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Artculos de revisin Facultad de Estomatologa Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La HabanaI

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Consideraciones para su uso estomatolgico Dr. Andrs A. Prez Ruiz,1 Dra. Ana Marta Lpez Mantecn2 y Dra. Ileana Grau Len3 Resumen Se realiza una revisin extensa y actualizada sobre los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), con el fin de actualizar al estomatlogo en su uso. Para ello se revisan aspectos importantes del proceso inflamatorio en estructuras de la boca que como las pulpitis, presentan sus peculiaridades. Se identifica a una de las 2 familias de autacoides provenientes de los fosfolpidos de membrana celular, es decir, los eicosanoides derivados a partir de algunos cidos grasos polisaturados, en particular, cido araquidnico, que tras la accin de enzimas da lugar a la formacin de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxeno A2 y leucotrienos. Conocidos estos antecedentes, nos ocupamos de frmacos usados para combatir los sntomas y signos de la inflamacin. Casi todos los antiinflamatorios no esteroideos utilizados en la actualidad, casi todos, inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 constitutiva y la ciclooxigenasa 2, inducida en el sitio de la inflamacin y con ello, la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se alude a la ventaja teraputica de los inhibidores de la COX-2 que aparecen hoy en el mercado. Se expone las dosis y frecuencias de los AINEs, sus interacciones, as como las reacciones adversas al medicamento y contraindicaciones, y se proponen aquellos que son de inters en la prctica estomatolgica. DeCS: AGENTES ANTIINFLAMATORI OS NO ESTEROIDES/efectos adversos; ENFERMEDADES ESTOMATOGNATICAS/quimioterapia. En su prctica diaria el estomatlogo se enfrenta a situaciones que contemplan agresiones a los tejidos bucofaciales cuyos orgenes pueden ser mltiples, entre las que se destacan: y y y y Las de causa infecciosa por microorganismos, principalmente bacterias, virus, hongos. Las traumticas, que pueden ocurrir accidentalmente o por intervenciones quirrgicas en la cavidad oral. Las carenciales, por insuficiente aporte vitamnico. Las provocadas, por prdida de tolerancia inmunolgica, es decir, las enfermedades autoinmunes: esclerodermia, dermatomiositis.1-3

Todas ellas conllevan a una respuesta por parte de los tejidos involucrados que se conoce como inflamacin, lo cual implica la reaccin de los vasos sanguneos y comprende una serie de cambios que clnicamente se evidencian por calor, rubor, tumor, dolor. Estas manifestaciones producirn alteraciones en el aparato masticatorio y consecuentemente en su funcin.4,5 La inflamacin es una respuesta de carcter protector contra los agentes agresores, no obstante en ocasiones, la reaccin inflamatoria puede ser perjudicial por su mismo mecanismo patognico bsico, de modo que los frmacos denominados antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) potencian los efectos beneficiosos de la inflamacin controlando al mismo tiempo sus secuelas nocivas, de manera que sea til para localizar y aislar, al mismo tiempo curar y reconstruir al tejido lesionado.6,7 Las manifestaciones clnicas de la inflamacin se producen por los llamados mediadores qumicos, entre los cuales destacan los derivados del cido araquidnico conocidos como eicosanoides, los que desempean un lugar preponderante, y son precisamente los AINEs los que contribuyen a aliviar los sntomas indeseables de la inflamacin y a la restitucin, en el caso que nos ocupa, de los tejidos afectados del aparato masticatorio. El grupo de frmacos conocidos como AINEs que prescribe el estomatlogo en su prctica

diaria, no est exento de riesgos; es frecuente que su indicacin se realice sin la suficiente evaluacin de los beneficios contra los daos que potencialmente pudieran causar de no ser prescritos adecuadamente, y es precisamente este propsito el que nos motiva a realizar este artculo, para que el profesional de la salud disponga de los conocimientos necesarios ante las posibilidades de tratamiento farmacolgico de los procesos inflamatorios bucofaciales.

Desarrollo Los AINEs, clasificacin Los denominados antiinflamatorios no esteroideos que son utilizados hoy da, en su inmensa mayora inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (cox-1) presente en diversos tejidos y que media reacciones fisiolgicas, y la ciclooxigenasa 2 (cox-2) presente en el tejido lesionado. La inhibicin de cox-2 media los efectos no deseados de la inflamacin, pero la simultnea inhibicin de cox-1 ocasiona efectos colaterales que son consecuencia de la disminucin en la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.8,9 Los AINEs, incluyen muy diversos compuestos, que aunque casi nunca tienen relacin qumica alguna, s comparten actividades teraputicas y efectos colaterales. En este vasto grupo se incluyen los frmacos antiinflamatorios, analgsicos, antipirticos y en la actualidad dentro de sus acciones farmacolgicas debe considerarse su efecto antiagregante plaquetario.10-12 Principales grupos qumicos de AINEs a) Salicilatos: ASA (cido acetilsaliclico) Diflunisal b) Derivados pirazolnicos: Aminofenazona (dipirona o metamizol) Fenilbutazona Azaprofazona c) Derivados del para-aminofenol: Acetaminofen (paracetamol o tylenol) d) Derivados del cido actico: Indometacina Sulindaco Glucametacina e) Derivados carboxlicos y pirrolpirrlicos: Etodolaco Ketorolaco f) Derivados del cido fenilaclico: Diclofenaco (voltaren) Aclofenaco Tolmetina Fenclofenaco g) Derivados del cido n-acetilantranlico: cido mefenmico Niflumico Meclofenamico Clonixinato de lisina h) Derivados del cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno Flurbiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina i) Derivados enlicos

Piroxican Meloxican Tenoxican j) Nimesulida, sulfonanilida k) Grupo naftilalcanonas: Nabumetona

Mecanismo de accin de los AINEs Han sido llamados eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de cidos grasos esenciales de 20 carbonos. En seres humanos, el cido araquidnico es el precursor ms abundante y proviene del cido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. El cido araquidnico se encuentra esterificado a los fosfolpidos de membrana (figura).

Fig. Mecanismo de accin de los AINEs. y Enzimas que generan cido araquidnico (A.A.). Cuando se produce la agresin de los tejidos por diferentes agentes, se activa la fosfolipasa A2 (FLA2); esta enzima hidroliza el enlace de ster de fosfolpidos de membrana con la liberacin de A.A. (desprendido de la membrana celular. Los corticosteroides inhiben a la FLA2, lo que impide la liberacin de A.A.).13 Enzimas que participan en la sntesis de prostaglandinas La primera enzima en la va de sntesis es la sintetasa de endoperxido de prostaglandina llamada comnmente como ciclooxigenasa de cido graso. Existen 2 isoformas de la enzima que son la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las clulas, la COX-2 necesita ser inducida, se expresa en forma transitoria y casi exclusivamente en clulas inflamatorias estimuladas y promueve la formacin rpida y en gran escala de mediadores de la inflamacin.

Los AINEs ejercen su actividad antiinflamatoria a travs de la inhibicin de la COX-2 en el sitio de la inflamacin. Pero tambin estos frmacos son capaces de inhibir la COX-1 en los tejidos gastrointestinales y renal, lo que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad teraputica, expresando en otros trminos la relacin beneficio riesgo de los AINEs, que depender de su capacidad de bloquear en mayor o men grado a estas formas de COX. or El endoperxido PGH2 tambin es metabolizado en las plaquetas a TXA2, sustancia poderosamente vasoconstrictora y agregante plaquetario, la tromboxano sintetasa es la enzima que media la formacin de este mediador qumico. La PGI2 es formada tambin a partir de PGH2 por accin de la prostaciclina sintetasa, solamente en el nivel de los endotelios. La PGI2 tiene efectos opuestos al TXA2, ya que es vasodilatadora y antiagregante.14,15

En cambio el A.A., que es metabolizado por la lipooxigenasa (LOX), dar lugar a la produccin de leucotrienos, que son sustancias hipersensibilizantes y vasoconstrictoras. Las prostaglandinas y leucotrienos son importantes mediadores del proceso inflamatorio y sern responsables de las manifestaciones clnicas de la inflamacin. Otros posibles mecanismos de accin de los AINEs:16 y y Disminuyen la expresin de molculas de adhesin celular (L-selectina) entre neutrfilos o clulas endoteliales. Reestablecimiento de los ciclos normales de muerte celular programada (apoptosis). Como efecto de esto se ha observado disminucin de cncer y tamao de plipos adenomatosos de colon en individuos con uso crnico de AINEs. Inhibicin de la generacin de especies reactivas del oxgeno (ERO). Inhibicin de la liberacin de enzimas lisosmicas por polimorfonucleares neutrfilos (PMN). Inhibicin de procesos asociados a la membrana celular.

y y y

- Actividades enzimticas: y y y y y y NADPH-oxidasa (neutrfilos). Fosfolipasa C (macrfagos). Fosforilacin oxidativa. Transporte inico. Metabolismo del cartlago. Inhibicin de la sntesis de glucosaminoglicanos.

Recientemente se han desarrollado inhibidores altamente selectivos de la COX-2; entre los que han sido comercializados estn el Celecoxib en febrero de 1999 y recientemente el Rofecoxib, ambos autorizados por la Food and Drug Administration de EE.UU. Los Coxibs son un nuevo tipo de frmacos antiinflamatorios capaces de inhibir selectivamente COX-2, sin inhibir COX-1 en todo su espectro teraputico. Sin embargo, vienen apareciendo reportes cada vez ms frecuentes por diversos autores donde proponen que la disminucin de PGI2 con capacidad antiagregante y vasodilatadora secundaria a la inhibicin de COX-2, sin inhibir el TXA2 (agente plaquetario), puede afectar el equilibrio entre prostaglandinas protrombticas y antitrombticas, aumentando la actividad protrombtica; la conclusin a priori sera que el uso de Coxibs puede aumentar el riesgo cardiovascular, aunque esta hiptesis fisiopatolgica precisa ser demostrada. Es evidente que los Coxibs constituyen un medio teraputico indiscutible que no debe ser devaluado sin una comprobacin cientfica contundente (anexo).

Reacciones adversas de los AINEs Gastrointestinales: Ulceracin, perforacin y sangrado (2-4 %). Mayor riesgo de estos en pacientes con antecedentes de lcera pptida, intolerancia a otros AINEs, enfermedad cardiovascular y edad mayor de 65 aos, esofagitis, pancreatitis, discretos cambios bioqumicos hepticos. Renal: Insuficiencia renal, necrosis papilar, sndrome nefrtico, nefritis intersticial y fallo renal. Mayor riesgo en insuficiencia cardaca congestiva, cirrosis, insuficiencia renal y ancianos. Cardiovascular: Hipertensin arterial y secundariamente, infartos de miocardio y accidentes vasculares enceflicos. Mayor riesgo en pacientes que usan betabloqueadores. Enceflico: Mayor riesgo en pacientes que usan betabloqueadores.

Hematolgicas: Hemorragias por interferir con funcin antiagregante de las plaquetas, neutropenia y otras citopenias por fallo medular, principalmente con indometacina y fenilbutazona. Respiratorio: Asma, rinitis, anafilaxia. Dermatolgicas: Eritema multiforme (Steven-Johnson), angioedemas, fotosensibilidad, urticaria. Ms cuidado con los derivados de los oxicanes. Sistema nervioso central: Cefaleas. Depresin, confusin, alucinaciones, trastornos de personalidad, prdida de memoria, irritabilidad. El ibuprofen, meningitis aspticas.17,18

Contraindicaciones Relativas a pacientes con hepatopatas, cardiopatas, hipertensin grave, nefropatas, hemocitopenias, gastritis y lceras ppticas. Indicaciones generales 1. Los AINEs son equipotentes, pero puede haber diferencias en la respuesta individual. 2. Su tolerancia es individual, pero puede variar an entre preparaciones del mismo frmaco. 3. Si un AINEs no es efectivo se debe probar con otro hasta encontrar la respuesta deseada. 4. Nunca se deben usar 2 o ms AINEs al mismo tiempo, ya que el potencial txico se multiplica. 5. Prescribir los AINEs mejor conocidos por el estomatlogo y que estn al alcance del paciente. 6. Los pacientes alrgicos a un AINEs pueden ser alrgicos a todos. 7. Evitar el uso de AINEs en mayores de 65 aos, pacientes con cirrosis e insuficiencia renal o cardaca. En ellos es preferible utilizar acetaminofen. 8. Al seleccionar un AINEs se debe primero considerar su seguridad, eficacia, tolerancia, costo conveniencia por dosis, presentacin, vas y horarios. Por todo lo anterior se concluye que el uso de los AINEs en los estados inflamatorios bucofaciales constituye una necesidad por parte del estomatlogo, por lo que conocer su mecanismo de accin, reacciones adversas al medicamento y contraindicaciones resultan imprescindibles para el establecimiento de una teraputica correcta; que los AINEs resultan moduladores de la inflamacin, pues alivian sus sntomas y contribuyen a la restitucin del tejido lesionado, en nuestro caso, de aquellos dependientes del aparato masticatorio; adems el estomatlogo debe identificarse con el uso de un grupo de AINEs de reciente adquisicin que irrumpen en el mercado, denominados Coxibs y que son inhibidores de COX-2 en los tejidos lesionados exclusivamente. Anexo. Antiinflamatorios de uso ms frecuente Nombre ASA Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Diclofenaco Aclofenaco Etodolaco Indometacina Sulindaco Presentacin oral 100 y 500 mg 200, 400, 600, 800 mg 200, 250, 500, 750 mg 100 y 200 mg 50, 100, 300 mg 50, 75, 100 mg 100 mg 300 mg 25, 50, 75 mg 200 mg Dosis total/da 2-3 g 2-4 g 1g 200 mg 200-300 mg 200 mg 200 mg 600 mg 200 mg 400 mg

Piroxican Tenoxican Meloxican Nebumetona Tolmetina Fenilbutazona Droxican Oxaceprol

10, 20, 40 mg 20 mg 7,5, 15 mg 500 mg 400 mg 200 mg 20 mg 200 mg

40 mg 20 mg 15 mg 1g 1 200 mg 400 mg 20 mg 20 mg

Antiinflamatorios inhibidores de la COX2 Nombre Celecoxib Rofecoxib Summary Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Considerations about their dental use. An extensive updated review of non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIN) was made to give an updated information to the dentist about their use. To this purpose, important aspects of the inflammatory process in mouth structures like pulpitis that present with their own peculiarities are reviewed. We identified one of the two autacoid families from cell membrane phospholipids, that is, eicosanoids derived from some polysaturated fatty acids, in particular, arachidonic acid, which, after the action of enzymes, give rise to the formation of prostaglandins, prostacyclins, thromboxane A2 and leukotrienes. After having known these antecedents, we focused on drugs used to release inflammatory signs and symptoms. Almost all non-steroidal agents that are currently used inhibit the action of constitutive cyclooxygenase and cyclooxygenase-2 induced in the site of inflammation; and thus the synthesis of prostaglandins and thromboxanes. The therapeutical benefit of COX-2 inhibitors present in todays market is pointed out. Dose and frequencies of NSAIN, their interactions, adverse effects and counterindications are stated. Those NSAINs of interest for dental practice are suggested. Subject headings: ANTI-INFLAMMATORY AGENTS, NON STEROIDAL/adverse effects; STOMATOBNATHIC DISEASES/drug therapy. Recibido. 18 de junio de 2002. Aprobado: 10 de julio de 2002. Dr. Andrs A. Prez Ruiz. Facultad de Estomatologa. Ave. Salvador Allende y calle G, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. Fuente: http://bvs.sld.cu/revistas/est/vol39_2_02/Est04202.htm Presentacin oral 100-200 mg 15 mg Dosis total/da 200 mg 15 mg