Los Riesgos de la Dioxina para la Salud Humana

Dr. Hans E. Mller

Resumen Las dioxinas son productos derivados txicos que se originan en pequeas cantidades durante los procesos naturales de quemado y la sntesis tcnica de algunos compuestos orgnicos clorados. El pblico consider al accidente en Seveso, Italia, en 1976 como una tragedia de magnitud apocalptica. Muchos pjaros, pollos y conejos murieron, los rboles perdieron sus hojas y miles de personas fueron evacuadas. Desde entonces, la dioxina ha sido considerada como el compuesto qumico ms txico que el hombre jams haya conocido. A pesar de que slo unas pocas personas murieron por intoxicacin aguda con dioxina, el temor hacia la dioxina ha sido responsable en los ltimos 20 aos de generar una gran cantidad de regulaciones. El sntoma primario de una intoxicacin aguda con dioxina es el cloroacn. La hepatopata, las alteraciones nerviosas, las infecciones gastrointestinales y las lesiones cutneas aparecen ocasionalmente. Los efectos crnicos incluyen efectos mutagnicos, carcingenos y teratognicos, as como tambin reacciones adversas sobre la inmunidad y la reproduccin. Pero los estudios epidemiolgicos revelaron que estas consecuencias son opcionales y se deben a concentraciones de dioxina mayores por un factor de 50 a 100 a las concentraciones que puedan ocurrir en la poblacin general que consuma dioxina con los alimentos (la principal fuente de exposicin para los seres humanos.) Desde la introduccin de regulaciones que limitan la produccin de dioxina, su carga ambiental y su concentracin en los alimentos ha disminuido, por lo que, hoy en da, los temores a la intoxicacin con dioxina son totalmente injustificados.
Tabla 1 La diferente toxicidad (LD50) de PCDDs y PCDFs en relacin a la de 2,3,7,8-TCDD y los equivalentes txicos apropiados (EQT)
Componente 2,3,7,8-tetracloro-DD1 1,2,3,7,8-pentacloro-DD 1,2,3,7,8,9-hexacloro-DD 1,2,3,4,6,7,8-heptacloro-DD 1,2,4,7,8-pentacloro-DD 2,3,7-tricloro-DD 2,3,4,7,8-pentacloro-DF2 2,3,7,8-tetracloro-DF 1,2,3,7,8,9-hexacloro-DF 1,2,3,7,8-pentacloro-DF 1,2,3,4,7,8,9-heptacloro-DF
1 DD = dibenzo-p-dioxina 2 DF = dibenzo furano

LD50 (mg/kg) 1 2 10 100 1125 30000 2 10 10 20 100

EQT 1 0,5 0,1 0,01 0,00089 0,00003 0,5 0,1 0,1 0,05 0,01

p-dioxinas de patrones ismeros o perfiles congneres y su miembro ms conocido, la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), y 135 clorobenzofuranos de perfil congnere ms, de los cuales la sustancia anloga 2,3,7,8-tetraclorodibenzofurano (TCDF) es la ms txica. Refirindonos a las dioxinas policloradas (DDPCs) y a los dibenzofuranos policlorados (DFPCs) desde un punto de vista tcnico, la estabilidad molecular y la simetra mantienen correspondencia con la toxicidad. La Tabla 8 muestra el rango de toxicidad aguda relativa de algunos de los DDPCs y DFPCs.1 Los denominados equivalentes txicos (EQT) son valores reducidos a la toxicidad de 2,3,7,8-TCDD, expresados en trminos de LD50 para un conejillo de India.

Introduccin Frecuentemente se dice que las denominadas dioxinas son los compuestos qumicos ms txicos creados por el hombre. Especficamente, existen dos grupos de compuestos qumicos que muestran un patrn similar de toxicidad: 75 clorodibenzo-

El Creciente Temor Pblico a la Dioxina y el Accidente de Seveso Las dioxinas se sintetizaron por primera vez en el siglo XIX, y durante dcadas se han desarrollado como productos derivados en todos los procesos de cloracin de compuestos aromticos. Pero las primeras observaciones de la toxicidad de la dioxina no

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Tabla 2 Accidentes qumicos que liberaron dioxinas y cantidad de personas involucradas

Planta, Ubicacin Monsanto, Nitro, Oeste de Virginia Boehringer, Ingelheim BASF, Ludwigshafen Boehringer, Hamburgo Diamond Alcali Corp. N.J. Hooker Rhone-Poulenc, Grenoble Philips-Duphar, Amsterdam Dow Chemicals, Midland Coalite & Chem.Prod., Bolsover Stickstoffwerke Linz Bayer Uerdingen ICMESA, Seveso Pas Ao por dioxina EE.UU 1949 Alemania Alemania Alemania EE.UU. EE.UU. Francia Holanda 1952/3 1953 1954 1956 1956 1956 1963 Expuestos 884 60 247 31 73 0 17 141 2192 79 <100 <100 735 (Zona A) 4699 (zona B) Muertes 0 0 1 0 0 0 4* 0 0 0 0 0 0

Tabla 3 Ranking de toxicidad aguda como dosis mnima fatal de algunas sustancias
Sustancia Toxina del botulismo A Toxina del ttano Ricino Toxina de la Difteria Crototoxina TCDD Tetrodotoxin Aflatoxina B1 Curarina I Strychnine N-oxide Nicotina Isoflurofato (DFP) Sodium cyanide Sodio fenobarbital Toxicidad (mg/kg) 0,00003 0,0001 0,02 0,3 0,2 1 10 10 500 500 1000 3000 10.000 100.000 Mol Wt. 900.000 150.000 63.000 72.000 21.000 320 319 312 597 350 162 184 49 232

EE.UU. 1964 Reino Unido 1968 Austria Alemania Italia 1973 1974 1974 1976

Tabla 4 Toxicidad aguda en trminos de LD50 de TCDD en diferentes especies

Especies conejillo de la India visn rata pollo mono rhesus perro ratn conejo hamsters seres humanos LD50 (mg/kg) 0,62,5 4 22320 50 5070 100<3.000 114280 115275 11505.000 >1000>5000

*Cuestionados.

aparecieron hasta fines de la dcada del 40, despus de los accidentes de Monsanto, BASF y otras fbricas de herbicidas (ver Tabla 9). A pesar de que mucha gente estuvo expuesta a concentraciones de TCDD relativamente elevadas, el nico sntoma que se hizo presente en la mayora de los casos fue el cloroacn2, mientras que los otros efectos txicos fueron menos comunes. Durante las tres dcadas siguientes, se confirm solamente una muerte asegurada (y cuatro otras muertes posiblemente asociadas). Sin embargo, hacia fines de la dcada del 70, las dioxinas fueron concebidas como extremadamente txicas, en especial por los activistas ambientales. Desde ese entonces, la condena a la dioxina tom una actitud poco cientfica y moralizadora. Por ejemplo, se la describi como una sustancia traicionera.3 El accidente en la planta de Seveso marc un hito en el juicio hacia las dioxinas por varios motivos. En particular, la gente que se vio directamente afectada estaba asustada, y ese temor fue trasmitido por los medios de comunicacin al resto del mundo, a medida que se daba a conocer ese hecho dramtico. A las 12 del medioda del sbado 10 de julio de 1976, se produjo una explosin durante la produccin de 2,4,5-triclorofenol en la fbrica de ICMESA cerca de Seveso, alrededor de 25 km al norte de Miln. Una nube de material txico, que estimativamente contena entre 159 gramos y 2 kg de TCDD, se escap al medio ambiente y la deyeccin cay sobre un rea de alrededor de 2,8

km2. Muy pronto, la gente detect lesiones drmicas, y cuando notaron que muchos animales (pjaros, pollos y conejos) moran, y los rboles perdan sus hojas, se asustaron. Las autoridades dividieron al rea contaminada en 3 zonas (A, B y R) y dentro de los 20 das de ocurrida la explosin haban evacuado a 211 familias (un total de 735 personas) de la zona A. En la zona B vivan 4.699 personas, y 31.800 vivan en la zona R. A todos los residentes se los someti a exmenes mdicos desde 1976 a 1985, pero el nico hallazgo anormal que se detect fue cloroacn en un pequeo segmento de la poblacin.4 El accidente en Seveso no fue slo una explosin desafortunada en una planta qumica, sino que fue una confirmacin de los temores que haban sido diseminados por los grupos ambientalistas acerca de los compuestos organoclorados. Seveso se convirti en un menentekel (escritura sobre un muro) para los ecologistas y se us para justificar las prohibiciones sobre la produccin de cloro y todos los compuestos orgnicos que contuvieran cloro.

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Si Seveso representa el nacimiento del temor hacia la dioxina, entonces Times Beach, un pequeo pueblo cerca de St. Louis, Missouri (EE.UU.), representa el clmax. A principios de 1983, se detect dioxina en el aceite esparcido en las carreteras locales en rastros de 50100 ng/kg. En respuesta a esto, las autoridades evacuaron a los 2.240 habitantes del pueblo, a pesar de que solamente haba habido unos pocos accidentes causados por esta toxina supuestamente potente. Posteriormente, se re-evalu el riesgo presentado por la dioxina, y es precisamente este anlisis revisado el que la mayora de la gente considera en la comunidad investigadora como ciencia de vanguardia. Sin embargo, an hoy en da muchos ambientalistas creen que esos anlisis son falsos.5 El accidente de Seveso y la atencin pblica que atrajo fue el mpetu necesario para que algunos cientficos examinaran la toxicidad aguda del TCDD y otros DDPCs y DFPCs. Pero para atraer fondos de investigacin, se exageraron los impactos de la dioxina y el TCDD se dio a conocer como el compuesto qumico ms txico que el hombre jams haya conocido. Es verdad que unas pocas dioxinas (es decir, TCDD y TCDF) son muy txicas, pero solamente para los animales ms susceptibles. Por ejemplo, en la Tabla 10 se muestra un listado de algunas toxinas, y se muestra la posicin eminente del TCDD, conforme con la dosis mnima necesaria para inducir a la muerte.6 Pero la posicin de la dioxina en la Tabla 10 se debe comparar con la de la Tabla 11, que muestra el LD50 de TCDD para las diferentes especies.7 Quizs no sea sorprendente que la toxicidad del TCDD presenta una diferencia de tres rdenes de magnitud entre los conejillos de la India ms susceptibles y los hmsters o seres humanos ms resistentes. El TCDD es una sustancia cuya toxicidad es comparable con la de la nicotina, por ejemplo, pero probablemente no sea mucho ms txica y, por lo tanto, est lejos de ser la sper-toxina apocalptica que describen los ecologistas que forman parte de grupos de presin. Sus exageraciones dramticas, sin diferenciacin ni reservas, han sido bien recibidas por el pblico, por lo que el riesgo que implica la dioxina generalmente se considera mucho ms justificado por la evidencia. Para evaluar imparcialmente los riesgos de la dioxina, necesitamos informacin acerca de su produccin y aparicin, acerca de su camino y mecanismos en el organismo y, finalmente, datos epidemiolgicos.

Tabla 5 Contaminacin del medio ambiente por dioxinas, dados los equivalentes txicos (EQT)
Material suelo de cultivo suelo de cultivo luego de la deposcin del lodo suelo del bosque suelo al costado de una ruta suelo en Seveso, Italia zona R (media; mximo) zona B (media; mximo) zona A (media; mximo) suelo en Times Beach, Mo, EE.UU. (media; mximo) escoria roja, Marsberg, Alemania (Kieselrot) suelo en Rheinfelden, Alemania (Dinamital Noble) leche humana de Holanda y Alemania leche normal no contaminada de vaca carne (vaca, carnero, cerdo) pescado de mar pescado de ro TEQ (ng/kg) 28 714 2030 < 2800 7; <79 25; <360 1900; <45.000 50100; <404.000 <200.000 <3.800.000 5100 <3 <1 aprox. 2040 <5.000

Produccin y aparicin Las dioxinas se originan en todos los procesos de combustin de

material orgnico junto con sustancias anorgnicas u orgnicas que contengan cloro, a una temperatura inferior a 1000C, especialmente cuando son catalizadas por el cobre. Por este motivo, no son producidas exclusivamente por el hombre, sino que tambin se generan naturalmente al quemar madera. Por ejemplo, se ha calculado que, en promedio, se producen anualmente 60 kilogramos de DDPCs slo en incendios forestales en Canad.8 Esto equivale a 10 veces ms que la cantidad que se origin en el accidente en la planta de Seveso. Los TCDD/TCDFs que se originan naturalmente son los responsables de que ya hubiera concentraciones de dioxina antes de que los seres humanos comenzaran a producir cloro y compuestos orgnicos clorados.9 Las dioxinas creadas por el hombre se producen inadvertidamente durante los procesos de fabricacin y se convierten en parte de los desechos de las plantas industriales, especialmente de aquellas que fabrican organocloros. La produccin de hexaclorofeno antisptico, pentaclorofenol preservativo, hexaclorobenceno funguicida y el herbicida cido 2,4,5-triclorofenoxiactico (2,4,5-T), en donde el TDCC se produce como contaminante, son importantes fuentes de dioxina.10 Adems, las dioxinas tambin las producen los incineradores de basura, las plantas de energa y los procesos de reciclado de metales pesados, en especial las fbricas de quemado de cables, por la combustin del insulado del PVC con el cobre. Un caso especial fue el de la fbrica de fundicin de cobre en Marsberg, al sur de Westfalia, Alemania, donde desde 1938 a 1945 se funda mineral de cobre pobre junto con cobre y sal. El

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ladrillo refractario colorado Kieselrot era un derivado y, hasta 1978, se emplearon alrededor de 800.000 toneladas de dicho material como ladrillo a la vista en la construccin de clubes, campos de juego y de deportes en Alemania, sin percibir ningn efecto en los usuarios durante esas dcadas. Su alto grado de contaminacin PCDD/xDFPC de hasta 200.000 g/kg no se detect hasta 1991, pero despus de esto, los temores del pblico hacia la dioxina provocaron el cierre y la descontaminacin de muchos de dichos lugares, con un costo inmenso.11 Aparte de estas fuentes de dioxina puntuales, existen muchas emisiones difusas, especialmente la de los autos que usan combustibles con plomo, y a travs de la calefaccin domstica. Las emisiones de dioxina en la atmsfera tienen una vida media de alrededor de 3 a 5 das, pero aquellas que se depositan en la tierra se degradan lentamente, y su vida media es de alrededor de 10 a 20 aos. Los DDPC/DFPCs son extremadamente insolubles en agua (la solubilidad del TCDD es de 2 10-7 g/l) y continan en la superficie sin ser dispersados por la lluvia. Por el mismo motivo, tampoco son reabsorbidos por las races. Los vegetales contienen rastros casi imperceptibles y las dioxinas no tienen un rol significativo en la mayora de los alimentos de origen vegetal. Hay dos excepciones, que son la col y el zucchini; la dioxina se acumula en ellos hasta cierto grado.12 Generalmente, la contaminacin de los vegetales es el resultado de emisiones de dioxina, y los vegetales foliceos se contaminan ms por el polvo, que los vegetales de raz. La Tabla 12 muestra la carga de algunos materiales.

Tabla 6 Consumo diario promedio de dioxinas (pg por persona) a travs de alimentos a comienzos de los 90 en la Repblica Federal de Alemania13
Comida Consumo (grasa) Leche, productos lcteos 27,6 Carne, huevos + productos 37,1 Pescado, productos de pescado 1 Vegetales 28 Miscelneos 6,9 Total 100,6 Dosis EQT Total TCDD (pg) (pg) 4,6 41,7 7 39 5,1 33,9 2,2 6,3 1,1 9,4 20 130,3 Porcin 32,00% 29,90% 26,00% 4,80% 7,30% 100%

El consumo y la eliminacin de dioxina en el organismo En los seres humanos, el consumo respiratorio o transcutneo de DDPCs y DFPCs equivale solamente a alrededor del 2 por ciento del consumo total. Dos tercios de la contaminacin con dioxina proviene de los alimentos de origen animal, y el resto proviene del polvo alojado en los alimentos de origen vegetal. Por ejemplo, la Tabla 13 muestra un consumo diario promedio de dioxina proveniente del consumo de alimentos. El consumo de TCDD/TCDFs lleva a que stos se depositen en el tejido adiposo de los seres humanos. Alrededor de 10 por ciento de la concentracin se encuentra en el hgado, y 1 por ciento en el suero sanguneo. Existe una marcada relacin inversa entre la aguda toxicidad del TCDD y la porcin relativa de tejido adiposo de toda la masa corporal. La grasa posee, por as decirlo, un poder desintoxicante depositando dioxinas y

mantenindolas alejadas de tejidos ms susceptibles, especialmente del hgado. Sin embargo, se puede mover a las dioxinas del tejido adiposo mediante la inanicin o durante la lactancia. Por lo tanto, la leche materna contiene concentraciones relativamente elevadas de dioxinas. Generalmente, las dioxinas se eliminan del cuerpo lentamente (con una vida media biolgica de 7,1 aos, de 6 a 10 aos, respectivamente dependiendo del tejido particular en el que estn almacenadas.) Antiguamente, la tasa de consumo de dioxinas era superior a la tasa de eliminacin. De esta forma, la concentracin de dioxinas aumentaba en proporcin a la edad, de <10 ng/kg de grasa al nacer hasta alrededor de 70 ng/kg a los setenta aos.14 Pero como resultado de la contaminacin ambiental decreciente, la tasa de acumulacin est bajando. Por ejemplo, el Alemania, las concentraciones de EQT en la leche fue declinando desde valores de entre 3035 ng/kg de grasa a mediados de los 80, hasta valores de alrededor de 20 ng/kg a comienzos de los 90.15

Modo de accin Existe consenso sobre la idea que el primer paso esencial, antes de que sean observables cualquiera de los efectos del TCDD en los organismos, es la fijacin al receptor de hidrocarbono aromtico (AHR) y su activacin. Se activa por medio de ligazn y por la dimerizacin con el translocador de nucleticos de AHR (arnt). Este complejo interacta en el ncleo celular con el ADN e inicia una cascada de eventos mediante la induccin de las encimas de codificacin gentica que catalizan el metabolismo de compuestos extraos.16 De esta manera, regulan la expresin de encimas, como ser las formas especficas de citocromo P450 que metaboliza los compuestos extraos solubles en grasas, y las encimas proporcionan un medio para la rpida eliminacin de estos xenobiticos.

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El AHR forma parte de la bsica sper-familia hlice-buclehlice de protenas fijadoras de ADN, y es una protena esencial como lo muestra la lnea de un ratn con insuficiencia de AHR.17 Casi la mitad de esos ratones murieron al poco tiempo de nacer, aunque los sobrevivientes alcanzaron la madurez y fueron frtiles. Sin embargo, los sobrevivientes mostraron una reducida acumulacin de linfocitos en el bazo y los ganglios linfticos, aunque no en el timo; sus hgados tenan un tamao reducido en un 50 por ciento, y exhiban fibrosis en el conducto biliar. Estos efectos ilustran cmo el AHR juega un importante rol fisiolgico, y cmo su prdida le quita al organismo su defensa normal contra algunas sustancias endgenas txicas an no identificadas. Por lo tanto, el AHR es un sistema general de defensa. No solamente se une a compuestos endgenos aromticos ms o menos txicos, sino que tambin se une a sustancias exgenas. Aparte de la dioxina, existe tambin especialmente en alimentos de origen vegetal un amplio espectro de compuestos aromticos naturales, y an anticarcingenos flavonoides, polifenoles e indoles18 que se unen al AHR y lo activan. Este hecho sirve de fundamento para la insinuacin de que muchos, si no todos, los efectos txicos de la dioxina que estn mediados por el AHR pueden tambin ser creados por otras sustancias del mismo modo. Por tal motivo, la dioxina no tiene efectos txicos en todos los casos. Si esto es as, es muy poco probable que las bajas concentraciones de dioxina que estn por debajo de la constante de disociacin de dioxina del AHR conduzcan a la toxicidad. El conocimiento que se posee actualmente hace pensar que existen muchos motivos para creer que la respuesta biolgica hacia la dioxina comienza lentamente con una concentracin de alrededor de 110 ng/kg. Pero se acelera luego de pasar una concentracin crtica de alrededor de 100 ng/kg, y alcanza su mximo a alrededor de 10 mg/kg.19 En este caso, las alteraciones selectivas de la expresin de P450 pueden ser el resultado de una falta de equilibrio entre la activacin de compuestos txicos y/o carcingenos, y su desintoxicacin en el tejido. Sin embargo, no queda claro si tambin hay otros receptores de dioxina adems del AHR. Existen algunos ejemplos para los efectos tan inconsistentes causados por el TCDD. Algunos efectos similares a los hormonales le brindan sustento a esta perspectiva.

Manifestaciones clnicas de los DDPC/DFPCs El cloroacn es el sntoma principal de una intoxicacin con

dioxinas. Sin embargo, es un efecto txico poco especfico, provocado no solamente por las dioxinas, sino tambin por todos los compuestos aromticos clorados (incluso el DDT, el PCB y el PCP). Verdaderamente, al cloroacn se lo conoce desde 1899 como la enfermedad Perna, porque los trabajadores se contaminaron con percloronaftalina. Adems, el cloroacn tiene una correlacin con la insuficiencia de Vitamina A, que puede ser reducida por la dioxina. Pero queda poco claro si el cloroacn es causado realmente por la insuficiencia de Vitamina A. Finalmente, no existen diferencias clnicas ni histolgicas entre el cloroacn y el acn vulgaris (acn comn). En Seveso, 447 personas contrajeron cloroacn, pero la mayora se recuper al cabo de unas semanas. Once aos ms tarde, solamente tres personas continuaban padeciendo un fuerte cloroacn tipo 4. Los niveles de TCDD en el suero de cinco personas de la Zona A de Seveso que padecan cloroacn variaban desde 826 a 27.821 ng/kg, pero la mayora de ellos tena niveles de suero superiores a 15.000 ng/kg. Sin embargo, otras personas sin cloroacn mostraron niveles de TCDD desde 1772 a 10.439 ng/kg, mientras que los niveles de la poblacin general que no estaba contaminada eran inferiores a 20 ng/kg.20 La complejidad de las causas del cloroacn sugiere que no es posible determinar un umbral exacto de dosis de TCDD. Alrededor de 10 por ciento de los que padecan cloroacn tambin manifestaron muchos otros problemas drmicos luego de la contaminacin con TCDD, incluyendo: picazn, fragilidad drmica, grasitud o engrosamiento de la piel, falta de transpiracin, porfiria cutnea tarda, vellosidad corporal, aclaracin del pelo del cuero cabelludo y crecimiento de pelo ms largo y oscuro en las cejas. Adems, se vincul la exposicin a la dioxina con una gran variedad de otras afecciones: los efectos hepticos fueron descriptos con hepatomegalia, niveles elevados de encimas hepticas y trastorno del metabolismo lipdico, manifestndose en un aumento de los triglicridos del suero, e hipo e hipercolesterinemia. An una alta exposicin al TCDD solamente acarrea lesiones pasajeras,21 pero stas se incrementan con el consumo de alcohol. En ninguno de los casos se observ que el sndrome de agotamiento (manifestando edema heptico, inanicin y caquexia) que se evidenci en ratas intoxicadas con TCDD ocurriera en los seres humanos. Los efectos gastrointestinales luego de la contaminacin con dioxina comprenden primordialmente nauseas, y tonicidad disminuida de esfnter anal. Otras enfermedades gastrointestinales que se deca que eran consecuencia del

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contacto con TCDD, por ejemplo gastritis o lcera gastrointestinal, no demostraron una asociacin estadsticamente significativa con ninguna medida de exposicin a TCDD.22 Se inform acerca de trastornos en el sistema nervioso central y perifrico, como ser una elevada tasa de suicidios de hombres que padecan cloroacn severo, prdida de la audicin, neurastenia caracterizada por una tendencia a la ira o la irritabilidad, trastornos en el sueo, e inestabilidad emocional.23

Toxicidad crnica Se supona que la toxicidad crnica de TCDD/TCDFs se deba a efectos mutagnicos, carcinognicos y tetratognicos, as como tambin a efectos adversos sobre la inmunidad y la reproduccin. La sospecha provena de observaciones realizadas sobre animales a los que se alimentaba con dosis relativamente altas de dioxina. La pregunta acerca de la posibilidad de que los seres humanos que estn expuestos a menores concentraciones estn en riesgo, solamente puede responderse mediante estudios bio-estadsticos exhaustivos en las poblaciones que estn ms expuestas. Los efectos txicos de las altas dosis de dioxina sobre la capacidad reproductiva de los animales a los que se les administr altas dosis de dioxina incluyen una elevada tasa de abortos, prdidas, partos de fetos muertos, deformidades y malformaciones. Pero no se observaron trastornos en la fertilidad cuando se aliment a monos rhesus an con dosis de hasta 25 ng TCDD/kg, suministradas durante un perodo de dos aos. Las observaciones provenientes de la regin de Seveso son estadsticamente consistentes con los experimentos en animales (Vertis et al., 1993). Solamente la frecuencia de la aparicin de hemangiomas fue algo ms alta que lo esperado, pero su frecuencia espontnea es elevada de todos modos.24 La importancia de otro experimento sobre animales en el que los monos rhesus desarrollaron endometriosis an es poco clara. En un grupo de monos a los que se aliment diariamente con dosis de 25 ng de dioxina/kg durante cuatro aos, el 71 por ciento padeci de una enfermedad moderada o severa al cabo de 15 aos, en comparacin con el 42 por ciento de monos a los que se aliment con una dosis inferior de 5 ng/kg, y en comparacin con un grupo de control al que no se aliment con dioxina y sin endometriosis.25 En general, los efectos embriotxicos de la dioxina no parecen manifestarse en los seres humanos que estn por debajo de una (alta) dosis diaria de >110 ng TEQ/kg.

Las observaciones preliminares muestran una alteracin en la tasa de gnero humano en los hijos de las personas expuestas a altas concentraciones de TCDD en la zona A de Seveso. Durante la primera vida media biolgica del TCDD desde 1976 a 1984, nacieron solamente mujeres, y ningn hombre, en las familias en las que tanto el padre como la madre tenan niveles de TCDD superiores a 100 ng/kg en el suero (medido en 1976). En total, nacieron 48 mujeres contra 26 hombres. Pero esta tasa declin a 64 mujeres versus 60 hombres en los aos que van desde 1985 a 1994.26 Sin embargo, los efectos indudables de la dioxina en el organismo parecen ser balanceados a largo plazo por los efectos regulativos del cuerpo humano, as como lo demuestra otro ejemplo. El efecto de la dioxina sobre la funcin de la glndula tiroides se conoci por los estudios en animales; se investigaron las concentraciones de hormona tiroidea de los recin nacidos. Despus del parto, las tasas de tiroxina (T4) y T4/ Tiroxina unida a globulina (TBG) eran elevadas en niveles estadsticamente significativos en el grupo de alta exposicin de nios alimentados con leche materna que contena 38 (2963) ng TEQ/kg, en comparacin con aquellos a los que se les suministr leche que contena slo 19 (928) ng TEQ/kg. Pero al cabo de once semanas del nacimiento, se haba producido una compensacin en la tasa de T4 y T4 TBG.27 Finalmente, puede llegar a haber efectos txicos agudos de TCDD/TCDFs en el sistema inmunolgico celular,28 as como lo confirman los ratones con insuficiencias de AHR.29 Los efectos a largo plazo, como ser la piel propensa a inflamaciones o infecciones, an no han sido confirmados. Por supuesto, se evidencian procesos similares en el acn vulgaris y la consecuencia de tal descubrimiento sera la aceptacin necesaria de que existe una inmunodeficiencia en todos los seres humanos que padecen acn. Igualmente, no se han podido evaluar en forma estadsticamente significativa las observaciones aisladas de reacciones deprimidas de linfocitos T en seres humanos contaminados con TCDD.30 La conclusin es que existe una cierta posibilidad de deterioro del sistema inmunolgico y del sistema reproductivo y del hgado a causa de concentraciones muy elevadas de dioxina, pero muy rara vez se llega a dichas concentraciones an en seres humanos expuestos y altamente contaminados.

Carcinogenicidad A fines de la dcada del 70, se condujo un importante experimento en animales que demostraba que el TCDD31 posea

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Tabla 7 Estudios de seguimiento de mortalidad de personas expuestas a TCDD por diferentes estudios
Especificacin Personas expuestas Persona-aos de observacin Bertazzi et al. 724 2,3131,3 2,2551,4 Aos de observacin 9 Muertes Muertes por todos los Cnceres 71,3 71,4 Tasas estndar de mortalidad (SMR) 1001,3 [50210]5 701,4 [30150] 1,3[expected 0.2] Muertes por cncer respiratorio 0 01,4[expected 1.8] SMR
1 Zona A 2 Zona B 3 Mujeres 4 Vareones

4,824 15,6032,3 15,7812,4 9 362,3 762,4 802,3 [60110] 1102,4 [90140] 22,3 242,4 -802,3 [20340] -1102,4 [80170]

Collins et al. 754 23,198 38 363 102 (= 28%)

Fingerhut et al. 5172 116,748 1537 1052 265 (= 25%)

Zober et al. 247 8,398 34 78 23 (= 29%)

120 [90140] 38 110 [80150]

115 [102130] 896 407 1116 [89137] 1397 [99189]

117 [80166] 4 201 [69460]

5 CI = Intervalo de confianza

6 Total de expuestos

7 Expuestos >1 ao.

propiedades carcinognicas. El resultado del estudio indujo a temores terribles, pero stos eran provocados en gran parte por ignorancia, y posiblemente tambin por un alarmismo conciente. Sin embargo, hubo malentendidos tanto cientficos como populares alrededor del estudio. El problema cientfico se origina en las dificultades que surgieron al transponer los resultados de los experimentos en animales a los seres humanos.32 En los experimentos en los que se hall que el TCDD era carcingeno para los animales, las dosis de TCDD que se emplearon eran extraordinariamente altas. Lo que no se tuvo en cuenta fue que en tan altas dosis, muchos de los compuestos qumicos naturales tambin llevan a una mitognesis incrementada. Dada la correlacin que existe entre mitognesis y carcinognesis, cada sustancia mitognica invariablemente contiene una cierta propiedad carcingena.33 Los malos entendidos populares comprenden la creencia que el cncer es un evento extrao e irreversible que se produce en un solo paso por un carcingeno qumico sinttico y que no existe una dosis segura o umbral debajo del cual no se ocasionen efectos adversos. Ninguna de estas percepciones es correcta, aunque parecen ser la causa de las regulaciones existentes en muchos pases. En realidad, el cncer siempre es un complejo proceso que tiene muchos pasos al ser acarreado por mutgenos, y es prevenido o detenido por encimas reparadoras de ADN as como tambin por sustancias anticancergenas, y es promovido por otras sustancias y el descarriamiento de los mecanismos de control hormonal e inmunolgico del

organismo. Por ende, la induccin del cncer a nivel celular se produce frecuentemente, en particular porque alrededor de la mitad de los compuestos qumicos conocidos, tanto naturales como sintticos, es probable que sean carcingenos.34 Sin embargo, en contraste con los cientos de compuestos qumicos que se observ que tenan actividad carcinognica en los animales de laboratorio, se conocen menos de tres docenas que realmente conduzcan al cncer en los seres humanos. La razn por la cual todos los otros compuestos qumicos estn bajo sospecha es la evaluacin tradicional del riesgo toxicolgico que asume que existe una relacin lineal entre la dosis y el efecto. Sin embargo, la existencia de un umbral para la carcinognesis parece ser una buena explicacin de por qu los cnceres macroscpicos afortunadamente muy rara vez se desarrollan. Si existe un umbral, esto significa que muchos temores sobre los carcingenos son infundados. A diferencia de la mayora de los carcingenos qumicos que se identificaron en animales de laboratorio, el TCDD no pareciera ser directamente genotxico o estar convertido en un metabolito genotxico. En la cascada de eventos que conducen al cncer, el TCDD es ms bien un promotor como muchos otros compuestos induciendo a diferentes encimas y factores de crecimiento celular. Pero de ninguna manera es una sustancia iniciante o un carcingeno completo que muestre una funcin iniciante y promotora. Las propiedades similares a las hormonales del TCDD se deben especialmente a efectos opuestos. Por un lado, el TCDD promueve el crecimiento de algunas formas de cncer, pero por el otro, tambin inhibe el

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crecimiento de tumores hormona-dependientes.35 Otro efecto hormonal es la dependencia sexual del crecimiento tumoral. Los animales machos generalmente son ms resistentes que las hembras a la induccin de cncer por el TCDD. En resumen, el TCDD no es ni una tpica sustancia anticancergena ni un tpico carcingeno, sino un co-carcingeno que acta a travs de mecanismos epigenticos. La dioxina ha sido frecuentemente sujeto de alarmismo por parte de militantes y otras personas, que dicen que sta induce al cncer; del mismo modo, los productores de dioxina han buscado combatir esos temores. Como resultado, han aparecido numerosas disputas sobre el verdadero impacto de la dioxina. En respuesta, se llevaron a cabo estudios epidemiolgicos para responder a la pregunta acerca de la carcinogenicidad del TCDD. Sin embargo, quizs inevitablemente, estas investigaciones por lo general fueron combatidas ya sea por uno u otro de los lados. Se las acus de una supuesta falsificacin de datos, por ejemplo en los primeros estudios de Monsanto, o de establecer conclusiones subjetivamente tendenciosas, por ejemplo en el informe sobre el accidente de Boehringer Hamburgo.37 A pesar de todo, los estudios epidemiolgicos muestran resultados confiables.38 Encontraron que la mortalidad a causa de muchos cnceres que previamente se asociaban con el TCDD, es decir, cnceres de estmago e hgado, cnceres nasales y la enfermedad de Hodgkin, as como tambin linfomas noHodgkin, no era significativamente elevada en sus grupos, en comparacin con la poblacin general. Los niveles tipo de TCDD en el suero, ajustados como para los lpidos, variaron en el estudio de Fingerhut en diferentes sub-grupos entre 233 y 418 ng/kg, aunque todos los trabajadores haban recibido sus ltimas exposiciones ocupacionales entre 15 a 37 aos antes. Por supuesto, la dosis de dioxina inducida fue ms elevada por un factor de alrededor de 5 a 35. Se encontr un nivel tipo de 7 ng/kg en el grupo de control de la poblacin que no estaba expuesta. Zober y otros describieron a los valores tipo en la sangre de 8,4 ng/kg para el grupo sin cloroacn y de 24,5 ng/kg para el grupo con cloroacn.39 El valor ms elevado observado por Zober y colaboradores fue de 553 ng/kg,40 que implica, extrapolndolo a la poca de la exposicin aos atrs, un nivel sanguneo de TCDD mayor a 20.000 ng/kg, que es extremadamente alto. En Seveso se determinaron valores similares, como se mencion anteriormente.41 La Tabla 14 muestra los resultados de los cuatro estudios. Otro resultado del estudio de Fingerhut en 1991 fue un incremento estadsticamente significativo de la mortalidad a causa del sarcoma de tejidos blandos (SMR922; CI 190-2.695), as

como tambin un leve incremento de la mortalidad por cnceres de trquea, bronquios y pulmn (SMR 139, CI 99189).42 En 1993, Collins y otros confirmaron estos hallazgos, pero demostraron que todos los sarcomas de tejidos blandos ocurrieron entre los trabajadores con una exposicin de 4aminobifenilo, mientras que no se encontraron sarcomas de tejidos blandos entre los trabajadores que solamente estaban expuestos al TCDD.43 Finalmente, la mortalidad excesiva a causa de todas las malignidades, determinada en los estudios entre los valores SMR (lnea de base 100) y los de 120, 115, y 117 respectivamente,44 son el resultado de una sobreestimacin del SMR. Vale la pena considerar dos puntos. Primero, las causas de muerte estn bien diagnosticadas en los grupos con verum, mientras que los certificados de defuncin de la poblacin general brindan un diagnstico menos preciso, y no son exactos. Las causas concisas de muerte estn sobrevaluadas en los certificados de defuncin y, a la inversa, los diagnsticos extraos y concisos son desestimados.45 Por tal motivo, las cifras de las muertes bien diagnosticadas, por ejemplo a causa de sarcoma de tejidos blandos, estn subestimadas en la poblacin general, y estn sobrestimadas en el grupo de trabajadores expuestos. Segundo, no se puede excluir la posible contribucin de los factores del estilo de vida as como tambin la exposicin ocupacional a otros compuestos qumicos. La mortalidad excesiva a causa de sarcoma de tejidos blandos en el estudio de Fingerhut es un ejemplo de esto, como lo ilustran Collins y otros.46 Para concluir, la carga de TCDD que resulta de una exposicin ocupacional (dos rdenes de magnitud superiores a las concentraciones ambientales) puede dar como resultado un pequeo incremento en el riesgo de contraer cncer de alrededor de la misma magnitud que algunos factores del estilo de vida, como el consumo de alcohol y cigarrillos. Sin embargo, los estudios no son decisivos. Por un lado, es obvio que los elevados niveles de dioxina estn conectados con el cncer en los animales. Por el otro, no resulta claro si la carcinogenicidad de la dioxina vara de acuerdo a la concentracin de una forma tan extrema como lo hace en la toxicidad aguda. Pero existe un consenso general de que no existe evidencia que sustente que los niveles de exposicin de fondo puedan provocar cncer.

Evaluaciones del riesgo para la salud La bsqueda de efectos adversos de la dioxina no ha encontrado

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evidencia epidemiolgica inequvoca suficiente como para relacionar la dioxina con los cnceres humanos, la supresin de la funcin inmunolgica, o efectos reproductivos, an para los trabajadores expuestos a concentraciones de dioxina un poco ms elevadas. El cloroacn es el nico resultado generalmente reconocido de la exposicin humana a la dioxina. Por ende, cualquier riesgo supuesto para la poblacin general, acerca de los niveles de exposicin de fondo a la dioxina debe ser refutado. Esta evaluacin de riesgos est respaldada por el conocido modo de accin de la dioxina, y el hecho que la dioxina que se encuentra debajo de su constante de disociacin del AHR no conduce a la toxicidad. Sin embargo, algunas agencias nacionales, por ejemplo la Agencia de Proteccin Ambiental de EE.UU. (EPA) o el Instituto Federal para la Proteccin de la Salud de los Consumidores y Medicina Veterinaria (BgVV) en Alemania, perpetan una evaluacin de riesgos falsa al empaar la frontera entre la ciencia y las polticas.47 Esta disparidad obvia entre las preocupaciones de los cientficos y las del pblico y polticos se debe a los diferentes puntos de vista. La mayora de las personas encuentra a los riesgos involuntarios los que estn ms all de su control, como el riesgo para la salud de la exposicin a la dioxina mucho ms detestable que los riesgos voluntarios, como ser el riesgo de cncer por fumar cigarrillos. Adems, la gente tiende a ver a los procesos controlados por otros como ser la contaminacin producida por las fbricas- como mucho ms riesgosos que las acciones bajo su propio control, como el manejar un auto. Por lo tanto, estas agencias gubernamentales tomaron valores de umbrales relativamente bajos. Pero estos umbrales y las regulaciones que stos justifican son incapaces de quitar las dudas, si no se identifican claramente los riesgos existentes.

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Notas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mller RK, 1993. Kimmig & Schulz, 1957 Bosshardt, 1973 Anonymus, 1988 Wartenberg (1992). Forth et al. (1987). Mller HE (1991). Abelson (1994). Czuczwa et al. (1985), Hashimoto et al. (1990). Kimmig and Schulz (1957); May (1973).

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