Tne Apuntes sobre Filtracién de fluidos en la industria farmacéutica[ / / / / / / eseseeeeces ’ / / eee / / Pacey / ee oe . 3 sHace afios el autor de este libro escribié una obra de consulta y guia basica {que alin hoy en dia tiene vigencia: “La contaminacion ambiental y ol fitrado del aire” y con ello comenzé o continue una serie de articulos en revistas farmacéu- ticas, cursos, disertaciones en congresos profesionales alimentando sus ansias de profundizar con renovados capitulos al tema que lo identifica, Los continuos avances tecnolégicos que se producen en la industria farma- céutica hacen necesario que los tecnicos que trabajan en ol sector tengan que actualizar de manera continua sus conocimientos, por lo que es imprescindible {que se publiquen documentos técnicos a los que dichos profesionales puedan acudir para su consulta y estudio, Este libro es una completa y rigurosa recopilacién de conocimientos que, lle vada a cabo por Mino Covo, arranca desde las etapas mas domésticas del labo- ralorio hasta llegar a la aplicacién industrial Esto hace que sea un documento de elevado interés e imprescindible para todo aquel profesional farmacéutico interesado en ampliar sus conocimientos todricos y practicos sobre fitracién de Nuidos. No esta claro si Minos es un nombre o si era la palabra cretense para ‘rey’, pero hablar de fitracion en el Ambito farmacéutica es sindnimo de un apelia: Covo, o mas fratemalmente Mino, quien iniciandose en una empresa que fué Ii orn fitras de aire camo fue Cambridge en su tiempo y prosiguiendo con “Pall~ lider en la actualidad, fue capitalizando ese aprendizaje, que crstalizé en otros emprendimientos, los cuales en forma intermitente traian aire fresco ademas do bien fitrado" para la especializacién del farmacéutica como gestor de la calidad del medicamento. Nos conocimes instalando equipos de ftracion de aire para fermentacion in- dustrial, lo seguimos con las campanas de flujo laminar y la construccion de {reas estériles, y ahora tengo e! honor y el placer de escribir estas lineas que sitven de prologo a este compendio de conceptos actualizados sobre Filtracion + de Fluidos en La Industria Farmaceutica, Por todo ello agradezco a Mino el haberme concedido ®! honor de prologar ‘este libro que sin duda sera motivo de consulta para todos los profesionales farmactuticos jévenes con ganas de especiaizarse y pare los veteranos que Continuamente nas seguimos asombrando ante la magnitud del progreso de la tecnologia, ‘Acad. Héctor. Gian! Director Ejecutivo de la Famacopea ArgentinaEstos apuntes son la actualizacién ampliada de un librito que publique hace més de 20 afios bajo, el nombre de "Apuntes sobre Filtracién de Fluidos” Me honr® entonces con su prdlogo el Dr. Zenon Lugones, primer decano de la Facultad de Farmacia y Bioquimica de la UBA, experto en Esteriizacion, con Quien colaboré en sus cursos en el tema fitraci6n, y en esta oportunidad el Dr. Héctor Giuliani, con quien tuve el placer de compartir el trabajo de la primera instalacién de fitros Pall en Argentina en la planta de fermentacién de Labora- torlos Baga, El contenido de esta publicacién se basa en los cursos y seminarios que Pall Corporation prepara para el entrenamiento de su personal, y su edicion tiene ‘como finalidad difundir conacimientos basics sobre la fitracion de fluidos por cartuchos y sabre la esterlizacion por filracién. También he agregado un capi- tulo do introduccion 2 los ftros de piacas. ‘Son muchos los procesos industriales en donde contar con fluidos libres de contaminantes es una necesidad frecuentemente indispensable en industrias ‘como la farmacéutica, biol6gica, veterinaria, asi como en la microelectrénica, alimentcia y de bebidas. La eliminacién de miccoparticules, bacterias y virus, se fogra por elementos fitrantes y es necesario para el usuario saber como utlizarlos y verificar su integrided. Han colaborado en esta publicacién Jerold Martin, director y vicepresidente para asuntos cientifcos de Pall Corporation, quien escribié el capitulo sobre reutlizacion de los cartuchos esterlizantes, y Marcelo Nor, especialista de Pall ‘Technologies que escribié sobre instrumentos autométicos para los controles de integridad de cartuchos. Fue inestimable la colaboracion de Ménica Cardona del laboratorio cientifico SLS de Pall Corporation, que revis6 el contenido de los articulos publicados por el autor en Pharmaceutical Technology que forman parte de esta publicacién, ‘asi como de Julio Juarbe, gerante de Pall para Lalinoamérica y Patricio Baro de Pall Technologies Argentina, Quiero dejar constancta de mi especial agradecimiento a la corporacion Pall a cuya vocacién por el desarrollo de productos de excelencia agrega su dedica- cion a la enserianza de la tecnologia de la cual es pionera, SSi con estos apuntes ayudamos @ la seleccién y aplicacion adecuada de los, fitros en los procesos de praduccién habremos cumplido con nuestro propésite. Mino Cove ‘Asesor Técnico de Pall Technologies SAPrincipios de filtraci6n ag 13 Filtros esterilizantes y sus prefiltros pag 19 Filtracion esterilizante de fluidos. Placas y n 2025 Los filtros de aire en los procesos farmacéuticos Ensayos de los cartuchos de membrana a0 31 y la carga de bacterias Mecanismos de retencion de bacter Mitos y verdades sobre las membranas esterilizar pag 37 Se Esterilizacién por vapor de sistemas de filtracin que utilizan cartuchos recambiables Consideraciones sobre |a re-utilizacion pea 49 de filtros de grado esterilizante ae 6 Algunas normas para la esterilizacion, llenado y filtrado de productos medicinales estériles 0505 o Filtros de profundidad y filtros prensauy «eee wae | ig ee | aes | ij waa Gidaa+ Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en Ia Industria Farmacéutica Gade aaa rice es acl Rar eee Cate cues dedicaremos en especial a los Herat lene Los fitros ocupan un importante papel en la seciadad industrial. La fi- tracién es la separacion de particulas {de un fudo (liquido o gas) por e! pa- sje del mismo a través de un medio permeable, Este medio es un material porose o fibroso que contiane perfora- Ciones 0 pores interconectados entre si, ce manera tel de permitir el paso del fluid. ‘Cuando las particulas presentes reprosentan un porcentaje signiicat- vo en la masa del fluido, el proceso se describe como separacién aruesa, Cuando la cantidad de particulas en fl fuido representa una parte muy pequeria del total (menos que el 0,07 % & 100 ppm) el procaso de fitracion trata fluidos clarificados, Mecanismos de la filtracion Los sélidos en suspensién son re- tenides por tres mecanismos basicos: impacto por inercia, intercepcion por cifusion, @ intarcepoién directa, La im- portancia rolativa y el ral de cada uno de ellos varian en funcién del tipo de filtro y dol fuido, Impacto por inercia: Las particu. las de un fluido en movimiento tienen masa y velocidad, y por lo tanto una cantidad de movimiento asociaga a cllas, A medida que el liquide y las particulas pasan a través del mecio fitante, la vena fuida seguirs ta tra yeetoria de menor resistencia y se desviard alrededor de la fibra. Las particulas, debido a su cantidad de movimiento, tenderan 2 desplazarse fen una linea recta y como resultado aquellas particulas localizadas en. 0 ccercanas, al centro de la vena fluida impactaran sobre la fibra y ali queda- ran retonidas, La Figura 1 iustra este mecanismo. La vena fluida mostreda en lineas llenas, fluye alrededor de las fibras del fit, mientras que las pat coulas siguen sus propias trayeciorias (Cibujadas como lineas punteadas) € impactarén las fibras. Las particulas ide mayor masa se desviarén mas r& pidamento de las venas fluidas que las particulas pequefias. Sin embargo, cuando las diferencias de densidad entre particulas y fluides son muy pe~ ‘queras la desviacién de las lineas de flujo es mucho menor y en ese caso e! efecto de inercia es poco importante. Olntercepcién por difusion: Para particulas muy pequenias (de muy poca masa) la separacién puede ser originada por cifusion. En este proce- 50, tipico de las particulas submicro- ricas, las particulas se encuentran en choque permanente con las molécu- las del fuido. Estos choques hacen que las parti- cculas suspendidas se musvan desor- denadamente alrededor de las lineas de la vena. Estos movimiantos, que pueden ser abservados al microsco- pio, sé laman brownianos. La difusién browniana es la causa de que les particulas més pequefias 0 desvien de las lineas de flujo, au- ‘mentendo la probabilidad de que im- pacten la superficie de las fbras sien- {do all retenidas. La Figura 2 muestra los movimien- tos caracteristios de le difusién brow- riana, La intercepcisn por aifusion es menor en fa firacién de los liquides ppero es de la mayor importancia en ‘gases. Es ol mecanismo tipico de los fitros HEPA utilizados en la fitracion esterlizante de aire, y el efecto es mayor cuanto menor el tamafo de la particula y menor le velocidad de paso del gas a través del mecio fitrante. Intarcepcién directa: Mientras que la retencién por inercia y la difusion browniana no son tan efectivas en la fitracion de los liquidos como en ta de los gases, la interoepcion directa © efecto tamiz es efectiva en ambos casos. En un medio fitrante existen fibras que definen ranuras a través de las cuales pasa el fluido. Si las parti- culas en el fluido son mayores que los poros o aberturas en el medio itrante, lias seran retenidas como resultado de la intercepeién directa. La Figura 3 muestra cleramente este mecanismo de fitracion, La intercepcion directa es compren- ida como un tamiz pero, en la pro- fundidad del medio algunas particulas pueden ser atrapadas por efectos de ‘traccién superficial 0 por aglomera- ‘ion de las mismas entre si En la practica, la mayoria de las particulas en suspension son irregu- fares en su forma, y de aqui que pus- den hacer un efecto de puente sobre la abertura, Un efecto do puente ocu rre tambien si dos 0 mas particulas menores coinciden simultaneamente sabre un poro. Clasificacion de los filtros Hasta hace poco tiempo era muy ccomun clasificar a los filros y a los medios fitrantes como de profundi- dad 0 de superficie, Esta clasificacion ‘esquematica idealiza a los medios fi- trantes como de retencién en la masa 0 matriz del media fitrante, 0 como si fueran capaces de retener la totalidac de las particulas en la superficie, don- de todos los poros son inferiores al tamaiio de las mismas. | = de hat alle su pat sur ter de de to, ter los far do de de ne ta de pe lz ac pe yI or te de ccVeremos después que no hay fitros, de superficie, aunque si podremos hablar de fitros'en los que la mayoria de las particulas quedan retenidas en ella, aunque algunas son retenidas en su profundidad, Los filros lamados de profundidad también retienen una parte menor de las particulas en su superficie, aunque la mayoria son re tenidas en su espesor. Las ventajas mayores de los fitros, de profundidad, como por ejemplo los. de fibras de vidrio son: su menor cos- to, mayores. rendimientos, mayores caudales, y alla capacidad de sus tentacion’ de particulas, Sus aplica- cones son variadas cependiendo de los productos a fitrar y en la industria farmacéutica son normalmente usa- dos como prefiros de los firos de ‘membrana. ‘Sus mayores desventajas podrian ser: desprendimiento de fibras, rango de fitracién nominal (no absoluto) y dosprondimiento de particulas con el ‘aumento de la presin diferencia Los filttos de membrana son con- siderados de superficie porque retie- nen sobre ella la mayor parte de los contaminantes. Los contaminates de menor tamafo los penetra hasta cier ta distancia de la superficie. Los firos, cde membrana tipicamente son usados. para aplicaciones criticas como esteri= lizacien por fitracion z ‘Sus ventajas consisten en tenerran- (0s de retencion absoluta también en particulas submicronicas, pudiendo relener bacterias, teniendo general mente un bajo nivel de extractables, y pudiendo ser ensayados on su inte. ‘ridad, Sus desventajas consisten en tener caudalas menores que los fitos de profundidad, siendo de mayores costas can respecto a los mismos. ‘Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmaceutica Un fitro combinado consiste en un ‘gradiante de membranas de diferen- les tamafios que combina medio fil trante de profundidad con un medio de membrana on una sola unidad. A veces sen una alternativa econémica al uso de prefitos individuales con fk ros finales, Una clasiicacion mas adecuada se- tia clasiticar a los medios ftrantes en: los que tienen pores deformabies ylos que tianen medi fitrantes de poros fos indeformables. Medio filtrante de poros deformables Los medios de esta clase dependen principalmente de los mecanismos de separacion por inercia 0 difusion browniana, dado que el efecto de in- tercepcién directa o tamiz depence de condiciones de poro variable. Ejemplo de este tipo de medio son los feltos, ovis de hos, placas de amianto, ce lulosa, y fbras de vidrio no ligadas por resinas. Dichos filros estan construi- dos con madios fitrantes no fijos de cespesor suficiente como para retener ‘particulas de un determinado tamatio dentro de su espesor. Como se hizo notar anteriormente el desprendimien- to de particulas es posible que ocurra, sila estructura del medio es tal que las dimensiones del paro, 0 mejor ci- cho la separacion entre fibras, pusda ‘aumentar con el ineremento de la ca da de presi Esto s siempre un problema con medios fitrantes de poros no fos, los cuales contienen muchos pasajes tortuosos. Los pasajes més estrechos son los primeros en taparse y como consecuencia cada vez mas caudal ppasard por los de mayor tamafto. Dado que la estructura del medio no es integral, el aumento de la pre~ sidn interior an los pasajes de mayor tamafio puede originar la separacion dol medio ensanchando los pasajes, produciéndose canalizaciones Cuando estos fitros han estado en coperacion y han recolectado una gran Cantidad de particulas, un aumento rusco de caudal con la consiguien- te caida de presion puede superar las fuerzas retentives y causar el desprandimiento de particulas. Esta descarga es frecuente después que el filtro ha estado en uso largo tempo y puede dar la falsa impresién de que tiene una larga vide uti. Puede darse por el mismo fenémeno el desprendi- ‘miento de alguna de las fbras que lo constituyen, Medios filtrantes de poros fijos indeformables Los fitros de poro fjo pueden ser construides con varias capas super- puestas de medio fitrante 0 una sola ‘capa de mayor espesor del mismo modio. Esto depende basicamente de que el mecanismo de intercepcién itecta 0 efecto tamiz cumpla con su funcién y, en consecuencia, se fabri- can de tal manera que la estructura dol medio no pueda distorsionarse y fen que la trayectoria del fujo a través del medio sea tortuosa. Si bien dichos fitros pueden retener particulas mo- ores por adsorcién como resultado {de impacto inercial 0 por fusion, tam- bién es cierto que contiene en su seno poros de mayor tamafio que su rango de retencién absoluta. Sin embargo el tamaito de poro puede controlarse durante su fabricacién de manera tal que la retencién cuantitatva de parti+ Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica e Spoon oe SE a Tatoo cculas mayores de un tamafio dado pueda asegurarse. Mas atin, en funcién de producir un medio de suficiente espesor, puade evitarse la penetracion de particules retenidas me- rnores que el tamavio del rango de eficiencia absoluta, aun bajo congictones de impulso, Resumen de los tipos de filtros Después de la revsisn anterior rsuita que cesfoar fl trog como de profurcidad 0 de superiie pierde sentido ues practicamente todos los fits exhiben retencion por Srovundidad, salvo les malas metsices Sugenmos enfonces la siguiente Gasificacon: oFFites de poros cuyes cimensiones aumentan con lad fetencial de presion (ipicamente los ovilacos, fetes de baja deneides, places do collosa, etc) Filros de poros fos indeformabies, es deci que ltamaro elas abertras no aumenta cn la diferencia de presion Rangos de retencién El rango de retencién es la medida dol tamaito del pore del fro determinada por el didmetro de la particule que puedo ser retenica con un alto grado de eficiencia bajo Condiciones definidas. Los rangos de tamaiio de poro es: tan normaimente dados en micranes (miiésima de milime- tro), Estos rangos pueden ser nominales 0 absolutos. CEficiencla nominal: Los rangos de eficiencia nominal son valores arbitrarios que indican un tamario de particulas cen las cueles el fabricante de fits indica una cierta reten: cién porcentual, Los rangos nominales varian de fabricante en fabricante y no pueden ser utiizados para comparar fitros de Iss dife- fentes marcas por no estar normalizados. Las condiciones. del proceso, tal como la prosién y concentracion de con- taminantes, tienen un efecto signifcativo en la el de retencién de los fitros, definicos con su valor nominal En la practica, un contaminante es introducido en el fluido antes del elemento fitrante y @ continuacion el ido aguas ‘abajo del fitro es analizado en microscopio. Para algunos, retenciin nominal significa que el 96% e un conteminante mayor que el tamario especificado ha sido retenido, Debe notarse que éste es un ensayo gravi- metrico, © por peso, mas que un ensayo de recuento de particulas, Si las particulas con las cuales se hace el en- ‘sayo son en su mayoria de un tamatio determinado, basta que haya dispersas unas pocas de tamarios mayores para que le retencién por peso que da la eficiencia nominal dé valores mucho mayores que la eficiencia de retencion real (por ejemplo; una dispersion de milos de particulas de ‘micr6n con unas pocas de § 6 10 micrones resulta en valo- ros totalmente fuera de la realidad para definir un rango ce ¢ficiencia nominal), En la Figura 4 se compara un cartucho ovilado de 1 micrén nominal que tiene penetracion de par- ticulas de unos 40 micrones, con un cartucho de retencién absoluta de 30 micrones, ORango de retencién absoluta: Se define como reten- cién absoluta al “cidmetro de lo particula rigida estérica de mayor tamatio que pueda penetrar un filtro bajo con- diciones de ensayo especificadas. Es una indicacién de 1a abertura de mayor tamatio en el medio fitrante’; tal rango puede ser asignado solamente a mecios de poros indefor- ables, Cuando se trata de filtros de membrana se define retencidn completa por medios de métodos experimentales ‘coherentes con el uso det flr. Bajo estas condiciones debe ser especificado el microcr- ganismo en ensayo 0 el tamano de particulas con el cual se hace el desatio, asi como la presién, concentracion y método de deteccién usedo para identificar al contaminan- te (ver Tabla 1). (© Valor beta: Miontras ls rangos absolutos son claramen- te més ules que los nominales, un sistema de ensayo mas logico es el de expresar los rangos de fitracién segun la relacién beta Las relaciones beta son determinadas usando el metodo “OSU F-2 FILTER PERFORMANCE TEST" de la Universi- dad del estado de Oklahoma, USA. Este ensayo original mente desartollade para la evaluacién ce fitros de aceite hiidréulico y lubricantes, ha sido adoptado para ensayos répidas semiautomaticos de flttos usados con soluciones ‘acuosas, aceites y otros fluidos. El sistema de la relacién beta es simple en concepto y puede ser usado para medir y predecir el comportamiento {de una amplia variedad de cartuchos fitrantes bajo cond- clones de ensayo determinadas. La relacién deta es la rotacion entre el numero de part- culas de un determinado tamaiio y mayores en el influen- te con el nlimero de particulas de un tamafio determinado y mayores en el efluente, Esta relacion se hace para un vvariado numero de particulas con Io que se puede ver el ‘comportamiento del filtro por tamaitos. Si el recuento total de particulas se mide para varias particulas de diferentes tamarios por medio de contadores fotomeétricas con multicanales, simultaneamente en el iqui- do influente como en el efluente, podra definirse un perfil de oficencia de retencién por tamafio de parliculas por fit tice tua set Be efi iu de en de dit cacaren trate Ccaruete firnte fio, La Figura 5 muestra esquema- ticamente el sistema para realizar e! ensayo de relacion beta Numero de particulas de lun tamano determinado ymayores en el influente Numero de particulas de un determinado tamafio y mayores en el efluente La eficiencia de retencién porcen- ‘ual por tamano de particulas puede set obtenido directamente det valor Beta como sigue: Eficiencia de_ retencién % ~ 1 x10 B La relacién entre el valor bota y la eficiencia de retencién porcentual se lust en el siguiante cuadro: I B Retencién porcentual 1 0% } 2 50% | 10 90% 100 99% 1000 99.9% 0000 99.99% 100000 99,999% Notmaimente un beta=10000 puede serusado como definicién operacional de retencién absoluta (ef.=99.99%), fen aplicaciones industriales. No aplt cable en filracion de bacterias. Los voles beta permiten la comparacion de las efciencies de retencion para ~ diferentes tamafios de particulas para cada cartucho en una manera cohe- renie. La Figura 6 ilustra los valores bla tpicos para 3 cartuchos. Compatibilidad quimica La compat quimica se define como la habilded de los materiales tonstuetvos de un fitto para tratar Apuntes sobre FILTRAGION DE FLUIDOS on la Industria Farmaceutica + productos de manera tal que la fun ion del mismo no sea afectada ad versamente y que sl material fitrante no desprenda particulas o fibres, © ‘egregue extractables a la muestra que esta siencio fitrade, Es importante recordar que la com- patilidad es especifica para un producto quimico particular 0 una combinacien de productos @ una tem- peratura definida, Al seleccionar el filtro apropiado se debe determinar la compatibilidad de los componentes del filo con el fuido. La temperatu ‘a, concentracién, presién aplicada y tiempo de exposicion, afecta la com: patibilided, Los materiales usados en la pro- uccién de los fros son selecciona- dos cuidadosamente para resislir un amplio rango de soluciones quimicas. Aun asi, conocer la compatiblided entre el fuido a fitrar y los elementos del fio bajo condiciones reales, es esencial Hidrofilico versus hidrofébico Los fitros hidrotiicos se mojan facil mento con agua, Estos flros pueden ser mojados practicamente con cual uier fluido y son los praferidos para soluciones acuosas, como apropiados por compatiblidad. Una vez mojados las fitros hidrofiicos no permiten el passe libre de gases hasta que la presion aplicada exceda el punto de burbuje y el liquide sea expulsado de los poros de la membrana: Los filtros hidrofobicos no se mojan fen agua pero si en liquids de baja tension superficial, por ej, solventes organicos como alooholes. Una vez que el fitro hidrofobico ha sido moja- do, soluciones acuosas pueden pasar a través del mismo. Los fitros hidrofébicos son especial mente eptos para fitracion de gases solventes de baja tension superficial y Tramaio—Organismo depo de ensayo tym ‘etolepesne lion 02um Brewndimones cite asym Seatumacescens O.ym Lactoboois pene: 4m Conde ocrs aplicables en venteos. En clertas apli- caciones los fios hidrofébicos son usades para fitrar soluciones acuosas por problemas de compalibildad (por ejemplo: teflon, membranas de PTFE) Deberan ser mojados proviamente con aleoholes, Extractables Los extractables son substancias {que pueden disolverse o de otra ma- neva pueden extraerse ce un sistema de filtos contaminando al fuido trado, Estos contaminantes. pueden incluir agentes tensoactivos en el me dio fitrante, residuos de praduccién, residues quimicos de esterlizacion, adhesives o componentes de los ma teriales del filo. El tipo y cantidad de los extractables varia con el tipo de liquido a filter. Los extractables pueden disminuirse lavando al ito con agua 0 con un sol- vente compatible con el proceso, antes de ser usado, Algunos fitros se venden prelavados, Procedimientos cuidado 808 en su manufactura pueden elimi- rar la necesidad del lavado provio, Estabilidad térmica Es la habllicad del medio fitrante y sus componentes de mantenor Ia inte ‘gFidad y funcionalidad a temperaturas elovadas. La esiabilidad térmica es importante cuando los fitros son su- Jelos a esterlizacion por vapor fluente o autoctave, Ciertos fitros no pueden ser autocla- vados por ser de estabilidad térmica insuficionte. Debe tenerse en cuenta que hay una relacion entre compat: bilidad quimica y estabilided térmica ‘Muchos mecios ftrantes pueden ser ‘compatibles can un producto quimico {a temperatura ambiente pero no a al- las temperatura, Estabilidad puede ser caractenzada determinan do la maxima temperatura de opera: ion bajo condiciones especificas, Adsorcion Se entiende por adsorcién la re: tencion de 26, liquido, sélido o una substancia disuelta sobre una super- ficie, debida a una interaccién posit va (atraccion) entre la superficie y las moléculas del material adsorbido. Las fuerzas interactivas pueden ser elec- trostatApuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica ‘Temafe de Sarena (um) S08 2 W050 8070 La adsorcién sobre una membrana puede ocurrir de una manera especifica por afinidad, Autoclavado: La autoclave es una camara para esterlizar fitro 0 equi- pamiento con vapor salurado 2 una temperatura y pre- sidn constantes 121°C, 1 Kg/em®. Muchos materiales que requieren esteriizacion, tales como medios para cultivos de telidos y algunas dragas inyectables, son degradados pore! calor de una autoclave y deben ser esteriizados por otros medios, tales como la firacién. Endotoxinas Las endotoxinas son moléculas complejas (lipopolisacé- Fidos) que forman una parte integral de las paredes de una célula bacteriana Gram negativa y es iberada cuando la integridad de le parad es afectada, por e}: division celular, crecimiento y/o muerte. Limulus Test Es un ensayo preseripta por Ia Farrmacopea Norteamer- cana USP para detoctar y determinar el nivel de endotoxi- nas bacterianas en una substancia. Pirogenicidad Es la tendencia de una substancia # elevar la temperatu: ra del cuerpo cuando es inyectada en la corriente sangui- hea. Los materiales de los filros que entran en contacto con liquidos inyectables, deben cumpli con normas de pi- rogenicidad y ser clasificados como no pirogénicos.Filtros esterilizantes y sus prefiltros+ Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica eee iTS insta ee ee eee ae! ine panier CSterilizantes ae eres fis bier bilidad de los medios filtrantes _ meres \ SUS prefiltros = See ere | Fa om S ®Qsrw 2a © wale En la sleccion de un sisteme de poo. La poresidad puede considera io varios factores para la eliminacién pecto al area total de! medio filtrante, ae Geol Se particulas del ido a ser fitrado” puede lamarselo tambien -volumen gue ticulas, la naturaleza y el volumen del _filtrantes de alta porosidad en un car ee fluido a ser filtrado, el caudal (sea este tucho de gran superficie, la caida de e S el sistema (sea esta fija 0 variable). tan baja, que el didmetro y la longitud cal Debe ser considerada también la del nuicleodel cartucho seran mayores mayor caudal. Para una presion cons- “ compatbiidad de los medos firanies fectores de a ceide de pesin.Nole- tale, menor resistencia, mayorceu- YF Caida de presién diferenci entre la presion de entrada La viscesidad es la resisencia de Pore quent cree deboons- james aay seis Lemeddade n hid o movngio desu mol tuna diferencia de pesion ave lo im caida de presion, presion diferencia, y el ler tienen bajas viscosidades: yah pulag hacia a zona demencr Breton. 9 Dela P ver Figura 1) 1 aoate pesado, gicerinas y jarabes cases de filros y cados, contibuyen _,/"mevor resistencia al paso del tu tienen alta viscosidades. La caida de cy e Ly cidlonsia ol pans sel thd @ circula siempre en direccion alas me- la viscosidad. En otros palabras, si la pre ‘cuaidaut fio linpio cea caused "OTS Presiones, a presién diferencial viscosidad fuera el doble, doble seré be {que mueve al fuido a través del fitro y racion de la viscosidad de un fluido de presion depende del diametro 4 s.pera gu resistencia al fu. con la del agua, que se considera de los poros en el medio, el numero de SP ‘ ee ee aera a E poros por unidad de area (porosidad tmcentipcise'a 21°C; © voumen abiero}, el espesor det Caudal Capacidad de medio el rea slaciva de recon Elceuda esl velumen que croula CAD: Gel carucho. Pare un fui de una en ls uniad do tompoy somo ya sustentacion Viscoslded delerminada yfites de la sea en minh ogmn dependen- misma porosidad y espesor, a meno- do de la presion y de la resistencia al de contaminante tes tamatios de poros, mayor calda fo. medida quo unfit acta las pr Ge presln, Sin embargo vos conta Et caudal ene una relacn creda cues serdnfenadas y parciamente mménime porsided y moor spacer con ta prestn €iversa con le resis. _leparanios porosenel med itante, Gt moe pueden dor mayotes caur tela, Es daor quo a una calda de aumonlando en consecvencia la re Gales pose alos menerestamanos do presion constate, 2 mayor pestn, sitencla al fujo su Dela PAl seleccionar un fitro se debe inslalar una fuente de presién no so. lamente para superar el delta P del fitro, sino también para permitir que el caudal continue 2 un ritmo acepta- ble miantras ol madio se va tapando, hasta que se llegue a la capacidad de sustentacion de contaminante, simul- ténea con Ia caida de presién libre. Si larelacién de caida de presién inicial a travas del ftro es desproporcionada- ‘mento alta con la presién de la fuen- f, tendremos répidamente un caudal inaceptablemente bajo antes de llegar ala capacidad del medio para caplar Contaminantes. Cuando esto ccurre la solucion adecuada es aumentar la capacidad de la bombs o altura de gresion 0 como salternativa reduc a caide de presién inicial aumentando al tamatio del fir, Dabo hacer notar que la mayoria de las ftras obtenibles en el mercado pueden resist presiones diferenciales de hasta 5 Kafer on sentido directo, es cecirde la superficie exterior, hacia fl nucleo del caratucho. La solucion de aumentar su area para disminuirla caida de presion por no tener presion suficiente, resulta en cosios operati- vyos mucho mas caras que instalar una bamba con presian adecuada Los cartuchos exhiben una caida de presion exponencial, comparando 1 paulatino aumento de caida de pre- sién respecio a la curva de sustenta ion de contaminante, como se mues- tra.en la Figura 2. Normaimente la capacidad del fi to es consumida antes del aumen- to brusco en la caida de presion. En consecuencia la presién disponible de la fuente deberia, como minimo, ser suficiente para superar la caida de presion (delta P) del code de la curva de manera tal de usar al maximo la ccapacidad del medio. La caide de pre~ sion maxima acmisible en un cartucho Pato de asaya AC anos) Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica es el limite después de! cual el filtro puede feller estructurelmente. El fabri- ante debe especificar este limite, ‘Al seleccionar una fuente de pre- sién uno debe tomar en consideracién la caida de presion del fo (carcass, nucleo y jaula det cartucho, y medio fltante) y los componentes de caida do preston variables (torta superficial y particulas que ocluyen los poras del medio). A caudal constante, habré un ‘aumento en la caida de presién, que es la suma de las caidas constantes con las componentes variables. Final- mente, el continue aumento del com- onente variable se hace tan grande que tapa el filo, disminuyendo ol caudel, 0 llega a dafar al firo en su estructura, Si una columna de agua existe ‘aguas abajo, como por ejemplo, un tanque elevedo, ésta debe ser supe- rada sin limitar la caida de presién disponible para el fro. En tales ca 508, una valvula de retencion debe ser instalada aguas abajo del filtro para evitar que la presidn inversa dane al cartucho (Figura 3}. ‘Como se hizo notar, aumentar el tamafo del filro reduce la caida de oresién a través del mismo, Esto os tuna aproximacién econémica para un proceso continuo dado que ol aumon- to en el rendimiento (volumen fitrado) {es @ menudo mas que lineal con res- ecto al costo de la mayor cantidad de Cartuchos en una carcasa de mayor tamafo. Debe tenerse en cuenta que la re- sistencia a la rotura del cartucho, cuando es debida 2 la presion en sentido inverso (crculacién del ni- cleo hacia afuera), es muy inferior @ su resistencia en sentido directo (de la superficie hacia el nicleo). A grandes rasgos mientras en sentido cirecto los cartuchos admiten hasta 5 Kg por cm’ de delta P., en sentido inverso la caida de presian limite puede ser solamente de 1 Kg por em Volumen abierto volumen abierto indica la suma e las superficies abierias de un me- dio fitrante y es de fundamental im- pportancia para la fitracion. ‘Sige mantuvieran todos los factores constantes el medio del mayor volu- ‘men abiero es el mas deseable, dado ‘que por tener menor caida de presion ciferencial por unidad de superficie Cara como resullado una mayor vide ‘ti, La Figura 4 muestra la relacion fentie volumen abierto y didmetro de las fibras, A medida que el digmetro de la fibra disminuye, aumenta el v lumen abierto, a igualdad de tamatio e pore. Como es reprasentado en la Figura 4 a igualdad de tamafio de oro vemos 3 ejemplos donde la can- tidad de poros en superticies idénticas varien de 1 a 16. Otros factores tales ‘como la resistencia mecanica, la de. formacion de! medio con el aumento de caida de presién que reduce el vo- lumen abierto, el costo del medio, a compalibilidad del medio con el fluido etc., deben considerarse para fabricar tn ftro para una aplicacion particular. Grado de filtracién El fitro elegido para una aplicacién determinada debe, como caracterist ca principal, retener la contaminacion Je la cortiente Mluida al grado de re- uerimiento det proceso on que se Usa, Una vez determinado el tamario de los contaminantes que deben ser eliminados, es posible elegir un filtro con las caracteristicas de retencién de particulas necesarias para cumplir con su funcién. Elegit un fitro con un tamatio de poro menor que lo neces tado, puede ser un error caro, puesto que, normaimente, cuanto menor see el tamafo de poro, mayor sera la cal da de presion inicial, y més répida la saturacién y alto el costo,“Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica Debemos recordar también que el da de presién ha llegado a 3 Kglcm?. compresibles o totalmente rigidas in VS. vO fro soleccionado debe tener la hab Si sobre el primer filo se ha formado deformablas respectivamente caso t lidad de mantener en su seno las par- una torta de espesor de 200 micro La relacién s0oais ticles retenidas. Los fitros conside- nes en 24 horas sobre el segundo se ner (2) e pre rados de profundidad cuya estructura tardaré 5 veces mas en formarse una ae inicial potosa puede variar cuando erece lator superical de idéntio eSpeS0r, © ge gxpresa gréfcamente en la Figura 80" aida de presion pueden descargar decir sellogaré aesio alas 120hs. Sabres dceren anus cluyer particulas inicialmente retenidas. Sin embargo la vida tl del segundo | gensidad del flujo decrece el rendi- me ‘Sin embargo con filtros superficiales filtro no se habra agolado a las 120 miento en volumen de fluido filtrado cién d ofitros de profundidad de tamario de horas puesto que la caida de presion Sumenta, SI se supone un caudal pega pore filo 0 indeformable, podremos &" _idénticas condiciones de medio Constante, entonces la relacion de les ere Selecclonar medos itanies que no fae y tora supercl es dreta- Gensidades de jo se simplitca ala ES ambien su estructura bajo tensiones mente proporcional en régimen lomi-jwverea de la velason Ge lee super producidas en el sistema. Por ejemplo "a" a la velocidad lineal de paso, €S cies que, elevadas @ la potencia n da Te ‘cuando la caida ce presién en un sis- deci en regimen uniforme, la relacién previamente discutida en La tema aumenia a medida que la torta cuanto a la vida util. afect: superficial se forma, las fibras no de- El factor n se aproximaré a2 y la come ben separarse preducienco mayores relacion sera evadritica siempre que oat pores. Tampoco deberia haber rtura Iatorta superficial no sea compresible deim de la mala ante posibles aumentos en es decir que las partouias que la for. ide ta caida de presi, man sean rigidas e indeformables. Si ruye : en cambio las paticuas recolectadas ral Area de filtracion fueran deformabies, n tendera @ ty coso aon coneecuenci la elacin vida bi yee Tie a tiets ettearnnetin teint om vs. superficie filtrante sera lineal. con dar claro que la vida util de un fitro Si la torta superficial no se convier- La peal ane ihe -or-uaapminl te en un filtro mas fino que el medio, tiene tecion de perticuas se define como 1 tendera a 2. Si en cambio ta torta pita el peso de un contaminante ertfical Superficial fuore frmada por particu sas especifico, que debe agregarse al flui- las tan finas como para constituir un desc ee ee medio de porosidad mas fina que la ratur una determinada presién diferencial superticie filtrante de soporte, el valor rok 2 través de un fro, bajo condicio- donde J, y J, son respectivamente los ienderea 1 3 nes especificadas’, La capacidad de caudales por unidad de superficie que sustentacion de particulas puede ser llamamos densidades de fluo y que medida como cualquier contaminante son jguales a las velocidades fronte- mayor como A.C. Fine Test Dust (bé- les V, y V, si el flujo es uniforme. Mientras los sélidos recolectados fen la superficie son de particulas de diametro similar y rigidas el valor n tendera a 2. sicamente polvo de Arizona), que muy En ‘consecuencia recién se llegaré Del ejemplo anterior de los 2 fitros ‘a menudo es empleado para este pro- a un delta P de 5 Ka/cm? en el filo de t y § m? podemos hacer un simple posite 2 cuando la torta sea 5 veces mayor. Galeylo de costo. Supongamos que La vida util de la mayoria de los e6 decir cuando pase 5 x 120 hore fitros de membrana y de tamafo fio 600 horas. e poro, aumenta ampliamente en la La vida uti de un fitro de § metros medida que las reas de sus medios cuacrados es enlonces 25 veces ma- firantes son aumentadas, de hecho yor que el de 1 m® si uno calcula el esta relacién puede llegar hasta el Guadrado de areas ities. cuadrado de relacion de areas, 0 di- cho de otra manera, duplicar las su- perfcies significa cuadruplicar la vida m7) Ul, Para entender el por qué de esto, _La ventaja de Seleccionar un con- supongamos tener dos fitros de idén-- junto con una gran érea de medio fi- ticos medios fitrantes, sujetos a la trante puede ser expresada como si- misma caida de presion limite, @ tre gue si T= volumen fitrado por un fit ves de los cuales pasa el mismo fluido de area A on el mismo caudal. Supongamos fayepaye superficie til de tm’ y el segundo una de 5m? y que el primer fro se satura 2 la 24 horas, cuando sobre sus me- donde n puede varlar entre un mimo dios fitrantes se ha formado una torta de 1/y un maximo de 2, segun sean superficial €e 200 micrones, y su cal- las paiticulas en e! fuido totalmente cada fltro cuasta a razon de 100 cls! rm. El primer filtro se agota a las 24 horas mientras el segundo filo se agotaré a las 600 horas con el mis- mo caudal constante del fluido. El costa del segundo fitra es de 500 dis por ser de 5 me, la relacion de costosvs. volumen fitado da en el primer aso 100 dis/24 hs y el segundo caso 500dIs/600 hs. Es decir que el costo de produccin baja al 20 % del costo inical suponiendo que las particulas son rigidas e indeformables. Si se in- cluyeran ademas los gostos de mano de obra y de interrupcién de produc cn durante el recamibio de os filtro, llegariamos a domostraciones mas lustrativas de la conveniencia del so- bredimensionamiento, Temperatura La temperatura del fluido puede afectar tanto Ie viscosidad del mismo como el grado de corrosion del fio ocarcasa, yla compatbilidad quimica el mado fitrante y sus extvaibles. Los fides viscosos generelmente dism ruyen su viscosidad a mayor tempe- ratura. Cuando un fiuido es muy vis £060 es aconsejable su calentamiento yel empleo de carcasas encamisades con calentemiento eléctrco, Las temperaturas altas_ también lienden 2 acelerar la corrosion y a de- biliar burletes y sellos de las carca- sas de los fitros. A menudo cartuchos descartables no admiten altas tempe- ralures pariicularmente para periodos prolongados de uso. Sendo estos cartuchos construidos ‘Apuntes sobre FILTRAGION DE FLUIDOS en Ia Indust con componentes plasticos, a mayo- res temperaturas pueden deformarse, ‘especialmente con presiones diferen- ciales altas, Prefiltracion El sistema de filracion dptima es una que normalmente requiere el uso de m&s de un fro. Como minimo se utiiza un prefiro de menor costo que el fro final, y que es capaz de rete- rer contaminantes de mayor tamario y en un porcentaje relativamente alto alas bacterias de menor tamafio, au- ‘mentando varias veces la vida atl del filtro fina El propdsito del prefitro es reducir el ‘costo operativo de la firacién que se ‘mide coma Incidencia dal casto de los fitros por unidad de volumen de fluido fitrado. Si bien veremos a continua- ‘ign como seleccionar el prefitro ideal que es normelmente de costos muy Inferiores al fitra final que protege, no debomos olvidar que el aumento del ‘tea del fitro final tambien da como resultado una reduccion del costo det producto fitrado, Es fundamental en la seleccion det prefitro que haya coherencia en su eficiencia de retencién y su capacidad de sustentacién de particulas. Asimis- ‘mo se deberd jugar con las relacionos de superficie de manera tal que los rendimientos aseguren una éptima f- tracién en serie, ‘Aunque no se puede generalizer, los mejores resultados. son obteni- dos cuando todos los ftros on serie se saturen al mismo tiempo, como por ejemplo se iustra en la Figura 6 donde la curva Delta P vs. Volumen fiirado muestra que se acerca al pun- to de saturacién al torminarse la fitra- cién del lote. En esta curva la caida de presin representa la suma de las caidas de presiones de! prefitro con al filtro final. Se considera que se llega allimite de sustentacién de capacidad de particulas cuando ia resistencia al flujo se acerca a la caida de presién limite para el sistema, slcanzada la cual el caudal es insuficiente. Consideremos el caso de filro de 0.2 micrones con un prefitro relati- vamente grosero. Si examinamos las cunvas de la Figura 7 vemos que el filtro final se satura prematuramente con el aumento de la caida de presion, Del mismo mode vernos baja la caida de presion en el prefitro, por lo que no se puede completar a fitracion del lote puasto que se llega @ una caida de presion total igual a la presién II- rmite antes de finalizar la firacién del ‘mismo por saturare! fir final. Si por otro lado, el filtro final de 0, 2 micrones ce ane 2 SEES+“ Apuntes sobre FILTRAGION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica fuera protegid por un prefito excesi- posible lograr la finalizacién de la fl- vamente fino éste se saturara prema-_tracién del lote aumentando la super- turamente manteniendo sin embargo ficie de fro final en relacién al érea lejos del punto de saturacién al flro del pref, finel como se muestra en la Figura 8. _En algunas situaciones la combina- Tanto en la Figura 7 como ena Figura cidn éplima puede consistir de varios 8 se interrumpird la fltrgcion del lote _prefiiros, cada uno de ellos cumpliendo por llegar antes de tiempo la suma de una funcién espocifica. Aqui también las caidas de presion en los fltrosal@ es importante hallar una combinacién presion limite, de areas que permit la ftracion del Cuando un filtro de membrana de _lote con el menor costo. 0.2 micrones esta protegido por un En los anaiisis anteriores no se han prefitro seleccionado adecuadamen- considerado las relaciones de costos le, la caida de presion combinada se de los prefilros con el ftro final, ni acercara a la caida de presion limite tampoco la posiblidad de reesteriliza- el sistema cerca de la finalizacién de cin de los mismos, la fitracion del late como se muestra Es imporlante considerar que ac- en a Figura 9, En este caso ambos fil- _tualmente se pusde disponer de car- twos hebran agolado sus capacidades tucho de membrana reesteriizables de ensuciamiento. muchas veces, por lo cual no nece- Sien cambio por ¢j- el filro final es- sariamente se debera dimensionar el terlizante no tuviera la proteccién de sistema para que los fitros se acer- Un pref, su vida dtl se agotaria ve- quen al punto de saturacién al finalizar lozmente como se ve en la Figura 10, Ia ftracién de un lote, sino de varios. La seleccién de las areas da los En todos las casos la cambinacién prafitros, de manera do llegar acom- éptima de preftros es la que resulta pletar el ote sin exceder la caida de en menores costos de firs por un presién limite, como se muestra en la dad de fluidefitraco. Figura 11, nos llevaria aun resultado En casos en que se disponga de econémico ajustado al limite, poca presion es contraproducente Un aumento en el area del profitro agregar prefiltros, por la caida de pre: ros permitiria completar la fitracién sion adicional que producen, limitan- del lote dejendo algun margen antes do en consecuencia el caudal. Es el de lloger a la caida de presién limite caso en que la prosién se debe a la ‘como se muestra en la Figura 11. Una columna de agua de un tanque a poca comparacién de costos de las alter- altura. Seria convenient agregar una rativas nos ayudaré a determiner la _bomba centrifuga al sistema para una eleccién. Por supuesto, tambign es _presién adecuada.i ow wana! ig ee wane iy ee aagaaiia ily aaa Giaddd 14) al Giddad ee‘= Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica Ee = == L oe me 2y e ae cs ce me 2 in Ejemplo de fil ee = va oak va os TS e ‘ A comienos dels 1% cuando _Siben ran nsstubie ants que “ ls mors soonee prensa pera ls cachos do name a Secomrsan patior ness bana, pesentsba agnor wo oe a a ———— e do para sterizar productos sensibles alas pesiones iferencaleselevadas SS tie ot crus oe puoien eau’ langlade Masten une ores wr sn aiclve,Comnza etree Soyo regia. Fearn abeasas me Stason cat 7 someaizacas por Sat Were me rice pimeros ites so ul YerdosimossoSeesie Mien sim: | ; zeron enon de posana porate so pace eterare : (Chanberan 1664 mead ery do por Luis Pasteur), pero dificultades indidad ' on tmp peo ea cra: oe Seer i minacién cruzaday su fragiidad lleva. _—*Y iltros de supe cig Tonacureonpises Acorn en Yaramcs a contmuain ie 7 * {218 Somers ullat ces evens undaretts ene ees n° amano yeas antepando vas pure do oka coe oe Gelostivos prensa 2ngmend)ente ou lamas &e spore, sunaue a Slay ioiseomensscomonsayonce otareroe guanosine rmbraae EE remianse qv tiveren cess So giaovesoicant tone ste i * bertrce10290nGotingen Amana, Yrs ens esouo Posfanoe do q deter su metoso an costo erences gs lnc go — a Scones oon Sooner conn five desiperse os tani plese se procvsson de ok mismos n esas erpsa er doeprecabie comperado ‘nat cone seprecin enema (ln ade ona Fir, ue as Elunode lees de amie. co-rremas ences os deen tae queda ends oy susie lulosa en fitros prensa siguié en apli- dad a los fitros donde la retencién de ficie por efecto tamiz no habiendo es- cacién hasta 1975, afio en que se las particulas se hace mayormente en su. pesor como para retener las de menor prohibié, tanto en bebidas como en interior. tamario por otros efectos. Soluciones inyectables, al eliminarse Por muchos afios se clesificaron lass filros de profuncidad consisten eluso del amianto por ser considerado . membranas como fitros de superficie. de fbras depositadas entre si al azar, cancerigeno. Cabe destacar que las El uso del nombre de “superfcie’ para que se mantienen unidas permanente placas de amianto tienen la ventaja las mismas puede llevar a confusio- mente por medio de adhesivos,fusién, de ser practicamente esterilizantes nes pues aunque gran parte de la fil. _entrecruzamiento, etc. Los interstcios por ser constituidas por fibras muy _tracién se realiza en su superficie, hay entre fibras constituyen sus poros. La finas con alta carga electrostética también retencién de contaminantes deposicién al azar de suoesivas fibras positiva. Siendo filtros puramente en su interior, sea por estrechamiento sobre ol manta inicial da como resulta- de profundidad, retionon en su inte- del tamafo del poro 0 por fendmenos do una amplia dispersion de poro. Es- rior particulas de carga negativa ta- de elraccién superficial tos firs tienen el potencial peligro de les como los microorganismos y los _ Queda entonces como ejemplo de desprender fibras cuando aumentan pirégenos con altisima eficiencia. filtro de superficie la malla metalica las presiones diferenciales.Las irregularidades en el manto de fibras reflejan su dispersién hecha al azar. Sin embargo su comportamiento ‘mejora al superponer una manta sobre la otra en forma sucesiva (ver Figuras 2y 3). Las tecnologias mas recientes de dispersion de fibsas sintéticas por medio de toberas de inyeccién produ- cen fltros de profundidad por extru- si6n de polipropileno fundido. Estas toberas extruyen el polimero cuyos hilos eon rodeados por aire caliente, soplados, y recolectados sobre un ci- lindto rotativo. En funcién del tiempo, de la velocidad, del cilindro y de la velocidad de desplazamiento de las toberas pueden obtenerse fitros con Cuando \a presionalcenzala preson 00) Se punto de burbua. elagua eser | | pulbada del para ce mayortamare | gua 20 72,75 anna A Anglo de mojo Tegae “par rereranas trafias (Seaton) ons) P=dkycosé a Efectos de atraccién electrostatics 0 fuerzes de Van der Waals achieren a particulas o bacterias a la superficie del ca- piler disminuyenda ademas la seccién de pasaje (Figura 8). 4) Por tiltimo la cantidad de poros de tamarios mayores, que no tienen estrechamiento en sus canales internos es minima, y se puede disminuir ain mas con el aumento del espesor de la membrana. El punto de burbuja manual presenta algunos problemas de inlerpretacién por cuanto depende de la agudeza de la Vista del operador, ademas de otros factores, como la su- perficie de la membrana an al fit~o en ensayo. Debe tener se en cuenta que cuando previo al ensayo la membrana se sumerge en el fiuido se llene con liquido un minima del 70% de su volumen. La membrana soporta efectivamente tuna pelicula iquida. Cuando se aplica aire a presién atin a presiones bajes, el aire en pequerios caudales se cifunde a través de los capilares en cantidadés impercoptibies al ojo humano cuando se ensaya un filtro de poca superficie (discos de 142 mm 6.293 mm), Presion de punto de burbuja 0.2 pm coplr > 13 bar 0.8 pm capiar mam 4 bar Les poros de fos fitrs son ‘regulaes en fora y aman, algunos puecen sere hasta G8 merones En 1975 el Dr. David Pall present un trabajo a la PDA, donde demostraba que podia usarse un método basado en €! flujo cfusivo, para certificar la integridad de los cartuchos de membrana, corretacionanda os valores de éste con los ensayos destructivos con bacterias. Este método llamado or su autor de "Forward Flow, o flujo anticjpad al punto {de burbuja, provino de observar con microscopio la superfi- Cie de cartuchos sumergidos, a los que se daba presién de aire por su niicieo (Figura 9). ‘Con ayuda éptica se detectaron burbujitas a presiones ‘muy inferiores al punto de burbuja El fenémeno, llamado de flujo difusivo, consiste en ta cortiente de aire disuelto en el liquido que se desplaza 0 ifunde a través del mismo. ‘Cuando se usan cartuchos de 30" (760 mm) cuya su- perficie es de 25 pies cuadrados (2.2 m*) el caudal de flujo dlifusivo lega a valores de 36 celmin. Esto hace que el ca dal de aire sea muy alto ain a presiones de 10 psi confun- diendose con el punto de burbuja. De ahi la importancia del desarrollo ideado por el Dr Pall, Si el ensayo fuera manual lo mas previsible seria que el operedor, en la suposicion {que el cartucho esté datado, lo descarte Debera descartarse el ensayo de punto de burbuja ‘como dinico ensayo cuando se trate de certficar fltros de alta superficie de membrana. Pero hay que considerar que para definir la eficiencia de los mismos debemos estudiar las peores condiciones po- sibles, Para ello se consi- der ensayarlos con concentraciones de B. diminuta con efluente coro (Figura 10). Ya en 1977 Retide Millipore habia rela~ cionado el punto de burbuja de diferen- tes mombranas con el porceniaje de re- tencién bacteriana, viendo que a mayor punto de burbuja me- dido en psi, mayor la reduccién de concen- tracion de bacteras. El fabricante de la membrana ha defini do mediante ensayos adecuados cual 9s el punto de burbuja ‘maximo por arriba del ‘cual sus membranas no tienen penetracion de bacterias, Definen por este matodo los valoras do punto de burbuja que corresponden 2 0.1, 02, 0.45 micro- nes para cada tipo de membrana y para los+ Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en la Industria Farmacéutica diferentes fuidos de ensayo: agua, a cohol isopropllico, etc. En el caso del flujo cifusivo se deft ne el lujo maximo, por debajo del cual no se registra ponetracién de bacte- rigs, con ensayos destructivos, ae Ensayo de flujo difusivo. Su metodologia practica En el trabajo de desarrollo del méto- 4, s0 midié 0 caudal de aire que pa: saba por diusin a través de los ele- mentos, y posterormente se efecto ‘el ensayo destructive oon bactoras, determinandose la esteiidad 0 no del efluente. Se hacen las tablas 0 graficos correspondiente viéncose el caudal de flujo afusivo por debajo del cual no hay penetracion de bacterias. Se aplica un Coelciente de seguridad y se define el ‘caudal maximo admisible por arriba del cual debe descartarse el elemento fl- trante (disco 0 cartucho de membrana) La ventaja fundamental de este méto- ne siigee P< =e or t F 1 Hdo con respecto al punto de burbuja es {que en éste los valores son medibles con instrumentos adecuados, Debe hacerse notar que esie mé todo es aplicable a membranas con tamafios de poro pequefios, en las {ue la dispersion por tamvatios es bien conocida reproduciéndose sus carac- teristicas. Los valores de caudal de aire, en funcién de la prasién se toman nor- malmente 2 presiones de entre un 80% al 90% del punto de burbuja (Fi- gura 11). En la figura se ve como el caudal de fyjo difusivo, varia lines!- mente con la presién, hasta llegar al punto de burbuja, donde al abrirse los Boros de mayor tamafo el flujo eifusi- vo aumenta bruscamente. Para evitar equivocos es importante atenerse a los valores dados por cada Proveedor para cada elemento, no siendo extrapolables los valores entre membranas de diferentes fabrican- tes. En cuanto al ensayo en si, puede efectuarse de dos formas diferentes: por madicién del caudal de aire © por la velocidad de variacion de la presion {del aire contenido dentro de la carca- ‘sa una vez llevado a determinado va- Jory cerrada la valuula de entrada. En el primer método se inyecta aire @ una determinada presion, a la car ‘casa con el fro ya mojado instalaco, y el aire que lo atraviesa se mide en la bureta graduada como se puede ver en el disujo de la Figura 12, por el desplazamiento del agua que con- tiene. Dividienco el volumen de aire Por el tiempo transcurrido se obtiene el caudal difusivo, En la Figura 13 puede vorse el dis- positivo usado para la determinacion de la integridad de un fitro por ta variacion de la prosién dentro de la carcasa, Una vez colocado el cartu cho 2 ensayar totalmente mojado se inyecta sire a una presién determina- {da mediante el regulador y e! mano- metro. Luego se corta la entrada de sire mediante Ia lave intermedia y se lee la presién en e! manématro de ia derecha, después de un cierto tiempo, La diferencia entre ambas presionas, en al tiempo estipulado, esta relacio- nada con el caudal de flujo difusivo, no pudiendo exceder el valor tabulado para el filtro y carcesa utiizados. Es tevidente que cuanto mayor la veloci- dad de disminucion de presién, mayor @! flujo difusivo que la ceasiona, Apuntes sobre FILTRACION DE FLUIDOS en Ia Industria Farmacéutica + Instrumentos automaticos para realizar pruebas de integridad © Principio de operacién Para realizar el punto de burbuja, todos los instrumentos operan bajo el mismo principio. Poseen un regulador de presién y un transductor de presion (aparato electrénico que mide pre- sién) y operan del mismo modo que haciendo la prueba manualmente: van incrementando la presion dea “pasos” ymiden la caida de presién en un bre- ve periodo de tiempo. A travas de un algoritmo matemstico sobro asta cai da de presion el instrumento toma la {decision sobre si ese punto de presién €es el punto de burbuja, La Figura 14 tiene e! propésito de clarticar concaptos: ‘Segiin el incremento de presion que se le de a estos "pasos" y el algoritmo ‘matematico usado para modir la caida de presién, tendremos mayor 0 menor precision en la medida, y tambien re- ‘queriré de mas 0 menos tiempo para realizar, Para ofectuar la medida de flujo difusivo, en cambio, los instrumentos tienen diferencias de principios, que pormiten clasificarios en: 2) instrumentos que 610 ‘mien presion ') instrumentos que miden Caudalimasa a) Los instrumentos que sélo miden presion realizan una medida inditecta {del caudal. Alcanzan la presion dada or el fabricante del fitro para la prue- ba, cierran el sistema por medio de una vaivula y miden la caida de pre: sign en el tiempo. Con este dato y be sadlos en la ley general de las gases, a la caida de presién la transforman fen volumen. Con este dato de volu- ‘men y con el tiempo madido calculan cl caudal y lo comparan con el valor * dado por el fabricante del fitra, Sb) Los instrumentos que miden Caudalimasa, realizan una medida irecta del caudal. Poseen al menos tun transductor de presién para medir la presién en el lado sucio del fitro, de ‘manera de manteneria constante on ol tiempo, inerementando o disminuyen- do el caudal del gas en el sistema Estos instrumentos que miden cau- dallmesa frecuentemente requieren de menor tiempo para realizar la me- dicién en virtud de un algoritmo mate- rmatico que hace que corte las medi ciones dando un resultado de "Pasa le prueba’ 0 "No pasa la prueba’ (Figura 19) © Aspectos a tener en cuenta: En estos tiempos, fines del ano 2010, cuando se escribe sobre instru- mental especifico para realizar prue- bas de integridad, deoe tocarse los siguientes aspoctos: 1) Consideraciones para areas limpias: La generacion de particulas debe ser minimizada por estos ins- trumentos para ser usades en areas limpias, Debido a que los artefactos elec- twonicos para operar correctamente cestoiicas a] se Entrada de = Se) inn oO Borba dostieadora [| = Solucion envasada en bao congelado ‘Sy 10% Pelminla