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CAPITULO I

TEMA 6 SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA Dr. Antonio Ruibal Leon INTRODUCCION Las primeras descripciones de la inflamacin se remontan a 3500 aos, halladas en los papiros de Erbers. En el primer siglo de nuestra era el mdico romano Cornelius Celsus escribe su clsico trabajo en que define y resume la inflamacin en cuatro puntos bsicos: dolor, calor, rubor, y tumor. John Hunter (1728-1793) es el primero en definir la inflamacin como una respuesta del huesped a la injuria, ms que como una enfermedad. Wirchow en 1858 le agrega a la descripcin de Celsus la impotencia funcional, a la vez que hace notables aportes en el conocimiento de la patologa celular. Metchnikoff (1845-1916) describe la fagocitosis y Luis Pasteur (18221895) Paul Erlich (1845-1915) conjuntamente con Robert Koch (18431910) relacionan la inflamacin con microrganismos infectantes e identifican factores humorales (anticuerpos). Adems involucran la inmunidad y desarrollan tcnicas de vacunacin. Por la valiosa contribucin que significaron para la Medicina estos trabajos, a Metchnikoff, Koch y Erlich les fue conferido el Premio Nobel. Henry Dale (1875-1968) desarrolla la teora de los mediadores endgenos en la inflamacin, identificando al primero (la histamina) de lo que sera una larga lista de la cual nos ocuparemos en este captulo. El conocimiento de la interaccin de estos mediadores es fundamental para comprender la inflamacin como una respuesta defensiva de nuestro organismo ante cualquier injuria. Lamentablemente en ocasiones esta respuesta es desmesurada y descontrolada ocasionando ms dao que beneficio. El futuro teraputico va dirigido a la modulacin de la respuesta inflamatoria ms que a la supresin.

DEFINICIONES Y CONCEPTOS Bacteriemia. Se refiere a la presencia de bacterias en la sangre, confirmada con cultivos Septicemia. Implica bacteriemia, con manifestaciones clnicas significativas. Este trmino ambiguo se usa cada vez con menor frecuencia Sepsis. Evidencia de infeccin con respuesta sistmica Sindrome septico. Evidencia clnica de infeccin con una respuesta lo suficientemente adversa para producir dao orgnico. Shock septico. Sndrome sptico con hipotensin sistlica documentada menor de 90 mmHg o disminucin de la tensin arterial media por debajo de 40 mm Hg Shock septico refractario. Shock sptico por ms de 1 hora que no responde a la fludoterapia ni al tratamiento farmacolgico Sindrome de respuesta inflamatoria sistemica (sirs). Respuesta inflamatoria que trae por consecuencia una liberacin descontrolada de mediadores, que pueden causar dao tisular, insuficiencia mltiple de rganos (IMO) y que se acompaa de gran mortalidad (30%). A diferencia del sndrome sptico, puede ser causada por una infeccin u otro tipo de injuria (quemaduras, traumas, pancreatitis, shock) Puede ser identificado por la presencia de al menos dos de las siguientes manifestaciones:

1. Temperatura corporal mayor 38o C o menor 36o C 2. Frecuencia Cardaca mayor 90 / min 3. Frecuencia respiratoria mayor 20/min o PaCO2 mayor 32 mmHg. 4. Cuenta global de leucocitos mayor 12.0 x 103/l o menor 4.0 x 103/l o la presencia de ms 0.10 neutrfilos inmaduros.

Mediadores. Son sustancias qumicas inducidas localmente ante la accin de estmulos inflamatorios. Se derivan de la accin de estos

estmulos sobre el plasma y las clulas y son los responsables de los cambios vasculares de la inflamacin. CLASIFICACION DE LOS MEDIADORES.

AMINAS VASOACTIVAS : histamina y serotonina

PROTEASAS PLASMATICAS Sistema de cininas (bradicinina , calicrena) Sistema de complemento ( C3a, C5a, C5b, C9) Sistema fibrinoltico de la coagulacin (fibrinopptidos, productos de degradacin de la fibrina) METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO (AA) Via ciclooxigenasa (endoperxidos, prostaglandinas (pG5), tromboxano (Tx). Via lipooxigena. Leucotrienos (LTs) cido hidropenoxieicosatetralnoico (HPETE) y Acido hidroxieicosaletralnoico (HETE) Radicales libres de oxgeno (RL) . Constituyentes liposmicos (proteasa) CITOQUINA FACTORES DE CRECIMIENTO

AGRUPANDO LOS MEDIADORES EN CELULARES Y PLASMATICOS SE PUEDEN CLASIFICAR EN :

CELULARES . Preformados Histamina Serotonina Enzimas lisosomales . Nueva Sntesis PG5 LTs . Factor de agregacin plaquetaria (FAP) . Citoquinas . Radicales libres de oxgeno . Factor de crecimiento

PLASMATICOS . Sistema del complemento . Sistema de cininas . Sistema de la coagulacin . Fibrinolsis

PAPEL DE LAS CITOQUINAS EN EL SIRS Son antgenos solubles, no especfico generados por monocitos, linfocitos u otros tipos celulares, que actan como mediadores de la respuesta inflamatoria. Bajo condiciones normales, mnimas cantidades de una citoquina, son suficientes para mediar la respuesta inflamatoria . Entre las citoquinas ms importantes por su repercusiones en la inflamacin estn el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina 1(IL-1) y la interleuquina- 6 (IL-6) Las citoquinas actan dentro de la compleja red de mediadores e interactan con el sistema neuroendocrino . . Cuando esto se hace de forma desordenada se establece el SIRS expresado fisiopatolgicamente en la disminucin del tono vascular, agregacin plaquetaria accin procoagulante, generacin de radicales libres de oxgeno y manifestndose clnicamente como hipotensin, taquicardia, fiebre, coagulacin intravascular desiminada y anormalidades electolticas . Las citoquinas conjuntamente con otros mediadores disregulados puede provocar una evolucin desfavorable en el paciente ( Fig 1)

ESTIMULO INFLAMATORIO RESPUESTA LOCAL Vasodilatacin Permeabilidad Trombosis Migracin leucocitaria Activacin leucocitaria Localizacin exitosa del sitio de injuria Fallo en la localizacin inflamacin diseminada

Resolucin y cicatrizacin

Disfuncin orgnica Distress respiratorio Fallo multiorgnico

Fig. 1 Resumen de la patognesis y evolucin Del SIRS. Tomado: Williams I.G., Maier, RV. The inflamatory Response. J. Int. Care Med. 1992; 7:53-66.

PAPEL DEL ACIDO ARAQUIDONICO (AA) EN EL SIRS Los derivados del AA intervienen en diversos procesos biolgicos y patolgicos entre ellos la inflamacin El AA no existe libre en las clulas, est esterificado en los fosfolpidos de membrana. Cuando se activan las lipasas celulares a consecuencia de una injuria o por otros mediadores (C5a ) el AA es liberado de los fosfolpidos de membrana y es utilizado por la clula a travs de las vias de la : lipooxigenasa y ciclooxigenasa que dan por resultado la formacin de hormonas locales de accin corta que se forman rpidamente, ejercen su efecto localmente y se degradan espontneamente o por la accin de enzimas locales. (Fig 2 )
FOSFOLIPIDOS DE LA MEMBRANA CELULAR Fosfolipasa A 5- lipooxigenasa ACIDO ARAQUIDONICO O2 5 HPETE LTA4 Glutation LTC4 + LTD4 LTE4 Broncoconstriccin Permeabilidad Vascular PGE PGD2 PGF2 Vasodilatacin Potencializacin del edema. HHT Quimiotaxis Vasoconstriccin 5 HETE Quimiotaxis LTB4 Quimiotaxis Prostaciclina Tromboxano A2 agregacin plaVasoconstriccin quetaria agregacin plaqueVasodilatacin taria. del edema O2 Ciclooxigenasa

Fig. 2 Metabolitos del AA en la inflamacin tomado de: Patologa Estructural y Funcional C.K. Robbins 4ta edicin interamericana 1990

El papel de estos metabolitos del AA es fundamental en el SIRS toda vez que son los responsables de la agregacin plaquetaria y del aumento de la permeabilidad vascular y otras alteraciones que de forma resumida se expresan en el Cuadro No 1 Cuadro No. 1
ACCIONES DE LOS METABOLITOS DEL AA EN LA INFLAMACION ACCION METABOLITOS TxA2 HPETE Endoperxidos Vasodilatacin Aumento de la Permeabilidad Vascular Quimiotaxis Leucotrienos C4,D4,E4 PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2 LTs , C4 , D4 , E4 LTB4, HHT, HPETE, HETE, D4, E4

Vasoconstriccin

PAPEL DEL ENDOTELIO EN EL SIRS Desde la descripcin de W. Harvey de la vasculatura como un conducto pasivo encargado de hacer llegar la sangre a los rganos vitales, hasta nuestros das, la concepcin sobre el endotelio ha sufrido modificaciones tan cruciales que hoy representa un rgano complejo que sintetiza una variedad de mediadores que interactuando con otros elementos celulares constituye un pilar del SIRS La superficie total de este rgano se estima que equivale a ocho canchas de tenis y su peso aproximado entre 1 1.5 kg El endotelio contribuye al metabolismo de sustancias vasoactivas como la bradiquinina, mediadores inflamatorios como el factor de activacin plaquetaria (FAP), factores hemostticos como la trombina . Libera sustancias vasoconstrictoras como el tromboxano, endotelinas y aniones superxido, as como sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina y el xido ntrico. Libera sustancias procoagulantes y anticoagulantes (Cuadro No. 2).

Cuadro No. 2

EFECTOS BENEFICIOSOS Y ADVERSOS DEL OXIDO NITRICO EN EL SEPSIS Y SHOCK SEPTICO BENEFICIOSOS

Citotoxidad Contra microorganismos


Mantenimiento del flujo esplnico Contrarrestar vasoconstrictores Preservar hepatocito Preservar enterocito Factor antiagregante plaquetario Impedir la activacin leucocitaria

ADVERSO Vasodilatacin excesiva hipotensin

Depresin miocrdica Lesin endotelial Dao tisular difuso Bloqueo de la cadena respiratoria Alteraciones en el DNA de clulas Fallo multiorgnico

Tomado: Torrabadella P: Oxido Ntrico, mediador ambivalente en la spsis grave y el shock sptico

Por la variedad de sus funciones se comprender fcilmente la importancia de este rgano en la regulacin de la microcirculacin Sin lugar a dudas, entre todas las sustancias que el endotelio produce y libera es el xido ntrico (ON) el que ha despertado mayor inters en la ltima dcada tanto es as que en 1992 fue denominada Molcula del Ao. Su estructura es simple y su funcin es compleja, implicada en los mecanismos de defensa del organismo, la neurotrasmisin y la regulacion del sistema cardiovascular, mantiene en condiciones fisiolgicas un tono vasodilatador en el sistema vascular . Es sintetizado a partir de la L-Arginina por la accin de la xido ntrico sintasa En el SIRS varias citoquinas, endotoxinas (sepsis) como el TNF, la IL-1 y el interfern gamma incrementan la accin de la xido ntrico sintetasa, aumentando la produccin de ON, lo que explicara la vasodilatacin tan difcil de revertir an con altas dosis de aminas vasoconstrictoras El ON tiene dos formas la reducida y la oxidada. Su accin sobre el organismo es diferente .La forma reducida (ON-) es muy lesiva, la forma oxidada (ON +) se considera protectora (Cuadro No. 3 ). Cuadro No. 3 FORMAS DE OXIDO NITRICO Forma reducida ON- (xido ntrico) lesiva Forma oxidada ON + (ion nitrosonium) protectora

La forma reducida reacciona con el radical anin superxido ( O2 - ) y forma el radical txico peroxinitrilo (ONOO - ) PAPEL DE LA ADHESION MOLECULAR EN EL SIRS Entre las diversas funciones del endotelio ha llamado la atencin su capacidad para la activacin leucocitaria e interactuar con estas clulas.Las endotoxinas, citoquinas (TNF,IL-1) ejercen una poderosa influencia en la adhesin molecular. La relacin entre las clulas de la inflamacin se demuestra por el hecho del que TNF slo puede inducir la degranulacin de neutrfilo slo si la adhesin molecular est presente y lo hace de tres formas: 1. Varias inmunoglobulinas que inducen el antgeno del receptor especfico de los linfocitos T y B y la molcula 1 de adhesin intercelular (ICAM-1) 2. Las selectinas que interactan con neutrfilos y linfocitos como la molcula 1 de adhesin leucocito-clula endotelial (ELAM-1) que es inducida por la IL-1 tres a ocho horas despus de la inyeccin de endotoxina 3. Las integrinas que interfieren con la activacin leucocitaria, plaquetaria, y la migracin clular PAPEL DE LOS LEUCOCITOS POLIFORMONUCLEAR (PMN) EN EL SIRS Ante la presencia de endotoxina en la circulacin, se produce un dramtico descenso de PMN circulantes, probablemente debido a la activacin y emigracin fuera del lecho vascular Los PMN pueden ser activados por: . Endotoxinas . Productos derivados de macrfago .Va alternativa del complemento que inicia la formacin de agregados y aumenta la adhesividad del endotelio microvascular Las selectinas juegan un papel importante en la localizacin inicial de los PMN hacia el tejido inflamado. Las integrinas coordinan la unin de las clulas a protenas extracelulares con la resultante alteracin en el citoesqueleto, esto hace que el PMN cambie su forma, motilidad y respuesta fagcitica

El PMN es parte importante de la red de los mediadores y elementos celulares del SIRS interactuando con ellos PAPEL DE LOS RADIACALES LIBRES (RL) EN EL SIRS Un RL es definido como cualquier elemento capaz de tener existencia independiente con uno o ms electrones impares La reactividad qumica de un RL depende de su estructura. El ms reactivo es el radical hidroxilo (OH ) El dao ocasionado por la capacidad de los RL para destruir los lpidos de la membrana clular se llama peroxidacin lpidica como consecuencia de ello se puede liberar el cido araquidnico y sus metabolitos ocasionar efectos deletreos como parte del SIRS HIPOTESIS ACTUAL La complejidad de las causas que llevan al SIRS ha sugerido la hiptesis de una reaccin a un segundo golpe que produce una respuesta diferente a el primer golpe o injuria . Primer golpe: La agresin inicial Segundo golpe: La perpetuacin por los mediadores derivados de la lesin inicial y su prolongacin puede llevarlo al golpe sostenido. ( Fig 3).

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TRAUMA

HEMORRAGIA ISQUEMIA CELULAR INJURIA POR REPERFUSION

HIPOXIA Primer golpe Resuscitacin

VASOCONSTRICCION MICROTROMBOSIS AGREGACION PLAQUETAS AGREGACION LEUCOCITARIA MALDISTRIBUCION DEL FLUJO MICROCIRCULATORIO INJURIA CELULAR MEDIADA POR LEUCOCITOS EFECTOS SISTEMICOS Y LOCALES DE CITOQUINAS Y OTROS MEDIADORES

Perpetuadores primarios

Perpetuadores secundarios

TRASLOCACION BACTERIANA Perpetuadores DEL TRACTUS GASTROINTESTINAL Terciarios SEPSIS Fig. 3 Interrelaciones entre los estados fisiopatolgicos que llevan al dao celular despus del shock.

Tomado: Waxman Kenricth. What mediates tissue injury after shock. New Horizons 1996 ; 4:151-153.

VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO Los pacientes con SIRS por la frecuencia que evolucionan hacia IMO y su elevada mortalidad requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) para un estrecho monitoreo que de forma resumida consiste : . Monitoreo del gasto cardaco . Monitoreo de la oxihemoglobina de la sangre venosa mezclada . Hemogasometras frecuentes

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. Determinacin de la concentracin de lactato en sangre . Monitoreo de las funciones hpaticas , cerebral y renal . Tonometra gstrica. Este es uno de los ms recientes sistema de monitoreo introducidos en la UCI para la deteccin precoz de la hipoperfusin regional. TRATAMIENTO Mucho se ha avanzado en la fisiopatologa del SIRS no as en los resultados teraputicos Hoy se sabe que la respuesta inflamatoria no se puede bloquear, pues se negara el concepto establecido hace 200 aos por Hunter que la inflamacin es una respuesta defensiva y que el conocimiento actual ha confirmado. Los esfuerzos terapeticos, eficaces, que ya no sern frutos de este siglo van encaminados a modular la respuesta inflamatoria evitando de esta forma la liberacin desordenada de mediadores que convierten su efecto defensivo en deletreo La esperanza cifrada en diferentes anticuerpos monoclonales para el tratamiento del SIRS no ha logrado satisfacer las expectativas 18,19 Para tener una idea de la complejidad del SIRS debemos tener presente que esta respuesta inflamatoria ante la injuria se ha demostrado que se inicia a la 1 o 2 horas siguientes al trauma, sin evidencia clnica en sus etapas iniciales, cuando el mdico est apremiado por la inestabilidad del paciente en las primeras horas. De la efectividad con que actuemos en las primeras horas, en el tratamiento del shock hipovolmico, la deteccin y tratamiento precoz de focos spticos, debridamiento de abscesos, soporte nutricional adecuada poltica de antibiticos y proteccin de los rganos diana depende el xito PREGUNTAS 1.- Qu es un mediador ? 2.- Son los mediadores nocivos para el organismo? 3.- Cundo pueden tener un efecto daino para el organismo? 4.- Cules son los mtodos de vigilancia y diagnstico que permiten una deteccin precoz de SIRS? 5.- Tratamiento actual del paciente con SIRS?

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