FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA ADRENAL

FRANCISCO OLEA SALGADO MV, Mgtr.

Profesor Asistente
FMVZ – UN

ESTRUCTURA HISTOLÓGICA DE LA GLÁNDULA ADRENAL

• La glándula adrenal está compuesta por dos zonas: la corteza y la médula, con orígenes
embriológicos distintos.
• La corteza se origina del mesodermo y libera hormonas esteroideas (corticosteroides), mientras
que la médula se encarga de la secreción de catecolaminas.

• La corteza representa el 80% del parénquima, y se divide en tres zonas diferentes:

- Zona glomerulosa, que se encarga de la síntesis de mineralocorticoides.

- Zona fasciculada, que se encarga de la síntesis de glucocorticoides.
- Zona reticular, que se encarga de la síntesis de gonadocorticoides.

• El mineralocorticoide más importante es la aldosterona.

• El glucocorticoide más importante es el cortisol.
• Los gonadocorticoides más abundantes son dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona.

1
• Las hormonas de la médula son las catecolaminas adrenalina (ADR, también conocida como
epinefrina) y noradrenalina (NOR, también llamada norepinefrina).

CORTEZA ADRENAL: BIOSÍNTESIS DE LOS CORTICOSTEROIDES

• Los corticosteroides son hormonas esteroideas derivadas del colesterol.
• Aunque las células de la corteza adrenal pueden sintetizar colesterol a partir del precursor acetato,
alrededor del 80% de este proviene de LDL del plasma circulante.

• Las LDL se unen a receptores en áreas de membrana llamadas depresiones revestidas.

• Estas depresiones se internan en las células por endocitosis, transformándose en vesículas que
luego se fusionan con lisosomas y liberan el colesterol.

• Cuando el colesterol se encuentra en el citoplasma pasa a la mitocondria.

• El paso limitante en la síntesis de corticosteroides es la escisión del colesterol por la enzima
colesterol desmolasa para formar pregnenolona.

• Posteriormente, la pregnenolona abandona la mitocondria y se mueve hacia el retículo

endoplásmico, en donde se forman los precursores de la aldosterona (11-Desoxicorticosterona) y
del cortisol (11-Desoxicortisol).
• Estas moléculas, de nuevo en la mitocondria, originan las hormonas activas.

• La diferencia entre los mineralocorticoides y los glucocorticoides es un grupo hidroxilo en C-17

en los últimos.
• Esto se debe a que las células de la zona fasciculada tienen la enzima 17α-hidroxilasa, mientras
que las de la zona glomerulosa no.

2
• De los anteriores esteroides, solamente cortisol (también llamado hidrocortisona), aldosterona,
corticosterona y deoxicorticosterona se secretan en cantidades fisiológicamente significativas.

3
• La corticosterona tiene tanto actividad mineralocorticoide, como glucocorticoide (aunque con
menor intensidad que el cortisol).
• Cuando la zona fasciculada reduce su producción de cortisol, la corticosterona de la zona
glomerulosa puede compensar el efecto glucocorticoide hasta cierto límite.

• La actividad como glucocorticoide de la corticosterona determina algunas diferencias entre

especies.
• Así, los roedores y las aves secretan más corticosterona que cortisol; por su parte, gatos, rumiantes
y primates secretan más cortisol que corticosterona; finalmente, los perros secretan cantidades
equivalentes de cada glucocorticoide.

• La cortisona es un tipo de “prohormona” para el cortisol. Esto se debe a que la cortisona por sí
misma es inactiva, y debe convertirse en cortisol en el hígado a través de la enzima 11β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (HSD-1).

4
• La mayoría de estrógenos y testosterona que no son de origen gonadal, se producen a partir de la
androstenediona circulante. La ACTH influencia la secreción de los andrógenos adrenales,
aunque se considera que la producción de estos es más importante en el feto que en el adulto.

Imbalances enzimáticos
• La deficiencia en alguna de las enzimas adrenales puede llevar a la sobreproducción de algunos
corticoides, o a la sub-producción de otros.
• La deficiencia en 11β-hidroxilasa lleva a la sobreproducción de 11β-deoxicortisol y 11-
deoxicorticosterona, y la subsiguiente disminución de cortisol y aldosterona. La deficiencia en
21β-hidroxilasa tiene efectos similares sobre el cortisol y la aldosterona.

• Cuando se disminuye la síntesis de glucocorticoides, se presenta un aumento de ACTH, lo cual

produce hiperplasia adrenocortical y acumulación de los precursores pregnenolona y
progesterona (especialmente por deficiencia de 21β-hidroxilasa), que se usan para sintetizar un
exceso de andrógenos adrenales.
• Los tumores de la zona reticular tienen la particularidad de adquirir características de las células
de la zona fasciculada, por lo que se presenta secreción en exceso tanto de glucocorticoides, como
de andrógenos corticoides.
• Se ha reportado que el exceso de andrógenos reduce la actividad de 11β-hidroxilasa y de
aldosterona sintasa.

• Fármacos como la metirapona, el ketoconazol y el mitotano bloquean la esteroidogénesis. La

metirapona inhibe a la 11β-hidroxilasa; por su parte el ketoconazol inhibe varias enzimas, siendo
la más importante la colesterol desmolasa; el mitotano inhibe a ambas, además de la aldosterona
sintasa, y también tiene efectos citotóxicos sobre las células de la corteza.

5
 CONTROL DE LA SECRECIÓN
• El control de la secreción de los glucocorticoides depende de la CRH, de la ACTH y de los propios
glucocorticoides por medio de los mecanismos clásicos de retroalimentación negativa.

• De otro lado, la regulación por centros superiores de la corteza cerebral está demostrada por los
efectos del estrés físico, sicológico y/o bioquímico (sobrepoblación, frío o calor extremo,
ejercicio severo, trauma, toxinas, infecciones, hemorragia, inanición, hipoglucemia) que produce
una rápida liberación de glucocorticoides a través de la liberación de CRH y ACTH.

• Como la CRH se produce en unas pequeñas neuronas del núcleo PV, y este último puede secretar
ADH, los mecanismos que inducen la liberación de ADH, pueden afectar de manera concomitante
a la liberación de CRH, y por ende de ACTH.

• También se han descrito otras sustancias con efecto estimulador sobre CRH, como acetilcolina,
ANGII, 5-HT, VIP y algunas citocinas (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α). El efecto de NOR es variable,
mientras que GABA actúa como un inhibidor.

6
• La ACTH es la hormona responsable del estímulo en las zonas fasciculada y reticular, controlando
su crecimiento, manteniendo la integridad estructural y funcional, y estimulando la actividad
secretora, particularmente del cortisol.
• Es probable que la ADH estimule directamente la síntesis de ACTH, aunque se necesitan
concentraciones más altas que las que se encuentran normalmente.

• La ACTH tiene un papel fundamental en la formación de glucocorticoides al unirse al receptor

de membrana MC2R.
• Su efecto está mediado a través del AMPc en una gran cantidad de respuestas ya sean estas
inmediatas, a corto plazo o a largo plazo en las células que tengan 17α-hidroxilasa (zonas
fasciculada y reticular).

• Adicionalmente, la unión de ACTH a MC2R favorece el transporte de glucosa, así como de

colesterol en forma de LDL.
• La glucosa se oxida por glucólisis usando la vía Embden-Meyerhof (EMP). Esto resulta en ATP
y en NADPH por la vía hexosas-monofosfato (HMS).

• Las funciones de la PKA incluyen la activación de fosforilasas necesarias para la glucogenólisis

y la fosforilación de la colesterol éster hidrolasa (CEH), aumentando su actividad.
• Así, se forma más colesterol libre y se induce la síntesis de pregnenolona en presencia de
colesterol desmolasa. El NADPH formado en la vía HMS se requiere para la biosíntesis de los
corticoesteroides.

7
• Los efectos de la ACTH inducen una gran cantidad de respuestas ya sean estas inmediatas, a corto
plazo o a largo plazo:

• Tanto los glucocorticoides endógenos, como los sintéticos, tienen el potencial de inhibir la
liberación de CRH y ACTH por medio de retroalimentación negativa de bucle largo.

8
 TRANSPORTE DE LOS CORTICOSTEROIDES EN PLASMA
• La principal forma de transporte de los corticosteroides es a través de proteínas plasmáticas de
origen hepático:

1. Globulina Fijadora de corticosteroides (CBG) o transcortina (75% cortisol; 10%

aldosterona).
2. Albúmina (15% cortisol; 50% aldosterona).
3. Libre (10% cortisol; 40% aldosterona).

• Como la unión es fuerte, (90% de unión) la vida media del cortisol en el plasma es alta: 60 – 90
minutos.
• Con las concentraciones normales de cortisol y CBG, hay muy poca hormona disponible para los
tejidos. Solo cuando los sitios de unión de CBG están saturados (cortisol >20 μg/dL) se aumenta
la concentración de hormona libre.
• Al contrario, la aldosterona tiene una vida media de 20 minutos (60% de unión).

• La concentración de cortisol en los mamíferos oscila entre 4-16 μg/dL.

• En los humanos, la concentración de cortisol muestra una ritmicidad circadiana, con los valores
más altos durante la madrugada y las primeras horas de la mañana, para luego caer en el resto del
día y en la noche. Por el contrario, el perro no muestra algún tipo de patrón rítmico diario.

METABOLISMO DE LOS CORTICOSTEROIDES

• Los corticoides se conjugan en el hígado para formar glucurónidos y sulfatos. Solo el ~15% se
elimina vía biliar.
• El resto ingresa al plasma, donde es soluble, y por tanto se elimina en la orina.
• La excreción biliar permite luego una reabsorción intestinal, y su retorno al hígado por la vena
porta, formando así un ciclo enterohepático.
• Una porción menor del cortisol se convierte en 17-cetoesteroides, que forman sulfatos, y se
excretan vías biliar y urinaria.

9
 MECANISMO DE ACCIÓN
• El cortisol, como todas las hormonas esteroides, se une a receptores intracelulares en
prácticamente todos los tejidos corporales.
• El receptor de glucocorticoides (GR) se localiza primariamente en el citoplasma, donde forma
un complejo con una proteína chaperona (hsp90, heat shock protein 90).

• La unión del cortisol produce la disociación de la proteína chaperona del GR, y así el complejo
cortisol-GR se transloca al núcleo.
• Allí, el complejo forma un dímero con otro complejo cortisol-GR, y se asocia a unas secuencias
de DNA llamadas elementos de respuesta a los glucocorticoides (GREs) en la región 5’ de
múltiples genes, ya sea para aumentar o disminuir su expresión.

10
• A los glucocorticoides también se les han descrito efectos rápidos no genómicos. Sus vías no
están completamente esclarecidas, pero se ha postulado la interacción del GR con la membrana
celular, y con diversos intermediarios, como segundos mensajeros (Ca2+) y proteínas cinasas
(MAPK, PI3K, PKC).
• También se han descrito efectos genómicos sobre el DNA de las mitocondrias.

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

• Es una hormona lipofílica que estimula la transcripción de genes y, por ende, la síntesis de
proteínas específicas.
• En bajas concentraciones el cortisol es una hormona “permisiva”, es decir que influencia la
expresión completa de otras hormonas (glucagón, catecolaminas), las cuáles no podrían ejercer
sus efectos a menos que el cortisol esté presente.

11
 Efectos sobre el metabolismo de los CBH
• Estímulo de la gluconeogénesis:

1. Se debe a la activación de la transcripción de los genes que controlan el sistema enzimático

en los hepatocitos.
2. Moviliza aminoácidos de los tejidos extrahepáticos (músculo) y glicerol del tejido adiposo.

• Un efecto llamativo es el incremento del depósito de glucógeno hepático (glucogénesis),

permitiendo que otras hormonas (adrenalina y glucagón) movilicen glucosa entre comidas.

• Disminuye la utilización de glucosa por parte de las células, especialmente aquellas sensibles a
la insulina (músculo esquelético, tejido adiposo). Aunque no se conoce el mecanismo, se ha
postulado que puede deberse a que disminuye la oxidación de NADH a NAD+, paso fundamental
para permitir la glucólisis.
• El efecto final es el aumento de la glucemia (diabetes adrenal), lo cual estimula la secreción de
insulina, que no resultará eficaz para mantener la glucemia.

• Finalmente, el cortisol potencia y mantiene la hiperglucemia inducida por glucagón, ADR y GH.

Efecto sobre el metabolismo de las proteínas

• Reduce los depósitos de proteína de todos los tejidos, con excepción del hígado:

1. Descenso en la síntesis, pues reduce la formación de ARN.

2. Catabolismo de las proteínas, especialmente de músculo y tejido linfoide.

• Aumento de los aminoácidos sanguíneos y disminución del transporte de estos hacia los tejidos
extrahepáticos (músculo).
• Estímulo de su transporte hacia los hepatocitos, con el consiguiente aumento de las proteínas
hepáticas y plasmáticas, y el aumento de la gluconeogénesis.

Efecto sobre el metabolismo de los lípidos

• Los GC son ampliamente presentados como ‘lipolíticos’.
• Sin embargo, los resultados difieren según la concentración y la duración de la exposición del
tejido adiposo a su efecto.

• Es posible que el efecto específico de los GC sobre las enzimas de la lipólisis intracelular (lipasa
sensible a las hormonas, HSL) y la lipólisis intravascular (lipoproteína lipasa, LPL) explique
cómo el cortisol podría aumentar de forma aguda la lipólisis sistémica (tasa de aparición de
glicerol y FA), mientras que los niveles crónicamente más altos promoverían el depósito neto de
‘grasa central’ a largo plazo.

• El efecto más conocido es la movilización de FA del tejido adiposo.

• Por tanto, aumenta su concentración plasmática y su uso para fines energéticos.

12
• Este efecto puede deberse a que el menor transporte de glucosa a los adipocitos reduce la
concentración de α-glicerolfosfato, el cual es necesario para el depósito y mantenimiento de los
TG dentro de las células adiposas.

• Los efectos estimulantes de los GC sobre la lipólisis se han atribuido a su inducción de la lipasa
de TG del tejido adiposo (ATGL) y de la HSL, y a la regulación a la baja de la fosfodiesterasa
3B (PDE3B), que es una enzima determinante para el efecto antilipolítico que la insulina tiene
sobre los adipocitos.

• Los GC tienen efectos permisivos sobre la hormona del crecimiento (GH) y las catecolaminas
(receptores β-adrenérgicos) para aumentar la lipólisis.
• Los GCs también son necesarios para una respuesta normal a la inducción de la lipólisis en el
ayuno.

• La movilización de FA hace que éstos entren a la circulación, y en el hígado se re-sintetizan como

TG y se empacan en VLDL, que son liberadas a la circulación, produciendo hipertrigliceridemia.
• El cortisol también reduce la sensibilidad de la hipófisis a la TRH, reduciendo la liberación de
TSH, lo cual genera un estado hipotiroideo que produce hipercolesterolemia (las hormonas
tiroideas son necesarias para sintetizar receptores para LDL en los hepatocitos).

13
• Por razones todavía no entendidas completamente, el exceso de glucocorticoides induce que el
tejido adiposo sea movilizado de las extremidades, pero alguna cantidad se deposita de manera
central, dando la apariencia de un ‘abdomen pendular’ (en humanos también se ve en cara y región
interescapular).
• Este efecto es muy marcado en el hiperadrenocorticismo (Síndrome de Cushing).

14
• Hay evidencia que ha demostrado que la exposición crónica del tejido adiposo a los GC aumenta
la expresión de los genes implicados tanto en el almacenamiento, como en la movilización de
lípidos simultáneamente.
• Por tanto, parece que los GC, al menos a largo plazo, aumentan el recambio de lípidos en el tejido
adiposo.
• Los factores que inclinan la balanza hacia de la síntesis de TG sobre su hidrólisis, pueden
promover la hipertrofia de los adipocitos existentes de forma y, por tanto, afectar a la ‘adiposidad’
en ciertas regiones corporales.

• Además, la expansión preferente del tejido adiposo abdominal en el síndrome de Cushing podría
estar mediada, al menos en parte, por la elevada actividad de la LPL, que determina la velocidad
de hidrólisis y captación de los FA a partir de los TG circulantes hacia los adipocitos, junto con
una baja tasa lipolítica.

Efectos en el músculo esquelético

• En bajas concentraciones, el cortisol tiene un efecto inotrópico, que puede deberse al incremento
en la síntesis de acetilcolina en la placa neuromuscular.
• Al igual que las hormonas tiroideas y la progesterona, el cortisol también aumenta la síntesis de
los receptores β-adrenérgicos.
• Sin embargo, un exceso de glucocorticoides produce insensibilidad a la insulina (reducción en la
captación de glucosa) y proteólisis, con la subsiguiente reducción de la masa y la fuerza.

15
 Efectos en el hígado
• Con respecto a la glucosa, además de aumentar la concentración de los sustratos para la
gluconeogénesis, el cortisol también incrementa la síntesis y actividad de las enzimas necesarias
para este proceso: piruvato carboxilasa, PEP carboxicinasa, fructosa 1,6-bifosfatasa, glucosa 6-
fosfatasa.
• La síntesis de glucógeno se aumenta al proveer el sustrato glucosa 1-fosfato.

• Con respecto a los FFA, además de re-empacarlos en VLDL, el cortisol usa el exceso de FFA de
cadena larga para formar cuerpos cetónicos.
• Como la síntesis de proteína aumenta, un exceso de cortisol también aumenta la concentración
de angiotensinógeno, lo cual puede producir hipertensión.

Efectos óseos
• El cortisol reduce la reabsorción intestinal y aumenta la excreción urinaria de Ca2+, por lo que es
útil para reducir la concentración sérica de este ion.
• Sin embargo, el exceso de glucocorticoides disminuye la formación de hueso y promueve su
resorción.

• Además, disminuyen la síntesis de proteína de la matriz (colágeno tipo I) en los osteoblastos, y

eventualmente producen osteoporosis.
• La disminución en la reabsorción intestinal se debe a que se opone a las acciones de la vitamina
D, lo cual, además del Ca2+, también reduce la reabsorción de Mg2+ y PO43–.
• La disminución de Ca2+ plasmático induce un aumento en PTH, lo cual acentúa la resorción ósea.

Efectos cutáneos
• El exceso de cortisol inhibe la actividad de los fibroblastos y la síntesis de colágeno, produciendo
adelgazamiento de la piel y de las paredes de los capilares, lo cual puede producir su ruptura y la
formación de hemorragias.
• La pérdida del tejido conectivo retrasa la cicatrización de heridas.

Efectos cardiovasculares
• El cortisol contribuye a mantener los valores normales de la presión y el volumen sanguíneo:

1. Mantener el desempeño del miocardio y aumentar el gasto cardiaco.

2. Permitir la respuesta normal de las arteriolas a la vasoconstricción inducida por
catecolaminas y ANGII.
3. Disminuir la producción de agentes vasodilatadores (prostaglandinas, PG) del endotelio
vascular, reduciendo al tiempo la permeabilidad vascular.

• En la hipovolemia por insuficiencia adrenal, la falla en la respuesta a NOR impide la

compensación vascular.

Efectos renales
• El cortisol contribuye en la excreción de una carga normal de agua:

16
 1. Ayuda en mantener la tasa de filtración glomerular (GFR)
2. Suprimiendo la liberación de ADH
3. Disminuyendo el efecto de ADH en los conductos colectores

• Así, el exceso de cortisol produce una evidente poliuria/polidipsia (PU/PD). Además, podrían
imitar las acciones de los mineralocorticoides e inducir la reabsorción de Na+.

• Adicionalmente, el cortisol se requiere para la generación de NH4+ a partir de glutamina, lo cual

se usa para eliminar ácido en la orina.
• Como se mencionó antes, el cortisol reduce la reabsorción renal de Ca2+.

Efectos gastrointestinales
• El exceso de glucocorticoides incrementa la secreción de HCl en las células parietales, y reduce
la secreción de HCO3– y de prostaglandinas en el estómago, reduciendo la barrera gástrica y
favoreciendo la aparición de úlcera gástrica.
• Como se mencionó antes, el cortisol reduce la reabsorción intestinal de Ca2+ y PO43– al inhibir la
acción de la vitamina D.

Efectos en CNS e hipófisis

• En los humanos, se ha descrito que el cortisol incrementa el apetito, modula el estado de ánimo y
el comportamiento; su exceso produce insomnio, cambios abruptos del ánimo, disminución de la
memoria y reducción en la agudeza de respuesta a los estímulos sensitivos.
• El exceso de glucocorticoides reduce la liberación de ADH, TSH y GH.

Efectos sobre células sanguíneas

• El cortisol estimula la eritropoyesis y reduce la eliminación de eritrocitos, incrementando así su
número. Tiene los mismos efectos sobre plaquetas y neutrófilos.
• Sin embargo, el cortisol disminuye el número de linfocitos, eosinófilos y basófilos circulantes,
no tanto por su destrucción sino por una redistribución periférica.

• El cortisol también reduce la masa del tejido linfoide inhibiendo directamente su mitosis; con un
exceso de cortisol se presenta involución de nódulos linfoides, bazo y timo, lo cual reduce la
producción de Ab, y deprime la respuesta inmune.

Efectos sobre el crecimiento y desarrollo

• Los glucocorticoides aceleran el desarrollo y la diferenciación de diversos sistemas de órganos
en el feto. Aunque los mecanismos se desconocen, se cree que se debe a interacciones con
diversos factores de crecimiento.
• Así, el cortisol estimula la síntesis de fosfolípidos en el pulmón, aumentando la liberación del
agente tensoactivo, y acelera el desarrollo de los sistemas enzimáticos del hígado y el tracto
gastrointestinal para que estén listos al momento del parto.

• Igualmente, la maduración de la retina y el CNS depende de glucocorticoides.

• Sin embargo, en exceso, el cortisol puede reducir el crecimiento de animales jóvenes, lo cual
puede deberse a su efecto directo sobre el hueso y/o a la disminución en la secreción de GH y
somatomedinas.

17
 Efectos Antiinflamatorios
• Aunque se requiere cortisol para la supervivencia de individuos con estrés, trauma y/o infección,
muchos de los mecanismos de defensa ante estas agresiones se reducen en presencia de altas
concentraciones de glucocorticoides.
• Esta aparente paradoja puede deberse a un efecto dual de los glucocorticoides, dependiendo de
su concentración.
• Así, la concentración basal o moderada de cortisol puede ser benéfica para generar unas
respuestas metabólica, inflamatoria e inmune apropiadas. Sin embargo, cuando las reacciones
inflamatorias se vuelven intensas, y se diseminan a los tejidos sanos adyacentes, el aumento en la
concentración de cortisol puede requerirse para limitar la extensión de la respuesta
inmune/inflamatoria, y así no lesionar al tejido normal.

• Esta puede ser la razón por la cual algunas citocinas de leucocitos estimulan la liberación de CRH
y ACTH.

• Es frecuente el uso clínico de glucocorticoides sintéticos, ya que se ha observado que la

administración de grandes cantidades de cortisol permite revertir muchos de los efectos de la
inflamación.

Etapas de la inflamación
1. Liberación de sustancias químicas por las células lesionadas (histamina, bradicinina, PG,
enzimas proteolíticas).
2. Aumento del flujo sanguíneo.
3. Salida del plasma de los capilares hacia el líquido intersticial.
4. Infiltración de leucocitos.
5. Crecimiento posterior de tejido fibroso.

Efectos de los glucocorticoides

• Estabilizar las membranas lisosomales reduciendo su ruptura y la liberación de sus enzimas
proteolíticas.

18
19
 • Inhibir la formación de fosfolipasa A2 y ciclooxigenasa, y por ende la formación de
eicosanoides (PG, leucotrienos, tromboxanos) a partir de ácido araquidónico, disminuyendo
la migración de leucocitos y la fagocitosis.

• También disminuye la presentación de Ag y la liberación de IL-1 por parte de los macrófagos,

lo cual reduce la respuesta de los LT y, luego, la producción de Ab por los LB.
• Reducir la permeabilidad capilar al inhibir la síntesis de NO y del factor activador de plaquetas
(PAF).

• Interferir con la liberación de histamina y sus acciones pro-inflamatorias (hiperemia y edema).

Un mecanismo postulado es la inhibición de las calicreínas inducida por glucocorticoides; las
calicreínas son enzimas que catalizan la formación de cininas a partir de precursores proteicos
del plasma. Las cininas son responsables de la liberación de histamina.

• Disminución de la fiebre porque reducen la liberación de IL-1 por parte de los leucocitos.
• Producir inhibición en la formación de fibroblastos y de su producción de colágena y
fibronectina, por lo que reduce la formación de queloides y adherencias (aunque retarda la
cicatrización de las heridas).
• Producir catabolismo del tejido linfoide.

• Aunque los efectos inmunosupresores y antiinflamatorios de los glucocorticoides pueden ser

útiles en el tratamiento de varias enfermedades, cuando se administran durante largos periodos
de tiempo pueden tener efectos nocivos:

1. Incrementan la susceptibilidad a infecciones (virales, bacteriales, fúngicas) y permiten su

diseminación.
2. Retardan la cicatrización de las heridas.
3. Exacerban los síntomas de diabetes mellitus, osteoporosis y, como se ha reportado en
humanos, de ciertos desórdenes psiquiátricos.
4. Retardan severamente la respuesta de CRH y ACTH, por lo que la concentración de cortisol
puede reducirse peligrosamente, y por tiempo prolongado, una vez se retira el tratamiento.

20
21
22
23
 MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE MINERALOCORTICOIDES
• Aunque la ACTH puede regular la síntesis de aldosterona, su estímulo es transitorio y va
decreciendo con el paso de los días, por lo que solamente actúa de manera permisiva.
• El principal sitio de acción para la aldosterona es el túbulo distal y los conductos colectores
corticales, en donde aumenta la reabsorción de Na+ y estimula la secreción de K+ y H+.

• Los estímulos más poderosos para la síntesis de aldosterona son:

1. La disminución en la [Na+] en las células de la mácula densa del aparato yuxtaglomerular,

lo cual activa el eje renina-angiotensina-aldosterona.
2. La Angiotensina II (ANGII).
3. El aumento en [K+]o.

• La ANGII se une al receptor AT1, que funciona a través de la vía de la PLC.

• El efecto final de aumento en la [Ca2+]i es el responsable de inducir la síntesis de aldosterona.
• Esto se debe a que el aumento de [Ca2+]i facilita la producción de pregnenolona por incremento
en la actividad de la colesterol desmolasa y por aumento en el aporte de colesterol a la
mitocondria.

• Adicionalmente, el incremento en [Ca2+]i también estimula a la aldosterona sintasa, permitiendo

así la conversión de corticosterona en aldosterona.

24
• Aunque la aldosterona regula la [Na+]o, este no es un factor importante en su estímulo, ya que se
necesita una reducción superior a 20 mEq/L para lograr algún efecto.
• Por el contrario, cuando se aumenta la [K+]o (hiperkalemia), incluso con cambios tan pequeños
como del 3% (~0.1 mEq/L), se presenta un estímulo, que consiste en la despolarización de la
membrana plasmática y la apertura de canales de Ca2+ sensibles a voltaje.
• Esto permite el aumento de [Ca2+]i, que tiene los mismos efectos descritos anteriormente.

• La corteza adrenal también presenta muchas terminaciones nerviosas que secretan una variedad
de sustancias que pueden estimular la liberación de aldosterona (serotonina, NE, Ach, VIP, ADH,
PG), pero no se consideran fisiológicamente importantes como mecanismo de control.
• Adicionalmente, puede existir secreción local de somatostatina, que inhibe la liberación de
aldosterona inducida por ANGII.
• La vida media de aldosterona es muy corta (25 min) al estar más débilmente unida a las proteínas
transportadoras, y porque su secreción es mucho más lenta (~100 veces) que la de cortisol.

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
• Aparte de la [K ]o, el principal estímulo para la liberación de aldosterona está dado por la hormona
+

ANGII, la cual hace parte de un sistema de control multifactorial de la presión y el volumen

sanguíneos.
• El sistema se origina en el aparato yuxtaglomerular (JG), un grupo de tres tipos de células
adyacentes a los glomérulos del riñón.

• Los principales tipos de células participantes son la mácula densa, en el túbulo distal, y las
células JG, en las arteriolas aferente y eferente (el tercer grupo corresponde a las células del
mesangio extraglomerular, que se ubican entre las arteriolas y el túbulo distal).

25
• Las células de la mácula densa son células epiteliales que responden ante la disminución en
[NaCl] en la luz del túbulo distal, y generan unas señales paracrinas a las células JG para que
secreten a la sangre una enzima proteolítica de 340 AA (37 kDa) denominada renina, cuya vida
media es de ~15 min.

• Así, cuando se reduce la [NaCl]o y/o el volumen sanguíneo, el filtrado glomerular contiene menos
[NaCl], por lo que el túbulo proximal reabsorbe una carga proporcionalmente mayor, quedando
menos NaCl en los segmentos distales de la nefrona, lo cual induce la respuesta por la mácula
densa.

• Una vez en la circulación, la renina actúa sobre una proteína blanco circulante de origen hepático
llamada angiotensinógeno, que tiene 453 AA. El angiotensinógeno es una globulina plasmática
que actúa como una prohormona.
• La acción de la renina sobre el angiotensinógeno forma angiotensina I (ANGI), que, en su paso
por los capilares pulmonares, se encuentra con una dipeptil-carboxipeptidasa de las células
endoteliales, denominada enzima convertidora de angiotensina (ACE), que permite la formación
de angiotensina II (ANGII). Hay también ACE, en menores cantidades, en la sangre y el riñón.

• La vida media de ANGII es de ~1 min, ya que es degradada por varias enzimas angiotensinasas
de la sangre y los tejidos. Mientras está en la sangre, puede llegar a la corteza adrenal y estimular
la síntesis de mineralocorticoides.
• Un producto de la proteólisis de ANGII es la angiotensina III (ANGIII), que tiene la misma
potencia para estimular la síntesis de aldosterona (pero tiene poco efecto vasoconstrictor).

26
• Otros estímulos para la liberación de renina son las catecolaminas, ya sean circulantes o liberadas
por el SNS, y las prostaciclinas (PGI2).
• Por el contrario, su inhibición se produce por las angiotensinas, la aldosterona, ADH, ANP, y
cualquier evento que produzca un aumento de [NaCl] en el túbulo distal.

27
 MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ALDOSTERONA
• El mecanismo de acción clásico de la aldosterona involucra su reconocimiento por parte de
receptores intracelulares (receptor mineralocorticoide, MR), y luego su unión a elementos de
respuesta a esteroides (SRE).

• El efecto primario de la aldosterona es incrementar el transporte de Na+ en la nefrona distal

aumentando su movimiento desde la luz tubular hacia la célula, y luego hacia el intersticio, en
donde puede recuperarse por la circulación.
• Como la reabsorción de sodio genera un gradiente osmótico, se reabsorbe agua pasivamente, por
lo que la [Na+]o no cambia sustancialmente.

• Las acciones intracelulares de la aldosterona parecen suceder en tres niveles:

1. Aumento del metabolismo celular, probablemente incrementando la oxidación mitocondrial

de algunos sustratos (posiblemente FFA), lo que provee NADH para la producción de ATP.

28
 2. Estimula la apertura de canales en las membranas apicales, lo cual incrementa la
permeabilidad para el Na+ (y se promueve su reabsorción), y para el K+ (que promueve su
secreción).

3. Aumento en la síntesis de Na/K-ATPasa que se insertan en la membrana basal.

• Sin embargo, a la aldosterona también se le han descrito mecanismos de acción no genómicos

(que se presentan en pocos minutos), que se deben a señalización mediada por receptores de
membrana.
• Aunque el mecanismo no se conoce plenamente, la hipótesis actual indica que existe una
transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la cual es mediada
por el MR. La activación del EGFR permite el estímulo sobre varias cinasas, que son las
responsables de generar los efectos rápidos de la hormona.

NOTA: En el contexto de la señalización, la transactivación se produce cuando uno o más receptores activan otro
más. La transactivación de los receptores puede ser el resultado del entrecruzamiento de las cascadas de señalización,
o de la activación de subunidades de proteína G acopladas a los receptores, entre otros mecanismos.

EFECTOS DE LOS MINERALOCORTICOIDES

• La aldosterona y otros mineralocorticoides incrementan la reabsorción de Na+ y la secreción de
K+ en las células principales de la nefrona distal (túbulo contorneado distal y conductos
colectores corticales).

29
• La aldosterona también aumenta la secreción de H+ y de K+ por la membrana apical de las células
intercaladas-α de la nefrona distal, estimulando el bombeo activo para el primero, y la apertura
de canales para el segundo.
• Aunque la aldosterona solo controla el ~3% de la carga renal de Na+, este porcentaje es suficiente
para mantener el balance extracelular del ion.

• En menor medida, se ha descrito efecto sobre las glándulas salivales y sudoríparas, la mucosa
gástrica y el intestino grueso.
• También es posible que la aldosterona aumente la captación de K+ por parte de las células
musculares esqueléticas, hígado, tejido adiposo y tejido nervioso.

• Así, la deficiencia de la hormona se presenta con un balance de Na+ negativo, y la generación de

hipovolemia e hipotensión. En adición, se puede presentar hiperkalemia y acidosis metabólica.
• Por su parte, el exceso de aldosterona se asocia a retención de Na+ e hipertensión. Adicionalmente,
también se desarrollan hipokalemia y alcalosis metabólica.

• La actividad estimulante de la bomba Na/K-ATPasa depende de la presencia de hormonas

tiroideas, por lo que en hipotiroidismo la conservación de Na+ por la aldosterona se encuentra
reducida, y se aumenta la excreción urinaria del ion; también se presenta pérdida de fluidos e
hipotensión. Adicionalmente, la síntesis de angiotensinógeno puede estar reducida.

EFECTO DE LAS ANGIOTENSINAS

• Aparte de la [K ]o, el principal estímulo para la liberación de aldosterona está dado por la hormona
+

ANGII, la cual hace parte de un sistema de control multifactorial de la presión y el volumen

sanguíneos.
• Las angiotensinas no son hormonas esteroideas, pero tienen algunos efectos sinérgicos con la
aldosterona.

• La ANGII es uno de los vasoconstrictores más potentes que se conocen. Incluso promueve la
liberación de NOR en las terminaciones simpáticas, así como la liberación de catecolaminas por
la médula adrenal.
• La ANGII por sí misma es capaz de inducir v.c. en las arteriolas tisulares, arteriolas eferentes del
glomérulo renal y, en menor medida, en las venas.

• La formación de ANGII depende de los factores que estimulan la liberación de renina en las
células JG (disminución del volumen/presión sanguínea, disminución de la GFR).
• En estas circunstancias, la respuesta inmediata de la ANGII es la v.c. arteriolar, la cual incrementa
la resistencia periférica total (TPR), aumentando así la presión arterial.
• La v.c. venosa incrementa el retorno venoso al corazón para aumentar la precarga, y así el
volumen sistólico (SV), y finalmente al volumen circulante efectivo (ECV).

• Otros efectos de la ANGII se correlacionan con la restauración del ECV a largo plazo:

1. Aumento directamente de la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal renal.

2. Estímulo en la secreción de aldosterona.

30
 3. Estimula la sed.
4. Promueve la secreción de ADH.

• El producto metabólico ANGIII tiene capacidad de estimular a la corteza adrenal para producir
aldosterona, pero tiene poco efecto vasoconstrictor, con excepción de la rata (representa ~60% de
la actividad de angiotensinas, en comparación con ~10% en perros y humanos).

Receptores de ANGII
• Existen dos clases mayores de receptores de ANGII en las membranas de las células blanco: AT1
y AT2 (en roedores los receptores AT1 se dividen en las isoformas AT1A y AT1B).

• Los receptores AT1 se han descrito en vasos sanguíneos, corteza adrenal, riñón, corazón y
cerebro.
• Los receptores AT1 están acoplados al sistema PLC y de los segundos mensajeros de fosfolípidos
de inositol, pero también se ha visto señalización cruzada hacia otros sistemas (PLA, PLD, vía de
las MAPK, vía de las JAK/STAT).
• Sus principales efectos son v.c., estímulo para la síntesis de aldosterona y ADH, hipertrofia
cardiaca, aumento de la actividad simpática noradrenérgica, proliferación del músculo liso
vascular, disminución del flujo sanguíneo renal, inhibición de renina, aumento en la reabsorción
tubular de Na+ y control central de la osmolaridad.

• Los receptores AT2 se han descrito en tejidos fetales y de neonatos, en donde mantienen una
resistencia vascular disminuida, al tener efectos vasodilatadores. Aparentemente este tipo de
receptor persiste en el CNS.
• Los receptores AT2 están asociados al aumento en NO, pero también les han descrito efectos en
el crecimiento vascular, remodelación de la ECM, apoptosis, diferenciación celular y,
posiblemente, en la hipertrofia ventricular.

31
 HIPERADRENOCORTICISMO: SÍNDROME DE CUSHING
• Este disturbio debe su nombre a Harvey Cushing, quien en 1932 publicó sus hallazgos acerca de
tumores basofílicos de la hipófisis que se asociaban con hiperplasia adrenocortical secundaria.
• Así, las diversas condiciones que se asociaban a hiperadrenocorticismo empezaron a denominarse
como enfermedad de Cushing en humanos, mientras que en animales se usó la denominación de
enfermedad similar al Cushing (Cushing´s-like disease).

• Posteriormente, se empezó a usar la denominación de síndrome de Cushing para los tumores de

la corteza adrenal. Sin embargo, en la actualidad, esta expresión se usa para referirse a las
manifestaciones clínicas y fisiopatológicas que resultan de la exposición crónica a excesivas
concentraciones de glucocorticoides, sin importar su origen.

Causas
• La forma más frecuente es el hiperadrenocorticismo secundario de origen hipofisiario
(pituitary-dependent hyperadrenocorticism, PDH), ya que se presenta en el 80-85% de los casos,
y se caracteriza por una excesiva secreción de ACTH y cortisol, pero con una carencia del
mecanismo normal de retroalimentación de bucle largo.
• Por tanto, la secreción de cortisol y de andrógenos es exagerada, mientras que la secreción de
aldosterona puede estar dentro de los valores normales.

32
• Las causas más comunes son hiperplasia, adenoma o adenocarcinoma de origen hipofisiario,
aunque también se han reportado, principalmente en humanos, disturbios sobre el hipotálamo que
ocasionan un aumento de CRH o tumores de origen distinto al de alguna glándula endocrina
(usualmente del pulmón) que secretan un exceso de ACTH.
• La mayoría de animales con PDH presentan tumores hipofisiarios, más frecuentes en la pars
distalis que en la pars intermedia.

• El 15-20% de los casos restantes se debe a hiperadrenocorticismo primario debido a tumores

adrenocorticales (ATH), ya sean adenomas o adenocarcinomas, generalmente unilaterales.
• Su principal característica es el exceso de glucocorticoides, con una reducción marcada de ACTH.

• El hiperadrenocorticismo se presenta más frecuentemente en perros adultos y geriátricos (7-12

años).
• Las razas típicamente afectadas incluyen Poodle, Bóxer, Beagle, Teckel, Boston Terrier, otros
terriers pequeños, Pastor Alemán, Labrador.
• Las razas más afectadas por tumores de la hipófisis son las pequeñas (75%), mientras que los
tumores de la adrenal tienden a presentarse un poco más en las grandes, en dónde hay mayor
prevalencia en hembras que en machos (3:1).
• El hiperadrenocorticismo es una enfermedad endocrina que puede presentarse muy
ocasionalmente en equinos, y es muy infrecuente en el gato.

33
• Una forma adicional del síndrome de Cushing es el de origen iatrogénico (de la expresión griega
‘traído por el sanador’), que se debe a la exposición crónica a exageradas cantidades de
glucocorticoides exógenos por cualquier vía de administración (oral, inyectable, tópica,
oftálmica).
• Esta alteración se denomina frecuentemente como “hiperadrenocorticismo iatrogénico”, pero esto
es erróneo, ya que, de hecho, las actividades hipofisiaria y adrenocortical están suprimidas, por
lo que el cuadro clínico es, en realidad, de hipoadrenocorticismo.
• Debe recordarse el tiempo tan largo que le toma al eje hipotálamo-hipofisiario-adrenocortical
para recuperar el balance luego de la administración de glucocorticoides sintéticos.

34
 Signos y Síntomas
• La concentración excesiva de glucocorticoides tiene efectos adversos en el metabolismo de
muchos tejidos, incluyendo cerebro, músculos, riñón, hígado, piel, vasculatura y esqueleto.
• Los signos más comunes del exceso de glucocorticoides incluyen:

- Poliuria (>50 mL/kg de orina/día), polidipsia (>100 mL/kg de agua ingerida/día)

- Polifagia
- Alopecia bilateral
- Letargo
- Aumento del diámetro abdominal
- Jadeo excesivo
- Obesidad
- Debilidad muscular

Obesidad central
• En los estados de exceso de GC, se produce una obesidad central con acumulación de la grasa
visceral intraabdominal.
• Algunos de los efectos de los glucocorticoides sobre la actividad de las células adiposas, y la
acumulación de lípidos, son más pronunciados en la grasa visceral que en la subcutánea, lo que
sugiere que los GC pueden desempeñar un papel fundamental en la patogénesis de la obesidad
centrípeta característica de esta condición.

35
• El mayor nivel de producción local de GC activos a partir de metabolitos inactivos por parte de
la 11-hidroxidehidrogenasa-1 (HSD-1) del tejido adiposo visceral en la obesidad, también apoya
un papel importante de los GC en la patogénesis de la adiposidad visceral.

• En adición, existe alguna evidencia de que los GC cambian la actividad de AMPK (AMP-
activated protein kinase), una enzima que actúa como sensor del estado energético celular y como
regulador del sistema enzimático del metabolismo lipídico.
• Así, la activación de la AMPK en el tejido adiposo inhibe la lipogénesis y la lipólisis y estimula
la oxidación de los lípidos.

• Los pacientes con síndrome de Cushing tienen un aumento de la grasa visceral, pero una grasa
subcutánea normal o disminuida.
• En un modelo en roedores del síndrome de Cushing, los GC disminuyeron la actividad de la
AMPK en el tejido adiposo visceral sin efecto en el tejido adiposo subcutáneo.

• Así, es posible que el exceso de glucocorticoides cause inhibición específica de AMPK en el

tejido adiposo abdominal, produciendo acumulación de lípidos en el tejido adiposo visceral, que,
en asociación con un aumento de la lipólisis, conduce a la liberación de FFA.
• Además, la actividad hepática anormal promueve el desarrollo de hígado graso, dislipidemia e
incremento a la resistencia a la insulina.

36
• La menor actividad de la AMPK en el tejido adiposo visceral se presenta con el consiguiente
aumento en la expresión de la enzima FAS (fatty acid synthase), lo que podría explicar el depósito
acelerado de lípidos en el tejido adiposo visceral en caso de exceso de GC.
• Se cree que, en el hipotálamo, los GC estimulan a AMPK, induciendo así un incremento en la
sensación de hambre.

• El exceso de cortisol también produce hepatopatía esteroidea, en donde se presenta

hepatomegalia, y un exceso en los depósitos de glucógeno.
• El exceso de glucocorticoides se asocia con la aparición de hiperglucemia, e incluso puede
precipitar la aparición de diabetes mellitus (GIDM, glucocorticoid-induced diabetes mellitus).

Hiperglucemia
• Los efectos negativos de los glucocorticoides en la homeostasis de la glucosa son complejos y no
se comprenden del todo.
• Se cree que son causados por una variedad de factores, entre ellos el aumento de la resistencia a
la insulina, el aumento de la intolerancia a la glucosa, la reducción de la masa de células β, y su
disfunción (disminución de la sensibilidad a la glucosa y de su capacidad de liberar insulina), lo
que lleva a una alteración en la producción de glucosa hepática.

• Los glucocorticoides reducen la absorción periférica de glucosa a nivel del músculo y del tejido
adiposo. El músculo esquelético es el principal responsable de la captación mediada por la
insulina de la glucosa postprandial, y los corticoides pueden inducir la resistencia a la insulina
interfiriendo directamente con varios componentes de la cascada de señalización de la insulina
(GLUT4, IRS-1).
• El hígado juega un papel importante en el control del metabolismo de la glucosa, manteniendo la
euglucemia en ayunas.

37
• Los corticoides aumentan la producción endógena de glucosa directamente activando numerosos
genes implicados en el metabolismo hepático de los CBH, lo que conduce a un aumento de la
gluconeogénesis.

• En el páncreas, la osteocalcina actúa sobre las células beta, lo que hace que liberen más insulina.
En los adipocitos, la osteocalcina estimula la liberación de la hormona adiponectina, que aumenta
la sensibilidad a la insulina.
• La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina, principalmente a través de la regulación de
la oxidación de FA y de la supresión en la producción de glucosa hepática.

38
39
Manifestaciones dermatológicas
- Alopecia troncal
- Atrofia cutánea (piel fina e inelástica) con retraso en la cicatrización
- Hematomas
- Pioderma, seborrea y demodicosis secundaria
- Hiperpigmentación cutánea (ocasional)
- Calcinosis

• La calcinosis es el depósito de sales inorgánicas e insolubles en la piel, y se caracteriza

microscópicamente por la calcificación de las fibras de colágena, la presencia de infiltración de
leucocitos (macrófagos) y la aparición de úlceras.

• La aparición de la calcinosis es de origen incierto, pero se cree que se debe al catabolismo de la

proteína cutánea y a remodelaciones de las fibras de colágeno. Esto trae como consecuencia la
formación de sales a partir de los iones disueltos, lo cual altera a las membranas celulares,
haciéndolas más permeables a Ca2+.
• Estas modificaciones celulares alteran aún más la actividad celular, promoviendo la formación de
una matriz extracelular que induce una mayor retención de Ca2+.

Anormalidades sanguíneas y de la química sérica

- Hipercolesterolemia
- Hiperglucemia (diabetes mellitus secundaria)
- Aumento de fosfatasa alcalina (AP) y ALT
- Disminución del BUN y creatinina
- Glóbulos rojos inmaduros en sangre
- Supresión del sistema inmune: leucograma de estrés (neutrofilia madura, linfopenia,
eosinopenia, ocasionalmente monocitosis)
• Las elevaciones de ALT, AP y colesterol parecen ser buenos indicadores de
hiperadrenocorticismo en el perro.

Anormalidades del urianálisis

- Se encuentra infección urinaria sin piuria.
- Es común encontrar proteinuria que se debe a glomerulosclerosis.
- También puede presentarse glucosuria.
- La densidad urinaria está disminuida (hipostenuria).
- La tasa urinaria cortisol/creatinina (UCCR) está por encima del valor normal.

Anormalidades en otros sistemas endocrinos

- El estado tiroideo se ve afectado ya que se presenta reducción en T4 y T3 (Síndrome del
Eutiroideo Enfermo) por disminución de TSH, y por la sobrepoblación de las células
adrenocorticotropas sobre las tirotropas (PDH).
- Se presenta diabetes mellitus secundaria por antagonismo de la hipercortisolemia sobre la
insulina. Además, se presenta resistencia a la insulina y alteración en el control de la
glucemia.

40
Signos menos comunes
- Osteoporosis y debilidad ósea
- Hipertensión
- Falla cardiaca congestiva
- Calcificación bronquial
- Polineuropatía
- Polimiopatía
- Cambios de comportamiento
- Ulceración corneal
- Ruptura del ligamento cruzado craneal en razas pequeñas
- Signos reproductivos (atrofia testicular, prostatomegalia, anestro, hipertrofia clitorial,
adenoma perianal)

Diagnóstico
• Se basa en:

1. Estimulación con ACTH exógena.

2. Supresión con dexametasona en dosis bajas (0.01 mg/kg) o altas (0.1 mg/kg). La
dexametasona es el único corticosteroide sintético que no muestra una reacción cruzada
cuando se mide el cortisol endógeno.
3. Tasa urinaria cortisol/creatinina (UCCR).

41
• Ya sea por estímulo crónico hipofisiario o por neoplasia adrenal, la administración de ACTH
sintética se correlaciona con una exagerada respuesta hormonal.
• Por tanto, la mayor utilidad de la estimulación con ACTH exógena es en el Cushing iatrogénico,
en donde, luego de su administración, la concentración de cortisol endógeno se aumenta.

• Con respecto a la dexametasona, en el perro normal la administración de dosis bajas de este

fármaco puede reducir la secreción de ACTH, y causar una prolongada disminución en el cortisol
endógeno.
• Los perros con PDH son relativamente resistentes al efecto inhibidor de la dexametasona, pero,
aun así, la administración de dosis bajas del fármaco puede reducir la concentración de cortisol
por un periodo máximo de 8 horas (usualmente, 2-6 h).

• En los perros normales, la supresión da como resultado una concentración de cortisol entre 0.5-1
μg/dL (14-28 nmol/L). Los perros con PDH tienen a las 4 h post-aplicación, concentraciones de
cortisol <50% del valor previo antes de la prueba. A las 8 h la concentración de cortisol es >1.4
μg/dL (que puede representar <50% del valor previo).
• La desventaja de esta prueba es que el 40% de los perros con PDH no presentan ningún efecto
inhibitorio sobre la secreción de ACTH y de cortisol.

• Si las dosis bajas de dexametasona no tienen efecto, se puede aumentar la dosis del fármaco hasta
que se observe el efecto supresor durante 4-8 h post-aplicación, en donde el valor de cortisol debe
ser <1.4 μg/dL ó <50% del valor previo.
• En los perros con ATH, la administración de dexametasona no tiene ningún efecto.

42
• La tasa urinaria cortisol/creatinina (UCCR) es una prueba inicial como indicador de
hiperadrenocorticismo en perros, ya que la cantidad de cortisol en la orina refleja la concentración
media de cortisol en la sangre en el momento en que se formó la orina. Sin embargo, esta medición
se ve afectada por la concentración de la orina.
• Por ello, la relación entre el cortisol y la creatinina en la orina puede utilizarse para tener en cuenta
el efecto de la concentración de la orina.

• La UCCR necesita estudios adicionales para confirmar los resultados, ya que su especificidad es
de apenas del 20%.
• Esto se debe a que cualquier estímulo estresante induce la liberación de cortisol y el aumento en
su excreción urinaria.

• La medición de ACTH endógena puede ser de alguna ayuda diagnóstica:

- Rango normal: 13 – 45 pg/mL
- ATH: <20 pg/mL
- PDH: >45 pg/mL

HIPOADRENOCORTICISMO: ENFERMEDAD DE ADDISON

• En 1855 Thomas Addison describió los signos y síntomas de la insuficiencia adrenocortical
humana.
• La insuficiencia adrenocortical en animales solamente se reportó hasta la década de 1950’s.
• Se debe a la incapacidad de la corteza adrenal de secretar hormonas corticales.

• Es una enfermedad de perros de cualquier raza, principalmente en hembras jóvenes y adultas.

• Se ha comprobado predisposición genética en el Poodle standard y en el Bearded Collie; se
sospecha de predisposición en Gran Danés, Rottweiler y West Highland White Terrier, entre
otros. Es muy infrecuente en el gato.

43
 Causas
• Las causas de la enfermedad de Addison son variadas. Una causa común es el
hipoadrenocorticismo primario idiopático, generalmente bilateral, y se debe, tanto en animales
como en humanos, a enfermedades autoinmunes. Ocasionalmente, los animales con esta
alteración tienen otras endocrinopatías, también de origen autoinmune, como hipotiroidismo y
diabetes mellitus (síndrome poliglandular autoinmune).

• El hipoadrenocorticismo primario atípico se presenta cuando hay un déficit de glucocorticoides,

pero no de mineralocorticoides. Este tipo de enfermedad puede presentarse en las primeras fases
del hipoadrenocorticismo idiopático, con una lesión de la zona fasciculada más avanzada que la
de la zona glomerulosa.
• El hipoadrenocorticismo primario iatrogénico se debe a la administración de fármacos
citotóxicos para la corteza adrenal, como el mitotano, usado para tratar el síndrome de Cushing.

• El hipoadrenocorticismo secundario se presenta cuando se reduce la secreción de CRH o de

ACTH por lesiones (inflamación, tumor invasivo, trauma) del hipotálamo o la hipófisis.
• El hipoadrenocorticismo secundario iatrogénico es probablemente la causa más común, y se
debe al tratamiento prolongado con glucocorticoides, que inhiben la liberación de ACTH y
producen atrofia de la glándula adrenal, que puede perdurar durante varios meses después de
retirar el fármaco.

• La deficiencia única de aldosterona también puede producirse secundaria a una enfermedad renal,
como en el hipoaldosteronismo hiporeninémico. Se ha reportado también resistencia a la
aldosterona por parte de los tejidos blanco, como sucede en el pseudohipoaldosteronismo. Ambas
alteraciones son muy infrecuentes.
• Un porcentaje pequeño de casos se debe a destrucción del parénquima por tumores metastáticos,
lesiones infecciosas o coagulopatías.

Signos y Síntomas
• Los signos y síntomas se reflejan primero en un déficit de glucocorticoides, y luego en la
deficiencia tanto de glucocorticoides, como de mineralocorticoides.

• Debe perderse ~90% del parénquima de la glándula para que sean evidentes los signos clínicos,
que, de todas formas, pueden confundirse con disturbios de otros órganos (TGI, riñón, hígado):

- Vómito intermitente
- Diarrea
- Pérdida de peso
- PU/PD
- Letargo
- Anorexia
- Debilidad
- Deshidratación
- Bradicardia

44
45
Signos por déficit de glucocorticoides
• Se disminuye la síntesis de glucosa vía gluconeogénesis, por lo que hay cierta incapacidad en el
mantenimiento de la glucosa sanguínea.
• Sin embargo, la hipoglucemia es un hallazgo que no se presenta en todos los casos.

• La reducción en la movilización de aminoácidos y FA deprime funciones metabólicas.

• Uno de los órganos que presenta mayor evidencia de la disfunción metabólica es el músculo, ya
que se observa debilidad.

• Las anormalidades hematológicas pueden presentar eosinofilia y linfocitosis, aunque no es un

hallazgo constante. También se presentan moderadas neutropenia y trombocitopenia.
• Anemia por ausencia del estímulo del cortisol sobre la médula ósea; sin embargo, algunos
estudios recientes han sugerido que la gastroenteritis hemorrágica contribuye significativamente
a la anemia. Si el animal está deshidratado por déficit de mineralocorticoides, puede ser difícil
observar la reducción del hematocrito.

• Susceptibilidad al estrés, por ejemplo, a infecciones leves.

• Ocasionalmente se puede presentar hiperpigmentación de las mucosas y la piel.

Signos por déficit de mineralocorticoides

• Se pierden iones de Na+ y Cl– en la orina, lo cual produce hiponatremia (<135 mEq/L) e
hipocloremia (<100 mEq/L), con el subsiguiente descenso del volumen del FEC e hipovolemia.
• Se acompaña de pulso débil, bradicardia, aumento del tiempo de llenado capilar.

• También se presentan hiperkalemia (>5,5 mEq/L) y acidosis metabólica.

• La hiperkalemia puede producir arritmia cardiaca.
• La acidosis metabólica puede exacerbarse por la hipotensión y la hipoperfusión tisular.

• Puede haber azotemia (es una condición caracterizada por aumento en la sangre de los niveles
de compuestos que tienen nitrógeno, como la urea, creatinina y otros); la azotemia es de tipo
prerrenal por la deshidratación y la hipovolemia, que reducen la irrigación renal.

46
• El incremento en el BUN puede causar hemorragia gastrointestinal.

• La densidad (gravedad específica) de la orina está disminuida por un aumento en la producción

de orina debido al lavado medular (es un anormalmente reducido gradiente osmótico medular
causado por la reducción en la [Na+]), y a la disminución del flujo sanguíneo en la médula renal.
Cuando el volumen plasmático disminuye, la muerte por shock sucede en pocos días.

• La orina diluida en presencia de azotemia e hiperkalemia puede confundirse fácilmente con falla
renal aguda; por tanto, se requieren ensayos que cuantifiquen las hormonas para confirmar la
enfermedad adrenal y descartar la falla renal.

Diagnóstico
• Se basa en la administración de ACTH sintética, midiendo los valores de cortisol antes (<2 μg/dL;
55 nmol/L) y después de la administración; también puede medirse la ACTH endógena.

• Si los valores de cortisol post-ACTH son bajos o indetectables se trata de un

hipoadrenocorticismo primario; la [ACTH] endógena está muy aumentada (>80 pg/mL).
• Si los valores de cortisol post-ACTH son un poco bajos o normales (2-4 μg/dL; 55-110 nmol/L)
se trata de un hipoadrenocorticismo secundario; la [ACTH] endógena está disminuida (<20
pg/mL).

47
 MÉDULA ADRENAL
• La médula adrenal deriva del tejido ectodérmico de la cresta neural, y se desarrolla al mismo
tiempo que la porción periférica del sistema simpático.
• Por este motivo, la médula adrenal es un ‘ganglio simpático modificado’, que contiene
terminaciones nerviosas preganglionares simpáticas colinérgicas, y unas células homólogas a las
neuronas adrenérgicas postganglionares.

• Sus células se denominan cromafines (feocromocitos) porque el grupo fenol de sus hormonas se
oxida con tinciones de cromo tomando un color pardo.
• La médula secreta dos catecolaminas:

- Adrenalina (ADR, también llamada epinefrina)

- Noradrenalina (NOR, también llamada norepinefrina)

SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
• Las catecolaminas se sintetizan a partir de la tirosina o de fenilalanina.
• La fenilalanina (un AA esencial) debe primero convertirse en tirosina en el hígado por medio de
la enzima fenilalanina hidroxilasa, que requiere como cofactores O2 y tetrahidrobiopterina,
una molécula sintetizada a partir de GTP.

• La tirosina sale a la circulación, y es retirada de ésta por los tejidos que producen catecolaminas:
neuronas adrenérgicas y la médula adrenal.
• Allí, la tirosina es convertida a dihidroxifenilalanina (DOPA) gracias a la enzima tirosina
hidroxilasa (TH).
• Luego DOPA se transforma en dopamina por la DOPA decarboxilasa (AADC/DDC).

• La transformación de dopamina en noradrenalina (NOR) se realiza al interior de los gránulos

cromafines, ya que ahí se encuentra la enzima dopamina-β-hidroxilasa (DBH), que usa como
cofactor a la vitamina C.
• Si la célula secreta NOR la vía bioquímica se termina.
• Las neuronas adrenérgicas de todo el cuerpo también secretan NOR.

• Si se trata de una célula productora de ADR la NOR vuelve al citoplasma donde la enzima
feniletanolamina-N-metil transferasa (PNMT) la transforma en adrenalina en presencia de S-
adenosilmetionina (SAM), que es el donador metilo.

• Existe un mecanismo de retroalimentación negativa sobre TH que se ejerce por dopamina y NOR.

• La asociación anatómica entre los capilares sinusoidales de la corteza y de la médula es

fundamental porque la ACTH y el cortisol son necesarios para la activación de varias de las
enzimas.
• La ACTH tiene un efecto permisivo sobre TH y DBH, mientras que el cortisol es fundamental
para la síntesis de PNMT.
• Por ende, las células más cercanas al drenaje venoso que viene de la corteza adrenal se encuentran
expuestas a altas concentraciones de cortisol y secretan adrenalina.

48
• Las catecolaminas se almacenan en gránulos, que están conformados por las catecolaminas, junto
con ATP y Ca2+, que se unen a unas proteínas llamadas cromograninas.

• Los fetos y neonatos secretan preferentemente NOR, y luego se va incrementando la síntesis de

ADR dependiendo de la especie.
• Así, el porcentaje de NOR en perros y primates es del 0-20%, en roedores del 2-50%, en gatos
del 27-60%, y en ungulados del 15-50%.

• Los feocromocitos también secretan péptidos opioides, principalmente metencefalina; estos

péptidos no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que su función se desconoce.
• También se ha aislado un polipéptido llamado adrenomedulina, que, aparentemente, reduce la
secreción de aldosterona e incrementa la producción de NO vascular.

49
 LIBERACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS
• La síntesis de catecolaminas, y su liberación desde los gránulos cromafínicos, depende de los
estímulos de las fibras nerviosas preganglionares que llegan a la médula y liberan acetilcolina;
este fenómeno se denomina acoplamiento estímulo-secreción.

50
 METABOLISMO DE LAS CATECOLAMINAS
• Las acciones biológicas de las catecolaminas son muy breves, ya que tienen apenas 1-2 min de
vida media.
• Las catecolaminas circulantes son degradadas por la enzima catecolamina-O-metiltransferasa
(COMT), que está presente en hígado, células endoteliales, corazón, y riñones.

51
• La COMT convierte a la ADR en metadrenalina (metanefrina) y a la NOR en
normetadrenalina (normetanefrina).

• Una segunda enzima, la monoamino oxidasa (MAO), convierte a estos metabolitos en ácido
vanililmandélico (VMA).
• El hígado y el intestino toman al VMA y lo conjugan con sulfatos y glucurónidos para formar
derivados que son excretados por los riñones en la orina.

MECANISMO DE ACCIÓN
• La respuesta de los órganos y tejidos a los nervios adrenérgicos o a las catecolaminas circulantes
depende del tipo de receptor de membrana que se estimule.
• Hay dos tipos básicos de receptores adrenérgicos: alfa (α) y beta (β).
• Los receptores α-adrenérgicos se subdividen en α1 y α2, mientras que los receptores β-
adrenérgicos se subdividen en β1, β2 y β3.

• Los dos subtipos de receptores α-adrenérgicos responden más a NOR que a ADR. Por su parte,
los receptores β2-adrenérgicos responden más a ADR que a NOR. Finalmente, los receptores de
los subtipos β1 y β3-adrenérgicos responden igualmente a ADR y a NOR.

52
• Los receptores β-adrenérgicos están acoplados a proteína Gs(+), por lo que su activación resulta
en la generación de AMPc y PKA.
• Por su parte, los receptores α1-adrenérgicos (postsinápticos) también están acoplados a proteína
Gs(+), pero realizan sus efectos a través de PLC, por lo que inducen a los segundos mensajeros
DAG e IP3, que estimulan el aumento de PKC y de [Ca2+]i.

• Esta diferencia en la señalización marca la diferencia en el efecto biológico. Por ejemplo, en las
células musculares lisas de las arteriolas estos mecanismos diferenciales determinan que se
produzca v.c o v.d.
• Así, la acción de las catecolaminas sobre los receptores α1-adrenérgicos induce un aumento en la
[Ca2+]i, que luego se une a la calmodulina (CaM), la cual a su vez permite la activación de la
cinasa de la cadena liviana de miosina dependiente de calmodulina (MLCK), que, finalmente,
fosforila a la miosina e incrementa su actividad ATPasa, que induce la contracción.
• Por el contrario, la célula muscular se relaja si las catecolaminas se unen a los receptores β2-
adrenérgicos, ya que el aumento de PKA reduce la actividad de MLCK, e incrementa la de MLC
fosfatasa, que defosforila a la miosina.

• Curiosamente, la acción de las catecolaminas sobre los receptores β1-adrenérgicos en los

cardiomiocitos induce un aumento de la contractilidad. Esto se debe a que el aumento de PKA
induce la fosforilación de canales de Ca2+ tipo L en las membranas celulares, permitiendo la
entrada de Ca2+ extracelular hacia el interior celular, aumentando así la contracción.

• Los receptores adrenérgicos también pueden localizarse en las neuronas presinápticas.

53
• Así, los receptores α2-adrenérgicos presinápticos están asociados proteína Gi(–), por lo que se
reduce la actividad de adenilato ciclasa, y por ende de AMPc. El exceso de NOR en la hendidura
sináptica usa este mecanismo para reducir su propia concentración, ya que la disminución en
[AMPc]presináptica, inhibe la actividad de la tirosina hidroxilasa (TH) y se reduce la liberación de
más NOR.
• También existen receptores α2-adrenérgicos postsinápticos, a los que se les han descrito algunos
efectos comunes con los receptores α1-adrenérgicos como la v.c., pero pueden tener efectos
propios, como el estímulo de la agregación plaquetaria o la reducción en la liberación de insulina.

• También existen receptores β2-adrenérgicos presinápticos que están acoplados a proteína Gs(+),
por lo que su activación aumenta la concentración de AMPc y PKA. Este mecanismo se usa
cuando se necesita aumentar la descarga de NOR de la terminal nerviosa, y depende de la ADR
circulante, que se une al receptor β2-adrenérgico presináptico, induce un aumento de AMPc, y,
por ende, la síntesis y liberación de más NOR.

Respuesta simpático-adrenal
• La liberación de catecolaminas se presenta por una descarga generalizada por parte de las
neuronas simpáticas preganglionares en respuesta a una emergencia o una situación muy
estresante (emocional, bioquímica, física).

54
• La respuesta adrenérgica incrementa la habilidad para enfrentar o evitar a un depredador, razón
por la cual usa vías catabólicas primarias (glucogenólisis, lipólisis) para obtener sustratos
energéticos. La respuesta colectiva se conoce como de ‘lucha o huida’.

EFECTOS FISIOLÓGICOS
• En adición a las respuestas de emergencia de ‘lucha o huida’ en diferentes órganos (corazón,
vasos, pulmones, iris, etc.), las acciones de las catecolaminas implican la regulación del
metabolismo intermediario.
• Además del subtipo particular de receptor, su población puede variar en número en los diferentes
tejidos, produciendo así diferentes respuestas.

55
• La ADR estimula el metabolismo celular y tiene un poderoso efecto calorígeno. En condiciones
normales, las hormonas tiroideas, el cortisol y las catecolaminas presentan un efecto lipolítico
sobre el tejido adiposo blanco.
• Por su parte, el metabolismo del tejido adiposo pardo se enfoca más en la oxidación de glucosa y
ácidos grasos como una forma de producir calor. La ADR es un importante inductor de la
termogénesis actuando a través de receptores β3-adrenérgicos, que también funcionan
aumentando AMPc.

56
 REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
• Los receptores adrenérgicos pueden regularse por sus propios agonistas o por otras moléculas.
• Una exposición continua de los receptores a sus agonistas produce una disminución de su número
y su desensibilización (regulación a la baja o por disminución).
• Esta acción se debe a la endocitosis de los receptores y/o a que la PKC fosforila a las propias
moléculas receptoras.

• Cuando baja la tasa de agonistas adrenérgicos se produce un aumento en el número y la afinidad

de los receptores, y aumentan las respuestas celulares (regulación a la alta o por incremento).
• Los receptores adrenérgicos también pueden regularse por otras hormonas (regulación
heteróloga), por ejemplo, las hormonas tiroideas aumentan el número de receptores β1 en el
miocardio.

57
 EXCESO EN LA SECRECIÓN DE CATECOLAMINAS: FEOCROMOCITOMA
• Aunque los tumores más frecuentes de la glándula adrenal son los de la corteza, ocasionalmente
se puede presentar en la médula.
• El feocromocitoma (pheochromocytoma) es casi siempre un tumor unilateral, con células que
producen catecolaminas. La palabra proviene del griego: ‘phaios’ (oscuro), ‘chroma’ (color),
‘kytos’ (célula) y ‘-oma’ (tumor).

• Es un tumor infrecuente en perros, y muy raro en el gato. Los perros afectados son en general
geriátricos, y no se ha descrito predisposición por raza o sexo.
• En humanos el feocromocitoma tiende a liberar más NOR que ADR; no se sabe si lo mismo
sucede en perros o gatos.

Signos
• El diagnóstico del feocromocitoma es difícil, ya que los signos son inespecíficos y se
correlacionan con el sobre-estímulo de los receptores adrenérgicos.
• Los efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos sobre el miocardio, pueden terminar en
arritmias.

• Las catecolaminas inhiben la liberación de ADH, probablemente interfiriendo con la acción de

los baroreceptores; esta inhibición puede ser responsable de la PU/PD.

• Una complicación de este tumor es su alta tendencia a hacer metástasis, lo que puede producir
atrapamiento y compresión de vasos sanguíneos abdominales (vena cava caudal, aorta abdominal,
arterias renales y vasos hepáticos).
• Otros sitios de metástasis son los pulmones, nodos linfáticos locales, bazo, corazón, hueso,
páncreas y sistema nervioso central.

58
 Diagnóstico
• Se basa en:

1. Técnicas de imagenología (RX, ultrasonografía, TAC, RMN).

2. Medición de las catecolaminas y/o sus metabolitos (metanefrina, normetanefrina, VMA) en
la orina. La medición sérica no es confiable debido a su gran variabilidad y a la carencia de
datos de referencia.

EL ESTRÉS Y LAS HORMONAS ADRENALES

• A diferencia de los corticoides adrenales, que promueven respuestas de larga duración ante los
estímulos estresantes, las hormonas de la médula producen respuestas de corta duración.

• Un ‘estresante’ (o ‘estresor’) es cualquier cosa que interrumpa la homeostasis. Las diferentes

respuestas del eje hipófisis-adrenal y del sistema simpático-adrenal a los diferentes estresantes
están coordinadas por regiones cerebrales superiores, particularmente la corteza prefrontal, la
amígdala y el hipocampo.

59
• Estas regiones cerebrales superiores influyen en las respuestas al estrés a través de las sinapsis en
el hipotálamo, la médula oblonga y la médula espinal.

• El principal factor involucrado en la síntesis de cortisol es el estrés (ya sea mental o físico), a
través de la liberación de CRH y ACTH. Adicionalmente, el efecto de retroalimentación negativa
de la ACTH y del cortisol es sobrepasado por el estímulo estresante, y la concentración de cortisol
se mantiene aumentada.

• Aunque no está claro el significado de esta situación, podría ser que los glucocorticoides causen
una rápida movilización de AA y lípidos (FFA) de sus depósitos celulares para hacerlos
inmediatamente disponibles para obtener energía y sintetizar glucosa extra.
• El efecto metabólico más importante del cortisol es de protección contra la hipoglucemia.

• Esto es necesario, por ejemplo, para los tejidos lesionados, que, aunque disminuyen inicialmente
sus proteínas, luego se beneficien por “nuevos” AA, para sintetizar “nuevas” proteínas, esenciales
para la reparación y la supervivencia.
• Es posible también, que estos AA se usen para sintetizar moléculas intracelulares como purina,
pirimidina y fosfato de creatina, necesarias para el mantenimiento celular y la reproducción de
nuevas células.

• Esta hipótesis se fundamenta en el hecho de que el cortisol no moviliza las proteínas funcionales
básicas de las células.
• Por ejemplo, el cortisol no afecta a las proteínas contráctiles del músculo o a las proteínas
neuronales, hasta que las otras proteínas (proteínas lábiles) son empleadas.

• La mayoría de los estímulos estresantes que aumentan la secreción de ACTH también activan el
sistema nervioso simpático, y parte de la función de los glucocorticoides circulantes puede ser el
mantenimiento de la reactividad vascular a las catecolaminas.

60
• Las respuestas metabólicas se apoyan en las cardiovasculares, primero en las inducidas por el
circuito simpato-adrenal, pero también en el cortisol, que optimiza la función de los receptores
adrenérgicos.

• Así, durante el estrés, el cortisol se sinergiza con las catecolaminas y el glucagón para promover
una respuesta metabólica lipolítica, gluconeogénica, cetogénica y glucogenolítica, y para
promover una respuesta cardiovascular apropiada.
• El cortisol también contribuirá a proporcionar energía para la incipiente respuesta inflamatoria e
inmunológica a este estrés, pero también protegerá al individuo del posible daño de una
inflamación no regulada.

• Pero, por otra parte, el hipotálamo, hipófisis anterior y eje adrenal, con niveles crecientes de
glucocorticoides, se vuelven más activos cuando el estrés es de naturaleza crónica, y cuando el
individuo es más pasivo y se siente menos en control.

• En los roedores, el estrés positivo de las interacciones sociales y un entorno enriquecido

promueven la salud y la recuperación de una enfermedad, mientras que el estrés negativo crónico
tiene los efectos opuestos, quizás debido a la supresión de los glucocorticoides sobre el sistema
inmune.
• Los experimentos en ratones también sugieren que los glucocorticoides liberados durante el estrés
de la agresión repetida, promueven el desarrollo de la ansiedad y la aversión social.

61
• También hay un efecto dual del estrés sobre la memoria. Las regiones del cerebro implicadas en
la memoria (la corteza prefrontal, el hipocampo, y la amígdala) tienen receptores para las
hormonas del estrés (glucocorticoides, epinefrina y CRH).
• Se ha demostrado que estas hormonas intervienen tanto en la promoción como en la supresión de
LTP y LTD (potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo, respectivamente).

• Por un lado, los glucocorticoides y la adrenalina pueden mejorar la formación de la LTP y la

memoria durante el estrés agudo.
• Pero del otro lado, la alta concentración de glucocorticoides liberados durante el estrés crónico
inhibe la LTP en el hipocampo, la amígdala, y el córtex prefrontal.

• Estos cambios sinápticos por el estrés pueden estar relacionados con la interrupción de:

- la ‘memoria de trabajo’: es una función de la corteza prefrontal que se basa en un sistema

cognitivo con una capacidad limitada para contener información temporalmente; es
importante para el razonamiento y la orientación en la toma de decisiones y el
comportamiento.

- la ‘memoria declarativa’: es una función del hipocampo que se basa en el recuerdo

consciente e intencional de información factual, experiencias previas y conceptos.

• Finalmente, las hormonas del estrés también pueden actuar sobre la amígdala (importante para la
codificación de la memoria al temor), mientras que otras regiones pueden contribuir a la ansiedad
y la depresión asociadas con un prolongado estrés negativo.

Bibliografía

1. Boron WR and Boulpaep EL. Medical Physiology: A Cellular and Molecular Approach. 3rd
Edition. Elsevier. 2017.

2. Engelking LR. Metabolic and Endocrine Physiology. 3rd Edition. Teton NewMedia. 2012.

3. Fox SI. Human Physiology. 14th Edition. McGraw-Hill. 2015.

4. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th Edition. Elsevier. 2016.

5. Klein BG. Textbook of Veterinary Physiology. 5th Edition. Elsevier - Saunders. 2013.

6. Koeppen BM and Stanton BA. Berne & Levy Physiology. 7th Edition. Elsevier. 2017.

7. Nelson RW and Couto CG. Small Animal Internal Medicine. 5th Edition. Elsevier. 2013.

8. Reece WO, Erickson HH, Goff JP, Uemura EE. Dukes’ Physiology of Domestic Animals. 13th
Edition. Wiley Blackwell. 2015.

62