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    SINTESIS DEL ARN: TRANSCRIPCION 20.1 INTRODUCCION La transcripeidn es el proceso por el cual la informacién cifrada en forma de secuencia de cuatro bases (A, T, C, G) en, tuna cadena de ADN se plasma en una informacién escrita «nel mismo lenguaje (cuatro bases: A, U, C, G), en forma de cadena de ARN, Desde un punto de vista quimico, es un pro- cceso de sintesis de ARN a partir de cuatro ribonucledsidos wifosfato (ATP, GTP, CTP y UTP) y de ADN, que actia como mold. ‘Aunque el resultado global de latranscripeién es la sin- tesis de los diferentes tipos de moléculas de ARN celulares (ARNr, ARNi, ARNm, ete), cada molécule de ARN es sin- tetizada de manera individual, como consecuencia de la transeripcién de una zona concreta del ADN (denominada nila de transcripetén), de pequetia longitad si se compara con Ia de las moléculas de ADN. De las dos cadenas de la unidad de transeripcién, sélo una de ellas es transerita, La hhebra codificadora o con sentido (también, hebra +), tiene la ‘misma secuencia que el ARN transerito (con T, en lugar de U). La hebra complementaria que actia como molde para la sintesis de ARN se denomina hebra antisentida (hebra —), La transcripeién es un proceso seleetivo, es deci, la sin- tesis de ARN no comienza o termina en puntos al azar, sino que se transeriben zonas coneretas, eon un principio y un {nal poestablecido. Ademés, no todos los genes 0 zonas del ADN se transeriben simulténeamente y con Ia misma fre~ ccueneia. Ello determina que la abundancia de los diferentes tipos de ARN sea variable, a pesar de que exista un mimero de copias equiparables de los mismos en el ADN, La trans- cripcién es un proceso reiterativo, ya que una zona concreta| del ADN se puede copiar repetidamente, dando lugar a la formacién de copies miltiples de una determinads molécula de ARN, Fxisten mecanismos reguladores que determinan cuindo y con que frecuencia va a ser tanserito un gen con- ‘reto por la maquinaria de transcripcién,siendo estos meca~ nismos mis complejos en los organismos eucaridticas que en los procariéticos, Por iltimo, la transcripcién es un proceso ‘conservativa del ADN, ya que éte no resulta modiicado una vez que ha sido transcrito. 20.2 TRANSCRIPCION DE LOS GENES EN LOS PROCARIOTAS En las bacterias existe una nica enzima, denominada ARN’ ‘polimerasa dependiente de ADN, que se encarga de transcti= Dir todos los genes del cromasoma bacteriano, dando lugar a la formacion de ls tes tipos fundamentales de ARN (ARNt, ARNt y ARNm). La enzima de £. coli esté formada por un conjunto de subunidades diferentes (a, 8B", y 0) que for- man la denominada holoenzima, la cual participa sintetizan- ‘do ARN de manera especiica La subwnidad «, que se encuentra unida débilmente al resto de la enzima (encima micleo), es la responsable de reconocer os lugares en los que ha de comenzar la sintesis de ARN, mientras que la enzima nicleo se encarga propi _mente de la sintesis del ARN, Ean la Figura 20-1 se represen: ta esquemdticamente una unidad de transcripeién, en la que 1 nucleétido +1 representa el punto de iniciacién, es deci, la posicién del primer nucledtido que es copiado (y que, por tanto, se corresponde con el primer nucledtido del extreme 5" del ARN que se va a sintetizar)y el4n eorresponde al timo nucleGtido que se transeribe. EI sentido de a cadena de ADN Promotor | Unidad transcrta -_——= Ensentgo s° Enseno igura 20-1. Componentes de la unidad de trans- eripeién, 330 | La informacién enétiea codificante, que va desde +1 a tn, se corresponde con cl sen- {ido 5°+3", por lo que la cadena complementaria, o molde, se lee en el sentido 3°-5", El sentido que corresponde al esplazamiento dela enzima sobre el gen se denomina usual- ‘mente como en sentido 3° («aguas abajo»), por lo que las seeuencias que van de 1a nse denominan seeuencias en sentido 5 eaguas ariba»). La zona en sentido 5" adyacente al nucle6tido +1 se ‘denomina promotor, y ese lugar reconocido por la subuni- dado, y donde se localiza la ARN polimerasa para comencar la wanseripoién. Le mayor parte de los promotores de Ecol! tienen secuencias cortas parecidas (seewencias consenso) localizadas sobre las posiciones ~10 y ~35 (promotores estndar). La primera de ellas se denomina secuencia TATA ‘0 caja de Pribnoss,caya secuencia consenso representa es cl hexanucledtido TATAAT, mientras que fa segunda tiene ‘como secuencia consenso TTGAC. Le subunidad o més bundanteen coli (denominada 6”) reconace a esos pro- motores estindar, con mayor afnidad euanto més préxima esté la seeuencia del promotor alas secuencias consenso (10 que hace que existan promotores fuertes y débiles). Sin ‘embargo, un nimero zeducido de genes tiene promotores no relacionados con los promotoresestandar, que son reconaci- dos por formas minortarias de la subunidad o (como 6” 0 1%, por fo que, en definitive tipo de subunidad cr unido a la ARN polimerasa tiene gran influencia pa la seleccin de los genes que se han de transcib. El proceso de sintess, representado en la Figura 20-2, se puede considera dividida en tres etapas, denominedas ini- ‘iacién,elongaciény terminacién. En la primer, la holoen- Zima se une al promotor (farmacién del complejo cerrado) y favorece la apertura parcial de las dos cadenas de ADN (com ‘Plejo abierto), com la consiguienteruptura de los enlaces por punts de hidrégeno de las bases préximas al ugar +1, el establecimiento de puentes de hidrdgeno entre Tas bases de los dos primeros nucleétides que van a formar el enlace fos fodiéstery las bases dela cadena mole, y Ia formacién de un dinucletido por ataque del hidroxilo 3° del primer NTP (que sucle sor GTP 0 ATP) al fostato cde fa posicién 5° dol Segundo nucledide. ‘A partir de aqui comienza la fase de clongacion o eeci- miento de la cadens, llevada a cabo por la ARN polimerasa nicl, tas la liberacin de lasubunidad en la que se van formando nuevos enlaces entre mucledtides seleccionsdos por el molde, con lo que la cadena de ARN va aumentando progresivamente sus unidades en la direccién S'—»3", En la roximidad de la ARN polimerasa se mantiene la formacion del hibrido ADN/ARN (alrededor de 14 pares de bases), pero, amedida que avanza la polimerasa el ARN sintetizado se despega del ADN volvigndose a formar la estructura diplex del ADN (Fig. 20-3 AON {lnc Le | Terminacion 4 camtenseete | eTPe) . J ras 4 engin sennee ccencomnnee cee ADN ARIANA Pv ‘omar pe) Figura 20-2, Mecanismo de la transeripcian en las bacteria. La encima micleo de la ARN polimerasa se une ala subunidad ‘para formar a haloenzima que reconoce al promotor, formando ‘complejo cerrado de iniciaciin. Tras la apertura del dips, la [ARN polimerasa interacciona con los dos primeras nucledsidos ‘ifosfatos que se aparean con las primeras hases del molde dando lugar al inicio dela sintesie del ARN, Tras la iniciacié, la sub rida ose separa de fa holoencima, y a encima micleo continiaa ‘elongando la cadena de ARN en la direccién 5°-»3',desplacin- dose sobre el molde hasta alcanzar el sito de terminacion, donde ‘acaba la sntesisy se liberal transrito de ARN. [La transeripei6n continéa hasta el punto de terminacién, donde cesa el crecimiento de la cadena y se produce la sepa- racion de la ARN polimerasa y el ARN sintetizado, trans- ‘rita primario, del ADN. Antes de que fialice la sintesis de tun ARN, sobre el promotor puede volver a iniciarse de nuevo el proceso, tras la unidn de la holoenzima al promotor. Cuando la sintesis es répida se inicia cada 2 segundos, avan- zando la enzima nicleo con una velocidad de aproximada- ‘mente 50 nucleétides por segundo. El mecanismo de la ter- ‘minacién es poco conocido, aunque se sabe que, tant ciertas proteinas (terminadoras, como la profeina p —ro— y anti- terminadoras), como determinadas secuencias en forma de hhorquillaen el ARN sintetizado, partcipan desestabilizando als polimerasa, facilitando el cese de la transcripcién y la separaciéa del ranserito primario, Sintesis del ARN: transeripeton | 381 ADN ‘Sento oe avance Desenrolamiento Figura 20-3. Detalle dela interacciém de la [ARN polimerasa com el ADN durante la trans- cripeién, ELARN naciente se encuentra qparea do por medio de una docena de pares de bases con la hebra molde de ADN. Est hbridoo bur- bj se desplaza en sentido 3°, a medida que progres la transcrip, hasta legar al punto de terminacién donde se rompe dicho complejo Las unidades de transripein en los procariotassuslen «star formadas por mais de ua geo, por lo que el ARN zesul- tants, denominado ARNm policistronio, lleva Ie informa- cin para la sintesis de dos o mis cadenas polipeptidicas diferentes. En las bacteris, la transcripcin esté regula por proteinas que, bien directamente o bien, por interaccibn con tos factres, se unen al ADN para estimular (conto! posi- tivo) o disminuie (contol negativo) la transcrip de una determinada unidad o gen (véase el Cap. 22). 20.3 TRANSCRIPCION EN LOS EUCARIOTAS Le transcripcién del ADN nuclear en fos eucariotas es muy similar ala que tiene lugar en las bacterias, en To que sereie~ 0 al proceso de sintesis dela cadena de ARN, aungue, tanto las enzimas participantes, como la organizacién de las uni- ddades de transeripeién y sus promotores son muy diferentes 1 las de los procariotas. Asi, se conocen tes ARN polimera- ‘sas nucleares distintas, cada wna de las cusles participa en la sintesis de un tipo determinado de ARN (Tabla 20-1), ‘Ademés, existe una ARN polimerasa dependiente de ADN localizada en la mitocondria (ARN polimerasa mitocondrial) que se encarga de la sintesis de los ARN mitocondriles. Los genes de los eucariotas se pueden clasificar, de acuerdo con la polimerasa que los wanseribe, en genes de tipo I (codifican las cadenas grandes de ARNr), de tipo Tl (codifican ARNm) y de tipo Ill (codifican ARNt, ARNr SS. ¥¥ otros ARN de tamafio pequefo). Los promotores de estos ‘genes son diferentes: asf, los de los tipos Ly II se encuentran en sentido 5°, mientras que los de tipo II se localizan, tanto «en sentido 5” coma en sentido 3" (en posiciones intragénicas). Las ARN polimerasas nucleares, pata llevar a cabo la transcripcién, requieren una serie de factores auxiliaes que ‘Tabla 20-1, ARN polimerasas dependientes de ADN en los eucariotas ARN Sensibilidad. actores de ee Hocalizactin | sineizado Promorores eeamanitina transeripcién ARN polimerasa!_ | Nucleolo | Pre-ARNrmayores | En sentido 5° Nula UBF, SL1, TBP, TAF, ‘ARN polimerasa 11 | Nucleoplasma | ARNhn En sentido 5° Grande | FTILA, FTUB, FTOD (pre-ARNm) (Casal y proximal. (TBP, TAF), FTE, ARN telomerasa | En sentido 5°03” TUE, FT ARNsa (ntensiticadores 0 Spl, CTF, ete silenciadores) -Activadares,represores, coactivadores, correpresores. ARN polimerasa 111] Nucleoplasma | Pre-ARNt En sentido 5° Debi | FTMA, FTIMB, FTC, Pre-ARNeSS | Posiciones internas TBP, TAF. ARNsn ARN polimerasa | Mitocondria | Pre-ARNmt En sentido 5° Nula FTAan. nitocondral| FTERm. 352 | La informacién genética partcipan en el proceso de iniciacién, favoreciendo la loca lizacién o anclaje de la ARN polimerasa en el lugar de comienzo de la sintesis de ARN y la formacién del comple- jo basal de transeripeién, que inciuye la activacion de la ARN ppolimerasa, Estos factores auxiliares denominados gensti- camente factores de transcripcién, o factores trans son pro- teias que interaccionan especificamente con secuencias cor- las concretas del ADN (er la zona promotora) o elementos ls, asi como con otros factores proteicos y con la ARN poli ‘merasa correspondiente, En definitive, os factores de trans cripei6n, junto con la ARN polimerasa, forman un complejo rmultiproteico que es eapaz de comenzar la sintesis del ARN cn lugares adecuados. Los factores de transcripeién se clasifican en genevales (estan presentes en todos los tipos de eélulas) y especificas 0 inducibles (se sitetizan o activan en tejidos determinados y en un momento concreto). Dentro de los factores de trans- cripcién generales, los denominados factores basales son necesarios para el inicio de la sintesis del ARN en todos los promotores, ya que interaccionan con secuencias de ADN y con la ARN polimerasa en la-zona vecina al punto de inicia- cién, Formando un complejo de reclutamienta que es eapaz de interaccionar con otros factores adicionales que recono~ cen secuencias en sentido 5° del punto de iniciacién y que varian en funcién del gen concreto, aumentando la eficacia de Ie iniciacién, Muchos factores especificos reconocen secuencias concretas, generalmente localizadas en sentido 5°, denominadas elementos de respuesta (ER), En los genes de los eucariotas, cada promotor posee un conjunto caracteristico de seewencias cortas coneretas 0 ele- mentos cis, que son reconacidas por su correspondiente fac- tor de transcripeién o elemento srans (Fig. 20-4). Las ARN ‘polimerasas Iy III reconocen un conjunto restringido de pro- motores, en conjuncién con sus factores de transcripeién _generales correspondientes, denominados FTL y FT-II, res= pectivamente, y de los que existen varios para cada ARN’ polimerasa, Los promotores de los genes transctites por la ARN polimerasa I se encuentran en la zona en sentido 5° adyacente al inicio de la transcripeiéa, mientras que en el caso de Is ARN polimerasa Ill existen secuencias promotoras localizadas en la parte interior del gen. La ARN polimerasa IT interaceiona con un gran nimero de promotores diferentes, {que poseen una gran variedad de secuencias especificas cor- ‘as con una disposicién modular [La mayor parte de los promotores de los genes de tipo TI posee una secuencia TATA (0 caja de Hogness), localizada tunos 25 pares de bases en sentido 5” del punto de iniciacion (la cuales reconocida por el FT-IID) y la secuencia In, loca- lizada proxima al nucleétido ~1, que constituyen el denomi- nado promotor basal. Estas secuencias determinan la posi- cidn de inicio dela sintesis del ARN, El promotor proximal formado por secuencias diferentes, que se encuentran localizadas en sentido 5° del promotor basal (secuencia 0 caja CAAT, secucneia 0 caja CG, secuencia octamérica, ete), que interaccionan con factores de transcripeién espe: cffcos, y que influyen en la frecuencia de iniciacién, En la transcripeién de los genes consttutives participan este tipo de elementos reguladores. En la transcripeién de fos genes regulables del tipo TT también influyen de manera notable otras secuencias locelizadas a una considerable distancia del punto de iniciacién (promotor distal), en posiciones en sen- tido 5°03", que se denominan intensficadores 0 acrecenia- dores (enhancers) Un acrecentador posee secuencias modulares concretas que interaccionan con factores tisulares especificas (activa: ddores) para produit la activacin dela transeripeién del gen ‘© genes regulados por dicho elemento. Tanto los acrecenta- ores como el promotor pueden contener elementos de res- puesta (ER), que hacen que los genes que los poseen sean sensibles a la presencia de determinados agentes reguladores Promo dal Promotor aoxmal FRE. Elomento de respuesta hormonal Ine Elemento de nciacion Figura 20-4, Esquema dela regisn reguladora de un gen eucariticotranscrito por la ARN poli rasa Il Enel promotor basal sue- den exisir la secuencia TATA y la seeuencia In. Enel promotor proximal existen diferentes elementos cis, y mucho ms alejados (en sentido 5° como en la figura, aunque también en sentido 3° exsten elementos intensificadoreso silenciadores que pueden contener FIRE. Cada uno de estos elementos cis interacclona can una proteinao factor tao. Chormonas, seyundos mensajeros, jones metilicos, tempera ‘ura elevada, etc). Las secueneias aerecentadoras slo fun- cionan en aquellos teidos donde se expresa su factor trans conrespondiente. Las protelaas reguladoras de la transcrip- cidn especificas de tejido reconocen secuencias concretas que pueden estar proximas al promotor o en regiones mis Sintesis del ARN: transeripetin | 383 alejadas y, de alguna forma, serelacionan con el complejo de transcripcién basal para favorecer la transcripcién, En el Recuadro 20-1 se comentan algunos aspectos de la forma- cién de complejos macromoleculares, en Ia iniciacién y elo sgacion de la transcripcién de los genes en los evcariotas, ast ‘como algunas de las enfermedades asociadas. Recuadro 20-1. COMPLEJOS ‘MACROMOLECULARES EN LA. INICIACIONY ELONGACION DE LATTRANSCRIPCION DE LOS (GENES EN LOS EUCARIOTAS: ENFERMEDADES ASOCIADAS La unién de las ARN polimerases asus genes cotrespondicntes para dat comien- 20 8 la tanscripcién es un proceso muy complejo. Fn é se necesita una serie de proteinas auxiliares que se unen al ADN {yqueposibiltan, tanta el anclajeorechu- tamiento de Ia ARN potimerasa sobre el inicio de la unidad de tanseripeisa, ‘como su posterior avance sobre la hebra a transeribir, Aunque el conjunto de las proteioas auxiliaes de la transcripen ‘complejos. yy FEI, FLPPI es, asa vez, un com- plojo muliproteico con actividades pro- tena quinasa(fosforil el dominio C-er- ‘minal de la ARN polimerass) y helicasa (facta la apertura de Ja doble hele), ‘que parece ser muy importante para et proceso de elongacia (Fig. 20-5). En el proceso de elongacién, tam- ‘ign participa una serie de complejos ‘moleculares que, de alguna manera, facilitan el vance de le ARN polime- rasa sobre el gen que se transcribe, Proteinas como las CSB, ELL 0 elon- -guinas actian en la formacin de estos La alteracién de algunas de estas proteinase be relacionado can diferen- tes enfermedades. Asi, a proteina CSB, aque estimula la velocidad de elongacién de la ARN polimerasa Il, sté mutada en el sindrome de Cockayne, y dicho defee- fo parece que afecta a a reparacién de Jos dimeros de timina que bloquean la elongacién (es decir, al sistema de repa- rain del ADN acoplado la transerip- cin, Por otra pane, la altracin de las longuinas B y C poddis tener un cierto papel en la oncogenesis, a través de su interaceién con la proteina VHL, pro- acto del gen supresor tumoral vor Hippel-Lindau, Finalmente, conviene recordar que en la leucemia micloide aguda se han encontrado translocaciones de genes que codifican proteinas ELL (proeinas rica en lisna),reguladoras de ces diferente en Funcién de la polimerasa en evestin, algunas protinas, como Ia TBP, partcipan en la iniciacién de Ia transcripcin con las tres polimerasas nucleares, La TBP (proteina de unién la secuencie TATA 0 TATA binding pro- tein») es usa proteina monomérica que se ‘neal secuencia TATA del promotor de Ja mayor parte de ls genes evcaridtcos transcritos por le ARN polimerasa I, y sirve pare la ereacién de un complejo | ‘mulkiproteico eon, a menos, ocho proteie nas denominadas TAF ({actores asocia- os a TBP), Este complejo de transcrip- cid, llamado FT-ID, es capaz de rectn- tar al FTA, aumentando Ia unin de gu al ADN y posiilitando la entrada de un nuevo factor, l FEB, cl cual va actuar como puente para la unién de la ARN polimerasa, Esta aproximacién al ‘ADN de la ARN polimerasa, que estaba asociada al FT-IF, es critica para el comienzo de la transeripeién. Una vez Intensfeador (@'stenciador) i] ‘ADN z [ARN poimerasa I é TARA Hs tv 8 TATA Promotor Promotor ‘oma prox Detalles 1 Aetwadores (0 represores) 2: Coactvadores (0 correpresores) A=} Factoree basal de vanseripcién Fi. Factores de trance ripion "TBP. Protena denon 8 TATA aque la ARN polimerasa se ha unido al complejo, se asoeian al mismo nuevos ‘actores de ransripei6n: FTE, FT-IH. Figura 20-5. Esquema hipotéico de la interaccién de los elementos cisy tans con coactivadores, orrepresores y ARN polimerasa Il en el inicio de la transeripeiin. 354 | La informacién genética ‘Aungue los procesos de activacién de Ia transeripeién parecen ser frecuentes para muchos genes, se conoce otro tipo de secuencias reguladoras que interaccionan con protefnas espeeificas, pero que disminuyen la transeripeién. Este tipo de secuencias se denominan silenciadoras 0 supresoras & interaccionan con profeinas represoras. En algunos casos, la interaccién de estas proteinas con el aparato basal de trans- cripeién se hace mediante la accidn de proteinas interpuestas denominadas coactivadoras © correpresoras. En definitiva, en cierta manera, el grado de expresion del gen va a ser el resultado de un contro! combinatorio entre diferentes secuen- cia y factores de transcripeién inducibles, En la Figura 20- se representa un esquema hipotético que intenta explicar ccémo dos secuencis que estén separadas por miles de pares de bases pueden encontrarse espacialmente muy préximas, mediante el plegado de la dable hélice y la interaccién entre proteinas que se unen al promotor y al aerecentador. Las ARN polimerasas nucleares son enzimas complejas formadas por diferente tipos de subuni ARN polimerasa HI con el ADN es d&bil, necesitando la pee- sencia de factres basales de transcripeién que, primero se nan al ADN y después, interaccionen con la ARN polimerasa y ots factors proteicos, que dan lugar ala formacién de com- pilejos dereclutamiento de la maquinaria de transcripeién sobre e1ADN y la aetivacién de le ARN pollmerasa. En est sentido, se sabe que la activacién dela polimerasa re rilacin del dominio carboxilo terminal de su subunidad mayor (CTD) por medio de la actividad quinasa del FTTH, ‘Aunque el reclutamiento del complejo de iniciaeién en la zona promotors es crtico para el comienzo de la transcrip- cin, la velocidad de sintesis del ARN también esté condi- cionada por la velocidad de elongacién 0 de avance de la ABN polimerasa sobre la unidad de transcripeién, En el pro- ceso de elongacién, participa una serie de factores de ‘gacién generales (actor b de clongacién de le transcripeign Oo TEF®, factor ELL, CSB o elonguinas A, By C)cuyo meca- nismo de accién no se conoce con detalle, Tampoco se cono- cen los mecanismos que controlan la terminacién de la trans cripci6n llevada a cabo por Ia ARN polimerasa II. Se estima que, tanto la presencia de proteinas terminadoras, como la Aesestabilizacién del hibrido ARN/ADN participan en la ter- rminacién de la sintesis del ARN, En cualquier caso es nece- satio que se produzca la desfosforlacién de la ARN polime- rasa IT antes de que pueda participar de nuevo en el proceso de iniciacién La ARN polimerasa mitocondrial esté formada por una sola cadena polipeptidica que transeribe ambas hebras del ADNot dando lugar a tres transeritos primarias L1, L2, y H aque Ievan la informacién de los genes mitocondriales. En este proceso participan también un factor de transeripcién mitocondrial (FTAmt) y un factor de terminacién (FTERm), es, La unig de la sere de la fosto- lon- 20.4. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCION AL igual que ocurre con la replicacién, la complejidad bio- aquimica de la tanseripeién hace que, al ser muchas las eta- pas y agentes participantes,cxista una gran variedad de com- puestos que la pueden inhibit. El antibistico actinomicina D, asi coma otros agentes que se unen al ADN, inhiben la transcripeién de manera ines- pecifica, siendo, por tanto, sustancias muy t6xieas para las Jas, La actinomicina D se intercalaen el diplex de ADN preferentemente entre pares G-C consecutives. Otros com puestos intercalantes como las acrdinas, la adriamicina y la daunomicina son wilizados come agentes antitumorales. ros inhibidores de la transeripcin son mas especificos, pues inhiben las ARN polimerasas, enzimas clave en la sin- tesis del ARN. Las rifamicinas, asi como su derivado semi sintético, la rifampicina, bloquean la sintesis del ARN en las bacterias, porque inhiben la iniciacin de la cadena del ARN Otros compuestos, como la estreptolidigina, inhiben Ia elon- gacién, a uavés de su union ala subunidad B. Las ARN pali- ‘merasas mucleares de mamiferos no son inhibidas por la sifampicina, por lo que ésta se ha uilizado en el tratamiento amtibacteriano. Sin embargo, el hecho de que inhiba Ia ARN ‘polimerasa mitocondrial implica qus lizarse con precaucién para no producir alteraciones mito- condriales Los inhibidores de las ARN polimerasas nucleares son, lgicamente, sustancias muy t6xicas para las eélulas euca- Gtieas. Asi, por ejemplo, una de las toxinas del hongo vene- oso Amanita phalloides, la c-amanitina es un patente inhi- bidor de la ARN polimerasa 11 que produce el bloqueo de la formacién de los precursores de los ARNm. La heparina es tun inhibidor de la transeripeién ya que, por su naturalera polianiénica, al igual que el ADN, se une fuertemente a las ARN polimerasas. Los inhibidores de las topoisomerases que introducen y eliminan superenrollamientos en el ADN, pro-

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