Cristancho Inhaloterapia

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RESEÑA
El milenio en que estamos viviendo ha sido marco de múltiples y espectaculares avances

en prácticamente todos los ámbitos en los que los seres vivos y el planeta se esfuerzan
por tener un mundo mejor, afirmación referida principal aunque no exclusivamente, a
mejoría en la calidad de vida y a cuidado del medio ambiente. En esta afirmación se
incluye la evolución del vasto mundo de los aerosoles terapéuticos, en el que la
combinación de novedosas tecnologías y el perfeccionamiento de las existentes, junto a la
aparición de medicamentos más seguros y con indicaciones claras, han contribuido a
optimizar la vida de una amplia franja de la población que. por alguna razón, exhibe
signos y sintonías derivados de su condición respiratoria.
La tercera edición de INHALOTERAPIA se ha construido pensando en la necesidad de
agrupar en un texto los avances citados previamente, sin excluir las modalidades de
entrega de aerosoles y la administración de sustancias “clásicas” que siguen, y
probablemente seguirán por mucho tiempo, a la vanguardia del cuidado respiratorio. De
este contexto, se deriva la posibilidad de ofrecer un libro de utilidad clínica que
aprovecharán con seguridad sus múltiples lectores -como ha ocurrido en las dos ediciones
previas, agotadas en el mundo hispanoparlante-, lo que hace de esta obra un texto de
consulta rápida y didáctica para estar al día con el estado del arte de la ruta de la
inhalación.
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INHALOTERAPIA
Tercera edición
FT. WILLIAM CRISTANCHO GÓMEZ

Fisioterapeuta Universidad Nacional de Colombia
Especialista en Docencia Universitaria, Universidad El Bosque,
Bogotá, Colombia
Coordinador Servicio de Fisioterapia UCI, Clínica La Estancia,
Popayán, Colombia
Bogotá, D.C. 2018
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IMPORTANTE
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los
estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es
totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el
inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o
de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, perdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o
indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Inhaloterapia
3a. edición
D. R. ©2018 por
Editorial El Manual Moderno (Colombia) S. A. S.
ISBN libro impreso: 978-958-8993-25-6
ISBN versión electrónica: 978-958-8993-26-3
Editorial El Manual Moderno (Colombia) S. A. S.
o
Carrera 12A N 79 - 03/05
E-mail: info.colombia@manualmoderno.com
Bogotá, D. C., Colombia
es marca registrada de Editorial El Manual Moderno, S. A. de C. V.
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COLABORADORES
DR. JESÚS SAURET VALET
Jefe del Hospital de Día Respiratorio
Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Cruz y San Pablo
Profesor Asociado de Medicina.
Universidad Autónoma, Barcelona, España
QF. ARQUÍMEDES CÓRDOBA SATIZABAL

Químico Farmacéutico
Especialista en Farmacología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
Profesor de Farmacología,
Universidad del Cauca, Popayán, Colombia
DRA. JULIA EDITH CHAMORRO

Médico Cirujano, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia
Especialista en Neumología, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
Docente Departamento de Medicina Interna Facultad de Ciencias de la Salud,
DR. ÁLVARO GALIANO RAMOS

Especialista en Bioquímica y Química Médica
Especialista en Multimedia
Universidad Complutense de Madrid, España
Editor de MEDCICLOPEDIA – www.iqb.es
DR. ALBERTO BOSSA YEPES

Especialista en Neumología, Universidad UNAM, México
Docente Departamento de Medicina Interna, Facultad de Ciencias de la Salud,
DR. ANTONIO VALENCIA CUÉLLAR

Médico y Cirujano de la Universidad del Cauca
Residente Programa de Anestesiología,
DR. RUBEN RESTREPO

MD, RRT, FAARC Professor and Director,
Advanced Standing Program Department of Respiratory Care.
School of Health Professions. University of Texas,
Health Science Center. San Antonio. USA.
T.R. DIANA MARCELA RESTREPO-SERRATO
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Terapeuta Respiratoria, Universidad Santiago de Cali, Colombia

Magister en Epidemiología, Universidad del Valle, Cali, Colombia
Profesora adjunta, División de Terapia Respiratoria,
University of Texas, Health Science Center, San Antonio, USA
DR. JOHN JAIRO CARDEÑO

Residente Programa de Medicina Interna, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia
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Contenido
Colaboradores
Presentación
Prólogo
1. Historia de los aerosoles terapéuticos
2. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida
3. Inhalación de polvos secos
4. Principios generales de farmacología
5. Aerosoles humectantes
6. Aerosoles mucolíticos
7. Agonistas beta adrenérgicos
8. Aerosoles anticolinérgicos
9. Glucorticoides inhalados
10. Aerosolterapia de la vía aérea superior
11. Cromonas
12. Antiinfecciosos inhalados
13. Antibióticos nebulizados en el tratamiento de neumonía asociada a ventilador
14. Inhaloterapia en recién nacidos
15. Otros aerosoles
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PRESENTACIÓN
La administración de sustancias nebulizadas y la prescripción de inhalaciones para
diversas dolencias del Sistema Respiratorio no son nuevas. Probablemente la medicina
tradicional china y la medicina india fundieron los cimientos de esta forma de terapia.
5.000 años antes de Cristo, los chinos utilizaban la efedrina para el manejo del asma.
Esta sustancia es quizás la base del tratamiento del broncoespasmo en las civilizaciones
antiguas, puesto que así lo sugieren las referencias históricas relativas a la efectividad de
las diversas especies vegetales precursoras de este medicamento que, en realidad, es un
descubrimiento de finales del siglo XIX.
La Ephedra pachyclade y la Ephedra distachya son mencionadas en el Avesta como
plantas poseedoras de propiedades capaces de aliviar los síntomas respiratorios, y así las
utilizaban los Persas obedeciendo las indicaciones de su libro sagrado. La Ephedra Sirica
(Mahuang), es la contraparte en la medicina china.
En la antigua India, los médicos vedas promovieron la inhalación del humo producido
por cigarrillos de hojas de estramonio (Dratura stramonium), para el tratamiento de la
dificultad respiratoria. Simultáneamente, algunas civilizaciones del Medio Oriente
utilizaban los elementos básicos de la futura atropina con el mismo fin. Una clara
prescripción de la sustancia inhalada como expectorante se menciona en los antiguos
textos sumerios, lo cual resulta fascinante en una cultura tan avanzada para su época ya
que, entre otros adelantos, la escritura, ese gigantesco aporte al desarrollo de la
humanidad, nace allí, en la media luna de las tierras fértiles, la antigua Mesopotamia, que
según muchos autores no es otra cosa que el Edén. La indicación, a pesar de ser clara,
posee elementos que consideran al ser humano como un todo orgánico, espiritual, y por
qué no, mágico:
Esparce polvo de alquitrán sobre una hoguera de espinos; que penetre el humo en
su ano, en su boca, en su nariz; ello le hará toser.
Dentro de las referencias históricas, vale la pena destacar las mencionadas en el papiro
de Ebers, ese colosal documento de enorme valor encontrado en las cercanías de Tebas
(Egipto), el cual data del 1550 a. C., en el que se menciona la enfermedad pulmonar en
40 prescripciones y se recomiendan las inhalaciones con un método de administración
que hace pensar en los actuales aerosoles, aerocámaras e incluso venturis de succión:
En primer lugar tritura mirra, una resina aromática y pulpa de dátiles. Luego
irás a buscar siete piedras y las calentarás al fuego; tomarás una y colocarás
parte del remedio en ella, la cubrirás con un vaso nuevo cuyo fondo esté
perforado; coloca una caña en este agujero; pon tú boca sobre este tallo de
manera que inhales el humo; igualmente con todas las piedras.
Probablemente, la aplicación de sustancias inhaladas surgió inicialmente como

resultado de la llamada farmacia “instintiva”. El paso de los años ha corroborado la
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eficacia de algunos medicamentos e igualmente la práctica ha eliminado el uso de otros.

De otro lado, en algunos momentos históricos claramente identificados, el sistema
respiratorio y sus afecciones constituyeron la base de algunos avances terapéuticos; tal es
el caso de las propuestas de tratamiento formuladas por los Pneumáticos en la Antigua
Grecia, las exhortaciones acerca del uso de “estornutatorios” e “inhalaciones” recetadas
por Galeno, las recomendaciones de Hipócrates para el manejo de la amigdalitis mediante
la aspiración del humo de una hoguera en la que se depositaban hisopo, azufre y asfalto o
la fumigación a través de un sistema conformado por una vasija, un lienzo y un tubo de
inhalación para dolencias pulmonares.
En Roma, Plinio describe en su gigantesca Historia Natural la inhalación de col
silvestre para los padecimientos respiratorios; Dioscórides propone la inhalación de
fumigaciones de hojas de tusilago a través de un embudo para favorecer la
expectoración; Celso la inhalación de vapores de azufre para las sibilancias; Antilo los
vahos de sustancias aromáticas para el asma y Marcelus Empíricus describe un
interesante aparato para las inhalaciones:
Coged un recipiente profundo de barro cocido y rellenadlo con hierbas
emolientes sobre las cuales pondréis agua. Ajustad luego con luten una tapadera
en cuyo centro se ha hecho un agujero que permita el paso de un canuto o de un
tubo de pluma de ave. Ponedlo en fuego hasta que hierva y aspira los vapores a
través del tubo.
Varios siglos después, los árabes usaron las inhalaciones de alcanfor, sándalo y benjuí
para el asma, el catarro y la peste, con lo que introducen en España el concepto,
entonces novedoso de la terapéutica por inhalación. Posteriormente Monardes en Sevilla,
describe los sahumerios con el tabaco recientemente importado de las Indias, como
expectorante y como facilitador del manejo del asma. Curiosamente, durante el reinado
de Felipe II, se adopta la misma terapéutica (inhalación de tabaco) para el asma, ¡Que
paradoja, si se tiene en cuenta que actualmente este es el enemigo número uno de la vía
aérea!
En la primera mitad del siglo XVIII, Bernoulli, considerado uno de los fundadores de
la hidrodinámica, describe el principio –que lleva su nombre– mediante el cual explica
como un fluido puede incrementar su velocidad mediante la constricción del ducto que lo
conduce, y además, demuestra que la presión lateral del fluido disminuye como
consecuencia del aumento de la velocidad. Con base en este principio, Venturi describe
en el siglo XIX la tobera de conos divergentes, base de notables avances tecnológicos
dentro de los que la construcción de nebulizadores capaces de generar aerosoles
mediante mecanismos físico-mecánicos es posible y relevante.
En el siglo XX, se conciben y desarrollan sistemas de administración de aerosoles que
han perdurado como consecuencia de su efectividad y eficacia en el manejo de la
enfermedad pulmonar. En la actualidad, se puede afirmar que un alto porcentaje de
instituciones a nivel mundial utilizan terapéutica de aerosol, e incluso, entidades como el
asma bronquial han perdido el estigma aterrador que las caracterizaba cuando no existían
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ni fármacos para nebulización, ni equipo adecuado, ni mucho menos, personal conocedor

de la aerosolterapia. El futuro es alentador puesto que, históricamente, el avance de esta
particular forma de terapia no se ha detenido –como no se detiene el avance de todas las
formas del conocimiento– y es probable que con el transcurrir de los años, el desarrollo
de nuevos fármacos y el perfeccionamiento o descubrimiento de nuevos sistemas de
administración de aerosoles, así como la profundización en el conocimiento más exacto
de la fisiopatología de las enfermedades respiratorias, conducirán a logros espectaculares
en el cuidado respiratorio.
La tercera edición de Inhaloterapia incluye los avances relevantes en diversos tópicos
de los aerosoles terapéuticos. El libro se ha construido pensando en la utilidad clínica que
de él, aprovecharán con seguridad sus múltiples lectores, a quienes agradezco
sinceramente su confianza al consultar mis libros.
William Cristancho Gómez
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PRÓLOGO
“... (a lo seres)… ocultas tu rostro, y se conturban; si el soplo les retiras, expiran y a su
polvo retornan. Si tu espíritu envías, son creados y renuevas la faz del suelo”
Salmo 104: 29-30
William Cristancho nos ofrece gratamente este acierto de libro: Inhaloterapia. Sus
páginas contienen significados más allá de lo visible. Pneuma es recipiente noble e
inspiración. En el aura de las Cosmogonías, El Señor infundió su hálito; y como promesa
a su semejanza, el hombre es un sempiterno soplo. Paso del paraíso perdido sobre la
tierra. ¿No es acaso un modelo sencillo del espíritu entre las aguas? En cualquier parte
del mundo que un profesional de la salud, ofrece su tiempo a un congénere, y un
medicamento a modo de aerosolterapia, repite la creación.
Y es que el aire es nuestro puente entre lo sagrado y lo profano. Para los Vedas, el
aparato respiratorio es un árbol invertido. Según la apreciación de Chevalier y de
Gheerbrant:
...ella parece proceder de una cierta concepción del papel del sol y de la luz en el
crecimiento de los seres vivos: de lo alto es de donde toman la vida, abajo es donde
se esfuerzan en hacerla penetrar..., siguiendo un dicho de Dante, hay un árbol que
vive de su cima...
Sanar la respiración de un paciente hermano, es hacer gratas sus oraciones, placeres,
risas y labores. Savater ha dicho que vencemos a la muerte al nacer y que en realidad no
existen ni el pasado ni el futuro –aunque nos agobien– sino un presente del pasado y un
presente del futuro. Cuando usted inhala siente lo eterno y presiente su finitud. Lo uno y
lo otro, puede malgastarse sin una misión. Los días que uno tras otro son la vida, dijo
Aurelio Arturo.
Si intentáramos decirlo desde el tejido, el alimento y el oxígeno se juntan en la célula y
la energía recorre un eterno ahora, entrelazando pasiones y espíritu. Jalil Gibran nos lo
recordó en un espléndido paisaje:
Cuando matéis una bestia, decidle en vuestro corazón:
“Por el mismo poder que te abate, yo también seré abatido; y también seré objeto
de consumo”. Apenas cirios del cielo.
Apreciados desde su singularidad, los pulmones participan en la defensa (respiramos
miles de litros de aire cada día sin enfermarnos) y en el control ácido-base, modulan la
presión arterial, son filtro para la circulación y reservorio de sangre para el ventrículo
izquierdo, ayudan a regular la coagulación y la fibrinolisis, metabolizan aminas,
quilomicrones y nucleótidos, pueden aliviar el dolor y el sufrimiento, y albergan del 60 al
80% del endotelio del organismo.
Este libro es un tejido de ensueños y desvelos. Anhelos de enfermos buscando quien les
cuide, y de alumnos aspirando a ser mejores al momento de despedirse: ellos serán la
gratitud de la memoria. Y de vigilias a la madrugada, como entrañas de tiempo
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arrancadas a lo más querido: ellos son la gratitud del amor. Gracias William.
Espíritu vivo cumpliendo su destino. Como una línea dibujada en el aire.
Dr. Alberto Bossa Yepes

Internista - Neumólogo
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CAPÍTULO 1
HISTORIA DE LOS AEROSOLES TERAPÉUTICOS
Dr. Jesús Sauret Valet
La terapéutica inhalatoria, como conocimiento empírico, tiene un origen remoto. Dejando

correr la imaginación podemos intuir que se inició hace millones de años cuando nuestros
antepasados, los primeros homínidos, andaban a la caza de restos semicalcinados de
otros animales tras la extinción espontánea de algún inmenso incendio forestal. Era una
fuente de proteínas fácil de obtener (quizás de aquí le venga al género humano el hábito
de pasar la carne por el fuego antes de ingerirla), pero además, mientras se afanaban
jadeantes en la búsqueda, iban inhalando los vapores desprendidos por los troncos
humeantes de árboles resinosos, y es posible que acabaran por darse cuenta de que
aquellos humos fragantes les aliviaban la tos y hacían más llevadera la expulsión de
mucosidades secundarias a las neumopatías que sin duda padecieron.
Fuera, o no, este supuesto el punto de partida de nuestra revisión histórica, lo cierto es
que las primeras noticias sobre sistemas de inhalación proceden del Antiguo Egipto, y
tienen una antigüedad de más de tres mil años. En un antiquísimo papiro médico se
ofrece la siguiente receta contra las toses persistentes:
Toma mirra, resinas aromáticas y pulpa de dátiles en porciones iguales; machácalas
hasta formar una masa. Busca siete piedras y caliéntalas al fuego. Coloca encima de
una de ellas una porción de la masa. Tápala con un recipiente de barro nuevo con el
fondo perforado; coloca en el orificio una caña hueca y aspira el vapor que exhala.
Después haz lo mismo con las otras seis piedras.
El procedimiento, con algunas variantes como, por ejemplo, la utilización de

recipientes metálicos, siguió empleándose en los tiempos de la Grecia clásica y de la
Roma Imperial para vaporizar, con agua, plantas con propiedades balsámicas y
expectorantes de forma muy similar a como todavía se continúa haciendo hoy. Eran los
hálitus, o fumigaciones húmedas, en oposición a los suffitus, o fumigaciones secas.
Durante la Edad Media y el Renacimiento se añadieron a estos usos las fumigaciones
mercuriales para el tratamiento de la sífilis, y de azufre, oropimiente y trementina para la
tisis pulmonar (por la idea de que los tísicos mejoraban en proximidad a volcanes
activos), con los consiguientes efectos secundarios que pueden imaginarse. Los aparatos,
si es que así pueden llamarse, eran rudimentarios. Fue hasta bien entrado el siglo XVIII
cuando comienzan a aparecer algunas innovaciones, tales como la inserción en el
recipiente de un tubo flexible de cuero, con boquilla de marfil y una especie de válvula
espiratoria.
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Como puede apreciarse, el progreso técnico del tratamiento por vía inhalatoria fue
muy lento, de manera que no es posible hablar con propiedad de terapia nebulizada
(del latín nebula: niebla, vapor, nube) hasta la segunda mitad del siglo XIX, gracias a los
avances y nuevos conocimientos que en esta época se produjeron en el ámbito de la
física, la fisiología y la farmacología.
En 1849, Auphan, médico director del balneario de Euzet-les-Bains (Francia) ideó una
sala de terapia denominada vaporarium en la que hacía impactar contra una pared un
surtidor a chorro de agua mineral, produciéndose así una atmósfera saturada de finísimas
partículas acuosas pulverizadas que los enfermos respiraban. El inconveniente mayor era
el obligado traslado hasta el balneario para hacer el tratamiento.
El primer aparato pulverizador de partículas acuosas había sido construido en 1828
por Schneider y Waltz, quienes le dieron el nombre de hidroconion; pero en realidad era
tan solo un atomizador como los que se hacen servir en perfumería. Consistía en un
recipiente cerrado, lleno hasta la mitad de agua, en cuya porción superior se introducía
un fino tubo vertical con una abertura capilar. Perpendicular a este, otro tubo horizontal
conectaba con una pera de caucho. Al bombear el aire, la presión hace elevarse el agua
por el tubo vertical, choca con el estrechamiento capilar y se pulveriza en forma de
aerosol (Figura 1.1). Las primeras aplicaciones del hidroconion se hicieron en sanatorios
suizos para tratar a enfermos tuberculosos con nebulizaciones de agua de mar que se
hacía traer expresamente desde la costa mediterránea.
Figura 1.1. Pulverizador de partículas acuosas
En 1858, Sales-Girons, médico del balneario de Pierrefonds-les-Bains (Francia)

inventó un aparato portátil pulverizador de líquidos medicinales que por su originalidad
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obtuvo la medalla de plata de la Academia de Ciencias Médicas de París (Figura 1.2). El

principio de acción era similar al del hidroconion, pero al ser más accesible y fácil de
manejar por el enfermo cabe catalogarlo como el primer inhalador portátil a domicilio. Al
poco tiempo comenzaron a aparecer diversas variantes del aparato de Sales-Girons, por
ejemplo el nefógeno, basadas en el mismo principio: la mezcla de un chorro líquido con
otro de aire comprimido.
Figura 1.2. Nebulizador de Sales-Girons (1858)
Otra posibilidad era mediante el vapor acuoso generado por una fuente de calor, que
producía la rarefacción del aire contenido en un tubo vertical e impactaba con un chorro
de líquido. El prototipo fue el aparato de Siegle, que funcionaba automáticamente.
Durante la segunda mitad del siglo XIX se utilizaron estos aparatos para hacer
inhalaciones de belladona, creosota, guayacol, mentol, eucaliptol, trementina, lobelia,
bálsamos y aguas sulfurosas. Sin embargo, no todo el mundo estaba de acuerdo sobre la
eficacia del método, pues muchos opinaban que era imposible que los medicamentos
pulverizados llegaran hasta los bronquios periféricos, y menos aun hasta los alvéolos.
Para convencerles, los defensores presentaron resultados experimentales en el cadáver y
en sujetos voluntarios que se prestaban a ser examinados con el espejillo laríngeo tras la
inhalación de una solución acuosa de azul de Prusia.
Un sistema alternativo, con la ventaja de permitir la inhalación continua de sustancias
antisépticas o balsámicas, era la utilización de mascarillas faciales (Olliver, Renzi,
Senator, etc.) en cuyo interior se introducía una pequeña esponja impregnada con la
sustancia a inhalar.
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El paso siguiente en la evolución técnica de estos artilugios, consistió en sustituir el

sistema manual de bombeo por compresores de membrana accionados por energía
eléctrica, con la idea de generar aerosoles más estables y con mayor capacidad de
penetración en las vías respiratorias. En 1902, Bulling inventó un aparato que, por medio
de un electromotor, generaba un flujo de aire comprimido a cuatro atmósferas en el
interior de un tubo agujereado que se colocaba dentro de un recipiente metálico lleno con
la disolución a nebulizar. Una bomba aspiraba el líquido, y al chocar con el aire se
transformaba en aerosol. Por cierto, el término “aerosol” fue utilizado por primera vez en
1932 por Whytlaw, Gray y Peterson para designar la dispersión aérea estable de finas
partículas líquidas o sólidas.
En las primeras décadas del siglo XX, algunos investigadores pudieron comprobar que
es posible conseguir un porcentaje significativo de partículas aerosolizadas de tamaño
inferior a 5 mm, con capacidad de llegar hasta las vías respiratorias inferiores, siempre y
cuando las de tamaño superior sean forzadas a regresar o depositarse en la solución base.
Para conseguir este efecto se ensayaron varios sistemas con resultados dispares, hasta
que entre 1945 y 1947 Dautrebande demostró que si la nebulización se logra mediante
una serie de turbulencias concatenadas, se produce una dispersión en forma de aerosol
de pequeña partícula, siendo suficientes seis filtros sucesivos para asegurar la producción
constante de aerosoles de un tamaño que oscila entre 2 y 4 mm. Este fenómeno
denominado principio de la filtración obligatoria del líquido, tuvo una aplicación
inmediata en los aparatos electrogeneradores de aerosoles terapéuticos. A partir de 1950,
dichos aparatos funcionaron por el sistema de chorro de gas (aire u oxígeno) por medio
de compresores de membrana accionados con energía eléctrica. Como alternativa, en la
década de los sesenta, aparecieron los aparatos ultrasónicos que utilizan un cristal
piezoeléctrico para producir la vibración del líquido y la aerosolización de las partículas
disueltas; pero no han demostrado una eficacia superior a los nebulizadores a chorro.
Otros estudios pusieron de manifiesto que para conseguir la densidad óptima del
aerosol hay que minimizar las perdidas ocasionadas por: a) el impacto de las partículas
contra las paredes del recipiente (por cuyo motivo el espacio muerto de los recipientes se
ha venido reduciendo progresivamente hasta dejarlo reducido a 4 o 5 ml), y b) por el
tamaño excesivo de las partículas aerosolizadas, que se rige por la ley de Stokes, según la
cual la velocidad de sedimentación es proporcional a la densidad y al diámetro de dichas
partículas.
La terapéutica inhalatoria tuvo a partir de estos conocimientos un rápido impulso por
sus ventajas en comparación con otras vías de administración de medicamentos. Entre
ellas: efecto rápido, dosis inferiores y menor porcentaje de efectos secundarios debido a
la escasa absorción broncopulmonar. El problema era, en la primera época, la escasa
disponibilidad de fármacos broncodilatadores, lo cual unido al auge de los antibióticos
justificó que se potenciara esta vía para administrar sulfamidas, penicilina y
estreptomicina en la tuberculosis y en otras infecciones respiratorias crónicas.
Entre 1955 y 1970 el tratamiento con aerosoles nebulizados en el asma bronquial y en
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se puso de moda al disponer por
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primera vez de soluciones acuosas de protenerol (simpaticomimético sin efecto

estimulante sobre los receptores α adrenérgicos) y de aparatos de presión positiva
intermitente (Bird, Bennet, Monaghan, etc.). La aerosolterapia con IPPB (Intermittent
Positive Pressure Breathing) tuvo gran aceptación por la teoría de que la presión positiva
inspiratoria favorece la difusión de los fármacos en las vías respiratorias, actuando en
cierta manera como un broncodilatador mecánico.
El cambio más espectacular o, si se quiere, la revolución de la terapéutica inhalatoria
vivida en los últimos treinta años en el tratamiento del asma bronquial y de la EPOC, ha
sido posible por dos grandes logros: a) el diseño de pequeños inhaladores manuales de
dosis controlada, y b) la irrupción de nuevos medicamentos broncodilatadores y
antinflamatorios en aerosol (β adrenérgicos, anticolinérgicos y corticoesteroides).
Entre 1956 y 1957 aparecieron en Estados Unidos los primeros inhaladores manuales
presurizados o MDI (Metered Dose Inhaler): el Medihaler y el Nebu-halent (Figura
1.3). Constaban de un cartucho metálico que contenía gas a tres o cuatros atmósferas de
presión (freón, halotano) como propelente y un medicamento broncodilatador en
suspensión (isoproterenol). Una válvula dosificadora permitía administrar con cada
impulso una dosis fija y controlada. Pese a las innegables ventajas de este diseño, el
verdadero auge de los aerosoles presurizados se produjo en 1970, coincidiendo con el
descubrimiento de los fármacos β 2-adrenérgicos específicos de acción rápida
(salbutamol, terbutalina, fenoterol, etc.).
Figura 1.3. Nebu-halent®
La alternativa a este sistema fue la utilización de inhaladores de polvo seco. El primero

de ellos, el Spinhaler® (año 1967) era un aparato pensado para la inhalación de cápsulas
monodosis de cromoglicato disódico en pacientes afectados de asma bronquial.
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Ambos sistemas tienen ventajas e inconvenientes. En el caso de los MDI, la dificultad

de niños y ancianos para el aprendizaje de la técnica así como en la coordinación de la
maniobra, se resolvió con el empleo de cámaras espaciadoras (Volumatic®, Nebuhaler®,
etc.), y más recientemente con sistemas de autodisparo (Autohaler®, Easybreath®, etc.).
De mayor trascendencia ha sido el problema, detectado en 1974, del posible impacto de
los CFC (clorofluorcarbonos) de uso industrial, entre los que se incluye el freón
propelente de los MDI, en el denominado agujero negro de la capa de ozono de la
estratosfera. Pese a que los aerosoles terapéuticos solo suponen el 0,5% de la producción
mundial de CFC, la mayoría de los fabricantes han sustituido los propelentes clásicos por
otros compuestos libres de cloro, tales como HFC (hidrofluorcarbonos) o HFA
(hidrofluoralcanos), ya que son los radicales libres de Cl, liberados en la atmósfera por
los CFC, los responsables del efecto deletéreo sobre la capa de ozono. Por contra, los
MDI tenían la ventaja de su dispositivo multidosis, frente al sistema de cápsulas
perforadas monodosis de los inhaladores de polvo seco (Easyhaler®, Handihaler®, etc.),
que, como aspecto positivo, no necesitan ningún tipo de propelente. Este handicap
comenzó a solucionarse a partir de 1988 mediante el diseño de originales inhaladores con
dosis múltiples de polvo seco (Turbuhaler®, Diskhaler®, Accuhaler®, Novolizer®, etc.).
El gran desarrollo y popularización de estos dispositivos observado en los últimos
veinte años, ha sido posible gracias a los importantes avances farmacológicos
conseguidos, por vía inhalatoria, para el tratamiento de las bronconeumopatías
obstructivas agudas y crónicas. En especial β 2-adrenérgicos de larga duración
(salmeterol, formoterol), anticolinérgicos (bromuro de ipatropio, tiotropio) y
corticoesteroides (beclometasona, budesonida, fluticasona).
A las indicaciones habituales de la terapia en aerosol hay que añadir el uso actual de
nebulizadores neumáticos de pequeño volumen (micronebulizadores) o los de tipo
ultrasónico, para administrar soluciones acuosas de fármacos broncodilatadores en las
crisis agudas de broncoespasmo, antibióticos a pacientes afectos de fibrosis quística y
bronquiectasias, anfotericina en determinadas micosis pulmonares y pentamidina como
profilaxis de la infección por Pn. carinii en el SIDA.
Esta ha sido, a grandes rasgos, la evolución de la terapéutica inhalatoria desde sus
lejanos comienzos hasta nuestros días. El futuro, como siempre ocurre, es difícil de
predecir, pero por la facilidad de acceso y escaso porcentaje de efectos secundarios de la
administración de medicamentos en aerosol, es probable que aún no este dicha la última
palabra en este tema, y que en fechas no muy lejanas ocupe un lugar preferente incluso
en el tratamiento de enfermedades no estrictamente respiratorias.
BIBLIOGRAFÍA
Dautrebande, L. (1962). Microaerosols. Academic Press Inc. New York.
Moeller, J. (1884). Terapéutica local de las enfermedades del Aparato Respiratorio por las inhalaciones
medicamentosas y las prácticas aeroterápicas. Biblioteca Médico-Farmacéutica de “Los Avisos”. Madrid.
Muers, M. F. (1997). Overwiew of nebuliser treatment. Thorax. 52 (suppl. 2), 25-30.
Oertel M. J. (1893). Terapéutica respiratoria. Biblioteca escogida del Siglo Médico. Madrid.
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18
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Sauret Valet, J. (2000). EPOC: Un viaje a través del tiempo. Rubes Editorial. Barcelona. (www.epocnet.com)
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Moore Wilstach and Baldwin. 2nd ed. Cincinnati.
Yernault, J. C. (1994). Inhalation therapy: A historical perspective. Eur Respir Rev, 4(18), 65-67.
19
CAPÍTULO 2
NEBULIZADORES E INHALADORES DE DOSIS

MEDIDA
FT. William Cristancho Gómez
La decisión de escoger una ruta adecuada para la administración de medicamentos

depende de diversos factores tales como la patología a tratar, la facilidad de acceso hacia
el paciente, la colaboración de este en su tratamiento y, en muchos casos, la velocidad
para alcanzar los objetivos terapéuticos propuestos al prescribir el fármaco. Así por
ejemplo, se sabe que en situaciones agudas, la vía endovenosa resulta ser la más indicada
porque con ella: 1. Se alcanzan efectos casi inmediatos, 2. Se asegura la continuidad del
tratamiento, y 3. Se administra exactamente la dosis formulada. No obstante, existen vías
alternas de igual eficacia que originan varios cuestionamientos: ¿por qué no utilizar la ruta
de la inhalación cuando el problema a manejar es de origen respiratorio?, ¿por qué no
utilizar la instilación de fármacos por vía endotraqueal durante las maniobras de
reanimación cerebro-cardio-pulmonar?, ¿por qué no considerar la vía intraósea en el
paciente pediátrico quemado en el cual es difícil canalizar rápidamente una vena?
Seguramente la respuesta a estos interrogantes es una sola: existe un relativo
desconocimiento y falta de dominio de algunas técnicas por parte del personal de salud.
Por lo anotado, este trabajo estará dedicado a resolver los interrogantes que surgen al
considerar la ruta de la inhalación.
La forma mediante la cual los medicamentos son depositados en el árbol bronquial,
incluso en los alvéolos, se explica por principios físicos muy claros y fácilmente
demostrables relativos al concepto de aerosol. Un aerosol se define como una
suspensión relativamente estable de sólidos o líquidos en un medio gaseoso.
Terapia de aerosol, terapia de inhalación y terapia de nebulización son algunos de los
términos utilizados para hacer referencia a los aerosoles terapéuticos. La expresión
vaporización, usada comúnmente, es mal entendida, puesto que esta se refiere al
aumento en el porcentaje de humedad relativa conseguido cuando un líquido alcanza su
punto de ebullición por acción del calor y cambia a estado gaseoso. Aunque es obvio
asumir que agregar partículas diminutas de vapor de agua a un gas correspondería, por
definición, al concepto de aerosol, las partículas obtenidas por vaporización rara vez
penetran más allá de la faringe, por lo que este fenómeno de cambio de estado no se
considera en la práctica clínica como un aerosol verdadero.
Los aerosoles, en cambio, penetran hasta diferentes sitios de la vía aérea dependiendo
del tipo de generador de aerosol que se esté utilizando. Así por ejemplo: un nebulizador
20
ultrasónico funcionando a su máxima potencia puede producir partículas de tamaño tan

pequeño, que son capaces de ingresar hasta el alvéolo, incluso pueden ser expulsadas en
fase espiratoria debido a su diminuta dimensión y a su baja velocidad de sedimentación.
Los aerosoles compuestos de partículas de tamaño parecido se denominan
monodispersos, lo que quiere decir que las desviaciones de tamaño de la partícula con
respecto a la media son demasiado pequeñas. Los aerosoles que sobrepasan una
desviación estándar del tamaño de la partícula por encima de 1.22 se consideran
heterodispersos. La mayoría de aerosoles terapéuticos son de este último tipo.
21
PRODUCCIÓN DE AEROSOLES
Los aerosoles naturales pueden ser observados con claridad en sitios en los que se
producen caídas de agua (cascadas, cataratas) en los cuales el líquido se rompe en
partículas de diverso tamaño debido a un proceso de percusión que posibilita su
fragmentación. Los aerosoles artificiales pueden ser producidos de diversas formas
dependientes de la construcción, la fuente de poder y la mecánica operacional de cada
aparato –referida al principio físico de funcionamiento–, lo cual explica por qué se
presentan diferencias en cuanto a penetración, efectos y costos. En la Tabla 2.1, se
describen los tipos de nebulizadores más frecuentemente utilizados en la práctica clínica.
Los sistemas mencionados en la Tabla 2.1 generan partículas de variado tamaño, pero
se puede afirmar que los más homogéneos y de partícula más pequeña son los
ultrasónicos. Los jet, conocidos comúnmente como micronebulizadores, son más
heterodispersos, lo cual les confiere una característica importante cuando la terapia está
encaminada a estimular diferentes zonas de la vía aérea. Los inhaladores de dosis
medidas y los sistemas de administración de polvo seco (Spinhaler®, Acuhaler®,
Diskhaler®, Turbohaler®, Caphaler®, Rotahaler®, Handhaler®, Diskus®, etc.) son sistemas
portátiles y económicos de enorme utilidad en el manejo ambulatorio del paciente
portador de enfermedad respiratoria.
Tabla 2.1. Sistemas de producción de aerosoles de uso común en la práctica clínica

Sistema Fuente de poder Principio físico
Atomizador M ecánica Compresión contra constricciones
Nebulizador ultrasónico Eléctrica Efecto piezoeléctrico
Nebulizador Jet Neumática Principio de Bernoulli y efecto de venturi
Nebulizador Hidrodinámico Neumática Principio de Bahington
Nebulizador de malla vibratoria Electrónica Efecto piezoeléctrico
Inhalador de dosis medida Propelentes Impulsión por gas presurizado
Inhalador de polvo seco M ecánica Impulsión por gradiente de presión
22
DEPÓSITO DEL AEROSOL

El tamaño de la partícula producida por el sistema es el primer factor determinante en el
depósito del aerosol (Tabla 2.2).
Tabla 2.2. Relación entre el tamaño de la partícula y el sitio de depósito del aerosol
Tamaño en micras Sitio de depósito
M enos de 3 Bronquiolos terminales y alvéolos
3a6 M edianos y pequeños bronquios
6 a 20 Tráquea. Grandes bronquios
M ás de 20 Vía aérea superior
Aparte del tamaño, existen otros factores relacionados con el depósito; estos son:
1. Tipo de nebulizador. Como ya se ha mencionado, el nebulizador ultrasónico genera
partículas de menor tamaño lo cual mejora la penetración a zonas distales del pulmón.
Sin embargo, la elección del sistema dependerá de la patología a tratar. Por ejemplo,
para el manejo de una inflamación aguda de la vía aérea superior es más conveniente
un micronebulizador de gota gruesa que un nebulizador ultrasónico porque el primero
privilegia el depósito en la vía aérea proximal y el segundo en la periférica.
2. Impactación por inercia. Cuando una partícula sale del chorro de aire que la está
transportando y choca contra las paredes de la vía aérea o contra secreciones, tiende a
impactarse. Esta impactación ocurre con frecuencia en aquellos sitios que presentan
curvaturas, en bifurcaciones, en sitios en que se encuentra disminuida la luz bronquial
(en broncoespasmo por ejemplo) y en sitios en los cuales se presenta un aumento
anormal de secreciones.
El depósito por impactación ocurre en sitios en los que fluye el aire a gran velocidad, es
decir en la vía aérea superior, en la tráquea y en las primeras doce generaciones
bronquiales. El aumento en el tamaño o la densidad de la partícula (diámetro
aerodinámico) aumentará la probabilidad de impactación.
Físicamente, la partícula abandona el chorro de aire cuando su momento es alto
(Momento = masa x velocidad). Si este momento es alto superará la fuerza que se le
opone, es decir la viscosidad, y la partícula se impactará. Como es natural, si la
impactación es elevada, el depósito distal de partículas será muy bajo.
3. Sedimentación por gravedad. Se produce en zonas de flujo laminar, es decir donde
la velocidad del aire es baja, lo cual anatómicamente corresponde a las últimas
generaciones bronquiales. La disminución de la luz del conducto, el aumento del
diámetro aerodinámico y la apnea aumentan la probabilidad de sedimentación.
4. Tipo de respiración. Es recomendable que el paciente respire con un patrón normal
durante la sesión de nebulización para conseguir un depósito homogéneo de partículas
a lo largo de la vía aérea. La respiración superficial disminuye el depósito distal. Sin
embargo, sí el paciente respira profundamente movilizando grandes volúmenes
corrientes, la posibilidad de impactación por inercia aumenta notablemente debido a
23
las altas velocidades de flujo requeridas para la movilización de volúmenes

incrementados, generándose depósito proximal de partículas, lo cual no es deseable en
muchas situaciones clínicas, en las que se pretende depositar el fármaco distalmente.
Si el aerosol se entrega por medio de inhaladores de dosis medida, la interposición de
una aerocámara minimiza el problema, además, elimina la necesidad de coordinar el
disparo (puff) del inhalador con el patrón respiratorio. En sistemas de inhalación de
polvo seco es necesario realizar inspiraciones profundas, por lo que debe aconsejarse
al paciente que las realice lentamente, incrementando el tiempo de duración de la fase
inspiratoria, con lo que se consigue disminuir la velocidad de flujo y se minimiza el
depósito proximal de partículas.
La taquipnea, el patrón costal, la disminución de la expansión torácica y el decúbito son
factores que disminuyen el depósito distal del aerosol. Por tal razón, es aconsejable
que cuando se vaya a realizar un procedimiento de aerosolterapia, el paciente esté
sentado y, si las condiciones lo permiten, se le instruya acerca del tipo de respiración
que debe realizar. Esta recomendación es prácticamente imposible de aplicar en el
paciente crítico.
24
ATOMIZADORES
Un atomizador es un sencillo dispositivo mecánico conformado por un contenedor de
líquido comunicado con el medio ambiente a través de un diminuto orificio. El sistema
posibilita la fragmentación del líquido al comprimirse este contra el orificio de escape, en
el que se produce una súbita aceleración de flujo dependiente de la fuerza de compresión
aplicada sobre el contenedor (Figura 2.1). La combinación de la compresión con la
aceleración del flujo genera la dispersión de las partículas obtenidas.
Figura 2.1. Representación de un atomizador. Las flechas indican la compresión que produce el escape del líquido
por el diminuto orificio lo cual genera la fragmentación y dispersión de las partículas
Por lo general, la presentación de aerosoles en atomizadores está limitada a

medicamentos destinados al manejo de patología de la vía aérea superior, puesto que las
partículas producidas por estos no tienen mayor penetración distal.
25
NEBULIZADORES ULTRASÓNICOS
El principio de funcionamiento de un nebulizador ultrasónico (NUS) es el efecto
piezoeléctrico, el cual se refiere a la generación de corriente eléctrica producida por
cierto tipo de cristales al ser sometidos a presión.
Los NUS utilizan este efecto en sentido contrario, es decir, poseen un cristal de cuarzo
al cual se le aplica corriente de alta frecuencia dando como resultado una vibración
variable que se transmite, generalmente, a un medio líquido de acople y de este a la
sustancia que va a ser nebulizada.
Existen diversas marcas y modelos de NUS (Figura 2.2). En general, cualquier NUS
se conecta a una fuente de energía eléctrica común de 60 Hertz. Esta corriente es
conducida hasta un transductor de alta frecuencia el cual eleva los ciclos a niveles que
oscilan entre 1.5 y 3 Megahertz, dependiendo de la marca y el modelo de nebulizador. La
vibración que se obtiene en el cristal de cuarzo resulta de la aplicación directa de esta
corriente de alta frecuencia a dicho cristal, el cual está en contacto directo con el medio
de acople que generalmente es agua destilada o agua estéril.
Figura 2.2. Modelo de Nebulizador ultrasónico
A través de una membrana de polipropileno o de cualquier otro plástico diseñado para

tal fin, la vibración se transmite del medio de acople a la cámara de nebulización. El
líquido contenido en esta es sometido a una fuerza de vibración superior a su tensión
26
superficial por lo cual se fragmenta en partículas de diverso tamaño. En la Figura 2.3, se

esquematiza el funcionamiento de los NUS.
Figura 2.3. Representación esquemática del nebulizador ultrasónico
Una vez producido el aerosol este es arrastrado por un flujo de aire u oxígeno fuera de
la cámara de nebulización hacia el paciente. Las partículas grandes se precipitan a la
cámara de nebulización al chocar contra uno o varios deflectores dispuestos en el
nebulizador. El aerosol es conducido a través de una manguera corrugada hasta una
máscara de aerosol, una tienda facial, un adaptador de Briggs (pieza en T), un hood, una
tienda de oxígeno, una incubadora o una pieza de acople a sistemas de Venturi. Esto
quiere decir que existe la posibilidad de administrar nebulización ultrasónica de múltiples
formas. El volumen de salida del NUS varía entre 0 y 6 ml/min en la mayoría de
aparatos, y el tamaño de la partícula oscila entre 0.5 y 4 micras, lo cual lo convierte en
nebulizador de máxima penetración.
Indicaciones
1. Neumopatías crónicas que cursen con retención de secreciones o hipersecreción,
siempre y cuando no exista broncoespasmo.
2. Infecciones del sistema respiratorio con producción de secreciones de difícil manejo.
3. Pacientes con evidencia clínica de movilización de secreciones e incapacidad para
toser adecuadamente.
4. Bronquiectasias.
5. Broncoaspiración sin evidencia de broncoespasmo.
27
6. Absceso pulmonar.
7. Atelectasias.
Usualmente la sustancia depositada en la cámara de nebulización es solución salina
normal (0.9%) debido a sus propiedades humectantes y mucolíticas, aunque pueden
utilizarse agentes mucocinéticos o mucolíticos específicos tales como el Ambroxol y la N-
acetilcisteína.
La solución salina hipotónica no se recomienda para uso en nebulizadores, puesto que
las condiciones naturales de osmolaridad de la vía aérea pueden verse comprometidas
con su uso. Lo mismo puede afirmarse acerca de la solución salina hipertónica, aunque
esta se utiliza en aquellos casos en que se quiere favorecer la expectoración.
Normalmente no se nebulizan fármacos mediante NUS, y se puede afirmar que en el
mayor porcentaje de casos el nebulizador se utiliza para administrar solución salina
inhalada. Sin embargo, los fabricantes de nebulizadores ultrasónicos ofrecen aditamentos
que permiten dosificar algunos fármacos, puesto que el gran volumen de líquido
depositado en la cámara de nebulización parece ser el principal inconveniente a la hora de
administrar medicamentos racionalmente. De otro lado, existen en la actualidad modelos
de nebulizador de tamaño reducido que podrían ser adecuados para la inhalación de
drogas.
Contraindicaciones
1. Cualquier neumopatía que curse con broncoespamo (asma, bronquiolitis, enfisema
pulmonar, etc.).
2. Cardiopatías cianozantes.
3 Tromboembolismo pulmonar.
4. Insuficiencia respiratoria aguda.
5. Tosferina.
6. Edema pulmonar.
7. Falla cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva.
8. Obstrucción aguda de la vía aérea superior.
9. Crup laríngeo.
10. Hemoptisis.
La nebulización ultrasónica debe ser utilizada con precaución en los siguientes casos:
1. En el recién nacido por el riesgo de sobrehidratación, edema pulmonar o disnea.
2. En el paciente anciano con historia de disnea.
3. En cualquier paciente con historia de enfermedad pulmonar intersticial.
4. En el paciente portador de EPOC.
5. En el paciente que ha broncoaspirado ácidos o alcalis.
6. En el paciente inmunocomprometido.
7. En el paciente con falla renal.
8. Siempre que se administre nebulización ultrasónica a un paciente deben vigilarse los
signos clínicos que indican aumento del trabajo respiratorio.
28
Puesta en funcionamiento
1. Conectar a la red eléctrica. Si el aparato no funciona comprobar que exista fluido y/o
verificar la integridad del fusible. Si el nebulizador enciende pero no nebuliza,
comprobar el nivel de líquido en la cámara de nebulización y en el medio de acople.
Debe recordarse que algunos modelos no traen medio de acople. Si el nivel de líquido
de la cámara de nebulización es bajo, se activará una alarma visual y/o auditiva para
tal eventualidad. Esta alarma es disparada por la modificación en la posición de un
flotador situado dentro de la cámara.
2. Si nebuliza pero el aerosol permanece en la cámara de nebulización, comprobar el
funcionamiento del flujo de aire u oxígeno auxiliares.
3. En el paciente consciente explicar claramente el procedimiento.
4. Verificar que la sustancia que va a ser nebulizada sea la indicada.
5. Los circuitos del nebulizador deben ser estériles.
6. Conectar al paciente. Mantenerlo bajo vigilancia durante el procedimiento. Si aparece
algún signo o síntoma de deterioro de su estado respiratorio basal suspender el
tratamiento.
7. Cada nebulización se mantiene entre 15 y 30 minutos en adultos. En niños se
aconsejan 10 minutos. En neonatos cinco minutos bajo estrecha vigilancia.
8. La frecuencia de sesiones durante el día depende de la evolución del paciente. De
todas formas es aconsejable no realizar más de seis sesiones en las 24 horas.
9. Una vez terminado el procedimiento se envía el circuito a esterilización.
10. Si se ha condensado líquido en el circuito, debe ser eliminado. Nunca se drenará
hacia el nebulizador.
29
NEBULIZADORES JET O MICRONEBULIZADORES

Los nebulizadores Jet llamados comúnmente micronebulizadores, constituyen tal vez la
forma más utilizada de administración de aerosoles terapéuticos nebulizados, debido a la
facilidad de manejo y esterilización, y a la posibilidad de administrar drogas con
dosificaciones precisas –por lo menos las depositadas en el aparato– a lo cual se suma su
bajo costo en el mercado.
Principio de Bernoulli
La base de funcionamiento de los nebulizadores Jet es el principio de Bernoulli, el cual
expresa que la presión lateral de un fluido (líquido o gaseoso) disminuye a medida
que aumenta su velocidad.
Según este principio, es posible disminuir la presión lateral de un fluido aumentando su
velocidad por medios mecánicos, tales como la colocación de una constricción en el
conducto por el cual circula dicho fluido. En la Figura 2.4, se esquematiza este principio.
Si se coloca un manómetro en el conducto, y otro en el sitio de la constricción, será
perceptible una disminución de la presión del último con respecto al primero.
Figura 2.4. Representación esquemática del Principio de Bernoulli. La presión en A en condiciones normales es
igual a la atmosférica. La presión en B disminuye (subatmosférica) debido al aumento de la velocidad en la
constricción lo cual causa disminución en la presión lateral del fluido y succión del líquido contenido en el capilar
adyacente y esquematizado en color negro
Efecto de Venturi
Aplicando el principio de Bernoulli a una corriente, se pueden conseguir varios efectos:
1. Aceleración de flujo.
2. Mezcla de gases.
3. Succión de líquido o gas.
Como la presión lateral de la corriente de gas o líquido disminuye por la constricción,
esto provoca succión del gas o líquido situado fuera del conducto. Este gas o líquido
succionado se mezcla con el que está circulando por el ducto principal y,
30
secundariamente por la suma de los dos flujos, resulta un tercer flujo de mayor velocidad
a la salida del conducto.
La construcción de un sistema de succión, mezcla y aceleración aprovechando el
principio de Bernoulli se denomina efecto de Venturi. En la Figura 2.5, se esquematizan
varios usos de este efecto. La combinación del Venturi como acelerador y succionador es
la base de producción de aerosol en los nebulizadores Jet. Además, en estos sistemas se
integra el efecto de percusión de un flujo de alta velocidad contra un líquido en
movimiento lo cual produce partículas de diferente tamaño (Figura 2.6). La presión
lateral subatmosférica produce succión del líquido depositado en el nebulizador expuesto
a presión atmosférica. A la salida superior del capilar, se origina entonces el aerosol
mediante un proceso de percusión de un flujo gaseoso de alta velocidad contra el líquido
succionado.
Figura 2.5. Algunas aplicaciones del efecto de Venturi. A. Succión, mezcla y aceleración en sistemas de
oxigenoterapia. B. Succión en nebulizadores
31
Figura 2.6. Representación esquemática del nebulizador Jet o micronebulizador
Las partículas grandes pueden colisionar contra uno o varios deflectores y se

precipitan al nebulizador nuevamente, mientras que las partículas de diámetro
aerodinámico pequeño son conducidas hacia la vía aérea.
Las indicaciones del micronebulizador están ligadas al tipo de patología padecida por el
paciente, serán tratadas en los capítulos siguientes.
Puesta en funcionamiento
1. Siempre debe utilizarse un micronebulizador estéril.
2. Se deposita el medicamento o la solución para nebulización en la cámara del
nebulizador.
3. La fuente de poder del micronebulizador es un gas comprimido. En los casos en que el
fármaco a nebulizar provoque alteración en la relación ventilación-perfusión (β
adrenérgicos por ejemplo) se utilizará oxígeno. En los demás casos es preferible
utilizar aire comprimido.
4. El procedimiento tiene una duración variable entre 10 y 20 minutos dependiendo del
volumen a nebulizarse y de la fuente de poder, puesto que a menores flujos mayor
tiempo de nebulización y viceversa.
5. Si se presentan efectos adversos durante el procedimiento, este se suspenderá
inmediatamente y se consignará en la historia clínica.
6. Una vez finalizado el procedimiento, se desecharán los restos de cualquier solución
que quede en el nebulizador.
7. El nebulizador inmediatamente será enviado a esterilización. No obstante, si las
condiciones lo permiten, es preferible desecharlo.
Las partículas generadas por los nebulizadores Jet tienen, por lo general, un diámetro
que varía entre 0.5 y 15 micras lo cual los hace excelentes cuando se trata de estimular la
totalidad de la vía aérea. No obstante, existen en el mercado algunos micronebulizadores
de gota gruesa, los cuales son utilizados cuando la patología es de la vía aérea superior.
Poseen una rata de producción de aerosol que varía entre 0.33 y 1.5 ml/min, por lo cual
32
los pequeños volúmenes que se nebulizan tienen una duración entre 10 y 20 minutos
cuando se utilizan flujos promedio de 6 litros por minuto como fuente de poder.
Estos nebulizadores suelen acoplarse a una máscara de aerosol (Figura 2.7), o pueden
ser usados en circuitos de ventilación mecánica o de presión positiva intermitente (PPI),
puesto que en este último, el objetivo principal (efecto mecánico de insuflación) es
aprovechado para entregar medicamentos distalmente. El sistema consta de un generador
de presión desde el cual es conducido hacia el paciente un flujo principal de gases
responsables de la insuflación del pulmón. Simultáneamente se generan dos flujos
auxiliares. Uno de ellos cierra la válvula espiratoria durante la inspiración para impedir
fugas y pérdidas de presión, y el otro es conducido al nebulizador donde se genera el
aerosol.
Figura 2.7. Equipo convencional para el uso de nebulizadores Jet. En la fotografía, llega el flujo de gas al
micronebulizador por la parte inferior. En la parte superior de este, se observa la máscara de aerosol. Nótese que
esta posee agujeros grandes para permitir el escape del exceso de aerosol al ambiente, en contra de la máscara
simple de oxígeno en la que los agujeros son pequeños
La conexión al paciente se realiza por medio de una boquilla si este es completamente

colaborador y comprende el procedimiento, o por medio de una máscara de anestesia
adosada al rostro, técnica más usada en los pacientes críticos y pediátricos (Figura 2.8).
33
Figura 2.8. Representación del micronebulizador acoplado a un equipo de presión positiva
El nebulizador Jet también puede interponerse en la rama inspiratoria de un

inspirómetro incentivo lo cual puede ser teóricamente eficaz cuando se pretende mejorar
la penetración y aumentar el depósito distal de partículas. Sin embargo, puede aumentar
el depósito proximal por inercia debido a las altas velocidades de flujo conseguidas
durante la inspiración máxima sostenida. En realidad, el efecto benéfico se consigue
durante el periodo de mantenimiento de condiciones post-inspiratorias de presión durante
las cuales se consigue mejorar la distribución de los gases inspirados (Figura 2.9).
34
Figura 2.9. Representación del micronebulizador interpuesto en la rama inspiratoria del incentivo
El paciente conectado a ventilador que requiere administración de aerosoles, nunca

deberá ser desconectado del sistema de soporte. La mayoría de ventiladores modernos
traen incorporado un micronebulizador a la línea inspiratoria, el cual funciona
simultáneamente con la fase inspiratoria del ventilador. En los ventiladores que no posean
esta habilidad, se puede conectar el nebulizador a la línea inspiratoria pero teniendo la
precaución de interponer entre este y el circuito una válvula unidireccional, con el fin de
evitar fugas desde la línea principal hacia la línea de nebulización.
Debe tenerse precaución al nebulizar medicamentos a través de los
micronebulizadores situados en los circuitos de ventilación mecánica debido a dos
importantes consideraciones:
1. Todo el aerosol es conducido hacia la vía aérea a través del tubo endotraqueal.
2. El micronebulizador funciona gracias a un flujo auxiliar generado por el ventilador
durante la fase inspiratoria. Esto quiere decir que se minimiza el “desperdicio” de
aerosol. Por lo anterior, se hace necesario ajustar cuidadosamente las dosis.
Cuando se incorpora un Venturi a un equipo de oxigenoterapia pueden conseguirse
efectos benéficos debido a dos mecanismos:
1. Se administra nebulización continua en aquellos casos en que esté indicada.
2 Se administra oxígeno con la posibilidad de modificar la fracción inspirada de oxígeno
(FiO2) al cambiar la posición del anillo de Venturi colocado en el cuello del
nebulizador. Quiere decir en este último caso que el Venturi funciona como mezclador
de gases, puesto que si se aumenta el tamaño del orificio lateral del Venturi, la FiO2
disminuirá al aumentar el porcentaje de aire succionado por el sistema. Si se
disminuye el tamaño del orificio obviamente aumentará la FiO2.
35
Algunos sistemas de micronebulización tienen la posibilidad de entregar aerosol

caliente lo cual constituye una ventaja en cierto tipo de patologías (p. ej., en
broncoespasmo inducido por el frío). Si el nebulizador no posee esta habilidad puede
resultar pertinente considerar el calentar la solución antes de nebulizarla.
36
NEBULIZADOR HIDRODINÁMICO
Este tipo de nebulizador produce una partícula de tamaño semejante a la de los NUS,
pero utiliza un principio de producción de aerosol diferente, lo que lo convierte en una
alternativa más económica.
Funciona utilizando el principio de Bahington, según el cual “cuando un gas fluye
dentro de una esfera hueca y luego escapa por un orificio de diámetro pequeño, genera
alta presión y alcanza velocidad supersónica si el suministro de gas es constante”.
El nebulizador contiene una esfera hueca a la que se suministra de forma continua un
gas proveniente de una fuente convencional. Esta esfera esta siendo constantemente
rociada con la solución para nebulización proveniente de un recipiente superior ubicado
en el sistema. Cuando el gas escapa de la esfera, rompe la película líquida formada sobre
esta, fragmentándola en partículas de diverso tamaño. El aerosol producido choca contra
un deflector con el objeto de seleccionar el tamaño de la partícula. Las partículas grandes
se precipitan a un recipiente inferior que alimenta al superior junto con el goteo de líquido
de la esfera que no se convierte en aerosol (Figura 2.10).
Figura 2.10. Representación esquemática del nebulizador hidrodinámico
En el mercado se consiguen varios modelos de estos aparatos tales como el

Solosphere, el Hidrosphere y el Maxi-Cool de McGraw Respiratory Therapy.
Las indicaciones de este tipo de nebulizadores son las mismas que tienen los
nebulizadores ultrasónicos aunque muchos modelos de Hidrosphere tienen la posibilidad
de generar aerosol caliente mediante calentadores de inmersión o de conducción, lo cual
37
mejora el manejo de cierto tipo de secreciones. Las contraindicaciones son las mismas de
los ultrasónicos.
Actualmente este tipo de nebulizador se encuentra en desuso, por la aparición de
dispositivos más eficientes y eficaces. Sin embargo, esta tecnología ocupa un lugar
importante en la historia de los aerosoles terapéuticos.
38
NEBULIZADOR DE MALLA VIBRATORIA

La posibilidad de mejorar la administración de medicamentos nebulizados condujo al
desarrollo de nebulizadores de reacción “inteligente” basados en la tecnología
denominada, “entrega adaptativa de aerosol” (Adaptive Aerosol Delivery - ATD), en la
que se administra la nebulización de la medicación solo mientras la persona está
inspirando (Figura 2.11). Estos ATD analizan los cambios de presión del flujo de aire
durante las primeras tres respiraciones para determinar el punto de partida correcto para
la administración del medicamento, luego el dispositivo continúa monitoreando las
respiraciones a lo largo del tratamiento y adapta su funcionamiento al patrón de
respiración del paciente. Esta adaptación reduce no solo las pérdidas de aerosol durante
la espiración, también la variación en la administración de fármacos durante la terapia de
inhalación mientras mejora la adherencia del paciente al tratamiento.
Figura 2.11. Representación de la salida de aerosol en los dispositivos de “entrega adaptativa de aerosol”
(Adaptive Aerosol Delivery- ATD), representada por el área sombreada. Obsérvese que, el aerosol se inyecta en la
respiración al principio de la inhalación
La tecnología ATD se encuentra en el nebulizador de malla vibratoria. Este consta de

una bocina ultrasónica impulsada por un elemento piezoeléctrico y una malla de platino
con 6000 a 7000 orificios con un diámetro promedio de 2 mm; la malla puede ser activa
o pasiva (Figura 2.12). El líquido (solución o suspensión) rellena por gravedad la brecha
entre la bocina y la malla, y es bombeado a través de la malla por las vibraciones de la
bocina (178 kHz). Cuando se ha entregado el líquido en la cámara de medicación, un
circuito de control electrónico detecta el cambio en la potencia requerida por la bocina, lo
que indica el final de la nebulización. El elemento piezoeléctrico conectado a la bocina
tiene un rango de potencia variable para la optimización de la tasa de salida de aerosoles,
lo que permite que el rendimiento del generador de aerosoles se adapte a la formulación
específica del fármaco.
39
Figura 2.12. Representación esquemática del nebulizador de malla vibratoria. A la izquierda nebulizador de malla
pasiva y a la derecha de malla activa. Abajo se ilustra la malla
Estos nebulizadores reducen el tiempo de tratamiento de manera notable. La

deposición (como porcentaje de la dosis preparada) es mayor que la convencional. Se ha
demostrado una deposición pulmonar aproximadamente 2-3 veces mayor con
nebulizadores de malla en comparación con los nebulizadores Jet. Los sistemas de
tecnología de malla vibratoria pueden proporcionar una deposición mayor que la
convencional cuando se miden los niveles de esputo, pero una menor deposición cuando
se miden los niveles séricos o mediante gammagrafía. Los datos disponibles indican que
estos sistemas más nuevos son seguros cuando se usan con una dosis preparada
adecuada, que puede ser diferente a la dosis preparada utilizada para los sistemas
convencionales.
40
INHALADORES DE DOSIS MEDIDA (IDM)

Los inhaladores de dosis medida (IDM) son dispositivos de producción de aerosol que
utilizan como fuente de poder la descompresión súbita de un gas propelente para entregar
medicamentos suspendidos en una mezcla. Por la oportunidad para su uso, eficiencia,
eficacia y economía, son los sistemas más utilizados en el manejo del paciente
ambulatorio.
El fármaco se encuentra en combinación con el gas impulsor dentro de un contenedor.
Al presionar el tallo del continente contra una cabeza de pulverización, el medio impulsor
y el fármaco son expulsados fuera del recipiente. Como consecuencia de la
descompresión, el propelente se evapora dejando libre y suspendido el medicamento para
ser inhalado (Figura 2.13).
41
Figura 2.13. Inhalador de dosis medida
Los propelentes utilizados hace algunos años, eran hidrocarburos fluorados, químicos
con un claro efecto deletéreo sobre la capa de ozono. Actualmente, como consecuencia
de las recomendaciones y exigencias de los organismos internacionales de vigilancia
ecológica y control climático, estos hidrocarburos han sido reemplazados por otros
elementos inocuos para los componentes de la atmósfera.
Convencionalmente, la inhalación debe producirse en la mitad de la fase inspiratoria
pero partiendo del nivel espiratorio máximo, es decir de volumen residual. Una vez
terminada esta fase, se mantiene un período de apnea inspiratoria lo más prolongado
posible. Sin embargo, esta técnica puede ser difícil de aplicar en ciertos grupos de
pacientes, problema que se ha resuelto con la utilización de elementos que prolonguen la
porción horizontal del dosificador (tipo inhalocámara, aerochamber, etc), con lo que la
coordinación entre la inspiración y el disparo del IDM se elimina (Figura 2.14).
42
Figura 2.14. Representación esquemática del espaciador o aerocámara. En un extremo se acopla el IDM y en el
opuesto el paciente inhala a través de una máscara
Es recomendable que cada dosificador sea de uso exclusivo para cada paciente.
Asimismo, debe instruirse al paciente acerca de la necesidad de mantener limpio el
pulverizador y debe advertírsele sobre los eventuales peligros de la sobredosificación. El
uso en niños siempre debe estar supervisado por un adulto responsable.
Cuando se requiere el uso de IDM en pacientes conectados a ventilación mecánica se
utiliza un dispositivo colapsable (tipo Aerovent®) que actúa como espaciador, interpuesto
en la línea inspiratoria del circuito (Figura 2.15) o puede adaptarse el IDM en la puerta de
entrada del tubo endotraqueal (Figura 2.16). Sin embargo, este último sistema aumenta
notablemente la impactación proximal del aerosol lo cual lo hace ineficaz. Un dispositivo
diferente para uso en ventilación mecánica es el Aeroneb® el cual utiliza la tecnología
ultrasónica de malla vibratoria, lo cual optimiza el depósito distal de aerosol (Figura
2.17).
43
Figura 2.15. Representación esquemática del dispositivo (Aerovent®) interpuesto en la línea
Figura 2.16. Representación del IDM acoplado a la puerta de entrada del tubo endotraqueal inspiratoria del
ventilador
44
Figura 2.17. Ilustración del Aeroneb®
45
RESPIMAT®
Dentro de los inhaladores de más reciente aparición, se encuentra el Respimat® (Figura
2.18), dispositivo desarrollado para suministrar Tiotropio (Spiriva®) en dosis de 5
microgramos día. Cada pulsación del mecanismo libera 2.5 mcg, lo que quiere decir que
se requieren dos pulsaciones para suministrar la dosis completa, la que se administra cada
24 horas, preferiblemente a la misma hora del día.
Figura 2.18. Respimat®
El dispositivo combina las características de un inhalador de dosis medida –en sentido

estricto entrega una dosis– pero su impulsión no se deriva de la acción de un propelente –
puesto que no lo tiene–, sino que, el cartucho de carga contiene una solución para
inhalación transparente e incolora. Sin embargo, Respimat® no es un IDM ni un
nebulizador sino un sistema novedoso de combinación de principios. En lugar de
propelentes, el sistema de administración Respimat® emplea un mecanismo de resorte
para empujar el líquido a través de la boquilla para generar una niebla «lenta» de aerosol
que dura 1-1.5 segundos. Las cualidades del aerosol producidos no dependen del
propulsor ni del esfuerzo inspiratorio (a diferencia de los inhaladores de polvo seco).
El Respimat® no requiere un espaciador, ni fuente de energía eléctrica. La droga
contenida en el cartucho está en forma de solución y no de suspensión, por lo que no es
necesario agitar. El usuario tiene que pulsar un botón para accionar la dosis, por lo que la
coordinación de pulsar y de inspirar sigue siendo necesaria. Esa sería probablemente la
única dificultad para su uso. Sin embargo, la velocidad del aerosol es mucho más lenta
46
que la de un aerosol común, por lo que es más fácil de inhalar y hay menos impactación
de partículas en las vías respiratorias superiores. Tiene una cámara muy pequeña, por lo
que solo es útil para medicamentos de dosis baja.
47
VAPORIZACIÓN
El paso de un líquido a estado gaseoso por acción del calor se denomina vaporización. Si
el cambio se realiza en la superficie del líquido se denomina evaporación. Si participan
todas las moléculas del líquido, el fenómeno se denomina ebullición.
El aumento de energía cinética permite el escape de la masa líquida para formar una
masa de vapor en la cual se registra una disminución de la concentración molecular. Este
vapor se comporta como un gas puesto que efectivamente eso es. Por el hecho de ser un
gas ejerce presión sobre las paredes que eventualmente van a contenerlo. La producción
de vapor va a producir un aumento variable en el porcentaje de humedad relativa de la
atmósfera inspirada.
La humedad relativa se define como la relación que existe entre la masa de vapor de
agua presente en un volumen de aire y la masa de vapor necesaria para saturar ese
mismo volumen sin modificar la temperatura.
Es frecuente encontrar que las personas portadoras de patología respiratoria recurren a
la vaporización e incluso un porcentaje considerable de la población médica la prescribe
en algunas ocasiones agregando al agua sustancias oleosas, sal, bicarbonato de sodio, etc.
Esta conducta debería eliminarse por los riesgos que origina.
Se pueden mencionar dos efectos benéficos producidos por la vaporización.
1. Provoca la tos. Lógicamente en un sujeto con incapacidad para movilizar secreciones
este efecto resulta favorable puesto que la tos es uno de los más importantes
mecanismos de defensa del pulmón.
2. Favorece la hidratación de secreciones debido al aumento en el porcentaje de
humedad relativa de la atmósfera inspirada.
Varias consideraciones están en contra del uso de vaporizaciones:
1. Puede producir retención de secreciones e incluso puede conducir a obstrucciones
bronquiales debido a que el carácter higroscópico de algunas secreciones tenaces
impiden su adecuada movilización.
2. La vaporización no es estrictamente un aerosol. Por esta razón no se deben
administrar medicamentos usando esta técnica. Tampoco debe pensarse en depósito
distal de partículas, puesto que las producidas por evaporación o por ebullición poseen
un diámetro aerodinámico tan grande que rara vez se depositan más allá de la faringe.
3. Puede producir disnea y/o aumento del trabajo respiratorio debido al aumento en el
porcentaje de humedad relativa lo cual se traduce en aumento de la viscosidad del gas
inspirado.
4. Agrava la sintomatología del paciente broncoespástico.
5. Eventualmente puede producir hipoxemia puesto que al ser un gas y comportarse
como tal, ejerce presión desplazando oxígeno de la atmósfera inspirada. Esto obedece
a la ley de Dalton, (la presión total de una masa de gas es igual a la suma de las
presiones parciales de los gases que conforman dicha masa).
6. Resulta potencialmente molesto para el paciente puesto que debe respirar un gas
caliente que produce molestias sobre la piel y ocasiona una leve sensación de asfixia.
48
En general, se puede afirmar que el uso de vaporizaciones tiende a desaparecer, por lo

menos en el área urbana, y que su uso en el medio rural persistirá hasta el momento en
que el personal de salud se concientice acerca de la necesidad de racionalizar esta antigua
técnica y se aprendan los beneficios y las modalidades derivadas del fascinante mundo de
los aerosoles terapéuticos.
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49
50
CAPÍTULO 3
INHALACIÓN DE POLVOS SECOS

51
INHALACIÓN PULVERULENTA
Dentro del desarrollo de diferentes tecnologías para la administración de aerosoles, surgió
en el cuidado respiratorio una serie de dispositivos que entregan no líquidos suspendidos,
sino fármacos en forma de polvo seco, los cuales conforman el grupo de equipos para la
inhalación pulverulenta (en forma de polvo). Sus ventajas se relacionan con la facilidad
de uso pues no requieren coordinación, con la eliminación definitiva de los propelentes y
con la dosificación exacta y reproducible del fármaco liberado. Entre sus desventajas se
encuentran la alta impactación en orofaringe, la necesidad de utilizar flujos inspiratorios
entre 30 y 60 litros por minuto (por la carencia del propelente), la posibilidad de
compactación del fármaco por humedad y el costo. Adicionalmente, algunos dispositivos
no contienen excipientes por lo que el usuario puede no percibir la inhalación, lo que
puede originar sobredosificación o mala adherencia y abandono del tratamiento (Tabla
3.1).
Tabla 3.1. Resumen de las principales ventajas y desventajas de los inhaladores de polvo seco
Ventajas Desventajas
Alta impactación en orofaringe
No requieren coordinación entre inspiración y disparo
Necesitan flujos inspiratorios entre 30 y 60 lpm
No utilizan propelentes. Son más ecológicos
Compactación del fármaco por humedad
Dosificación exacta y reproducible
Costo relativamente elevado comparado con otros sistemas
Este tipo de ingenios son accionados mecánicamente para liberar la sustancia activa
que se encuentra dentro de ellos (en cápsulas o en dosis que se exponen al accionarse).
El medicamento es conducido a la vía aérea mediante una inspiración profunda.
Actualmente existen múltiples presentaciones de estos sistemas (Figura 3.1) con los que
se administran gran variedad de medicamentos. Aunque los mecanismos de
funcionamiento y las presentaciones farmacológicas comparten algunas semejanzas, es
conveniente analizarlos por separado para conseguir una adecuada aproximación a su
comprensión.
52
Figura 3.1. Representación esquemática de algunos dispositivos para administración de inhalación pulverulenta, de
uso común en la aerosolterapia
Se reconocen dos tipos de inhaladores de polvo seco: los unidosis y los multidosis (Tabla
3.2). Los primeros requieren el alistamiento previo del dispositivo antes de su uso, y los
segundos contienen un número de dosis proveniente de fábrica, por lo que pueden
resultar más ventajosos. Sin embargo, en estos aumenta la posibilidad de apelmazamiento
por humedad. Algunos dispositivos (Diskhaler® y Novolizer®) son multidosis pero
requieren la carga previa de cartuchos o aditamentos que contienen un número de dosis.
Tabla 3.2. Resumen de algunos dispositivos para inhalación de polvo seco

Unidosis M ultidosis
® ®
Handihaler Turbohaler
® ®
Spinhaler Clickhaler
® ®
Rotahaler Easyhaler
® ®
Twisthaler Diskus
® ®
Flexhaler Accuhaler
®
Diskhaler
®
Aerolizer
®
Novolizer
Forma de uso
53
Casi todos los inhaladores comparten las mismas instrucciones de uso. Es conveniente
antes de iniciar la terapia con ellos, educar al paciente y/o la familia, ignorar este
componente puede significar un fracaso rotundo en la técnica de inhalación. En general,
se deben seguir por lo menos seis pasos (Figura 3.2).
Figura 3.2. Los seis pasos para la correcta utilización del inhalador de polvo seco
54
HANDIHALER®
El Handihaler® (Figura 3.3) es un sistema de entrega de medicamento en forma de polvo
seco, el cual está contenido en una cápsula dura que, al ser perforada por el dispositivo,
permite su administración de forma sencilla durante la fase inspiratoria. Este artefacto se
diseñó para la entrega de tiotropio (Spiriva®), un anticolinérgico recomendado en la
terapia de mantenimiento del paciente portador de EPOC, que puede ser suministrado
cada 24 horas, lo que potencialmente proporciona una buena adherencia al tratamiento.
Figura 3.3. Handihaler®
La utilización del dispositivo es sencilla. La tapa se abre oprimiendo hasta el fondo el

botón perforador situado a la derecha en el recuadro 1 de la Figura 3.4. La cápsula se
retira del blister y se coloca dentro del Handihaler® (recuadros 2 y 3 en la Figura 3.4);
luego se cierra la tapa y se perfora la cápsula oprimiendo el botón perforador (recuadros
4 y 5 en la Figura 3.4) lo que permite la liberación del medicamento. Posteriormente se
lleva el dispositivo a la boca y se cierran los labios fuertemente alrededor de la boquilla.
Debe instruirse al paciente para que tome el aire lenta y profundamente, hasta que pueda
oír o percibir la vibración de la cápsula. Después debe mantenerse la respiración durante
un momento mientras se retira el HandiHaler® de la boca (nunca debe espirarse dentro
del dispositivo). El proceso se repite hasta vaciar la cápsula completamente. Finalmente
se abre la boquilla, se saca la cápsula utilizada y se desecha.
55
Figura 3.4. Representación del mecanismo de utilización del Handihaler®
El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de

acción prolongada. Inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina,
liberada en las terminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores
muscarínicos de la musculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los
diferentes subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro
de tiotropio antagoniza, de forma competitiva y reversible, los receptores M3 provocando
relajación de la musculatura lisa bronquial. Los efectos son dosis dependientes y pueden
durar más de 24 horas. Es probable que la duración prolongada del efecto sea debida a la
disociación muy lenta de los receptores M3, presentando una vida media de disociación
significativamente más prolongada que la del ipratropio. Como anticolinérgico N-
cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente bronco selectivo cuando se
administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que
aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos. La broncodilatación es principalmente un
efecto local (sobre las vías aéreas), no un efecto sistémico.
La principal indicación del tiotropio es el tratatamiento broncodilatador de
mantenimiento en pacientes con EPOC. La dosis recomendada en polvo para inhalación
es de 18 mcg, una vez/día preferiblemente a la misma hora. El polvo para inhalación de
bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromuro
de tiotropio, a la atropina o sus derivados, (ipratropio u oxitropio), o al excipiente lactosa
monohidrato que contiene proteínas de la leche.
El estudio de Niewoehner D y colaboradores(1) sugiere que el tiotropio reduce
significativamente las exacerbaciones y la hospitalización en pacientes con Enfermedad
56
Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). En este estudio la suma de Spiriva® al

tratamiento corriente redujo de manera significativa el porcentaje de pacientes con
exacerbaciones en comparación con el grupo placebo (27,9% vs. 32,3%; p = 0,037) y
redujo las hospitalizaciones asociadas (7,0% vs. 9,5%; p = 0,056).
El tiotropio ha mostrado también mejoras en la función pulmonar (VEF1) en
comparación con el bromuro de ipratropio, en un estudio realizado durante un año(2).
Además, en estudios con placebo de un año, los pacientes tratados con Spiriva®
necesitaron dosis menores de fármacos de rescate. Otro estudio demostró disminución en
la incidencia de exacerbaciones de la EPOC en un grupo manejado con tiotropio
comparado con un grupo con ipratropio (el 35% contra el 46%, p = 0.014)(2).
En los ensayos clínicos, la reacción adversa más frecuente con Spiriva® fue sequedad
de boca, normalmente moderada y a menudo resuelta durante el tratamiento (3, 4, 5).
Un meta-análisis de 17 estudios (n = 14.783) sugiere que el empleo de anticolinérgicos
inhalados durante más de 30 días se asocia con un pequeño aumento (0.6%) del riesgo
absoluto de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con EPOC. Sin embargo, este
estudio tiene varios problemas metodológicos y los resultados deben ser interpretados
con precaución. Muchas de las muestras fueron pequeñas y a corto plazo, por
consiguiente los intervalos de confianza eran amplios, causando alguna incertidumbre en
cuanto a la magnitud exacta del riesgo observado. La calidad y la duración (seis semanas
a más de cinco años) de las pruebas incluidas eran variables. El pequeño aumento del
riesgo cardiovascular tiene que ser equilibrado contra las ventajas potenciales del
anticolinérgico inhalado(6).
Una revisión de Cochrane evalúo nueve estudios randomizados, controlados (n =
6.584) con duración entre 12 y 17 meses. Esta concluyó que el tiotropio reduce las
exacerbaciones de la EPOC y el número de hospitalizaciones cuando se compara con
placebo y con ipratropio. Cuando se comparó tiotropio con salbutamol no se encontró
diferencia estadísticamente significativa en cuanto a exacerbaciones, número de
hospitalizaciones y calidad de vida(7).
57
BREEZHALER®
Breezhaler® (Figura 3.5) es un dispositivo que guarda algunas similitudes con el
Handihaler®, puesto que en el dispositivo se inserta una cápsula dura que contiene
diversos fármacos. Entre estos se encuentra el Indacaterol, un β2 de acción
ultraprolongada que se inhala una vez al día (150 microgramos). La dosis solo debe
aumentarse por prescripción médica hasta 300 microgramos lo que ofrece beneficios
clínicos especialmente en pacientes con EPOC grave. Otro medicamento presentado en
el dispositivo es la Budesonida, en cápsulas de 200 o de 400 microgramos indicada en el
tratamiento de mantenimiento en inflamación subyacente de vías respiratorias en asma
bronquial y EPOC, es útil en el crup (laringitis subglótica). El Ultibro® es un
medicamento que combina Maleato de Indacaterol (en cantidad equivalente a 110 µg de
Indacaterol) con Bromuro de Glicopirronio, un anticolinérgico de acción ultraprolongada
(en cantidad equivalente a 50 µg de Glicopirronio).
Figura 3.5. Breezhaler®
58
SPINHALER®
El Spinhaler® es un dispositivo para administración de monodosis de polvo seco (Figura
3.6), diseñado para la terapia con cromoglicato disódico (CGDS), sustancia que inhibe la
degranulación del mastocito sensibilizado después de la exposición a antígenos
específicos (ver Capítulo 11, Cromonas).
El medicamento se encuentra envasado en una cápsula con diluyentes inertes. Al
accionar el mecanismo del Spinhaler® la cápsula se rompe al ser pinchada por las agujas
del dispositivo, y por desagregación mecánica el polvo atraviesa las aspas de la hélice del
ventilador activadas por una inspiración rápida del paciente. Actualmente el Spinhaler® se
ha ido reemplazando por inhaladores de dosis medida para la administración del CGDS.
59
®
Figura 3.6. Spinhaler
60
TURBOHALER ® o TURBUHALER®
El Turbohaler® o Turbuhaler® (Figura 3.7), es otro dispositivo para inhalación mediante el
cual se entregan diversos medicamentos. Posee un reservorio de polvo que permite por
un sistema particular, la liberación por rotación, de una dosis regular de fármaco. Dicha
dosis es inhalada por el paciente con una inspiración de aire que, al cruzar el dispositivo,
pone en movimiento el polvo. De esta forma, este sistema prepara y libera el aerosol al
mismo tiempo que el paciente inhala, lo que evita el problema de coordinación.
Figura 3.7. Turbohaler®
La forma de uso del Turbohaler® es sencilla: se desenrosca y quita la tapa sosteniendo

el dispositivo verticalmente (Figura 3.8). Luego carga la dosis, girando la rosca hacia la
derecha hasta el tope, y luego hacia la izquierda hasta la posición inicial (se oye un clic).
Después el paciente espira manteniendo el inhalador alejado de la boca y luego ubica la
boquilla entre los labios y aspira rápido y fuerte. La inhalación a través de la pieza bucal
expulsa las partículas hacia el canal de inhalación, dos canales en forma de espiral
ubicados entre el canal de inhalación y la pieza bucal permiten la desagregación de las
partículas. Estos canales están diseñados aerodinámicamente para crear un flujo
turbulento que ayuda a la dispersión del fármaco(9). Finalmente, se retira el inhalador de
la boca y se retiene el aire de 5 a 10 segundos. El proceso puede repetirse de acuerdo
con la indicación médica.
61
Figura 3.8. Representación simplificada del uso del Turbohaler®
Aunque la técnica descrita es sencilla, un porcentaje variable de individuos puede

realizarla de manera incorrecta, con lo que los beneficios se pierden. Sin embargo, un
estudio reciente demostró que después de una sesión educativa, pueden generarse
cambios en el modo de uso, para adquirir la habilidad requerida en el uso del
inhalador(10).
62
CLICKHALER® y EASYHALER®
Clickhaler® (Figura 3.9) es un dispositivo con el que se administran principalmente la
Budesonida (un esteroide usado en la terapia preventiva del asma) y el Formoterol (β2 de
acción lenta de inicio rápido y duración más larga que el salbutamol). Ambos productos
en esta presentación son comercializados en algunos países europeos y Sudáfrica
(Formoterol solo). Un dispositivo de iguales características al Clickhaler®, es el
Easyhaler® (Figura 3.10)(11), aditamento con el que se administra Budesonida o
salbutamol separadamente.
®
Figura 3.9. Clickhaler
63
Figura 3.10. Easyhaler®
Al igual que los sistemas descritos previamente, la utilización del Clickhaler® y el

Easyhaler® es sencilla. Primero se retira la cubierta de la boquilla del inhalador, luego se
agita, y después se sujeta en posición vertical, con el pulgar en la base y un dedo sobre el
pulsador. El paciente debe expulsar el aire sin llegar a sentir molestias y sin soplar dentro
del inhalador. Posteriormente se coloca la boquilla en la boca y los labios se cierran
firmemente alrededor de la boquilla. Luego el paciente debe inspirar de forma regular y
profunda a través de la boca para introducir el medicamento en sus pulmones y debe
contener la respiración. Finalmente se retira el inhalador de la boca y se coloca de nuevo
la cubierta sobre la boquilla (Figura 3.11)(12, 13).
64
Figura 3.11. Representación simplificada del uso del Clickhaler®
65
DISKUS® Y ACCUHALER®
El Diskus® y el Accuhaler® son dispositivos de entrega de polvo seco con los que se
administran diversos fármacos (Figura 3.12). Preparaciones de Fluticasona más
Salmeterol (Advair®, Seretide®) o Fluticasona sola (Flovent®, Flixotide®), o Salmeterol
solo (Serevent®) se comercializan en estos sistemas.
Figura 3.12. Diskus ® y Accuhaler®
El modo de uso incluye cuatro pasos: 1. Apertura del dispositivo: se sostiene el

dispositivo con una mano, y se coloca el pulgar de la otra mano en el agarre (palanca). Se
empuja en dirección opuesta al usuario hasta que aparezca la boquilla y se trabe en
posición de inhalación. Se oirá un “clic”. 2. Preparación para la inhalación: se nivela el
66
dispositivo y el paciente exhala todo lo que le sea posible sin espirar dentro del aparato.
3. Inhalación: se coloca la boquilla entre los labios y se inhala rápida y profundamente.
Es conveniente sostener la respiración durante unos 10 segundos para optimizar el
depósito del fármaco. 4. Cierre: para cerrar el Accuhaler®, se desliza con el dedo pulgar
la palanca hacia el paciente todo lo que pueda. Se oirá un “clic”. La palanca
automáticamente volverá a su posición original (Figura 3.13).
Figura 3.13. Representación simplificada del uso del Diskus ® y el Accuhaler®
67
DISKHALER®
Diskhaler® es un dispositivo de inhalación de polvo seco que se carga con un disco
laminar de aluminio llamado Rotadisk®, el cual contiene 4 alvéolos con el medicamento
que será inhalado (Figura 3.14). Externamente el inhalador es similar a un Diskus® pero
su mecanismo de funcionamiento es diferente.
Figura 3.14. Diskhaler®
Cada alvéolo contiene el medicamento que se inhala a partir del Rotadisk® a través de
la boca, mediante un dispositivo de plástico que es el Diskhaler®.
El mecanismo de funcionamiento es sencillo (Figura 3.15). 1. Se quita la cubierta del
dispositivo; 2. Se sujeta la pieza de alojamiento del Rotadisk® y se hala hasta el tope; 3.
Con los dedos índice y pulgar se presionan con cuidado las zonas estriadas de agarre
situadas en los laterales de la pieza y se tira hasta sacarla del cuerpo principal del
inhalador; 4. Se pone un Rotadisk® nuevo en la pieza de alojamiento, asegurándose que
el lado impreso queda hacia arriba y los alvéolos hacia abajo; 5. Se pone la pieza de
alojamiento en el cuerpo principal del inhalador; y 6. Se espira completamente
manteniendo el Diskhaler® alejado de la boca, se coloca la boquilla cerrando firmemente
los labios alrededor de la boquilla. Se inspira rápida y profundamente y se mantiene la
respiración durante unos segundos.
68
Figura 3.15. Representación simplificada del uso del Diskhaler®
69
ROTAHALER®
El Rotahaler® GlaxoSmithKline (Figura 3.16) es un dispositivo de dosis única constituido
por dos piezas: una superior que contiene un orificio para la introducción de la cápsula
(en la que se inserta el Rotacap®, cápsula que contiene el medicamento), y una inferior
en forma de boquilla con una malla y un deflector. Cuando el paciente rota el dispositivo,
la tapa de la cápsula, colocada en el orificio, se separa del cuerpo producto de la presión
que ejerce el deflector, y el polvo liberado pasa a través de la malla para ser inspirado por
el paciente(14).
Figura 3.16. Rotahaler®
70
TWISTHALER® - AEROLIZER® - FLEXHALER®

Twisthaler®, Aerolizer® y Flexhaler® (Figura 3.17) son dispositivos de plástico que
contienen medicamento en polvo seco, el cual es dirigido hacia la vía aérea con la
inspiración del paciente. Esto significa que cuando se inhala, el aparato libera
automáticamente el medicamento.
Los tres dispositivos comparten semejanzas de funcionamiento con el Turbohaler®. La
diferencia se centra principalmente en los contenidos medicamentosos que acompañan
cada aparato. El Twisthaler® es un inhalador que contiene Mometasona furoato, del cual
se liberan 200 mcg/dosis por inhalación y, se comercializa con el nombre de Asmanex®.
El Flexhaler® libera 90 o 180 mcg/dosis de Budesonida, dependiendo de la presentación,
y el Aerolizer® libera 12 mcg/dosis de Formoterol Fumarato, un β agonista de acción
prolongada.
Figura 3.17. Twisthaler®, Aerolizer® y Flexhaler®
71
NOVOLIZER®
El Novolizer® (Figura 3.18) es un dispositivo que puede contener diversos
medicamentos. Usualmente se comercializa para la terapia inhalatoria con Budesonida
(Novopulm®, 200 mcg/dosis) o con salbutamol (Ventilastin®, 100 mcg/dosis).
Figura 3.18. Novolizer®
El uso de este dispositivo tiene que estar precedido de unas claras instrucciones de
manejo al paciente y/o a su familia. Primero se debe quitar la tapa protectora, cargar la
dosis presionando el botón de color hasta el fondo y debe observarse que el color de la
ventana cambia de rojo a verde. Luego la técnica es básicamente igual a la de cualquier
inhalador: se expulsa el aire de los pulmones, se inhala profundamente y se mantiene la
respiración unos segundos hasta oír un clic. El color de la ventana cambiará de verde a
rojo, lo que indica que se ha tomado correctamente la medicación. Finalmente, se saca el
inhalador de la boca y se sostiene la respiración unos diez segundos, luego se espira
lentamente(15).
Como se puede deducir del presente capítulo, existen múltiples posibilidades de
escogencia de dispositivos para la terapéutica inhalatoria, las que dependen de diversas
variables, tales como disponibilidad, costos, distribución, preferencias del clínico,
indicaciones y contraindicaciones. Igualmente, se encuentran diferentes medicamentos en
estos aditamentos, pero principalmente se pueden conseguir agonistas β2, anticolinérgicos
y esteroides.
Los estudios que comparan el uso de inhaladores de polvo seco con otros sistemas no
son concluyentes en cuanto a la efectividad de unos sobre otros. Una revisión Cochrane
de ensayos controlados aleatorios sobre el uso de inhaladores de polvo seco versus otros
sistemas, en pacientes con EPOC, no pudo encontrar conclusiones firmes al
respecto(16). Es importante entonces, considerar a cada paciente como un sujeto íntegro
en su individualidad, al que debe prescribirse el mejor fármaco conforme a la evidencia
existente para su patología, y con un sistema de administración que se adapte a sus
72
necesidades particulares.
73
ELLIPTA®
Ellipta® fue desarrollado para la administración de terapia diaria en asma y EPOC. Tiene
resistencia moderada al flujo de aire y puede contener una o dos tiras por ampolla; cada
ampolla contiene una única dosis sellada de medicamento. Las monoterapias pueden
administrarse mediante la configuración de una sola tira. En la configuración de dos tiras,
una dosis de cada tira puede aerosolizarse simultáneamente para permitir la
administración de terapias combinadas, lo que permite que las formulaciones para cada
producto se desarrollen individualmente, ya que se almacenan por separado hasta el
punto de administración(17). El inhalador consta de un cuerpo, una cubierta para la
boquilla de inhalación y un contador de dosis, empacados en un envase unitario con un
sobre de desecante. Hay tres pasos operativos principales para administrar una dosis:
abrir, inhalar, cerrar (Figura 3.19).
El inhalador Ellipta® se utiliza actualmente para administrar las siguientes terapias,

aprobadas en varios países: el Umeclidinio (anticolinérgico de acción prolongada -
LAMA) en monoterapia para el tratamiento de la EPOC(18); el tratamiento combinado
de anticolinérgicos de acción prolongada con β2 de acción prolongada (LAMA/LABA)
(Umeclidinio/Vilanterol) para pacientes con EPOC(19); corticosteroides en monoterapia
(Furoato de fluticasona) para el tratamiento del asma(20); y la combinación
corticosteroides/LABA (Fluticasona/Vilanterol) para el tratamiento del asma(21) y la
EPOC.
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75
76
CAPÍTULO 4
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA

Dr. Arquímedes Córdoba Satizabal
77
INTRODUCCIÓN
Las funciones celulares pueden modificarse por la presencia de sustancias químicas de
diferentes estructuras moleculares que pueden llevar de nuevo a la normalidad a dichas
funciones, cuando las mismas han sido alteradas por procesos patológicos de muy
diversos tipos, tales como traumas, procesos degenerativos, penetración de agentes
patógenos (parásitos, virus, bacterias), etc.; tales agentes químicos se denominan
medicamentos y la ciencia que los estudia es la Farmacología.
En este capítulo se estudia y analiza la terminología de mayor importancia para la
comprensión de los aspectos básicos de la farmacología, pilar de la terapéutica.
78
DEFINICIONES Y CONCEPTOS
Farmacología
(Del griego pharmakon: medicamento y logos: tratado). En el sentido más amplio es la
ciencia que estudia los medicamentos o fármacos y los efectos que los mismos producen
en los seres humanos y en los animales.
Son áreas de la farmacología: la Farmacología Clínica que estudia la actividad de los
medicamentos en pacientes humanos; la Farmacognosia, que se encarga de las
propiedades físico-químicas de las drogas; la Farmacocinética, da cuenta del movimiento
de los fármacos en el organismo; la Farmacodinamia, investiga el modo como se
producen los efectos farmacológicos; la Farmacogenética que relaciona la influencia de la
herencia en la acción farmacológica de algunos compuestos; la Farmacia que se relaciona
con la preparación de fármacos; la Farmacoterapia encargada de establecer el uso
racional de medicamentos, la Quimioterapia que, específicamente, estudia los fármacos
útiles en el tratamiento de las enfermedades por agentes patógenos productores de
enfermedades infecciosas; y la Toxicología que describe la acción dañina de
medicamentos y otros xenobióticos, así como las medidas preventivas, el manejo y todas
las medidas que se deben tomar en casos de intoxicaciones.
Fármaco
Del griego pharmakon. Puede significar tanto medicamento como veneno, se ha
empleado el término para designar una sustancia única, orgánica o inorgánica y de
composición conocida, capaz de actuar en un organismo. Igualmente significa droga
simple empleada exclusivamente con fines medicinales. Sin embargo se considera,
también, como sinónimo de droga o medicamento.
Farmacognosia
Estudio de las propiedades físicas y químicas de las drogas crudas. Esta rama de la
farmacología estudia lo relativo a la colección, características para identificar las drogas,
su pureza, el hábitat de las plantas que tienen principios activos, etc. Tiene poco interés
para el médico.
Farmacia
Estudia las propiedades de las drogas simples, los métodos de reconocimiento,
escogencia y conservación, análisis y fabricación de medicamentos compuestos. Es
también el arte de preparar y despachar medicamentos. Denomínase también así al
establecimiento donde venden los mismos.
Farmacocinética
Es el área de la farmacología que se encarga del estudio de las modificaciones a que son
sometidos los fármacos a su paso por los tejidos de los organismos a los que se han
aplicado. Son etapas farmacocinéticas: Absorción, Distribución, Biotransformación y
79
Eliminación de los fármacos.
Farmacodinamia
Es el estudio de las acciones farmacológicas o sea de los cambios que los medicamentos
o drogas producen en las funciones de un organismo y los efectos o respuestas a dichas
acciones.
Los fármacos al interactuar con las células modifican sus funciones normales; ninguno
capaz de crear nuevas funciones. La farmacodinamia estudia los mecanismos de acción.
Muchos medicamentos producen sus acciones al unirse con componentes
macromoleculares de las células denominados receptores, pero no todos los fármacos
provocan respuestas farmacológicas mediadas por las citadas estructuras.
Farmacopea
Es el código oficial de un país, revisado y publicado periódicamente por una comisión
científica, que contiene una lista seleccionada de medicamentos y preparados
farmacéuticos útiles en la práctica médica; sirve de norma legal para la preparación,
ensayo, análisis químico y biológico, dispensación, etc., de los medicamentos oficiales.
Se denominan medicamentos oficinales u oficiales a los incluidos en las farmacopeas.
Los laboratorios farmacéuticos de nuestro país elaboran los medicamentos de acuerdo
con normas establecidas por farmacopeas como la de Estados Unidos (U. S. P.), la de
Inglaterra (B. P.) o la de Francia. Colombia no tiene farmacopea oficial.
Farmacoterapia
Estudia, exclusivamente, el uso en terapéutica de los medicamentos. Como existen
muchas formas de tratar las enfermedades, se debe distinguir de otro tipo de terapias en
las que no se usan compuestos farmacológicos.
Droga
(¿Del Holandés droog: principio activo seco?; ¿del Francés drogue: hierba seca?, ¿del
Alemán droghe?, ¿del Irlandés droch?). Es una sustancia química de origen natural
(vegetal, animal, mineral) sintética o semisintética que se emplea en medicina, en la
industria o en las artes.
También se llama así a la materia o sustancia de la cual se extrae, o con la cual se
prepara, un medicamento. Este vocablo ha sido traducido literalmente del inglés drug y
en los últimos años ha alcanzado el significado específico de sustancia psicoactiva no
prescrita por el médico, que produce efecto dañino para la salud de quien la consume.
Como puede verse, el término droga puede tener muchas acepciones; para muchos
autores y expertos es sinónimo de medicamento.
Droga cruda, droga bruta o droga blanca

Sustancia de origen animal, vegetal o mineral que no ha sufrido proceso de elaboración
por los laboratorios o por el farmacéutico. Materia prima para elaborar medicamentos
80
oficinales o magistrales.
Medicamento
(Del latín medicamentum: brebaje mágico). Sustancia o mezcla de sustancias que se
administra con fines terapéuticos, tales como diagnosticar, prevenir, mejorar o curar
enfermedades. Un medicamento o fármaco puede tener varios nombres: nombre
químico, nombre genérico o Denominación Común Internacional (DCI), y nombre
patentado o comercial.
El nombre químico es, por lo general, largo y complicado e indica la estructura
molecular del agente farmacológico; el genérico aparece en la farmacopea y es aceptado
universalmente, casi siempre es el mismo en todos los países.
Existen algunos medicamentos con dos nombres genéricos como el albuterol,
denominado igualmente salbutamol; acetaminofen, llamado también paracetamol y la
adrenalina conocida como epinefrina. El nombre patentado o comercial es escogido por
los laboratorios productores que comercializan los medicamentos. El salbutamol
(albuterol), se conoce con nombres comerciales como Ventilan® y Bronter®. El
acetaminofen (paracetamol) se conoce con muchos nombres comerciales como
Adorem®, Dolex®, Saridon®, Tempra®, Tylenol®, Winadol®, etc.
Remedio
Cualquier cosa que sirve para reparar un daño, todo lo que, en medicina, se utiliza para
aliviar, prevenir o curar. Tiene un sentido mucho más amplio que el término
medicamento. El ejercicio o la terapia física pueden servir de remedio pero no son
medicamentos.
Placebo
Sustancia sin acción farmacológica que se suministra a los pacientes con el fin de
producirles efectos psicológicos (principalmente sugestión), o con fines de investigación
en farmacología clínica y en farmacología experimental. En el primer caso, se emplea en
el tratamiento de cualquier afección, preferencialmente en aquellas de tipo psicosomático
o funcionales y también en enfermedades orgánicas. En el caso de la investigación
farmacológica, el placebo sirve para comparar y medir su efecto con el efecto de los
medicamentos realmente activos.
Un placebo puede ser “puro” o “impuro”. El placebo puro es aquella sustancia
realmente inerte como la lactosa o el almidón con los cuales se produce una cápsula o
una tableta. El placebo impuro es un medicamento activo (generalmente vitaminas)
administrado en pequeñas cantidades que, en tales dosis, no produce efecto
farmacológico mensurable. Se le denomina también placebo activo. Un ejemplo de
placebo activo lo encontramos cuando una persona se automedica con antibióticos en
casos de gripa y obtiene mejoría; es conocido que dichos medicamentos no tienen acción
antiviral y solo actúan contra las bacterias.
81
Cuando el placebo produce empeoramiento de las condiciones clínicas del paciente o

produce síntomas como náuseas, vómito y otras complicaciones se le da el nombre de
nocebo.
Efecto placebo
Es la modificación objetiva o subjetiva que se produce en el estado clínico del individuo
que ha recibido un placebo. Este efecto se detecta en una tercera parte de las personas.
Hay que tener en cuenta que el efecto placebo va implícito en toda sustancia
farmacológica y que diversos factores condicionan dicho efecto, como las características
propias del placebo: tamaño, forma color, sabor, la relación médico-paciente, grado de
confianza o empatía, los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, es más fácil que dicho
efecto sea apreciable en enfermedades psicosomáticas.
Dosis
Es la cantidad de medicamento que debe administrarse a un ser vivo para obtener el
efecto farmacológico deseado. Existen diferentes clases de dosis; ejemplos de ellas son:
dosis mínima, máxima, media, de carga, de mantenimiento, tóxica, letal, etc.
Dosis de carga
Es una dosis o una serie de ellas que se administran al paciente al iniciar un tratamiento
con el propósito de lograr rápidamente una concentración deseada; con ella se busca
saturar los tejidos en los que el medicamento produce sus acciones; generalmente son
dosis elevadas, con frecuencia se administran por vía parenteral y en forma rápida. Un
ejemplo es la administración de Lidocaína I.V. en las unidades de Cuidado Intensivo o en
Unidades Coronarias a los pacientes que han sufrido un infarto miocárdico para prevenir
arritmias que pueden ser fatales; otro ejemplo es administrar Digoxina, en dosis un poco
elevadas para “digitalizar”.
Dosis de mantenimiento
Aquella que se administra al paciente con el fin de mantener una concentración del
fármaco dentro del rango terapéutico, con una frecuencia de administración que equilibre
el ingreso con la eliminación.
Dosis máxima
La mayor cantidad de medicamento que se puede suministrar a un individuo, dentro del
rango terapéutico, sin que le produzca efectos dañinos o deletéreos.
Dosis mínima
La menor cantidad de un medicamento, también dentro del rango terapéutico, que tiene
actividad farmacológica.
Dosis efectiva media
La cantidad de droga o fármaco que produce un efecto esperado o buscado en el 50% de
los animales de experimentación en los que se ensaya el mismo. (Se denomina DE50).
Dosis letal media
La cantidad de droga que produce la muerte en el 50% de los animales de
experimentación que se someten a ensayo (se denomina DL50).
82
Curva dosis efecto

Representación gráfica de la relación que existe entre la cantidad de un fármaco
administrado a animales de experimentación y el efecto que dicho fármaco produce en
los mismos. Esta se utiliza para establecer las dosis efectivas medidas (DE50), las dosis
letales medidas (DL50) y encontrar el índice terapéutico (IT) de los medicamentos
(Figuras 4.1 y 4.2).
Figura 4.1. Curvas dosis/efecto. Dosis efectiva media, dosis letal media e índice terapéutico para el Pentobarbital
sódico por vía IV en ratones. (Teórica) DE50 = 27 mg /Kg, DL50 = 73 mg /Kg, I.T. = 2.7
83
Figura 4.2. Curvas dosis/efecto de diferentes fármacos. El medicamento A es más eficaz que el B y más potente
que el C. El Medicamento C es más eficaz que el B pero menos potente que el A. Los medicamentos A y C son
igualmente eficaces
Índice terapéutico
Es la relación que existe entre la dosis letal media de un fármaco y su dosis efectiva
media. Se obtiene en animales de laboratorio, (IT = DL50/DE50). Cuanto mayor es
dicho índice, más seguro es el medicamento ya que nos indica que la dosis tóxica está
muy alejada de la dosis eficaz (Figura 4.1).
Margen de seguridad
Aquel que se encuentra entre la máxima concentración de fármaco que es eficaz y la
mínima concentración tóxica del mismo. Es la relación entre la DL1 y la DE99
(DL1/DE99).
Potencia
La potencia de un fármaco relaciona su actividad biológica con la dosis, o sea que es la
actividad farmacológica por unidad de peso. No tiene relación con la eficacia o actividad
intrínseca. Un medicamento es muy potente cuando provoca efectos con dosis muy
bajas. Si un fármaco produce efecto, por ejemplo, antihipertensivo con 10 mg al día
comparado con otro similar que requiere 25 mg, será más potente el primero.
Eficacia
Es el efecto máximo obtenido con un fármaco. Es una cualidad propia de cada
medicamento denominado también actividad intrínseca o techo. Es, en otras palabras, la
capacidad de un medicamento de producir el efecto que lo caracteriza o distingue. No
debe confundirse con potencia. Es más importante la eficacia de los fármacos que su
84
potencia.
Afinidad
Es el grado mayor o menor de atracción que se ejerce entre un fármaco y un receptor. El
fármaco que posee afinidad por el receptor puede ser agonista o antagonista, según
produzca o no una respuesta en dicho tejido receptor.
Agonista
Es el fármaco que posee afinidad por un receptor, posee eficacia y desencadena una
respuesta o efecto en las células blanco o células diana.
Agonista parcial
Es el fármaco agonista que produce un efecto mucho menor que el agonista típico. Este
fármaco se encuentra situado entre dos extremos, el del agonista (con afinidad y
actividad intrínseca) y el del antagonista (con afinidad y sin actividad intrínseca). La
respuesta de los tejidos receptores a estos fármacos es menor (actividad intrínseca débil)
y por si mismos tienen propiedades antagonistas pues ocupan receptores impidiendo el
acceso de los agonistas plenos. Ejemplo de estos son: Buprenorfina®, analgésico del
grupo de los opiáceos que tiene propiedades agonistas-antagonistas (mayor actividad
analgésica que antagonista) y la Nalorfina® con propiedades antagonistas-agonistas
(mayor actividad bloqueante del receptor que analgésica).
Receptor
Es una estructura molecular (macromolécula) de naturaleza proteica, situada en la
superficie, el citoplasma o el núcleo de algunas células. Es una proteína estructural cuya
principal función es reconocer ciertas configuraciones químicas como las de sustancias
neurotransmisoras y hormonas.
Los neurotransmisores y las hormonas son mensajeros químicos que se unen a los
receptores y son los ligandos naturales o endógenos. Un ligando es una sustancia que se
fija a una molécula diana o receptora. La configuración tridimensional, permite el
acoplamiento de la mencionada macromolécula con ciertos fármacos de acción
específica, y la formación de complejos –interacción fármaco/receptor– mantenidos por
enlaces químicos de diversos tipos. Como producto de esta unión, se producen cambios
bioquímicos y fisiológicos dentro de las células que poseen tales estructuras, dando lugar
a los efectos farmacológicos.
En otras palabras, el receptor es una zona especializada de las célula que sirve como
blanco de sustancias propias del organismo como hormonas o neurotransmisores, que se
denominan ligandos endógenos y de ciertas drogas o fármacos, llamados, agonistas o
antagonistas.
En respuesta a la unión fármaco/receptor puede producirse, o no, un efecto
farmacológico. Como ejemplo de receptores se pueden citar los denominados α y β
adrenérgicos y los llamados receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Los
85
receptores pueden ser activados por fármacos agonistas o bloqueados por antagonistas;
es pertinente recordar que no todos los fármacos actúan mediante la ocupación de
receptores (Figura 4.3).
Figura 4.3. Modelo de receptor colinérgico muscarínico. Interacción entre acetil colina y su receptor en la que se
muestran diferentes tipos de enlaces: enlace iónico entre el N de la colina y la zona aniónica del receptor; fuerzas
de Van der Waals entre dos átomos de C y sus cavidades y dos átomos de C de la cadena principal con la región
plana; puente de H entre el C del grupo carbonilo y la zona esterática
Se ha identificado un gran número de receptores celulares, para algunos de los cuales

no se ha identificado su ligando endógeno, como sucede con receptores de
benzodiazepinas. La mayoría son de naturaleza proteica; como ejemplos tenemos los
receptores: tipo I, en membranas celulares; tipo II, en citoplasma; tipo III, en el núcleo
celular.
Tipos de receptores de membrana
Receptores asociados a canales iónicos

Están comprometidos en la neurotransmisión en las sinapsis, en este caso el tiempo
transcurrido entre la unión del ligando y la apertura del canal iónico es de milisegundos.
El canal iónico es una especie de poro localizado en la membrana celular, que permite el
paso de iones específicos. Un ejemplo de ellos es el receptor nicotínico para acetilcolina
en la placa motora, en músculo esquelético.
Receptores asociados a través de proteínas G, a enzimas de membrana
La transmisión es rápida, se produce respuesta en segundos. Algunos de ellos son:
receptores muscarínicos para acetilcolina, los adrenérgicos, los dopamínicos, los
serotoninérgicos y los de opioides.
86
Las proteínas G interaccionan con canales iónicos o con segundos mensajeros; por
ejemplo, los receptores muscarínicos en miocardio están unidos a canales de potasio que
se abren cuando hay interacción con la proteína G, lo que lleva a disminución de la
frecuencia cardiaca.
Receptores asociados al DNA
Los corticoides y la hormona tiroidea se unen a receptores intracelulares, luego de
atravesar la membrana celular se fijan a receptores nucleares y alteran la expresión de
genes específicos, esto provoca el aumento o la disminución de la síntesis de algunas
proteínas. Estos procesos son lentos y los efectos son prolongados.
Los segundos mensajeros son señales químicas producidas dentro de las células
cuando una hormona o un neurotransmisor –primeros mensajeros– se acoplan a sus
receptores. Se consideran segundos mensajeros: el sistema Adenilciclasa/AMPc; siendo
un ejemplo de la acción de este sistema, la activación del receptor β uno noradrenérgico
en miocardio que abre canales de calcio por activar una proteincinasa con elevación del
ion dentro de la célula y aumento de la frecuencia y de la contractilidad. Otros segundos
mensajeros son el GMPc, el inositol trifosfato (IP3), el diacil glicerol (DAG) y el ácido
araquidónico.
Interacción fármaco receptor

Resultante del contacto molecular entre un fármaco que posee afinidad y un receptor
celular que a su vez presenta especificidad por el mencionado medicamento. Las fuerzas
de unión que mantienen este contacto pueden ser: enlaces covalentes, puentes iónicos,
puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals.
Enlace covalente. Enlace químico entre dos átomos cuando estos comparten un par de
electrones. Es un enlace muy fuerte que mantiene unidos los átomos de las moléculas
orgánicas. Es poco frecuente entre los medicamentos y sus sitios de acción, es muy
estable y prácticamente irreversible y es veinte veces más fuerte que el enlace iónico. La
unión entre los venenos denominados plaguicidas órgano-fosforados (POF) y la enzima
acetil colinesterasa es un ejemplo de enlace covalente.
Cuando los dos electrones son suministrados por solo uno de los átomos unidos, el
enlace se denomina covalente coordinado. Un ejemplo de este es la quelación entre el
EDTA y algunos iones metálicos.
Enlace iónico. Enlace químico entre dos átomos mediante intercambio directo de uno o
más electrones. Resulta de fuerzas de atracción electrostática entre iones opuestamente
cargados, como sucede entre las proteínas que poseen muchos grupos aniónicos y
catiónicos (aniónicos = grupos carboxilo terminales, catiónicos = grupos amino
terminales).
Enlace de hidrógeno. Tipo especial de enlace iónico. En este, el enlace químico es entre
un átomo fuertemente electronegativo y un átomo de hidrógeno que está unido en forma
covalente o iónica a otro átomo también fuertemente electronegativo como oxígeno o
nitrógeno. Es más débil que el iónico. Ejemplo: el que existe entre pares de bases
complementarias de DNA.
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Fuerzas de Van der Waals. Fuerzas de atracción muy débiles entre dos átomos o
agrupaciones atómicas neutras. Esa fuerza es inversamente proporcional a la séptima
potencia de la distancia interatómica. Los átomos de carbono, son los principalmente
involucrados en este tipo de enlace. Las fuerzas de Van der Waals son los más frecuentes
tipos de enlace entre los fármacos y sus receptores.
Selectividad
Capacidad de un fármaco de producir un efecto particular con preferencia sobre otros
efectos o de actuar en un tejido receptor a dosis más bajas que las necesarias para actuar
en otros tejidos. Cuanto menor es el espectro de efectos más selectivo es un
medicamento. La selectividad no es absoluta y tiene relación con la menor cantidad de
efectos indeseables.
Por ejemplo, los antiasmáticos agonistas β 2 adrenérgicos, como el salbutamol, poseen
una selectividad relativa sobre los bronquios a dosis que no producen estímulo cardiaco
(los receptores en miocardio son β 1), sobre todo si se usan por vía inhalatoria; sin
embargo, a dosis elevadas la selectividad bronquial desaparece y pueden ocasionar
taquicardia.
Especificidad
Capacidad de un medicamento de manifestar sus efectos a través de un solo mecanismo
de acción. Un fármaco tiene especificidad si todos sus efectos se deben a un solo
mecanismo de acción; la atropina, por ejemplo, tiene especificidad porque sus efectos se
deben al bloqueo de receptores colinérgicos, pero su selectividad es baja porque dichos
receptores se encuentran repartidos o distribuidos en muchos tejidos razón por la que sus
efectos son variados a dosis usuales: taquicardia, sequedad de mucosas, midriasis, etc.
Antagonista
Es el fármaco que posee afinidad por un sitio receptor, pero carece de actividad
intrínseca o eficacia, por tanto no desencadena una respuesta. Un ejemplo claro de
antagonista es la atropina, sustancia que no tiene acción pero si tiene efecto de bloquear o
impedir la unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos, permitiendo un aumento
de la actividad simpática al romper el equilibrio entre los sistemas autónomos
parasimpático y simpático. Esta es la razón por la que la atropina produce efectos tales
como elevación de la frecuencia cardiaca y midriasis. En este caso el antagonismo se
denomina farmacológico.
Antagonismo
Es la disminución o anulación de la actividad farmacológica que se presenta cuando se
emplean conjuntamente varios medicamentos en los pacientes. En este caso se trata de
una interacción farmacológica como el sinergismo y la potenciación. Existen varios tipos
de antagonismo:
88
a. Farmacológico. Cuando un fármaco (antagonista), disminuye el efecto de otro

(agonista), al actuar sobre el mismo receptor. Se denomina también competitivo ya
que el antagonista compite con el agonista por el receptor, es reversible y superable ya
que un exceso del agonista desplaza de su sitio de unión al antagonista permitiendo
que se pueda obtener la respuesta máxima al agonista si su concentración es
suficientemente elevada, de modo que la curva Dosis/Efecto se desplaza la derecha
(Figura 4.4).
Figura 4.4. Antagonismo competitivo. Desplazamiento a la derecha de la curva dosis efecto de acetilcolina en
presencia de atropina. Para obtener igual efecto contráctil sobre el intestino del cobayo en presencia de atropina,
se requiere incrementar las dosis de acetilcolina
b. No competitivo. Cuando el antagonista “inactiva” al receptor de forma que no pueda

formarse el complejo droga/receptor con disminución de la actividad intrínseca del
agonista sin modificar su afinidad, de tal manera que es imposible obtener la respuesta
máxima incrementando la concentración del agonista. La curva Dosis/Efecto no se
desplaza a la derecha.
c. Fisiológico. Es el resultante de la actividad opuesta de dos fármacos que al actuar en
dos sitios diferentes equilibran sus efectos o que actuando sobre un mismo órgano o
sistema tienen actividad farmacológica contraria. Por ejemplo los barbitúricos
deprimen el SNC y las anfetaminas lo estimulan.
d. Químico. Cuando el agonista y el antagonista reaccionan y como resultado de ello se
obtiene un producto inactivo. Ejemplo: la neutralización de la acidez gástrica por
medio de antiácidos.
e. Antidotismo. Es el tipo de antagonismo que se ejerce por medio de fármacos frente a
sustancias venenosas. Puede ser químico, en el que hay reacción del antídoto con el
veneno formando un compuesto no tóxico. Por ejemplo el BAL (Dimercaprol) que
forma quelatos con metales pesados, como el mercurio o el arsénico, inactivándolos y
89
permitiendo su eliminación.
El antidotismo puede ser farmacológico o competitivo: la atropina ocupa los receptores
de la acetilcolina en las intoxicaciones por fosforados orgánicos y así evita la actividad
tóxica de la inhibición o bloqueo de las colinesterasas que esos venenos producen,
llevando a intoxicación por exceso del mediador o neurotransmisor colinérgico en el
organismo. De esta manera la atropina controla las manifestaciones de tipo
muscarínico glandulares, digestivas, cardiovasculares y del SNC que producen esos
venenos.
Acción farmacológica
Es la modificación de las funciones de un órgano o un sistema producida por
medicamentos. Debe recordarse que los fármacos no crean funciones nuevas, solo
modifican las existentes. Son tipos de acción farmacológica: estimulación, depresión,
reemplazo y acción anti-infecciosa.
Estimulación. Es el aumento o incremento de la actividad de un órgano o un sistema
producida por un fármaco. Un agonista β adrenérgico activa –estimula– receptores en
bronquios y en miocardio provocando dilatación bronquial y elevación de la frecuencia
cardiaca.
Depresión. Disminución de la actividad de un órgano o un sistema producida por un
medicamento. Las benzodiazepinas se unen a receptores del Ácido Gama Amino
Butírico (GABA) y producen en las neuronas una hiperpolarización con inhibición –
depresión– o disminución de la excitabilidad neuronal produciendo efecto sedante o
anticonvulsivo.
Reemplazo. Medicamentos de tipo hormonal, los estrógenos empleados en mujeres con
menopausia son un ejemplo de fármacos de reemplazo ya que están supliendo carencias
provocadas por alteraciones ováricas. Igualmente se consideran de reemplazo las
vitaminas y los minerales como el hierro, cuando se utilizan para combatir avitaminosis o
anemia ferropénica.
Acción antiinfecciosa. El uso de antibióticos como la Amoxicilina® y antiparasitarios
como el Mebendazol®, es un buen ejemplo de este tipo de acción farmacológica, cuando
existen enfermedades infecciosas por bacterias sensibles a las penicilinas o por parásitos
intestinales que puedan ser erradicados por el antihelmíntico.
Efecto
Es la respuesta a la acción de un fármaco que puede ser apreciada por los sentidos de un
observador o medirse por medio de aparatos apropiados para ello. Debemos recordar que
la acción farmacológica es la modificación de la función de un órgano y el efecto es la
consecuencia de dicha modificación. Por ejemplo, la terbutalina (Bricanyl®) tiene acción
estimulante de receptores bronquiales β 2, esto produce incremento de AMPc intracelular
y como respuesta a esa acción produce el efecto de relajación del músculo liso del
bronquio (broncodilatación), útil en el tratamiento del asma.
90
Interacción farmacológica
Es la modificación de la actividad de un fármaco, sea esta farmacocinética o
farmacodinámica, por la presencia de otro u otros fármacos o por sustancias de la dieta o
del ambiente con actividad farmacológica.
Son ejemplos de interacciones farmacocinéticas:
a. En la absorción, si un medicamento administrado por vía oral disminuye su paso a la
sangre y su nivel terapéutico, debido a la presencia de otro tomado conjuntamente o
con poca diferencia de tiempo: la Tetraciclina® no se absorbe si se usa con antiácido o
con leche. Debemos recordar que la absorción es el paso de los fármacos de su sitio
de aplicación a la circulación, en el anterior caso se trata de absorción por vía oral.
b. En la distribución, que es la manera como los medicamentos son transportados a los
tejidos, unidos a proteínas plasmáticas. Un medicamento puede ser desplazado de su
unión a las proteínas transportadoras por la presencia de otro, un ejemplo es: la
aspirina desplaza el Diazapam® de la albúmina y se puede incrementar la actividad
farmacológica de este último.
c. En la biotransformación o metabolismo, que es la modificación química, por medio de
enzimas, que experimentan los medicamentos a su paso por tejidos, principalmente en
hígado. Los fármacos pueden sufrir incremento o merma de su nivel sanguíneo y su
eficacia según que la presencia de otros agentes farmacológicos haya producido
inducción o inhibición de enzimas como los citocromos P450, encargados de
reacciones oxidativas. El Fenobarbital® incrementa el metabolismo de muchos otros
medicamentos y de esta forma disminuye la actividad de ellos. El humo del cigarrillo
también produce inducción enzimática y por eso los fumadores metabolizan
aceleradamente algunos medicamentos.
d. En la eliminación, mecanismo mediante el cual los fármacos o sus productos
metabólicos son expulsados del organismo, en su mayoría por vía renal. Un fármaco
puede evitar la excreción de otro al compartir el mismo mecanismo de transporte a
nivel del túbulo renal como sucede con el Probenecid®, que impide la rápida
eliminación de la penicilina del organismo si se suministra conjuntamente con él,
permitiendo que el antibiótico mantenga niveles terapéuticos apropiados por mayor
tiempo.
Son ejemplos de interacciones farmacodinámicas:
Sinergismo. Aumento de la acción farmacológica de un medicamento cuando se emplea

otro u otros medicamentos de acción similar en forma simultánea. Se llama de suma o
aditivo, cuando la respuesta (efecto) farmacológica obtenida por la acción combinada es
igual a la suma de las respuestas individuales de los fármacos. A veces se emplea para
disminuir los efectos adversos de los medicamentos, como en el caso de suministrar, a
dosis menores, dos analgésicos –aspirina y acetaminofen– al mismo tiempo con el
propósito de evitar efectos sobre la mucosa gástrica del primero de los citados antiálgicos.
Potenciación. Cuando la respuesta es mayor que la suma de los efectos individuales. Esto
suele lograrse al administrar concomitantemente fármacos que actúan en diferentes
91
receptores celulares o en los mismos órganos pero con diferente mecanismo de acción.
Es suficientemente conocido que el etanol de las bebidas embriagantes potencializa la
actividad de los depresores del SNC, incrementando la toxicidad de sustancias como el
Diazepam®.
Facilitación. Sucede cuando el efecto de un medicamento se aumenta por otro fármaco
que no tiene igual modo de acción. Como ejemplo se puede citar que los corticoides,
cuando se emplean en pacientes con espasmo bronquial, permiten una mejor actividad
broncodilatadora de los agonistas noradrenérgicos β 2. Así mismo los inhibidores de la β
lactamasa, como el Sulbactam, favorecen la actividad bactericida de antibióticos β-
lactámicos tipo ampicilina.
Otros ejemplos de interacciones de tipo farmacodinámico son los diferentes
antagonismos: competitivo o farmacológico, no competitivo, fisiológico, químico y el
antidotismo.
Reacción adversa medicamentosa

Todos los medicamentos poseen efectos indeseables, algunos de ellos son de poca
importancia pero también los hay de extremada gravedad como suele suceder con
agentes antineoplásicos. Siempre que se prescriban medicamentos se debe recordar que
los beneficios por ellos producidos deben rebasar con creces los riesgos que se corren por
su uso.
La OMS define la Reacción Adversa Medicamentosa (RAM) como: “una reacción
nociva y no deseada que se presenta después de la administración de un fármaco a dosis
utilizadas normalmente en la especie humana para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento
de una enfermedad o para la modificación de cualquier función fisiológica”.
Las RAM pueden ser de muchas clases y afectar cualquier tejido; algunas tienen
relación con las dosis empleadas, son una extensión de la acción farmacológica y se
pueden predecir; disminuyen al reducir las dosis. Un ejemplo de esta clase es el
salbutamol (Ventilan®), útil como broncodilatador por ser agonista β2 noradrenérgico, a
dosis un tanto altas puede producir taquicardia. La toxicidad por medicamentos es un
ejemplo de reacción nociva dependiente de las dosis. Las RAM pueden ser
independientes de las dosis, entre ellas figuran las reacciones alérgicas y las de
idiosincrasia.
Otros tipos de RAM son la teratogenia, la mutagénesis, la carcinogénesis y las
farmacodependencias.
92
GENERALIDADES DE FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Como hemos visto anteriormente, hay dos disciplinas en las que puede dividirse la
farmacología; estas son la farmacocinética y la farmacodinamia, tan íntimamente
relacionadas entre sí que no pueden existir en forma separada. La primera se ocupa de
todo lo que le sucede a los fármacos dentro del organismo a su paso por el mismo o sea
que estudia el movimiento de ellos por los tejidos; la segunda estudia la actividad que se
desarrolla en esos mismos tejidos, cuando tales sustancias interactúan con células,
órganos y sistemas.
A los conceptos –ya estudiados con anterioridad– de farmacocinética, debe agregarse
que para que los fármacos lleguen a los sitios donde ejercen sus acciones y produzcan
efectos, deben absorberse o aplicarse directamente al torrente circulatorio y que para que
se absorban necesitan pasar a través de ciertas membranas o barreras (hematoencefálica,
placentaria) por mecanismos de diverso tipo. Estos mecanismos son: filtración, difusión
pasiva, transporte activo, difusión facilitada o pinocitosis.
La absorción requiere de las diferentes vías de administración de los citados
preparados y de las formas farmacéuticas como los laboratorios presentan sus productos.
Vías de administración
Tópica. Los medicamentos se aplican en el sitio en que se necesitan; así no tienen que
cruzar membranas. Las cremas, los ungüentos, los colirios, las gotas nasales, las gotas
óticas, los aerosoles para inhalación empleados en el manejo del broncoespasmo, son
ejemplos de administración tópica.
Entérica. Es la que utilizan las mucosas oral, gástrica, intestinal y rectal como sitios de
absorción. Algunas sustancias suminitradas por vía oral, se inactivan –parcial o
totalmente– en el hígado o en la pared intestinal antes de llegar a la circulación. De esas
sustancias se dice que tienen fenómeno o efecto de primer paso, llamado igualmente
metabolismo presistémico. La biodisponibilidad (ver más adelante) de ellas, será baja. Se
puede evitar este fenómeno, administrando el fármaco por vía bucal (transmucosa),
sublingual, dérmica –en parches– o parenteral para evitar el paso por la vía portal al
hígado; la vía rectal evita en menor grado el metabolismo presistémico, pero la absorción
suele ser irregular.
Parenterales. Con ellas se evita el paso de medicamentos por el tubo digestivo; la
intravenosa, que es la más directa, no necesita de la absorción y permite rápida
distribución y efecto inmediato. Las vías subcutánea e intramuscular también evitan el
primer paso por hígado y permiten absorción completa de los medicamentos. Otras
formas son: epidural o intratecal, la intradérmica y la transdérmica que utiliza parches.
Vías alternativas pueden ser: intraarticular, intralesional, intracardiaca, intraperitoneal,
intrapleural, intraarterial, intralinfática, intraósea, intraneural.
93
Inhalatoria. Al mencionar esta vía habría que distinguir si los medicamentos por ella
utilizados actúan tópicamente (ver vía tópica) o tienen efecto sistémico, en cuyo caso, su
acceso a la circulación es inmediato. Tal es el caso de los anestésicos generales como el
óxido nitroso o los halogenados tales como el Enfluorano.
Preparados farmacéuticos
Se denominan preparados –o preparaciones– farmacéuticos o formas medicamentosas a
los productos elaborados por los laboratorios, a partir de las drogas, para que puedan ser
dispensados a los pacientes.
Son preparados oficiales u oficinales los que figuran en las farmacopeas, y son no
oficiales, las especialidades farmacéuticas que se hallan comercializadas por las diferentes
compañías farmacéuticas y tienen nombre patentado y protegido legalmente.
Se clasifican como: sólidos, semisólidos, líquidos y gaseosos.
Sólidos. Polvos, granulados, cápsulas (algunas de acción retardada, unas son blandas y
otras duras), comprimidos o tabletas, pastillas, grageas, píldoras, perlas, óvulos y
supositorios.
Semisólidos. Cremas, pomadas (o ungüentos), pastas y geles.
Líquidos. Soluciones (pueden ser acuosas u oleosas) entre las que figuran: nasales,
oftálmicas, óticas, inyectables, colutorios o gargarismos; jarabes, elíxires, emulsiones,
suspensiones, lociones y linimentos.
Gaseosos. Aerosoles, que en realidad son suspensiones (o dispersiones) de medicamentos
líquidos o sólidos en un medio gaseoso que puede ser aire comprimido, oxígeno o un gas
propelente (gas impulsor). Algunos dispositivos empleados para la aplicación de
aerosoles, como el Turbohaler® y el Diskus® no tienen propelente.
Algunas formas farmacéuticas más sofisticadas y avanzadas son: el sistema osmótico

oral, o sistema de “bomba osmótica” (OROS: Osmotic Release Oral System); los
implantes que se aplican bajo la piel, en realidad polímeros que almacenan medicamentos
que se liberan durante mucho tiempo como el denominado Norplant, que contiene
hormonas anticonceptivas y duración de varios años; los parches transdérmicos (TTS
Transdermal Therapeutic System) que mantienen concentraciones terapéuticas por varios
días; sistemas terapéuticos oculares, similares a un lente de contacto y que liberan
fármacos en forma local por tiempo prolongado; liposomas: vesículas compuestas por
partículas de lípidos en forma concéntrica, separadas por compartimentos acuosos, que
tienen encapsulados medicamentos bien sea en el compartimiento acuoso –fármaco
hidrosoluble– o en la parte lipídica, fármaco liposoluble. Por medio de liposomas, un
fármaco puede ser dirigido hacia sitios específicos.
Absorción
Mecanismo farmacocinético mediante el cual un fármaco pasa de su sitio de
administración, a través de membranas celulares, hasta la circulación sistémica, y la
94
velocidad y grado en que este proceso se efectúa. Los fármacos llegan a sus sitios activos
por procesos bien conocidos tales como: filtración, difusión pasiva, difusión facilitada,
transporte activo y pinocitosis.
Distribución
Proceso farmacocinético mediante el cual un fármaco o droga, después de absorberse o
inyectarse intravenosamente, pasa a los líquidos intersticial y celular. Esta difusión en los
diferentes compartimentos corporales se hace a diferentes velocidades que dependen del
tipo de tejido, su irrigación, la masa tisular, la permeabilidad de las membranas tisulares,
de la mayor o menor unión del medicamento a las proteínas sanguíneas, de su lipo o
hidrosolubilidad, etc.
La albúmina es la principal proteína plasmática a la que se unen los medicamentos
para transportarse; ella tiene dos sitios de unión, uno para fármacos ácidos y otro para los
alcalinos. Dichas uniones son lábiles, los medicamentos deben separarse de esos
transportadores ya que solo el fármaco libre atraviesa las barreras biológicas y hace
contacto con las células en las que producirá sus acciones.
Redistribución
Proceso farmacocinético mediante el cual se disminuye o desaparece el efecto de un
medicamento al abandonar su sitio de acción y alcanzar otros tejidos o células. El
ejemplo más representativo es el de anestésicos generales inhalados que siendo muy
liposolubles abandonan rápidamente sus sitios de acción en el encéfalo y van a otros
tejidos grasos a metabolizarse.
Volumen de distribución
(Volumen aparente de distribución). Es el volumen de líquido de uno de los
compartimientos corporales en el que aparentemente se disuelve un fármaco
administrado a un paciente. Este valor sirve para describirnos la distribución del fármaco
y es una constante de proporcionalidad que indica la cantidad de medicamento en todo el
organismo en relación con su concentración plasmática. Depende de la unión a las
proteínas plasmáticas, la fijación a los tejidos y el grado de hidro o liposolubilidad del
fármaco.
La fórmula para hallarlo es:
Vd = Dosis del fármaco/concentración plasmática.
Vd = Dosis administrada (mg/kg)/concentración plasmática (mg/L).
El valor del volumen de distribución es alto para fármacos cuyas concentraciones en
plasma son bajas, o sea que si el fármaco abandona la sangre y se fija o acumula en los
tejidos corporales, el volumen de distribución es alto y viceversa; si se une mucho a las
proteínas plasmáticas –está en el espacio vascular– su volumen de distribución será bajo.
La Digoxina es un medicamento que es depositado casi todo en los tejidos (corazón,
hígado, riñón) de modo que su volumen de distribución es muy alto.
95
Veámoslo con este ejemplo: si se suministra una dosis de 0,5 miligramos de Digoxina a
un hombre de 70 kilos de peso y después de que su absorción sea completa, se le mide la
concentración plasmática y se encuentra que es de 0,7 nanogramos/ml, tendremos: Vd =
500 mcg/0,7 ng/ml = 714 litros.
Este valor expresa que ha llegado al espacio extravascular tal cantidad de Digoxina,
que si se encontrara diluida uniformemente en este espacio con una concentración similar
a la del plasma, debería repartirse en 714 litros.
Biotransformación
Conjunto de procesos químicos que experimenta un fármaco en el organismo
encaminados a detoxificarlo o inactivarlo para facilitar su eliminación. Tales procesos
químicos pueden ser oxidación, reducción, hidrólisis (reacciones de fase I), y reacciones
sintéticas o de conjugación (reacciones de fase II).
Es bueno advertir que los metabolitos producidos mediante los procesos de
biotransformación no siempre son inactivos –los profármacos o prodrogas, son agentes
que se transforman en sustancias activas al ser metabolizadas– que la mayoría de estas
reacciones tienen lugar en sistemas microsomales hepáticos, y que existen sistemas
microsomales en el riñón y el epitelio gastrointestinal.
Reacciones de fase I. Las oxidaciones son las reacciones metabólicas más frecuentes, se
realizan en el retículo endoplásmico liso y la enzima más importante en estas reacciones
es el citocromo P450. Se conocen muchas isoformas de ella y puede metabolizar un
elevado número de fármacos. Otras enzimas oxidantes, son: alcohol deshidrogenasa,
aldehido deshidrogenasa, mono amino oxidasa (MAO).
En las reducciones, están involucradas enzimas microsomales; estas recciones son
menos frecuentes que las oxidativas. Como ejemplos se citan las que producen reducción
de sulfóxidos.
Las reacciones hidrolíticas se producen en varios tejidos, no solo en el hígado; son
realizadas por enzimas como esterasas y peptidasas.
Reacciones de fase II. El hígado es el órgano más importante en estas reacciones de
conjugación, aunque pueden ocurrir en otros tejidos; casi siempre los metabolitos
resultantes son inactivos. Como ejemplos se pueden citar reacciones de acetilación,
metilación, sulfatación y glucuronización.
Los fármacos pueden producir inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos
microsomales hepáticos, como sucede con las formas isoenzimáticas del citocromo P450.
Cuando producen inducción, el metabolismo de otras sustancias con actividad
farmacológica es acelerado; si en cambio provocan inhibición, las tasas metabólicas
decrecen.
Inducción enzimática
Es el aumento en la actividad metabólica de las enzimas microsomales hepáticas
producido por fármacos, lo cual trae como consecuencia la aceleración del metabolismo
de otros medicamentos con disminución de sus efectos y disminución de su vida media.
96
No siempre se produce disminución de la toxicidad mediante este mecanismo, a veces

esta puede incrementarse.
Como ejemplo, de inducción enzimática, tenemos: la Rifampicina® que induce el
metabolismo hepático de hormonas anticonceptivas de tal forma que si una mujer ingiere
anticonceptivos con base en esteroides, la administración simultanea de Rifampicina®
puede disminuir las concentraciones plasmáticas, por aumento de su metabolismo,
disminuir el efecto farmacológico de esas hormonas y producir un embarazo no deseado.
La administración de barbitúricos (medicamentos conocidos como inductores
enzimáticos) incrementa la toxicidad del acetaminofen sobre el hígado y el riñón.
Inhibición enzimática
Disminución de la actividad enzimática de los microsomas hepáticos producida por
fármacos con el consecuente aumento de la actividad farmacológica, prolongación de la
vida media y posiblemente la toxicidad de otros fármacos utilizados conjuntamente.
Como ejemplo tenemos que el Cloranfenicol® inhibe el metabolismo de la
Difenilhidantoína (Fenitoína) y puede aumentar su toxicidad.
Excreción o eliminación
El conjunto de procesos farmacocinéticos que determinan la desaparición de los
fármacos del organismo, se denomina excreción o eliminación; generalmente la
eliminación sigue una cinética de primer orden. Casi todos los fármacos se eliminan
biotransformados como metabolitos no activos por medio del riñón (filtración glomerular,
secreción tubular) o por excreción biliar y por las heces. Algunas sustancias se eliminan a
través del aire exhalado, unos pocos agentes farmacológicos, por la leche. Algunos
medicamentos se eliminan inalterados y en forma activa. La eliminación por otras vías
como el sudor y las lágrimas es de poca importancia.
Aclaramiento (Depuración-clearance)
Es el índice de eliminación de un fármaco en relación con su concentración en los
líquidos biológicos, o sea el volumen en mililitros de plasma que se depura de un fármaco
por minuto, bien sea por distribución al espacio extravascular o por eliminación. La
eliminación de los fármacos se debe a procesos ocurridos en riñón, hígado y otros
tejidos.
Acumulación
Fenómeno que se produce cuando algunos medicamentos que tienen una vida media
relativamente prolongada, se suministran en forma periódica con una frecuencia que
supera ampliamente su eliminación, razón por la que se elevan las concentraciones
plasmáticas y tisulares del fármaco. Un ejemplo claro es el de la Digoxina que posee vida
media prolongada y se acumula en los tejidos por administración diaria de dosis
terapéuticas.
97
Concentración máxima (C. Max)

Es la cantidad máxima, en plasma, que se obtiene después de la administración y la
absorción de un fármaco. Es importante para entender el concepto de biodisponibilidad
que se verá más adelante (Figura 4.5).
Figura 4.5. Concentración máxima obtenida con un medicamento
Tiempo máximo (T. Max)

Es el tiempo que transcurre entre la administración de un fármaco y la máxima
concentración que se logra con el mismo en el plasma (Figura 4.6).
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Figura 4.6. Tiempo máximo obtenido con un medicamento
Periodo de latencia (Tiempo de latencia)

Es el que transcurre entre la aplicación de un fármaco por una vía cualquiera de
administración y el comienzo de un efecto farmacodinámico o farmacocinético que
pueda ser registrado o medido. Ejemplo: tras la aplicación por la vía sublingual, la
nitroglicerina produce un efecto antianginoso entre 60 y 90 segundos. Ese es el período
de latencia para la nitroglicerina SL.
Vida media plasmática

Es el tiempo necesario para que la máxima concentración plasmática obtenida con un
medicamento se reduzca a la mitad. Se denomina t 1/2 o t/2. Cuando un fármaco es
eliminado por la orina –inalterado– la vida media depende del funcionamiento del riñón.
Cuando el fármaco además de ser eliminado por el riñón, inalterado, es también
metabolizado (biotransformado) la vida media en parte es un reflejo de ese metabolismo
(Figura 4.7).
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Figura 4.7. Vida media plasmática obtenida con un medicamento
Vida media biológica

Es el tiempo requerido para que la actividad biológica de un medicamento se reduzca a la
mitad.
De estos dos conceptos concluimos que así la vida media de eliminación de un
fármaco sea corta, no significa que su actividad farmacológica o terapéutica sea
igualmente corta. Como ejemplo tenemos que la vida media plasmática de los corticoides
es menor que su actividad biológica (actividad antiinflamatoria). El cortisol tiene t 1/2 de
90 minutos y su actividad antiinflamatoria es de ocho a 12 horas.
Biodisponibilidad
Es la fracción de medicamento o compuesto farmacéutico administrado que llega a la
circulación sistemática en forma activa y la velocidad a la cual ocurre dicha llegada.
Depende de la velocidad de absorción y de la intensidad de la misma. Un medicamento
con dos presentaciones comerciales diferentes puede tener diferente biodisponibilidad
aunque su dosis y formas farmacéuticas sean iguales.
Bioequivalencia
Cuando se comparan varias formas farmacéuticas de un mismo fármaco y su
biodisponibilidad es igual, se dice que son químicamente equivalentes o bioequivalentes.
Si con esas distintas presentaciones, se obtienen concentraciones plasmáticas similares se
habla de biológicamente equivalentes y si el efecto terapéutico obtenido con los mismos
es equiparable se dice que son terapéuticamente equivalentes.
Barrera hematoencefálica
100
Aquella formada por los capilares sanguíneos del encéfalo cuya permeabilidad es
reducida debido a que el endotelio de dichos capilares está tapizado por una capa muy
apretada de astrocitos, razón por la que se dificulta o se impide la penetración al SNC de
muchos fármacos. Esta y la hematocefalorraquídea se hallan en el plexo coroideo en
todas partes del parenquima encefálico, excepto en el hipotálamo. Las sustancias
liposolubles penetran fácilmente en el cerebro (anestésicos generales, por ejemplo).
Barrera placentaria
Está formada principalmente por una multitud de sistemas enzimáticos muy activos, con
asiento en la placenta, que se encargan del metabolismo (biotransformación) de muchos
fármacos. Las funciones metabólicas de la placenta son mayores durante los primeros
meses del embarazo y van perdiendo importancia al desarrollarse progresivamente el
hígado del feto. Debe recordarse que muchos fármacos fácilmente llegan al feto y
pueden producir alteraciones morfológicas (teratógenos) durante el período embriogénico
o daños funcionales durante el período de desarrollo fetal.
Efecto del primer paso

Se llama así al metabolismo mayor o menor que sufre un fármaco administrado
oralmente, que por vía de la vena porta llega al hígado donde puede ser depurado. Para
aquellos medicamentos con extenso metabolismo de primer paso solo una pequeña
fracción de la dosis oral alcanzará la circulación sistemática, y su biodisponibilidad será
baja aunque su absorción sea completa. Esto hace que un fármaco con gran efecto de
primer paso deba administrarse por una vía diferente a la oral, preferiblemente por vía
venosa como sucede con la Lidocaína®; por vía sublingual, como la nitroglicerina o por
vía transdérmica.
Cinética de orden cero

Cuando el proceso farmacocinético (absorción, distribución, biotransformación o
eliminación) de un medicamento se realiza a una velocidad constante en el tiempo,
independientemente de la concentración plasmática, se dice que sigue una cinética de
orden cero. Esto sucede por saturación de los mecanismos farmacocinéticos.
Un ejemplo de esta cinética saturable (de velocidad de metabolismo constante) es la
de alcohol etílico, el hígado tiene una capacidad limitada para biotransformarlo y se hace
muy tóxico cuando dicha capacidad es sobrepasada ligeramente.
Cinética de primer orden

Cuando el proceso farmacocinético (absorción, distribución, biotransformación o
eliminación) de un medicamento se realiza a una velocidad que depende de su
concentración en el plasma se dice que sigue una cinética de primer orden o de orden
uno. La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo este tipo de cinética, de manera
que la eliminación del medicamento es proporcional a su concentración plasmática.
101
Circulación enterohepática (Recirculación enterohepática)

Reabsorción que sufre a nivel del intestino un fármaco (o sus metabolitos) que
previamente ha sido sometido a transporte activo por las células hepáticas desde la sangre
a la bilis y luego es excretado en ella. La Ampicilina es un ejemplo de medicamentos que
hacen el ciclo intestino-hígado-intestino de reabsorción/excreción.
Eliminación por la leche materna

Algunos medicamentos llegan a la leche materna por los mecanismos farmacocinéticos
que rigen el paso a través de las membranas biológicas, mediante la secreción láctea
tienen acceso al lactante. Fármacos como las tetraciclinas y los antibióticos
aminoglucósidos, secretados por la leche, son tóxicos para el bebé.
Estado de meseta o de equilibrio

Aquel que se alcanza por administración continuada de un fármaco (administración en
forma intermitente), cuando la concentración plasmática se mantiene dentro de cierto
rango debido al balance entre la cantidad de fármaco administrado y el eliminado. En este
estado, existe equilibrio entre la depuración y la biodisponibilidad del medicamento
(Figura 4.8).
Figura 4.8. Estado de meseta o de equilibrio. Al administrar dosis repetidas (de mantenimiento) de un fármaco
durante un determinado tiempo, la concentración plasmática se va incrementando hasta alcanzar un rango o nivel
terapéutico
Relación estructura-actividad
Aquella que permite que un fármaco con una composición química determinada, posea
una actividad farmacológica específica.
Esta se aprecia con mayor claridad cuando un medicamento se une a un receptor
celular de modo que la estructura molecular es responsable de la unión entre el fármaco y
el receptor. Como ejemplo se puede citar que las catecolaminas, cuyas estructuras
químicas son similares, producen efectos parecidos sobre los receptores α elevando la
presión arterial.
102
Pequeñas modificaciones en la estructura química de un fármaco agonista pueden

provocar grandes cambios en su actividad farmacológica, tales como producir un efecto
bloqueante sobre el receptor (antagonista) (Figura 4. 9).
Figura 4.9. Relación estructura/actividad farmacológica. El isómero de la adrenalina es 20 veces más activo
que el isómero d como simpático mimético. Esto se debe a que la molécula del isómero óptico posee un
radical OH que activa un sitio específico de la molécula receptora
Variación biológica
Es uno de los factores que condiciona o modifica la acción farmacológica y que nos
expresa que no todos los individuos de una misma especie reaccionan en forma
exactamente igual ante los medicamentos. Hay una variación individual relativamente
amplia, de manera que la magnitud de respuesta farmacológica ante una misma dosis de
fármaco sigue una curva normal de distribución de frecuencias (Curva de Gauss). Un
porcentaje mayoritario de los sujetos reaccionará en formal normal (efecto promedio)
103
mientras que habrá dos grupos que responderán, unos a dosis muy bajas (hiperreactivos
o hipersusceptibles) y otros que necesitarán dosis muy altas (resistentes o hiporreativos o
tolerantes) (Figura 4.10).
Figura 4.10. Variación biológica. Curva normal de distribución de frecuencias de efectos producidos por la misma
dosis de un fármaco en un grupo de individuos. Ordenadas. Número de sujetos. Abscisa: Intensidad del efecto
producido
Tolerancia
Resistencia inusitada a las dosis corrientes de los medicamentos. Implica la necesidad de
incrementar la dosis para obtener el efecto deseado o esperado. La tolerancia puede ser
congénita, de especie (el conejo es resistente a la Atropina) o puede ser adquirida por el
uso constante de un fármaco.
Taquifilaxia o tolerancia aguda

Es la disminución gradual de la respuesta a un fármaco hasta la desaparición de la misma
por el uso continuo del medicamento. Se observa sobre todo en la experimentación
farmacológica y parece deberse a la ocupación, también gradual, de receptores celulares
cada vez que se emplea el fármaco hasta la saturación de los mismos. Este fenómeno es
reversible, desaparece después de un tiempo. Como ejemplos se citan: la disminución de
la respuesta broncodilatadora a la adrenalina, hasta su desaparición completa, en el tejido
bronquial de animales de experimentación y la pérdida de actividad broncodilatadora en
pacientes que usan dosificadores de aerosoles con base en agonistas β2 del tipo del
salbutamol (Ventilan®).
Tolerancia cruzada
104
Se presenta cuando la tolerancia adquirida para un medicamento provoca resistencia a

otros fármacos con estructura química similar.
Idiosincrasia
Respuesta exagerada a un fármaco que se caracteriza por un efecto farmacológico mucho
mayor que lo común frente a una dosis ordinaria o habitual. Se observa en individuos
sensibles o susceptibles. Se debe a la variación biológica que nos indica que todos los
individuos de la misma especie no reaccionan exactamente igual ante los fármacos. Al
realizarse un estudio estadístico de la actividad farmacológica de un medicamento, se
observará que la intensidad del efecto (respuesta) con una misma dosis, sigue el patrón
de una curva normal de distribución de frecuencias: la mayoría de los individuos
mostrará un efecto promedio mientras que un pequeño grupo de los mismos reaccionará
en forma muy intensa (idiosincrasia) y otro grupo, también reducido, reaccionará en
forma casi insignificante (tolerancia) (Figura 4.10).
Alergia o hipersensibilidad
Es la respuesta alterada, distinta completamente de la farmacológica, cualitativamente
diferente en la que no interesa mucho la dosis del medicamento. Es específica en cada
individuo y necesita de la exposición previa al fármaco causante de la reacción
(sensibilización).
Su mecanismo se basa en fenómenos inmunológicos en los que el fármaco actúa como
hapteno, que al combinarse con proteínas tisulares produce antígenos que a su vez
inducen la formación de anticuerpos. Después de cierto período de incubación, si el
fármaco se pone nuevamente en contacto con el individuo sensibilizado, se produce una
reacción antígeno-anticuerpo en los tejidos con liberación de sustancias que producen la
reacción alérgica (urticaria, asma, anafilaxia), se destaca la Histamina. Las reacciones
alérgicas pueden ser muy severas y a veces fatales (anafilaxia).
Toxicología
Es la ciencia que estudia los efectos adversos y tóxicos que los agentes químicos (drogas,
medicamentos, venenos) producen en los organismos animales, así como el tratamiento,
la prevención, los antídotos y todas las medidas que deben tomarse en casos de
intoxicaciones.
Tóxico-veneno
Todo agente químico (droga, plaguicida, etc.), capaz de producir efectos dañinos o letales
en los organismos. Según Paracelso (1493-1541) “Todas las sustancias son venenos; no
hay ninguna que no sea veneno, la dosis correcta diferencia un veneno de un remedio”.
Efecto colateral
Efecto provocado por un fármaco, diferente al que se busca obtener con su
administración. (Ver reacción adversa). Puede ser colateral según las circunstancias; si se
105
emplea atropina como antiespasmódico, puede producir sequedad de boca (efecto

colateral). Este efecto se puede aprovechar para reducir la salivación en pacientes
sometidos a procedimientos anestésicos, pero en estos el efecto colateral podrá ser
disminución de la secreción gástrica o midriasis.
Teratogenia o teratogénesis
Malformación orgánica de tipo irreversible causada por la exposición a un agente
farmacológico o no (infeccioso, físico, etc.) durante el período de embriogénesis.
Contraindicación
Situación fisiológica o patológica del paciente durante la cual debe evitarse el uso de un
fármaco cuyo riesgo de toxicidad en dichas condiciones es mucho mayor que el beneficio
que se espera. Son de especial cuidado los estados fisiológicos de embarazo y lactancia,
así como los estados patológicos de insuficiencia hepática y renal.
Posología
Estudio de las dosificaciones de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades,
así como para su diagnóstico o prevención. Recuérdese que hay diferentes tipos de dosis:
mínima, máxima, terapéutica, de carga, de mantenimiento.
Terapéutica
Es la ciencia, y a la vez el arte, de curar o aliviar las enfermedades y de los medios
apropiados para tales fines, entre los cuales se encuentran los fármacos.
Abuso de drogas
Uso indebido de fármacos o drogas sin prescripción médica o sin razón terapéutica, que
se aparta de las normas médicas o sociales y que afecta desfavorablemente la salud del
individuo o su grupo social, produciendo alteraciones psíquicas u orgánicas, o ambas.
Psicoactivo o psicotrópico
Fármaco o droga cuyo consumo produce modificación de las funciones del SNC,
alterando la conducta del individuo en lo que concierne a las percepciones, estado
anímico, memoria o actividad psicomotriz. Pueden pertenecer a tres grupos de sustancias
farmacológicas: depresores centrales (psicolépticos), estimulantes centrales
(psicoanalépticos) y perturbadores del psiquismo (psicodislépticos).
Alucinógeno
Droga o fármaco que produce alucinaciones. Ejemplo de estos son: LSD, mescalina,
escopolamina.
Alucinación
106
Alteración de las percepciones sensoriales que no tienen base u objeto real si no que son
creadas por la mente del sujeto que las padece. Pueden ser visuales, olfativas, auditivas,
táctiles, gustativas.
Farmacodependencia
Impulso irreprimible de un individuo a consumir fármacos o drogas psicoactivas, en
forma periódica o continuada, con el objeto de experimentar sus efectos psicológicos o
para evitar la aparición de malestar por su interrupción brusca. Es una de las
manifestaciones importantes y graves del abuso.
Dependencia psíquica
Mal llamada hábito o habituación, es el impulso de consumir fármacos o drogas
psicoactivas en forma periódica o continua para evitar la aparición o reducir un malestar,
o para experimentar un efecto placentero. Se hace énfasis aquí en el aspecto de tipo
conductual ya que es difícil de aceptar por el paciente o de detectar por el personal de
salud, pero suele expresarse por los cambios de conducta del individuo. Suelen causar
dependencia psíquica las anfetaminas, la marihuana, la cocaína (y sus derivaciones como
el bazuco), el tabaco, todos aquellos estimulantes y también los depresores como el
alcohol, barbitúricos, etc.
Dependencia física o neuroadaptación

Impulso irreprimible de consumir drogas o fármacos psicoactivos en forma periódica o
continuada con el objeto de evitar la aparición de fenómenos de privación y de mantener
un estado de bienestar subjetivo. Durante esta, se produce una modificación neuronal
que obliga al organismo a la consecución y consumo de la droga o fármaco para evitar el
síndrome de abstinencia o de supresión. Es más intensa con los opiáceos pero se produce
con otros depresores centrales. La dependencia física se acompaña generalmente de
tolerancia.
Síndrome de abstinencia o de supresión
Conjunto de signos y síntomas que aparecen por la reducción o suspensión brusca de

una droga o fármaco psicoactivo que ha producido en el sujeto dependencia física. Estos
signos y síntomas varían de un individuo a otro o de una droga a otra, pero son comunes:
ansiedad, inquietud, temblores, insomnio, náuseas, vómito, deshidratación, escalofríos,
taquicardia, sudoración, convulsiones.
Adicción
Tipo particular de conducta propiciado por el uso compulsivo de una droga o fármaco
con necesidad de la obtención del mismo y una marcada tendencia a recaer en su uso
después de su retiro. Es muy difícil establecer en qué momento el uso compulsivo debe
considerarse adicción.
107
Dependencia cruzada
Capacidad de un medicamento de disminuir o suprimir las manifestaciones de
dependencia inducidas por una droga o fármaco y de sustituirla en el mantenimiento de
dicho estado. La Metadona puede producir este tipo de dependencia cruzada con los
fármacos opiáceos.
Quimioterapia
Rama de la farmacología que estudia las sustancias de composición química definida, que
introducidas en el organismo, son capaces de lesionar o destruir específicamente los
agentes patógenos vivos sin producir efectos tóxicos significativos o acentuados sobre el
huésped. Este es el concepto sustentado por Ehrlich, iniciador de la quimioterapia
moderna. La quimioterapia se encarga del estudio de sustancias como los antibióticos, los
antiparasitarios y, en general, de los fármacos antiinfecciosos; igualmente estudia los
agentes antineoplásicos.
Antiséptico
Sustancia química que se aplica a tejidos vivos y que, actuando sobre los gérmenes o
microorganismos dañinos, los hace inocuos bien sea matándolos o impidiendo su
crecimiento, como el yodo y sus derivados, agua oxigenada, alcohol al 70%.
Desinfectante
Sustancia química que empleada sobre objetos inanimados destruye gérmenes o
microorganismos dañinos. Ejemplo: óxido de etileno (Amprolene).
Antiinfeccioso
Agente farmacológico que actúa sobre los agentes patógenos modificando
favorablemente el curso de las enfermedades producidas por ellos, dificultando el
desarrollo o destruyendo tales agentes.
Antimicrobiano
Sustancia química capaz de inhibir la proliferación o matar microorganismos infectantes a
una dosis no tóxica para el huésped.
Germicida
Agente que destruye los microorganismos, se emplea también como sinónimo de
bactericida (que mata bacterias), virucida (que destruye virus), fungicida (hongos),
treponemicida (treponemas). Realmente el término germicida, indica la actividad que
tienen los antisépticos y desinfectantes para destruir gérmenes.
Antibiótico
108
Sustancia química producida por microorganismos (bacterias, hongos, actinomicetos) que

tienen la capacidad, a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento o de matar
bacterias y otros microorganismos. Ejemplo: penicilina, que es producida por hongos
(Penicillium notatum y Penicillium chrysogenum). Los antibióticos pueden ser
bactericidas o bacteriostáticos y poseer espectro de acción variado, según sean activos
frente a pocas o muchas especies de bacterias.
109
Bactericida
Capacidad que posee un agente antimicrobiano de matar las bacterias en concentración
obtenible en el hombre (efecto irreversible), por ejemplo antibióticos betalactámicos.
Bacteriostático
Capacidad del agente antimicrobiano de inhibir el crecimiento bacteriano de modo que, si
se retira el mismo, el microorganismo sigue viable y reinicia su multiplicación (efecto
reversible). Ejemplo: tetraciclinas.
Espectro antibacteriano
Rango mayor o menor de actividad de un antimicrobiano frente a diversas especies de
microorganismos. Un antimicrobiano es de espectro amplio si tiene actividad frente a
bacterias de diversas especies, y es de espectro reducido si actúa frente a pocas especies
bacterianas. Un antibiótico de espectro amplio es la tetraciclina; uno de espectro reducido
o corto, la penicilina G.
BIBLIOGRAFÍA
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110
CAPÍTULO 5
AEROSOLES HUMECTANTES
La vía aérea superior (Figura 5.1), que se extiende desde las fosas nasales hasta la glotis,
cumple varias funciones relacionadas con los gases inspirados: 1. Es el sistema inicial de
conducción, 2. Es el mejor sistema de limpieza de estos gases, 3. Es la zona anatomo-
fisiológica que regula su temperatura, y 4. Es la zona que provee a los gases inspirados
de la humedad requerida para un óptimo funcionamiento alveolar.
Figura 5.1. Vía Aérea Superior (VAS)
La regulación de la temperatura y la humidificación de los gases inspirados son dos

fenómenos íntimamente relacionados puesto que, físicamente, la segunda depende de la
primera (Tabla 5.1). Dependiendo de las circunstancias ambientales, la VAS debe calentar
el aire frío o enfriar el caliente. Fisiológicamente se utiliza un sistema de contracorriente
en los cornetes nasales para igualar la temperatura del aire a la de la sangre. En ambientes
fríos, el calor es intercambiado desde las mucosas al aire por convección turbulenta, en
tanto que el agua se intercambia por evaporación. Si el aire es muy caliente, se producirá
vasoconstricción y enfriamiento de la mucosa con el consiguiente enfriamiento del aire.
111
En fase espiratoria, una parte del calor y el vapor de agua son retenidos en la mucosa,
para facilitar los procesos de regulación de la temperatura y de humidificación en los
siguientes ciclos ventilatorios.
Tabla 5.1. Presión de vapor de agua con respecto a la temperatura. (El aire traqueal húmedo y el gas alveolar
están saturados con vapor de agua. Por tal razón, su presión es de 47 mm Hg a 37º C)
o
T C 0 15 20 25 30 34 37 40 100
P(H2O) 5 13 18 24 32 40 47 55 760
La VAS acondiciona los gases inspirados regulando la temperatura aproximadamente

hasta 32 grados centígrados y 100% de humedad relativa (HR). Las vías de conducción
diferentes a la VAS (porción restante del espacio muerto anatómico) incrementan la
temperatura hasta 37° C. Los alvéolos toleran aire a temperatura corporal (37º C) y
100% de HR. Entonces, es de capital importancia la integridad de la VAS para garantizar
el óptimo funcionamiento alveolar y para prevenir una serie de sucesos adversos que
pueden presentarse como consecuencia del déficit o el exceso de temperatura y/o de
humedad.
La capacidad de un gas para contener vapor de agua a una temperatura dada, se
denomina humedad absoluta (HA), en tanto que la proporción del contenido de agua
presente en el gas y la capacidad de retención de agua por ese gas, a una temperatura
dada, se denomina humedad relativa; entonces:
% HR = Contenido actual/Capacidad) x 100
La HA se incrementa de forma directamente proporcional con la temperatura (Tabla

5.2), es decir que a medida que aumenta la temperatura, se incrementa la HA.
Tabla 5.2. Relación entre temperatura y humedad absoluta
o
Temperatura ( C) Humedad absoluta (mg H2O/Litro)
0 5
10 9
20 17
30 30
37 44
40 51
Como ya se mencionó, los alvéolos toleran aire a temperatura corporal (37º C) y

100% de HR. El punto en que se alcanzan estas condiciones se denomina límite de
saturación isotérmica (LSI), ubicado normalmente entre la segunda y la quinta
generación bronquial. Este punto puede desplazarse hacia arriba o hacia abajo por las
condiciones ambientales o por las condiciones clínicas subyacentes.
112
En el cuidado respiratorio se pueden detectar principalmente tres tipos de problemas

relacionados con lo expuesto hasta ahora.
1. Si el paciente respira espontáneamente, se generan modificaciones dependientes del
tipo de respiración (nasal u oral) (Tabla 5.3).
Tabla 5.3. Diferencias en temperatura, HR y HA durante la respiración oral o nasal

Sitio Tipo de respiración Temperatura º C HR (%) HA (mg H2O/L)
Nasal 34 85 30
Orofaringe
Oral 21 60 11
Nasal 34 90 33
Tráquea
Oral 31 80 25
2. La inhalación de gases secos y fríos en sistemas no invasivos como la oxigenoterapia

puede desplazar el LSI hacia abajo, exponiendo bronquiolos distales e incluso los
mismos alvéolos, a condiciones adversas.
3. El bypass generado por la intubación endotraqueal elimina las funciones de la VAS y
desplaza el LSI hacia abajo.
Los gases utilizados en los sistemas de cuidado respiratorio son secos y fríos. Por tal
razón, es imperativa en todas las situaciones que requieran su suministro, la
humidificación y calentamiento previos, buscando como objetivo mínimo proveer aire a
32º C y 100% de HR. Esta recomendación debe ser tenida en cuenta principalmente en
el paciente con vía aérea artificial, en el que se han eliminado las funciones de la VAS por
necesidades extremas de supervivencia. En el paciente que respira espontáneamente, es
por supuesto deseable la respiración nasal con la que se alcanzan mejores condiciones de
temperatura y humidificación. Si el paciente recibe oxígeno suplementario debe, como
mínimo, interponerse entre la fuente del gas y el paciente un sistema de humidificación.
La humidificación inadecuada puede generar peligros estructurales, fisiológicos y
clínicos muy importantes, los cuales pueden deteriorar o agravar la evolución del paciente
(Tabla 5.4). Debido a las potenciales complicaciones –que son prevenibles–, es
indispensable la utilización de algún tipo de humidificador.
Tabla 5.4. Peligros generados por la inadecuada humidificación

Peligros potenciales Déficit de humedad Exceso de humedad
• Pérdida de la función ciliar (peligro temprano). • Alteración de la función ciliar.

• Pérdida del surfactante.
• Destrucción de los cilios (peligro tardío)
• Daño de glándulas mucosas.
• Desorganización del epitelio de la vía aérea.
Estructurales
• Reducción en volumen citoplasmático.
• Ulceración de la mucosa.
• Pérdida del surfactante.
• Cambios en la citología traqueal.
113
• Destrucción del escalador mucociliar. • Incremento de la resistencia de la vía aérea.

• Incremento en la viscosidad del esputo. • Incremento en el balance de agua.
• Disminución de la distensibilidad pulmonar.
Fisiológicos
• Incremento de la resistencia de la vía aérea.
• Reducción de la Capacidad Funcional Residual
• Incremento del shunt pulmonar.
• Retención de secreciones. • Atelectasias.

• Incremento del riesgo de infección.
• Obstrucción por moco. • Hipertermia.
• Atelectasias.
Clínicos
• Incremento en el trabajo respiratorio.
• Incremento en el shunt pulmonar.
• Hipotermia.
114
AEROSOLES HUMECTANTES
El uso de agentes humectantes únicamente está indicado en aquellos casos en los que
el paciente debe inspirar gases secos. La oxigenoterapia y la ventilación mecánica hacen
imperativa la utilización de sistemas de humidificación, puesto que la vía aérea distal
requiere para su óptimo funcionamiento gases saturados con el 100% de HR. Como la
humidificación es dependiente de la temperatura, sería ideal el uso de dispositivos que
calienten el gas inspirado. Sin embargo, los humidificadores “calientes” no siempre se
encuentran disponibles en la práctica clínica de rutina.
El agente humectante por excelencia es el agua. No obstante, su uso en nebulizadores
está revaluado actualmente, por el potente efecto broncoespasmogénico generado por los
cambios de osmolaridad (propiedad que tienen los solutos de ejercer presión en el seno
de una disolución) en la mucosa de la vía aérea, originados por la inhalación de una
sustancia hipotónica. De esto se deduce que el agua destilada no debe utilizarse
nebulizada como agente humectante, y que incluso, no debe usarse como disolvente de
otros aerosoles.
De lo anterior podría asumirse entonces, que la nebulización de solución salina
isotónica sería una buena alternativa para proveer humidificación. Por tal razón, suelen
utilizarse nebulizadores Jet como sustitutos de los humidificadores, principalmente
cuando el paciente recibe oxigenoterapia. Sin embargo, existen varias consideraciones en
contra.
1. En los nebulizadores Jet, la aceleración por constricción del conducto genera succión
del aire ambiental y del líquido de nebulización (principio de Bernoulli). Este líquido se
fragmenta por percusión y es conducido hacia el paciente produciendo teóricamente
incremento en la humidificación. Sin embargo, los nebulizadores generan estrictamente
partículas de agua (líquido) y no vapor de agua (gas), partículas que, como se
mencionó en el capítulo 2, poseen un diámetro variable entre 0.5 y 40 micras
dependiendo del tipo de nebulizador, mientras que, el vapor de agua contiene
moléculas de agua cuyo diámetro se sitúa alrededor de 0.00001 micras.
2. Para que se provea humidificación a partir de un nebulizador, la nebulización debe ser
continua.
3. La nebulización continua como sustituto de la humidificación puede causar desmejora
en la oxigenación porque el aerosol puede causar “bloqueos” en las pequeñas vías,
engrosamiento de las paredes vasculares y del espacio intersticial, y edema.
4. La nebulización continua ha sido asociada a incremento en la incidencia de
contaminación, por la habilidad de las partículas de transportar bacterias, mientras que
en las moléculas de vapor de agua este transporte es prácticamente imposible por su
reducido tamaño.
5 Se han reportado dificultades en el destete del ventilador cuando se sustituye la
humidificación por la nebulización.
6. La puntuación del croup de los niños tratados en un servicio de urgencias con croup
leve a moderado, probablemente no mejora en gran medida con la inhalación de aire
humidificado(10).
115
Entonces es recomendable utilizar humidificadores para suplir esta función y no

nebulizadores, de lo que se deduce que el concepto de aerosoles humectantes –de
utilización muy común– debe ser revaluado e incluso eliminado de la práctica clínica.
BIBLIOGRAFÍA
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the in vitro humidification characteristics of filter heat moisture exchangers. Chest; 112, 739-44.
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Temperature of Inspired Gas and the Function of the Airway Mucosa. Crit. Care Med; 24(11), 1920-1929.
116
CAPITULO 6
AEROSOLES MUCOLÍTICOS
En condiciones normales, el sistema respiratorio produce diariamente un volumen de

secreciones de aproximadamente 100 a 150 ml (en el adulto) como resultado de la
excreción de productos de las glándulas mucosas y caliciformes ubicadas a lo largo de la
vía aérea. Estas tienen como función principal el atrapamiento y la eliminación de
partículas y sustancias nocivas que han logrado sobrepasar el filtro natural de la vía aérea
superior, ubicado principalmente en la nariz. Son transportadas en sentido ascendente por
el escalador mucociliar que las conduce hasta la faringe, en donde son eliminadas por
deglución; fenómeno que fisiológicamente pasa inadvertido para el sujeto normal (la
percepción consciente de la deglución de secreciones es un síntoma sugestivo de
hipersecreción). Cuando el volumen de secreciones excede las posibilidades fisiológicas
de eliminación, aparece la tos como primera línea de defensa dirigida al aclaramiento de
la vía aérea.
La tos es un complejo mecanismo que exige una adecuada coordinación neuromuscular
que resulta en la expulsión rápida y súbita de gas alveolar a gran velocidad, para eliminar
no solamente las secreciones, también elementos ajenos a la luz de los conductos
respiratorios. Esta se produce en varias etapas: primero, se produce una inspiración
profunda mediada por la contracción de los músculos inspiratorios durante la cual el
diafragma desciende hacia la cavidad abdominal. Luego, se produce una contracción de
los músculos abdominales contra la glotis cerrada, lo que genera un gran incremento en la
presión intraabdominal, intratorácica e intrapulmonar debido a la disminución de los
volúmenes intra abdominal e intratorácico; el primero por la contracción de los
abdominales y el segundo por el desplazamiento del diafragma hacia arriba (Ley de
Boyle). Finalmente, la glotis se abre súbitamente de tal forma que se genera un enorme
gradiente de presión entre el árbol respiratorio subglótico y supraglótico, lo cual produce
expulsión del aire a grandes velocidades (Figura 6.1).
117
Figura 6.1. Representación esquemática del mecanismo de la tos. En A se representan condiciones de reposo. En
B, se produce la inspiración por la contracción del diafragma, el cual desciende hacia la cavidad abdominal
generando aumento del volumen intratorácico. En C, las flechas representan la contracción de los abdominales
contra la glotis cerrada, lo cual produce incremento en la presión y disminución del volumen intraabdominal;
ascenso del diafragma y disminución del volumen intratorácico (la disminución de los volúmenes tanto
intraabdominal como intratorácico, genera incremento en las presiones de los dos cavidades por Ley de Boyle).
En D, se abre súbitamente la glotis, lo cual genera expulsión del gas a grandes velocidades debido al enorme
gradiente de presión previamente generado. (Tomada de: Cristancho W. Fundamentos de Fisioterapia
Respiratoria y Ventilación Mecánica. Tercera edición. Manual Moderno, Bogotá, 2015)
Contribuye también a la aceleración del flujo durante la tos, la compresión dinámica

de la vía aérea, principalmente de la tráquea, puesto que las grandes presiones
intratorácicas (alrededor de + 40 cms de agua) producen un estrechamiento transitorio de
la luz (a expensas de la porción traqueal cartilaginosa), que acelera significativamente la
velocidad por efecto de Venturi. El aire circula entonces, por la tráquea angostada
(aproximadamente a un 16% de su diámetro inicial), alcanzando velocidades cercanas a
los 800 kilómetros por hora; 85% de la velocidad del sonido.
Una tos funcional requiere entonces:
1. Un reflejo de protección de la vía aérea adecuado para disparar la tos. En los
pacientes neurológicos, por ejemplo, el reflejo de tos está deprimido o ausente, lo que
conduce a mal manejo de las secreciones. En condiciones de puntaje de Glasgow
inferior a 8, el enfermo debe ser intubado para proteger la vía aérea y para facilitar el
manejo de secreciones.
2. Integridad de la musculatura abdominal. Referida a la potencia y velocidad de
contracción y por supuesto, a su inervación. Por ejemplo, un paciente con
denervación por sección medular a nivel torácico, no podrá generar contracción de los
músculos abdominales y no podrá manejar eficientemente sus secreciones. Lo mismo
ocurre en pacientes con enfermedades neuromusculares (Guillain Barré) miopatías
(distrofia miotónica, Duchene), enfermedades de placa neuromuscular (miastenia
grave), o miopatías.
3. La ausencia de condiciones que impidan realizar una tos efectiva. Como dolor,
pérdida de la integridad mecánica de la caja torácica (toracotomía) o de la pared
118
abdominal (laparotomía), y la obesidad extrema (mórbida).

4. Un sustrato energético adecuado a las demandas del trabajo muscular. Es decir
un aceptable estado nutricional. La tos de un paciente desnutrido o caquéctico no será
de la intensidad adecuada para la remoción de secreciones.
5. Un adecuado control neurológico sobre el funcionamiento de la glotis, referido al
control central y cortical de esta.
6. Una integridad mecánica de la glotis. Que permita el movimiento de apertura y
cierre de ella. En los pacientes intubados, por ejemplo, es imposible el cierre de la
glotis debido a que el tubo endotraqueal lo impide.
Las alteraciones anteriormente citadas, conducen invariablemente a mal manejo de

secreciones. De la misma forma, en algunos pacientes con tos de buena calidad, pero
portadores de enfermedad generadora de hipersecreción (neumonía, por ejemplo) o de
edema pulmonar, el mal manejo de secreciones incrementa la morbilidad ligada a
complicaciones de la función respiratoria. En estas circunstancias, y si las maniobras de
tos asistida convencionales no son eficaces (excepto en edema pulmonar, en el que están
contraindicadas), es imperativa la aspiración de secreciones, procedimiento que puede
realizarse en el paciente con vía aérea artificial, o sin ella. No obstante, esta maniobra
puede evitarse si el clínico recurre a herramientas terapéuticas que favorezcan el objetivo
último de la tos: la limpieza del árbol traqueobronquial. Dentro de estas, se indica la
administración de una serie de medicamentos por vía inhalatoria (mucolíticos,
mucorreguladores, expectorantes o mucocinéticos) capaces de modificar las
características cualitativas y/o cuantitativas de las secreciones, para que la tos, primer
mecanismo de defensa de las vías aéreas, cumpla sus propósitos de limpieza. Además, la
nebulización de estas sustancias, tiende a romper el círculo vicioso generado por la
hipersecreción (Figura 6.2).
119
Figura 6.2. Representación esquemática del círculo vicioso generado por la hipersecreción
En casos de tos originada en la hipersecreción, la terapia debe estar encaminada hacia

dos objetivos: 1. Modificar las propiedades físicas o químicas de las secreciones y, 2.
Mejorar la actividad del escalador mucociliar.
En ningún caso debe inhibirse la tos, puesto que es un mecanismo protector del
sistema respiratorio. De hecho, la nebulización de ciertas sustancias en fisioterapia
respiratoria se orienta principalmente a estimular la tos. De todas formas, resulta justo y
necesario aclarar que la supresión de la tos está indicada únicamente en una de las
siguientes cinco situaciones:
1. En la hemoptisis
2. En la tosferina
3. En la tos cianozante
4. En la tos emetizante
5. En la tos que impide el descanso reparador
La eliminación de las secreciones en forma óptima exige dos condiciones: 1. La

presencia de un escalador ciliar indemne capaz de efectuar un correcto batido
antigravitacional, y 2. Unas características determinadas del moco. La insuficiencia
funcional del uno causa insuficiencia funcional del otro.
120
EL ESCALADOR CILIAR Y LA SECRECIÓN BRONQUIAL
Las células ciliadas se encuentran en el epitelio del árbol traqueobronquial. Poseen gran
cantidad de mitocondrias lo que les confiere fisiológicamente un suministro importante de
ATP para ejecutar el movimiento vibrátil. Su frecuencia de movimiento se sitúa en el
orden de 12 a 14 vibraciones por segundo, cifra que disminuye variablemente en
presencia de patología o en condiciones de agresión (humo de cigarrillo, anomalías en la
humidificación, oxigenoterapia).
Cada cilio posee dos túbulos centrales y nueve parejas de túbulos dobles dispuestos en
forma circular alrededor de los centrales (Figura 6.3). Esta compleja estructura permite a
la célula asumir las funciones pulsátiles requeridas para el transporte de secreciones.
Cada cilio vibra con una determinada desigualdad con respecto a su vecino, lo que
permite conferir al conjunto del escalador el movimiento continuo que moviliza la
secreción en sentido ascendente.
Figura 6.3. Representación esquemática de un cilio visto en un corte transversal. A la izquierda imagen de
microscopía electrónica
La secreción bronquial tiene una constitución muy compleja: 95% de agua y 5% de

proteínas, carbohidratos, lípidos, ácido desoxirribonucleico y nitroderivados. A esto se
agregan componentes del líquido tisular y productos de desecho (Figura 6.4).
121
Figura 6.4. Composición básica de la secreción bronquial
La secreción bronquial es normalmente eliminada en sentido ascendente por el

movimiento ciliar. Esta se moviliza sobre las puntas de los cilios como un gel viscoso, al
cual se le imprime un movimiento ondulante semejante al observado en un campo de
espigas ondeando por el viento.
Las características del moco deben ser específicas para que el escalador ciliar pueda
eliminarlo adecuadamente. Debe recordarse siempre que un moco muy viscoso es de
difícil transporte así como un moco muy fluido es poco movilizable. La estructura básica
involucrada en el aclaramiento de la vía aérea incluye además de los cilios y el gel
viscoso un SOL basal acuoso, sobre el cual vibra el aparato ciliar (Figura 6.5). En caso
de que haya compromiso patológico ciliar, las sustancias β adrenérgicas contribuyen a
mejorar la actividad pulsátil y la calidad del movimiento de los cilios. La terapéutica con
muco o secretolíticos nebulizados está dirigida hacia los restantes componentes de
limpieza bronquial; entonces la acción de estas sustancias se ejercería:
1. Sobre la producción de moco y sus constituyentes.
2. Sobre la base SOL en la cual se mueven los cilios.
3. Sobre la capa GEL (moco secretado).
122
Figura 6.5. Representación de la estructura básica para la eliminación de secreción bronquial
123
ACCIÓN DE LOS AEROSOLES SOBRE LA PRODUCCIÓN DE MOCO Y SUS

CONSTITUYENTES
Las macromoléculas más importantes de las secreciones son las mucinas, las cuales
pueden ser neutras (fucomucinas) o ácidas (sialomucinas, sulfomucinas).
La administración de medicamentos no mucolíticos al sistema respiratorio modifica en
forma variable la producción de mucinas y secundariamente modifica la producción de
moco. Así por ejemplo, los β adrenérgicos no alteran ni la síntesis ni la secreción de
mucinas, al igual que algunos esteroides, el cromoglicato disódico, los antihistamínicos y
la N-acetil-cisteína (Tabla 6.1). Las metilxantinas aumentan tanto la síntesis como la
secreción mientras que los anticolinérgicos disminuyen la síntesis y la secreción de estas
mucinas, lo cual explicaría su efectividad en casos de broncorrea severa; aunque parece
ser que la atropina no modifica ni el volumen, ni los constituyentes químicos, ni la
viscosidad del esputo en los neumópatas crónicos, sí lo hace en los sujetos con
enfermedad aguda.
Tabla 6.1. Modificaciones sobre la síntesis y secreción de mucinas producidas por algunos fármacos
Fármaco Síntesis Secreción
β-adrenérgicos No se modifica No se modifica
M etilxantinas Aumenta Aumenta
Anticolinérgicos Disminuye Disminuye
Cromoglicato No se modifica No se modifica
La sustancia que ejerce la acción más importante sobre las mucinas es la S-

carboximetil-L-cisteína pero no se encuentra disponible ni en solución para nebulización
ni en aerosol dosificador.
Acción sobre la fase SOL

Antes se mencionó que la secreción bronquial está conformada en un 95% por agua. La
fase SOL está compuesta en más del 95% por agua, razón por la cual el agua en el
epitelio bronquial es importantísima en la eliminación del moco secretado. Una adecuada
hidratación por vía oral garantiza una adecuada función de la fase SOL. Toda
modificación del SOL inhibe la actividad ciliar y por lo tanto el transporte de moco.
Es sabido que la secreción bronquial es hiperosmótica con respecto al suero y que el
gradiente osmótico en el epitelio bronquial promueve la difusión de agua a través de la
membrana basal. Dentro de los medicamentos que restablecen el transporte de agua y
restauran la integridad del sol son importantes los β adrenérgicos y en particular la
terbutalina.
Lo anterior, junto con el aumento de la frecuencia e intensidad de los movimientos
vibrátiles ciliares promovidos por los β adrenérgicos, hacen de estas sustancias, fármacos
de elección en la restauración de la fase SOL. Un efecto adverso conseguido con los
aerosoles β adrenérgicos es el aumento de la carga que deben transportar los cilios puesto
124
que estos medicamentos estimulan también la producción de las glándulas serosas y las
células calciformes.
La atropina y la furosemida inhiben el transporte de agua por lo cual desmejoran la
función SOL pero tienen la ventaja de prevenir el broncoespasmo.
Acción sobre la capa GEL

El Gel viscoso está compuesto básicamente de una estructura fibrilar que encierra
mucinas neutras y ácidas e inmunoglobulina A secretora (IgAS); unos intersticios llenos
de agua, electrolitos inorgánicos y células, y unos puentes sulfurados, hidrogenados e
iónicos. La acción de los fármacos mucolíticos usualmente es ejercida sobre estos
puentes.
Los radicales sulfurados (disulfuros) son puntos de anudamiento en el conjunto de la
estructura fibrilar, hecho que favorece el adecuado transporte de moco.
La estructura básica del Gel viscoso se esquematiza en la Figura 6.6. Esta estructura
geliforme es la que imparte las propiedades viscosas y elásticas a las secreciones, en tanto
que el agente tensoactivo es responsable de la adherencia de las mismas. Si en el pulmón
sano la estructura del Gel es compleja, en el pulmón enfermo lo es mucho más, hecho
que se traduce en un efecto adverso: se vuelve más lento el transporte. Esto se debe a un
aumento en el espesor del Gel a expensas del SOL y a un aumento en la secreción de
mucinas e IgAs.
Figura 6.6. Representación esquemática de la estructura básica del GEL viscoso
Los fármacos que actúan sobre el moco secretado destruyen el Gel rompiendo los
enlaces químicos entre los biopolímeros y en el seno de ellos, por lo tanto, ejercen acción
secretolítica y mucolítica. Los tioles (N-Acetil-L-Cisteína) actúan sobre los enlaces
disulfuros, las soluciones hipertónicas sobre los puentes iónicos, los detergentes
(tiloxapol) sobre los enlaces electrofísicos y las proteasas (tripsina) sobre el eje
polipeptídico (Figura 6.7).
125
Figura 6.7. Sitios de acción de algunas sustancias mucolíticas
Los tioles tienen diferente acción dependiendo de los enlaces establecidos por el grupo
SH, así:
1. Agrupación SH libre. N-acetil-L-cisteína. Despolimeriza las mucinas y las IgAs por
ruptura de sus puentes disulfuro.
2. Agrupación SH bloqueada. S-carboximetil-L-cisteína. Estimula la formación de
sialomucinas.
Los secretolíticos como el agua, la solución salina hipertónica y el bicarbonato de

sodio, fluidifican el moco destruyendo los puentes iónicos.
La bromhexina y más específicamente su metabolito activo, el ambroxol, multiplica los
gránulos lisosómicos secretores cuyos productos destruyen las mucinas celulares y
extracelulares, conduciendo a efectos mucolíticos. Otro efecto benéfico del ambroxol está
relacionado con la estimulación del transporte ciliar y la estimulación de la síntesis del
factor surfactante.
En los sujetos con bronquitis crónica o EPOC, el tratamiento con mucolíticos se
asocia con una pequeña reducción en las exacerbaciones agudas y una reducción algo
mayor del número total de días de incapacidad y disminución en el requerimiento de
antibióticos(1).
126
N-ACETIL-L-CISTEÍNA
La N-acetil-L-cisteína (NAC) es un agente mucolítico de eficacia controvertida que se
encuentra disponible en solución para nebulización. Puede ser administrada a través de
micronebulizador o puede ser instilada directamente en las vías aéreas por tubo
endotraqueal o por cánula de traqueostomía. Las indicaciones más importantes de la
NAC son: atelectasias causadas por obstrucción endobronquial (tapones mucosos),
bronquitis crónica y aguda, bronconeumonía y neumonía, abscesos pulmonares,
bronquiectasias, tuberculosis pulmonar y fibrosis quística(2-4). Puede tener utilidad en
sinusitis y otitis. Además, parece que reduce la capacidad de las células epiteliales
bronquiales para ligarse a los gérmenes, por lo cual es un agente coadyuvante en la
antibioticoterapia.
Aunque una de las principales indicaciones de la NAC es la EPOC, el estudio
BRONCHUS de Decramer (2005), no encontró diferencias entre el grupo tratado con
NAC y con placebo durante tres años en la disminución del VEF1, CVF o capacidad de
difusión del monóxido de carbono (DLCO); no obstante, se encontró mejoría en los
indicadores de calidad de vida(5). De otro lado, el estudio PRICE recomienda el uso de
NAC sobre otros agentes mucolíticos, sobretodo en pacientes con EPOC que no reciben
tratamiento con esteroides inhalados(6).
Otros efectos conocidos de la NAC no interesan para los propósitos de este trabajo,
pero puede mencionarse su enorme utilidad en la intoxicación por acetaminofén(7), y los
efectos benéficos conseguidos en ciertas entidades de índole reumatológico.
Dentro de los efectos sobre el sistema respiratorio son relevantes el mucolítico,
mucocinético y antioxidante.
Efecto mucolítico de la NAC

La presencia de un grupo sulfhídrico (SH) libre en la estructura química de la NAC,
favorece el intercambio SH-disulfuro, razón en la cual se fundamenta su efecto
mucolítico. Este intercambio rompe los puentes disulfuro que ligan las mucoproteinas y
las moléculas de albúmina por lo cual ocurre una depolimerización que disminuye la
viscosidad del esputo. Por otra parte, la NAC quela los iones Ca++ lo cual también
produce disminución de la viscosidad del moco y potencializa el efecto mucolítico.
Efecto mucocinético de la NAC

Su mecanismo mucocinético se basa en la reducción de los puentes disulfuro de las
mucoproteínas de la secreción bronquial (responsables del mantenimiento de la estructura
terciaria de las glucoproteínas constituyentes del moco), produciendo así la
fragmentación de las cadenas de mucinas, inmunoglobulinas A y seroalbúmina de dicha
secreción. Adicionalmente, las características hiperosmolares de la NAC desencadenan
una serie de eventos, que favorecen la expectoración (Figura 6.8).
127
Figura 6.8. Eventos desencadenados por la hiperosmolaridad de la N-acetil-L-cisteína
Efecto antioxidante de la NAC

El pulmón está protegido por antioxidantes propios tales como la superóxido dismutasa y
por limpiadores intracelulares de radicales libres tales como la vitamina E. La NAC
derivada de la cisteína con un efecto mucolítico capaz de diluir la viscosidad de la
secreción bronquial tiene también capacidad antioxidante. La NAC es un limpiador
extracelular que tiene la particularidad de mejorar las defensas contra la oxidación,
estimula la producción del Glutatión y ofrece protección eficaz contra los ataques de
radicales generados por las mitocondrias en el interior mismo de las células. El grupo
sulfidrilo es el que otorga a la NAC y sus metabolitos la eficacia mucolítica y
antioxidante. Está indicada como barredor de radicales en:
1. Pacientes fumadores
2. Pacientes que reciben oxigenoterapia
3. Individuos expuestos a ambientes polucionados.
Un estudio multicéntrico realizado en Europa en cerca de 700 pacientes con bronquitis
crónica, obtuvo 53% de ausencia de manifestaciones en el grupo tratado con NAC contra
24% del grupo placebo(8). A pesar de la actual falta de terapias eficaces para inhibir la
progresión de la enfermedad en la EPOC, los efectos esperados con la NAC y sus
derivados son prometedores debido a los múltiples modos de acción molecular del
medicamento(9).
Dosificación y administración de la NAC

La NAC se administra por medio de nebulizador Jet utilizando como fuente de poder
oxígeno o aire comprimido dependiendo de la necesidad del paciente. Como la
presentación para nebulización es inestable y libera constantemente azufre volátil, se
recomienda empíricamente alcalinizar la droga utilizando como diluyente bicarbonato de
sodio (0.25 ml por ml de NAC), así se consigue mayor efectividad. Además, como la
NAC puede producir broncoespasmo, es necesario que su administración esté precedida
128
de la nebulización o inhalación de un β adrenérgico(10).
Desventajas y efectos adversos de la NAC nebulizada

1. El olor sulfúreo de la sustancia cuando está siendo nebulizada causa molestias al
paciente lo que puede ser causa de rechazo a la terapia.
2. Puede causar náusea y/o vómito por estimulación de reflejos vagales gástricos cuando
la porción ingerida por deglución es muy alta.
3. Probablemente el efecto adverso que más frecuentemente se observa es el
broncoespasmo, el cual puede ser debido a irritación de las vías aéreas y a las
características hiperosmolares del fármaco. Por tal razón, siempre se administra
precedida de un β adrenérgico.
4. La hiperosmolaridad de la NAC es causa de broncorrea. Esta aumenta cuando las
nebulizaciones se realizan con frecuencia mayor a las 12 horas (es frecuente observar
prescripciones cada cuatro, seis u ocho horas) y esta periodicidad conduce a
inflamación de la mucosa, incluso puede provocar taponamientos bronquiales por
sumatoria del efecto broncorréico a la inflamación. Si además se añade el efecto
broncoespasmogénico, el cuadro clínico se agravará. Por estas razones las
nebulizaciones con NAC están contraindicadas en el paciente con asma bronquial.
Una recomendación importante cuando se administran mucolíticos inhalados, es que

en lo posible, y si no existe ninguna contraindicación, se realicen maniobras de tos
asistida una vez finalizado el procedimiento.
129
MERCAPTO-ETANOLSULFONATO DE SODIO
El mercapto-etanolsulfonato de sodio (MESNA) es un fármaco capaz de romper los
enlaces disulfuro de las glucoproteínas del moco reduciendo su viscosidad. Está indicado
principalmente en la atelectasia obstructiva y se suministra en nebulizaciones de 600 mg
al 20% cada 8 horas. Al igual que la NAC, puede inducir broncoespasmo. Se ha
comercializado con los nombres de Mucofluid® o Mistabron® .
Se ha demostrado su utilidad en casos de grandes atelectasias por tapones de moco,
mediante la instilación in situ previa fibrobroncoscopia. En aerosol puede producir
broncoespasmo(11), sin embargo su uso puede estar precedido de nebulización con
salbutamol para prevenir esta eventualidad(12). Sus indicaciones incluyen síndromes
respiratorios, principalmente de tipo obstructivo, que conllevan acumulación de
secreciones bronquiales: broncopatías exudativas, bronquitis asmática, bronquitis
enfisematosa, bronquiectasia, atelectasia postoperatoria y mucoviscidosis. Su uso no está
extendido y existe poca evidencia que recomiende su utilización(13).
130
DORNASA α
La Dornasa α (desoxirribonucleasa I humana recombinante - DNasa) es la sustancia con
mayor utilización en el manejo de las secreciones en pacientes con fibrosis quística. La
DNasa, es una enzima mucolítica producida por técnicas recombinantes y es idéntica a la
DNasa humana natural. Actúa clivando el DNA extracelular en fragmentos menores
haciendo el esputo menos viscoso. De este modo, la DNasa alivia la obstrucción de las
vías aéreas al remover la acumulación intraluminal de las secreciones purulentas
favoreciendo la expectoración. Se ha demostrado que reduce significativamente la
elasticidad y la adherencia del esputo infectado. Además, los antibióticos presentan
mayor actividad bactericida en presencia de DNasa.
La dosis recomendada es de 2.5 mg nebulizados una vez al día (una ampolla de 2.5 ml
contiene 2.5 mg de DNasa). Sin embargo pacientes mayores de 21 años o con una
capacidad vital forzada mayor del 85% pueden beneficiarse con dos administraciones
diarias. Aún no se ha establecido su seguridad y eficacia en niños menores de 5 años, en
pacientes con una capacidad vital forzada menor del 40% y en tratamientos mayores de
12 meses. La DNasa administrada a pacientes en forma de aerosol por vía inhalatoria ha
revelado una baja absorción sistémica. No se recomienda su combinación con otros
fármacos y sí es recomendable realizar maniobras de tos asistida posteriores a las
nebulizaciones siempre y cuando no exista broncoespasmo.
Hay pruebas que demuestran que la terapia con DNasa a lo largo de un período de un
mes se asocia con una mejoría de la función pulmonar en la fibrosis quística, el resultado
de un juicio que duró seis meses también demostró el mismo efecto. La terapia durante
un período de dos años (basado en un ensayo) mejoró significativamente el VEF1 en
niños y no hubo reducción significativa en el riesgo de exacerbaciones infecciosas(14).
Aunque se han descrito efectos secundarios indeseables tales como alteraciones de la
voz, laringitis y rash cutáneo, dolor torácico (pleurítico/no cardiaco), fiebre, conjuntivitis,
dispepsia, exantema y urticaria, la alteración de la voz y la erupción parecen ser los
acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia en ensayos controlados
aleatorizados(14). Como con cualquier aerosol, al comienzo de la terapia con DNasa
puede disminuir la función pulmonar y aumentar la expectoración de esputo.
131
AMBROXOL
La multiplicación de gránulos secretores lisosómicos y su intervención en la destrucción
de mucinas, constituyen la base de la administración de ambroxol inhalado en una serie
grande de entidades patológicas. Entre estas se pueden mencionar la bronquitis aguda y
crónica, bronquiectasias, laringitis, sinusitis, y el asma bronquial, aunque en esta última
debe administrarse simultáneamente con un aerosol broncoespasmolítico. En sujetos que
padecen hiper-reactividad de las vías aéreas se aconseja la administración por medio de
nebulizador caliente.
Aunque hay pocos estudios que demuestren actividad antibiopelículas de ambroxol, el
reporte de Fang Li y col., encontró que el ambroxol puede afectar la estructura de la
mucosa de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa y reduce la producción de alginato,
la expresión de los genes importantes y la actividad de la enzima clave diphospho
guanosina-D-manosa deshidrogenasa (PIB deshidrogenasa-manosa; GMD) involucrados
en la biosíntesis de alginato. Sin embargo, esta exposición no fue en forma de
aerosol(15).
Es útil en el paciente postrado como medida profiláctica para prevenir la aparición de
complicaciones, en el paciente anciano postquirúrgico o en el paciente internado en la
Unidad de Cuidados Intensivos. No hay pruebas suficientes para evaluar el uso habitual
de la administración de mucolíticos para las bronquiectasias. Las dosis altas de la
bromhexina unidas a los antibióticos pueden ayudar a la producción y el aclaramiento del
esputo(16).
Es raro encontrar efectos adversos cuando se administra correctamente. Por lo
general, se utiliza la solución para nebulización que tiene una concentración de 7.5 mg/ml
diluido en un mililitro de solución salina normal, cada ocho horas. Actualmente no existe
evidencia que permita recomendar su uso rutinario.
132
SOLUCIÓN SALINA HIPERTÓNICA

Aunque el término expectorante implica muchas connotaciones, es usado para hacer
referencia a sustancias que favorecen la expulsión del moco debido al aumento del
volumen de líquido emoliente de las vías respiratorias. La solución salina hipertónica
(SSH entre el 3 y el 7%: 3-7 g de cloruro de sodio en 100 ml de agua estéril) posee tales
cualidades debido probablemente a la inducción del esputo por incremento en la actividad
mucocinética derivada de la hiperosmolaridad. El aumento citado es consecuencia de la
atracción osmótica de agua hacia el lumen de la vía aérea. Sin embargo, la
hiperosmolaridad produce degranulación de mastocitos con la consecuente liberación de
mediadores, lo que contraindica su uso en pacientes con historia de asma o episodios de
broncoespasmo. Además, se ha reportado irritación faríngea después de su utilización.
La conducta conocida como “esputo inducido”, corresponde a la obtención de
muestras en la que estas se obtienen teniendo en cuenta varios pasos: 1. Enjuague de la
boca con agua destilada estéril o solución salina; 2. Obtención del esputo tras una
expectoración profunda, preferentemente matinal, precedida de nebulizaciones de SSH
entre el 3 a 7% (15 ml durante 10 minutos); y 3. Puede ser útil realizar un drenaje
postural o fisioterapia respiratoria. Además, puede ser requerida la nebulización con β2
adrenérgicos antes de usar la técnica para prevenir la aparición de broncoespasmo.
Aunque ha sido ampliamente usada como depurador mucociliar en pacientes con
fibrosis quística, la SSH administrada mediante nebulizador Jet no es más eficaz que la
DNasa(17) aunque si es una sustancia más económica. El tratamiento con SSH 7%
durante 48 semanas parece promover una pequeña mejoría en el VEF1 en cuatro
semanas, sin embargo, estos resultados son transitorios(18).
En la bronquiolitis se ha estudiado la efectividad de la SSH. La evidencia actual
sugiere que esta sustancia al 3% nebulizada, puede reducir significativamente la duración
de la estancia hospitalaria y mejorar la puntuación de gravedad clínica en lactantes con
bronquiolitis aguda viral. La pauta más utilizada en los datos del ensayo de Zhang(19) fue
la nebulización de 4 ml de SSH al 3% para inhalación por nebulizador por lo menos ocho
horas, junto con un broncodilatador(19). Su uso constituye un tratamiento seguro, barato
y eficaz para los niños hospitalizados con bronquiolitis viral moderadamente grave(20).
No obstante, algunos reportes no encuentran diferencias significativas derivadas de la
adición de SSH para el manejo de la bronquiolitis frente al uso habitual de epinefrina(21).
133
MANITOL INHALADO
El manitol es ampliamente usado como agente osmótico. Esto significa que puede
estimular la ósmosis (el flujo de líquido a través de una membrana). El modo exacto en el
que actúa en la fibrosis quística no se conoce. Parece que después de su inhalación,
produce la entrada de fluido en las secreciones de las vías respiratorias de los pulmones,
de modo que reduce su viscosidad y facilita su eliminación.
Una revisión de Cochrane encontró que el tratamiento con manitol durante un período
de seis meses se asoció con una mejoría en algunas medidas de función pulmonar en los
pacientes con fibrosis quística, en comparación con control. Las implicaciones clínicas de
esta revisión indicaron que el manitol se podría considerar un tratamiento en la fibrosis
quística; pero no existe evidencia fuerte que compare su eficacia contra otros
tratamientos mucolíticos (establecidos) antes de que se pueda considerar para la práctica
habitual(22).
La dosis recomendada es de 400 mg dos veces al día (cada 12 horas). Se debe
administrar un broncodilatador de 5 a 15 minutos antes de cada dosis pues dentro de los
efectos adversos se han reportado broncoespasmo y tos.
134
CONCLUSIONES
Aunque los medicamentos en aerosol se utilizan como terapia de eliminación de la
secreción bronquial, existen líneas de evidencia que controvierten su uso. A partir de una
revisión sistemática realizada con el propósito de determinar si el uso de estos
medicamentos es útil para promover el aclaramiento de las vías respiratorias, mejorar la
oxigenación y la mecánica respiratoria, reducir el tiempo de ventilación y la estancia en la
UCI, y/o resolver la atelectasia/consolidación en comparación con la atención habitual, se
recomendó que la dornasa α humana recombinante no debe utilizarse en pacientes
adultos y pediátricos hospitalizados sin fibrosis quística. No se recomienda el uso habitual
de broncodilatadores para ayudar a la eliminación de la secreción. No se recomienda el
uso de rutina de N-acetilcisteína en aerosol para mejorar el aclaramiento de la vía aérea.
Los agentes aerosolizados para cambiar las propiedades biofísicas del moco o promover
la eliminación de las vías respiratorias no se recomiendan para pacientes adultos o
pediátricos con enfermedad neuromuscular, debilidad muscular respiratoria o tos alterada.
No se recomiendan los mucolíticos para tratar la atelectasia en pacientes adultos o
pediátricos postoperatorios, y no se recomienda la administración habitual de
broncodilatadores a pacientes postoperatorios. No hay evidencia de alto nivel relacionada
con el uso de broncodilatadores, mucolíticos, mucocinéticos y para promover el
aclaramiento de las vías respiratorias(23).
De manera similar, una reciente revisión sistemática y metaanálisis cuyo objetivo fue
determinar el beneficio y la seguridad de los mucoactivos inhalados en entidades
diferentes a la fibrosis quística (FQ) en ensayos controlados aleatorios que investigaron
los efectos de estos agentes sobre la función pulmonar, los eventos adversos (EA), la
calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), la estancia hospitalaria, las
exacerbaciones y el aclaramiento, encontró que hubo efectos perjudiciales de la DNasa
en las bronquiectasias, con descensos promedio de 1.9-4.3% en el volumen espiratorio
forzado en el primer segundo (VEF1) y 3.7-5.4% en la capacidad vital forzada (CVF) (n
= 410, dos estudios), y mayor riesgo de exacerbación (riesgo relativo = 1.35, IC 95% =
1.01-1.79n = 349, en un estudio). Algunos participantes exhibieron reducción en el VEF1
(≥ 10-15%) con agentes mucoactivos (manitol = 158 de 1051 participantes, rhDNasa = 2
de 30, SSH = 3 de 80). La mayoría de los eventos adversos fueron letales y transitorios,
incluyendo broncoespasmo, tos y dificultad para respirar. La solución salina normal
(SSN) alivió la carga sintomática en la EPOC, mientras que SSN y la SSH mejoraron la
espirometría, la CVRS y la carga del potasio en las bronquiectasias sin FQ. El manitol
mejoró la depuración mucociliar en el asma y bronquiectasias, mientras que los efectos
de la N-acetilcisteína no fueron claros. En las enfermedades pulmonares crónicas fuera
de la FQ, hay pequeños beneficios de manitol, la SSN y la SSH. Los efectos adversos de
la DNasa sugieren que no debe administrarse en bronquiectasias no CF(24).
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23. Strickland, S., Rubin, B. K., Haas, F. S. y Volsko, T. A. et al. (2015). AARC Clinical Practice Guideline:
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24. Tarrant, B. J., Le Maitre, C. y Romero, L. et al. (2017). Mucoactive agents for chronic, non-cystic fibrosis
lung disease: A systematic review and meta-analysis. Respirology, 22.
136
CAPÍTULO 7
AGONISTAS β ADRENÉRGICOS
Dra. Julia Edith Chamorro Ortega
137
HISTORIA
Raymond P. Ahlquist fue un científico estadounidense (N. Missoula, Montana, 1914 -
M. Augusta, Georgia, 1983). Estudió farmacología en la Universidad de Washington.
También fue profesor y jefe del Departamento de Farmacología del Medical College de
Georgia. En 1948 publicó un artículo en el American Journal of Physiology que
revolucionó la cardiología y la farmacología titulado A study of the adrenotropic
receptors. Lo hizo con el fin de encontrar un remedio para la dismenorrea debido a la
necesidad de un relajante para el músculo uterino, calificó la reacción de una serie de 6
aminas simpaticomiméticas en la vasoconstricción de la pupila, el corazón, la tripa y el
útero.
Antes, en 1940, un análogo de la adrenalina, la isoprenalina, fue preparada cambiando
el sustituto N-amino de un pequeño metilo a un isopropilo más grande. Los efectos de
este nuevo derivado, junto con la noradrenalina análogo de la amina primaria adrenalina
y algunos otros derivados fueron examinados sobre diversos tipos del tejido. Mientras
que la adrenalina seguía siendo el agonista más potente para la constricción de los vasos
sanguíneos, la isoprenalina se descubrió que era un agente más eficaz para la relajación
del músculo liso bronquial y la contracción del corazón. Estas diferencias incitaron a
Ahlquist, en 1948, para clasificar los adrenoceptores en dos subtipos principales, α y β,
siendo este su gran descubrimiento en la ayuda posterior al desarrollo de la farmacología
y aparición de medicamentos para el tratamiento del asma.
De acuerdo con el trabajo de Ahlquist, la isoprenalina fue utilizada en sus orígenes
como la principal terapia para el tratamiento del asma. Aunque la isoprenalina estaba libre
de efectos secundarios vasculares, todavía causaba un aumento en la fuerza y el índice
de contracción del corazón. Esta carencia de selectividad bien pudo haber contribuido a
una subida significativa de la mortalidad del asma que ocurrió a mediados de 1960 y
coincidió con la introducción de aerosoles de alta resistencia.
Sobre esa base, con la necesidad de prevenir la ocurrencia de estos efectos cardiacos
tan marcados, los trabajos posteriores de A. M. Lands y colaboradores, subclasificaron
los β-receptores en β1 (en el corazón) y β2 (en las vías aéreas) lo cual dio paso con esa
búsqueda de un broncodilatador más seguro al descubrimiento de un agonista selectivo β2
como el salbutamol.
En el año 1967, A. M. Lands y colaboradores descubrieron una subdivisión de los
receptores β, que fueron llamados β1 y β2, los primeros presentes en el corazón y los
segundos en la musculatura lisa bronquial. Con este descubrimiento, la compañía
farmacéutica Allen & Hanburys (después parte de GlaxoSmithKline), produce en el año
1969, el Salbutamol, con el nombre comercial de Ventolin, un estimulante selectivo de los
receptores β2 adrenérgicos. El salbutamol estuvo disponible en el Reino Unido en 1969 y
en los Estados Unidos en 1980.
138
RECEPTORES β ADRENÉRGICOS
Los receptores adrenérgicos son una clase de receptores acoplados a proteínas G, que
son los objetivos de las catecolaminas, especialmente la noradrenalina (norepinefrina) y la
adrenalina (epinefrina). Muchas células poseen estos receptores, y la unión de un
agonista generalmente causa una respuesta simpática (taquicardia, midriasis,
vasoconstricción periférica, etc.).
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES

Los receptores adrenérgicos son clasificados como predominantemente estimuladores o
receptores α y predominantemente inhibidores o receptores β. Estos últimos han sido
subclasificados como β1, β2 y β3. Aunque los receptores adrenérgicos β1 y β2 están
presentes en los pulmones, la broncodilatación parece ser enteramente una función de los
receptores adrenérgicos β2 . En el corazón, el receptor β1 tiene acción cronotrópica e
inotrópica directa, de forma que fármacos con acción β1 exclusiva, tienden a producir
efectos cardiacos sin impacto pulmonar relevante (Figura 7.1).
Receptores β1
En los seres humanos el gen que codifica para el receptor β1 se encuentra en el
cromosoma 10. El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce
efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Carece de funciones específicas a nivel de
la vasculatura pulmonar o sistémica, incluyendo el lecho esplácnico. Las acciones
específicas de los receptores β1 incluyen:
• Aumento del gasto cardiaco por aumento de la frecuencia cardiaca y de la fracción de
eyección. El aumento de la frecuencia cardiaca ocurre por estimulación directa del
nodo sinusal.
• Liberación de renina de las células yuxtaglomerulares del riñón.
• Lipolisis en el tejido adiposo.
Los efectos anteriormente descritos se desencadenan por diversos mecanismos, dentro

de los que se menciona una ruta clásica de señalización, en la cual intervienen el aumento
del AMP cíclico con la subsecuente activación de la proteína quinasa A (PKA). La PKA
fosforila múltiples proteínas incluyendo proteínas contráctiles, canales de calcio,
fosfolamban y varios factores de transcripción nuclear que promueven las funciones
fisiológicas en el corazón. El fosfolamban, además, puede ser fosforilado la proteína
quinasa C y proteínas quinasas dependientes de calcio/calmodulina. Al parecer, formas
no fosforiladas de fosfolamban reducen la actividad de la bomba de ATP dependiente de
Ca2+ dentro del sarcómero, la cual es responsable del bombeo de Ca2+ desde el
citoplasma hacia retículo sarcoplásmico. La inhibición de dicha bomba resulta en un
efecto inotrópico y lusitrópico negativo. En contraste, la fosforilación del fosfolamban
promueve un cambio conformacional que impide la inhibición de la bomba de Ca2+ y,
por tanto, aumenta la capacidad contráctil y de relajación del miocardio. La troponina es
otra diana de la PKA que puede regular la contractilidad cardiaca, aunque en menor
139
proporción que el fosfolamban.
Receptores β2
El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en
músculos lisos que causan relajación visceral, codificado por un gen ubicado en el
cromosoma 5. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico
β2 y sus funciones conocidas incluyen:
• Relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios.
• Relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido.
• Relajación de la pared de la vejiga.
• Dilatación de las arterias del músculo esquelético .
• Glucogenólisis y gluconeogénesis.
• Secreciones aumentadas de las glándulas salivales.
• Inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos.
• Aumento de la secreción de renina del riñón.
Los receptores consisten en una proteína que atraviesa la membrana celular dos veces,
formando tres asas extracelulares y tres intracelulares. El receptor está unido a una
proteína estimulante nucleótido de guanina (Gs). La ocupación de los receptores β2
adrenérgicos cambia la conformación de Gs, llevando a la activación de la adenilciclasa,
la cual a su vez cataliza la conversión de adenosin trifosfato (ATP) a adenosin
monofosfato (AMP). El AMP cíclico es responsable de la respuesta fisiológica, cuya
naturaleza difiere con el tipo celular. Los mecanismos de señalización descritos para los
receptores β1, subyacen también al funcionamiento de sus homólogos β2.
Los agonistas β2 adrenérgicos producen sus efectos a través de la interacción con
receptores específicos localizados en la membrana plasmática de virtualmente todos los
tipos de células, aunque se expresan mayoritariamente en los pulmones, donde
representan un importante blanco biológico para los fármacos broncodilatadores.
Una característica de muchos receptores asociados a membrana, incluyendo los
receptores β2 adrenérgicos, es la desensibilización después de altas dosis o exposición
repetida a los agonistas, fenómeno conocido como taquifilaxia. Después de solo unos
pocos minutos de exposición a agonistas adrenérgicos, el receptor es fosforilado, lo cual
interfiere con su acoplamiento a Gs. Con una exposición un poco más prolongada, los
receptores son internalizados a una región de la célula cercana a la superficie. Finalmente,
con la exposición prolongada, el número de receptores en la membrana plasmática es
reducido, debido a una producción disminuida de RNA mensajero (RNAm) para el
receptor, fenómeno conocido como subregulación o regulación a la baja. Contrariamente,
la sobreregulación o regulación a la alta del receptor, puede resultar de una producción
aumentada de RNAm debido a un aumento en la transcripción del gen que lo codifica,
estimulada principalmente por los glucocorticoides y la hormona tiroidea.
Se ha informado que los receptores β2 pueden presentar una serie de polimorfismos
asociados al aumento del riesgo cardiovascular. El polimorfismo más común que
140
presentan consiste en la sustitución a nivel del aminoácido 164 –isoleucina por treonina–
ubicado en el cuarto dominio transmembrana del receptor, lo cual provoca una
disminución en la afinidad del receptor por las catecolaminas y por algunos bloqueadores
β, pudiendo modificar la respuesta clínica a dichas sustancias.
Receptores β3
El gen que lo codifica en la especie humana, se encuentra localizado en el cromosoma 8.
Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que
las acciones específicas del receptor β3 incluyen, por ejemplo, la estimulación de la
lipólisis del tejido adiposo. Se ha descrito polimorfismo consistente en una variante sobre
el aminoácido 64 del receptor –triptófano por arginina– el cual se ha asociado a una
mayor tendencia a desarrollar resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión.
Es pertinente anotar que, la población de receptores β es dinámica y puede existir
tolerancia o taquifilaxia con el uso repetitivo de estimulantes β. Se acepta que en la vía
aérea hay una mayor proporción de receptores β2 que β1, aproximadamente 2/3 son β2.
En el corazón la mayoría son ß1 (aproximadamente 4/5 partes). Estas poblaciones pueden
ser influenciadas por la administración de esteroides, los que producen externalización y
aumento de la sensibilidad a la estimulación ß; también son modificados por factores
exógenos como la ingesta de sal diaria, la que tiene un efecto nocivo sobre el receptor.
Los profesionales de la salud deben conocer en profundidad la farmacocinética y
farmacodinamia de los betabloqueadores que pueden producir alergia y/o anafilaxia.
Debe conocerse la selectividad sobre el receptor y si existe actividad simpaticomimética o
no. De otro lado, por la distribución anotada, se infiere que no existe especificidad
orgánica β1 o β2, puesto que los β2 que estimulan los receptores de la vía aérea, también
estimulan los ubicados en el corazón, lo que en parte explica los efectos secundarios.
141
Figura 7.1. Clasificación de receptores
142
SUSTANCIAS β AGONISTAS
Los β2 agonistas fueron desarrollados por sustituciones en la estructura de la
noradrenalina. El anillo catecol está conformado por grupos hidroxilo en las posiciones 3
y 4 del anillo de benceno. La norepinefrina difiere de la epinefrina solo en el grupo amino
terminal, el cual además indica que la modificación en este sitio confiere selectividad al
receptor β. Además la sustitución del amino terminal resulta en selectividad en el receptor
β2, como en el salbutamol y la terbutalina. Las catecolaminas son rápidamente
metabolizadas por la enzima catecol-o-metil transferasa (COMT), la cual metila en la
posición 3-hidroxilo y cuenta para la corta duración de acción de las catecolaminas.
Modificaciones del anillo catecol, como en el salbutamol y la terbutalina, previenen su
degradación y además prolongan el efecto de estas drogas. Las catecolaminas también
son degradadas por medio de la monoamino oxidasa (MAO) en las terminaciones
simpáticas y en el tracto gastrointestinal a través de la ruptura de las cadenas laterales de
catecolaminas. El isoproterenol, el cual es un sustrato para la MAO, es además
metabolizado en el intestino, haciendo su absorción variable.
La sustitución en el grupo amino terminal confiere resistencia a la MAO y asegura una
absorción predecible. Muchos otros agonistas β2 selectivos han sido introducidos y,
aunque pueden tener diferencias en la potencia, no hay diferencias clínicamente
significativas en la selectividad (Figura 7.2).
143
Figura 7. 2. Estructura química de los agonistas ß adrenérgicos
Los agonistas β adrenérgicos son los broncodilatadores más potentes y de acción más
rápida que existen. Su acción fundamental es la inducción de la relajación del músculo
liso de las vías aéreas, mediado por los receptores β2 adrenérgicos sobre la superficie de
las células musculares. Estudios in vitro sugieren efectos benéficos adicionales como
aumento de la depuración mucociliar y atenuación de la liberación de ciertos mediadores
inflamatorios de mastocitos y eosinófilos.
La principal acción farmacológica de los β2 agonistas consiste en la relajación de la
musculatura lisa de las vías respiratorias, desde los bronquios terminales hasta la tráquea.
Actúan con independencia del agente inductor del espasmo bronquial, protegiendo frente
a cualquier estímulo broncoconstrictor. También pueden inhibir la liberación de los
mediadores de los mastocitos y de la acetilcolina del sistema colinérgico, pero no actúan
144
sobre la respuesta tardía o inflamatoria.

Los β agonistas no selectivos como la adrenalina, orciprenalina, isoprenalina han sido
sustituidos por los β2 (selectivos) como el salbutamol, el levosalbutamol, la terbutalina, la
isoetarina y el bitolterol, por tener menos efectos colaterales. Estas sustancias se han
convertido en medicamentos de elección o de primera línea en el tratamiento del
broncoespasmo. Existe evidencia de que el salbutamol inhalado bloquea los efectos
inducidos por el Factor Activador Plaquetario, sobre el secuestro pulmonar de neutrófilos
y sobre las resistencias y los trastornos del intercambio gaseoso.
De las tres clases de broncodilatadores (agonistas β2 adrenérgicos, metilxantinas y
anticolinérgicos), los agonistas β2 adrenérgicos producen la mayor broncodilatación en
pacientes con asma bronquial. Los β2 agonistas son generalmente preferidos para la
mejoría de los síntomas agudos y para la prevención del broncoespasmo inducido por el
ejercicio.
Clases de agonistas β2 adrenérgicos

Las catecolaminas broncodilatadoras tales como el isoproterenol y la isoetarina han sido
ampliamente reemplazadas en la prescripción de medicamentos debido a la formulación
de ß2 de larga acción que no son degradados por la enzima catecol-o-metiltransferasa.
Actualmente existen variadas sustancias de uso común (Tabla 7.1).
Tabla 7.1. Agonistas ß2 adrenérgicos comúnmente usados

Acción corta Acción prolongada Accion ultraprolongada
Epinefrina racémica Salmeterol Indacaterol
Salbutamol Formoterol Vilanterol
Levosalbutamol Bambuterol Olodaterol
Procaterol Clembuterol Carmoterol
M esilato de Bitolterol
M etaproterenol
Ritodrina
Pirbuterol
Terbutalina
Fenoterol
Los fármaco β2 agonistas, pueden ser clasificados en medicamentos de acción corta,

acción prolongada y acción ultraprolongada. Aquellos con una duración de acción corta
mantienen un efecto clínico por 3 a 6 horas, los de acción prolongada tienen un efecto
que va más allá de las 12 horas y los de acción ultraprolongada hasta 24 horas. El
metaproterenol es un β2 adrenérgico menos específico que otros agentes y tiende a causar
más estimulación cardiaca.
La molécula del salbutamol posee un átomo de carbono asimétrico (quiral) y está
representado como una mezcla de dos isómeros. Durante muchos años se ha utilizado el
salbutamol como medicamento broncodilatador en su mezcla racémica total, es decir, con
isómeros (S-R). El isómero R (levosalbutamol) al ser un análogo de la adrenalina posee
potente actividad estimulante del receptor β2 adrenérgico, lo que le confiere propiedades
broncodilatadoras y protectoras recibiendo la denominación de eutómero. El isómero S
145
(S-salbutamol o dextrosalbutamol) carece de actividad sobre el receptor β2 y se lo

denomina distómero. Además, a la forma S se le considera causante de los efectos de
tipo paradójico (obstrucción de la vía aérea). Luego de la realización de estudios
farmacológicos y clínicos se ha logrado desarrollar una formulación isoméricamente pura
(R-salbutamol: levosalbutamol), sacando de la mezcla racémica el isómero S-salbutamol,
logrando así una formulación terapéuticamente activa, con muchos menos efectos
secundarios y con una potencia que duplica la del salbutamol.
Los broncodilatadores β2 adrenérgicos de acción prolongada tienen cadenas laterales,
ambos son ampliamente lipofílicos y tienen mayor afinidad por los receptores β2
adrenérgicos. El mecanismo por el cual su duración de acción es prolongada es diverso.
La cadena lateral del salmeterol se une a un sitio específico dentro del receptor
adrenérgico que permite una activación prolongada del receptor. El formoterol, por otra
parte, parece entrar a la bicapa lipídica del plasmalema desde la cual sale gradualmente y
así está disponible en periodos prolongados para estimular al receptor β adrenérgico.
Los broncodilatadores β2 adrenérgicos de acción ultraprolongada son fármacos muy
lipofílicos que tienen la particularidad de quedar retenidos en las balsas lipídicas de la
membrana plasmática, zona especialmente rica en receptores β. Ello comporta que se
produzca una repetida estimulación de estos receptores por un fármaco retenido de
manera mantenida en la membrana celular, lo cual explica que su efecto dure 24 horas.
Actualmente se han desarrollado presentaciones farmacéuticas que combinan diversos
tipos de β2 adrenérgicos con otros medicamentos, como una estrategia terapéutica para el
manejo del asma y EPOC, principalmente (Tabla 7.2).
Tabla 7.2. Resumen de algunas presentaciones que combinan diversos tipos de ß2 adrenérgicos con otros
medicamentos
Nombres ß2 acción corta + Ultra LABA + ultra
LABA + GCC Ultra LABA + GCC
comerciales anticolinérgico LAM A
®
Combivent Salbutamol + Ipratropio
®
Berodual Fenoterol + Ipratropio
®
Seretide Salmeterol + Fluticasona
® Formoterol +
Symbicort Budesonida
®
Anoro Vilanterol + Umeclidinio
® Indacaterol +
Ultibro
Glicopirronio
®
Spiolto Olodaterol + Tiotropio
® ® Vilanterol +
Relvar , Breo Fluticasona
LABA (long-acting β agonist: β agonista de acción prolongada); LAMA (long-acting muscarinic antagonist:
antimuscarínico/anticolinérgico de acción prolongada); GCC: glucocorticoides
146
NUEVOS BRONCODILATADORES DE ACCION PROLONGADA
Indacaterol
Es un broncodilatador β2 agonista de acción ultraprolongada (una vez al día) utilizado
tanto en asma como en EPOC, con alta eficacia intrínseca. Su estructura es similar al
carmoterol. Combina un rápido comienzo de acción con una larga duración, presenta un
buen perfil de seguridad, no antagoniza los efectos de los broncodilatadores de acción
corta, no afecta los niveles de potasio. En algunos estudios se demuestra un comienzo de
acción más rápido y una duración más prolongada con respecto al formoterol y al
salmeterol. Datos de farmacocinética muestran que las dosis utilizadas de indacaterol son
bien toleradas, tienen un buen perfil de seguridad y no se asocian con efectos adversos
relevantes.
Químicamente el indacaterol es una molécula quiral con configuración-R, (Figura 7.3).
Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores β2, son atribuibles,
al menos en parte, a la estimulación de la adenilciclasa intracelular, la enzima que cataliza
la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3’,5’-monofosfato de adenosina
(AMP) cíclico (monofosfato cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico, causa
relajación del músculo liso bronquial.
Figura 7.3. Estructura química del Indacaterol
Estudios in vitro han demostrado que el indacaterol tiene actividad agonista en los
receptores β2 que es más de 24 veces superior a la observada en los receptores β1 y 20
veces mayor que la registrada en los receptores β3. Cuando se inhala, el indacaterol actúa
localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista parcial
del receptor β2 adrenérgico humano con una potencia del orden nanomolar. En bronquios
147
humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada.

Aunque los receptores β2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo
liso bronquial y los receptores β1 son los predominantes en el corazón humano, en este
órgano existen también receptores β2 adrenérgicos que representan entre el 10 y el 50%
del total de receptores adrenérgicos y su presencia plantea la posibilidad de que incluso
los agonistas β2 adrenérgicos altamente selectivos tengan efectos cardiacos, por lo tanto
debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia
coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos
convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas
β2 adrenérgicos.
El estudio Intensity sustenta el uso del indacaterol en EPOC, pues lleva a una mejoría
sostenida en la función pulmonar, además confirma que es un medicamento efectivo y
bien tolerado por lo que debe ser considerado como terapia de mantenimiento en EPOC.
El Indacaterol a dosis de 150 y 300 µg en dosis única, resultan en broncodilatación
clínicamente relevante por 24 horas con un rápido comienzo de acción en pacientes con
EPOC moderado a severo, y demostró un buen nivel de seguridad y tolerabilidad. La
eficacia broncodilatadora parece ser al menos comparable con la del tiotropium.
Vilanterol
El trifenatato de vilanterol (Vilanterol) es un β2 de acción prolongada agonista del
adrenoceptor (β2-AR) con actividad de 24 h. Muestra una afinidad subnanomolar por el
β2-AR comparable con la del salmeterol pero más alta que el olodaterol, formoterol e
indacaterol. En la actividad funcional del cAMP, el vilanterol ha demostrado una
selectividad similar a la del salmeterol para β2- sobre β2-AR y β2-AR, con una selectividad
mejorada con respecto al formoterol y el indacaterol. Además, posee una actividad de
reafirmación en los sistemas de células y tejidos comparable con el salmeterol y el
indacaterol pero más larga que el formoterol. En las vías respiratorias humanas, tiene un
inicio más rápido y una acción de mayor duración que el salmeterol, exhibiendo un nivel
significativo de broncodilatación hasta 22 horas después del tratamiento.
148
Figura 7.4. Estructura química del vilanterol
Olodaterol
El olodaterol se identificó como un potente agonista del adrenoceptor β2 humano (Figura
7.5). Tiene una propensión moderada a acumularse en la bicapa lipídica. Reproduce el
efecto de la adrenalina en los receptores β2 en el pulmón, lo que provoca
broncodilatación. Tiene altísima afinidad por el receptor β2, con actividad intrínseca del
88% en comparación con el estándar isoproterenol; tiene mayor selectividad in vitro para
los receptores β2 que el formoterol y salmeterol: la especificidad por los receptores β2 es
241 veces superior que por los receptores β1 y 2.299 veces que por los receptores β3. La
alta selectividad por los β2 sobre los β1 reduce los efectos secundarios a nivel
cardiovascular.
Figura 7.5. Estructura química del olodaterol
Carmoterol
El carmoterol (Figura 7.6) es un β2 100 veces más selectivo para el músculo liso
bronquial que para el músculo miocárdico. Aunque se pueden presentar ligeros
incrementos en la frecuencia cardiaca, no se ha encontrado asociación con otros eventos
cardiovasculares en comparación con el placebo. La evaluación cardiovascular realizada
149
en múltiples ensayos clínicos apoya el desarrollo de carmoterol en fase 3.
Figura 7.6. Estructura química del carmoterol
Junto con el rápido inicio de acción, la dosificación de carmoterol una vez al día es tan
efectiva como el formoterol 12 mcg dos veces al día. Existe un registro de seguridad
favorable en cuanto a su tolerabilidad. Muestra inicio rápido y larga duración de su
acción (24 horas).
150
MODO DE ACCIÓN
Los β agonistas producen broncodilatación por estimulación directa de receptores β2 en el
músculo liso de la vía aérea, lo cual lleva a relajación. La ocupación de los receptores β2
por agonistas resulta en activación de la vía de la adenilciclasa por estimulación de la
proteína G (G3). Esto lleva a un aumento intracelular de AMP cíclico, llevando a
activación de la proteínquinasa A, esta última fosforila varias proteínas intracelulares
llevando a la relajación (Figura 7.7).
Figura 7.7. Mecanismo de acción de los ß adrenérgicos
Estos procesos incluyen disminución de la concentración de calcio intracelular por

remoción activa desde los depósitos intracelulares; efecto inhibitorio sobre la hidrólisis de
fosfoinositidos; inhibición directa de las cadenas ligeras de miosina; y apertura de los
canales de potasio dependientes de calcio (KCa), lo cual repolariza la célula muscular lisa
y puede estimular el secuestro de calcio en los depósitos intracelulares. Los β2 agonistas
actúan como antagonistas funcionales y revierten la broncoconstricción disminuyendo los
agentes contráctiles. Esta es una propiedad importante, debido a que muchos
mecanismos broncoconstrictores (neural y por mediadores) están involucrados en el
asma.
151
Los β2 agonistas tienen efectos adicionales en la vía aérea y se localizan en diferentes

tipos de células de la vía aérea. Estas sustancias pueden causar broncodilatación por
acción directa sobre el músculo liso bronquial, o indirectamente, por inhibición de la
liberación de mediadores broncoconstrictores desde las células inflamatorias y de
neurotransmisores broncoconstrictores desde los nervios de la vía aérea. Otros efectos de
los β2 agonistas son:
• Prevención de la liberación de mediadores de mastocitos humanos.
• Prevención de la ruptura microvascular y por lo tanto del desarrollo de edema mucoso
después de la exposición a mediadores tales como la histamina y el leucotrieno D4.
• Aumento en la secreción mucosa desde las glándulas submucosas y del transporte de
iones a través del epitelio de la vía aérea: este efecto puede aumentar la depuración
mucociliar y además revertir el defecto en la depuración encontrado en el asma. Los
β2 agonistas parecen estimular selectivamente las células mucosas más que las serosas,
lo cual puede resultar en una secreción de moco más viscoso, aunque su significado
clínico es incierto.
• Disminución en la neurotransmisión de los nervios colinérgicos, esto puede contribuir
en la broncodilatación por disminución de la broncoconstricción refleja colinérgica.
Aunque estos efectos adicionales pueden ser relevantes en el uso profiláctico de estos
medicamentos, su acción broncodilatadora rápida puede ser probablemente atribuida a
efecto directo sobre el músculo liso de la vía aérea (Tabla 7.3).
Tabla 7.3. Efectos de los ß agonistas

Efectos de los β agonistas
Aumento en la contractilidad (inotrópico positivo)
Aumento en la tasa de relajación (lusitórpico positivo)
Efectos cardiacos Aumento en la frecuencia cardiaca (cronotrópico positivo)
Aumento en la velocidad de conducción (dromotrópico positivo)
Efectos vasculares Relajación del músculo liso (vasodilatación)
Relajación del músculo liso bronquial (broncodilatación)
Gluconenolisis hepática
Otras acciones
Liberación pancreática de glucagón
Liberación de renina por los riñones
152
RUTAS DE ADMINISTRACIÓN
Los broncodilatadores β2 adrenérgicos pueden ser administrados por vía oral, inhalatoria
o por inyección subcutánea o intravenosa. La ruta inhalada es preferida debido a que los
efectos colaterales son pocos para un grado dado de broncodilatación. La inhalación es
tan efectiva como la administración parenteral para el tratamiento de ataques agudos
severos de asma en muchos pacientes, aunque algunos de ellos con obstrucción bronquial
severa pueden beneficiarse inicialmente de la terapia parenteral.
Los inhaladores β2 agonistas pueden ser administrados en forma de aerosol con
inhaladores de dosis medidas, por nebulización o por inhaladores de polvo seco (Figura
7.8). La respuesta broncodilatadora a los agonistas adrenérgicos β2 es linear, tanto así
que, el doble del efecto es obtenido solo con un aumento de 10 veces en la dosis. La
relativa eficiencia del nebulizador y del inhalador de dosis medida varía con la técnica
usada para cada una. Con la técnica óptima, aproximadamente 12% de la droga es
liberada del inhalador de dosis medida a los pulmones; lo restante es depositado en boca,
faringe y laringe. En general, la dosis requerida en una nebulización es seis a 10 veces la
usada en un inhalador de dosis medida para producir el mismo grado de broncodilatación.
Figura 7.8. Representación de algunos dispositivos para administrar ß adrenérgicos inhalados
El uso de un nebulizador para liberar un broncodilatador fue inicialmente ideada para

niños pequeños; en el tratamiento de emergencia de pacientes con ataques agudos
severos de asma; y para el tratamiento de pacientes hospitalizados. Todas estas
indicaciones, sin embargo, han sido modificadas. La terapia adrenérgica β2 liberada bajo
supervisión por un inhalador de dosis medida con una cámara espaciadora es tan efectiva
en emergencia como la terapia con nebulizaciones tanto para adultos como para niños
(Figura 7.9). La farmacodinamia de los medicamentos varía según la ruta de
administración elegida (Tabla 7.4).
153
Tabla 7.4. Farmacodinamia de los agonistas ß adrenérgicos según la ruta de administración

Ruta Comienzo de acción Pico efectivo Duración
Inhalación 1 - 6 minutos 30 - 60 min. 4 - 6 horas
Subcutánea 1 - 3 minutos 15 - 30 min. 2 horas
Oral 30 minutos 30 min. 3 - 6 horas
Las vías subcutánea y la endovenosa son usadas solo cuando la vía inhalatoria no está
disponible, como en los pacientes apneicos y con ventilación inefectiva al no poder
vencer la alta resistencia de las vías aéreas, por broncoespasmo o laringoespasmo.
La elección del dispositivo de inhalación depende de la capacidad de coordinación y de
colaboración del enfermo, de la fuerza de la inspiración y de la gravedad de la situación.
En general en situaciones más graves se utilizan los nebulizadores, y en enfermos menos
graves, que colaboren y tengan experiencia en su utilización, inhaladores presurizados.
154
ACCIONES NO BRONCODILATADORAS DE LOS AGONISTAS ß2

ADRENÉRGICOS
Los receptores β2 adrenérgicos han sido identificados en muchas células diferentes a los
pulmones, y por tanto pueden tener efectos diferentes a la broncodilatación. Las acciones
no broncodilatadoras de los agonistas β2 adrenérgicos incluyen aumento de la depuración
mucociliar, inhibición de la neurotransmisión colinérgica, aumento de la integridad
vascular e inhibición de mediadores de liberación de mastocitos, basófilos y otras células.
En animales, los β2 agonistas aumentan el movimiento de cloro y agua dentro del lumen
bronquial.
In vitro, los β2 agonistas inhiben la liberación de histamina, leucotrienos y
prostaglandinas de los mastocitos pulmonares humanos. Las concentraciones requeridas
para este efecto son las mismas que para la relajación del músculo liso en la vía aérea
humana. El AMP causa broncoconstricción indirectamente por la liberación de
mediadores de mastocitos. La terbutalina inhalada desvía la curva dosis-respuesta para el
AMP más que para la metacolina, sugiriendo que la estimulación β2 adrenérgica produce
un efecto inhibitorio sobre la liberación de mediadores de mastocitos in vivo. Sin
embargo el salmeterol no reduce la excreción de leucotrieno E4, un producto de los
mastocitos después de la exposición a un alergeno.
Los receptores β2 adrenérgicos están presentes en los macrófagos y eosinófilos
alveolares. La administración prolongada de salmeterol o formoterol disminuye la
concentración de proteínas catiónicas eosinofílicas en el lavado broncoalveolar y en
sangre, y el salmeterol reduce el metabolismo oxidativo de los macrófagos alveolares. Sin
embargo, el número de linfocitos activados en el lavado broncoalveolar o de eosinófilos
en sangre y esputo no cambia después de administrar por varias semanas β2 agonistas de
larga acción.
A pesar de sus efectos vasculares y celulares, no hay evidencia de que los β2 agonistas
tengan un efecto sustancial sobre la inflamación crónica característica del asma bronquial.
Ellos no deben ser considerados como alternativa a los corticosteroides inhalados como
terapia antiinflamatoria primaria.
Efectos antiinflamatorios
El efecto antiinflamatorio de los β2 agonistas en el asma, tiene especial importancia
particularmente con la introducción de los medicamentos de acción prolongada. Los
efectos inhibitorios sobre la liberación de mastocitos y el daño microvascular son
claramente antiinflamatorios, sugiriendo que pueden modificar la inflamación aguda. Sin
embargo, no parecen tener un efecto inhibitorio significativo sobre la inflamación crónica,
la cual es controlada por los esteroides. Este hallazgo se relaciona con el hecho que los β2
agonistas no tienen efecto inhibitorio importante sobre los macrófagos, eosinófilos o
linfocitos.
155
REACCIONES ADVERSAS POTENCIALES CON ß2 ADRENÉRGICOS

Los efectos adversos son comunes a todos los β agonistas. Se observan con más
frecuencia con el empleo de β agonistas no selectivos, son dosis-dependientes y se
explican por estimulación de receptores β extrapulmonares, especialmente a nivel
cardiaco.
Las reacciones adversas a los β2 agonistas pueden dividirse en aquellas que resultan de
acciones farmacológicas esperadas de los medicamentos y aquellos que no pueden ser
esperados por sus propiedades.
Efectos colaterales debidos a acciones farmacológicas

Debido a la amplia distribución de receptores β2 adrenérgicos, un número de respuestas
no deseadas resultan cuando los broncodilatadores β2 adrenérgicos son absorbidos dentro
de la circulación sistémica. La capacidad para revertir estos efectos colaterales por
reducción en la concentración plasmática es una de las ventajas de la administración de
los β2 adrenérgicos por inhalación.
El principal efecto colateral de los β2 adrenérgicos es el temblor, el cual es causado por
estimulación directa de los receptores β2 adrenérgicos en el músculo esquelético. Los
efectos en el sistema nervioso incluyen agitación, insomnio y cefalea.
La taquicardia y palpitaciones son menos comunes con los agonistas β2 selectivos que
con los agonistas β1 y β2 como el isoproterenol. Sin embargo, aún la estimulación de los
receptores β2 adrenérgicos puede resultar en vasodilatación y taquicardia refleja. Además,
algunos de los receptores β adrenérgicos en aurículas y ventrículos son del tipo β2. Sin
embargo, los síntomas cardiacos son raros en pacientes que reciben dosis bajas de β2
agonistas inhalados. Se han descrito otros efectos como la aparición de arritmias,
exacerbación de isquemia miocárdica, y posible infarto de miocardio; además la hipo o
hipertensión pueden ocurrir dependiendo de la dosis utilizada.
En pacientes con asma aguda, severa, los agonistas β2 adrenérgicos pueden causar una
disminución transitoria en la tensión arterial de oxígeno de más de 5 mmHg. El
mecanismo de esta disminución es probablemente la relajación de la vasoconstricción
compensadora en áreas de ventilación disminuida, combinado con aumento en el flujo
sanguíneo pulmonar debido a un aumento en el gasto cardiaco. Este no es un problema
serio si la saturación de oxígeno del paciente es monitorizada o sí se administra oxígeno
suplementario.
La respuesta metabólica aguda a los agonistas β2 adrenérgicos incluye hiperglicemia,
hipocalemia e hipomagnesemia. Debido a que estas respuestas disminuyen con la
administración regular, tales cambios no son importantes en pacientes que reciben terapia
prolongada. La hipocalemia es causada por estimulación de entrada de potasio en el
músculo esquelético, que puede ser secundario a un aumento en la secreción de insulina.
156
EFECTOS COLATERALES QUE PUEDEN OCURRIR CON LA

ADMINISTRACIÓN PROLONGADA
Tolerancia a los agonistas ß2 adrenérgicos

Un efecto bien reconocido de la administración regular de los agonistas β2 adrenérgicos es
el desarrollo de tolerancia. Esta es claramente demostrada por los efectos no
broncodilatadores de los β2 agonistas, incluyendo temblor, taquicardia, prolongación del
intervalo QTc en el electrocardiograma, hiperglicemia, hipocalemia y respuesta
vasodilatadora. La disminución de la respuesta broncodilatadora ocurre en pacientes
tratados regularmente y resulta particularmente en acortamiento de la duración de la
broncodilatación. Este efecto se desarrolla en un periodo de semanas, y cuando se
presenta, el nivel es estable con el uso continuo del medicamento. La tolerancia a la
acción broncodilatadora de los agonistas β2 adrenérgicos también ocurre en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en aquellos tratados con formoterol, se
presume que se correlaciona clínicamente con la subregulación del receptor β2
adrenérgico. Esto puede contar para la disminución matinal del pico flujo espiratorio y del
Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (VEF1) reportado en pacientes que no
usan broncodilatadores de acción sostenida.
La tolerancia para los agonistas β2 adrenérgicos de acción intermedia es de limitada
importancia clínica. Una reducción en la duración de acción del medicamento no es
crucial cuando son usados para aliviar síntomas agudos. El uso de estos medicamentos
como broncodilatadores de mantenimiento es poco apropiado.
Pérdida de protección contra el estímulo broncoconstrictor

Los agonistas β2 adrenérgicos desvían la curva dosis respuesta de la reacción bronquial
con estímulos broncoconstrictores como histamina, metacolina, AMP, ejercicio,
hiperventilación de aire seco y frío, lo que significa que se requiere más estímulo para
producir un efecto determinado. Con la administración prolongada de β2 agonistas de
acción prolongada e intermedia, su protección disminuye.
La administración regular de un β2 agonista resulta en una mayor pérdida de
protección contra la broncoconstricción inducida por AMP que contra la inducida por
metacolina. Este hallazgo sugiere que los receptores β2 de los mastocitos pueden ser más
susceptibles a la subregulación que los de las células del músculo liso.
Es probable que haya una pérdida de protección contra otros estímulos con la terapia
de acción prolongada.
Hiperreactividad bronquial
La hiperreactividad bronquial de rebote es usualmente escasa y transitoria y de poca
importancia clínica y no se ha reportado después de la suspensión de los medicamentos
de acción prolongada.
157
POSIBLES MECANISMOS DE LOS EFECTOS ADVERSOS

Teóricamente, la administración regular de β2 agonistas puede aumentar la inflamación
bronquial bloqueando las acciones antiinflamatorias de los mastocitos o permitiendo la
inhalación de grandes cantidades de alergenos. Puede presentarse disminución de la
respuesta a los β2 agonistas por daño en los receptores por infección o irritación. Así, se
presentará un empeoramiento gradual del asma o de los ataques agudos de
broncoespasmo que no responderá a las dosis usuales de los medicamentos y no
mejorará hasta que haya recuperación espontánea o se instaure un tratamiento esteroideo
adecuado. Sin embargo, la administración de β2 agonistas en dosis regulares o
escalonadas no parece inducir un estado refractario, aunque el tono broncomotor basal
puede aumentarse ligeramente cuando el efecto desaparece. Esto puede ser considerado
como un ejemplo de broncoespasmo de rebote o paradójico.
Una explicación menos satisfactoria para el empeoramiento del asma que ocurre con el
uso regular de β2 agonistas es que la vía aérea dilatada llega a ser un conductor más
efectivo para la penetración de antígenos.
158
PROBLEMAS CLÍNICOS ASOCIADOS

Existen reportes esporádicos de broncoespasmo severo durante o inmediatamente
después de la inhalación de un agonista β adrenérgico. Frecuentemente estas reacciones
no son reproducibles y su causa no ha sido determinada. En algunas instancias, puede ser
resultado de un efecto irritativo de los propelentes. Si el medicamento es el responsable,
la reacción ocurrirá consistentemente y el paciente describe la respuesta paradójica.
En pacientes β bloqueados que cursan con choque anafiláctico, debe tenerse en cuenta
el uso de glucagón por sus efectos β adrenérgico y cronotrópico positivos, los que son
similares al estímulo β adrenérgico.
Mortalidad asociada a uso de ß adrenérgicos

No existen datos convincentes que sugieran que el uso rutinario de estos medicamentos
pueda aumentar la severidad del asma y el aumento en las admisiones hospitalarias.
159
VALOR DE LOS ß2 AGONISTAS EN EPOC

El término EPOC incluye una variedad de enfermedades que varían desde la bronquitis
asmática hasta el enfisema buloso. Esto implica que los pacientes con EPOC pueden
tener grados variables de daño anatómico irreversible. El resultado del tratamiento será
mejor si hay inflamación de la pared bronquial potencialmente tratable acompañada por
broncoespasmo. Algunos pacientes con historia de tabaquismo y comienzo gradual de
disnea muestran poca respuesta a la terapia debido a que hay daño predominantemente
enfisematoso. Otros con historia similar pueden tener algún grado de asma durante los
episodios de exacerbación y mostrarán una respuesta a corto tiempo significativa con la
terapia broncodilatadora y se benefician del uso de medicamentos de acción prolongada.
Los β2 agonistas pueden producir mejoría en la función pulmonar y la disnea,
capacidad para el ejercicio y calidad de vida de pacientes con EPOC, aún en edades
avanzadas. Sin embargo es difícil definir la dosis óptima requerida y algunos pacientes
pueden no responder a las dosis usuales.
Los pacientes que responden poco a la terapia broncodilatadora máxima, es
improbable que respondan a los esteroides; esto implica que los pacientes que más se
benefician del tratamiento con esteroides son aquellos que mejor responden a los β2
agonistas o anticolinérgicos, y el efecto benéfico adicional del esteroide puede ser mínimo
si se aumentan apropiadamente las dosis de estos medicamentos.
160
ß2 AGONISTAS Y OTRAS ENTIDADES

Un número significativo de pacientes con lesión medular cervical muestra mejoría en las
mediciones espirométricas después de la inhalación de metaproterenol o bromuro de
ipratropio. Además, el 80% de estos individuos muestra hiperreactividad de la vía aérea a
la metacolina o la histamina por lo cual se ha propuesto que la administración prolongada
de β2 agonistas reduce la sensación de disnea y la hiperreactividad bronquial.
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162
CAPÍTULO 8
AEROSOLES ANTICOLINÉRGICOS
Dr. Álvaro Galiano Ramos
Dr. Antonio Valencia Cuellar
163
INTRODUCCIÓN
Se define como “anticolinérgicos” una serie de sustancias, naturales o de síntesis que
inhiben los efectos de la acetilcolina sobre el sistema nervioso central y periférico. Son
inhibidores reversibles de los dos tipos de receptores colinérgicos: los muscarínicos y los
nicotínicos, siendo la mayor parte de los anticolinérgicos que actúan sobre las vías
respiratorias antagonistas del receptor muscarínico.
Los fármacos anticolinérgicos, cuyo más antiguo exponente es la atropina, eran
conocidos ya en la antigüedad. La atropina (Figura 8.1) se encuentra presente en la
Atropa belladona L (Figura 8.2) una planta solanácea ya conocida en la época de los
romanos –se dice que Claudio fue envenenado con tintura de belladona añadida a un
plato de setas, su plato favorito– y de los celtas, que la utilizaron para envenenar cerveza
que ofrecieron a sus invasores daneses. En la época romana, las damas se aplicaban
sobre la cara preparados de belladona para aumentar el tamaño de sus pupilas, el nombre
Atropa belladona otorgado por Lineo, se debe a sus propiedades como veneno –Atropos
es la más vieja de las tres Parcas, que corta el hilo de la vida– y como embellecedor de
las mujeres “belladona”. Otras muchas plantas y setas venenosas contienen alcaloides
con propiedades anticolinérgicas como la Datura stramonium (Figura 8.3) conocida hace
ya más de 4000 años por los indios americanos del sur de Tejas y descrita como planta
alucinógena en el hinduismo ayurvédico. La datura contiene, además de atropina,
hioscina y escopolamina. Finalmente, el beleño negro (Figura 8.4) (Hyosciamus niger),
cuya tintura fue utilizada por Shakespeare para matar a Hamlet, contiene sobre todo
hiosciamina y escopolamina.
Figura 8.1. Estructura de la Atropina
164
Figura 8.2. Atropa belladona L.
165
Figura 8.3. Datura stramonium
166
Figura 8.4. Beleño negro - Hyosciamus niger
Los indios aspiraban el humo de la belladona como tratamiento de afecciones

respiratorias, la observación de esta práctica por los ingleses condujo, en el siglo XIX, a
la introducción de esta planta para el tratamiento del asma. Así, el Codex fr. de 1904
describe “el cartón antiasmático” con base en belladona y estramonio en polvo que se
quemaba durante los accesos de asma. En 1833, el químico alemán identificó en los
extractos de belladona el principio activo que producían los efectos midriáticos. Los
efectos farmacológicos de la atropina fueron estudiados en la segunda mitad del siglo
XIX, pero no fue hasta la década de los 30 del siglo pasado cuando se demostró que la
actividad parasimpaticolítica de la atropina, y de los otros alcaloides naturales, se debía a
sus efectos sobre los receptores colinérgicos.
167
CONTROL COLINÉRGICO DE LA VÍA RESPIRATORIA

La inervación vegetativa de la vía aérea en los humanos es de tipo parasimpático, por lo
que este componente del sistema nervioso autónomo desempeña un papel fundamental
en la regulación del tono bronquial. La estimulación del nervio vago (o neumogástrico o
X par craneal) desencadena la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas,
activando los receptores muscarínicos que producirán finalmente broncoconstricción y
secreción de moco.
Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas nacen del núcleo motor del nervio vago
en el sistema nervioso central, discurren a través del nervio vago hasta que alcanzan los
ganglios nerviosos periféricos situados en la vía aérea inferior, de estos surgen las fibras
posganglionares cortas, que en último lugar serán las que inervan los tejidos diana
(glándulas submucosas o musculatura lisa).
En los humanos se han encontrado receptores muscarínicos tanto en las vías aéreas
grandes como en las pequeñas y se ha visto que, en condiciones normales, existe baja
actividad tónica basal de la musculatura bronquial que es dependiente del tono
colinérgico. Es por esto que aunque la broncoconstricción puede ocasionar obstrucción
de la vía aérea si existe un tono vagal excesivo, este evento en condiciones normales,
cumple una función fisiológica importante: mantener las vías aéreas permeables,
especialmente para evitar que se colapsen durante la espiración –aquellas vías aéreas que
no tienen cartílago– y aumentar el tono de las vías cartilaginosas.
Receptores colinérgicos
La acetilcolina, estudiada desde comienzos del siglo XX, es el neurotransmisor mejor
conocido. Es una molécula pequeña presente en casi todos los tejidos, que se sintetiza a
partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinápticas ganglionares y en los
terminales postgangliónicos del parasimpático. La acetilcolina se almacena en las
vesículas sinápticas, pequeños orgánulos de unos 40 nm de diámetro que se acumulan en
la región presináptica de la terminal del axón. Cuando llega un estímulo nervioso, la
acetilcolina es liberada de estas vesículas, cruzando la hendidura sináptica y fijándose en
los receptores colinérgicos de la célula adyacente.
Se conocen dos tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos (llamados así porque
muestran alta afinidad hacia la nicotina, un alcaloide del tabaco) y los muscarínicos (que
fijan la muscarina, un alcaloide presente en el hongo tóxico, la Amanita phalloides).
Estos receptores modulan gran número de procesos del sistema nervioso central y
periférico y su inhibición o estimulación regulan la actividad simpaticomimética o
simpaticolítica, respectivamente. Prácticamente, son los únicos receptores colinérgicos
que se encuentran presentes en los pulmones y en las vías aéreas.
Receptores muscarínicos
Los receptores muscarínicos son receptores metabotrópicos de membrana acoplados a
proteínas G pertenecientes a la superfamilia de receptores, que poseen siete regiones
transmembrana y que son ligandos para un gran número de neurotransmisores y
168
hormonas que se fijan a las regiones transmembrana externas a la célula (Figura 8.5).
Esta unión ocasiona una serie de modificaciones conformacionales del receptor,
modificaciones que constituyen la señal que transmite a las proteínas G unidas al
receptor. A su vez, estas proteínas G desencadenan una cascada de eventos que finalizan
en estimulación de la función de las células diana. Por ejemplo, la llegada de un agonista
como la acetilcolina a un receptor muscarínico situado en una célula muscular lisa
vascular, inicia una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula que
finaliza en una entrada de calcio en la misma, con la correspondiente contracción de las
cadenas de miosina y, por tanto, la vasoconstricción.
Figura 8.5. Estructura de los receptores muscarínicos
Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos, que se designan con una M

(muscarínicos) seguido por un número (M1 a M5), los cuales están presentes en los
diversos tejidos en concentraciones variables y con afinidad diferente hacia las distintas
sustancias. Los M1 a M4 son codificados por los genes m1 a m4, mientras que M5 ha
sido obtenido mediante técnicas de ingeniería genética. Estos receptores muestran una
169
afinidad diferente hacia diversas sustancias, por ejemplo, la pirenzepina es un antagonista

muscarínico mucho más potente en los receptores M1 que en los demás receptores y la
darifenacina antagoniza de forma más efectiva la acetilcolina en los receptores M3.
Los receptores muscarínicos están íntimamente relacionados con el control de la
función de las vías respiratorias. En la vía aérea de los humanos se han identificado tres
subtipos de estos receptores, que tienen diferentes funciones fisiológicas: los receptores
M1 facilitan la neurotransmisión colinérgica a través de los ganglios parasimpáticos. Los
receptores M2 se localizan en los nervios colinérgicos postgangliónicos y modulan
negativamente la liberación de acetilcolina y su inhibición aumenta la liberación de este
neurotransmisor y la broncoconstricción. Los receptores M3 se localizan en el músculo
bronquial y en las glándulas mucosas que controlan la respuesta contráctil de las células
musculares lisas de las vías respiratorias y la secreción mucosa en respuesta a la
acetilcolina. El bloqueo de estos receptores ocasiona reducción en la síntesis de la
guanosina monofosfato cíclica (cGMP), sustancia que en las vías aéreas reduce la
contractilidad de los músculos lisos, probablemente por sus efectos sobre el calcio
intracelular.
Las proteínas G acopladas a los receptores muscarínicos tienen, a su vez, una
subunidad (subunidad a), crítica para el funcionamiento de los mismos. Existen cuatro
tipos de proteína G: Gs, Gi, Gq y G12 y las propiedades de los receptores dependen de
la naturaleza de la subunidad a la que van acoplados. Las diferentes subunidades de las
proteínas G actúan como segundos mensajeros modulando la síntesis de fosfolipadas,
AMP-cíclico, fosfatidilinositol, entre otras funciones.
Aprovechando la diversidad de afinidad de los receptores muscarínicos hacia los
diversos ligandos, las diferentes concentraciones de estos receptores en los diversos
tejidos, así como otros factores químico-físicos (p. ej., lipofilia, peso molecular), los
farmacólogos y químicos médicos han diseñado y obtenido fármacos cada vez más
específicos de los receptores en los órganos diana. Así, desde el uso de los cigarrillos
antiasmáticos en el tratamiento del asma o de la tintura de belladona en la incontinencia
urinaria, se ha recorrido un largo camino hasta los derivados atropínicos
broncodilatadores selectivos como el bromuro de tiotropio o los antagonistas de los
receptores M3 como la solifenacina o la darifenacina que actúan preferentemente en la
vejiga urinaria y se utilizan en la vejiga hiperactiva.
Los anticolinérgicos inhalados están indicados en el tratamiento de EPOC y en el
tratamiento del asma, en este último caso generalmente en combinación con estimulantes
β adrenérgicos.
170
ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

La Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) define la EPOC como “una
condición patológica caracterizada por una limitación del flujo de aire que no es
completamente reversible. Esta limitación del flujo es usualmente progresiva y está
asociada a una respuesta inflamatoria anormal a los gases y partículas nocivas”. Desde
un punto de vista clínico, la EPOC se define sobre una base espirométrica como una
reducción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) de manera que este es <
80%, con un cociente VEF1/Capacidad vital forzada < 70%, y siendo progresiva en
sujetos previamente expuestos a la inhalación de tabaco o de sustancias tóxicas. El asma
se define como una condición en la que la limitación del flujo de aire es a menudo
reversible, bien espontáneamente o bien mediante un tratamiento farmacológico. La
diferencia entre “a menudo reversible” (asma) y “no completamente reversible” (EPOC)
puede ser mínima, lo que hace a veces difícil distinguir entre las dos condiciones, en
particular en personas mayores o en las que solapan algunas características patológicas.
Las patologías del asma y de la EPOC difieren notablemente (Tabla 8.1). En la EPOC
la obstrucción de las vías aéreas se encuentra asociada a una inflamación debida a un
aumento de linfocitos T (sobre todo CD8+) macrófagos y neutrófilos. En el asma, la
inflamación se encuentra asociada a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD4+) y
eosinófilos. En consecuencia, la liberación de mediadores y los efectos de estos a nivel de
las células bronquiales son diferentes, pero todos ellos originan en último término una
inflamación con la correspondiente reducción de la luz de las vías aéreas.
Tabla 8.1. Características de la inflamación en la EPOC y en el asma

EPOC ASM A
Eosinófilos
Neutrófilos
Pequeño aumento de macrófagos
Células Gran aumento de macrófagos
Aumento de los linfocitos Th2 CD+4
Aumento de linfocitos T CD8+
Activación de los mastocitos
LTB4 LTD4
M ediadores IL-8 IL-4, IL-5
TNF-α Otros muchos más
M etaplasia escamosa epitelial Fragilidad epitelial
Destrucción del parénquima Engrosamiento de la membrana basal
Consecuencias
M etaplasma mucoso M etaplasia mucosa
Engrosamiento de las glándulas Engrosamiento glandular
Respuesta al tratamiento Los glucocorticoides no tienen efecto Los glucocorticoides pueden inhibir la inflamación
Una importante diferencia entre el asma y la EPOC es la naturaleza de la

hipersecreción mucosa asociada a la EPOC, un hecho que hasta hace poco tiempo fue
considerado como “benigno”. Sin embargo, las últimas investigaciones indican que la
hipersecreción de moco es un elemento fisiopatológico clave tanto en la EPOC como en
la bronquiolitis crónica y en el enfisema. Una secreción aumentada de moco puede
ocasionar obstrucción de las vías aéreas (con las correspondientes reducciones de la
ventilación/perfusión y del intercambio gaseoso) y/o una reducción del aclaramiento
mucociliar (lo que puede inducir una colonización bacteriana y una exacerbación de la
171
bronquitis). Por lo tanto, se consideran importantes los tratamientos terapéuticos o

fisioterápicos que permitan el aclaramiento del moco.
Se conoce perfectamente la composición de la mucosidad que recubre las vías
respiratorias tanto normales como patológicas. El mucus requiere una óptima
combinación en su viscosidad y elasticidad para mantener una eficiente interacción
mucociliar. La viscosidad se debe primariamente a las mucinas que son producidas por
algunas células del epitelio y por las células mucosas de las glándulas submucosas; estas
mucinas son péptidos altamente glicosilados que pueden unirse entre sí mediante puentes
disulfuros para crear un entrecruzamiento de moléculas más o menos complejo y
viscoso. Se conocen igualmente los genes que codifican las diversas mucinas (hasta 19
genes en la actualidad) así como se expresan las diversas mucinas tanto en condiciones
normales como patológicas (Figura 8.6).
Figura 8.6. Expresión de las mucinas en condiciones normales y patológicas
La producción del mucus está regulada por el sistema nervioso parasimpático (Figura
8.7). La estimulación colinérgica de las vías respiratorias aumenta la secreción de
mucinas, electrolitos, agua y albúmina. La producción de mucina está modulada por el
receptor muscarínico M3 mientras que el M1 regula la secreción de agua, teóricamente,
los anticolinérgicos que bloquean estos receptores deberían reducir la secreción de
mucus. Al mismo tiempo, al reducir el tono vagal de los músculos lisos bronquiales
debería facilitarse el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, desde el punto de vista clínico
estos efectos son difíciles de evidenciar: el bromuro de oxitropio ha mostrado reducir la
172
secreción de mucus en pacientes con EPOC, mientras que el bromuro de ipratropio

reduce la tos productiva en comparación con el placebo. Por su parte, el bromuro de
tiotropio no ha mostrado mejorar de forma significativa el aclaramiento mucociliar en un
estudio clínico en el que mejoró la función ventilatoria.
Figura 8.7. Estimulación colinérgica de la secreción mucosa (ver texto)
173
ANTICOLINÉRGICOS BRONCODILATADORES
La atropina fue el primer anticolinérgico utilizado en el tratamiento de la enfermedad
pulmonar crónica obstructiva, si bien su inespecificidad y su rápida absorción por la
mucosa oral y digestiva ocasionaba numerosos efectos secundarios. Por este motivo, se
han desarrollado fármacos estructuralmente similares a la atropina, habiéndose
introducido en el arsenal terapéutico tres fármacos anticolinérgicos broncodilatadores
(Figura 8.8), el bromuro de ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el
bromuro de tiotropio (2002). Los tres mantienen propiedades farmacológicas similares a
las de la atropina, pero con la ventaja de que, al tener una mínima absorción sistémica
cuando se administran por vía inhalada, logran un efecto máximo sobre el tracto
respiratorio sin apenas efectos secundarios.
Figura 8.8. Estructura de los anticolinérgicos broncodilatadores
Otros fármacos anticolinérgicos que han sido utilizados esporádicamente en estudios

farmacológicos o clínicos en relación con sus efectos sobre los receptores muscarínicos
de las vías aéreas, son el glicopirrolato (utilizado para reducir la secreción gástrica de
ácido), el bromuro de tiziquium (utilizado como astiespasmódico) y el bromuro de
fluotropium. Los dos últimos no han sido introducidos posteriormente en la clínica como
broncodilatadores. Actualmente se encuentran en el mercado otros anticolinérgicos de
acción prolongada aprobados como tratamiento de mantenimiento en la EPOC, como lo
174
son el bromuro aclidinio y el bromuro umeclidinio (Figura 8.9).
Figura 8.9. Otros fármacos anticolinérgicos
Mecanismos de acción de los fármacos anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos actúan bloqueando de forma competitiva la acción de la
acetilcolina sobre los receptores de la musculatura lisa bronquial produciendo
broncodilatación. Adicionalmente, tienen efecto favorable al bloquear la hipersecreción
mucosa.
Es así como los anticolinérgicos en la EPOC pueden producir un efecto clínico
favorable a través de diversos mecanismos: un efecto broncodilatador, reducción de la
hipersecreción mucosa y protección de la vía aérea frente a estímulos
broncoconstrictores.
175
Se cree que la acetilcolina podría inducir remodelación del músculo liso in vivo, que se
considera producida principalmente por factores de crecimiento y otros mediadores
inflamatorios; este fenómeno sería inhibido por el tiotropio, lo que se traduciría en un
efecto preventivo de la hiperreactividad crónica y en la prevención del empeoramiento de
la función pulmonar en el asma alérgica.
En términos generales, el fármaco antimuscarínico ideal en el contexto de
enfermedades respiratorias sería aquel capaz de bloquear los receptores muscarínicos M1
y los M3 del músculo liso bronquial, sin bloquear los receptores M2.
A continuación, se hablará brevemente de algunos anticolinérgicos que se mencionan
en la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD 2017:
Anticolinérgicos de acción corta

Bromuro de ipratropio
Inicialmente desarrollado para el tratamiento del asma bronquial crónico, el bromuro de
ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, de
manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los
músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el tracto digestivo y el corazón,
cuando se administra sistémicamente. Sin embargo, administrado por inhalación, sus
efectos se limitan al tracto respiratorio, siendo dos veces más potente que la atropina
como broncodilatador. No posee efecto antiinflamatorio.
El bromuro de ipratropio ha sido ampliamente utilizado tanto en el tratamiento del
asma como de las enfermedades pulmonares obstructivas. En el primer caso, suele ser
menos eficaz que los broncodilatadores β adrenérgicos, siendo una práctica frecuente
asociarlo a uno de ellos (p. ej., el albuterol). El principal inconveniente del bromuro de
ipratropio en el asma es su ineficacia en casos de crisis asmáticas y el hecho de que su
efecto es relativamente corto (cuatro a seis horas) siendo necesarias dos o tres
administraciones al día.
En 1997 la Sociedad Británica del Tórax (British Thoracic Society) publicó una guía
de tratamiento de la EPOC estableciendo que los broncodilatadores constituyen la piedra
angular del tratamiento asintomático del componente reversible de esta condición. Los
agonistas β2 adrenérgicos de corta duración se deben utilizar en primer lugar debido a que
proporcionan un rápido alivio de los síntomas. Sin embargo, para una terapia de
mantenimiento, se aconseja añadir un broncodilatador colinérgico, debido a que ambos
broncodilatadores actúan mediante mecanismos fisiológicos distintos que suelen ser
aditivos.
La dosis recomendada de bromuro de ipratropio es de 20 a 40 mcg tres o cuatro veces
al día en la EPOC y de 18 mcg tres o cuatro veces al día en la prevención del
broncoespasmo en el asma.
Bromuro de oxitropio
El bromuro de oxitropio muestra unas propiedades similares a las del ipratropio, aunque
su efecto es ligeramente más rápido. A los 15 minutos de inhalación se alcanza el efecto
176
broncodilatador máximo. Sin embargo, para mantener los efectos máximos, son
necesarias igualmente tres o cuatro administraciones al día. Igual que en el caso del
ipratropio, se observan efectos aditivos con los broncodilatadores adrénergicos como por
ejemplo el salmeterol. Las dosis recomendadas de bromuro de oxitropio son de 200 mcg
tres o cuatro veces al día.
Anticolinérgicos de acción prolongada

Bromuro de tiotropio
El bromuro de tiotropio es el primer broncodilatador colinérgico administrado por
inhalación, de larga duración, que permite una sola administración al día, lo que
representa indudables ventajas en el manejo de la EPOC. Su larga duración se debe a
que se une fuertemente a los receptores M3 muscarínicos disociándose lentamente de los
mismos. En cambio, el inicio de su efecto es mucho más lento que los del bromuro de
ipratropio y de oxitropio, por lo que es inadecuado para el tratamiento de una crisis. In
vitro, el tiotropio es 10 veces más potente que el ipratropio.
Los estudios comparativos con bromuro de ipratropio han demostrado que el bromuro
de tiotropio es sustancialmente más eficaz y sus efectos clínicos se relacionan con
mejoría espirométrica (VEF1 y CVF), reducción de la hiperinsuflación, reducción de las
exacerbaciones, mejoría de la disnea, mejor tolerancia al ejercicio y, en general, mejor
calidad de vida. La dosis recomendada es de 18 mcg una vez al día, administrada
mediante inhalación de polvo seco.
Glicopirronio
El glicopirronio es un anticolinérgico de acción larga, antagonista de los receptores
muscarínicos con una selectividad mayor para los receptores M3 respecto a los M2. Su
mecanismo de acción consiste en bloquear la acción broncoconstrictora de la acetilcolina
en las células del músculo liso de las vías respiratorias. La larga duración de la acción se
puede atribuir parcialmente a las concentraciones sostenidas del principio activo en los
pulmones.
Su uso se ha autorizado para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica como broncodilatador de mantenimiento.
El bromuro de glicopirronio ha sido comparado frente al placebo para el tratamiento
de la EPOC y frente a tiotropio, consiguiendo demostrar la no inferioridad frente a
tiotropio en la variable principal de eficacia (FEV1 valle), pero sin demostrar
superioridad. En la actualidad, la seguridad a largo plazo del glicopirronio todavía no está
bien definida, por lo que con los datos de eficacia y seguridad actualmente disponibles,
no puede ser considerado como fármaco de primera línea para el tratamiento de
pacientes con EPOC.
La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula una vez
al día, utilizando un inhalador, preferiblemente a la misma hora cada día. Cada cápsula
contiene 63 microgramos de bromuro de glicopirronio equivalentes a 50 microgramos de
glicopirronio. Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador) contiene
177
55 microgramos de bromuro de glicopirronio equivalentes a 44 microgramos de

glicopirronio.
Bromuro de aclidinio
El bromuro de aclidinio es un antagonista selectivo de los receptores muscarínicos
autorizado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para aliviar los
síntomas en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Algunos estudios que compararon aclidinio versus placebo, han demostrado una
mejoría en la actividad física y en la frecuencia de exacerbaciones moderadas o graves de
los pacientes estudiados, sin llegar a ser esto significativamente estadístico. El aclidinio se
tolera bien en términos generales, aunque se han descrito algunas alteraciones de la
conducción cardiaca. Aún hay carencia de ensayos clínicos controlados aleatorizados,
que comparen de forma directa el bromuro de aclidinio con los broncodilatadores de
larga duración como salmeterol, formoterol o tiotropio.
La dosis recomendada es una inhalación de 375 mcg de bromuro de aclidinio
(equivalente a 322 mcg de aclidinio) dos veces al día. La dosis de 400 mcg utilizada en
los estudios equivale a la dosis comercializada de 322 mcg. Se administra mediante el
dispositivo inhalador multidosis de polvo seco (30-60 dosis) que no requiere recarga.
Bromuro de umeclidinio
El bromuro de umeclidinio es un derivado de quinuclidina con actividad sobre los
receptores muscarínicos M1-M5, es un antagonista muscarínico de acción prolongada
que ha sido autorizado a la dosis de 55 mcg para el alivio de los síntomas en pacientes
adultos con EPOC, como tratamiento de mantenimiento. Ejerce su acción
broncodilatadora inhibiendo de forma competitiva la unión de la acetilcolina a los
receptores colinérgicos de la musculatura lisa bronquial, produciendo broncodilatación.
Umeclidinio a dosis de 62,5 mcg mostró diferencias estadísticamente significativas y
clínicamente relevantes en las variables de función pulmonar en comparación con
placebo a las 24 semanas de tratamiento, pero en cuanto a las variables relacionadas con
la sintomatología (p. ej., disnea, calidad de vida), no se alcanzaron las diferencias
mínimas consideradas clínicamente relevantes en la mayoría de los estudios.
El perfil de seguridad del umeclidinio, en términos generales, es consistente con los
efectos de clase conocidos para otros anticolinérgicos de acción prolongada y las
comorbilidades presentes en los pacientes con EPOC.
La dosis recomendada es de una inhalación una vez al día, que proporciona una dosis
liberada (para un flujo inspiratorio de 60 L/min durante 4 segundos) de 55 mcg de
umeclidinio, lo que equivalente a 65 mcg de bromuro de umeclidinio. Esto se
corresponde con una dosis predispensada de 62,5 mcg de umeclidinio equivalente a 74,2
mcg de bromuro de umeclidinio.
Bromuro de darotropio
178
El bromuro de darotropio es un nuevo antagonista de los receptores muscarínicos de

larga duración, que se usa en una dosis cada 12 horas, pero no existen estudios
comparativos con otros anticolinérgicos; desde el punto de vista clínico los efectos
podrían ser semejantes al resto de los anticolinérgicos de larga duración
Tanto los anticolinérgicos de acción corta como los de acción larga se pueden
encontrar en combinaciones con agonistas β2, en diferentes presentaciones comerciales.
Para finalizar este apartado, es importante mencionar que revisiones sistemáticas de la
literatura demuestran que los antagonistas anticolinérgicos de acción prolongada reducen
significativamente el número de episodios de exacerbación, de hospitalizaciones y de
eventos adversos graves, lo que impacta favorablemente en la calidad de vida de los
pacientes con patologías obstructivas, principalmente EPOC.
Reacciones adversas y precauciones

Debido a las dosis relativamente pequeñas y a su administración local por inhalación, los
tres broncodilatadores anticolinérgicos son muy bien tolerados, siendo raros los efectos
secundarios. El más frecuente es la sequedad de boca que suele presentarse entre el 2%
(oxitropio) y 12% (tiotropio) de los pacientes, pero que suele ser moderada y desaparecer
espontáneamente sin necesidad de descontinuar la medicación. En el caso del bromuro
de ipratropio se observa tos en el 5-5,9% de los casos.
Las reacciones alérgicas son raras, manifestándose por urticaria, rash, prurito o edema
y se deben a hipersensibilidad a la atropina y derivados. Otros efectos anticolinérgicos
observados ocasionalmente son: retención urinaria, disuria, desórdenes prostáticos,
mareos, somnolencia y constipación.
Los tres fármacos pueden aumentar la presión intraocular exacerbando una
hipertensión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado, siendo necesaria una estrecha
vigilancia de estos pacientes. También pueden exacerbar los síntomas de una hiperplasia
prostática.
Como ocurre con todos los fármacos que se administran por inhalación, los
broncodilatadores anticolinérgicos pueden inducir un broncoespasmo paradójico.
179
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS Y FARMACOECONOMÍA

Actualmente una de las enfermedades respiratorias que genera mayor morbi-mortalidad
es la EPOC, lo que implica un elevado consumo de recursos sanitarios, y es aquí donde
se hace importante no solo la eficacia sino la eficiencia del tratamiento que se instaure.
La valoración económica incluye el costo económico del medicamento, análisis de
minimización de costos, costo-utilidad, costo-eficacia y costo-beneficio. Existen
diferentes estudios en los que se ha valorado el impacto económico de sustituir el
ipratropio por tiotropio, encontrando una reducción en el número de exacerbaciones,
número de hospitalizaciones, días de estancia hospitalaria y visitas no programadas. Dado
que la hospitalización contribuye en gran medida al costo global del tratamiento de la
EPOC, la adición de tiotropio a las medidas habituales podría reducir el gasto global; en
todos los casos resultó más costo-efectivo que sus alternativas, lo que supone un
importante ahorro en el ámbito hospitalario.
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181
CAPÍTULO 9
GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
182
INTRODUCCIÓN
Los glucocorticoides (GC) fueron descubiertos en la década de 1940; son esenciales para
controlar las hormonas que se unen al receptor de GC, y juegan un papel fundamental en
diversos procesos fundamentales como la hemostasis metabólica, cognición, salud
mental, proliferación celular, desarrollo, reproducción e inflamación. Debido a sus
acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras, los GC son utilizados en diversos
trastornos autoinmunes, inflamatorios y alérgicos, tales como artritis reumatoide (AR),
lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo a trasplante(1).
Constituyen actualmente uno de los pilares en el manejo del asma persistente(2) y su uso
se ha extendido ampliamente a la EPOC, aunque con resultados controvertidos(3).
183
MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS DE LOS GC

Los GC son principalmente antiinflamatorios puesto que reducen el número de células
inflamatorias en la vía aérea, como eosinófilos, linfocitos T, mastocitos y células
dentríticas. Los GC inhiben el reclutamiento de células inflamatorias reduciendo la
quimiotaxis y la adhesión, la fagocitosis y la producción de mediadores inflamatorios tales
como citoquinas y eicosanoides. Los GC también aumentan la expresión de Receptores
β2 adrenérgicos en el pulmón y evitan su regulación negativa y desacoplamiento en
respuesta a β2 agonistas(4).
Los efectos primarios de los GC se encuentran a nivel genético, activando la
transcripción del gen antiinflamatorio mientras reprimen los genes proinflamatorios. La
hormona esteroide es captada inicialmente por la célula objetivo antes de unirse a
proteínas específicas del receptor citoplásmico. Este complejo esteroide-receptor se
transporta luego al núcleo de la célula. Ahí se une a un sitio aceptor específico en la
molécula de ADN. El ARN mensajero se forma a partir del ADN. El mensajero ARN se
transporta al citoplasma donde causa nueva síntesis de proteínas a lo largo de los
ribosomas. La nueva proteína origina una respuesta celular al esteroide, promoviendo la
vasoconstricción en áreas de inflamación y disminución de la permeabilidad capilar, lo
cual disminuye el líquido de edema en la vía aérea, lo que conduce a disminución del
grosor de la pared, aumento del tamaño del lumen y disminución de la resistencia de las
vías respiratorias (Figura 9.1). Los GC estabilizan las membranas celulares lo que resulta
en disminución en la síntesis, el almacenamiento y la liberación de histamina. Esto lo
hace útil para prevenir el broncoespasmo alérgico(4).
Figura 9.1. Representación simplificada de los principales efectos de los GC sobre la vía aérea
La eficacia de los GC para aliviar la inflamación resulta de los efectos pleiotrópicos del
receptor de GC en múltiples vías de señalización. La pleiotropía –fenómeno por el cual
un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no
relacionados– puede, sin embargo, también tener efectos adversos: retraso en el
184
crecimiento en los niños, inmunosupresión, hipertensión, inhibición de la reparación de

heridas, osteoporosis y alteraciones metabólicas. Todas estas propiedades dañinas
contraindican terapia prolongada con GC(5), sin embargo, la terapia inhalatoria minimiza
los eventos adversos(6).
185
GC INHALADOS
Uno de los objetivos principales del uso de GC inhalados es lograr que la mayor dosis sea
depositada en la vía respiratoria. Entre el 10% y el 60% del GC inhalado es depositado
en el pulmón, donde se absorbe en la circulación y es limpiado por el hígado, el resto de
la dosis es depositado en la orofaringe y puede causar efectos secundarios locales. El
porcentaje de esteroide inhalado entregado al pulmón y la disponibilidad sistémica
dependen de: mecanismo de entrega (IDM, IPS, nebulizadores, etc.), de la formulación,
uso de espaciadores y de factores específicos del paciente como la técnica. Utilizando
espaciadores con válvula solo se deposita en el pulmón del 15 al 30% de la dosis
administrada (tanto en IDM como en polvo seco), un 60-80% se deposita en la boca o en
la orofaringe y se deglute, y una cantidad variable transcurre por circulación
enterohepática, tiene un primer paso por el metabolismo hepático y del 75 al 99% entra a
la circulación como metabolito activo (Figura 9.2).
Figura 9.2. Distribución de los corticosteroides inhalados
Sin embargo, métodos actuales de modelado matemático combinado con imágenes en

3D sugieren que la gran mayoría de aerosol inhalado (> 90%) durante la respiración
corriente se entrega al compartimento pulmonar/alveolar más allá de las vías respiratorias
de conducción, y esto aumentará con la inspiración modificada cuando se usa una IDMp
(con o sin cámara espaciadora)(7, 8). Por lo tanto, para una dosis administrada a las vías
de conducción (grandes, medianas y pequeñas), la dosis administrada más distalmente
será relativamente mayor con el aerosol “más fino”’. Con tal pequeña proporción del
depósito de aerosoles en las vías de conducción es poco probable que haya un gran
cambio en la concentración de aerosol en la superficie del epitelio de estas vías
186
respiratorias. Esto es particularmente cierto puesto que las vías respiratorias pequeñas
tienen mayor superficie relativa que las vías aéreas centrales(9).
Las potencias relativas de los GC inhalados son mometasona > propionato de
fluticasona > ciclesonida > monoproprionato de beclometasona (forma activa de
dipropionato de beclometasona) > budesonida(10). La potencia es uno de los principales
determinantes de las dosis comparables relativas. Es importante señalar que una mayor
potencia del fármaco no necesariamente corresponde a una mayor eficacia, ya que la
potencia es la cantidad de droga que se necesita para producir un efecto dado, mientras
que la eficacia se refiere al efecto máximo que puede producir independientemente de la
dosis(11).
Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un corticoide inhalado ideal
fueron descritas por Derendorf(12) (Tabla 9.1).
Tabla 9.1. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un corticoide inhalado ideal

Farmacocinéticas Farmacodinámicas
Baja biodisponibilidad oral Alta potencia intrínseca

Baja biodisponibilidad sistémica Alto deposito pulmonar
Alta biodisponibilidad pulmonar Tiempo prolongado en el pulmón
Alta afinidad por el receptor esteroideo Partícula de pequeño tamaño
Alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas
Estructura de prodroga
Gran volumen de distribución
Alta conjugación lipídica y alta liposolubilidad
Rápida eliminación sistémica
Sistemas de administración de los GC inhalados

Diversos GC han sido desarrollados por la industria farmacéutica, los que, se pueden
administrar de diferentes formas (Tabla 9.2)(13). La administración del medicamento a
los pulmones está influenciada por un número de factores que incluyen el flujo
inspiratorio y el tamaño de la partícula. Los sistemas actuales de administración de
aerosoles generalmente suministran aerosoles polidispersos con la mayoría de las
partículas en el rango 1-5 μm de diámetro(14). Las partículas < 1 μm son generalmente
exhaladas, mientras que las > 5 μm son usualmente depositadas en las vías respiratorias
superiores. Sin embargo, alterando las características del aerosol incluso dentro de la
estrecha ventana de 1-5 μm, se puede alterar el patrón de deposición dentro de los
pulmones. Como el control del asma por GC requiere la entrega a las vías respiratorias
pequeñas y grandes, los diferentes tamaños de partícula podrían tener un impacto en
eficacia y resultados de seguridad(15, 16). Los inhaladores de dosis medidas presurizados
(IDMp) tradicionales con clorofluorocarbonados (CFC) fueron formulaciones basadas en
187
suspensión, pero después de la transición de CFC y la llegada de propelentes

hidrofluoroalcano (HFA), una variedad de nuevas formulaciones basadas en suspensión y
en solución han sido desarrolladas(8).
Tabla 9.2. Descripción de GC comúnmente utilizados

Tiempo de
Dispositivo Fármaco Dosis medida inhalada Dosis
efecto
1 a 4 veces la dosis seleccionada
Beclometasona 50, 100, 250 μg/dosis 8-12 h
c/12 h
1 a 2 veces la dosis seleccionada
Fluticasona 50, 250 μg/dosis 12 h
c/12 h
Ciclesonida 100, 200 μg/dosis 1 a 2 veces la dosis seleccionada 12 h

IDM
c/12 h
Budesonida + 1 o 2 veces la dosis seleccionada
4.5/80 y 4.5/160 μg/dosis 12 h
Formoterol c/12 h
Fluticasona + 25/50, 25/125 y 25/250 1 o 2 veces la dosis seleccionada

12 h
Salmeterol μg/dosis c/12 h
Inhalador polvo seco 1 o 2 veces la dosis seleccionada

Budesonida 200 y 400 μg/dosis 12 h
monodosis c/12 h
1 o 2 veces la dosis seleccionada
Budesonida 100 y 200 μg/dosis 12 h
c/12 h
1 o 2 veces la dosis seleccionada
M ometasona 100, 200 y 400 μg/dosis 12 h
c/12 h
Inhalador polvo seco Budesonida + 4.5/80, 4.5/160 y 9/320 1 vez la dosis seleccionada c/12
12 h
multidosis Formoterol μg/dosis h
Fluticasona + 50/100, 50/250 y 50/500 1 vez la dosis seleccionada c/12

12 h
Salmeterol μg/dosis h
Formoterol + 5/50, 5/100 y 5/200 1 o 2 veces la dosis seleccionada
12 h
M ometasona μg/dosis c/12 h
Budesonida 0.25, 0.5 y 1 mg/2 mL 0.25 a 1mg c/12 h 12 h
Solución para nebulización
Fluticasona 0.5 y 2 mg/2 mL 0.5 a 2 mg c/12 h 12 h
Los IDMp basados en soluciones difieren de los IDMp tradicionales basados en

suspensión, en que las partículas respirables solo se generan después de la evaporación
del propelente(17, 18). Las características de las partículas generadas con IDMp basados
en soluciones varían de formulación a formulación, algunos generan partículas extrafinas
con diámetro mediano de masa aerodinámica (MMAD) de < 2 μm, mientras que otros
generan partículas con MMAD más comparable con IDMp tradicionales con suspensión
(MMADs de 2-5 μm).
188
PAPEL DE LOS GC INHALADOS EN LAS ENFERMEDADES

RESPIRATORIAS
Asma
El asma es una afección pulmonar crónica común caracterizada por la inflamación de las
vías respiratorias, con episodios de sibilancias, opresión en el pecho, dificultad para
respirar y tos(19). El tratamiento regular con GC inhalados diarios es altamente efectivo
para reducir los síntomas y el riesgo de exacerbación del asma y es la principal terapia
para el control del asma crónica en adultos y niños. Los efectos clínicos de los GC
diarios son reconocidos ya que eliminan o reducen los síntomas crónicos del asma,
previenen exacerbaciones, maximizan la función pulmonar, reducen la necesidad de un
tratamiento de rescate β2 agonista, y permiten el desarrollo de actividades normales con
pocos efectos secundarios a dosis bajas y medias(19, 20). Se consideran primordialmente
medicamentos de control del asma y pueden usarse como monoterapia o en combinación
con otros medicamentos, particularmente con β2 de acción prolongada (LABA) (Tabla
9.3)20). Como medicamentos de control en crisis asmática, no existe evidencia que
apoye el tratamiento con GC inhalados.
Tabla 9.3. Acción y efectos adversos de los GC inhalados (adaptada de: Global Initiative for Asthma. Global
Strategy for Asthma Manegement and Prevention, 2017. Disponible en: www.ginasthma.org
M edicamentos Acción y uso Efectos adversos
GC inhalados (pM DI o polvo seco - Eficaces para el asma persistente. La mayoría de los
DPI), por ejemplo, beclometasona, Reducen los síntomas, aumentan la función pulmonar, mejoran la pacientes que
budesonida, ciclesonida, propionato de calidad de vida y reducen el riesgo de exacerbaciones y de utilizan GC no
fluticasona, furoato de fluticasona, hospitalización o muerte relacionadas con el asma. presentan efectos
mometasona y triamcinolona Los GC difieren en potencia y biodisponibilidad, aunque la mayor secundarios. Los
parte de sus efectos beneficiosos se observan con dosis bajas efectos secundarios
locales comprenden
candidiasis
bucofaríngea y
disfonía.
El uso de una
aerocámara con los
pM DI, así como
enjuagarse con agua
y escupirla después
de la inhalación,
reducen los efectos
secundarios locales.
Las dosis altas
incrementan el
riesgo de sufrir
efectos secundarios
sistémicos
Combinaciones de GC y Cuando una dosis intermedia de GC en monoterapia no logra un buen El componente de
broncodilatador agonista β2 de acción control del asma, la adición de un LABA al GC mejora los síntomas y LABA puede
prolongada (GC/LABA) (pM DI o la función pulmonar y reduce las exacerbaciones en un mayor número asociarse a
DPI), por ejemplo, de pacientes y más deprisa que la duplicación de la dosis del GC. taquicardia, cefalea
beclometasona/formoterol, Dos pautas de tratamiento disponibles: GC/LABA de mantenimiento o calambres
budesonida/formoterol, furoato de con β2 de acción corta (SABA) como medicación sintomática y musculares.
fluticasona/vilanterol, propionato de combinación en dosis bajas de beclometasona o budesonida con Según las
fluticasona/formoterol, propionato de formoterol como tratamiento de mantenimiento y rescate recomendaciones
189
fluticasona/salmeterol y actuales, los LABA

mometasona/formoterol y GC son seguros
para tratar el asma
cuando se usan en
combinación. El uso
de LABA sin GC en
el asma
entraña un mayor
riesgo de
consecuencias
adversas
Aunque se encuentran disponibles en el mercado varios GC para inhalación de su uso

en niños y adultos, la eficacia y seguridad, tienen como referentes estudios realizados con
el Dipropionato de Beclometasona (DPB). Una revisión sistemática de la literatura
encontró que iniciar con dosis moderadamente altas de esteroides inhalados, es
equivalente a comenzar con dosis altas e ir disminuyendo(18). Las dosis moderadas
parecen ser más efectivas que las dosis bajas; las dosis altas pueden ser más efectivas
para la hiperreactividad bronquial (Tabla 9.4). No se encontraron beneficios al duplicar o
cuadriplicar los GC inhalados en asma estable.
Tabla 9.4. Dosis de esteroides inhalados

M edicamento Dosis bajas Dosis medias Dosis altas
Niños > 5 años 100 - 200 ug/día 200 - 400 ug/d > 400 ug/día
Dipropionato de Beclometasona 100 - 200 ug/d 200 - 400 ug/d > 400 ug/d
Budesonide 100 - 200 ug/día 200 - 500 ug/d > 500 ug/d
Propionato de Fluticasona 400 - 800 ug/día 800 - 1200 ug/día > 1200 ug/día
Triamcinolona Acetonide
Adultos 200 - 500 ug/día 500 - 1000 ug/día > 1000 ug/día
Dipropionato de Beclometasona 200 - 400 ug/día 400 - 800 ug/día > 800 ug/día
Budesonide 100 - 250 ug/día 250 - 500 ug/día > 500 ug/día
Propionato de Fluticasona 400 - 1000 ug/día 1000 - 2000 ug/día > 2000 ug/día
Triamcinolona Acetonide 80 - 160 ug/día 160 - 320 ug/día > 320 ug/día
Ciclesonide
EPOC en el adulto
La EPOC es una enfermedad frecuente, prevenible y tratable que se caracteriza por la
presencia de síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo aéreo a causa de
alteraciones de las vías aéreas o de los alvéolos, usualmente producidas por una
exposición significativa a partículas o gases nocivos(21).
La iniciativa GOLD 2017 propone un instrumento de evaluación en el que el paciente
se ubica en uno de cuatro grupos (A, B, C o D) de acuerdo con varias consideraciones
(Figura 9.3).
1. Valoración de la gravedad de la limitación al flujo aéreo.
2. Historia clínica referida a síntomas y en antecedentes de exacerbaciones.
3. La espirometría, junto con los síntomas del paciente y los antecedentes de
exacerbaciones, es esencial para el diagnóstico, pronóstico y definición de estrategias
terapéuticas.
190
Figura 9. 3. Instrumento de evaluación ABCD propuesto por la GOLD
En este esquema de evaluación, debe realizarse una espirometría para determinar la

gravedad de la limitación al flujo aéreo; debe evaluarse la disnea con el cuestionario
mMRC (Medical Research Council-) (Tabla 9.5) o el CAT TM (COPD Assessment Test)
(Tabla 9.6); deben registrarse los antecedentes de exacerbaciones (incluidas las
hospitalizaciones anteriores). El número de 1 a 4, proporciona información sobre la
gravedad de la limitación del flujo aéreo en términos espirométricos, y la letra de A a D,
informa la importancia de los síntomas y el riesgo de exacerbación. De acuerdo con el
resultado de la evaluación, se define el tratamiento según la ubicación del paciente en uno
de los cuatro grupos (Tabla 9.7). Las recomendaciones apoyadas en la evidencia, sobre
el uso de GC inhalados en la EPOC, se resumen en la Tabla 9.8(22-29).
Tabla 9.5. Escala de disnea mMRC (modified Medical Research Council)

Grado Definición
0 La disnea se produce solo con un gran esfuerzo físico
1 La disnea se produce al andar deprisa en plano o al subir una pendiente poco pronunciada
2 La disnea imposibilita mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en plano, u obliga a detenerse o
descansar al andar en plano al propio paso
3 Tiene que detenerse a descansar al andar unos 100 m o a los pocos minutos de andar en plano
4 La disnea impide al paciente salir de casa o aparece con actividades tales como vestirse o desvestirse
Tabla 9.6. Prueba de evaluación CAT (COPD Assessment Test)

Puntos
Nunca toso 0 1 2 3 4 5 Siempre estoy tosiendo
191
No tengo flema en el pecho 0 1 2 3 4 5 Tengo el pecho completamente lleno de flema
No siento ninguna opresión en el pecho 0 1 2 3 4 5 Siento mucha opresión en el pecho
Cuando subo una pendiente o un tramo de Cuando subo una pendiente o un tramo de
0 1 2 3 4 5
escaleras, no me falta el aire escaleras, me falta mucho el aire
No me siento limitado para realizar actividades M e siento muy limitado para realizar actividades
0 1 2 3 4 5
domésticas domésticas
M e siento seguro al salir de casa a pesar de la No me siento nada seguro al salir de casa debido
0 1 2 3 4 5
enfermedad pulmonar que padezco a la enfermedad pulmonar que padezco
Tengo problemas para dormir debido a la

Duermo sin problemas 0 1 2 3 4 5
enfermedad pulmonar que padezco
Tengo mucha energía 0 1 2 3 4 5 No tengo ninguna energía
Puntuación
total
Tabla 9.7. Propuesta de tratamiento de la EPOC de acuerdo con la ubicación en los grupos GOLD. Por razones
de contexto del capítulo, debe observarse la ubicación de los GC inhalados (Grupos C y D)
Grupo Tratamiento
A Broncodilatador
LABA o LAM A.
B
Si persisten síntomas LABA + LAM A
LAM A
C
Nuevas exacerbaciones: LAM A + LABA o LABA + GC
LAM A
D Nuevas exacerbaciones: LAM A + LABA
Persistencia de síntomas /nuevas exacerbaciones: LAM A + LABA + GC
Tabla 9.8. Evidencia en el uso de GC inhalados

Recomendación Grado
Un GC combinado con un LABA es más eficaz que los componentes individuales para mejorar la función pulmonar y el
estado de salud y reducir las exacerbaciones en los pacientes con exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada-muy A
grave
El tratamiento regular con GC aumenta el riesgo de neumonía, sobre todo en los pacientes con EPOC grave A
El tratamiento inhalado triple con GC/LABA/LAM A mejora la función pulmonar, los síntomas y el estado de salud A
El tratamiento inhalado triple con GC/LABA/LAM A disminuye la frecuencia de las exacerbaciones en comparación con el
B
empleo regular de GC/LABA o la monoterapia con LAM A
GC: Glucocorticoides; LABA: β2 de acción prolongada; LAMA: antimuscarínico/anticolinérgico de acción

prolongada
192
Dada la creciente evidencia de la efectividad de la broncodilatación dual de acción

prolongada para mejorar las medidas clave de resultado de la EPOC, el informe GOLD
2017 actualizado recomienda que los regímenes farmacológicos que contienen GC se
limiten a pacientes con limitación severa del flujo aéreo y exacerbaciones frecuentes, a
pesar del tratamiento broncodilatador maximizado(21).
A diferencia del asma, la inflamación resistente a esteroides ocurre en la mayoría de
los pacientes con EPOC, lo que explica la relativa ineficacia de los GC como
monoterapia en esta enfermedad(30). Los ensayos iniciales de GC en EPOC realizados
antes de la disponibilidad de broncodilatadores de acción prolongada mostraron beneficio
sintomático sin afectar la disminución de mortalidad o del VEF1(31-33). El principal
efecto beneficioso de los GC inhalados en la EPOC –una modesta disminución en las
exacerbaciones moderadas a graves– se circunscribió en gran medida a pacientes con
limitación severa del flujo aéreo(34). Cuando los inhaladores de combinación GC-LABA
estuvieron disponibles, el problema de replicar las terapias del asma basadas en GC en la
EPOC se repitió. El estudio TORCH investigó los efectos de una combinación de GC-
LABA sobre la mortalidad y los resultados secundarios clave en la EPOC grave. Este
ensayo, notable por el seguimiento completo para la supervivencia, encontró una ventaja
de supervivencia estadísticamente significativa del 19% para el componente LABA
(salmeterol), pero no para el componente GC (fluticasona)(35).
Síndrome de superposición ASMA-EPOC

Los términos síndrome de superposición o solapamiento de asma-EPOC (ACOS, por sus
siglas en inglés) reconocen la superposición de estos dos trastornos frecuentes que causan
limitación crónica del flujo aéreo, en lugar de un síndrome concreto.
El asma y la EPOC pueden coexistir o superponerse sobre todo en los fumadores y los
ancianos. Los antecedentes y el patrón de síntomas, así como la historia clínica ayudan a
distinguir el asma con limitación fija del flujo de aire de la EPOC. La falta de certeza
diagnóstica debe motivar una derivación temprana del paciente, ya que el síndrome
muestra peor evolución que el asma o la EPOC solas(19).
Por otra parte, la subutilización prolongada de la espirometría y la falta de familiaridad
con su uso en atención primaria, junto con creencias erróneas sobre los beneficios de los
GC como monoterapia en la EPOC y el solapamiento excesivo del asma y la EPOC en el
etiquetado diagnóstico, contribuyen a las dificultades para diferenciar la EPOC del
asma(36, 37). Los escenarios clínicos en los que se debe sospechar ACOS son: 1.
Paciente con larga historia de diátesis alérgica que durante el transcurso de su vida ha
tenido el hábito tabáquico, y 2. El paciente con larga exposición a humo de tabaco,
biomasa vegetal y contaminación ambiental, que muestra señales claras de
hiperreactividad durante las pruebas espirométricas.
Los pilares principales de tratamiento son GC inhalados en combinación con fármacos
broncodilatadores, en particular β agonistas de acción corta y β agonistas de acción
prolongada (LABA)(38), seguido por la adición de un anticolinérgico de acción
prolongada (LAMA) si el paciente permanece persistentemente sintomático con la
193
combinación GC/LABA(39).
Rinitis
Los GC nasales son la primera línea de tratamiento para la rinitis alérgica, siendo el
evento moderado o severo una indicación absoluta. Sin embargo, otros fármacos deben
ser considerados como alternativas de manejo(40). Los GC tópicos controlan
especialmente la obstrucción nasal de modo superior a los antihistamínicos. Se dispone
en solución acuosa de diversos GC tales como dipropionato de beclometasona,
triamcinolona acetónido, budosenida, mometasona fuorato y fluticasona propionato.
Existe además una presentación en polvo seco para insuflación nasal de budesonida. La
fluticasona y mometasona presentan mejor biodisponibilidad por lo que se aconseja en
tratamientos prolongados. En niños se aconseja siempre un control talla-peso. Existen
actualmente tres recomendaciones notables para el tratamiento(41):
• Recomendación 1. Para el tratamiento inicial de la alergia estacional rinitis en personas
de 12 años o más, se usa de forma rutinaria monoterapia con un corticosteroide
intranasal en lugar de un corticosteroide intranasal en combinación con un
antihistamínico oral (recomendación fuerte).
• Recomendación 2. Para el tratamiento inicial de la rinitis alergica estacional en
personas de 15 años o más, se recomienda un corticosteroide intranasal sobre un
antagonista del receptor de leucotrienos (recomendación fuerte).
• Recomendación 3. Para el tratamiento de la temporada rinitis alérgica de moderada a
grave en personas de 12 años o más, se recomienda la combinación de un
corticosteroide intranasal y un antihistamínico intranasal para el tratamiento inicial
(recomendación débil).
Croup
El croup es un síndrome clínico agudo caracterizado por estridor inspiratorio, tos ronca o
disfónica y signos de dificultad respiratoria secundarios a la obstrucción laríngea o
traqueal. Actualmente el término se refiere a una enfermedad inflamatoria subglótica,
usualmente de origen viral, siendo el virus parainfluenza tipo 1 y 2 el agente más
frecuentemente identificado en estos casos(42).
El tratamiento se basa principalmente en la administración de GC y epinefrina. Dentro
de los GC se utilizan la dexametasona (oral) o budesonida nebulizada para el manejo
intrahospitalario o ambulatorio del croup; y la epinefrina que se usa para los casos
severos o para rescate. El ambiente húmedo aunque es usado ampliamente, no cuenta
con evidencia suficiente que apoye su uso.
Bronquiectasias
La bronquiectasia es una afección pulmonar crónica caracterizada por daño estructural de
la pared bronquial, dilatación irreversible de la vía aérea anormalmente dilatada y estasis
de moco(43). A menudo provocan mayor carga en el cuidado de la salud y riesgo de
exacerbación(44, 45). Se distinguen como trastornos genéticos en la fibrosis quística
194
(FQ) y otras causas (bronquiectasias no FQ).

Se ha informado que los GC inhalados reducen el volumen de esputo y los
marcadores inflamatorios, pero no mejoran la función pulmonar ni reducen la frecuencia
de exacerbaciones. Sin embargo, un estudio de 12 meses controlado con placebo mostró
que la combinación de broncodilatador y GC inhalados (salmeterol/fluticasona 250/50),
aseguraron una reducción en las exacerbaciones y mejora en la capacidad vital(43).
A menos que los sujetos bronquiectaticos muestren niveles elevados de eosinófilos en
la sangre y/o signos clínicos de la hiperreactividad bronquial los GC inhalados no se
recomiendan(46).
195
EFECTOS ADVERSOS DE LOS GC INHALADOS

Como se expuso previamente, la eficacia de los GC para aliviar la inflamación resulta de
los efectos pleiotrópicos del receptor de GC en múltiples vías de señalización. La
pleiotropía –fenómeno por el cual un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o
caracteres distintos y no relacionados– puede, sin embargo, también tener efectos
adversos: retraso en el crecimiento en los niños, inmunosupresión, hipertensión,
inhibición de la reparación de heridas, osteoporosis y alteraciones metabólicas. Todas
estas propiedades dañinas contraindican terapia prolongada con GC(5), sin embargo, la
terapia inhalatoria minimiza los eventos adversos(6).
Efecto sobre el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA)

La prevalencia de insuficiencia suprarrenal en asmáticos con GC puede variar de 2.4%
(dosis baja) a 21.5% (dosis alta), y de acuerdo con la duración del tratamiento de 1.4%
(< 28 días) a 27.4% (> 1 año)(47). Además, la supresión suprarrenal puede persistir por
tiempo prolongado después de la interrupción de GC, incluidos los GC inhalados
(alrededor de seis a nueve meses)(48, 49).
La supresión suprarrenal es una condición caracterizada por la incapacidad de producir
cantidades adecuadas de cortisol durante períodos de estrés fisiológico(50). La
presentación clínica de la insuficiencia suprarrenal varía con el grado y la tasa de pérdida
de la función suprarrenal, así como con el grado de estrés al que está expuesto el
paciente y si la producción de mineralocorticoides se conserva o no(11). La crisis
suprarrenal después de la supresión completa de la función del eje hipotalámico-
pituitario-adrenal (HPA) es un efecto adverso grave del uso de GC inhalados(51).
El cortisol endógeno puede ser sustituido por GC inhalados, enmascarando la
supresión del eje HPA. Si el paciente está expuesto al estrés (p. ej., infección, lesión,
quemadura o cirugía) el requerimiento de cortisol puede superar el suministro de
esteroides exógenos, lo que precipita la insuficiencia suprarrenal aguda. La interrupción
brusca de dosis altas de GC inhalados puede tener el mismo efecto(11).
Una acción preventiva para estos pacientes, es la administración de suplemento de
glucocorticoides exógenos, para cualquier paciente que reciba GC inhalados (que puede
sustituir la producción endógena) y esté expuesto a estrés como infección, trauma mayor,
cirugía o enfermedad severa. Es más práctico que realizar pruebas de función del eje
HHA por sus elevados costos(11).
GC inhalados y reducción de la velocidad de crecimiento

Los GC inhalados pueden tener efectos adversos potenciales sobre la velocidad de
crecimiento(51), situación que genera preocupación en el núcleo familiar del paciente y
que potencialmente puede ser causa de mala adherencia al tratamiento(52).
Los GC interfieren con muchos mediadores clave involucrados en el crecimiento;
inhiben la secreción y actividad de la hormona del crecimiento, la síntesis de colágeno, la
producción de andrógenos suprarrenales, la bioactividad del factor de crecimiento 1
similar a la insulina, la actividad de los osteoblastos y la aceleración de la apoptosis de los
196
condrocitos(53).
La revisión sistemática de Loke y cols., destacó que las dosis diarias de beclometasona
inhalada (400 mcg) y mometasona (200 mcg) se asociaron significativamente con
reducción de la velocidad de crecimiento, mientras que los resultados informados sobre la
budesonida inhalada son más controvertidos(54). Solo la ciclesonida (40-160 μg/día) no
mostró ningún efecto en algunos estudios, revelando características farmacocinéticas y
farmacodinámicas de alta eficacia con bajo riesgo de exposición sistémica(51).
A pesar de la contundencia de las consideraciones expresadas, surge un dilema: ¿qué
será preferible, el tratamiento con GC inhalados que genera efectos anómalos sobre el
crecimiento, o los efectos deletéreos –hipoxia, hipercapnia– del cuadro clínico? La
respuesta debe ser construida por el equipo de salud, del que, la familia y el paciente, son
integrantes fundamentales.
GC inhalados y osteoporosis
Varios factores se identifican como capaces de interferir con el contenido de masa ósea:
género, nutrición, predisposición genética, factores endocrinos y actividades físicas(55).
Las mujeres son más propensas a desarrollar fracturas osteoporóticas, hasta el 40% de
las mujeres posmenopáusicas sufren dicha fractura durante su vida(56). El asma grave,
para la cual se requieren altas dosis de GC inhalados que pueden interferir con el
metabolismo óseo, es más común en mujeres mayores de 50 años, lo que hace que la
osteoporosis y la osteopenia sean un problema clínico importante en mujeres con
asma(11).
Los GC reducen la mineralización ósea y aumentan la resorción ósea mediante
acciones directas sobre los osteoblastos y los osteoclastos asociados con la disminución
de la densidad mineral ósea(57, 58); esto puede llevar a la osteoporosis y a las fracturas
patológicas posteriores. Aunque se afirma que la biodisponibilidad sistémica del GC
inhalado es mínima, tales efectos tienden a ocurrir en un número significativo de
usuarios, especialmente entre aquellos que reciben dosis moderadas a altas(58-60).
Sasagawa y colaboradores(61) encontraron un deterioro significativo del estado óseo en
mujeres usuarias de GC inhalados durante un período de 6 meses: este tipo de paciente
puede correr un riesgo similar al de una dosis baja de corticosteroides sistémicos.
La terapia con GC inhalados durante la infancia, un momento crítico para el desarrollo
óseo, podría afectar negativamente la masa ósea y puede predisponer a los niños
asmáticos a la osteoporosis durante la edad adulta(58). Sin embargo, en el estudio de
Gray et al.,(62) los corticosteroides sistémicos, pero no los GC inhalados, se asociaron
significativamente con aumento de las probabilidades de fractura en la población de asma
pediátrica. Kapadia et al.,(63) sugieren que los niños que reciben altas dosis de GC
inhalados están en riesgo de disminución del índice de masa corporal (IMC) si también
tienen factores de riesgo concomitantes (p. ej., corticosteroides orales frecuentes,
desnutrición, enfermedades crónicas). Con respecto al uso en asmáticos adultos, el uso
de GC inhalados a largo plazo puede provocar una reducción del IMC que posiblemente
provoque un aumento de las fracturas(51). Un metaanálisis que incluyó estudios
197
observacionales en pacientes con EPOC y asmáticos mayores encontró mayor riesgo de

fracturas con dosis elevadas de GC inhalados(64).
GC inhalados y diabetes
Los GC pueden causar hiperglucemia por dos mecanismos principales: aumento de la
gluconeogénesis hepática y disminución de la sensibilidad a la insulina en varios
tejidos(65). Al igual que con la vía oral, los GC inhalados se han asociado con mayor
riesgo de desarrollar diabetes y también de empeorar el control glucémico en pacientes
con diabetes conocida(66). Suissa et al.,(67) encontraron que el uso de GC inhalados se
asoció con un aumento del 34% en el riesgo de diabetes, particularmente en pacientes
que toman dosis altas (propionato de fluticasona ≥ 1000 mcg). Se ha encontrado también
mayor riesgo de empeoramiento de la diabetes en pacientes tratados con GC inhalados e
hipoglucemiantes orales(68); en estos pacientes, el inicio del GC inhalado o el aumento
de la dosis puede requerir cambios en su régimen de medicamentos para la diabetes. La
asociación del uso de GC inhalados con niveles elevados de glucosa sérica en pacientes
diabéticos parece ser dependiente de la dosis(63).
GC inhalados y efectos oftálmicos

Aunque el uso de corticosteroides sistémicos aumenta el riesgo de cataratas, ha sido
difícil establecer un vínculo definitivo entre el tratamiento con GC inhalados y su
formación. Se han comunicado datos contradictorios: algunos estudios han demostrado
un riesgo mínimo de desarrollo de catarata subcapsular posterior relacionado con GC
inhalados en niños asmáticos, mientras que el riesgo parece ser mayor en pacientes
adultos(57, 65). Los efectos oftálmicos pueden variar según la susceptibilidad individual
y el momento de la exposición al fármaco(57). Ernst et al.,(69) encontraron una
asociación significativa entre el uso de GC inhalados en pacientes de edad avanzada y
mayor riesgo de cataratas, incluidas formas graves que requieren cirugía. Aunque el
riesgo fue pequeño, estuvo presente incluso a 500 μg/día de dipropionato de
beclometasona o una dosis equivalente de otros GC inhalados.
GC inhalados e infecciones respiratorias

Existen varios estudios que demuestran la supresión de la inmunidad mediada por células
mediante corticosteroides orales. Hasta ahora, no está claro si los GC inhalados producen
el mismo efecto. Los informes de casos han sugerido que los GC inhalados pueden
causar recurrencia de infecciones virales e infecciones atípicas, particularmente
tuberculosis(65, 70). Varios ensayos clínicos y estudios observacionales demostraron
mayor riesgo de neumonía en pacientes con EPOC durante el uso de GC inhalados, pero
otros estudios han informado resultados opuestos(68, 71-74). El aumento de la incidencia
de neumonía es el efecto adverso potencial más grave observado en estos pacientes(68).
Aunque hay pocos estudios discordantes en pacientes asmáticos que usan GC inhalados,
hay algunas pruebas de que este efecto adverso puede ocurrir, particularmente en
pacientes que reciben dosis altas(68, 70, 73).
198
La infección o reactivación de la tuberculosis (TB) puede ser otro efecto adverso

relevante del uso de corticosteroides. Un metaanálisis realizado por Ni et al.,(75)
encontró que el uso de GC inhalados (> 500 μg/día de fluticasona) podría aumentar el
riesgo de micobacteria o TB en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas,
aunque el mecanismo aún no está claro. También se ha demostrado que los GC
inhalados reactivan la infección latente de Mycobacterium tuberculosis en pacientes con
tuberculosis pulmonar previa(76, 77).
REFERENCIAS
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202
CAPÍTULO 10
AEROSOLTERAPIA DE LA VÍA AÉREA SUPERIOR

Los trastornos de la Vía Aérea Superior (VAS) constituyen una de las principales causas
de consulta a servicios asistenciales, sobre todo en la edad pediátrica. La obstrucción, la
tos seca y ocasionalmente la hipersecreción son los signos predominantes en las entidades
inflamatorias agudas de la VAS, los cuales son susceptibles de ser manejados con una
serie de fármacos disponibles en formas para nebulización.
Todas las estructuras anatómicas de la VAS pueden eventualmente verse
comprometidas por procesos patológicos. Estructuras vecinas como los senos
paranasales, conducen en algunas ocasiones –cuando se presentan enfermedades bien sea
agudas o crónicas– a manifestaciones respiratorias de gravedad variable, las cuales
pueden ser manejadas con aerosoles terapéuticos. Dentro de las enfermedades de la VAS
son relativamente frecuentes la rinitis, la laringitis aguda (laringitis subglótica), la
epiglotitis (croup supraglótico) y la laringotraqueitis y laringotraqueobronquitis. Otras
entidades que conducen a obstrucción de la VAS son la laringitis postextubación, el
edema angioneurótico, el absceso retrofaríngeo, el trauma cerrado de la VAS, la lesión
por cuerpo extraño y la difteria.
Algunas manifestaciones sintomáticas y semiológicas relativas a patología de la VAS,
son compartidas por varias entidades y su manejo desde el punto de vista de
aerosolterapia es similar, aunque la epiglotitis es una enfermedad que requiere de medidas
más agresivas de tratamiento, tales como la intubación endotraqueal en el quirófano,
procedimiento que debe ser realizado preferiblemente por un profesional avezado en el
manejo de la vía aérea artificial. A veces, la intubación es tan difícil en el paciente
pediátrico aquejado de croup (debido a la severa obstrucción) que debe inmediatamente
procederse a la realización de una traqueostomía, razón de más para justificar el
procedimiento inicial en el quirófano. En sitios donde se presente dificultad para tales
actos terapéuticos, la cricotiroidotomia puede ser una medida salvadora –aunque
transitoria– mientras se remite el paciente a un lugar con mejores posibilidades de
manejo.
Dentro de los síntomas de obstrucción aguda de la VAS casi siempre se observan:
estridor inspiratorio, disfonía, tos seca (vulgarmente “tos de perro”), y en casos muy
severos tirajes, retracciones y taquipnea. Las alteraciones gasimétricas son hipoxemia
inicial seguida rápidamente de hipercapnia, hechos que explican el compromiso
neurológico. Funcionalmente la obstrucción puede ser variable o fija, lo que confiere
importancia a la exploración espirométrica puesto que el tratamiento se modifica
203
sustancialmente, ya que en la variable son útiles los aerosoles, mientras que en la fija
deben considerarse otras medidas (Figura 10.1).
Figura 10.1. Curva flujo-volumen en condiciones normales, en obstrucción variable extratorácica y en

obstrucción fija de la VAS. Los aerosoles son útiles en la segunda condición
Etiológicamente la obstrucción puede originarse en procesos infecciosos y/o en

procesos mecánicos. En los primeros están implicados los virus en la mayoría de casos
(Tabla 10.1).
Tabla 10.1. Factores etiológicos más frecuentes en la obstrucción de la VAS

Proceso M anifestación
Laringitis subglótica
Laringitis espasmódica
Procesos infecciosos no diftéricos
Epiglotitis (crup supraglótico)
Laringotraqueitis
Laringitis post-extubación
Procesos mecánicos
Edema por lesión causada por cuerpo extraño
La obstrucción de la VAS puede ser manejada efectivamente con aerosoles

terapéuticos. Este evento suele ser más grave en el paciente pediátrico debido a dos
razones:
1. La obstrucción alta aumenta la presión negativa traqueal en fase inspiratoria, lo cual
conduce a colapso de la porción traqueal extratorácica, facilitada por la elasticidad de
las estructuras anatómicas de la VAS del niño (Figura 10.2).
204
Figura 10.2. Representación de la dinámica de la VAS durante la inspiración. Arriba se ilustran condiciones
normales en las que se produce disminución de la luz en la inspiración por efecto de la presión negativa
intratorácica. Abajo se ilustran condiciones de inflamación en las que el mismo fenómeno puede conducir al
colapso y obstrucción total de la luz
2. Según la ley de Poiseuille, la resistencia al flujo está en función inversa al radio del
conducto elevado a la cuarta potencia. Esto quiere decir que una disminución del radio
a la mitad, disminuirá el flujo a 1/16 de su valor. Entonces, cualquier disminución del
radio, por pequeña que sea, representará una significativa disminución del flujo con la
consiguiente disminución de la capacidad vital. Debe recordarse que el diámetro de la
vía aérea del niño es tan pequeño, que una disminución puede ser potencialmente
peligrosa. De acuerdo con la misma ley, una dilatación del 10% acrecentará el flujo en
un 50% de su primer valor(1).
Los hechos descritos justifican la intervención terapéutica tendiente a aumentar el
diámetro de las VAS mediante la disminución del componente inflamatorio.
Independientemente de la causa de obstrucción debe intentarse su manejo con aerosoles,
dentro de los que los esteroides y la epinefrina ocupan un lugar relevante.
205
RINITIS
La rinitis se define como una situación de inflamación de la mucosa nasal, caracterizada
por la presencia de congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito y/o rinorrea
posterior(2).
Los corticoides nasales son la primera línea de tratamiento para la rinitis alérgica,
siendo el evento moderado o severo una indicación absoluta. Sin embargo, otros
fármacos deben ser considerados como alternativas de manejo(3). Los esteroides tópicos
controlan especialmente la obstrucción nasal de modo superior a los antihistamínicos. Se
dispone en solución acuosa de diversos corticoides tales como dipropionato de
beclometasona, triamcinolona acetónido, budosenida, mometasona fuorato y fluticasona
propionato. Existe además una presentación en polvo seco para insuflación nasal de
budesonida. La fluticasona y la mometasona presentan mejor biodisponibilidad por lo que
se aconseja en tratamientos prolongados. En niños se aconseja siempre un control talla-
peso. Existen actualmente tres recomendaciones notables para el tratamiento(3):
• Recomendación 1. Para el tratamiento inicial de la alergia estacional rinitis en personas
de 12 años o más, se usa de forma rutinaria monoterapia con un corticosteroide
intranasal en lugar de un corticosteroide intranasal en combinación con un
antihistamínico oral (recomendación fuerte).
• Recomendación 2. Para el tratamiento inicial de la rinitis alérgica estacional en
personas de 15 años o más, se recomienda un corticosteroide intranasal sobre un
antagonista del receptor de leucotrienos (recomendación fuerte).
• Recomendación 3. Para el tratamiento de la temporada rinitis alérgica de moderada a
grave en personas de 12 años o más, se recomienda la combinación de un
corticosteroide intranasal y un antihistamínico intranasal para el tratamiento inicial
(recomendación débil).
Cuando no hay respuesta adecuada al tratamiento inicial, está indicado asociar un

antihistamínico. Una vez alcanzado el control se volverá a un solo fármaco. Otras
medicaciones como el cromoglicato, los anticolinérgicos y, en especial, los
antileucotrienos son mucho menos costo-eficientes, pero pueden ser coadyuvantes o
alternativas en algunos casos(3).
El bromuro de ipratropio es muy eficaz en el control de la rinorrea, pero carece de
efecto sobre la obstrucción y el prurito. Las cromonas (cromoglicato disódico y
nedocromil sódico) son muy bien toleradas, por lo que pueden ser de elección en mujeres
embarazadas y niños. Su eficacia es menor que los corticoides tópicos, pero tienen su
indicación en los casos que estos estén contraindicados o en rinitis leves(4).
Los fármacos α adrenérgicos son muy efectivos en la disminución de la rinorrea,
puesto que conducen a vasoconstricción por dos mecanismos: 1. Interfieren con la
adenilciclasa en la producción de AMP cíclico, y 2. Estimulan la producción de GMP
cíclico. Sin embargo, los efectos secundarios derivados de su uso pueden conducir a
rinitis medicamentosa (efecto de rebote que perpetúa la sintomatología, irritación química
que conduce a empeoramiento y dependencia) por lo que su utilización no debe
206
sobrepasar tres días. Esta forma de rinitis causa congestión nasal intensa y se trata
óptimamente dejando de usar el aerosol nasal causante del problema.
La terapia con aerosoles es efectiva como adyuvante en el manejo de la rinitis (Tabla
10.2). En las rinitis mecánicas (p. ej., en defectos estructurales del septo) y en las
infecciosas, los aerosoles no tienen utilidad.
Tabla 10.2. Fármacos útiles en la rinitis

M edicamento Estornudos Rinorrea Obstrucción Anosmia Prurito
Cromoglicato ++/+ + + - +
Descongestionante - - ++/+++ - -
Antihistamínico nasal ++ ++/+++ + - ++
Bromuro Ipratropio - ++/+++ - - -
Corticoides tópicos +++ +++ +++ +
Corticoides orales +++ +++ +++ ++

Antileucotrienos - + ++ -
Aunque existe evidencia suficiente para apoyar el uso de corticoides en la rinitis, una
revisión Cochrane, concluyó que los ensayos clínicos analizados relacionados con el uso
de dos corticoides “… aportaron algunas pruebas débiles y poco confiables de la
efectividad del Beconase® y de la flunisolida usados de forma tópica intranasal para el
tratamiento de la rinitis alérgica intermitente y persistente en los niños”(5). Esta
consideración reafirma la aseveración de que cada paciente es singular y su manejo debe
ser estrictamente individualizado, pero el tratamiento debe reconocer la fuerza de la
evidencia.
207
CROUP
El croup es un síndrome clínico agudo caracterizado por estridor inspiratorio, tos ronca o
disfónica y signos de dificultad respiratoria secundarios a la obstrucción laríngea o
traqueal. Actualmente el término se refiere a una enfermedad inflamatoria subglótica,
usualmente de origen viral, siendo el virus parainfluenza tipos 1 y 2 el agente más
frecuentemente identificado en estos casos(6).
El tratamiento se basa principalmente en la administración de esteroides y epinefrina.
Dentro de los esteroides se utilizan la dexametasona (oral) o budesonida nebulizada para
el manejo intrahospitalario o ambulatorio del croup; la epinefrina se usa para los casos
severos o para rescate. El uso de ambiente húmedo aunque es utilizado ampliamente, no
cuenta con evidencia suficiente que apoye su uso(7).
Epinefrina
Como se estudió en el capítulo de aerosoles β adrenérgicos, la epinefrina es una amina
simpaticomimética que actúa sobre los receptores α y β. La epinefrina actúa a través de
la estimulación local de los receptores α adrenérgicos en las células del músculo liso
vascular, lo que provoca vasoconstricción y disminución del flujo sanguíneo, que
disminuye la formación de edema(8).
La epinefrina racémica (ER) posee dos isómeros “d” y “L”, y su acción farmacológica
es debida a la potente acción del isómero “L” (30 veces mayor que el “d”), por lo que
puede utilizarse la adrenalina común (L-epinefrina) con efectos similares, pero con una
importante reducción de costos y más fácil consecución. Se ha comprobado que la L-
epinefrina (1:1000) es tan eficaz como la epinefrina racémica(8). Aunque la respuesta a
la nebulización es rápida y significativa, su beneficio es temporal (60 a 90 minutos) por lo
que debe considerarse la asociación de un antiinflamatorio en casos de obstrucción
severa (se utiliza también la nebulización de un modulador de la respuesta inflamatoria,
budesonida nebulizada: 0,5-1 mg). Se ha recomendado una dosis de epinefrina entre 1 y
5 mg de 1:1000, en 5 ml de solución salina normal nebulizada en oxígeno(9).
La epinefrina está indicada principalmente en obstrucción de la vía aérea superior
(croup, laringitis, traqueitis, laringotraqueitis) y edema postextubación. Por sus efectos β
la indicación se extiende al broncoespasmo y la bronquiolitis. Pueden presentarse como
consecuencias adversas el efecto de rebote y las manifestaciones originadas en la
estimulación β1.
La evaluación inicial de la gravedad de la obstrucción de la vía aérea superior causada
por el croup y la respuesta al tratamiento con aerosolterapia, pueden medirse y seguirse
de acuerdo con la tendencia de la escala de Westley(10) (Tabla 10.3) o el score de
Tausig(11)(Tabla 10.4).
Tabla 10.3. Escala de Westley modificada para valorar la gravedad del croup. (Westley, C. R., Cotton, E. K.,
Brooks, J. G. Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of croup. A double blind study. Am J Dis
Child 1978; 132: 484-487)
Indicadores de gravedad Puntuación
208
Estridor inspiratorio 0
Ninguno 1
En reposo, con estetoscopio 2
En reposo, sin estetoscopio
Retracciones
0
Ausentes
1
Leves
2
M oderadas
3
Graves
Ventilación
0
Normal
1
Disminuida
2
M uy disminuida
Cianosis
0
Ausente
4
Con la agitación
5
En reposo
Nivel de conciencia
0
Normal
5
Desorientado
Puntaje: 1-7: Leve; 8-10: Moderado: 11-17: Severo
Tabla 10.4. Score de Tausig para valorar la gravedad del croup

1 2 3 4
Estridor No Leve M oderado Severo/ausente
Entrada de aire Normal Levemente disminuido Disminuido M uy disminuido
Color Normal Normal Normal Cianosis
Retracciones No Escasas M oderadas Severas
Conciencia Normal Decaída Deprimida Letargia
Gravedad: 0-6, Leve; 7-8, Moderada; > 8 Grave
209
EDEMA POSTEXTUBACIÓN
La intubación endotraqueal puede ser causa de un trastorno inflamatorio de la vía aérea,
principalmente localizado en el sitio en el que el neumotaponador ejerce presión sobre la
mucosa traqueal, situación que suele relacionarse con la duración de la intubación y con
el uso de excesiva presión para sellar el manguito (> a 24 cms H2O), conducta que
generalmente se origina en la necesidad de minimizar la broncoaspiración y la extubación
no programada. La situación de inflamación puede prolongar los días de estancia en la
UCI o puede ser causa de reintubación, por lo que el uso de aerosoles para el manejo de
la complicación se justifica.
Los corticosteroides intravenosos para prevenir (o tratar) el estridor después de la
extubación han mostrado efectos contradictorios en recién nacidos, niños y adultos(12,
13). No obstante, en adultos, las dosis múltiples de corticosteroides iniciadas entre 12 y
24 horas antes de la extubación parecen ser beneficiosas para los pacientes con alta
probabilidad de estridor postextubación(14).
Existen estudios que encuentran falta de evidencia para apoyar o refutar el uso de
epinefrina nebulizada en recién nacidos(15), sin embargo, otros reportan éxito durante su
uso(16-19). La epinefrina nebulizada se utiliza ampliamente para el manejo del cuadro en
adultos (1 y 5 mg de 1:1000, en 5 ml de solución salina normal), aunque su utilidad
parece ser adyuvante en el tratamiento con esteroides endovenosos(20, 21). Se ha
encontrado útil la inhalación de epinefrina racémica 2.25% 0.5 ml × 1 hora; debe
monitorizarse el edema de rebote.
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211
CAPÍTULO 11
CROMONAS
212
CROMONAS
El cromoglicato de sodio (CGDS) es un derivado sintético de las cromonas que posee
actividad antiinflamatoria en el asma bronquial. Interfiere con el trasporte de la
membrana celular inhibiendo la liberación de mediadores y la activación de
polimorfonucleares (PMN), al impedir el incremento del calcio libre intracelular(1). El
nedocromil sódico (NCS) tiene un mecanismo de acción semejante al cromoglicato. Al
CGDS se le han atribuido otros mecanismos de acción, por ejemplo, el bloqueo de los
canales de cloro y la inhibición de la fosfodiesterasa y de la IL-4. Así mismo, se ha
sugerido que inhibe el efecto de péptidos quimiotácticos de neutrófilos, eosinófilos,
monocitos y la liberación de leucotrienos(2).
El nedocromil inhibe in vitro la activación y la liberación de varios tipos de
mediadores de la inflamación por parte de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos,
mastocitos, monocitos y plaquetas, mediadores que intervienen en el desarrollo del asma.
Tanto el nedocromil como el cromoglicato disódico inhiben la degranulación de los
mastocitos inducida por los antígenos, pero el nedocromil es capaz de inhibir la
broncoconstricción no-antigénica en dosis mucho menores que las que requiere el
cromoglicato(3). Probablemente la similitud de efectos de los dos fármacos se origine en
las características de su estructura química (Figura 11.1).
Figura 11.1. Estructura química del Cromoglicato y el Nedocromil
Inicialmente se consideró que la actividad primaria de estos medicamentos era la

estabilización de los mastocitos, pero posteriormente se identificaron efectos
antiinflamatorios de gran importancia para el control y prevención de la enfermedad.
Ninguno de los dos posee propiedades intrínsecas broncodilatadoras por lo que su
utilidad en las crisis asmáticas es limitada. Son agentes profilácticos y, al igual que los
corticosteroides, deben administrarse en forma regular. El inicio de la actividad
profiláctica de ambos puede requerir de cuatro a seis semanas antes de hacerse evidente.
Los estudios en pacientes asmáticos han demostrado que estímulos antigénicos y no
antigénicos (ejercicio, inhalación de aire frío, la actividad del sistema no colinérgico no
adrenérgico, etc.) desencadenan respuestas broncoespásticas provocadas por la liberación
de mediadores de las células cebadas, por lo que el broncoespasmo asmático podría
prevenirse mediante fármacos que eviten su degranulación.
En una amplia revisión de la literatura, Kelly y col., no encontraron diferencias
significativas entre el efecto del NCS y CGDS, sobre adultos y niños con
213
broncoconstricción inducida por el ejercicio, en lo relacionado con función pulmonar,

específicamente, en la máxima disminución porcentual del VFE1 (Volumen Espiratorio
Forzado en el primer segundo), protección completa, protección clínica o efectos
secundarios(4).
El CGDS también proporciona una prevención efectiva en los casos de asma inducida
por ejercicio o por epitelio de animales; en cualquier caso se debe administrar 20 minutos
antes de la exposición(5). La revisión de Wouden, no encontró diferencias significativas
entre la administración de CGDS y placebo(6), y la revisión de Guevara y col., encontró
superioridad de los corticoides inhalados sobre el CGDS en el marco de los
medicamentos controladores del asma(7).
La Global Initiative for Asthma (GINA) recomienda el uso de CGDS o nedocromil
en la bronco-constricción inducida por el ejercicio aunque su eficacia es
comparativamente baja frente a los glucocorticoides, pero su perfil de seguridad es
favorable (Evidencia A(8). Las Guías británicas para el manejo del asma, consideran que
el uso de cromonas en adultos puede ocasionar algún beneficio y tienen buena
efectividad en niños entre 5 y 12 años. No se recomienda su uso por debajo de los 5
años de edad(9).
214
ADMINISTRACIÓN
La vía fundamental de administración de estos medicamentos es la inhalatoria. Se
depositan directamente dentro de las vías respiratorias, con una absorción sistémica
menor del 10%.
El cromoglicato sódico se administra cuatro veces al día en dosis de 20 a 40 mg
diarios cuando se emplea el inhalador de dosis medida (IDM) fija y 80 mg diarios al
utilizar el polvo micronizado. Actualmente se utiliza ampliamente el IDM y el uso de
inhalación pulverulenta mediante Spinhaler ha entrado en desuso. No obstante, este
último ocupa un lugar importante dentro de la historia de los aerosoles terapéuticos
(Figura 11.2.).
Figura 11.2. Representación del Spinhaler. Este dispositivo fue uno de los pioneros en la terapia de inhalación
pulverulenta. Se utilizó ampliamente para la administración del cromoglicato (Intal ®) y representó en su época, un
avance significativo en los sistemas de inhalación
La dosis diaria y la frecuencia de administración de nedocromil no están

completamente aclaradas, habiéndose empleado dos a cuatro veces al día, en dosis
variables entre 8 y 16 mg diarios en diversos ensayos clínicos(10). Se usa comúnmente el
IDM (Figura 11.3).
215
Figura 11.3. Ilustración de un IDM de nedocromil (Tilade®)
Un número limitado de estudios pequeños ha mostrado que el nedocromil mejora la

función pulmonar y la sintomatología del paciente asmático. Dos ensayos a largo plazo
no mostraron efectos consistentes sobre los resultados de las pruebas de función
pulmonar, mientras que varios ensayos pequeños a corto plazo mostraron beneficios en
estas medidas. El nedocromil sódico se asocia con un perfil de seguridad muy bueno, sin
efectos secundarios adversos significativos a corto o largo plazo. Aunque el nedocromil
puede tener ventajas sobre los corticosteroides inhalados en cuanto a los efectos
secundarios, es necesario comparar directamente el nedocromil y los corticosteroides
inhalados para establecer si el control del asma es similar, especialmente en el asma leve.
Todavía no está claro si el nedocromil debe situarse junto con los otros tratamientos del
asma en niños(11).
216
EFECTOS ADVERSOS
Debido a la mala absorción de estos fármacos, los efectos adversos son mínimos y se
limitan generalmente a los sitios de deposición. Sin embargo se han informado efectos
secundarios, principalmente diarrea, dolor de cabeza, angioedema y neutropenia. La
inhalación de cromoglicato incluye tos provocada por el polvo micronizado, congestión
nasal, náuseas y sibilancias(12).
El principal efecto indeseado del cromoglicato es la tos. En el caso del nedocromil, el
principal problema es su sabor amargo; ocasionalmente produce cefalea y náuseas(13).
Además, se han descrito resequedad bucal, irritación de la garganta, opresión torácica,
broncoespasmo, sibilancias y edema laríngeo. Son poco comunes los efectos adversos
graves. Se han informado algunos casos de infiltración pulmonar con eosinofilia y
anafilaxis.
217
ELIMINACIÓN
Una vez absorbidos estos fármacos son excretados sin modificaciones por la orina y la
bilis en proporciones prácticamente iguales. Luego de 15 minutos de la inhalación,
pueden detectarse cifras máximas en el plasma y la excreción comienza después; la vida
media de eliminación (biológica) varía de unos 45 hasta 100 minutos. La vida media de
eliminación después de la administración intravenosa es de unos 20 minutos.
En resumen, estos agentes modifican las fases inmediata y tardía de la reactividad
bronquial, como lo evidencia el bloqueo de ambas fases de la broncoconstricción
inducida por alergenos, también pueden interrumpir la migración de los eosinófilos al sitio
de la inflamación y disminuir su número o productos de estos en las vías respiratorias.
También previenen el asma inducida por el ejercicio.
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219
CAPÍTULO 12
ANTIINFECCIOSOS INHALADOS
220
INTRODUCCIÓN
El sistema respiratorio, que se extiende desde la nariz hasta los alvéolos, se encuentra
permanentemente expuesto al medio ambiente, puesto que debe suplir el fenómeno
ventilatorio de manera continua. Si un sujeto adulto respira con una frecuencia de 16
veces por minuto, respirará entonces 960 veces en una hora, lo que quiere decir que
movilizará gases 23.040 veces en un día; si suponemos que el individuo moviliza 400 ml
por cada ciclo respiratorio, entonces movilizará 9.216 litros de aire en un día. Tal cifra
supone que deben existir mecanismos de protección fisiológicos para evitar que una
magnitud tan elevada de movilización de gases conduzca, hacia la vía aérea y los
pulmones, gérmenes con capacidad potencial de invadir e infectar el sistema. En el
mismo orden de ideas, cabe suponer que cualquier estructura anatomofisiológica del
sistema se encuentra en riesgo de adquirir infecciones, más aún, si existen condiciones
que incrementen la vulnerabilidad individual (inmunosupresión, EPOC, etc.), o en
situaciones en las que el sujeto se encuentre conectado a un sistema de soporte. De otra
parte, el sistema respiratorio puede ser agredido por vía diferente a la ventilación normal,
es decir que pueden aparecer eventos infecciosos asociados a condiciones de salud
inherentes a otras patologías sistémicas con capacidad de infectar cualquier parte, no solo
del aparato respiratorio, también de otros sistemas.
Convencionalmente las infecciones del sistema respiratorio se manejan con
antimicrobianos administrados por vía oral, endovenosa o intramuscular. Sin embargo, la
ruta inhalatoria puede jugar un papel importante en la terapia, puesto que el medicamento
puede ser liberado directamente en el sitio de la infección, puede alcanzar
concentraciones elevadas de manera rápida, minimiza la toxicidad sistémica y no agrede
la flora intestinal.(1)
221
ANTIBIÓTICOS INHALADOS
La utilización de antibióticos por vía inhalatoria puede parecer atractiva y es ampliamente
utilizada en patología infecciosa, particularmente en la fibrosis quística (FQ), las
bronquiectasias no FQ, y en algunas casos de neumonías y traqueobronquitis.(2) Sin
embargo, existen contraindicaciones e inconvenientes que deben ser tenidos en cuenta
antes de decidir su uso (Tabla 12.1); por supuesto, existen algunas ventajas derivadas de
su uso (Figura 12.1).
Tabla 12.1. Principales indicaciones, contraindicaciones y limitaciones de la antibioticoterapia inhalada

Indicaciones Contraindicaciones Limitaciones
Infección crónica y/o colonización intermitente por P. Infecciones respiratorias agudas Carencia de
aeruginosa especialmente en la Fibrosis Quística Pacientes con patologías susceptibles presentaciones
Fracaso en el tratamiento sistémico con reconocida resistencia de tratamiento oral o parenteral bien específicas para nebulizar
antibiótica y/o efectos indeseables secundarios con los tolerado y con resultados terapéuticos en la mayoría de
antibióticos como sucede en las bronquiectasias no asociadas a esperados durante los primeros ocho antibióticos
la Fibrosis Quística y en algunos casos de neumonía y días Desconocimiento de la
traqeobronquitis. magnitud del depósito a
lo largo del sistema
respiratorio
Posibilidad de generar
resistencia bacteriana
Riesgo de aparición de
broncoespasmo por
cambios extremos de
osmolaridad en la
solución nebulizada
Figura 12.1. Ventajas de la administración de antibióticos por vía inhalatoria
El tratamiento eficaz de la neumonía bacteriana requiere una concentración del

antibiótico en el pulmón que supere la concentración mínima inhibitoria (CMI) para el
patógeno infectante. Sin embargo, mientras algunas drogas antimicrobianas como las
fluoroquinolonas penetran bien en el tejido pulmonar cuando se administran por vía
intravenosa (IV)(3), otros (β lactámicos, colistina, aminoglucósidos y glucopéptidos como
la vancomicina) tienen poca penetración pulmonar y baja distribución en el tejido(4-6).
La baja penetración pulmonar puede ser superada por aumentos de la dosis, pero esta
conducta suele estar limitada por el riesgo asociado de eventos adversos sistémicos; por
222
ejemplo, las altas concentraciones sistémicas de aminoglucósidos están asociadas con

nefrotoxicidad y ototoxicidad(7, 8). La efectividad de la terapia con antibióticos por vía
IV se puede disminuir aún más con los cambios farmacocinéticos en pacientes
críticamente enfermos, incluidos cambios en la absorción, distribución y eliminación(9).
Tal variación específica hace que la entrega de una concentración de medicamento sea
demasiado baja (y por lo tanto subterapéutica) o demasiado alta (y por lo tanto tóxica)
(10, 11).
Los antibióticos nebulizados pueden lograr altos niveles de concentración del fármaco
en el pulmón. Quizás la principal ventaja de administrar antibióticos por inhalación frente
a la infusión IV es el potencial para administrar altas concentraciones de antibióticos
directamente en el sitio de la infección pulmonar(12, 13). Estudios en modelos animales
han demostrado que los antibióticos nebulizados logran un alto depósito en el parénquima
del pulmón infectado con concentraciones muy por encima de la CMI para la mayoría de
las cepas Gram-negativas(14), y de hecho, la eficiencia de la muerte bacteriana en
lechones inoculados con E. coli fue mayor después de la nebulización en comparación
con la vía IV(15). Además, algunos estudios clínicos han demostrado que la tobramicina
inhalada, por ejemplo, puede alcanzar altas concentraciones bronquiales, y la amikacina
inhalada puede alcanzar concentraciones en el líquido de revestimiento epitelial muy por
encima de la CMI para cepas de Gram negativos, generalmente responsables de la
neumonía(16, 17). Estas concentraciones también pueden exceder la CIM para
patógenos multidrogoresistentes (MDR).
Las altas concentraciones pulmonares alcanzadas con los antibióticos inhalados se
combinan con baja absorción sistémica; de hecho, administrar antibióticos como
aminoglucósidos por aerosolización genera un pico significativamente más bajo de
concentraciones séricas en comparación con la administración IV. Un beneficio potencial
de la menor concentración sistémica es una incidencia reducida de eventos adversos,
como la nefrotoxicidad. Además, las concentraciones sistémicas bajas también pueden
tener el beneficio de reducir el riesgo del desarrollo de la resistencia sistémica. Estudios
en pacientes con FQ tratados con antibióticos en aerosol no han informado aumento en la
aparición de resistencia con terapia inhalada en comparación con la terapia estándar o el
placebo(18-23).
Método inhalatorio
Para un efecto terapéutico óptimo, se debe combinar una formulación adecuada del
antibiótico con un dispositivo de entrega eficiente. Un meta-análisis reciente de los
tratamientos inhalados mostró que los antibióticos nebulizados (con o sin antibiótico IV)
pueden mejorar la tasa clínica de curación en comparación con antibióticos IV solos;
también se encontró que entre distintos nebulizadores varía considerablemente la
eficiencia(24). De hecho, se sabe que los nebulizadores Jet (a chorro) tienen menor
eficacia que los nebulizadores de malla vibratoria (< 15 vs. 40-60%, respectivamente)
(25). Sin embargo, incluso dentro del nebulizador de malla vibratoria, hay una variación
significativa en la eficiencia de entrega según la marca y el modelo del dispositivo. Uno
223
de los principales determinantes de la eficacia de administración y la deposición de

fármaco es el tamaño de partícula; un tamaño de partícula consistente y óptimo
promueve la distribución a través de los pulmones. El tamaño de partícula es
generalmente medido como masa media aerodinámica (MMAD) o diámetro medio
volumétrico (DMV). Los aerosoles forman partículas de distintos tamaños, clasificándose
en función del MMAD. Las partículas con un MMAD superior a 5 micras se depositarán
en la orofaringe y vías aéreas superiores y las de 1-5 micras en la región alveolar y
pequeñas vías. Las partículas menores de 1 micra de diámetro se expulsan con la
espiración; dentro de este rango, un MMAD o VMD de 3-5 μm se considera óptimo para
la deposición en las vías respiratorias de conducción bronquial y a través de los alvéolos.
Sin embargo, los nebulizadores Jet disponibles, a menudo no pueden producir partículas
tan pequeñas(26).
En términos generales, cualquier tipo de nebulizador podría utilizarse para la
administración de antibióticos, pero los dispositivos de “entrega adaptativa de aerosol” y
la tecnología de malla vibratoria parecen ser más eficaces para este tipo de terapia (Figura
12.2).
Una vez definida la terapia se deben tener en cuenta varios aspectos: 1. La solución
del fármaco y el volumen a administrar deben ser los adecuados, recomendándose que la
formulación tenga un pH entre 4,5-8,7, una osmolaridad de entre 150-550 mOsm/kg y
una concentración de cloro entre 31 y 300 nM; 2. La selección del nebulizador y el
compresor debe generar el mayor porcentaje de partículas respirables que son las que
tienen un tamaño entre 2-5 µm.; 3. Para que la inhalación sea efectiva por parte del
paciente, se recomienda que se administre habitualmente mediante una pieza bucal en los
adultos (mascarilla en los niños), o por una conexión de pieza en T en pacientes
intubados; y 4. La vía aérea debe estar lo más limpia posible, recomendándose el uso de
broncodilatadores y la realización previa de fisioterapia.
224
Las líneas (circuitos) de conducción de inhaloterapia deben someterse después de cada

uso a desinfección y esterilización para prevención de contaminaciones microbiológicas
por equipo y/o, de acuerdo con las técnicas de reuso de cada institución, ser desechados.
Fármacos empleados
Existen múltiples gérmenes involucrados en la infección de la vía aérea y del pulmón,
también existen muchas sustancias desarrolladas como fármacos capaces de combatir
específicamente los microorganismos identificados. Sin embargo, no todos los
antibióticos pueden nebulizarse debido, principalmente, a la carencia de presentaciones
para nebulización.
Aminoglucósidos
Gentamicina
La gentamicina actualmente se administra por vía de inhalación para el manejo de
bronquiectasias no asociadas a FQ, utilizando la formulación sistémica dispensada por
nebulizador Jet, en una dosificación de 80 mg dos veces al día. Comparada con la
nebulización de solución salina normal, se asocia con una tasa de erradicación del 30.8%
a los 12 meses, menor purulencia del esputo estadísticamente significativa (8.7% vs.
38.5%, p < 0.0001), mejor capacidad de ejercicio (510 m vs. 415 m, p = 0.03), menos
exacerbaciones (0 vs. 1.5 p < 0.0001), y retraso de la siguiente exacerbación (120 días
frente a 61,5 días, p = 0,02). La gentamicina inhalada también ha dado resultado en un
estado de salud significativamente mejor con respecto a la calidad de vida relacionada
con la salud(27). Una formulación de inhalador de polvo seco de gentamicina está
actualmente bajo investigación en modelos animales para la infección pulmonar por
Pseudomana aeruginosa(28, 29).
Amikacina
Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo, encontró que la amikacina
administrada una vez al día es segura y bien tolerada en pacientes con FQ e infección por
P. aeruginosa. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir distintas dosis de amikacina
(280 a 560 mg) o placebo. En los que recibieron la dosis más alta (560 mg) se
incrementó significativamente el VEF1 en el día 28 y en el día 56 (28 días
postratamiento). En esos pacientes también disminuyó el recuento de P. aeruginosa y
mejoró significativamente el dominio respiratorio del cuestionario de calidad de vida. El
estudio abierto de extensión, con 560 mg de amikacina al día durante seis ciclos (cada
ciclo constaba de 28 días de tratamiento, seguidos de 56 días sin tratamiento), confirmó
las mejorías en cuanto a función pulmonar y disminución de pseudomonas en esputo(30,
31).
Amikacin Inhale, es una combinación de dispositivo y fármaco desarrollada para
tratar pacientes intubados y ventilados mecánicamente que desarrollan neumonía por
Gram-negativos. El sistema sincroniza la aerosolización del antibiótico con el primer 75%
del flujo inspiratorio, con el objetivo de mejorar la deposición en el pulmón y reducir el
225
desperdicio. Los estudios de fase II del sistema han demostrado que la concentración de
amikacina administrada al pulmón excedió sustancialmente los valores CIM para los
organismos Gram-negativos principalmente responsables de la neumonía(32, 33) y
Amikacin Inhale fue generalmente bien tolerado(33). Los estudios de fase III que
investigan Amikacin Inhale además del tratamiento estándar en pacientes intubados y
ventilados mecánicamente con neumonía Gram-negativa, no han demostrado
superioridad frente al estándar de atención más placebo en aerosol(34).
Tobramicina
La tobramicina es un medicamento que se encuentra en solución para inhalación,
aprobado por la FDA y ha sido ampliamente utilizado en la FQ. En esta presentación se
han ajustado varias características fisicoquímicas: la osmolaridad (158-183 mOsm/l), el
pH de la solución (6,0) y la ausencia de conservantes (fenol, bisulfitos), con el fin de
mejorar la tolerancia y cumplir con las exigencias de un medicamento para nebulizar. La
dosis sugerida por lo general es de una ampolla de 300 mg/5ml solución para nebulizador
cada 12 horas.
En pacientes con bronquiectasias no FQ, y antecedentes de infección o colonización
por Pseudomona Aeruginosa se utiliza la misma dosis por cuatro semanas. Se ha
encontrado que disminuye la densidad de la P. Aeuroginosa, comparado con placebo, se
evidenció mejoría clínica. Pueden aparecer broncoespasmo, tos y disnea como efectos
secundarios(35-37).
Fluoroquinolonas
Las fluoroquinolonas como la ciprofloxacina están actualmente bajo investigación tanto
en FQ y bronquiectasia no FQ, mientras que la levofloxacina inhalada ya está autorizada
en los Estados Unidos para el tratamiento de la FQ y bajo investigación en
bronquiectasias sin FQ(38).
Ciprofloxacina
Los estudios Respire 1 y Respire 2, en fase III, evaluaron la eficacia y seguridad del
polvo seco de ciprofloxacina para inhalación (DPI) en pacientes con bronquiectasias no
FQ, con dos o más exacerbaciones en el año anterior y bacterias predefinidas en esputo.
En el primer ensayo de fase III, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes
fueron asignados al azar 2:1 a ciprofloxacina dos veces al día DPI 32.5 mg o placebo en
dos regímenes de tratamiento que consistían en ciclos de tratamiento con/sin suspensión
de 14 o 28 días durante 48 semanas. Los end points primarios fueron el tiempo hasta la
primera exacerbación y la frecuencia de las exacerbaciones. Un total de 416 pacientes
fueron asignados al azar al régimen de 14 días {ciprofloxacina DPI (n = 137) y placebo
(n = 68)} o el régimen de 28 días {DPI de ciprofloxacina (n = 141) y placebo (n = 70)}.
Los resultados para ciprofloxacina DPI a los 28 días no fueron diferentes del placebo de
manera estadísticamente significativa. El perfil de seguridad de ciprofloxacina DPI fue
favorable. La ciprofloxacina DPI fue bien tolerada y tiene el potencial de ser una opción
226
de tratamiento eficaz en la bronquiectasia no FQ(39). En el segundo ensayo (Respire 2)

los hallazgos fueron similares(40).
Levofloxacina
La levofloxacina inhalada (administrada por nebulizador, Altera® o Quinsair® (Figura
12.3)) ha sido aprobada recientemente por la FDA para uso en pacientes con FQ. Los
datos en un estudio de fase III con levofloxacina inhalada en comparación con la
tobramicina inhalada en términos de mejoría de la función pulmonar, tiempo hasta la
próxima exacerbación y calidad de vida relacionada con la salud en tres ciclos de 28 días
de levofloxacina, resultó ser no inferior a la tobramicina inhalada en términos de función
pulmonar dinámica medida con el cambio en el VEF1% predicho y en términos de tasa
de exacerbaciones. Sin embargo, los resultados fueron significativamente superiores en la
reducción de tasa de hospitalizaciones (17.5% vs. 28%)(41) [9]. Los datos sobre la
eficacia y seguridad de esta formulación en las bronquiectasias no FQ aún no están
disponibles.
Figura 12.3. Nebulizador Altera para terapia con levofloxacina
Polipeptídicos
Colistina
La colistina inhalada ha mostrado utilidad clínica en la neumonía, generando altas
concentraciones pulmonares y logrando la muerte bacteriana eficiente con una tasa de
curación clínica de aproximadamente 67%(42, 43).
En la FQ la colistina está autorizada en los Estados Unidos como formulación de
inhalador de polvo(44). No hay informes sobre la investigación de esta formulación en
pacientes no FQ. Se evaluó la colistina inhalada (nebulizada) administrada como 1 milU
dos veces al día durante hasta seis meses vs. placebo (solución salina normal) en
pacientes sin FQ que se recuperan de una exacerbación con P. Aeruginosa tratada con
antibióticos sistémicos. La carga bacteriana en esputo se midió en tres momentos,
después de cuatro semanas de terapia, después de 12 semanas de terapia y después de
26 semanas de terapia y la significancia estadística del efecto terapéutico se informó para
los dos primeros. La colistina nebulizada redujo significativamente la carga bacteriana del
esputo después de 4 o 12 semanas de terapia (p = 0,001 y p = 0.008). La colistina
nebulizada también mejoró notablemente la calidad de vida al final en el período de
227
tratamiento (p = 0,006); no se informaron problemas de seguridad.
Beta lactámicos
Aztreonam
El lisinato de aztreonam inhalado (AZLI) está aprobado como formulación nebulizada
(Cayston) tanto en la Unión Europea como en los Estados Unidos, para el tratamiento de
infección por P. Aeruroginosa en pacientes con FQ. En un estudio controlado en fase III
con placebo (AIR-CF1) la eficacia y seguridad de aztreonam nebulizado (75 mg) durante
28 días se evaluaron 164 pacientes con FQ (n = 84 tratamiento activo, n = 80 en el
placebo). El aztreonam inhalado se asoció con una reducción notable en la carga de
síntomas respiratorios comparado con placebo en el día 28 (p = 0,0005), con mejora
significativa en la función pulmonar al día 28 (p < 0,0001), con reducción considerable
en la carga de P. aeurginosa del esputo (–1,38 log10CFU / mL comparado con 0.069
log10CFU / mL, p < 0.0001)(45).
Se ha recomendado una posología de tres veces al día durante el ciclo de tratamiento
de 28 días. Cada una de las tres dosis debe administrarse mediante inhalación con un
intervalo de separación de al menos cuatro horas, utilizando un dispositivo nebulizador de
mano Altera®.
Macrólidos
La formulación de los macrólidos para permitir mayor eficacia cuando se administra a
través de ruta de inhalación es de interés reciente. Esto se debe a la demostración de los
efectos antibióticos y antiinflamatorios/inmunomoduladores cuando se administran a
largo plazo en personas que no padecen FQ [32, 33]. La ruta de inhalación tendría en
este caso la ventaja de tener un perfil de seguridad significativamente mejorado,
especialmente en términos de preservación de la audición, mientras que el tema de las
formulaciones de claritromicina o telitromicina han demostrado buena deposición a nivel
bronquial en los experimentos realizados hasta el momento(46, 47).
228
ANTIVIRALES INHALADOS
El principal agente antiviral usado por vía inhalatoria es la Ribavirina, empleada como un
nucleosido sintético a partir de la tiazolcarboximida. Inhibe in vitro ADN virus, ARN
virus de tipo paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, herpes virus, adenovirus, poxvirus,
mixovirus, y se describe que dosis altas pueden, in vitro, inhibir la transcriptasa inversa
del VIH. Cada vez tiene mayor campo de acción en el tratamiento de la hepatitis C junto
al interferón pegilado α 2-b y la fiebre de Lassa. En los Estados Unidos se ha empleado
para el tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales y se plantea como herramienta
terapéutica frente a la posibilidad de guerras biológicas. Desde el punto de vista de la
terapia inhalatoria se hace énfasis en el tratamiento de la gripe de menos de 24 horas de
evolución en pacientes de alto riesgo, lo que posibilita la disminución en la frecuencia de
aparición de complicaciones pulmonares en la fase inicial de la infección por el Virus
Sincitial Respiratorio (VSR)(48). La administración se realiza a una concentración final
de 20 mg/ml, previa dilución con agua estéril durante 12 horas.
Puede reducir la duración de la asistencia respiratoria y el número de días de estancia
hospitalaria, igualmente disminuye el número de episodios sibilantes a largo plazo. Sin
embargo, una revisión de Cochrane concluyó que el número de ensayos sobre Ribavirina
carece de poder para proporcionar estimaciones fiables sobre sus efectos(49).
Durante su administración, se deben tener precauciones en mujeres embarazadas
debido a su poder teratógeno. Existen múltiples efectos adversos durante el tratamiento
prolongado, especialmente hematológicos con anemia macrocítrica, erupciones, mialgias,
pérdida de peso, vómito y diarrea. Igualmente se asocian a la vía inhalatoria,
conjuntivitis, irritación de la nariz y/o de garganta, congestión nasal y espasmo bronquial.
La exposición de los trabajadores de la salud al aerosol debe prevenirse mediante la
aplicación de un sistema especial (tipo Aerosol Delivery Hood - ADH) que permite
extraer el aerosol a través de filtros de alta eficacia (Figura 12.4). Además, el personal
debe utilizar máscaras filtrantes certificadas del tipo FFP2S y gafas ajustadas.
229
Figura 12.4. Representación esquemática del sistema ADH, conformado por una campana que contendrá la
cabeza del paciente a la que llegan el aire y el aerosol, previo paso por un filtro ubicado fuera de la campana. Las
partículas de aerosol que llegan a la campana son extraídas por un filtrador externo mediante aspiración y
depositadas en un filtro
Zanamavir
Zanamivir es un antiviral, inhibidor de la neuraminidasa, de administración oral o
inhalatoria, que se emplea para el tratamiento de la gripe. En 1999 la FDA (Food and
Drug Administration) aprobó zanamivir para el tratamiento de infecciones sin
complicaciones debido a virus influenza A o B. Hasta el momento zanamivir no tiene
aprobación de la FDA para prevención de la gripe(50).
En contraposición a amantadina y rimantadina que poseen solamente actividad frente
a influenza A, zanamivir tiene actividad contra influenza A y B. El tratamiento con
zanamivir debe iniciarse dentro de las 48 horas posteriores al comienzo de los síntomas
gripales. La seguridad y eficacia de zanamivir en niños menores de siete años no ha sido
establecida.
230
ANTIFÚNGICOS INHALADOS
Pentamidina
La neumonía por Pneumocystis Jirovecii (PJ) representa un causa de morbilidad y
mortalidad en pacientes inmunosuprimidos(51, 52). La Pentamidina, utilizada en la
prevención secundaria de PJ, se administra por inhalación y requiere un nebulizador
específico. Se ha usado convencionalmente un nebulizador de referencia para entregar
pentamidina denominado Respirgard II®, el cual cuenta con válvulas de flujo de una vía y
filtro espiratorio que aseguran la protección del cuidador; similar construcción tiene el
nebulizador ISO NEB®, diseñado para el mismo fin (Figura 12.5)(53-55). Para la
profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con CD4 < 200
células/ml o trasplantados se utiliza en adultos una dosis de 300 mg de pentamidina
mensual, o 150-300 mg/14-28 días; en niños menores de cuatro años 150 mg/mes y, en
mayores de cuatro años 300 mg/mes, 120 mg/28 días, o 60 mg/14 días(56, 57).
Anfotericina B
231
Los pacientes inmunocomprometidos, especialmente los receptores de trasplante de

órganos y los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas, tienen alta tasa
de morbilidad y mortalidad como resultado de infecciones fúngicas invasivas, dentro de
las que, la infección por Aspergillus fumigatus es la más frecuente. Como el pulmón es
el órgano diana de la mayoría de las infecciones fúngicas debido a los mohos, la profilaxis
antifúngica en aerosol se ha considerado potencialmente como una estrategia segura y
efectiva. La administración en nebulización alcanza altas concentraciones locales de la
droga, lo que ayuda a superar las barreras físicas, químicas y biológicas en el foco de la
infección pulmonar, que rara vez se logra mediante antibióticos sistémicos que no sean
con dosis tóxicas(58).
El uso de anfotericina B en aerosol (AmB) como profilaxis o tratamiento coadyuvante
para infecciones fúngicas pulmonares se ha informado en varios grupos de pacientes
inmunosuprimidos. Formulaciones lipídicas de AmB penetran el pulmón mejor y tienen
una vida media más larga que la anfotericina B desoxicolato (ABD). La profilaxis con
AmB se puede administrar a intervalos largos y es igualmente eficaz y mejor tolerada que
la ABD. La terapia con AmB nebulizada es una de las pocas indicaciones reconocidas
para agentes antimicrobianos en forma de aerosol(59).
La recomendación de dosis para la AmB es de 25-50 mg (el doble si el paciente está
intubado); por su gran persistencia en el lavado broncoalveolar, se puede administrar
cada dos semanas con seguridad(58). Para ABD se recomienda tres veces al día (dosis
de ABD 0.2 mg/kg/8 h) en el primer mes post-trasplante, seguido de una vez al día (<
0.5 mg/kg/día hasta 3-6 meses después del trasplante). Hay poco consenso sobre la
duración de la profilaxis.
La anfotericina B aerosolizada parece ser relativamente bien tolerada. Se han
informado efectos secundarios (náusea leve, sabor desagradable y tos(59).
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235
CAPÍTULO 13
ANTIBIÓTICOS NEBULIZADOS EN EL
TRATAMIENTO DE NEUMONÍA ASOCIADA A
VENTILADOR
Dr. John Jairo Cardeño Sánchez
236
INTRODUCCIÓN
Las infecciones asociadas al cuidado de la salud y en especial aquellas que se presentan
en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), son un problema frecuente y generan un
profundo impacto sobre la morbilidad y mortalidad de los pacientes, además de aumento
en los costos. El Estudio Extendido de Prevalencia de Infección en Cuidado Intensivo
(EPIC II)(1) recogió datos de 1.265 UCIs de 75 países, mostró que los sitios más
comúnmente afectados por infección fueron los pulmones, seguidos de abdomen,
torrente circulatorio y tracto genitourinario, representando el 64%, 20%, 15%, y 14% de
las infecciones, respectivamente.
La Neumonía Asociada a Ventilador (NAV) es una infección nosocomial grave,
representa el 41% de todas las infecciones asociadas a dispositivos en UCI y genera una
mortalidad cercana al 45%, siendo la infección más común y mortal en las Unidades de
Cuidados Intensivos(2).
Esta infección es causada principalmente por microorganismos Gram negativos, entre
ellos P. aeruginosa, A. baumannii y las Enterobacterias; desafortunadamente la
resistencia de estos microorganismos a los antibióticos, incluso los carbapenems viene en
aumento, lo cual representa un reto para su control y tratamiento(3).
Dentro de las estrategias para el control y el tratamiento de la NAV se han establecido
medidas de prevención, como la higiene de manos, higiene con antisépticos orales,
vigilancia epidemiológica, entre otros, y medidas terapéuticas como el uso racional de
antibióticos, la terapia antibiótica combinada y el uso de antibióticos inhalados.
237
NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILADOR
Generalidades
La NAV es un subtipo de neumonía adquirido en el hospital, que ocurre en pacientes con
ventilación mecánica invasiva por más de 48 horas, caracterizada por la presencia de
opacidades (antes infiltrados) pulmonares nuevas o progresivas, signos de respuesta
inflamatoria sistémica, cambios en las características de las secreciones traqueales y la
detección del microorganismo causal. Como se mencionó antes, tiene gran impacto en
morbilidad, mortalidad y costos. Esta infección ocurre a una tasa estimada de 1-3% por
día de ventilación mecánica invasiva, con una incidencia variable que oscila entre 8 y
30% entre todos los pacientes intubados(4).
La NAV puede clasificarse de acuerdo con el momento de presentación. La NAV
temprana (30% de los casos), ocurre entre los primeros 4-5 días, algunos autores lo
extienden a siete días después de la intubación endotraqueal y es causada principalmente
por patógenos de la comunidad, entre ellos, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae y
anaerobios de la cavidad oral. La NAV tardía (70% de los casos), es causada
generalmente por microorganismos multiresistentes, tales como P. aeruginosa,
Enterobacterias, A. baumanni y Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR).
La mortalidad de la NAV es alta, especialmente en la tardía, oscila entre 30 y 50%,
pudiendo incluso ser tan alta como el 75% en condiciones específicas como la presencia
de comorbilidades, especialmente la EPOC, puntajes de riesgo en UCI como el
APACHE-II y el SAPS II, la presencia de choque al momento del diagnóstico de NAV y
el perfil de multiresistencia de los microorganismos patógenos(4, 5, 6, 7, 8).
Con respecto a los costos, son múltiples los estudios realizados, principalmente en
países desarrollados, los cuales han mostrado que se incrementa el costo hospitalario
entre 10.000 y 15.000 dólares por paciente con NAV. En Colombia se llevó a cabo un
trabajo en tres UCIs de la ciudad de Medellín, en el cual se evaluaron 90 pacientes en
ventilación mecánica invasiva por más de 48 horas, de los cuales 33 (36.7%) presentaron
NAV y de estos el 90% se presentó de forma tardía. Los pacientes con NAV tuvieron
cuadros clínicos de mayor severidad –evaluado con puntaje APACHE II– también
presentaron más días de estancia en UCI, más días de ventilación mecánica invasiva,
más estudios diagnósticos y mayor cantidad de antibióticos prescritos. Todos estos
elementos contribuyeron a un costo incremental de 14.328 dólares por paciente con NAV,
cifra similar a los estudios internacionales(9).
Microbiología de la NAV
La microbiología de la NAV depende de una serie de factores, entre ellos la duración de
la ventilación mecánica, la exposición previa a antibióticos, las comorbilidades del
paciente y la epidemiología local, incluso puede variar entre UCIs de una misma región.
En este sentido han sido descritos algunos factores de riesgo para patógenos
multiresistentes, entre ellos, tratamiento antibiótico en los 90 días previos, hospitalización
concurrente de cinco o más días, alta frecuencia de resistencia a antibióticos en la
238
comunidad o en el hospital y enfermedad o medicamentos inmunosupresores(10, 11).

A diferencia de la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC), en la cual los
patógenos característicamente identificados son S. pneumoniae, Mycoplasma
pneumoniae, H. influenzae y Virus(12, 13), en la NAV los agentes etiológicos son S.
aureus, bacilos Gram negativos (BGN) no fermentadores y Enterobacterias.
El Programa de Vigilancia Antimicrobiana SENTRY recogió datos de 1997 a 2008 de
pacientes de Norteamérica, Europa, Asia-Pacífico y América Latina con neumonía
asociada al cuidado hospitalario, incluyendo NAV(14). La Tabla 13.1 muestra la
incidencia de los microorganismos etiológicos de los casos de NAV en el estudio
SENTRY y compara los resultados de Estados Unidos con las demás regiones
participantes. En general, los resultados son similares, excepto que en Estados Unidos el
microorganismo de mayor importancia es S. aureus, mientras en las demás regiones
(Europa, Asia-Pacífico y América Latina) predominan los bacilos Gram negativos no
fermentadores (P. aeruginosa y A. baumanni).
Se resaltan en la Tabla 13.1 algunos datos derivados de este estudio respecto a la
susceptibilidad a algunos antibióticos que son trazadores de mecanismos de resistencia,
tales como Oxacilina para S. aureus y betalactámicos para enterobacterias y BGN no
fermentadores.
Tabla 13.1. Incidencia de los patógenos identificados y variación de la susceptibilidad a algunos antibióticos
Porcentaje de Casos Porcentaje de Resistencia
Patógenos EUA Otras regiones Oxacilina Ceftazidime M eropenem
S. aureus 31.9 19.5 51 51 51
P. aeruginosa 21.4 26.6 NA 37 34
Enterobacter spp. 8.8 7 NA 36 30
Klebsiella spp. 6.6 10.2 NA 32 1
Acinetobacter spp. 5.3 14.3 NA 90 54
Otros estudios han mostrado el predominio de los BGN no fermentadores y

enterobacterias en la etiología de la NAV en nuestro medio, entre ellos un trabajo
prospectivo en 55 UCIs de 46 hospitales de ocho países en vía de desarrollo, incluyendo
cinco países latinoamericanos, Argentina, Brasil, Colombia, México y Perú(2) y un
estudio local realizado en 39 UCIs de ocho ciudades de Colombia(15), en el cual, los
microorganismos más frecuentemente aislados fueron P. aeruginosa (23.5%), K.
pneumoniae (19.7%), S. aureus (12.1%), E. coli (5%) y A. baumannii (4.3%).
Este trabajo también describe el comportamiento de la sensibilidad de los dos
microorganismos más frecuentemente aislados, P. aeruginosa y K. pneumoniae con
porcentajes de resistencia a amikacina del 13% y 7%, cefepime 34% y 15% y
meropenem del 32% y 10% respectivamente. La presencia de 10% de los aislamientos
de K. pneumoniae resistentes a meropenem refleja la conocida y creciente problemática
en nuestro país de las enterobacterias productoras de carbapenemasas, las cuales generan
serias dificultades para el tratamiento.
239
Diagnóstico de la NAV
La NAV se define como la que ocurre luego de 48 horas de la intubación endotraqueal. El
diagnóstico no es fácil y requiere de un buen juicio clínico y adecuada interpretación de
las pruebas diagnósticas. Tradicionalmente el diagnóstico se basa en los criterios de
Johanson, los cuales incluyen la presencia de opacidades (previamente llamados
infiltrados) radiológicas nuevas o progresivas y por lo menos dos de tres criterios clínicos
que incluyen fiebre mayor de 38° C, leucocitosis o leucopenia y secreciones traqueales
purulentas. Estos criterios tienen sensibilidad y especificidad moderadas, entre 69% y
75%, respectivamente. Este rendimiento diagnóstico bajo-moderado es entendible, los
hallazgos clínicos como fiebre, leucocitosis y secreciones purulentas pueden estar
presentes en otras condiciones pulmonares no infecciosas, como atelectasias y síndrome
de dificultad respiratoria agudo (SDRA). Por otro lado, la interpretación de la radiografía
de tórax en el paciente con ventilación mecánica es difícil, pues hay una serie de
condiciones que pueden mostrar hallazgos radiológicos similares a los de un paciente con
NAV, como neumonitis aspirativa, SDRA y hemorragia alveolar, entre otros.
Sin embargo, son los criterios recomendados en las últimas guías de neumonía
hospitalaria y asociada al ventilador de la Sociedad Americana del Tórax y la Sociedad
Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA/ATS)(16).
Para mejorar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico de la NAV, se propuso el
Puntaje Clínico de Infección Pulmonar (CPIS), el cual incluye hallazgos clínicos,
radiológicos y de laboratorio incorporando estudio microbiológico (Tabla 13.2). Este
puntaje clínico fue desarrollado originalmente por Pugin y cols.(17), en su trabajo la
sensibilidad y especificidad descritas fueron del 100% y 93% respectivamente, cuando el
CPIS era mayor a 6, sin embargo, fue evaluado en solo 28 pacientes, comparando con
resultados cuantitativos en lavado broncoalveolar y no era el objetivo inicial del
mencionado trabajo. Posteriormente fue evaluado su rendimiento diagnóstico en
diferentes estudios, algunos incluyendo comparación con estudio histopatológico
mostrando resultados variables con sensibilidad entre 30 y 72% y especificidad entre 42
y 85%(18, 19, 20).
Tabla 13.2. Puntaje Clínico de Infección Pulmonar (CPIS)

Variables/Puntaje 0 1 2
Secreciones traqueales Ausentes M oderadas Abundantes y purulentas
Opacidades en Rx Tórax Ausentes Difusas Localizadas
Temperatura (° C) ≥ 36.5 y ≤ 38.4 ≥ 38.5 y ≤ 38.9 ≥ 39 o ≤ 36.5
Leucocitos ≥ 4.000 y ≤ 11.000 < 4.000 y > 11.000 < 4.000 y > 11.000 + bandas ≥ 500
PaO2/FiO2 > 240 o SDRA < 240 y sin SDRA
M icrobiología Negativo Positivo Positivo + Gram concordante
El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) estableció en 2002

unos criterios para diagnóstico de la NAV y de forma más reciente(21), una nueva
240
definición donde se incluye el término evento asociado al ventilador, agrupando las

condiciones que resultan en un deterioro de la oxigenación, definido como un aumento
del 20% en la FiO2 diaria o un aumento de al menos 3 cm H2O en la Presión Positiva al
Final de la Espiración (PEEP) para mantener la oxigenación. Estas condiciones pueden
ser infecciosas o no infecciosas, una serie de criterios clínicos, radiológicos y de
laboratorio se tienen en cuenta para definir si se trata o no de NAV. Estos criterios se
diseñaron como herramienta de vigilancia epidemiológica y de momento es su único
propósito, pues no han sido validados para el diagnóstico(22, 23).
A pesar de los intentos de realizar una mejor y más precisa definición para la NAV,
continua siendo una condición sin un estándar de oro para su diagnóstico y requiere la
correcta interpretación de los diferentes hallazgos clínicos y paraclínicos. La revisión de
la utilidad y rendimiento diagnóstico de los diferentes exámenes para el diagnóstico de la
NAV, escapan al objetivo de este capítulo, pero pueden ser revisados en algunas
referencias sugeridas(16, 23, 24).
Tratamiento de la NAV
El tratamiento antibiótico debe iniciarse de forma temprana ante la sospecha de NAV, y
debe ser con antibióticos de amplio espectro. El retraso en el inicio de un tratamiento
antibiótico correcto se asocia al aumento de la mortalidad intrahospitalaria, incluso si se
ajusta el tratamiento con el resultado de cultivos.
El tratamiento empírico debe basarse en la epidemiología local, el tiempo de inicio de
la NAV y los factores de riesgo para microorganismos multiresistentes, los cuales fueron
mencionados previamente. Luego de 72 horas de tratamiento, debe evaluarse la
respuesta y con resultados de los estudios microbiológicos realizar de-escalamiento de
antibiótico con el fin de disminuir el impacto sobre la resistencia antimicrobiana.
Los esquemas antibióticos comúnmente utilizados pueden consultarse en las guías de
tratamiento, como el Consenso Colombiano de Neumonía Nosocomial y la Guía de la
ATS/IDSA(16, 24).
Antibióticos nebulizados
La utilización de antibióticos de forma local en el tracto respiratorio ha sido estudiada
desde hace cerca de 50 años, especialmente en población pediátrica con FQ(25).
Con el uso de antibióticos aerosolizados se pueden alcanzar altas concentraciones en el
pulmón, que pueden sobrepasar los niveles de resistencia in vitro al optimizar sus
respectivos índices de farmacocinética/farmacodinamia. Adicionalmente, habría menos
absorción sistémica del antibiótico, lo que potencialmente podría llevar a menos efectos
adversos.
En una época en la cual cada vez hay mayor resistencia antimicrobiana y menor
disponibilidad de nuevos antibióticos, cobra importancia el uso de otras estrategias para el
tratamiento de la NAV, entre ellas el uso de antibióticos nebulizados.
Las últimas guías de neumonía nosocomial de la ATS/IDSA, publicadas en el año
2005, mencionan que los antibióticos aerosolizados pueden ser de utilidad para el
241
tratamiento, especialmente causado por microorganismos Gram negativos con MIC

elevadas, pero considera que requiere más investigación para poder realizar alguna
recomendación(16). Por otro lado, el Consenso Colombiano de Neumonía Nosocomial
publicado en el año 2013, menciona que los antibióticos inhalados y en particular la
colistina y tobramicina, pueden ser de utilidad para el tratamiento de neumonía
nosocomial causada por Gram negativos multiresistentes(24).
Sin embargo, hay una serie de aspectos que deben tenerse en cuenta antes de
considerar administrar los antibióticos de forma nebulizada.
Pocos antibióticos han sido formulados de forma específica para administración
nebulizada. El antibiótico inhalado ideal debe tener adecuada penetración, no ser inhibido
por el esputo, estabilidad térmica durante la generación de aerosoles, mínima presencia
de broncoespasmo y baja exposición sistémica.
Otro aspecto importante es el tamaño de las partículas una vez han sido aerosolizadas.
La mayoría de nebulizadores no logran producir partículas suficientemente pequeñas que
puedan alcanzar las vías respiratorias distales y los alveolos. El tamaño ideal de las
partículas debe ser de 1-4 micras para permitir que se depositen en la vía aérea distal y
los alveolos. Las partículas mayores pueden depositarse en la orofaringe, la tráquea y en
los circuitos del nebulizador.
Finalmente, se debe tener en cuenta el tipo de nebulizador: el nebulizador Jet, el
ultrasónico y más recientemente los de vibración, estos últimos con menor alteración de
las características del antibiótico, tales como la concentración y la temperatura, pero con
un costo mayor(26, 27, 28, 29).
Colistina
La colistina es un antibiótico natural producido por Bacillus polymyxa subespecie
colistinus, actúa como un detergente catiónico, alterando la permeabilidad de la
membrana celular de bacterias Gram negativas, llevando a pérdida de sustancias
intracelulares esenciales y finalmente a la muerte celular. Fue muy utilizada en las
décadas de los 60 y 70, pero fue abandonada por su toxicidad renal y neurológica. Hoy,
ante las pocas posibilidades de tratamiento, especialmente ante microorganismos Gram
negativos multi-resistentes, ha recobrado interés el uso intravenoso y nebulizado de la
colistina.
En un estudio retrospectivo de ocho pacientes con NAV por A. baumannii o P.
aeruginosa, se utilizó colistina nebulizada a dosis de 1.5 a 6 millones de UI/día, dividida
en tres a cuatro dosis, como tratamiento coadyuvante de colistina u otros antibióticos
administrados de forma intravenosa(30). Los resultados fueron comparados con 45
pacientes que durante este período recibieron colistina solamente por vía intravenosa
para tratamiento de neumonía nosocomial por bacilos Gram negativos. La sobrevida y la
respuesta clínica fueron mayores en el grupo que recibió colistina nebulizada de forma
adicional, 87.5% vs. 75.6% y 87.5% vs. 66.7%, respectivamente; sin embargo, estos
resultados no fueron estadísticamente significativos, posiblemente por el pequeño tamaño
de muestra.
242
En un estudio retrospectivo de casos y controles de pacientes con NAV por bacilos

Gram negativos MDR(31), se comparó la eficacia de colistina nebulizada + colistina
intravenosa vs. colistina intravenosa sola. Las dosis de colistina utilizadas fueron 1 millón
de UI cada 12 horas para la forma nebulizada y 3 millones de UI IV cada ocho horas
para el tratamiento sistémico. No se encontró diferencia estadísticamente significativa en
la respuesta clínica (23% vs. 14%, P = 0.05), microbiológica (19% vs. 17%, P = 0.679)
ni en mortalidad asociada a NAV (7% vs. 11%, P = 0.289).
De forma similar al estudio anterior, en el único ensayo clínico que encontramos en la
literatura(32), tampoco hubo diferencia en la respuesta clínica ni en mortalidad, pero sí
en respuesta microbiológica. Además, este estudio también evaluó efectos adversos como
el broncoespasmo y la nefrotoxicidad. En este trabajo, 100 pacientes con NAV por Gram
negativos fueron aleatorizados, recibieron tratamiento antibiótico sistémico según criterio
del médico tratante y de estos, 51 recibieron de forma adicional colistimetato equivalente
a 75 mg de colistina base nebulizado, y 49 recibieron solución salina normal. Se encontró
una respuesta clínica favorable en 51% y 53%, RR: 0.96 (IC 95% 0.66-1.4; P = 0.84),
muerte por NAV en 39.2% y 36.7%, RR: 1.07 (0.65-1.76; P = 0.8), erradicación
microbiológica en 60.9% y 38.2%, RR: 1.57 (1.03-2.37; P = 0.03), broncoespasmo en
7.8% y 2%, RR: 3.84 (0.45 - 33.19; P = 0.36) y compromiso renal alrededor del 22% en
ambos grupos.
Otros estudios han mostrado resultados favorables sobre el uso de colistina nebulizada
en el tratamiento de la NAV por bacilos Gram negativos MDR, con buenas respuestas
clínicas y microbiológicas, aunque sin impacto en la mortalidad(33, 34). En uno de estos
estudios, luego de realizar el análisis multivariado, se encontró que el uso de colistina
nebulizada se asoció de forma independiente a la cura de la NAV (OR 2.53, IC 95% 1.1-
5.76)(34).
La colistina es quizás el antibiótico que más ha sido estudiado en el tratamiento de la
NAV. Al respecto se han publicado algunas revisiones sistemáticas y meta-análisis.
En una revisión sistemática, en la cual se evaluó la eficacia y seguridad de la colistina
en el tratamiento de la NAV(35), se incluyeron tres estudios con colistina nebulizada y
tres estudios con terapia combinada intravenosa + nebulizada. En el análisis por
subgrupos, la eficacia según la ruta de administración de la colistina fue del 66% (IC
95%, 58-74%) para la ruta intravenosa; 80% (IC 95% 60-99%) nebulizada y 78% (IC
95% 71-85%) para la intravenosa + nebulizada. Respecto a la nefrotoxicidad, esta se
presentó en 10%, 1% y 13% respectivamente.
Chen Liu y cols.(36) publicaron un meta-análisis sobre la eficacia y seguridad de la
colistina en el tratamiento de NAV causada por bacilos Gram negativos MDR. Este
trabajó incluyó 14 estudios, aportando 1.167 pacientes y se evaluó la eficacia de colistina
intravenosa comparada con β-lactámicos, colistina nebulizada + intravenosa contra
administración intravenosa y terapia combinada con colistina vs. monoterapia. Respecto
al uso de colistina nebulizada, se incluyeron tres estudios. La adición de colistina
nebulizada tuvo mejor respuesta clínica (OR = 2.12, IC 95% 1.4 - 3.2, P = 0.0004, I2 =
0%), sin encontrar diferencias en la respuesta microbiológica (OR = 1.29, IC 95% 0.63 -
243
2.63, P = 0.48, I2 = 43%), en la nefrotoxicidad (OR = 1.13, IC 95% 0.65 - 1.96, P =

0.67, I2 = 0%) ni en la mortalidad en UCI (OR = 0.75, IC 95% 0.50-1.11, P = 0.15, I2 =
0%).
De forma más reciente, Kofteridis y cols.(37) realizaron una revisión sistemática y
meta-análisis sobre el uso de la colistina en el tratamiento de la NAV. Este trabajo incluyo
16 estudios, ocho de ellos comparaban la eficacia de administrar colistina nebulizada
como adyuvante con la administración intravenosa. Se encontró mejor respuesta clínica
(OR, 1.57; IC 95%, 1.14 - 2.15; p = 0.006), mayor respuesta microbiológica (OR, 1.61;
IC 95%, 1.11 - 2.35; p = 0.01) y menor mortalidad relacionada con infección (OR, 0.58;
IC 95%, 0.94-0.96; p = 0.04) sin aumentar el riesgo de nefrotoxicidad (OR, 1.18; IC
95%, 0.76-1.83; p = 0.45). Sin embargo la calidad de evidencia fue de muy baja a baja,
según el sistema GRADE, pues la mayoría de estudios eran estudios observacionales.
Aminoglicósidos
Los aminoglicósidos por sus propiedades hidrosolubles son una interesante alternativa
para la administración de forma nebulizada. La mayoría de trabajos han sido realizados
en pacientes con traqueo-bronquitis y FQ. A continuación revisaremos de forma breve
algunos trabajos en NAV.
En un estudio doble ciego, aleatorizado(38), se evaluó la eficacia y seguridad del uso
de tobramicina endotraqueal en pacientes con neumonía por bacilos Gram negativos. De
los 85 pacientes con tubo endotraqueal o tubo de traqueostomía, 45 recibieron 40 mg de
tobramicina endotraqueal cada ocho horas asociado a tobramicina endovenosa más
cefazolina o piperacilina, 40 recibieron solución salina normal nebulizada más los
antibióticos mencionados. Se demostró mejoría sintomática del 53% y 45% y la
respuesta microbiológica fue del 57% y 25% (P < 0.005), respectivamente. No hubo
diferencia significativa en la aparición de efectos secundarios, como alteración en la
función renal, ni en la mortalidad en los dos grupos de pacientes estudiados.
Hallal y cols.(39) publicaron un estudio piloto, doble ciego, aleatorizado, en el cual se
evaluó la eficacia y seguridad de la tobramicina inhalada en el tratamiento de la NAV.
Diez pacientes fueron asignados al azar para recibir tobramicina inhalada + β-lactámico
IV + Placebo IV vs. placebo inhalado + β-lactámico + tobramicina IV. Se encontró
resolución clínica del 100% en el primer grupo y del 66% en el segundo grupo. También
se observó menor requerimiento de ventilación mecánica (24 ± 3 días vs. 14 ± 13 días; P
= 0.12) y menor puntaje CPIS al 5to. día, aunque estas diferencias no fueron
estadísticamente significativas, probablemente por el bajo poder del estudio.
Mohr y cols.(40) realizaron un estudio descriptivo, donde se revisaron las historias
clínicas de 22 pacientes que recibieron aminoglicósidos en aerosol asociado a antibióticos
parenterales para el tratamiento de la NAV. 16 pacientes recibieron tobramicina
nebulizada, y seis recibieron amikacina nebulizada. Estos pacientes mostraron mejoría en
la PaO2:FIO2 (201 ± 92 vs. 250 ± 90; p = 0.05) y fueron liberados de la ventilación
mecánica en un tiempo promedio de 4,3 días a partir de la iniciación del régimen
antibiótico. El 46% de los pacientes tuvo resolución completa de la NAV, mientras que el
244
36% tuvo recurrencia y el 18% reinfección por nuevos patógenos. No se observó

deterioro de la función renal, ni broncoespasmo como complicación del tratamiento.
También se evaluó la seguridad y la viabilidad de los aminoglicósidos inhalados en
pacientes con cáncer que padecían de NAV. Este estudio retrospectivo(41), comparó 16
pacientes que recibieron aminoglicósidos o colistina inhalados con 16 pacientes que
habían recibido estos antibióticos únicamente por vía intravenosa. Los pacientes tratados
con antibióticos inhalados tuvieron mayor probabilidad de resolución clínica completa
(OR = 6.3, IC 95%, 1.1-37.6; P < 0.04) y mayor probabilidad de erradicación de
organismos causantes (OR 36.7; IC del 95%, 3.3-412.2; P < 0.003).
También se han evaluado nuevas moléculas de aminoglicósidos. La arbekacina es un
aminoglicósido de amplio espectro aprobado para uso sistémico en Japón y en desarrollo
clínico como una solución de inhalación en los Estados Unidos. En el estudio de Sader y
cols.(42) se evaluó la actividad in vitro de la arbekacina en los pacientes con neumonía,
encontrando que junto a tobramicina, son los aminoglicósidos más potentes contra A.
baumanni y junto a gentamicina son los más potentes contra las enterobacterias,
manteniendo una potente actividad contra P. aeruginosa, similar a los demás
aminoglicósidos.
β-lactámicos
Son pocos los estudios realizados con β-lactámicos nebulizados para el tratamiento de la
NAV. Algunos orientados a su uso como profilaxis de NAV.
Horianopoulou y cols.(43) presentaron un trabajo con 20 pacientes intubados,
colonizados por A. baumanni MDR, solo susceptible a ampicilina/sulbactam. 10
pacientes recibieron ampicilina/sulbactam intravenosa + nebulizada y los 10 pacientes
restantes, solo recibieron administración intravenosa. Estos autores realizaron cultivos
cuantitativos, encontrando recuentos bacterianos de 7-8 Log UFC/ml previo al
tratamiento y luego de tres días de tratamiento, este recuento disminuyó a menos de 2
Log UFC/ml (límite de detección) en el grupo que adicionó ampicilina/sulbactam
nebulizada, mientras que en el grupo intravenoso solo se redujo a 5-6 Log UFC/ml,
evidenciando mayor erradicación de la colonización por A. baumanni al adicionar
tratamiento nebulizado, condición que potencialmente podría disminuir el riesgo de
presentar NAV por este microorganismo.
También se ha evaluado el uso profiláctico de ceftazidime nebulizado en pacientes
críticamente enfermos con trauma y alto riesgo de desarrollar NAV, es decir aquellos en
quienes se esperaba un tiempo de ventilación mecánica no menor de siete días y con
algunos factores de riesgo como trauma cráneo-encefálico grave, contusión pulmonar,
tórax inestable, trauma raquimedular, laparotomía y fijación de fémur de emergencia.
Inicialmente encontraron una menor frecuencia de episodios de NAV (15% vs. 55%, p =
0.021)(44), sin embargo, el grupo placebo tenía mayor riesgo de base de NAV, mayor
número de contusión pulmonar, de fracturas costales y de cirugías de emergencia.
Además, el análisis por subgrupos mostró que la frecuencia de NAV no disminuía en
pacientes con trauma de tórax. Posteriormente, este mismo grupo de investigadores
245
publicó un trabajo con una muestra mayor y mejor diseño metodológico, en el cual no
hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de NAV (40% vs. 46%, p =
0.5)(45), permitiendo concluir que el uso rutinario de ceftazidime nebulizado de forma
profiláctica no disminuye la frecuencia de NAV y no debe ser recomendado.
En un estudio aleatorizado abierto(46), se comparó la combinación de ceftazidime y
amikacina nebulizados con la administración intravenosa de ceftazidime y amikacina o
ciprofloxacina en pacientes con NAV por P. aeruginosa. No se encontró diferencia
estadísticamente significativa en la respuesta clínica (70% vs. 55%; P = 0.33) ni en la
negativización de cultivos de secreciones bronquiales (85% vs. 70%; P = 0.45). Tampoco
hubo diferencia en duración de ventilación mecánica ni estancia en UCI, ni en
mortalidad.
Por último, hay un reporte de caso de tratamiento exitoso de un paciente con
neumonía nosocomial por P. aeruginosa solo susceptible a imipenem, utilizando
imipenem nebulizado, luego del fracaso de la terapia intravenosa con este antibiótico(47).
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248
CAPÍTULO 14
INHALOTERAPIA EN RECIÉN NACIDOS

Rubén Restrepo MD RRT
Diana Marcela Restrepo-Serrato MSc, CRT
249
INTRODUCCIÓN
Los principios científicos que sustentan la utilización de aerosoles terapéuticos han sido
establecidos gracias a varias décadas de investigación. Las ventajas de la terapia con
aerosoles son: dosis más pequeña, eficacia comparable a la observada con la
administración sistémica de droga, y rápido inicio de acción(1). Los medicamentos
inhalados son entregados directamente en el tracto respiratorio, su absorción es limitada,
en función de la molécula y sistema de suministro, y los efectos secundarios sistémicos
se reducen al mínimo, proporcionando un alto índice terapéutico(2).
Diferentes dispositivos de aerosol son utilizados para entregar una variedad cada vez
mayor de medicamentos, que incluyen los broncodilatadores y antiinflamatorios
convencionales, hasta otros como opioides, antibioticos, incluso la insulina. Los
nebulizadores (neumáticos y ultrasónicos), los inhaladores de dosis medida (IDM) y el
inhalador de polvo seco (DPI) son generadores de aerosoles de uso general, que
producen partículas respirables, con una masa de diámetro aerodinámico medio (DAM)
entre 1 y 5 micras(3). Nuevos inhaladores con antiinflamatorios proveen partículas
extrafinas </= 2 micras que han sido evaluadas en el paciente pediátrico. Considerando
que el IDM y los inhaladores de polvo seco se utilizan principalmente para entregar
broncodilatadores, antiinflamatorios y esteroides, los nebulizadores tienen mayor
versatilidad y pueden ser utilizados para administrar broncodilatadores, antibióticos,
agentes tensioactivos, agentes mucocinéticos y otras drogas(4). El conocimiento de las
características de funcionamiento y las limitaciones de dispositivos de generación de
aerosoles son esenciales para el suministro de terapia aerosol eficaz.
La administración de la terapia inhalatoria en recién nacidos y niños pequeños es
realmente un reto. Existe una variedad de factores que hace que este grupo sea una
subpoblación única que incluye factores anatómicos, fisiológicos, fisiopatológicos y de
comportamiento(5-8).
La falta de la dosis neonatal y pediátrica determinada para muchos fármacos mediante
aerosol inhalado complica la dosificación de estos. Por lo tanto, los resultados
terapéuticos de los estudios sobre los aerosoles y su deposición pulmonar no pueden ser
extrapolados a partir de datos de la población adulta. Existen diferencias entre la
administración de fármacos en aerosol como una forma de administración tópica y la
administración sistémica de fármacos que no se aprecia claramente en muchos casos,
provocando que las dosis de aerosol deban ser modificadas en los recién nacidos y los
niños, como si se les diera a nivel sistémico. Los recién nacidos y niños pequeños no
pueden realizar maniobras de inhalación; por lo general son respiradores nasales y a
menudo están en desventaja durante la administración de la terapia en aerosol. Tanto el
médico prescriptor, como el fisioterapeuta o el terapeuta respiratorio deben ser
conscientes de que un buen conocimiento de las características anatómicas y fisiológicas
asociadas en este grupo de edad tiene que ir acompañado con la adecuada selección de
los dispositivos. Sin embargo, hay que recordar que incluso después de que el dispositivo
óptimo se ha seleccionado, factores tales como el llanto, la falta de cooperación y la
presencia de fugas alrededor de las máscaras de aerosol, disminuyen drásticamente el
250
depósito pulmonar. Por tanto, la identificación de los determinantes de la prestación

eficiente de aerosol y los retos específicos de la administración en aerosol a los bebés y
niños pequeños, pueden facilitar un enfoque sistemático para optimizar la administración
de los aerosoles a esta población.
El feto tiene completamente desarrollada la vía aérea a principios de su desarrollo,
pero el tamaño de las vías respiratorias cambia dramáticamente en los primeros años de
vida. También los patrones respiratorios, los flujos, y los volúmenes cambian con el
crecimiento y desarrollo. La frecuencia respiratoria en reposo disminuye con la edad así
como el volumen corriente (VT) y la ventilación minuto aumentan. En el primer año de
vida el VT es de aproximadamente 7 ml/kg y aumenta aproximadamente 300% en el
primer año. El flujo inspiratorio aumenta también con la capacidad vital. Dado que los
bebés tienen VT bajo, baja capacidad vital, baja capacidad residual funcional y ciclo
respiratorio pequeño, las partículas de aerosol permanecerán menos tiempo en las vías
respiratorias, lo que dificulta la deposición pulmonar.
Existen pocos datos sobre la masa de las partículas inhaladas, la deposición pulmonar
y la distribución regional de aerosol en los recién nacidos, bebés y niños pequeños. Esta
escasez de los datos se debe en parte a cuestiones éticas sobre la medición in vivo de la
deposición en los niños, como a las preocupaciones acerca del uso de aerosoles
radioactivos. Los datos existentes sugieren que la administración de los aerosoles es
mucho menos eficiente en esa población. La deposición pulmonar de aerosoles con un
nebulizador en recién nacidos puede ser del 1% de la dosis nominal, en comparación con
8-22% en adultos(8). Sin embargo, la baja eficiencia de depósito puede dar lugar a que
los niños reciben las dosis apropiadas según el peso. Por ejemplo, el depósito de la
eficiencia del 0,5% de una dosis estándar de sulfato de salbutamol (2.500 mg) resultaría
una dosis pulmonar de 12,5 mg (6,25 mg/kg para un niño de 2 kg), mientras que en un
adulto de 70 kg con un 10% de depósito recibirán una dosis pulmonar de 250 g (3,6
mg/kg). Es decir, la baja eficiencia del depósito en los bebés compensa el hecho de que
una dosis normal para adultos sería demasiado grande. En cierta medida, la baja
deposición en los lactantes y niños provee una seguridad y una eficacia comparables a las
de los adultos. En consecuencia, los fundamentos para reducir las dosis para lactantes y
niños pequeños no han sido bien fundamentados en la literatura(9).
251
FACTORES QUE AFECTAN LA ENTREGA DE AEROSOLES EN

PACIENTES NEONATALES Y PEDIÁTRICOS
Los mecanismos de penetración y deposición de aerosoles en el pulmón del adulto, se

corresponden con los mismos en pacientes neonatales y pediátricos. Sin embargo, existen
diferencias en la vía aérea en la población neonatal y pediátrica con la de los adultos. La
Tabla 14.1, describe las características funcionales y estructurales del pulmón infantil que
puede afectar a la administración y la deposición del aerosol.
Tabla 14.1. Comparación de los parámetros respiratorios entre neonatos y adultos. Extraído de Thompson, J.,
Malinowski, C., Wilson, B. Neonatal and pediatric respiratory care. In Scanlan, C. L., Wilkins, R. L., Stoller, J. K.
eds: Egan’s fundamentals of respiratory care, ed 8, St Louis, 2003, Mosby
Parámetro Neonato Adulto
Diámetro traqueal ~4 mm ~20 mm
Largo traqueal 5-6 cm 10-12 cm
Volumen tidal 6 ml/kg 6 ml/kg
Frecuencia respiratoria 30-40/min 16-22/min
Ventilación minuto 200-300 ml/kg/min 6 L/min
Espacio muerto 0.75 ml/lb 1.0 ml/lb
Flujo inspiratorio <100 ml/seg ~500 ml/seg
Aunque pueda parecer obvio que la terapia de aerosol en los lactantes y niños
pequeños es muy diferente a la de los adultos, se necesita mucha más investigación para
confirmar las diferencias en el suministro de medicamentos en aerosol. Algunos estudios
in vitro han sugerido que la geometría de la vía aérea superior más grande en los adultos
puede explicar la mayor cantidad de deposición de aerosoles que llegan a la vía aérea
inferior en comparación con la de los pacientes neonatales y pediátricos(10). La nariz
puede filtrar hasta un 75% de la dosis recibida por la respiración bucal. Una fracción más
pequeña de la dosis nominal de un aerosol llega a las vías respiratorias inferiores con la
orofaringe de tamaño infantil en comparación con el tamaño de la orofaringe de un
adulto(11). El menor diámetro de las vías respiratorias inferiores neonatales y pediátricas,
sumado a los efectos de la broncoconstricción, inflamación, secreción y la posible
presencia de un tubo endotraqueal, disminuye drásticamente el depósito del fármaco en
aerosol en los pulmones. Algunas de las variables asociadas con la reducción de la dosis
pulmonar en lactantes y niños pequeños se discuten a continuación(12).
Efecto de la edad en la dosis pulmonar de aerosol

Los efectos secundarios sistémicos han sido la base para ajustar la dosis de aerosol para
la edad, en vez del efecto local sobre el tratamiento en el pulmón, que generalmente se
basa en el peso corporal. Sin embargo, la necesidad de un ajuste de la dosis de aerosol
para la edad según el peso corporal ha sido debatido clínicamente(13, 14). Los datos
disponibles sugieren que la dosis efectiva de un medicamento en aerosol inhalado podría
252
ser tan bajo como < 1% en neonatos y lactantes(4, 15), y en torno al 2,5% en los niños
pequeños(16) en comparación con el tradicional 10 al 15% para los adultos(17, 18).
Aunque un porcentaje menor de aerosol se deposita en los pulmones, estos pequeños
pacientes pueden recibir un porcentaje de drogas considerablemente más alto por kg de
peso corporal que los adultos. Sin embargo, la menor deposición puede proporcionar un
perfil de seguridad y de eficacia comparable a la de los adultos(19).
Anhøj y cols.(20) encontraron que un inhalador presurizado de dosis medida (IDMp)
con budesonida, utilizando una NebuChamber de acero, de 250 ml, con menos de 2 ml
de espacio muerto, entregó la misma dosis aproximada en un rango de edades de dos a
41 años. Fue utilizada una máscara para las edades de dos a tres años y una pieza bucal
en los sujetos mayores. Mientras que la concentración plasmática del fármaco resultante
fue la misma en niños y adultos, la dosis inhalada y la dosis de depósito en los pulmones
no fueron las mismas. Esto se debe a que la aerocámara eliminó la pérdida orofaríngea y
del estómago y existe una gran primera fase del metabolismo de la budesonida, en la que
los niveles plasmáticos de la droga reflejan la dosis en el pulmón. Si la misma dosis fue
tanto a los pulmones en adultos que en los niños de dos años de edad, el aumento de los
niveles plasmáticos se observa en pacientes más jóvenes que tienen pequeños volúmenes
circulantes en la sangre. Este informe sugiere que la dosis inhalada no necesita ser
ajustada a la edad con el objetivo de reducir los niveles sistémicos y de posible
toxicidad(20).
Otro artículo, esta vez usando nebulizador, comparó la administración de una dosis
fija de 2,5 mg por nebulizador, con la administración por el mismo método con una dosis
al 0,1 mg/kg de peso corporal en niños de 4 a 12 años de edad con asma aguda, y no
hubo diferencias entre los dos protocolos de dosificación en la mejoría clínica medida, ya
sea por los flujos, las saturaciones de oxígeno y el score clínico o los efectos
cardiovasculares y temblores secundarios. La dosis fija de 2,5 mg por nebulizador fue
eficaz y segura.
Efecto de los volúmenes corrientes pequeños, los ciclos respiratorios cortos y los rangos
de flujo bajos
Los pacientes pediátricos pequeños tienen volumen corriente bajo, capacidad vital baja,
ciclo respiratorio corto y bajos rangos de flujo inspiratorio. Por tanto, los niños inhalan
un porcentaje menor de la dosis emitida tanto con nebulizador (NBZ) como con un
Inhalador de Dosis Medida (IDM) combinado con un dispositivo reservorio (cámara de
retención o espaciador). La deposición de aerosoles se ve reducida debido a un corto
tiempo de residencia en las vías respiratorias. Estos factores pueden alterar
significativamente la dosis inhalada y la dosis depositada en el pulmón de los pacientes
por debajo de los seis meses de edad.
Efectos sobre el nebulizador de pequeño volumen

Si tenemos una fuente de gas que entrega 6 L/min, un adulto con un flujo inspiratorio de
500 ml/seg. (30 L/min) y un volumen corriente de 500 ml (500 ml/seg × 1 o 2 segundos)
253
inhalaría completamente todo de la salida del nebulizador. Sin embargo, un bebé con el
flujo inspiratorio de menos de 100 ml/seg (< 6 L/min) y un volumen corriente por debajo
de 100 ml podrá inhalar completamente toda la producción del nebulizador durante la
fase inspiratoria.
Collis y cols.(21) estudiaron la fracción de salida inspirada de un nebulizador, en bebés
con edades entre uno y 12 meses, niños de tres a 16 años, y adultos de 20 a 23 años.
Los niños fueron sedados con hidrato de cloral para respirar y las marcas registradas por
mascarilla y neumotacógrafo. La fracción de salida inspirada del nebulizador fue menor
en los lactantes menores de seis meses, que luego llegó a una meseta y se mantuvo por
encima de seis meses. Wildhaber y cols. también encontraron que la dosis de aerosol
inhalado desde un nebulizador de pequeño volumen (NPV) acoplado a una máscara
aumentó con el peso de cuatro a 12 meses de edad y fue menor en los lactantes más
pequeños(22).
Efecto del espaciador sobre la dosis

El mismo efecto de bajos volúmenes corrientes teóricamente reduciría el volumen y por
lo tanto la masa de fármaco inhalado, en una cámara de reservorio. La reducción es
proporcional al volumen de la cámara para determinado volumen corriente de un niño.
Para un volumen corriente de 50 ml, aproximadamente un tercio de la cámara de 150 ml
y una quinta parte (20%) de una cámara de 250 ml, seria inhalado. Aun suponiendo que
no hay redistribución de aerosol en el volumen de la cámara, la sedimentación
gravitacional reducirá aún más la dosis disponible en segundos de accionamiento del IDM
en la cámara. El volumen ideal para un dispositivo espaciador, debe ser lo
suficientemente pequeño como para permitir que las drogas sean inhaladas con unas
cuantas respiraciones con los bajos volúmenes corrientes de los niños (< 50 ml).
Esta predicción teórica se apoya en los datos de Everardo y cols.(23) quienes
realizaron una experiencia de entrega (no deposición pulmonar) de cromoglicato sódico,
con IDM con reservorio y mascarilla, con volúmenes corrientes de 25, 50 y 150 ml, se
hizo una medición in vitro en el uso de varios tamaños de cámaras. Pequeños volúmenes
corrientes se asociaron con disminución de la masa de medicamentos inhalados. Con
mayores concentraciones de aerosoles en una cámara más pequeña se mejoró la entrega
de la droga con volúmenes corrientes inferiores a 150 ml. La colocación de un espacio
muerto entre la salida de la cámara y el filtro de la recogida de drogas inspiradas redujo la
dosis depositada en hasta un 50% o más).
Por el contrario, un estudio in vivo de Wildhaber y asociados(22) mostró disminución
de la dosis inhalada de un nebulizador con niños tan pequeños como de 6 a 7 kg, también
encontraron que no hubo efecto del tamaño (peso) de la dosis inhalada para dos
dispositivos de cámara que se utilizaron con un IDM. Los dos dispositivos de reservorio,
el Babyhaler (cámara de 350 ml, 40 ml de volumen muerto) y el NebuChamber (cámara
de 250 ml, sin volumen muerto). Al dispositivo de plástico del depósito (Babyhaler, 350
ml) le habían quitado la carga electrostática antes de la prueba. Turpeinen y sus
colegas(24) compararon los mismos dispositivos y encontraron que la masa de la
254
budesonida inhalada con la Babyhaler se incrementó al aumentar la altura, peso y

volumen corriente, pero no con la NebuChamber. Esta variación en los resultados del
estudio indica que las condiciones de ensayo, tipo de droga y la elección del dispositivo
de depósito, pueden afectar a la dosis inhalada, aunque no necesariamente la dosis de
pulmón.
Existen factores en los dispositivos de reserva que pueden afectar la dosis inhalada a
los recién nacidos, bebés y niños pequeños, que son:
Factores mecánicos y de diseño

• Volumen de la cámara.
• Carga electroestática de los dispositivos de plástico.
• Forma de la nube de aerosol relativa al tamaño de la cámara.
• Diseño de las válvulas inspiratorias y espiratorias, si están presentes.
• Presencia de válvula inspiratoria.
• Cantidad de volumen de espacio muerto en la pieza bucal.
Factores del paciente

• Patrón respiratorio.
• Rango de flujo inspiratorio.
• Volumen corriente.
Distribución de drogas nebulizadas

Puede ser que sea evidente para el clínico respiratorio que los resultados de la terapia de
aerosol en los niños pequeños son muy diferentes a los de los adultos y que se necesita
mucha más investigación para confirmar las diferencias en el suministro de
medicamentos en aerosol. Después de todo, los datos más definitivos para responder a la
cuestión de la cantidad de medicamento en aerosol que alcanzan los pulmones de los
recién nacidos y pacientes pediátricos, es la medición real de la deposición pulmonar. Sin
embargo, hay que recordar que las sustancias de radiomarcado más utilizadas para
estimar depósito pulmonar pueden ser perjudiciales para los niños, limitando el alcance
de las mediciones(26). Algunos datos disponibles indican que la dosis pulmonar de un
fármaco en aerosol de hecho disminuye con la edad. Anhøj y asociados(19) encontraron
que la dosis que llegó a los pulmones, fue constante en los sujetos jóvenes y mayores, a
pesar del menor volumen en circulación de los pacientes más jóvenes.
Se ha hipotetizado que en un niño con mayor distress, la deposición pulmonar será
menor y será mayor en el tracto respiratorio superior y en el tracto gastrointestinal. La
evaluación de la distribución de los broncodilatadores nebulizados en niños con bronquitis
ha mostrado un promedio de 10-12% de adhesión a la cara del paciente, un depósito de
7,8% + 4,9% en el tracto superior respiratorio y gastrointestinal, y un 1,5% + 0,7% de
depósito pulmonar(27, 28). Sobre la deposición pulmonar de las drogas aerosolizadas
existen cuatro artículos que utilizaron un IDM, con un dispositivo espaciador y una
máscara para la entrega en sujetos menores de cuatro años de edad.
255
1. Fok y cols.(28) encontraron que el 0,67% (SEM = 0,17) de la dosis total de

salbutamol llego a los pulmones de los bebés, con una edad media de 86 días (25 a
187 días).
2. Tal y cols.(29) encontraron 1,97% (SD = 1,4) de una dosis pulmonar de salbutamol en
pacientes con una edad media de 21 meses (tres meses a cinco años).
3. Wildhaber y cols.(30) encontraron 5,4% (SD = 2,1) y 9,6% (SD = 3,9) de salbutamol
llegado a los pulmones, en niños de dos a cuatro años de edad y cinco a nueve años
de edad, respectivamente.
4. Agertoft y cols.(31) utilizando medidas indirectas de niveles plasmáticos, encontraron
que el 6,1% de una dosis de budesonida llega a los pulmones, en niños de tres a seis
años de edad. Datos similares se encontraron para la administración de los aerosoles
con los nebulizadores.
Si la cantidad de salbutamol en aerosol que alcanza a los pulmones de los bebés y

niños en el estudio de Tal y cols.(29) es utilizada, se puede demostrar que el efecto de
autolimitación de las edades más tempranas en la dosis de pulmón resulta en la misma
dosis para la cantidad de peso corporal tanto en niños como en adultos. La equivalencia
de dosis por peso corporal se ilustra en la Tabla 14.2 y con base en los datos de depósito
pulmonar argumenta fuertemente en contra de la necesidad de ajustar la dosis nominal de
un medicamento en aerosol para la edad o el tamaño del cuerpo con los actuales
dispositivos de administración en aerosol. La edad y el tamaño tienen un efecto
autolimitante en la dosis pulmonar, produciendo el ajuste natural de la dosis.
Tabla 14. 2. Cálculo de la dosis por kilogramo de albuterol aerosolizado para niños y adultos basados en la
deposición (1.97%) mostrando la equivalencia de la dosis por tamaño corporal. Datos obtenidos de Tal, A. y col.:
Deposition pattern of radiolabeled salbutamol inhaled from a metered-dose inhaler by means of a spacer with
mask in young children with airway obstruction, J Pediatr 128: 479, 1996.
Adulto* Niños
Peso 80 kg 10 kg
Deposición pulmonar 20%* 2%
Dosis nominal 200 μg 200 μg
Dosis pulmonar 40 μg 4 μg
Dosis pre - kilogramo 0.5 μg/kg 0.4 μg/kg
*Porcentaje de deposición pulmonar medido por Tal y cols., en dos voluntarios adultos en el mismo estudio.
Respuesta clínica a las drogas en aerosol en pacientes neonatales y pediátricos

Los datos revisados de deposición pulmonar en la sección anterior sostienen que los
medicamentos en aerosol llegan a los pulmones de los niños y lo hacen en cantidad de
autorregulación. Sin embargo, la cuestión de la respuesta clínica a los medicamentos en
aerosol en los lactantes y pacientes pediátricos no está determinada por los datos de
depósito pulmonar. La clase de fármaco más estudiado, y uno de gran interés en los
recién nacidos y lactantes, es el grupo de broncodilatadores adrenérgicos. En
comparación con los corticosteroides, la respuesta clínica al broncodilatador se produce
256
en cuestión de minutos y es más factible de estudio en sujetos jóvenes. Comúnmente,

estudios citados de la década de 1970 concluyen que había una ausencia de respuesta a
los broncodilatadores inhalados en lactantes y niños menores de 18 meses de edad. Estos
estudios no encontraron ningún cambio en la resistencia de las vías respiratorias con
fenilefrina, epinefrina o salbutamol (albuterol) en lactantes y niños de siete a 17 o 18
meses de edad, utilizando una técnica de oscilación forzada. Los autores de los estudios
especularon que había escaso desarrollo de la musculatura lisa en menores de 18 meses
de edad(32-34) o de la obstrucción bronquial debido a las secreciones y el edema vía
aérea en lugar de broncoconstricción.
Un estudio realizado en 1993 por Turner y cols.(34) encontró que el nivel de
respuesta a un broncodilatador aumenta significativamente con la edad, cada vez mayor
en los asmáticos jóvenes entre las edades de tres y nueve años. Sin embargo, estudios
realizados en recién nacidos prematuros, ventilados y no ventilados, han mostrado
cambios en la dosis, relacionados con la mecánica respiratoria, incluyendo la resistencia
en la vía aérea y la complacencia con los broncodilatadores en aerosol(36-44). En la
Tabla 14.3, se enumeran varios estudios y los resultados medidos, que han documentado
la eficacia clínica de los broncodilatadores en aerosol en los lactantes.
Tabla 14.3. Resumen de algunos estudios y resultados medidos

Edad Entrega Autor Resultado medido
1-4 semanas NPV vía TET Rotschild, M ejoría: Resistencia respiratoria y compliance dinámica
40
1989
12 + 8 días IDM /espaciador vía TET vs. NPV via Sivakumar, M ejoría: Resistencia respiratoria y compliance
TET 41 dinámica*
1999
8.5 + 4.2 NPV 42 M ejoría: Saturación de O2, y resistencia del sistema
M odl, 2005
meses respiratorio
14.1 + 6.1 No especificado Hyvarinem, M ejoría: Saturación de O2, y distress respiratorio
meses 43
2006
* La entrega con IDM resultó en una mejoría significativa en la compliance dinámica frente a entrega con NPV,
sin diferencias entre los dos sistemas de entrega en la resistencia respiratoria. (NPV, Nebulizador a Pequeño
Volumen; IDM, Inhalador de Dosis Medida; TET, Tubo endotraqueal)
Selección de los dispositivos de entrega

Los métodos actuales para entrega de aerosoles terapéuticos pueden clasificarse en tres
categorías: los nebulizadores (Jet, malla vibradora o ultrasónica); inhaladores de dosis
medida (IDM) que se pueden utilizar solos o en combinación con una cámara con
reservorio valvulada (VHC) o espaciador, y los inhaladores de polvo seco (IPS).
En la Tabla 14.4, se describen las guías según edad para el uso de los dispositivos
actuales para la administración en aerosol en los lactantes y los niños, basadas en las
guías NAEPP de 2007(89).
Tabla 14.4. Guías según edad para el uso de los dispositivos actuales para la
administración en aerosol89
257
Dispositivo Edad recomendada

NPV con máscara < 3 años
NPV con pieza bucal > 3 años
IM D con espaciador/VHC
< 4 años
y máscara
IM D con espaciador/VHC > 4 años
IPS > 4 años
IDM > 5 años
IDM disparo por respiración > 5 años
Nebulizadores disparados
> 5 años
por respiración
Datos obtenidos del Programa Nacional de Educación y Prevención del ASMA Panel de Expertos Reporte III:
Guías para el diagnóstico y manejo del asma. Bethesda MD: National Institute of Health 2007.
NPV, Nebulizador a Pequeño Volumen; VHC, Aerocamara Valvulada; IDM, Inhalador de Dosis Medida; IPS,
Inhalador de Polvo Seco.
Cualquier nebulizador Jet o un IDM se puede utilizar con dispositivos auxiliares

adecuados. Una revisión basada en la evidencia por el Colegio Americano de Médicos del
Tórax determinó que para la mayoría de los pacientes con asma, el uso de NVP, IDM e
inhaladores de polvo seco son igualmente eficaces en la entrega de agonistas β de acción
corta(45, 46). Los sistemas de nebulización y los IDM con espaciadores son los sistemas
más adecuados de entrega de aerosol para los niños pequeños, ya que solo requieren de
respiración a volumen corriente para inhalar el aerosol. Incluso en los ataques agudos de
asma la entrega de los broncodilatadores, con el uso de IDM más espaciador, es
igualmente eficaz que los nebulizadores(47, 48). Los nebulizadores podrían considerarse
como alternativa si el niño presenta angustia durante la administración de IDM. Los
estudios en adultos muestran que la respuesta clínica es equivalente entre los sistemas
IDM-espaciador con o sin máscara, según sea necesario por edad, y los nebulizadores Jet
han sido validados en niños pequeños(49).
Nebulizadores
Los nebulizadores Jet solían ser el pilar de la terapia de aerosol en los lactantes y niños
pequeños. Sin embargo, requieren una fuente de gas a presión, equipos voluminosos, un
tiempo largo, preparación adicional y tiempo de limpieza. Una desventaja significativa en
la terapia con nebulizador en los niños es la mala tolerancia debida, a menudo, al ruido de
funcionamiento y a la necesidad de una máscara ajustada(24). Mientras los nebulizadores
no pueden ser utilizados rutinariamente en comparación con los IDM, a veces estos son
preferidos por un gran número de pacientes y padres. También son los dispositivos
preferidos para las terapias emergentes, tales como los surfactantes en aerosol(50, 51) y
los antibióticos(52), actualmente bajo investigación.
Inhaladores de dosis medidas
258
Los IDM constituyen el método de elección en lactantes y niños menores de cinco años,
solo cuando se usa en combinación con un espaciador o cámara adecuada con válvula de
retención (VHC(53). Un IDM no debe ser usado sin un espaciador/VHC, incluso en
niños de ocho años o más, ya que la mayoría de pacientes no son capaces de coordinar
la actuación del IDM con la maniobra de respiración. Una ventaja adicional de la
combinación IDM-espaciador es que reduce considerablemente la deposición
orofaríngea. El sistema de entrega IDM tiene la ventaja de la portabilidad, el tamaño
reducido y el corto tiempo de tratamiento, incluso con un mayor número de actuaciones.
Sin embargo, el suministro de medicamentos a los pulmones usando IDM puede variar
mucho, dependiendo de la formulación utilizada y la edad del niño. Los niños entre 4 y 8
años deben ser alentados a usar una boquilla junto con el IDM siempre que sea posible,
mientras que una máscara adjunta al espaciador por lo general se recomienda en niños
por debajo de la edad de cuatro años. Problemas similares con respecto a fugas alrededor
de la máscara ya se han mencionado para nebulizadores(54-60). El uso de un IDM-
Autohaler puede ser una buena alternativa a un IDM-espaciador en los niños con asma
por encima de la edad de ocho años. Hay diferentes tipos de espaciadores: de plástico o
metal, con volúmenes grandes o pequeños. Para los niños con pequeños volúmenes
corrientes, el volumen de un espaciador es crítico debido al tiempo que este tarda en
vaciarse. Cuanto menos tiempo tarda en vaciarse el espaciador, más alta es la
concentración de aerosoles.
Inmediatamente después de que la nube de aerosol se ha liberado del IDM, se
producen fuerzas gravitacionales en la sedimentación de las partículas de aerosol en la
pared del espaciador. Este efecto es más pronunciado cuando se utiliza un espaciador de
plástico con carga electrostática(61, 62). Un espaciador de metal podría entregar a la
boca el doble de la cantidad de droga que un espaciador de plástico(63). Sin embargo,
mientras que la carga electrostática se elimina por completo con el uso de una cámara de
metal, el simple acto de lavar el espaciador con detergente hogareño reduce al mínimo la
carga electrostática y aumenta de forma considerable el depósito pulmonar(64, 65). La
mejora en la deposición pulmonar asociada con la eliminación de la carga electrostática
podría verse gravemente comprometida por un sello de la máscara por debajo del nivel
óptimo, como lo han demostrado Smaldone y cols.(59).
Inhaladores de polvo seco

Los inhaladores de polvo seco (IDP) no suelen ser adecuados para niños menores de
cinco o seis años de edad, ya que son impulsados por un pico de flujo inspiratorio mucho
mayor que la dosis requerida por los IDM(46). Aunque algunos niños son capaces de
generar un rango de flujo inspiratorio entre 30 a 60 L/min, requerido por la mayoría de
los corticosteroides inhalados para dispersar una adecuada masa y tamaño de partículas,
es cuestionable si los niños pueden, o no, generar patrones de flujo inspiratorio
reproducibles.
Adherencia y cooperación durante la terapia de aerosol
259
El factor más importante a considerar en la administración de la terapia de aerosol en los

lactantes y niños pequeños es su adherencia. Dos cuestiones prácticas son importantes
cuando se trata de niños pequeños, especialmente en infantes: la máscara y el llanto. La
interacción entre el llanto y la máscara facial es compleja. Es muy probable que el llanto
y la angustia, incluso con la máscara mejor diseñada, explique el sello pobre que afecta
gravemente la eficiencia de la administración de aerosoles en niños pequeños(66).
Efectos del llanto en la administración de los aerosoles

Es ampliamente aceptado que los dispositivos de entrega que producen pequeñas
partículas son menos dependientes del flujo. Esta característica puede ser de importancia
crítica para los niños menos cooperativos. El llanto está asociado con altos flujos
inspiratorios, alta variabilidad de dosis y a casi ningún depósito pulmonar(67-70). El
paciente pediátrico típico no tolera una máscara aplicada a la cara y se observan,
frecuentemente, agitación y llanto. La eficacia de la terapia en aerosol administrado a un
niño combativo y lloroso, se sabe que es insignificante debido a los cambios en los
patrones respiratorios durante la nebulización. Amirav y cols. han demostrado que en los
infantes con angustia durante el tratamiento, el aerosol se depositó más
extratorácicamente(27). Este hallazgo debe alertar al clínico en la posibilidad de mayor
absorción sistémica y mayor riesgo de efectos secundarios. Aunque en teoría la baja
entrega de aerosoles asociada con el llanto puede ser, en la administración de aerosoles
durante el sueño, una alternativa atractiva los resultados positivos de los estudios in
vitro(71) no se han encontrado aún en vivo. De hecho, casi el 70% de los niños se
despierta cuando se administra el aerosol durante el sueño, y si se angustian, el
resultando en la deposición pulmonar es similar que con el llanto. Como llorar tal vez sea
inevitable, el cuidador tendrá que encontrar formas creativas para preparar al niño en el
uso de la mascarilla, en un momento en que el niño no necesita el tratamiento. Esta
estrategia se aplicará a la terapia de mantenimiento, no tanto en situación de emergencia
o de transporte, en donde la distracción y consuelo del niño pueden ser las únicas
opciones disponibles para mejorar el tratamiento. Después de todo, la variabilidad de la
dosis parece ser independiente del diseño de máscara y más dependiente de la
cooperación(72).
Adaptación de la máscara a la cara y diseño de máscaras

Los niños deben tener alrededor de tres años de edad antes de que entiendan
perfectamente cómo usar una pieza bucal, los niños más pequeños deben usar una
mascarilla. La aerosolterapia eficaz requiere de una máscara que encaje perfectamente en
la cara para que el niño se sienta cómodo. La ausencia de un sello hermético entre la
máscara y el rostro del paciente da como resultado disminución en la cantidad de
medicamento disponible para inhalación(60, 63, 73). Muchos padres se ven obligados a
mantener simplemente la máscara facial cerca de la cara para evitar problemas con su
hijo. Esta técnica es conocida como blow-by. Sin embargo, ha sido claramente
documentado en numerosos estudios que una brecha de 0,5 cm entre la máscara y la
260
cara, reduce la masa de medicamentos inhalados como porcentaje de la dosis nominal

hasta en un 50%, en un modelo de pulmón pediátrico en respiración espontánea(74, 75).
El desarrollo de más eficientes, más aceptables y más amigables máscaras como
interfaces, se ha evaluado como una opción para mejorar la masa de medicamentos
inhalados (Figura 14.1).
Figura 14.1. Tipos de máscaras disponibles para el paciente pediátrico. Burbujas El Pez (Pari Medical), Tucker La
Tortuga (Phillips, Respironics), Dragon (KidsMED)
Recientes informes han comparado mascarillas pediátricas estándares con otras

máscaras de diferentes diseños, y han demostrado que las máscaras de nuevo diseño
aumentan significativamente la masa de medicamentos inhalados (Figura 14.2)(76-78).
Se recomienda que los niños se cambien de máscara a pieza bucal, tan pronto como
tengan la edad suficiente para inhalar voluntariamente por la boca(16).
261
Figura 14.2. Comparación de la masa de droga inhalada (porcentaje de dosis nominal) entre tres tipos de
máscaras (tradicional, mascara dragón y máscara pez). Obsérvese que el porcentaje de dosis nominal es mayor
en los dos tipos de máscara diferentes a la tradicional, y que este disminuye si la máscara se aleja de la cara.
Adaptada de: Lin H-L, Restrepo RD, Gardenhire DS: An in vitro investigation of nebulized albuterol delivery by
pediatric aerosol facemasks to spontaneously breathing infants, Respir Care 50(11):1551, 2005
Campana nebulizadora
Existen otras alternativas para entregar medicamentos en aerosol, ya que es muy difícil
mantener una máscara cómodamente ajustada en la cara, en particular la de los bebés.
La campana de nebulización se concibió como un intento de desarrollar interfaces
amigables y más aceptables para el paciente. Amirav(72, 78) y Kesser(79) han informado
que la entrega de aerosoles es mucho mayor con una capucha que con la máscara in vivo
e in vitro. Las campanas parecen reducir de manera significativa el llanto en los niños
porque no hay nada en contacto con la cara.
Administración de aerosol con cánula nasal de alto flujo

La administración de aerosoles a través de cánulas nasales de alto flujo (HFNC) se ha
convertido en un procedimiento popular en el tratamiento de niños con enfermedades
pulmonares. Varios estudios in vitro han evaluado la administración de aerosoles a través
de HFNC en pacientes pediátricos(80-83). A pesar de esto, Perry recomienda que la
HFNC no debe utilizarse para la administración de broncodilatadores a niños porque la
cantidad de deposición de aerosoles obtenida con diferentes tamaños de cánulas de flujos
utilizados con HFNC generalmente es menor que la necesaria para una respuesta
262
clínica(80). Además, la irritación de la piel y la acumulación de condensado en la cánula

son posibles problemas con HFNC. Por lo tanto, se requiere mayor número de estudios
clínicos que evalúen la seguridad y la eficacia de la administración de fármacos en
aerosol con HFNC.
Administración de aerosol en pacientes pediátricos durante ventilacion no invasiva

A pesar de que la evidencia que apoya el uso de aerosol en el paciente intubado es
considerable, no es el mismo caso cuando se trata de la eficiencia de la terapia de aerosol
en la población pediátrica que recibe ventilación no invasiva (VNI). Es poco lo que se
conoce de los efectos de la configuración de la tubuladura, el tipo de humidificación, la
interface y los modos utilizados en VIN sobre la eficiencia en la entrega del aerosol al
paciente(84). El estudio in vitro más reciente de Velasco y Berlinski revela que el efecto
de la posición del nebulizador en la eficiencia de entrega del aerosol, depende del tipo de
nebulizador y de su localización en el ventilador no invasivo. Un nebulizador de malla
vibratoria colocado a nivel de la máscara o antes de la “Y” de un circuito doble provee el
nivel más alto de entrega de aerosol durante VNI. Sin embargo, el nebulizador de malla
vibratoria en cualquier colocación parece ser más eficiente que cualquier tipo de
nebulizador Jet. Otro dato importante de este estudio es que el aumento del nivel de
presión positiva inspiratoria (IPAP) no se asoció con un aumento al utilizar un circuito
con doble manguera (Figura 14.3). Por el contrario, la mayoría de los estudios realizados
en VNI con un circuito de una manguera reportan que este mismo cambio resulta en un
aumento de la entrega de aerosol(85).
263
Figura 14.3. Representación del porcentaje de eficiencia de dispositivos de aerosol colocados en diferentes
posiciones del circuito de doble manguera y con diferentes niveles de presión positiva en un modelo simulado de
VNI
Administración de aerosol en pacientes intubados en neonatología y pediatría

La administración de aerosoles en pediatría parece menos eficaz en los pacientes
intubados que en los pacientes que respiran espontáneamente(86). Es importante tener en
cuenta los cambios asociados con el uso de nebulizadores Jet en línea en pacientes en
ventilación mecánica pediátrica y neonatal en particular, porque los cambios inesperados
tanto en el volumen como en la presión pueden tener efectos deletéreos. Un nebulizador
con alimentación externa aumenta el volumen y la presión durante la ventilación
controlada por volumen, crea un flujo de trabajo en el circuito de ventilación que pueda
interferir con los modos de ventilación, disparados por el paciente(87), puede resultar en
aumento de la presión de las vías respiratorias e inesperada presión positiva al final de la
espiración (PEEP), y puede resultar en niveles variables de FiO2. Un flujo constante
durante la espiración, limita gravemente la concentración inspirada de aerosol(11). Otros
diseños de nebulizadores, como de malla vibrante/sistemas de membranas, no requieren
una fuente de gas para operar, por tanto no afectan las presiones en las vías respiratorias
durante su operación, como usualmente se observa en nebulizadores con fuente de gas
externa(88, 89). Si se utilizan frecuencias respiratorias rápidas, la carga del ciclo
ventilatorio puede no ser adecuada para desarrollar la nube de aerosol en el circuito y
disminuir seriamente la deposición de aerosoles(90). El profesional en cuidado
264
respiratorio debe ser consciente de que la administración de aerosol puede ser menos
eficaz en la ventilación manual vs. la ventilación mecánica(59). La colocación del
dispositivo de administración de aerosoles en el niño intubado requiere la atención del
clínico. Aunque la mayoría de estudios muestra un depósito pulmonar ligeramente mayor
con el IDM cuando se lo coloca entre la pieza en Y y el tubo endotraqueal, un NPV
colocado en la rama inspiratoria lejos de la pieza en Y, modifica la deposición pulmonar
en un promedio del 1% del valor nominal de la dosis(39). En pacientes pediátricos, un
IDM espaciador con una válvula unidireccional se asocia con una cantidad
significativamente mayor de medicamentos inhalados(91). No se observaron diferencias
entre los estudios in vitro y los estudios in vivo(92). Se ha sugerido que la activación del
IDM antes de inspiración mejora la deposición pulmonar(93, 94).
265
RESUMEN
La terapia eficaz de aerosoles en niños pequeños es un reto. A pesar de que las ventajas
con fármacos inhalados para el tratamiento de problemas pulmonares en los recién
nacidos y pacientes pediátricos apoyan su uso, hay variación en la determinación de una
dosis adecuada para esta población.
No hay diferencia en el efecto clínico de broncodilatadores entre IDM y nebulizador.
Hay una respuesta clínica a la administración de broncodilatadores en aerosol en los
recién nacidos y pacientes pediátricos. La determinación proporcional de las dosis de los
medicamentos en aerosol entregado a los pacientes neonatales y pediátricos no se conoce
completamente. A pesar de las diferencias en la acción de la droga entre adultos y niños,
la capacidad de controlar el tamaño de partícula mediante la selección de la óptima
administración de los aerosoles, su ubicación y los patrones de comprensión de la
generación de aerosoles, son los elementos clave para mejorar la eficiencia de la
administración en aerosol. La identificación de la capacidad del paciente, en lugar de
determinada edad, es también esencial para seleccionar el dispositivo más adecuado en
cualquier población. Los bebés y niños pequeños representan un grupo muy especial de
pacientes con diferentes características anatómicas, fisiológicas y de comportamiento que
afectan de manera dramática los resultados de la farmacoterapia. Los médicos,
fisioterapeutas, terapeutas respiratorios y las enfermeras necesitan seleccionar
adecuadamente el dispositivo correcto de administración de aerosol para los niños de
diferentes edades, ya que todas las interfaces tienen sus ventajas y desventajas (Tabla
14.5)(95).
La falta de coordinación, la insuficiencia de flujo inspiratorio, la cooperación limitada y
el llanto, son factores que aunque no son exclusivos de los lactantes y niños pequeños,
tienen gran impacto en la eficacia de la terapia de aerosol en este grupo de edad. Debido
al hecho de que los pacientes y los padres a menudo cometen errores en las técnicas de
inhalación, se recomienda que sean evaluadas de nuevo por los profesionales en cada
encuentro con el paciente.
Tabla 14.5. Sugerencias para la práctica, ventajas y desventajas de diversas interfaces

Interface Descripción Ventajas Desventajas Sugerencias para la práctica
Blow-by Una técnica Fácil de usar, cómodo y fácil Suministro ineficaz de La terapia de inhalación con blow-by no
que dirige la de tolerar por el paciente. Una medicamentos en aerosol es eficiente; por lo tanto, no debe usarse
nube de aerosol técnica de administración de a los niños. La para el suministro de medicamentos en
hacia la cara del aerosol sin mascarilla. Se usa administración de aerosol a neonatos y pediatras
paciente con niños inquietos, llorones medicamentos con esta
colocando un y que no cooperan tecnica es 50% -85%
nebulizador a menor que la mascarilla.
una distancia No se puede usar con
del niño que inhaladores de dosis
varía entre 1 y medidas, nebulizadores
30 cm activados por la
respiración y
nebulizadores de malla
Boquilla Un tubo Terapia de inhalación eficiente Los niños menores de tres La boquilla no debe usarse para niños
cilíndrico que en niños. El suministro de años no pueden usar una menores de tres años. Al usar una
266
se extiende drogas en aerosol con una boquilla. Se necesita un boquilla, se debe recomendar al niño que
entre los labios boquilla es dos veces más que sello adecuado durante la la tenga en la boca durante la terapia. Si el
para que el eso con una máscara facial terapia de inhalación niño no puede mantener la boquilla en su
aerosol pueda boca con un sello adecuado durante la
pasar a través administración del medicamento en
de la orofaringe aerosol, otra interfaz debe ser utilizada
y llegar al para la terapia de inhalación
tracto
respiratorio
inferior
M áscara Una interfaz Puede usarse en niños de Se necesita un buen sello Seleccione una máscara facial liviana y
facial que cubre la todos los años, con de máscara para una flexible con contornos anatómicos para
nariz y la boca. nebulizadores y pM DI para administración óptima de aumentar la tolerabilidad de la mascarilla
Se mantiene en administrar medicamentos en aerosoles. Se asocia por parte de los niños durante la terapia.
su lugar a aerosol a neonatos y pediatras frecuentemente con Elija una máscara con poco espacio
través de una llanto, intolerancia y muerto y una buena máscara facial para
banda elástica rechazo de la máscara. El aumentar la eficiencia de la terapia de
que se extiende llanto y las fugas entre la inhalación. Utilice otra interfaz si el
más allá de la cara y la máscara paciente comienza a preocuparse y llorar
parte posterior disminuyen la durante la administración de
de la cabeza o administración de medicamentos en aerosol con una máscara
el cuello aerosoles a los niños
M áscara Una mascarilla Un nuevo e innovador diseño Puede ser una buena opción para los
de chupo con el de mascarilla que elimina el niños que se preocupan, lloran y no
accesorio del miedo, la incomodidad y el toleran otras interfaces utilizadas para el
propio chupo llanto con la mascarilla suministro de medicamentos en aerosol en
del bebé estándar. Una interfaz de neonatos y pediatras
administración de
medicamentos orientada a los
niños diseñada para lograr la
deposición pulmonar
terapéutica en niños. M ejora
el cumplimiento de la terapia
de inhalación en bebés
M áscara Una interfaz Fácil de usar. M ejor tolerancia El suministro de aerosol
nasal que cubre la que la mascarilla con la máscara nasal es
nariz para menor que con la
permitir que el mascarilla estándar
aerosol pase a
través de la
nasofaringe
para llegar al
tracto
respiratorio
inferior
Cánula Un tubo con Entrega eficiente de Se necesita más Al usar nebulizadores de malla para el
nasal de dos narinas medicamentos en aerosol a información sobre la suministro de medicamentos en aerosol a
alto flujo pequeñas que neonatos y pediatras. Los seguridad y eficacia de la neonatos y pediatras, coloque el
se insertan en niños pueden tolerar el HFNC administración de nebulizador antes del humidificador
las fosas mejor que la mascarilla medicamentos en aerosol calentado
nasales para a través de HFNC. No se
permitir que el puede utilizar con IDM p
aerosol pase a
través de la
nasofaringe y
llegue al tracto
respiratorio
inferior
Campana Un recinto que Una buena opción para el El usuario puede necesitar Use la Hood para la administración de
267
cubre la cabeza suministro de aerosoles a capacitación y práctica medicamentos en aerosol a los niños que
y el cuello de niños que no pueden usar una adicional para no pueden usar una boquilla y toleran la
un neonato o boquilla y toleran la proporcionar una terapia mascarilla. Coloque al bebé en la posición
niños mascarilla. La probabilidad de de inhalación adecuada de la cara al usar la capucha para la
pequeños para agitar a los bebés y hacerlos con el Hood. Se pueden terapia de inhalación, ya que tiene menos
administrar llorar es baja. La entrega de necesitar más tiempo y deposición facial-ocular que boca arriba
aerosol a los aerosol con el Hood es la piezas para la
pulmones misma que la mascarilla. Los configuración
mientras lo padres prefieren la capucha
aísla del aire sobre la máscara
ambiente
Cámara Una interfaz en Reduce la deposición La carga electrostática y Lavar el VHC con detergente y secar al
de forma de orofaríngea. M inimiza la los VHC de gran volumen aire antes de la terapia de inhalación para
retención cámara con una coordinación de la mano y la provocan una eliminar la carga estática y mejorar el
con válvula de una respiración durante la terapia disminución en la suministro de aerosoles a neonatos y
válvula vía que permite de inhalación. M ejora la administración de pediatras. Elija VHC de pequeño volumen
que los eficacia de la terapia con medicamentos en aerosol para la terapia de aerosol. Acute una
aerosoles aerosol a los niños dosis a la vez en VHC en lugar de dosis
queden múltiples
contenidos en
la cámara
durante la
terapia de
aerosol
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272
CAPÍTULO 15
OTROS AEROSOLES
INSULINA, LIDOCAINA, FUROSEMIDA, HEPARINA Y
MANITOL
Aunque pueda resultar atractiva la idea de nebulizar diversos tipos de sustancias para el
manejo de múltiples eventos patológicos, esta conducta no debe intentarse sin el sustento
de la evidencia. En términos generales se acepta la idea de utilizar soluciones para
nebulización, inhaladores de dosis medidas o de polvos secos, pero no sustancias que no
hayan sido producidas por la industria farmacéutica específicamente para administrar por
la vía inhalatoria. La insulina para inhalación por ejemplo, fue desarrollada para el
manejo de la diabetes mellitus; casos contrarios y casi excepcionales corresponden a la
lidocaína y furosemida inhaladas, sustancias que no se comercializan en solución para
nebulización, pero que han sido utilizadas por esta ruta con efectos benéficos en
diferentes estudios. No obstante, al margen de los éxitos reportados, siempre debe
procederse con cautela y prudencia para no caer en fracasos rotundos y problemas
legales generados en el entusiasmo que genera la vía inhalatoria, sino que siempre debe
existir apoyo en la evidencia, o si las posibilidades de investigación lo permiten, debe
procederse con estricto rigor en los ámbitos científico, metodológico y ético.
273
INSULINA INHALADA
Aparte de ser portadores de una enfermedad crónica y devastadora, muchos problemas
aquejan al paciente portador de diabetes mellitus. El dolor asociado a las punciones
subcutáneas y la modificación del estilo de vida conforman un contexto que puede
conducir a la pérdida de adherencia al tratamiento(1). Estas apreciaciones promovieron la
búsqueda de nuevas formas de administración de la insulina, –que eliminaran el dolor–(2)
dentro de las que se exploraron las rutas tópicas; inicialmente la administración intranasal.
Sin embargo, esta vía presenta una desventaja relacionada con la pequeña superficie de
absorción (aproximadamente 150 cm2)(3). En contraste, la superficie alveolar exhibe una
superficie de por lo menos 75 mt2 (4,5) lo que podría aprovecharse para la administración
de dosis adecuadas que aseguren mejor absorción como consecuencia de la enorme
superficie de intercambio. Sin embargo, las desventajas mencionadas en capítulos previos
(impactación por inercia, sedimentación por gravedad, técnica inadecuada) generan
obstáculos que pueden ocasionar un tratamiento ineficaz con las consecuencias que se
derivan de esta eventualidad.
El artículo de Laube y cols. de 1993, reportó unos resultados preliminares que
indicaron que una dosis de aproximadamente 1.0 U de insulina aerosolizada por
kilogramo de peso corporal, entregada por inhalación oral y depositada
predominantemente dentro de los pulmones, fue bien tolerada y efectivamente pudo
normalizar los niveles de glucosa en plasma en pacientes con diabetes mellitus no
insulinodependientes(6).
La insulina para inhalación (Exubera®), es una forma de polvo seco de insulina de
acción rápida que se entrega por inhalación oral. Se etiqueta para uso en el control de la
hiperglucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2. En los pacientes con
diabetes de tipo 1, la insulina inhalada debe utilizarse en combinación con una insulina de
acción más larga. En los pacientes con diabetes tipo 2, puede utilizarse como
monoterapia o en combinación con agentes orales o insulina de acción más larga(7).
El meta análisis de Ceglia y cols. publicado en 2006(8), incluyó 16 estudios
controlados, randomizados con 4.023 pacientes, en los que se comparó la eficacia de la
insulina inhalada vs. subcutánea, y concluyó que la inhalada presentaba menor eficacia
pero mayor adaptabilidad del paciente al tratamiento. Se hizo hincapié además en la
necesidad de proseguir la investigación para determinar el verdadero papel de la insulina
inhalada en el tratamiento de la diabetes.
Aunque la terapia parecía prometedora, Exubera® fue retirada del mercado en 2007
debido a factores comerciales relacionados con bajas ventas del producto.
Posteriormente, múltiples informes de prensa revelan que durante las pruebas clínicas
realizadas con la insulina para inhalar en 4.740 pacientes diabéticos, seis de ellos
desarrollaron cáncer de pulmón frente a un solo caso en el grupo control de 4.292
personas, que fueron tratadas con otro tipo de insulina. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que todos los pacientes que desarrollaron el cáncer eran fumadores.
Informes más recientes cuestionan la seguridad de esta forma de administración.
Aunque los inhaladores constituyen una forma de distribución de medicamentos segura y
274
eficaz, se ha reportado disminución en la capacidad pulmonar en respuesta a la insulina

inhalada. Además, un estudio reporta que la insulina inhalada forma amiloide en los
pulmones, causando una reducción significativa en el flujo de aire pulmonar(9).
Adicionalmente, se ha llegado a retirar información sobre la insulina inhalada de bases
de datos como The Cochrane Library la cual había publicado en 2009 una revisión sobre
el tema(10).
Recientemente se ha presentado un polvo de inhalación denominado Afrezza® (origen
ADNr humano de insulina) con tecnología Technosphere, una insulina de acción
ultrarrápida para el control del aumento en los niveles de azúcar en la sangre que se
produce en personas con diabetes inmediatamente después de una comida. La plataforma
propietaria de la tecnología de Technosphere se basa en partículas formadas por el
automontaje de una molécula pequeña. Estas drogas pueden cargarse en estas partículas,
que luego se secan para formar un polvo seco. Afrezza® es la única insulina inhalada
aprobada por la FDA en los Estados Unidos. Los efectos adversos reportados son tos
irritativa y dolor de garganta. Se utiliza para su administración un dispositivo del tamaño
del pulgar, los pacientes inhalan una pequeña cantidad del polvo el cual se disuelve
inmediatamente después de la inhalación y la droga es absorbida por el torrente
sanguíneo del paciente (Figura 15.1)(11).
Figura 15.1. Ilustración de un dispositivo con tecnología Technosphere para administración de insulina inhalada
(AFREZZA™). The MannKind Corporation. Restricciones de uso: Ninguna
El tratamiento con insulina inhalada de Technosphere ha sido asociado con resultados

positivos tales como mejores actitudes hacia la terapia de insulina, alta satisfacción con el
tratamiento, eficacia clínica, buena tolerancia y carencia de impacto negativo sobre la
calidad de vida(12).
275
LIDOCAÍNA INHALADA
Son bien conocidos los efectos de la lidocaína como fármaco anestésico y anti-arrítmico.
Sin embargo, su uso a través de la vía inhalatoria es relativamente infrecuente y por lo
general se limita a procedimientos en que se requiere un cierto nivel de anestesia en la vía
aérea, tal como ocurre durante la fibrobroncoscopia. Sin embargo, un estudio reciente
que comparó lidocaína inhalada vs. placebo en 150 pacientes, no recomienda su uso
antes del procedimiento pues no se encontró diferencia estadísticamente significativa
entre los dos, al evaluar la tos y la sensación de disconfort(13).
La lidocaína inhalada ha sido utilizada en el asma bronquial(14, 15) y específicamente
en la broncoconstricción inducida por el ejercicio(16). Un estudio controlado y
randomizado realizado por Hunt y colaboradores(17) reportó los resultados del
tratamiento de 50 pacientes asmáticos; 25 recibieron 100 mg de lidocaína al 4%
nebulizada y 25 recibieron placebo cuatro veces al día. Los indicadores de la gravedad
del asma mostraron beneficio para el grupo tratado con lidocaína: cambios en el VEF1 (p
≤ 0. 001), despertares nocturnos (p ≤ 0. 02), los síntomas (p ≤ 0. 010), uso de
broncodilatadores (P ≤ 0. 010), y los recuentos sanguíneos de eosinófilos (p ≤ 0.020).
Los sujetos que recibieron placebo nebulizado mostraron aumentos en sus puntuaciones
de los síntomas, uso de broncodilatadores (p ≤ .05 para ambos), y los recuentos
sanguíneos de eosinófilos (p ≤ 0.01) y disminuciones en la VEF1 (1 (p ≤ 0. 001). Aunque
nueve de los pacientes en el grupo de lidocaína abandonaron el estudio por
empeoramiento de los síntomas de asma (sibilancias, tos inducida por lidocaína,
claustrofobia, sensación de frío en la garganta), los autores concluyeron que la lidocaína
nebulizada podría proporcionar una solución eficaz y segura en el tratamiento de los
pacientes que sufren de asma leve a moderada. Resultados similares reporta el artículo de
S. de Paz Aranza, en el asma corticodependiente(18).
Aunque el mecanismo de acción de la lidocaína nebulizada no está claramente
determinado, parece ser que el potente efecto del fármaco como inhibidor del contenido
de esosinófilos, esté involucrado como causante de los efectos benéficos(17, 19).
Además, el uso de lidocaína nebulizada tiene un efecto inmunorregulador sobre las
células T (inhibiendo la producción de citoquinas por parte de las células T y la
proliferación de estas)(20).
La lidocaína nebulizada ha sido utilizada también en el manejo de la tos de difícil
control. Un estudio reportó efectos benéficos del uso de la lidocaína nebulizada,
precedida por la inhalación de albuterol nebulizado para suprimir la tos en un grupo
seleccionado de pacientes con tos intratable, lo suficientemente grave como para
interrumpir las actividades de la vida diaria, especialmente al dormir. Se incluyeron
pacientes con asma y EPOC y se observó que la lidocaína nebulizada fue muy eficaz en
la supresión de tos(21).
Otro estudio comparó la efectividad de la lidocaína inhalada vs. un broncodilatador
(terbutalina) en el manejo de la tos en pacientes con EPOC y demostró que ambos
tratamientos son igualmente efectivos para la supresión a corto plazo de la tos intratable
en este grupo de pacientes(22).
276
Aunque existen estudios que promueven el uso de la lidocaína en el manejo del asma
bronquial y la tos intratable, faltan ensayos aleatorizados y evidencia que apoye su uso.
277
FUROSEMIDA INHALADA
Desde comienzos de los años 80, se ha intentado establecer una relación entre la
hiperreactividad bronquial y la hiperosmolaridad de las secreciones originadas por las
altas concentraciones de iones cloro, sodio y potasio. A partir del conocimiento de los
mecanismos de acción de la furosemida, sobre el riñón y su efecto sobre el transporte de
iones de las células epiteliales, se comenzó a probar su efectividad en el sistema
respiratorio(23, 24).
En los años noventa aparecen artículos que reportan la efectividad de la furosemida
nebulizada a 20 mg dosis, en la prevención de la broncoconstricción inducida por el
ejercicio y por la inhalación de agua destilada, lo cual despertó el interés de la comunidad
académica frente a la posibilidad de explorar una nueva estrategia en el manejo del
asma(25, 26). A partir de entonces, se ha postulado una serie de mecanismos para
explicar el efecto broncodilatador de la furosemida nebulizada: 1. La inducción de síntesis
de prostaglandinas relajantes, 2. El bloqueo de la producción de mediadores de células
inflamatorias, y 3. La regulación en el intercambio de iones en el epitelio de las vías
respiratorias.
Un reporte de 2002(27), describe los resultados de un estudio comparativo de 40
pacientes que fueron divididos en dos grupos. 20 pacientes, recibieron 100 mg de
furosemida inhalada y el grupo control (20 pacientes), recibió 1 ml de salbutamol
inhalado diluido en 2 ml de solución salina normal, también por vía inhalada. A los dos
grupos se les realizaron pruebas de función pulmonar antes de la administración del
medicamento lo que permitió seleccionar a los pacientes con obstrucción bronquial.
Posteriormente se les repitió a los 15 min y, por último, a las cuatro horas. Se demostró
que a las cuatro horas se mantenía el efecto broncodilatador producido por ambos
medicamentos sin diferencia alguna. Los autores concluyen entonces, que el efecto
broncodilatdor de la furosemida es similar al del β2 utilizado. Sin embargo, la muestra no
fue lo suficientemente grande como para generar conclusiones contundentes.
Una amplia revisión publicada en el 2005(28), con el objetivo de establecer si la
adición de furosemida nebulizada a la terapia agonista β mejora los resultados en el asma
aguda, encontró 87 documentos de Medline y 156 de Embase de los cuales dos eran
considerados investigaciones originales de alta calidad (ensayos controlados aleatorios) y
pertinentes para el tema de interés. Se encontró una referencia adicional después de la
digitalización de las referencias de papel. Treinta y cuatro documentos fueron
encontrados en la Biblioteca Cochrane, ninguno de los cuales era pertinente a la pregunta
de interés. Los documentos de alta calidad concluyen que no hay pruebas suficientes
para apoyar la incorporación sistemática de furosemida nebulizada para la terapia
estándar con β agonistas en el asma aguda en adultos(29, 30, 31).
En relación con otros tópicos diferentes al asma bronquial, existe un resultado de
interés publicado en una revisión de la literatura de la Librería Cochrane, el cual reportó
que en niños mayores de tres semanas, con enfermedad pulmonar, una simple dosis de
furosemida nebulizada de 1mg/kg puede mejorar transitoriamente la mecánica pulmonar.
Sin embargo –como en el asma– tampoco existe suficiente información disponible para
278
medir el efecto de la administración crónica de furosemida nebulizada(32).

En el paciente portador de EPOC existen reportes relacionados con la efectividad de la
furosemida inhalada. Un estudio doble ciego, aleatorio(33), investigó los efectos de
furosemida inhalada en la sensación de disnea producida durante el ejercicio en pacientes
con EPOC estable. Se comparó el efecto de furosemida inhalada con el del placebo. Se
realizaron espirometría y pruebas de ejercicio incremental y constante de carga después
de la inhalación de placebo o furosemida en dos días separados, en 19 pacientes con
EPOC moderada o severa. Se midió la tasa de sensación de incomodidad respiratoria
utilizando una escala análoga visual de 100 mm. Hubo una mejoría significativa en
medidas de VEF1 y CVF después de la inhalación de furosemida (p = 0.070 y 0,005,
respectivamente), pero no después del placebo. La puntuación media de la escala análoga
visual de disnea fue menor después de la inhalación de furosemida en comparación con
placebo (33,7 +/–25,2 frente a 42,4 +/–24,0 mm, respectivamente, p = 0,014). Los
autores concluyeron que la inhalación de furosemida alivia la sensación de disnea
inducida por el ejercicio de carga constante en los pacientes con EPOC y que hay
broncodilatación significativa después de la inhalación de furosemida en comparación con
placebo en estos pacientes.
Un estudio más reciente (2008) aleatorio, doble ciego, controlado(34), examinó los
efectos de la furosemida inhalada sobre la respuesta respiratoria y la intensidad de la
disnea en el momento más alto del ejercicio y el tiempo de resistencia a este en la EPOC.
Veinte pacientes recibieron furosemida inhalada (40 mg) o placebo en días separados.
Después de 30 minutos se determinaron cambios en pruebas de función pulmonar, y el
test de limitación del ejercicio por síntomas al 75% de su trabajo incremental máximo.
Comparado con placebo, el tratamiento con furosemida resultó en disminución de la
intensidad de la disnea, incremento en la resistencia al ejercicio y mejoría en la tasa de
flujo espiratorio (p < 0.01). Ocho pacientes en quienes mejoró la resistencia por más de
un minuto exhibieron mayores cambios en volúmenes pulmonares (p < 0.05), oxígeno de
pulso submáximo (p < .05), y consumo de oxígeno (p = 0.05). Los autores concluyeron
que la nebulización de 40 mg de furosemida disminuye la disnea al comparar con
placebo.
De manera similar a lo que ocurre con la lidocaína inhalada, existen interesantes
estudios que promueven el uso de la furosemida en el manejo del asma bronquial pero
falta evidencia que apoye su uso.
279
HEPARINA NEBULIZADA
Existen en la literatura reportes acerca del uso de heparina nebulizada, indicada en la
lesión pulmonar inducida por inhalación de humo y en la coagulopatía pulmonar,
situación intrínseca a la lesión pulmonar aguda (LPA). De hecho, tanto los trombos
microvasculares como las deposiciones de fibrina alveolar son característicos de la LPA,
independientemente de su causa. El grado de coagulopatía pulmonar depende de la
gravedad de la LPA. Se ha encontrado que los anticoagulantes nebulizados tienen el
potencial de atenuar la coagulopatía pulmonar y, con frecuencia, también la inflamación,
aunque un estudio reportó ninguna mejoría en este último aspecto en un modelo
experimental de lesión pulmonar(35). También parece que la heparina nebulizada mejora
la supervivencia de los pacientes con LPA inducida por inhalación de humo. Se ha
descrito que el danaparoid y la heparina nebulizados pero no la proteína C activada y la
antitrombina, tienen efecto sobre la coagulación sistémica en dosis que variaron entre 350
UI/kg y 1000 UI/kg(36-39). Sin embargo, los ensayos clínicos de anticoagulantes
nebulizados son muy limitados(40); un análisis de cuatro grandes ensayos clínicos de
pacientes con sepsis sugirió que la infusión de heparina en dosis bajas puede mejorar la
supervivencia(41). Sin embargo, un ensayo clínico reciente no mostró ningún efecto
sobre la supervivencia con la infusión de heparina no fraccionada.(42)
En niños, se ha reportado utilidad en el uso de heparina nebulizada en pacientes con
inhalación de humo encontrándose disminución de la obstrucción bronquial, de la
incidencia de atelectasia, reintubación y mortalidad con el uso de aerosoles de 5.000 U
heparina más 3 ml de N-acetilcisteína al 20% cada cuatro horas durante siete días(43).
280
ILOPROST INHALADO
Iloprost es un análogo de la prostaciclina para el tratamiento de la hipertensión arterial
pulmonar (HAP) de pacientes adultos con clase funcional III y IV de la NYHA, una
enfermedad que pone en peligro la vida, caracterizada por remodelación y aumento de la
resistencia vascular pulmonar (RVP), que puede conducir a insuficiencia cardiaca
derecha(44-46). Por ser análogo de la prostaciclina aumenta los niveles intracelulares de
monofosfato cíclico de adenosina, promoviendo la vasodilatación arterial e inhibiendo la
proliferación celular, la inflamación y la agregación plaquetria(47, 48).
El iloprost para el manejo de la HAP se administra por inhalación(49). Se ha
comprobado eficacia y seguridad en pacientes con HAP tanto en monoterapia(50, 51)
como en combinación con otros medicamentos(51, 52). El tratamiento requiere múltiples
inhalaciones, generalmente de seis a nueve veces por día a dosis promedio de 2,5 a 5
microgramos por nebulización.
Los nebulizadores tipo I-Neb o el Breelib (Figura 15.2) de Entrega adaptativa de
aerosol –Adaptive Aerosol Delivery– ATD, (ver Capítulo 2) se utilizan para la terapia
con iloprost. El tiempo de inhalación estimado de 5 mg de iloprost a través de la boquilla
del I-NEB es de 6.5 minutos. Sin embargo, estudios clínicos han encontrado que los
tiempos de inhalación con este dispositivo se prolongan en algunos pacientes(52, 53), por
lo que surge el riesgo de no adherencia. Con el nebulizador Breelib el tiempo de
inhalación parece reducirse, lo que puede mejorar la terapia con aerosol de iloprost(54).
Figura 15.2. Modelos de nebulizador I-NEB y Breelib de entrega adaptativa de aerosol y malla vibratoria utilizados
para nebulización de Iloprost
281
Dentro de las contraindicaciones se encuentran: riesgo de hemorragias (p. ej., úlcera

péptica activa, traumatismo, hemorragia intracraneal); cardiopatía coronaria grave o
angina inestable; infarto de miocardio en los seis meses anteriores, insuficiencia cardiaca
descompensada sin supervisión médica estricta, arritmias, graves, episodios
cerebrovasculares (p. ej., accidente isquémico transitorio, ictus) en los tres meses
anteriores, hipertensión pulmonar debida a enfermedad venoclusiva, valvulopatías
congénitas o adquiridas con alteraciones clínicamente significativas de la función
miocárdica no relacionadas con la hipertensión pulmonar.
Los efectos secundarios descritos incluyen: episodios de sangrado potencialmente
letales, cefalea, náuseas, tos, rubefacción, síncope, dolor torácico, vómito, dolor
mandibular y edema periférico.
282
MANITOL INHALADO
El manitol es un diurético osmótico que, por su alta hipertonicidad, promueve el paso de
agua desde el medio intracelular al compartimento extracelular.
El manitol produce un estímulo hipertónico, su inhalación puede tener un efecto
osmótico en las vías respiratorias que conduce a la liberación de mediadores
inflamatorios de los mastocitos y basófilos. En los pacientes asmáticos esto produce un
estrechamiento de las vías respiratorias similar al observado con la solución salina
hipertónica. Los sujetos sanos no asmáticos, muestran la respuesta broncoconstrictora a
la inhalación de manitol(55). La respuesta positiva sirve para identificar los pacientes que
tienen broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE). Esto fue confirmado por un
estudio que evaluó la sensibilidad y especificidad del manitol para identificar la BIE en
una población seleccionada de posibles asmáticos con VEF1 normal(56). Al igual que
otras pruebas de broncoprovocación, el manitol tiene efecto tusígeno que es
independiente del efecto broncoconstrictor, lo que sugiere la existencia de diferentes
mecanismos de provocación para los dos efectos(57). Un estudio piloto comparó la dosis
de manitol necesaria para provocar tos en 13 sujetos no asmáticos con tos crónica,
comparado con 16 sujetos sanos(58); los sujetos con tos crónica mostraron mayor
respuesta a la provocación pero ninguno tuvo la respuesta broncoconstrictora de la vía
aérea inducida por manitol. Spector(59) sugiere que la prueba de broncoconstricción
provocada con manitol puede ayudar a establecer el diagnóstico diferencial referido a la
tos y a las respuestas broncoconstrictoras en ciertas poblaciones de pacientes, lo que
corrobora los hallazgos de Brannan y cols.(60).
Como agente hipertónico, la inhalación de manitol puede tener un efecto beneficioso
en la eliminación de secreciones en los pacientes con fibrosis quística. Un estudio mostró
mejoría en la función pulmonar relacionada con la obstrucción de la pequeña vía aérea y
una mejoría significativa en los síntomas respiratorios y la calidad de vida después de un
tratamiento de dos semanas con manitol en 38 pacientes. La dosis utilizada fue de 400
mg dos veces al día(61), la cual exhibe buen perfil de seguridad y adecuada efectividad al
incrementar significativamente el VEF1 en la FQ(62). Se sugiere que el efecto osmótico
induce un incremento del flujo de agua a la luz bronquial lo que aumenta la hidratación
de las vías aéreas que favorece la expectoración y la eliminación de moco. La inhalación
de manitol mediante IDM o polvo seco, es un agente osmótico alternativo en el manejo
de la FQ(63).
El manitol en polvo seco ha demostrado mejorar la depuración traqueobronquial en
bronquiectasias, fibrosis quística, asma y en sujetos normales(64). Una revisión
Cochrane(65), concluyó que existe evidencia que demuestra que el tratamiento con
manitol durante un período de seis meses se asoció con mejora en algunas medidas de la
función pulmonar, en personas con fibrosis quística en comparación con grupos de
control. No hay evidencia de que la calidad de vida mejore para los participantes; se
observó disminución en la carga de tratamiento de hasta cuatro meses en manitol en
comparación con control pero esta diferencia no se mantuvo a seis meses. La
información aleatorizada sobre la carga de agregar manitol al tratamiento existente es
283
limitada. No hay evidencia de mejoría en la función pulmonar o calidad de vida

comparando manitol con dornasa α sola o manitol más dornasa α. El manitol como
tratamiento único o concomitante para dornasa alfa puede ser beneficioso para las
personas con FQ.
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Database of Systematic Reviews; Issue 10. Art. No.: CD008649. DOI: 10.1002/14651858.CD008649.pub2
286
Índice
Colaboradores 5
Presentación 8
Prólogo 11
1. Historia de los aerosoles terapéuticos 13
2. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida 20
3. Inhalación de polvos secos 51
4. Principios generales de farmacología 77
5. Aerosoles humectantes 111
6. Aerosoles mucolíticos 117
7. Agonistas beta adrenérgicos 137
8. Aerosoles anticolinérgicos 163
9. Glucorticoides inhalados 182
10. Aerosolterapia de la vía aérea superior 203
11. Cromonas 212
12. Antiinfecciosos inhalados 220
13. Antibióticos nebulizados en el tratamiento de neumonía
236
asociada a ventilador
14. Inhaloterapia en recién nacidos 249
15. Otros aerosoles 273
287

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El milenio en que estamos viviendo ha sido marco de múltiples y espectaculares avances

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QF. ARQUÍMEDES CÓRDOBA SATIZABAL

DRA. JULIA EDITH CHAMORRO

DR. ÁLVARO GALIANO RAMOS

DR. ALBERTO BOSSA YEPES

DR. ANTONIO VALENCIA CUÉLLAR

DR. RUBEN RESTREPO

T.R. DIANA MARCELA RESTREPO-SERRATO

Terapeuta Respiratoria, Universidad Santiago de Cali, Colombia

DR. JOHN JAIRO CARDEÑO

1. Historia de los aerosoles terapéuticos

2. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida

3. Inhalación de polvos secos

4. Principios generales de farmacología

7. Agonistas beta adrenérgicos

10. Aerosolterapia de la vía aérea superior

12. Antiinfecciosos inhalados

13. Antibióticos nebulizados en el tratamiento de neumonía asociada a ventilador

14. Inhaloterapia en recién nacidos

15. Otros aerosoles

Probablemente, la aplicación de sustancias inhaladas surgió inicialmente como

eficacia de algunos medicamentos e igualmente la práctica ha eliminado el uso de otros.

ni fármacos para nebulización, ni equipo adecuado, ni mucho menos, personal conocedor

William Cristancho Gómez

Espíritu vivo cumpliendo su destino. Como una línea dibujada en el aire.

Dr. Alberto Bossa Yepes

La terapéutica inhalatoria, como conocimiento empírico, tiene un origen remoto. Dejando

El procedimiento, con algunas variantes como, por ejemplo, la utilización de

Figura 1.1. Pulverizador de partículas acuosas

En 1858, Sales-Girons, médico del balneario de Pierrefonds-les-Bains (Francia)

obtuvo la medalla de plata de la Academia de Ciencias Médicas de París (Figura 1.2). El

Figura 1.2. Nebulizador de Sales-Girons (1858)

El paso siguiente en la evolución técnica de estos artilugios, consistió en sustituir el

primera vez de soluciones acuosas de protenerol (simpaticomimético sin efecto

Figura 1.3. Nebu-halent®

La alternativa a este sistema fue la utilización de inhaladores de polvo seco. El primero

Ambos sistemas tienen ventajas e inconvenientes. En el caso de los MDI, la dificultad

NEBULIZADORES E INHALADORES DE DOSIS

La decisión de escoger una ruta adecuada para la administración de medicamentos

ultrasónico funcionando a su máxima potencia puede producir partículas de tamaño tan

Tabla 2.1. Sistemas de producción de aerosoles de uso común en la práctica clínica

DEPÓSITO DEL AEROSOL

las altas velocidades de flujo requeridas para la movilización de volúmenes

Por lo general, la presentación de aerosoles en atomizadores está limitada a

Figura 2.2. Modelo de Nebulizador ultrasónico

A través de una membrana de polipropileno o de cualquier otro plástico diseñado para

superficial por lo cual se fragmenta en partículas de diverso tamaño. En la Figura 2.3, se

Figura 2.3. Representación esquemática del nebulizador ultrasónico

NEBULIZADORES JET O MICRONEBULIZADORES

Figura 2.6. Representación esquemática del nebulizador Jet o micronebulizador

Las partículas grandes pueden colisionar contra uno o varios deflectores y se

La conexión al paciente se realiza por medio de una boquilla si este es completamente

Figura 2.8. Representación del micronebulizador acoplado a un equipo de presión positiva

El nebulizador Jet también puede interponerse en la rama inspiratoria de un

El paciente conectado a ventilador que requiere administración de aerosoles, nunca

Algunos sistemas de micronebulización tienen la posibilidad de entregar aerosol

Figura 2.10. Representación esquemática del nebulizador hidrodinámico

En el mercado se consiguen varios modelos de estos aparatos tales como el

NEBULIZADOR DE MALLA VIBRATORIA

La tecnología ATD se encuentra en el nebulizador de malla vibratoria. Este consta de