TEMA 9.

2 PELETS
Definiciones: https://drive.google.com/file/d/1XBgt3DF4u9LA71patbWGKgarbqQk7jsO/view
• Forma Farmacéutica monolítica de consistencia sólida o semisólida para administración subcutánea, mediante
implantación, de fármacos que se puede obtener por procesos de compresión o fusión y que dan lugar a una
liberación controlada y prolongada
• Partículas esféricas y generalmente recubiertas de diámetro entre 0.5 and 1.5 mm obtenidas por agregación de
pequeñas partículas. Se suelen utilizar como formulaciones multiparticulares en cápsulas o comprimidos para
administración oral de fármacos
Propiedades: Acción prolongada, de fármacos muy potentes, ¿administración cómoda?, más frecuente para administración
en veterinaria: (Progesterona, Testosterona, Estradiol, Corticoides (desoxicorticosterona))
El aspecto de los pelletes, se diferencia de un granulado convencional en: el granulado convencional presenta una forma
no esférica debido al paso por un tamiz, mientras que un granulado q se esférica como el proceso de peletizacion. Además
de la forma, existe una diferencia en la superficie, ya que en los pellets se han apelmazado, lo cual ha cambiado su
porosidad, en el caso de una acción prolongada por ejemplo, esto hace q sea mas fácil su control y su retraso. Asi mismo,
el recubrimiento es mas fácil ya q no presenta rotura en la memebrana.
Aspectos:
1. Comprimidos matriciales: la más antigua. Los mas comercializados fueron AAS (adiro) y teofilina (theodur)
El recubrimiento de los pellets cuando se comprime, forman un tramado que sirven de unión formando un
comprimido matricial, es decir, si se somete este comprimido fraccionado, aun así, se mantiene un control en la
liberación. Hoy en día se buscan otras alternativas
2. Capsulas: son las mas comercializadas donde se puede observar los gránulos en su interior. Ej. Omeprazol,
eritromicina.
3. Sobres: en su interior estos gránulos. Ejemplo: mesalazina (pentasa) q presenta un recubrimiento especial para una
liberación especifica en el colon.
Estructura interne de un Pelet: existen diferentes zonas dentro del granulo q se liberan a diferente velocidad, y podemos
ver diferentes componentes que teroricamente pueden ser incompatibles.
1. Núcleo
2. Recubrimiento:
Ventajas:
• Concentraciones de fármaco más constantes y reproducibles
• Menor Riesgo de sobredosificación: este problema se resuelve por el número de recubrimientos.
• menor Efecto de la alimentación en la absorción oral: se relaciona con el esfínter pilórico, y al ser los gránulos de
menor tamaño, este permite su paso sin interaccionar con los alimentos.
• mayor Velocidad de disolución y absorción: por la mayor superficie específica, y eso es debido a los sistemas
multiparticulares
• menor Efecto de irritación gástrica: xq esta repartido en diversos gránulos, donde estarán más dispersos.
• mayor Estabilidad de fármacos y es posible la mezcla de fármacos incompatibles en la misma formulación: menor
degradación y se pueden formar compuestos incompatibles
• Al ser esféricos tienen una fluidez muy buena y un recubrimiento fácil
• Aspecto agradable: por eso se utilizan capsulas incoloras donde se observan las esferas en su interior.
Inconvenientes:
• Los procesos de producción son complejos, caros y lentos:
• El tamaño de los pelets no suele ser muy homogéneo lo que puede originar problemas de segregación

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA PRODUCCIÓN DE PELETS:

• FUERZAS DE UNIÓN DE PARTÍCULAS (≅GRANULACIÓN)
• ESFERIZACIÓN Y RECUBRIMIENTO
• EL FÁRMACO SE PUEDE INCORPORAR AL ELABORAR EL NÚCLEO O EN LAS CUBIERTAS
Procesos industriales de elaboración de pelets
1. Esferización y recubrimiento en paila convencional: el primero en utilizarse
se añade el líquido aglutinante encima de los productos pulverulentos q vamos a unir.
Almidón de maíz como excipiente inerte para formar los gránulos, celulosa microcristalina como plastificante,
glucosa como agente plastificante y saborizante.
 El PA estaría en el núcleo, unir las partículas, secar con aire caliente, añadir un liquido con agente de recubrimiento.
Podemos incorporar otro pa, se puede añadir entre capa de recubrimiento de pistola nebulizadora.
Con las pailas modificadas se ha disminuido la velocidad.

2. extrusión y esferización: son los procedimientos de granulación vía húmeda con los procesos de esferizacion q
consiste en obligar al granulo a girar. Etapas de los procesos de extrusión y esferización:
• mezcla de solidos
• amasado: añadir liq aglutinante xq se necesita fuerzas de unión q se puede obtener a través del agua y de
esta forma se evita desplazar el aire y se evita una mayor porosidad.
• Extrusión: tornillo, pala, rodillo
La diferencia con el granulado convencional es la cantidad de humedad, siendo los pelletes con gran
humedad.
• Esferización: masa semisólida obligada a pasar por unos poros.
• Secado: incorporación de energía y salida de aire
3. centrifugación y lecho fluido: es la forma mas eficiente de secar. El lecho fluido presenta una entrada de ire caliente
por debajo y uns platos donde se realiza la esferificación.

Existen varias funciones:

• Alimentar los solidas q vamos a mezclar
• Alimentar los líquidos que van a aglutinar. Al girar a mayor velocidad se formas las esferas
• Al entrar aire seco se seca
• También podemos añadir un polímero de recubrimiento y también podemos volver a secarlo.
Equipos multitarea: forman núcleo por esferización, incorporan líquidos y material de recubrimiento, secan,…
Dos posibilidades de incorporación de los principios activos:
• En capas. A partir de núcleos inertes.
• En el núcleo. Se debe añadir el principio activo a la mezcla de productos que se esferiza

4. Otros: •compresión •microencapsulación

TEMA 9.3 MEZCLAS (A. Fernández. Online)

La mezcla es una operación fundamental para conseguir que una asociación de numerosos productos sólidos, semisólidos,
líquidos o gases sea lo más homogénea posible.
Las formulaciones que necesitan una mezcla son: soluciones, emulsiones suspensiones o materiales solidos pulverulentos.

Mezcla de solidos pulverulentos: tanto el proceso como el producto resultante se llama mezcla o mezclado
• Sobres para preparación extemporánea
• Previa a granulación
• Llenado de capsulas
• Previa a la compresión
• Elaboración de pellets

1. INTRODUCCIÓN: DEFINICIÓN Y OBJETIVOS

Definición: Proceso en el que dos o más componentes se aproximan entre sí lo más posible, de forma que se consigue que
cada partícula esté en contacto con las partículas de otros componentes.
• Asegurar la uniformidad de peso (contenido): mediante una correcta homogenización
• Condiciona ciertas características de la forma farmacéutica
o Resistencia mecánica en comprimidos
o Diferencias en la biodisponibilidad: ejemplo, en los comprimidos de Digoxina, donde el cambio del orden
de mezclado provocó la liberación de ese lote condujeron a unas diferencias en la biodisponibilidad debido
a un cambio en la velocidad de disolución, siendo muchísimo más rápidos en el nuevo lote → obligatorio
realizar estudios de velocidad de liberación.
Los objetivos del mezclado consisten en: Conseguir una mezcla homogénea y que dicha mezcla deberá ser permanente o
tan permanente como sea posible

2. MECANISMOS DE MEZCLADO

Existen tres mecanismos donde todos ellos provocan un desplazamiento de partículas desde su posición inicial a otro que
estaba previamente ocupado por otras partículas:
• Difusión: partículas individuales A se desplazan y ocupan lugares que previamente estaba ocupado por B, este tipo
de desplazamiento es de forma individual.
• Convección: grupos de partículas de A se desplacen a otros lugares ocupados por B, desplazamiento grupal. Este
tipo de movimiento depende del mezclador que vaya a ejercer su efecto.
• Cizallamiento: variación en el mecanismo de convección, la diferencia es que este desplazamiento por los planos
de cizalla en la masa de mezcla que dan lugar a desplazamientos en sentidos contrarios que dan lugar a la formación
de huecos entre diferentes componentes q son fácilmente ocupados con los otros componentes.

Tipos de fuerzas:
• Fuerzas que promueven el desplazamiento
o Fuerzas de aceleración: Movimientos de traslación y de rotación
o Fuerzas de gravedad
• Fuerzas que tienden a mantener fijas las partículas
o Fuerzas de cohesión

3. TIPOS DE MEZCLA

Se clasifican en función de varios criterios:

• En función del numero de componentes
o Mezcla binaria
o Mezcla ternaria
• En función de las fuerzas que predominan:
o Mezcla ordenada: predomina las fuerzas de cohesión mediante el uso de materiales cohesivos. Los
materiales cohesivos se caracterizan por:
 ▪ La mayor o menor probabilidad de encontrar uno de los componentes (A) de la mezcla en una
muestra es siempre la misma
▪ El tamaño de muestra no influye en la determinación de la homogeneidad
▪ Cuando la ordenación es total: MEZCLA PERFECTA
▪ Es muy importante destacar que el tamaño de la muestra en este caso no es de gran interés, ya
que siempre va a ir el excipiente que se ha adherido a la superficie, por ello para determinar un pa
tomado de una muestra no va a ser importarte el tamaño de la muestra, siempre van a ir juntas.
La mayor o menor probabilidad de encontrar al pa en una muestra va a ser siempre de forma
independiente del tamaño de la muestra tomada, además cuando la ordenación es total se obtiene
una mezcla es perfecta (atopia)
Por ejemplo, el pa es micronizado mientras que los excipientes tienen un tamaño mas grande, esto hace
que el pa se adhiera a las superficies obteniendo una mezcla ordenada.
Otro ej. Agentes antifricción que tienen peq tamaño y se adhieren a otras partículas, o mediante un
recubrimiento de un granulado que se adhiere a cada uno dando lugar a mezclas ordenadas y homogénea
o Mezcla randomizada o aleatoria: fuerzas que tiendes al desplazamiento de las partículas, es el tipo de
mezcla más habitual.
▪ Materiales poco cohesivos: propiedades reológicas de flujo adecuadas y que sean mezclas de
calidad siendo homogénea
▪ Fuerzas cohesivas menores que las fuerzas de desplazamiento: mediante una energía externa de
mezcladores para la obtención de esa mezcla.
Los materiales son poco cohesivos:
▪ La mayor o menor probabilidad de encontrar a uno de los componentes de la mezcla en una
muestra depende del tamaño de la muestra (probabilidad de encontrar el pa esta determinado por
el tamaño de la muestra, que a su vez eto esta determinado por la homogeneidad de la muestra)
▪ Influye el tamaño de muestra en la determinación de la homogeneidad.
▪ En una mezcla de calidad, la probabilidad de encontrar a uno de los componentes de la mezcla no
puede cambiar por el lugar de toma de muestra

4. GRADO DE MEZCLA

Viene determinado por el grado inicial del pa, y esto se refiere a la adecuada cantidad y proporción que determinan el grado
de la mezcla que determinan la calidad de la mezcla.
• MEZCLA masa que posteriormente se dividirá en dosis unitarias que contendrá una dosis especifica de pa: capsulas
y comprimidos cuyo tamaño es muy pequeño.
• Se toma una muestra con la adecuada cantidad de P.a. con un tamaño adecuado para realizar la ff elaborada
posteriormente.
• ESCALA DE ESCRUTINIO: la muestra obtenida por peso o volumen (más habitual)

Indica el grado/magnitud del mezclado: indica el grado de HOMOGENIDAD de la muestra, objetivos:

• Controlar el proceso de fabricación
• Indicar el momento en el que el mezclado se considera suficiente: tiempo de mezclado necesario para un proceso
concreto
• Valorar la eficacia de un mezclador

El grado de mezcla:
• Parámetros que permiten cuantificar el grado de homogeneidad alcanzado por una mezcla. Ninguno de ellos es
habitual:
o Media: se toman varias muestras de esa masa donde tienen una tamaño o volumen igual a la unidad de
dosificación, donde se determina el contenido hallando la media. El inconveniente: puede dar lugar a ff
sobredosificación o infradosificados dando una media perfecta.
o Coeficiente de variación: toma de diferentes muestras viendo si existen para ver si es homogénea o no
mediante límites de aceptación.
o Uno parámetro útil para determinad la homogeneidad de la muestra: INDICES DE MEZCLA: mediante la
desviación estándar, además de la desviación estándar MAXIMA (max desviación que se pueden encontrar,
 antes de la mezcla), MINIMA (la mezcla está completamente randomizada y mezclada, mínima desviación
que se puede encontrar). En este caso se ven influidos por la cantidad y volumen de la muestra que se
pueden encontrar.
• Factores que influyen en la determinación de la homogeneidad de la mezcla. Influyen sobre el resultado del grado
de homogeneidad.
o Número de muestras: según la fórmula de la desviación estándar, por tanto, cuantas mas muestras
tomemos, menor es la desviación estándar, para ello, el numero tiene que ser adecuado para dar un
resultado real
o Porcentaje de los componentes: influye sobre el resultado que nos encontramos, el porcentaje donde se
encuentra el componente que viene representado sobre la media influye sobre la desviación estándar
máxima.
o A menor tamaño de muestra, influyen en la desviación estándar mínima y la disminuye.

Muestreo: hay que asegurar o demostrar que los valores que se obtengan están dentro de los limites estadísticos
establecidos por control de calidad. Validación del proceso:
• Muestreo sesgado: Muestra de elementos o partes con una mayor probabilidad de variación (Caso peor)
• Muestreo estratificado
o Muestra de la población que se ha dividido (Contenedores de trasvase)
• Muestreo sistémico o periódico: Toma de muestra a distintos tiempos hasta la obtención de una muestra
homogénea.

A su vez se pueden distinguir este puede ser de forma rutinario o no rutinario. El control de muestra puede ser estratificado
o sesgado:
• Persona o personas autorizadas
• Equipo para toma de muestras
• Destino de la muestra: Control proceso o laboratorio
• Número de muestras: Número mínimo recomendable 10 muestras por duplicado en cada zona
• Lugar de muestreo: Mezcladores o contenedores de trasvase en diferentes zonas: Superior, media e inferior
• Tamaño de la muestra: Tener el mismo peso que la unidad de dosificación, cuando el peso es demasiado pequeño:
< 3 el contenido en P.A. Excepciones: < 10 el contenido en P.A.
Tamaño de muestra para otro tipo de determinaciones: HUMEDAD, IMPUREZAS....
• Momento de toma de muestra

5. FACTORES A CONSIDERAR EN EL MEZCLADO

• Factores críticos del proceso.

o Objetivos de la cinética exponencial del mezclado:
a) Establecer una adecuada velocidad para el mezclador para llegar a ese momento determinado que
no se mezcle más.
b) Establecer tiempo de mezclado
c) Eficacia de diferentes mezcladores
d) Diferentes técnicas de mezclado.
o Factores críticos del proceso de mezclado:
a) Velocidad del mezclador
b) Tiempo de mezclado: determinar el tiempo adecuado para el proceso.
c) Carga en el mezclador: Determinar la carga adecuada para el proceso que viene definido por el tipo
de mezclador y la capacidad que tiene
d) Orden de incorporación de los componentes: influye en las características biofarmacéuticas, físicas
y químicas en la forma farmacéutica.

• Características de los sólidos

o DENSIDAD: los pa amorfos presentan una baja densidad, para ello nos encontramos con diversos problemas
para realizar una correcta mezcla. Para ello:
 a) Seleccionar excipientes de densidad similar: no siempre es posible esta opción
b) Micronizar: si el pa tiene una baja densidad y se microniza, esto hace q se adhiere a la superficie
de los excipientes obtenido una mezcla homogénea
c) Granulación: se obtienen partículas del mismo tamaño y densidad.
o FORMA: si el pa tiene una forma plana, acicular o ramificada: (cubico y esférico es más fácil)
a) Pulverizar y micronizar el pa para q las partículas no tengan esa forma.
o TAMAÑO: de 2000 a 250 tiene buenas características de flujo.
o Los que son mas peq tienen problemas mas flujo y problemas en la obtención de mezclas randomizadas.
Para ello se va a una granulación o una micronización.
o DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑOS: importante la distribución del tamaño, donde se comportan todos de forma
igual, una distribución no es isométrica, nos encontramos con problemas de mezclado. Como recurso, se
tamiza y se elige el tamaño adecuado para la formulación.
o COMPORTAMIENTO REOLÓGICO: para ello se incorporarán lubrificantes y agentes antifricción
a) Tamaño de partícula
b) Distribución granulométrica
c) Forma de las partículas
o ELECTRICIDAD ESTÁTICA: se forma fundamentalmente entre el roce de las partículas donde se cargan de
forma positiva y se produce una atracción impidiendo un flujo entre las partículas y como consecuencia
una adecuada mezcla. Se produce en partículas de pequeñas micras, para ello se emplean agentes
antifricción para impedir la formación de aglomerado, estos se adhieren a la superficie de las partículas
o HUMEDAD: incorporar en la formación agentes captadores de la humedad para evitar la formación de
aglomeraciones por la presencia de materiales higroscópicos. Este tipo de agentes se añaden siempre y
cuando el no provoque una inestabilizacion de la formulación. Otra forma, es trabajar de atmosferas
controladas.

• Proporción de los componentes

o Proporciones semejantes: 20-80% A y 80-20%B
o Proporciones no semejantes:
a) 1-10%A y 99-90%B: Premezcla
b) 0,1%A y 99,9%B:
o Técnicas:
a) Técnica de las diluciones sucesivas
b) Técnica de la disolución en un solvente
c) Atomización el P.a.
d) Añadir al líquido aglutinante

6. SEGREGACIÓN

FACTORES QUE INFLUYEN

Diferencias en tamaños de partículas
Diferencias en la forma de las partículas
Diferencias en la densidad de partículas

• Mecanismos de segregación:
o Segregación por percolación
o Segregación por densificación
o Segregación por exceso de tiempo de mezclado
o Segregación por desplazamiento
o Segregación por sobresaturación
TEMA 9.4 EQUIPOS DE MEZCLA: D. Córdoba (05/10)

❖ CLASIFICACIÓN GENERAL
➢ Mezcladoras discontinuas
▪ Con rotación de la mezcladora sin agitación
▪ Con rotación de la mezcladora con agitación
▪ Mezcladoras fijas con agitación interna
▪ Mezcladoras de alta velocidad
▪ Mezcladoras de lecho fluido
➢ Mezcladoras continuas
❖ ELECCIÓN DE UN SISTEMA DE MEZCLADO
❖ CUALIFICACIÓN DE UNA MEZCLADORA

Clasificación general:

CLASIFICACION GENERAL

A.1 ROTACIÓN DEL MEZCLADOR SIN AGITACION

1. Mezclador cilíndrico o de tambor rotatorio

2. Mezclador tipo cubo
3. Mezclador en V o Y: Alta eficacia de mezclado, incluso con elementos traza. • Rapidez de mezcla • Facilidad de
carga y descarga de materiales. • Elevada Repebilidad inter-lote. • Poca intervención de operarios. • Facilidad de
limpieza. • Tamaños variables (hasta 6000 L) y posibilidad de acoplar agitadores internos.
4. Mezclador de doble cono: • Mezclado poco agresivo: indicado para materiales de elevada friabilidad. • Facilidad
de limpieza y versatilidad de usos • Tamaños variables (hasta 6000 L): grandes lotes - premezclas de pequeño
volumen
5. Mezclador cilindro-cónico

A.2 Rotación del mezclador con agitación interna

1. Mezclador en V o Y con agitación interna: • Alta eficacia de mezclado, y amasado permitiendo incorporación de
líquidos. • Posibilidad de mezclar líquidos con sólidos (aglutinantes de granulación). • Posibilidad de acoplar
agitadores internos para diferentes tipos de mezclado.
2. Mezclador de doble cono: • Rapidez de mezcla, y amasado con líquidos. • Mezclado poco agresivo: mezclado muy
efectivo de sólidos con líquidos. • Indicado para materiales de elevada friabilidad. • Posibilidad de acoplar distintos
agitadores internos para diferentes tipos de mezclado.
A.3 Mezclador fijo con agitación interna

1. Mezclador de cintas o barras helicoidales: • Rapidez de mezcla, y amasado con líquidos. • Termostatización de
mezclas muy efectiva: • enfriamiento/calentamiento de mezclas • amasado a diferentes temperaturas
2. Mezclador de cuchillas en sigma: Ideal para amasado con líquidos. • Mezcla y amasado de lotes pequeños. • Muy
usados en premezclas de aglutinantes.
3. Mezclador planetario: • Mezclas pulverulentas y amasado con líquidos. • Transporte de contenedores a otras zonas
de producción. • Gran versatilidad de tamaños y modelos: gran escala o escala piloto
Mezclador-granulador planetario de alta cizalla: • Mezclas pulverulentas y amasado con líquidos. • Transporte de
contenedores a otras zonas de producción. • Gran versatilidad de tamaños y modelos: gran escala o escala piloto
• Granulación homogénea y secado rápido de granulados
Mezclador-granulador de alta cizalla planetario Glatt-TDG™ • Gran versatilidad de procesos: mezclas pulverulentas,
amasado con líquidos, granulación, pelletizaión, secado de granulados, atemperado de mezclas... • Variedad de
tamaños (35 – 600 L) y alta velocidad de producción. • Diseñado para trabajar con vacío, con sistema de recogida
de solventes. • Fácil limpieza al ser compartimento estanco
4. Mezclador cónico:
El mezclador interno evita la formación de aglomerados cuando se trabaja con materiales cohesivos y para la
adición de líquidos.
Mezcladores internos movidos por motores separados para trabajar a diferentes velocidades al mismo tiempo.
El mezclador de tornillo sin fin incorpora la mezcla de forma continuada en el mezclador central de alta velocidad,
logrando granulados y mezclas de granulometría homogénea.
Mezclador cónico Vrieco-Nauta™ • Gran versatilidad de procesos: mezclas pulverulentas, amasado con líquidos,
granulación, secado de granulados, atemperado de mezclas... • Posibilidad de usar diferentes tipos de rotores para
diferentes procesos y de efectuar vacío, calentar, enfriar, etc. • Variedad de tamaños y alta velocidad de
producción.
Mezclador cónico Cyclomix™ • Mezclado de materiales cohesivos en lotes pequeños. • Posibiilidad de granular,
desecar, amasar pastas, etc.
Mezclador LÖDIGE™: • Cuchillas giratorias de gran fuerza de cizalla.
Mezclador/granulador DIOSNA™: • Doble sistema de agitación • Versatilidad de tamaños (1 - 1250 L) • Rapidez de
mezclado y granulometría final repetitiva.

Granular, recubrir, hacer esferas, spray, etc. Según la configuración que se le ponga al lecho fluido puede hacer una
cosa u otra
Para saber que momento termina la granulación, se mide mediante el gasto energético hasta que llega a un momento
donde, tras aumentar, vuelve a bajar (como al pp), y es ese momento donde ha terminado la granulación.

Mezclador continuo de flujo turbulento Schugi Flex-O-Mix™ Posibilidad de mezclar sólidos y líquidos en continuo.
Posibilidad de actuar como granulador en continuo: aglomerados y granulados de granulometría homogénea. Control de
polvo ambiental eficaz durante la producción. Elevada productividad.
Mezclador continuo Quadro YtronTM XC: • Cámara de mezcla diseñada para incorporar y dispersar gran cantidad de polvo
sobre un lecho líquido en un solo paso. • Puede ser usado en continuo como parte de un proceso en línea.
Ventajas: • Concentraciones de sólidos de hasta un 40% sin formación de grumos. • No incorporación de aire. •
Humectación de partículas pulverulentas de forma rápida en un solo paso. • Mezcla eficaz en frío. • Proceso automatizable
y de elevada repetibilidad inter-lote. • No se produce polvo ambiental en suspensión (no contaminaciones cruzadas).

ELECCION DE UN SISTEMA DE MEZCLADO

CONDICIONAMIENTOS ECONÓMICOS Y EQUIPOS DISPONIBLES EN LA PLANTA
• Estudio general teórico de los sistemas de mezclado: distintos tipos de sistemas mezcladores.
• Elección de la tecnología adecuada: mezcla de sólidos, granulación, aglomeración + esferonización....
• Estudio de los materiales a mezclar: (granulometrías, densidades, forma y tamaño de partículas, cargas
electrostáticas, humedad...).
• Diagramas de decisión.
CUALIFICACIÓN DE UNA MEZCLADORA:

EJEMPLO DE ESTUDIO DE CUALIFICACIÓN: Premezcla de un p.a. minoritario con excipientes de compresión directa en
mezcladora de bidones
TEMA 9.5 FISICA DE LA COMPRESION
Física de la compresión: la compresión es el proceso de preparación de comprimidos mediante la aplicación de una fuerza
axial (vertical) sobre una mezcla de productos pulverulentos.
Se diferencian los comprimidos por los punzos, y dependiento de la forma, pueden ser:
• Máquina de comprimir excéntrica: presenta una parta troncada donde produce golpes q coinciden con el golpe del
punzón inferior
• Máquina de comprimir rotatoria: más común. Presentan varios juegos de punzones que están funcionando al mismo
tiempo, con una platina q va a estar moviéndose (tiene los punzones). Presenta una tolva q va llenado las matrices.
Los movientos de los punzones se van deslizando, y tanto el punzon superior como el inferir van moviéndose, y los dos
ejercer fuerza de compresión. El proceso de compresión se lleva a menor tiempo. A menor velocidad se obtiene
comprimidos de mejor calidad, pero al ser de mayor velocidad, en este caso es mas difícil Es mucho más rápida
Las etapas del ciclo de compresión consisten en 4 etapas:
1. Alimentación:
2. Enrasado
3. Compresión
4. Expulsión
comportamiento plástico o fragmentable
existen tres tipos de comportamientos de solidos durante la compresión, lo normal esq haya mezcla de estos
comportamientos: nos interesa tener partículas que presenten el comportamiento plástico y fragmentado, de esta forma,
se obtienen mejor características y dureza:
• Plástico: partículas esféricas, cuando se aplica una energía se deforma. Comportamiento adecuado para comprimidos
estables. ejemplo las celulosas
• Elástico: tras aplicar una energía se vuelve al estado inicial. Comportamiento adecuado para obtener los comprimidos.
• Fragmentación:
En compresión, es mejor tener diferentes excipientes de tipo diluyente- aglutinante para que la combinación
estructural sea la óptima.
Cuando se aplica la energía, hay un primer momento de reordenación, y dependiendo de la naturaleza del producto,
si es fragmentable o plástica para poder romperse y adaptarse.
2.- ¿Cómo se puede disminuir la fuerza de eyección para facilitar la salida de comprimidos durante su producción?
La fuerza de eyección es la fuerza remanente que queda en la máquina de comprimir, esto lo ejerce el punzón inferior para
sacar el comprimido. Aquellas fórmulas que no presentan estearato magnésico presentan mayor energía remanente
pagada al punzón. En cambio, aquellas fórmulas que utiliza cantidades mayores de estearato magnésico, presenta menor
fuerza, y como consecuencia, será más fácil despegarlo. Además del estereato magnésico, es importante la fuerza la
comprimir, ya que a mayor fuerza mas pegado queda el comprimido, esto a su vez, a menor fuerza de compresión menos
desgaste para la máquina.
3.- ¿Cómo se puede mejorar la cohesividad de una mezcla pulverulenta para facilitar la fabricación de comprimidos?
A través de la formación de las fuerzas de unión a través de sus partículas y con ello se obtiene la cohesividad, esto sirve
para obtener una adecuada resistencia a la fractura. Para ello añaden:
• Diluyentes: lactosa o celulosa
• Aglutinantes: agua con sustancias adhesivas
Para facilitar la cohesividad, es importante elegir la vía de granulación mas adecuada, sea la seca o la húmeda.

4.- ¿Con qué parámetro de calidad de comprimidos se relaciona la fuerza de compresión?

A través de la automizacion y control constante del proceso. Para ello la fuerza de compresión se relaciona con el peso, ya
que presenta una correlación lineal.
• Teóricamente a mayor peso del comprimido, mayor es la energía de compresión, pero eso depende del volumen de la
matriz, es decir, si dejo el punzón inferior fijo y hay mas producto, esto hace que haya más presión para q el producto
se desplace por su interior.
TEMA 9.7 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS y GRAGEAS (Paloma Ballesteros 06/10)

Comprimidos recubiertos (R.F.E.)

• DEFINICIÓN: Los comprimidos de este tipo tienen su superficie recubierta con una o varias capas de mezclas de
sustancias diversas, como resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, sustancias de carga inactivas e insolubles,
azúcares, plastificantes, polioles, ceras, colorantes autorizados por la Autoridad Competente y, en algún caso,
aromatizantes y principios activos. Las sustancias empleadas para el recubrimiento se aplican generalmente en
forma de disolución o en suspensión, en condiciones que favorezcan la evaporación del vehículo. Cuando el
recubrimiento es una capa polimérica muy fina, los comprimidos se denominan «con cubierta pelicular».
• Los comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa, a menudo coloreada y que puede estar pulida. La
sección obtenida por la rotura de un comprimido, examinada con lupa, presenta un núcleo rodeado de una o varias
capas continuas, pero de diferente textura

RAZONES POR LAS QUE SE DEBEN RECUBRIR LAS FORMAS SÓLIDAS

• Protección frente a la luz principalmente, y frente a la humedad. Algunas son mas efectivas que otras.
• Enmascaramiento de las características organolépticas desagradables: grageas, o métodos de film-coating
• Identificación mediante los aspectos o colores que puede tener.
• Manejabilidad: los recubiertos no sueltan polvos al exterior y son mas manejables, haciendo que el almacenaje sea
mucho mas fácil, mediante la protección u otros métodos
• Control de la liberación:

TIPOS DE RECUBRIMIENTOS:
• Grageado clásico:
• Recubrimiento pelicular (Film-coating)
• Recubrimiento por presión: presenta diversos problemas de unión de las numerosas capas, tiene que haber un
proceso de control muy específico.

Las grageas son productos redondeados sin aristas y con aspecto inmejorable. La cubierta es mucho mas gruesa, no
presentan formador de película, pero si una alta cantidad de recubrimiento. El gasto energía que hay es muy grande xq es
un recubrimiento bastante grande.
En cambio, los comp recubiertos conservan perfectamente la estructura del producto original. Son diferencias que se
pueden observar a simple vista. Tienes una cierta cantidad de formador de película y una pequeña cantidad de
recubrimiento. El gasto energético es mas bajo.

CARACTERÍSTICAS DE LOS NÚCLEOS PARA RECUBRIR

• Resistencia a la rotura: elevada en tanto en grageado como en recubrimiento pelicular. Xq si existe rotura se puede
adherir a la superficie de otro producto provocando el rechazo del siguiente lote.
• Forma: para gragear biconvexos con curvatura muy pronunciada xq se pierde la forma original. Para film-coating
con curvaturas suaves xa q se deposite encima sin provocar erosión.
• Friabilidad: pérdida de peso por rozamiento. Tiene que ser inferior al 1 %. Para evitar que el polvo que se suelta
quede adherido en el siguiente comprimido.
• Superficie: para gragear se puede usar cualquier tipo de superficie. Para film-coating superficies lisas y finas.
• Termosensibilidad: no exceder de la temperatura crítica para evitar la termodegradación del pa
• Interacción núcleo-material de recubrimiento: precaución con las sustancias higroscópicas. Algunos productos de
los que forman parte del producto que son de alta higroscopicidad que, en presencia de humedad, pueden romper
la estructura y deformarla.

GRAGEADO:
• Aglutinantes: Aumentan la resistencia y elasticidad por formación de enlaces. Se emplean en todas las capas (agar-
agar, CMC, dextrinas, gelatina...)
• Sustancias de carga: Añaden masa y están inmersas en el recubrimiento donde contribuyen a la resistencia y a la
estructura del mismo (talco, dióxido de titanio, almidón, carbonato cálcico... Añaden a la masa haciendo que la
superficie sea mucho mas grande y mas compacta)
 • Colorantes: dan color y, debido a su poder cubriente, neutralizan la influencia del núcleo y previenen que éste se
vea a través del recubrimiento. (no dejan ver lo que hay en el interior)
• Aromatizantes: mejoran la aceptación del producto
• Lubrificantes: reducen la fricción entre los núcleos y previenen la formación de polvo en el secado (talco, estearato
magnésico...)
• Alisadores: lubrican y unen los polvos finos al mismo tiempo (jarabe, goma acacia...). la superficie se queda
totalmente lisa.
• Pulidores: mejoran la reflexión de la luz e intensifican el color (cera de carnauba, cera blanca, parafina…). Dan
brillo al comp.
• Agentes suspensores: previenen la separación de fases de la suspensión de recubrimiento (gomas).

Paila convencional y su sistema de secado: El recubrimiento de las grageas se hace en las pailas: bombo con aspecto
elipsoide que gira en sentido contrario a las agujas del reloj donde se añaden los núcleos y van girando. Tiene en sitio donde
entra el aire seco, que va secando y posteriormente, sale el aire humedecido. Estos equipos nunca están en vertical, sino
que se encuentran a , de la altura del dispositivo, de tal forma, que los núcleos caen en cascada. (a una velocidad alta los
núcleos se quedan adheridos a la pared, y si va muy lenta se quedan pegadas sin moverse).
Se resuelve la subida hasta una determinada altura y una posterior caída determinada, gracias a la presencia de unas
barrras, donde chocan cuando están en contacto con los núcleos, luego caen en cascada

FASES DEL GRAGEADO:

1. Fase de aislamiento o sellado: Se añaden soluciones alcohólicas de goma laca. El aumento de peso es muy bajo (1-
3%). El aspecto ha cambiado, ya tiene el color de la goma laca.
2. Fase de subcobertura o engrosamiento se aumenta el peso de forma paulatina, y en este caso ha perdido la forma
del comp.
a. Fase de recubrimiento: Se añade solución acuosa de gelatina o goma acacia y talco -El aumento de peso es
5%. Se forma una capa ligera para que se encuentre más consolidado el recubrimiento.
b. Fase de carga: Se añade jarabe gomoso con talco, almidón... -El aumento de peso es más alto 25%. Los
jarabes van con otros productos de gomas que los hacen mucho mas adherentes. El aspecto es muy rugoso,
ya que han perdido completamente las formas y las aristas que presentaba principalmente el comp.
3. Fase de alisamiento o cobertura: -Se añaden jarabes diluidos o suspensiones de sacarosa -El aumento de peso es
40%, mucho mas alto.
4. Fase de coloración: fase fundamental -Se añade solución de jarabe con colorantes -El aumento de peso es 15%. Se
utilizan colorantes pigmentos no solubles en agua xq no se produce migración del colorante dentro de la
formulación. Se empieza con jarabes muy diluidas hasta llegar al color requerido.
Después de cada fase, se realiza una fase de secado.
5. Fase de pulimentado o abrillantado: -Se añaden soluciones orgánicas de ceras -Se utilizan tambores revestidos que
tienen fieltro en su interior.
6. Fase de impresión.

INCONVENIENTES DEL GRAGEADO:

• Proceso altamente especializado
• Proceso lento y complejo
• Aumento notable de peso de las formas farmacéuticas
• Escasa protección del principio activo: no lo protegen de la humedad u otros factores
• No proporciona control de la liberación del principio activo.
VENTAJAS DEL FILM- COATING FRENTE AL GRAGEADO
• Gran variedad de cubiertas
• Modificación de las propiedades por adición de sustancias
• Uso de amplia gama de disolventes
• Excelente protección del principio activo
• Muy escaso aumento de peso de las formas farmacéuticas
• Control de la liberación

FILM-COATING:

Ventajas:
a) Abarca un amplio campo de posibilidades
b) Protege y aísla: -facilitan su manipulación -evitan el desprendimiento de polvo -protegen frente a factores externos
-permiten la compresión de fármacos incompatibles.
c) Permite preestablecer la liberación:
a. -P. A. lesivos para el estómago: se puede recubrir de forma que no se rompa a nivel estomacal para evitar
daños en la zona
b. -P.A. con ventana de absorción: permite q el pa esté en una zona específica donde se encuentran los
transportadores.
c. -Liberación sostenida o diferida: permite la difusión del pa mediante discusión pasiva en la cubierta.
d) Facilitan la aceptación de la forma farmacéutica: - Enmascaran caracteres desagradables -Permite la incorporación
de colorantes -Facilita la deglución: - Permite distinguir signos diferenciadores.
e) Facilitan la manipulación en la fabricación: - Permite la estandarización del proceso -Modifica las propiedades
reológica -Bajo consumo de materiales -Ocupan poco espacio

FORMULACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE RECUBRIMIENTO

• Polímero: *Atóxico *Fácil de aplicar *Sabor y olor aceptables *Gran capacidad filmógena *Estable *Soluble en el
disolvente adecuado
• -Solvente: preferiblemente sean acuosos: razones ambientales, por seguridad, razones económicas (en el caso de
disolventes orgánicos necesitamos instalaciones más especiales), por los residuos generados por los disolventes en
la propia forma farmacéutica (hay q asegurarse q el disolvente se ha evaporado por completo).
• Plastificante: -Activan el proceso de formación de la cubierta. -Hacen más blanda y flexible la cubierta -Reducen la
tensión interna de la película -Disminuyen el ángulo de contacto -Mejoran la uniformidad y la adhesión.
o Plastificantes solubles en agua: -Propilenglicol -Glicerina -Triacetina (triacetato de glicerina)
o Polietilenglicoles Plastificantes no solubles en agua: -Monoglicéridos acetilados -Ésteres de ftalato -Aceite
de ricino -Ésteres del ácido sebácico -Siliconas
• Colorantes
CONTROLES EN LA FORMULACIÓN POLIMERICA
• Viscosidad
• Disolución (si procede)
• Densidad
• Tensión superficial y ángulo de contacto
• Velocidad de evaporación

PARAMETROS QUE PUEDEN AFECTAR AL PROCESO DE ATOMIZACION y AL TAMAÑO DE LAS GOTAS FORMADAS
• Presión del aire en la atomización
• Velocidad de flujo del líquido de recubrimiento
• Distancia de la pistola de nebulización al lecho
• Diseño de la pistola
• Diámetro del orificio de la boquilla
• Velocidad de la masa de aire
• Temperatura del líquido de recubrimiento

Formación de la cubierta mediante coalescencia, adhesión y autohesion:

REQUERIMIENTOS DEL PROCESO: *Atomización adecuada del líquido *Mezcla y agitación adecuadas del lecho de núcleos
* Secado adecuado * Buen sistema de aspiración del aire húmedo

PARÁMETROS A CONTROLAR EN EL RECUBRIMIENTO EN PAILA

• Flujo de aire del proceso: Volumen de aire y Humedad
• Temperatura del proceso: Características del polímero -Límite temperatura del producto
• Velocidad de la paila
• Aplicación de la pulverización: Velocidad de pulverización, Viscosidad de la formulación de recubrimiento, Ángulo
de pulverización, Movimiento del producto
• Distribución del tamaño de gotícula
• Zona de recubrimiento

FALLOS EN EL PROCESO DE RECUBRIMIENTO

• SUPERFICIES PICOTEADAS:
o CAUSAS: -Velocidad de nebulización demasiado rápida -Condiciones de secado inadecuadas -Velocidad de
la paila demasiado baja -Atomización inadecuada del líquido -Mala distribución del líquido
o SOLUCIONES: -Reducir la velocidad del spray -Mejorar las condiciones de secado -Aumentar la velocidad
de la paila -Aumentar la relación presión del aire de atomización/volumen del líquido -Aumentar el número
de pistolas nebulizadoras
• EROSIÓN DEL NÚCLEO:
o CAUSAS: -Núcleos blandos o muy friables -Velocidad excesiva de la paila -Velocidad de nebulización
demasiado lenta -Alta sensibilidad de los núcleos a la humedad
o SOLUCIONES: -Mejorar la consistencia de los núcleos. -Reducir la velocidad de la paila -Incrementar la
velocidad de nebulización -Precalentar los núcleos o reducir la velocidad de nebulización durante las
primeras etapas
• ROTURA:
o CAUSAS: -Baja consistencia de la cubierta, exaltada por una adición inadecuada del plastificante o
pigmentación excesiva. -El núcleo y la cubierta tienen diferentes características de expansión térmica -La
tensión de relajación del núcleo se mantiene un tiempo después de la compresión
o SOLUCIONES: -Seleccionar la formulación de la cubierta con buenas propiedades de consistencia mecánica
y elasticidad. -Evitar el uso de deslizantes minerales como carbonato y sulfato cálcicos. -Mantener los
comprimidos en reposición durante algún tiempo antes de someterlos al recubrimiento
• RELLENO DEL LOGOTIPO
o CAUSAS: -Adhesión inadecuada del film. -Malas características superficiales de los núcleos -Diseño
inadecuado del logotipo
o SOLUCIONES: -Seleccionar formulaciones de recubrimiento con alta adhesividad -Modificar la formulación
de los núcleos -Seleccionar un diseño diferente de logotipo -Reducir la velocidad de nebulización.
• PÉRDIDA DE DEFINICIÓN DEL LOGOTIPO
o CAUSAS: -Relleno del logotipo -Erosión de la superficie del núcleo alrededor del logotipo
o SOLUCIONES: -Las mismas que en el epígrafe “Relleno del logotipo” -Reducción de la erosión (nuevas
formulaciones, cambio de diseño del logo, modificación de la curvatura de las caras del comprimido…)
• ASPEREZA
o CAUSAS: -Elevada viscosidad del líquido de recubrimiento -Baja atomización del líquido de recubrimiento -
Condiciones excesivas de secado -Sobrehumectación
o SOLUCIONES: -Reducir el contenido de sólidos de la cubierta -Incrementar la relación presión de aire de
atomización/volumen -Reducir la relación temperatura de aporte de aire/flujo -Disminuir la velocidad de
nebulización
• ADHERENCIA DE DOS EN DOS
o CAUSAS: -Velocidad de nebulización demasiado alta -Velocidad de giro demasiado baja -Forma inadecuada
de los comprimidos
o SOLUCIONES: -Reducir la velocidad de nebulización y/o aumentar la eficacia de la atomización -Aumentar
la velocidad de giro -Seleccionar nuevas formas para los comprimidos
• ADHERENCIA DE TODAS LAS FORMAS ENTRE SÍ
o CAUSAS: -Secado insuficiente durante o al final del proceso de recubrimiento -Excesiva plasticidad de la
cubierta -Descarga del producto recubierto en un contenedor cuando todavía estaba caliente
o SOLUCIONES: -Reducir la velocidad de nebulización durante el proceso o aumentar la fase de secado al final
del mismo -Reducir la cantidad de plastificante o sustituirlo por otro -Enfriar los núcleos recubiertos antes
de descargarlos
• VARIACIÓN EN EL COLOR
o CAUSAS: -Poca cantidad de formulación de recubrimiento -Mezcla inadecuada de los comprimidos durante
el recubrimiento -Escasa opacidad -Elevado contenido de sólidos de los líquidos de recubrimiento -Número
insuficiente de pistolas nebulizadoras
o SOLUCIONES: -Aumentar la cantidad de recubrimiento aplicado y/o teñir los núcleos de un color similar a
la cubierta -Aumentar la velocidad de la paila y/o mejorar el sistema de bafles -Reformular el recubrimiento
con respecto a los componentes coloreados o usar un opacificante -Reducir el contenido de sólidos en el
líquido de recubrimiento -Aumentar el número de pistolas nebulizadoras
• BORDES ASTILLADOS
o CAUSAS: -Mala consistencia de la cubierta -Velocidad de giro de la paila excesivamente rápida -Bajo
contenido en sólidos de la formulación de recubrimiento -Baja velocidad de nebulización -Bordes
demasiado afilados -Punzones deteriorados
o SOLUCIONES: -Seleccionar buenas cubiertas -Disminuir la velocidad de la paila -Aumentar el contenido de
sólidos de la formulación de recubrimiento -Aumentar la velocidad de nebulización -Usar punzones
diferentes -Repulir los punzones
• DESCASCARILLADO
o CAUSAS: -Baja consistencia mecánica de la cubierta -Escasa adhesión de la cubierta a la superficie del
núcleo
o SOLUCIONES: -Seleccionar una solución de recubrimiento con buena consistencia -Seleccionar una solución
de recubrimiento con buenas características de adhesión.
TEMA 9.8 FORMAS Ff SÓLIDAS DE ADMINISTRACIÓN ORAL. Comprimidos especiales. Susana torrado 07/10

● Origen en el siglo XIX.

● Tablets = comprimidos
● Comprimidos (RFE) “Preparaciones sólidas, cada una de las cuales contiene una dosis unitaria de uno o más
principios activos. Se obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de partículas o por otra técnica
de fabricación adecuada, tal como extrusión, moldeo o criodesecación (liofilización). Los comprimidos están
destinados a la administración por vía oral.

Comprimidos especiales: Efervescentes, Solubles, Dispersables, Sublinguales, Bucodispersables, Masticables, Comprimidos

mucoadhesivos, Liberación modificada. Los tres primeros no se ingieren tal cual, sino que se necesita agua para ingerirlos.
Otras fórmas sólidas administradas: Pastillas, Liotabs, Píldoras, Chicles

Comprimidos efervescentes

Comprimidos no recubiertos diseñados para disolverse o dispersarse en agua, contienen un ácido y un carbonato
(hidrógeno carbonato), que en contacto con el agua, producen efervescencia liberado dióxido de carbono. No todo lo que
tiene en el comprimido se disuelve, sino que parte se dispersa. si se disuelve no se ve residuo en el vaso. El p.a siempre se
disuelve. En la reacción de efervescencia el carbonato junto con el agua produce CO2, que se disuelve en el agua y cuadno
se supera el coeficiente de solubilidad de este gas, cuadno ya no permite el agua más gas, es cuando se observan las
burbujas.

Ventajas: En principio, mucho del p.a se disuelve. Asi que todo lo que este disuelto está listo para absorberse. Si se da en
el vaso de agua disuelto, esto da efecto antes que un comprimido convencional. Para todas las formulaciones en las que se
quiera una rapdiez de eacción, esto es muy interesante , mejoran la BO en velocidad, el Tmax va a ser más corto. La BO en
magnitud también es mayor, conseguimos que se absorba más al producir el CO2, ya que mejora la absorción del p.a.
Algunos comprimidos convencionales tienen un tamaño muy grande, en esos casos el tamaño del comprimido es grande
pero como se pone en el vaso del agua no sería un inconveniente. Para los p.a en los que el fármaco requiera una dosis
grande esta FF es muy adecuada.
Si el p.a produce cierta irritación en el estómago y ya lo empezamos disuelto. El hecho de que la forma solida se quede
pegada en el estómago y el p.a irritante, puede producir irritación. En cambio, estos producen menos irritación de la mucosa
gástrica.

Inconvenientes: Son más caros. El método de fabricación requiere unas caracteísticas ambiantales diferentes. Otro
inconveniente es el sabor, no suelen tener un sabor agradable. Normalmente suelen llevar carbonato de sodio, por tanto,
como el comprimido es grande lleva bastante cantidad y tendrían que tener cuidado los hipertensos. También son
inestables, es decir, se produce la reacción de efervescencia en contacto con el agua, entonces la humedad ambiental si la
capta la fórmula va a captarla. Entonces no tiene que haber mucha humedad en el ambiente, hay que secarlo bien y
protegerlo. Es por ello, que muchas veces vienen en un tubo y el tapón tiene un material desecante.

Principios activos: AAS y combinaciones, Paracetamol, Ibuprofeno, Ranitidina, Pidolato y levolinato cálcico, Ascorbato
potásico, Arginina, Vit C, Acetilcisteina, Doxilamina, Ambroxol, Antiácidos.

Componentes:
● Aspectos generales:
○ Compactabilidad (no aglutinantes). Necesitamos que se compriman fácilmente. Hay materiales que
compactan mejor y otros peor. En uno convencional, si el p.a no comprime bien se hace granulado con
aglutinados o usan excipiente que favorezcan la compresión. En los efervescentes el carbonato no
comprime bien, se necesita que se aplique fuerza y escoger los excipientes que mejor compriman. No se
emplean aglutinantes porque hacen que el comprimido no se desmorone, retrasan la disolución del
comprimido, entonces al introducirlo en agua retrasaría la efervescencia. Si tienen un poco de humedad,
esto ayudan a q se compacten, pero luego se tiene q secar.
 ○ Humedad —> blíster aluminio-aluminio protege muy bien la humedad. Todos los materiales tienen que
estar bastante secos. No interesan excipientes higroscópicos, que captan humedad.
○ Solubilidad: Nos interesan que se disuelvan todos los excipientes para no ver el residuo. Lo aromas no son
solubles, por lo que si queremos poner algún aroma. Estos aromas están en superficie de sólidos que no se
disuelven, por tanto, dejan algo de residuo.
○ Humectabilidad: eso significa que cuando entre en contacto con el agua se pueda humectar fácilmente (sin
q flote o repele el agua). El comprimido tiene que humectarse (facilidad con la que algo entra en contacto
con el agua).
● Componentes ácidos
○ Ácido cítrico: Es la estrella de las FF. Tiene una buena palatabilidad, porque tiene buen sabor. Lo tienen
todas las fórmulas efervescentes.
■ La forma anhidra no tiene agua en su red cristalina, se calienta un poco y se seca un poco más,
haciendo que no capte agua (ácido cítrico pasivado), es decir, se disuelve peor que las formas
monohidratadas.
■ El ácido cítrico hidratado se suele emplear para calentarlo para que ceda esa cantidad de agua y
sea esta cantidad de agua la que nos ayude a granular (esto es lo que ocurre en la couldina)
○ Ácido tartárico: Más soluble que el anterior y más higroscópico. Da más reacción de efervescencia, pero
sabe peor. Si o si siempre se pone ácido cítrico y si se quiere se pone un poco más de este ácido para que
se produzca una mayor reacción de efervescencia.
○ Ac. Ascórbico: No es higroscópico, pero sí que se oxida con facilidad. Si no tenemos unas condiciones
ambientales de baja humedad relativa este sería indicado.
○ Ac. Acetil salicílico: Ayuda a la reacción de efervescencia, pero no es suficiente por sí solo, tendría que
incorporar otros ácidos, entre ellos, el cítrico.
○ Otros ácidos (adípico y succínico)
○ Ácidos anhídridos (glutárico)
○ Sales acidas.
● Fuentes de dióxido de carbono: Siempre tienen bicarbonato sodico y además pueden tener un poco de carbo Na
○ Bicarbonato sódico
○ Carbonato sódico. No tiene buen sabor pero es capaz de captar una molécula de agua y pasar la forma
anhidra a la forma hidrato, provocando que sea un estabilizador.
○ Bicarbonato potásico: no son muy solubles, dejan un precipitado en el vaso y saben mal.
○ Carbonato potásico
○ Sodio glicina carbonato. Es más caro y no es lo. que suele recomendar.
Si tiene sodio hay que declararlo. Se puede sustituir por los fosfatos, pero no suele ser la primera opción
porque son menos solubles. La primera opción es el bicarbonato sódico que sabe mucho mejor, no es
higroscópico hasta que no se supera una humedad relativa del 80% (hasta esa humedad no la capta, y
después la capta muy deprisa), es soluble, barato y comprime mal. Para mejorar esto, podemos compactar
antes los productos sin usar aglutinantes.
● Aglutinantes. No suelen ser empleados porque retrasan la reacción de efervescencia. Alguno de ellos no se disuelve
en agua
○ Celulosa, gelatina, almidón HUMECTADOS.
○ Lactosa, dextrosa, manitol en seco. Se pueden usar en seco. No nos ayudan mucho, porque para ser
aglutinantes tiene que ir en proporción elevada y ya de por si el comp eferv tiene un gran peso.
○ PVP (polivinilpirrolidona): Pueden producir cambios de coloración, cosa que no quiere verse.
○ Ácido cítrico + alcohol deshidratado (etanol). Se usa como aglutinante y granular.
○ Maltodextrinas deshidrogenadas
○ Polietilenglicol 6000. En ↓%. Tiene la ventaja de que también ayuda como lubrificante y antiadherente.
● Diluyentes. No se emplean para aumentar el volumen. No suelen ser necesarios.
○ Cloruro sódico
○ Sulfato sódico
● Lubrificantes
 ● Otros componentes
○ Antifricción
■ Lubrificantes: ayudan a evitar el rozamiento con las paredes de la matriz.
● Fluidos (extrínseco: no forman parte de la formulación).
● Por uniones (intrínsecos: forman parte de la fórmula):
○ Estearatos metálicos, son insolubles, por tanto, dejan residuo en el vaso e impide
que el comprimido entre en contacto con el agua, por tanto, no es buena idea.
○ La leucina también se ha empleado, es un poco caro.
○ El lauril sulfato sódico y magnesio: ayudan a una humectación más rápida
○ AAS
■ Antiadherentes (poliuretano, poli-tetrafluoretileno). Para que no se pegue a los punzones. Se
recubren los punzones con algún material plástico para evitar que se peguen. Se recubre con
poliuretano y poli-tetrafluoretileno.
(no se utiliza el talco, aunque se un antiadherente muy bueno xq no es soluble y precipitaría)
○ Otros componentes
■ Disgregantes: no suelen emplearse, ya que con la reacción de efervescencia se rompe solo.
■ Aromas. Suele ser un aroma absorbido en alguna celulosa y esta no se disuelve, por lo tanto, queda
residuo en el fondo del vaso.

Fabricación

● Condiciones especiales. Se suele realiza con HR de hasta el 25%, es bastante incómoda para los operarios y de cara
a conseguir. En muchas ocasiones lo que se hace es que solo haya una pequeña parte de la fabricación a esa
humedad. La temperatura ambiental del laboratorio de 25ºC.
● Granulación por vía húmeda. Antes de la compresión a veces se forma un granulado. Hay varios mecanismos para
formarlo. Unos son por vía húmeda y otros seca.
● Con calor. Por vía húmeda se pone algún líquido para formar el granulado. Uno de estos casos sería que el
líquido sea el puro agua que tenía el ácido cítrico monohidrato. Si empieza una reacción de efervescencia
se tiene que parar, secando y evaporando el agua.
● Líquidos no reactivos. En lugar de emplear agua. Es mejor no usar disolventes orgánicos (↑↑€) y según
normativa si se emplea alguno hay que demostrar que no queda ningún residuo. Esto es peligroso para el
hombre, caro y poco ecológico. Se suelen emplear agua como disolvente, si hay que salir del agua se usa el
etanol. Estos líquidos no reactivos para C.E es el etanol, pero intentan no utilizarlos.
● Líquidos reactivos. Se usan máquinas de alta eficacia, que granulan por otro lado el ácido cítrico y por el
otro con agua el carbonato. Cuando están los dos secos se mezclan.
● Granulación por vía seca: muy poco frecuente
● Compresión
○ Matricería rica en níquel (aguantan mejor las condiciones acidas que se encuentran en los comp eferv).
Para evitar que se peguen los comprimidos. En muchas ocasiones, en los problemas de compresión, se
puede comprimir con un poco de humedad para que compriman mejor y después sacamos. En este caso,
la matricería tiene que ser rica en níquel para que no se oxide. Las máquinas de comprimir van a mucha
velocidad, formando comprimidos muy grandes.

Acondicionamiento
● Multidosis:
○ Vidrio
○ Plástico: no permeable al vapor de agua
○ Metal
○ Tapón desecante
● Unidosis
 ○ Láminas de aluminio (flexible, impermeable al vapor de agua y a La Luz, inmune al ataque microbiológico).
El que mejor protege de todo. en algunas ocasiones tas laminas, aparte de tener aluminio-alumno, pueden
tener otros materiales (parte de fuera una lámina de papel).
● Integridad del cierre del blíster
○ Sumergir el blíster en agua a vacío
○ Emblistar el material trazador
○ Purgar el blíster con un agente trazados
○ Inspección IR no destructiva.

Controles de comprimidos efervescentes

El primero de los ensayos es el de disgregación. Se pone el comprimo de 200 ml de agua y entre 15-25ºC. Se tiene que
disgregar en menos de 5 minutos.

Comprimidos dispersables: comprimido no recubiertos que forman una dispersión homogénea cuando este en contacto
con en el agua. Tiene q pasar por un tamiz de 710 microm.

COMPRIMIDOS SUBLINGUALES: • Salvan la barrera del primer paso hepático (la idea esq no genera la saliva para no ser
deglutida y asi no pasar por el efecto de primer paso hepático) • Precisan ensayo de liberación (para comprobar que todo
lo q se disuelve inmediatamente sea absorbido) • Excipientes especiales (q no sean muy ricos para no generar saliva y de
esta forma, evitar la deglución) • P.A.: Nitroglicerina (liq volátil y explosivo, para ello tiene q estar en comprimido recubierto,
y antes de ponerlo debajo de la lengua para ejercer el efecto), fentanilo, dimenhidrinato.

COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES: son comprimidos no recubiertos liofilizados. Se colocan ENCIMA DE LA LENGUA Y se

tiene que DESHACER EN LA BOCA ANTES DE TRAGAR. Se pueden obtener mediante compresión o liofilización que entran
todos bajo el mismo CONCEPTO.

COMPRIMIDOS MASTICABLES
• Ventajas: No hay disgregación, no se necesita agua, niños y ancianos
• Inconvenientes: – P.A. Poco potentes o de mal sabor.
• Técnicas de enmascaramiento
• Forma y Tamaño: Mayores, planos, colores no uniformes
• Dureza y Friabilidad: – Dureza menor y constante – Friabilidad (3 - 4 %)
• Excipientes Especiales: – Disgregantes: no necesarios, suelen incluirlos - Diluyentes: Manitol, Sorbitol, Avicel...
Lubrificantes: Estearato Mg– Aromas: Menta, fresa (líquidos o granulados-compresión directa)
TEMA 9.9 Extrursion Aplicación de la extrusíon a la fabricacion de CPR: (D. Cordoba 07/10)
Mediante estas técnicas se obtienen filamentos, ideal para la fabricacion de implantes, anillos vaginales o intravitreos…Se
puede utilizar el método de extursion para la obtencion de comprimidos (convencionales o retardada) con un fco que va a
tener una dispersion solida (cristalino o amorfo).

Ventajas:
• Desarrollo de aspectos teoricos de la técnica.
• Proceso continuo y sencillo facilmente validable y facil de adaptar a filosofia GMP (desarrollo, escalado y
produccion).
• Disponibilidad de fabricantes y equipos (no GMP).
• Posibilidad de incorporar altos porcentajes de API (hasta un 90%).
• Facilidad de incluir en la formulacion API incompatibles.

Inconvenientes:
• Requisitos galenicos especificos de componente (falta de adherencia, friabilidad, resistencia a la fractura,
propiedades plasticas, resistencia termica en su caso, etc.)
• Equipos caros y con alto requisito energeticos y de espacio
• Alto riesgo de sobrecalentamiento y desnaturalizacion de la formulacion (no proteinas, etc.)

Formas farmeceuticas elbaoradas por extursion

• Supositorios: fusion y moldeo o extrursion en frio
• Granulos y pelletes: via seca o humeda

Equipos:
Tolva de alimentacion, tornillo y una apertura con diferentes salidas. Pero presenta un tornillo no muy homogeneo, donde
se ancha a medida que llega a la apertura xq al extuir se densifica el material.

1. Extursores de pantalla: pueden ser radiales o longitudinales. Disco perforado con un dispositivo donde forza el pase
de la masa mediante esos orificios. Ademas tenemos otros que presentan unas paletas en sentido contrario (buffle
y paletas) donde se evita la sobrecarga del sistema, obtenido un extrusado bastante bueno
2. Extrusor de cilindro rotatorio: tiene una tolva donde vierte directamente que giran de forma centrica los doa, el
cilindro de la derecha es continui y el de la izq es perforado. La masa pasa por los orificio y el extrusado pasa por
ello. El extrudado de este equipo es MUY alta con alta densidad. Problemas: obturacion del orificio donde la
limpieza y paradas del equipo son bastante complejas
3. Extursor de engranaje rotatorio: se obtiene una pastilla y una vez seca se machaca
4. Extursor de piston: un embolo con una zona de carga que dosifica. El piston se va moviendo donde obliga el P pasar
por un orificio. Es el mas sensible, se utiliza en implantes donde la concentracion del pa es muy muy muy exacta.
La produccion es mas lenta.

GRANULACION POR EXTRUSIÓN: En via humeda se trabaja en frio, pueden rotar en el mismo sentido o contrario.

Variables del estudio:

1. Incorporacion del aglutinante con el humectante
2. Velocidad de alimentacion de los solidos
3. Relacion solido- liq

Constante del estudio:

El propio sistema te da todo el producto mezclado, donde la tolva de alimentacion emte el polvo y, el humectante esta
cerca de la tolva, para mojar parcialmente la particula para formar el granulo. Se necesita densificar el meterial y
posteriomente cortarlo, para ello, se combina elementos de transporte mas cortos (para evitar reflujos y se fuerza que el
producto siga para adelante), mas largos (se densifica por la adicion del aglutinante o humectante) y finalemente, elemntos
de corte más largos.

Se encuentra todo esto en estado estacionario, de forma que los procesos no vann de forma secuencial sino que una detrás
de la otra de forma sucesiva.
Conclusiones: La granulacion ocurre en procesos sucesios.
Nucleacion → consolidacion y rotura → colaescencia y rotura → colaescencia y consolidacion → rotura

Ventajas de sistemas con doble tornillo: La porosidad es muy alta, distribucion multimodal, presenta una forma irregular,
el tiempo de residencia y rieso de sobredosificacion es bajo, presenta una fase de humectacion, nucleacion y coalescencia,
no presenta una fase de consolidacion, y es menos dependiente de las variables de produccion.

Presentan mejores resistencias y fuerzas mecanicos.

Influencia de las variables de proceso de la calidad de los granulos:

• Equipo: diferentes elementos de corte o porte, relacion entre la longitud de tornillos,

Este sistema es mucho mas sensible a las variables ____ .

Se recomienda elemnetos de transporte con elemntos de corte y por ultimp densificacion y ___ .

La temperatura de la camisa calefactora xq modicia las propiedades del material pulverulente y ____ -

Diapos 52 y 51
• El incremento en la velocidad de alimentacion se traduce en un mayor colapso del sistema y mayor esfuerzo del
motor a una velocidad de giro de los tornillos definida
• El esfuerzo del motor y la temperatur del cilindro se modifican hasta un valor constante en cada ensayo, mometo
en el se alcanzaria el estado estacionario del sistema completo …..
• El porcentaje de gruesos y finos se ve influenciadop por el numero de segmentos de corte, …….
• …..
•

En funcion de la conformacion estoy densificando ::: y de esta forma la liberacion del pa

HME + ……

Proceso especial de extursion que se lleva a cabo 30—60ºC por encima de la T de transicion vitera de los polimeros,
aglutinantes y fco que constituyen la formulacion. Ventajas:
1. Ausente de solventes
2. Menor numero de paso de fabricacion (menor tiempo)
3. Proceso continuo, simple y de alto rendimiento
4. Gran uniformidad de contenido
5. Aumento de la solubilidad (dispersiones solidas)
6. Permite incorporar API con malas propiedades farmacotecnicas en comprimidos
Es necesario realizar una adecuada caracterizacion termica fisisca y Q del fco y del fco excr

Presentan una geometria muy similar

TEMA 9.10 CONTROL CALIDAD (S. Torrado 05/10)

Las impurezas pueden aparecer en cualquier momento de la semivida del M. estas se cuantifican mediante una
cromatografía de masa/masa.
Hay que saber que porcentaje tiene cada compuesto.

La Elucidad de la elasticidad dependerá del proveedor de producto, donde se aporta los dossiers de cada sustancia activa
con todos los pasos de la síntesis (parte cerrada donde solo lo puede observar las autoridades competentes).
En las sustancias activas tiene una parte abierta que la puede tener el laboratorio y una parte cerrada que la tiene las
autoridades.

Para la determinación de impurezas se realiza mediante cromatografía de gases HPLC.

Las técnicas de cromatografía de gases son capaz de detectar disolventes y en muchas peq cantidades, tanto en las etpasa
de síntesis como posteriores. Esta cromatografía de gases del Reflex, no tiene pa puro, el alcanfor tiene un terpeno q es el
alfa y es el responsable de la acción ______ , alcohol bencílico conservante.

Existen columnas de bases de alumnio q son capaces de retrasar los enantiómeros de una sustancia, es la técnica mas
utilizada para su separación.
El dexIbuprofeno no existe xq en el organismo se produce una inversión a la forma de ____-, económicamente el beneficio
de adm de dexibuprofeno no existe frente al ibuprofeno, y la síntesis del dexIbuprofeno es más alta.
Los polimorfos son sustancias que presentan químicamente la misma composición y riqueza, pero desde un punto de vista
físico nos podemos encontrar con formas cristalinas diferentes. En una disolución al cabo de un tiempo será igual de la otra.
Pero en una forma sólida, en este caso dependiendo del cristal depende la forma amorfa del cristal.
Cuanto menor es el tamaño, mayor es la superficie especifica más velocidad de disolución
A mayor amorfo, más desordenado, más fácil la entrada del disolvente, más rápida es la velocidad de disolución.
Hay que conocer la presencia del agua en las moléculas, y las pq partes por millón de alcohol aumentan las velocidades de
disolución (solvatos: se quedan atrapados en la molécula, etanol por ej).
Esto indica que es muy importante conocer los cristales.
De una misma sustancia pueden existir mas fármacos, como el manitol, tiene 14 descritos (polvo de carga utilizado con
mayor uso). Se detectan estas formas mediante técnicas de caracterización física.
La calorimetría diferencial de pico DSC: tº de fusión de cada producto específico, el área de ese punto de fusión.
Difracción de rayos X: se detecta los planos de difracción de un cristal donde se reproducen periódicamente.
Con estas dos técnicas anteriores es posible conocer las características de los cristales, pero para saber el grado de
hidratación se utiliza infrarrojo con grado de ______, donde garantiza las bandas de OH, carboxilos y ver las interacciones
de estas moléculas, sabiendo que todos los hidratos tienen puentes de hidrogeno.

La electroforesis permite ver si tengo una sola molécula o si se están agrupando dímeros tetrámeros o hexámeros ya que
retrasan la disolución, y con eso una eficacia diferente, siendo algunas mucho más toxicas que otras.

Las técnicas de atomización se utilizan para obtener partículas de fácil disolución, por ej las leches. En cambio, el liofilizado
es menos cristalino que el liofilizado, xej los inyectables donde aumentan su estabilidad en forma solida y no tiene formas
cristalinas (en cuanto le ponga el disolvente se forman cristales)

La anfotericina se comercializaba en España de forma dimerica pero en EEUU era la forma poliagregada. La formulación 2
es una suspensión, la formulación 3 es la misma suspensión, pero antes de añadirle el agua el pH es 12, la disuelvo y después
lentamente a pasa a tener el pH adecuado fisiológico. Luego, en una HPLC no se podría diferenciar estas dos fórmulas.
TEMA 9.11 CAPSULAS (S. Torrado 13/10)
Según la Real Farmacopea Española, las cápsulas son preparaciones sólidas con una cubierta dura, de forma y capacidad
variables, que contienen, generalmente, una dosis única de principio activo. En la mayoría de los casos las cápsulas están
destinadas a la vía oral.

Son adecuadas para administración de un fco, p.a y excipientes. Requiere para su dosificación que el producto tenga buenas
condiciones de fluidez. No tiene que comprimir, por lo tanto, tiene menos requisitos que los comprimidos. En principio no
se comprime, pero cuando se aumenta la cantidad de p.a en lugar de hacer capsulas grades, se comprime anteriormente.

Se pueden dosificar FF en su interior (comprimidos y cápsulas) y también producir mezclas de forma de liberación
prolongada. Desde el punto de vista de admón tiene unas buenas ventajas. Proceso de llenado de las cápsulas: se llena de
forma volumétrico. En el laboratorio lo hemos hecho de forma volumétrica y arrás. A nivel industrial es volumétrico, pero
no tienen por qué ocupar el volumen de toda la cápsula.

Desde el punto de vista biofarmacéutico es mejor que el comprimido y al igual que el de forma económica porque requiere
de menor contenido de excipientes. Es más costo que recubrir pellets y gránulos. Se siguen estudiando y desarrollando
capsulas gastrorresistentes de liberación sostenida o prolongada, pero hasta el momento no se han comercializado.

Los comprimidos son mucho más económicos ya que presentan una alta velocidad de producción, mejores condiciones de
almacenamiento, (las capsulas necesitan conservantes o se fabrican en condiciones más estrictas).

Clasificacion de las capsulas en funcion de la cubierta:

• Las capsulas blandas se tienen que fabricar (todo el proceso) en la misma instalacion. Son mezclas de gelatinas o
PEG. Tiene producto en el interior en forma liquida
• Las capsulas rigidas, no necesitan que todo el proceso se fabrique en el mismo sitio (en un lugar se pueden
fabricar las capsulas por un lado, y por otro lado, se pueden poner el pa). Tiene producto en el interior en forma
solida y a veces LIQUIDA (con la menor cantidad de agua donde se utilizan solventes dispersables, NO se utiliza
alcohol xq desestabiliza la gelatina de la capsula)

Cubierta:

• Gelatina 60-80% en rígida. Se obtiene de pescados de cerdo, de ternera, etc. Si la fuesen de celulosa también
estaría en esa concentración y se obtiene de los vegetales.
• Agente plastificante: 20-40% (5% duras). En las de celulosa esta cantidad cambiaria. En las gelatinosas los
plastificantes más usados son la glicerina y el sorbitol. cuandoquiera de los dos proporciona elasticidad o
flexibilidad.
• El resto de los componentes mayoritarios durante el proceso de elaboración son agua. Se forma un gel y con
él se forma el cuerpo y las tapas.
• Excipientes minoritarios: pueden estar o no en la fabricación, en función de las necedades de cada laboratorio.
○ Colorantes: tienen que ser solubles en medios acuoso para que las cubiertas se realicen siempre en medios
acuosos. Tiene que estar permitidos.
o Conservantes
o Opacificantes: siempre hay que dar mayor opacidad, tenemos que evitar el color que no gusta al
paciente. el que más cubre es el dióxido de titanio. Con esto conseguimos un fondo sobre el que pintar,
es decir, después se pone el colorante.
o Humectantes: podemos incorporar dentro de los excipientes solidos que introducimos en la capsula
o Podemos incorporarlo a la cubierta. la incorporación de humectantes como laurisulfato sódico favorece
la entrada de agua y acorta el tiempo de disgregación de las capsulas. esto se incorpora cuando los p.a
sea muy hidrófilos.
o Conservantes: por regla general no son necesarios, ya que se realizan en condiciones asépticas. Es
cierto que la incorporación de productos vegetales con alta carga bacteria o p.a que favorezcan el
crecimiento de microorganismos demanda que haya agentes microbianos en la cubierta. Los más
usados son los parabenos (metil-parabeno en cápsulas rígidas porque es más soluble en agua). La
gelatina es el principal medio de cultivo de microorganismos.
o Recubrimientos: agentes de recubrimientos con derivados celulósicos como CAT o CAP y de síntesis el
EudRAGIT.
 • Otros plastificantes
o Glicerol: da elasticidad a las capsulas. En algunos casos se sustituye por poliacloholes como el sorbitol.
Polietilenglicol y propilenglicol.
o Azucares y gomas. Menos empleados.

CAPSUGEL: CUALICAPS: Son lotes más peq y se trabaja bajo demanda

Gelatina
Gelatina/PEG HPM

agua purificada PEG 4000 (miscible pero insoluble Carragenan (promotor de gelificación)
en agua), pero frente a la alta
humedad que hay fuera es
óptimo.

plastificantes: agua purificada cloruro potásico (produce una reacción

Glicerina y sorbitol entre los dos geles y crea una única estricta
donde se combinan ambos geles de
celulosa y carragenana)

colorantes, colorantes conservantes, agua purificada

conservantes, humectantes y materiales
humectantes y gastrorresist.
materiales
gastrorresistentes

Presentan una Estos cubiertos valen para la Para cada agente nuevo formador de
menor resistencia maquinaria de gelatina, capsulas, se necesita una nueva maquinaria
a la fractura y con garantizando todo el mercado (factor limitante muy impo). Mayor
una alta facilidad pese a las diferentes resistencia a la fractura, y superior a las
al crecimiento condiciones de temperatura anteriores.
microbiano. que puede haber.
Se trabaja bajo Mayor resistencia a la fractura
pedido (nº 1 Presenta una humedad en el
Europa). Sus equilibrio alta pero no da
pedidos tienen un problemas xq el PEG garantiza
tamaño mínimo. q no haya proliferación
microbiana

Las maquinas de las capsulas requieren un agente que sea capaz de ser el promotor de gelificación, si este no está, migra
el agua en el interior, provocando unas capsulas quebradizas y a su vez, favorece el crecimiento microbiano.

Fabricación del involucro: La fabricación depende de la viscosidad, de la fluidez de la masa de gelatina.

1. Primer paso: se mete los fingers en una solución de gelatina y con una viscosidad y fluidez muy controlada. entonces
las varillas salen muy majadas. Si tienen mucha viscosidad fluyen en seguida.
2. Segundo paso: secado 22-27ºC. Escurriendo n o queda el mismo grosos en la parte de arriba que en la de abajo, y se
necesitan cápsulas homogéneas en todas las partes. para ello, hay que producir un secado, que tiene que ser lento.
Para que salga el agua sin crear poros ni burbujas. Para que tengan el mismo espesor en la tapa y capsulas, se le hace
un volteado a la capsula para que la gelatina no escurra en ningún momento. El volteado es hasta que se pierde cierta
cantidad de agua, lo que le hace más viscoso. Una vez que no se mueve la masa de gelatina comienza el proceso de
secación. Esto se hace en hornos esterilizados. Tenemos las capsulas en cada tubo o “dedo)
3. Tercer paso: extracción de cada una de esas capsulas. Para ello primero hay que cortarlas en función de su dimensión.
Después se traen y se ponen la tapa, por ultimo.
Condiciones de fabricación

• Atmósfera perfectamente controlada: 20ºC y H.R 50%.

• Sistema de filtración del aire. Evitar contaminación de microorganismos.
• Producción. 800.000 involucros. (Problemas frente a comprimidos. 3 veces más costosas xq el tiempo es mayor).
• Temperatura: Almacenamiento: 15-30ºC y Fabración: 20-25ºC
• Humedad: la humedad es lo que hace que se estropeen las capsulas, porque lo que no tiene que haber cambios de
humedad bruscos. 13-16% por debajo de esta humedad las capsulas son quebradizas y por encima 16% comienza a
crecer microrganismos vivos.
o Disgregación, Olor y Límite microbiológico
PROCESO DE FABRICACIÓN DE CAPSULAS RÍGIDAS (13/10/20 S. Negro)

Capsulas rígidas: Las cápsulas son preparaciones sólidas, con una cubierta que puede ser dura o blanda y tener forma y
capacidad variables y que generalmente contienen una única dosis de un principio activo. Están destinadas a la
administración oral.

Falta una parte____

Estas ff farmacéuticas puden incluir pa de liberación inmediata o modificada.

CÁPSULAS DE CELULOSA –
• Se conocen desde hace más de 20 años.
• Pueden incluir gran variedad de rellenos (polvos, líquidos, semisólidos, etc.) Solubles a pH 1.2
• Más adecuada que las de gelatina para rellenos higroscópicos
• Presenta certificados Kosher y Halal -Cumplen JP, Ph Eu, USP/NF
• Fabricadas en instalaciones cGMP

Cápsulas de celulosa para inhalación

• Alto rendimiento en la producción
• Contenido de humedad 4,5% a 6,5%
• Se generan menos partículas duran la punción en comparación con las de gelatina
• Excelente calidad microbiológica
• Menos propensos a cargas estáticas
• Menor adherencia de polvo
• Dosificación más uniforme
• Ideal para desarrollo de nuevos fármacos por inhalación
• Por ejemplo: capsulas de ROTAHALER

Fabricación de las capsulas:

1. Apertura
2. Llenado.
• Consta de varias etapas: Rectificación de las cápsulas → b. Separación del cuerpo y la tapa de la cápsula
→ c. Dosificación del material en el cuerpo → d. Cierre de la cápsula → e. Expulsión
• En este caso, el material interesa que tenga buenas características antiadherentes, buenas características
cohesivas, alta fluidez y lubrificación.
• El proceso de llenado se puede hacer de forma
o Directa: el producto que se va a encapsular cae directamente en la capsula
o Indirecta: el producto de encapsulación se transfiere a un instrumento (tubo o algo similar) donde
deposita el material dentro de la capsula. Existe un sistema de agitación donde evita la
aglomeración del producto en la boquilla de la capsula. La cantidad de producto q cae en la capsula
depende de la velocidad de giro que tiene en su interior.
Se trabaja con productos compactados, donde se forma un aglomerado, pero no produce un
producto con características de compresión, además las características de viscosidad aparente
tienen que ser bajas (xq si es alta provoca efecto laminado entre las partículas)
▪ Discontinuo: Zanasi – Pedeni – Macofar – Bonapace
▪ Continuo: MG2 – Matic
Los sistemas de llenado de vacío: Zanasi MG2 Perry. En este caso, el P esta dentro del tubo
dosificador mediante un vacío que se conecta y se llena en esa capsula, y a continuación se
transfiere a una segunda posición donde impulsa aire y se suelta el P. son menos usadas xq el
sistema es mas complejo, se necesita un ajuste de cada tubo dosificador.
Sistema de punzones con una placa de dosificación: tiene una cámara con el P, y una serie de
estaciones de con una placa de dosificación y otra de cubierta, pasando de una estación a otra
hasta q cae en el interior de la capsula.
3. Cierre
4. Expulsión
Requisitos de gránulos y pellets
• Buenas propiedades de flujo
• Forma y tamaño adecuado
• Si tienen cubierta, no debe perderse durante el proceso
• Baja friabilidad
Existen dos cámaras de alimentación con un producto y con el otro p a dosificar, parte de la capsula se llena con el 1º P y
parte se llena con el 2º P

Requisitos de las formas sólidas: Dureza adecuada, ↓% de polvo en la superficie, Tamaño y forma dentro de unos límites

SEMISÓLIDOS Y LÍQUIDOS
• Semisólidos – Termofundibles – Tixotrópicos
• Líquidos – No acuosos – Viscosidad (0,05- 25 Pas)

PROCESOS COMPLEMENATARIOS: • Limpieza • Rechazo de las cápsulas defectuosas • Sellado (sellado por precintado o
banding, sellado mediante solventes) • Recubrimiento

Sellado por precintado: • Instalación rápida • Puesta a punto larga • Manejo de la máquina incómodo • Coste inicial alto •
Tiempo de demora al cambio de cápsulas 8 h • Necesidad de rectificación • Tiempo de limpieza 12 horas • Área de sellado
restringida a la zona de la banda • utiliza gelatina • No hay evaporación de solventes • Rendimiento 10000-80000 cp/h

Sellado por solventes: • Instalación fácil • Puesta a punto rápida • Manejo de la máquina cómodo • Coste inicial bajo •
Tiempo de demora al cambio de cápsula 1 h • No necesidad de rectificación • Tiempo de limpieza 2-3 horas • Área amplia
• No se utiliza gelatina • Evaporación de solventes • Rendimiento 30000 cápsulas/h

MATERIAL DE RECUBRIMIENTO • Acetoftalato de celulosa • Hidroximetilpropilcelulosa • Acetoftalato de polivinilo •

Resinas acrílicas

POLÍMEROS/ MATERIALES DE RECUBRIMIENTO • Copolímeros de los ácidos metacrílico y metilmetacrílico: Eudragits L (

pH=6), Eudragit S (pH=7)

Condiciones de las zonas de llenado • Temperatura 20-25ºC • Humedad relativa 45±10%

Objetivos del empaquetamiento proteger al producto de: – efectos mecánicos – cambios de temperatura – humedad

ENSAYOS: • Caracteres organolépticos • Identificación del principio activo • Valoración o contenido (Assay) •
Uniformidad de contenido • Ensayo de impurezas y sustancias relacionadas • Uniformidad de peso • Disgregación •
Disolución • Humedad • Control microbiológico.

1. Uniformidad de masa y contenido:

2. Disgregación:

3. Disolución
TEMA 9.12 THE CAPSULE TECHNOLOGY PLATFORM FOR DRUG DELIVERY (14/10. Miquel Ribera Sole)

Las capsulas son un excipiente que deben presentar una capacidad adecuada y ayudar al laboratorio a que sus ratios de
producción sean los necesarios (no provocar fallar, paros en la maquinaria, fallos en el llenado…):
• Garantizar el proceso productivo del laboratorio
• Presentar una dosis adecuada
Las capsulas presentar el inconveniente de q no hay tamaños sufrientes para una dosis de 1gr (el tamaño es bastante y
grande y dificulta la deglución).

Cada fabrica de capsulas tiene un diseño patentado siempre manteniendo unas determinadas condiciones:
• Posición de precierre
• Posición de cierre para garantizar la dificultad de su manipulación

En la misma maquina se fabrica en paralelo el cuerpo y la cabeza, manteniendo las diferencias entre ellos, presentando una
humedad y disolución diferente. En el proceso de secado puede provocar fallos en el ensamblado. Si no sale el aire en el
proceso de cierre, la cabeza puede saltar. Para ello, al llenarlo a altas velocidades es muy impo la salida del aire de la capsula.
En el cuerpo, existe un aro para contrarrestar el proceso del secado de las capsulas y a su vez, para encajar el cierre de
ambas partes a la hora de cerrarlo.
Básicamente, necesita unos elementos son: precierre, posición de cierre, elemento q permita la salida del aire y finalmente,
un diseño para contrarrestar la fuerza que se puede generar entre la cabeza y el cuerpo.

Las capsulas de tamaño 5 solo se fabrican en China y Japón xq las dosis necesarias en los asiáticos son más peq.

Se pueden clasificar las cápsulas en función de:

• Tipo polímero
a. Gelatina animal: la RFE no hace distinciones entre vacuno, porcino o pescado.
b. HPMCs: hidroximetilpropilmetilcelulosa, se obtiene de bosques de pino americano destinado para la
producción de celulosas para la industria farmacéutica.
c. Pullullan. Es un polisacárido extracelular extraído de Aerobasidium pullulans. Es el único que puede tener
certificado de origen ecológico. Es de gran uso en Japón.
• Forma de dosificación:
a. Forma oral:
• Conisnap sprinkle: tipos de capsulas que se pueden abrir y administrar a las personas que presentan
dificultades de deglución.
• Licaps: se llevan soluciones en capsulas duras. Especialmente usado en complejos vitamínicos
• DBcaps: la cabeza cubre el cuerpo, se puede abrir, pero dejando una marca visible,
b. Inhalación: se llaman capsulas DPI. Las capsulas se fabrican en función de tres factores importantes donde
influye el producto inhalado, la lactosa como excipiente y el dispositivo inhalador.
• Liberación.
a. Inmediata: son de gelatina animal, Vcaps puls (celulosa sin gelificante), NPcaps (pullulan)
b. Retardada: capsulas de HPMc con gelificante. El HPMc presenta el inconveniente de no tener el poder
gelificante por sí solo, lo cual, es necesario la adicción del gelificante. Este gelificante, a su vez, provoca el
retraso en la liberación de la capsula por falta de una disolución (q está determinado por el pH).
• DRcaps (DelayRelease cap): permite la liberación de forma retarda, especialmente, en el uso de
probióticos para que se libere a nivel intestinal.
c. Modificada:
• Vcap enteric: se utilizan para una liberación retardada.
TEMA 9.13 Sistemas de liberación de fármacos (Susana Torrado) 22/09

Motivos aparición de sistemas de liberación controlada:

• Aumentar duración efectos fármaco con una sola dosis:
▪ Evitar incumplimiento posológico
▪ Conseguir perfil de liberación idóneo:
• liberación de orden cero. Se liberan a la misma velocidad manteniendo una concentración estable
durante X tiempo. Se evita fluctuaciones de concentraciones en sangre y efectos de picos y valles
(sobre- o infra- dosificación). De esta forma, se evita la aparición de efectos secundarios xq se aleja de
las concentraciones máximas permitidas.
• Ritmos circadianos: La liberación del fco se debe ajustar en función de las necesidades (HTA: mayor
dosis por las mañanas viene mejor q el pico se consiga por las mañanas; melatonina: liberación en fx
de ritmos circadianos).
• Fluctuaciones en base a modificaciones metabólicas. Ej. Aporte de insulina en fx de los niveles de
glucosa en sangre.
• Liberación pulsátil: simular modo de liberación de péptidos y proteínas endógenas. Ej. Liberación
hormonal
• Mejorar relación eficacia / dosis cuyo objetivo es Proteger al fármaco: • Gastrorresistentes • Productos de
biotecnología (péptidos)
• Disminuir efectos secundarios
• Motivos económicos

Clasificación FF en fx de la liberación del PA (RFE):

• FF de liberación convencional o inmediata: la liberación del fármaco es debida única y exclusivamente a las
propiedades intrínsecas del propio fármaco, la liberación es inmediata. No se modifica la fabricación ni la
formulación.
• Liberación modificada o controlada: existe una fabricación o formulación especial que han modificado la liberación
del fco. Pueden ser:
o Liberación prolongada, también denominada ff de liberación ampliada: formulación especial xa que la
liberación sea mas lenta sea la convencional. El tiempo de prolongación no viene especifico.
o Liberación secuencial: va a dar lugar a varias dosis, primero se libera una ff y posteriormente, esa misma ff
de lugar a otra ff.
Ej. Comp con una cubierta q cede una primera dosis del fco de forma inmediata para dar la dosis de choque
una vez que este en contacto con el medio GI, y liego s se cede el fco del núcleo (a veces su liberacion
depende de diversos factores como pH)
o Liberación retrasada: se RETRASA la liberación del fco. Existe PERIODO DE LATENCIA.

Requisitos fármacos para sistemas de liberación controlada de administración oral

• Velocidad de abs. elevada. Para poder controlar la velocidad de liberación. Además de una Biodisponibilidad > 75%
• Sin elevado efecto de primer paso hepático
• Fármacos que se absorben uniformemente en el tracto gastrointestinal
• Comportamiento farmacocinético lineal: la V de eliminación y la tasa de aclaramiento sean independientes de la dosis
del fco.
• Fármacos potentes: – 125-325 mg/dosis
• Semividas intermedias
• Fármacos seguros: – IT elevado ¿accidentes?

SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE ADMINISTRACIÓN ORAL

• Monolíticos: depende de muchos factores. Se sigue la ley del TODO O NADA: funciona de forma completa o no.
• Multiparticulares: su efecto no depende tanto de algunos factores como el vaciamiento gástrico. Ej los pellets con
menos de 2mm salen por el píloro sin necesidad del vaciamiento gástrico, llegando de esta forma al medio intestinal.
Existen muchas oportunidades de q si un pellet no funciona, puede funcionar el otro.
• Sistemas osmóticos Rose-Nelson:
• Sistema Higuchi-Leeper:
• BOMBA HIGUCHI-THEEUWES: es una liberación pulsátil. Una vez q se abre la valva para dejar salir, vuelve a recuperar
la forma.
• Sistema osmótico básico (OROS): presenta una sola cámara con una membrana semipermeable alrededor de todo el
sistema, es una membrana de acetato de celulosa (éteres son solubles, esteres son insolubles). Se deja parar el agua al
núcleo donde esta el fco con algo mas (comprimido con algo mas recubierto por acetato de celulosa y con un orificio).
Presenta una serie de componentes para mantener una liberación de orden 0 (forma constante), xq el agua disuelve el
fco empujando su salida por el orificio (por la presión osmótica), la V de salida del fco depende de la presión generada
dentro del comp.
Para q halla una liberación de orden 0 necesito una presión osmótica interior constante, y eso se consigue con una
disolución a saturación por la presencia de las sales y el fco q reemplazan a los q van saliendo para no perder la
concentración a saturación. Cuando se termina estas sales y fco, presenta una caída brusca y se termina.
Primero tiene q entrar agua al interior y a continuación, empezar a disolver el fco → presenta un periodo de latencia.
Sale el pa a medida que entra el agua.

La velocidad de liberación de estos sistemas depende de (relación proporcional):

• superficie (a mayor superf mayor es la V)
• cte de permeabilidad de la membrana
• presión osmótica.
Es inversamente proporcional del: espesor de la membrana.

FACTORES LIBERACIÓN OROS

1- Dimensión orificio: tiene q ser entre 250 y 500µm.
– Amin < Ao < Amax
– Pequeño (difusión - 4 µ). Presión hidrostática
– Grande = perfiles liberación anárquicos
2- Densidad núcleo – sólo excipientes imprescindibles
3- Espesor membrana
4- Medio líquido – Solubilidad Duración fase equilibrio – pH (no influye en tasa liberación)
5- Solubilidad PA : si tiene menos de 10 % (no bomba) hay q añadirle agente solubilizante, 20-40 % optimo, > 40 % si es
poco soluble se añade solubilizante, pero si es poco se añaden sales menos solubles para mejorarlo.

Formulación sistemas OROS:

• NÚCLEO OSMÓTICO
Principio activo (agente osmótico)
• Aditivos tradicionales: aglutinantes, lubrificantes...
• Solubilizantes
• Agentes osmóticos: – cloruro sódico – cloruro potásico – alcohol polivinílico
• MEMBRANA PERMEOSELECTIVA
• Influye velocidad de liberación
• Garantiza constancia formulación – Resistencia mecánica y bioquímica
 • Polímero celulósico (Acetato de celulosa)
• Espesor 0,1- 0,2 µm
• Aditivos – Plastificante (flexibilidad) – PEG (regulan el flujo) – Estabilizante (integridad física y química y hacerla inerte
frente al PA y medio disolución). Alquilcelulosas
• ORIFICIO: • Tamaño según PA y componentes osmóticos • Láser 250-500µm • Perfora cubierta

Las matrices lipídicas NO tiene una cinética de orden 0, tiene interés para q cedan el K en determinados M
TEMA 9.16 VALIDACION DE PROCESOS. (19/10)

Ejemplo:
De todos estos parámetros de procesos, cuales son los críticos:
Mi equipo es una tamizadora, el parámetro es el tamiz, lo cual el Critical Material Atribute es el diámetro del tamiz (mezcla
mas homogénea, y tamaño de partículas uniforme.
Etapas del proceso:

En primero lugar se realiza un diagrama de procesos donde se analizan los componentes y cuando se añaden a los procesos.
1. PESADA:

La tamización en este proceso es para romper aglomerados, se trata de una tamización gruesa (no es la q se hace
en el proceso de granulación)
Granulometría solo depende del origen de los materiales ya que depende del proveedor.
La potencia se tiene q ajustar según la dosificación de la dosis del principio activo en la formula final (no siempre
vienen con una potencia al 100%, muchas veces vienen por ejemplo a las 96% y eso significa que tengo q poner
mas pa para q se compense en la dosis final)
Humedad: hay q tener en cuenta este factor en los componentes, ya que después del proceso de secado, existe
una perdida de agua y por lo tanto no es la misma cantidad de producto q hemos utilizado (mas cantidad de agua,
mas cantidad de producto, menor cantidad de agua también menor será la cantidad del P).
Siempre se pretende q haya una variabilidad en el material y para ello se cogen diferentes lotes si es el mismo
fabricante, o se escogen diferentes fabricantes.

2. Granulación:
• Granulación húmeda
o Parámetros de proceso:
▪ Carga del equipo (existe carga máxima y carga mínima para que los agrámelos sean
óptimos)
▪ Cantidad de humectante
▪ Velocidad incorporación humectante
▪ Velocidad áncora y Velocidad chopper: para mantenerlo a una velocidad de movimiento y
rotación constante y adecuada, a la vez que se van rompiendo los aglomerados formados
y de esta forma no se quedan en tamaños muy grandes.
▪ Temperatura producto: importante para los P termolábiles
▪ Potencia / consumo: es el parámetro critico para conocer q se ha terminado la granulación.
Cuando se hace el granulo se observa que el gasto energético es diferente, y de esta forma
se sabe que ya se ha terminado.
▪ Tiempo granulación
o Atributos de Calidad:
▪ Aspecto: hay veces que se generan partículas de color oscuro q son debido a la alta
velocidad de rotación de la ancora (es como se queda quebradizo).
▪ Dureza de los comprimidos: depende de la fuerza de compresión y el tamaño del granulado
▪ Granulometría:
▪ Homogeneidad principio activo Disolución Disgregación
 • Secado:
o Parámetros de procesos
▪ Carga del equipo
▪ El caudal del aire tiene q ser lo sufriente para elevar el producto, pero no empujarlo por
los filtros superiores
▪ Temperatura del producto, de aire de entrada y de salida: es muy crítica en los P
termolábiles, tiene q estar muy controlada.
▪ Humedad del aire de entrada
▪ Tiempo de secado: si es muy exceso el granulado se puede romper y se hace mucho mas
frágil
o Atributos de calidad:
▪ Aspecto
▪ Humedad del granulado
▪ Granulometría
▪ Fluidez
▪ Dureza de los comprimidos
• Lecho fluido
o Parámetros de proceso:
▪ Carga del equipo:
▪ Cantidad de humectante
▪ Velocidad incorporación humectante
▪ Caudal aire
▪ Temperatura producto, del aire entrada y del aire de salida
▪ Humedad aire entrada
▪ Tiempo
o Atributos de Calidad:
▪ Aspecto
▪ Humedad de granulado
▪ Granulometría
▪ Fluidez Dureza de los comprimidos
▪ Uniformidad de contenido
▪ Disolución
• Tamización:
o Parámetros de proceso: Tamiz, Velocidad tamización, Tipo (cribado, martillos, cizalla,)
o Atributos de Calidad: Granulometría, Humedad granulado (xq muchas veces se realiza al vacio y va
eliminando agua, es por eso que aquí la humedad es algo imp)
• Mezcla
o Parámetros de proceso: Tiempo y Velocidad
o Atributos de Calidad:
▪ Distribución granulométrica: es mucho mejor que las partículas del granulado tengan un
tamaño diferente al producto o excipientes que se añaden posteriormente, ya que cuando
son de diferentes tamaños xq se acoplen mejor debido a las diferenciad de la T de student)
▪ Densidad Fluidez: es muy importante a tener en cuenta para saber la carga del producto y
a su vez para tener en cuenta la compresión.
▪ Homogeneidad de contenido

CRITERIOS DE ACEPTACION DE GRANULADO:

• Humedad (LOD)
• Densidad aparente / Densidad real
o Índice de compresibilidad (es cuando el Índice de Carr se comprime mucho mejor cuanto más bajo sea de
un valor de 21)
o Grado de carga del mezclador (60-80%): se viene por el proceso de cualificación del equipo sabiendo el
rango de uso del equipo.
 • Fluidez
o Angulo de reposo: se pone el grannulado en un embudo que se deja caer donde tiene q ser menor de 35)
o Velocidad de flujo: de la misma forma, calcular el tiempo q cae del embudo.
• Análisis granulométrico
o Moda (el valor más repetido), Mediana, Percentiles (el porcentaje de mi población lo tengo distribuido en
la “moda: valor más repetido”), distribución
• Uniformidad de contenido; la q viene descrita en la RFE.

El plan de muestreo: por lo general se analiza una muestra de cada uno de estos puntos,
pero se cogen TRES muestras como mínimo, si hay alguna q no cumple el criterio,
entonces se analiza el resto de las muestras
• Geometría equipo
• Tamaño equipo / lote
• Tamaño muestra
• Nº muestras
• Identificación

Interpretación de resultados:
• HOMOGENEIDAD del granulado mediante TAMAÑO PARTICULA – DISTRIBUCION pa – HUMEDAD PRODUCTO

3. COMPRESION:
• Parámetros de proceso: Fuerza de Prensado y Velocidad compresión
• Atributos de Calidad: Aspecto, Dosis (peso), Dimensiones (espesor/longitud/anchura), Dureza, Friabilidad (desgaste
de la fricción), Disgregación, Disolución, Contenido, Uniformidad de contenido, Perfil de disolución (cuando se hace
un cambio significativo en plantas de disolución o maquinaria, se compara frente otro comp q se ha fabricado en
otra maquinaria u otra planta de fabricación), subdivisión de comp.

A mayor cantidad de granulado, mayor es la resistencia de este granulado y mayor es la fuerza de presión. Por la tanto,
si la máquina detecta q la fuerza de compresión es mas alta de los valores, eso esq hay mayor cantidad de P y con eso es el
rechazo. Detecta una sobrepresión por una sobrecarga de la matriz.
RECUBRIMIENTO:

• Parámetros de proceso: Carga Tª aire entrada Caudal aire entrada Velocidad bombo Depresión de la cabina Tasa
de spray Ancho de spray Presión de atomización Tiempo, Tiempo de recubrimiento Humedad aire de entrada
Tiempo de secado
• Atributos de Calidad: Aspecto Espesor Humedad de comp. recubiertos Porcentaje recubrimiento Disgregación
(recubr. entérico, cosmético …) Test de subdivisión de comp. Recubiertos Dureza Contenido Disolución
• Criterio de aceptación: Aspecto cubierta % Recubrimiento - incremento de peso de los núcleos - entericidad %
Eficacia del recubrimiento (> 80%) Tiene en cuenta la cantidad de laca utilizada y la que realmente se aplica a los
comprimidos.
• Interpretación de resultados: Porcentaje de laca aplicada a los comprimidos Eficacia del proceso vs caudal aire
extracción