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26 Inmunofarmacología

F. Ruiz Cabello, P. Jiménez, R. González y G. Fontán


Inmunosupresores Corticoides Otros inmunosupresores Inmunoestimulantes Tratamiento con
Igs
INTRODUCCIÓN

El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie de agentes farmacológicos que
inciden directamente sobre las células inmunitarias produciendo diferentes efectos, que van desde las
interferencias en las rutas de activación o diferenciación celular a la muerte celular. Con excepción de
la terapéutica mediada por péptidos o anticuerpos anitidiotipo, en general, las drogas no tienen una
acción clono específica, es decir, aquella dirigida contra las células responsables de un determinado
proceso inmunopatológico. Esta inespecíficidad trae como consecuencia que se vean también
suprimidas respuestas beneficiosas contra los agentes infecciosos.

En los siguientes apartados serán considerados diversos aspectos relacionados con el mecanismo de
acción, farmacología y citotoxicidad de los fármacos con capacidad para modular la respuesta
inmunológica.

AGENTES INMUNOSUPRESORES

Estos agentes tienen la propiedad de inducir una inmunosupresión del sistema inmune (Figura 26.1).
Aunque la inespecificidad de los fármacos inmunosupresores supone un gran inconveniente, no es menos
cierto que actualmente son imprescindibles para el control de las enfermedades autoinmunes y evitar el
rechazo de los órganos trasplantados. Entre estos destacan:

Fármacos que interfieren en la transmisión de señales.

Dentro de este grupo se incluyen una serie de fármacos con diferente mecanismo de acción. Así tenemos
la ciclosporina y tacrolimus que inhiben la producción de IL2. La ciclosporina es ampliamente utilizada
además de en el trasplante de órganos, en el tratamiento del psoriasis, síndrome de Behcet, artritis
reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. El tacrolimus, previamente denominado FK506,
tiene una aplicación fundamentalmente restringida en el trasplante y un menor índice terapéutico.

En ambos casos se trata de fármacos que inhiben la trasmisión de señales de la célula T que son
dependientes a su vez de un aumento de Ca++ intracelular y de la activación de la proteín cinasa C, PKC.
La ciclosporina A y el tacrolimus impiden la activación linfocitaria por inhibición de la calcineurina
(Figura 26.2) que desempeña un importante papel en la regulación de la trascripción de diferentes
genes, entre ellos el de la IL-2.

Para que estos dos fármacos sean efectivos se requiere su interacción con unas proteínas
intracitoplasmáticas denominadas inmunofilinas: el tacrolimus se une a la proteína FKBP-12 y la
ciclosporina a la ciclofilina (CyP). Es por tanto el complejo droga-inmunofilina quien inhibe la actividad
de la calcineurina impidiendo que esta defosforile la subunidad citoplasmática del factor trascripcional
NF-AT que de esta manera no se trasloca al núcleo. NF-AT interacciona con una región dentro del
promotor de IL2. Por tanto si se impide la acción de la calcineurina se inhibe en gran medida la síntesis
de IL-2.

La ciclosporina además de inhibir a la IL2, también disminuye otras citocinas importantes en la respuesta
inmune como la IL3, factor de crecimiento de células B, IFN-g, etc. El tacrolimus además es capaz de
inhibir el TGFb que es una citocina implicada en la fibrogénesis lo que explicaría la capacidad de
tacrolimus de revertir rechazos refractarios a CsA y el rescate de algunos rechazos crónicos en sus
estadios iniciales.

Otros fármacos impiden mas bien que la IL-2 desarrolle su acción, siendo el más utilizado la rapamicina,
mientras que con leflunomida se tiene bastante menos experiencia. La rapamicina o sirolimus es otro
agente inmunosupresor muy potente, que presenta homología estructural con el tacrolimus y que se une
al mismo tipo de receptores intracelulares aunque su mecanismo de acción es diferente (Figura 26.2). La
proteína de unión intracelular también es la inmunofilina FKBP12 y el complejo FKBP12-sirolimus
inhibe una vía de señalización independiente de calcio a través de su unión directa y de la inhibición
de dos enzimas dianas específicas: TOR1 y TOR2 (targets of rapamycin) impidiendo la activación del
complejo ciclina/cdk que es necesario para la transición de la fase G1 a la fase S. Por otra parte inhibe la
fosforilación de las cinasas p70 y p34 inducida por la IL2, quinasas que son cruciales para la regulación
de la progresión del ciclo celular. Además bloquea la activación celular vía CD28/CTLA4 que también
es independiente de calcio

El resultado es que inhibe la respuesta a la IL2, así como a la IL4 y a la IL6. En clínica se han
demostrado excelentes resultados en el trasplante de órganos y como profilaxis de enfermedades
autoinmunes como la diabetes.

Fármacos con función inductora de la citotóxidad

Dentro de este grupo incluimos: antagonistas de la purina como azatioprina, derivados del ácido
micofenólico y mizoribina, antagonistas de la pirimidina como brequinar sódico, agentes alquilantes
como la ciclofosfamida y por último antifolatos.

La azatioprina es un análogo de la purina y su efecto final es la inhibición de la síntesis de DNA y RNA


afectando fundamentalmente a la fase S del ciclo celular. Fue usada ampliamente en trasplantes
formando parte de la triple terapia. Hoy en día se usa muy poco en enfermos trasplantados, mas bien es
empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a los tratamientos clásicos.

El derivado del ácido micofenólico (MPA), micofenolato mofetil (MMF) o RS61443 evita la
proliferación al ser antagonista de las purinas como la azatioprina concretamente inhibe la síntesis del
nucleótido guanosina, no incorporándose por tanto dicho nucleótido al DNA. También se ha podido
comprobar que bloquea la glicosilación de las moléculas de adhesión implicadas en la interacción con
los endotelios vasculares impidiendo así el reclutamiento de los linfocitos y macrófagos hacia los sitios
de inflamación. Es un agente inmunosupresor muy eficaz en el trasplante y se usa con corticoides
asociado a ciclosporina y FK 506. También se está empleando en artritis reumatoide y psoriasis.

En la actualidad la experiencia clínica con mizoribina y brequinar sódico es escasa por lo que no serán
tratados más extensamente.

La ciclofosfamida es un agente alquilante citotóxico que fue introducido como agente anticanceroso y
posteriormente en procesos tales como el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, la granulomatosis de
Wegener y las vasculitis. Ejercen su mecanismo de acción por el establecimiento de enlaces covalentes
con las macromoléculas: proteínas, RNA y DNA provocando la muerte celular

Los antifolatos fueron introducidos también en la terapia del cáncer, particularmente para inducir
remisiones en la leucemia linfoblástica. En la actualidad se emplean también en el tratamiento del
psoriasis y la artritis reumatoide. El exponente más importante de éstos fármacos es el metotrexato que es
un análogo estructural del ácido fólico interfiriendo con su metabolismo. El resultado final también es la
inhibición de la síntesis de DNA y de RNA lo cual bloquea numerosas funciones biológicas.

Corticoides

Los glucocorticoides (GC) son hormonas que regulan diversos procesos fisiológicos en las células
nucleadas, interviniendo también en la diferenciación de órganos y tejidos. Debido a sus efectos
antiinflamatorios e inmunosupresores, están siendo ampliamente utilizados como agentes terapéuticos en
trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

El GC se une primero en el citoplasma a su receptor específico que posee diferentes dominios


funcionales y posteriormente el complejo GC/receptor se une a secuencias específicas de DNA
(glucocorticoid responsive elements o GRE) en el núcleo actuando como un factor transcripcional que
puede activar o inhibir a determinados genes (Figura 26.3). La mayoría de los efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores son debidos a la regulación negativa de diferentes genes. En concreto la interacción
entre el GC, su receptor y GRE antagoniza diferentes factores de transcripción necesarios para la
expresión óptima de citocinas y la activación de linfocitos T, incluyendo los complejos trascripcionales
AP-1 (activating protein-1), NF-kB y NF-AT.

NUEVOS FÁRMACOS

Actualmente están en fase de estudio fármacos como la Desoxipergualina (DSG) que tiene poco en común
con otras drogas inmunosupresoras. A nivel molecular puede ser un inhibidor del factor de trascripción
NF-kB. Su acción dependería del bloqueo en la producción de anticuerpos, del procesamiento
antigénico y de la supresión de la expresión de los receptores para la IL2. También se están conociendo
los efectos inmunosupresores de otros fármacos en principio utilizados para otras patologías sin relación
con el sistema inmune, así las estatinas conocidas en el tratamiento contra la hipercolesterolemia. Una de
estas estatinas, la lovastatina, inhibe por un mecanismo indirecto la interacción de LFA-1 con ICAM1,
demostrándose su unión a un nuevo lugar descubierto en LFA-1, denominado sitio de lovastatina (LFA-1
L-site). Se tienen fundadas esperanzas de su utilidad en psoriasis, artritis reumatoide y trasplante.
También podríamos incluir el calcitriol, ésteres del ácido fumárico etc.

También está en fase de estudio la administración exógena de algunos factores solubles presentes en el
organismo, sobre todo citocinas con un importante efecto antiinflamatorio como la IL-4, IL-10 y IL-11,
observándose importantes efectos terapéuticos con escasos efectos secundarios. Parece que puede
suponer un importante avance el uso de moléculas recombinantes como CTLA4Ig que está siendo
probada inicialmente en los trasplantados y enfermedades autoinmunes por su efecto inductor de
tolerancia

INMUNOESTIMULANTES

Algunos de estos agentes han mostrado resultados prometedores en determinadas situaciones clínicas,
pero en general la información disponible es escasa y es necesario realizar más estudios clínicos
controlados, con metodología adecuada, que permitan valorar definitivamente su utilidad clínica. En
España hay comercializados cinco principios activos considerados “estimulantes inmunitarios
inespecíficos”: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol y procodazol;
relacionados con ellos están el extracto de Polypodium leucotomos y la lisozima.

INMUNOGLOBULINAS COMO AGENTES TERAPEUTICOS

Los anticuerpos, ya sean policlonales o de tipo monoclonal, se suelen utilizar bien como agentes
inmunosupresores o bien como elementos de reposición en inmunodeficiencias cuando el individuo
carece de todos o algunos de los isotipos.

Anticuerpos que producen inmunosupresión

Clásicamente se han venido usando anticuerpos como GAL, GAT y OKT3 para inducir una
inmunosupresión en pacientes trasplantados.

La globulina antilinfocitaria (GAL) y antitimocitaria (GAT) son obtenidas tras inyectar en animales
linfoblastos para producir GAL y timocitos para producir GAT. Un problema de estos anticuerpos es el
diferente grado de inmunosupresión de cada preparado debido a la mezcla polimorfa de anticuerpos que
poseen y que se acaban formando anticuerpos contra las globulinas administradas. El efecto
inmunosupresor se puede conseguir por varias vías disminuyendo drásticamente el número de linfocitos
T, así: lisis celulomediada a través del receptos Fc, por complemento, aclaración por el SRE, y
enmascaramiento de los antígenos de membrana.

OKT3 fue el primer anticuerpo monoclonal aceptado por la Food and Drug Administration (FDA) para
uso terapéutico en humanos. Es un anticuerpo murino de tipo IgG2a dirigido contra la cadena e del
complejo CD3 uniéndose por tanto a todos los linfocitos T maduros (Figura 26.4). Inhibe la actividad de
los linfocitos efectores, provocando también la internalización en el propio linfocito T del antígeno de
superficie CD3. Los principales problemas que ocasiona son los efectos colaterales (fiebre, escalofríos,
etc) y la formación de anticuerpos contra él por parte del receptor que puede provocar problemas del
tratamiento.

Para evitar los problemas que presentan los anticuerpos citados anteriormente y que han sido
clásicamente muy empleados en la práctica clínica, se está tratando de utilizar anticuerpos quiméricos,
humanizados y anticuerpos monoclonales humanos obtenidos por tecnología de ADN recombinante y
que presentan mejor tolerabilidad, con un mecanismo de acción más específico y que evitan la
formación de anticuerpos neutralizantes presentando menos efectos secundarios.

Anticuerpos en el tratamiento de inmunodeficiencias

Los anticuerpos también tienen utilidad en el tratamiento de las inmunodeficiencias. El contenido de


estas gammaglobulinas terapéuticas, es fundamentalmente IgG, siendo mínimas las cantidades de IgA e
IgM. Las gammaglobulinas terapéuticas se obtienen actualmente de mezclas de plasmas de 3.000 a
10.000 donantes y proporcionan al receptor una inmunidad pasiva dependiente del repertorio de
anticuerpos de los donantes. Su indicación en inmunodeficiencias son todos aquellos defectos graves de
la producción de IgG o de anticuerpos mediados por este isotipo. Se usa casi exclusivamente la Ig por
vía intravenosa (IGIV) ante la posibilidad de una mejor dosificación, así como de administrar cantidades
tan elevadas como sea necesario, la menor cantidad de reacciones adversas y los mejores resultados
terapéuticos

En general las dosis se repiten cada 3 ó 4 semanas que es la vida media de estas Igs. Las reacciones
adversas mas frecuentes consisten en fiebre, escalofríos, cefaleas, sudoración, dolores lumbares. Muchas
de estas reacciones están causadas por una velocidad de infusión excesiva. La aparición de anticuerpos
anti IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilácticas muy graves.

Anticuerpos en otros tratamientos

Por último también se están empleando anticuerpos en el tratamiento de patología inflamatoria y


autoinmune. Así puede ser usada en la púrpura trombopénica inmune y en la trombopenia asociada a la
infección por el VIH. Se considera el tratamiento de elección en el síndrome de Kawasaki siempre que
la administración de la IGIV se realice antes de los 10 días de su comienzo. También se han publicado
ensayos clínicos controlados que demuestran su eficacia en el síndrome de Guillain-Barre, en la
dermatomiositis/ polimiositis, en la prevención de las complicaciones de la infección por
citomegalovirus en pacientes de riesgo y en la enfermedad injerto contra huésped, aunque no existe un
consenso unánime sobre su superioridad sobre otras actuaciones terapéuticas.

El mecanismo de acción de IGIV, en estas patologías no está claro, es probable que actúen mediante
mecanismos diferentes así entre las propiedades inmunorregulatorias con posible efecto sobre estas
enfermedades se cuentan: inhibición del daño mediado por complemento, ya que la IgG es capaz de
unir productos derivados de su activación, bloqueo del receptor Fc de IgG del sistema mononuclear
fagocítico y su modulación, alteración de la función de las células NK, neutralización de
superantígenos, interacción con autoanticuerpos y receptores de las células B y T por los anticuerpos
antiidiotipicos que contiene la IGIV, disminución y solubilización de complejos inmunes, modulación
de la producción de citocinas y de sus antagonistas, disminución de la activación endotelial y de la
expresión de moléculas de adhesión, disminución de la capacidad proliferativa de los linfocitos,
aumento del catabolismo de la IgG, inducción de anticuerpos antiidiotípicos contra autoanticuerpos,
selección del repertorio de las células T, etc.

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