El ciclo celular Leonardo David Lomanto Diaz* Oscar Leonel Ortiz Cala* César Orlando Bretén Pinto* Alvaro Ivan Gémez Lizeano* Viviana Matilde Mesa Cornejo, Biol, PhD** Resumen El proceso conocido como cielo celular es de gran importancia para la eélula ya que tlane coma funcion la formacion completa dena nueva célula, evitando en o posibie la creacin de células ‘eon maltiplas atores, lo cual a permite al organismo permanecar ‘en un constante equilrio, previniendo asf aquellos desérdenes ‘que puedan penudicar su Salud; de esta manera, todas las c@- lulas estén eontroladas por profeinas que no permiten que se presenten situacionas desasirosas pare un ser vivo. [Lamanto LD, Ort OL, Braién CO, Gémer Al, Mesa VM. El ciclo celular MEDUNAB 2003, 6(16) 21 - 29] Palabras clave: Ciclo collar, facor promotor de mitosis, pr Rbo 104, cicinas, cinasas, Introduccion Elciclo celular es la base para la reproduccién de los orga- nismos. Su funcién noes solamente originar nuevas eélulas sino asegurar que el proceso se realice en forma debida y con la regulacién adecuada. Un cielo celular tipico se da cen dos fases gigantes que son: la interfase que se divide en tres fases: GI, Sy G2y la mitosis que se divide en profase, prometafase, metafase, anafase, telofase ycitocinesis;'En Ia Interface, on G1 se produce la acumulacién del ATP nece- sario para el proceso de divisién yel incremento de tamaio ‘celular; Ia fase $ se caracteriza por la replieacién del DNA nuclear; finalmente, en G2, queesel tiempo que transeure ‘entre la fase Sy al inicio de la Mitosis, la célula se prepara para mitosis. Por tltimo, el ciclo celular culmina con la sitesi, donde se divide la cromatina duplicada de modo tal que cada célula hija obtenga una copia del material genético ‘cea un eromosoma de cada tipo. El final de la mitosis da ccabida a un nuevo ciclo en G1 o puede que la célula entre «en fase Go que correspond a un estado de reposo especial caracteristico de algunas células, en el cual puede perma- never por dias, meses y a veces afios+* Como todo proceso organico, «ciclo celular esta sujeto a regulacién. Bsta es realizada en sitios especificos Llamados puntos de control ode chequeo, que pueden frenar o dispa- rardiversos procesos que le permitan a la célula proseguir con su ciclo normal de replicacién del material genético, ‘cxecimiento y division, La funcion de la regulacién, basi- ‘camente es realizada por proteinas especificas conccidas como cinasas (kde) y eiclinas (ciclinas A 6 B).* El objetivo de esta revisién contempla principalmente la egulacién del ciclo celular, por lo cual se hace énfasis en los puntos de control y e6lo meneionaremos brevemente al significado de la mitosis de las etapas que comprenden la interfase Definicién El ciclo de division celular es el mecanismo a través del ‘ua todos los saves vivos se propagan. En los organismos tunieelulaves la divisién celular implica una verdadera re- ‘produccién, ya que por este proceso se producen dos célue Jas hijas que maduran y se convierten en dos individuos distintos, En Jos organismos multicelulares se requieren ‘muchas mas secuencias de divisiones celulares para crear tun nueva individuo: la divisién celular también es nece- saria en el euerpo para reemplazar las células perdidas: por desgaste, mal funcionamiento 0 por muerte celular programada.**Es importante sefalar que en las células somaticas, la células producidas son genética, estructural xy funcionalmente idéntieas tanto a lacélula materna como ‘entre ei, a menos que hayan sufrido mutaciones. Las célu- Tas nuevas heredan un duplicado exacte dela informacién “hereditaria” (genética) de la eélula “materna” (madre) Para que esto se lleve a cabo es necesario que Ia célula coordine un conjunto complejo de procesos citoplasmatioos vy nucleares.+¢ En las eélulas eueariotaa, el problema de dividir exacta- rmente é| material genético es muy complejo por la serie de procesos que deben ocurrir para lograr este objetivo, Lasolucin a este problema est dada por un conjunto de pasos llamado cielo celular, el cual a su vez se divide en dos estados: mitosis e interfase (figura 1), Antes de que una célula pueda comenzar la mitosis y dividizse efectivamente debe duplicar su ADN crome- sémieo, eintetizar mayor cantidad de histonas y otras stunts de madicna,Fatutad de Mecina, Universidad Autom de Buceramanga, Sucaremanga, Comba ° Profesor Aapeado,Farltas de Mecca. Uniersod Aatnorsa de fie armanga, Colombe Arcus rece agosto 4 Ge 2002 acepac: febrero 16 ce 2008, arene se ds Figura 1. Las cuatro fases sucesivas del ciclo de una célula feucariota tipica. Durante a nterfaso la cola craco continuamen: te, durante I fase M se divide. La reploarion del ADN se produce Unicamente durante ls fase S de la intertase. proteinas asociadas al ADN de los cromosomas, producir una reserva adecuada de organelas para las dos eélulas hijas y ensamblar las estructuras necesarias para que se Teven a cabo la mitosis y la citecinesis. Estos procesos preparatorios ocuzren durante la interfase, que a su vez se divide en tes etapas: G1, S, G2>"* Etapas de la interfase El inicio de un nuevo cielo: fase G1. La fase G1 que sigue a la citocinesis y precede a Ia fase S es un perioda de actividad bioquimica intensa, La eélula incrementa el ‘material enzimatico, sus organelos se replican, asi como otras moléculas y estructuras citoplasmatieas también aumentan en nimero; en consecuencia, lacélula aumenta en tamano, Algunas estructuras con sintetizadas por la célula; entre estas se encuentran microtibulos, microfi- Tamentos de aetina y les ribosomas, los cuales estén com: puestos por subunidades proteicas=*¥ Las estructuras ‘membranosas como el aparato de Golgi, los lisosomas, ls vacuolas y las vesiculas se derivan del reticulo endo- pléemieo, el cual se renueva y aumenta en tamano por la sintesis de proteinas y lipidos. También hay replicacién de mitocondrias y eloroplastos previamente existentes, Las células en G1 pueden detener su progresin en al ciclo y entrar en un estado de reposo especial, llamado Go (G ero), donde pueden permanecer durante dias, semanaso afios antes de volver a proliferar y en ocasiones nunca mas dividirse, como por ejemplo las fibras musculares esque- leéticas que no se dividen, pero si renuevan sus organelas citoplasmaticas™ ‘Senescencia celular: fase Go. El estado de Go es de reposo yausencia de crecimiento, que difiere de todos los estados ‘quo experimenta ol ciclo celular. La ausencia de factores de crecimiento apropiados llevan a las eélulas a una ee pecie de latencia en el ciolo celular, en el cual el sistema de contvol no avanza a través de Gl, ya sea parque es incapaz 0 porque no lo necesita; ademas, si se suprimen los nutrientes a la célula, ésta no podria proseguir con el cielo.* Por ejemplo, en la ausencia de aminodcidos la 2 sintesis de proteinas no se levaria a cabo éptimamente y por tanto la eélula no eontinuaria con su divisién.:°%.° Elestado de Go depende de la historia de la célula a Lar go plazo de una manera compleja: en cada tipo celular, cada estada del desarrollo del animal obedece a unas leves ligeramente distintas, lo cual zefleja las diferencias en su maquinaria de control interno; por ejemplo, en el cuerpo humano algunas eélulas como las neuronas que no contintian replieéndose sino manteniendo y creando comunieaciones interealulares.* Elestaclo de Go no esta relacionado con el comportamiento de los telémeros (secuencias de ADN repetitivo especiales por cer loe “sellantea” en los extremos de loa cromosomas). Cuando una oélula se divide los elémeros no se replican de la misma forma que el resto del genoma sino que son sintetizados por una encima llamada telomerasa, la cual actéia con menos precision, creando una variacién aleato- ria enel numero de repeticiones de la secuencia telomérica del ADN. Elestado Gio esta muy relacionado con la reduc- cién progresiva del niimero de estas repeticiones, lo cual sugiere que Go puede estar provecada por la incapacidad de mantener la longitud de los telémeros, quiz porque estas eélulas son daficientes en telomerasas."* Fase S: sintesis La weplicacién del ADN comienza cuando la eélula ad- quiere el tamano suficiente, las proteinas necesarias se han sintetizado y se tiene el ATP necesario. Dado que el ADN Ileva la informacion genética de la célula, antes de Ta mitosis debe generarse dos juegos o complementos de ADN idénticas para ser repartidas entae las dos células hijas. Durante la interfase el ADN asociado a las histonas constituye Ia cromatina, que se encuentra desenrollada en largas y delicadas hebras. EIADNes una doble hélice que durante la replicacién se abre y eada cadena es utilizada como molde para la produccién de una nueva doble cadena, que queda unida a la original y que sirve como guia. Por esta raz6n, la replicacién del ADN se denomina semi- conservativa. Eetas dos dables eadenas de DNA quedan unidas por el eantrémere hasta la mitosis, recibiendo el nombre de crométides hermanas. El proceso clave de la replicacin del ADN ocurre durante la fase S (sintesis) del ciclo celular, momento en el cual las histonas (1, H2a, Hab, HS y Hd) y otras de las proteinas asociadas al ADN on sintetizadas (ADN polimerasas, ligasas, topoisome- rrasas entre otras).24 382 Fase G2 Durante la fase G2 ocurze la preparacién para la mitosis ena cual se producira reparticién equitativa del material genético; todos los organelos y Ia maquinaria necesaria esencial para la division de la célula progenitora en dos células hijas idénticas en contenido, aunque de menor ‘tamato, ee adquioren en esta etapa. La eromatina recién uplicada, que esta dispersa en el nitcleo en forma de cor-dones filamentosos, comienza a enroscarse lentamente ¥ a ‘condensarse en una forma compacta llamada eromosoma: ademas, la célula realiza una confirmacion completa del ADN duplicado anteriormente. Durante este periodo la ‘élula empieza a ensamblar las estructuras especiales re- queridas para asignar tn conjunto completo y equitativo de cromosomas a cada célula hija lo cual se desarrollara durante Ja mitosis.\* Duracion del ciclo celular La duracién del cielo celular presenta variaciones de un tipo de eélula a otra y entre las especies (tabla 1).° Existen tee tipos o clases de eélulas bisicamente on el organi ‘mo: la primera clase com alta especializacion estructural ‘como las células nerviosas, las células musculares y los eritrocitos que maduran y pierden su capacidad de divi- sién, La segunda clase, que normalmente no se divide, ‘pero que puede iniciar un ciclo de division celular como espuesta a un estimulo apropiado; ejemplo de ella, os hepatocitos y linfocitos. La tereara clase de eélulas , con un alto nivel de divieién celular, talee como las eélulas epiteliales, entre otras.°5 En un organismo multicelular es de importancia critica que los diferentes tipos celulares se dividan a velocidad suficiente como para producir todas las eélulas que sean necesarias para el crecimiento y reemplazo tinicamente de lacantidad de células que son eliminadas por el arganis+ mo, ya sea por muerte celular programada o por deterioro. Sien este proceso se crea un desbalance, por ejemplo un aumento exagerado en la divisi6n de una célula en parti cular cuando no es nevesario, se ocasiona una interrupcién ‘nel funcionamionto normal del rgano y finalmente del ‘organismo. Este es el curso de los acontecimientos en algunos casos de edeer.* = Regulacién del ciclo celular Los procesos bésioos tales como la raplicaeién del ADN, la mitosis y la citocinesis se ponen en marcha mediante un sistema de control central del ciclo celular. Este es un dispositive bioquimico que actiia ciclicamente, compuesto ‘por tn conjunto de proteinas interactivas y dependientes Tabla 4. Duracicn del cic collar * a s G2 M Shoras Thoras 3horas —t hora Profase Metafase Anafase —Telofase. 36 minutos 3minutos 3 minutos 18 minutos 2 contotador Mes Figura2, Regulacion del ciclo celular Los procesosbisicos tales ‘come a recscién del DNA, Ia mosis yl citcinesis se ponen en ‘marcha mediante un sistema de contol central dl cicle celui ‘entre si que inducen y coordinan los procesos subordina dos basicos (aquellos procesos que ocupan una posicion inferior en la jerarquia del control del ciclo celular) que duplican y dividen los contenidos de la eélula.®** Durante ‘un ciclo celular tipico, el sistema de control esta regulade [por tnos factores de retraso que pueden parar el cielo en lunos puntos de control determinados. En ellos existen sehales de retroalimentacién que pueden retrasar el propio sistema de control, evitando que se desencadene iguiente sin que el anterior haya terminado Coordinacién de la replicacion y crecimiento de la célula en el ciclo celular: los puntos de chequeo © puntos de control ‘Los puntos de chequeo actéian en lugares cruciales del cielo celular, os decir, entre el final de una etapa y el inicio de la siguiente; uno de ellos ge encuentra en Gi, justo antes de entrar en fase Sy el otro en G2 antes de la mitosis. En ‘estos puntos de control se examina el estado nutricional, In masa celular, procesos de crecimiento, estado del ADN, estados de las particulas, entre otros clementos necesarios para a unciclo celular tipico normal.» == El sistema de control del ciclo celular est basado en dos: familias claves de proteinas. La primera es Ia familia de las proteinas cinasas dependientes de ciclinas (kde), las cuales sufren fosforilacién sobre sus aminodcidos (seri nas y treoninas). La segunda familia son las cielinas (ede) (lamadas asi debido a que aparecen y desapareeen a lo argo del ciclo) las cuales se unen a las kde’s y controlan sus reacciones de fosforilacién. El ensamblaje ciclico en- tue estos dos compuestos, ciclinas y kde, su activacién ¥ desensamblaje son los procesos centrales que dirigen él ciclo celular.!2 #8282 Esisten dos clases do ciclinas: las ciclinas mitéticas, las ‘cuales se unen a las kde’s durante G2, forman el FactorPromotor de la fase M (FPM), el cual induce a la célula a entrar en mitosis; la segunda clase son las ciclinas G1, las cuales se unen a las kde durante G1 e inducen el paso de Gla face 8." Factor promotor de la fase M: FPM ‘También conocido como factor promotor de Ia madura- cién, actiia como induetor para mitosis y para el man: tenimiento ¢ iniciacién de la profase. Corresponde al punto de control G2 del ciclo celular. El FPM consta de dos subunidades: una subunidad catalitica llamada kde (p34 en los mamiferos y ede? en levaduras), que leva a cabo la transferencia de grupos fosfatos del ATP a resi duos especificos de serina y treonina. Otra subunidad reguladora (ciclina) llamada p46 nocesaria en la funcién de la cinasa con sustratos apropiadas. Los nombres es- pecificos de estas eubunidades varian de una especie a otra (tabla 2)" Activacién En levaduras la ciclina del FPM, aunque es necesaria, no es suficiente para activar Ia ede2; sin embargo, una vez adherida a la ciclina B durante la interface, Ia ede2 se convierte en sustrato para dos proteinas cinasas. La primera cinasa fosforila un residuo tirosina cerca del lugar catalitico de ede2, bloqueando cu actividad cinasa fe impidiende que actiie prematuramente como FPM. Interfase é : Tabla. Dferentes nombres que recibenlaprotinas de contol por especies para el FPL" eed kee ue Especie Cinasa Cielina doa cde13 ees e238 cLBt-4 Rana Ciclinas A. B1, mamiferos Ee B2 La segunda cinasa fosforila un residuo do treonina en otra regién de la moléeula de ede2; en este momento el FPM continua inactive, Este ultimo fosfato permanece ‘mientras el primero es retivado de la tivosina (desfosfori- lacién) por una fosfatasa, quedando asi «l complejo FPM activo. La funcion de La fosfatasa sobre el fosfato unido ala tirosina mantiene la relaci6n entre la activacién y Ia inactivacién del FPM con lo cual controlan el inicio de mitosis 22% EL EPM activo estimula la activacién de més FPM, pro- bablemente estimulando la actividad de la fosfatasa y la inhibicién de la primera cinasa, creando ast una retroali- mentacion negativa = Entre otras funciones del FPM est el indueir con la condensacién de la cromatina, el rompimiento de la Mitosis 00. | QO > aA v4 Figura 3, La actvided de la quinasa en la fase M 5 reguleda por fostoriacién,desfostonlecion y protedliss de protonas. Los tres aminaacidos fosfoniados son on orden: Thi-i4, Tyt5, Thv-16% TTomado de Lewn Benjamin. Genes, 5 Ed., Oxford, 2000, Pncea fares] [ca reer Figura 4 Funciones del FPM. El FPL induce cambios nucleares ‘yetoplasmaiicas durante la ese M, gracias ala activacién de otras proteinas cinasas y por la fstonlacion de proteinas estructurales ‘como la histona Ht y las laminas nucleares membrana nuclear y la reorganizacién del citoesqueleto formando el huso mitético, gracias a su actividad cinasa. Estas funciones se pueden realizar fosforilando otras cina- sas. En la degradacién de la membrana nuclear fosforila log residuos de serinas.!25% 9 Otra de las moléculas que puede fosfovilar «] FPM die rectamente es la histona Hl, la cual interviene en el ‘empaquetamiento del ADN en los nucleosomas, EL FPM cambia el comportamiento de los microtitbulos en mitosis, {psforilando las proteinas asociadas a ellos. Esto promueve Ta formacién del huso mitético (figura 4) Inactivacion EL FPM controla el tamaho celular, por ejemplo cuando el tamano es inadecuado (muy grande o muy pequeno) se activa la primera cinasa y se inactiva la foafatasa, evitando que Ia célula entre a la fase M? En ausencia de sintesis de proteinas, al final de Ia inter fase se produciré uma inactivacién del FPM y, por consi guiente, la mitosis no se dara.* Las cielinas ee caracterizan porque se acumulan de ma- nera continua durante la interfase hasta la transicién metafase-anafase, donde ce destruyen progresivamenta, Esto nos demuestra que la destruccién de la ciclina inact tiva el FPM y permite también la salida de Ia célula de Ja mitosis, Con un umbral bajo de ciclinas ce aumentan las posibilidades de inactivacién, lo que explica que la elacién eiclina-activacién es directamenta proporcional, La destruccién de la ciclina se lleva a cabo por una pro: teélisis, Este proceso necesita una secuencia seal en la cadena polipeptidica de cielina, que dirige a Ia molécula a sudegradacién (proporcionando un lugar de unién de la ‘ubiquitina) y que depende de Ia activacién o inactivacién del FPM:es necesario que haya esa protedlisis de la ciclina para la entrada la interfase.»? Control principal en G1: punto de inicio Corresponde al punto de control principal en ciclo celular. Sila célula supera dicho inicio, también superaré el punto de control de entrada a la mitosis una vez ha completado Ia fase S. Este punto, como al paso por el punto de control G2, depende de una cinasa dependiente de cielina.* °° = Para que la célula supere este punto se necesitan tres condiciones: + Tamano adecuado de la célula, + Disponibilidad de alimento. + Demandas reproductivas, Si en algiin momento unas de estas falla, el sistema de control se detiene para proporcionar tiempo al creci+ miento.2? =" Para el contzol de estos procesos ce ha encontrado una proteina, la ede2, que tiene distintas actividades en los dos puntos de control importantes y que se asocia con dos: diferentes ciclinas, En G2 se asocia con una ciclina para formar el FPM; mientras en G1 se azocia con la ciclina G1 para formar el complejo cinasa de inicio, Las ciclinas con as cuales se tmela cde2, determinan las proteinas blanco que se van a fosforilar y dirigir la actividad metabélica de Gly noel ede2* #2" La cielina G1 posee tes fenotipes (dependiendo del orga. nism) que le permiten superar el paso de inicio, aunque con uno 0 dos de ellos ya puede lograrlo de manera rapida definitiva e irreversible, ELestimulo para la produccién de ‘eataa ciclinas es par retrealimentacion positiva, pues cuan- do una ciclina G1 se una a la einasa ede?2, erean un complejo active que induce la transcripcién de los genes para formar las otras dos ciclinas y estas a su vez se unen a la cinasa ‘cde2, activando nuevamente esta via para incrementar su produecién. Una vez la eélula haya pasado del inicio, las ‘Tabla 3. Diforontes nombres quo recibenlaprotnas de contol por ‘especies antes de sintesis > Especie Cde2 Puc t a cde28 CLNt-3 Rana Kéc2 (p33) Ciclinas A, C, D1, mamiferos Keo D2, 03, E 25ciclinas G1 como las G2 desaparecen de Ja célula hasta que no vuelve a sus fases correspondientas. En el punto de inicio tambien actin proteinas que se denominan de forma distinta entre las especies (tabla 3)+*54 ‘En esta fase el tamatto celular y la talla determinada es, Ja condicién indispensable para superar el inicio: asi pues, lias células que en este punto poseen un tamaiio peque- tho tomaran més tiempo en pasar este contrel, mientras, aquellas que con muy grandee superaran G1 més rapido de lo normal Los factores ambientales regulan ¢l paso por el inicio, pues una deficiencia en nutrientes y factores de trane- cripeién reduce 1a produecién de eiclinas respecto a su. degradacién, lo que disminuye su coneentracién. Como consecuencia, la célula no podra aleanzar #l umbeal para Ja union ciclina-cdc2 y asi desencadenar la destruccién de Ia cinasa de inicio La replicacién del DNA requieve de un complejo enzima- tico como DNA polimerasas, ligasas, topoisomerasas, etc. para la sintasis de nucleétidos, estructuras proteicas como Jae hietonas, entre otras. Los genes de estas proteinas se transeriben en la fase S, exceptuando a las histonas que permanecen durante todo el cielo. Aparentemente la activacién de la transeripcién de estas proteinas se debe a Ta aceién de la cinasa de inicio, Sin embargo, no esté muy claro su métode de accién, pues no se conoce con certeza e6mo actita la cinasa de inicio, ai mediante foaforilacién de Jos componentes reguladores para aetivar esta maquinaria oem la fase S desencadena la fabricacién de ésta.234# Las acciones principales del sistema de control del ciclo celular requieren cierto intervalo de tiempo para comple- tarse, Siun punto de control desencadena la siguiente fase sin que haya terminado la anterior puede ecasionar en la célula datios fatales para ella y us hijas; en la mayorfa de las células estos percances ce evitan, ya que estén con- trolados por una retroalimentacion que detiene a la célula hasta que no culmine la fase completamente, Esta rotroalimentacién es un dispositivo de seguridad que se utiliza muy poco, pues en cada fase existe el tiempo ne- easario para que ecurran todos los proceso; los contzoles por rettaalimentacién del ciclo celular ain no han sido eapecificados. 2° Control inhibidor de la proteina Rb y sefiales Ckis en Go/G1 y GUS Las senales de retroalimentacién reprimen el sistema de contzol celular hasta que se hayan terminade algunas condiciones particulares. Los eromosomae que no eatin adheridoe al huso mitético generan una enal de retroa- limentacién que bloques la inactivacién del FPM. Otro control por retroalimentacién actéia en punto de entrada a la mitosis evitando que las células con su ADN dafado entren a mitosis antes reparar st alteracion*# 26 e— = ‘acpi de oes Figura 6. Regulacién del ciclo celular mediado por Rb y E2F. La fosfoniecion de la Rb por el compisjo Kedciclina D conilava a le separacion de Rb- E2F El retinoblastoma o proteina Rb(104) es abundante en el niicleo de las oélulas de mamifero, la Rb es sustrato de los complejos kde-ciclina Dy kde2-iclina E. En estado de ‘eposo o al principio de Gi el Rb actiia inactivando a la familia de los factores de twaseripeién E2F. El complejo RU-EZP asegura que la fase S no se inicie, porque genes ccuyos productos son esenciales para las fases S y M de- penden de la actividad del E2F.* 55-2220 En G1 0 Go, la Rb es fosforilada por las cinasas kde, Ge-ciclina y permite la liberacién de E2F. Por tanto, se libera la represion mantenida por el complejo E2F-Rb y los genes requeridos para la fase $ y M se activan. El Rb fosforilado se asocia principalmente con la kde4,6 ciclina D1, 2,3, aunque dentro del ciclo existen complejos Rb-kde2, ciclinas E. La porcién D1 tiene una estrecha relacién con la Rb; la produecién excesiva de D1 dispara Ia entrada temprana de la oélula a la faze 8; por lo tanto, en determinado momento D1 puede inactivar la funeién de control de la proteina Rb y permitir a la célula el paso a8 (figura 5.24% La proteina Rb es un camino hacia la inhibicién det execimiento celular y es el sitio por el cual las senalee inhibitorias de crecimiento mantienen a la eélula en Gi © Go. Las sefiales inhibitorias se denominan ckis. Se han descrito y nombrado tres proteinas ckis de acuerdo con pesos moleculares: p16, p21 y p27. La p16 se liga espe- cificamente con las cinasas kde y kde6 y no permite la adicién de la ciclina D importante para la formacién del complejo kdo‘iclina y, ademas, bloquea la actividad de Ta enaima cinasa para la fosforilacién. Por otra parte, la p21 e3 un kde inhibidor universal porque puede ligarse a todos los complejos de cinasas kde 2, d, 6. Sobre la p27 se tiene poca informacion. #786 © La importancia de las proteinas ckis para el control dal ciclocelular en vivo es indicada por la demostracién que lap16 es supresora de tumores inhibiendo las cinasas pen- dientes de ciclinas durance las fases de Gi y S. Ademéa, Ja via chi hacia la proteina Rb enfatiza el hecho de que los tumo-supresores son encontrados en todas las fases, incl xyendo ckis, ciclinas D1,2 y Rb, Esta via esté claramente ‘entrada controlar el crecimiento normal celular y es Ia clave para restringir una célula en fase Go.i28 "8 p53: inhibidor de la progresién del ciclo celular El ciclo celular 62 detione en reepuesta a un ADN alte- ado, el cual es mediado por la p53 que se acumula en la ‘eélula como respuesta al dano y detiene a la oélula en fase Gi regulande la transcripeién de una kde inhibitoria la pasenee La proteina p21 aettia inhibiendo complejos kde’s/ciclinas por lo que evita la fosforilacién del Rb necesaria para que lacélula penetre ena fase 8, bloqueando la progresién del ciclo celular en presencia de un ADN datado permitiendo Ja reparacion de éste o actuando directamente frenando Ja replicacién del ADN, ya que esta proteina se une a un antigeno (PCNA) que es una subunidad de Ia DNA poli nievasa SIGMA figura 6)."*Si la reparacién del ADNes satisfactoria, la p53 activaré un gen denominade mdm2 ‘cuyo producto ee una e inhibe a la propia p83, levantando asi el bloqueo del ciclo celular; por el contrario, si no se logra reparar la lesién del DNA, la proteinas p53 inducira Ia activacién de genes promotores de la apoptosis como lo sonel bax y ol IGF-BP3.* Dafne DAMON A Ross ’ 3 A vat mRNA ht Kies | [PENA Inbibicién Inhibicion de delciclo. ta repicacion celular del DNA A Figura 6, Induccion de Ia p21 por el DNA dafiedo = a Mitosis Durante la mitosis la cromatina se condensa para formar cromosomas, la membrana nuclear se rompe, el citoes- queleto se onganiza para formar el huso mitétieo y los ‘cromosomas se mueven a los polos opuestes. La segrega- ign eromosémica es seguida usualmente por la divisién celular (citoquinesis). Muchos de los detalles de Ia mitosis varian de unos organismos a otros; sin embargo, la mit. ai vidida convencionalmente en cuatzo etapas -profase, metaface, anafase, telofase-, las cuales tienen como funeién realizar los movimientos neessarios para re- partir equitativamente el material genétieo. La ruptura de Ia envoltura nuclear marea el inicio de la profase. Cada cromosoma est formado por dos cromatides dis- puestas muy juntas longitudinalmente y conectadas por el centrémero, Durante la metafase los pares de cromatides de mueven dentro del huso y finalmente se Gispone on el plano medial de la célula. En la anafase las cromatides hermanas se separan bruscamente y son conducidas a los polos opuestos del huso, mientras que el alargamiento del huso aumenta la separacion entre los polos, cada cromatida se transforma en un cromosoma separado. Al iniciarse la telofase, los cromo: somas alcanzaron los polos opuestos y ol huso comienza a dispersarse en dimeros de tubulina y finalmente se ‘vuelven a formar envalturas nucleares alrededor de las conjuntos de cromosomas.** Profase. La transiciOn de la fase G2 a la fase M del cielo ‘celular no es un procese estrictamente definido, aunque se ha encontrado la preseneia de los genes cupresores tumorales LATS1, que invitro, regulan negativamente la proliferacién celular en este punto de control, modu. lando la actividad de la CDC2/ciclina A, pero el proceso es mucho mas complejo y al parecer las quinasas p38 y Chk1 guardan una estrecha relacién en el paso de G2 a M*La eromatina, que en la interfase se halla difusa, ce condenea lentamente formando cromosomas definides, cuyo ntimero exacto es caracteristico de cada ‘especie, Cada cromosoma se ha duplicado durante la fase $ precedente y ahora consta de dos cromatides hermanas, cada una de las cuales contiene una secuen- cia de ADN especifica conocida como centromere que permite la unién de las dos crométides por proteinas ‘especificas, necesarias para la correcta segregacién del ‘eromosoma. Hacia el final de la profase los mierocibu- los eitoplasméaticas que forman parte del citoesqueleto interfasico se despolimerizan y empieza a formarse el bhuso mitotico.+* Prometafase, Se inicia con la desintegracién de la en- voltura nuclear que se rompe originado vesiculas de membrana indiferenciables de las vesiculas de reticulo ‘endoplasmico, En este momento los microtiibulos del hnuso centran en la regién nuclear. En cada centromero maduran ‘complejas proteicos llamados cinetacoros que se unen alosmicrotubules del huso, que ejercen una tensién sobre los eromasomas, los cuales se ven sometidas a movimientos agitados.* Metafase. Los microtibulos del cinetocoro alinean los, cromosomas en un plano eeuatorial de la eélula, Cada cromosoma se mantiene en tensién en esta placa metafa- sica por los cinetacoros apazeados y por sus microtibulos asociados, los euales estan unidos a los polos apuestos del Ihuzo (eentriolos).* Anafase. Inicia cuando los cinetocoros apareados se se paran, permitiendo que cada cromatida sea arrastrada Tentamente hacia un polo del huso.+ Telofase. Los cxomosomas hijas separades llegan a los porws y los microtibulos del cinetacore desaparecen. Los micro: ‘vabulos polares se alargan ain mas y se vuelve a formar la envoltura nuclear. La cromatina condensada se expande y Jos nucleolos reaparecen; la mitosis ha Legado a su fin.) Citocinesis. La citocinesis habitualmente es la divisién del cisaplasma, pero no siempre acompana a la mitesis, Durante la citocinesis el citoplaama se divide mediante un proceso denominado segmencacién, el cuales normalmen- te dirigido por el huso mitétieo, que es una reorganizacién delos microtibulos del citoesqueleto y es quion determina déndeyy cuando ocurre. La particién en dos eélulas hijas se da gracias a movimientos conteactiles producidos por los filamentos de actina y miosina presentes en el momento de la citocinasis 8 Conclusién El ciclo celular es un proceso altamente complejo que le permite en lo posible a la célula mantener el equilibrio del organismo, previniendo errores que pueden llevar a problemas en la salud. Existen diversos mecanismos de control encargados de protager ale célula de posibles al- teraciones, entre estos los puntos de control que son muy eficiantas como reguladores y se encuentran ubicados en el paso entre una etapa y otra del ciclo. Infortunadamente ‘no son infalibles, por lo que se debe tener en cuenta que sse pueden ver afectados por una gran cantidad de facto- res fisicos y/o quimicos que en determinadas situaciones pueden ocasionar o predisponer a ciferentes lesiones en las estructuras calulares. Summary Cellular cycle. The well-known process as callular cycle has great importance forthe celitself, since thas as a function tocomplete the new cell formation, avoiding as much as pos- sible, the creation of cells with multiple errors, This allows the ‘organism to remain in a constant equilibrium, preventing in this way, those disorders that they can harm our health. Due to this process al the cells are controlled by proteins which will prevent harmful situations fo the living being. 20 Key words: cellular cycle, mytosis promotor factors, Rb protein, cyclins, kinases. Referencias 1. Aberts B, Bray D, Lewis J, Raf M, etal Biologia molecular de la célula. Barcelona, Omega, 3 ed, 1996:596-614 Cooper GM The col, molecular proach. Washington, ASK [Dress and Sinauer Associa Ine, 1990-1101-205, Lewin 8. Genes. Oxford, MeGraw Hil, 5 ed, 2000:2850-012. [Nashmyt K Putting the cell cyce in order. Science 1996, 277 2054-00 Aguime A Guia prictica dal ciclo celular mitosis Norma, Cali, Sed, 2000, 6576. Weinberg RB. 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