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En 1807, Unanue presentó al virrey José de Abascal un plan para una nueva escuela
médica, recomendando que fuera establecida en uno de los hospitales de la ciudad, donde
los estudiantes pudieran aprender anatomía, fisiología, cirugía y farmacia. El colegio de
San Fernando abrió, en 1811, con diez profesores, la mayoría de ellos discípulos o colegas
de Unanue en el Anfiteatro. El plan de estudio, decididamente moderno, incluía
matemáticas, psicología y física experimental, con textos seleccionados personalmente por
Unanue.
Con la salud quebrantada, vio todavía expirar a su segunda esposa doña Josefa de la
Cuba, y compartió sus últimos días con un vecino prominente: el ex director supremo de
chile, Bernardo O’Higgins, quien era dueño de la hacienda “Montalván”. Sintiendo cercana
la muerte, Hipólito Unanue regresó a la ciudad de Lima, donde falleció el 15 de julio
de 1833, a los 78 años de edad.