Unidad 3.

Variaciones en el genoma humano

Contenido:
✢ Fuentes de variación
✢ Microsatélites (STRP)
✢ SNP´s y Haplo>pos
✢ Proyecto HAPMAP
✢ Rearreglos genómicos
El genoma humano varia de un
individuo a otro en promedio cada
pocos cientos de bases.

Variantes de secuencia ocurren en

áreas no codificantes, por lo tanto
no son visibles

Otros afectan las caracterís>cas

Msicas, o el feno>po, al alterar el
RNA o las proteínas.

Las variantes gené>cas explican

algunas diferencias Msicas entre los
individuos:

✣ Color del cabello o los ojos

✣ Tamaño del cuerpo
✣ Apariencia facial
Variantes de secuencia de ADN

No existe una "secuencia de ADN

humano" canónica.

La variación gené>ca se genera

constantemente, tanto en células
germinales como en células somá>cas.

Gran parte de esta variación se repara

o es letal para la célula.

Las variantes pueden ser neutrales o

con ventaja selec>va que puede ser
transmi>da.

La ventaja selec>va es la fuerza

impulsora de la evolución a nivel de la
población.
 Tipos de variantes de secuencia de ADN

Pueden ocurrir a muchos niveles, desde

un solo nucleó>do hasta un cromosoma
completo:

Mutación puntual que consiste en una

única sus>tución de base, por errores en
la duplicación del DNA o por
mutagénicos

Las deleciones, duplicaciones,

inserciones e inversiones son
reordenamientos de secuencia:

Pequeños: cambios de base.

Grandes: como millones de pares de

bases, segmentos cromosomales
Las deleciones e inserciones de bases en el ADN se denominan indeles; a veces puede haber
deleción simultánea de algunas bases, así como inserción de otras.
Cambios a nivel de nucleó>dos

Los cambios a nivel de nucleó>dos

incluyen alteraciones de bases de
DNA individuales, indeles o
duplicaciones de un pequeño
número de bases.

El efecto depende de si la variante

se encuentra en:

✣ Una región de control

✣ Exón o intrón
✣ Si abarca un gen completo o un
grupo de genes.
El efecto no depende del tamaño del cambio

Cambios muy pequeños pueden

tener efectos feno[picos
profundos , mientras que cambios
grandes pueden ser
feno[picamente silenciosos.

Las moléculas represoras y ac>vadoras son en sí mismas productos gené>cos, por lo que
las mutaciones en estos genes pueden alterar la expresión del gen obje>vo para esos
reguladores.
Mutación dentro de regiones promotora o enhancers (potenciadores) puede alterar el
nivel de expresión del gen.

Los niveles de expresión pueden subir o bajar como consecuencia de la mutación,

dependiendo de si el cambio afecta la unión de las proteínas represoras o ac>vadoras o
del complejo de iniciación de la transcripción.

Las mutaciones en las regiones enhancers a cierta distancia del gen también pueden
tener un efecto en el nivel de expresión.
Haplotipos

El término haplo>po, que es una contracción del geno5po-haploide, se refiere al

vínculo entre alelos o marcadores moleculares a lo largo de un solo cromosoma.

En la imagen, Los haplo5pos para estos cuatro si>os se muestran en la parte inferior
de cada cromosoma. Por ejemplo, el haplo>po del homólogo izquierdo en el individuo
2 es 1A 2B 3B 4C.
Los estudios de asociación de haplo>pos se realizan para
Iden>ficar alelos causantes de enfermedades

¿Cómo se iden>fican los genes mutantes

que causan enfermedades?

La búsqueda inicia analizando pedigríes

familiares con el fin de localizar el alelo
causante de enfermedad en una pequeña
región en un cromosoma que se
dis>ngue por su haplo>po:

1.- El alelo causante de la enfermedad

tuvo su origen en un solo individuo
conocido como fundador, que vivió hace
muchas generaciones. Desde entonces, el
alelo se ha extendido por partes de la
población humana.
Los estudios de asociación de haplo>pos se realizan para
Iden>ficar alelos causantes de enfermedades

¿Cómo se iden>fican los genes mutantes

que causan enfermedades?

La búsqueda inicia analizando pedigríes

familiares con el fin de localizar el alelo
causante de enfermedad en una pequeña
región en un cromosoma que se
dis>ngue por su haplo>po:

2.- Cuando el alelo causante de la

enfermedad se originó en el fundador,
ocurrió en una región de un cromosoma
con un haplo>po par>cular.
Los marcadores moleculares designados 1A, 2C, 3B y 4B están cerca de la ubicación de
este alelo mutante.
En generaciones sucesivas, el alelo causante de la enfermedad estaría presente con
mayor probabilidad en individuos con haplo>po 1A 2C 3B 4B que en aquellos sin este
haplo>po.
Además, las personas que han heredado el alelo causante de la enfermedad serían
par>cularmente propensas a heredar el marcador 2C porque es el más cercano al alelo
causante de la enfermedad.
Polimorfismo genético

Muchos locus gené>cos exhiben una

alta frecuencia de variación de
individuo a individuo. Se conocen
como polimorfismos.

La mayoría de los polimorfismos en la secuencia de DNA no están asociados con

ninguna enfermedad o discapacidad hereditaria; muchos ocurren en secuencias de
DNA que no codifican proteínas.

Sirven como un marcador gené5co y aquellos vinculados a genes que causan

enfermedades hereditarias son par>cularmente importantes.
Tipos de polimorfismos

Hay cuatro >pos principales de

polimorfismos de DNA:

1.- Los SNP´s (polimorfismo de un

solo nucleó>do) consisten en un
cambio de base única y pueden
ocurrir en cualquier parte de un gen,
incluido un exón, así como también
entre genes.

Los SNP´s generalmente se detectan

mediante secuenciación de DNA.

Son abundantes en el genoma

humano
El SNP´s define dos "alelos" para los
cuales podría haber tres geno>pos entre
los individuos de la población:

✣ Homocigotos con T-A en el si>o

correspondiente

✣ Heterocigotos con T-A en un

cromosoma y C-G en el cromosoma
homólogo,

✣ Homocigoto con C–G en el si>o

correspondiente
Importancia de los SNP´s
• A nivel de especie: cada SNP´s representa una
mutación que agrega diversidad gené:ca a la
población.

• La mayoría de los SNP´s en poblaciones

humanas no :enen un efecto detectable en la
salud o el bienestar, en algunos vegetales se
generan químicos que imparten un amargor
desagradable en el brócoli o la coliflor.

• Algunos :enen efectos nocivos importantes

como la fenilcetonuria, mientras que otros :enen
efectos más leves como factores de riesgo para
enfermedades complejas como la diabetes :po 2
o la enfermedad cardíaca.
 • Algunos SNP son beneficiosos:
producción de lactasa que permite
a los adultos beber leche sin
efectos secundarios
desagradables.

Hay SNP´s • Los SNP que son beneficiosos

benéficos son importantes a largo plazo, ya
que se encuentran entre las
fuentes más importantes de
variación genética que permiten a
los organismos evolucionar y
adaptarse a sus entornos en
constante cambio.
Importancia de SNP´s a nivel de poblaciones

Proporcionan marcadores gené5cos dispersos por todo el genoma para su uso en estudios
de asociación de enfermedades complejas.

En un estudio [pico, miles de individuos se geno>pan para cientos de miles de SNP´s:

✣ Determinar cuáles de los SNP´s están significa>vamente sobrerrepresentados en

individuos que manifiestan una enfermedad compleja

✣ Determinar correlaciones significa>vas con alguna medición cuan>ta>va como presión

sanguínea.

Mayor ”n” mayor posibilidad a encontrar correlaciones

2.- Repe5ciones en tándem de número variable (VNTR)

El número exacto de repe>ciones puede variar de un individuo a otro, y puede medirse

mediante la amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

También llamadas minisatélites. Los VNTR con>enen regiones de 10 a 100 pb de largo,

repe>das un número variable de veces: la misma secuencia, diferente número de
repe>ciones.

En cualquier individuo, los VNTR basados en las mismas secuencias de repe>ción

pueden aparecer una o varias veces en el genoma, con diferentes longitudes en
diferentes cromosomas.
La distribución de los tamaños de las repe>ciones se puede usar como marcador.

La herencia de VNTR puede seguirse en una familia y correlacionarse con un feno>po de

enfermedad como cualquier otro rasgo.

Los VNTR fueron los primeros datos de secuencia gené>ca u>lizados para la
iden>ficación personas (huellas gené>cas), en paternidad y en casos penales.
3.- Polimorfismos de repe5ción en tándem cortos (STRP)

También llamados microsatélites.

Son regiones de solo aproximadamente 2–5

pb pero repe>das muchas veces, [picamente
de 10 a 30 copias consecu>vas.

Tienen varias ventajas como marcadores

sobre los VNTR: están más distribuidas sobre
el genoma humano.

Pueden detectarse con PCR

4.- Variación del número de copias

Consiste en diferentes números de copias de una secuencia gené>ca específica, debido a la

“recombinación homóloga no alélica” (NAHR)

Elimina y duplica segmentos de genes entre “repe5ciones de copia baja” (LCR)

Se ha es>mado que hasta el 12% del genoma consiste en secuencias repe>das donde existen
diferencias en el número de repe>ciones entre individuos.
Proyecto HAPlotype MAP

Obje>vo es iden>ficar haplo>pos en poblaciones humanas

Cuando se comparan los cromosomas de dos humanos diferentes, sus secuencias de ADN
difieren en aproximadamente una de cada 1200 bases.
Proyecto HAPlotype MAP

Las diferencias de una sola base (SNP´s) son el >po más común de variación gené>ca.

Los inves>gadores es>man que aproximadamente 10 millones de SNP se encuentran

comúnmente en el genoma humano.

Proyecto duró 3 años, se logró mapear estos haplo>pos en su totalidad.

 • Genera un extenso catálogo de variantes gené4cas
comunes presentes en los seres humanos.

Obje%vos • Describe cuáles son estas variantes, dónde se

encuentran en el genoma humano y cómo se
del distribuyen entre las poblaciones humanas en todo el
mundo.
proyecto
HAPMAP • Proporcionar el HapMap para que otros
inves4gadores puedan encontrar vínculos entre las
variantes gené1cas y el riesgo de desarrollar
enfermedades específicas.

• Se espera que dichos vínculos conduzcan a nuevos

métodos de diagnós4co y tratamiento de
enfermedades.
Polimorfismos de un solo nucleó>do SNPs

Las variantes de secuencia (polimorfismos de un solo nucleó>do, o SNP) entre diferentes

individuos, y entre las proteínas en humanos y en otras especies relacionadas a través de
la evolución (denominadas proteínas ortólogas), representan tales variantes menores.
Mutaciones dentro de exones

Una sustitución de una sola base cambiará

un codón:

✣ Mutación silenciosa

✣ Mutación sin sentido

Depende de que base se ha cambiado,

mismo aminoácido, aminoácido con
mismas propiedades, si no afecta el cambio
o si el cambio afecta la función de la
proteína.
Mutaciones en exones

Mutaciones de exones pueden producir

una proteína truncada por un STOP
prematuro

Desplazamiento de marco de lectura:

resulta en una lectura errónea de los
codones hasta que se llegue a un STOP

En algunos casos, un cambio de base

única en un exón puede afectar el
splicing y alterar la secuencia de
aminoácidos, causando un STOP o
siendo una mutación silenciosa. UGA
UAA
UAG
Mutaciones en intrones

Las mutaciones dentro de los intrones también conducen a un splicing anormal.

Estos incluyen mutaciones que interrumpen las secuencias del donante de splicing, el
aceptor o el punto de ramificación.
La presencia de un STOP anormal, desencadena un proceso llamado degradación del
mRNA sin sen>do (non-sense decay)
Puntos clave

■ Las variantes de secuencia de DNA son comunes en la población y varían desde

cambios de una sola base hasta reordenamientos de DNA a gran escala.
■ Las variantes de secuencia pueden ser silenciosas o pueden alterar la cantidad o calidad
del producto genético.
■ Las variantes de secuencia pueden afectar la expresión génica, la secuencia de
aminoácidos de una proteína o el empalme.
■ Las mutaciones pueden ocurrir espontáneamente o pueden ser inducidas por
mutágenos químicos o por radiación.
■ La edad paterna avanzada se asocia con una mayor tasa de mutación.
■ La fidelidad de la secuencia de DNA se mantiene mediante un sistema de reparación de
DNA.
■ Los cambios a nivel genómico incluyen variantes de número de copias, inversiones y
cambios cromosómicos.
■ Los polimorfismos son variantes de secuencia que ocurren comúnmente en la
población.

Genética y Genómica Humana, Cuarta Edición. Bruce R. Korf y Mira B. Irons. © 2013 John
Wiley & Sons, Ltd. Publicado en 2013 por John Wiley & Sons, Ltd.
¿Qué fue el Proyecto Internacional HapMap?
¿Por qué es importante estudiar la variación genética?
¿Qué son los polimorfismos (variaciones) mononucleotídicos,
alelos y genotipos?
¿Qué es un haplotype?
¿Qué es un haplo>po?
a. Una especie con un conjunto de
cromosomas.
si. Una célula con un conjunto de cromosomas.
C. El enlace de alelos o marcadores
moleculares a lo largo de un cromosoma
re. Todas las anteriores
2. Los estudios de asociación de haplo>pos
>enen como obje>vo la iden>ficación de un
par>cular basado en.
a. cromosoma, una anormalidad en su
estructura
si. cromosoma, la disposición de los
marcadores moleculares
C. gen, su enlace a otros genes o marcadores
moleculares
re. gen, reordenamientos cromosómicos