1 04
Magnitud de la diversidad 1 06
9. Reconocimiento de antigenos
Dr. Michael Owen y profesor Michael Steward
Union antigeno-anticuerpo
E specificidad y afinidad de los anticuerpos
E structura de los antigenos
Reconocimiento del antigeno por parte de
las celulas T
Procesamiento y presentation del antigeno
E structura y ensamblaje de los complejos
molecula CPH peptido
10 . Reacciones inmunitarias
mediadas por celulas
Profesor Graham Rook y Dr . Frances B alkwill
Citocinas y sus receptores
Mecanismos de defensa no dependientes
de celulas T
Respuestas mediadas por celulas
y dependientes de celulas T
Citotox icidad mediada por celulas
E l papel de los macrofagos en las
respuestas inmunitarias
Formation de granulomas
Inmunopatologia
La red de citocinas
11 . Colaboracion celular en la
respuesta de anticuerpos
Profesor Marc Feldmann
Presentation del antigeno a las celulas T
Interacciones entre celulas B y T
Fase de la comunicacion intracelular durante
la activ ation de los linfocitos
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
Respuestas de anticuerpos in v iv o
12 . Desarrollo del sistema
inmunitario
Profesor Peter Lydyard y profesor Carlo Grossi
Celulas mieloides
E l sistema del complemento
Celulas linfoides
Div ersidad de la especificidad de los
anticuerpos
Div ersidad de las clases de anticuerpos
Desarrollo de las celulas B de memoria
107
110
113
114
114
125
127
128
132
134
135
135
139
142
145
147
150
156
157
157
166
166
168
13 . Regulacion de las respuestas
inmunitarias
Dr. Anne Cooke
Regulacion por el antigeno
Celulas presentadoras de antigenos
Regulacion por el anticuerpo
Regulacion por linfocitos
Modulacion idiotipica de las respuestas
Modulacion neuroendocrina de las
respuestas inmunitarias
Control genetico de las respuestas
inmunitarias
14 . Tolerancia inmunitaria
Profesor D . C. Wraith
Introduction
Induccion ex perimental
de la tolerancia
Tolerancia timica central frente
a los autoantigenos
Tolerancia postimica o periferica frente
a los autoantigenos
Tolerancia de las celulas B frente
a los autoantigenos
Tolerancia inducida artificialmente in v itro
Induccion artificial de la tolerancia in v iv o
Posibles aplicaciones terapeuticas
de la tolerancia
15 . E v olution de la inmunidad
Dr . John Horton y profesor Norman Ratcliffe
Inmunidad en los inv ertebrados
Inmunidad en los v ertebrados
Tejidos linfomieloides de los
v ertebrados inferiores
Modelos de anfibios para el estudio
de la ontogenia inmunitaria
16 . Inmunidad frente a los v irus
ProfesorTony Nash
Tipos de infection v irica
Respuestas inmunitarias innatas
frente a los v irus
Interv ention de las celulas B y T
en la defensa del huesped
E strategias para eludir las defensas
inmunitarias
Inmunopatologia
171
172
173
174
176
178
178
187
188
188
193
195
196
197
199
206
212
216
221
222
223
225
226
17.Inmunidad frente 21 .Inmunodeficiencia primaria
a las bacterias y los hongos
Profesor Graham Rook
Inmunidad frente a las bacterias
Inmunidad frente a los hongos
229
240
ProfesorFred Rosen
Anomalias de las celulas B
Anomalias de las celulas T
Defectos de las proteinas del complemento
Defectos de los fagocitos
285
286
290
291
18 .Inmunidad frente a los
22.Inmunodeficiencia secundaria
protozoos y los helmintos
Profesor Ian W eller, Dr. C. M. Lockwood
Dr. Janice Taverne y Dr. Jan E . Bradley
y Dr. R. K. Chandra
Caracteristicas de las infecciones parasitarias 243
Inmunodeficiencia producida por farmacos 293
Mecanismos efectores 246
Respuestas inmunitarias y nutricion 295
Las celulas T son esenciales para desarrollar
SIDA 296
la inmunidad 248
Mecanismos de evasion 254
Consecuencias inmunopatologicas
23 . Hipersensibilidad de tipo I
de las infecciones parasitarias 259
Vacunas 260
Profesor Jonathan Brostoff y Dr . Tony Hall
Hipersensibilidad inmediata de tipo I 302
19 .Vacunacion
Inmunoglobulina E 302
Genetica de las respuestas alergicas
Profesor John Playfair
humanas 304
Los genes que controlan las respuestas
Antigenos utilizados como vacunas 263
especificas frente a los alergenos estan
Eficacia de las vacunas 267
ligados al HLA 306
Seguridad de las vacunas 268
Mastocitos 307
Coste de la vacunacion 268
Reacciones cutaneas 310
Vacunas de las que se dispone en la actualidad 268
Reacciones bronquiales 311
Adyuvantes
270
Factores que influyen en el desarrollo
Inmunizacion pasiva 271
de la alergia 314
Inmunoterapia inespecifica 271
El concepto de alergia por
Vacunacion frente al cancer 271
desbordamiento 315
Vacunas anticonceptivas 272
Hiposensibilizacion 316
Efectos beneficiosos de la IgE 317
20 . Inmunologlia tumoral
24 . Hipersensibilidad de tipo II
Profesor Peter Beverley
Dr. David Male
El tumor como tej ido inj ertado
Vigilancia inmunitaria
273
273
Mecanismos patogenicos 319
Antigenos asociados a los tumores que
Reacciones frente a las celulas
detectan las celulas inmunitarias 274
sanguineas y las plaquetas 320
Antigenos asociados a los tumores que
Reacciones frente a antigenos tisulares 326
detectan los anticuerpos 276
Respuestas inmunitarias humanas frente
a los tumores y mecanismos de evasion 277
Inmunodiagnostico 279
Inmunoterapia 280
25. Hipersensibilidad de tipo I I I 28. Autoinmunidad
y enfermedades
Profesor Frank Hay y Dr. Olwyn Westwood
autoinmunitarias
T ipos de enfermedades por inmunocomplejos 329
Mecanismos de las reacciones de ProfesorI van R oitt
h ipersensibilidad de tipo I I I 330
Modelos experimentales de enfermedades La relation entre autoinmunidad y enfermedad 367
mediadas por inmunocomplejos 331 T ipos de enfermedades autoinmunitarias 367
Persistencia de los inmunocomplejos 333 Factores geneticos 369
Deposito de inmunocomplejos en los tejidos 336 Patogenesis 370
Detection de los inmunocomplejos 338 E tiologia 373
V alor diagnostico y pronostico
de los autoanticuerpos 377
26 . Hipersensibilidad de tipo I V
T ratamiento 377
Profesor R oss Barnetson, Dr. David Gawkrodger
y profesor ayudante Warwick Britton 29 . T ecnicas inmunologicas
Hipersensibilidad por contacto 341
Profesor Mich ael Steward y Dr. David Male
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico 345
Hipersensibilidad granulomatosa 346
I nteracciones antigeno-anticuerpo 381
R eacciones celulares en la Purification de anticuerpos 387
h ipersensibilidad de tipo I V 347
T ecnicas de determination del
E nfermedades que cursan con complemento 390
h ipersensibilidad granulomatosa de tipo I V 348 Separation de poblaciones de linfocitos 390
Pruebas de celulas efectoras 391
Modification genica dirigida
27 . T rasplante y rech azo
y animales transgenicos 394
Profesor I an Hutch inson
Apendices
Obstaculos frente a los trasplantes 353
I E specificidades HLA
I I Marcadores CD
397
398
Antigenos de h istocompatibilidad 354
I I I Las principales citocinas 402
Las leyes del trasplante 355
Papel que desempenan los linfocitos T
Glosario 404
en el rech azo 355
Curso temporal del rech azo 358
I ndice 411
Prevention de los rech azos 361