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XXI Congreso de Ecuaciones Diferenciales y Aplicaciones XI Congreso de Matematica Aplicada Ciudad Real, 21-25 septiembre 2009 (pp.

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Estudio terico de un modelo de angiognesis con o e condiciones de frontera no lineales en el tumor M. Delgado Delgado, I. Gayte Delgado, C. Morales-Rodrigo, A. Suarez Fernandez.
Dpto. E.D.A.N., Universidad de Sevilla, Aptdo. 1160, E-41080 Sevilla. E-mails: madelgado@us.es, gayte@us.es, cristianm@us.es, suarez@us.es.

Palabras clave:

Angiognesis, quimiotaxis, mtodo de bifurcacin, estados de coexistencia. e e o

Resumen El objetivo de este trabajo es el estudio de un sistema de edps que modela el fenmeno de la angiognesis, proceso relevante en el desarrollo de un tumor cano e cer geno. Se trata de dos ecuaciones acopladas que presentan principalmente tres dicultades. Hay un trmino no lineal en el gradiente de una de las incgnitas, modelando e o el efecto de la quimiotaxis. Aparece tambin un trmino de tipo log e e stico para el modelado del crecimiento celular. Y por ultimo, lo ms novedoso de estos modelos son a las diversas condiciones de frontera, modelando el ujo del agente qu mico segregado por el tumor. Probamos la existencia y unicidad de solucin positiva, global en tiempo, y estudiamos o la existencia de estados de coexistencia y la estabilidad de los estados semitriviales y triviales del problema estacionario asociado.

1.

Introduccin. o

En este trabajo presentamos un problema de evolucin en ecuaciones en derivadas o parciales (edps) no lineales, acopladas, que modela el proceso de la angiognesis tumoral. e La angiognesis, que consiste en la formacin de nuevos vasos sangu e o neos mediante ramicaciones nuevas de vasos preexistentes, es un fenmeno natural y necesario en nuestro o organismo para, por ejemplo, la cicatrizacin de las heridas o para el desarrollo embrioo nario. Sin embargo, en el caso tumoral, el proceso angiognico tiene graves consecuencias e porque la entrada de vasos sangu neos nuevos en el tumor proporciona el ox geno necesario a las clulas tumorales para su supervivencia, y adems, supone una v de escape de estas e a a clulas al resto del organismo, lo que se conoce como metstasis. El estudio matemtico e a a de unas ecuaciones que modelen con realismo este fenmeno est claramente justicado. o a 1

M. Delgado, I. Gayte, C. Morales-Rodrigo, A. Surez a

Figura 1: Un ejemplo de dominio . El modelo que presentamos es el siguiente: 2 ut u = div(V (u) v) + G(v)u u en Q = (0, T ) , u = 0 sobre (0, T ), u(0) = u0 en , n vt v = v cuv en Q = (0, T ) , v v v = 0 sobre 1 (0, T ), = sobre 2 (0, T ), v(0) = v0 en , n n 1+v

(1) donde el dominio I N , N 1, se supone acotado, con frontera regular y = 1 2 , R con 1 2 = , siendo i cerrado y abierto en la topolog relativa de . Suponemos que a 2 es la frontera del tumor y 1 es la frontera del vaso sangu neo. Por ejemplo, la Figura 1 es una caso particular de . El vector normal exterior al dominio est representado por la a letra n. La funcin u representa la densidad de clulas endoteliales (CEs), que son las clulas o e e que forman las paredes de los vasos sangu neos, y la funcin v representa la concentracin o o de factores angiognicos segregados por el tumor, TAF, para atraer a las clulas endotee e liales. Las funciones u y v son las incgnitas o soluciones del problema y vienen dadas o por dos ecuaciones acopladas, la ecuacin semilineal para u con un trmino no lineal en o e el gradiente y un trmino log e stico, y la ecuacin para v con una condicin de frontera no o o lineal. Las constantes y c son positivas, I no nulo (en las situaciones reales > 0). R La atraccin de las clulas endoteliales, ejercida por el tumor mediante la segregacin o e o de TAF, se conoce como quimiotaxis (es el movimiento celular atra o repelido por do un agente qu mico, ver las ecuaciones de Keller-Segel [9]). Es habitual en los trabajos matemticos sobre angiognesis modelar esta atraccin con un trmino que depende del a e o e gradiente de TAF. Suele ser un trmino de la forma e div(V (u, v) v), donde V representa la respuesta quimiotctica de las CEs al TAF. a El caso V (u, v) = u se ha estudiado con detalle. Se produce blow-up segn la dimensin u o del espacio (ver la introduccin de [8] y referencias all Otro ejemplo estndar es V (u, v) = o ). a u(1u) (ver [8] en un caso ms general). Nosotros modelamos este trmino con una V (u) a e genrica a la que slo le pedimos acotacin y V (0) = 0. Por ejemplo, estamos pensando e o o u en V (u) = 1+u2 , que se interpreta como una quimiotaxis que con una densidad de clulas e endoteliales sucientemente grande decrece. 2

Un modelo de angiognesis e Por otra parte, el crecimiento de u viene dado por un trmino log e stico, G(v)u u2 , donde lo novedoso es esta funcin G(v) afectando a la proliferacin. La constante repreo o senta la razn de crecimiento de las CEs. Con respecto a G, es conocido cient o camente que la proliferacin de las CEs empieza cuando el TAF alcanza un cierto nivel. Este hecho o ha sido modelado en previos trabajos (ver por ejemplo [1] y [5]) introduciendo la siguiente funcin o 0 si v v , G(v) = (2) si v > v , vv siendo v > 0 un nivel jado. Nosotros introduciremos una funcin G ms general a la que o a slo imponemos o G C 1 (I R), G(s) = 0 para 0 s v , G creciente.

Finalmente, la condicin de contorno de tipo Neumann representa que el ujo de clulas o e endoteliales es siempre nulo en la frontera y que el ujo de TAF es cero en la frontera del vaso pero depende de la cantidad de TAF, con un efecto de saturacin, en la frontera del o tumor. El sistema (1) ha sido estudiado en [6] con G(v) 1. La introduccin de esta funcin no o o aporta grandes diferencias en el estudio del problema parablico, pero s en el estacionario o asociado, como se ver en la seccin 3. a o El trabajo lo hemos dividido en tres secciones. En la primera, presentamos los resultados de existencia y unicidad de solucin de (1), en la segunda estudiamos los estados de o coexistencia del problema estacionario asociado y la estabilidad de las soluciones triviales y semitriviales y en la tercera daremos una interpretacin a nuestros resultados principales. o

2.

Existencia y unicidad de solucin del problema parablio o co.

El primer resultado que presentamos nos dice que el modelo (1) est bien planteado, a esto es, el problema tiene una unica solucin positiva (u, v), local en tiempo, es decir, o para tiempos pequeos podemos armar que existe solucin unica del sistema y que esta n o solucin es positiva. Adems, es solucin clsica. o a o a Teorema 2.1 Sea V vericando V C 1 (I R), V > 0 en (0, +), V (0) = 0 (3)

y (u0 , v0 ) (W 1,p ())2 con p > N , u0 , v0 0 p.c.t. x . Entonces, el problema (1) tiene una unica solucin no negativa local en tiempo, que es solucin clsica, o o a (u, v) (C([0, Tmax ); W 1,p ()) C 2,1 ( (0, Tmax )))2 , donde Tmax denota el tiempo mximo de existencia. a La demostracin del teorema requiere comprobar que el problema (1) se encuentra en o el marco ms general sobre existencia y unicidad en problemas parablicos quasilineales, a o debido a Amann (ver [3]). Las tcnicas que hay detrs son teor de interpolacin y teor e a a o a de semigrupos. La siguiente cuestin que nos interesa es la existencia de solucin global en tiempo. o o 3

M. Delgado, I. Gayte, C. Morales-Rodrigo, A. Surez a Teorema 2.2 Supongamos (3) y V L (R). Entonces, C > 0 tal que (u, v)

C t (0, Tmax ).

Esta estimacin implica que Tmax = + o lo que es igual, la solucin (u, v) es global en o o tiempo. La demostracin consiste en un proceso recursivo de estimaciones (ver [6]). En primer o lugar, se prueba la acotacin de v en norma uniforme, tanto en espacio como en tiempo, o mediante una supersolucin de v. Esta estimacin permite obtener una estimacin de u(t) o o o 2 (), uniforme en tiempo. A su vez, la estimacin de u(t) sirve para conseguir una en L o estimacin de v(t) en espacios W 1,p (), lo que mejora la acotacin de u(t), consiguindose o o e (), con [1, +). La teor de interpolacin permite concluir cotas en cualquier L a o con una estimacin uniforme en espacio y tiempo para u, que junto con la estimacin para o o v, dan la condicin suciente para asegurar la existencia de solucin global en tiempo. o o

3.

Estados de coexistencia y estabilidad.

Presentamos en esta seccin resultados relativos al problema estacionario asociado a o (1): 2 u = div(V (u) v) + G(v)u u en , u = 0 sobre , n (4) v = v cuv en , v v v = 0 sobre 1 , = sobre 2 . n n 1+v Es claro, que la solucin trivial (0, 0) siempre existe. Por otro lado, respecto a las o soluciones semi-triviales, cuando v 0, gracias a que G(0) = 0, entonces u 0. En cambio, cuando u 0 la incgnita v verica la ecuacin no lineal o o v + v = 0 en , v =0 sobre 1 , (5) n v v = sobre 2 . n 1+v Tanto para el estudio de esta ecuacin como para el sistema necesitamos alguna notacin. o o Dada funciones m C (), g C 1+ (2 ) consideramos el problema de autovalores + m = en , =0 sobre 1 , (6) n + g = 0 sobre 2 . n Estamos interesados en la existencia de autovalor principal de (6), es decir, autovalores que tienen asociado autofunciones positivas. En el resultado siguiente recordamos sus principales propiedades, ver [2] y [4]. 4

Un modelo de angiognesis e

Lema 3.1 El problema (6) tiene un unico autovalor principal, que se denotar por 1 (+ a m; N , N +g). Adems, este autovalor es simple, y cualquier autofuncin positiva asociada, a o , verica C 2+ (). Por otro lado, 1 ( + m; N , N + g) es estrictamente creciente en m y en g; si m = K con > 0 en entonces
K+

l m 1 ( + K; N , N + g) = +.

(7)

Con respecto a (5) se tiene (ver [6]) Proposicin 3.2 Existe una solucin positiva de (5) si y slo si o o o > 1 := 1 ( + 1; N , N ). Adems, si la solucin existe, es la unica solucin positiva, que la denotaremos por . Es a o o ms, es linealmente asintticamente estable, es decir, a o 1 ( + 1; N , N (1/(1 + ))2 ) > 0. (8)

Finalmente, la aplicacin (1 , +) es estrictamente creciente y se tiene la o siguiente acotacin o 1 1

1 1 1 1 (1 )L

1 1 , 1

en ,

(9)

donde 1 es una autofuncin positiva asociada a 1 y (1 )L = m x 1 (x). o n Gracias a (9), 1 = 0 y + cuando +. Como la aplicacin es o > tal que estrictamente creciente, existe un unico 1

= v,

y por tanto, como G es creciente y v se tiene que para , G(v) G( ) G( ) 0 y por tanto u 0. Por lo que a partir de ahora supondremos que > . Denamos ahora como F () el autovalor principal del problema de autovalores + div(V (0) ) = G( ) en , =0 sobre 1 2 . n Estudiamos a continuacin la funcin F (). En primer lugar, observemos que o o si V (0) = 0, entonces F () = 0. Cuando V (0) > 0, se tiene el siguiente resultado (usando el Lema 3.1 y la Proposicin 3.2). o Proposicin 3.3 Supongamos que V (0) > 0. Entonces: o 1. Se tiene que existe c0 > 0 tal que c0 F () para > ,

(10)

l F () = +. m

M. Delgado, I. Gayte, C. Morales-Rodrigo, A. Surez a

Figura 2: Regiones de coexistencia. 2. Supongamos que G es acotada. Entonces


+

l m F () = +.

La importancia de esta aplicacin queda reejada en el siguiente resultado, que es el o principal respecto a la existencia de soluciones positivas: Teorema 3.4 Supongamos que > 0 y > . Entonces (4) tiene un estado de coexistencia si > F (). (11) Para la demostracin de este resultado se usa el mtodo de bifurcacin para sistemas, ver o e o [6] y [7]. El siguiente resultado, que tiene importancia propia, muestra que para G acotada no hay solucin positiva si es grande (ver [6]). o Proposicin 3.5 Supongamos que G es acotada, V (0) > 0 y jemos > 0. Entonces, o existe h() tal que para h() no existen soluciones positivas de (4). La curva = h() es creciente en , h(0) = 1 y l + h() = +. m En la Figura 2 hemos representado la regin de coexistencia (denotada RC) denida por o (11) en diferentes casos. En el caso V (0) > 0 y G acotada, hemos representado tambin e la regin de no coexistencia dada por la Proposicin 3.5. o o Por ultimo, tenemos el siguiente resultado respecto a la estabilidad de las soluciones triviales y semitriviales. Por estabilidad entendemos estabilidad local, es decir, que la parte real del autovalor de la linealizada es positiva (estable) o negativa (inestable). 6

Un modelo de angiognesis e

Proposicin 3.6 o 1. La solucin trivial (u, v) = (0, 0) es estable si < 0 y < 1 e o inestable si > 0 o > 1 . 2. La solucin semi-trivial (u, v) = (0, ) es estable si < F () e inestable si > o F ().

4.

Interpretacin de los resultados. o

La intencin en esta seccin es dar una interpretacin de los resultados obtenidos. Para o o o ello, consideraremos slo G acotada y lo separaremos en dos casos: o Caso V (0) = 0: Este caso es ms simple. Supongamos que jamos un valor de la tasa a de crecimiento de las CEs > 0. Entonces, si el TAF generado por el tumor es pequeo n ( < ) las CEs no alcanzan el tumor, y por tanto no se produce la angiognesis. En e cambio, cuando el valor del TAF generado crece ( > ) aparece un estado de coexistencia y por tanto se produce la angiognesis. e Caso V (0) > 0: Denotemos en este caso por > 0 el unico valor tal que = h( ) y 0 < :=
( ,+)

m n

F ().

Separaremos varios casos, dependiendo del valor de , el grado de crecimiento de las CEs: Si (0, ) entonces, en este caso, no se produce la angiognesis independientee mente del TAF generado. Si ( , ), en este caso, cuando se produce mucho TAF no hay angiognesis. e Si > , es decir, si el grado de crecimiento de las CEs es grande, para pequeo n no se produce la angiognesis, en cambio, para valores de intermedios (los de la e regin de coexistencia) hay un estado de coexistencia y por tanto, la angiognesis o e ocurre. Para valores grande de de nuevo las CEs desaparecen. Obsrvese la diferencia que hay entre los dos casos para valores grandes de , es decir, e cuando se genera mucho TAF; en el primero (V (0) = 0), la angiognesis se produce e mientras que en el segundo (V (0) > 0) no, las CEs tienden a desaparecer. Creemos que una explicacin a este hecho puede ser que al ser V (0) > 0 hay un mayor enfrentamiento o entre las CEs y el TAF (debido al movimiento producido por la quimiotaxis) y al generarse mucho TAF, ste acaba eliminando las CEs. e

Agradecimientos
Este trabajo ha sido nanciado con los proyectos MTM2006-07932 del MEC y FQM131 y FQM520 de la Junta de Andaluc a. Referencias
[1] W. Allegretto, H. Xie y S. Yang, Properties of solutions for a chemotaxis system, J. Math. Biol 35 (1997), 949966.

M. Delgado, I. Gayte, C. Morales-Rodrigo, A. Surez a

[2] H. Amann, Nonlinear elliptic equations with nonlinear boundary conditions. In: New Developments in dierential equations (Eckhaus, W. ed.), Math Studies, 21, North-Holland, Amsterdam, 1976, pp. 4363. [3] H. Amann, Nonhomogeneous Linear and Quasilinear Elliptic and Parabolic Boundary Value Problems, Eds. Schmeisser and Triebel, Function Spaces, Dierential Operators and Nonlinear Analysis, Teubner Texte zur Mathematik, 133 (1993), 9126. [4] S. Cano-Casanova y J. Lpez-Gmez, Properties of the principal eigenvalues of a general class of o o non-classical mixed boundary value problems, J. Dierential Equations 178 (2002), 123211. [5] M. A. J. Chaplain, Avascular growth, angiogenesis and vascular growth in solid tumours: the mathematical modelling of the stages of tumor development, Math. Comput. Modelling 23 (1996), 4787. [6] M. Delgado, I. Gayte, C. Morales-Rodrigo y A. Surez, An angiogenesis model with nonlinear chea motactic response and ux at the tumor boundary. Pendiente de publicacin. o [7] M. Delgado y A. Surez, Study of an elliptic system arising from angiogenesis with chemotaxis and a ux at the boundary, J. Dierential Equations 244 (2008), 31193150. [8] T. Hillen y K. J. Painter, Global existence for a parabolic chemotaxis model with preventing of overcrowding, Adv. Appl. Math. 26 (2001), 280301. [9] E. F. Keller y L. A. Segel, Initiation of slime mold aggreation viewed as an instability, J. Theoret. Biol. 26 (1979), 399415.

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