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Jornal de Pediatria
Copyright 2007 by Sociedade Brasileira de Pediatria
ARTIGO DE REVISO
Abstract
Objective: To present relevant and updated information on the status of hypothyroidism in the pediatric population (newborn infants to adolescents). Sources: Original and review articles and books containing relevant updated data. Summary of the findings: This review addressed data on the etiopathogeny of hypothyroidism and on the importance of screening for congenital hypothyroidism to assure early diagnosis and treatment of the newborn. We point out the difficulties experienced in the handling of subclinical hypothyroidism; we also address the importance of diagnosing autoimmune Hashimotos thyroiditis, the high incidence of the disease among adolescents, mainly females, and the occurrence of a severe neurological condition, Hashimotos encephalopathy. We indicate situations in which severe hypothyroidism may lead to puberty disorders (precocious or delayed puberty) and describe the importance of transcription factors in thyroid embryogenesis. Diagnostic and therapeutic criteria are also addressed. Conclusion: Thyroid hormones are necessary for normal growth and development since fetal life. Insufficient production or inadequate activity on the cellular or molecular level lead to hypothyroidism. These hormones are necessary for the development of the brain in the fetus and in the newborn infant. Neonatologists and pediatricians deal with child development issues in their practice, and many of these issues start during intrauterine life. Currently, with neonatal screening, neonatologists and pediatricians can prevent irreversible damage through early treatment. They should also be alert for dysfunctions such as subclinical hypothyroidism and Hashimotos thyroiditis, which may provoke damage not only to growth, but also to the neurological and psychological development of these children and adolescents.
J Pediatr (Rio J). 2007;83(5 Suppl):S209-216: Hypothyroidism, thyroid hormones, thyropathies, thyroid failure, pediatric hypothyroidism, thyroid deficiency.
Introduo
A deficincia na produo ou na atuao dos hormnios tireoidianos (HT) leva ao quadro de hipotireoidismo, que uma das doenas hormonais mais freqentes em pediatria. A
primeira descrio de que se tem notcia desta que uma verdadeira sndrome de 1874, feita por Gull, sendo que a denominao mixedema foi dada por Ord em 1878. O nome mixedema para a doena persistiu durante muitos anos,
* Professora associada, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo (USP), So Paulo, SP. Este estudo foi realizado na Unidade de Endocrinologia Peditrica, Instituto da Criana, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo (USP), So Paulo, SP. Como citar este artigo: Setian N. Hypothyroidism in children: diagnosis and treatment. J Pediatr (Rio J). 2007;83(5 Suppl):S209-216. doi 10.2223/JPED.1716
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embora Haliburton, em 1893, chamasse a ateno para a ausncia deste sinal em muitos pacientes1. Os quadros clnicos resultantes da deficincia dos HT dependero do grau e do tempo de durao desta deficincia, afetando praticamente todos os tecidos em maior ou menor intensidade. Entretanto, j em vida intra-uterina que a falta de produo adequada determina conseqncias mais danosas, uma vez que os HT tm papel importante no desenvolvimento cerebral normal do feto2. Com o advento da biologia molecular, muitas informaes importantes surgiram, trazendo elucidaes etiolgicas desta doena, que pode ter seu incio desde a vida intra-uterina. Nas ltimas 3 dcadas, vimos crescer o conhecimento sobre ontognese, fisiopatologia e diagnstico precoce, este ltimo permitindo interveno nos primeiros dias de vida de um recm-nascido (RN) e evitando danos para o desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM). Para uma produo adequada do HT, importante que o eixo hipotlamo-hipfise-tireide esteja ntegro, garantindo a seqncia das atuaes do hormnio liberador hipotalmico (TRH) sobre a hipfise, produzindo hormnio tireotrfico hipofisrio (TSH), o qual, por sua vez, atua na tireide, produzindo os HT. Deficincias nessas etapas levam a um hipotireoidismo tercirio ou hipotalmico, secundrio ou hipofisrio e primrio ou tireoidiano3,4.
orgnico no interior do folculo diminui o transporte do iodeto. Este transporte tambm pode ser inibido por alguns nions, como perclorato e tiocianato. O NIS humano j foi identificado na mama, clon e ovrio, e, por esta via, tecidos como glndulas salivares e mucosa gstrica so tambm capazes de concentrar o iodeto3. A pendrina, protena cujo gene o PDS, foi descrita aps estudos realizados na sndrome de Pendred, hipotireoidismo associado surdo-mudez. Ela tambm atua no transporte do iodeto para o interior da clula. J no interior da clula, o iodeto liga-se tirosina, que um resduo da tireoglobulina. Esta iodinao catalisada pelo perxido de hidrognio ou peroxidase, cuja fonte desconhecida. Esta passagem pode ser inibida por tiocarbamidas e cianetos. A capacidade de utilizao desses iodetos pela tireide limitada3. Em condies normais, a taxa do clearance do iodeto pela tireide maior do que a taxa de organificao (incorporao do iodeto em aminocidos). O aumento progressivo do iodeto no extracelular aumenta seu transporte para o interior da clula e sua organificao at atingir o seu mximo, quando ento a organificao sofre uma sbita queda, o que chamado efeito Wolff-Chaikoff. Esta inibio de curta durao. Uma vez organificada, a tirosina vai dar lugar formao das monoiodotirosinas (MIT) e diiodotirosinas (DIT) j incorporadas tireoglobulina. Estes hormnios vo agora acoplar-se para dar lugar formao dos dois principais HT: triiodotironina (T3) e tetraiodotironina (T4). A tireoglobulina uma grande protena solvel com peso molecular de 660.000, presente na luz do folculo tireoidiano (folculo colide). Apenas trs a quatro molculas de T4 so formadas em cada molcula de tireoglobulina, e normalmente a glndula tireide produz muito mais T4 do que T3. A relao T4 para T3 de 15:1 na tireoglobulina normal. A formao de MIT e DIT pode ser inibida pelas sulfamidas (Figura 1). A tireoglobulina libera os HT por ao de proteases dos lisossomos dentro da clula folicular. Estimulados pelo TSH, formam-se gotas de colide na superfcie apical da clula folicular por mecanismo de endocitose, quando ento os lisossomos liberam enzimas proteolticas que vo liberar os HT. A
Fisiologia
O iodo o elemento essencial para a sntese dos HT, que so as nicas substncias do nosso organismo que contm iodo na sua configurao. As fontes de iodo na alimentao so o po, o sal iodado e os laticnios. A ingesto diria recomendada de iodo de, no mnimo, 75 g/dia, o que corresponde a 10 g de sal iodado, de acordo com as recomendaes da Organizao Mundial da Sade (uma parte de iodeto de potssio em 100.000 partes de NaCl) . O iodo inorgnico presente na circulao levado para o interior do folculo tireoidiano, onde ser organificado. Este transporte depende do TSH e de um carregador sodium iodide symporter (NIS), que est localizado na membrana da clula acinar tireoidiana. Em geral, um aumento do contedo de iodo
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DIT = diiodotirosinas; MIT = monoiodotirosinas; T3 = triiodotironina; T4 = tetraiodotironina; TBG = globulina; TSH = hormnio tireotrfico hipofisrio.
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tireoglobulina s encontrada na circulao em quantidades apreciveis quando a clula tireoidiana estiver lesada. O excesso de iodeto inibe a liberao dos HT. Este efeito aproveitado no tratamento do hipertireoidismo grave . Os HT lanados na circulao vo se ligar a molculas carregadoras: globulina (TBG), transtiretina (TTR), anteriormente chamada pr-albumina (TBPA), e albumina; a TBG liga 70% do T4 e 80% do T36,7. O T3 reverso (rT3) deriva da monodesalogenao perifrica do T4.
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o nmero dos receptores das lipoprotenas de baixa densidade na superfcie da clula. Ao aumentar a liplise no tecido adiposo, o HT afeta o metabolismo dos cidos graxos1,3. O HT essencial para o desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC), e a deficincia desses hormnios na vida fetal e no RN mantm a imaturidade deste tecido, leva hipoplasia dos neurnios corticais, atraso da mielinizao e reduo da vascularizao. Se a reposio hormonal no se fizer logo aps o nascimento, essas leses tornar-se-o irreversveis, com prejuzo do DNPM.
-ATPase na mem-
brana celular, aumentando o consumo de oxignio. O HT pode ser considerado um verdadeiro fator de crescimento, e sua deficincia prejudica o crescimento e desenvolvimento da criana, mesmo na presena do hormnio de crescimento (GH). Os HT atuam em praticamente todos os tecidos do organismo, sobre a concentrao e atividade enzimtica, sobre o metabolismo de substratos, vitaminas e sais minerais, sobre o metabolismo basal ou calorignese, estimulam o consumo de oxignio e ainda agem sobre outros sistemas endcrinos1,3. Os HT estimulam a sntese e a degradao de protenas. A influncia do HT sobre o crescimento est ligada sua atividade sobre a sntese protica. Quando em nveis muito elevados, o HT acelera o catabolismo protico e aumenta a excreo de nitrognio. Os HT alteram o metabolismo dos hidratos de carbono. Aumentando a ao da epinefrina, estimulam a glicogenlise e a neoglicognese e ainda potencializam a ao da insulina sobre a sntese de glicognio e utilizao da glicose. Baixos nveis de HT aumentam a sntese de glicognio na presena da insulina, ao passo que nveis elevados estimulam a glicogenlise. Os HT ainda aumentam a taxa de absoro intestinal de glicose e de sua captao pelos tecidos adiposo e muscular. Os HT atuam sobre o metabolismo de lpides. Nas condies de insuficincia de HT, ficam diminudas a sntese do colesterol e sua converso metablica, porm, como a degradao mais afetada do que a sntese, os nveis sangneos do colesterol tornam-se altos. O inverso ocorre nas condies de excesso de HT, quando ento os nveis de colesterol, fosfolpides e triglicrides esto baixos. Um mecanismo que pode contribuir para o aumento do metabolismo do colesterol, em resposta ao HT, a habilidade dos HT de aumentarem
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sexual. Paradoxalmente, alguns podem apresentar puberdade precoce. A longo prazo, pode haver hipertrofia dos tireotrofos, com aumento da hipfise e at da sela trcica8.
Diagnstico diferencial
Deve ser feito com sndrome de Down, sndrome de Beckwith, mucopolissacaridoses, condrodistrofias, hipopituitarismo e obesidade. Deve-se lembrar sempre que o hipotireoidismo raramente associado a quadros de obesidade.
do terceiro dia, as dosagens realizadas antes do tempo ideal aumentam a prevalncia do RN com nveis elevados de TSH devido ao aumento fisiolgico deste hormnio, podendo levar a resultados falso-positivos. Uma gota de sangue coletada colocada em papel de filtro. Atualmente, as dosagens de T4 e TSH podem ser realizadas. Os valores de TSH considerados significativos esto por volta de 20 a 25 U/mL. Uma vez que o hipotireoidismo primrio o mais freqente, elevados valores de TSH possibilitam diagnstico e tratamento precoces. RN masculinos normais podem apresentar nveis baixos de T4 total e nveis normais de TSH. Nestes casos, deve-se avaliar o T4 livre e os valores do carregador TBG. Se o T4 livre est normal na presena de hipotebegenemia, este menino normal, ou seja, est afastado o diagnstico de hipotireoidismo congnito. A deficincia de TBG tem prevalncia de 1:5.000 a 1:12.000, e sua transmisso gentica ligada ao X15.
Disormonognese
Estes erros inatos do metabolismo correspondem a cerca de 15% das causas de hipotireoidismo congnito e esto ligados a defeitos enzimticos com transmisso gentica autossmica recessiva. Quando se analisa a cascata de reaes em direo sntese dos HT, percebemos que cada atuao enzimtica ineficiente altera essa cascata, levando a uma produo hormonal deficiente e quadro de hipotireoidismo. Com
Triagem neonatal
A triagem neonatal (teste do pezinho) deve ser realizada no berrio, sendo de 3 a 5 dias de vida o momento ideal para a coleta de sangue. Como muitas mes recebem alta antes
Tabela 1 - Classificao e prevalncia do hipotireoidismo congnito9 Disgenesia Agenesia Hipogenesia Ectopia Disormonognese Ausncia de resposta ao TSH Defeito no transporte ou captao do iodeto Defeito de organificao Defeito de sntese da tireoglobulina Defeito da iodotirosinase deiodinase Hipotalmico-hipofisrio Anomalia hipotlamo-hipofisria Pan-hipopituitarismo Deficincia isolada de TSH Resistncia ao HT Hipotireoidismo transitrio Induzido por drogas Induzido por anticorpos maternos Gestantes tratadas com drogas antitireoidianas ou irradiao Idioptico
HT = hormnio tireoidiano; TSH = hormnio tireotrfico hipofisrio.
1:4.000
1:30.000
1:100.000
1:40.000
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exceo da ausncia de resposta ao TSH, todas as outras formas evoluem com aparecimento de bcio, que pode ou no estar presente desde o nascimento. Os vrios tipos de hipotireoidismo guardam um quadro clnico semelhante, e sua distino ser apenas laboratorial. A exceo a sndrome de Pendred, um defeito de organificao, na qual coexiste surdomudez e hipotireoidismo16,17.
emprica no tratamento da RHT, melhorando os sintomas e parmetros da funo tireoidiana (TSH e T4 diminuem, embora T3 permanea elevado)19.
Hipotireoidismo subclnico
Esta denominao aplica-se aos pacientes assintomticos com nveis de T3 e T4 normais e TSH discretamente elevados. Esta forma de hipotireoidismo, tida como leve, tem sido considerada um fator de risco para uma evoluo a hipotireoidismo franco e a outras disfunes. Implicaes diagnsticas comeam com a definio de nveis normais para os HT e, mais especificamente, para o TSH. O ponto de corte para nveis normais de TSH tem sido aceito como 4 a 5 mU/L, sendo convencionalmente utilizado para diagnosticar concentraes elevadas de TSH20. Algumas citaes tm baixado esses nveis para 2 a 2,5 mU/L, porm as justificativas para adoo desses nmeros foram consideradas insuficientes, e a recomendao tem sido a de manter os valores de TSH normais de 0,4-4 mU/L. Classificar como anormal valores entre 2 e 4 mU/L e introduzir medicao provavelmente provocar mais malefcios do que benefcios. O hipotireoidismo subclnico (HSC) tido como fator de risco para algumas doenas cardiovasculares, hipotireoidismo, alteraes dos metabolismos lipdico e de carboidratos, sintomas neuromusculares e diminuio do metabolismo energtico. Quando os limites considerados normais so ultrapassados, so considerados fatores que justificam a conduta teraputica com a levotiroxina: bcio, presena de anticorpos antiperoxidase e tireoglobulina, distrbios manacodepressivos, problemas de fertilidade, gravidez ou antecipao da gravidez, portadores de tireoidite autoimune (correm o risco de progresso da disfuno tireoidiana) e crianas e adolescentes com ou sem bcio (para evitar possveis efeitos adversos sobre o crescimento e desenvolvimento). Em cerca de 40% dos casos, o TSH pode normalizar-se espontaneamente, sem medicao, o que explica o surgimento das controvrsias para o tratamento do HSC: os riscos cardiovasculares no foram totalmente comprovados, no h padro definido de normalizao do TSH, o custo, a falta de aderncia ao tratamento e hiperdosagens de T4 que podem agravar a osteoporose. Recomenda-se que os nveis de TSH sejam monitorados cuidadosamente para no atingirem nveis abaixo do normal, uma vez que T3 e T4 estimulam a reabsoro ssea e aumentam o nmero de osteoclastos. Em caso de parmetros entendidos como no justificativa teraputica, recomenda-se que sejam feitas avaliaes clnicas e laboratoriais a cada 6 meses.
Hipotireoidismo hipotalmico-hipofisrio
O hipotireoidismo central relativamente raro entre os RN. Sua prevalncia est entre 1:50.000 e 1:150.000. At a dcada de 1990, esta disfuno era considerada conseqncia do trauma de parto. Com o encontro de deficincia de HT junto com imagens revelando ectopia da hipfise posterior, foi aventada a possibilidade de que esta situao fizesse parte de um conjunto maior de deficincias hormonais hipofisrias ligadas a mutaes dos genes de fatores de transcrio envolvidos na embriognese hipotlamo-hipofisria. Mutaes gnicas do POU1F1 (anteriormente Pit1) esto associadas a um subtipo de pan-hipopituitarismo com deficincias de GH, prolactina (PRL) e TSH. Apesar da gravidade da presena destas mltiplas deficincias hormonais, elas raramente so diagnosticadas no perodo neonatal. A suspeita diagnstica pode advir de testes de triagem neonatais com valores baixos para T4 e TSH14,18.
Hipotireoidismo transitrio
Nesta situao, os nveis hormonais funcionam como no hipotireoidismo primrio, ou seja, teremos nveis baixos de T4 e elevados de TSH. Sua prevalncia varia geograficamente, sendo relacionada ingesto de iodo, e tanto maior
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quanto menor a idade gestacional. Os prematuros necessitam nveis maiores de iodo do que os de termo para manter um balano positivo de iodo e produo adequada de T4 em vida extra-uterina, de tal forma que, em reas geograficamente pobres em iodo, eles podem desenvolver deficincia neonatal de iodo. O hipotireoidismo surge na primeira ou segunda semana de vida, geralmente associando-se hipotiroxinemia transitria da prematuridade. Como este hipotireoidismo pode persistir por meses, o tratamento recomendado.
mudana na suscetibilidade gentica, que poderia estar vinculada aos cromossomos X e 21. Isso poderia explicar o alto grau de incidncia da doena nas sndromes de Turner e Down (trissomia 21). Foram descritas famlias com gmeos homozigotos, um portador de TLC e o outro de Graves. Essas famlias revelam-se portadoras de doenas auto-imunes com uma freqncia muito elevada, nas quais tambm se registram casos de diabetes melito, anemia perniciosa, miastenia grave, artrite reumatide e doena de Addison. Embora exista uma predisposio gentica, alguns poucos caminham para uma fase clnica evidente do processo, e a grande maioria permaneceria em um estado subclnico, que os autores chamam de vigilncia imunolgica.
Hipotiroxinemia transitria
Geralmente so prematuros que apresentam um quadro semelhante ao do hipotireoidismo tercirio ou hipotalmico. transitria e corrige-se espontaneamente at a 10 semana. A teraputica no se faz necessria, a menos que o TSH esteja elevado .
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Incidncia
A TLC considerada a tireopatia mais comum entre crianas e adolescentes, sendo reconhecida como a principal causa dos bcios no txicos. Em uma populao estadunidense de 11 a 18 anos de idade, houve registro de cinco casos novos por 1.000 adolescente por ano. A incidncia maior entre as meninas, variando de 4:1 at 8:1, dependendo da origem geogrfica do levantamento. A doena rara antes dos 4 anos e elevada entre 10 e 11 anos.
Outras causas
Situaes de iatrogenia, como as determinadas por intervenes cirrgicas, terapia antitireoidiana, ou por iodo radioativo. O hipotireoidismo provocado por ingesto excessiva de medicamentos contendo iodo mais raro, mas deve ser tambm lembrado.
Quadro clnico
A presena de bcio uma das principais queixas. A glndula difusamente aumentada de volume (duas a cinco vezes o normal) e geralmente no nodular. A histria natural da doena segue uma seqncia: 1) tireoidite txica, transitria e autolimitada; 2) bcio eutireideo; 3) hipotireoidismo com ou sem bcio. Portanto, na primeira consulta, a criana pode estar em qualquer destas fases que no tm tempo certo de durao. O curso clnico da tireoidite txica pode ser varivel, de semanas a meses. Nessa fase, os dados laboratoriais (HT e anticorpos) confundem-se com os do hipertireoidismo. Portanto, muitas vezes difcil estabelecer um quadro clnico bem definido. Muitas crianas podem manter-se eutireideas por alguns anos para s ento exibirem um quadro de hipotireoidismo21. Crianas e adolescentes portadores de baixa estatura, ou velocidade de crescimento progressivamente diminuda, IO atrasada, pele seca e outros aspectos do hipotireoidismo, mesmo sem bcio, podem apresentar uma forma de hipotireoidismo mais grave, na qual a glndula se tornou fibrtica. Portanto, o portador da TLC deve ser reavaliado periodicamente, com especial ateno para o aparecimento de ndulos ao ultra-som, o que pode merecer uma puno bipsia para afastar tumor, uma vez que 10 a 25% dos ndulos podem ser carcinomas22,23. A encefalopatia de Hashimoto, que o envolvimento do SNC com quadro de encefalopatia, deve ser lembrada em casos de etiologia desconhecida. Adolescentes com histria da presena de anticorpos, mesmo em situaes de eutireoidismo (T4 e TSH normais), que apresentam declnio cognitivo progressivo devem ser pesquisados. Embora a etiologia seja desconhecida, a boa resposta medicao com esterides sugere uma disfuno inflamatria ou auto-imune22,23.
Etiopatogenia
Determinada basicamente por mecanismos imunolgicos, deixa sua marca pela presena dos anticorpos antitireoglobulina e peroxidase no sangue. A tireoidite linfocitria crnica (TLC) e a doena de Graves so controladas por processos auto-imunes alterados, e algumas vezes h dificuldade para o patologista em diferenciar ambas as doenas. So descritos casos de pacientes com manifestaes histolgicas clssicas de TLC na presena de manifestaes clnicas clssicas de doena de Graves. Ambos os processos podem aparecer em uma mesma famlia e compartilham hapltipos HLA. Os genes do major histocompatibility complex (MHC) so responsveis pelas diferentes respostas imunolgicas, incluindo os auto-antgenos tireideos. A elevada incidncia no sexo feminino, qualquer que seja a faixa etria, sugere a participao de genes dominantes mutantes no cromossomo X, ou at mesmo ser influenciado pela ausncia do cromossomo Y, com
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Os anticorpos so considerados marcadores importantes para identificar os pacientes que se beneficiaro com o tratamento eficiente do glicocorticide.
Tabela 2 - Doses de levotiroxina recomendadas para crianas e adolescentes Idades 0 a 3 meses 3 a 12 meses 1 a 3 anos 3 a 10 anos 10 a 16 anos Dose (g/kg/dia) 10 a 15 6 a 10 4a6 3a5 2a4
Como estas crianas podem apresentar algum grau de distrbio de psicomotricidade, elas podem necessitar acompanhamento fonoaudiolgico, fisioterpico e at psicopedaggico27.
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Tratamento
No berrio, a triagem pode garantir diagnsticos precoces e iniciao de tratamento nas primeiras 3 a 4 semanas de vida, o que vai garantir para o RN um DNPM adequado. A reposio com HT a mais simples das terapias hormonais. A droga de escolha a levotiroxina (sal sdico da L-T4), que ainda permite a medida do T4 no soro para avaliar a eficcia do tratamento e ajustar doses. Sua vida mdia de 7 dias, e a resposta mxima atingida na segunda semana de tratamento, tendo convertido em grande parte a T3. administrada uma vez ao dia, pela manh. A Tabela 2 mostra as doses recomendadas. Essas doses so reajustveis conforme as variaes laboratoriais. Devem ser ajustadas toda vez que houver sinais de superdosagem: irritabilidade, perda de sono, rubor, diarria, taquicardia e sudorese. Lactentes submetidos a altas doses podem desenvolver cranioestenose.
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Hipotireoidismo na criana - Setian N 21. Radetti G, Gottardi E, Bona G, Corrias A, Salardi S, Loche S; Study Group for Thyroid Diseases of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP/ISPED). The natural history of euthyroid Hashimotos thyroiditis in children. J Pediatr. 2006;149:827-32. 22. Saravanan P, Dayan CM. Thyroid autoantibodies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:315-37, viii. 23. Janes SE, Santosh B, Thomas D, Vyas H. Hashimotos encephalopathy: an unusual cause of seizures in the intensive care unit. Pediatr Crit Care Med. 2004;5:578-81. 24. Hegeds L. Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev. 2003;24:102-32. 25. Bubuteishvili L, Garel C, Czernichow P, Leger J. Thyroid abnormalities by ultrasonography in neonates with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2003;143;759-64. 26. Meier DA, Kaplan MM. Radioiodine uptake and thyroid scintiscanning. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:29113, viii. 27. Bongers-Schokking JJ, de Muinck Keiser-Schrama SM. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on mental psychomotor, and behavioral development in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2005;147:768-74.
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