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El ciclo de Krebs es la imagen icónica del metabolismo humano; más tarde o más
temprano, tanto la glucosa, los ácidos grasos como los aminoácidos ingresan a este
circuito para ser convertidos en energía o en compuestos intermediarios necesarios
para decenas de reacciones posteriores y de importancia vital para el ser humano.
El ciclo de Krebs es, también, la parada obligatoria en el proceso formativo de los
nutricionistas/nutriólogos (dependiendo de la denominación del país) alrededor del
mundo; todos nosotros en algún momento de nuestra formación académica
debemos someternos a la tarea de entender, recordar y procesar la información
desprendida de este complejo proceso integrado por sustrato, enzimas y
reacciones. El objetivo de la presente nota es resaltar algunos hechos concretos
que pueden hacer menos pesada esta tarea. En lo posible, trata de ver la imagen
adjunta de modo paralelo a la explicación de cada párrafo.
La imagen circular con la que estudiamos el ciclo de Krebs es útil para explicar que
las reacciones se dan de manera continua y cíclica, es decir, empiezan con la unión
de acetil coa (2 carbonos) con el oxalacetato (4 carbonos) hasta formar citrato (6
carbonos) y terminan, después de varias reacciones, en oxalacetato para volver a
iniciar el ciclo. Esto no significa que los compuestos posteriores (cis-aconitato,
isocitrato, oxalsuccinato, cetoglutarato, succinil, succionato, fumarato, malato) se
encuentren atados de modo inseparable, todo lo contrario, son producto y sustrato
de reacciones diferentes que se dan de modo paralelo y en todo momento [Nota. La
enzima responsable de la conversión del piruvato en acetil coa es dependiente de
tiamina].
El ciclo de Krebs está formado por reacciones que se dan de manera independiente
pero relacionadas entre sí: el producto de una reacción previa es fundamental para
que se lleve a cabo la reacción posterior. Por ejemplo, el oxalacetato que se requiere
para unirse al acetil coa se forma a partir de malato; sin embargo, en situaciones de
ayuno la concentración de oxalacetato baja significativamente y de modo
inversamente proporcional a la subida del acetil coa por lo que es necesario que el
piruvato deje de ser convertido en acetil coa para ser convertido en oxalacetato; de
ese modo se garantiza la continuidad del ciclo. En este mismo sentido y para citar
otro ejemplo, la formación de alfa cetoglutarato a partir de oxalsuccinato es
importante para que el alfa cetoglutarato puede ser convertido en succinil coa; en
condiciones de ayuno, la administración de aminoácidos como la glutamina tiene
importancia clínica porque puede originar grandes cantidades de alfa cetoglutarato
con el objetivo de sostener el ciclo y en un momento determinado contribuir a la
formación de nueva glucosa en los órganos gluconeogénicos como el hígado o el
riñón [Nota. La glutamina pierde nitrógeno y es convertida en glutamato; el
glutamato pierde nitrógeno y es convertido en alfacetoglutarato que ingresa al ciclo]
La función básica del ciclo de Krebs no es producir ATP o GTP, el ciclo de Krebs se
encarga de liberar grandes cantidades de electrones y protones que serán
transportados hacia la cadena respiratoria a través del NAD (se forma a partir de
niacina) o el FAD (se forma a partir de riboflavina). Cabe mencionar que el producto
de desecho que se forma en Krebs es el CO2 y son los sacáridos los que mayor
cantidad de CO2 liberan.
En la cadena respiratoria (un complejo de 4 mega proteínas ubicado en la
membrana interna de la mitocondria) los electrones son transportados de una
proteína a otra a través de enzimas denominadas citocromo (dependientes de
hierro) hasta su destino final que es la formación de agua, no sin antes liberar
cantidades variables de especies reactivas de oxígeno (ROS) o también llamados
radicales libres [Nota. Mientras mayor sea la ingesta de energía de una persona,
mayor será la necesidad de niacina y riboflavina, así como también, será mayor la
producción de radicales libres]. Paralelamente, los protones fluyen a través del
espacio intermembrana hasta activar a la enzima ATP sintetasa que tomará una
molécula de ADP para formar ATP.
Uno de los factores más limitantes en los seres humanos para determinar la
velocidad con que opera el ciclo es la cantidad disponible de oxalacetato. Teniendo
en cuenta las concentraciones medidas de oxalacetato y el consumo de O2 en la
cadena de transporte electrónico, se ha estimado que el ciclo opera unas 100 veces
por minuto lo que permitirá una formación de uno 70 kg de ATP/día. La regulación
que permite un cambio de la velocidad con que se desarrolla el ciclo depende de la
disponibilidad de sustratos, de la inhibición por productos acumulados y de la retro
inhibición alostérica de algunas de las enzimas. En condiciones normales las
velocidades de la glucólisis y del ciclo del ácido cítrico están perfectamente
acopladas para conseguir que sólo se metabolice la cantidad de glucosa necesaria
para suministrar el combustible adecuado al ciclo del ácido cítrico, y de esta forma
queden cubiertas las necesidades energéticas.