AM 40 UMIVERSICAn AUTSNOMA METROPOLITANA. i Uniting Azcapetzalee ea CRISTQ1401 DETERMINACION DE LA ESTRUCTURA CRISTALINA Y ANALISIS SUPRAMOLECULAR DE LA 2-PIRIDINCARBOXAMIDA Guillén Guillén Marilia, Ramirez Ramirez Jeans Wills, Mora Rodriguez Asiloé J., Contreras Avendafio Jines E., Delgado Arciniegas Gerzon E. Universidad de Los Andes, Merida, Venezuela, Departamento de Quimica, Facultad de Ciencias, Laboratorio de Cristalografia mariliag730@gmail.com, gerzon@ula.ve RESUMEN El compuesto 2-piridincarboxamida, C.HeN.O, cristaliza en el sistema monoclinico con grupo espacial P2,/n (N° 14), Z=4, y parémetros de celda unidad a = 5.2074(1) A, b = 7.1004(1) Ac = 16.2531(3) A, B = 100.260(1)°. El empaquetamiento cristalino se rige por interacciones Intermoleculares de enlace dé hidrégeno tipo N-H'-O. formando cadenas infinitas unk dimensionales descritas por los grafos C(4), R(8) y R°s(8). Palabras clave: piridincarboxamida, estructura cristalina por rayos-X, patrones de enlace de hidrogeno ABSTRACT The title compound, 2-pyridinecarboxamide, CsH.N.O. crystallize In the monoclinic system with space group P21/n (N°14), Z=4, and unit cell parameters @ = 5.2074(1) A. b = 7.1004(1) A. c= 16.2531(3) A, B = 100.260(1)°. The crystal packing is governed by N—-H---O hydrogen bond-type intermolecular interactions, forming infinite one-dimensional chains with graph-set notation C(4), R28) and R2(8). Keywords: pyridinecarboxamide, X-ray crystal structure, hydrogen bond patterns 670uviveRsioan auréwoma METROPOLITANA Unidad Azeapetzalce INTRODUCCION Los tres isémeros de _piridincarboxamida: 2-piridincarboxamida_0_picolinamida, 3 Piridincarboxamida © nicotinamida y 4-piridincarboxamida o isonicotinamida, son una clase de agentes medicinales que pueden ser clasificados como compuestos GRAS (generalmente considerado como seguro). En particular, la nicotinamida (niacinamida, vitamina 63) y la picolinamida muestran una actividad biologica importante con una coenzima llamada NAD (nicotinamida adenina dinuclestido), la juega un papel importante en mas de 200 reacciones metabdlicas de aminoacidos y carbohidratos (Olsen et al., 2003). En general, las piridincarboxiamidas son excelentes compuestos utllizados como co-cristalizantes. El grupo amida posee dos posibles grupos donadores de enlaces de hidrégeno, mientras que los ares de electrones libres en los atomos O del carbonilo y N del atomo del anillo piridinico, actuan ‘como aceptores de enlace de hidrogeno. Esto hace que estas moléculas sean muy versatiles para una variedad de interacciones via enlaces de hidrogeno, sobre todo en los co-cristales farmacéuticos (Aakeroyet al., 2003: Lemmerer et al.. 2008: Thompson et al.. 2010; Tothadl y Desiraju, 2012). Desde el punto de vista de la estructura cristalina, los isomeros de la piridincarboxiamida exhiben Polimorfismo. La nicotinamida posee cuatro polimorfos, siendo la mas estable su forma monoclinica (Miwa et al., 1989). Para la isonicotinamida se han reportado tres polimorfos, en cedas monoclinicas y ortorrombicas (Li et al., 2071). Por su parte, para la picolinamida se han encontrado dos polimorfos, aunque solo se reporté la estructura cristalina de la forma monoclinica (Takano et al., 1986). Su reporte en la base de datos CSD (Allen, 2002), tiene una baja resolucion (R=0.13) debido al uso de datos fotograficos obtenidos por el método Weissenberg. Por esta razon, en este trabajo se reporta la redeterminacién estructural de esta importante amida, con mayor precision, utilizando difractometria de cristal Unico (Delgado et al., 2012). También se incluye un analisis de los patrones de enlace de hidrégeno formados. METODOLOGIA Preparacion: Los cristales de picolinamida se obtuvieron en un intento por preparar co-cristales de la amida con aminoacidos, en una solucién de etanol-agua 1:1. La cristallzacion se realizo por evaporacién lenta de mezcla de solventes, obteniendose cristales incolores, en forma de aguja, adecuados para el anélisis de difraccion de rayos X. Punto de fusion medio: 375 K. Los espectros de FT-IR fueron ‘obtenidos utllizando pastillas de KBr en un equipo Perkin-Elmer 1600. Caracterizacién por difraccién de rayos-X: Los datos de difraccién de rayos-X en muestra policristalina se obtuvleron en un difractometro con goniometro Philips PW1050/25 utlizando radiacion de CuKa (A = 1.54056 A). La toma de datos se ealizé en el rango de 10-60" en 20 con pasos de 0.02° y un tlempo de 15s por paso. Los datos de cristal unico se obtuvieron én el difractometro Bruker Apex II CCD, ambos con radiacion CuKka. 14,5418 A). 671LM 49 ‘unvensina auténoMa METROPOLITANA Unidad azcapotzalco RESULTADOS Y DISCUSION El espectro infrarrojo FT-IR permitio confirmar que el material cristalino obtenido corresponde a la picolinamida. Las bandas caracteristicas que destacan en el espectro infrarrojo son a 3418 cm" y 3176 cm" correspondiente a la tensién asimétrica y simétrica del enlace N-H de la amida primaria asociado mediante enlace de hidrogeno: la sefial de tension del grupo carbonilo (C=O) a 1663 cm” y la banda de tension caracteristica del enlace C—N de la amida a 1390 cm". El patron de rayos-X de muestras policristalinas de la picolinamida se muestra en la Figura 1. Las primeras 20 reflexiones fueron Indexadas utllizando el programa Dicvol04 (Boultif and Louer. 2004), el cual dio como resultado una solucion unica en una celda monociinica y cuyos parametros de celda, asi como la figura de mérito se muestran en la Tabla |. Este resultado, fue confirmado refinando la celda sin modelo estructural (Le Bail et a/., 1988) utilizando el programa Fullprof (Rodriguez-Carvajal. 2013), observando un buen ajuste entre los patrones calculados y observados, lo que Indica que cristaliza en una sola fase. El estudio de ausencias sisteméticas del patron de polvo indexado indica que la picolinamida pertenece al grupo espacial P2,/n. Tabla |. Parémetros de celda unidad y figuras de mérito de la picolinamida. ‘Sistema cristalino { a(A) | b(A) [ety] BO) | VIAY | Mac Fao Monoclinico: 19 7.09 16.41 100.26 591 03(2) 58,4 ,5(0.0033, 96) Pe ctee of teecerenthin seemeneae meen Figura 1. Grafica del refinamienta del patron de polvo de la picolinamida La determinacion estructural utilizando datos de monocristal, se realizo por métodos directos utilizando el programa de SHELXS (Sheldrick, 2008) y se refind por un calculo por minimos cuadrades de matriz completa en F2 usando SHELXL. La picolinamida (2-piridincarboxiamida) cristaliza en una celda monoclinica, grupo espacial P21/n (N° 14), Z= 4. y parametros de celda unidad a= 5.2074(1) A, b=7.1004(1) or 16.2531(3) A, B=100.26(1)°, V=591.34(2) AS. EI refinamiento convergié a factores de discrepancia R(F) = 0.0389, wR(F2)= 0.1119 y S= 1.06 (Delgado, et al., 2012). Cabe destacar que el arregio estructural de la picolinamida no esta de forma rigida en el plano, es decir, que entre el heterociclo y el grupo amida hay un Angulo diedral cuyo valor es 18,26(3)°, 672‘vunversioan aurouowa Clee METROPOLITANA mmr Unidad Azcapetzalco od mientras que los atoms de N de la piridina y de la amida estan en posicién syn, con un angulo de torsién igual a -18,1(2)°. La estructura cristalina de la picolinamida muestra una red de enlaces de hnidrégeno extendida generada por sintones amide-amida. Cada molécula de picolinamida esta involucrada en dos enlaces de hidrogeno intermoleculares N-O---H (Figura 2b). El enlace N1— H1A-O1 al (1-x, 2, 1-2) el cual produce un dimero ciclico amida-amida descrito por el grafo R22(8) (Etter, et al, 1990). Y una segunda interaccion, N1-H1B--01 a (1 +x, y, 2), la cual resulta en [a formacién de anillos alternados R24(8), y una cadena que corre a lo iargo de la direccion [100] descrita con el grafo C(4). La combinacién de estas interacciones genera un enlace de hidrogeno corrugado hoja extendida en el plano ca (Figura 2c). Adicional a esio, la molécula presenta un enlace intramolecular del tipo N1-H1B-~-N2, el cual forma un anillo que le confiere mayor estabilidad al empaquetemiento cristalino y se describe con el grafo S/S). (a) (b) © Figura 2. (a) Unidad asimétrica de la picotinamida. (b), (c) Empaquetamiento eristalino en los planos ba y ca En un estudio paralelo al nuestro, Evora y colaboradores reportaron la determinacion estructural de los polimorfos | y Il de la picolinamida, ambos cristalizaron en celdas monociinicas con un grupo espacial P21/c, ia toma de datos de intensidad se realiz6 a temperatura ambiente (293K) y a 150K (Evora, et al. 2012). Al comparar la estructura obtenida con el polimorfo Il, este coincide con el tamafio y caracteristicas de la celda asi como en las figuras de mérito. Con respecto al comportamiento de la molécula en la red cristalina es muy similar, formando el mismo ‘empaquetamiento cristalino en forma de hoja extendida a lo largo del plano ba. mediante Interacciones de enlace hidrégeno formando dimeros amida-amida que se unen a través de enlaces de hidrégeno del tipo N—H1B---O. CONCLUSIONES Se logré re-determinar la estructura cristalina de la picolinamida con mayor precisién y exactitud en ‘comparacién con el reporte realizado por el método Weissenberg. La estructura molecular y el ‘empaquetamiento cristalino se encuentra estabilizado por enlaces de hidrégeno intermoleculares del tipo N-HO en una red uni-dimensional infinita en el plano ba, descrita por los grafos C(4), R22(8) y R24(8). 673AM49 UviveRsioan auvrénoma METROPOLITANA Unidad azeapotzalee REFERENCIAS Aakeroy.C. B., Beatty, A. M., Helfrich, B. A. Nieuwenhuyzen, M. (2003).Do polymorphic compounds make good cocrystallizing agents? 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