CAPITULO 12 Biosenalizacion Lasherramientas de auto-estudio que sven para practicarlo aprendido y reforzat los conceptos presentados en este capitulo “se encuentran disponibles en la red. Visite www macmilanlearing,com/LehningerBiochemistry7e 12.1. Caracteristicas generales dela transduccién desefales 437 Receptores acopiados a proteinas G yy segundos mensajeros 440 GPCR en la vision, el olfato. yelgusto 456 Receptorestirosina quinasa 460 Receptores guanililciclasas, GMP Yy protelna quinasa G 465 Proteinas adaptadoras poivalentes. ybalsasdemembrana 467 Canales i6nicos de compuerta regulada 470 Regulacién de a transcripcién por receptores rucleares de hormonas 473 ‘Sefalizacion en microorganismos yplantas 474 Regulaci6n del ciclo celular ‘por proteina quinasa 475 Oncogenes, genes supresores de tumores y muerte celular programada 480 122 23 124 Rs ns Raz Re ns 12.10 2a a capacidad de las oélulas para recibir y actuar en respuesta a sefiales que provienen de més alld de jl membrana plasmética es fundamental para la vida. Las c6lulas bacterianas reciben informacién cons- tante de protetnas de la membrana que actian como receptores de informacidn y anzlizan del medio que les rodea el pH, la fuerza osmética, la disponibilidad de alimento, oxigeno y luz, y la presencia de sustancias nocivas, depredadores o cotnpetidores para el alimento. Estas sefiales provocan respuestas apropiadas, tales ‘como el movimiento hacta el alimento o el alejamiento de sustancias toxicas ola formacién de esporas latentes ‘en un medio carente de nutrientes. En organismos plu- ricelulares, células con diferentes ftmciones intercam- bian una armplia variedad de sefales. Las células vegeta- les responden a hormonas de crecimiento y a variacio- nes de la luz solar. Las células animales intercarnbian Informacién sobre las concentraciones de lones y gluco sa en los fluidos extracelulares, y las actividades meta- bélicas interdependientes que tienen lugar en diferen- tes tejidos y, en un embrién, la localizacién correcta de las células durante su desarrollo. En todos estos casos, la sefal representa informacion que es detectada por rreceptores especificos y se conviorte en una respuesta celular en la que siempre interviene un proceso qutmi- co. Esta conversién de informacién en cambio quimico, transduccién de sefial, es una propiedad universal de las céhulas viva. 12.1 Caracteristicas generales de la transducci6n de sefiales Las transdueciones de sefial son extraordinariamente ‘especificas y refinadarnente sensibles. La espeeificidad se consigue por complementariedad molecular precisa entre las moléculas sefal y receptor (Fig. 12-Ta), en la ‘que intervienen el mismo tipo de fuerzas débiles (no covalentes) que tienen lugar en las interacciones enzi- ma-sustrato y_antigeno-anticuerpo. Los organismos ‘multicelulares tienen un nivel de especifcidad adicional ya que los receptores para una senial determinada, o las lianas intracelulares de una determinatla via de sell zacién, s6lo estén presentes en clertos tipos de cétulas. La hormona iiteradora de tirotropina, por ejemplo, des- encadena respuestas en las células de la hipéfisis ante- rior pero no en hepatocites, que earecen de receptores ‘para esta hormons. La adrenalina altera el metabolismo del gucdgeno en los hepatocitos pero no en los adipoci- ‘tos; en este caso ambos tipos celulares tienen recepto- res para esta hormong, pero mientas que los hepatoci- tos poseen glucégeno y el enzima metabolizador de ‘lucdgeno que se estimula por adrenalina los adipoci- tos no contienen ni el uno ni e! otro. Los adipocitos responden a la adrenalina metabolizando triacilgicero- les para liberar fcidos grasos que son posteriormente ‘transportados a otros tejcos. ‘Tres factores explican la extraordinaria sensibilidad de la transduccién de sefiales: le elevada afinidad de los receptores para las moléculas serial, la cooperatividad (a menudo pero no siempre) en la interactién entre el ligando y el receptor y la amplificacion de la sefal por 437438 Biosefaluacin a ® (> tepuiciad tne ape AZ sorosodr einen ‘reap cemprenae | 1 Resovesa st Cando fe ensmas acta ‘ramos nmerode ‘moles sectadas se Incremerta geométicaete enunacascasn enzmaticn co hhbeaaa ee exam (©) Medularidad Us preteinas con tides pales fran diverse Complejo de sahaersiin ‘pati de modules Iercambubles Letestoriseién proporcona puntes de nteraccin reverie | Respuesta FIGURA 12-1 Seis caracterstas de los sstomas de transduccén de atl. cascadas eraimaticas. La aftnidad entre la sefal(ligan- do) y el receptor puede expresarse como la constante de disociacion K,, a menudo 107 4 o menos, lo que Auiere decir que el receptor puede detectar concentra- ciones picomolares de una molcula sefal. La cooperatividad en las interaccianes entre el ligando y el receptor acarrea grandes cambios en la activacién del receptor con pequefios cambios en la cconcentracicn de ligando (recuerde el efecto de coope- ‘atividad en la union de oxigeno a la hemoglobin; vease Ja Fig. 5-12). La amplificacién tiene lugar cuando un cenzima asociado con un receptor de sefal se activa y, a su ver, cataliza la activaci6n de muchas moléculas de un segundo enzima, cada ura de las cuales activa muchas ‘moléculas de un tercer enzima, y asf sucesivamente en Jo que se denomina cascada enzimética (Fig. 12-Ib). Estas cascadas dan lugar a amplificaciones de varios 6rdenes de magnitud en milisegundos. La respuesta a una sefial también debe terminarse de modo que los ‘efectos 4 lo largo de la ruta sean proporcionales a la fuerza del estirmulo original. Las proteinas sefiaizadoras interactuantes son modulares. Muchas proteinas seftaizadoras. tienen _ltiples dominios que reconocen rassos especificos en ‘otras protenas, o en el citoesqueleto o en la membrana, plssmtica. Esta modularidad permite que la célula rmezele y ponga en contacto un conjunto de moléculas| espoesta Sata! Seal2 ae to Wve 4 0K0 Hm Net ACX}0 AV, Resp (© Respuesta fcaiada Cuan elena que destraye ‘unmemsj sears lencuentaaprpado con el prosuter de mensaje, ‘lense se degree eles ‘Se que peda itu a potas ‘stantes de modo aie a ‘espuest scaly breve sent Coin Respuesta Gea) seftalizadoras para crear una amplia variedad de com- plejos multienziméticos con funciones o localizaciones: celulares diferentes. Un tema comdin en estas interac- clones es la unién de una proteina sefializadora con eapacidad de modulacion 3 residuos fosforiados en otra; la interacein resultante puede ser regulada por fosforilacion o desfosforilacién de la protefna comple- ‘mentaria (Fig. 12-1c). Proteinas de armaz6n no enzi- méticas con affnidad hacia diversos enzimas que inte- raccionan en eascadas ponen en contacto dichas protef- ‘nas asegurando su interaccién en localizaciones celula- res especificas en momentos especificos. Muchos de los dominios involucrados en interacciones proteina-pro- teina son intrinsecamente desordenados (véase la Fig. 4-22), capaces de plegarse de manera diferente sogin cual sea la protetna con la que interaccionan. En conse- ‘cvencia, una tinica protefna puede desempefiar milti- piles funciones en las rutas de sefializacion. La sensibilidad de los sistemas receptores esta suje- ta a modificacién. Cuando una sefial esté presente con- tinuamente, el sistema receptor se desensibiliza (Fig 12-14); de manera que ya no responde a la sefal. Cuan- do el estimulo disminuye por debajo de un determinado lumbral,el sistema a vuelve a ser sensible. Piense en lo que sucede a su sistema de transduceién visual cuando ‘pasa desde un sitio iluminado con luz del sol brillante a luna habitaciOn oscura o desde la oscuridad a la luz.La imtegracién de seftales (Fig. 12-1e) es la capa- cidad del sistoma para recibir miltiples sefiales y gene- Tar una respuesta unificada y adecuada a las necesida- des combinadas de la célula o el organismo. Diferentes rutas de sefalizacion interaccionan entre ellas a diver- sos niveles, generando una compleja comunicacién de seflales que mantiene la homeostasis en la célula y e organismo. ‘Una iltima caracterfstica notable de los sistemas de transduccién de sefal es la loealizacién de la res- Puesta dentro de la célula (Fig. 12-1. Cuando los ‘componentes de un sistema de sefiaizacién se hallan confinados en un estructura subcelular especifica (una balsa en la merabrana plasmatica, por ejemplo), la oélu- Ja puede regular un proceso localmente, sin afectar a regiones mas distantes. ‘Una de las revelaciones de la investigacién sobre la seftalizacidn es la notable conservacién de los mecanis- mos de sefalizacién durante la evolucién. A pesar de ue el niimero de seftales bioligicas es probablemente de varios miles (la Tabla 12-1 lista algunos tipos impor- tantes), y que la variedad de respuostas a dichas sefales| es comparablemente numerosa, la maquinaria para transducir todas estas sefiales se construye a partir de 10 tipos basicos de proteinas, En este capitulo examinamos algunos ejemplos de las principales clases de mecanismos de sefalizacion, y veremos cémo son integrados en funciones biolégicas| especificas tales como la respuesta a hormonas y facto- res de crecimiento, los sentidos de la vista, olfato, y gusto, la transmisién le sefiales nerviosas y el control del ciclo celular. A menudo, el resultado final de una via de sefalizacién es la fosforiacién de unas pocas protet nas diana espectficas, 1o que modifica sus actividades alterando asf las actividades de la eélula. A lo largo de ‘Ruestra exposicion pondreinos énfasis en la conserva- cin de mecanismos fundamentales para la transduc- cidn de sefales bioldgicas y la adaptacion de estas ‘mecanismos bdsicos a una gran variedad de vias de sefualizacién. Consideraremos aqu{ los detalles moleculares de diversos sistemas de transduccién de sefal representa- \Uvos, clasificados segrin el tipo de receptor. Hl desenca- denante para cada sistoma es diferente pero las carac- teristicas generales de la transduccion de sefal son comuunes para todos: una sefial interacciona con un receptor; el receptor activado interacciona con la ‘maquinaria celular produciendo una segunda sefial o un ‘Antigenos: Glucoprotetnas dela Contacto mecénico ‘superficie celular/ ‘Patdgenos bacterianos oligosacéridos de insectos | Senales del desarrollo Neurotransmisores | ‘Componentes dela Nutrientes matriz extracelular nticcles obsticew [Factores de erecimiento jpomenee Saboriaantes | Hipoxia 12.1 Caracteristicas generales dela transduccin de sefiaes 439 ‘cambio en la actividad de una proteina celular, la activi- dad metabslica de la c&tula diana experimenta un cam- bio; y finalmente, el fenémeno de transduccion se acaba. Para iustrar estas caracteristicas generales de los sistemas de seftalzacion, aportamos ejemplos de ccada uno de los seis mecanismios bisicos de seftalizacién Gig. 12-2). 1. Receptores acoplados @ proteina @ que activan indirectamente (a través de protefnas que unen GTP, 0 protefnas G) enzimas que producen segun: dos mensajeros intracelulares. Este tipo de recep: tor se ilustra con el sistema receptor S-adrenéraico {que detecta adrenalina (epinefrina) (Seccion 12.2). La visién, el olfato y el gusto son sistemas sensores que también operan a través de receptores acopla- dos a proteinas G (Seccién 12.3), 2. Bnaimas receptores de la membrana plasmética ‘que poseen actividad enzimética en el lado citoplas- ‘tio y son activados por la unién de ligando en el lado extracelular. Por ejeriplo , los receptores con actividad tirosina quinasa catalizan la fosforilacién de residuos de Tyr en protetnas diana intracelulares especificas, Un ejemplo lo constituye el receptor de insulina (Seeci6n 12.4); el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es otro ejemplo, ‘Tambien pertenecen a esta clase general los recep- tores guanill cictasas (Seccin 12.5). 3. Los canales idnicos de compuerta de la membra- ra plasmtica que se abren y se cierran (de ahi el ‘termino *gate(d)" “compuerta”) en respuesta a la ‘unién de ligandos quimicos 0 cambios en el poten- cial transmembrana. Bstos son los transductores de ssenal mas sencilos. 4. Recepiores mucleares que se unen a su ligando especifico (tal como la hormnona estrégeno) y alte- ran la velocidad a la que genes especificos son transcritos y traducidos en protetnas celulares Debido a que las hormonas esteroides funcionan a través de mecanismos intimamente relacionados con la regulacién de la expresién génica, los consi- deramos aqui sélo brevemente (Seccién 12.8) y aplazamos una discusién detallada de su accion hasta el Capftulo 28. Al empezar esta discusiGn de la seftalizacién bioI6- ica, no estén de més unas palabras sobre la nomencla- tura de las proteinas de seftalizacién. Estas protefnas se descubren normalmente dentro de un contexto y se rnombran de acuerdo con el mismo; después se com- prueba que intervienen en una gama mis amplia de unciones biolégicas para las que el nombre original no 8 de gran ayuda. Por ejemplo, la proteina del retino- blastoma, PRRb, se identifies inicialmente como el sitio de una mutacién que contrbuye al céncer de retina (retinoblastoma), pero se sabe ahora que funciona en ‘muchas vias esenciales para la divisién celular en todas Jas células, no s6lo en las de la retina, Algunos genes y proteinas reciben nombres neutros: la protefna supreso- rade tumores p63, por ejemplo, es una proteina de 53. kDa, pero su nombre no da ninguna pista sobre su gran immportancia en la regulacién de la divisi6n celular y en el desarrollo de! céncer. En este capitulo definimos 4generalmente estos nombres de protefnas a medida que Jos encontramos, introduciendo los nombre usados nor-440 Biosealzadén “L Receptor acoplado a proeina & ran deur land (externa a receptor (8) activa una prceina de nbn ‘CrP itracalor (0), que egula on ez (Em) que genera un segundo ‘mersqera reacehar 0. 2a, Receptor rosin quioasa (unin del gandoartvala actividad ‘sina uinasa por autoestoriacion ‘3. Canales de era reguleda ‘Seabre ose cera an respuesta ala ‘concertrocén de igan Sal 9} pote membrana @ cies ae SO cea ent poteng MRetorcet f co (Semon dean ormane E = nmin equivocal ees pects ‘malmente por los investigadores en cada campo. No se desanime si no puede asimilarios todos de golpe la pri- ‘mera vez que los encuentre! RESUMEN 12.1 Caracterstcas generales dela transduccin de sefal {Todas las oétulas tienen mecanismos de transduc- cin de sefales altamente sensibles y especifices, que se han conservado durante la evoluciOn 1H Una amplia variedad de estimulos, actian a través de proteinas receptoras especificas en a membrane plasmstica Los receptores unen la mléewia Sef ¢ iniian un proceso que amplific a sefal, la integra con la senal de entrada de otros receptores, y transmite la informacion for toda ia célula o en algunos casos a una region con- creta de la célula. Sia sefal persist, la desensibilia. cion del receptor reduce o termina la respuesta Los organismos multicelulares tienen cuatro tipes ‘generales de mecanismos de sefalizacion: protwinas de Ja membrana plasmatica que actin a través de protet- nas G, receptores con actividad enuimatica (como por ejemplo tiosina quinasas), canalesi6nicos de compuer- tay receptores nucleares que unen esterodes y alteran la expresion génica, 12.2 Receptores acoplados a proteina G y segundos mensajeros ‘Tal como su nombre implica, los receptores acopla- dos a proteina G (GPCR) sin receptores que actian a través de un miembro de la familia de protesnas de uni6n a nucleétido de guanosina o proteinas G. La tansduccion de sefal a través de GPCR esta definida por tres componentes esenciales: un receptor de mem. brana plasmética con siete segmentos helicoidales transrmembrana, una proteina G que alterna entre forma activa (GTP unido) e inactiva (GDP unido) y un enzima ‘efector (0 canal iénico) en la membrana plasmética que cs regulado por la proteina G activada. Una sefial extra- celular, como una hormona, un factor de crecimiento 0 ‘un neurotransmisor es el "primer mensajero” que activa, ‘un receptor desde fuera de la cstula. Cuando el receptor se activa, su protefna G asociada intercamhia su GDP ‘unido por un GTP del citosal. A continuacién, la protef- na G ss disocia del receptor activado y se une a un ‘enzima efector préximo, alterando su actividad. El enzi- ‘ma efector produce un cambio en la concentracién citosélica de un metabolito de bajo peso molecular 0 de un on inorginico, que actta como un segundo mensa- Jero activando o inhibiendo una o més dianas posterio- res en la ruta, generalmente protefna quinasas. (RL) Berea ee cris nt to 00 GPCR, aproximadamente 350 de los cuales actian en la detecci6n de hormonas, factores de crecimiento y otros ligandos endégenos, y aproximadamente 500 que sirven, ‘como receptores clorosos y gustativos. Se ha implicado a los GPCR en muchas enfermedades humanas comu- nes, entre ellas alergias, depresién, ceguera, diabetes ¥ diversos defectos cardiovasculares con serias conse- uencias para la salud. También se han encontrado ‘mutaciones en GPCR en un 20% de los eénceres. Mas de un tareio de todos los medicamentos de! mercado tic- nen como objetivo un GPCR u otro. Por ejemplo, el receptor S-adrenérgjco, que interviene en los efectos de la adrenalina, es la diana de los “bloqueadores beta” prescritos para enfermedades tan diversas como la hipertensién, la arritmia cardinca, el glaucoma, la ansic- dad y la migrafa. Més de 100 de los GPCR que se encuentran en el genoma humano son atin “receptoreshuérfanoe": no se han identificado todavia sus Kgandos naturales por lo que no sabemios nada acerca de su bio- logia. El receptor adrenérgico, con sa biologie § far rmacciogia bien conocidas es el protatipo de todos los GPCR por Io que nuestro andlisis de lo sistemas de transthiceon de sei empieza aqu Elsistema receptor B-adrenéraica actia a través, del segundo mensajero cAMP La adrenalina hace sonar la alarma cuando alguna ame- naga requiere que el organismo movilice su maquinaria de produccién de energa; seal la necesidad de luchar f huir. La accion de la adrenalina empieza cuando Ia hormona se une un receptor proteico en la membrana plasmética de wa célula sensible a la hormmona. Los receptores adrenérgicos son de cuatro tipos genera: 1es, 8, ¥ By, definidos por diferencias en sus afin- a sie Sake seni Seu FIGURA 4 Deters eo acid de PRA cn FRET na) rote ctena por rama gra ie Vy CFP aks den _| ti ut contin un edo Ser da pol scuecaconsesa_| de src ora PKA, yl din 8-3 de win a@Sez. La | DA seve lola ein Ser qs acpi cane eo de | ign 14-33 stusdo las prtenas Aorescetes sufceemente | ‘arc pcs perm Is vite de FRET ge een greta. de Pea sca producen Jas osellaciones de la [Ca] interviene proba- Dlemente una regulacin por retroalimentacién del Ca** sobre alguna parte dei proceso de liberacién de Ca Cualquiera que sea el mecanismo, el efecto es que una clase de sefai (concentracién de hormona, por ejert= plo) se convierte en otra (frecuencia y amplitud de “picos” de la [Ca] intracelular). La sefial de Ca* dismi- nuye a medida que el Ca* difunde alejéndose de la fuente inicial (el canal de Co), es secuestrado en el RE ‘0 se bombea fuera de la cétula,