CAPÍTULO 2 - Células, Órganos y Microambientes Del Sistema Inmune

Investigaciones
y Estudios Superiores S.C.
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Describir los tipos de células sanguíneas que forman el sistema inmunológico y comprender los principales eventos que ocurren durante la
hematopoyesis, proceso que da lugar a las células inmunes.
2. Identificar los órganos inmunitarios primarios, secundarios y terciarios en vertebrados y describir su función.
3. Reconocer y describir los microambientes en los que las células inmunitarias maduran y cómo desarrolla la respuesta inmune.
4. Identificar varios enfoques experimentales utilizados para comprender cómo se desarrollan las células sanguíneas y las respuestas
inmunológicas.
Micrografía electrónica de barrido de los vasos sanguíneos en un ganglio linfático. [Susumu Nishinaga/Science Source.]
Una respuesta inmune exitosa a un patógeno depende de las interacciones coreografiadas finamente entre los diversos tipos de células (véase figura
1–7): células inmunes innatas que constituyen la primera línea de defensa contra los patógenos, células presentadoras de antígenos que comunican la
infección a las células linfoides, las cuales coordinan la respuesta inmune adaptativa y generan las células de memoria que previenen futuras
infecciones. La coordinación necesaria para una respuesta inmunológica completa es posible gracias a la anatomía y microanatomía especializada del
sistema inmunitario, que se dispersa por todo el cuerpo y organiza las células en el tiempo y el espacio. Los órganos linfoides primarios, que
incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides
secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los
linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y
de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.
TÉRMINOS CLAVE
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page 1 / 55
Hematopoyesis
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Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)
incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides
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secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los
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linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y
de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.
TÉRMINOS CLAVE
Hematopoyesis
Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)
Células de linaje mieloide
Células de linaje linfoide
Órganos linfoides primarios
Médula ósea
Timo
Órganos linfoides secundarios
Ganglios linfáticos
Bazo
Tejidos de barrera (tejido linfoide asociado a mucosa [MALT, mucosaassociated lymphoid tissue] y piel)
Sistema linfático
Tejido linfoide terciario
Zona de linfocitos T
Folículo de linfocitos B
Centros germinales
Sistema de conductos de células reticulares fibroblásticas (FRCC, fibroblastic reticular cell conduit)
Células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells)
Cabe destacar que todas las células sanguíneas maduras, incluidos los eritrocitos, granulocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos, surgen de
un tipo de célula única, la célula troncal hematopoyética (HSC, hematopoietic stem cell) (figura 2–1). Comenzamos este capítulo con una
descripción de la hematopoyesis, el proceso mediante el cual las HSC se diferencian en las células sanguíneas maduras. Describiremos las
características y la función de los diversos tipos de células que surgen de las HSC y luego analizaremos la anatomía y microanatomía de los principales
órganos linfoides primarios donde se produce la hematopoyesis. Conoceremos los ganglios linfáticos y el bazo en nuestra descripción de los órganos
linfoides secundarios. El tejido linfoide secundario de la mucosa distintivo del sistema inmunitario se describe en el capítulo 13.
FIGURA 2–1
Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y
mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos,
incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la
madurez en el timo.
Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y
mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos,
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incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la
madurez en el timo.
En este capítulo también se incluyen cuatro discusiones con distintos enfoques. En dos Recuadros de Experimentos Clásicos describimos el
descubrimiento de un segundo timo y la historia que está detrás de la identificación de células troncales hematopoyéticas. En un Recuadro de Enfoque
Clínico, se comentan el uso clínico y lo que prometen las células troncales hematopoyéticas, y finalmente, en un Recuadro de Evolución, describimos
algunas variaciones interesantes en la anatomía del sistema inmunitario entre nuestros parientes vertebrados.
HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE
Las células troncales se definen por dos capacidades: 1) la capacidad de regenerarse o “autorrenovarse”, y 2) la capacidad de diferenciarse en
diversos tipos de células. Las células troncales embrionarias tienen la capacidad de generar casi todos los tipos de células especializadas en un
organismo (en otras palabras, son pluripotentes). Las células troncales adultas, en contraste, tienen la capacidad de dar origen a los diversos tipos de
células que especifican un tejido en particular (son multipotentes). Varios órganos adultos albergan células troncales que pueden dar lugar a células
específicas para ese tejido (células troncales específicas del tejido). La HSC fue la primera célula troncal específica de tejido identificada y es la fuente
de todos nuestros eritrocitos y leucocitos.
Las células troncales hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos y leucocitos
Las HSC se originan en los tejidos fetales y residen principalmente en la médula ósea de los vertebrados adultos. Se puede encontrar un pequeño
número en el bazo y el hígado de los adultos. Independientemente de dónde residan, las HSC son un subconjunto raro: menos de una HSC está
presente por 5 × 104 células en la médula ósea. Su cantidad es estrictamente controlada por un equilibrio de división, muerte y diferenciación celular.
Su desarrollo está estrechamente regulado por las señales que reciben en los microambientes de los órganos linfoides primarios.
Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la
mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las
características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células
hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje
de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el
potencial de autorrenovación de una HSC.
Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran una enorme
capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de
rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un
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Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la
mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las
características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células
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hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje
de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el
potencial de autorrenovación de una HSC.
Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran una enorme
capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de
rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un
ratón genéticamente idéntico. Aunque un ratón normal tiene 3 × 108 células de la médula ósea, la infusión de menos de 104 células de la médula ósea
de un donante es suficiente para terminar de restaurar el sistema hematopoyético. Nuestra capacidad para identificar y purificar esta pequeña
subpoblación ha mejorado considerablemente, y en teoría es posible rescatar los sistemas inmunológicos de los animales irradiados con sólo unas
pocas células troncales purificadas, que dan lugar a progenitores que proliferan rápidamente y repueblan el sistema sanguíneo.
Debido a su rareza, a los investigadores inicialmente les resultó muy difícil identificar y aislar las HSC. El Recuadro de experimento clásico 2–1
describe los enfoques experimentales que llevaron al primer aislamiento exitoso de las HSC. De manera breve, para estos experimentos se utilizaron
ingeniosas estrategias de proceso de eliminación. Los investigadores razonaron que las HSC no diferenciadas no expresarían marcadores de
superficie específicos para las células maduras como aquellas pertenecientes a los múltiples linajes sanguíneos (marcadores “Lin”). Utilizaron varios
métodos para eliminar las células de la médula ósea que expresaban estos marcadores (células Lin+) y luego examinaron la población restante (Lin−)
para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos
tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e
identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca1 y cKit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas
directamente.
RECUADRO 2–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas
En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la
tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya
única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas
estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de
anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20).
Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las
células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células
maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo
de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las
células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las
células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las
primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las
células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de
marcadores de superficie específicos del linaje.
Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron
usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo
ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio
Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un
instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos.
Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos
avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2).
En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros
(específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca1 como ckit. Estos se denominan células Lin− Sca1+ckit+ o células LSk.
Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los
investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la
capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y Page 4 / 55
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales.
REFERENCIAS
para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos
tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e
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identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca1 y cKit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas
directamente.
RECUADRO 2–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas
En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la
tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya
única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas
estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de
anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20).
Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las
células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células
maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo
de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las
células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las
células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las
primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las
células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de
marcadores de superficie específicos del linaje.
Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron
usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo
ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio
Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un
instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos.
Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos
avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2).
En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros
(específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca1 como ckit. Estos se denominan células Lin− Sca1+ckit+ o células LSk.
Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los
investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la
capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y
experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales.
REFERENCIAS
Emerson, S. G., et al. 1985. Purification of fetal hematopoietic progenitors and demonstration of recombinant multipotential colonystimulating
activity. Journal of Clinical Investigation 76:1286.
Spangrude, G. J., Heimfeld S., and Weissman I. L.. 1988. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 241:58.
Shizuru, J. A., Negrin R. S., and Weissman I. L.. 2005. Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the
hematolymphoid system. Annual Review of Medicine 56:509.
FIGURA 1
Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se
generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células
de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].)
Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las
primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte):
monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito. [Publicado
con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic
progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso
Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se
generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células
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de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].)
Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las
primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte):
monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito. [Publicado
con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic
progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso
transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
FIGURA 2
Enfoques actuales para el enriquecimiento de las células troncales pluripotenciales en la médula ósea. En el esquema se muestra un
enfoque actual empleado con frecuencia para enriquecer las células troncales de la médula ósea, originado por Irv Weissman y sus colegas. a) El
enriquecimiento se realiza primero por selección negativa: con el uso de anticuerpos para eliminar las células que no queremos. En este caso, las
células indeseadas son las células hematopoyéticas más maduras (indicadas por las letras circuladas en blanco), que se unen a anticuerpos marcados
con fluorescencia (anticuerpos Fl). El siguiente paso es la selección positiva: el uso de anticuerpos para aislar las células que queremos (las células
troncales y células progenitoras, indicadas por las letras circulares azules y grises). En este caso, los anticuerpos Fl son específicos para Sca1 y ckit.
Abreviaturas: S: célula troncal; P: célula progenitora; M: monocito; B: basófilo; N: neutrófilo; Eo: eosinófilo; L: linfocito; E: eritrocito. b) El
enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente
(inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre
(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca1+cKit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias
para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.
− + +
enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente
(inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre
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(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca1+cKit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias
para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.
Hoy en día, reconocemos varios tipos diferentes de Lin− Sca1+ cKit+ (LSK) HSC, que varían en su capacidad para la autorrenovación y su capacidad
para dar lugar a todas las poblaciones de células sanguíneas (pluripotencia). Las HSC a largo plazo (LTHSC, longterm HSC) son las más inactivas y
retienen la pluripotencia a lo largo de la vida de un organismo. Esto da lugar a las HSC a corto plazo (STHSC, shortterm HSC), que también son
predominantemente inactivas, pero se dividen con más frecuencia y tienen una capacidad limitada de autorrenovación. Además de ser un marcador
útil para identificar a las HSC, cKit es un receptor para la citocina SCF, que promueve el desarrollo de las células progenitoras multipotentes (MPP,
multipotent progenitors). Estas células tienen una capacidad mucho más limitada de autorrenovación, pero proliferan rápidamente y pueden dar
lugar a linajes de células linfoides y mieloides.
CONCEPTOS CLAVE
Todos los eritrocitos y leucocitos se desarrollan a partir de las HSC pluripotentes durante un proceso altamente regulado llamado
hematopoyesis. En el vertebrado adulto se produce la hematopoyesis principalmente en la médula ósea, un órgano linfoide primario que
apoya la autorrenovación de las células troncales y su diferenciación en varios tipos de células sanguíneas.
Las HSC son un tipo raro de células que se renuevan a sí mismas y es multipotente. Las HSC tienen la capacidad para diferenciar y reemplazar
rápidamente a las células de la sangre. Primero fueron aisladas por técnicas de selección negativa en donde se enriquecieron para generar
células troncales indiferenciadas, pero ahora se aíslan mediante potentes técnicas de clasificación.
Las HSC incluyen varias subpoblaciones que varían en su quiescencia y capacidad de autorrenovación. Las HSC de largo plazo son las más
inactivas y duraderas. Dan lugar a HSC de corto plazo, las cuales pueden convertirse en MPP más proliferativas, lo que da lugar a tipos de
células linfoides y mieloides.
Las HSC se diferencian en linajes de células de la sangre mieloide y linfoide
Una HSC que se induce a la diferenciación finalmente pierde su capacidad de autorrenovación a medida que avanza en el proceso de convertirse en
una LTHSC a una STHSC y luego a MPP (figura 2–2). En esta etapa, una célula realiza una de las dos opciones de compromiso de linaje. Puede
convertirse en una célula progenitora mieloide (a veces denominada progenitor mieloide común o CMP), lo que da lugar a los eritrocitos, las
plaquetas y las células mieloides (granulocitos, monocitos, macrófagos y algunas poblaciones de células dendríticas). Las células mieloides son
miembros del sistema inmune innato, y son las primeras células en responder a una infección u otras agresiones. Alternativamente, puede convertirse
en una célula progenitora linfoide (a veces conocida como un progenitor linfoide común o CLP, common lymphoid progenitor), lo que da
lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los
linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar
a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas.
FIGURA 2–2
Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad de las
células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las
HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores
mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de
lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los
linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar
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a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas.
FIGURA 2–2
Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad de las
células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las
HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores
mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de
investigación. Este es un posible esquema basado en la información actual.
Datos recientes sugieren que los precursores de los eritrocitos y las plaquetas pueden surgir directamente de las primeras subpoblaciones de LT y ST
HSC (véase figura 2–2). De hecho, los detalles que están detrás de las opciones de linaje todavía están siendo dilucidadas por los investigadores,
quienes continúan identificando poblaciones de células intermedias dentro de estas amplias categorías de progenitores.
A medida que los descendientes de las HSC avanzan a lo largo de sus linajes elegidos, también pierden progresivamente la capacidad de contribuir a
otros linajes celulares. Por ejemplo, las MPP que se inducen para expresar el receptor Flt3 pierden la capacidad de convertirse en eritrocitos y
plaquetas y se denominan progenitores multipotentes de preinstrucción linfoide (LMPP, lymphoidprimed multipotent progenitors) (figura
2 – 3). A medida que los LMPP se comprometen aún más con el linaje linfoide, los niveles de los antígenos de las células troncales cKit y Sca1 caen, y
las células comienzan a expresar RAG1/2 y TdT, enzimas involucradas en la generación de receptores de los linfocitos. La expresión de RAG1/2 define
la célula como un progenitor linfoide temprano (ELP, early lymphoid progenitor). Algunos ELP migran fuera de la médula ósea para poblar el timo
como progenitores de linfocitos T. El resto de los ELP permanecen en la médula ósea como progenitores de linfocitos B. Sus niveles del receptor de
interleucina7 (IL7R, interleukin7 receptor) aumentan, y el ELP ahora se convierte en un CLP, un progenitor que ahora es cKitlowSca1lowIL7R+ y ha
perdido su potencial mieloide. Sin embargo, todavía tiene el potencial de madurar en cualquiera de los linajes de linfocitos: linfocitos T, linfocitos B o
ILC.
FIGURA 2–3
Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las
HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en
esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A
medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de preinstrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP),
pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células preB y proB se comprometen a convertirse en linfocitos B.
Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la
actividad RAG y TdT.
FIGURA 2–3
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Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las
HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en
esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A
medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de preinstrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP),
pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células preB y proB se comprometen a convertirse en linfocitos B.
Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la
actividad RAG y TdT.
Regulación genética del compromiso de linaje durante la hematopoyesis
Cada paso que da una célula troncal hematopoyética hacia el compromiso de un linaje particular de células sanguíneas se acompaña de cambios
genéticos. Las HSC mantienen un número relativamente grande de genes en un estado “preparado”, lo que significa que son accesibles a la
maquinaria transcripcional. Señales ambientales que inducen la diferenciación de las HSC regulan los distintos conjuntos de factores de la
transcripción que conducen a la célula a una de varias posibles vías de desarrollo. A medida que las células avanzan por una vía de linaje, las regiones
de cromatina cebada que contienen los genes que no son necesarios para la vía de desarrollo seleccionada se apagan. Se han identificado muchos
factores de transcripción que regulan la hematopoyesis y las opciones de linaje. Algunos tienen funciones distintas, pero muchos están involucrados
en varias etapas de desarrollo y participan en redes reguladoras complejas. Algunos factores de transcripción asociados con la hematopoyesis se
ilustran en la figura 2–2. Sin embargo, nuestra comprensión de sus roles continúa evolucionando.
Un conjunto de factores parece regular la quiescencia de la HSC, la proliferación y la diferenciación (véase figura 2–2). Recientes técnicas de
secuenciación han identificado los “diez mejores” que incluye GATA2, RUNX1, Scl/Tal1, Lyl1, Lmo2, Meis1, PU.1, ERG, Fli1 y Gfi1b, aunque otros están
obligados a desempeñar un papel en este proceso. Otros reguladores de la transcripción regulan las opciones de linaje de las células mieloides frente
a las linfoides. Por ejemplo, Ikaros es necesario para el desarrollo linfoide pero no para el mieloide; los animales sobreviven en su ausencia, aunque
no pueden montar una respuesta inmunológica completa (es decir, están inmunocomprometidos). Los niveles bajos de PU.1 también favorecen la
diferenciación linfoide, mientras que los niveles altos de PU.1 dirigen las células a un destino mieloide. La actividad de Notch1, uno de los cuatro
miembros de la familia Notch, induce a los progenitores linfoides a convertirse en linfocitos T en lugar de B (véase capítulo 8). El GATA1 dirige los
progenitores mieloides hacia el desarrollo de eritrocitos en lugar de a los linajes de granulocitos/monocitos. El PU.1 también regula la elección entre
células eritroides y otros linajes de células mieloides.
Distinguir las células sanguíneas
Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus
observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos
y eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de células en frotis de
sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por
Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
células eritroides y otros linajes de células mieloides.
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Distinguir las células sanguíneas
Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus
observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos
y eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de células en frotis de
sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por
Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
Los microscopistas hicieron inferencias ingeniosas sobre la función celular mediante un examen detallado de las células teñidas y no teñidas. La
microscopia de fluorescencia mejoró nuestra capacidad para identificar más detalles moleculares, y en la década de 1980, inspiraron el desarrollo del
citómetro de flujo. Esta invención revolucionó el estudio de la inmunología al permitirnos medir rápidamente la presencia de múltiples proteínas
internas y de superficie en las células individuales. Las técnicas de imágenes de las células in vivo ahora nos permiten penetrar en las complejidades
de la respuesta inmune en el tiempo y el espacio. Junto con nuestra capacidad cada vez mayor de editar genomas animales y celulares, estas
tecnologías han revelado una diversidad imprevista de tipos de células hematopoyéticas, funciones e interacciones. Si bien nuestra comprensión de
las subpoblaciones celulares es impresionante, de ninguna manera está completa. El cuadro 2–1 enumera los principales tipos de células mieloides y
linfoides, así como su esperanza de vida y representación en nuestra sangre.
Cuadro 2–1
Características de las células en la sangre humana
Tipo de célula Células/mm3 Total de leucocitos (%) Esperanza de vida*
Células mieloides
Eritrocitos 5.0 × 106 120 días
Plaquetas 2.5 × 105 5–10 días
Neutrófilos 3.7–5.1 × 103 50–70 6 horas a 2 días
Monocitos 1–4.4 × 102 2–12 Días a meses
Eosinófilos 1–2.2 × 102 1–3 5–12 días
Basófilos < 1.3 × 102 < 1 Horas a días
Mastocitos < 1.3 × 102 < 1 Horas a días
Linfocitos 1.5–3.0 × 103 20–40 Días a años
Linfocitos T 0.54–1.79 × 103 7–24
Linfocitos B 0.07–0.53 × 103 1–10
Leucocitos totales 7.3 × 103
* La esperanza de vida de los tipos de células en humanos se expresa en rangos. La duración de la vida varía, las poblaciones de células son heterogéneas (los
linfocitos incluyen las células de memoria y las naïve, los monocitos que circulan en la sangre podrían ser nuevos o provenir de los tejidos, etc.) y las mediciones
dependen de las condiciones experimentales.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC que son inducidas a diferenciarse llevan a cabo una de dos amplias opciones de linaje. Pueden dar lugar a CMP que se desarrollan en
tipos de células mieloides o pueden dar lugar a CLP que se convierten en tipos de células linfoides. Como los progenitores se diferencian,
pierden progresivamente su capacidad de autorrenovación, así como su capacidad para dar origen a otros linajes celulares.
* La esperanza de vida de los tipos de células en humanos se expresa en rangos. La duración de la vida varía, las poblaciones de células son heterogéneas (los
linfocitos incluyen las células de memoria y las naïve, los monocitos que circulan en la sangre podrían ser nuevos o provenir de los tejidos, etc.) y las mediciones
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dependen de las condiciones experimentales.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC que son inducidas a diferenciarse llevan a cabo una de dos amplias opciones de linaje. Pueden dar lugar a CMP que se desarrollan en
tipos de células mieloides o pueden dar lugar a CLP que se convierten en tipos de células linfoides. Como los progenitores se diferencian,
pierden progresivamente su capacidad de autorrenovación, así como su capacidad para dar origen a otros linajes celulares.
Las opciones de la hematopoyesis y las opciones de linaje están reguladas por una red de factores de transcripción incluyendo GATA2, Ikaros,
PU.1 y Notch. Las señales ambientales influyen en el conjunto de factores de transcripción expresados por las HSC y de ese modo determinan
el destino de la HSC, permitiendo a un organismo desarrollar subpoblaciones de células inmunitarias según la demanda.
Las células hematopoyéticas se pueden distinguir a simple vista usando tinciones de hematoxilina y eosina o marcadores fluorescentes. La
citometría de flujo aprovecha los anticuerpos monoclonales para distinguir las células individuales sobre la base de las muchas proteínas
superficiales e internas que expresan.
Las células del linaje mieloide son las primeras en responder a la infección
Las células del linaje mieloide incluyen todos los eritrocitos, granulocitos, monocitos y macrófagos. Los leucocitos de este linaje son células
inmunes innatas que responden rápidamente a la invasión de un patógeno y comunican la presencia de una agresión a las células del linaje linfoide (a
continuación). Como veremos en el capítulo 15, también contribuyen a las enfermedades inflamatorias (asma y alergia).
Granulocitos
Los granulocitos son a menudo los primeros en responder durante una respuesta inmune y se dividen en cuatro categorías principales: neutrófilos,
eosinófilos, basófilos y mastocitos. Todos los granulocitos tienen núcleos multilobulados que los hacen visualmente distintivos y fácilmente
distinguibles de los linfocitos, cuyos núcleos son redondos. Las subpoblaciones de los granulocitos difieren por las características de tinción de sus
gránulos citoplasmáticos, los cuales son vesículas unidas a la membrana que liberan su contenido hacia la respuesta a los patógenos (figura 2–4).
Estos gránulos contienen una variedad de proteínas con distintas funciones: algunos dañan los patógenos directamente; algunos regulan el tráfico y
la actividad de otros leucocitos, incluidos los linfocitos; y algunos contribuyen a la remodelación de los tejidos en el sitio de la infección. Véase el
cuadro 2–2 para obtener una lista parcial de las proteínas granulares y sus funciones.
FIGURA 2–4
Ejemplos de granulocitos. a) Neutrófilos, b) Eosinófilos, c) Basófilos, y d) Mastocitos, que se muestran por medio de tinciones de hematoxilina y
eosina (H&E) en frotis de sangre (izquierda); microscopia electrónica de barrido (SEM, centro) y como esquema de la morfología típica del granulocito
indicado (derecha). Observe las diferencias en la forma del núcleo y en el número, color y forma de los gránulos citoplasmáticos. [a) Fotos de
neutrófilos de Science Source/Getty Images (izquierda) y del Instituto Max Planck de Biología de las Infecciones/Dr. Volker Brinkmann. b) Fotografías
de eosinófilos de Ed Reschke/Getty Images (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). c) Fotografías de basófilos de Michael
Ross/Science Source (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). d) Fotos de mastocitos de Biophoto Associates/Science Source
(izquierda) y Eye of Science/Science Photo Library (centro).]
neutrófilos de Science Source/Getty Images (izquierda) y del Instituto Max Planck de Biología de las Infecciones/Dr. Volker Brinkmann. b) Fotografías
de eosinófilos de Ed Reschke/Getty Images (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). c) Fotografías de basófilos de Michael
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Ross/Science Source (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). d) Fotos de mastocitos de Biophoto Associates/Science Source
(izquierda) y Eye of Science/Science Photo Library (centro).]
Cuadro 2–2
Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Tipo de célula Molécula dentro del gránulo Ejemplos Función
Neutrófilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelación de tejidos
Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a patógenos
Inhibidores de proteasa α1antitripsina Regulación de las proteasas.
Histamina Vasodilatación, inflamación
Eosinófilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS
MBP Vasodilatación, desgranulación basófila
Ribonucleasas ECP, EDN Actividad antiviral
Citocinas IL4, IL10, IL13, TNFα Modulación de respuestas inmunes adaptativas
Quimiocinas RANTES, MIP1α Atrae leucocitos
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Cuadro 2–2
Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Tipo de célula Molécula dentro del gránulo Ejemplos Función
Neutrófilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelación de tejidos
Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a patógenos
Inhibidores de proteasa α1antitripsina Regulación de las proteasas.
Histamina Vasodilatación, inflamación
Eosinófilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS
MBP Vasodilatación, desgranulación basófila
Ribonucleasas ECP, EDN Actividad antiviral
Citocinas IL4, IL10, IL13, TNFα Modulación de respuestas inmunes adaptativas
Quimiocinas RANTES, MIP1α Atrae leucocitos
Basófilos/mastocitos Citocinas IL4, IL13 Modulación de la inmunidad adaptativa
Mediadores lipídicos Leucotrienos Regulación de la inflamación
Histamina Vasodilatación, activación del músculo liso
Los neutrófilos constituyen la mayoría (50 a 70%) de los leucocitos circulantes (véase figura 2–4a) en humanos adultos y son mucho más numerosos
que los eosinófilos (1–3%), basófilos (< 1%) o mastocitos (< 1%). Después de la diferenciación en la médula ósea, los neutrófilos se liberan en la sangre
periférica y circulan durante 7 a 10 horas antes de migrar a los tejidos, donde tienen una vida útil de unos pocos días. En respuesta a muchos tipos de
infección, las células inmunes innatas generan moléculas inflamatorias (p. ej., quimiocinas) que promueven el desarrollo de los neutrófilos en la
médula ósea. Este aumento transitorio en el número de neutrófilos circulantes se denomina leucocitosis y se usa médicamente como indicio de una
infección.
Los neutrófilos se agrupan en grandes cantidades en el sitio de la infección en respuesta a las moléculas inflamatorias. Una vez en el tejido infectado,
fagocitan (engullen) las bacterias y secretan una gama de proteínas que tienen efectos antimicrobianos y potencial para la remodelación de los
tejidos. Los neutrófilos son los principales componentes celulares del pus, donde se acumulan al final de su corta vida. Una vez fue considerada una
célula efectora simple y “desechable”, ahora se piensa que los neutrófilos desempeñan un papel regulador en la configuración de la respuesta
inmune adaptativa.
Los eosinófilos contienen gránulos que se tiñen de un rosa brillante en los protocolos estándar de tinción con H&E. Se cree que son importantes
para coordinar nuestra defensa contra los organismos parásitos multicelulares, incluidos los helmintos (gusanos parásitos). Los eosinófilos se
agrupan alrededor de la invasión de los gusanos, y dañan sus membranas mediante la liberación del contenido de sus gránulos eosinofílicos. Como
los neutrófilos, los eosinófilos son células móviles (véase figura 2–4b) que migran de la sangre a los espacios de los tejidos. Son más abundantes en el
intestino delgado, donde su papel es todavía investigado. En zonas donde los parásitos no son un problema de salud, los eosinófilos se aprecian
mejor como contribuyentes al asma y a los síntomas de la alergia. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también pueden secretar citocinas que
regulan los linfocitos B y T, lo que influye en la respuesta inmune adaptativa.
Los basófilos son granulocitos no fagocíticos (véase figura 2–4c) que contienen gránulos basófilos grandes que se tiñen de azul en los protocolos
estándar de tinción H&E. Los basófilos son relativamente raros en la circulación, pero responden de forma potente. Al igual que los eosinófilos, se cree
que los basófilos desempeñan un papel en nuestra respuesta a los parásitos, particularmente a los helmintos (gusanos parásitos). Cuando se unen a
los complejos circulantes de anticuerpo/antígeno, los basófilos liberan el contenido de sus gránulos. La histamina, uno de los compuestos mejor
conocidos en los gránulos de los basófilos, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y permite el acceso de
los neutrófilos, los eosinófilos son células móviles (véase figura 2–4b) que migran de la sangre a los espacios de los tejidos. Son más abundantes en el
intestino delgado, donde su papel es todavía investigado. En zonas donde los parásitos no son un problema de salud, los eosinófilos se aprecian
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mejor como contribuyentes al asma y a los síntomas de la alergia. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también pueden secretar citocinas que
regulan los linfocitos B y T, lo que influye en la respuesta inmune adaptativa.
Los basófilos son granulocitos no fagocíticos (véase figura 2–4c) que contienen gránulos basófilos grandes que se tiñen de azul en los protocolos
estándar de tinción H&E. Los basófilos son relativamente raros en la circulación, pero responden de forma potente. Al igual que los eosinófilos, se cree
que los basófilos desempeñan un papel en nuestra respuesta a los parásitos, particularmente a los helmintos (gusanos parásitos). Cuando se unen a
los complejos circulantes de anticuerpo/antígeno, los basófilos liberan el contenido de sus gránulos. La histamina, uno de los compuestos mejor
conocidos en los gránulos de los basófilos, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y permite el acceso de
las células inmunitarias al sitio de la infección. Los basófilos también liberan citocinas que pueden reclutar otras células inmunes, incluidos los
eosinófilos y los linfocitos. En áreas donde la infección parasitaria por gusanos es menos frecuente, las histaminas se aprecian mejor como causa de
los síntomas de alergia.
Los mastocitos (véase figura 2–4d) también desempeñan un papel en la lucha contra los gusanos parásitos y contribuyen a las alergias. Son
liberados de la médula ósea a la sangre como células indiferenciadas. Maduran sólo después de dejar la sangre para una amplia variedad de tejidos,
incluidos la piel, los tejidos conectivos de diversos órganos y el tejido epitelial de la mucosa del tracto respiratorio, genitourinario y digestivo. Al igual
que los basófilos circulantes, estas células tienen un gran número de gránulos citoplasmáticos que contienen histamina y otras sustancias
farmacológicamente activas.
Los basófilos y los mastocitos comparten muchas características, y los basófilos se consideraron alguna vez la versión transmitida por la sangre de los
mastocitos. Sin embargo, los datos recientes sugieren que los basófilos y los mastocitos tienen distintos orígenes y funciones.
Células mieloides presentadoras de antígenos
Los progenitores mieloides también dan lugar a tres grupos de células fagocíticas: monocitos, macrófagos y células dendríticas: las células de cada
uno de estos grupos tienen función de célula presentadora de antígeno profesional (pAPC, professional antigenpresenting cell) (figura 2–5).
FIGURA 2–5
Ejemplos de monocitos, macrófagos, células dendríticas, y megacariocitos. a) Monocitos, b) macrófagos, c) células dendríticas, y d)
megacariocitos, se muestra a través de tinción con H&E de frotis de sangre (izquierda), SEM (centro) y como un esquema que representa la morfología
típica de la célula indicada (derecha). Tenga en cuenta que los macrófagos son de 5 a 10 veces más grandes que los monocitos y contienen más
orgánulos, especialmente lisosomas. [a) Fotografías de monocitos de Michael Ross/Science Source (izquierda) y Eye of Science/Science Source
(centro). b) Fotos de macrófagos del Dr. Thomas Caceci, Virginia Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg, Virginia (izquierda) y
SPL/Science Source (centro). c) Foto de una célula dendrítica de David Scharf/Science Source. d) Fotos de megacariocitos de Science Source/Getty
Images (izquierda) y Dr. Amar/Science Source (centro).]
orgánulos, especialmente lisosomas. [a) Fotografías de monocitos de Michael Ross/Science Source (izquierda) y Eye of Science/Science Source
(centro). b) Fotos de macrófagos del Dr. Thomas Caceci, Virginia Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg, Virginia (izquierda) y
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SPL/Science Source (centro). c) Foto de una célula dendrítica de David Scharf/Science Source. d) Fotos de megacariocitos de Science Source/Getty
Images (izquierda) y Dr. Amar/Science Source (centro).]
Las APC profesionales forman importantes puentes celulares entre los sistemas inmunes innatos y adaptativos. Estas se activan después de hacer
contacto con un patógeno en el sitio de la infección. Posteriormente, comunican este encuentro a los linfocitos T en los ganglios linfáticos mediante la
exposición de los péptidos del patógeno a los linfocitos, un proceso llamado presentación del antígeno (discutida en el capítulo 7). Todas las células
tienen la capacidad de presentar péptidos a partir de las proteínas internas utilizando las moléculas MHC de clase I. Sin embargo, los pAPC también
tienen la capacidad de presentar los péptidos de fuentes externas utilizando moléculas de MHC de clase II (también discutidas en el capítulo 7). Sólo
las moléculas MHC de clase II pueden ser reconocidas por los linfocitos T cooperadores, que inician la respuesta inmune adaptativa. (Véase “Células
del linaje linfoide” a continuación y en el capítulo 7 para obtener más información sobre las moléculas MHC.)
Las APC profesionales llevan a cabo tres procesos principales cuando encuentran patógenos (y por tanto se activan):
1. Secretan proteínas que atraen y activan otras células inmunes.
2. Internalizan patógenos a través de la fagocitosis, digieren las proteínas patógenas en péptidos, y luego presentan estos antígenos peptídicos en
sus superficies de membrana a través de las moléculas MHC de clase II.
3. Aumentan las moléculas coestimuladoras necesarias para la activación óptima de los linfocitos T cooperadores.
Cada variedad de pAPC desempeña un papel distinto durante la respuesta inmune, dependiendo de su localidad y su capacidad para responder a los
patógenos. Las células dendríticas, por ejemplo, juegan un papel primordial en la presentación de los antígenos a los linfocitos T naïve (linfocitos que
aún no han sido activados por el antígeno de unión) y a su activación. Los macrófagos son fagocitos profesionales y son especialmente eficientes en la
eliminación del patógeno y las células dañadas del hospedador en un sitio de infección. Los monocitos regulan las respuestas inflamatorias en los
sitios del daño tisular y la infección. Los investigadores han identificado más variedades de APC de lo que nunca se anticipó, y las funciones de estas
subpoblaciones están bajo investigación. Algunos se describirán con más detalle en los próximos capítulos.
Los monocitos constituyen de 2 a 12% de los leucocitos. Son un grupo heterogéneo de células que migran en los tejidos y se diferencian en una
amplia gama de células fagocíticas residentes en el tejido (véase figura 2–5a). Se han identificado dos amplias categorías de monocitos. Los monocitos
Cada variedad de pAPC desempeña un papel distinto durante la respuesta inmune, dependiendo de su localidad y su capacidad para responder a los
patógenos. Las células dendríticas, por ejemplo, juegan un papel primordial en la presentación de los antígenos a los linfocitos T
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aún no han sido activados por el antígeno de unión) y a su activación. Los macrófagos son fagocitos profesionales y son especialmente eficientes en la
eliminación del patógeno y las células dañadas del hospedador en un sitio de infección. Los monocitos regulan las respuestas inflamatorias en los
sitios del daño tisular y la infección. Los investigadores han identificado más variedades de APC de lo que nunca se anticipó, y las funciones de estas
subpoblaciones están bajo investigación. Algunos se describirán con más detalle en los próximos capítulos.
Los monocitos constituyen de 2 a 12% de los leucocitos. Son un grupo heterogéneo de células que migran en los tejidos y se diferencian en una
amplia gama de células fagocíticas residentes en el tejido (véase figura 2–5a). Se han identificado dos amplias categorías de monocitos. Los monocitos
inflamatorios entran rápido en los tejidos en respuesta a la infección. Los monocitos que patrullan se arrastran lentamente a lo largo de los vasos
sanguíneos, controlando su reparación. Estos vasos también proporcionan un reservorio para los monocitos residentes en el tejido en ausencia de
infección, y pueden reprimir en lugar de iniciar las respuestas inmunológicas.
Los monocitos que migran a los tejidos en respuesta a la infección pueden diferenciarse en macrófagos (figura 2–5b). Estos macrófagos
inflamatorios son fagocitos expertos y suelen participar en la respuesta inmune innata. Se someten a una serie de cambios clave cuando son
estimulados por el daño tisular o los patógenos y tienen un doble papel en la respuesta inmune: 1) contribuyen directamente a la eliminación de los
patógenos de un tejido, y 2) actúan como pAPC para los linfocitos T.
Curiosamente, un trabajo reciente indica que la mayoría de los macrófagos residentes en los tejidos en realidad surgen en las primeras etapas de la
vida de las células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados. Estos macrófagos residentes, que incluyen células de Kupffer en el
hígado, microglía en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones, tienen la capacidad de autorrenovarse y formar una parte comprometida del
microambiente tisular. Coexisten con macrófagos circulantes y comparten su función como pAPC. Sin embargo, también asumen funciones
específicas del tejido. El cuadro 2–3 incluye una lista más completa de los macrófagos residentes en los tejidos y sus funciones.
Cuadro 2–3
Macrófagos específicos del tejido
Tejido Nombre Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)
Cerebro Microglía Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)
Pulmón Macrófagos alveolares Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante
Hígado Célula de Kupffer Purga de eritrocitos, depuración de partículas
Riñón Macrófago residente en el riñón Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre
Piel Célula de Langerhans Inmunidad y tolerancia cutáneas
Bazo Macrófago de pulpa roja Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro
Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células BB1

peritoneal
Intestino Macrófago de la lámina propia Inmunidad intestinal y tolerancia
Macrófago de la lámina muscular de la mucosa Regula la peristalsis
intestinal
Médula ósea Macrófago de médula ósea Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de

neutrófilos
Ganglio linfático Macrófago del seno subcapsular Captura de partículas antigénicas
Corazón Macrófago cardiaco Depuración de células cardiacas moribundas
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page
Datos de Lavin Y, et al. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2015;15:731; y Mass E, et al . 16 / 55
Specification of tissueresident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353:aaf4238.
Muchos macrófagos expresan receptores para ciertas clases de anticuerpos. Si un patógeno (p. ej., una bacteria) se recubre con el anticuerpo
vida de las células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados. Estos macrófagos residentes, que incluyen células de Kupffer en el
hígado, microglía en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones, tienen la capacidad de autorrenovarse y formar una parte comprometida del
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microambiente tisular. Coexisten con macrófagos circulantes y comparten su función como pAPC. Sin embargo, también asumen funciones
específicas del tejido. El cuadro 2–3 incluye una lista más completa de los macrófagos residentes en los tejidos y sus funciones.
Cuadro 2–3
Macrófagos específicos del tejido
Tejido Nombre Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)
Cerebro Microglía Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)
Pulmón Macrófagos alveolares Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante
Hígado Célula de Kupffer Purga de eritrocitos, depuración de partículas
Riñón Macrófago residente en el riñón Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre
Piel Célula de Langerhans Inmunidad y tolerancia cutáneas
Bazo Macrófago de pulpa roja Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro
Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células BB1

peritoneal
Intestino Macrófago de la lámina propia Inmunidad intestinal y tolerancia
Macrófago de la lámina muscular de la mucosa Regula la peristalsis
intestinal
Médula ósea Macrófago de médula ósea Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de

neutrófilos
Ganglio linfático Macrófago del seno subcapsular Captura de partículas antigénicas
Corazón Macrófago cardiaco Depuración de células cardiacas moribundas
Datos de Lavin Y, et al. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2015;15:731; y Mass E, et al.
Specification of tissueresident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353:aaf4238.
Muchos macrófagos expresan receptores para ciertas clases de anticuerpos. Si un patógeno (p. ej., una bacteria) se recubre con el anticuerpo
apropiado, el complejo de antígeno y anticuerpo se une a los receptores de anticuerpos en la membrana de los macrófagos y aumenta su fagocitosis.
En un estudio, la tasa de fagocitosis de un antígeno fue 4 000 veces mayor en presencia de un anticuerpo específico para el antígeno que en su
ausencia. Por tanto, un anticuerpo es un ejemplo de una opsonina, una molécula que se une a un antígeno y aumenta su reconocimiento e ingestión
por los fagocitos. A la modificación de los antígenos con las opsoninas se llama opsonización, un término del griego que literalmente significa
“suministrar alimentos” o “hacerlos agradables al paladar”. La opsonización tiene múltiples propósitos que se analizarán en los capítulos siguientes.
Ralph Steinman fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 por su descubrimiento de la célula dendrítica (D C) a
mediados de la década de 1960. Las células dendríticas (figura 2–5c) son críticas para el inicio de la respuesta inmune y adquirieron su nombre porque
extienden y retraen largas extensiones membranosas que se asemejan a las neuronas de las células nerviosas. Estos procesos aumentan el área de
superficie disponible para la interacción con los linfocitos. Las células dendríticas son una población de células más diversa de lo que se creía, y
parecen surgir de los linajes mieloide y linfoide de las células hematopoyéticas. Las distinciones funcionales entre las poblaciones de las células
dendríticas aún se están clarificando, y cada subpoblación es de vital importancia para adaptar las respuestas inmunes a distintos patógenos y para
dirigir las células que responden a distintos tejidos.
Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la presentación del antígeno en otro. Fuera de los ganglios
linfáticos, las formas inmaduras de estas células monitorean el cuerpo en busca de signos de invasión por los patógenos y capturan los antígenos
intrusos o extraños. Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las células T naïve, iniciando la
respuesta inmune adaptativa.
superficie disponible para la interacción con los linfocitos. Las células dendríticas son una población de células más diversa de lo que se creía, y
parecen surgir de los linajes mieloide y linfoide de las células hematopoyéticas. Las distinciones funcionales entre las poblaciones de las células
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dendríticas aún se están clarificando, y cada subpoblación es de vital importancia para adaptar las respuestas inmunes a distintos patógenos y para
dirigir las células que responden a distintos tejidos.
Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la presentación del antígeno en otro. Fuera de los ganglios
linfáticos, las formas inmaduras de estas células monitorean el cuerpo en busca de signos de invasión por los patógenos y capturan los antígenos
intrusos o extraños. Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las células T naïve, iniciando la
respuesta inmune adaptativa.
Cuando actúan como centinelas en la periferia, las células dendríticas inmaduras capturan el antígeno de tres maneras. Lo engullen por fagocitosis, lo
internalizan por endocitosis mediada por receptores o lo embeben por pinocitosis. De hecho, las células dendríticas inmaduras pinocitan volúmenes
de líquido de 1 000 a 1 500 mm3 por hora, un volumen que rivaliza con el de la propia célula. Después del contacto con el antígeno, maduran desde un
fenotipo que captura el antígeno hasta uno que está especializado para la presentación del antígeno a los linfocitos T. Al hacer esta transición,
algunos atributos se pierden y otros se ganan. Las células dendríticas que han capturado el antígeno pierden la capacidad para la fagocitosis y la
pinocitosis a gran escala. Estas mejoran su capacidad para presentar el antígeno y expresar moléculas coestimuladoras esenciales para la activación
de células T naïve. Después de la maduración, las células dendríticas entran en la sangre o en la circulación linfática y migran a las regiones que
contienen órganos linfoides, donde presentan los antígenos a los linfocitos T circulantes.
Es importante señalar que las células dendríticas foliculares (FDC) no surgen de las células troncales hematopoyéticas y son funcionalmente
distintas de las células dendríticas. Las FDC fueron nombradas no sólo porque sus procesos son similares a los de las neuronas, sino también por su
ubicación exclusiva en los folículos, estructuras organizadas en el tejido linfoide secundario que son ricas en linfocitos B. A diferencia de las células
dendríticas, las FDC no son pAPC y no activan las células T naïve. En cambio, regulan la activación de los linfocitos B, como se explica en los capítulos 11
y 14.
Células eritroides
Las células del linaje eritroide —eritrocitos— también surgen de los progenitores mieloides. Los eritrocitos contienen altas concentraciones de
hemoglobina, y circulan a través de los vasos sanguíneos y capilares que suministran oxígeno a las células y tejidos circundantes. Los eritrocitos
dañados también liberan señales que inducen la actividad inmune innata. En los mamíferos, los eritrocitos son anucleares; sus precursores
nucleados, los eritroblastos, extruyen sus núcleos en la médula ósea. Sin embargo, los eritrocitos de los vertebrados no mamíferos (aves, peces,
anfibios y reptiles) conservan sus núcleos. El tamaño y la forma de los eritrocitos varían considerablemente en todo el reino animal: los eritrocitos más
grandes se pueden encontrar entre algunos anfibios y los más pequeños entre algunas especies de ciervos.
Aunque la función principal de los eritrocitos es el intercambio gaseoso, también pueden desempeñar un papel más directo en la inmunidad.
Expresan los receptores de superficie para los anticuerpos y se unen a complejos de anticuerpos que luego pueden ser eliminados por los muchos
macrófagos que eliminan los eritrocitos. También generan compuestos, como el óxido nítrico (NO), que causan daño directo a los microbios.
Megacariocitos
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy pequeñas (o
fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la formación de los coágulos de sangre (figura 2–5d). Los coágulos no sólo evitan la
pérdida de sangre, sino que cuando se producen en las barreras epiteliales, también proporcionan una barrera contra la invasión de patógenos.
Aunque las plaquetas tienen algunas de las propiedades de las células independientes, no tienen núcleos propios.
CONCEPTOS CLAVE
Los granulocitos, incluidos los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, y los mastocitos, responden a múltiples patógenos extracelulares,
incluyendo bacterias y gusanos parásitos Cuando se activan, liberan los contenidos de los gránulos, que afectan directa e indirectamente la
actividad del patógeno. Estas células inmunes innatas también liberan citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa y son potentes
contribuyentes a las respuestas alérgicas.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas son células mieloides que, cuando son activadas por el antígeno, son presentadoras
profesionales de antígeno (pAPC) que activan los linfocitos T. Los macrófagos se pueden encontrar en todos los tejidos y tienen dos orígenes
principales. Algunos se diferencian de los monocitos circulantes y continúan circulando entre los tejidos. Otros, conocidos como macrófagos
residentes en el tejido, se originan a partir de células embrionarias y no circulan. Adoptan una variedad de funciones específicas del tejido,
además de su papel como pAPC. Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígeno para células T naïve.
Los eritrocitos son anucleares y funcionan principalmente en el transporte de oxígeno a las células y a los tejidos. También pueden jugar un
papel directo en la inmunidad regulando la depuración de los complejos inmunes y generando compuestos antimicrobianos.
Los megacariocitos dan lugar a las plaquetas, que ayudan a generar coágulos cuando los vasos están dañados.
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy pequeñas (o
fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la formación de los coágulos de sangre (figura 2–5d). Los coágulos no sólo evitan la
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pérdida de sangre, sino que cuando se producen en las barreras epiteliales, también proporcionan una barrera contra la invasión de patógenos.
Aunque las plaquetas tienen algunas de las propiedades de las células independientes, no tienen núcleos propios.
CONCEPTOS CLAVE
Los granulocitos, incluidos los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, y los mastocitos, responden a múltiples patógenos extracelulares,
incluyendo bacterias y gusanos parásitos Cuando se activan, liberan los contenidos de los gránulos, que afectan directa e indirectamente la
actividad del patógeno. Estas células inmunes innatas también liberan citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa y son potentes
contribuyentes a las respuestas alérgicas.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas son células mieloides que, cuando son activadas por el antígeno, son presentadoras
profesionales de antígeno (pAPC) que activan los linfocitos T. Los macrófagos se pueden encontrar en todos los tejidos y tienen dos orígenes
principales. Algunos se diferencian de los monocitos circulantes y continúan circulando entre los tejidos. Otros, conocidos como macrófagos
residentes en el tejido, se originan a partir de células embrionarias y no circulan. Adoptan una variedad de funciones específicas del tejido,
además de su papel como pAPC. Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígeno para células T naïve.
Los eritrocitos son anucleares y funcionan principalmente en el transporte de oxígeno a las células y a los tejidos. También pueden jugar un
papel directo en la inmunidad regulando la depuración de los complejos inmunes y generando compuestos antimicrobianos.
Los megacariocitos dan lugar a las plaquetas, que ayudan a generar coágulos cuando los vasos están dañados.
Las células del linaje linfoide regulan la respuesta inmune adaptativa
Las células del linaje linfoide, o linfocitos (figura 2–6), son los principales protagonistas celulares en la respuesta inmune adaptativa y la fuente
de la memoria inmunológica. Representan de 20 hasta 40% de los leucocitos circulantes y 99% de las células en la linfa. Los linfocitos se subdividen
ampliamente en tres poblaciones principales sobre la base de las diferencias funcionales y fenotípicas: linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y
células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), que incluyen los bien conocidos citolíticos NK. En los seres humanos, aproximadamente un trillón
(1012) de los linfocitos circulan continuamente a través de la sangre y la linfa y migran hacia los espacios de los tejidos y los órganos linfoides. Un gran
número de los linfocitos residen también en los tejidos que recubren nuestros intestinos, vías respiratorias y tractos reproductivos. A continuación
revisamos brevemente las características y funciones generales de cada grupo de linfocitos y sus subconjuntos.
FIGURA 2–6
Ejemplos de linfocitos. a) Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra un linfocito típico, con esquemas que representan a los linfocitos TH,
TC y B naïve. Téngase en cuenta que los linfocitos B naïve y los linfocitos T se ven idénticas al microscopio. b) SEM de un linfocito con eritrocito. c)
Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra una célula plasmática, con un esquema que representa la morfología típica de las células
plasmáticas. El citoplasma de la célula plasmática se agranda porque está ocupado por una extensa red de retículos endoplásmicos, una indicación de
la actividad de la célula para la producción de anticuerpos. d) Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra una célula linfoide innata, citolítica
natural (NK, natural killer). Las células NK tienen más citoplasma que un linfocito virgen o naïve, esta está llena de gránulos que se utilizan para matar
las células blanco. e) Diagrama de ramificación que representa la relación básica entre las subpoblaciones de linfocitos descritos en el texto.
(Abreviaturas: CLP: progenitor linfoide común; ILC: célula linfoide innata; TH1, TH2, TH17: células T cooperadoras tipo 1, 2 y 17 células,
respectivamente; TREG: célula T reguladora.) [a) Foto de H&E de linfocitos de Science Source/Getty Images. b) Linfocitos SEM de Steve
Gschmeissner/Science Source. c) Foto de células plasmáticas © Benjamin Koziner/Phototake. d) Foto NK de Ira Ames, Ph.D., Department of Cell &
Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University.]
(Abreviaturas: CLP: progenitor linfoide común; ILC: célula linfoide innata; TH1, TH2, TH17: células T cooperadoras tipo 1, 2 y 17 células,
respectivamente; TREG: célula T reguladora.) [a) Foto de H&E de linfocitos de Science Source/Getty Images. b) Linfocitos SEM de Steve
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Gschmeissner/Science Source. c) Foto de células plasmáticas © Benjamin Koziner/Phototake. d) Foto NK de Ira Ames, Ph.D., Department of Cell &
Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University.]
Pequeños, redondos, y dominados por sus núcleos, los linfocitos son células relativamente indescriptibles. Los linfocitos T y B, de hecho, se ven
idénticos al microscopio. Por tanto, dependemos en gran medida del perfil que expresan las proteínas de superficie para diferenciar las
subpoblaciones de linfocitos.
Las proteínas de superficie expresadas por las células del sistema inmune (así como algunas otras células) a menudo son referidas por la
nomenclatura del cúmulo de diferenciación (C D, cluster of differentiation). Esta nomenclatura fue establecida en 1982 por un grupo internacional
de investigadores que reconocieron que muchos de los nuevos anticuerpos producidos por laboratorios de todo el mundo (en gran parte en
respuesta a la llegada de la tecnología de los anticuerpos monoclonales) se unieron a las mismas proteínas, y por tanto algunas proteínas recibieron
varios nombres por diferentes laboratorios. Por tanto, el grupo definió grupos de anticuerpos que parecían estar unidos a la misma proteína y se le
asignó un nombre, un grupo de diferenciación o CD, para cada proteína. Aunque originalmente fue diseñado para categorizar los múltiples
anticuerpos, la nomenclatura de CD ahora está firmemente asociada con las proteínas de superficie específicas encontradas en muchos tipos de
células. El cuadro 2–4 enumera algunas moléculas comunes de CD encontradas en los linfocitos humanos y de ratón. Tenga en cuenta que el cambio
de uso de un nombre “común” al nombre más estándar de “CD” se ha llevado a cabo lentamente. Por ejemplo, los investigadores todavía suelen
referirse al marcador de las células panT como “Thy1” en lugar de CD90, y las moléculas coestimuladoras como “B71” y “B72”, en lugar de CD80 y
CD86. El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.
Cuadro 2–4
Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación Célula
Función Célula B C é l u l a TH C é l u l a TC
de CD NK*
CD2 Molécula de adhesión; transducción de señales − + + +
CD3 Elemento de transducción de señal del receptor de linfocitos T − + + −
CD4 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase II; − + + −
señal de transducción (generalmente) (generalmente)
CD5 Desconocido + + + +
(subpoblación)
CD8 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I; − − + Variable

transducción de señales (generalmente) (generalmente)
CD16 (FcγRIII) Receptor de baja afinidad para la región Fc de IgG − − − +
CD19 Transducción de señales; correceptor CD21 + − − −
CD20 Transducción de señales; regula el transporte de Ca2+ a través de + − −
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−
la membrana
células. El cuadro 2–4 enumera algunas moléculas comunes de CD encontradas en los linfocitos humanos y de ratón. Tenga en cuenta que el cambio
de uso de un nombre “común” al nombre más estándar de “CD” se ha llevado a cabo lentamente. Por ejemplo, los investigadores todavía suelen
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referirse al marcador de las células panT como “Thy1” en lugar de CD90, y las moléculas coestimuladoras como “B71” y “B72”, en lugar de CD80 y
CD86. El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.
Cuadro 2–4
Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación Célula
Función Célula B C é l u l a TH C é l u l a TC
de CD NK*
CD2 Molécula de adhesión; transducción de señales − + + +
CD3 Elemento de transducción de señal del receptor de linfocitos T − + + −
CD4 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase II; − + + −
señal de transducción (generalmente) (generalmente)
CD5 Desconocido + + + +
(subpoblación)
CD8 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I; − − + Variable

transducción de señales (generalmente) (generalmente)
CD16 (FcγRIII) Receptor de baja afinidad para la región Fc de IgG − − − +
CD19 Transducción de señales; correceptor CD21 + − − −
CD20 Transducción de señales; regula el transporte de Ca2+ a través de + − − −
la membrana
CD21 (CR2) Receptor para complemento (C3d) y para virus de EpsteinBarr + − − −
CD28 Receptor para la molécula coestimulante B7 en células − + + −
presentadoras de antígeno
CD32 (FcγRII) Receptor para la región Fc de IgG + − − −
CD35 (CR1) Receptor para complemento (C3b) + − − −
CD40 Transducción de señales + − − −
CD45 Transducción de señales + + + +
CD56 Molécula de adhesión − − − +
CD161 (NK1.1) Receptor tipo lectina − − − +
Los sinónimos se muestran entre paréntesis.
* Las células NK ahora se consideran un miembro citotóxico de la familia de células linfoides innatas (ILC). Las ILC incluyen tres grupos de células que se diferencian
por las citocinas que producen. Algunos clasifican las células NK dentro del grupo ILC1; otros las han definido como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su etapa de desarrollo y su estado de activación.
Además, cada célula B o T también expresa un receptor específico para el antígeno (el receptor de linfocitos B o el receptor de linfocitos T,
respectivamente) en su superficie. Aunque las poblaciones de linfocitos B y T expresan una notable diversidad de receptores de antígeno (más de mil
millones), todos los receptores específicos de antígeno en la superficie de una célula individual son idénticos en estructura y, por tanto, son idénticos
en especificidad para el antígeno. Cuando una célula T o B particular se divide, toda su progenie también expresará este receptor de antígeno
específico. La población resultante de linfocitos, todos ellos derivados del mismo linfocito fundador, es un clon (véase figura 1–6).
En un momento dado, decenas de miles, tal vez cien mil, clones de linfocitos B y T maduros distintos circulan en un humano o ratón, cada uno de los
* Las células NK ahora se consideran un miembro citotóxico de la familia de células linfoides innatas (ILC). Las ILC incluyen tres grupos de células que se diferencian
por las citocinas que producen. Algunos clasifican las células NK dentro del grupo ILC1; otros las han definido como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
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Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su etapa de desarrollo y su estado de activación.
Además, cada célula B o T también expresa un receptor específico para el antígeno (el receptor de linfocitos B o el receptor de linfocitos T,
respectivamente) en su superficie. Aunque las poblaciones de linfocitos B y T expresan una notable diversidad de receptores de antígeno (más de mil
millones), todos los receptores específicos de antígeno en la superficie de una célula individual son idénticos en estructura y, por tanto, son idénticos
en especificidad para el antígeno. Cuando una célula T o B particular se divide, toda su progenie también expresará este receptor de antígeno
específico. La población resultante de linfocitos, todos ellos derivados del mismo linfocito fundador, es un clon (véase figura 1–6).
En un momento dado, decenas de miles, tal vez cien mil, clones de linfocitos B y T maduros distintos circulan en un humano o ratón, cada uno de los
cuales se distingue por su receptor de antígeno único. Los linfocitos B recién formados y los linfocitos T se consideran naïve o vírgenes. El contacto
con el antígeno induce a los linfocitos naïve a proliferar y diferenciarse tanto en células efectoras como en células de memoria. Las células
efectoras realizan funciones específicas para combatir el patógeno, mientras que las células de memoria persisten en el hospedero y, cuando
vuelven a atacarlas con el mismo antígeno, responden de manera más rápida y eficiente. Como se aprendió en el capítulo 1, el primer encuentro con el
antígeno genera una respuesta primaria y el reencuentro una respuesta secundaria (véase figura 1–8).
Linfocitos B
El linfocito B (célula B) deriva la denominación de la letra a partir de su sitio de maduración, es decir, en la bolsa de Fabricio en las aves; el nombre
resultó ser apto, ya que la médula ósea (bone marrow) es su principal sitio de maduración en humanos, ratones y otros mamíferos. Los linfocitos B
maduros se distinguen definitivamente de otros linfocitos y todas las demás células por la expresión del receptor de linfocitos B (BCR, Bcell
receptor), una molécula de inmunoglobulina (anticuerpo) la cual se une al antígeno y que está unida a la membrana celular (véase figura 2–7a y
capítulo 3). Cada célula B expresa un anticuerpo de superficie con una especificidad única, y cada una de las aproximadamente 1.53 × 105 moléculas
de anticuerpo de superficie en una célula B tiene sitios de unión idénticos para el antígeno. Los linfocitos B también mejoran su capacidad para unirse
al antígeno a través de un proceso conocido como hipermutación somática y pueden generar anticuerpos de varias clases funcionales diferentes a
través de un proceso conocido como cambio de clase o de isotipo. La hipermutación somática y el cambio de clase se tratan en detalle en el capítulo
11.
FIGURA 2–7
Estructura de los receptores de antígeno de los linfocitos B y los linfocitos T. a) Los receptores de células B reconocen antígenos solubles.
b) Los receptores de linfocitos T (TCR, Tcell receptors) reconocen los complejos MHCpéptido unidos a la membrana. Esta figura muestra un TCR de
una célula T cooperadora que reconoce el MHC de clase II (con ayuda de la molécula CD4). Un TCR de una célula T citotóxica (no se muestra)
reconocería MHC clase I con la asistencia de una molécula CD8. (Abreviaturas: APC: célula presentadora de antígeno; BCR: receptor de linfocitos B; MHC
(major histocompatibility complex): complejo principal de histocompatibilidad).
Los linfocitos B activados son la única célula no mieloide que puede actuar como una pAPC. Internalizan el antígeno de manera muy eficiente a través
de su receptor específico de antígeno, y procesan y presentan péptidos antigénicos en la superficie celular. Los linfocitos B activados también
expresan moléculas coestimuladoras necesarias para activar los linfocitos T. Al presentar el antígeno directamente a los linfocitos T, los linfocitos B
también reciben ayuda de los linfocitos T, en forma de citocinas que inducen su diferenciación en células productoras de anticuerpos (células
plasmáticas) y células de memoria.
En última instancia, las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas (véase figura 2–6c). Las células
plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.
Una sola célula es capaz de segregar desde unos pocos cientos hasta más de mil moléculas de anticuerpo por segundo. Las células plasmáticas no se
dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años, otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.
Linfocitos T
Los linfocitos T (células T) derivan la designación literal de su sitio de maduración en el timo. Al igual que las células B, los linfocitos T expresan un
receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR, Tcell receptor; véase figura 2–7b y capítulo 3). Sin embargo, a
diferencia de los anticuerpos unidos a la membrana en los linfocitos B, que pueden reconocer antígenos solubles o particulados, los receptores de los
linfocitos T reconocen sólo los fragmentos procesados del antígeno (típicamente péptidos) unidas a las proteínas de la membrana celular llamadas
En última instancia, las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas (véase figura 2–6c). Las células
plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.
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Una sola célula es capaz de segregar desde unos pocos cientos hasta más de mil moléculas de anticuerpo por segundo. Las células plasmáticas no se
dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años, otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.
Linfocitos T
Los linfocitos T (células T) derivan la designación literal de su sitio de maduración en el timo. Al igual que las células B, los linfocitos T expresan un
receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR, Tcell receptor; véase figura 2–7b y capítulo 3). Sin embargo, a
diferencia de los anticuerpos unidos a la membrana en los linfocitos B, que pueden reconocer antígenos solubles o particulados, los receptores de los
linfocitos T reconocen sólo los fragmentos procesados del antígeno (típicamente péptidos) unidas a las proteínas de la membrana celular llamadas
moléculas del complejo de histocompatibilidad principal (MHC). Las moléculas de MHC son glucoproteínas genéticamente diversas que se
encuentran en las membranas celulares. Fueron identificadas como la causa del rechazo al tejido trasplantado, y su estructura y función se describen
con detalle en el capítulo 7. La capacidad de las moléculas MHC para formar complejos con el antígeno permite a las células decorar sus superficies
con proteínas internas (extrañas y propias), exponiéndolas a los linfocitos T. El MHC se presenta en dos versiones: las moléculas del MHC de clase
I, que se expresan en casi todas las células nucleadas de especies de vertebrados, y las moléculas del MHC de clase II, que se expresan
principalmente en las pAPC.
Los linfocitos T se dividen en dos tipos de células principales: linfocitos T cooperadores (T H) y linfocitos T citotóxicos (T C, T cytotoxic), que

pueden ser distinguidas entre sí por la presencia de una de las dos glucoproteínas de membrana CD4 o CD8 en sus superficies. Los linfocitos T que
muestran CD4 generalmente funcionan como linfocitos cooperadores (TH) y reconocen el antígeno en el complejo con MHC clase II, mientras que las
que muestran CD8 generalmente funcionan como células T citotóxicas (TC) y reconocen el antígeno en el complejo con MHC clase I (veáse figura 2–8 y
capítulo 12). La proporción de linfocitos T CD4+ a CD8+ es de aproximadamente 2:1 en ratones sanos y sangre periférica humana. Un cambio en esta
relación es a menudo una indicación de una posible enfermedad de inmunodeficiencia (p. ej., infección por VIH), enfermedad autoinmunitaria,
envejecimiento e inflamación.
FIGURA 2–8
Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T. Los linfocitos T que poseen el coreceptor CD4 generalmente funcionan como células T
cooperadoras (TH) y reconocen el antígeno peptídico asociado con MHC de clase II, mientras que las que poseen el coreceptor CD8 generalmente
funcionan como células T citotóxicas (TC) y reconocen al antígeno peptídico asociado con el MHC de clase I.
Las células CD8+ TC naïve exploran con sus receptores de linfocitos T las superficies de las células presentadoras de antígenos. Si y cuando se unen a
un complejo MHCpéptido, se activan, proliferan y se diferencian en un tipo de célula efectora llamada linfocito T citotóxico (C T L, cytotoxic T
lymphocyte). El CTL tiene una función vital en el monitoreo de las células del cuerpo y la eliminación de células que no presentan antígenos propios
cargados en el MHC de clase I, como las células infectadas con virus, las células tumorales y las células de un injerto de tejido alógeno. Para proliferar y
diferenciar de manera óptima, los linfocitos T CD8+ naïve también necesitan ayuda de los linfocitos T CD4+ maduros.
Las células CD4+ TH naïve también exploran las superficies de las células presentadoras de antígeno con sus receptores de linfocitos T. Si y cuando
reconocen un complejo MHCpéptido, se convierten en activadas y proliferan y se diferencian en uno de una variedad de subconjuntos de linfocitos T
efectores (véase figura 2–6e). En términos generales, los linfocitos T cooperadores tipo 1 (TH1) y los linfocitos T cooperadores tipo 17 (TH17)
(esta última llamada así porque segrega IL17) regulan nuestra respuesta a los patógenos intracelulares, y los linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2) y
linfocitos T cooperadores foliculares (TFH, T folicular helper) regulan nuestra respuesta a los patógenos extracelulares, como las bacterias y
gusanos parásitos. Cada subpoblación de los linfocitos T +
H CD4 produce un conjunto diferente de citocinas que permiten o “ayudan” a la
activación de los linfocitos B, linfocitos TC, macrófagos y otras células que participan en la respuesta inmune.
Las células CD4+ TH naïve también exploran las superficies de las células presentadoras de antígeno con sus receptores de linfocitos T. Si y cuando
reconocen un complejo MHCpéptido, se convierten en activadas y proliferan y se diferencian en uno de una variedad de subconjuntos de linfocitos T
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efectores (véase figura 2–6e). En términos generales, los linfocitos T cooperadores tipo 1 (TH1) y los linfocitos T cooperadores tipo 17 (TH17)
(esta última llamada así porque segrega IL17) regulan nuestra respuesta a los patógenos intracelulares, y los linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2) y
linfocitos T cooperadores foliculares (TFH, T folicular helper) regulan nuestra respuesta a los patógenos extracelulares, como las bacterias y
gusanos parásitos. Cada subpoblación de los linfocitos TH CD4+ produce un conjunto diferente de citocinas que permiten o “ayudan” a la
activación de los linfocitos B, linfocitos TC, macrófagos y otras células que participan en la respuesta inmune.
La subpoblación cooperadora que domine una respuesta inmune dependerá en gran medida de qué tipo de patógeno (intracelular frente a
extracelular, viral, bacteriano, fúngico, helminto) ha infectado a un animal. La red de citocinas que regulan y son producidas por estas células
efectoras se describe en detalle en el capítulo 10.
Otro tipo de célula T CD4+, la célula T reguladora (TREG, regulatory T cell), tiene la capacidad única de inhibir las respuestas inmunes. Estas células,
llamadas células TREG naturales, surgen durante la maduración en el timo a partir de células que reconocen proteínas propias con alta afinidad
(células autorreactivas). También pueden inducirse en el sitio de una respuesta inmune en una forma dependiente del antígeno (células iTREG). Los
linfocitos T reguladores se identifican por la presencia de CD4 y CD25 en sus superficies, así como por la expresión del factor de transcripción interno
FoxP3. Los linfocitos TREG inhiben las respuestas autorreactivas y desempeñan un papel en la limitación de las respuestas normales de los linfocitos T
ante los patógenos.
Las subpoblaciones de linfocitos T tanto CD4+ como CD8+ pueden ser aún más diversas que lo descrito actualmente, y en el futuro otros subtipos de
funciones adicionales podrían ser identificados.
Células NKT
Otro tipo de célula en el linaje linfoide, la célula NKT, comparte características con las células inmunitarias tanto adaptativas como innatas. Al igual
que los linfocitos T, las células NKT tienen receptores de linfocitos T (TCR) y algunos expresan CD4. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los
linfocitos T, los TCR de las células NKT no son diversos. En lugar de reconocer los péptidos proteicos, reconocen los lípidos y glucolípidos específicos
presentados por una molécula relacionada con proteínas MHC conocidas como CD1. Las células NKT también tienen receptores asociados
clásicamente con las células inmunes innatas, incluidas las células NK que se analizan a continuación. Las células NKT activadas liberan gránulos
citotóxicos que matan a las células blanco, pero también liberan grandes cantidades de citocinas que pueden aumentar y suprimir la respuesta
inmune. Estas células están involucradas en el asma humana, pero también pueden inhibir el desarrollo de la autoinmunidad y el cáncer. Comprender
el papel exacto de las células NKT en la inmunidad es una prioridad de investigación.
Células linfoides innatas (ILC)
Los investigadores reconocen ahora un grupo de células derivadas de progenitores linfoides comunes, pero que no expresan receptores específicos
para el antígeno: las células linfoides innatas (ILC). Actualmente se subdividen en tres grupos (ILC1, ILC2 e ILC3), que se distinguen por las citocinas
que secretan, y simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (cuadro 2–5). Muchas de ellas proporcionan una
primera línea de defensa contra los patógenos en la piel y en los tejidos de la mucosa (capítulo 13). Las subpoblaciones de ayuda de la ILC son el foco
de la investigación activa, y la nomenclatura que describe los subtipos de la ILC todavía está en movimiento, mientras los investigadores trabajan para
determinar sus orígenes y sus relaciones entre sí y con otras células sanguíneas.
Cuadro 2–5
Citocinas secretadas por las ILC y por las subpoblaciones de linfocitos T
Subpoblación de Citocinas características secretadas por Factores transcripcionales reguladores de

ILC
linfocitos T ambos ambas
Grupo 1 ILC
Célula CTL IFNγ, perforina, granzima Tbet

NK
T H1 IFNγ, TNF
ILC1
Grupo 2 ILC
ILC2 T 2 IL4, IL5, IL13 y anfirregulina GATA3

que secretan, y simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (cuadro 2–5). Muchas de ellas proporcionan una
primera línea de defensa contra los patógenos en la piel y en los tejidos de la mucosa (capítulo 13). Las subpoblaciones de ayuda de la ILC son el foco
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de la investigación activa, y la nomenclatura que describe los subtipos de la ILC todavía está en movimiento, mientras los investigadores trabajan para
determinar sus orígenes y sus relaciones entre sí y con otras células sanguíneas.
Cuadro 2–5
Citocinas secretadas por las ILC y por las subpoblaciones de linfocitos T
Subpoblación de Citocinas características secretadas por Factores transcripcionales reguladores de

ILC
linfocitos T ambos ambas
Grupo 1 ILC
Célula CTL IFNγ, perforina, granzima Tbet

NK
ILC1 T H1 IFNγ, TNF
Grupo 2 ILC
ILC2 T H2 IL4, IL5, IL13 y anfirregulina GATA3
Grupo 3 ILC
Célula T H17, TH22 IL17A, IL22, LTα, LTβ, RORγt

LTi
ILC3 IL22, IFNγ
Datos de Walker JA, Barlow JL, McKenzie ANJ. Innate lymphoid cells—how did we miss them? Nature Reviews Immunology. 2013;13:75; and Gasteiger G, Rudensky
AY. Interactions between innate and adaptive lymphocytes. Nature Reviews Immunology. 2014;14:631.
Las células citotóxicas natural killer (NK) son los miembros fundadores de la categoría de células linfoides innatas y las mejor estudiadas.
Muchos investigadores clasifican las células NK dentro del grupo ILC1. Algunos las definen como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
Independientemente de su clasificación, las células NK se identifican por la expresión de la proteína de superficie NK1, y constituyen de 5 a 10% de los
linfocitos en la sangre periférica humana.
Los citolíticos NK efectoras utilizan dos estrategias diferentes para atacar una variedad de células anormales. La primera estrategia es atacar a las
células que carecen de moléculas MHC de clase I. La infección por ciertos virus o las mutaciones que ocurren en las células tumorales a menudo hacen
que esas células reduzcan la MHC de clase I. Las células NK expresan una variedad de receptores para la autoMHC de clase I que, cuando se activan,
inhiben su capacidad para matar. Sin embargo, cuando las células NK se encuentran con células que han perdido su MHC de clase I, estos receptores
inhibitorios ya no se activan y las células NK pueden liberar sus gránulos citotóxicos, y así liquidar a la célula blanco.
Segundo, las células NK expresan receptores (llamados receptores Fc o FcR) para algunos anticuerpos. Al vincular estos receptores a los anticuerpos,
las células NK pueden armarse con anticuerpos específicos para las proteínas patógenas, en particular proteínas virales presentes en las superficies
de las células infectadas. Una vez que dichos anticuerpos que se encuentran en las células blanco se ponen en contacto con células NK liberan sus
gránulos e inducen la muerte celular, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibodydependent cell
cytotoxicity). Los mecanismos de la citotoxicidad de las células NK se describen con más detalle en el capítulo 12.
Nuestra comprensión de las ILC está aún en su infancia, y las investigaciones en curso generan continuamente nuevos conocimientos sobre su origen
y función.
CONCEPTOS CLAVE
Los linfocitos incluyen a los linfocitos B, linfocitos T y las células linfoides innatas y vienen en muchas variedades que pueden distinguirse por
patrones de expresión de las proteínas CD de superficie.
Los linfocitos B y T expresan clonalmente un único receptor de antígeno en sus superficies: el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor de
linfocitos T (TCR), respectivamente. Antes de encontrar al antígeno son nombradas como linfocitos naïve o vírgenes. Después de encontrar al
antígeno se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
gránulos e inducen la muerte celular, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibodydependent cell
cytotoxicity). Los mecanismos de la citotoxicidad de las células NK se describen con más detalle en el capítulo 12.
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Nuestra comprensión de las ILC está aún en su infancia, y las investigaciones en curso generan continuamente nuevos conocimientos sobre su origen
y función.
CONCEPTOS CLAVE
Los linfocitos incluyen a los linfocitos B, linfocitos T y las células linfoides innatas y vienen en muchas variedades que pueden distinguirse por
patrones de expresión de las proteínas CD de superficie.
Los linfocitos B y T expresan clonalmente un único receptor de antígeno en sus superficies: el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor de
linfocitos T (TCR), respectivamente. Antes de encontrar al antígeno son nombradas como linfocitos naïve o vírgenes. Después de encontrar al
antígeno se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
El BCR es una versión de membrana de un anticuerpo. En la activación por la unión del antígeno, la especificidad para el antígeno puede
mejorar en encuentros posteriores.
Los linfocitos B activados pueden operar como pAPC, presentando el antígeno a linfocitos T; los linfocitos T entonces proporcionan
directamente a los linfocitos B la ayuda que necesitan para diferenciarse.
Los linfocitos B finalmente se diferencian en células productoras de anticuerpos llamadas células plasmáticas.
Los linfocitos T expresan receptores para el antígeno únicos (TCR), e incluyen linfocitos T cooperadores CD4+ (CD4+ o TH), que reconocen el
péptido unido a MHC clase II, y linfocitos T citotóxicos CD8+ (CD8+ TC), que reconocen el péptido unido a MHC clase I.
Los linfocitos T cooperadores vienen en una variedad de subpoblaciones que ayudan a adaptar nuestra respuesta inmunológica a distintos
patógenos.
Una pequeña población de células T, llamadas células NKT, expresa los TCR con menor diversidad y comparte características con las células
inmunes innatas.
Las células linfoides innatas incluyen células citotóxicas natural killer y varias subpoblaciones de células cooperadoras (ILC1, ILC2, ILC3); estas
células no sintetizan receptores específicos de antígeno, sino que regulan el sistema inmunológico a través de la producción de citocinas que
se parecen a las generadas por los linfocitos T cooperadores.
Las células NK tienen la capacidad de matar algunas células infectadas y a las células tumorales.
ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: DONDE SE DESARROLLAN LAS CÉLULAS INMUNITARIAS
Las HSC residen en microambientes especializados o nichos. Los nichos de las células troncales son regiones secuestradas revestidas por células
que regulan la supervivencia, proliferación, diferenciación y tráfico de las células troncales. Los microambientes que nutren las HSC cambian a lo largo
del curso del desarrollo embrionario. Desde la mitad de la gestación tardía, las HSC se instalan en la médula ósea, que sigue siendo el sitio primario de
la hematopoyesis en la vida adulta. La médula ósea favorece la maduración de todas las células eritroides y otras células mieloides y, en humanos y
ratones, la maduración de los linfocitos B (como se describe en el capítulo 9).
Las HSC también se encuentran en la sangre y pueden recircularse naturalmente entre la médula ósea y otros tejidos. Esta observación ha simplificado
el proceso de trasplante de células progenitoras sanguíneas de donantes a pacientes que son deficientes (p. ej., pacientes que han sido sometidos a
quimioterapia). Mientras que siempre fue necesario aspirar la médula ósea del donante, un proceso doloroso que requiere anestesia, ahora es
posible utilizar en algunos casos precursores hematopoyéticos enriquecidos de la sangre del donante, que se obtiene más fácilmente (véase
Recuadro de enfoque clínico 2–2).
RECUADRO 2–2
ENFOQUE CLÍNICO: Células troncales: usos clínicos y potenciales
El trasplante de células troncales o madre se muestra muy promisorio para la regeneración del tejido enfermo, dañado o defectuoso. Las HSC ya
se utilizan para restaurar la función hematopoyética y su uso en la clínica se describe a continuación. Sin embargo, el rápido avance en la
investigación con células troncales ha aumentado la posibilidad de que otros tipos de células troncales puedan pronto ser empleadas Page 26 / 55
rutinariamente para el reemplazo de una variedad de células y tejidos. Dos propiedades de las células troncales fundamentan su utilidad y
promesa. Ellas tienen la capacidad para dar origen a linajes de células diferenciadas y se autorrenuevan; cada división de una célula troncal crea al
RECUADRO 2–2 Access Provided by:
ENFOQUE CLÍNICO: Células troncales: usos clínicos y potenciales
El trasplante de células troncales o madre se muestra muy promisorio para la regeneración del tejido enfermo, dañado o defectuoso. Las HSC ya
se utilizan para restaurar la función hematopoyética y su uso en la clínica se describe a continuación. Sin embargo, el rápido avance en la
investigación con células troncales ha aumentado la posibilidad de que otros tipos de células troncales puedan pronto ser empleadas
rutinariamente para el reemplazo de una variedad de células y tejidos. Dos propiedades de las células troncales fundamentan su utilidad y
promesa. Ellas tienen la capacidad para dar origen a linajes de células diferenciadas y se autorrenuevan; cada división de una célula troncal crea al
menos una célula troncal. Si las células troncales se clasifican de acuerdo con su ascendencia y potencial de desarrollo, tres niveles de células
troncales pueden ser reconocidas: pluripotentes, multipotentes y unipotentes.
Las células troncales pluripotentes pueden dar lugar a todo un organismo. Un huevo fertilizado, el cigoto, es un ejemplo de esta célula. En los
humanos, las divisiones iniciales del cigoto y sus descendientes producen células que también son pluripotentes. De hecho, los gemelos idénticos
se desarrollan cuando las células pluripotentes se separan y se desarrollan en fetos genéticamente idénticos. Las células troncales multipotentes
surgen de las células madre embrionarias y pueden dar lugar a una gama más limitada de tipos de células. La diferenciación adicional de las células
troncales multipotentes conduce a la formación de células troncales unipotentes, que pueden generar sólo el mismo tipo de célula que ellas
mismas. (Tenga en cuenta que “pluripotente” se usa a menudo para describir a la HSC. En el contexto de los linajes de células sanguíneas, esto es
posiblemente cierto; sin embargo, probablemente sea estrictamente exacto denominar a la HSC una célula troncal multipotente.)
Las células pluripotentes, llamadas células madre embrionarias (ES, embryonic stem), se pueden aislar de embriones tempranos, y durante muchos
años ha sido posible cultivar en el laboratorio células ES de ratón como líneas celulares. Sorprendentemente, estas células pueden ser inducidas a
generar muchos tipos diferentes de células, incluyendo células musculares, células nerviosas, células hepáticas, células pancreáticas, células
epiteliales intestinales y células hematopoyéticas.
Los avances han hecho posible el crecimiento de líneas de células troncales pluripotentes humanas y, más recientemente, inducir a células
humanas diferenciadas para convertirse en células troncales pluripotentes. Estos son desarrollos de considerable importancia para la
comprensión del desarrollo humano y también tienen un gran potencial terapéutico. Los estudios in vitro de factores que determinan o influyen en
el desarrollo de las células troncales pluripotentes humanas a lo largo de las rutas de desarrollo específicas proporcionan una visión considerable
de cómo se diferencian las células en tipos de células especializadas. Esta investigación se debe en parte al gran potencial del uso de células
troncales pluripotentes para generar células y tejidos que podrían reemplazar el tejido enfermo o dañado. El éxito en este esfuerzo sería un gran
avance porque la medicina de trasplante ahora depende totalmente de los órganos y tejidos donados, sin embargo, la necesidad supera con creces
el número de donaciones, y su requerimiento está aumentando. El éxito en derivar células, tejidos y órganos a partir de las células troncales
pluripotentes podría proporcionar un reemplazo de la piel para los pacientes quemados, células del músculo cardiaco para las personas con
enfermedad cardiaca crónica, células de los islotes pancreáticos para pacientes con diabetes y neuronas para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
El trasplante de HSC es una terapia importante para los pacientes cuyos sistemas hematopoyéticos deben ser reemplazados. Tiene múltiples
aplicaciones, que incluyen:
Proporcionar un sistema inmunológico funcional a individuos con inmunodeficiencias genéticamente determinadas, como la
inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency).
Sustitución de un sistema hematopoyético defectuoso con uno funcional para curar pacientes con peligro de muerte por trastornos genéticos
no malignos en la hematopoyesis, como la anemia falciforme o la talasemia.
Restauración del sistema hematopoyético de pacientes con cáncer después del tratamiento con dosis de agentes quimioterapéuticos y
radiación. Este enfoque es particularmente aplicable a las leucemias, incluyendo la leucemia mieloide aguda, que sólo se puede curar
destruyendo el propio sistema hematopoyético del paciente, la fuente de las células leucémicas. De hecho, cualquier paciente que reciba una
terapia basada en la irradiación o regímenes quimioterapéuticos que destruyan el sistema inmunológico se beneficiará del trasplante de
células troncales.
Las HSC tienen poderes extraordinarios de regeneración. Los experimentos en ratones indican que tan sólo una HSC puede restaurar por completo
la población de eritroide y el sistema inmunológico. En los humanos, por ejemplo, tan poco como 10% del volumen total de un donante de médula
ósea puede proporcionar suficientes HSC para restaurar completamente el sistema hematopoyético del receptor. Una vez inyectadas en una vena,
las HSC entran en la circulación y algunas encuentran su camino hacia la médula ósea, donde comienzan el proceso de injerto. Además, las HSC se
pueden conservar por congelación. Esto significa que las células hematopoyéticas pueden ser “almacenadas en bancos”. Después de la
recolección, se tratan las células con un crioconservador, se congelan y almacenan para su uso posterior. Cuando sea necesario, la preparación
congelada se descongela y es infundida en el paciente, donde se reconstituye el sistema hematopoyético. Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible que las personas almacenen sus propias células hematopoyéticas para autotrasplante en un momento posterior. Actualmente,
este procedimiento se utiliza para permitir a los pacientes de cáncer donar las células antes de someterse a los tratamientos de quimioterapia y
Las HSC tienen poderes extraordinarios de regeneración. Los experimentos en ratones indican que tan sólo una HSC puede restaurar por completo
la población de eritroide y el sistema inmunológico. En los humanos, por ejemplo, tan poco como 10% del volumen total de un donante de médula
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ósea puede proporcionar suficientes HSC para restaurar completamente el sistema hematopoyético del receptor. Una vez inyectadas en una vena,
las HSC entran en la circulación y algunas encuentran su camino hacia la médula ósea, donde comienzan el proceso de injerto. Además, las HSC se
pueden conservar por congelación. Esto significa que las células hematopoyéticas pueden ser “almacenadas en bancos”. Después de la
recolección, se tratan las células con un crioconservador, se congelan y almacenan para su uso posterior. Cuando sea necesario, la preparación
congelada se descongela y es infundida en el paciente, donde se reconstituye el sistema hematopoyético. Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible que las personas almacenen sus propias células hematopoyéticas para autotrasplante en un momento posterior. Actualmente,
este procedimiento se utiliza para permitir a los pacientes de cáncer donar las células antes de someterse a los tratamientos de quimioterapia y
radiación, y luego reconstituir su sistema hematopoyético utilizando sus propias células.
El trasplante de poblaciones de células troncales puede ser autólogo (el destinatario es también el donante), singénico (el donante es
genéticamente idéntico; es decir, un gemelo idéntico del destinatario), o alogénico (el donante y el receptor no son genéticamente idéntico). En
cualquier procedimiento de trasplante, las diferencias genéticas entre el donante y el receptor pueden llevar a reacciones de rechazo mediadas por
el sistema inmune. Además del rechazo del tejido trasplantado por el hospedero (hospedero contra injerto), los linfocitos transportados al receptor
a través del injerto pueden atacar los tejidos del receptor, lo que causa la enfermedad de injerto contra el huésped (GVHD, graftversushost
disease; véase capítulo 16), una condición que amenaza la vida del paciente. Con el fin de suprimir las reacciones de rechazo, deben utilizarse
potentes fármacos inmunosupresores. Desafortunadamente, estos medicamentos tienen efectos secundarios graves, y la inmunosupresión
aumenta el riesgo de infección y la susceptibilidad a los tumores del paciente. En consecuencia, el trasplante de HSC tiene menos complicaciones
cuando existe una identidad genética entre el donante y el receptor.
Hubo un tiempo en que el trasplante de médula ósea era la única forma de restaurar el sistema hematopoyético. Sin embargo, tanto la sangre
periférica como la sangre del cordón umbilical son ahora también fuentes comunes de HSC. Estas fuentes alternativas de HSC son atractivas porque
el donante no tiene que someterse a anestesia o al procedimiento altamente invasivo utilizado para extraer la médula ósea. Aunque la sangre
periférica puede reemplazar la médula ósea como una fuente importante de HSC para muchas aplicaciones, el trasplante de médula ósea aún tiene
algunas ventajas (p. ej., la médula ósea puede incluir importantes subpoblaciones de células troncales que no son tan frecuentes en la sangre). Para
obtener preparaciones enriquecidas con HSC a partir de sangre periférica, se utilizan agentes para inducir un aumento de los números de HSC
circulantes, y luego la fracción que contiene HSC se separa del plasma y los eritrocitos en un proceso llamado leucaféresis. Si es necesario, más
adelante se puede hacer la purificación para eliminar los linfocitos T y enriquecer la población de CD34+.
La sangre del cordón umbilical contiene una inusualmente alta frecuencia de HSC y se obtiene a partir del tejido placentario que es normalmente
desechado. En consecuencia, la sangre del cordón umbilical se ha convertido en una atractiva fuente de células para el trasplante de HSC. Sin
embargo, por razones que aún no se comprenden completamente, los trasplantes de células troncales de la sangre del cordón umbilical no se
injertan tan confiablemente como los trasplantes de sangre periférica o células troncales de la médula ósea.
Más allá de sus aplicaciones actuales en el tratamiento del cáncer, el trasplante autólogo de células troncales también puede ser útil para la terapia
génica, la introducción de un gen normal para corregir un trastorno causado por un gen defectuoso. Uno de los esfuerzos de terapia génica más
publicados, la introducción del gen de la adenosina desaminasa (ADA, adenosine deaminase) para corregir una forma de inmunodeficiencia
combinada grave (SCID; véase capítulo 18), se realizó con éxito en las HSC (figura 1). Desafortunadamente, en varios pacientes, el retrovirus
utilizado para introducir el gen de la ADA corregido se integró en partes del genoma que causó leucemia. Los investigadores continúan trabajando
para mejorar la seguridad y la eficiencia en la inserción de los genes y se han obtenido éxitos más recientes. Las nuevas técnicas de edición de
genes, incluidas aquellas que involucran el sistema CRISPR/Cas9 (véase capítulo 20), pueden ser parte del futuro para el trasplante de HSC.
FIGURA 1
La estrategia general utilizada para corregir un gen defectuoso mediante trasplante autólogo de HSC. Los CD34+ HSC de un paciente se
eliminan e infectan con un vector viral (p. ej., un retrovirus) que lleva una versión corregida del gen. Las células con el gen corregido son
reintroducidas en el paciente, que ha sido tratado con quimioterapia o radiación para eliminar las células sanguíneas defectuosas.
La estrategia general utilizada para corregir un gen defectuoso mediante trasplante autólogo de HSC. Los CD34+ HSC de un paciente se
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eliminan e infectan con un vector viral (p. ej., un retrovirus) que lleva una versión corregida del gen. Las células con el gen corregido son
reintroducidas en el paciente, que ha sido tratado con quimioterapia o radiación para eliminar las células sanguíneas defectuosas.
A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T no completan su maduración en la médula ósea. En su lugar, los precursores de los linfocitos T salen de
la médula ósea y viajan a un microambiente único en el otro órgano linfoide primario, el timo. La estructura y función del timo se discutirá brevemente
a continuación y con más detalle en el capítulo 8.
El sitio de cambios en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario
El nicho de la médula ósea se desarrolla de manera tardía durante el desarrollo del embrión. Sin embargo, el feto aún necesita generar eritrocitos y
leucocitos necesarios para la supervivencia después del nacimiento. ¿Dónde sucede esto? Durante la embriogénesis, el sitio de la generación de
células sanguíneas cambia varias veces antes de mudarse a su hogar final (figura 2–9).
FIGURA 2–9
Sitios de hematopoyesis durante el desarrollo fetal. a) Los precursores de las células sanguíneas se encuentran inicialmente en el saco vitelino
(amarillo) y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aortagónadamesonefros (AGM) (verde), antes de encontrar su
hogar de adulto en la médula ósea. El embrión de ratón se muestra a los 11 días de gestación; el equivalente en el embrión humano a 5 semanas de
gestación. b) La secuencia de cambios en los sitios de hematopoyesis durante la embriogénesis en ratones y humanos. Las barras debajo de las líneas
de tiempo indican cuándo y dónde están formadas las HSC funcionales.
(amarillo) y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aortagónadamesonefros (AGM) (verde), antes de encontrar su
hogar de adulto en la médula ósea. El embrión de ratón se muestra a los 11 días de gestación; el equivalente en el embrión humano a 5 semanas de
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gestación. b) La secuencia de cambios en los sitios de hematopoyesis durante la embriogénesis en ratones y humanos. Las barras debajo de las líneas
de tiempo indican cuándo y dónde están formadas las HSC funcionales.
La hematopoyesis comienza cuando las células precursoras en el saco vitelino se diferencian en células eritroides primitivas y nucleadas que
transportan el oxígeno que el embrión necesita para el desarrollo temprano (7 días después de la fertilización en el ratón y 3 semanas después de la
fertilización en el ser humano). Las HSC fetales capaces de generar todos los tipos de células sanguíneas se pueden detectar cerca del riñón en
desarrollo, específicamente en la región aortagónadamesonefros (AGM, aortagonadmesonephros), cuando el corazón fetal comienza a latir. Las
HSC maduras capaces de repoblar completamente el sistema hematopoyético de los animales irradiados pueden aislarse de múltiples tejidos,
incluidos el AGM, el saco vitelino, la placenta y el hígado fetal. El conjunto placentario de HSC placentario prolifera rápidamente y, en última instancia,
contiene más HSC que el AGM o el saco vitelino. Sin embargo, el número de HSC en la placenta disminuye a medida que se expande el fondo de HSC en
el hígado fetal. A medida que un embrión completa su desarrollo, el hígado fetal es el sitio predominante de la generación de HSC.
Dentro del hígado fetal, las HSC forman células progenitoras. En los primeros momentos, la hematopoyesis en el hígado fetal está dominada por los
progenitores eritroides que dan origen a los eritrocitos maduros enucleados que aseguran un suministro constante de oxígeno al embrión en
crecimiento. Los progenitores mieloides y linfoides emergen de manera gradual. Las HSC primero son sembradas la médula ósea en etapas tardías del
desarrollo fetal, y la médula ósea finalmente se convierte en el sitio principal de la hematopoyesis, donde permanecerá durante toda la vida posnatal.
Antes de la pubertad en humanos, la mayoría de los huesos del esqueleto son hematopoyéticamente activos, pero a la edad de 18 años sólo las
vértebras, las costillas, el esternón, el cráneo, la pelvis y partes del húmero y el fémur conservan el potencial hematopoyético.
La médula ósea es el sitio principal de la hematopoyesis en el adulto
La médula ósea es el nicho paradigmático de las células troncales adultas (figura 2–10). Es responsable de mantener el pool de HSC durante la vida
de un vertebrado adulto y regular su diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.
FIGURA 2–10
El microambiente de la médula ósea. a) Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto, incluyendo la cadera (ilión), el fémur, el
esternón y el húmero. b) Esta figura muestra un corte transversal de un hueso (fémur) con una cavidad medular (médula). c) Un esquema del corte
transversal representa los nichos perivasculares y endosteales con más detalle. Varias células asociadas con los vasos sanguíneos centrales generan
un nicho que apoya la autorrenovación y diferenciación de las HSC. Las células perivasculares secretan citocinas y factores de crecimiento, y expresan
las moléculas de superficie que regulan la quiescencia y diferenciación de las HSC. Los osteoblastos recubren el hueso y proporcionan un nicho para
el desarrollo de linfocitos B (no se muestra). Las células diferenciadas salen de la médula a través de los vasos sanguíneos, que están revestidos por
de un vertebrado adulto y regular su diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.
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FIGURA 2–10
El microambiente de la médula ósea. a) Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto, incluyendo la cadera (ilión), el fémur, el
esternón y el húmero. b) Esta figura muestra un corte transversal de un hueso (fémur) con una cavidad medular (médula). c) Un esquema del corte
transversal representa los nichos perivasculares y endosteales con más detalle. Varias células asociadas con los vasos sanguíneos centrales generan
un nicho que apoya la autorrenovación y diferenciación de las HSC. Las células perivasculares secretan citocinas y factores de crecimiento, y expresan
las moléculas de superficie que regulan la quiescencia y diferenciación de las HSC. Los osteoblastos recubren el hueso y proporcionan un nicho para
el desarrollo de linfocitos B (no se muestra). Las células diferenciadas salen de la médula a través de los vasos sanguíneos, que están revestidos por
células endoteliales. [Foto cortesía de la Indiana University School of Medicine, Medical Sciences Program.]
Aunque la superficie exterior de un hueso es dura, el interior o la médula, también conocida como la cavidad medular, es similar a una esponja y está
llena de células. El corte transversal de un fémur (véase figura 2–10b) revela células hematopoyéticas en cada etapa de diferenciación. La cavidad
medular se puede dividir en el nicho endosteal, que recubre el hueso, y el nicho perivascular, que recubre los vasos sanguíneos que atraviesan el
centro del hueso. Estos nichos contienen células estromales que brindan estructura y orientación para la hematopoyesis.
Las células estromales en la médula que regulan la quiescencia, la proliferación, el tráfico y la diferenciación de las HSC incluyen las siguientes:
1. Células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos
2. Células perivasculares que son diversas en función e interactúan con las células endoteliales
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares
5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.
Las HSC inactivas y de larga vida se encuentran en el nicho perivascular, nutridas por células perivasculares y endoteliales (véase figura 2–10c).
Algunas HSC permanecen inactivas, mientras que otras se dividen y se diferencian en progenitores que se desarrollan en linajes mieloides o linfoides.
Aún no se han identificado nichos específicos que apoyen el desarrollo mieloide. Sin embargo, los principales sitios de diferenciación de linfocitos son
bien conocidos.
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares Access Provided by:
5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.
Las HSC inactivas y de larga vida se encuentran en el nicho perivascular, nutridas por células perivasculares y endoteliales (véase figura 2–10c).
Algunas HSC permanecen inactivas, mientras que otras se dividen y se diferencian en progenitores que se desarrollan en linajes mieloides o linfoides.
Aún no se han identificado nichos específicos que apoyen el desarrollo mieloide. Sin embargo, los principales sitios de diferenciación de linfocitos son
bien conocidos.
Los linfocitos B completan la mayor parte de su desarrollo en la médula ósea. Se encuentran progenitores de linfocitos B en el nicho endosteal en
asociación con los osteoblastos (figura 2–10c). Los linfocitos B más maduros se encuentran en los senos centrales de la médula ósea y salen de la
médula ósea para completar las etapas finales de su maduración en el bazo. Los progenitores de los linfocitos T surgen a partir de las HSC de médula
ósea, pero salen en una etapa muy inmadura y completan su desarrollo en el timo, el órgano linfoide primario para la maduración de los linfocitos T.
Finalmente, es importante reconocer que la médula ósea no sólo es un sitio para el desarrollo linfoide y mieloide, sino que es donde las células
mieloides y linfoides completamente maduras pueden regresar. Muchos linfocitos B maduros secretores de anticuerpos (células plasmáticas) se
convierten en residentes a largo plazo en la médula ósea. Algunos linfocitos T maduros también residen en la médula ósea. Por tanto, los trasplantes
de médula ósea completa no incluyen simplemente células troncales, sino que también incluyen células maduras y funcionales que pueden ayudar y
perjudicar el éxito del trasplante.
Con la edad, los adipositos reemplazan gradualmente 50% o más del compartimento de la médula ósea, y la eficacia de la hematopoyesis disminuye.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC residen principalmente en la médula ósea, donde las células estromales regulan su quiescencia, proliferación y tráfico. Las HSC
residen a largo plazo en el nicho perivascular, en asociación con células que recubren los vasos sanguíneos.
En la médula ósea, las HSC se diferencian en progenitores, que pueden convertirse en linajes de células mieloides o linfoides. Los linfocitos B
completan su maduración en la médula ósea, pero los progenitores que pueden diferenciarse en linfocitos T salen y completan su maduración
en el timo.
El timo es el órgano linfoide primario donde los linfocitos T maduran
El desarrollo de linfocitos T no está completo hasta que las células se someten a la selección en el timo (figura 2–11). La importancia del timo en el
desarrollo de los linfocitos T no fue reconocido hasta principios de la década de 1960, cuando J. F. A. P. Miller, un biólogo australiano, luchó contra la
fuerza que tenían las suposiciones populares para promover su idea de que el timo era algo más que un cementerio de células. Era un órgano poco
apreciado, muy grande en animales prepúberes, que algunos pensaban que era perjudicial para un organismo y otros, que era un callejón sin salida
evolutivo. Las células que lo poblaron, células pequeñas, delgadas y sin bordes, parecían opacas e inactivas. Sin embargo, Miller demostró que el timo
era el sitio más importante para la maduración de los linfocitos T (véase Recuadro de Experimento Clásico 2–3).
FIGURA 2–11
Estructura del timo. El timo se encuentra justo encima del corazón (a y b) y es más grande antes de la pubertad, cuando comienza a disminuir. c)
Corte histológico teñido del timo, que muestra la corteza y la médula. d) Esquema de los microambientes: la corteza, que está poblada densamente
con timocitos inmaduros (DP) (doble positivo) y la médula, que está poblada escasamente con timocitos maduros, únicos positivos (SP). Estas
regiones principales están separadas por la unión corticomedular (CMJ, corticomedullary junction), donde las células entran y salen al torrente
sanguíneo. El área entre la corteza y la cápsula tímica, la corteza subcapsular, es un sitio de mucha proliferación de los timocitos más jóvenes, doble
negativo (DN). La vía tomada por un timocito típico durante su desarrollo se muestra desde las etapas DN a DP a SP. Los timocitos se seleccionan
positivamente en la corteza. Los timocitos autorreactivos se seleccionan negativamente en la médula. Algunos también pueden ser seleccionados
negativamente en la corteza. (Abreviaturas: cTEC: células epiteliales tímicas corticales; mTEC: células epiteliales tímicas medulares.) [Foto c) de José
Luis Calvo/Shutterstock.]
negativo (DN). La vía tomada por un timocito típico durante su desarrollo se muestra desde las etapas DN a DP a SP. Los timocitos se seleccionan
positivamente en la corteza. Los timocitos autorreactivos se seleccionan negativamente en la médula. Algunos también pueden ser seleccionados
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negativamente en la corteza. (Abreviaturas: cTEC: células epiteliales tímicas corticales; mTEC: células epiteliales tímicas medulares.) [Foto c) de José
Luis Calvo/Shutterstock.]
RECUADRO 2–3
EXPERIMENTO CLÍNICO: El descubrimiento de un timo... y dos
J.F.A.P. Miller descubrió la función del timo En 1961, Miller, quien había investigado el papel del timo en la leucemia, publicó un conjunto de
observaciones en The Lancet que desafiaba nociones sobre que, en el mejor de los casos, el timo era un órgano que servía como cementerio de los
linfocitos y, en el peor de los casos, era perjudicial para la salud (figura 1). Miller señaló que cuando este órgano se extirpaba en ratones muy
jóvenes (en un proceso conocido como timectomía), los animales se volvieron susceptibles a una variedad de infecciones, no rechazaban injertos
cutáneos y morían prematuramente. En el examen minucioso de las células sanguíneas circulantes, también parecía faltar un tipo de célula que otro
investigador, James Gowans, había asociado con la respuesta inmune celular y humoral. Miller concluyó que el timo produce células inmunes
funcionales.
Varios investigadores argumentaron que los datos no se pudieron reproducir y cuestionaron las conclusiones de Miller. Algunos especularon que la
cepa de ratón que usaba era peculiar, otros que sus ratones estaban expuestos a demasiados patógenos y sus problemas eran secundarios a la
infección. Miller respondió a cada una de estas críticas experimentales, evaluando el impacto de la timectomía en diferentes cepas de ratón y en
instalaciones libres de gérmenes. Sus resultados fueron inequívocos, y su opinión de que este órgano generaba linfocitos funcionales fue
reivindicada. Los experimentos de Miller, James Gowans, y otros, posteriormente mostraron que el timo producía un tipo diferente de linfocitos a
los de la médula ósea. Esta célula encontrada no produjo anticuerpos directamente, sino que, en cambio, era necesaria para la producción óptima
de los anticuerpos. Fue llamada célula T por la inicial del timo, su órgano de origen. Los linfocitos T inmaduros se conocen como timocitos. Miller es
uno de los pocos científicos acreditados con el descubrimiento de la función de un órgano completo.
funcionales.
Varios investigadores argumentaron que los datos no se pudieron reproducir y cuestionaron las conclusiones de Miller. Algunos especularon que la
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cepa de ratón que usaba era peculiar, otros que sus ratones estaban expuestos a demasiados patógenos y sus problemas eran secundarios a la
infección. Miller respondió a cada una de estas críticas experimentales, evaluando el impacto de la timectomía en diferentes cepas de ratón y en
instalaciones libres de gérmenes. Sus resultados fueron inequívocos, y su opinión de que este órgano generaba linfocitos funcionales fue
reivindicada. Los experimentos de Miller, James Gowans, y otros, posteriormente mostraron que el timo producía un tipo diferente de linfocitos a
los de la médula ósea. Esta célula encontrada no produjo anticuerpos directamente, sino que, en cambio, era necesaria para la producción óptima
de los anticuerpos. Fue llamada célula T por la inicial del timo, su órgano de origen. Los linfocitos T inmaduros se conocen como timocitos. Miller es
uno de los pocos científicos acreditados con el descubrimiento de la función de un órgano completo.
UN SEGUNDO TIMO
Nadie esperaba un nuevo descubrimiento anatómico en inmunología en el siglo veintiuno. Sin embargo, en 2006, Hans Reimer Rodewald y sus
colegas informaron la existencia de un segundo timo en ratones. El timo convencional es un órgano bilobulado que se encuentra en el tórax, justo
encima del corazón. Rodewald y sus colaboradores descubrieron tejido tímico que se encuentra en el cuello, cerca de las vértebras cervicales de los
ratones. Este tejido tímico cervical es más pequeño en masa que el timo convencional, consiste en un solo lóbulo o agrupaciones de lóbulos
individuales y está poblado por timocitos relativamente más maduros. Sin embargo, contribuye al desarrollo de los linfocitos T de manera muy
efectiva y claramente contribuye al repertorio de linfocitos T maduros. Los hallazgos de Rodewald plantean la posibilidad de que algunas de
nuestras observaciones y suposiciones más antiguas sobre la función tímica deban reexaminarse. En particular, los estudios basados en la
timectomía que indicaron que los linfocitos T podrían desarrollarse fuera del timo pueden necesitar una reevaluación. Las células encontradas
pueden provenir de este tejido tímico más escondido pero funcional. Las implicaciones evolutivas de este timo también son interesantes: los timos
se encuentran en el cuello en varias especies, incluyendo el koala y el canguro.
REFERENCIAS
Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet. 1961;278:748.
Miller JFAP. The discovery of thymus function and of thymusderived lymphocytes. Immunological Reviews. 2002;185:7.
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature. 2006;441:942.
Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet. 1961;278:748.
Miller JFAP. The discovery of thymus function and of thymusderived lymphocytes. Immunological Reviews. 2002;185:7.
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Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature. 2006;441:942.
FIGURA 1
a) J.F.A.P. Miller en 1961 y b) la primera página del artículo de The Lancet (1961) que describe su descubrimiento de la función del timo. [a) © The
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. b) Publicado con permiso de Elsevier, de J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus.
Lancet. 1961 Sept;2(7205):748–749. Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre
FIGURA 1
a) J.F.A.P. Miller en 1961 y b) la primera página del artículo de The Lancet (1961) que describe su descubrimiento de la función del timo. [a) © The
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. b) Publicado con permiso de Elsevier, de J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus.
Lancet. 1961 Sept;2(7205):748–749. Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre
desde la médula ósea hasta el timo. El timo es un entorno especializado donde los linfocitos T inmaduros, conocidos como timocitos, se convierten
en linfocitos T funcionales al pasar a través de etapas de desarrollo bien definidas en microambientes bien definidos. Los timocitos en última instancia
generan receptores únicos para el antígeno (receptores de linfocitos T o TCR) y se seleccionan para madurar en función de la reactividad del TCR con
los complejos de MHCpéptidos propios expresados en la superficie de las células epiteliales del timo. Los timocitos cuyos TCR se unen a complejos de
MHCpéptidos con afinidad demasiado alta se inducen a morir (selección negativa), y los timocitos que se unen a MHCpéptidos con afinidad
intermedia experimentan una selección positiva y maduran, migrando a la médula tímica antes de entrar en la circulación. La mayoría de los
timocitos no navegan con éxito el viaje a través del timo. De hecho, más de 95% de los timocitos mueren en el tránsito. La mayoría de las células
mueren porque tienen una afinidad demasiado baja para reconocer las combinaciones de MHCpéptidos propios que encuentran en la superficie de
las células epiteliales del timo y por lo que no se someten a una selección positiva, un proceso llamado muerte por negligencia. El desarrollo de los
linfocitos T se discute con mayor detalle en el capítulo 8.
El desarrollo de los linfocitos T tiene lugar en microambientes tímicos distintos poblados por subtipos de células epiteliales (figura 2–11d). Los
precursores de los linfocitos T entran en el timo mediante los vasos sanguíneos en la unión corticomedular entre la corteza tímica, la porción externa
del órgano y la médula tímica, la porción interna del órgano. Los timocitos primero viajan a la corteza subcapsular, justo debajo de la cápsula del timo,
donde proliferan. Luego viajan a la corteza, donde primero expresan TCR maduros e interactúan con las células tímicas corticales (cTEC, cortical
thymic epithelial cells). Los timocitos que se seleccionan positivamente en la corteza continúan madurando y viajan a la médula, donde interactúan
con las células epiteliales tímicas medulares (mTEC, medullary thymic epithelial cells). La selección negativa puede ocurrir en cualquiera de los
microambientes del timo, aunque los timocitos se analizan en la médula para determinar la reactividad a los antígenos específicos del tejido en la
médula.
Los timocitos también se distinguen por su expresión de dos antígenos CD, CD4 y CD8 (figura 2–11d). Los timocitos más inmaduros no expresan y son
referidos como doble negativo (DN, double negative). Después de entrar en la corteza, los timocitos regulan tanto los antígenos CD4 como CD8,
convirtiéndose en doble positivo (DP, double positive). A medida que maduran, pierden uno u otro antígeno CD, volviéndose simple positivo (SP,
single positive). Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas (natural killers). Las células SP maduras
salen del timo como entraron: a través de los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La maduración se finaliza en la periferia, donde estos
nuevos linfocitos T (emigrantes tímicos recientes) exploran los antígenos que se presentan en el tejido linfoide secundario, incluidos el bazo y los
ganglios linfáticos. El desarrollo de los linfocitos T y la selección positiva y negativa se discuten con más detalle en el capítulo 8.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de linfocitos T en la médula ósea circulan hacia el timo, donde progresan a través de múltiples microambientes y múltiples
etapas de desarrollo, y maduran para convertirse en linfocitos T CD4+ cooperadores y linfocitos T citotóxicos CD8+.
Las células T en desarrollo (timocitos) se analizan para evitar a la autorreactividad (selección negativa) y para evaluar su capacidad para
reconocer las moléculas de autoMHH (selección positiva). Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y alcanza la madurez.
single positive). Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas (natural killers). Las células SP maduras
salen del timo como entraron: a través de los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La maduración se finaliza en la periferia, donde estos
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nuevos linfocitos T (emigrantes tímicos recientes) exploran los antígenos que se presentan en el tejido linfoide secundario, incluidos el bazo y los
ganglios linfáticos. El desarrollo de los linfocitos T y la selección positiva y negativa se discuten con más detalle en el capítulo 8.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de linfocitos T en la médula ósea circulan hacia el timo, donde progresan a través de múltiples microambientes y múltiples
etapas de desarrollo, y maduran para convertirse en linfocitos T CD4+ cooperadores y linfocitos T citotóxicos CD8+.
Las células T en desarrollo (timocitos) se analizan para evitar a la autorreactividad (selección negativa) y para evaluar su capacidad para
reconocer las moléculas de autoMHH (selección positiva). Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y alcanza la madurez.
ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: DONDE SE INICIA LA RESPUESTA INMUNE
Como se describió anteriormente, los linfocitos y las células mieloides se desarrollan hasta la madurez en el sistema linfoide primario: los linfocitos T
en el timo, y los linfocitos B, monocitos, células dendríticas y granulocitos en la médula ósea. Sin embargo, todos ellos encuentran el antígeno e inician
una respuesta inmune en el microambiente de los órganos y los tejidos linfoides secundarios.
Los órganos linfoides secundarios se distribuyen por todo el cuerpo y comparten algunas características
anatómicas
Los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos linfoides secundarios más organizados y están compartimentados del resto del cuerpo por una
cápsula fibrosa. Los tejidos linfoides secundarios menos organizados están asociados con los revestimientos de múltiples sistemas de órganos,
incluidos la piel y el tracto reproductivo, respiratorio y gastrointestinal, todos los cuales nos protegen contra los patógenos externos. Estos se conocen
colectivamente como tejidos de barrera.
Aunque los tejidos linfoides secundarios varían en la localización y grado de organización, comparten características clave. Todas las estructuras
linfoides secundarias contienen regiones anatómicamente distintas de actividad de los linfocitos T y los linfocitos B. También generan folículos
linfoides, microambientes altamente organizados responsables del desarrollo y selección de linfocitos B que producen anticuerpos de alta afinidad.
CONCEPTOS CLAVE
La respuesta inmune al antígeno se inicia y organiza en órganos linfoides secundarios, que incluyen los ganglios linfáticos y el bazo, que están
altamente organizados, así como sitios organizados más libremente distribuidos en nuestros tejidos de barrera, como la piel y las membranas
mucosas.
La sangre y el sistema linfático conectan los órganos linfoides y el tejido infectado
Las células inmunitarias son altamente móviles y utilizan dos sistemas diferentes para transitar a través de los tejidos: la sangre y los sistemas
linfáticos (figura 2–12). Los vasos sanguíneos tienen acceso a prácticamente todos los órganos y tejidos y están revestidos por células endoteliales
que responden muy bien a las señales inflamatorias. Tanto los eritrocitos como los leucocitos transitan por la sangre, que fluye del corazón a través de
las redes de bombeo activas (arterias) y regresan al corazón a través de sistemas pasivos basados en válvulas (venas), en minutos. Las arterias tienen
paredes musculosas gruesas y dependen de los latidos del corazón para impulsar las células a través de los vasos. Las venas tienen paredes más finas
y se basan en una combinación de válvulas internas y la actividad de los músculos para devolver las células al corazón.
FIGURA 2–12
El sistema linfático humano. Los órganos primarios (médula ósea y timo) se muestran en rojo; los órganos secundarios y tejidos, en azul. Estos
órganos y tejidos linfoides, estructural y funcionalmente diversos, están interconectados por los vasos sanguíneos (no se muestran) y los vasos
linfáticos (púrpura). La mayoría de los linfáticos del cuerpo finalmente drenan en el conducto torácico, que se vacía en la vena subclavia izquierda. Los
vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza (sombreado en azul) convergen a formar el conducto linfático derecho, que se vacía
en la vena subclavia derecha. La parte b) muestra los vasos linfáticos con más detalle, y c) muestra la relación entre la sangre y los capilares linfáticos
en el tejido. Los capilares linfáticos recogen el líquido intersticial, las partículas y las proteínas solubles, y las células inmunitarias del tejido que rodea
a los capilares sanguíneos (véanse flechas).
El sistema linfático humano. Los órganos primarios (médula ósea y timo) se muestran en rojo; los órganos secundarios y tejidos, en azul. Estos
órganos y tejidos linfoides, estructural y funcionalmente diversos, están interconectados por los vasos sanguíneos (no se muestran) y los vasos
linfáticos (púrpura). La mayoría de los linfáticos del cuerpo finalmente drenan en el conducto torácico, que se vacía en la vena subclavia izquierda. Los
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vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza (sombreado en azul) convergen a formar el conducto linfático derecho, que se vacía
en la vena subclavia derecha. La parte b) muestra los vasos linfáticos con más detalle, y c) muestra la relación entre la sangre y los capilares linfáticos
en el tejido. Los capilares linfáticos recogen el líquido intersticial, las partículas y las proteínas solubles, y las células inmunitarias del tejido que rodea
a los capilares sanguíneos (véanse flechas).
Las células endoteliales cooperan con las células inmunes innatas para reclutar los leucocitos circulantes en el tejido infectado. Estas células salen de
la sangre al comprimirse entre las células endoteliales y siguen los gradientes de quimiocinas hasta el sitio de la infección (véase capítulo 14).
Sólo los leucocitos tienen acceso al sistema linfático, una red de vasos llenos de un líquido rico en proteínas (linfa) derivado del componente
líquido de la sangre (plasma). Estos vasos sirven, o drenan, a muchos tejidos y proporcionan una ruta para que las células inmunitarias activadas y el
antígeno viajen desde los sitios de la infección a los órganos linfoides secundarios, donde se encuentran y activan los linfocitos. La mayoría de los
tejidos linfoides secundarios están, de hecho, situados a lo largo de los vasos del sistema linfático. El bazo es una excepción y parece ser apoyado
principalmente por los vasos sanguíneos.
Los vasos linfáticos también devuelven el líquido que se filtra de la sangre. Los capilares regresan al sistema circulatorio (véase figura 2–12c). Según el
tamaño y la actividad de un adulto, la filtración puede generar 2.9 litros o más durante un periodo de 24 horas. Este líquido intersticial impregna
todos los tejidos y baña todas las células. Si este líquido no regresara a la circulación, los tejidos se hincharían, lo que resultaría en un edema
(específicamente llamado linfedema) que podría ser potencialmente mortal. Algunos individuos están genéticamente predispuestos al linfedema y
otros lo experimentan como resultado del daño a los vasos linfáticos por la cirugía o el trauma.
Las paredes de los vasos linfáticos primarios son más delgadas que las de los vasos sanguíneos y más porosas. Consisten en una sola capa de células
endoteliales de consistencia flexible y permiten que los fluidos y las células entren en la red linfática con relativa facilidad. Dentro de estos vasos, el
fluido, ahora llamado linfa, fluye en una serie de vasos colectores progresivamente más grandes llamados vasos linfáticos.
Todas las células y fluidos que circulan en la linfa finalmente regresan al sistema sanguíneo. El vaso linfático más grande de nuestro cuerpo, el
conducto torácico, se vacía en la vena subclavia izquierda. Este conducto recoge la linfa de todo el cuerpo, excepto del brazo derecho y del lado
derecho de la cabeza. La linfa de estas áreas se acumula en el conducto linfático derecho, el cual drena en la vena subclavia derecha (figura 2–12a). Al
devolver el líquido perdido de la sangre, el sistema linfático garantiza niveles constantes de líquido dentro del sistema circulatorio.
Al igual que las venas, los vasos linfáticos se basan en una serie de válvulas unidireccionales y la actividad de los músculos circundantes para
establecer un flujo lento y de baja presión de las células y los linfocitos. Por tanto, la actividad mejora no sólo el retorno venoso, sino también la
circulación de la linfa.
Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas por pequeñas moléculas conocidas como
quimiocinas (véase capítulo 3 y apéndice II). Las quimiocinas son quimioatrayentes que son secretados por muchos tipos de células diferentes,
incluidas las células epiteliales, las células estromales, las células presentadoras de antígenos, los linfocitos y los granulocitos. Los gradientes de
quimiocinas son detectados por las células inmunitarias, que expresan un conjunto igualmente diverso de receptores de quimiocinas y migran hacia
la fuente de producción de las quimiocinas.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto los vasos sanguíneos como los linfáticos transportan células a través de y entre los tejidos. Los eritrocitos y los leucocitos viajan desde el
Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas por pequeñas moléculas conocidas como
quimiocinas (véase capítulo 3 y apéndice II). Las quimiocinas son quimioatrayentes que son secretados por muchos tipos de células diferentes,
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incluidas las células epiteliales, las células estromales, las células presentadoras de antígenos, los linfocitos y los granulocitos. Los gradientes de
quimiocinas son detectados por las células inmunitarias, que expresan un conjunto igualmente diverso de receptores de quimiocinas y migran hacia
la fuente de producción de las quimiocinas.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto los vasos sanguíneos como los linfáticos transportan células a través de y entre los tejidos. Los eritrocitos y los leucocitos viajan desde el
corazón en las arterias y retornan por las venas. Algunos leucocitos y junto con el fluido salen de la sangre para entrar en los tejidos. Pueden
ser recogidos por el sistema linfático, que fluye en una dirección y en última instancia se conecta de vuelta al torrente sanguíneo a través del
conducto torácico.
El sistema linfático también transporta células inmunes y antígenos extraños de los sitios de la infección a los tejidos y órganos linfoides
secundarios, donde se activa la respuesta inmune adaptativa.
El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado
Los ganglios linfáticos (figura 2–13) son los órganos linfoides secundarios más especializados. A diferencia del bazo, que también regula el flujo y
el destino de los eritrocitos, los ganglios linfáticos están totalmente comprometidos a regular una respuesta inmunitaria. Son estructuras
encapsuladas en forma de frijol que incluyen redes de células estromales (es decir, tejido de soporte) llenas de linfocitos, macrófagos y células
dendríticas. Los ganglios linfáticos están conectados tanto a los vasos sanguíneos como a los linfáticos, y son la primera estructura linfoide
organizada que encuentra los antígenos que ingresan a los espacios de los tejidos. El ganglio linfático proporciona los microambientes ideales para
los encuentros entre el antígeno y los linfocitos y las respuestas inmunes productivas y organizadas tanto celulares como humorales.
FIGURA 2–13
Estructura de un ganglio linfático. Los microambientes de los ganglios linfáticos soportan distintas actividades celulares. a) El esquema de las
características principales de un ganglio linfático muestra los vasos principales que irrigan al órgano: los vasos linfáticos de entrada (aferentes) y de
salida (eferentes), y las arterias y venas. También muestra las tres capas principales de tejido: la corteza, la paracorteza y la región más interna, la
médula. Los macrófagos y las células dendríticas, que atrapan el antígeno, están presentes en la corteza y la paracorteza. Los linfocitos T se
concentran en la paracorteza. Los linfocitos B se encuentran principalmente en la corteza, dentro de los folículos y centros germinales. La médula está
poblada en gran parte por células plasmáticas productoras de anticuerpos y es el sitio donde las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes.
Los linfocitos naïve que circulan en la sangre ingresan al ganglio linfático a través de las vénulas del endotelio altas (HEV, high endothelial venules), en
un proceso llamado extravasación (véase capítulo 14). El antígeno y algunos leucocitos, incluidas las células presentadoras de antígeno (APC), entran a
través de los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes. b) Esta sección histiológica de ganglios
linfáticos teñidos muestra la corteza con una serie de folículos ovoides, que rodean la paracorteza rica en linfocitos T. c) Otra sección de ganglios
linfáticos teñidos a mayor aumento, donde se muestra la zona de linfocitos T y un folículo de linfocitos B que incluye un centro germinal (también
conocido como un folículo secundario). [Foto b) de José Luis Calvo/Shutterstock. Foto c) Imágenes de Source/Alamy.]
través de los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes. b) Esta sección histiológica de ganglios
linfáticos teñidos muestra la corteza con una serie de folículos ovoides, que rodean la paracorteza rica en linfocitos T. c) Otra sección de ganglios
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linfáticos teñidos a mayor aumento, donde se muestra la zona de linfocitos T y un folículo de linfocitos B que incluye un centro germinal (también
conocido como un folículo secundario). [Foto b) de José Luis Calvo/Shutterstock. Foto c) Imágenes de Source/Alamy.]
Estructuralmente, un ganglio linfático se puede dividir en tres regiones aproximadamente concéntricas: la corteza, la paracorteza y la médula, cada
una de las cuales soporta un microambiente distinto (véase figura 2–13a). La capa más externa, la corteza, contiene linfocitos (en su mayoría
linfocitos B), macrófagos y células dendríticas foliculares organizadas en folículos. Debajo de la corteza se encuentra la paracorteza, que está
poblada en gran parte por linfocitos T, pero también contiene células dendríticas que han migrado desde los tejidos circundantes hacia el ganglio
linfático (figuras 2–13b y c). La médula es la capa más interna y el sitio (egreso) donde los linfocitos salen del ganglio linfático a través de los vasos
linfáticos salientes (eferentes). Está poblada más escasamente con células del linaje linfoide, que incluyen células plasmáticas que secretan
activamente moléculas de anticuerpos.
El antígeno viaja desde el tejido infectado a la corteza del ganglio linfático a través de los vasos linfáticos de entrada (aferentes), que perforan la
cápsula de un ganglio linfático en numerosos sitios y la linfa es vaciada en el seno subcapsular (véase figura 2–13a). El antígeno se introduce en forma
de partículas o se procesa y se presenta como péptidos en la superficie de las células presentadoras de antígenos migrantes. El antígeno fraccionado
puede ser atrapado por las células residentes presentadoras de antígenos en el seno subcapsular o la corteza, donde se pasa a otras células
presentadoras de antígenos, incluidos los linfocitos B en los folículos. Alternativamente, el antígeno fraccionado puede procesarse y presentarse
como complejos MHCpéptidos en las superficies celulares de las células dendríticas residentes que ya se encuentran en la paracorteza rica en
linfocitos T.
Células T en el ganglio linfático
Cada linfocito T naïve tarda entre 16 y 24 horas en explorar con las combinaciones de MHCpéptidos presentadas por las células presentadoras de
antígeno (APC, antigenpresenting cells) en un solo ganglio linfático. Los linfocitos naïve suelen entrar en la corteza del ganglio linfático a través de las
vénulas del endotelio alto (HEV) del torrente sanguíneo. Estas venas especializadas están recubiertas con células endoteliales inusualmente altas
que les dan un aspecto engrosado (figura 2–13a; y véase figura 14–2). Luego, los linfocitos se comprimen entre las células endoteliales del HEV, en el
tejido funcional del ganglio linfático.
Una vez que los linfocitos T naïve ingresan al ganglio linfático, reconocen los complejos de antígeno MHCpéptido en las superficies de las APC en la
paracorteza, la zona de los linfocitos T del ganglio linfático. Las APC se posicionan en una red de fibras que surgen de las células estromales
llamadas células reticulares fibroblásticas (FRC) (figura 2–14a). Este sistema de conductos de las células reticulares fibroblásticas (FRCC)
guía los movimientos de los linfocitos T a través de las moléculas de adhesión asociadas y de quimiocinas. Las células presentadoras de antígenos se
envuelven alrededor de los conductos, lo que brinda a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad de navegar por sus superficies a medida
que son guiadas a través de la red. La presencia de esta red especializada aumenta elegantemente la probabilidad de que los linfocitos T cumplan con
su combinación específica con el MHCpéptido (véase también figura de apertura del capítulo 14, figura 14–6.
FIGURA 2–14
Una vez que los linfocitos T naïve ingresan al ganglio linfático, reconocen los complejos de antígeno MHCpéptido en las superficies de las APC en la
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paracorteza, la zona de los linfocitos T del ganglio linfático. Las APC se posicionan en una red de fibras que surgen de las células estromales
llamadas células reticulares fibroblásticas (FRC) (figura 2–14a). Este sistema de conductos de las células reticulares fibroblásticas (FRCC)
guía los movimientos de los linfocitos T a través de las moléculas de adhesión asociadas y de quimiocinas. Las células presentadoras de antígenos se
envuelven alrededor de los conductos, lo que brinda a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad de navegar por sus superficies a medida
que son guiadas a través de la red. La presencia de esta red especializada aumenta elegantemente la probabilidad de que los linfocitos T cumplan con
su combinación específica con el MHCpéptido (véase también figura de apertura del capítulo 14, figura 14–6.
FIGURA 2–14
Redes de células estromales en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T y B viajan a lo largo de distintas estructuras en microambientes
linfoides secundarios. a) La paracorteza está entrecruzada por procesos y conductos formados por células reticulares fibroblásticas (FRC), que guían
la migración de las células presentadoras de antígeno y los linfocitos T, facilitando sus interacciones. Izquierda: imagen de microscopia de
inmunofluorescencia con los FRC en rojo y los linfocitos T en verde. Derecha: un esquema de la red y los participantes celulares. (Abreviaturas: DC:
célula dendrítica.) b) El folículo de linfocitos B contiene una red de células dendríticas foliculares (FDC), que se muestran como una imagen SEM
(izquierda) y como un esquema (derecha). Los FDC guían los movimientos e interacciones de los linfocitos B. [Parte a) foto cortesía de Stephanie Favre
y Sanjiv A. Luther, University of Lausanne, Switzerland. Parte b) foto cortesía de Mohey Eldin M. El Shikh.]
Aunque los linfocitos T naïve ingresan a través de la sangre, si no encuentran su respectivo MHCpéptido, estos saldrán a través de los vasos linfáticos
eferentes en la médula de los ganglios linfáticos (figura 2–13a). Los linfocitos T que expresan un TCR que pueda reconocer a un complejo de MHC
péptido dejarán de migrar y permanecerán en el ganglio durante varios días. Aquí proliferan y, dependiendo de las señales de la propia célula
presentadora de antígeno, se diferenciarán en células efectoras con una variedad de funciones distintas. Los linfocitos T CD8+ ganan la capacidad de
matar las células blanco. Los linfocitos T CD4+ se diferenciarán en varios tipos diferentes de células efectoras, incluidas aquellas que activan aún más
los macrófagos, los linfocitos T CD8+ y los linfocitos B.
Linfocitos B en el ganglio linfático
El ganglio linfático es también el sitio donde los linfocitos B se activan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta
afinidad. La activación óptima de los linfocitos B requiere el reconocimiento del antígeno por el receptor de linfocitos B (BCR) y el contacto directo con
una célula TH CD4+ activada. Ambos eventos son facilitados por la anatomía del ganglio linfático. Al igual que los linfocitos T, los linfocitos B circulan a
través de la sangre y la linfa y visitan los ganglios linfáticos a diario, ingresando a través de los HEV. Estos linfocitos responden a señales específicas y
quimiocinas que las atraen no a la paracorteza sino a los folículos de los ganglios linfáticos. Aunque inicialmente pueden tomar ventaja del sistema
FRCC para su orientación, en última instancia cambian a los tractos generados por las células dendríticas foliculares (FDC) (figura 2–14b). Las FDC
mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado a los linfocitos B que se están diferenciando.
Las células B se diferencian de los linfocitos T en que sus receptores pueden reconocer el antígeno libre y sin procesar. Una célula B normalmente
encuentra su antígeno en un folículo de ganglio linfático o folículo de linfocitos B. Los antígenos solubles pequeños pueden abrirse caminoPage 41 / 55
directamente hacia el folículo, mientras que los antígenos más grandes se transmiten a las células dendríticas foliculares mediante los macrófagos
subcapsulares y los linfocitos B no específicas de antígeno (véase capítulo 14). Si su BCR se une al antígeno, los linfocitos B se activan parcialmente y
H
través de la sangre y la linfa y visitan los ganglios linfáticos a diario, ingresando a través de los HEV. Estos linfocitos responden a señales específicas y
quimiocinas que las atraen no a la paracorteza sino a los folículos de los ganglios linfáticos. Aunque inicialmente pueden tomar ventaja del sistema
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FRCC para su orientación, en última instancia cambian a los tractos generados por las células dendríticas foliculares (FDC) (figura 2–14b). Las FDC
mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado a los linfocitos B que se están diferenciando.
Las células B se diferencian de los linfocitos T en que sus receptores pueden reconocer el antígeno libre y sin procesar. Una célula B normalmente
encuentra su antígeno en un folículo de ganglio linfático o folículo de linfocitos B. Los antígenos solubles pequeños pueden abrirse camino
directamente hacia el folículo, mientras que los antígenos más grandes se transmiten a las células dendríticas foliculares mediante los macrófagos
subcapsulares y los linfocitos B no específicas de antígeno (véase capítulo 14). Si su BCR se une al antígeno, los linfocitos B se activan parcialmente y
envuelven el antígeno y lo procesan, preparándolo para su presentación como un complejo MHCpéptido a las células CD4+ TH.
Los linfocitos B que han reconocido y procesado con éxito el antígeno cambian sus patrones de migración y se mueven a la paracorteza rica en
linfocitos T, donde pueden encontrar una célula CD4+ TH activada previamente. Si esta célula T cooperadora reconoce el complejo de MHC antígeno
presentado por la célula B, ambas mantendrán el contacto varias horas, durante las cuales la célula B recibe señales de la célula T induciendo la
proliferación y diferenciación de los linfocitos B (véase figura 14–4 y videos que la acompañan).
Algunos linfocitos B activados se diferencian directamente en células productoras de anticuerpos (células plasmáticas), pero otras vuelven a entrar en
el folículo para formar un centro germinal. Un folículo que desarrolla un centro germinal se conoce como un folículo secundario; un folículo sin un
centro germinal se conoce como un folículo primario. En los centros germinales, los linfocitos B proliferan y se someten a una selección clonal
(véase figura 1–6) para producir una colonia de linfocitos B con la mayor afinidad por un antígeno particular. Algunas de estas células viajan a la
médula del ganglio linfático y liberan anticuerpos en el torrente sanguíneo; otras salen a través de los linfáticos eferentes y ocupan una residencia
prolongada en la médula ósea, donde continuarán liberando anticuerpos hacia la circulación.
Los centros germinales se establecen dentro de los 4 a 7 días de la infección inicial, pero permanecen activos durante tres semanas o más (capítulo
11). Los ganglios linfáticos se inflaman de manera visible y en ocasiones dolorosa durante los primeros días después de la infección a medida que las
células inmunes migran hacia el ganglio y los linfocitos T y B proliferan.
Generación de linfocitos T y B de memoria en el ganglio linfático
Las interacciones entre los linfocitos T y las APC, y entre los linfocitos TH activados y los linfocitos B activados, dan como resultado la generación de
linfocitos T y B de memoria. Los linfocitos T y B de memoria se establecen en los tejidos linfoides secundarios o salen del ganglio linfático y circulan
hacia y entre otros tejidos, incluidos aquellos en donde se encontraron por primera vez con el patógeno. Los linfocitos T de memoria que residen en
los órganos linfoides secundarios se denominan células de memoria central y son distintas en su fenotipo y potencial funcional de los linfocitos T de
memoria efectores que circulan entre los tejidos. Una tercera población, las células de memoria residentes en el tejido, se asientan en los tejidos
periféricos a largo plazo y parecen ser las primeras células en responder cuando una persona se vuelve a infectar con un patógeno. El fenotipo de las
células de memoria, la ubicación y los requisitos de activación son áreas de investigación muy activas y se analizarán con más detalle en los capítulos
10 y 11.
CONCEPTOS CLAVE
Los ganglios linfáticos organizan la respuesta inmune a los antígenos que ingresan a través de los vasos linfáticos. Los linfocitos T y los
linfocitos B están compartimentados en diferentes microambientes en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T se encuentran en la
paracorteza de los ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos B se organizan en folículos en la corteza.
Los linfocitos T naïve exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la zona de linfocitos T o la paracorteza del ganglio
linfático, guiados por la red FRC. Si reconocen a la combinación MHCpéptido, se activan y experimentan expansión y diferenciación clonal en
células efectoras en los órganos linfoides secundarios. Si no lo hacen, salen a través de los vasos linfáticos eferentes y continúan recorriendo
otros ganglios linfáticos.
Los linfocitos T se convierten en citolíticos (NK) maduros CD8+ y células CD4+ cooperadoras en los órganos linfoides secundarios. Algunos
linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos; otras activan los macrófagos y los
linfocitos T citotóxicos CD8+.
Los linfocitos B naïve que ingresan a los ganglios linfáticos viajan a los folículos de los linfocitos B, donde se encuentran con su antígeno en la
red de FDC. Los que reconozcan al antígeno se activan, se dividen y buscan ayuda de los linfocitos T. Si no lo hacen, salen del ganglio linfático a
través de los vasos linfáticos eferentes para examinar otro tejido linfoide secundario.
Los linfocitos B activados se someten a una maduración adicional en células productoras de anticuerpos de alta afinidad en microambientes
especializados llamados centros germinales, subestructuras que se desarrollan dentro de los folículos de los linfocitos B.
memoria efectores que circulan entre los tejidos. Una tercera población, las células de memoria residentes en el tejido, se asientan en los tejidos
periféricos a largo plazo y parecen ser las primeras células en responder cuando una persona se vuelve a infectar con un patógeno. El fenotipo de las
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células de memoria, la ubicación y los requisitos de activación son áreas de investigación muy activas y se analizarán con más detalle en los capítulos
10 y 11.
CONCEPTOS CLAVE
Los ganglios linfáticos organizan la respuesta inmune a los antígenos que ingresan a través de los vasos linfáticos. Los linfocitos T y los
linfocitos B están compartimentados en diferentes microambientes en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T se encuentran en la
paracorteza de los ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos B se organizan en folículos en la corteza.
Los linfocitos T naïve exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la zona de linfocitos T o la paracorteza del ganglio
linfático, guiados por la red FRC. Si reconocen a la combinación MHCpéptido, se activan y experimentan expansión y diferenciación clonal en
células efectoras en los órganos linfoides secundarios. Si no lo hacen, salen a través de los vasos linfáticos eferentes y continúan recorriendo
otros ganglios linfáticos.
Los linfocitos T se convierten en citolíticos (NK) maduros CD8+ y células CD4+ cooperadoras en los órganos linfoides secundarios. Algunos
linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos; otras activan los macrófagos y los
linfocitos T citotóxicos CD8+.
Los linfocitos B naïve que ingresan a los ganglios linfáticos viajan a los folículos de los linfocitos B, donde se encuentran con su antígeno en la
red de FDC. Los que reconozcan al antígeno se activan, se dividen y buscan ayuda de los linfocitos T. Si no lo hacen, salen del ganglio linfático a
través de los vasos linfáticos eferentes para examinar otro tejido linfoide secundario.
Los linfocitos B activados se someten a una maduración adicional en células productoras de anticuerpos de alta afinidad en microambientes
especializados llamados centros germinales, subestructuras que se desarrollan dentro de los folículos de los linfocitos B.
Los linfocitos B y T se convierten en células de memoria de larga vida en los órganos linfoides secundarios. Algunas células de memoria
permanecen en el tejido linfático, otras circulan y otras residen en otros tejidos, listas para responder rápidamente al reencuentro con un
patógeno.
El bazo organiza la respuesta inmune contra patógenos transmitidos por la sangre
El bazo, situado en la parte alta del lado izquierdo de la cavidad abdominal, es un órgano linfoide secundario ovoide grande que desempeña un papel
importante en el aumento de las respuestas inmunes a los antígenos en el torrente sanguíneo (figura 2–15). Mientras que los ganglios linfáticos
están especializados para los encuentros entre los linfocitos y el antígeno drenado de los tejidos locales, el bazo se especializa en atrapar y responder
a los antígenos transmitidos por la sangre; por tanto, es particularmente importante en la respuesta a las infecciones sistémicas. A diferencia de los
ganglios linfáticos, al bazo no lo suministran por los vasos linfáticos. En cambio, los antígenos y los linfocitos transmitidos por la sangre se
transportan al bazo a través de la arteria esplénica y se extienden a través de la vena esplénica. Los experimentos con linfocitos marcados
radiactivamente muestran que cada día pasan más linfocitos en recirculación a través del bazo que a través de todos los ganglios linfáticos
combinados.
FIGURA 2–15
Estructura del bazo. a) El bazo, que tiene alrededor de 5 pulgadas de largo en adultos humanos, es el órgano linfoide secundario más grande. Está
especializado para atrapar antígenos transportados por la sangre. b) Corte histiológico teñido del bazo humano, que muestra la pulpa roja, la pulpa
blanca y los folículos. Estos microambientes se esquematizan en c). La arteria esplénica perfora la cápsula y se divide en arteriolas cada vez más
pequeñas, que terminan en sinusoides vasculares que drenan hacia la vena esplénica. La pulpa roja llena de eritrocitos rodea las sinusoides. La pulpa
blanca forma un brazo, la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath), que rodea las arteriolas; esta vaina está poblada por
linfocitos T. En estrecha relación con la PALS están los folículos linfoides ricos en linfocitos B que pueden convertirse en folículos secundarios que
contienen centros germinales. La zona marginal, un sitio de macrófagos especializados y linfocitos B, rodea la PALS y la separa de la pulpa roja. [Foto
b) cortesía Dr. Keith Wheeler/Science Source.]
blanca forma un brazo, la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath), que rodea las arteriolas; esta vaina está poblada por
linfocitos T. En estrecha relación con la PALS están los folículos linfoides ricos en linfocitos B que pueden convertirse en folículos secundarios que
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contienen centros germinales. La zona marginal, un sitio de macrófagos especializados y linfocitos B, rodea la PALS y la separa de la pulpa roja. [Foto
b) cortesía Dr. Keith Wheeler/Science Source.]
El bazo está rodeado por una cápsula que se extiende hasta el interior, dividiendo el bazo en lóbulos, todos los cuales funcionan de manera similar. Se
pueden distinguir dos compartimentos microambientales principales en cada lóbulo esplénico: la pulpa roja y la pulpa blanca, que están
separadas por una región especializada llamada zona marginal (véase figura 2–15c). La pulpa roja esplénica consiste en una red de sinusoides
poblados por eritrocitos, macrófagos y algunos linfocitos. Es el sitio donde se destruyen y se eliminan los eritrocitos viejos y defectuosos. Muchos de
los macrófagos dentro de la pulpa roja contienen eritrocitos engullidos o pigmentos que contienen hierro de la hemoglobina degradada. También es
el sitio donde los patógenos primero obtienen acceso a las regiones ricas en tejido linfoide del bazo, conocidas como pulpa blanca. La pulpa blanca
esplénica rodea las ramas de la arteria esplénica y consta de folículos de linfocitos B y la vaina linfoide periarteriolar (P A L S), que está poblada por
linfocitos T. Al igual que en los ganglios linfáticos, los centros germinales se generan dentro de estos folículos durante una respuesta inmune. El bazo
también mantiene una red reticular fibroblástica que proporciona vías para la migración de linfocitos T y linfocitos B.
La zona marginal (MZ, marginal zone) es un borde celular especializado entre la sangre y la pulpa blanca. Este desarrollo relativamente reciente en la
historia evolutiva del sistema inmune está poblado por células dendríticas especializadas, macrófagos y linfocitos B únicos, conocidos como linfocitos
de la zona marginal B (linfocitos B MZ). Estos linfocitos son la primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre, que atrapan
los antígenos que ingresan a través de la arteria esplénica. Las células de la zona marginal B expresan receptores inmunes innatos (p. ej., TLR) y
receptores únicos de los linfocitos B que reconocen patrones moleculares conservados en los patógenos. Una vez que se unen al antígeno, los
linfocitos B MZ se diferencian rápidamente y segregan altos niveles de anticuerpos. Aunque algunos linfocitos B MZ requieren la ayuda de los
linfocitos T para la activación, otros pueden estimularse de manera independiente de los linfocitos T. Curiosamente, la anatomía del ratón y la zona
marginal humana difieren, al igual que el fenotipo y el comportamiento de sus células de la zona marginal B. La base y la importancia de esta
diferencia específica de especie están bajo investigación.
Los eventos que inician la respuesta inmune adaptativa en el bazo son análogos a los que ocurren en el ganglio linfático. Brevemente, los linfocitos B
naïve encuentran en la circulación los antígenos en los folículos, y los linfocitos T naïve CD8+ y CD4+ circulantes reconocen al antígeno como complejo
MHCpéptido en la superficie de las células dendríticas en la zona de linfocitos T (PALS). Una vez activadas, las células CD4+ TH brindan ayuda a los
linfocitos, incluidas algunas células B de la zona marginal y los linfocitos T CD8+ que también han encontrado antígeno. Algunos linfocitos B activados,
junto con algunos linfocitos TH, migran de nuevo a los folículos y generan centros germinales. Al igual que en el ganglio linfático, los linfocitos B del
centro germinal pueden convertirse en células de memoria o células plasmáticas, que circulan a una variedad de tejidos, incluida la médula ósea.
Los niños que se han sometido a una esplenectomía (la cirugía de extirpación del bazo) son vulnerables a una abrumadora infección
posesplenectomía (OPSI, overwhelming postsplenectomy infection) caracterizada por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Aunque los adultos experimentan menos efectos
adversos, la esplenectomía todavía puede conducir a una mayor vulnerabilidad a las infecciones bacterianas transmitidas por la sangre, lo que
subraya el papel que desempeña el bazo en nuestra respuesta inmune a los patógenos que entran en la circulación. Debido a que el bazo también
cumple otras funciones en el metabolismo del hierro, el almacenamiento de plaquetas y la hematopoyesis, estas funciones se comprometen si se
extirpa.
CONCEPTOS CLAVE
El bazo organiza la primera respuesta inmune a los patógenos transmitidos por la sangre.
posesplenectomía (OPSI, overwhelming postsplenectomy infection) caracterizada por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Aunque los adultos experimentan menos efectos
adversos, la esplenectomía todavía puede conducir a una mayor vulnerabilidad a las infecciones bacterianas transmitidas por la sangre, lo que
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subraya el papel que desempeña el bazo en nuestra respuesta inmune a los patógenos que entran en la circulación. Debido a que el bazo también
cumple otras funciones en el metabolismo del hierro, el almacenamiento de plaquetas y la hematopoyesis, estas funciones se comprometen si se
extirpa.
CONCEPTOS CLAVE
El bazo organiza la primera respuesta inmune a los patógenos transmitidos por la sangre.
El bazo está compartimentado en la pulpa blanca, que contiene linfocitos B y T, y en la pulpa roja, que contiene eritrocitos circulantes.
La vaina linfoide periarteriolar de la pulpa blanca incluye folículos de linfocitos B y zonas de linfocitos T.
La zona marginal esplénica, una región especializada de macrófagos y linfocitos B, forma un límite entre la pulpa roja y la pulpa blanca y juega
un papel importante en la captura y respuesta de la sangre a los antígenos.
Los órganos de barrera también tienen tejido linfoide secundario
Los ganglios linfáticos y el bazo no son los únicos órganos con microambientes linfoides secundarios. Las zonas de linfocitos T y los folículos linfoides
también se encuentran en los tejidos de barrera, que incluyen la piel y las membranas mucosas del aparato digestivo, y los tractos respiratorio y
urogenital. Cada uno de estos órganos es revestido por células epiteliales. Nuestras membranas mucosas están revestidas con una sola capa epitelial,
mientras que nuestra piel está protegida por muchas capas de células epiteliales. En conjunto, la piel y las membranas mucosas representan un área
de superficie de más de 400 m2 (casi del tamaño de una cancha de baloncesto) y son los principales sitios de entrada para la mayoría de los patógenos.
Estas superficies de membrana vulnerables son defendidas por un grupo de tejidos linfoides organizados conocidos colectivamente como tejido
linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosa associated lymphoid tissue). Los tejidos linfoides asociados con diferentes áreas de la mucosa a
veces reciben nombres más específicos: por ejemplo, tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT, bronchus associated lymphoid tissue),
tejido linfoide asociado al nasofaringe (NALT, nasalassociated lymphoid tissue), tejido linfoide asociado al intestino (GALT, gutassociated
lymphoid tissue) y tejido linfoide asociado a la piel (SALT, skinassociated lymphoid tissue).
Cada uno de estos tejidos juega un papel importante en nuestras defensas inmunes innatas y recluta muchos tipos diferentes de células para el
esfuerzo. Las capas de células epiteliales proporcionan más que sólo protección física; también responden activamente a los patógenos secretando
citocinas, quimiocinas e incluso compuestos antimicrobianos. Muchos tipos diferentes de células inmunitarias residen en las capas más profundas de
los tejidos de barrera y generan folículos de linfocitos B. Los linfocitos B que se desarrollan en estos folículos tienden a secretar IgA, que tiene la
capacidad de atravesar las barreras epiteliales e interactuar con los microbios en el lumen de las vías mucosas.
Las células inmunes innatas y adaptativas en los órganos de barrera no sólo organizan nuestra primera respuesta a los patógenos invasores, también
desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia a los diversos y abundantes microbios comensales que contribuyen
positivamente a la salud. Las distintas funciones inmunes y las células residentes de cada tejido barrera se describen con más detalle en el capítulo 13,
pero en la figura 2–16 se representa una vista previa de la organización del tejido linfoide secundario en el intestino (GALT).
FIGURA 2–16
Ejemplo de tejido linfoide secundario en los órganos de barrera: tejido linfoide asociado al intestino (GALT). a) Las placas de Peyer
son un ejemplo del extenso sistema GALT que se encuentra en el intestino. b) Corte histiológico transversal teñido de un tejido de los nódulos
linfoides de placa de Peyer en la submucosa intestinal. La capa única de células epiteliales incluye células especializadas, llamadas células M, que
transportan antígenos desde el lumen intestinal a las capas internas (lámina propia) de la pared intestinal. Aquí provocan la formación de folículos de
linfocitos B, que generan células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los anticuerpos regresan al lumen intestinal y se unen a los patógenos,
protegiendo la pared intestinal de la inflamación y la invasión. Otras células, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos intraepiteliales,
muestrean los antígenos del lumen y, con la ayuda de linfocitos T reguladores, trabajan para distinguir entre bacterias comensales beneficiosas y los
patógenos más peligrosos. Las células y linfocitos presentadores de antígenos pueden viajar a los ganglios linfáticos locales, donde provocan una
respuesta inmunitaria más sistémica a los antígenos. [Parte b) foto de Ed Reschke/Getty Images.]
protegiendo la pared intestinal de la inflamación y la invasión. Otras células, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos intraepiteliales,
muestrean los antígenos del lumen y, con la ayuda de linfocitos T reguladores, trabajan para distinguir entre bacterias comensales beneficiosas y los
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patógenos más peligrosos. Las células y linfocitos presentadores de antígenos pueden viajar a los ganglios linfáticos locales, donde provocan una
respuesta inmunitaria más sistémica a los antígenos. [Parte b) foto de Ed Reschke/Getty Images.]
CONCEPTOS CLAVE
Los órganos inmunes de barrera, que incluyen la piel y los tejidos mucosos, contienen tejido linfoide secundario y montan una importante
primera defensa contra los patógenos que penetran en nuestras capas epiteliales. Las células epiteliales juegan un papel activo e inducen la
respuesta de las células inmunes innatas y adaptativas, que pueden organizar en los folículos de linfocitos B.
Los sistemas inmunes de barrera también nos ayudan a mantener la tolerancia a los microbios comensales que conviven en las superficies del
cuerpo.
Los tejidos linfoides terciarios también organizan y mantienen una respuesta inmune
Un sitio de infección activa y actividad inmune es a menudo referido como un tejido linfoide terciario. Los linfocitos activados por los antígenos en
el tejido linfoide secundario vuelven a estas áreas (p. ej., pulmón, hígado, cerebro, piel) como células efectoras y también pueden residir allí como
células de memoria residentes en el tejido. Los tejidos linfoides terciarios pueden generar nuevos microambientes que organizan las respuestas de
los linfocitos. El cerebro, por ejemplo, establece sistemas reticulares que guían a los linfocitos para que respondan a una infección crónica por el
protozoo que causa la toxoplasmosis. Las agregaciones organizadas de células linfoides son especialmente prominentes en los sitios de infección
crónica y destacan la relación íntima entre las células inmunes y no inmunes, así como la plasticidad de la anatomía del tejido. Esta plasticidad también
se ilustra por las relaciones evolutivas entre los sistemas inmunes y los órganos (véase Recuadro de Evolución 2–4).
RECUADRO 2–4
EVOLUCIÓN: Variaciones sobre temas anatómicos
Todos los organismos multicelulares se defienden de los patógenos, y todos tienen sistemas de inmunidad innatos (véase capítulo 4). El sistema
inmune adaptativo apareció hace unos 500 millones de años, con el surgimiento de los animales vertebrados. Sólo los vertebrados generan
receptores de antígeno específico. Sin embargo, curiosamente la localización, organización y función de los tejidos varía ampliamente entre los
subphilum de los vertebrados.
Los vertebrados van desde peces sin mandíbulas (Agnatha, los primeros linajes, que están representados por la lamprea y los mixinos), a peces
cartilaginosos (p. ej., los tiburones y las rayas, también llamados elasmobranquios), que representan los primeros linajes de vertebrados con
mandíbulas (Gnathosomata), a los peces óseos, anfibios, reptiles, aves y los mamíferos. Si estos grupos son vistos como parte de una progresión
evolutiva, se observa que, en general, los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos por evolución por órdenes anteriores se han conservado a
medida que han aparecido nuevos órganos de inmunidad, como los ganglios linfáticos (figura 1). Todos los vertebrados, por ejemplo, tienen
tejido linfoide asociado al intestino (GALT), pero sólo vertebrados con mandíbulas tienen el timo y el bazo bien desarrollados. Todos los
vertebrados tienen dos diferentes poblaciones de células linfoides (B y T), esto sugiere que estuvieron presentes en nuestro antepasado común.
Los linfocitos T fueron la primera población celular en expresar un repertorio diverso de receptores de antígeno, y su apariencia está directa e
inextricablemente vinculada a la aparición del órgano inmunitario primario, el timo. Esta dependencia se refleja en los organismos actuales: todos
Los vertebrados van desde peces sin mandíbulas (Agnatha, los primeros linajes, que están representados por la lamprea y los mixinos), a peces
cartilaginosos (p. ej., los tiburones y las rayas, también llamados elasmobranquios), que representan los primeros linajes de vertebrados con
mandíbulas (Gnathosomata), a los peces óseos, anfibios, reptiles, aves y los mamíferos. Si estos grupos son vistos como parte de una progresión
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evolutiva, se observa que, en general, los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos por evolución por órdenes anteriores se han conservado a
medida que han aparecido nuevos órganos de inmunidad, como los ganglios linfáticos (figura 1). Todos los vertebrados, por ejemplo, tienen
tejido linfoide asociado al intestino (GALT), pero sólo vertebrados con mandíbulas tienen el timo y el bazo bien desarrollados. Todos los
vertebrados tienen dos diferentes poblaciones de células linfoides (B y T), esto sugiere que estuvieron presentes en nuestro antepasado común.
Los linfocitos T fueron la primera población celular en expresar un repertorio diverso de receptores de antígeno, y su apariencia está directa e
inextricablemente vinculada a la aparición del órgano inmunitario primario, el timo. Esta dependencia se refleja en los organismos actuales: todos
los vertebrados con mandíbulas tienen un timo, y el timo es absolutamente necesario para el desarrollo de los linfocitos T. Estudios recientes
indican que incluso los vertebrados sin mandíbulas, incluida la lamprea, albergan un tejido tímico (timo) distinto en sus regiones branquiales
(figura 2).
En contraste, el desarrollo de los linfocitos B no está unido a un órgano en particular. En muchos mamíferos adultos, incluidos los ratones y los
humanos, los linfocitos B se desarrollan principalmente en la médula ósea y maduran aún más en el bazo. En los ganados bovino y ovino la
maduración de los linfocitos B se desplaza desde el bazo fetal a una placa de tejido embebido en la pared del intestino llamado placa de Peyer ileal.
El conejo también usa tejidos asociados con el intestino, especialmente el apéndice, como tejido linfoide primario para pasos importantes en la
proliferación y diversificación de los linfocitos B. Los datos recientes sugieren que el intestino puede actuar como un órgano linfoide primario para
generar linfocitos B maduros en la mayoría de los vertebrados, incluso en aquellos que dependen en gran medida de la médula ósea.
Los sitios de desarrollo de linfocitos B también varían entre los vertebrados no mamíferos. En los vertebrados sin mandíbulas, las células similares
a los linfocitos B se desarrollan en distintas regiones (llamadas tiflosoles) en el riñón y el intestino. En los tiburones, el desarrollo de los linfocitos B
pasa del hígado al riñón y al bazo, y en los anfibios y reptiles pasa del hígado y el bazo a la médula ósea. El desarrollo de linfocitos B en peces óseos
ocurre principalmente dentro del riñón. En las aves, los linfocitos B completan su desarrollo en un órgano linfoide único asociado con el intestino,
la bolsa de Fabricio (figura 3).
Los tejidos linfoides secundarios parecen haber aumentado en complejidad a lo largo de la evolución de los vertebrados. El bazo es el órgano
linfoide secundario más antiguo y los ganglios linfáticos son los de más reciente adaptación inmune. Los ganglios linfáticos probablemente
surgieron de tejidos asociados con vasos linfáticos y aparecieron primero en reptiles y aves. Los mamíferos tienen los ganglios linfáticos más
altamente organizados, que centralizan a los participantes en la respuesta inmune adaptativa. Las estructuras linfoides secundarias también se
encuentran a lo largo de los tejidos epiteliales en los vertebrados y varían ampliamente en el lugar (p. ej., aunque los roedores no tienen amígdalas,
sí tienen tejido linfoide bien desarrollado en la base de la nariz). La estructura general y las características funcionales del tejido linfoide secundario
son compartidas por la mayoría de los vertebrados, con al menos una excepción interesante: los ganglios linfáticos del cerdo presentan una
particularidad sorprendente: están “invertidos” anatómicamente, de modo que la médula del órgano, donde los linfocitos salen del órgano, está en
el exterior y la corteza, donde los linfocitos se encuentran con su antígeno y proliferan, está en el interior. Los linfocitos salen a través de los vasos
sanguíneos, en lugar de a través de los linfáticos eferentes. Las ventajas adaptativas, si las hay, de estas extrañas variaciones estructurales son
desconocidas, pero el ejemplo nos recuerda la notable plasticidad de las relaciones estructurafunción dentro de las estructuras biológicas y el
oportunismo creativo de los procesos evolutivos.
REFERENCIAS
Boehm, T., Hess I., and Swann J. B. 2012. Evolution of lymphoid tissues. Trends in Immunology 33:315.
Du Pasquier, A. L., and Flajnik M. F. 2004. Evolution of the immune system. In: Fundamental Immunology, 5th ed., Paul W. E., ed. LippincottRaven,
Philadelphia.
FIGURA 1
Distribución evolutiva de los tejidos linfoides. La aparición y presencia de los tejidos linfoides primarios y secundarios en los vertebrados a lo
largo del tiempo evolutivo. (Abreviaturas: GALT: tejido linfoide asociado al intestino; Ma (million years ago): millones de años.)
FIGURA 1
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Distribución evolutiva de los tejidos linfoides. La aparición y presencia de los tejidos linfoides primarios y secundarios en los vertebrados a lo
largo del tiempo evolutivo. (Abreviaturas: GALT: tejido linfoide asociado al intestino; Ma (million years ago): millones de años.)
FIGURA 2
Tejido tímico en la anguila lamprea. a) Se llegó a pensar que los vertebrados sin mandíbulas, como la anguila de lamprea, no tenían un timo.
Trabajos recientes sugieren, sin embargo, que generan dos tipos de linfocitos análogos a los linfocitos B y T, y tienen tejido tímico en la punta de sus
branquias. b) El tejido tímico mostrado en c) se tiñe para la expresión de CDA1, un gen específico para los linfocitos que se encuentran en la lamprea.
[Izquierda: © Breck P. Kent/Animals AnimalsEarth Scenes; todos los derechos reservados. Centro: Dr. Keith Wheeler/Science Source. Derecha:
Cortesía de Thomas Boehm.]
FIGURA 3
La bolsa aviar. a) Como la mayoría de los vertebrados, las aves tienen un timo, bazo, y ganglios linfáticos. Aunque se produce hematopoyesis en su
médula ósea, el desarrollo de los linfocitos B se realiza en un órgano especializado, conocido como bolsa, la cual es una eventración del intestino
ubicada cerca de la cloaca, el extremo común del tracto intestinal y genital en aves. Un corte histiológico teñido de la bolsa y la cloaca se muestra en b).
[Foto cortesía Dr. Thomas Caceci, Associate Professor of Biomedical Sciences at the Virginia Tech/Carilion School of Medicine, Roanoke, VA.]
CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos que son sitios de infección se conocen como tejidos terciarios. Estos sitios también pueden desarrollar microambientes linfoides
organizados, incluidos los folículos de linfocitos B.
CONCLUSIÓN
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CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos que son sitios de infección se conocen como tejidos terciarios. Estos sitios también pueden desarrollar microambientes linfoides
organizados, incluidos los folículos de linfocitos B.
CONCLUSIÓN
Todas las células sanguíneas se originan a partir de células troncales hematopoyéticas, las cuales residen principalmente en la médula ósea del
adulto. Las células inmunitarias se diferencian en los órganos linfoides primarios, que incluyen la médula ósea y, en el caso de los linfocitos T, el timo.
Las células inmunitarias se diferencian en la médula ósea y el timo (órganos linfoides primarios), y luego viajan a través de la sangre y los vasos
linfáticos hasta los ganglios linfáticos y el bazo (órganos linfoides secundarios), donde buscan al antígeno.
Las células linfoides circulan hacia los ganglios linfáticos y el bazo, órganos linfoides secundarios donde se inicia la respuesta inmune adaptativa. Las
células inmunes innatas, incluidas las APC y los neutrófilos, constituyen la primera defensa contra los patógenos que penetran las barreras epiteliales.
Las células presentadoras de antígeno y el antígeno viajan desde el sitio de la infección a los ganglios linfáticos, donde se encuentran y activan la
exploración de los linfocitos T y B. Los linfocitos T y B activados se diferencian en células efectoras de vida corta que ayudan a eliminar la infección y
células de memoria de larga vida que nos protegen contra infecciones repetidas.
REFERENCIAS
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Weissman IL. Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: barriers and opportunities. Science . 2000;287:1442. [PubMed: 10688785]
RECURSOS EN LÍNEA
www.bioalive.com/animations/anatomy.htm Una colección de las animaciones públicamente disponibles relevantes para la biología. Permite
desplazarse por la lista de contenidos para encontrar videos de la sangre y las células inmunes, las respuestas inmunes y los enlaces de sitios
interactivos que refuerzan la comprensión de la anatomía inmune.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072579/ Un sitio accesible desde la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos que cubre
los fundamentos de la anatomía del sistema inmunológico.
www.niaid.nih.gov/ Un sitio accesible desde el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas sobre el sistema inmune, su función y
estructura.
www.hematologyatlas.com/principalpage.htm Un atlas interactivo sobre células sanguíneas humanas tanto normales como patológicas.
https://stemcells.nih.gov Enlaces a información sobre células madre, incluyendo información básica y clínica, y registros disponibles de células
madre embrionarias. Enlace directo a la información sobre las células madre de la sangre:
https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006Chapter2.htm
www.khanacademy.org/science/healthandmedicine/hematologicsystemdiseases2/leukemia/v/hematopoiesis The Khan
Academy’s minilecture on hematopoiesis.
www.immunity.com/cgi/content/full/21/3/341/DC1 Un par de simulaciones que rastrean las actividades de los linfocitos T, linfocitos B y células
dendríticas en un ganglio linfático. Estas películas se discuten con más detalle en el capítulo 14.
www.hhmi.org/research/investigators/cyster.html El sitio web público del investigador Jason Cyster que incluye muchos videos de la actividad
de los linfocitos B en el tejido inmune.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Cada una de las siguientes afirmaciones es falsa. Por favor corríjalas.
a. Los linfocitos T maduros se encuentran sólo en los ganglios linfáticos y el bazo.
b. Las células troncales pluripotentes son uno de los más abundantes tipos de células en la médula ósea.
c. No hay células troncales en la sangre.
d. La activación de los macrófagos aumenta su expresión de moléculas MHC clase I, permitiéndoles presentar el antígeno a las células TH CD4+ con
mayor eficacia. Page 51 / 55
e. Los linfocitos B se desarrollan en el timo.
a. Los linfocitos T maduros se encuentran sólo en los ganglios linfáticos y el bazo.
b. Las células troncales pluripotentes son uno de los más abundantes tipos de células en la médula ósea.
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c. No hay células troncales en la sangre.
d. La activación de los macrófagos aumenta su expresión de moléculas MHC clase I, permitiéndoles presentar el antígeno a las células TH CD4+ con
mayor eficacia.
e. Los linfocitos B se desarrollan en el timo.
f. Los folículos linfoides están presentes sólo en el bazo y los ganglios linfáticos.
g. El FRC guía los linfocitos B a los folículos.
h. La infección no tiene influencia en la tasa de la hematopoyesis.
i. Las células dendríticas foliculares pueden procesar y presentar el antígeno a los linfocitos T.
j. Las células dendríticas surgen sólo del linaje mieloide.
k. Todas las células linfoides tienen receptores específicos de antígeno en su membrana.
l. Todos los vertebrados generan linfocitos B en la médula ósea.
m. Sólo los mamíferos tienen un timo.
n. Los vertebrados sin mandíbulas no tienen linfocitos.
2. Identifique cuáles de las siguientes células son mieloides y cuáles son linfoides.
a. Células dendríticas
b. Neutrófilos
c. Células NK
d. Basófilos
e. Macrófagos
f. Linfocitos T citotóxicos
g. Linfocitos B
h. ILC
3. Enumere dos órganos linfoides primarios y dos secundarios y resuma sus funciones en la respuesta inmune.
4. ¿Cuáles son las dos características que distinguen a las HSC de las células sanguíneas maduras?
5. ¿Cómo nos ayuda el timo a evitar respuestas autoinmunes?
6. ¿A qué edad alcanza el timo su tamaño máximo?
a. Durante el primer año de vida
b. Adolescencia (pubertad)
c. Entre los 40 y 50 años de edad
d. Después de los 70 años de edad
7. Las preparaciones enriquecidas con HSC son útiles para la investigación y la práctica clínica. ¿Cuál es el papel de los ratones inmunodeficientes (es
decir, los ratones a los que les falta uno o más tipos de células inmunitarias) para demostrar el éxito del enriquecimiento con HSC?
8. Explique la diferencia entre un monocito y un macrófago. Page 52 / 55
9. ¿Qué efecto tendría la eliminación de la bolsa de Fabricio (bursectomía) en los pollos?
c. Entre los 40 y 50 años de edad Investigaciones y Estudios Superiores S.C.
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d. Después de los 70 años de edad
7. Las preparaciones enriquecidas con HSC son útiles para la investigación y la práctica clínica. ¿Cuál es el papel de los ratones inmunodeficientes (es
decir, los ratones a los que les falta uno o más tipos de células inmunitarias) para demostrar el éxito del enriquecimiento con HSC?
8. Explique la diferencia entre un monocito y un macrófago.
9. ¿Qué efecto tendría la eliminación de la bolsa de Fabricio (bursectomía) en los pollos?
10. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones sobre el ganglio linfático y el bazo es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, por
favor explique.
a. El ganglio linfático es el primer lugar donde las células inmunes encuentran a los antígenos transmitidos por la sangre.
b. La paracorteza en el ganglio linfático es rica en linfocitos T, y la vaina linfoide periarteriolar esplénica (PALS) es rica en linfocitos B.
c. Sólo el ganglio linfático contiene centros germinales.
d. Los conductos de células reticulares fibroblásticas aumentan la probabilidad de interacciones de APCcélulas T.
e. Los vasos linfáticos aferentes que drenan los espacios de tejido entran en el bazo.
f. La función del ganglio linfático, pero no del bazo, se ve afectada por una eliminación del gen Ikaros.
11. Para cada descripción a continuación (1–15), seleccione el tipo de célula apropiada (a–o). Cada tipo de célula se puede usar una vez, más de una
vez, o ninguna.
DESCRIPCIONES
1. Célula principal que presenta antígeno a células T naïve.
2. Célula fagocítica del sistema nervioso central.
3. Células granulocíticas importantes en la defensa del organismo contra organismos parásitos.
4. Da lugar a los eritrocitos.
5. Generalmente las primeras células en llegar al sitio de la inflamación.
6. Apoya el mantenimiento de HSC.
7. Da lugar a los timocitos.
8. Células sanguíneas circulantes que se diferencian en macrófagos en los tejidos.
9. Una célula presentadora de antígeno que surge del mismo precursor que una célula T pero no es igual que un macrófago.
10. Células que son importantes en el muestreo de antígenos del lumen intestinal.
11. Células granulocíticas que liberan diversas sustancias farmacológicamente activas.
12. Leucocitos que desempeñan un papel importante en el desarrollo de las alergias.
13. Células que pueden usar anticuerpos para reconocer sus blancos.
14. Células que expresan receptores específicos para el antígeno.
15. Células que comparten un progenitor común con las células T y B, pero que no tienen receptores específicos de antígeno.
Tipos de células
a. Células progenitoras mieloides comunes
b. Monocitos Page 53 / 55
c. Eosinófilos
14. Células que expresan receptores específicos para el antígeno.
15. Células que comparten un progenitor común con las células T y B, pero que no tienen receptores específicos de antígeno.
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Tipos de células
a. Células progenitoras mieloides comunes
b. Monocitos
c. Eosinófilos
d. Células dendríticas
e. Células linfoides innatas
f. Mastocitos
g. Neutrófilos
h. Células M
i. Osteoblastos
j. Linfocitos
k. Células NKT
l. Células microgliales
m. Células dendríticas mieloides
n. HSC
o. Células dendríticas linfoides
PREGUNTAS DE ENFOQUE DE INVESTIGACIÓN Notch es una proteína de superficie que regula el destino celular. Cuando se une a su ligando,
libera y activa su región intracelular, que regula la nueva transcripción de genes. Los investigadores encontraron que el fenotipo de las células en
desarrollo en la médula ósea difería dramáticamente cuando se sobreexpresaba la porción activa e intracelular de Notch. En particular, la frecuencia
de las células BCR+ se desplomó, y la frecuencia de las células TCR+ aumentó notablemente. Curiosamente otros investigadores encontraron que
cuando Notch fue eliminado, el fenotipo de las células en el timo cambió: la frecuencia de las células BCR+ aumentó y la frecuencia de las células TCR+
disminuyó dramáticamente.
Proponga un modelo molecular para explicar estas observaciones y un enfoque experimental para comenzar a probar su modelo.
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO Las células T y B que se diferencian de las HSC reconocen como propio a los cuerpos en los cuales se
diferencian. Supongamos que una mujer dona HSC a un hombre genéticamente no relacionado cuyo sistema hematopoyético fue totalmente
destruido por una combinación de radiación y quimioterapia. Además, suponga que, aunque la mayoría de las HSC del donante se diferencian en
células hematopoyéticas, algunas se diferencian en células del páncreas, el hígado y el corazón. Recuerde del Recuadro de Enfoque Clínico 2–2 que los
linfocitos trasplantados pueden atacar los tejidos del receptor, causando una reacción de injerto contra el huésped (GVH). Decida cuál de los
siguientes resultados es probable y justifique su elección.
a. Las células T que surgen de las HSC donantes no atacan las células pancreáticas, cardiacas ni hepáticas que surgieron de las células donantes,
pero presentan una respuesta GVH contra todas las otras células hospederas.
b. Las células T que surgen de las HSC del donante presentan una respuesta GVH contra todas las células hospederas.
c. Las células T que surgen de las HSC del donante atacan las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del donante,
pero no logran montar una respuesta GVH contra todas las otras células del hospedero.
d. Las células T que surgen de las HSC del donante no atacan a las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del
donante y no logran montar una respuesta GVH contra todas las demás células hospederas.
c. Las células T que surgen de las HSC del donante atacan las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del donante,
pero no logran montar una respuesta GVH contra todas las otras células del hospedero.
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d. Las células T que surgen de las HSC del donante no atacan a las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del
donante y no logran montar una respuesta GVH contra todas las demás células hospederas.

CAPÍTULO 2 - Células, Órganos y Microambientes Del Sistema Inmune

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CAPÍTULO 2 - Células, Órganos y Microambientes Del Sistema Inmune

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Investigaciones

Tipo de célula Células/mm3 Total de leucocitos (%) Esperanza de vida*

Eritrocitos 5.0 × 106 120 días

Plaquetas 2.5 × 105 5–10 días

Neutrófilos 3.7–5.1 × 103 50–70 6 horas a 2 días

Monocitos 1–4.4 × 102 2–12 Días a meses

Eosinófilos 1–2.2 × 102 1–3 5–12 días

Basófilos < 1.3 × 102 < 1 Horas a días

Mastocitos < 1.3 × 102 < 1 Horas a días

Linfocitos 1.5–3.0 × 103 20–40 Días a años

Linfocitos T 0.54–1.79 × 103 7–24

Linfocitos B 0.07–0.53 × 103 1–10

Tipo de célula Molécula dentro del gránulo Ejemplos Función

Neutrófilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelación de tejidos

Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a patógenos

Inhibidores de proteasa α1­antitripsina Regulación de las proteasas.

Eosinófilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS

Ribonucleasas ECP, EDN Actividad antiviral

Tipo de célula Molécula dentro del gránulo Ejemplos Función

Neutrófilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelación de tejidos

Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a patógenos

Inhibidores de proteasa α1­antitripsina Regulación de las proteasas.

Eosinófilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS

Ribonucleasas ECP, EDN Actividad antiviral

Citocinas IL­4, IL­10, IL­13, TNF­α Modulación de respuestas inmunes adaptativas

Quimiocinas RANTES, MIP­1α Atrae leucocitos

Basófilos/mastocitos Citocinas IL­4, IL­13 Modulación de la inmunidad adaptativa

Mediadores lipídicos Leucotrienos Regulación de la inflamación

Tejido Nombre Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)

Cerebro Microglía Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)

Pulmón Macrófagos alveolares Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante

Hígado Célula de Kupffer Purga de eritrocitos, depuración de partículas

Riñón Macrófago residente en el riñón Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre

Piel Célula de Langerhans Inmunidad y tolerancia cutáneas

Bazo Macrófago de pulpa roja Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro

Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células B­B1

Intestino Macrófago de la lámina propia Inmunidad intestinal y tolerancia

Médula ósea Macrófago de médula ósea Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de

Ganglio linfático Macrófago del seno subcapsular Captura de partículas antigénicas

Corazón Macrófago cardiaco Depuración de células cardiacas moribundas

Tejido Nombre Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)

Cerebro Microglía Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)

Pulmón Macrófagos alveolares Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante

Hígado Célula de Kupffer Purga de eritrocitos, depuración de partículas

Riñón Macrófago residente en el riñón Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre

Piel Célula de Langerhans Inmunidad y tolerancia cutáneas

Bazo Macrófago de pulpa roja Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro

Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células B­B1

Intestino Macrófago de la lámina propia Inmunidad intestinal y tolerancia

Médula ósea Macrófago de médula ósea Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de

Ganglio linfático Macrófago del seno subcapsular Captura de partículas antigénicas

Corazón Macrófago cardiaco Depuración de células cardiacas moribundas

CD8 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I; − − + Variable

CD8 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I; − − + Variable

Los linfocitos T se dividen en dos tipos de células principales: linfocitos T cooperadores (T H) y linfocitos T citotóxicos (T C, T cytotoxic), que

Subpoblación de Citocinas características secretadas por Factores transcripcionales reguladores de

Célula CTL IFN­γ, perforina, granzima T­bet

ILC2 T 2 IL­4, IL­5, IL­13 y anfirregulina GATA­3

Subpoblación de Citocinas características secretadas por Factores transcripcionales reguladores de

Célula CTL IFN­γ, perforina, granzima T­bet

ILC2 T H2 IL­4, IL­5, IL­13 y anfirregulina GATA­3

Célula T H17, TH22 IL­17A, IL­22, LTα, LTβ, RORγt

Artis D, Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature . 2015;517:293. [PubMed: 25592534]

Inhibidores de proteasa α1antitripsina Regulación de las proteasas.

Inhibidores de proteasa α1antitripsina Regulación de las proteasas.

Citocinas IL4, IL10, IL13, TNFα Modulación de respuestas inmunes adaptativas

Quimiocinas RANTES, MIP1α Atrae leucocitos

Basófilos/mastocitos Citocinas IL4, IL13 Modulación de la inmunidad adaptativa

Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células BB1

Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células BB1

Célula CTL IFNγ, perforina, granzima Tbet

ILC2 T 2 IL4, IL5, IL13 y anfirregulina GATA3

Célula CTL IFNγ, perforina, granzima Tbet

ILC2 T H2 IL4, IL5, IL13 y anfirregulina GATA3

Célula T H17, TH22 IL17A, IL22, LTα, LTβ, RORγt

Cerutti A, Cols M, Puga I. Marginal zone B cells: virtues of innatelike antibodyproducing lymphocytes. Nature Reviews Immunology . 2013;1 3:118.

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