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ORIGINALES

Importancia de la ciclooxigenasa-2 en la regulación de la hemodinámica renal durante la gestación en ratas conscientes*
A. S. Loria**, F. J. Salazar y M. T. Llinás
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. España

Objetivo. Determinar la importancia de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la regulación de la hemodinámica renal durante la gestación en ratas. Material y método. En primer lugar se determinó la expresión renal de la COX-2 a lo largo de la gestación mediante la técnica de western blot. La expresión de la COX-2 fue analizada en los siguientes grupos de ratas: ratas vírgenes (n = 6), ratas en los días 6 (n = 6), 13 (n = 6) y 20 de gestación (n = 6) y ratas en el día 4 después del parto (n = 6). El análisis densitométrico de los diferentes western blot demostró que los niveles de la proteína aumentaron (p < 0,05) un 41% en la segunda semana de gestación con respecto a los observados en ratas vírgenes. En segundo lugar se determinó el efecto de la inhibición específica de la COX-2 sobre los cambios en la hemodinámica renal observados durante la mitad de la gestación. Los experimentos se realizaron en ratas vírgenes (n = 10) y ratas gestantes (n = 10) tratadas con vehículo (salino isotónico) o con el inhibidor específico de la COX-2 (rofecoxib). El inhibidor de la COX-2 fue administrado por vía oral durante tres días (10 mg/kg/día). Las medidas de presión arterial media (PAM), flujo plasmático renal (FPR) y tasa de filtración glomerular (TFG) fueron realizadas en el día 14 de gestación. Resultados. De acuerdo con estudios previos, la resistencia vascular renal (RVR) fue menor (p < 0,05) en el grupo de ratas gestantes (35 ± 3 mmHg/ml · min–1 · g–1) que en el grupo de ratas vírgenes tratadas con vehículo (46 ± 5 mmHg/ml · min–1 · g–1). Del mismo modo, la TFG fue mayor (p < 0,05) en las ratas gestantes (1,43 ± 0,16 ml/min/g) que en las ratas vírgenes tratadas con vehículo (0,99 ± 0,06 ml/min/g). La administración oral de rofecoxib no alteró la TFG ni la PAM en ninguno de los dos grupos de animales. Por el contrario, el tratamiento con el inhibidor específico de la COX-2 provocó una disminución significativa (p < 0,05) en la RVR en el grupo de ratas preñadas (27 ± 2 mmHg/ml · min–1 · g –1), sin afectar la RVR en el grupo de ratas vírgenes (49 ± 4 mmHg/ ml · min–1 · g–1). Conclusión. Los resultados de este estudio sugieren que la COX-2 está implicada en la regulación de la hemodinámica renal durante la gestación en ratas conscientes. Palabras clave: gestación, hemodinámica renal, ciclooxigenasa, riñón, hipertensión.

Role of COX-2 in regulating renal hemodynamics during gestation in conscious rats
Objective. The purpose of this study was to determine the role of cyclooxygenase-2 (COX-2) in regulating renal hemodynamics during mid-gestation in the rat. Material and methods. Renal COX expression was determined by western blot analysis in kidneys from virgin rats (n = 6), pregnant rats at days 6 (n = 6), 13 (n = 6) and 20 (n = 6) of pregnancy and rats at day 4 postpartum (n = 6). Protein levels at day 13 of gestation were 41 % higher than in virgin rats. To evaluate whether the increase in COX-2 expression was involved in regulating renal hemodynamics during midpregnancy in the rat, we also tested the effects of a specific inhibitor of COX-2 (rofecoxib) on renal vascular resistance (RVR) and glomerular filtration rate (GFR) in virgin and midpregnant rats. Studies were conducted in four experimental groups: virgin rats + vehicle (n = 10), virgin rats + rofecoxib (n = 10), pregnant rats + vehicle (n = 10) and pregnant rats + rofecoxib (n = 10). Rofecoxib was administered by gavage over 3 days, at a dose of 10 mg/kg/day. Mean arterial pressure (MAP), renal plasma flow (RPF) and GFR were determined at day 14 of gestation. Results. Consistent with earlier reports, midterm pregnant rats showed a significantly (p < 0.05) lower RVR (35 ± 3 mmHg/ml · min–1 · g–1) than virgin controls (46 ± 5 mmHg/ ml · min–1 · g–1). Baseline GFR for gravid rats was significantly (p < 0.05) higher (1.43 ± 0.16 ml/min/g) than in virgin rats (0.99 ± 0.06 ml · min–1 · g–1). COX-2 inhibition with rofecoxib reduced RVR in pregnant rats (27 ± 2 mmHg/ml · min–1 · g–1), whereas it had not effect on RVR in virgin controls (49 ± 4 mmHg/ml · min–1 · g –1). Conclusion. These data suggest that COX-2 is involved in regulating renal hemodynamics during gestation in conscious rats. Key words: gestation, renal hemodynamics, cyclooxygenase, kidney, hypertension.

Correspondencia: M. T. Llinás. Departamento de Fisiología Humana. Facultad de Medicina. Campus de Espinardo. 30100 Murcia. España. Correo electrónico: mayte@um.es Recibido: 24 de noviembre de 2005. Aceptado: 30 de enero de 2006.

Introducción
Una de las primeras adaptaciones que se producen en el organismo materno durante la gesta*El trabajo fue realizado con una subvención del Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF2003-08429). **A. S. Loria realizó el trabajo con una beca de la Sociedad Española de Hipertensión (SEH-LELHA).
Hipertensión. 2006;23(1):13-8

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como mencionamos anteriormente.2 mM.23(1):13-8 . EDTA: 0. 5-7. Por otra parte. y se ha demostrado que el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de filtración glomerular (TFG) aumentan de forma significativa en mujeres embarazadas. La rata grávida (22 días de gestación) ha sido utilizada en varios de estos estudios. Las proteínas se separaron en geles de acrilamida (12. y PMSF: 100 µg/ml. el sobrenadante fue centrifugado de nuevo a una velocidad de 110. coincidiendo con el máximo incremento en la TFG y el flujo plasmático renal (FPR) observado en estos ani14 males. alcanzando incrementos máximos (40 %-80 %) al final del primer trimestre de gestación1. ninguno de los estudios citados anteriormente ha analizado el papel desempeñado por cada una de las isoformas en la regulación de la hemodinámica renal durante el embarazo. Material y métodos Los estudios se realizaron en ratas hembras (225-240 g) Sprague Dawley criadas en al animalario de la Universidad de Murcia.5 mM. ya que los cambios en la hemodinámica renal y en la presión arterial que se producen en estos animales a lo largo de la gestación. La interrelación entre las prostaglandinas y las alteraciones gestacionales en la circulación renal ha sido discutida por varios autores3. Aunque parece claro que los niveles de prostaciclina (PGI2) están elevados durante la gestación en humanos y en diferentes especies animales8. En un estudio reciente de nuestro grupo13 se ha demostrado que la expresión renal de COX-1 aumenta significativamente en ratas durante la segunda semana de gestación. siguen un patrón similar al observado en el embarazo humano2-4. mientras que la presión va disminuyendo durante la semana anterior al parto2-4. aunque su actividad in vitro es similar.5 mM. Hipertensión. 7. El gasto cardíaco y el volumen sanguíneo aumentan entre un 40%-50%. Western blot La expresión renal de COX-2 se determinó mediante la técnica de western blot en los siguientes grupos de animales: ratas vírgenes (n=6). El FSR y la TFG sufren incrementos de hasta un 40 % a mitad de la gestación. Todos los animales fueron anestesiados con isofluorano. Las ratas hembras se aparearon con machos en edad fértil. β-glicerfosfato: 20 mM. leupeptina: 1 µg/ml. NaCl: 0.5% Bio-Rad) de 18 pocillos y posteriormente fueron transferidas a una membrana de polivinilideno difloruro (PVDF). pH: 7.LORIA AS ET AL. mientras que la presión arterial disminuye en asociación con una reducción de las resistencias vasculares periféricas1.000 g durante 60 minutos para la obtención de microsomas.3 M. Posteriormente. 2006. En el riñón existen dos isoformas del enzima COX. MgCl2: 1. Además en el presente estudio también se analizaron los efectos de la inhibición selectiva de la COX-2 sobre la hemodinámica renal y la presión arterial en ratas gestantes. El primer día de gestación se determinó mediante la detección de esperma en el exudado vaginal. la propuesta del presente trabajo de investigación fue determinar si la expresión renal de la COX-2 está alterada durante la gestación. asa ascendente de Henle y células intersticiales papilares10-12. Hasta el momento no se ha determinado si la expresión renal de las dos isoformas de la COX está alterada durante la gestación. 6. NaVO4: 100 µM. los riñones fueron extraídos y divididos en corteza y la médula. la COX-2 también se expresa en estructuras renales relacionadas con la regulación de la circulación renal. Una vez aislados. su capacidad para producir prostanoides in vivo puede estar influenciada por su diferente regulación y distribución tisular. Después de 10 minutos de centrifugación a 10. CICLOOXIGENASA-2 Y GESTACIÓN ción tiene lugar en el sistema cardiovascular. 9. Los resultados de este estudio sugieren que los metabolitos derivados de la COX-1 contribuyen al control de la hemodinámica renal y la presión arterial durante la gestación. La administración de un inhibidor específico de la COX-1 en este mismo estudio redujo los incrementos gestacionales en ambos parámetros y provocó un aumento significativo de la presión arterial. Triton X-100: 1%. Estas alteraciones de la hemodinámica renal son fundamentales para el buen desarrollo del embarazo y por ello han sido objeto de numerosos trabajos de investigación. La corteza renal fue homogeneizada en un buffer compuesto por HEPEs. Todos los protocolos experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con los principios aprobados por la Sociedad Americana de Fisiología. los resultados obtenidos en los estudios de hemodinámica renal en ratas gestantes. a las cuales se les administraron inhibidores inespecíficos de la enzima ciclooxigenasa (COX) son contradictorios3. ratas en el día 6 (n=6). día 13 (n=6) y día 20 (n=6) de gestación y ratas en el día 4 después del parto (n = 6). conocidas como COX-1 y COX-2. Los animales se mantuvieron bajo condiciones de luz (12:12 horas luz/oscuridad) y temperatura (23ºC) constantes.7. El análisis de ambas isoformas por separado es importante porque.000 g. mientras que la expresión de COX-2 se ha detectado en mácula densa. los microsomas se resuspendieron con SDS y se calentaron a 100º C durante 5 minutos. La COX-1 parece ser la isoforma más abundante en la vasculatura renal y en el glomérulo10-12. DTT: 0. Los riñones desempeñan un papel esencial en esta vasodilatación generalizada. A la vista de estos resultados y debido a que.

Amersham) fue detectado mediante quimioluminiscencia (ECL Plus kit. a través del cual se midió la presión arterial y se obtuvieron las muestras de sangre. a ratas vírgenes y a ratas preñadas. los cuales fueron utilizados posteriormente para la infusión de diferentes sustancias y recolección de muestras de orina. Después de un período de estabilización de 60 minutos se recogieron muestras de orina durante dos períodos experimentales de 20 minutos. Las diferentes bandas fueron cuantificadas mediante densitometría. 1. En el día 13 de gestación se colocó un tercer catéter en la arteria carótida.05) en el día 13 A Unidades densitométricas 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Vírgenes Día 6 Día 13 Día 20 PP * B COX-2 Actina Virgen Día 6 Día 13 Día 20 PP Fig. Las resistencias vasculares renales (RVR) se calcularon a partir de los valores de PAM y FPR. Las muestras de sangre se tomaron al final de cada uno de los dos períodos experimentales citados. A: Western blot representativo. 2006. El catéter venoso fue conectado a una bomba de infusión a través de la cual se administró una solución compuesta por salino isotónico. Todos los catéteres fueron exteriorizados a través de la piel del cuello. La elección de este día para la obtención de las medidas se basa en estudios previos en los cuales se ha demostrado que los valores de TFG y FPR son máximos durante la segunda semana de gestación2-4. La TFG y el FPR se calcularon a partir de las medidas de radiactividad (3H) y concentración de PAH (método colorimétrico) en plasma y orina. 13 y 14 de gestación). Resultados Expresión renal de COX-2 durante la gestación En la figura 1A se muestra un western blot representativo de la expresión de la COX-2 en la corteza renal durante la gestación. El día del experimento los animales fueron colocados en jaulas especialmente diseñadas para evitar su libre movimiento.LORIA AS ET AL. inulina tritiada (3H. Estos valores fueron corregidos por gramo de peso de riñón. rofecoxib. Medida de la hemodinámica renal y presión arterial en ratas conscientes La contribución de la COX-2 a la regulación de la hemodinámica renal y la presión arterial durante la gestación se determinó mediante la administración de un inhibidor de la COX-2. Amersham).23(1):13-8 15 .000 de un anticuerpo monoclonal específico para la COX-2 (Cayman Chemical). Las muestras de sangre y orina se obtuvieron a partir del catéter arterial y vesical. Sigma Chemical) a una velocidad de 3 ml/hora. Hipertensión. Las medidas de presión arterial se realizaron a través del catéter arterial utilizando un transductor de presión conectado a un sistema informático (Grass Instrument Co) que almacenaba los datos de forma continua. En esta figura se puede observar que la expresión de COX-2 aumenta significativamente (p<0. utilizando la actina como proteína control. Rofecoxib fue administrado por vía oral a una dosis de 10 mg/kg/día durante tres días (día 12. B: Análisis densitométrico. Las medidas de hemodinámica renal y presión arterial se realizaron en los animales conscien- tes. American Radiolabeled Chemicals) y ácido paraaminohipúrico (PAH. El anticuerpo secundario (Horseradish peroxidase conjugated goat anti-mouse IgG. el día 14 de gestación. CICLOOXIGENASA-2 Y GESTACIÓN Las membranas fueron bloqueadas con una solución compuesta por leche desnatada deshidratada y Tris Buffer salino (TBS) (10 %) e incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente con una dilución 1:1. Todos los animales fueron sometidos a los procedimientos quirúrgicos que se citan a continuación. Expresión renal de la COX-2 en la corteza renal de ratas vírgenes y ratas en diferentes días de gestación. 1 µCi/ml. respectivamente. Los estudios se realizaron en los siguientes grupos experimentales: ratas vírgenes (n = 10) y ratas preñadas (n = 10) tratadas con vehículo y ratas vírgenes (n=10) y ratas preñadas (n=10) tratadas con rofecoxib. 24 mg/ml. respectivamente. En el día 8 de gestación se llevó a cabo la colocación de sendos catéteres en la vena femoral (PE50) y la vejiga urinaria (PE90).

43 ± 0. el mecanismo o mecanismos que intervienen en la regulación de la hemodinámica renal durante la gestación permanecen sin aclarar. Los resultados obtenidos indican que la expresión de esta isoforma aumenta de forma significativa durante la segunda semana. El análisis densitométrico de los diferentes western blot (fig. Una posible hipóte- PAM (mmHg) 140 130 120 110 * * 100 90 Vírgenes Vírgenes + rofecoxib Preñadas Preñadas + rofecoxib *Frente a virgen sin tratamiento Fig. La inhibición selectiva de la COX-2 no tuvo efecto sobre este parámetro en ninguno de los dos grupos de animales. el bloqueo selectivo de las acciones de la COX-2 con rofecoxib provocó una disminución significativa de las resistencias vasculares renales. rofecoxib. rofecoxib. Sin embargo. dicha isoforma participa en el mantenimiento del tono vascular renal cuando esta vasodilatación es máxima. 2. En un estudio previo de nuestro grupo se ha demostrado que la vasodilatación renal que ocurre en la rata durante la mitad de la gestación está asociada a un aumento significativo de la expresión renal de la COX-113.05) en el día 14 de gestación en el grupo de ratas control (122±2 mmHg) con respecto al grupo de ratas vírgenes (132 ± 2 mmHg). Por otra parte. La administración del inhibidor específico de la COX-2. CICLOOXIGENASA-2 Y GESTACIÓN de gestación. 3A) fue mayor (p<0. Este incremento en la expresión de COX-2 no se observa durante el día 20 de gestación (final del período de gestación). coincidiendo con la máxima vasodilatación renal observada en las ratas gestantes. La TFG (fig.16 ml/min/g) que en el grupo de ratas vírgenes (0.LORIA AS ET AL. metabolito estable de la prostaciclina. se observó una disminución significativa (p < 0. En el presente estudio se determinó la expresión de la COX-2 en la corteza renal de ratas a lo largo de la gestación.99±0. Efectos de la inhibición específica de la COX-2 sobre la presión arterial y hemodinámica renal durante la segunda semana de gestación En la figura 2 se representan los valores de PAM en ratas vírgenes y ratas preñadas en el día 14 de gestación. y al contrario de lo que ocurría con la inhibición específica de la COX-1. la administración de un inhibidor específico de esta isoforma en la segunda semana de gestación reduce los aumentos en TFG y ERPF observados durante este período13. Los datos obtenidos sugieren que a pesar de que la COX-2 no parece estar mediando la vasodilatación renal observada durante la gestación. 1B) indica que los niveles de la proteína aumentaron (p < 0. El FPR y la TFG aumentan significativamente durante las primeras semanas de embarazo y permanecen aumentados hasta el final.06 ml/min/g).05) en el grupo de ratas preñadas (1.23(1):13-8 . a las ratas preñadas durante esta etapa no tuvo efecto sobre la TFG y la presión arterial. Ambos parámetros son máximos a mitad de la gestación. El tratamiento con el inhi- bidor selectivo de la COX-2 provocó una reducción de la RVR en el grupo de ratas preñadas (27± 2 mmHg/ml · min–1 · g–1). Efecto de la administración del inhibidor selectivo de COX-2 (rofecoxib) sobre los valores de presión arterial media (PAM) en ratas vírgenes y en ratas preñadas en el día 14 de gestación. 2006. durante tres días no provocó variaciones significativas de la PAM en ninguno de los dos grupos de animales. 3B). La administración del inhibidor selectivo de la COX-2. Sin embargo este parámetro no sufrió variaciones estadísticamente significativas en el grupo de ratas vírgenes tratadas con el inhibidor (49±4 mmHg/ml·min–1 ·g-–1). En cuanto a las RVR (fig. sugiriendo que metabolitos vasodilatadores derivados de la acción de la COX-1 podrían estar implicados en la vasodilatación renal observada durante el embarazo. La PAM disminuyó significativamente (p < 0. alcanzando valores de entre un 40%-80% por encima de los observados en mujeres no embarazadas1. con respecto al grupo de ratas vírgenes (46 ± 5 mmHg/ml·min–1 ·g–1). Discusión La circulación renal contribuye en gran medida a la vasodilatación generalizada que se produce durante la gestación. A pesar de que estos cambios gestacionales en la circulación renal han sido analizados en numerosos estudios.05) en el grupo de ratas gestantes (35 ± 3 mmHg/ml · min–1 · g–1). 16 Hipertensión. Estos efectos renales inducidos por la inhibición selectiva de la COX-1 están asociados a una disminución en la excreción de 6-keto-PGF1α.05) un 41 % en la segunda semana de gestación con respecto a los observados en ratas vírgenes.

sis para explicar estos resultados sería que el papel de la COX-2 en el mantenimiento del tono vascular renal estaría mediado por el sistema renina-angiotensina. En resumen. administración de diuréticos o en la hipertensión renovascular experimental están asociados con aumentos en la expresión de COX-2 en la mácula densa y fragmentos tubulares adyacentes14. la COX-2 se expresa principalmente en la mácula densa y en fragmentos del asa ascendente de Henle adyacentes a la mácula densa. la máxima vasodilatación renal que se observa en la rata durante la mitad de la gestación está asociada a significativos aumentos de los niveles de expresión de las dos isoformas de la COX. Se ha propuesto que la función de la Ang II es mantener el tono vascular y la presión arterial en una situación donde la síntesis y la acción de sustancias vasodilatadoras está muy aumentada23. Además también se ha demostrado que los altos niveles de renina asociados con dichas situaciones disminuyen cuando se administran inhibidores selectivos de la COX-220-22. nuestra hipótesis es que la inhibición selectiva de la COX-2 en la rata gestante provocaría disminuciones en la síntesis de renina y de Ang II. 3. administración de inhibidores del enzima de conversión o antagonistas de los receptores de la angiotensina.5 0 Vírgenes Vírgenes + rofecoxib Preñadas Preñadas + rofecoxib 30 25 20 Vírgenes Vírgenes + rofecoxib Preñadas Preñadas + rofecoxib *Frente a virgen sin tratamiento (p < 0. Estos resultados sugieren que las dos isoformas de la COX parecen tener efectos antagónicos en la regulación de la hemodinámica renal durante la gestación. cuya acción llevaría a una mayor vasodilatación renal. Numerosos trabajos de investigación han descrito que dentro de la corteza renal.05) Frente a preñada sin tratamiento (p < 0. 2006. Dado que en la rata también se ha observado que el sistema renina-angiotensina está activado durante la gestación24. Se ha descrito que tanto la pro-renina como la actividad plasmática de renina y los niveles de ANG II aumentan desde las primeras semanas del embarazo humano y permanecen aumentadas hasta el final del tercer trimestre23. Estos diferentes efectos podrían explicar los resultados de estudios previos en los cuales la administración de inhibidores no selectivos de la COX durante la gestación no tuvo ningún efecto sobre la hemodinámica renal ni la presión arterial6.15. en ausencia de cambios en la TFG y en la presión arterial. 16-20. La inhibición conjunta de ambas isoformas en estos estudios enmascararía los efectos de cada una de las isoformas por separado. A: Efecto de la administración del inhibidor selectivo de la COX-2 (rofecoxib) sobre la tasa de filtración glomerular (TFG) en ratas vírgenes y ratas en el día 14 de gestación. La preeclampsia es un desorden hipertensivo específico del em17 Hipertensión. 7. regiones éstas relacionadas estrechamente con la síntesis de renina14. puesto que se ha demostrado que la hemodinámica renal está comprometida en determinados desórdenes que aparecen durante el embarazo.05) *Frente a virgen sin tratamiento Fig. Sin embargo. B: Efecto de la administración del inhibidor selectivo de la COX-2 sobre la resistencia vascular renal (RVR) en ratas vírgenes y ratas en el día 14 de gestación. COX-1 y COX-2.LORIA AS ET AL. En este sentido se ha observado que estados con niveles altos de renina como la baja ingesta de sal. La inhibición selectiva de la COX-1 reduce esta vasodilatación y provoca aumentos importantes en la presión arterial. Perspectivas El estudio de los mecanismos que participan en las adaptaciones de la circulación renal a la gestación es de crucial importancia. CICLOOXIGENASA-2 Y GESTACIÓN TFG (ml · min–1 · g–1) 2 * 1. serán necesarios estudios adicionales para comprobar dicha hipótesis.23(1):13-8 . El embarazo es también un estado asociado con altos niveles de renina. la administración de un inhibidor selectivo de la COX-2 produce una disminución de las resistencias vasculares renales. Por el contrario.5 1 * A RVR (mmHg/ml · min–1 · g–1) 60 55 50 45 40 35 * * B 0.

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