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  • Biomarcadores

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    Carla Elena Ramos
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    Artigo sobre biomarcadores toxicologia ocupacional.

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    biomarcadores

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    O Uso dos Biomarcadores na Avaliagao da Exposi¢ao Ocupacional a Substdncias Quimicas Leiliane Coelho André Amorim! RESUMO A Satide do Trabalhadlor tem como um de seus objetivos a prevencio dos danes i satide causados por agentes quimicos presentes no ambiente de trabalho, fazendo com que os niveis dessa exposigao sejam ‘mantidos em valores que nao constituam um risco inaceitavel. Para isso, torna-se necessario a identiticacao € quantificacio desse tisco através da avaliagio ambiental e biolégica dessa exposicao. Este 6 um artigo de revisio que busca apresentar conceitos e concepgdes que abrangem o uso dos parimetros biolbgicos, coma finalidade de avaliar a exposicdo assubstancias quimicase estimar o isco da populacao trabalhadora exposta. Os biomarcadores poclem ser usados para varios propésitos, dependendo da finalidade do estudo edo tipa da expasicao, e podem ser classificados em tes tipos: de exposigio, de efeito e de suscetibilidade, (08 quais si0 instrumentos que possibilitam identifica a substancia tGxica ou uma condigao adversa antes que sejam evidenciados danos @ sade. Novos parametros sao apresentados, como os biomarcadores de eurotoxicidade (ou marcadores substitutos), os quais tem como desafio a deteccao precoce da acio rneutotéxica de um agente quimico através da idertificacio de um indicador presente no sistema perfGrico, equivalente ao pardmeiro alterado no tecido nervos0. Palavras-chave: Exposicdo as Substancias Quimicas, Biomarcadores de Dose Interna, Biomarcadlores de Efeito, Biomarcadores de Suscetibilidade, Biomarcadores cle Neurotoxicidade. INTRODUGAO que é ingerido, representando diferentes fontes de exposigao. A avaliagio da exposicio, associada 20s Nos processos de trabalho, onde ocorreu exposi- io asubstancias quimicas, 6 fundamental para a sad de dos trabathadores consilerar 0 risco das intoxica {Gdes. Pata 80, torna-se necessario conhecer qual a substincia quimica e estabelecer um programa de controle e avaliagao dessa exposicéo, tendlo em vista a possibilidede de prevenir, ou minimizas, a incidencia de mortes ou doencas decorrentes da intera substncias quimicas com o organismo humano. No entanio, sio iniimeros os agentes potencialmente (6 Xicos, a05 quais @ populacao trabalhadora esti expos- ta, no ambiente de trabalho e, no cat do ar que respira, da dgua que é bebida e do alimento fo das iano, através conhecimentos relativos 20s eitos na sauide € 08 li ites considerados seguros, permite estabelecer as prioridades e formas de intervengio efetiva para pro ieger uma populacio dos riscos quimicos. ‘A deteccio precoce de uma exposigio perigosa pode diminuir significativamente a ocorrencia de ef tos adversos na sade dos trabalhadores expostos as substancias quimicas. As informagées provenientes da monitorizagao da exposigio ocupacional possibilitam a implantaco de medidas de prevencao e controle apropriadas, sendo necessirio: a definigio dos niveis petmissiveis de exposigao, os quais, de acoxco com os 1, Mestre em Toxicologia, Departamento dle Andlisos Clinicas e Toxicclégieas, Faculdade de Farmicia, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Olegitio Maciel, 2.360, Bairio Lourdes, Belo Horizonte, MG, Brasil, CEP 30180-112. E-mail: leiliane@uimg br T2G + Rex Bros. ted. Tcl, Bolo Hortota * Vol 1 # Ni 2 * p, 124-192 + Out Dee + 2003 ©.USO DOS BIOMARCADORES NA AVALIAGAO DA EXPOSICAO CCUPACIONAL A SUBSTANCIAS GUIMICAS cconhecimentos atuais, sio estabelecidos paranao cau sar efeitos adversos decorrente da exposigéo quimica; ea avaliagio regular dos possivels riscos & saiide asso- iados a exposicao, por comparacio com estes limites permissive ‘A monitorizagao da exposiggo ¢ um procedimento que consiste em uma rotina de avaliagio e intespreta- ‘gdo de parimetros biol6gicos e/ou ambientais com a finalidade de detectar os possiveis riscos a sadide, an- tes que uma doenca (intoxicacao) se instale. A exp ‘co pode ser avaliada por medida da concentracio cdo agente quimico em amostras ambientais, como 0 ar (monitorizagao ambiental, ou através da medida de parametros biolégicos (monitorizacéo biol6sica), denominados indicadores biolégicos ou biomarcado- res. A monitorizagao biolégica da exposicao aos agen- tes quimicos, propriamente dita, significa a medida da substancia ou seus metabélitos em virios meios biolS- gicos, como sangue, urina, ar exalado e outros, como, por exemplo, a determinagdo de mercério na urina ‘Algumas vezes, o conceito de monitorizacio biologica 6 estendido para incluir também a deteccio precace de efeitos nio-adversos ¢ reversiveis (monitorizagio biolégica de efeito), como, por exemplo, adetermina- ao do cido delta aminolevulinico na urina. A detec- ao de um efeito, ainda que reversivel, mas conside- rado adverso, come, por exemplo, proteingria eumen: tada, indica que a exposicao € ou tem sido excessive e, por isso, tal medida é mais apropriada para ser in- clufda num programa de deteccio precoce de pre} zo asatide (Vigilancia da Saiide), devido & exposigao ¢ uma determinada substancia quimica, e nao pata fins de prevengao®? ‘A avaliacao biol6gica da exposicao as substancias quimicas 56°6 possivel quando forem disponiveis sufi ientes informagbes toxicol6gicas referentes ao meca- nismo de agio e/ou a tonicocinética dos agentes qui micosaos quais os trabalhadores esto expostos. Quan- do a monitorizacio biolégica esti baseada na deter- minagao da substéncia quimica ou seu metabélito no ‘melo biologico, torna-se essencial oconhecimento de ‘como a substancia 6 absorvida pelas diferentes vias; posteriormente de como é distribuida para os diferen- tes compartimentos do organismo; de como é biotrans- formada; e, finalmente, de como é eliminada. Além de sor necessario conhecer também se a substancia se acumula ou ngo no organismo™ Da mesma forma, se a monitorizacio biol6gica es- tiver baseada na medida de uma alteragéo biol6gica do organismo, causada pelo agente quimico, é neces- sério conhecer 0 proceso da toxicodinémica, ouseja, & preciso conhecer 0 mecanismo de ago da substin- cia quimica para identificar quais séo 0s efeitos néo adversos decorrentes daquela acao"". Pois somente a identificacdo e medida de um efeito precoce, nao adverso, podem ser usadas para fins de prevencio. BIOMARCADORES Virios si0 os parimetros biolégicos que podem estar alterados como conseqiéncia da interacao entre ‘© agente quimico e o organisma; entretanto, a deter- minacéo quantitativa desses pardmetros seré usada ‘como indicador biol6gico ou biomarcaclor somentese exist uma correlagdo com a intensidade da exposi- cao e/ou com o efeito biolégico da substncia. Dessa forma, o biomarcador compreende toda substancia ou seu produto de biotransformacéo, essim como qual- quer ateracéo bioguimica precoce, cuja determina- 40 nos fuidos biol6gicos, tecidos ow ar exalaco ava- lie a intensidace da exposigio ¢ 0 risco a sadde?®. Os biomarcadores podem ser usados para varios propésitos, dependendo da finalidade do estudoe do tipo da exposigio quimice. Podem ter como objetivos avaliar a exposicao oua quantidade absorvica ou dose interna; avaliar os efeitos das substancias quimicas; € avaliar a suscetibilidade individual. Algm disso, podem ser uilizedos independentemente da fonte de exposi- do, seja através da dieta, do meio ambiente geral ou ‘ocupacional. A ullizagso destes biomarcadores pode ter como finalidade elucidar a relagio cause-efeito © dose-efeito na avaliagao de risco a saude para fins de diagnéstico clinico e para fins de monitorizacio biols- gica, realizada de mancira sistemitica e periédica’ © uso dos biomarcadores na avaliagao de risco for- rece uma ligacio critica entre a exposicio a substin- cia quimica, dose intema e prejuizo 3 sade, e si0 yaliosos na avaliagao do risco. Contudo, existe uma necessidade para identiticar e validar para cada siste ma orginico estes pardmetros caracteristicos que sio indicativos de indugdo de cisfungio orginica, altera- a0 clinica e toxicidade patolégica, além de estabele- Cer a especificidade e sensibilidade de cada biomar- caer e seu método para determinagao* Os biomarcadores podem ser usados na atividade de monitorizagio para confirmar a exposicio indivi dual ou de uma populacdo a uma determinada subs- tancia quimica e avaliar 0 risco, quando comparados com uma referéncia apropriada. Sabendo-se que @ monitorizagio ambiental é realizada para reduzir as exposigdes ocupacionais e verificar se as medidas pre- ventivas adotadas no ambiente sao satisfatorias, 2 monitorizagio biolégica tem como meta principal ve- fificar se existe seguranga enquanto ocorre a presenga do agente quimico no ambiente de trabalho, em ex: posicoes presentes, ¢ inclusive passadas, para evitar a deorréncia de efeitos advorsos 3 satide® A redlizacao da monitorizacao biolégica permite avaliar a expasi¢io global ao agente t6xico, devido & texposigéo ocupacional, além de considerar os aspec tos individuais de exposi¢ao aumentada, provenien- tes, por exemplo, de esforco fisica e as suscetibilida- des biolégicas! Rev. Bros. Mad Tiab., Belo Horizonte + Vol. 1 * N#2 + p, 124-132 * Out-Der * 2003 + 125, LEILIANE COELHO ANDRE AMORM 0s biomarcadores podem ser utilizados ainda no dingnéstico clinico com 0 objetivo de confrmar 0 di- agnostico de uma intoxicagao aguda ou rénica; de avaliar a efetividade de um tratamento; ou mesmo de analiar 0 prognéstico de casos individuais’ CLASSIFICAGAO DOS BIOMARCADORES Independente da finalidade e aplicagao dos bio- marcadores, eles podem ser classificados em trés ti- pos, a saber + Os biomarcadores de exposigio (ou biomarcadores de dose interne) podem ser usados para confirmar e analiar a exposic3o individual ou de um grupo, para tuma substincia em particular, estabelecendo uma ligacao entre a exposicdo externa e a quantificacao da exposigio interna, + Os biomarcadores de eieito podem ser usados para documentar as akeracées pré-clinicas ou efeitos ad- versos 8 satide decorrentes da exposicSo e absorcio dda substincia quimica. Dessa forme, a ligagio dos biomarcadores entre exposicio e efeitos contribui para a definigio da relacio dose-resposta, + Os biomarcadores de suscetibilidade permitem elu- Cidar o grau de resposa da exposicio provocada nos individuos. jomarcadores de exposicao dicador bioldgico de exposicao estima a dose interna, através da determinagio da substincia qui- mica ov seu produto de biotransformagdo em fluides biol6gicos, como sangue, urina, ar exalado € outios, possibilitando quantificar a substincia no organismo, quando a texicocinética & bem conhecida®, Os biomarcadores cle exposicdo refletem a distri- bbuigSo da substincia quimica ou seu metabslito atra- vés do organismo, por isso identificada como dose in- terna, Conseqiientemente, a dose extema se refere & conceniraczo do agente quimico presente no ambien- te em contato com o organismo, Teoricamente, a distr- buigdo da substincia no organismo pode ser tragada através de varios niveis biolbgicos, como tecidos e cé- lulas até seu alvo definitive’, como mostra a Figura 1. Da quantidade total absorvida da substancia qui- mica, somente uma porgao chegard até.o tecido-alvo. Uma porcio aleancaré 0 sitio critica (stio-alvo) na ‘macromolécula, com somente uma fragao da Giltima quantidade agindo como a dose biologicamente ati- va. A escolha clos biomarcadores para cada uma des- tas formas de dose interna seria ttil para evaliacio de risco’. Na figura, 0 afunilamento da base, 2 diminui- ao da quantidade total absorvida para cada nivel, @ maneira como ocorte a distribuicio e o metabolismo, Omora-r z00 oO4=mam Exposigdo externa Medligdo de doco interna Quonidad® obsonida Quanidade Sieange teedo Quonidode deonge eélle Quontidade cleange macromelécule voto colcanca Sih cio, Dase piologicamenty fetiva Onneemn z00 Orn —eowKm Figura 1. Biomorcodores de dose interna das substéncias quimicas, para as quais 0 principal mecanismo de interoséo cocorre alravés da interacéo melecvior, 126 + Res. Bros. Med. Tob, Belo Horsonte * Vol. 1 # Ne2 ez, 124-132 + Out Der + 2003 © USO DOS BIOMARCADORES NA AVAUACO DA EXPOSIGAO OCUPACIONAL A SUBSTANCIAS QUIMICAS. demonstram a diminuigio da concentragio da dose in- tera que akanga o teciclo-alvo (Célula ou stio critic’. Dependendo da substancia quimica e do parime- tro biol6gico analisado, o termo “dose intema” pode abranger diferentes concepgoes O biomarcador de dose interna pode refletir a quantidade absonvida ime- diatamente antes da amostragom, como, por exem- plo, a concentracdo de um solvente no ar aiveolar ou no sangue durante a jornada de trabalho de individu- 0s expostos; pode refletir a quantidade absorvida no dia anterior, como, por exemplo, a concentracéo do solvente no ar aiveolar ov no sangue coletados 16 ho- ras apés 6 final da exposicio; ou refletir a quantidade absorvida durante meses de exposigdo quando a subs- tancia tem um tempo de meia-vida longo, como por ‘exemplo, a concentracio de alguns metais no sangue”* ‘A dose interna pode significar também a quantida- de da substancia quimica armazenada em um ou vir ‘05 compartimentos do organismo ou disiribuida em todo 0 organismo. Isto geralmente se aplica aos ager tes t6xicos acumulativos’*. Por exemplo, a concentra- «20 dos inseticidas organoclerados no sangue reflete a quantidade acumulada no principal stio de depsito, 10 tecido adiposo. Por Gitimo, como uma forma ideal, a dose interna pode representar a dose “verdadeira”,ou seja, a quan- tidade da substincia ligada zo sitio-alvo ou biodispo- nivel para interagir com o receptor biolégico. Estes in- dicadores podem ser vidveis quando © érgio crtico for acessivel (por exemplo, a hemoglobina no caso da exposicao ac monéxido de carbono) ou quando 0 agente téxico interage com constituintes do sangue de forma similar aos constituintes do G1gao crtico (por exemplo, alquilacio da hemoglobina relletindo a liga- Gao com DNA no tecido-aivo). Neste caso, a dose in- tema pode ser o produto da interagio entre um xeno~ biético e alguma molécula critica ou célula, como a determinacio dos aductos co-valentes formados com 2 substincia quimica e que podem ser mensurados um compartimento dentro do organismo®*. No en- tanto, a maioria dos indicadores bioldgicos de dose interna reflete apenas a exposicio, ou seja, a quanti- dade absorvida do toxicante no organismo. Para escolha do indicador bioligico de dose inter- na mais adequado a uma situacdo espectfica de expo- sicdo ocupacional, 6 necessatio o conhecimento do comportamento cinético do agente quimico que ests presente no ambiente. Além disso, € necessario 0 co nhecimento do tempo de permanéncia da substancia quimica no organismo para a definigdo do momento ideal para a coleta. Alguns biomarcadores de dose in- terna, como benzeno no sangue, Acido hiptirico na urina, 2,5-hexenodiona na utina, refletem apenas a exposicao recente ao benzeno, tolueno e n-hexano, respectivamente. Enquanto outros, como chumbo e meretirio, aps a quelacao, reiletem a exposigao mé- dia dos dltimos meses, e 0 cédmio na urina reflete a exposigao des siltimos anos?®. Biomarcadores de efei © biomarcador de efe'to ¢ um parametro biolégi- co, medido no organismo, o qual reflete a interacso, de substincia quimica com os receptores biologicos. Muitos biomarcadores de efeito sao usados na pratica didria para confirmar um diagndstico clinico. Mas, para © propésito da prevencio, um biomarcador de eieito considerado ideal € aquele que mede uma alteracao biolégica em um estagio ainda reversivel (ou precoce), quando ainda nao representa agravo a sadide. Geralmente, as alteragées bioquimicas s0 consi- derades como uma fonte potencial de indicadores bi- logics de eferto. Se considerarmos que estas altera- Ges precedem um dano estrutural, a deteccao destas alteragbes bioldgicas permite a iclentificagdo precoce de uma exposicao excessiva, possibilitando tomar medidas de intervencéo para prevenir um efeito irre- versivel, ou seja, a doenca. Esta estratégia & baseada na identificagao das alteracoes bioqulmicas precoces, ® reversiveis que sdo indicadores sensiveis e espectii- cos de uma resposta do organismo a exposigio. A ex tensio em que estes biomarcadores vao predizer uma resposta mais avancada (como doenca ou risco de doenca) requer necessariamente mais pesquisas e evi- dencias através de estudos epidemiclogicos' Dose Efeito Atteracéo AG Dose Biologicomente biclégico | —* estrutural Doenga expesisée interna eletive precece funcional Figura 2. Diagrome esquemético dos indicadores biolégicos, indicondo ume resposta progressive do organismo a uma exposicdo © um ogente quimico (A.Q.] e 0s fotores de suscetibilidede que podem influenciar as elapas desta progresséo*. Rev. Bros Med, Trab., Belo Horizonte * Vol. 1 + Ne 2 * p. 124-132 Ou-Dez * 2003* 127 LEILIANE COELHO ANDRE AMORIM, Em gerel, um marcador precoce no progresso de uma resposta do organismo, tem uma associacSo me- nor com o dano; no entanto & mais citil a sua aplica- <0 com 0 propésito de prevenir a doenca (Figura Para a acao preventiva de uma exposigéo excessiva (ou que provoca danos a sade), 0 efeito biol6gico medido, 0 qual é um biomarcador tem que ser, ne- cesseriamente, um efeito ndo adverso?. Dentre os indicadotes biol6gicos de e’eito, cada tum apresenta caracteristicas diferentes de acordo com sue especificidede, como, por exemplo? + Carboxiemoglobina (COHb): a COM apesarde ser um biomarcador de efeito, apresenta uma coriela- do muito significativa com a exposicdo ambiental 20 monéxido de carbono, e reflete a dose interna deste toxicante ligado ao tecido-alvo; Colinesterases: a determinacao da atividade da en- ima colinesterase eritrocitatia ¢ colinesterase plas- ‘mética, em individuos expostos 20s inseticidas orga notosforados e/ou carbamatos, ¢ utlizada também para 0 diagnéstico € o tratamento das intonicacdes, dependendo dos valores de inibicéo encontrados. ‘Apesar de no apresentar correlagao muito signi ‘ativa em exposigoes ocupacionais leves ou mode- radas a estes inseticidas, 6 considerado o indicador biolégico de escolha Enzima dcido delta amino-levulfnico (ALA-D) nos eritrécitos: esta enzima é altamente sensivel 3inibi- Ao pelo chumbo. Em uma concentragio de chum- bo na faixa de 5 a 40ug/dL, jf € possivel observar uma correlacdo negativa entre a ALA-D eo chumbo, no sangue. Por isto, representa um adequado indi- cador de efeito para exposigao a baixas concentra Bes de chumbo, como na exposicéo ambiental a este metal ‘Acido deta amino-levulinico (ALA) na urina: devido 2 inibicio da ALA-D pelo chumbo, o ALAse acumu- |i nos tecidos e & excretado em grande quantidade na urina, No entanto, este biomarcador apresenta, correlagao com concentragées de chumbo no san- gue acima de 4ug/dl, mostrando uma sensibilida- de diferente da enzima. Por isto é consideredo mais, adequado na avaliagao de exposicao ocupacional. Aiguns indicadores biolégicos de efeito possibi tam a avaliaao da agao de uma subsiancia quimica no orgio-alvo (ou stto critico) a partir da medida de uma alteracio biolégica associada a esta acio. Noen- tanto, esta medida pode ter como limitagéo a dificul- dade de acesso a certos teciddos do organismo. Embo- ta sejam pardmetros importantes para prevenir possi- ve's efeitos nocivos a satide, niio sio, na maioria, es pecificos para as substincias quimicas envolvides e, Por iss0, requerem pesquisas, com o propésito de va~ Tidagio dos mesmos, Alguns exemplos sao descritos a seguir: Biomarcadores de nefrotoxicidade Varios tipos de parametros tem sido testadose usa- dos como biomarcadores de dano reral. Estes tém sido clasificados como: + marcadores funcionais (por exemplo, creatinina sé- rica © By-microglobulinal; * proteinas de baixo ou alto peso molecular (por exem- plo, albumina, transferrina, globulina ligada ao reti- roll; + marcadores de citotoxicidade (por exemplo, antige- ros tubulares); + enzimas urinérias (por exemplo, N-acetilglicosami- ridade, B-galactosidade', Os biomarcadores de ne‘rotoxicidade foram bem validados com relacio a exposicio ao cédmiio, no en- tanto, ndo tem evidéncias cientificas suficientes paraa exposigio ao mercério e chumbo"®. Biomarcadores de hepatonicidade Os efeitos dass sido estimados tradicionalmente por determi atividade de vias enzimas, como, por exemplo, an notransferases, alcool desidrogenase, lactato desidro- ‘genase, glutationa-S-transferase, entre outras’ ‘A hepatotoxicidade causada por varias subsian- cias quimicas que sio metabolizadas pelo sistema ci tocromo P-450 a intermedisrios reativos. Por exom- plo, para o tetracloreto de carbono, tem sido extensi vamente estudada e bem documentada a sua acio hepatotéxica. O metabdlito reativo do tetracloreto de ‘carbono inicialmente reduz a glutationa peroxidase (GPX) intracelular a um nfvel que predispe a reacio do metabélito com macromoléculas crticas, levando morte celular € &hepatoxicidade. Neste caso, osbio- marcadoresde efeito poderiam incluir niveis de gluta- tiona, peroxidacao lipidica ou nimero de células ne- crosades*™, Estes biomarcadores de hepatotoxici- dade também estzo associacios & exposicao ao cromo Vi no estudo de Huang Biomarcadores de genotoxicidade Técnicas sensiveis baseadas em métodos fisicon micos ou imunoquimicos para a deteccao de uma var riedade de substancias conhecidas como carcinogtni- castém sido desenvolvidas. Entre estas esto incluidas a aflatoxinas, 0s hidracarbonetos policicicos aromé- ticas, as aminas aromaticas e alguns praguicidas®. Estes biomarcadores incluem osaductos de DNAe proteinas (adluctos de hemoglobina e albuminal, que se referem 2 ligagao do xenobistico ou seu metab6ii- tosa estas moléculas formando estruturas denomina: 128 «Rev Bras. Med Tiab, Bolo Hovizants + Vl. 1+ NE + 124.132 + Ovt.Der + 2003 USO DOS BIOMARCADORES NA AVALIAGAO DA &XPOSIGAC OCUPACIONAL A SUBSTANCIAS QUIMICAS das “aductos""., Tendo em vista que osaductos cons- tituem a propria substincia quimica ligada 20 sitio- alvo, os mesmos podem ser também considerados como biomarcadores de exposicio ou dose interna, Biomarcadores de neurotoxicidade A complexidade das fungées do sistema nervoso, 0s eventos neurotdxicos de natureza moitipla ea varia. bildadee nacessbildade dosstioscelularese mole. culares deste drgio sao fatores que limitam o estabe- lecimento de indicadores para avaliar a agio neurot6- xica das substancias quimicas. Acrescente-se a estes fatores, ofato de os efeitos neurotéxicos, em geral, se iniciarem tardiamente, apos exposicées prolongadas ‘ou, mesmo, apos um periodo de laténcia, depois de terminada a exposicdo. Neste sentido, tem-se procu: rado validar alguns pardmetros que possam permitica deteccéo precoce da aco neurotbxica, antes que seja evidenciado um dano 4 satide do individuo exposto, seja por uma exposigéo ccupacional ou ambiental, considerando principalmente as criancas. Sao varios osindicadores utiizados para avaliar 0 rsco.@ a expo- sicdo a uma substéncia neurot6xica. Alguns estudos podem abordar trés enfoques?»"*"*: + Enfoque neurofisioligico Cenfoque neurofisicldgico, como estudo da con- dugdo nervosa, eletroencefalograma, etc. € bastante no diagnéstico de desordens neurol6gicas, mas a utilizacio destes parimetros na identiticagio dos ef. tosneurol6gicos niciais € ainda pouco estabelecida or isso, apresenta baixo valor preditivo. Quanto a avaliacio clinica, a mesma deve ser realizada combase ‘num protocolo muito bem detalhado"™'*, + Enfoque neurocomportamental Métodos para avaliar alteragoes de fungdes cogni- tivas, como, por exemplo, aprendizagem & meméria, tém sido extensivamente utilizados em individues ex postos 2 solventes e metais pesados. No entanto, com relacio.aos testes neurocomportamentais, estes podem estar alterados por motivos outros que nao por agio de um xenobidtico. Por 880, pera concluir sobre uma agdo neurotoxica através de testes neurocomportamen- tais, estes devem ser extremamente bem di cc interpretados?»7"%, + Enfoque neuroquimico No enfoque neuroquimico, vatias evidéncias ex- perimentais mostram que, na progressao de doen¢as eurotéxicas, os eventos bioquimices precedem as alteragGes estruturais ¢ danos permanentes ao siste- ma nervoso central. Dessa forma, a medicla destas alteragoes poderiam fornecer informacoes iteis so- bre os efeitos precoces (ou iniciais) detectaveis, ime- diatamente antes ou logo apés o inicio da doenga (intoxicagaoy"5, Em geral, 0s eventos bioquimicos que ocorrem no. sistema nervos0 so consideradoscomo potenciais bio- marcadores; no entanto, @ principal limitacio da me- dida destes parimetos 6 a inacessbilidade do tecido ako. Geralmente, no sistema nervoso central (SNC) muitos precursores e produtos sao reciciaves ¢ reti- dos no local. Além disso, as mudancas que acompa- ham a fungio neurolégica ocorrem dentro de um. pequeno espaco intra ou extracelular do proptio 6r- 80, 0 que leva a impossibilidade de se implementar as rtinas de andlises des mesmos. Diante disso, uma nova metodologie de biomarcadores tem sido desen- volvide, procurando alcangar 0s propositos da avalia- Gio de risco a saiide, utilizando tecidos mais acess- veis para determinar indicadores “substitutes” daque- les localizados no tecido nervoso" Por isso, tem-se observado que alguns pardmetros bioguimicos € moteculares, semethantes aos envolvi- dos na acao t6xica ocorrida dentro do SNC, podem estar presentes em tecidos mais acessiveis como flui- do cerebral espinhal, sangue, plasma e células sangu reas, Alguns destes parametros"? sio: + Receptores: — Receptores muscarinicos da acetilcolina em lin- fcitos — Receptor sigma; receptor beta e alfa-2 em pla- quetas + Enzimas: — Aceticolinesterase eritrociiia — Esterase neurotéxica em linfécitos — MAO -tigo # em plaqueta — Dopamina beta-hidoxilase no soro * Sistema de recaptacio: — S-hidroxindolacético (serotonina) em plaquetes + Transdugio do sinal nervoso: — Concentragio de calcio intracelular — Fosfoinositol em plaquetas linfécitos ‘Amedida destes pardmetros permite avaliar, através de métodos acessiveis, a agdo de um agente quimico no sistema nervoso central, os quals so denominados “indicadores substitutos de neurotexicidade” ou, sim- plesmente, “marcadores substtutos”. O estudo destas alteragoes bioquimicas pode possibilitar a oportunida: de de se identificar precocemente uma exposigdo ex- cessivae avaliara neurotoxicidacle para prevenir oapa- recimento de efeitos ou danos ireversiveis™, Rev, Bras: Med. Tiob, Bele Horzonte * Vel. | + Ne 2 + p. 124-192 + Out Dee + 2003+ 129 LEIUANE COELHO ANDRE AMORIM Entretanto, a escolha dos indicadores substitutes ndo ¢ fil e nem sempre possivel. E necessério que estes parimetros periféricos sejam equivalentes ou entio correlacionados funcionalmente ao parametro correspondente no SNC. Esta correspondéncia deve sercomprovada através de estucos experimentais que ‘demonstrem que o pardmetro sob investigacao tenha amesma caracteristica bioquimica e funcional daque- le presente no SNC; e que as alteragées quimicamen- te induzidas neste parametro ocorrem do mesmo modo nos dois sistemas iperiférico e nervoso)"3, Posteriormente, a comprovagio de que tal marca- dor biol6gico substituto ¢ preditivo para determinado xenobidtico (seja para avalar risco ou doenga) requer necessariamiente mais pesquisas, incluindo vigilincia epiclemiolégica e estudos prospectivos para a valida- ‘gio dos mesmos. Vérios trabalhos?"" tém apresenta- do, ultimamente, contribuigoes e discussdes sobre 0 uso destes marcadores periféricos de neurotoxicida- de, nos quais vérios autores apontam a necessidade e's incluir aavaliacao de outros parametros de neu- rotoxicidade, como as alteragSes neurocomportamen- tal, neurofisiol6gica e neuroclinica, Com relagio aos efeitos das substancias neurotéxi- ‘as, 0. uso de biomarcadores substtutos permite a.as- sociago com a exposi¢io a bainos niveis, fornecen do conhecimentos e evidencias cientificas necessari- (0s para a aplicacao de medidas de prevencao e con- trole da exposicdo aos agentes quimicos ocupacionais eambientais. Biomarcadores de suscetibilidade Por que alguns trabalhadores adoecem eoutros ndo? A predisposigao genética, além de fatores exter- 10s, como idade, dieta, estilo de vida, podem influen- iarfafetar a suscetibilidade de individiuos expostos 3s substincias quimicas®, Embora alguns individuos experimentem exposi- ao ambiental similar, diferencas genéticas no meta- bolsmo podem produzir doses marcadamente dife- rentes no sitio crtico ¢, consequentemente, nivel di ferente de resposta. Até mesmo quando as doses cri cas sio similares, respostas diferentes podem ser nota das nos individuos devido a variagées na suscetibilida. de biolégica. Os biomarcadores de suscetibilidade podem refletirfatores genéticos ou adquiridos que in fluenciam na resposta do organismo @ uma determi: nada exposicao quimica. Estes sio fatores preexisten tes e independem da exposicao. $40 predominante- ‘mente genéticos, embora patologia, alteragdes fisiol6 gicas, medicamentos e exposicio a outros agentes am bientais também possam alterar a suscetiblidace indi vidual. Os biomarcadores de suscetbilidade identificam aqueles individuos na populagao, os quais tém uma dliferenca genética ou adquirida na suseetiblidade para Os efelios da exposicéo a substancias quimicas'** Osbiomarcadores de suscetibilidadte indica quais osfatores podem aumentar ou diminuir um risco indi- Vidual no desenvolvimento da resposta do organismo decorrente da exposicao aos agentes quimicos ambi- entais. A Tabela 1 mostra alguns biomarcadores de suscetibilidade estabelecidos (e/ou propostos) para al- guns agentes quimicos* Nivets DEAGAO A presenga @ a evidéncia de um risco quimico no ambiente de trabalho so reconhecidas com base nos limites permissiveis no meio biol6gico, os quals sto propostos a partir das informacies obtidas nos estu- dos de toxicidade, através das relacdes dose-resposta, @ reconhecidos como nivels de adverténcia, O> mes- mos nio devem ser considerados como valores que separam exposicées seguras de exposicdes perigosas. Eles so estabelecidos por diferentes manciras depen- dendode sua origem (pats e/ou insttuigioy, através de® + estudos epidemiolégicos, clinicos e experimentais, que estabelecem a relacio entie a concentraciome- dida de um agente ou de seu metabslito num meio biolégico com conseqiiéncias para a saticle. Sao nie ve's de aggo da biomonitorizagio relacionados di- retamente com a sauide; ou Tabela 1 Biomarcadores de suscetibilidade para alguns agentes quimicos* Biomarcador de suscetibilidade Agente quimico/efeito Glicose 6.P desidrogenere (deficiéncie) Composter nitroaroméiicos/baise resisténcia para ertresse oxidative Glutationa-S-irensferase Oiido de etieno, compostos olfsces helogenodos/diminuigéo de detonificagao dos intermedisrios epéridos Poroxonese Orgonefosforados/aumente o texicidade dos OF diminuindo a tividade do AchE 130 + Rev. Bros. Med. Trob, Belo Horaonte + Vel. | +N 2 + p, 124-132 + OutDex * 2003 (© USO DOS BIOMARCADORES NA AVALIAGAO DA EXPOSICAO OCUPACIONAL A SUBSTANCIAS QUIMICAS + derivaclos matematicamente dos limites de expost 0 ocupacional, cu sea, representam a concentra Gio da substincia quimica ou de seu metabilito, que deverd estar presente na amosta biolégica co letada de um trabalhador exposto ao limite maximo permitiéo no ambiente. No Brasil, 0s Limites Biol5gicos de Exposicie si0 estabelecides para os Biomarcadores de Expos de Eieito para e> subsancias quimicas presentes no ambiente de trabalho, os quais constam do Quadro | da Norma Regulamentadora n? 7, onde constam 05 respectivos valores de referencia para individuos nao ‘expoxios ocupacionalmente. Estes limites foram atua- lizados em 1994, recebendo a denominagao “Indice Biol6yico Maximo Permitido” (BMP), e sa0 estabele- Cidos para apenas 26 substincias. Uma vez estabelecidos estes limites, 2 compara io com 0s valores exidenciados nos trabalhadores requer a interpretagio dos resultados para a tomada de decisao ov mesmo para comprovagao de que o individuo esta submetido a uma exposicio considera- SUMMARY da adequada, Os resultados da Monitorizacao Biolo~ ica podem ser interpretados com base individual ou de grupo, ea interpretagao dos dados individuais 6 € possivel quando a variabilidacle do parameto biologi- co utilizado nao for muito grande e sua especificcade for suficieniemente alia’ ‘Os biomarcaclores, sejam de exposicao ou efeito, ‘como ferramenias para avaliar a exposicao ocupacio- nal sio também utilzados nos estudos epidemiolog: cos, buscando-se estabelecer uma relagao entre ae posicio aos agentes quimicos € os eteitos na saiice dos individuos expostos. A importncia do uso destes biomarcadores como paramettos biolégicos de expo~ SiGio as substancias quimicas deve-se ao fato de eles estarem mais diretamente relacionados aos e’eitos na satide do que os parimetros ambientais, Por is0, po dem oferecer uma melhor estimativa do isco, Além disso, a avaliagdo biolégica da exposicao ocupacional 3s substancias quimicas leva em consideragio a absor Gio por diferentes vias € rotas de introducao no orga- hismo, permitinelo avaliar a exposicao global do indi- viduo ou populacio. The Use of Biomarkers in the Assessment of Occupational Exposure (0 Chemical Substances One of the goals of Occupational Health is the prevention of diseases and injuries caused by chemical pollutants that appear in the work environment. Its main aim is to keep chemical exposure in an acceptable level that does not imply in any rsk (o the workers. In order to accomplish that, itis necessary to identify and (quantify chemical risks through environmental and biological assessment of this exposure. inthis review, we present concepis and principles covering the utilization of biological indicators in order to evaluate the exposure to chemicals and the risk to human health The use of biomarkers has dlierent purposes, and may be classified into three types: exposure biomarkers (intemal dose), effect ones, and susceptibility ones, which are tools for identifying toxic substances or hazard- (ous conditions beiore the damage to the health appears. New parameters are presented such as neurotoxic- ity biomarkers (or surrogate indicators), with the purpose of detecting early action of chemicals on nervous system, through the identification of indicators present in the peripheral body fluid, which are equivalent to the parameters ound in the nervous tissue. Key Words: Chemical Exposure; Internal Dose Biomarkers; Efiect Biomarkers; Susceptibility Biomarkers; ‘Surrogate Indicators. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 4. Rudiger HW. Biomonitoring in occupational medicine In: Marquart H Schafer SG, McClellan R, Welsh f 1. Bernard A, Lauwerys R, Assessment of human expose re to chemica’ through biological monitoring. In: Ko pier FC, Craun GF, editors, Environmental epidemiolo- ‘. Chelsea: Lewis Publishers; 1986. p.17-28, 2, World Health Organization. Biological monitoringof che- ical exposure in the workplace. Geneva; 1996, 2% 3. Dougherty | Employee health monitoring data bases and thee role in definingthe safety of ehemical prockcts, Int Ach Occup Emiron Heath 1996; 71; 101-3 editors. Towicology. San Diego: Academic Press; 1999, 1027-39. World Health Organization. International Program on Cienical Safety (PCS). Environmental health criteria 155: biomarkersand risk assessment: concepts and prt ciples, Geneva; 1993, 6. Lauwerys RR. 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