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Propranolol ein Meilenschritt in der Behandlung problematischer Hmangiome! A] Fallberichte / B]. Studienplanung
(Hj. Cremer; Chr. Kosel) Am 13.06.08 erhielten wir ber Frau Dr. Weibel (Universittskliniken Zrich) per Mail eine Mitteilung aus Frankreich ber die Zufallsentdeckung einer Arbeitsgruppe aus Bordeaux (Bordeaux Childrens Hospital und aus Pessac, Haut-Lvque Heart Hospital) in welcher ber absolut faszinierende Behandlungserfolge mit dem -2-Blocker Propranolol bei problematischen Hmangiomen (welche bisher praktisch nur mit Prednisolon oder Vincristin behandelt werden konnten) berichtet wurde. Diese Arbeitsgruppe behandelte zunchst ein Kind mit einem ausgedehnten Hmangiom im Nasenbereich mit Prednisolon. Dieses Kind entwickelte dann zustzlich eine hypertrophe Kardiomyopathie. Es erhielt daher zustzlich Propranolol. Bereits 1 Tag spter fiel auf, dass das Hmangiom abblasste und kleiner wurde. Diese erstaunliche Besserung hielt auch nach Beendigung der Prednisolonbehandlung an und das Hmangiom bildete sich schlielich fast vllig wieder zurck. In der Folgezeit wurden 10 weitere Kinder mit ausgedehnten entstellenden Hmangiomen mit hervorragendem Erfolg mit Propranolol behandelt, (nachdem die Eltern zuvor eine schriftliche Zustimmung zu dieser Behandlungsform gegeben hatten, da es sich um eine offLabel-Therapie handelt).

Auszug aus der Mitteilung dieser Arbeitsgruppen:

Alter 9 Wo, nach 4 Wo Prednisolon, 3 mg/kg fr 2 Wo, dann 5 mg/kg fr 2 Wo

Alter 10 Wochen, seit 7 Tg Propranolol 2 mg/kg. Auge wieder geffnet.

Alter 6 Monate, weiterhin Propranolol 2 mg/kg. Prednisolon seit 3 Mo abgesetzt

Publiziert in N England J Med 358:24 2649-2651 (2008) (Leaute- Labreze Ch;Dumas de laRoque E.; Hubiche T.; Boralevi F; Thambo J.B.; Taieb A. (13.06.08) An der SLK-Kinderklinik Heilbronn wurden bzw. werden inzwischen (Stand Januar 2009) ber 40 Kinder mit Problem-Hmangiomen mit vergleichbar gutem Erfolg mit Propranolol behandelt.

2 Einige Fallbeobachtungen aus der SLK - Kinderklinik Heilbronn: (Chefarzt: Prof. Dr. W. Kachel)

(4 Wo) vor Therapie

nach 2 Tagen Propranolol

nach 6 Wo Propranolol

nach 4 Mo Propranolol

(4 Wo) vor Therapie

nach 4 Wo Propranolol

Detail

vor Therapie

nach 12 Tagen

nach 1 Mo Propranolol

(6 Mo) vor Therapie

nach 6 Wo

nach 3 Mo Propranolol

(2 Mo) vor Therapie

nach 3 Mo Propranolol

vor Therapie

nach 12 Tg. Propranolol

nach 3 Wo Propranolol

vor Therapie

nach 12 Tg. Propranolol

(5 Mo) vor Therapie

nach 3 Wo Propranolol

(6 Mo) vor Therapie

nach 2 Monaten Propranolol

(4 Mo) vor Therapie

nach 3 Wo Propranolol

(13 Mo) vor Therapie

nach 3 Mo Propranolol

(7 Mo) vor Therapie

nach 2 Wo Propranolol

(3 Mo) vor Therapie

nach 2 Mo Propranolol

(3 Mo) vor Therapie

nach 2 (!) Tagen

nach 2 Mo Propranolol

(8 Mo) vor Propranolol-Therapie

nach 10 (!) Tg Propranolol

nach 2,5 Mo Propranolol

vor Therapie

nach 4 Wochen Propranolol

vor Therapie

nach 4 Wo Propranolol

vor Therapie

nach 2 Mo Propranolol

nach 4,5 Mo Propranolol

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vor Therapie (Ulzeration nach Lasertherapie)

nach 1 Mo Propranolol

vor Therapie

nach 8 Wo Propranolol

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Fallbericht aus der Chirug. Universittskinderklinik Heidelberg

(Dr. Stefan Holland-Cunz)

vor Propranolol

nach 6 Wo Propranolol

nach 8 Wo Propranolol

Fallbericht aus der Stdt. Kinderklinik Karlsruhe, Kinderchirurgie

(Prof Dr. Schmittenbecher)

vor Therapie nach 3 Mo Propranolol (dieses Kind hatte zustzlich eine tracheale Beteiligung mit Stridor. Dieser bildete sich unter Propranolol ebenfalls zurck)

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Wie beurteile ich die bisherigen Ergebnisse der Propranolol-Behandlung? (Hj. Cremer): Ich befasse mich seit vielen Jahren intensiv mit Fragen der Klassifizierung und der Behandlung kindlicher Hmangiome. Ich bin Mitglied der ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) und habe mitgearbeitet bei der Erstellung der Leitlinien zur Hmangiombehandlung. Ich war bis 1996 Leiter der stdt. Kinderklinik Heilbronn. In dieser Zeit wurde in Zusammenarbeit mit dem damaligen Leiter der Hautklinik in HN (Prof. Djawari) die Kryotherapie oberflchlicher lokalisierter Hmangiome in kritischen Bereichen (Gesicht, anogenital, Finger) eingefhrt unter Betonung der Notwendigkeit einer Frhtherapie behandlungsbedrftiger Hmangiome eine Behandlungsmethode, welche sich inzwischen weitgehend durchgesetzt hat. Problematisch blieb die Behandlung segmentaler und tiefliegender Hmangiome mit Verdrngungserscheinungen, z.B. im Augenbereich. Die Zufallsbeobachtung einer Arbeitsgruppe aus Bordeaux ber die Wirkung von Propranolol bei der Behandlung problematischer Hmangiomformen, welche bisher meist mit Prednisolon - oft in Kombination mit einer Laserbehandlung - (meist segmentale Formen) oder tiefliegender Hmangiome mit Verdrngungszeichen (z.B.Augenbereich), stellt fr mich eine Sensation dar und bedeutet meiner Ansicht nach den grten Fortschritt in der Hmangiombehandlung der letzten 30 Jahre. Aufgrund der guten Kontakte zu meinem Nachfolger - Prof. Dr. W. Kachel welcher mich bei problematischen Hmangiomen beratend hinzuzieht - wurde inzwischen in der SLKKinderklinik Heilbronn versuchsweise diese Behandlungsmethode bei 40 Kindern mit Problem - Hmangiomen erprobt. Die Indikationsstellung erfolgte dabei zusammen mit Frau Dr. Kosel, welche die Hmangiom-Patienten in der Ambulanz der SLK-Kinderklinik Heilbronn betreut. Im Vorangegangenen wurden Verlaufsbilder einiger behandelter Patienten gezeigt. Alle Flle sprachen auf die Behandlung an. Besonders beeindruckend war dabei, dass meist bereits schon nach wenigen Tagen eine Besserung eintrat (eine Beobachtung, welche auch die Kollegen in Bordeaux gemacht hatten). In keinem Fall traten bisher unerwnschte Nebenwirkungen auf. Propranolol ist fr eine Behandlung von Hmangiomen bisher nicht zugelassen. Diese Behandlung stellt also eine off-Label-Therapie dar. Daher mssen Eltern (nach einem ausfhrlichen Aufklrungsgesprch) vor Therapiebeginn schriftlich ihre Zustimmung geben. Propranolol - ein -2-Blocker - ist in der Kinder-Kardiologie seit vielen Jahren bekannt. Nach Aussage prominenter Kinderkardiologen (Prof. Ulmer, Heidelberg und Prof. Hofbeck, Tbingen) ist bei der empfohlenen Dosierung von 2 mg/kg, verteilt auf 3 Dosen (am 1. Tag Beginn mit 1 mg/kg) nicht mit unerwnschten Nebenwirkungen zu rechnen. Es gibt verschiedene -Blocker. Da die verschiedenen Betarezeptorenblocker inzwischen doch ein recht unterschiedliches Wirkungsspektrum aufweisen, empfiehlt Prof. Ulmer, sich zunchst streng auf die Anwendung von Propranolol zu beschrnken, da hierber die mit Abstand meisten Kinder-Kardiologischen Erfahrungen vorliegen.

13 A) Welche Kinder sollten einer Propranolol-Behandlung

zugefhrt werden?
(Vorgehen in der SLK-Kinderklinik Heilbronn). A) Einschlu-Kriterien: Frh- und Neugeborene ab dem Alter von 33 Schwangerschaftswochen bis zum 6. Lebensmonat mit folgenden Hmangiomarten: a) Behandlungsbedrftige lokalisierte oder nicht determinierte Hmangiome im Augen, Nasen, Ohren, - und Lippenbereich und lokalisierten Hmangiomen im Anal-oder Genitalbereich welche nicht durch Kryotherapie (Frhtherapie!!) erfasst werden knnen. b) alle segmentalen Hmangiome im Gesichtsbereich c) flchige Hmangiomen im Bereich der Ohrmuschel (hohe Ulzerationsgefahr) d) ausgedehnte segmentale Hmangiome im Stamm oder Extremittenbereich e) tiefliegende Hmangiome im Augenbereich mit drohender Verdrngung. f) Ausgedehnte lokalisierte Hmangiomatosen g) versuchsweise auch generalisierte Hmangiomatosen (aber hier befinden wir uns noch in einem Bereich in welchem wir erst noch Erfahrungen sammeln mssen!) h) eine Therapie mit Propranolol ist mglich (s. B). B) Ausschlukriterien: 1. angeborene Herzfehler mit der Kontraindikationen einer -Blocker-Therapie 2. Herzrhythmusstrungen mit der Kontraindikationen einer -Blocker-Therapie 3. Vorliegen einer obstruktiven Bronchitis 4. Strung der Blutzuckerregulation oder Hypoglykmien (zweimalig <40 mg/dl in den letzten 14 Tagen) 5) lokalisierte oberflchliche Hmangiome welche mit Kryotherapie behandelt werden knnten (Frhtherapie!!).

C) Wie erfolgt die Behandlung? Am 1. Tag 1 mg/kg Propranolol, verteilt auf 3 Dosen, dann ab 2. Tag weiter 2 mg/kg, verteilt auf 3 Dosen, jeweils gewichtsadaptiert. Ein Propranolol-Saft ist unter der Bezeichnung SyprolTM 5 mg/5 ml Oral Solution in Grobritannien zugelassen. SyprolTM ist in 150 ml Flaschen erhltlich und kann als Importarzneimittel kurzfristig (24 h) ber die Firma InfectoPharm bezogen werden. Als Dosierhilfe sollte eine Plastikpipette oder 1x-Spritze verwendet werden. Alternativ kann die zustndige Apotheke patientenindividuell entsprechend der Dosierung und des Gewichtes Propranolol-Kapseln herstellen. Propranolol wird von verschiedenen Firmen in Form von Kapseln mit 10, 40, 80 mg vertrieben (u.a. ratiopharm, Mibe, Stada, Hexal u.a.m.). Die Apotheke fllt die verschriebene Einzeldosis in Kapseln ab, uU unter Zusatz von Traubenzucker. Der Inhalt wird dann mit ca. 2cm abgekochtem Wasser verabreicht (bewhrt hat sich das Aufziehen in eine 1x-Spritze). Therapiedauer 4-6 Monate (richtet sich auch nach dem klinischen Erfolg) D) Wann? Je frher desto besser!!

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E) Welche Kontrollen? 1) Aufklrung: Die Eltern werden ber die Wirkungen und Nebenwirkungen (u.U. Blutdrucksenkung) von Propranolol aufgeklrt. Es wird erlutert, dass es sich um eine off-label-Therapie handelt und die schriftliche Zustimmung der Eltern wird auf einem Einwilligungsbogen dokumentiert. 2) Kardiologische berwachung: Sicherheitshalber werden alle Patienten zur Therapieeinleitung 2-3 Tage stationr aufgenommen, kardiologisch untersucht und per Monitor berwacht mit regelmigen Blutdruckkontrollen. Vor Entlassung wird eine Echokardiographie durchgefhrt, um mgliche funktionelle Strungen des Herzens sicher auszuschlieen. 3) Bilddokumentation und Dopplersonographische Untersuchung: Bei Aufnahme und Entlassung Bilddokumentation (ap und seitlich) und mglichst auch zustzlich dopplersonographische (mglichst Farbdoppler) Untersuchungen. (Bei der Bilddokumentation unbedingt auf jeweils gleiche Einstellung achten, da sonst keine sichere Vergleichbarkeit mglich ist). 4) Weitere Befundkontrollen nach Entlassung: Eine erneute Befundkontrolle - fotographisch sowie dopplersonographisch - wird mit den Eltern nach 1 Woche und nach vier Wochen Propranololeinnahme vereinbart. Im weiteren Verlauf weitere Kontrollinuntersuchungen in monatlichen Abstnden bis zur Beendigung der Behandlung. Bei Hmangiomen im Augenbereich mit sonographisch nachgewiesenem tief liegendem Anteil zustzlich immer auch ein Schdel-MRT. Dies gilt auch bei Kindern mit einem zustzlichen PHACE(S)-Syndrom. Flow-Chart Therapiearm C
Zeitpunkt / Aktion Visite Tag Demographische Daten Vitalparameter Herzfrequenz EKG, Echo Blutdruck Gewicht, Grsse Klinische Untersuchungen Datenschutzerklrung Ultraschall1 Vor Beginn 1 0 2 Tag 1-3 Whrend der Therapie 3, 4, 5,6 Tag 7, 28, 56, 84 Ggf. weitere 3 Monate Follow-up 7 28 d nach Ende

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Zustzlich erfragen: Es ist seit langem bekannt, dass Frhgeborene ca. 3x hufiger Hmangiome bekommen als Reifgeborene. Eine plausible Erklrung hierfr gab es bisher nicht. Nun erhalten aber fast alle Mtter mit vorzeitigem Wehenbeginn Wehenhemmer. In der Regel ist dies Partusisten. Der Wirkstoff von Partusisten ist Fenoterol. Fenoterol hat u.a. einen geferweiternden Effekt. Fenoterol ist ein Beta-2-Sympathomimeticum, Propranolol ist ein Beta-2-Blocker. Fenoterol ist damit quasi das Gegenmittel zu Propranolol. Damit erhebt sich die Frage, ob nicht die Verabreichung des Wehenhemmers Fenoterol urschlich mit verantwortlich ist fr das gehufte Auftreten von Hmangiomen bei Frhgeborenen. Es sollte daher immer auch nach einer eventuell vorausgegangenen Gabe von Fenoterol bei der Mutter gefragt werden (Wie lange? Wie viel?). (Mir liegt auch die Mitteilung einer Mutter vor, welche im Verlaufe zweier Schwangerschaften wegen athmatischer Beschwerden jeweils Fenoterol erhalten hatte: Beide Kinder entwickelten Hmangiome). Offene Fragen: Die Hmangiom-Behandlung mit Propranolol befindet sich noch in der Erprobungsphase. Ich habe bisher den Eindruck, dass junge Suglinge besonders gut ansprechen. Wir wissen noch nicht, ob alle Hmangiomformen darauf reagieren (generalisierte Hmangiomatosen? tufted Angiome? kaposiforme Hmangioendotheliome?). Gibt es eine Altersgrenze? Sollte nur bei noch wachsenden Hmangiomen behandelt werden? Wie lange soll behandelt werden? Gibt es weitere Ausschlu-Kriterien? Kann es bei zu frhem Absetzen zu einem Rebound (hnlich wie unter Prednisolon) kommen? Segmentale Hmangiome im Gesichtsbereich wurden bisher mit Laser - meist bei gleichzeitiger Gabe von Prednisolon - behandelt (nach Mitteilung der ISSVA = International Society for the Study of Vascular Anomalies traten unter dieser Kombination seltener Ulzerationen auf als unter einer Laser-Monotherapie). Ich bin fest davon berzeugt, da Propranolol zuknftig die Laserbehandlung bei Hmangiomen weitgehend ersetzen wird. Ich kann aber auch nicht ausschlieen, da in einigen Fllen eine Kombination beider Behandlungsformen einer Monotherapie mit Propranolol berlegen sein kann. Denkbar wre auch, da nach Ausreizung der Propranololbehandlung (nach 3-4 Monaten) verbleibende Restbefunde gelasert werden. All diese Fragen lassen sich nur oder sehr viel leichter beantworten, wenn sie in einer gemeinsamen Studie bearbeitet werden.

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Ziel dieser Studie:

Es handelt sich bei dieser Studie um eine prospektive Dokumentation der Propranololtherapie bei Suglingen bei offener Anwendung. In dieser Studie werden Verlufe unter Propranololbehandlung fotographisch und Doppler-sonographisch (in festgelegten Zeitabschnitten) dokumentiert. Eine Randomisierung ist nicht vorgesehen. Wnschenswert ist eine Teilnahme mglichst vieler Kliniken, denn nur bei der Erfassung mglichst vieler Flle wird es mglich sein, eine Aussage darber zu machen, fr welche Flle sich die Propranololtherapie besonders gut eignet. Wir fnden es daher wichtig, dass alle Kliniken welche sich beiteiligen wollen, mit Dr. Riethmller in Kontakt treten damit sie die Studienprotololle welche sich derzeit in der Endphase der Bearbeitung befinden zugeschickt bekommen. Selbstverstndlich wrden bei eventuellen Verffentlichungen alle beteiligten Kliniken genannt werden. Mir liegt sehr am Herzen, dass die Propranolol-Behandlung mglichst rasch Eingang findet in das Behandlungsspektrum derjenigen Kliniken welche sich mit der Behandlung problematischer Hmangiome im Kindesalter befassen. Projekt-Leiter: Dr. Riethmller, Universittskinderklinik Tbingen. joachim.riethmueller@med.uni-tuebingen.de Mobil-Tel.: 0160-6592212 // geschftlich: 07071-29 4450

Weitere Studien:
Forschungsorientierte Studien:
Geplant sind 2 parallel laufende Studien, jeweils unter organisatorischer Leitung von Dr. Riethmller (Universitts-Kinderklinik Tbingen). Studienarm A: multizentrische, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, Studienarm B: multizentrische, prospektive, randomisierte (1:2) Vergleichsstudie von Propranolol und Prednisolon der Phase III, Die geplante Behandlungsdauer fr die Auswertung betrgt drei Monate. Die Rekrutierung soll nach zwlf Monaten abgeschlossen sein. Mit Studienergebnissen wird im Sommer 2010 gerechnet. Diese Studien sind erforderlich, um eine Zulassung von Propranolol fr die Behandlung von Hmangiomen zu erreichen.

Fr Rckfragen stehen ebenfalls zur Verfgung:

Prof. Dr. Hj. Cremer, hj.cremer@t-online.de Tel: 07131/176910; Frau Dr. Kosel: Christina.Kosel@slk-kliniken.de Tel: 07131/493702 (KinderklinikAmbulanz)
Propranolol.BordeauxHeilbronn.23.doc