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The Neurotoxin Institute

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Mecanismo de accin de la neurotoxina botulnica


Anestesiologa Conocimientos cientficos bsicos Dermatologa Gastroenterologa Neurologa Oftalmologa Especialidades relacionadas con el dolor Pediatra Medicina fsica Ciruga plstica/esttica Urologa Otras especialidades

Editor asesor J. Oliver Dolly, MSc, PhD, DSc SFI Research Professor International Centre for Neurotherapeutics Dublin City University Dublin, Irlanda

Introduccin
Durante la ltima dcada se ha avanzado considerablemente en la compresin del mecanismo de accin de la neurotoxina botulnica (NTBo). Este artculo es una revisin de los efectos inhibidores de la NTBo sobre la neurotransmisin colinrgica en la unin neuromuscular, en las varicosidades del msculo liso y en el sistema nervioso central, y del efecto inhibidor de la toxina sobre la liberacin de glutamato, sustancia P y pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por calcitonin gene-related peptide), transmisores que participan en la inflamacin neurognica y la nocicepcin. Se analizarn los alcances teraputicos de esta nueva informacin en relacin con las principales aplicaciones clnicas de la NTBo.

Neurotoxina botulnica
El Dr. Dolly analiza la composicin de la NTBo-A y de otros serotipos. (MPEG) La NTBo es producida por la bacteria Clostridium botulinum como un complejo de protenas que contiene la fraccin neurotxica asociada con componentes no txicos. La NTBo se sintetiza como una cadena polipeptdica simple relativamente inactiva de unos 150 kD y se activa tras su escisin proteoltica selectiva, que genera las cadenas pesada y ligera unidas por un nico puente disulfuro y por interacciones no covalentes. Existen siete serotipos de la NTBo (A, B, C1, D, E, F y G); todos ellos inhiben la liberacin de acetilcolina aunque difieren considerablemente con respecto a sus protenas diana intracelulares, las caractersticas de sus efectos y sus potencias (Aoki y Guyer, 2001; Dolly y cols., 2002). El tipo A ha sido el ms extensamente estudiado y ha demostrado tener muy buenas aplicaciones teraputicas. Recientemente comenz a comercializarse el tipo B (Callaway, 2004), pero tiene efectos menos duraderos (OSullivan y cols., 1999; Dolly y cols., 2002) y se requiere el uso de dosis mucho ms altas (Jankovic, 2004).

Mecanismos de accin

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Efectos en las sinapsis colinrgicas neuromusculares


El msculo esqueltico est inervado por motoneuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el tronco enceflico y en la mdula espinal. Tras emerger del sistema nervioso central a travs de las races anteriores de los nervios raqudeos, los axones de las motoneuronas forman nervios perifricos que se ramifican en el interior del msculo esqueltico, dando origen a terminaciones nerviosas que establecen contacto con varias fibras musculares estriadas para formar las sinapsis neuromusculares. Una motoneurona individual junto con el grupo de fibras musculares estriadas inervadas por ella forman una unidad motora. La seal que provoca la contraccin de un msculo se origina en el sistema nervioso central y se transmite en la forma de potenciales de accin hacia la periferia de las motoneuronas hasta alcanzar las fibras del msculo esqueltico. El potencial de accin despolariza la terminal axnica de la motoneurona para estimular, mediante la elevacin de la concentracin de Ca2+, la liberacin de acetilcolina hacia la hendidura sinptica. La acetilcolina se libera desde el interior celular mediante exocitosis regulada por el Ca2+, un proceso de varios pasos en el que participan varias protenas denominadas colectivamente SNAREs (por soluble N-ethylmaleimidesensitive factor attachment protein receptors). Al alcanzar la membrana postsinptica, la acetilcolina se une a los receptores colinrgicos nicotnicos. Esta unin produce la apertura del canal inico de membrana que forma parte de dichos receptores, lo que permite la entrada de iones de sodio (Na+) hacia el interior de la fibra muscular y la salida de iones de potasio (K+) de la misma. Este flujo de iones produce una reduccin (despolarizacin) inicial del potencial de membrana de la fibra muscular llamado potencial de placa motora. Cuando el potencial de placa motora alcanza un cierto umbral, se genera un potencial de accin en el msculo, que causa la contraccin del mismo. El Dr. Dolly analiza a la accin de la NTBo a nivel celular. (MPEG) Simpson fue el primero en proponer, en 1979, un mecanismo de accin de varios pasos de la NTBo en la terminacin nerviosa motora, que fue luego confirmado mediante pruebas experimentales (Dolly y cols., 1984; Black y Dolly, 1986a; Black y Dolly, 1986b; Dolly y cols., 1994). Los pasos de este mecanismo comprenden: 1) unin a receptores ("ectoaceptores") en la terminacin nerviosa colinrgica, 2) internalizacin mediada por los receptores, 3) translocacin al citosol, y 4) inhibicin de la liberacin de neurotransmisor dependiente del Ca2+ (Thakker y Rubin, 2004) (Figura 1). La toxina se une a su receptor presinptico mediante el extremo carboxilo terminal de la cadena pesada (peso molecular = 100 kDa), que puede mantenerse en la conformacin correcta gracias a su asociacin con la cadena ligera (peso molecular = 50 kDa). La toxina es posteriormente internalizada por endocitosis mediada por el receptor hasta que queda completamente incluida en una vescula. En ese punto (vase la figura 1), la fraccin activa de la toxina atraviesa la pared de la vescula y la cadena ligera, mediante su actividad de proteasa, escinde una de las protenas responsables de la fusin de vesculas y de la liberacin de la acetilcolina (Dolly, 1997; Aoki, 2004). La tabla 1 presenta una lista de las protenas SNARE, o de los sitios en estas protenas diana, que cada uno de los serotipos de NTBo escinde selectivamente (Aoki y Guyer, 2001).

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Figura 1. La acetilcolina est contenida en vesculas en las terminaciones nerviosas. La estimulacin del nervio produce un aumento de la concentracin intraneuronal de Ca2+, lo cual causa la fusin de la membrana de la vescula con el plasmalema de la terminacin nerviosa y la liberacin de acetilcolina hacia la hendidura sinptica. Este proceso est mediado por un conjunto de protenas llamadas colectivamente protenas SNARE. Tras la captacin de la NTBo hacia el interior de las terminaciones nerviosas, la toxina escinde las protenas SNARE, impidiendo de esa manera la formacin de un complejo de fusin funcional y, en consecuencia, bloquea la liberacin de acetilcolina. Reproducido con permiso de Rowland LP. Stroke, spasticity, and botulinum toxin. N Engl J Med. 2002;347:382-383.

Reproducido con permiso de Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol. 2001;8(suppl 5):21-29. Los tipos A, C1 y E de la NTBo escinden las protenas asociadas a sinaptosomas de 25 kDa (SNAP-25) (Foran y cols., 2003). Los tipos B, D, F y G de la NTBo escinden la protena de membrana asociada a vesculas (VAMP, vesicle-associated membrane protein), tambin conocida como sinaptobrevina (Schiavo y cols., 2000). La escisin proteoltica de las protenas SNARE impide el normal funcionamiento del mecanismo de exocitosis y con ello la exocitosis de la acetilcolina. Cuando el tejido afectado por la toxina es el msculo, esta desnervacin qumica

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produce paresia. El tipo A de la toxina causa una parlisis neural notablemente prolongada, cuya duracin es de meses en los seres humanos (OSullivan y cols., 1999). Este prolongado efecto teraputico ha sido atribuido a 1) actividad de proteasa de larga duracin de la toxina (OSullivan y cols., 1999), 2) anclaje de la cadena ligera en la membrana presinptica (Fernandez-Salas y cols., 2004), 3) persistencia de la forma truncada de la SNAP-25 a causa de la toxina (Meunier y cols., 2003), y 4) remodelacin de la placa neuromuscular. Las imgenes in vivo de los terminales nerviosos individuales del msculo de ratn han mostrado que el bloqueo de la liberacin de acetilcolina ocasiona el crecimiento de colaterales axnicas (sprouting), lo cual lleva a la formacin de sinapsis funcionales localizadas ms all de los lmites de la placa motora original (de Paiva y cols., 1999). Con el transcurso del tiempo, al recuperarse la actividad de endocitosis y exocitosis en los terminales nerviosos "parentales", se produce una retraccin de las colaterales axnicas y se restituye con fidelidad la conformacin compacta de la placa motora original.

Huso muscular
El control de la postura corporal y del movimiento frente a los cambios del ambiente est a cargo del sistema propioceptivo, que enva al sistema motor la informacin necesaria para que ste inicie movimientos compensatorios. La informacin neural aferente necesaria para el control de la postura y el movimiento proviene principalmente de dos tipos de receptores del msculo esqueltico: el huso muscular y el rgano tendinoso de Golgi. Los husos musculares estn situados en el interior de los haces de fibras musculares. Como muestra el esquema de la figura 2, estos husos estn formados por fibras musculares intrafusales y sus fibras nerviosas eferentes y aferentes. Las fibras musculares intrafusales son activadas por las motoneuronas gamma y se clasifican en dos tipos, las fibras de bolsa nuclear y las fibras de cadena nuclear. Las fibras nerviosas aferentes consisten en terminaciones primarias, llamadas fibras Ia, y terminaciones secundarias, llamadas fibras II. Estas fibras detectan la longitud del msculo y la velocidad de cambio de la longitud del msculo. Los rganos tendinosos de Golgi estn situados en los tendones de los msculos esquelticos y miden la tensin del tendn. Cuando el msculo se estira, las seales aferentes provenientes del huso muscular excitan a las motoneuronas alfa del msculo estirado y tambin a interneuronas que inhiben a las motoneuronas alfa de los msculos antagonistas. Las seales aferentes del huso muscular tambin se transmiten a estructuras supraespinales que participan en respuestas de mayor latencia en el reflejo de estiramiento y en la generacin de la imagen corporal en el espacio. La informacin proveniente de los rganos tendinosos tiene como funcin principal limitar las fuerzas aplicadas al tendn.

Figura 2. Huso muscular. El huso muscular est formado por fibras musculares intrafusales y sus fibras nerviosas aferentes y eferentes. Hay dos tipos de fibras musculares intrafusales, denominadas fibras de bolsa nuclear y fibras de cadena nuclear. Las fibras nerviosas aferentes consisten en terminaciones primarias, llamadas fibras Ia, y terminaciones secundarias, llamadas fibras II. Reproducido con permiso de Kings College, London, www.kcl.ac.uk/teares/gktvc/vc/lt/mspindle/spin1.htm. Los efectos de la NTBo sobre el huso muscular fueron descritos hace ms de una dcada (Filippi y cols., Rosales y cols., 1996). La inyeccin de la NTBo en el msculo reduce la actividad de las motoneuronas alfa sobre las fibras musculares extrafusales (Aoki y Guyer, 2001).

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Simultneamente, los husos musculares son inhibidos por el bloqueo que la toxina ejerce sobre la actividad de control de las motoneuronas gamma sobre las fibras intrafusales y la consiguiente reduccin de las seales aferentes conducida por las fibras Ia, lo cual reduce las seales de retroalimentacin hacia las motoneuronas alfa y otras vas y, en consecuencia, la contraccin muscular (Aoki y Guyer, 2001; Aoki, 2004).

Efectos sobre las sinapsis no colinrgicas y los neuropptidos


Adems de la acetilcolina, la NTBo afecta a otros neurotransmisores. La liberacin de sustancia P, un neuropptido que participa en la inflamacin neurognica y en la gnesis de trastornos del dolor, tambin depende de las protenas SNARE, que son inhibidas por la NTBo (Aoki, 2004). La inhibicin de la liberacin de sustancia P por NTBo se demostr en el msculo del iris de conejo y en neuronas del ganglio de la raz dorsal cultivadas (Ishikawa y cols., 2000; Purkiss y cols., 2000). La correlacin de esta inhibicin con la disminucin de los niveles de SNAP 25 sugiere un efecto directo de la NTBo. Cuando se demostr el efecto inhibidor de la neurotoxina sobre la sustancia P en neuronas embrionarias del ganglio de la raz dorsal de la rata, se observ que el serotipo A de la NTBo fue el de mayor potencia y que los otros serotipos fueron considerablemente menos potentes (Welch y cols., 2000). Tambin se demostr que la NTBo suprime la liberacin de glutamato, otro neurotransmisor que participa en la nocicepcin tanto a nivel perifrico como en el asta posterior de la mdula espinal (Cui y cols., 2000; Cui y cols., 2002). Estos resultados confirmaron hallazgos previos sobre la inhibicin de la liberacin de glutamato inducida por NTBo en sinaptosomas obtenidos de la corteza cerebral (McMahon y cols., 1992). La NTBo puede reducir adems la liberacin de otros neurotransmisores (Ashton y Dolly, 1988) y de moduladores de la funcin neural, como la adrenalina, la noradrenalina y el CGRP (Aoki, 2004).

La neurotoxina botulnica no acta directamente en el sistema nervioso central


Si bien se inform que la NTBo se distribuye sistmicamente tras su inyeccin, no se ha demostrado claramente la existencia de efectos directos sobre el sistema nervioso central. En razn de su tamao (150 kDa), la NTBo no puede cruzar la barrera hematoenceflica (Dressler y cols., 2005). En sus investigaciones, Wiegand y colaboradores (1976) fueron los primeros en sugerir la posibilidad de un transporte neuronal retrgrado de la NTBo marcada radiactivamente, desde el msculo hacia los nervios raqudeos dorsales y la mdula espinal. Sin embargo, no se observ transporte transinptico, y el transporte retrgrado requiere un perodo de tiempo tan prolongado que aparentemente la NTBo es inactivada antes de llegar al sistema nervioso central (Wiegand y cols., 1976; Dressler y cols., 2005). Slo con la inyeccin intramedular pudieron demostrarse efectos de la NTBo sobre la clulas de Renshaw (Hagenah y cols., 1977; Dressler y cols., 2005) La demostracin de que la NTBo se une a sinaptosomas cerebrales (Williams y cols., 1983; Evans y cols., 1986) sugiere que el sistema nervioso central puede recibir la neurotoxina, aunque la captacin de la neurotoxina fue mnima y su penetracin en cortes de cerebro intacto (brain slices) fue limitada (Black and Dolly, 1987). En estudios ms recientes, Aoki y Guyer confirmaron el transporte axonal retrgrado de NTBo tipo A radiactiva en ratas, pero sealaron que la toxina transportada sufra inactivacin (Aoki y Guyer, 2001).

Efectos indirectos de la NTBo en el sistema nervioso central


Los efectos de la NTBo en la unin neuromuscular y los husos musculares pueden afectar indirectamente al sistema nervioso central. A nivel medular, la NTBo produce una inhibicin refleja de las motoneuronas alfa como consecuencia del bloqueo de las motoneuronas gamma y, por consiguiente, de la supresin de impulsos aferentes provenientes de las fibras Ia/II (Dressler y cols., 2005). La NTBo tambin normaliza las anomalas de la inhibicin recproca entre los msculos flexores y extensores en pacientes con distona de las extremidades superiores (Priori y cols., 1995; Dressler y cols., 2005). Un efecto similar se demostr en pacientes con temblor
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esencial (Modugno y cols., 1998; Dressler y cols., 2005). Los cambios en el electromiograma de los msculos oculares contralaterales, as como el patrn de disparo de las motoneuronas del ncleo abducens tras la inyeccin de NTBo en el msculo recto lateral, tambin sugieren la presencia de efectos centrales (Moreno-Lpez y cols., 1997; Dressler y cols., 2005). A nivel supraespinal, la NTBo normaliza las anomalas de la inhibicin intracortical y los potenciales evocados somatosensoriales (Dressler y cols., 1995; Gilio y cols., 2000, Dressler y cols., 2005). La NTBo puede mejorar ciertos aspectos de la activacin cortical pero no el deterioro de la activacin de la corteza motora primaria que se observa en el calambre del escribiente (CeballosBaumann y cols., 1997; Dressler y cols., 2005).

Implicancias teraputicas del mecanismo de accin de la neurotoxina botulnica

Trastornos de hiperactividad muscular


La NTBo ha proporcionado un tratamiento satisfactorio durante muchos aos para los trastornos de hiperactividad muscular como la distona, la espasticidad, las discinesias, las sincinesias y los espasmos. Los efectos teraputicos de la NTBo incluyen la reduccin de la hiperactividad de msculo, la mejora funcional y la reduccin del dolor (Bakheit y cols., 2001; Boyd y Hays, 2001; Reichel, 2001; Brashear y cols., 2002; Ade-Hall y cols., 2002; Moore, 2002) y pueden explicarse por sus efectos normalizadores de la hiperactividad muscular, lo que reduce la irritacin de los msculos, tendones, articulaciones, nervios y vasos. Ms aun, los efectos de la NTBo sobre los husos musculares alteran la transmisin de informacin sensorial aferente y podran afectar a la transmisin nociceptiva (Wohlfarth y cols., 2001). Los efectos teraputicos de la NTBo en los trastornos de hiperactividad muscular pueden relacionarse con varios mecanismos de accin. La NTBo afecta directamente a las motoneuronas alfa al bloquear sus terminales sinpticos en la unin neuromuscular, lo que produce relajacin muscular localizada y bien controlada (Dressler y cols., 2005). Tambin afecta indirectamente a dichas motoneuronas al inhibir el reflejo de estiramiento monosinptico mediante el bloqueo de las motoneuronas gamma y la consiguiente reduccin de la transmisin de impulsos aferentes desde las fibras Ia/II hacia las motoneuronas. A este mecanismo tambin pueden contribuir otros efectos indirectos sobre el sistema nervioso central, entre ellos la normalizacin de las anomalas de inhibicin recproca y de los potenciales evocados somatosensoriales. Debera estudiarse el potencial efecto normalizador de la NTBo en otras disfunciones del sistema nervioso central que se presentan en las distonas. Estas incluyen las anomalas de la actividad inhibitoria durante la integracin de las seales aferentes, especialmente propioceptivas, probablemente como consecuencia de alteraciones de los procesos de inhibicin lateral local (Tinazzi y cols., 2000), las anomalas del procesamiento cortical de aferencias propioceptivas (Siggelkow y cols., 2002) y las anomalas del reflejo tnico vibratorio (Yoneda y cols., 2000). Puesto que la reduccin del dolor en la distona parece preceder y durar ms que la relajacin muscular, y aparentemente se observa tambin en grupos musculares no inyectados, es posible que en el mecanismo antinociceptivo intervengan otros procesos adems de la relajacin muscular. Estos mecanismos antinociceptivos se analizan ms adelante en una seccin separada de este artculo.

Sistema nervioso autnomo


La NTBo bloquea la liberacin de acetilcolina no solamente en las motoneuronas sino tambin en las neuronas autnomas (MacKenzie y cols., 1982). Estas neuronas del sistema nervioso autnomo incluyen las neuronas eferentes que inervan las glndulas exocrinas, como las glndulas sudorparas, las glndulas salivales, las glndulas lagrimales, y el msculo liso, incluidos los esfnteres gastrointestinales y urogenitales. Esto proporciona el fundamente del uso

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teraputico de la NTBo para la hiperhidrosis focal, la hipersalivacin, la hipersecrecin lagrimal (Dressler y cols., 2005), la acalasia (Annese y cols., 2000), la disfuncin del esfnter de Oddi, la disinergia detrusor-esfnter vesicales, las fisuras anales (Dressler y cols., 2005) y el estreimiento espstico (Ron y cols., 2001). La accin de la NTBo no parece estar restringida a las neuronas autnomas eferentes, sino que tambin podra afectar a las neuronas aferentes y a las neuronas ganglionares del sistema nervioso autnomo (Kim y cols., 2002).

Trastornos de dolor
Fisiopatologa del dolor La transmisin de las seales de dolor desde la periferia a la corteza incluye el procesamiento de la actividad neural en la mdula espinal, el tronco enceflico y el prosencfalo (Burstein, 2001). Los nociceptores amielnicos C y los nociceptores finamente mielinizados A-delta reciben los estmulos nocivos cutneos y viscerales y los transmiten a la mdula espinal o al tronco enceflico a travs de los axones de las fibras C o A-delta que transcurren por los nervios raqudeos o los nervios craneales. Desde all, estos estmulos llegan a niveles ms altos del sistema nervioso central a travs de neuronas de amplio rango dinmico especficas. Las fibras aferentes nociceptivas liberan glutamato y varios neuropptidos para activar a las neuronas del asta posterior de la mdula espinal. En general, las fibras C liberan neuropptidos mientras que las fibras A-delta liberan glutamato. Las funciones de estos pptidos no han sido aclaradas del todo, pero presumiblemente participan en la transmisin sinptica lenta moduladora en las neuronas del asta dorsal. Los neuropptidos siempre se localizan conjuntamente con los neurotransmisores "clsicos" como la acetilcolina. El fenmeno de sensibilizacin, un componente del dolor crnico, puede desarrollarse a travs de mecanismos perifricos o como consecuencia de alteraciones de las vas nociceptivas de la mdula espinal o del tronco enceflico. La sensibilizacin perifrica puede ocurrir en los terminales nerviosos de los nociceptores cuando se produce una disminucin del umbral de despolarizacin como consecuencia de la estimulacin repetida. El modelo de sensibilizacin perifrica del dolor propone que, tras una lesin, se produce una activacin de fibras aferentes perifricas silenciosas debido a la liberacin de mediadores nociceptivos en los tejidos perifricos (Michaelis y cols., 1996). En respuesta a la inflamacin muscular, se libera sustancia P, CGRP y glutamato desde los terminales nerviosos de las neuronas sensoriales primarias en el rea de la lesin (Graven-Nielsen y Mense, 2001). Estos neuropptidos sensibilizan a los receptores de dolor, lo que da lugar a un circuito de retroalimentacin que sostiene la inflamacin, el dolor muscular y la alodinia (Graven-Nielsen y Arendt-Nielsen, 2002). El modelo de sensibilizacin central propone que la estimulacin nociceptiva repetitiva, en la que participa la sustancia P, el glutamato, el aspartato, el CGRP y el xido ntrico, induce cambios plsticos en el asta posterior (Mense, 1996). Es probable que la sensibilizacin perifrica y central tenga lugar de forma simultnea en los trastornos de dolor crnico (Burstein, 2001; Graven-Nielsen y Arendt-Nielsen, 2002; Malick y Burstein, 2000). Una de las hiptesis sobre la fisiopatologa del dolor crnico de la zona lumbar y del cuello es que las fibras aferentes pertenecientes a los grupos III y IV, mediadoras del dolor muscular, estimulan a las fibras eferentes del huso muscular en la mdula espinal, lo que llevara a un incremento de la sensibilidad del huso muscular y, por consiguiente, a un incremento de la hiperactividad muscular. Este aumento de la hiperactividad muscular llevara a una elevacin de la liberacin de sustancias mediadoras de la inflamacin y de la nocicepcin. Sin embargo, no hay datos suficientes en seres humanos y es necesario realizar ms investigaciones (Knutson, 2000). En modelos animales, el dolor muscular inducido por la inyeccin intramuscular de solucin salina hipertnica aument la sensibilidad de los husos musculares al estiramiento (Thunberg y cols, 2002). La reduccin de la actividad neural aferente desde los husos musculares podra por consiguiente reducir la sensacin de dolor (Sheean, 2002). Mecanismos de la accin antinociceptiva de la neurotoxina botulnica Cui y colaboradores investigaron los mecanismos que subyacen a los efectos antinociceptivos de la NTBo utilizando el modelo de dolor inflamatorio basado en la inyeccin de formalina en la rata. Las inyecciones subcutneas de NTBo produjeron una inhibicin significativa, duradera y

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dependiente de la dosis, de la respuesta de dolor sensibilizada sin producir debilidad muscular aparente (Cui y cols., 2000). La inhibicin observada fue atribuida a la reduccin de la liberacin de glutamato en la periferia y a la expresin de c-fos en el asta dorsal asociada a una reduccin de la actividad nociceptiva de neuronas de amplio rango dinmico del asta posterior (Cui y cols., 2000; Cui y cols., 2002). Los investigadores propusieron que la NTBo inhibe directamente la sensibilizacin perifrica producida por la liberacin local de glutamato desde las neuronas sensoriales primarias, lo cual a su vez reduce indirectamente la sensibilizacin central (Cui y cols., 2002). La eficacia teraputica de la neurotoxina botulnica en las cefaleas Debido a la falta de uniformidad en la calidad de los estudios y a las diferencias metodolgicas de los protocolos de tratamiento, no hay datos conclusivos sobre la eficacia de la NTBo en la cefalea tensional. La contribucin de la relajacin muscular al efecto antinociceptivo en la cefalea tensional es objeto de discusin. Se ha argumentado que la contraccin de los msculos craneofaciales o los procesos de sensibilizacin central tras la recepcin continua de informacin nociceptiva desde los msculos craneofaciales contribuye a la patognesis de la cefalea tensional y explica los efectos teraputicos observados con la NTBo (Schmitt y cols., 2001). Otros argumentos sostienen que no hay suficientes pruebas de que la hiperactividad muscular desempee un papel en la etiologa de la cefalea tensional ni en los efectos de la NTBo sobre sta (Rollnik y cols., 2000). Se ha propuesto que las cefaleas de tipo tensional estn relacionadas con la sensibilizacin central a nivel del asta posterior de la mdula espinal o del ncleo trigeminal debido a la prolongada estimulacin nociceptiva aferente desde los tejidos miofasciales pericraneales. La llegada de informacin aferente nociceptiva anormalmente alta a estas estructuras podra dar lugar a una sensibilizacin supraespinal (Bendtsen, 2000). Algunos estudios sugieren que la NTBo puede mejorar los sntomas de la migraa (Silberstein y cols., 2000; Binder y cols., 2000). Un estudio de diseo abierto en pacientes con migraa tratados con inyecciones de NTBo mostr una eliminacin completa de los sntomas en ms del 50% de los pacientes, con una duracin media de la respuesta completa de 2,6 meses (Binder y cols., 2000). El primer estudio prospectivo, aleatorizado, de diseo doble ciego, controlado con placebo, del efecto de la NTBo en la migraa mostr que la toxina redujo significativamente la frecuencia y la gravedad de la migraa, segn la evaluacin del consumo de medicacin antimigraosa y la presencia de sntomas relacionados con la migraa (Silberstein y cols., 2000). En otro estudio de diseo doble ciego, controlado con placebo, la NTBo redujo la intensidad pero no la frecuencia ni la duracin de los ataques de migraa (Brin y cols., 2000). Una de las hiptesis sobre la fisiopatologa de la migraa sugiere la participacin de la activacin de las fibras sensoriales perifricas que inervan los vasos sanguneos intracraneales y la duramadre. La activacin de nociceptores menngeos podra estimular la liberacin de CGRP y de ese modo dar lugar a una inflamacin neurognica de la duramadre (Burstein, 2001; Williamson y Hargreaves, 2001). El efecto antinociceptivo de la NTBo en la migraa podra por lo tanto explicarse por la reduccin de la liberacin de CGRP, sustancia P y glutamato inducida por la NTBo. La eficacia de la NTBo en la migraa tambin podra explicarse por su efecto relajante muscular, como se comunic en un estudio reciente en el que se demostr una asociacin entre la migraa y sntomas musculoesquelticos como dolor de cuello, dolor lumbar y dolor de los msculos de la pierna (Hagen y cols., 2002). A esta hiptesis la respalda la observacin de que la reseccin quirrgica de los msculos corrugadores de la ceja (corrugator supercilii) puede mejorar o eliminar la migraa (Guyuron y cols., 2002). Los investigadores propusieron que las ramas terminales del nervio trigmino son estimuladas por la contraccin de los msculos corrugadores de la ceja y los msculos temporales, y que esta irritacin causa la inflamacin y la liberacin de neuropptidos, como la sustancia P, el CGRP y la neurocinina A. La supresin del "bombardeo" sobre estas ramas nerviosas trigeminales mediante la extirpacin quirrgica de dichos msculos, o mediante su relajacin "qumica" con la NTBo, podra por consiguiente contribuir a la mejora o a la eliminacin de la migraa.

Direcciones futuras
El tratamiento de los trastornos con espasmos musculares que causan dolor es una aplicacin de la NTBo que se est generalizando rpidamente. Un estudio de diseo doble ciego,
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controlado con placebo (Foster y cols., 2001) demostr una mejora significativa en pacientes con dolor lumbar. Otros trastornos en los que hay espasmos musculares dolorosos y para los que se comunicaron beneficios con el uso de la NTBo son el dolor miofascial, el dolor orofacial y el dolor de la articulacin temporomandibular, as como otros sndromes de dolor musculoesqueltico y sndromes espasmdicos (Jankovic, 2004). El uso de la NTBo en el tratamiento de la cefalea parece prometedor, y cada vez hay menos variabilidad en los estudios de la NTBo en la cefalea tensional, conforme se seleccionan grupos de pacientes ms apropiados. Los datos actuales sugieren que la NTBo podra ser ms eficaz en la cefalea migraosa que en la cefalea tensional. Estn surgiendo estudios bien diseados y controlados que continan aportando resultados que establecen la seguridad y la eficacia de la NTBo para las cefaleas migraosas y por contraccin muscular. Por ejemplo, un anlisis de subgrupos en un reciente ensayo clnico aleatorizado, de diseo doble ciego, controlado con placebo, sobre la eficacia de la toxina botulnica en el tratamiento de la cefalea crnica diaria (CCD) concluy que la toxina tipo A es un tratamiento profilctico eficaz y bien tolerado de la migraa en pacientes con CCD que no estn empleando otra medicacin profilctica (Dodick y cols., 2005). Otras aplicaciones que prometen buenos resultados en el uso futuro de la NTBo son el nistagmo y otros trastornos de la hipercontractilidad muscular, como la espasticidad muscular secundaria a lesiones motoras localizadas en niveles superiores del sistema nervioso, particularmente aquellas secundarias a la esclerosis mltiple, a las lesiones de la mdula espinal o al accidente cerebrovascular, y en los temblores secundarios a la enfermedad de Parkinson y los tics asociados con el sndrome de Tourette (Thakker y Rubin, 2004).

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