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2015v1.0
FARMACOLOGÍA
QUINTA EDICIÓN
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
FARMACOLOGÍA
QUINTA EDICIÓN

George M. Brenner, doctorado

Catedrático Emérito de Farmacología
Universidad Estatal de Oklahoma
Centro de Ciencias de la Salud
Tulsa, Oklahoma

CraigW. Stevens, doctorado

Catedrático de farmacología
Universidad Estatal de Oklahoma
Centro de Ciencias de la Salud
Tulsa, Oklahoma
1600 John F. Kennedy Blvd.
Ste 1800
Filadelfia, PA 19103-2899

Farmacología, ed. 5 ISBN: 978-0-323-39166-5

Copyright © 2018 de Elsevier, Inc. Todos los derechos reservados.

Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida en cualquier forma o por cualquier medio, electrónico o mecánico,
incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de almacenamiento y recuperación de información, sin el permiso por escrito del editor. Los
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utilizar cualquier información, método, compuesto o experimento aquí descrito. Al utilizar dicha información o
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Con respecto a cualquier medicamento o producto farmacéutico identificado, se recomienda a los lectores que
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y contraindicaciones. Es responsabilidad de los médicos, basándose en su propia experiencia y conocimiento de sus
pacientes, hacer diagnósticos, determinar las dosis y el mejor tratamiento para cada paciente individual, y tomar todas las
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cualquier lesión y / o daño a personas o propiedad como una cuestión de responsabilidad de productos, negligencia o de otro tipo, o
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Ediciones anteriores con derechos de autor en 2013, 2010, 2006 y 2000 de Saunders, un sello de Elsevier Inc. Datos de

catalogación en publicación de la Biblioteca del Congreso

Nombres: Brenner, George M., autor. | Stevens, Craig W., autor. Título:
Farmacología / George M. Brenner, Craig W. Stevens.
Descripción: Quinta edición. | Filadelfia, PA: Elsevier, [2018] | Incluye
referencias bibliográficas e indice.
Identificadores: LCCN 2017020406 | ISBN 9780323391665 (pbk.: Alk. Paper) Temas: |
MESH: Fenómenos farmacológicos | Preparaciones farmacéuticas | Terapia de drogas

Clasificación: LCC RM300 | NLM QV 4 | Registro LC DDC 615 / .1 – dc23 disponible en

https://lccn.loc.gov/2017020406

Estratega de contenido: Alex Mortimer

Director, Desarrollo de contenido: Rebecca Gruliow
Gerente de Servicios de Publicación: Patricia Tannian
Gerente de proyecto: Stephanie Turza
Dirección de diseño: Paula Catalano

Impreso en China
 Prefacio
La farmacología médica se ocupa principalmente de los mecanismos
mediante los cuales los fármacos tratan los procesos patológicos, alivian
los síntomas y contrarrestan las manifestaciones moleculares de la
enfermedad. La farmacología también se ocupa de los factores que
determinan el curso temporal de la acción del fármaco, incluida la
absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Los
estudiantes a menudo se sienten abrumados por la gran cantidad de
información farmacológica disponible en la actualidad. Este libro de texto
proporciona los conceptos y la información esenciales que los
estudiantes necesitan para tener éxito en sus cursos sin una abrumadora
cantidad de detalles.
Este texto está dirigido principalmente a estudiantes que están tomando
su primer curso en farmacología, pero también será útil para aquellos que se
están preparando para tomar exámenes médicos o de licencia. Debido a la
gran cantidad de medicamentos disponibles en la actualidad, este texto
enfatiza las propiedades generales de las categorías de medicamentos y los
medicamentos prototípicos. Los capítulos comienzan con un recuadro de
clasificación de medicamentos para familiarizar a los estudiantes con las
categorías, subcategorías y medicamentos específicos que se analizarán en el
capítulo.
En los cuatro años transcurridos desde la publicación de la edición
anterior de Farmacología por Brenner y Stevens, fueron evidentes las
principales tendencias en el desarrollo y comercialización de nuevos
medicamentos y nuevas formulaciones. Primero, hubo una explosión de
medicamentos combinados lanzados al mercado en los últimos años.
Esto es bueno, ya que a menudo existe una sinergia farmacológica entre
los agentes combinados, pero también porque mejora el cumplimiento
del paciente. Es más fácil tomar una pastilla que dos, tres o cuatro. El
producto habitual combina dos agentes únicos exitosos y eficaces para el
tratamiento de un trastorno. Estos medicamentos combinados
recientemente aprobados se incluyen en esta quinta edición de Brenner
& Stevens ' Farmacología.
En segundo lugar, el mercado está repleto de nuevos productos de
inmunofarmacología. La inmunofarmacología es ahora un campo bien maduro
y los frutos de esta disciplina son evidentes tanto para el médico como para el
consumidor por los nuevos fármacos inmunofarmacológicos que se
promocionan en los comerciales de televisión. La fabricación farmacéutica de
anticuerpos monoclonales que se dirigen a receptores u otras proteínas es un
sector de productos biológicos en rápido crecimiento. Muchas clases
terapéuticas de agentes farmacológicos ahora tienen uno o dos medicamentos
que funcionan a través de anticuerpos o que se dirigen a factores del sistema
inmunológico. Esta edición contiene varios de estos nuevos fármacos
inmunofarmacológicos. Sin embargo, la aprobación de la FDA de los
medicamentos de anticuerpos monoclonales y otros productos biológicos a
menudo conlleva una serie de advertencias serias y resultados adversos.
En tercer lugar, durante los últimos cuatro años, se reconoció
plenamente el uso desenfrenado de opioides recetados y la epidemia de
sobredosis de opioides resultante. La respuesta adecuada de los
fabricantes de productos farmacéuticos fue desarrollar nuevos agentes y
formulaciones para el tratamiento de la dependencia de opioides. La
clase ampliada de estos medicamentos opioides se describe
completamente en Capítulo 23, “Analgésicos y antagonistas opioides”.
En cuarto lugar, la epidemia de diabetes tipo 2 en los EE. UU. Y el enorme
mercado de productos, hicieron que los desarrolladores de medicamentos
volvieran al laboratorio para trabajar en medicamentos antidiabéticos. En los
últimos dos años se lanzaron al mercado ocho medicamentos antidiabéticos
aprobados por la FDA. Muchos de estos nuevos medicamentos se dirigen a
mecanismos de acción recientemente descubiertos, como bloquear la
captación de azúcar en los riñones. Estos nuevos fármacos y mecanismos de
acción para el tratamiento de la diabetes se actualizan en Capítulo 35,
“Medicamentos para la diabetes”.
El libro que ahora tiene en sus manos se revisó exhaustivamente
para la quinta edición para incluir todos los medicamentos nuevos
en el mercado y excluir los medicamentos más antiguos que se
retiraron del mercado desde la última edición de este libro de texto.
Las cifras que se conservaron se actualizaron y se agregaron nuevas
cifras, con énfasis en ilustrar los mecanismos de acción de las
drogas. Se desarrolló un estilo gráfico moderno para las figuras
para mejorar la comprensión y atraer la vista.
El lector de este libro conocerá mejor algunos medicamentos por sus nombres
comerciales. Con la comercialización incesante de nuevos productos farmacéuticos,
muchos nombres comerciales de nuevos medicamentos se vuelven comunes. Como
todos los medicamentos están indexados tanto por su nombre genérico como por el
de marca, este libro también es una referencia valiosa para una revisión rápida de los
medicamentos que se encuentran en la vida personal o profesional del lector.
Agradecemos a nuestros cónyuges e hijos por su aliento y
paciencia mientras trabajábamos en este libro. Mucho
agradecimiento a nuestros "seres queridos" ( P < 0.05) quienes
ayudaron con discusiones sobre nuevos medicamentos en sus áreas
de especialización. Sin embargo, cualquier error o error tipográfico
es responsabilidad exclusiva de los autores. También agradecemos
a la excelente gente de Elsevier, que lo unió todo para producir el
libro de texto bien diseñado que ahora tiene en sus manos. Las
interacciones con Lauren Willis (sin relación con Bruce) y Rebecca
Gruliow fueron especialmente profesionales y agradables. Ambos
parecen saber realmente lo que están haciendo.
Finalmente, somos farmacólogos que pasamos la mayor parte de
nuestras carreras en una facultad de medicina universitaria. No somos
médicos ni consultores médicos. Por lo tanto, ninguno de los siguientes
textos debe tomarse como consejo médico.
George M. Brenner, doctorado
Catedrático Emérito de Farmacología
Lawrence, Kansas
Craig W. Stevens, Doctor en Filosofía
Catedrático de farmacología
Tulsa, Oklahoma
v
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 Contenido

SECCIÓN I
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA
CAPÍTULO 1 Introducción a la farmacología 3
CAPITULO 2 Farmacocinética 11
CAPÍTULO 3 Farmacodinámica 27
CAPÍTULO 4 Desarrollo y seguridad de medicamentos 35
CAPÍTULO 5 Toxicología y tratamiento de intoxicaciones 47

SECCION II
FARMACOLOGÍA AUTONÓMICA Y NEUROMUSCULAR
CAPÍTULO 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina 59
CAPÍTULO 7 Antagonistas del receptor de acetilcolina 73
CAPÍTULO 8 Agonistas de la neurotransmisión simpática y de los receptores adrenérgicos 81
CAPÍTULO 9 Antagonistas de los receptores adrenérgicos 93

SECCION III
FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR, RENAL Y HEMATOLÓGICA
CAPÍTULO 10 Medicamentos antihipertensivos 103
CAPÍTULO 11 Fármacos antianginosos 117
CAPITULO 12 Fármacos para los diuréticos de la 125
CAPITULO 13 insuficiencia cardíaca 135
CAPITULO 14 Fármacos para la arritmia cardíaca 145
CAPITULO 15 Fármacos para la hiperlipidemia 159
CAPITULO 16 Fármacos antitrombóticos y trombolíticos 171
CAPITULO 17 Fármacos hematopoyéticos 185

SECCION IV
FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
CAPITULO 18 Introducción a la farmacología del sistema nervioso 193
Capitulo 19 central Sedantes hipnóticos y ansiolíticos 205
CAPITULO 20 Fármacos antiepilépticos 217
Capitulo 21 Anestésicos locales y generales 231
Capitulo 22 Fármacos psicoterapéuticos 243
Capitulo 23 Analgésicos y antagonistas opioides Fármacos 261
Capitulo 24 para enfermedades neurodegenerativas Fármacos 273
Capitulo 25 de abuso 285
vii
viii Contenido

SECCION V
FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA RESPIRATORIO Y OTROS SISTEMAS
Capitulo 26 Fármacos autacoides 301
Capitulo 27 Farmacología respiratoria 311
Capitulo 28 Farmacología gastrointestinal 323
Capitulo 29 Medicamentos para los trastornos del dolor de cabeza 335
Capitulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos 343

SECCION VI
FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
Capítulo 31 Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 359
Capitulo 32 Fármacos tiroideos 367
Capitulo 33 Esteroides suprarrenales y fármacos relacionados 375
Capitulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción 383
Capitulo 35 Fármacos para la diabetes 399
Capitulo 36 Fármacos que afectan el calcio y los huesos 413

SECCION VII
QUIMIOTERAPIA
Capítulo 37 Principios de la quimioterapia antimicrobiana Inhibidores425
de

Capitulo 38 437
la síntesis de la pared celular bacteriana Inhibidores de la
Capítulo 39 449
síntesis de proteínas bacterianas Quinolonas, fármacos

Capitulo 40 antifolato y otros agentes Fármacos antimicobacterianos 459

Capitulo 41 467
Capítulo 42 Fármacos antifúngicos 475
CAPITULO 43 Medicamentos antivirales 483
Capitulo 44 Fármacos antiparasitarios 497
CAPITULO 45 Fármacos inmunomoduladores y contra el cáncer 507

Respuestas y Explicaciones para las preguntas de repaso 525

Índice 545
 I
Sección

PRINCIPIOS DE
FARMACOLOGÍA
1. Introducción a la farmacología 3
2. Farmacocinética 11
3. Farmacodinámica 27
4. Desarrollo y seguridad de medicamentos 35
5. Toxicología y tratamiento de las intoxicaciones 47

1
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 Introducción a la farmacología
1
CAPÍTULO
FARMACOLOGÍA Y CIENCIAS AFINES
Farmacología es el estudio de las drogas y sus efectos sobre los procesos de la
vida. Es una ciencia fundamental que saltó a la vanguardia de la medicina moderna
con un éxito demostrado en el tratamiento de enfermedades y en salvar vidas. La
farmacología también es una ciencia que impulsa a la industria farmacéutica
internacional a ventas de miles de millones de dólares. Este capítulo revisa la historia
y las subdivisiones de la farmacología y analiza, en detalle, los tipos de fármacos,
formulaciones y vías de administración.
Historia y definición de la farmacología
Desde el comienzo de la especie, las personas han tratado el dolor y la
enfermedad con sustancias derivadas de plantas, animales y minerales. sin
embargo, el ciencia de la farmacología tiene menos de 150 años, iniciada por
la capacidad de aislar compuestos puros y el establecimiento del método
científico.
En las primeras fases del uso de drogas, se administraban preparaciones
de plantas y animales nocivas a una persona enferma para librar al cuerpo de
los espíritus malignos que se creía que causaban enfermedades. La palabra
griega Pharmakon, de donde el término farmacología se deriva, originalmente
significaba un hechizo mágico para el tratamiento de enfermedades. Mas
tarde, Pharmakon llegó a significar un remedio o una droga.
En la segunda fase del consumo de drogas, generaciones de
conocimientos populares permitieron a las personas correlacionar las
sustancias naturales con el tratamiento de determinadas enfermedades o
síntomas. La primeros medicamentos efectivos probablemente eran simples
preparaciones externas, como barro fresco o una hoja relajante. Las primeras
recetas conocidas, que datan de 2100. bce, incluía ungüentos que contenían el
tomillo especiado. Durante muchos siglos, la gente aprendió valor terapéutico
de los productos naturales a través de prueba y error. Hacia 1500 bce, Las
recetas egipcias pedían aceite de ricino, opio, y otras drogas que todavía se
usan en la actualidad. En China, los pergaminos antiguos de esa época
enumeraban prescripciones para hierbas medicinales
para más de 50 enfermedades. Dioscórides, un cirujano del
ejército griego que vivió en el siglo I, describió más de 600
plantas medicinales que recogió y estudió mientras viajaba con
el ejército romano. Susruta, un médico hindú, describió los
principios de la medicina ayurvédica en el siglo quinto. Durante
la Edad Media, los médicos islámicos (el más famoso es Avicena)
y los monjes cristianos cultivaron y estudiaron el uso de hierbas
medicinales.
La fase actual del consumo de drogas evolucionó gradualmente con
importantes avances en química y fisiología que dieron lugar a la nueva
ciencia de la farmacología. Al mismo tiempo, una comprensión más
racional de los mecanismos de la enfermedad proporcionó una base
científica para el uso de medicamentos cuyas acciones y efectos
fisiológicos se entendieron.
El advenimiento de la farmacología dependió particularmente del
aislamiento de compuestos farmacéuticos puros a partir de fuentes naturales
y del desarrollo de métodos de fisiología experimental para estudiar estos
compuestos. La aislamiento de morfina del opio en 1804 fue seguida
rápidamente por la extracción de
muchos otros medicamentos de origen vegetal, proporcionando una amplia
gama de medicamentos puros para experimentación farmacológica.
Los avances en fisiología permitieron a pioneros, como François
Magendie y Claude Bernard, realizar algunas de las primeras
investigaciones farmacológicas, incluidos estudios que localizaron el
sitio de acción del curare en la unión neuromuscular. El primer
laboratorio de farmacología de la escuela de medicina fue iniciado
por Rudolf Buchheim en Estonia. Buchheim y uno de sus
estudiantes, Oswald Schmiedeberg, formaron a muchos otros
farmacólogos, incluido John Jacob Abel, quien estableció el primer
departamento de farmacología en la Universidad de Michigan en
1891 y es considerado el padre de la farmacología estadounidense.
El objetivo de la farmacología es comprender los mecanismos
mediante los cuales las drogas interactúan con sistemas biológicos
que permitan el uso racional de agentes eficaces en el diagnóstico y
tratamiento de enfermedades. El éxito de la farmacología en esta tarea
ha llevado a una explosión del desarrollo de nuevos fármacos,
particularmente en los últimos 50 años. Los desarrollos del siglo XX
incluyen el aislamiento y el uso de insulina para la diabetes, el
descubrimiento de fármacos antimicrobianos y antineoplásicos y el
advenimiento de la psicofarmacología moderna. Los avances recientes
en biología molecular, genética y diseño de fármacos sugieren que el
desarrollo de nuevos fármacos y las innovaciones farmacológicas
proporcionarán avances aún mayores en el tratamiento de trastornos
médicos en este siglo.
La historia de muchos eventos importantes en farmacología, según lo
destacado por los ganadores del Premio Nobel seleccionados, se presenta en Cuadro
1.1 .
Farmacología y sus subdivisiones
La farmacología es la ciencia biomédica se ocupa de la interacción de
sustancias químicas con células, tejidos y organismos vivos. Se preocupa
particularmente por los mecanismos por los cuales las drogas contrarrestan
las manifestaciones de la enfermedad y afectan la fertilidad. La farmacología
no se centra principalmente en los métodos de síntesis, aislamiento de
fármacos o con la preparación de productos farmacéuticos. Las disciplinas que
tratan estos temas se describen más adelante.
La farmacología se divide en dos subdivisiones principales,
farmacocinética y farmacodinámica. La relación entre estas
subdivisiones se muestra en Figura 1.1 . La farmacocinética se ocupa
de los procesos que determinan la concentración de fármacos en los
líquidos y tejidos corporales a lo largo del tiempo, incluidos los
fármacos absorción, distribución, metabolismo,
y excreción (ADME). La farmacodinámica es el estudio de las
acciones de los fármacos sobre los receptores y tejidos diana. Una
forma abreviada de pensar al respecto es que la farmacodinámica
es lo que el fármaco le hace al cuerpo y la farmacocinética es lo que
el cuerpo le hace al fármaco. La farmacología moderna se centra en
los mecanismos bioquímicos y moleculares mediante los cuales los
fármacos producen sus efectos fisiológicos y con
3
4 Sección I Principios de farmacología
TABLA 1.1 El Premio Nobel y la Historia de
Farmacología *
PERSONA (S) Y AÑO
GALARDONADO
Ilya Metchnikoff, Paul Ehrlich
(1908)
Frederick Banting, John
Macleod (1923)
Sir Henry Dale, Otto Loewi
(1936)
Sir Alexander Fleming, Ernst
Cadena, Sir Howard Florey
(1945)
Daniel Bovet (1957)
Sir Bernard Katz, Ulf von
Euler, Julius Axelrod
(1970)
Sune Bergström, Bengt
Samuelsson, John Vane
(mil novecientos ochenta y dos)
Sir James Black, Gertrude
Elion, George Hitchings
(1988)
Alfred Gilman, Martín
Rodbell (1994)
Robert Furchgott, Luis
Ignarro, Ferid Murad
(1998)
Arvid Carlsson, Paul
Greengard, Eric Kandel
(2000)
Robert J. Lefkowitz y
Brian K. Kobilka (2012)
* Seleccionado de la lista de ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina, o el
Premio Nobel de Química; nótese que otros ganadores del Premio Nobel han hecho muchos
otros descubrimientos pertinentes a la farmacología y que el descubrimiento original a
menudo se hizo muchos años antes de que se concediera el Premio Nobel.
Farmacocinética
Dosis de droga
administrado
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
la relación dosis-respuesta, definido como la relación entre la
concentración de un fármaco en un tejido y la magnitud de la
DESCUBRIMIENTO SIGNIFICATIVO EN respuesta del tejido a ese fármaco. La mayoría de las drogas
FARMACOLOGÍA producen sus efectos al unirse a las proteínas. receptores en los
Primeros fármacos antimicrobianos ( magia
tejidos diana, un proceso que activa una cascada de eventos
bala) conocida como transducción de señales. La farmacocinética y la
farmacodinámica se discuten con mayor detalle en Capítulos 2 y 3 ,
Aislamiento y descubrimiento de la insulina.
y su aplicación en el respectivamente.
tratamiento de la diabetes
Transmisión química del nervio
Toxicología
impulsos Toxicología es el estudio de venenos y toxicidad de órganos. Se
centra en el efectos nocivos de las drogas y otras sustancias
Descubrimiento de la penicilina y su
efecto curativo en diversas
químicas y sobre los mecanismos por los cuales estos agentes
enfermedades infecciosas producen cambios patológicos, enfermedad y muerte. Como ocurre
con la farmacología, la toxicología se ocupa de la relación entre la
Antagonistas que bloquean biológicamente
aminas activas, incluido el dosis de un agente y la concentración tisular resultante y los efectos
primer antihistamínico biológicos que produce el agente. La mayoría de las drogas tienen
Transmisores en las terminales nerviosas efectos tóxicos en dosis suficientemente altas y puede tener efectos
y el mecanismo de adversos relacionados con la toxicidad a dosis terapéuticas.
almacenamiento, liberación y
inactivacion Farmacoterapéutica
Descubrimiento de prostaglandinas y Farmacoterapéutica es la ciencia médica que se ocupa de la uso de
el mecanismo de acción de la medicamentos en el tratamiento de enfermedades. La farmacología
aspirina que inhibe
proporciona una base racional para la farmacoterapia al explicar los
síntesis de prostaglandinas
mecanismos y efectos de los fármacos en el organismo y la relación entre
Desarrollo de la primera la dosis y la respuesta al fármaco. Un grupo de farmacólogos
β- bloqueador, propranolol y
investigadores de todo el mundo realiza mucha investigación preclínica
agentes contra el cáncer que bloquean la
síntesis de ácidos nucleicos antes de que surjan candidatos a fármacos. Estudios humanos conocidos
como ensayos clínicos luego se utilizan para determinar la eficacia y
Descubrimiento de proteínas G y la
papel de estas proteínas en la transducción
seguridad de la terapia con medicamentos en sujetos humanos. El
de señales en las células propósito, diseño y evaluación de los estudios de drogas en humanos se
discuten en Capítulo 4 .
Reconocimiento del óxido nítrico como
Molécula de señalización en el
sistema cardiovascular. Farmacia y ciencias afines
Papel de la dopamina en
Farmacia es la ciencia y la profesión que se ocupan de la
esquizofrenia y señal preparación, almacenamiento, dispensación, y uso apropiado de
transducción en el sistema nervioso productos farmacéuticos. Las ciencias relacionadas incluyen la
que conduce a una potenciación a farmacognosia, la química médica y la química farmacéutica. Farmacognosia
largo plazo
es el estudio de fármacos aislados de fuentes naturales, incluidas
La base estructural de G plantas, microbios, tejidos animales y minerales. Química
receptor acoplado a proteínas
medicinal es una rama de la química orgánica que se especializa en
señalización
el diseño y síntesis química de fármacos utilizados en medicina.
Química Farmaceútica, o farmacia, se ocupa de la
formulación y las propiedades químicas de los productos
farmacéuticos, como tabletas, soluciones y suspensiones
líquidas y aerosoles.
Farmacodinámica
Concentración de fármaco Magnitud de
en sangre o tejido diana efecto de la droga
Enlace del receptor
Transducción de señales
Efectos farmacológicos
Dosis-respuesta
F IGURE 1.1. Relación entre farmacocinética y farmacodinámica.
 Capítulo 1 Introducción a la farmacología 5

Fuente de droga natural Amapola de opio

Preparación de medicamentos crudos Opio crudo

Extracto de droga pura Sulfato de morfina

Formulación farmacéutica Tabletas de morfina

F IGURE 1.2. Tipos de preparaciones farmacológicas. Una preparación de fármaco en bruto retiene la mayoría o la totalidad de los
compuestos activos e inactivos contenidos en la fuente natural de la que se deriva. Después de extraer un compuesto de
fármaco puro (por ejemplo, morfina) de una preparación de fármaco en bruto (en este caso, opio), es posible fabricar
preparaciones farmacéuticas que sean adecuadas para la administración de una dosis particular al paciente.

FUENTES Y PREPARADOS DE DROGAS cribado de una gran cantidad de moléculas relacionadas para una
A droga se puede definir como un producto natural, sustancia química o actividad farmacológica específica. Los químicos medicinales ahora
preparación farmacéutica destinada a ser administrada a un ser humano usan software de modelado molecular para discernir el relación
o animal para diagnosticar o tratar una enfermedad. Una droga también estructura-actividad, que es la relación entre la molécula del
puede ser una biológico, por ejemplo, una preparación de anticuerpos fármaco, su receptor diana y la actividad farmacológica resultante.
monoclonales. La palabra droga se deriva del francés paracaídas, que De esta manera se crea un modelo virtual para el receptor de un
originalmente significaba hierbas secas y se aplicaba a las hierbas en el fármaco en particular y se sintetizan las moléculas de fármaco que
mercado que se usaban para cocinar más que por cualquier motivo mejor se ajustan a la conformación tridimensional del receptor. Este
medicinal. Irónicamente, el uso médico de la droga marijuana, una enfoque se ha utilizado, por ejemplo, para diseñar agentes que
hierba seca, se debate acaloradamente en muchas sociedades en la inhiban la síntesis de angiotensina, traten la hipertensión e inhiban
actualidad. Las drogas pueden ser hormonas, neurotransmisores, la maduración del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
o péptidos producido por el cuerpo; a la inversa, un xenobiótico
es una droga producida fuera del cuerpo, ya sea sintética o natural. A veneno es Preparaciones de medicamentos
una droga que puede matar, mientras que toxina es una droga que puede Las preparaciones de medicamentos incluyen droga cruda preparaciones
matar y es producida por un organismo vivo. Los términos obtenidas de fuentes naturales, droga pura compuestos aislados de
medicamento y, usado con menos frecuencia, medicamento son fuentes naturales o sintetizados en el laboratorio, y preparaciones
sinónimos de la palabra droga. farmacéuticas de medicamentos destinados a la administración a
pacientes. La relación entre estos tipos de preparaciones farmacológicas
Fuentes naturales de drogas se ilustra en Figura 1.2 .
Los fármacos se han obtenido de plantas, microbios, tejidos
animales y minerales. Entre los diversos tipos de fármacos Fuentes naturales de drogas
derivados de plantas se encuentran alcaloides, que son sustancias La fuente natural de las drogas es a menudo una planta conocida por su
que contienen grupos de nitrógeno y producen una reacción uso medicinal y se toma tal cual. Las plantas de nicotina y marihuana
alcalina en solución acuosa. Los ejemplos de alcaloides incluyen generalmente se administran como drogas en su forma cruda como
morfina, cocaína, atropina y quinina. Antibióticos se han aislado de hojas secas. Otras fuentes naturales de drogas incluyen Amanita
hongos, que producen el alcaloide vegetal muscarina, y
numerosos microorganismos, incluidos Penicillium y Strepto- myces especies.
Hormonas son el tipo de fármaco más común obtenido de cactus peyote con el ingrediente activo de mescalina.
animales, mientras que minerales han producido algunos agentes
terapéuticos útiles, incluidos los compuestos de litio utilizados para Preparaciones de medicamentos crudos
tratar la enfermedad mental bipolar. Algunos preparaciones de drogas crudas se elaboran secando o
pulverizando un tejido vegetal o animal. Otros se elaboran
Drogas sinteticas extrayendo sustancias de un producto natural con la ayuda de agua
La química moderna del siglo XIX permitió a los científicos caliente o un disolvente como el alcohol. Ejemplos familiares de
sintetizar nuevos compuestos y modificar fármacos de origen preparaciones de medicamentos crudos son café y té, elaborado a
natural. Aspirina, barbitúricos y anestésicos locales (p. Ej., partir de destilados de frijoles y hojas de Coffea arabica y Camellia
procaína) estuvieron entre los primeros fármacos que se sintetizaron en sinensis plantas, y opio, que es el jugo seco de la cápsula de
el laboratorio. Los derivados semisintéticos de compuestos naturales han amapola verde de la planta Papaver somniferum.
dado lugar a nuevos fármacos con diferentes propiedades, como el
derivado de la morfina. oxicodona. Compuestos de fármacos puros
En algunos casos, se descubrieron nuevos usos de drogas por Es difícil identificar y cuantificar los efectos farmacológicos de las
accidente cuando las drogas se usaron para otro propósito, o por preparaciones de medicamentos crudos porque estos productos
6 Sección I Principios de farmacología
contienen varios ingredientes con cantidades variables de un
lote a otro. Por tanto, el desarrollo de métodos para aislar
compuestos de drogas puros de fuentes naturales fue un paso
importante en el crecimiento de la farmacología y la terapéutica
racional. Frederick Sertürner, un farmacéutico alemán, aisló la
primera droga pura de una fuente natural en 1804. Extrajo y probó
un potente analgésico agente del opio y lo nombró
morfina, de Morfeo, el dios griego de los sueños. El posterior
aislamiento de muchos otros fármacos a partir de fuentes
naturales proporcionó a los farmacólogos una serie de
compuestos puros para su estudio y caracterización. Uno de los
mayores logros médicos de principios del siglo XX fue el
aislamiento de la insulina del páncreas. Este logro condujo al
desarrollo de insulina preparaciones para tratar diabetes
mellitus.
Preparaciones farmacéuticas
Las preparaciones farmacéuticas o formas de dosificación son productos
farmacéuticos adecuados para la administración de una dosis específica de un
medicamento a un paciente por un vía particular de administración. La
mayoría de estas preparaciones están hechas de compuestos farmacéuticos
puros, pero algunas están hechas de preparaciones farmacéuticas crudas y se
venden como remedios a base de hierbas. Con mucho, la formulación más
común de medicamentos es para el vía oral de administración, seguido de las
formulaciones utilizadas para inyecciones.
Tabletas y Cápsulas. Las tabletas y las cápsulas son las
preparaciones más comunes para la administración oral porque son
adecuadas para la producción en masa, son estables y cómodas de usar,
y pueden formularse para liberar el fármaco inmediatamente después de
la ingestión o para liberarlo durante un período de horas.
En la fabricación de tabletas, una máquina con un mecanismo de
punzón y matriz comprime una mezcla de fármaco en polvo e
ingredientes inertes en una pastilla dura. La ingredientes inertes
incluyen componentes específicos que proporcionan volumen, evitan que
se pegue al punzón y al troquel durante la fabricación, mantienen la
estabilidad del comprimido en el frasco y facilitan la solubilización del
comprimido cuando llega a los fluidos gastrointestinales. Estos
ingredientes se llaman rellenos, lubricantes, adhesivos, y
desintegrantes, respectivamente.
Una tableta debe desintegrarse después de haber sido ingerida, y luego la
droga debe disolver en fluidos gastrointestinales antes de que pueda ser
absorbido por la circulación. Las variaciones en la velocidad y el alcance de la
desintegración de la tableta y la disolución del fármaco pueden dar lugar a
diferencias en biodisponibilidad de medicamentos de diferentes formulaciones
de comprimidos (ver Capitulo 2 ). Los comprimidos pueden tener varios tipos
de recubrimientos. Recubrimientos entéricos consisten en polímeros que no
se desintegran en ácido gástrico pero que se descomponen en el pH más
básico de los intestinos. Los recubrimientos entéricos se utilizan para proteger
fármacos que de otro modo serían destruidos por el ácido gástrico y para
retardar la liberación y absorción de un fármaco cuando se administra una
presurizado y están diseñados para administrar una dosis precisa cada
gran dosis de una sola vez, por ejemplo, en la formulación del antidepresivo. fluoxetina,
llamado P rozac W semanalmente.
Productos de liberación sostenida, o productos de liberación prolongada,
liberar el fármaco de la preparación durante muchas horas. Los dos métodos
utilizados para extender la liberación de un fármaco son difusión controlada y disolución sobre otro órgano. Por ejemplo, butorfanol, un analgésico opioide, está
controlada. Con difusión controlada, una membrana que controla la velocidad
regula la liberación del fármaco del producto farmacéutico. Los polímeros inertes se
descomponen gradualmente en los fluidos corporales creando una disolución
controlada. Estos polímeros pueden ser parte de la matriz de la tableta, o pueden
usarse como recubrimientos sobre pequeños gránulos de fármaco.
encerrado en una cápsula. En cualquier caso, el fármaco se libera
gradualmente en el tracto gastrointestinal a medida que se disuelven los
polímeros.
Algunos productos utilizan presión osmótica para proporcionar una
liberación sostenida de un fármaco. Estos productos contienen un agente
osmótico que atrae el líquido gastrointestinal a un ritmo constante. Luego, el
líquido atraído fuerza al fármaco a salir de la tableta a través de un pequeño
orificio perforado con láser ( Figura 1.3A ).
Cápsulas son cáscaras de gelatina dura o blanda que contienen un
medicamento en polvo o líquido. Cápsulas duras se utilizan para encerrar
drogas en polvo, mientras que cápsulas blandas adjuntar un medicamento en
solución. La cubierta de gelatina se disuelve rápidamente en los fluidos
gastrointestinales para liberar el fármaco para su absorción en la circulación.
Soluciones y Suspensiones. Las soluciones de fármacos y las
suspensiones de partículas, las preparaciones farmacéuticas líquidas más
comunes, se pueden formular para las vías de administración oral, parenteral
u otras. Las soluciones y suspensiones proporcionan un método conveniente
para administrar medicamentos a pacientes pediátricos y de otro tipo que no
pueden tragar fácilmente pastillas o tabletas. Sin embargo, son menos
convenientes que las formas de dosificación sólidas porque el líquido debe
medirse cada vez que se administra una dosis.
Las soluciones y suspensiones para administración oral a menudo se
endulzan y aromatizan para aumentar la palatabilidad. Las soluciones
acuosas endulzadas se llaman jarabes, mientras que las soluciones
hidroalcohólicas endulzadas se conocen como elixires. El alcohol se
incluye en los elixires como solvente para medicamentos que no son
suficientemente solubles en agua sola.
Soluciones y suspensiones estériles están disponibles para parenteral
administración con aguja y jeringa, o con una bomba de infusión
intravenosa. Muchos fármacos se formulan como polvos estériles
para su reconstitución con líquidos estériles en el momento en que
se inyecta el fármaco, porque el fármaco no es estable durante
largos períodos de tiempo en solución. Las soluciones y
suspensiones oftálmicas estériles son adecuadas para la
administración con un gotero en el saco conjuntival.
Parches de piel. Los parches cutáneos transdérmicos son preparaciones
de medicamentos en las que el medicamento se libera lentamente del parche
para su absorción a través de la piel hacia la circulación. La mayoría de los
parches cutáneos utilizan membrana de control de velocidad para regular la
difusión del fármaco desde el parche ( Figura 1.3B ). Dichos dispositivos son más
adecuados para fármacos potentes, que por lo tanto son efectivos en dosis
relativamente bajas y que tienen suficiente solubilidad en lípidos
para permitir la penetración de la piel.
Aerosoles. Los aerosoles son un tipo de preparación farmacológica
que se administra por inhalación a través del nariz o boca. Son
particularmente útiles para tratar trastornos respiratorios porque
administran el fármaco directamente en el sitio de acción y, por lo tanto,
pueden minimizar el riesgo de efectos secundarios sistémicos. Algunos
dispositivos en aerosol contienen el fármaco disperso en un gas
vez que el paciente los activa. Aerosoles nasales, otro tipo de
preparación en aerosol, puede usarse para administrar fármacos que
tienen un efecto localizado en la mucosa nasal o para administrar
fármacos que se absorben a través de la mucosa y ejercen un efecto
disponible como aerosol nasal (S tadol NS) para el tratamiento del dolor.
Ungüentos, cremas, lociones y supositorios. Ungüento
mentos y cremas son preparaciones semisólidas destinadas a
aplicación tópica de un fármaco en la piel o las membranas mucosas.
Estos productos contienen un fármaco activo incorporado en un
 Capítulo 1 Introducción a la farmacología 7

A B
Fármaco activo
Aire Droga almacenada en
reservorio de drogas

Apoyo

Limitación de velocidad
membrana

Droga almacenada
Fármaco activo
Agente osmótico
Piel
H 2 O moléculas

F IGURE 1.3. Mecanismos de los medicamentos de liberación sostenida. En la tableta de liberación sostenida A, el agua es atraída por un
agente osmótico en la tableta, y esto fuerza al fármaco a salir a través de un pequeño orificio. En el parche cutáneo transdérmico B, el
fármaco se difunde a través de una membrana que controla la velocidad y se absorbe a través de la piel hacia la circulación.

vehículo (por ejemplo, polietilenglicol o vaselina), que permite que el TABLA 1.2 Ventajas y desventajas de
fármaco se adhiera al tejido durante un período de tiempo suficiente Cuatro rutas comunes de administración
para ejercer su efecto. Las lociones son preparaciones líquidas que a de medicamentos
menudo se formulan como emulsiones de aceite en agua y se usan para RUTA VENTAJAS DESVENTAJAS
tratar afecciones dermatológicas. Los supositorios son productos en los
Oral Conveniente, relativamente No se puede utilizar para
que el fármaco se incorpora a una base sólida que se funde o se disuelve
Seguro y drogas inactivadas
a la temperatura corporal. Los supositorios se utilizan para económico. por ácido gástrico, para
rectal, vaginal, o administración uretral y puede proporcionar fármacos con un gran

terapia farmacológica localizada o sistémica. efecto de primer paso, o

por las drogas que
Irrita el intestino.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS
Algunas vías de administración de fármacos, como la enteral y común parenteral rutas
Intramuscular Apto para suspensiones Puede ser doloroso. lata
y vehículos aceitosos. causar sangrado si
comparadas en Cuadro 1.2 , están destinados a provocar efectos sistémicos y, por lo
La absorción es rápida. el paciente es
tanto, se denominan de soluciones y es recibir un
rutas sistémicas. Otras vías de administración, como la vía lento y sostenido anticoagulante.
inhalatoria, pueden provocar efectos localizados o efectos de suspensiones.
sistémicos, dependiendo del fármaco que se esté administrando. Subcutáneo Apto para suspensiones No se puede utilizar para
y pellets. drogas que irritan
Administración enteral La absorción es similar tejidos cutáneos
a eso en el o para medicamentos
Las vías de administración enteral son aquellas en las que el vía intramuscular que deben administrarse
fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal. Estos incluyen pero suele ser en grandes cantidades.
el sublingual, bucal, oral, y rectal rutas. algo más lento.
En administración sublingual, se coloca un medicamento Intravenoso Evita la absorción para Plantea más riesgos para
debajo de la lengua. En administración bucal, el medicamento se dar un inmediato toxicidad y tiende
coloca entre la mejilla y la encía. Tanto la vía de administración efecto. Permite para ser mas
sublingual como la bucal permiten la rápida absorción de ciertos titulación rápida de mas caro que
droga. Logra otras rutas.
fármacos y no se ven afectadas por el metabolismo de primer paso 100% de biodisponibilidad.
en el hígado. Los fármacos para administración sublingual y bucal
se administran en dosis relativamente bajas y deben tener buena
solubilidad en agua y membranas lipídicas. Las dosis más grandes hiosciamina para tratar los calambres intestinales. Fentanilo, un
pueden irritar el tejido y es probable que la saliva las elimine antes potente analgésico opioide, está disponible en una formulación
de que se absorba el fármaco. Dos ejemplos de medicamentos transmucosa oral (A ctiq) con una pastilla en un palito ("piruleta")
disponibles para administración sublingual son nitroglicerina para para una rápida absorción de la mucosa bucal en el tratamiento del
el tratamiento de la cardiopatía isquémica y dolor irruptivo del cáncer.
8 Sección I Principios de farmacología

En prescripciones y órdenes médicas, administracion oral Administración transdérmica

está designado como per os PO), que significa administrar "por vía La administración transdérmica es la aplicación de medicamentos a la piel para
oral". El medicamento se ingiere y el medicamento se absorbe en el su absorción en la circulación. La aplicación puede ser a través de parche de
estómago y el intestino delgado. La vía de administración oral es piel o, con menos frecuencia, a través de un ungüento. La administración
conveniente, relativamente segura y la más económica. Sin transdérmica, que evita el metabolismo de primer paso, es una vía de
embargo, tiene algunas desventajas. La absorción de los fármacos administración fiable para los fármacos que son eficaces cuando se
administrados por vía oral puede variar ampliamente debido a la administran en dosis relativamente bajas y que son muy solubles en las
interacción de los fármacos con los alimentos y el ácido gástrico y membranas lipídicas. Los parches cutáneos transdérmicos liberan lentamente
las tasas variables de vaciado gástrico, tránsito intestinal y el medicamento durante períodos de tiempo que suelen oscilar entre 1 y 7
desintegración y disolución de los comprimidos. Además, el hígado días. Dos ejemplos de preparaciones transdérmicas son los parches cutáneos
inactiva algunos fármacos después de su absorción en el intestino, llamados fentanilo transdérmico D uragésico),
lo que se denomina metabolismo de primer paso ver Capitulo 2 ), y utilizado para tratar el dolor crónico severo, y nitroglicerina ungüento, utilizado para
la administración oral no es adecuada para pacientes sedados, tratar la insuficiencia cardíaca y la angina de pecho.
comatosos o que experimenten náuseas y vómitos.
Administración por inhalación
Administración rectal de fármacos en forma de supositorio puede La administración por inhalación puede usarse para producir un efecto
producir un efecto localizado o un efecto sistémico. Los supositorios son farmacológico localizado o sistémico. Se logra un efecto localizado en el
útiles cuando los pacientes no pueden tomar medicamentos por vía oral, tracto respiratorio con medicamentos utilizados para tratar
como en el tratamiento de las náuseas y los vómitos. También se pueden asma o rinitis, mientras que se observa un efecto sistémico cuando
administrar para afecciones localizadas como hemorroides. Los fármacos un anestésico general como sevoflurano se inhala.
que se absorben en la parte inferior del recto experimentan
relativamente poco metabolismo de primer paso en el hígado. Administración tópica
La administración tópica se refiere a la aplicación de fármacos al superficie
del cuerpo para producir un efecto localizado. A menudo se usa para
Administración parental tratar enfermedades y traumatismos de la piel, los ojos, la nariz, la boca,
Administración parental se refiere a la administración de la garganta, el recto y la vagina.
medicamentos con una aguja y una jeringa o con una bomba de
infusión intravenosa. Las vías parenterales más utilizadas son las intravenosa,
NOMBRES DE DROGAS
intramuscular, y subcutáneo rutas. Un fármaco a menudo tiene varios nombres, incluido un químico nombra un no
Administracion intravenosa evita el proceso de absorción del propietario (genérico) nombre, y un propiedad nombre (o comercio o marca
fármaco y proporciona la mayor fiabilidad y control sobre la dosis de nombre).
fármaco que llega a la circulación sistémica. Debido a que el La nombre químico, que especifica la estructura química del
fármaco se administra directamente a la sangre, tiene un 100% biodisponibilidad
fármaco, utiliza una nomenclatura química estándar. Algunos
ver Capitulo 2 ). A menudo se prefiere la vía para la administración nombres químicos son cortos y fáciles de pronunciar; por ejemplo,
de fármacos con semividas cortas y fármacos cuya dosis debe el nombre químico de la aspirina es ácido acetilsalicílico. Otros son
ajustarse cuidadosamente a la respuesta fisiológica, como los largos y difíciles de pronunciar debido al tamaño y complejidad de la
fármacos utilizados para tratar la hipotensión, el shock y la molécula del fármaco. Para la mayoría de las drogas, los químicos
insuficiencia cardíaca aguda. La vía intravenosa se utiliza medicinales usan principalmente el nombre químico.
ampliamente para administrar antibióticos y fármacos La nombre generico ( nombre común) es el tipo de nombre del medicamento más
antineoplásicos a pacientes críticamente enfermos, así como para adecuado para su uso por profesionales de la salud.
tratar diversos tipos de emergencias médicas. La vía intravenosa es En los Estados Unidos, los nombres genéricos de los medicamentos son los
potencialmente la mas peligroso, porque la administración rápida Nombre adoptado en Estados Unidos ( USAN) designaciones. Estas designaciones,
de fármacos por esta vía puede provocar una toxicidad grave. que a menudo se derivan de los nombres químicos de los medicamentos,
Administración intramuscular y administración subcutánea son proporcionan alguna indicación de la clase a la que pertenece un medicamento en
adecuados para el tratamiento con soluciones de fármacos y suspensiones de particular. Por ejemplo, la oxacilina se puede reconocer fácilmente como un tipo de
partículas. Las soluciones se absorben más rápidamente que las suspensiones penicilina. Las designaciones son seleccionadas por el Consejo de USAN, que es un
de partículas, por lo que las suspensiones se utilizan a menudo para extender comité de nomenclatura que representa las profesiones médicas y farmacéuticas y
la duración de la acción de un fármaco durante muchas horas o días. La las
mayoría de los fármacos se absorben más rápidamente después de la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos ( ver Capítulo 4 ). Los
administración intramuscular que después de la administración subcutánea estudiantes que tomen varios exámenes de la junta, incluida la
debido a la mayor circulación de sangre hacia el músculo. farmacología (por ejemplo, juntas de enfermería, juntas médicas)
Administración intratecal se refiere a la inyección de un también serán más atento a lo genérico nombres de drogas.
fármaco a través del recubrimiento tecal de la médula espinal y en el La nombre de la marca ( nombre patentado, nombre comercial) de un
espacio subaracnoideo. En casos de meningitis, la vía intratecal es medicamento es la marca registrada que pertenece a un fabricante de
útil para administrar antibióticos que no atraviesan la barrera medicamentos en particular y se utiliza para designar un producto
hematoencefálica. Administración epidural, común en el trabajo de farmacéutico comercializado por ese fabricante. Los nombres de marcas muy
parto y el parto, dirige los analgésicos al espacio por encima de las comercializados se vuelven de conocimiento común para los pacientes, como P rozac
membranas durales de la médula espinal. y V iagra. Muchos medicamentos se comercializan con dos o más marcas,
Otras vías parenterales menos comunes incluyen administración intraarticular de especialmente después de que el fabricante pierde la exclusividad de la
los medicamentos utilizados para tratar la artritis, administración intradérmica para patente. Por ejemplo, el ibuprofeno (nombre genérico) se comercializa
pruebas de alergia, y insuflación (administración intranasal) para medicamentos en los Estados Unidos con las marcas de A diablo METRO otrin,
para los senos nasales. y M ídolo. Los medicamentos también se pueden comercializar bajo su USAN
 Capítulo 1 Introducción a la farmacología 9

designacion. Por estas razones, a menudo es menos confuso y más preparaciones, compuestos farmacológicos puros, o
preciso usar el USAN en lugar del nombre de marca de un medicamento. preparaciones farmacéuticas utilizadas para administrar una
Sin embargo, la marca puede proporcionar una mejor indicación del dosis específica a un paciente.
efecto farmacológico o terapéutico del medicamento. Por ejemplo, D iuril es • Las vías de administración primarias son enteral (por
una marca para clorotiazida, un diurético; F lomax por tamsulosina, un ejemplo, ingestión oral), parenteral (por ejemplo,
medicamento que se usa para aumentar el flujo de orina; y M axair por pirbuterol,inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea),
un medicamento que se usa para tratar el asma. transdérmica, inhalatoria y tópica. La mayoría de las rutas
producen efectos sistémicos. La administración tópica
produce un efecto localizado en el sitio de
Sustitución de medicamentos genéricos por medicamentos de marca administración.
Cuando un fabricante farmacéutico desarrolla y comercializa un nuevo • Todos los medicamentos (compuestos puros) tienen un nombre
medicamento, la aprobación de la Administración de Alimentos y común (o un nombre genérico, como una designación USAN),
Medicamentos (FDA) viene con una patente de exclusividad durante los así como un nombre químico. Algunos medicamentos también
próximos 17 a 20 años. Durante este tiempo, ninguna otra empresa puede tienen uno o más nombres patentados (nombres comerciales o
fabricar o vender el mismo medicamento. Cuando el medicamento original de marca) bajo los cuales son comercializados por su fabricante.
pierde la exclusividad, los fabricantes de medicamentos genéricos pueden
solicitar una forma breve de aprobación del medicamento, que se limita a
demostrar que la formulación genérica presenta la misma absorción y
biodisponibilidad como el medicamento de marca original. Los medicamentos Preguntas de revisión
genéricos son mucho más baratos ya que el segundo fabricante no tiene que
recuperar los costos de descubrimiento, desarrollo, ensayos clínicos y aplicación de 1. ¿Qué vía de administración de fármacos se utiliza con fármacos
nuevos medicamentos por parte de la FDA. potentes y lipofílicos en una formulación de parche y evita el
Aunque la FDA no regula cuándo usar medicamentos genéricos, la metabolismo de primer paso?
mayoría de los estados han aprobado leyes sobre sustitución genérica. (A) actual
Debido a que el uso de medicamentos genéricos en lugar de medicamentos de (B) sublingual
marca puede ahorrar millones de dólares en costos de atención médica, (C) rectal
algunos estados exigen la sustitución de genéricos sin la aprobación del (D) oral
paciente o del médico, aunque los médicos pueden anular las sustituciones de (MI) transdérmico
genéricos en algunos casos. Otros estados necesitan la aprobación del 2. ¿Cuál de las siguientes vías de administración no
paciente o del médico para cambiar de un medicamento recetado de marca a tiene fase de absorción?
un sustituto genérico. (A) subcutáneo
Los conceptos erróneos tanto del paciente como del médico afectan la (B) intramuscular
subutilización de los medicamentos genéricos. Los estudios científicos (C) intravenoso
muestran que la inmensa mayoría de los medicamentos genéricos son bioequivalente (D) sublingual
al medicamento original de marca. La FDA ha identificado ciertos (MI) inhalación
medicamentos que pueden ser más peligrosos de cambiar, llamados estrecho 3. ¿Cuál de las siguientes opciones describe
índice terapéutico NTI), que pueden justificar una mayor monitorización de la correctamente la vía intramuscular de
sangre después de una sustitución de un medicamento genérico por uno de administración parenteral del fármaco?
marca. (A) La absorción de fármacos es errática e impredecible.
En este libro de texto, el nombre genérico de un medicamento se da en (B) utilizado para administrar suspensiones de fármacos que se
letra de tamaño normal y su nombre de marca en S centro comercial C aps absorbido
fuente. Tenga en cuenta que no todos los medicamentos genéricos tienen una (C) omite el proceso de absorción de fármacos para lograr
contraparte de marca. un efecto inmediato
(D) no se puede utilizar para medicamentos que se someten a un alto
grado de metabolismo de primer paso
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
(MI) plantea más riesgos que la administración intravenosa
• El desarrollo de la farmacología fue posible 4. Una paciente anciana tiene problemas para recordar tomar su
gracias a importantes avances en química y medicación tres veces al día. ¿Cuál de las formulaciones de
fisiología que permitieron a los científicos aislar y medicamentos podría ser particularmente útil en este caso?
sintetizar compuestos químicos puros (fármacos)
y diseñar métodos para identificar y cuantificar (A) liberación prolongada
las acciones fisiológicas de los compuestos. (B) suspensión
(C) supositorio
• La farmacología tiene dos subdivisiones principales. La (D) parche de piel
farmacodinámica se ocupa de los mecanismos de acción del (MI) con recubrimiento entérico
fármaco y la relación dosis-respuesta, mientras que la 5. ¿Qué forma de nombre de un medicamento es más probable que conozcan
farmacocinética se ocupa de la relación entre la dosis del los pacientes por la exposición a los anuncios de medicamentos?
fármaco y la concentración plasmática del fármaco a lo (A) nombre común
largo del tiempo. (B) Nombre aprobado británico
• Las fuentes de los medicamentos son productos naturales (C) nombre químico
(incluidas plantas, microbios, tejidos animales y minerales) y (D) nombre generico
síntesis química. Las drogas pueden existir como droga cruda (MI) nombre comercial
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 Farmacocinética
2
CAPÍTULO
INFORMACIÓN GENERAL
La farmacocinética es el estudio de la disposición del fármaco en el cuerpo y se
centra en los cambios en concentración plasmática del fármaco.
Para cualquier fármaco y dosis determinados, la concentración
plasmática del fármaco aumentará y disminuirá según las tasas de
cuatro procesos: absorción, distribución, metabolismo, y excreción
(PROMOCIONAME). Absorción es el movimiento del fármaco desde
el lugar de administración al torrente sanguíneo. La velocidad y el
grado de absorción dependen de las características físicas del
fármaco y su formulación. Distribución es el proceso por el cual un
fármaco sale del torrente sanguíneo y se distribuye por todo el
cuerpo, hacia los órganos y tejidos. Metabolismo,
también llamado biotransformación, es el proceso de convertir un
fármaco en uno o más metabolitos, principalmente en el hígado.
Excreción es la eliminación de un fármaco o sus metabolitos del
cuerpo, principalmente por los riñones y la micción. A veces el
término eliminación de una droga se usa; esto se refiere a los
procesos de metabolismo y excreción combinados. La relación
entre estos procesos farmacocinéticos se explica con más
detalle más adelante y se muestra en Figura 2.1 .
ABSORCION DE DROGAS
Absorción de fármacos se refiere a paso de moléculas de fármacos desde
el lugar de administración a la circulación. El proceso de absorción del
fármaco se aplica a todas las vías de administración, excepto a la vía
tópica, en la que los fármacos se aplican directamente sobre el tejido
diana, y la administración intravenosa, en la que el fármaco se administra
directamente en el torrente sanguíneo. La absorción de fármacos
requiere que los fármacos atraviesen una o más capas de células y
membranas celulares. Los fármacos inyectados en el tejido subcutáneo y
el músculo eluden la barrera epitelial y se absorben más fácilmente a
través de los espacios entre las células endoteliales capilares. En el
intestino, los pulmones y la piel, los medicamentos deben absorberse
primero a través de una capa de células epiteliales que tienen uniones
estrechas. Por esta razón, las drogas se enfrentan a un mayor barrera
a la absorción después de la administración oral que después de la
administración parenteral.
Procesos de absorción
La mayoría de las drogas son absorbidas por Difusión pasiva a través de una
barrera biológica y hacia la circulación. La tasa de absorción es proporcional al
gradiente de concentración del fármaco a través de la barrera y al área de
superficie disponible para la absorción en ese sitio, conocida como Ley de Fick.
Los fármacos se pueden absorber de forma pasiva a través de las células, ya
sea por difusión de lípidos o por difusión acuosa.
Difusión de lípidos es un proceso mediante el cual el fármaco se disuelve en
los componentes lipídicos de las membranas celulares. Este proceso se ve
facilitado por un alto grado de solubilidad en lípidos del fármaco.
Difusión acuosa ocurre por el paso a través de poros acuosos en las
membranas celulares. Debido a que la difusión acuosa está restringida a
fármacos de bajo peso molecular, muchos fármacos son demasiado
grandes para ser absorbidos por este proceso.
Algunas drogas son absorbidas por transporte activo o por
difusión facilitada. El transporte activo requiere un molécula portadora
y una forma de energía, proporcionada por la hidrólisis del enlace
fosfato de alta energía terminal del trifosfato de adenosina (ATP). El
transporte activo puede transferir fármacos contra un gradiente de
concentración. Por ejemplo, el fármaco antineoplástico 5-fluorouracilo se
somete a transporte activo. La difusión facilitada también requiere una
molécula portadora, pero no se necesita energía. Por tanto, los fármacos
o sustancias no pueden transferirse contra un gradiente de
concentración, sino que se difunden más rápido que sin una molécula
portadora presente. Algunos antibióticos de cefalosporina, como cefalexina,
experimentan una difusión facilitada por una proteína transportadora de
oligopéptidos ubicada en las células epiteliales intestinales.
Efecto del pH sobre la absorción de ácidos y bases débiles
Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que existen tanto en formas
ionizadas como no ionizadas en el cuerpo. Solo el forma no ionizada de
estos fármacos es suficientemente soluble en lípidos de membrana para
atravesar las membranas celulares ( Recuadro 2.1 ). La proporción de las
dos formas en un sitio particular influye en la tasa de absorción
y también es un factor de distribución y eliminación.
La forma protonada de un ácido débil no está ionizada, mientras que la forma
protonada de una base débil está ionizada. La relación entre la forma protonada y la
forma no protonada de estos fármacos se puede calcular utilizando la Ecuación de
Henderson-Hasselbalch ( ver Recuadro 2.1 ). El pKa es el logaritmo negativo de la
constante de ionización, particular para cada fármaco ácido o básico.
A un pH igual al pK a, igual están presentes cantidades de las
formas protonadas y no protonadas. Si el pH es menor que
el pK a, predomina la forma protonada. Si el pH es
mayor que el pK a, predomina la forma no protonada.
En el estómago, con un pH de 1, los ácidos y bases débiles son
altamente protonado. En este sitio, la forma no ionizada de débil
ácidos (pK a = 3-5) y la forma ionizada de bases débiles (pK a
= 8-10) predominarán. Por lo tanto, los ácidos débiles son más fáciles
absorbidos por el estómago que las bases débiles. En los intestinos,
con un pH de 7, las bases débiles también se ionizan en su mayoría,
pero mucho menos que en el estómago, y las bases débiles se
absorben más fácilmente en los intestinos que en el estómago.
Sin embargo, los ácidos débiles también pueden absorberse
más fácilmente en los intestinos que en el estómago, a pesar de
su mayor ionización en los intestinos, porque los intestinos
tienen una superficie mayor que el estómago para la absorción
de la forma no ionizada de un fármaco, y esto supera la
influencia de una mayor ionización en los intestinos.
DISTRIBUCIÓN DE DROGAS
Los fármacos se distribuyen a los órganos y tejidos a través de la circulación y
se difunden en el líquido intersticial y en las células del torrente sanguíneo. La
mayoría de los medicamentos no se distribuyen uniformemente
11
12 Sección I Principios de farmacología
Píldora tomada Concentración de fármaco en sangre
Unión a proteínas plasmáticas
Absorción
Distribución
Tejidos
y órganos
F IGURE 2.1. La absorción, distribución, biotransformación (metabolismo) y excreción de un fármaco típico después de
su administración oral.
agua corporal total y algunos fármacos se limitan al líquido extracelular o al
compartimento plasmático. Los fármacos con suficiente solubilidad en lípidos
pueden simplemente difundirse a través de las membranas hacia las células.
Otras drogas se concentran en las células por el fenómeno de atrapamiento
de iones, que se describe más adelante. Los fármacos también pueden
transportarse activamente al interior de las células. Por ejemplo, algunos
fármacos se transportan activamente a las células hepáticas, donde se
metabolizan.
Se oponen a la distribución de fármacos a los tejidos una serie de bombas de
salida de fármacos impulsadas por ATP, conocidas como Transportadores ABC
( A B C es un acrónimo de "casete de unión a ATP"). La más estudiada de
estas proteínas, llamada glicoproteína de permeabilidad o simplemente Glicoproteína
proteínas plasmáticas, como se destaca en Capítulo 4 .
P (Pgp), se expresa en el lado luminal de las células endoteliales que
recubren los intestinos, los capilares cerebrales y varios otros tejidos. El
transporte de fármacos en la dirección de la sangre a la luz conduce a la
secreción de varios fármacos en el tracto intestinal, por lo que actúa
como un mecanismo desintoxicante. Pgp también sirve para excluir
drogas del cerebro. Las proteínas Pgp pueden excluir medicamentos de
los tejidos de todo el cuerpo, incluidos los agentes anticancerosos de los
tumores, lo que lleva a
resistencia a fármacos quimioterapéuticos. La inhibición de Pgp
por amiodarona, eritromicina, propranolol y otros agentes puede
aumentar los niveles tisulares de estos fármacos y aumentar sus
efectos farmacológicos (ver Figura 45.2 ).
Factores que afectan la distribución
Flujo sanguíneo de órganos
La velocidad a la que se distribuye un fármaco a varios órganos después de la
administración de una dosis depende en gran medida de la proporción de salida
cardíaca recibido por los órganos. Los fármacos se distribuyen rápidamente a
los tejidos altamente perfundidos, a saber, el cerebro, el corazón, el hígado y
los riñones. Esto permite un rápido inicio de acción de los fármacos que
afectan a estos tejidos. Los fármacos se distribuyen más lentamente a los
tejidos menos perfundidos, como el músculo esquelético, e incluso más
lentamente a los que tienen el menor flujo sanguíneo, como la piel, los huesos
y el tejido adiposo (grasa).
Unión a proteínas plasmáticas
Casi todos los fármacos se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas,
principalmente albúmina, sino también lipoproteínas, glicoproteínas y
β- globulinas. El grado de unión depende de la afinidad de un
fármaco particular por los sitios de unión a proteínas y varía desde
menos del 10% hasta un 99% de la concentración plasmática.
Eliminado en la orina
Excreción
Metabolismo
Hígado
A medida que el fármaco libre (no unido) se difunde en el líquido intersticial y
las células, las moléculas del fármaco se disocian de las proteínas plasmáticas
para mantener el equilibrio entre el fármaco libre y el fármaco unido. En
general, las drogas ácidas se unen a la albúmina y medicamentos básicos a
las glicoproteínas y β- globulinas.
La unión a proteínas plasmáticas es saturable, y un fármaco puede ser
desplazado de los sitios de unión por otros fármacos que tienen una alta afinidad por
dichos sitios. Sin embargo, la mayoría de los fármacos no se utilizan en
concentraciones plasmáticas lo suficientemente altas como para ocupar la gran
cantidad de sitios de unión a proteínas plasmáticas. Hay algunos agentes que
pueden causar interacciones farmacológicas al competir por los sitios de unión a
Tamaño molecular
El tamaño molecular es un factor que afecta la distribución de moléculas
extremadamente grandes, como las del anticoagulante. heparina.
La heparina se limita en gran medida al compartimento plasmático,
aunque sufre alguna biotransformación en el hígado.
Solubilidad en lípidos. La solubilidad en lípidos es un factor
importante que afecta el grado de distribución del fármaco, en particular
al cerebro, donde la barrera hematoencefálica restringe la penetración
de moléculas polares e ionizadas. La barrera está formada por uniones
estrechas entre las células endoteliales capilares y también por las
células gliales que rodean los capilares, que inhiben la penetración de
moléculas polares en las neuronas cerebrales.
METABOLISMO DE LAS DROGAS
Metabolismo de fármacos ( biotransformación) y excreción son los dos
procesos responsables de la disminución de la concentración plasmática del
fármaco a lo largo del tiempo. Ambos procesos contribuyen a la eliminación de
fármaco activo del cuerpo. Como se analiza más adelante en el capítulo, autorización
es una medida de la tasa de eliminación. El metabolismo de los fármacos es la
conversión de fármacos catalizada por enzimas en sus metabolitos. La mayor
parte de la biotransformación de fármacos tiene lugar en el hígado, pero las
enzimas que metabolizan los fármacos se encuentran en muchos otros tejidos,
incluidos el intestino, los riñones, el cerebro, los pulmones y la piel.
Papel de la biotransformación de fármacos
El papel fundamental de las enzimas metabolizadoras de fármacos es
inactivar y desintoxicar medicamentos y otras sustancias extrañas
(xenobióticos) que pueden ingresar al cuerpo. Los metabolitos de los
fármacos suelen ser más solubles en agua que la molécula madre, y
 Capitulo 2 Farmacocinética 13

RECUADRO 2.1 EFECTO DEL PH SOBRE LA ABSORCIÓN DE UN ÁCIDO DÉBIL Y UNA BASE DÉBIL

Débil ácidos HA) donar un protón (H +) para formar aniones (A -), mientras que bases débiles B) aceptar un protón para formar cationes (HB +).

Para los ácidos débiles, la forma

DECIR AH H + + A-
protonada no está ionizada.

Para bases débiles, la forma

B+H+ HB +
protonada está ionizada.

Solo el forma no ionizada de un fármaco puede penetrar fácilmente en las La paquete a de un ácido débil o una base débil es el pH en
membranas celulares. el que hay cantidades iguales de la forma protonada y el
forma no protonada. La Ecuación de Henderson-Hasselbalch
se puede utilizar para determinar la proporción de las dos formas:

[forma protonada ] =
Iniciar sesión pH
paquete a -
[forma no protonada ]
DECIR AH DECIR AH

A- Para ácido salicílico, que es un ácido débil con un pK a de 3, log [HA]

/ [A -] es 3 menos el pH. A un pH de 2, entonces, log [HA] /
[A -] = 3 - 2 = 1. Por lo tanto, [HA] / [A -] = 10/1.

B B
COOH ARRULLO -
HB + + H+
OH OH

Membrana celular
Protonado Sin pronación

Para anfetamina, que es una base débil con un pK a de 10, log [HB +] / [B] es 10 menos el pH. Entonces, a un pH de 8, log [HB +] / [B] =
10 - 8 = 2. Por lo tanto [HB +] / [B] = 100/1.

CH 2 CH NUEVA HAMPSHIRE 2 CH 2 CH +
NUEVA HAMPSHIRE 3
+ H+
CH 3 CH 3

Sin pronación Protonado

Las siguientes son las proporciones de la forma protonada y la forma no protonada a diferentes niveles de pH:

Ácido salicílico Anfetamina

10 1 1 1 1 1000 100 10 1
Protonado
pH 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sin pronación 1 1 10 100 1000 1 1 1 1

por lo tanto, se excretan más fácilmente por los riñones. No existe
una relación particular entre el metabolismo y la actividad
farmacológica. Algunos metabolitos de fármacos están activos,
mientras que otros están inactivos. Muchas moléculas de fármacos
se someten a la unión de grupos polares, un proceso llamado conjugación,
para una excreción más rápida. Como regla general, la mayoría de los metabolitos de (PAG ropine) es un profármaco convertido en su metabolito activo, la
fármacos conjugados están inactivos, pero existen algunas excepciones.
Formación de metabolitos activos
Muchos fármacos farmacológicamente activos, como el
sedante-hipnótico diazepam V alium), se biotransforman para
metabolitos activos. Algunos agentes, conocidos como profármacos,
se administran como compuestos inactivos y luego se
biotransforman en metabolitos activos. Este tipo de agente
generalmente se desarrolla porque el profármaco se absorbe mejor
que su metabolito activo. Por ejemplo, el agente antiglaucoma dipivefrin
epinefrina, por las enzimas corneales después de la administración
ocular tópica. Profármacos administrados por vía oral, como el
agente antihipertensivo. enalapril V asotec), se convierten en su
metabolito activo por las enzimas hepáticas durante su primer paso
a través del hígado.
14 Sección I Principios de farmacología

Directo IV
administración

Droga oral
Fármaco activo
administración

Droga
metabolito

Primer pase Hígado

efecto

Enterohepático Estómago
ciclismo

F IGURE 2.2. Biotransformación de fármacos de primer paso. Los medicamentos que se absorben en el intestino pueden ser
biotransformados por enzimas en la pared intestinal y el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. Este proceso reduce su grado de
biodisponibilidad. El ciclo enterohepático puede ocurrir cuando fármacos y metabolitos de fármacos con pesos moleculares superiores a
300 se excretan a través de la bilis, se almacenan en la vesícula biliar, se transportan a los intestinos por el conducto biliar y luego se
reabsorben en el sistema portal hepático. Este proceso reduce la eliminación de un fármaco y prolonga su vida media y la duración de su
acción en el organismo.

Biotransformación de primer paso por enzimas aisladas en la fracción microsomal de

Los fármacos que se absorben en el intestino llegan al hígado a
través de la vena porta hepática antes de ingresar a la circulación
sistémica ( Figura 2.2 ). Muchos fármacos, como el antihipertensivo
felodipino PAG lendil), se convierten ampliamente en metabolitos
inactivos durante su primer paso a través de la pared intestinal y el
hígado, y tienen bajos niveles de biodisponibilidad ver más adelante)
después de la administración oral. Este fenómeno se llama efecto de
primer paso. Los fármacos administrados por vía sublingual o rectal
experimentan menos metabolismo de primer paso y tienen un mayor
grado de biodisponibilidad que los fármacos administrados por vía oral.
Fases de la biotransformación de fármacos
La biotransformación de un fármaco se puede dividir en dos fases, cada una de las
cuales se lleva a cabo mediante un conjunto único de enzimas metabólicas. En
muchos casos, las reacciones enzimáticas de fase I crean o desenmascaran un grupo
químico necesario para una reacción de fase II. En algunos casos, sin embargo, los
fármacos evitan la biotransformación de la fase I y pasan directamente a la fase II.
Aunque algunos metabolitos de fármacos de fase I son farmacológicamente activos,
la mayoría de los metabolitos de fármacos de fase II están inactivos.
Biotransformación fase I
La biotransformación de fase I incluye reacciones oxidativas,
hidrolíticas y reductoras ( Figura 2.3 ).
Reacciones oxidativas. Las reacciones oxidativas son el tipo
más común de biotransformación de fase I. Son catalizados
homogeneizados de hígado (la fracción derivada del retículo
endoplásmico) y por enzimas citoplasmáticas.
La sistema de monooxigenasa del citocromo P450
microsómico (CYP) es una familia de enzimas que catalizan la
biotransformación de fármacos con una amplia gama de estructuras
químicas. El microsomal reacción de monooxigenasa requiere lo
siguiente: CYP (una hemoproteína); una flavoproteína reducida por
el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH),
llamada NADPHCYP reductasa; y lípidos de membrana en los que
está incrustado el sistema. En la reacción de oxidación del fármaco,
se utiliza un átomo de oxígeno para formar un metabolito
hidroxilado de un fármaco, mientras que el otro átomo de oxígeno
forma agua cuando se combina con los electrones aportados por el
NADPH. El metabolito hidroxilado puede ser el producto final de la
reacción o servir como intermediario que conduce a la formación de
otro metabolito.
Las reacciones químicas más comunes catalizadas por
enzimas CYP son hidroxilación alifática, hidroxilación aromática,
NORTE- desalquilación, y O- desalquilación.
Muchos Isoenzimas CYP se han identificado y clonado, y se ha dilucidado
su papel en la metabolización de fármacos específicos. Cada isoenzima cataliza
un espectro de reacciones oxidativas diferente pero superpuesto. La mayor
parte del metabolismo de los fármacos está catalizada por tres familias de CYP
denominadas CYP1, CYP2, y CYP3. Es probable que las diferentes familias de
CYP estén relacionadas por duplicación de genes, y cada familia se divide en
subfamilias, también claramente relacionadas por secuencias de proteínas
homólogas. La CYP3A subfamilia
 Capitulo 2 Farmacocinética 15

Descripción Reacción Ejemplos de

Reacciones oxidativas

OH
Ibuprofeno, pentobarbital,
Hidroxilación alifática CH 2 CH 3 CH CH 3
Droga Droga y tolbutamida

OH

Fenobarbital, fenitoína,
Hidroxilación aromática Droga
Droga y propranolol

Codeína, imipramina y
NORTE- Desalquilación
Droga CH3
NUEVA HAMPSHIRE Droga CH 2 2=+ O
NUEVA HAMPSHIRE teofilina

Codeína, dextrometorfano,
O- Desalquilación
Droga O CH 3 Droga OH + CH 2 = O e indometacina

O
Anfetamina y
Desaminación Droga CH – CH 3 Droga C– CH 3 + NUEVA HAMPSHIRE 2 diazepam

NUEVA HAMPSHIRE 2

NORTE- Oxidación
Droga norte H Droga norte OH Clorfeniramina

Clorpromazina y
S- Oxidación Droga S H Droga S OH cimetidina

Reacciones hidrolíticas

O O
Lidocaína y
Hidrólisis de amida
Dr C norte ug Dr C OH + NH 2 ug procainamida

O O
Aspirina, esmolol,
Hidrólisis de éster Dr C O ug Dr C OH + OH ug y procaína

Reacciones reductoras

Reducción de nitro
Droga norte O Droga NUEVA HAMPSHIRE 2
Cloranfenicol

O O

Hidrólisis reductora Droga O norte O Droga OH +N O Nitroglicerina

F IGURE 2.3. Biotransformación de fármacos de fase I. Muchos fármacos se biotransforman mediante reacciones oxidativas,
hidrolíticas o reductoras y luego se conjugan con sustancias endógenas. Algunos fármacos evitan las reacciones de la fase I y
entran directamente en la biotransformación de la fase II.
dieciséis Sección I Principios de farmacología

Descripción Reacción Ejemplos de

Reacciones de conjugación Acetil CoA

S O SH

Hidralazina,
Acetilación Droga O C Droga norte C +
NUEVA HAMPSHIRE 2 + isoniazida

CH 3 CH 3

Morfina,
Glucuronidación Droga OH + Georgia UDP Droga Georgia + UDP oxazepam

UDP-ácido glucorónico (GA)

O O
Paracetamol,
Sulfatación OH +
Droga O S O Droga O S O+ minoxidil

O O

3′-Fosfoadenosina-5′-
fosfosulfato (PAPS)
F IGURE 2.4. Biotransformación de fármacos de fase II. Muchos fármacos se conjugan con sustancias endógenas como se
muestra en la figura. UDP, Difosfato de uridina.

cataliza más de la mitad de todas las reacciones de oxidación de fármacos como acetato, glucuronato, sulfato, o la glicina Figura 2.4 ). Las
microsomales. enzimas de conjugación, que están presentes en el hígado y otros
Muchos fármacos alteran el metabolismo de los fármacos al inhibir o tejidos, unen varias moléculas de fármacos con una de estas
inducir las enzimas CYP, y interacciones con la drogas puede ocurrir cuando sustancias endógenas para formar metabolitos solubles en agua
estos medicamentos se administran al mismo tiempo que otros medicamentos que se excretan más fácilmente. Excepto microsomal glucuronosiltransferasas,
que son metabolizados por CYP (ver Capítulo 4 ). Dos ejemplos de estas enzimas se encuentran en el citoplasma. La mayoría de los
metabolitos de fármacos conjugados son farmacológicamente
inductores de CYP son los barbitúricos fenobarbital y la droga antituberculosa rifampicina.
Los inductores estimulan la transcripción de genes que codifican las enzimas CYP, lo inactivos.
que da como resultado un aumento del ARN mensajero (ARNm) y la síntesis de Formación de glucurónidos. Formación de glucurónido, la
proteínas. Los fármacos que inducen las enzimas CYP activan la unión de reacción de conjugación más común, usos glucuronosiltransferasas
conjugar una molécula de glucuronato con la molécula del fármaco
factores de transcripción a los dominios promotores de los genes CYP, original.
aumentando su tasa de transcripción génica. Acetilación. La acetilación se logra mediante NORTE-
Algunas drogas son oxidadas por enzimas citoplasmáticas. Por acetiltransferasa enzimas que utilizan acetil coenzima A (acetil
ejemplo, etanol se oxida a aldehído por la alcohol CoA) como fuente del grupo acetato.
deshidrogenasa, y cafeína y el broncodilatador teofilina Sulfatación. Sulfotransferasas catalizar la conjugación de
son metabolizados por la xantina oxidasa. Otras oxidasas varios fármacos, incluido el vasodilatador minoxidil y el diurético
citoplasmáticas incluyen monoamina oxidasa, un sitio de acción ahorrador de potasio triamtereno, cuyos metabolitos de sulfato
para algunos medicamentos psicotrópicos. son farmacológicamente activos.
Reacciones hidrolíticas. Los ésteres y amidas son hidrolizados
por una variedad de enzimas. Estos incluyen colinesterasa y otras Farmacogenómica
esterasas plasmáticas que inactivan los ésteres de colina, Desde la finalización del Proyecto Genoma Humano, ahora se
anestésicos locales y fármacos como el esmolol B revibloc), un agente comprende plenamente que existe un gran grado de variación
para el tratamiento de la taquicardia que bloquea el corazón β 1- individual, llamado polimorfismo, en los genes que codifican las
adrenoceptores. Son pocas las enzimas CYP que llevan a cabo enzimas metabolizadoras de fármacos. Los estudios genéticos
reacciones hidrolíticas. modernos fueron desencadenados por muertes raras en niños
Reacciones reductoras. Las reacciones reductoras son tratados por leucemia con el agente de tiopurina 6-mercaptopurina
menos comunes que las reacciones oxidativas e hidrolíticas. (6-MP). Se descubrió que los niños murieron como resultado de la
Cloranfenicol un agente antimicrobiano, y algunos otros fármacos toxicidad del fármaco porque expresaban una variante defectuosa
son parcialmente metabolizados por una nitrorreductasa hepática, y de la tiopurina metiltransferasa, la enzima que metaboliza la 6-MP.
este proceso involucra las enzimas CYP. Nitroglicerina un
vasodilatador, sufre una hidrólisis reductora catalizada por
glutatión-nitrato reductasa orgánica. Variaciones en la actividad de la acetiltransferasa
Los individuos exhiben acetilación lenta o rápida de algunos fármacos
Biotransformación fase II debido a diferencias determinadas genéticamente en NORTE-
En la biotransformación de fase II, las moléculas del fármaco se someten a acetiltransferasa. Los acetiladores lentos (SA) se identificaron por primera vez por los
reacciones de conjugación con una sustancia endógena como efectos neuropáticos de isoniazida, un medicamento para tratar la tuberculosis

(ver Capítulo 41 ). Estos pacientes tenían niveles plasmáticos más
altos de isoniazida en comparación con otros pacientes clasificados
como acetiladores rápidos (AR). El fenotipo SA es autosómico
recesivo, aunque más de 20 variantes alélicas del gen para
NORTE- Se han identificado acetiltransferasa. En individuos con una
enzima de tipo salvaje y una variante defectuosa, se observa un
fenotipo intermedio. La distribución de estos fenotipos varía de una
población a otra. Aproximadamente el 15% de los asiáticos, el 50%
de los caucásicos y africanos y más del 80% de las poblaciones de
Oriente Medio tienen el fenotipo SA. Otros fármacos que pueden
causar toxicidad en el paciente con SA son antibióticos de
sulfonamida, el agente antiarrítmico procainamida, y el agente
antihipertensivo hidralazina.
Variaciones en la actividad de CYP2D6 y CYP2C19
Las variaciones en la oxidación de algunos fármacos se han
atribuido a diferencias genéticas en ciertas enzimas CYP. Los
polimorfismos genéticos de las enzimas CYP2D6 y CYP2C19
están bien caracterizados y se han identificado poblaciones
humanas de “metabolizadores rápidos” y “metabolizadores
lentos”. Estas diferencias son causadas por más de 70 variantes
identificadas en el CYP2D6 gen y más de 25 variantes del
CYP2C19 genes, resultantes de mutaciones puntuales, deleciones o
adiciones; reordenamientos genéticos; o deleción o duplicación del gen
completo. Esto da lugar a un aumento, reducción o pérdida completa de
la actividad enzimática y a diferentes niveles de expresión enzimática que
dan como resultado tarifas alteradas de reacciones enzimáticas.
La mayoría de los individuos son metabolizadores rápidos de los sustratos
del CYP2D6, pero el 10% de los caucásicos y una fracción más pequeña de los
asiáticos y africanos son metabolizadores lentos de los sustratos del CYP2D6.
Se ha encontrado que los pacientes psiquiátricos que son metabolizadores
lentos de los fármacos CYP2D6 tienen una tasa más alta de reacciones
adversas al fármaco que los que son metabolizadores rápidos debido a los
niveles plasmáticos más altos de los fármacos psicotrópicos. Además, los
metabolizadores lentos de los fármacos CYP2D6 tienen una capacidad
reducida para metabolizar codeína a morfina lo suficiente para obtener un
alivio adecuado del dolor cuando se administra codeína para la analgesia.
Los metabolizadores deficientes de los sustratos de CYP2C19 tienen niveles
plasmáticos más altos de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol
(PAG rilosec), mientras que algunos metabolizadores rápidos de los fármacos
CYP2C19 requieren dosis mayores de omeprazol para tratar la úlcera péptica.
Otras variaciones en las enzimas del metabolismo de los fármacos
Aproximadamente 1 de cada 3000 individuos exhibe un familiar colinesterasaexcretan más rápidamente en la orina que los fármacos no ionizados que
atípica que no va a metabolizar succinilcolina, un agente bloqueador
neuromuscular, a un ritmo normal. Los individuos afectados están
sujetos a una apnea prolongada después de recibir la dosis habitual del
fármaco. Por esta razón, los pacientes deben someterse a pruebas de
detección de colinesterasa atípica antes de recibir succinilcolina.
Hay muchos más polimorfismos en enzimas metabólicas de
fase I y fase II. Con más de 30 familias de enzimas
metabolizadoras de fármacos, todas con variantes genéticas, un
avance importante en la farmacoterapia será la adaptación
individual del fármaco y la dosis a la identidad genómica de
cada paciente.
EXCRECIÓN DE DROGAS
La excreción es la eliminación del fármaco de los fluidos corporales y se
produce principalmente en el orina. Otras vías de excreción del
Capitulo 2 Farmacocinética 17
cuerpo incluyen bilis, sudor, saliva, lágrimas, heces, leche materna y
aire exhalado.
Excreción renal de fármacos
La mayoría de los fármacos se excretan en la orina, ya sea como
compuesto original o como metabolito de un fármaco. Los fármacos son
manejados por los riñones de la misma manera que las sustancias
endógenas, experimentando procesos de filtración glomerular, secreción
tubular activa y reabsorción tubular pasiva. La cantidad de fármaco
excretada es la suma de las cantidades filtradas y secretadas menos la
cantidad reabsorbida. La relación entre estos procesos, la tasa de
excreción del fármaco y el aclaramiento renal se muestra en Recuadro 2.2 .
Filtración glomerular
La filtración glomerular es el primer paso en la excreción renal de
fármacos. En este proceso, el fármaco libre ingresa al túbulo renal como
un soluto disuelto en el filtrado de plasma (ver Recuadro 2.2 ). Si un
fármaco tiene una gran fracción unida a las proteínas plasmáticas, como
es el caso del anticoagulante warfarina, tendrá una baja tasa de filtración
glomerular.
Secreción tubular activa
Algunos fármacos, en particular los ácidos y las bases débiles, experimentan
una secreción tubular activa mediante sistemas de transporte ubicados
principalmente en las células de los túbulos proximales. Este proceso es
inhibido competitivamente por otros fármacos de la misma clase química. Por
ejemplo, la secreción de penicilinas y otros ácidos débiles es inhibida por
probenecid, un agente utilizado para tratar la gota.
La secreción tubular activa no se ve afectada por la unión a proteínas
plasmáticas. Esto es el resultado del equilibrio del fármaco libre y el fármaco
unido, de modo que cuando el fármaco libre se transporta activamente a
través del túbulo renal, esta fracción de fármaco libre se reemplaza por una
fracción que se disocia de las proteínas plasmáticas.
Reabsorción tubular pasiva
El grado en el que un fármaco experimenta una reabsorción pasiva a través de
las células tubulares renales y hacia la circulación depende de la solubilidad
en lípidos de la droga. La biotransformación del fármaco facilita la eliminación
del fármaco al formar metabolitos del fármaco polares que no se reabsorben
tan fácilmente como las moléculas parentales menos polares.
La mayoría de los no electrolitos, incluidos etanol, se reabsorben
pasivamente a través de las células tubulares. Los ácidos y bases débiles
ionizados no se reabsorben a través de las células tubulares renales y se
experimentan reabsorción pasiva. La proporción de fármacos ionizados y no
ionizados se ve afectada por pH tubular renal, que puede manipularse para
aumentar la excreción de un fármaco después de una sobredosis de fármaco ( Recuadro
2.3 ).
Excreción biliar y ciclo enterohepático
Muchos fármacos se excretan en la bilis como compuesto original o
como metabolito de un fármaco. La excreción biliar favorece a los
compuestos con pesos moleculares superiores a 300 y con grupos tanto
polares como lipofílicos; las moléculas más pequeñas se excretan solo en
cantidades insignificantes. Conjugación, particularmente con
glucuronato, aumenta la excreción biliar.
Numerosos metabolitos de fármacos conjugados, incluidos los metabolitos
glucuronato y sulfato de los esteroides, se excretan en la bilis. Una vez que la
bilis se vacía en los intestinos, una fracción del fármaco puede reabsorberse en
la circulación.
18 Sección I Principios de farmacología

RECUADRO 2.2 EXCRECIÓN RENAL Y ACLARACIÓN DE UN ÁCIDO DÉBIL, LA PENICILINA G

DESCRIPCIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA

La penicilina G (bencilpenicilina) es un ejemplo de ácido débil. Eso
tiene un paquete a de 2,8 y se excreta principalmente a través de la secreción S CH 3
CH 2 C NUEVA HAMPSHIRE
tubular renal. Aproximadamente el 60% de la penicilina G se une al plasma CH 3
proteínas. Los cálculos farmacocinéticos siguientes se basan en un análisis O norte
de orina. pH de 5,8, una concentración de fármaco en plasma
O COOH
de 3 mg / mL, una tasa de filtración glomerular de 100 mL / min, y
una tasa de excreción de fármaco medida de 1200 mg / min. Dado
que el 40% de la penicilina G es libre (no unida), la concentración
plasmática de fármaco libre es 0.4 × 3 mg / ml = 1,2 mg / ml. Nefrona
EXCRECIÓN RENAL
La discusión y la figura adjunta ilustran la relación entre las
tasas de filtración glomerular, secreción tubular activa,
reabsorción tubular pasiva y excreción.
1. Filtración. La tasa de filtración de fármacos es calculado por
multiplicar la tasa de filtración glomerular por la concentración 1
plasmática del fármaco libre: 100 ml / min × 1,2 mg / ml = 120 mg
/ min.
2. Secreción. La tasa de secreción de drogas es calculado por
2
restando la tasa de filtración del fármaco de la tasa de
excreción del fármaco: 1200 mg / min - 120 mg / min =
1.080 mg / min. Esta cantidad indica que el 90% de la excreción
del fármaco se produce por el proceso de secreción tubular. 3

3. Reabsorción. La relación entre la forma no ionizada y la

forma ionizada del fármaco en la orina es igual a la
antilogaritmo del pK a menos el pH: antilogaritmo de 2,8 - 5,8 =
antilogaritmo de - 3 = 1: 1.000. Porque la mayor parte de la droga es
ionizado en la orina, el tasa de reabsorción de fármacos es
probablemente menor de 1 mg / min.
4. Excreción. La tasa de excreción del fármaco se dio inicialmente como
4
1.200 mg / min. Se determinó midiendo la concentración de fármaco en
la orina y multiplicándola por el caudal de orina. Tenga en cuenta que la
Orina
tasa de excreción del fármaco es igual a la tasa de filtración del fármaco
(120 mg / min) más la tasa de secreción del fármaco (1.080 mg / min)
menos la tasa de reabsorción del fármaco (<1 mg / min).

ACLARAMIENTO RENAL Droga ligada

El aclaramiento renal se calcula dividiendo la tasa de excreción (1200
Droga libre
mg / min) por la concentración plasmática del fármaco (3 mg / ml). El
resultado es 400 ml / min, lo que equivale a 24 L / h.

RECUADRO 2.3 ACIDIFICACIÓN Y ALCALINIZACIÓN DE LA ORINA EN EL TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS DE FÁRMACOS

Si un fármaco u otro compuesto es un ácido o una base débil, su grado
de ionización y velocidad de excreción renal dependerá de su
paquete a y sobre el pH del líquido tubular renal. La tasa de
excreción de un ácido débil puede ser acelerado por alcalinizante
la orina, mientras que la tasa de excreción de un base débil puede ser
acelerado por acidificando la orina. Estos procedimientos se han
utilizado para mejorar la excreción de fármacos y venenos, pero no
están exentos de riesgos para el paciente, y sus beneficios se han
establecido solo para unos pocos fármacos.
Para que valga la pena manipular el pH de la orina, un fármaco
debe ser excretado en gran medida por los riñones. Los barbitúricos de
acción corta (p. Ej., Secobarbital) se eliminan casi por completo
mediante biotransformación en metabolitos inactivos, por lo que la
modificación del pH de la orina tiene poco efecto sobre su excreción.
Por el contrario, el fenobarbital se excreta en gran medida por
riñones, por lo que la alcalinización de la orina es útil para tratar una
sobredosis de este medicamento. La acidificación de la orina para mejorar la
eliminación de bases débiles (p. Ej., Anfetamina) se ha abandonado en gran
medida porque no aumenta significativamente la eliminación de estos
fármacos y presenta un riesgo grave de acidosis metabólica.
En los casos que involucran una sobredosis de aspirina u otro
salicilato, la alcalinización de la orina produce el doble beneficio de
aumentar la excreción del fármaco y contrarrestar la acidosis
metabólica que ocurre con la toxicidad grave de la aspirina. Para
los pacientes con sobredosis de fenobarbital o intoxicación por
ácido 2,4-diclorofenoxiacético por herbicida, la alcalinización de la
orina también es útil; esto se logra administrando bicarbonato de
sodio por vía intravenosa cada 3 a 4 horas para aumentar el pH
urinario de 7 a 8.
 Capitulo 2 Farmacocinética 19

y eventualmente volver al hígado. Este fenómeno se llama
ciclo enterohepático ver anterior Figura 2.2 ). Los fármacos
conjugados excretados pueden hidrolizarse de nuevo al fármaco
original por las bacterias intestinales, lo que facilita la reabsorción
del fármaco. Por tanto, la excreción biliar elimina sustancias del
organismo sólo en la medida en que el ciclo enterohepático sea
incompleto, es decir, cuando parte del fármaco excretado no se
reabsorba del intestino.
Otras vías de excreción
El sudor y la saliva son vías menores de excreción de algunos
fármacos. En los estudios farmacocinéticos, a veces se utilizan las
mediciones de saliva porque la concentración de saliva de un
fármaco a menudo refleja la concentración intracelular del fármaco
en los tejidos diana.
FARMACOCINÉTICA CUANTITATIVA
Para derivar y utilizar expresiones para los parámetros farmacocinéticos,
el primer paso es establecer un modelo matemático que relacione con
precisión la concentración plasmática del fármaco con las tasas de
absorción, distribución y eliminación del fármaco. La modelo de un
compartimento es el modelo más simple de disposición de drogas, pero
el modelo de dos compartimentos proporciona una representación
más precisa del comportamiento farmacocinético de muchos fármacos ( Figura
2.5 ). Con el modelo de un compartimento, un fármaco se absorbe en la
sangre de acuerdo con la tasa
constante k a, y eliminación de la sangre con la tasa
constante k mi. En el modelo de dos compartimentos, los fármacos se
absorben en el compartimento central (sangre) y se distribuyen
del compartimento central al compartimento periférico (los tejidos),
y se elimina del compartimento central. Independientemente del
modelo utilizado, las constantes de velocidad pueden determinarse
para cada proceso y usarse para derivar expresiones para otros
parámetros farmacocinéticos, como el vida media de eliminación
(t 1/2) de una droga. En esta sección, se explican con mayor detalle los
parámetros más importantes de la farmacocinética.
Curvas de concentración de fármaco en plasma
Figura 2.6A muestra un estandarizado curva de concentración plasmática
del fármaco con el tiempo después de la administración oral de un fármaco
típico. El eje y es una escala lineal de concentración plasmática del fármaco, a
menudo expresada en microgramos por mililitro o miligramos por litro, y el eje
x es una escala de tiempo, generalmente expresada en horas. Parámetros de
la curva de concentración plasmática del fármaco
son los concentración máxima (C máx.), el tiempo necesario
alcanzar el máximo T máx.), la concentración mínima efectiva
(MEC), y el duración de la acción. Una medida
de la cantidad total de fármaco durante el transcurso del tiempo
viene dada por el área bajo la curva (AUC). Estas medidas son
útiles para comparar el biodisponibilidad de diferentes
formulaciones farmacéuticas o de fármacos administrados por
diferentes vías de administración.
Biodisponibilidad
Biodisponibilidad se define como el fracción (F) de la dosis
administrada de un fármaco que llega a la circulación sistémica en
forma activa. Como se muestra en Figura 2.6B , la biodisponibilidad
oral de un fármaco en particular se determina dividiendo el

A
Modelo de un compartimento

Concentración de fármaco Cantidad de droga

Dosis de fármaco (D)
ka en cuerpo eliminado
administrada
C=D/V k mi

Absorción Metabolismo + Excreción = Eliminación

B
Modelo de dos compartimentos

Concentración de fármaco Cantidad de droga

Dosis de fármaco (D)
ka en sangre eliminado
administrada
k mi

Absorción Metabolismo + Excreción = Eliminación

Distribución kD

Concentración de fármaco
en tejidos y órganos

F IGURE 2.5. Dos modelos de los procesos de absorción, distribución y eliminación de fármacos: k a, k D, y k mi son las constantes de
velocidad, que representan la finalización fraccionada de cada proceso por unidad de tiempo. A, En el uno
modelo de compartimento, la concentración de fármaco en cualquier momento, C, es la cantidad de fármaco en el cuerpo en ese momento,
D, dividida por el volumen del compartimento, V. Por tanto, D es una función de la dosis administrada y las tasas de
absorción y eliminación representadas por k a y k mi, respectivamente. B, En el modelo de dos compartimentos, la
concentración de fármaco en el compartimento central (la sangre) es función de la dosis administrada y las tasas de
absorción del fármaco, distribución al compartimento periférico (los tejidos) y eliminación del compartimento
central.
20 Sección I Principios de farmacología

Concentración de fármaco en plasma (mg / mL)

Concentración de fármaco en plasma (mg / mL)

AUC oral
40 40 f=
Fármaco administrado por vía intravenosa
Duración AUC IV
de acción
30 C max 30

20 20
AUC IV
MEC
10 AUC oral 10 AUC oral

T max
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Píldora tomada Tiempo después de la administración (h) Tiempo después de la administración (h)

A B
F IGURE 2.6. Concentración plasmática del fármaco y biodisponibilidad del fármaco. La curva de concentración plasmática de fármaco para un
dosis única de un medicamento administrado por vía oral A, muestra la concentración máxima ( C máx.), el tiempo
necesario para alcanzar el máximo ( T máx.), la concentración mínima efectiva ( MEC), la duración de la acción y el área bajo
la curva ( AUC). B, Para determinar la biodisponibilidad, F, el AUC del AUC oral se divide por el AUC del fármaco
administrado por vía intravenosa, AUC IV.

AUC de una dosis del fármaco administrada por vía oral (AUC oral) por vía intravenosa por la concentración de fármaco en plasma
por el AUC de una dosis administrada por vía intravenosa del inmediatamente después de la inicial o alfa α) fase de distribución. Como
mismo fármaco (AUC IV). Por definición, un fármaco administrado por vía se muestra en Figura 2.7 , esta concentración de fármaco se puede
intravenosa tiene una biodisponibilidad del 100%. La biodisponibilidad de determinar extrapolando la concentración de fármaco en plasma hasta el
los fármacos administrados por vía intramuscular o por otras vías se pueden tiempo cero a partir de la parte lineal de este último o beta β) fase de
determinar de la misma manera que la biodisponibilidad de los fármacos eliminación. Tenga en cuenta que el eje y en este caso se traza en un escala
administrados por vía oral. logarítmica de modo que la curva de caída exponencial de la fase de
La biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral es de particular eliminación se convierta en una línea recta. El plasma droga
preocupación porque puede verse reducida por muchos factores farmacéuticos y concentración en el tiempo cero (C T = 0) representa la concentración
biológicos. Los factores farmacéuticos incluyen el plasmática de un fármaco que se obtendría si fuera
tasa y grado de desintegración de la tableta y disolución del fármaco. Los instantáneamente disuelto en su V D. La ecuación para el cálculo
factores biológicos incluyen los efectos de los alimentos, que pueden ing V D se reorganiza para determinar la dosis de un fármaco necesaria
secuestrar o inactivar una droga; los efectos del ácido gástrico, que puede para establecer una concentración plasmática específica del fármaco y
inactivar un fármaco; y los efectos de las enzimas intestinales y hepáticas, que calcular una dosis de carga Recuadro 2.4 ).
pueden metabolizar un fármaco durante su absorción y pasar primero a través
del hígado. La isoenzima CYP3A4 que se encuentra en los enterocitos Interpretación del volumen de distribución
intestinales y las células hepáticas es un catalizador particularmente Aunque la V D no corresponde a un compartimento de fluidos
importante del metabolismo de los fármacos de primer paso. CYP3A4 funciona corporales real, proporciona una medida de la extensión de
junto con Pgp (descrito en la sección que trata sobre la distribución del distribución de una droga. Una baja V D que se aproxima al volumen
fármaco), ya que la isoenzima 3A4 ubicada en los enterocitos inactiva los plasmático o al volumen del líquido extracelular suele indicar que
fármacos transportados al lumen intestinal por Pgp. la distribución del fármaco está restringida a un compartimento
particular (el plasma o el líquido extracelular). El anticoagulante warfarina
Volumen de distribución tiene una V D de aproximadamente 8 L, que refleja un alto grado de plasma
El volumen de distribución ( V D) se define como el volumen de líquido enlace proteico. Cuando la V D de un fármaco es equivalente al agua
en el que sería necesario disolver una dosis de un fármaco corporal total (unos 40 L, como ocurre con el etanol), este
tener el misma concentración como lo hace en plasma. La generalmente indica que el fármaco también ha llegado al líquido
V D no representa necesariamente el volumen en un particular intracelular.
compartimento de fluidos corporales. En cambio, la V D es un volumen Algunas drogas tienen una V D que es mucho más grande que el cuerpo total
aparente que representa la relación entre la dosis de un fármaco agua. Una gran V D puede indicar que el fármaco se concentra
y la concentración plasmática resultante del fármaco, para tener en intracelularmente, con una concentración baja resultante en el
cuenta la distribución inmediata del fármaco fuera de la sangre después plasma. Muchas bases débiles, como el antidepresivo fluox-
de la absorción. etine PAG rozac), tener una gran V D ( 40-55 L) debido al fenómeno de
intracelular atrapamiento de iones. Las bases débiles son
Cálculo del volumen de distribución menos ionizados dentro del plasma que dentro de las células porque el líquido
Después de la administración intravenosa del fármaco, la concentración intracelular generalmente tiene un pH más bajo que el líquido extracelular.
plasmática del fármaco desciende rápidamente al principio, ya que el Después de que una base débil se difunde en una célula, una fracción más
fármaco se distribuye desde el compartimento central al periférico. grande se ioniza en el líquido intracelular más ácido. Esto restringe
La V D se calcula dividiendo la dosis de un fármaco administrado su difusión fuera de una célula y da como resultado una gran V D.
 Capitulo 2 Farmacocinética 21

Cálculo del volumen de distribución (V D)

Concentración de fármaco en plasma (mg / mL)

50,00 V d = Dosis intravenosa
CT=0
Fase de distribución (fase alfa)
En este ejemplo, una línea recta de
5,00 la parte de la fase beta de la curva
interseca el eje vertical a 5,00 mg /
CT=0 Fase de eliminación (fase beta) L, la concentración
0,50 en el tiempo cero (C T = 0). Dado el IV
La dosis es de 500 mg, la V D para esta
droga es:
0,05
V d = 500 magnesio
5 mg / L = 100L
0,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dosis intravenosa Tiempo después de la administración (h)
dado

F IGURE 2.7. Calcular el volumen de distribución ( V de una droga. El gráfico proporciona un ejemplo de cómo
D)

la V D es calculado. Se inyectó una dosis de 500 mg por vía intravenosa en el momento cero y se midieron las concentraciones plasmáticas
del fármaco a lo largo del tiempo. La curva de eliminación terminal ( β fase de eliminación) fue extrapolado al tiempo
cero para determinar que la concentración plasmática del fármaco en el tiempo cero, C T = 0, fue de 5 mg / L. Entonces la V D se
calculó dividiendo la dosis por la C T = 0. En este caso el resultado fue 100 L.

RECUADRO 2.4 CÁLCULOS DE DOSIS DE FÁRMACOS

DOSIS DE CARGA La dosis de mantenimiento está diseñada para establecer o mantener un

Se determina la dosis de carga, o dosis inicial, de un fármaco estado estable deseado C. La cantidad de fármaco que se administra se
multiplicando el volumen de distribución ( V D) de la droga por el concentración
basa en el principio de que, en el estado estacionario, la tasa de
deseada del fármaco en plasma ( deseado C). (Esto administración del fármaco es igual a la tasa de eliminación del fármaco. La
la información se puede encontrar en la literatura médica). tasa de eliminación es igual al aclaramiento multiplicado por la
ofilina, por ejemplo, el V estimado D para un adulto que concentración de fármaco en estado estacionario. Por ejemplo, si la
pesa 70 kg es 35 L, y la C deseada es 15 mg / L. El cálculo concentración de gentamicina en estado estacionario es 2 mg / L y la tasa de
es como sigue: aclaramiento de gentamicina es 100 mL / min (0.1 L / min), entonces la tasa
de eliminación es 0.1 L / min. × 2 mg / L = 0,2 mg / min. Si el fármaco se va a
= VC
Dosis de carga D×
administrar cada 8 horas, la dosis se calculará de la siguiente manera:

= 35 litros × 15 mg L
= 525 mg Dosis de mantenimiento=Intervalo de dosificación
× por hora en horas

= 0,2 mgg min × 60 minutos en una hora ×

Como se discute en Capítulo 4 (ver Cuadro 4.5 ), los pacientes 8 horas
la edad puede afectar la V D y, por lo tanto, debe tenerse en cuenta = 96 mg cada 8 horas
al determinar la dosis de carga adecuada para un determinado
paciente. Si un medicamento se va a administrar por vía oral, la dosis
calculada debe dividirse por la biodisponibilidad fraccionada para
DOSIS DE MANTENIMIENTO
determinar la dosis administrada.
Los cálculos de la dosis de mantenimiento deben tener en cuenta
la frecuencia prevista de administración del fármaco. AJUSTE DE LA DOSIS MEDIANTE VALORES FARMACOCINÉTICOS
Con la administración intermitente, las fluctuaciones en C aumentan a Primero, elija la C objetivo y administre la dosis inicial sobre la
medida que aumenta el intervalo de dosificación. Se producirá una base de los valores estándar publicados (población general
fluctuación doble en C cuando el intervalo de dosificación sea igual a la vida valores) para holgura o V D. En segundo lugar, mida los niveles plasmáticos de
media del fármaco. Esto se debe a que la C disminuirá un 50% entre dosis. fármaco del paciente y calcule el V del paciente. D y liquidación.
Para muchos medicamentos, la vida media es un intervalo de dosificación En tercer lugar, revise la dosis según la V del paciente. D y
conveniente y aceptable. liquidación.
22 Sección I Principios de farmacología

Una gran V D también puede resultar del secuestro en el FARMACOCINÉTICA MONODOSIS

tejido graso, como ocurre con el agente antipalúdico Cinética de primer orden
cloroquina. La mayoría de las drogas exhiben cinética de primer orden, en el que la tasa
de eliminación del fármaco (cantidad de fármaco eliminada por unidad de
Liquidación de drogas tiempo) es proporcional a la concentración plasmática del fármaco y sigue una
Liquidación (Cl) es la expresión más fundamental de la eliminación de función de disminución exponencial. Tenga en cuenta que la tasa de
drogas. Se define como el volumen de líquido corporal (sangre) del que eliminación del fármaco no es la misma que la tasa de eliminación
se extrae un fármaco por unidad de tiempo. Considerando que el constante, k e ( fracción de fármaco eliminado por unidad de tiempo). Algunos
aclaramiento de una droga en particular es constante, Es importante fármacos (p. Ej., Etanol) presentan cinética de orden cero, en el cual
tener en cuenta que la cantidad de fármaco contenida en el volumen de la tasa de eliminación del fármaco es constante e independiente de la
aclaramiento variar con la concentración plasmática del fármaco. concentración plasmática del fármaco ( Figura 2.8 ).
Para los fármacos que presentan una cinética de primer orden, la
Aclaramiento renal concentración plasmática del fármaco se puede determinar a partir de la dosis
El aclaramiento renal se puede calcular dividiendo la tasa de excreción de un fármaco y su eliminación. Debido a que la concentración plasmática del
renal por la concentración plasmática del fármaco (ver Recuadro 2.2 ). Los fármaco a menudo se correlaciona con la magnitud del efecto de un fármaco,
fármacos que se eliminan principalmente por filtración glomerular, con es posible utilizar expresiones farmacocinéticas para determinar y ajustar las
poca secreción o reabsorción tubular, tendrán un aclaramiento renal dosis del fármaco para lograr el efecto terapéutico deseado (ver Recuadro 2.4 ).
aproximadamente. igual al aclaramiento de creatinina,
que normalmente es de unos 100 ml / min en un adulto. Un aclaramiento Los siguientes principios pertenecen a la cinética de primer orden: la
renal del fármaco superior al aclaramiento de creatinina indica que el tasa de eliminación es igual a la concentración plasmática del
fármaco es una sustancia que experimenta secreción tubular. Un fármaco multiplicada por el aclaramiento del fármaco; la tasa de
aclaramiento renal del fármaco inferior al aclaramiento de creatinina eliminación disminuye a medida que disminuye la concentración
sugiere que el fármaco se une en gran medida a las proteínas plasmática; y la vida media y el aclaramiento del fármaco permanecen
plasmáticas o que sufre una reabsorción pasiva de los túbulos renales. constantes mientras no cambien la función renal y hepática.

Semivida de eliminación
Aclaramiento hepático Vida media de eliminación (t 1/2) es el tiempo requerido para Reducir la
El aclaramiento hepático es más difícil de determinar que el aclaramiento concentración plasmática del fármaco en un 50%. Se puede calcular
renal. Esto se debe a que la eliminación hepática del fármaco incluye la a partir de la constante de velocidad de eliminación, pero generalmente se
biotransformación y la excreción biliar de los compuestos originales. Por determina a partir de la curva de concentración plasmática del fármaco ( Figura
esta razón, el aclaramiento hepático generalmente se determina 2.9 ). La vida media también se puede expresar en términos de aclaramiento y
multiplicando el flujo sanguíneo hepático por la diferencia de volumen de distribución del fármaco, lo que indica que la vida media del
concentración del fármaco arteriovenoso. fármaco cambiará cuando se altere cualquiera de estos factores. La formula
Concentración de fármaco en plasma (mg / mL)

Concentración de fármaco en plasma (mg / mL)

Sin constante (t 1/2)

40 T constante 1/2 40

30 Vida media de eliminación (t 1/2) = 1h 30 t 1/2 = 4h

20 20
t 1/2 = 1h t 1/2 = 2 h

10 10

0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo después de la administración (h) Tiempo después de la administración (h)

A B
F IGURE 2.8. El orden cinético de las drogas. En cinética de primer orden A, la tasa de eliminación del fármaco es proporcional a la
concentración plasmática del fármaco. En cinética de orden cero B, la tasa de eliminación del fármaco es constante. El orden
cinético de una droga se deriva del exponente norte en la siguiente expresión:

∆ [ Droga ] ∆t=- k [Droga

mi norte ]
dónde Δ representa el cambio, [Fármaco] representa la concentración plasmática del fármaco y t es hora. Si norte es 1, entonces
Δ [ Droga]/ Δ t es proporcional a [Droga]. Si norte es 0, entonces Δ [ Droga]/ Δ t es constante (k mi), porque [Droga] 0 es igual a 1.
 Capitulo 2 Farmacocinética 23

Ct = C 0 . mi Ket

Ct = C en cualquier

C0= momento, t C en el tiempo cero

k mi = Constante de tasa de eliminación

mi = Base de logaritmos naturales

10 C0

Concentración de fármaco en plasma (mg / L)

5 C t1 / 2

0
t 1/2 Hora

Plasma
droga
concentración

Autorización
volumen

Cantidad de
droga excretada
por unidad de tiempo

F IGURE 2.9. Vida media y aclaramiento del fármaco. La vida media de eliminación (t 1/2) es el tiempo necesario para reducir la concentración
plasmática del fármaco (C) en un 50%. La fórmula es la siguiente:

t 1 2 =. 0 693 k mi
donde 0.693 es el logaritmo natural de 2, yk mi es la tasa de eliminación constante. La vida media a menudo se determina a partir de la curva
de concentración plasmática del fármaco que se muestra aquí. El aclaramiento (Cl) es el volumen de fluido del que
el fármaco se elimina por unidad de tiempo. Se puede calcular como el producto del volumen de distribución, V D, y k mi. Si
0,693 / t 1/2 se sustituye por k mi, la ecuación es la siguiente:

Cl = 0,693 V Dt 1 2
Por tanto, el aclaramiento de un fármaco es directamente proporcional a su volumen de distribución e inversamente proporcional a su vida
media.

para relacionar la vida media con el aclaramiento y el volumen de la concentración de la droga; y un pequeño aumento de la dosis puede
distribución se da en la leyenda de Figura 2.9 . La enfermedad, la edad y producir un aumento desproporcionado de la concentración plasmática
otras variables fisiológicas pueden alterar el aclaramiento del fármaco o del fármaco.
el volumen de distribución y, por lo tanto, cambiar la vida media de En muchos casos, la razón por la que la tasa de eliminación del
eliminación (ver Capítulo 4 ). fármaco es constante es que el proceso de eliminación se vuelve saturado.
Esto ocurre, por ejemplo, en la mayoría de las concentraciones plasmáticas de
Cinética de orden cero etanol. En algunos casos, los fármacos exhiben una eliminación de
Los siguientes principios pertenecen a la cinética de orden cero: La tasa orden cero cuando se administran dosis altas, lo que ocurre, por
de eliminación del fármaco es constante (ver Figura 2.8B ); La vida media ejemplo, con aspirina y el anticonvulsivo fenitoína D ilantin)
de eliminación del fármaco es proporcional a la concentración o cuando una enfermedad hepática o renal ha alterado los procesos de
plasmática del fármaco; la liquidación es inversamente proporcional a eliminación del fármaco.
24 Sección I Principios de farmacología

Concentración en estado estacionario después de una infusión intravenosa continua

Infusión intravenosa Estado estacionario alcanzado en cinco t 1/2

detenido
Concentración de fármaco en plasma (mg / mL)

40

30 1 S t t 1/2

20
2 Dakota del Norte t 1/2Droga eliminada en cinco t 1/2

10 3 rd t
4 th t 1/2
t 1/2 t 1/2 t 1/2 t 1/2 t 1/2 5 th t 1/2
1/2

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Infusión intravenosa Tiempo después de la administración (h)
dado

F IGURE 2.10. Acumulación de fármaco al estado estacionario. El tiempo necesario para alcanzar el estado estable depende de
la vida media (t 1/2); no depende de la dosis o el intervalo de dosificación. La concentración de fármaco en estado estacionario depende de la
dosis de fármaco administrada por unidad de tiempo y del aclaramiento o semivida del fármaco.

DOSIS CONTINUA Y curvas después de las drogas son administrado continuamente o intermitentemente.
CINÉTICA DE MÚLTIPLES DOSIS Si la dosis se duplica, la concentración en estado estacionario también se
Acumulación de drogas y el principio de estado estable duplica ( Figura 2.11A ). Asimismo, si la vida media se duplica, la
Cuando un fármaco que presenta una farmacocinética de primer orden se concentración en estado estacionario se duplica ( Figura 2.11B ).
administra a un paciente de forma continua o intermitente, el fármaco se
acumulará hasta que alcance una meseta o una concentración plasmática de Un fármaco administrado de forma intermitente se acumulan a un
fármaco en estado estable. estado estable a la misma velocidad como fármaco administrado por
La base de esta acumulación a un estado estable se muestra en Figura 2.10 . infusión continua, pero la concentración plasmática del fármaco fluctuará
Cuando se administra el fármaco por primera vez, la velocidad de a medida que se absorbe y se elimina cada dosis. La concentración
administración es mucho mayor que la velocidad de eliminación, porque la plasmática promedio del fármaco en el estado estacionario con la
concentración plasmática es muy baja. A medida que se continúa administración intravenosa intermitente será la misma que si la dosis
administrando el fármaco, la velocidad de eliminación del fármaco aumenta equivalente se administrara mediante infusión continua ( Figura 2.11C ).
gradualmente, mientras que la velocidad de administración permanece Una comparación de los niveles de fármaco en estado estacionario
constante. Finalmente, a medida que la concentración plasmática aumenta lo después de una infusión intravenosa continua, múltiples dosis orales y
suficiente, la tasa de eliminación del fármaco es igual a la tasa de una sola dosis oral se muestra en Figura 2.11D . Con la administración oral
administración del fármaco. En este punto, el equilibrio de estado intermitente, la biodisponibilidad del fármaco también influirá en la
estacionario se consigue. concentración plasmática en estado de equilibrio.

Tiempo necesario para alcanzar la condición de estado estable Cálculos de dosis

Acumulación de drogas a un estado estable es un proceso de primer orden Los métodos para calcular tanto la dosis de carga como la dosis de
y por tanto obedece a la regla de que la mitad del proceso se completa en un mantenimiento se dan en Recuadro 2.4 .
tiempo definido. Debido a que el tiempo para alcanzar el estado estacionario
depende del tiempo que toma para que la tasa de eliminación del fármaco sea Dosis de carga
igual a la tasa de administración del fármaco, el tiempo para alcanzar el estado Una dosis de carga, o dosis de cebado, se administra para establecer
estacionario es una función de la vida media de eliminación del fármaco. rápidamente una concentración plasmática terapéutica del fármaco. La
droga. Cualquier proceso de primer orden requiere aproximadamente cinco dosis de carga se puede calcular multiplicando el volumen de
vidas medias a completar; por tanto, el tiempo para alcanzar la concentración distribución por la concentración de fármaco en plasma deseada. La
de fármaco en estado estable es de aproximadamente cinco vidas medias de dosis de carga, que es mayor que la dosis de mantenimiento,
fármaco. Si cambia la vida media de un fármaco, también cambia el tiempo generalmente se administra como una dosis única, pero se puede dividir
necesario para alcanzar el estado estable. Tenga en cuenta que el tiempo en fracciones que se administran durante varias horas. A dosis de carga
necesario para alcanzar el estado estable es independiente tanto de la dosis dividida a veces se usa para medicamentos que son más tóxicos, por
del fármaco como de la velocidad o frecuencia de administración del fármaco. ejemplo, glucósidos digitálicos utilizado para tratar la insuficiencia
cardíaca congestiva.

Concentración de fármaco en estado estable Dosis de mantenimiento

La concentración de fármaco en estado estacionario depende de la dosis A dosis de mantenimiento se da para establecer o mantener el
de fármaco administrada por unidad de tiempo y de la vida media del estado estable deseado concentración plasmática del fármaco. Para los
fármaco. Figura 2.11 ilustra la concentración plasmática típica medicamentos que se administran de manera intermitente, la dosis de mantenimiento es una de una serie
 Capitulo 2 Farmacocinética 25

A B

dieciséis dieciséis
Concentración de fármaco en plasma (mg / L)

Concentración de fármaco en plasma (mg / L)

Dosis = 10 mg / min
t 1/2 = 4 horas
Dosis = 5 mg / min

8 8
Dosis = 5 mg / min t 1/2 = 2 horas
Dosis = 5 mg / min

0 0
0 1 2 3 4 5 6 0 4 8 12 dieciséis 20 24
Tiempo (hr) Tiempo (hr)
Infusión intravenosa
Infusión intravenosa
empezado
empezado

C Infusión continua de D Infusión intravenosa

tres unidades de droga al día

Inyección de tres unidades de Dosís única

fármaco una vez al día.

Inyección de una unidad de Múltiples dosis

fármaco tres veces al día.

40 dieciséis
Concentración de fármaco en plasma (mg / L)

Concentración de fármaco en plasma (mg / L)

32

24
8
dieciséis

0 0
0 12 24 36 48 0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (hr) Tiempo (hr)

F IGURE 2.11. Concentraciones plasmáticas del fármaco después de la administración continua o intermitente del fármaco. A, La
concentración plasmática del fármaco en el estado estacionario es proporcional a la dosis administrada por unidad de tiempo. B, La
concentración plasmática del fármaco en el estado estacionario es directamente proporcional a la vida media (y está inversamente
relacionada con el aclaramiento). C, La concentración promedio en estado estacionario es la misma para la infusión intermitente que para
la infusión continua. Sin embargo, con la administración intermitente de fármacos, las concentraciones plasmáticas fluctúan entre dosis y el
tamaño de las fluctuaciones aumenta a medida que aumenta el intervalo de dosificación. D, Las concentraciones plasmáticas del fármaco
después de la administración oral intermitente se ven afectadas por las tasas de absorción, distribución y eliminación del fármaco. Si solo
se administra una dosis, el pico de la concentración plasmática del fármaco va seguido de una disminución continua de la curva.

de dosis administradas a intervalos regulares. La cantidad de fármaco a

RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
administrar se basa en el principio de que, en el estado estacionario, la tasa de
administración del fármaco es igual a la tasa de eliminación del fármaco. Para • La mayoría de los fármacos se absorben por difusión pasiva a través
determinar la velocidad de eliminación del fármaco, el aclaramiento del de las membranas celulares o entre las células. La velocidad de
fármaco se multiplica por la concentración plasmática promedio del fármaco difusión pasiva de un fármaco a través de las membranas celulares
en el estado estacionario. Luego, la dosis de mantenimiento se calcula como la es proporcional a la solubilidad en lípidos del fármaco y al área de
tasa de eliminación del fármaco multiplicada por los intervalos de dosificación. superficie disponible para la absorción. Solo la forma no ionizada de
Si el fármaco se administra por vía oral, su biodisponibilidad también debe ácidos y bases débiles es liposoluble.
incluirse en la ecuación.
26 Sección I Principios de farmacología
• Se puede determinar la relación entre la forma ionizada y la
forma no ionizada de un ácido o base débil.
desde el pK a del fármaco y el pH del fluido corporal
en el que se disuelve el fármaco.
• La distribución de un fármaco está influenciada por el flujo sanguíneo de
órganos y por la unión a proteínas plasmáticas, el tamaño molecular y la
solubilidad en lípidos del fármaco. Solo los medicamentos con alta
solubilidad en lípidos pueden atravesar la barrera hematoencefálica.
• El volumen de distribución es el volumen de líquido en el que
debería disolverse un fármaco para tener la misma
concentración en ese volumen que en el plasma. Se calcula
dividiendo la dosis del fármaco por la concentración plasmática
del fármaco en el momento cero. Muchos fármacos se
• metabolizan (biotransforman) antes de su excreción. Los
metabolitos de los fármacos pueden ser farmacológicamente
activos o inactivos. Las reacciones de fase I incluyen reacciones
oxidativas, reductoras e hidrolíticas, mientras que las reacciones
de fase II conjugan un fármaco con una sustancia endógena. Las
enzimas CYP ubicadas en el retículo endoplásmico de las células
hepáticas son las enzimas metabólicas oxidativas más
importantes.
• La mayoría de los fármacos se excretan en la orina, ya sea
como compuesto original o como metabolitos de fármacos,
y se someten a los procesos de filtración glomerular,
secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva. El
aclaramiento renal de un fármaco se puede calcular
dividiendo la tasa de excreción renal por la concentración
plasmática del fármaco.
• La mayoría de los fármacos presentan una cinética de primer orden, en la
que la velocidad de eliminación del fármaco es proporcional a la
concentración plasmática del fármaco en un momento dado. Si los
mecanismos de eliminación del fármaco (biotransformación y excreción)
se saturan, un fármaco puede exhibir una cinética de orden cero, en la
que la velocidad de eliminación del fármaco es constante.
• En la cinética de primer orden, la vida media y el aclaramiento de un
fármaco son constantes siempre que los procesos de eliminación
sean constantes. La vida media es el tiempo necesario para que la
concentración plasmática del fármaco disminuya en un 50%. El
aclaramiento es el volumen de plasma del que se elimina un fármaco
por unidad de tiempo.
• La biodisponibilidad oral de un fármaco es la fracción de la dosis
administrada que llega al torrente sanguíneo en forma activa.
Se determina dividiendo el AUC después de la administración
oral por el AUC después de la administración intravenosa. Los
factores que reducen la biodisponibilidad incluyen tableta
incompleta
desintegración e inactivación gástrica y de primer paso de un
fármaco.
• Con la administración continua o intermitente del fármaco, la
concentración plasmática del fármaco aumenta hasta alcanzar un
estado de equilibrio, en el que la tasa de eliminación del fármaco es
igual a la tasa de administración del fármaco. Se necesitan entre
cuatro y cinco vidas medias de fármacos para alcanzar la condición
de estado estable. La concentración de fármaco en estado
• estacionario se puede calcular como la dosis por unidad de tiempo
dividida por
el aclaramiento, y esta ecuación se puede reorganizar para
determinar la dosis por unidad de tiempo requerida para
establecer un fármaco en estado estable específico
concentración.
• Una dosis de carga es una dosis única o dividida que se administra para
establecer rápidamente una concentración plasmática terapéutica
del fármaco. La dosis se puede calcular multiplicando el volumen de
distribución por la concentración plasmática de fármaco deseada.
Preguntas de revisión
1. Si los alimentos disminuyen la velocidad, pero no el grado de
absorción de un fármaco en particular del tracto gastrointestinal, la
ingesta del fármaco con los alimentos dará como resultado una
menor
(A) área bajo el tiempo de concentración plasmática del fármaco
curva.
(B) concentración plasmática máxima del fármaco.
(C) momento en el que el fármaco plasmático máximo
se produce la concentración.
(D) biodisponibilidad fraccionada.
(MI) liquidación total.
2. Si un fármaco presenta una eliminación de primer orden, entonces
(A) la vida media de eliminación es proporcional a la
concentración plasmática del fármaco.
(B) la droga se elimina a un ritmo constante.
(C) Las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos están saturadas.
(D) el aclaramiento del fármaco aumentará si el fármaco plasmático
aumenta la concentración.
(MI) la tasa de eliminación del fármaco (mg / min) es
proporcional a la concentración plasmática del fármaco.
3. Después de que una persona ingiere una sobredosis de un analgésico opioide, se
encuentra que la concentración plasmática del fármaco es de 32 mg / L. ¿Cuánto
tiempo se tarda en alcanzar una concentración plasmática segura de 2 mg / L si
la vida media del fármaco es de 6 horas?
(A) 12 horas
(B) 24 horas
(C) 48 horas
(D) 72 horas
(MI) 1 semana
4. ¿Qué dosis de un fármaco debe inyectarse por vía intravenosa cada 8
horas para obtener una concentración plasmática de fármaco en estado
estable promedio de 5 mg / L si el volumen de distribución del fármaco
es de 30 L y su aclaramiento es de 8 L / h?
(A) 40 magnesio
(B) 80 magnesio
(C) 160 magnesio
(D) 320 magnesio
(MI) 400 magnesio
5. El volumen de distribución de un fármaco será mayor si el
fármaco
(A) está más ionizado dentro de las células que en el plasma.
(B) se administra muy rápidamente.
(C) está altamente ionizado en plasma.
(D) tiene poca solubilidad en lípidos.
(MI) tiene un peso molecular elevado.
 Farmacodinámica
3
CAPÍTULO

INFORMACIÓN GENERAL sitio ortostérico) y competir directamente por el receptor. Los

Farmacodinámica es el estudio de la detallada mecanismo de acción por
el cual las drogas producen sus efectos farmacológicos. Este estudio del
mecanismo de acción de un fármaco comienza con la unión de un
fármaco a su receptor, enzima u otra proteína diana. Con algunos
fármacos, como un antagonista de los receptores, esta simple acción
puede ser la descripción completa del mecanismo de acción del fármaco.
Para otros medicamentos, la unión a un receptor u otro objetivo inicia
una cadena molecular de eventos, denominada vía de transducción de
señales. La vía de transducción de señales puede activarse segundo
mensajero moléculas, que luego activan o inhiben otras moléculas. En
este caso, el mecanismo de acción es complejo y completo solo cuando
se conoce una descripción final de todos los procesos intracelulares
alterados por un fármaco. La farmacodinámica proporciona una Base
científica para la selección y uso de medicamentos. para contrarrestar
cambios patológicos específicos causados por enfermedades, traumas o
anomalías genéticas.
También hay un aspecto cuantitativo de la farmacodinámica
en la caracterización de la curva dosis-respuesta, que es la
relación entre la dosis del fármaco y la magnitud del efecto
farmacológico. Esta curva de dosis-respuesta traduce el
mecanismo de acción de un fármaco en un efecto observable
que puede medirse en los tejidos y en todo el paciente.
medicamentos también pueden unirse en un sitio diferente, llamado sitio
alostérico, que altera la respuesta del ligando endógeno en el canal
iónico controlado por ligando y aumenta o disminuye el flujo de
iones. Algunas drogas se unen e inactivan directamente
canales iónicos activados por voltaje; estas son proteínas de canales de
iones que no tienen un ligando endógeno (como lo tienen los canales de iones
activados por ligando) pero que se abren o cierran en función del potencial de
voltaje de la membrana. Proteínas transportadoras de neurotransmisores son
proteínas grandes de 12 dominios transmembrana que transfieren moléculas
de neurotransmisores fuera de la sinapsis y regresan a la neurona. Un gran
grupo de agentes, conocido generalmente como inhibidores de la
recaptación, se dirigen a estas proteínas de transporte.
Los receptores de hormonas esteroides son proteínas intracelulares que
translocar al núcleo en la unión del ligando (esteroide). En el
núcleo, el complejo esteroide-receptor altera la tasa de transcripción
de genes específicos ( Figura 3.2 ). ADN también es un sitio receptor
de ligandos que se unen directamente a los ácidos nucleicos, más
notablemente a los agentes antineoplásicos. Otras macromoléculas
que sirven como receptores incluyen los diversos lípidos y
fosfolípidos que forman la membrana. Algunos de los efectos de los
anestésicos generales y el alcohol se deben a la interacción con los
lípidos de la membrana.

NATURALEZA DE LOS RECEPTORES DE FÁRMACOS Clasificación de receptores

Las drogas producen sus efectos al interactuar con moléculas celulares Los receptores de fármacos se clasifican según especificidad
específicas llamadas receptores. De lejos, la mayoría ligandos drogas o del fármaco, ubicación del tejido, y, más recientemente, su secuencia
neurotransmisores) unirse a moléculas de proteína, aunque algunos agentes de aminoácidos primaria. Por ejemplo, adrenoceptores se
actúan directamente sobre el ADN o los lípidos de la membrana ( Cuadro 3.1 ). dividieron inicialmente en dos tipos ( α y β) según su afinidad
por la noradrenalina, la epinefrina y otros agentes en diferentes
Tipos de receptores de fármacos tejidos. Posteriormente, la distinción entre los tipos fue
La familia más grande de receptores para agentes farmacéuticos es confirmada por el desarrollo de antagonistas selectivos que
Receptores acoplados a proteína G (GPCR). Estas proteínas que bloquearon α- adrenoceptores o β- adrenoceptores.
atraviesan la membrana constan de cuatro dominios extracelulares, Posteriormente, los dos tipos de receptores se dividieron en sub-
siete transmembrana y cuatro intracelulares ( Figura 3.1 ). Los tipos α 1, α 2, β 1, β 2, etc.) basado en diferencias más sutiles en la
dominios extracelulares y, hasta cierto punto, las regiones potencia agonista, distribución tisular y variaciones
transmembrana determinan la unión y la selectividad del ligando. efectos.
Los bucles intracelulares, especialmente el tercero, median la En la actualidad, la mayoría de los receptores para dianas de fármacos y ligandos
interacción del receptor con su molécula efectora, una proteína de endógenos se clonan y se determinan sus secuencias de aminoácidos. También hay
unión a nucleótidos de guanina (proteína G). muchas otras proteínas de tipo receptor predichas a partir del genoma humano para
Varios ligandos inhiben la función de enzimas específicas al competitivo
las que no se identifica un ligando endógeno, llamadas receptores huérfanos. Los
o inhibición no competitiva. Un ligando que se une al mismo receptores huérfanos son de gran interés para las empresas farmacéuticas, ya que
sitio catalítico activo que el sustrato endógeno se llama inhibidor representan objetivos para el desarrollo de nuevos fármacos.
competitivo. Los ligandos que se unen en un sitio diferente de la
enzima y alteran la forma de la molécula, reduciendo así su Las familias de tipos de receptores se agrupan por su similitud de
actividad catalítica, se denominan inhibidores no competitivos. secuencia utilizando bioinformática, y esta clasificación respalda los
resultados de anteriores en vivo y in vitro estudios funcionales. En
Las drogas también se dirigen proteínas de transporte de membrana, incluyendo muchos casos, cada tipo de receptor corresponde a un único gen
canales iónicos activados por voltaje y ligando y transportadores de único con subtipos de receptores que surgen de diferentes
neurotransmisores. A canales iónicos activados por ligando, Los medicamentos transcripciones del mismo gen mediante el proceso de splicing
pueden unirse en el mismo sitio que el ligando endógeno (llamado alternativo.

27
28 Sección I Principios de farmacología

TABLA 3.1 Receptores de fármacos INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR

TIPOS DE DROGAS EJEMPLOS DE DROGAS Unión y afinidad del receptor
RECEPTORES QUE VINCULAN RECEPTORES Para iniciar una respuesta celular, un fármaco primero debe unirse
Receptores de hormonas y neurotransmisores
a un receptor. En la mayoría de los casos, los fármacos se unen a su
Adrenoceptores Epinefrina y propranolol receptor formando hidrógeno, iónico, o hidrofóbico van der Waals)
se une a un sitio receptor. Estos enlaces débiles son reversibles y
Receptores de histamina Cimetidina y
difenhidramina permiten que el fármaco se disocie del receptor a medida que
disminuye la concentración tisular del fármaco. La unión de los
5-hidroxitriptamina (serotonina) Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)
fármacos a los receptores a menudo exhibe estereoespecificidad, para
receptores y sumatriptán
que solo uno de los estereoisómeros (enantiómeros R o L) de un
Receptores de insulina Insulina
fármaco con un centro quiral se unirá al receptor y activará su
Receptores muscarínicos Atropina y betanecol señalización. En algunos casos, los fármacos forman enlaces
Receptores de opioides Morfina y naltrexona covalentes relativamente permanentes con un receptor específico.
Esto ocurre, por ejemplo, con fármacos antineoplásicos que se unen
Receptores de esteroides Cortisol y tamoxifeno
al ADN y con fármacos que inhiben de forma irreversible la enzima
Enzimas
colinesterasa.
Anhídrido carbónico Acetazolamida
La capacidad de un fármaco de unirse a su receptor o diana se
Colinesterasa Donepezilo y fisostigmina denomina afinidad, que es una medida de la fuerza del complejo
Ciclooxigenasa Aspirina y celecoxib fármaco-receptor. Según la ley de acción de masas, el número de
ADN polimerasa Aciclovir y zidovudina receptores ( R) ocupado por un fármaco depende de la
concentración del fármaco ( D) y el receptor de drogas asociación
Topoisomerasa de ADN Ciprofloxacina
y constantes de tasa de disociación ( k 1 y k 2):
Virus de inmunodeficiencia humana Indinavir
(VIH) proteasa k1 ⇀
[D] + [R] ↽ k2
[DR] → Efecto
Monoamina oxidasa Fenelzina
Na +, K + -adenosina trifosfatasa Digoxina La relación de k 2 a k 1 se conoce como la droga disociación
constante (K D) y representa la concentración de fármaco requerida
Xantina oxidasa Alopurinol
para ocupar el 50% de sus receptores en un in vitro tejido
Proteínas de transporte de membrana
o preparación celular. Cuanto menor sea la K D, cuanto mayor sea la afinidad del
Canales iónicos activados por ligando Diazepam y ondansetrón
fármaco por el receptor, ya que se necesita menos fármaco para ocupar el 50%
Canales iónicos activados por voltaje Lidocaína y verapamilo de sus receptores. La mayoría de las drogas tienen una K D de micromolar
Transportadores de iones Furosemida y a nanomolar (10 –6 a 10 –9 M) rango de concentraciones de fármaco.
hidroclorotiazida Como se discutirá más adelante, la afinidad del receptor es la determinante

Transportadores de neurotransmisores Fluoxetina y cocaína principal de la droga potencia.

Otras macromoléculas
Lípidos de membrana Alcohol y anfotericina B Transducción de señales
Transducción de señales describe la ruta desde la unión del ligando hasta los
Ácidos nucleicos Ciclofosfamida y
cambios conformacionales en el receptor, la interacción del receptor con una
doxorrubicina
molécula efectora (si está presente) y otros

Transmembrana
N-término
α- hélices
EL1 EL2 EL3
Extracelular

1 2 3 4 5 6 7

Intracelular

C-término

IL1 IL2 IL3

F IGURE 3.1. Estructura de un receptor acoplado a proteína G típico (GPCR). Todos los GPCR consisten en una larga cadena
polipeptídica de aminoácidos que atraviesa la membrana celular con siete dominios transmembrana (TM). Estos dominios de
TM están organizados en α- hélices compuestas de residuos hidrofóbicos. El N-terminal de la proteína receptora está fuera de la
célula y el C-terminal está en el interior. Tres bucles extracelulares ( EL) y tres bucles intracelulares ( ILLINOIS) están formados por
esta configuración. La proteína en la membrana celular forma un círculo con TM1 y TM7 en estrecha proximidad, pero se
muestra aquí en una vista bidimensional para mayor claridad.
 Capítulo 3 Farmacodinámica 29

Esteroide
hormona

Membrana celular
Receptor

hsp

Nueva proteína

Receptor hormonal
complejo

ARNm
ADN

Núcleo Citoplasma

F IGURE 3.2. Transducción de señales con un receptor de hormonas esteroides. Las hormonas esteroides se difunden a través de
la membrana celular y se unen a los receptores de esteroides en el citoplasma. La unión del ligando esteroide desplaza las
proteínas accesorias de choque térmico ( hsp) y permite la dimerización del receptor de esteroides. El complejo dimerizado de
hormona esteroidea-receptor se transloca al núcleo y se une a secuencias específicas en el ADN corriente arriba de un gen, lo
que aumenta la transcripción de un gen, el ARN mensajero (ARNm) y la traducción de proteínas.

moléculas corriente abajo llamadas segundos mensajeros. Esta cascada TABLA 3.2 Ejemplos de receptores y señales
de eventos bioquímicos mediados por receptores finalmente conduce a Vías de transducción
uno o más efectos farmacológicos ( Cuadro 3.2 ). FAMILIA Y MECANISMO DE EJEMPLO DE
TIPO DE SEÑAL EFECTO EN EL TEJIDO
Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) RECEPTOR TRANSDUCCION O CELDA
La vía de transducción de señales para los GPCR está bien Receptores acoplados a proteínas G
entendida. Estos receptores constituyen una superfamilia de α 1- Adrenoceptor Activación de Vasoconstricción
receptores para muchos ligandos y fármacos endógenos, fosfolipasa C
incluidos los receptores de acetilcolina, epinefrina, histamina, α 2- Adrenoceptor Inhibición de Liberarse de
opioides y serotonina. Figura 3.3 ilustra el estado inactivo y el adenilil ciclasa noradrenalina
disminuido
estado activo con transducción de señal para un GPCR típico, el mu
receptor de opioides. β- Adrenoceptor Estimulación de Aumento de la frecuencia cardíaca

La proteínas G heterotriméricas tienen tres subunidades, conocidas adenilil ciclasa

como GRAMO α, GRAMO β, y GRAMO γ. El g α subunidad sirve como el Receptor muscarínico Activación de Secreción glandular
sitio de hidrólisis de trifosfato de guanosina (GTP), un proceso catalizado fosfolipasa C aumentado

por actividad de GTPasa innata, que actúa para terminar la señal. Canales iónicos activados por ligando
Varios tipos de G α existen subunidades, cada una de las cuales GABA A receptores Flujo de iones cloruro Hiperpolarización de
determina una respuesta celular específica. Por ejemplo, el GRAMO α s neurona

(estimulante) subunidad aumenta actividad de la adenilil ciclasa y Receptores nicotínicos Flujo de iones de sodio Músculo esquelético

estimula así la producción de adenosina cíclica contracción

monofosfato (AMP cíclico o AMPc). La GRAMO α I ( inhibitoria) Enzimas unidas a membranas
subunidad disminuye actividad de la adenilil ciclasa e inhibe la Natriurético auricular Estimulación de Excreción de sodio
producción de cAMP. Otra proteína G ( GRAMO α q) activa receptores de factor guanilil ciclasa aumentado

la fosfolipasa C y conduce a la formación de inositol Receptores de insulina Activación de La absorción de glucosa

trifosfato IP 3) y diacilglicerol DAG) de la membrana tirosina quinasa estimulado

fosfolípidos. IP 3 y DAG además provocan un elevación de Ca + 2 iones Receptores nucleares

dentro de la celda. Varios otros tipos de G α subunidades Receptores de esteroides Activación del gen Citoquina reducida
transcripción producción
también están presentes en las células y son activados por receptores. El g β
y G γ Las subunidades están tan estrechamente unidas entre sí que Hormona tiroidea Activación del gen Consumo de oxigeno
receptores transcripción aumentado
no se disocian y, por lo tanto, se escriben como G βγ. El g βγ
La subunidad también tiene función de señalización cuando está separada de G α GABA, γ- Ácido aminobutírico.
en la activación de ligando-receptor, por ejemplo, alterando K +
o Ca + 2 conductancia del canal (ver Figura 3.3B ). El receptor
30 Sección I Principios de farmacología

Iones de calcio

Célula Morfina
membrana

receptor opioide µ

Canal de calcio
GRAMO GRAMO
αI β GRAMOProteína
γ G
ATP
GTP
PIB
acampar

La morfina se une a
receptor que causa GTP
para reemplazar el PIB en G α I
y la ruptura de la
Proteína G

GTP – G α I inhibe GRAMO α I GRAMO βγ se une a

actividad del adenilato canales de calcio
GRAMO β GRAMO γ
ciclasa decreciente GTP bloqueando el flujo hacia adentro
Niveles de cAMP de iones de calcio

B
F IGURE 3.3. Transducción de señales con un receptor acoplado a proteína G. A, El estado inactivo de un GPCR usando el ejemplo
de un mu receptor de opioides. El receptor se muestra en una pose lineal; existe como un círculo cerrado en
vida real. La proteína G es la siguiente con su estructura heterotrimérica, en este caso que contiene un inhibidor G α I
subunidad, ligada al PIB. Otras moléculas en la vía de transducción de señales incluyen la adenilato ciclasa, que
convierte ATP en cAMP y una proteína del canal de calcio. B, Cuando un ligando agonista (morfina en este ejemplo) se
une al receptor, el receptor interactúa con la proteína G, lo que permite la disociación de GDP y la facilitación.
de unión a GTP. El poder adicional del enlace fosfato adicional en GTP causa G α I separarse de la
GRAMO β y G γ subunidades. El inhibitorio G α I luego, la subunidad inhibe la actividad de la adenilato ciclasa y disminuye los niveles de AMPc.
El conjunto G β y G γ Las subunidades inhiben el flujo hacia adentro de Ca 2+ en las proteínas de los canales de calcio. GTP
hidrólisis, catalizada por G α subunidad GTPasa, conduce a la reasociación de G α I con G β y G γ subunidades y devuelve el receptor
a un estado inactivo.

La secuencia del C-terminal dentro de la célula determina qué
tipo de proteína G interactuará con un GPCR dado.
La segundos mensajeros cAMP, IP 3, DAG y Ca + 2
activar o inhibir enzimas celulares únicas en cada objetivo
célula. AMPc activa una serie de tejidos específicos Proteínas quinasas
dependientes de AMPc. Estas quinasas fosforilan otras enzimas o proteínas
que finalmente afectan los procesos intracelulares, como la actividad de los
canales iónicos, la liberación de neurotransmisores, la regulación de la
transcripción y muchos otros procesos. Por ejemplo, una de las quinasas mejor
estudiadas, la proteína quinasa A, se activa por el aumento de cAMP producido
por
unión de epinefrina a β 2- adrenoceptores en el músculo. La
proteína quinasa A fosforila la enzima glucógeno fosforilasa,
que luego aumenta la descomposición del glucógeno en glucosa
libre, proporcionando el combustible que necesitan los músculos
para responder al evento que inició la liberación de epinefrina.
IP 3 y DAG evocan la liberación de calcio de los sitios de almacenamiento
intracelular y, por lo tanto, aumentar el calcio mediado
procesos como la contracción muscular, la secreción glandular y
la liberación de neurotransmisores. El aumento intracelular
Ca + 2 iones también activar quinasas dependientes de calcio y una
serie de otras cascadas de enzimas.
Canales iónicos activados por ligando
Los canales iónicos activados por ligando son un gran clase de proteínas de
membrana que comparten una estructura de subunidades similar y se
ensamblan en tetramérico o pentamérico estructuras. Los fármacos que se
unen a los canales iónicos activados por ligandos alteran la conductancia ( gramo)
de iones a través de la proteína del canal. En este caso, hay sin segundos
mensajeros activada directamente por la unión del fármaco a un canal iónico
controlado por ligando, pero los cambios resultantes en las concentraciones
de iones intracelulares pueden regular otras cascadas de señalización
enzimática.
Enzimas unidas a membranas
Las enzimas unidas a membranas que sirven como receptores para
diversas sustancias y fármacos endógenos se clasifican en cinco tipos:
receptor guanilato ciclasa, receptor tirosina quinasa, receptor
asociado a tirosina quinasa, receptor tirosina fosfatasa y
receptor serina / treonina quinasa. El primer tipo, receptor

guanilato ciclasa, es el objetivo del factor natriurético auricular
(ANF) y péptidos relacionados y consta de una única proteína de
dominio transmembrana con un dominio extracelular que es el sitio
de unión para el ANF y el dominio intracelular que tiene actividad
guanilato ciclasa. La unión de ANF produce directa
activación de la guanilato ciclasa y aumento del monofosfato de
guanosina cíclico intracelular (cGMP), que, al igual que la
señalización de cAMP, activa quinasas específicas dependientes de
cGMP.
El segundo tipo de receptores enzimáticos unidos a la membrana es
la clase de receptor de tirosina quinasas. Una gran cantidad de
ligandos activan estos receptores, incluido el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso y la insulina. Estos
receptores están compuestos por una única proteína transmembrana
con un dominio de unión extracelular y, en este caso, un dominio
intracelular con actividad tirosina quinasa. Cuando un factor de
crecimiento o insulina se une a su receptor, la actividad quinasa fosforila
gama-
los residuos de tirosina de la proteína receptora en sí, lo que provoca dimerización
de dos receptores. A continuación, el receptor dimerizado fosforila
varias enzimas y proteínas intracelulares en los residuos de tirosina y
altera la actividad de las cascadas enzimáticas resultantes.
Los otros tipos de receptores de enzimas unidos a la membrana
inician la señalización de la misma manera, pero tienen diferentes
ligandos y diferentes sustratos como objetivos de señalización.
Receptores nucleares
La familia de receptores nucleares consta de dos tipos de receptores que
tienen una estructura proteica similar. Partes de la proteína receptora,
llamadas dominios, son homólogos (contienen una secuencia de
aminoácidos similar) entre todos los miembros de la familia de
receptores nucleares e incluyen un dominio variable N-terminal, un
dominio de unión a ADN, una región bisagra y un dominio de unión a
hormonas C-terminal. Receptores nucleares de tipo I incluyen dianas
para hormonas sexuales (receptores de andrógenos, estrógenos y
progesterona), receptores de glucocorticoides y receptores de
mineralocorticoides. Estos receptores de esteroides se encuentran
dentro de la célula, unidos a proteínas accesorias de choque térmico y
activados por esteroides que se difunden a través de la membrana
celular. Al activarse, la proteína de choque térmico se disocia y dos
proteínas receptoras de esteroides se dimerizan y se trasladan al núcleo.
Receptores nucleares de tipo II incluyen receptores para ligandos no
esteroides, incluidos receptores de hormona tiroidea, receptores de
vitamina A y D y receptores de retinoides. Estos receptores ya están
presentes en el núcleo y son activados por el ligando que ingresa al
núcleo a través de los poros nucleares.
Una vez activados, ambos tipos de receptores se unen a secuencias de
ADN específicas (promotores) aguas arriba de los genes y iniciar la
transcripción. Un esquema de la señalización de hormonas esteroides se
muestra en Figura 3.2 .
Eficacia farmacológica
La capacidad de un fármaco para iniciar un efecto celular se denomina
eficacia ( también conocida como actividad intrínseca). La eficacia no está
directamente relacionada con la afinidad del receptor y difiere entre varios
fármacos que se unen a un receptor e inician la vía de transducción de señales.
Drogas que tienen tanto la afinidad como la eficacia del receptor se
denominan agonistas, mientras que las drogas que tienen la afinidad del
receptor pero carece de eficacia se denominan antagonistas. Con algunas
clases de fármacos, como agonistas y antagonistas en el β- adrenoceptor, se
identifican las estructuras moleculares específicas responsables de la afinidad
y la eficacia. Tanto los agonistas como los antagonistas tienen
Capítulo 3 Farmacodinámica 31
componentes comunes suficientes para la afinidad del receptor, pero solo los
agonistas tienen la estructura requerida para la eficacia.
Existen tres tipos de agonistas. Agonistas completos puede producir el respuesta
máxima obtenible en un tejido y, por lo tanto, tienen la máxima eficacia. Agonistas
parciales puede producir solo un respuesta submáxima. En presencia de un
agonista completo, un agonista parcial actuará como un antagonista porque evitará
que el agonista completo se una al receptor y ejerza una respuesta máxima. Agonistas
inversos, que también se llaman
antagonistas negativos, están involucrados en un tipo especial de
interacción fármaco-receptor. El efecto de los agonistas inversos se basa
en el hallazgo, en algunos casos, de que la transducción de señales
procede a una velocidad basal en ausencia de cualquier ligando que se
una al receptor. Un agonista completo aumenta la tasa de transducción
de señales cuando se une al receptor, mientras que un Disminuye el
agonista inverso la tasa de transducción de la señal. Solo se identifican
unos pocos agonistas inversos y algunos fármacos que se unen al
ácido aminobutírico (GABA) A receptor ubicado en el
sistema nervioso central son ejemplos (ver Capítulo 19 ).
Antagonistas puede prevenir la acción de agonistas y agonistas inversos
al ocupar sitios de unión en el receptor. Aunque los antagonistas no
"hacen" nada más que bloquear a un agonista para que no se una y
active su receptor, pueden ser útiles terapéuticamente para bloquear el
exceso de ligando endógeno. Antagonistas competitivos se unen al
mismo sitio que el agonista del receptor, pero se unen de forma
reversible. Antagonistas no competitivos bloquean el sitio agonista de
forma irreversible, normalmente formando un enlace covalente.
Regulación de los receptores y tolerancia a los fármacos
Los receptores pueden sufrir cambios dinámicos con respecto a su
densidad (número por célula) y su afinidad por fármacos y otros
ligandos. La exposición continua o repetida a agonistas puede desensibilizar
los receptores, habitualmente mediante la fosforilación de residuos de
serina o treonina en el dominio C-terminal de los GPCR. La fosforilación
del receptor reduce la eficacia de acoplamiento de la proteína G y altera
la afinidad de unión. Este efecto a corto plazo de la exposición a
agonistas se denomina desensibilización o taquifilaxia. La fosforilación
también indica a la célula que internalice el receptor de membrana. A
través de la internalización y regulación del gen receptor, disminuye el
número de receptores en la membrana celular. Esta adaptación a más
largo plazo se llama regulación a la baja. Por el contrario, la exposición
continua o repetida a antagonistas inicialmente puede aumentar la
respuesta del receptor, llamado supersensibilidad. Con la exposición
crónica a antagonistas, el número de receptores en la superficie de la
membrana (densidad) aumenta a través de regulación al alza.
Tolerancia a las drogas Se observa cuando la misma dosis de
fármaco administrada repetidamente pierde su efecto o cuando se
necesitan dosis mayores para lograr un efecto previamente obtenido. La
regulación negativa del receptor es a menudo responsable de tolerancia
farmacodinámica, que describe adaptaciones a la exposición crónica a
fármacos a nivel de tejido y receptor. La tolerancia farmacodinámica es
distinta de tolerancia farmacocinética en que este último es causado
por la eliminación acelerada del fármaco, generalmente como resultado
de una regulación al alza de las enzimas que metabolizan el fármaco.
Los estados patológicos pueden alterar el número y la función de
los receptores. y por tanto afectar la respuesta a las drogas. Por
ejemplo, Miastenia gravis es un trastorno autoinmune en el que los
anticuerpos destruyen los receptores nicotínicos en el músculo
esquelético, lo que conduce a una alteración de la neurotransmisión y
32 Sección I Principios de farmacología

100 100
R S X Y
75 75
respuesta máxima

respuesta máxima
Por ciento de

Por ciento de
50 50
T
Z
25 25

0 0
0,01 0,1 1 10 0,01 0,1 1 10
ED 50 ED 50
Dosis logarítmica de agonista Dosis logarítmica de agonista

A B
F IGURE 3.4. Relaciones graduales dosis-respuesta. A, Las curvas de dosis-respuesta de tres agonistas ( R, S, y
T) se comparan. Los fármacos R y S son agonistas completos. Ambos tienen máxima eficacia, pero R es más potente que S. El
fármaco T es un agonista parcial y, por tanto, es incapaz de producir la misma magnitud de efecto que un agonista completo.
T también es menos potente que R y S. ED 50, Dosis efectiva media. B, Se comparan los efectos que tienen los antagonistas sobre
la curva dosis-respuesta de un agonista. X, Agonista solo; Y, agonista en presencia de un competitivo
antagonista; Z, agonista en presencia de un antagonista no competitivo.

debilidad. Esta afección se trata mediante la administración de
agonistas del receptor nicotínico (ver Capítulo 6 ).
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
En estudios farmacodinámicos, diferentes dosis de una droga se
puede probar en un grupo de sujetos o en órganos, tejidos o células
aislados. La relación entre la concentración de un fármaco en el
lugar del receptor y la magnitud de la respuesta se denomina relación
dosis-respuesta. Dependiendo del propósito de los estudios, esta
relación puede describirse en términos de un calificado continua)
respuesta o una cuántico respuesta de todo o nada).
Relaciones graduadas dosis-respuesta
En las relaciones graduales de dosis-respuesta, la respuesta
provocada con cada dosis de un fármaco se describe en términos de
porcentaje de la respuesta máxima y se representa frente a la
dosis logarítmica del fármaco ( Figura 3.4 ). Las curvas de
dosis-respuesta graduadas ilustran la relación entre la dosis del
fármaco, la ocupación del receptor y la magnitud del efecto
fisiológico resultante. Para un fármaco dado, la respuesta máxima
se produce cuando todos los receptores están ocupados, y la
respuesta semimáxima se produce cuando el 50% de los receptores
están ocupados. En algunos casos, menos del 50% de los receptores
totales estarán ocupados pero aún darán la respuesta media
máxima. Esto se debe a que solo se necesita una fracción de los
receptores totales para producir la respuesta máxima. Los restantes
receptores no unidos se consideran receptores de repuesto.
Potencia es una característica de la acción del fármaco útil
para comparar diferentes agentes farmacológicos. Es usual
expresado en términos de dosis mediana efectiva (DE 50),
que es la dosis que produce el 50% de la respuesta máxima.
Para in vitro experimentos, este valor también se puede expresar como
CE 50 ( concentración efectiva para un efecto del 50%). La la potencia de una
droga varía inversamente con disfunción eréctil 50 de un fármaco, de modo
que un fármaco con DE 50 de 4 mg es 10 veces más potente que un
fármaco cuya disfunción eréctil 50 es de 40 mg. La potencia está determinada en gran
medida por la afinidad de un fármaco por su receptor, porque los fármacos con
una mayor afinidad requiere una dosis más baja para ocupar el 50% de
los receptores funcionales (o menos si hay receptores de repuesto).
La respuesta máxima producida por un fármaco se conoce como su eficacia.
Un agonista completo tiene la máxima eficacia, mientras que un agonista
parcial tiene una eficacia menor que la máxima y es incapaz de producir
la misma magnitud de efecto que un agonista completo, incluso en las
dosis más altas (ver Figura 3.4A ). Cuando se administra un agonista
parcial con un agonista, el agonista parcial puede actuar como
antagonista impidiendo que el agonista se una al receptor y reduciendo
así su efecto. Un antagonista, por definición, no tiene eficacia en este
sentido, pero puede ser un medicamento eficaz, como en el uso de un β- antagonista
de los adrenorreceptores β- bloqueador) para tratar la hipertensión.
El efecto que un antagonista tiene en la curva dosis-respuesta
de un agonista depende de si el antagonista es competitivo o no
competitivo (ver Figura 3.4B ). A antagonista competitivo se une
reversiblemente a un receptor, y sus efectos son superables si la
dosis del agonista se aumenta lo suficiente. Un antagonista
competitivo desplaza la curva dosis-respuesta del agonista hacia la
derecha, pero no reduce la respuesta máxima. Aunque un
antagonista no competitivo también desplaza la curva
dosis-respuesta del agonista hacia la derecha, se une al receptor de
una manera que reduce la capacidad del agonista para provocar
una respuesta. La cantidad de reducción es proporcional a la dosis
del antagonista. Los efectos de un El antagonista no competitivo
no se puede superar. o coronado con dosis mayores de un
agonista.
Relación cuántica dosis-respuesta
En relaciones cuánticas dosis-respuesta, la respuesta provocada con
cada dosis de un fármaco se describe en términos del porcentaje
acumulativo de sujetos que exhiben un definido efecto de todo o nada y
se representa frente a la dosis logarítmica del fármaco ( Higo.
3,5 ). Un ejemplo de un efecto de todo o nada es dormir o no dormir
cuando se administra un agente sedante-hipnótico. Con quantal
curvas dosis-respuesta, la DE 50 es la dosis que produce el efecto
observado en el 50% de los sujetos experimentales.
Las relaciones cuánticas se pueden definir para ambos tóxico y
terapéutico efectos de las drogas para permitir el cálculo de la índice
terapéutico (TI) y el cierto factor de seguridad (CSF) de una
droga. El TI y el CSF se basan en la diferencia entre la dosis tóxica y
la dosis terapéutica en una población de sujetos.
 Capítulo 3 Farmacodinámica 33

100
Dormir Muerte
Porcentaje acumulado de
sujetos que exhiben
efecto de todo o nada 75

50

25

0
0,01 0,1 10
ED 50 ED 99 LD 1 LD 50

Dosis logarítmica de fármaco

F IGURE 3.5. Relaciones cuánticas dosis-respuesta. Las curvas de dosis-respuesta para un efecto terapéutico (sueño)
y se comparan un efecto tóxico (muerte) de un fármaco. La relación de la LD 50 al servicio de urgencias 50 es el índice terapéutico. La relación
de la LD 1 al servicio de urgencias 99 es el factor seguro de seguridad. ED, Dosis efectiva; LD, dosis letal.

El TI se define como el proporción entre la mediana de la dosis letal Preguntas de revisión

(LD 50) y el DE 50. Proporciona una indicación general del margen de
seguridad de un fármaco, pero el LCR es un método más realista. 1. La descripción de los eventos moleculares que se inician con la
estimación de la seguridad de los medicamentos (ver Figura 3.5 ). El LCR se unión del ligando y terminan con un efecto farmacológico se
define como la relación entre la dosis que es letal en el 1% de los sujetos denomina
(LD 1) y la dosis que produce un efecto terapéutico en el 99% (A) regulación negativa del receptor.
de sujetos (ED 99). Cuando se probó el fenobarbital en animales, (B) vía de transducción de señales.
por ejemplo, se encontró que tenía un TI de 10 y un LCR de (C) Unión ligando-receptor.
2. Debido a que la dosis que matará al 1% de los animales es el doble de la (D) ley de acción de masas.
dosis que se requiere para producir el efecto terapéutico en el 99% de los (MI) actividad o eficacia intrínseca.
animales, el fármaco tiene un buen margen de seguridad. 2. Receptores acoplados a proteína G que activan un inhibidor G α subunidad
alteran la actividad de la adenilato ciclasa para
(A) aumentar el acoplamiento del receptor a la proteína G.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
(B) bloquear la unión del ligando.
• La mayoría de los fármacos forman enlaces estereoespecíficos (C) iniciar la conversión de GTP a GDP.
reversibles con receptores macromoleculares ubicados en las (D) generar trifosfato de inositol intracelular.
células diana. (MI) Disminuir la producción de AMPc.
• La tendencia de un fármaco a unirse a un receptor, llamado 3. La ley de la acción de masas explica la relación
afinidad, está directamente relacionado con la potencia. La afinidad de entre
una droga a menudo se expresa como K D, que es la (A) la dosis de fármaco y la respuesta fisiológica.
concentración de fármaco requerida para saturar el 50% de la (B) la concentración de fármaco y la asociación /
receptores funcionales. disociación del complejo fármaco-receptor.
• La capacidad de un fármaco para iniciar una respuesta se denomina (C) receptores y la tasa de transducción de señales.
actividad intrínseca o eficacia. Los agonistas tienen tanto afinidad como (D) una enzima y ligandos que inhiben la enzima.
eficacia, mientras que los antagonistas solo tienen afinidad por el (MI) curvas de dosis-respuesta graduadas y cuánticas.
receptor. 4. En una gráfica logarítmica de dosis-respuesta, la eficacia del fármaco se determina
• Las curvas de dosis-respuesta graduadas muestran la mediante la altura máxima de la respuesta medida en el eje del efecto, mientras
relación entre la dosis y la magnitud del efecto del que la potencia del fármaco se determina mediante
fármaco en un grupo de sujetos o en un tejido, órgano o (A) el número de animales que exhiben un todo o nada
tipo de célula particular. La dosis mediana efectiva respuesta.
(ED 50) produce el 50% de la respuesta máxima. (B) la vía de transducción de señales.
• Tanto un antagonista competitivo como un no competitivo (C) la fórmula, incluida la afinidad del fármaco y
El antagonista provocará un desplazamiento hacia la derecha el número de receptores de fármacos.
en la curva dosis-respuesta de un agonista, pero solo un (D) la posición de la curva a lo largo del eje logarítmico-dosis.
antagonista no competitivo reducirá la respuesta máxima del (MI) la pendiente de la curva dosis-respuesta.
agonista. 5. Un agonista parcial se describe mejor como un agente que
• Las curvas de dosis-respuesta cuántica muestran la (A) tiene baja potencia pero alta eficacia.
relación entre la dosis y el porcentaje acumulativo de (B) tiene afinidad pero carece de eficacia.
sujetos que presentan un efecto de todo o nada. La (C) interactúa con más de un tipo de receptor.
relación entre la dosis letal media (dosis tóxica) y la dosis (D) no puede producir el efecto completo, incluso en dosis altas.
eficaz media (dosis terapéutica) se denomina (MI) bloquea el efecto del antagonista.
índice terapéutico, que es una indicación del margen de
seguridad de un medicamento.
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 4
CAPÍTULO
Desarrollo y seguridad de medicamentos
INFORMACIÓN GENERAL
La llegada al mercado de un nuevo medicamento aprobado por la FDA, lanzado con
una campaña publicitaria masiva y comerciales inteligentes, hace poco para iluminar
el proceso altamente regulado por el que pasan los medicamentos para llegar al
mercado. El éxito abrumador de la farmacoterapia moderna en el tratamiento de
estados patológicos y en salvar millones de vidas da fe de la seguridad y eficacia de
los medicamentos recetados. Sin embargo, las drogas también pueden ser venenos
que causan efectos adversos no deseados y las drogas pueden matar.
Este capítulo comienza con una descripción del desarrollo de
medicamentos y los procesos para evaluar la seguridad y eficacia de los
medicamentos y luego analiza los diversos tipos de efectos e
interacciones adversos que son causados por drogas. Se destacan las
consideraciones para poblaciones específicas, como los recién nacidos y
los ancianos, y se revisan brevemente las leyes relacionadas con el uso y
abuso de drogas.
DESARROLLO DE FÁRMACOS
El desarrollo de fármacos en la mayoría de los países tiene muchas
características en común, comenzando con el descubrimiento y caracterización
de una nueva droga y procediendo a través de la investigaciones clínicas que
en última instancia conducen a la aprobación regulatoria para comercializar el
medicamento. Los pasos en el proceso de desarrollo de fármacos en los
Estados Unidos se describen en Figura 4.1 .
Descubrimiento y caracterización
Los nuevos compuestos farmacológicos se sintetizan de novo o se
aíslan de un producto natural, o una combinación de los dos como
en compuestos semisintéticos. Los fármacos sintéticos pueden tener
el modelo de otros fármacos con actividad farmacológica conocida,
o su estructura puede diseñarse para unirse a un receptor particular
y basarse en el modelado informático del fármaco y el receptor.
Debido a que la actividad probable de algunos compuestos nuevos
es relativamente incierta, deben someterse a una batería de pruebas
de cribado para determinar sus efectos. Hay casos en los que se
descubrió accidentalmente una actividad farmacológica particular
de un fármaco después de que el fármaco se administró a pacientes
con otros fines. Por ejemplo, el efecto antihipertensivo de
clonidina se descubrió cuando se probó el fármaco para el tratamiento
de la congestión nasal y se produjo un episodio de hipotensión profunda.
Esto condujo al desarrollo posterior de clonidina para el tratamiento de
la hipertensión. Más recientemente, los medicamentos para tratar
disfunción eréctil ( V iagra, et al.) comenzaron como fármacos candidatos para
el tratamiento de la hipertensión. El fármaco candidato se cambió rápidamente
al tratamiento del programa de disfunción eréctil después de que un
investigador preclínico observara pequeñas erecciones en los ratones de
laboratorio.
Estudios preclínicos
Antes de que se administre un nuevo fármaco a los seres humanos, sus
efectos farmacológicos se investigan a fondo en estudios con animales,
denominados pruebas preclínicas. Los estudios están diseñados
para (1) determinar si el nuevo fármaco tiene efectos nocivos o
beneficiosos sobre la función de órganos vitales, incluida la función
cardiovascular, renal y respiratoria; (2) dilucidar los mecanismos y
los efectos terapéuticos del fármaco en los órganos diana; y (3)
determinar las propiedades farmacocinéticas del fármaco,
proporcionando así alguna indicación de cómo el cuerpo humano
manejaría el fármaco. Aunque algunas personas se oponen al uso
de animales, son aún menos las que están dispuestas a rechazar
todo tratamiento médico y farmacoterapia que resulten de las
pruebas con animales (o dejar de usar zapatos de cuero).
Las regulaciones federales requieren que se lleven a cabo extensos
estudios de toxicidad en animales para predecir los riesgos que se
asociarán con la administración del medicamento a sujetos y pacientes
humanos sanos. El valor de los estudios preclínicos se basa en la
correlación probada entre la toxicidad de los fármacos en animales y
seres humanos. Como se describe en Cuadro 4.1 , los estudios involucran
la administración del fármaco a corto y largo plazo y están diseñados
para determinar el riesgo de toxicidad aguda, subaguda y crónica, así
como el riesgo de teratogénesis, mutagénesis, y carcinogénesis. Después
de tratar a los animales con el nuevo fármaco, se evalúa su
comportamiento y se analizan sus muestras de sangre para detectar
indicios de daño tisular, anomalías metabólicas y efectos inmunológicos.
Los tejidos se extraen y examinan en busca de cambios patológicos
macroscópicos y microscópicos. También se estudian los efectos
adversos de la descendencia.
Es posible que los estudios en animales no revelen todos los efectos adversos
que se encontrarán en seres humanos, ya sea por la baja incidencia de efectos
particulares o por diferencias en la susceptibilidad entre especies. Esto significa que
es posible que algunas reacciones adversas no se detecten hasta que se administre el
medicamento a los pacientes. Sin embargo, debido a que los estudios de toxicidad
crónica de nuevos medicamentos en animales pueden requerir años para
completarse, generalmente es posible comenzar los estudios clínicos mientras se
completan los estudios en animales si los estudios de toxicidad aguda y subaguda no
han revelado ninguna anomalía en animales.
LA SOLICITUD DE NUEVAS DROGAS EN INVESTIGACIÓN
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) debe aprobar
una solicitud para un nuevo medicamento en investigación (IND)
antes de que el medicamento pueda distribuirse con el fin de
realizar estudios en seres humanos. La solicitud IND incluye una
descripción completa del fármaco, los resultados de todos los
estudios preclínicos completados hasta la fecha y una descripción
del diseño y los métodos de los estudios clínicos propuestos y las
calificaciones de los investigadores.
Ensayos clínicos
Fase I Los ensayos clínicos buscan determinar las propiedades
farmacocinéticas y la seguridad de una IND en sujetos humanos sanos.
En el pasado, la mayoría de los sujetos eran hombres. Hoy en día, las
mujeres están incluidas en los estudios de fase I para determinar si el
género tiene alguna influencia en las propiedades de la IND. Los sujetos
35
36 Sección I Principios de farmacología

Descubrimiento y
Preclínico INDIANA Clínico Sumisión Aprobación Poscomercialización
caracterización
estudios solicitud estudios de NDA de NDA vigilancia
de nueva droga

• Aislar o • Determinar • Esquema • Fase 1: Reunir • Esquema • Comercialización de • Recolección y

droga.
sintetizar un nuevo farmacocinético propiedades de la datos sobre drogas propiedades analizar
droga. y droga. seguridad y de la droga. informes voluntarios
• Determinar farmacodinámico • de
Informar los resultados farmacocinética • de
Informar los resultados de adverso
químico y propiedades de la estudios hasta la fecha. en saludable todo experimental efectos presentados
farmacéutico droga. • Proponer clínica voluntarios. y clinico por cuidado de la salud
propiedades de la • Animales de prueba para estudios (sitios, • Fase 2: Reunir estudios. profesionales
nueva droga. toxicidad (aguda, investigadores, datos sobre eficacia, • Proponer etiquetado (Fase 4).
subagudo y protocolos, y seguridad y de droga y
crónico), métodos de datos dosis adecuada en clínico
teratogénesis, análisis). un pequeño grupo de indicaciones para
mutagénesis, y pacientes. usar.
carcinogénesis. • Fase 3: Obtener
estadístico
evidencia de droga
seguridad y
eficacia.

F IGURE 4.1. Pasos en el proceso de desarrollo de fármacos en Estados Unidos. INDIANA, Nuevo fármaco en investigación;
NDA, nueva aplicación de medicamentos.

TABLA 4.1 Estudios de toxicidad de fármacos en animales

TIPO DE ESTUDIO MÉTODO OBSERVACIONES

Toxicidad aguda Administrar una dosis única del fármaco en dos especies a través de Cambios de comportamiento, LD 50, * y mortalidad
dos rutas.
Toxicidad subaguda Administrar el fármaco durante 90 días en dos especies a través de una ruta. Cambios de comportamiento y fisiológicos, química sanguínea
destinado a los seres humanos. niveles y hallazgos patológicos en muestras de tejido

Toxicidad crónica Administrar el fármaco durante 6 a 24 meses, según el Cambios de comportamiento y fisiológicos, química sanguínea
tipo de droga. niveles y hallazgos patológicos en muestras de tejido

Teratogénesis Administre el fármaco a ratas y conejas preñadas durante Defectos anatómicos y cambios de comportamiento en la descendencia.
organogénesis.

Mutagénesis Realice la prueba de Ames en bacterias. Examinar cultivado Evidencia de roturas cromosómicas, mutaciones genéticas,
células de mamífero para defectos cromosómicos. intercambio de cromátidas, trisomía u otros defectos

Carcinogénesis Administre el fármaco a ratas y ratones durante todo su Tasa de neoplasias malignas más alta de lo normal
toda la vida.

* El LD 50 ( la dosis letal media) es la dosis que mata a la mitad de los animales en un período de 14 días después de la administración de la dosis.

por lo general, se someten a una historia completa y un examen
físico, estudios de diagnóstico por imágenes y análisis químicos y
farmacocinéticos de muestras de sangre y otros fluidos corporales.
Los análisis farmacocinéticos proporcionan una base para estimar
las dosis que se emplearán en la siguiente fase de los ensayos, y los
otros exámenes buscan determinar si el fármaco es seguro para su
uso en humanos.
Fase II Los ensayos clínicos son los primeros estudios que se realizan
en sujetos humanos que tienen la enfermedad particular a la que se
dirige la IND. Estos estudios utilizan un pequeño número de pacientes
para obtener una evaluación preliminar de la eficacia y seguridad del
fármaco en individuos enfermos y para establecer un rango de dosis
para estudios clínicos posteriores.
Fase III Se realizan ensayos clínicos para comparar la seguridad y eficacia
de la IND con la de otra sustancia o enfoque de tratamiento. Los estudios de
fase III emplean un grupo más grande de sujetos, que a menudo constan de
cientos o incluso miles de pacientes y que involucran múltiples sitios clínicos.
e investigadores. Los ensayos clínicos de fase III están rigurosamente
diseñados para prevenir el sesgo de los investigadores e incluyen
procedimientos de control de placebo y doble ciego. En un estudio doble
ciego, ni el investigador ni el paciente saben si el paciente está recibiendo
el nuevo fármaco u otra sustancia. El diseño de control de placebo
incluye un grupo que recibe una fórmula idéntica pero sin ingredientes
activos. Con algunas enfermedades, no es ético administrar un placebo
debido a los beneficios comprobados de la terapia con medicamentos
estándar. En tales casos, el nuevo fármaco se compara con el fármaco
estándar para el tratamiento de esa enfermedad. Los ensayos de fase III
a menudo implican estudios cruzados en los que los pacientes reciben un
medicamento o placebo durante un período de tiempo y luego se
cambian, después de un período de lavado, al otro medicamento o
placebo.
En muchos casos, los datos se analizan estadísticamente en varios
puntos para determinar si la IND es suficientemente eficaz o tóxica para
justificar la finalización de un ensayo clínico. Por ejemplo, si se puede
obtener un efecto terapéutico mayor estadísticamente significativo

demostrado después de 6 meses en el grupo de pacientes que están
recibiendo el nuevo fármaco, no es ético continuar dando un placebo o
un fármaco estándar al grupo de control, cuyos miembros también
podrían beneficiarse de recibir el nuevo fármaco. También se detiene un
ensayo clínico si el nuevo fármaco provoca un aumento significativo en la
tasa de mortalidad o toxicidad grave.
La nueva solicitud de fármaco y su aprobación
Una vez que se hayan completado y analizado los ensayos clínicos de
fase III, el desarrollador del fármaco puede enviar un nueva solicitud de
fármaco (NDA) a la FDA para solicitar la aprobación para comercializar el
medicamento. Esta aplicación incluye los resultados de todos los estudios
preclínicos y clínicos, así como el etiquetado propuesto y las indicaciones
clínicas del fármaco. El NDA generalmente consiste en una enorme
cantidad de material impreso, aunque la presentación en línea ahora ha
reducido la huella de carbono.
La FDA a menudo requiere varios meses para revisar la NDA antes de decidir si
permite la comercialización del medicamento. Los medicamentos aprobados están
etiquetados para indicaciones específicas según los datos presentados a la FDA. Se
descubre que algunos medicamentos tienen otros usos clínicos después de que el
medicamento se ha introducido en el mercado. Estos usos no aprobados por la FDA
se conocen como usos no etiquetados o "fuera de etiqueta". Por ejemplo,
gabapentina norte eurontin) Inicialmente se aprobó para el tratamiento de
convulsiones parciales, pero se usó "fuera de etiqueta" para prevenir las
migrañas y tratar el dolor crónico. En algunos casos, los fabricantes buscarán
un etiquetado revisado para un medicamento aprobado con una nueva
indicación adicional y establecerán un nuevo nombre comercial. Esto se hizo
para el antidepresivo. bupropion, exactamente el mismo medicamento
comercializado como W ellbutrin para el tratamiento de la depresión y Z yban para medicamento se permite para cada producto farmacéutico. Por ejemplo,
uso para dejar de fumar.
La vigilancia post-comercialización
Si se aprueba la comercialización de un medicamento, su seguridad en la población
general de pacientes se controla mediante un procedimiento conocido como
la vigilancia post-comercialización, también se considera la fase IV. La FDA busca la
notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos por parte de los
profesionales de la salud a través de su programa MedWatch, y los formularios
estándar para este propósito se difunden ampliamente. La vigilancia posterior a la
comercialización es particularmente importante para detectar reacciones a
medicamentos que son poco frecuentes y, por lo tanto, es poco probable que se
encuentren durante los ensayos clínicos.
LEYES Y REGLAMENTOS FEDERALES SOBRE DROGAS
Hay dos tipos principales de legislación que se refieren específicamente a las
drogas. Un tipo de preocupaciones seguridad de las drogas y eficacia y
regula los procesos mediante los cuales se evalúan, etiquetan y comercializan
los medicamentos. El otro tipo se centra en el prevención del uso indebido de
drogas. En ambos casos, las leyes y reglamentos reflejan la preocupación de la
sociedad por minimizar el daño que puede resultar del uso de drogas y al
mismo tiempo permitir el uso terapéutico de agentes beneficiosos y seguros.
La legislación sobre la certificación de la seguridad y eficacia de los
medicamentos tardó en llegar, pero es esencial para apoyar una industria
farmacéutica próspera y que salve vidas. La legislación que intenta frenar el
abuso de drogas en este país es un fracaso abyecto, con un enfoque en el
castigo y pocas oportunidades de tratamiento para los infractores de drogas
(ver Capitulo 25 ).
Leyes de eficacia y seguridad de los medicamentos
Ley de Alimentos y Medicamentos Puros
La Ley de Alimentos y Medicamentos Puros de 1906 fue el primera
legislación federal sobre seguridad y eficacia de productos farmacéuticos en
Capítulo 4 Desarrollo y seguridad de medicamentos 37
los Estados Unidos. La Ley se aprobó en respuesta al aumento de las
ventas de "medicamentos patentados", a menudo promocionados en las
plazas de los pueblos por "vendedores de aceite de serpiente". Estos
brebajes totalmente no regulados a menudo contenían alcohol y / o
drogas tóxicas o que crean hábito. La Ley de Alimentos y Medicamentos
Puros requerido exacto etiquetado de los ingredientes en productos
farmacéuticos. También tenía como objetivo prevenir la adulteración de
productos mediante la sustitución de ingredientes inactivos o tóxicos por
los ingredientes etiquetados. Debido a que la Ley no regulaba la
publicidad fraudulenta, la legislación solo tuvo un éxito parcial en la
eliminación de los productos farmacéuticos inseguros de la población.
Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos
La Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD&C) de 1938 se
produjo en respuesta a un trágico incidente en el que más de 100 personas
murieron después de ingerir un elixir que contenía sulfa- nilamida, utilizado
para tratar infecciones estreptocócicas, en una solución de etilenglicol. La
legislación, que todavía está en vigor hoy, hizo grandes avances al exigir
pruebas de la seguridad de los medicamentos antes de que se pueda
comercializar un producto farmacéutico, al establecer la FDA para hacer
cumplir este requisito y al otorgar autoridad legal a la estándares de
productos farmacéuticos contenido en el Farmacopea de los Estados Unidos ( USP).
Compilado por primera vez en 1820, el USP ha sido actualizado y
publicado a intervalos regulares por una organización privada llamada
Convención de Farmacopea de los Estados Unidos compuesta por
representantes de colegios y sociedades de medicina y farmacia de cada
estado. La USP contiene información sobre el análisis químico de
medicamentos e indica cuánta variación en el contenido del
la USP establece que las tabletas de aspirina deben contener no menos
del 90% y no más del 110% de la cantidad etiquetada de ácido
acetilsalicílico (aspirina). Además, la USP describe los estándares para la
desintegración de tabletas y muchos otros aspectos de la composición y
el análisis de productos farmacéuticos.
Disposiciones de la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. La
La Ley FD&C prohíbe la distribución de medicamentos que son espurio o mal
etiquetado mal etiquetados) o que no tienen NDA aprobado. La Ley
requiere que las etiquetas de los productos farmacéuticos contengan el
nombre, la dosis y la cantidad de ingredientes, así como advertencias
contra el uso inseguro en niños o en personas con afecciones médicas
para quienes el uso del medicamento podría ser peligroso. Se dice que
un producto farmacéutico está adulterado si no cumple con los
estándares de la USP o si no se fabrica de acuerdo con las "buenas
prácticas de fabricación" definidas.
Enmiendas a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. La
La Ley FD&C ha sido modificada muchas veces. La Enmienda Durham-Humphrey fue
aprobada en 1952 y creó una distinción legal entre medicamentos de venta libre y
recetados. Los medicamentos recetados están etiquetados como "Solo con receta".
Los agentes clasificados como medicamentos recetados son aquellos que se
determina que no son seguros para su uso sin la supervisión de un profesional de la
salud designado. Después de que un nuevo medicamento se ha comercializado
durante un período de tiempo, o si se determina que es lo suficientemente seguro
como para usarse sin la supervisión de un médico, la FDA puede reclasificar el
medicamento como medicamento de venta libre, conocido como de venta libre (OTC).
droga. Por ejemplo, productos tópicos de cortisona, medicamentos antimicóticos
para tratar la candidiasis, inhibidores de la bomba de protones para tratar el reflujo
ácido como el omeprazol (P rilosec), y antihistamínicos como loratadina (C laritina) originalmente
se clasificaron como medicamentos recetados, pero ahora están disponibles como
medicamentos de venta libre sin receta.
38 Sección I Principios de farmacología
La Enmiendas Kefauver-Harris fueron aprobados en 1962, en gran
parte en respuesta a informes de malformaciones severas en la
descendencia de mujeres en Europa que tomaron talidomida para la
sedación durante el embarazo. De hecho, la talidomida no se había
comercializado en los Estados Unidos porque una científica de la FDA,
Frances Kelsey, detuvo la aprobación del medicamento. Sin embargo, las
imágenes impactantes de Europa de bebés deformados impulsaron al
Congreso a regular más enérgicamente el desarrollo de fármacos. El
Congreso aprobó enmiendas que requerían la demostración de tanto la
seguridad como la eficacia en estudios con animales y seres
humanos antes de que se pueda comercializar un medicamento. Aunque
los procesos de desarrollo y prueba de nuevos medicamentos no han
cambiado sustancialmente desde que se aprobó esta enmienda, la
revisión de la FDA de nuevos medicamentos se ha simplificado en los
últimos años.
La Ley de medicamentos huérfanos fue aprobada en 1983 para proporcionar
beneficios fiscales y otros incentivos para que los fabricantes de medicamentos
prueben y produzcan medicamentos que se utilizan en el tratamiento de
enfermedades raras y, por tanto, es poco probable que generen grandes beneficios.
La Ley parece haber tenido éxito, ya que ahora se dispone de varios cientos de
medicamentos huérfanos. Algunos ejemplos son los medicamentos que se utilizan
para el tratamiento de las deficiencias de las enzimas del ciclo de la urea, la
enfermedad de Gaucher, la homocistinuria y otros trastornos metabólicos raros.
Ley de competencia de precios de medicamentos y restauración del plazo de patentes
La Ley de competencia de precios de medicamentos y restauración del
plazo de patentes de 1984 extendió la vida de la patente de productos
farmacéuticos (que en ese momento era de 17 años) agregando la cantidad de
tiempo requerida para la revisión regulatoria de un NDA. También aceleró la
aprobación de productos farmacéuticos genéricos al permitir que los
investigadores presenten una NDA abreviado (ANDA) en el que se demuestra
que el producto genérico es terapéuticamente equivalente a un producto de
marca aprobado. La equivalencia terapéutica se demuestra sobre la base de
una dosis oral única. biodisponibilidad estudio que compara el medicamento
genérico con el medicamento de marca. Si la varianza está dentro de un rango
específico (generalmente
± 20%), es probable que se apruebe la comercialización del medicamento
genérico. El costo de un estudio de este tipo es relativamente pequeño en
comparación con los millones de dólares necesarios para el desarrollo de un
fármaco completamente nuevo.
La crisis del VIH-SIDA de la década de 1980 mostró una seria debilidad en
las leyes federales que regulan el uso médico de drogas. Aunque la industria
farmacéutica respondió con vigor en el desarrollo de nuevos medicamentos
retrovirales, el objetivo final de introducirlos en el creciente número de
pacientes con VIH se vio obstaculizado por las regulaciones de la FDA.
Finalmente, en 1992, la legislación para aprobación acelerada de
medicamentos fue aprobada, autorizando el uso más rápido de nuevos
medicamentos para tratar afecciones potencialmente mortales
como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y el cáncer. Bajo
las nuevas regulaciones, los pacientes con estas condiciones pueden ser
tratados con un fármaco en investigación. antes de que se hayan
completado los ensayos clínicos.
Leyes de prevención del abuso de drogas
Ley de Estupefacientes de Harrison
La Ley de Estupefacientes de Harrison de 1914 fue el primera legislación
importante sobre el uso indebido de drogas en los Estados Unidos. Fue
provocado por el creciente problema del abuso de heroína, que siguió al
descubrimiento y el éxito comercial de la heroína por parte de Bayer Company.
La heroína es un derivado de la morfina de acción rápida, preferido por los
adictos por su acción rápida en el cerebro ("fiebre").
La Ley buscaba controlar los estupefacientes mediante el uso de timbres
fiscales sobre productos farmacéuticos legales, una práctica similar al uso
de timbres fiscales sobre bebidas alcohólicas en la actualidad. La Ley de
Estupefacientes de Harrison también tuvo una profunda y desafortunada
influencia en el tratamiento del abuso de sustancias en el sentido de que prohibió
a los médicos administrar medicamentos opioides a pacientes
dependientes de heroína como parte de su programa de tratamiento.
Ley de Prevención y Control Integral del Abuso de Drogas
Durante la década de 1960, la prevalencia del uso indebido de drogas
aumentó, especialmente entre los adolescentes de pelo largo y los
adultos jóvenes. Los practicantes de este creciente movimiento juvenil
estaban usando una amplia variedad de drogas que incluían
estimulantes y sedantes recetados ("estimulantes" y "calmantes"),
dietilamida de ácido lisérgico (LSD, "ácido"), marihuana ("hierba", " hierba
”) y otras sustancias que alteran la mente. Creyendo que podían resolver
el "problema del abuso de drogas", los miembros del Congreso
aprobaron la Ley de Prevención y Control Integral del Abuso de Drogas
de 1970. Esta ley a menudo se llama simplemente la Ley de Sustancias
Controladas (CSA).
La CSA clasificó las drogas con potencial de abuso en cinco
horarios, basado en su grado de potencial de abuso y su
uso clínico ( Figura 4.2 ). Horario I Las drogas se clasifican
como de alto potencial de abuso y sin uso médico legítimo, y
su distribución y posesión están prohibidas.
Programa II las drogas tienen un alto potencial de abuso, pero
un uso médico legítimo, y su distribución está muy controlada
mediante requisitos de inventarios y registros, y restricciones en
las recetas. Anexos III, IV y V las drogas tienen un potencial de
abuso menor y cada vez menos restricciones de distribución. La
CSA requiere que todos los fabricantes, distribuidores, médicos
e investigadores médicos que utilizan medicamentos
controlados se registren en el Administración de Control de
Drogas (DEA), que es responsable de hacer cumplir la ley.
Desafortunadamente, la Ley de Sustancias Controladas también
incluía pautas obligatorias de sentencia para infractores de drogas,
lo que hinchó el sistema judicial y provocó el encarcelamiento de
gran parte de nuestra población urbana y rural. En virtud de varias
enmiendas y leyes adicionales, como la "ley de los tres strikes" y las
leyes aprobadas durante la "epidemia del crack", las sentencias para
los infractores de drogas continuaron evolucionando de duras a
draconianas, lo que provocó sentencias más largas y el
hacinamiento de las cárceles que es el estado actual de hoy.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS
Efectos adversos, o efectos secundarios, se pueden clasificar con
respecto a sus mecanismos de acción y previsibilidad. Los causados por actividad
farmacológica excesiva son los más predecibles y, a menudo, los más
fáciles de prevenir o contrarrestar. La toxicidad orgánica causada por
otros mecanismos es a menudo impredecible porque su aparición
depende de la susceptibilidad al fármaco del paciente individual, la dosis
del fármaco y muchos otros factores. Reacciones de hipersensibilidad a
fármacos ( “Alergias a medicamentos”) son responsables de una gran
cantidad de efectos adversos en los sistemas orgánicos. Estas reacciones
ocurren con frecuencia con algunos medicamentos, pero rara vez con la
mayoría.
Efectos farmacológicos excesivos
Los fármacos suelen producir efectos adversos por el mismo mecanismo responsable
de su efecto terapéutico sobre el órgano diana.
 Capítulo 4 Desarrollo y seguridad de medicamentos 39

SUSTANCIAS CONTROLADAS

Calendario Símbolo Caracteristicas Ejemplos de

C
I Heroína
(CI) I Puede conducir a una dependencia Marijuana
Alto potencial de abuso.
severa. NO SE ACEPTA USO MÉDICO. Peyote

C
II Cocaína
(C II) II Puede conducir a una dependencia severa. Morfina
Alto potencial de abuso.
Codeína
Metadona
Anfetamina

C
III Fármacos que son combinaciones de fármacos opiáceos y no
(C III) Puede conducir a una dependencia moderada. narcóticos, como hidrocodona y acetaminofén (V ICODIN)
Potencial de abuso menor que los Anexos I y II. III

C
IV Alprazolam (X UN HACHA)
(C IV) IV Puede conducir a una dependencia limitada. Zolpidem (A MBIEN)
Potencial de abuso moderado.
Fenobarbital (L UMINAL)
Modafinilo (P ROVIGIL)

V
C
Medicamentos para la tos con codeína, ciertos antidiarreicos.
(CV) V Puede conducir a una dependencia limitada.
Pequeño potencial de abuso.

F IGURE 4.2. Lista de sustancias controladas y medicamentos de ejemplo. Tenga en cuenta que muchos estados han legalizado el
uso médico de la marihuana, aunque a nivel federal todavía es ilegal usar marihuana con fines medicinales.

Por ejemplo, atropina puede causar sequedad de boca y retención es la erupción cutánea inducida por ampicilina que se presenta en
urinaria por el mismo mecanismo que reduce la secreción de ácido pacientes con mononucleosis viral.
gástrico en el tratamiento de la úlcera péptica, a saber, por
antagonismo del receptor muscarínico. Este tipo de efecto adverso se Efectos adversos sobre los órganos
puede controlar reduciendo la dosis del fármaco o sustituyéndolo por un En algunos casos, los efectos adversos y los efectos terapéuticos de
fármaco que sea más selectivo para el órgano diana. un fármaco son causados por diferentes mecanismos. Por ejemplo,
en pacientes que toman aspirina, la reacción adversa como la
Reacciones de hipersensibilidad a fármacos hiperventilación que conduce a la alcalosis respiratoria es causada
Reacciones de hipersensibilidad a fármacos son responsables de una gran por efectos adversos que no parecen estar mediados por el
cantidad de toxicidades orgánicas que varían en gravedad desde una erupción mecanismo de acción principal del fármaco, que es la inhibición de
cutánea leve hasta una falla importante del sistema orgánico. En algunos la síntesis de prostaglandinas. Una variedad de drogas ( Mesa
casos, se produce una verdadera reacción alérgica cuando el fármaco, que 4.2 ) producen toxicidad en el hígado, los riñones u otros órganos vitales,
actúa como hapteno, se combina con una proteína endógena para formar un y esta toxicidad puede no ser evidente hasta que se produce un daño
antígeno que induce la producción de anticuerpos. Posteriormente, el significativo en los órganos. Los pacientes que reciben estos
antígeno y el anticuerpo interactúan con los tejidos corporales para producir medicamentos deben ser controlados con pruebas de laboratorio
una amplia variedad de efectos adversos. apropiadas. Por ejemplo, hepatotoxicidad puede detectarse controlando
En el sistema de clasificación de Gell y Coombs, las reacciones los niveles de transaminasas en suero, y la toxicidad hematopoyética
alérgicas se dividen en cuatro tipos generales, cada uno de los puede detectarse mediante la realización periódica de recuentos de
cuales puede ser producido por fármacos. Tipo i las reacciones son hipersensibilidad
células sanguíneas.
inmediata reacciones mediadas por anticuerpos de
inmunoglobulina E. Ejemplos de estas reacciones son Toxicidad hematopoyética
angioedema hinchazón rápida [edema] de la dermis a través de las Toxicidad de la médula ósea, uno de los tipos más frecuentes de
capas submucosas de la piel, a menudo más detectable con la toxicidad inducida por fármacos, puede manifestarse como
hinchazón de los labios y la boca), la urticaria "urticaria"), dermatitis, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia o una combinación de
y choque anafiláctico. Tipo II las reacciones son reacciones estos (pancitopenia). Los efectos suelen ser reversibles cuando se
citolíticas que involucran el complemento inmune y están suspende el fármaco, pero pueden tener consecuencias graves
mediados por las inmunoglobulinas G y M. Los ejemplos son anemia antes de que se pueda detectar la toxicidad. Por ejemplo, los
hemolítica, trombocitopenia, e inducido por drogas lupus pacientes que desarrollan agranulocitosis pueden sucumbir a una
eritematoso. Tipo III las reacciones están mediadas por complejos infección mortal antes de que se reconozca el problema.
inmunes. El depósito de complejos antígeno-anticuerpo en el Muchas drogas, como cloranfenicol, Se cree que causan
endotelio vascular produce inflamación, linfadenopatía y fiebre toxicidad hematopoyética al desencadenar reacciones de
(enfermedad del suero). Un ejemplo es la erupción cutánea grave hipersensibilidad dirigidas contra las células madre en la
que se observa en pacientes con una forma de médula ósea o sus derivados. El cloranfenicol también produce
vasculitis inducida por fármacos conocido como Síndrome de Stevens-Johnson. una forma reversible de anemia al bloquear la acción de la
Tipo IV las reacciones son hipersensibilidad retardada reacciones enzima ferroquelatasa, evitando así la incorporación de hierro
que son mediadas por linfocitos sensibilizados. Un ejemplo en el hemo.
40 Sección I Principios de farmacología
TABLA 4.2 Toxicidades orgánicas inducidas por fármacos
EJEMPLOS DE ADVERSO
TOXICIDAD DE ÓRGANOS EFECTOS
Cardiotoxicidad Miocardiopatía
Toxicidad hematopoyética Agranulocitosis *
Anemia aplásica *
Anemia hemolítica *
Trombocitopenia *
Hepatotoxicidad Ictericia colestásica *
Hepatitis *
Nefrotoxicidad Necrosis tubular aguda
Nefritis intersticial *
Ototoxicidad Trastornos vestibulares y cocleares
Toxicidad pulmonar Fibrosis inflamatoria
Fibrosis pulmonar
Toxicidad cutánea Todas las formas de erupción cutánea *
* Mecanismos inmunológicos conocidos o sospechados.
La forma más grave de toxicidad hematopoyética es anemia
aplásica, que puede estar asociado con varios tipos de deficiencias de
células sanguíneas y dar lugar a pancitopenia. La anemia aplásica
probablemente es causada por una reacción de hipersensibilidad y a
menudo es irreversible, aunque recientemente se ha tratado mediante la
administración de factores de crecimiento hematopoyéticos (ver
Capítulo 17 ).
Hepatotoxicidad
Un gran número de fármacos producen toxicidad hepática, ya sea por un
mecanismo inmunológico o por su efecto directo sobre los hepatocitos.
La toxicidad hepática se puede clasificar como colestático o
hepatocelular. Hepatotoxicidad colestásica a menudo es causado
por un mecanismo de hipersensibilidad produciendo inflamación
y estasis del sistema biliar. Toxicidad hepatocelular a veces es
causado por un metabolito de drogas tóxicas. Por ejemplo,
paracetamol y isoniazida tienen metabolitos tóxicos que pueden causar
hepatitis. Con muchos fármacos hepatotóxicos, los niveles elevados de
transaminasas séricas pueden proporcionar una indicación temprana de
daño hepático, y los niveles deben controlarse durante los primeros 6
meses de terapia y posteriormente a intervalos más prolongados.
Muchas autoridades creen que, si los niveles de transaminasas superan
el doble del límite normal superior, el médico debe considerar una
terapia con medicamentos alternativos o un control frecuente de los
niveles de enzimas. Si los niveles de transaminasas exceden tres veces el
límite superior normal, se debe suspender el medicamento.
Desafortunadamente, algunos pacientes han desarrollado insuficiencia
hepática aguda incluso cuando los niveles de transaminasas séricas se
han monitoreado de manera apropiada. En los últimos años, varios
fármacos como troglitazona, utilizados para tratar la diabetes, han sido
retirados del mercado como resultado de casos excesivos de insuficiencia
hepática mortal.
Nefrotoxicidad
Toxicidad renal es causada por varios fármacos, incluidos
varios grupos de antibióticos. Las formas de toxicidad renal se
pueden clasificar según el sitio y el mecanismo e incluyen
nefritis intersticial, necrosis tubular renal, y cristaluria
(la precipitación de fármaco insoluble en los túbulos renales).
Nefrotoxicidad a menudo reduce la depuración del fármaco, elevando así las
concentraciones plasmáticas del fármaco y provocando una mayor toxicidad.
EJEMPLOS DE DROGAS
Daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina
Captopril, clorpromazina, clorpropamida, clozapina y propiltiouracilo
Cloranfenicol y fenilbutazona
Captopril, levodopa y metildopa
Quinidina, rifampicina y sulfonamidas
Estolato de eritromicina y fenotiazinas
Amiodarona, captopril, isoniazida, fenitoína y sulfonamidas
Antibióticos aminoglucósidos, anfotericina B y vancomicina Medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y penicilinas (especialmente
meticilina)
Antibióticos aminoglucósidos, furosemida y vancomicina
Metisergida
Amiodarona, bleomicina, busulfán y nitrofurantoína
Antibióticos, diuréticos, fenitoína, sulfonamidas y sulfonilureas
Con algunos fármacos que habitualmente causan toxicidad renal,
como el agente antineoplásico cisplatino, los riñones pueden
protegerse mediante diuresis forzada en la que el fármaco se
administra con grandes cantidades de líquido intravenoso para
disminuir la concentración del fármaco en el riñón. túbulos.
La toxicidad de la vejiga es menos común que la toxicidad renal,
pero puede ocurrir como un efecto adverso de algunos fármacos.
Un ejemplo es ciclofosfamida, un fármaco antineoplásico cuyo
metabolito causa cistitis hemorrágica. La administración de mesna,
un agente liberador de sulfhidrilo que conjuga el metabolito tóxico
en la orina, puede prevenir este trastorno.
Otras toxicidades orgánicas
Toxicidad pulmonar ocurre a través de una variedad de mecanismos. Algunos
medicamentos, como los analgésicos opioides, causan depresion respiratoria a
través de sus efectos sobre los centros respiratorios del tronco encefálico. Los
medicamentos bleomicina y amiodarona producen fibrosis pulmonar, por lo
que los pacientes que están siendo tratados con estos agentes deben
someterse a radiografías de tórax periódicas y mediciones de gases en sangre
para detectar signos tempranos de fibrosis.
Relativamente pocos fármacos producen cardiotoxicidad. Medicamentos
anticancerosos de antraciclina, como la doxorrubicina A driamicina), producen
efectos cardíacos adversos que se asemejan a la insuficiencia cardíaca congestiva.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa ( estatinas) como simvastatina
(Z ocor) puede causar daño del músculo esquelético, especialmente en
dosis más altas. Esto puede provocar dolor muscular y, a veces, conduce
a rabdomiólisis y insuficiencia renal.
Las reacciones de hipersensibilidad al fármaco pueden producir
erupciones cutáneas de todas las variedades, incluidas erupciones maculares,
papulares, maculopapulares y urticarianas. Una erupción cutánea leve puede
desaparecer con la administración continua del fármaco. No obstante, debido
a que las erupciones pueden provocar una toxicidad cutánea u orgánica más
grave, deben controlarse cuidadosamente.
Reacciones idiosincrásicas
Las reacciones idiosincrásicas son reacciones medicamentosas
inesperadas causadas por un susceptibilidad determinada
genéticamente. Por ejemplo, los pacientes que tienen deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden desarrollar anemia hemolítica
cuando se exponen a un fármaco oxidante como la primaquina o una
sulfonamida.
 Capítulo 4 Desarrollo y seguridad de medicamentos 41

TABLA 4.3 Tipos y mecanismos de fármaco
Interacciones
TIPO
Interacciones de medicamentos con alimentos
La epinefrina activa los receptores adrenérgicos para provocar la
relajación del músculo liso bronquial, mientras que la histamina activa
MECANISMO los receptores de histamina para producir la contracción del músculo liso
bronquial.
Absorción alterada del fármaco

Interacciones farmacéuticas Reacción química entre fármacos Interacciones farmacocinéticas

(incompatibilidades de drogas) antes de su administración o
En interacciones farmacocinéticas, una droga altera el absorción,
absorción
distribución, biotransformación, o excreción de otra droga o
Farmacodinámico Aditivo, sinérgico o drogas. Los mecanismos y ejemplos de interacciones
interacciones efectos antagónicos sobre un
farmacocinéticas se proporcionan en Tablas 4.3 y 4.4 .
microbio o células tumorales
Aditivo, sinérgico o
efectos antagónicos en un sistema de Absorción alterada de fármacos
tejido u órgano Existen varios mecanismos por el cual un fármaco puede
Interacciones farmacocinéticas afectar la absorción y biodisponibilidad de otro fármaco. Un
Absorción alterada del fármaco Alteración de la motilidad o secreción
mecanismo implica unirse a otro fármaco en el intestino y evitar
intestinal Unión o quelación de fármacos su absorción. Por ejemplo, colestiramina, un secuestrante de
Competencia por el transporte activo ácidos biliares, se une a digoxina y previene su absorción. Otro
Distribución alterada de fármacos Desplazamiento del plasma mecanismo implica alterar la motilidad gástrica o intestinal para
sitios de unión a proteínas afectar la absorción de otro fármaco. Los fármacos tienden a
Desplazamiento de la unión a tejidos absorberse más rápidamente en los intestinos que en el
sitios
estómago. Por tanto, un fármaco que ralentice el vaciamiento
Droga alterada Flujo sanguíneo hepático alterado gástrico, como atropina, a menudo retrasa la absorción de
biotransformación Inducción enzimática otra droga. Un fármaco que aumenta la motilidad intestinal,
Inhibición de enzimas
como un laxante, puede reducir el tiempo disponible para la
Excreción alterada de la droga Excreción biliar alterada o absorción de otro fármaco, provocando así su absorción
ciclo enterohepático incompleta.
PH de la orina alterado
Insuficiencia renal inducida por fármacos
Inhibición de tubular activo Distribución alterada de fármacos
secreción Muchas drogas desplazar otras drogas de las proteínas plasmáticas y
por tanto aumentan la concentración plasmática del fármaco libre (no
unido), pero la magnitud y duración de este efecto suelen ser pequeñas.
A medida que aumenta la concentración de fármaco libre, también lo
INTERACCIONES CON LA DROGAS hace la tasa de eliminación del fármaco, y cualquier cambio en el efecto
A la interacción de drogas se define como un cambio en el efecto del fármaco en los tejidos diana suele ser de corta duración.
farmacológico de un fármaco que se produce cuando se administra concurrentemente
con otro fármaco o con alimentos. Las interacciones farmacológicas La ciclo enterohepático de algunos fármacos depende de las
pueden deberse a cambios en las propiedades farmacéuticas, bacterias intestinales que hidrolizan los conjugados de fármacos
farmacodinámicas o farmacocinéticas del fármaco afectado ( Cuadro 4.3 ). excretados por la bilis y, por lo tanto, permiten que el compuesto original
más soluble en lípidos se reabsorba en la circulación. Los antibióticos
administrados al mismo tiempo que estos fármacos pueden matar las
Interacciones farmacéuticas bacterias y reducir el ciclo enterohepático y las concentraciones
Las interacciones farmacéuticas son causadas por una reacción química plasmáticas del fármaco. Cuando se toman antibióticos al mismo tiempo
entre medicamentos. antes de su administración o absorción. que anticonceptivos orales que contienen estrógeno, por ejemplo,
Las interacciones farmacéuticas ocurren con mayor frecuencia cuando se pueden reducir la concentración plasmática de estrógeno y provocar un
combinan las soluciones farmacológicas antes de administrarlas por vía fallo anticonceptivo ( Figura 4.3 ).
intravenosa. Por ejemplo, si se mezclan una solución de penicilina y una
solución de aminoglucósidos, formarán un precipitado insoluble, porque Biotransformación alterada de fármacos
las penicilinas tienen carga negativa y los aminoglucósidos tienen carga En algunos casos, biotransformación se ve afectado por fármacos que alteran el
positiva. Muchos otros medicamentos son incompatibles y no deben flujo sanguíneo hepático. En muchos casos, se ve afectado por interacciones
combinarse antes de su administración. medicamentosas que inducen o inhiben las enzimas metabolizadoras de
medicamentos (ver Cuadro 4.4 ).
Interacciones farmacodinámicas Inductores de las enzimas del citocromo P450 incluyen barbitúricos,
Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando dos fármacos tienen carbamazepina, y rifampicina, que se unen a los dominios
aditivo, sinérgico, o efectos antagónicos en un tejido, sistema de reguladores de los genes del citocromo P450 (CYP) y aumentan la
órganos, microbio o células tumorales. Un efecto adictivo es igual a transcripción génica. Estos agentes inducen las isoenzimas CYP1A2,
la suma de los efectos de cada fármaco, mientras que un CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, mientras que las isoenzimas CYP2D6 y
efecto sinergico es mayor que la suma de los efectos de cada CYP2E1 no son fácilmente inducidas por los fármacos de uso común.
fármaco. Algunas interacciones farmacodinámicas ocurren cuando La velocidad de inducción depende de la dosis y la frecuencia de
dos fármacos actúan sobre el mismo receptor, y otras ocurren administración. La inducción enzimática suele ser máxima después
cuando los fármacos afectan la misma función fisiológica a través de de varios días de administración continua del fármaco. Inducción de
acciones sobre diferentes receptores. Por ejemplo, epinefrina y hista- enzimas aumenta el espacio libre y reduce la vida media de las
mio afectan la misma función pero tienen efectos antagónicos. drogas biotransformado por la enzima. Cuando el
42 Sección I Principios de farmacología

TABLA 4.4 Tratamiento de interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

EJEMPLOS DE INDUCTORES EJEMPLOS DE AFECTADOS
O INHIBIDORES DROGAS ADMINISTRACIÓN

Inductores de la biotransformación de fármacos

Barbitúricos, carbamazepina, Warfarina Aumentar la dosis de warfarina según lo indicado por el tiempo de protrombina.
y rifampicina (razón normalizada internacional).

Carbamazepina Teofilina Monitoree la concentración plasmática de teofilina y ajuste la dosis según

necesario.

Rifampicina Fenitoína Monitoree la concentración plasmática de fenitoína y ajuste la dosis según

necesario.

Inhibidores de la absorción de fármacos

Aluminio, calcio y hierro Tetraciclina Administre tetraciclina 1 hora antes o 2 horas después de administrar la otra
agente.

Colestiramina Digoxina y warfarina Administre digoxina o warfarina 1 hora antes o 2 horas después de administrar
colestiramina.
Inhibidores de la biotransformación de fármacos
Cimetidina Benzodiazepinas, lidocaína, En lugar de administrar cimetidina, sustitúyalo por un bloqueador de histamina que
fenitoína, teofilina y no inhibe el metabolismo de los fármacos.
warfarina

Disulfiram Etanol Asegúrese de que el paciente comprenda que se usa disulfiram

terapéuticamente para promover la abstinencia de alcohol (etanol).

Eritromicina Carbamazepina y teofilina Disminuya la dosis del fármaco afectado durante la terapia con

Eritromicina, itraconazol, Lovastatina y atorvastatina eritromicina. Evite la terapia concurrente y así evitar la miopatía.
y ketoconazol
Monoamina oxidasa Levodopa y simpaticomimético Evite la terapia concurrente, si es posible; de lo contrario, da un subnormal
inhibidores drogas dosis del fármaco afectado.

Inhibidores de la depuración de fármacos

Diltiazem, quinidina y Digoxina Administre una dosis inferior a la normal de digoxina y controle el fármaco plasmático.
verapamilo concentración.

Probenecid Cefalosporinas y penicilina Informe al paciente que la combinación de medicamentos está destinada a
aumentar la concentración plasmática del antibiótico.

Diuréticos tiazídicos Litio Administre una dosis inferior a la normal de litio y controle el fármaco plasmático.
concentración.

Excreción por bilis

Hígado

Estrógeno Intestinos
glucurónido
Estrógeno
glucurónido
Bacteriano
Antibiótico
enzimas
elimina
Estrógeno Estrógeno
bacterias y
interrumpe
enterohepático
ciclismo
Reabsorción
a través de la circulación

F IGURE 4.3. Interacción de antibióticos con estrógenos que se encuentran en los anticonceptivos orales. El estrógeno se conjuga
con glucuronato y sulfato en el hígado y los conjugados se excretan a través de la bilis hacia los intestinos. Las bacterias
intestinales hidrolizan los conjugados y el estrógeno se reabsorbe en la circulación. El ciclo enterohepático se interrumpe si los
antibióticos administrados simultáneamente destruyen las bacterias intestinales. Puede resultar en una falla anticonceptiva.
 Capítulo 4 Desarrollo y seguridad de medicamentos 43

TABLA 4.5 Factores que afectan la disposición de los fármacos en poblaciones de diferentes edades

PROCESO DE DROGA POBLACIÓN

DISPOSICIÓN NEONATOS Y LACTANTES NIÑOS ADULTOS MAYORES

Absorción Absorción alterada de algunos fármacos. Sin cambios importantes, pero primer paso Sin cambios importantes.
puede aumentar la inactivación.

Distribución Barrera hematoencefálica incompleta; Sin cambios importantes. Mayores volúmenes de distribución para
mayores volúmenes de distribución de medicamentos liposolubles.
fármacos solubles en agua.

Biotransformación Menor tasa de reacciones oxidativas. Tasa de biotransformación para algunos Reducción del metabolismo oxidativo;
y conjugación de glucuronato. drogas más altas que en los adultos. conjugación relativamente sin cambios
metabolismo.

Excreción Capacidad reducida para excretar drogas. Sin cambios importantes. Capacidad reducida para excretar drogas.

se suspende el fármaco inductor, la síntesis de enzimas P450 que se refiere al uso de múltiples medicamentos por parte de un paciente, está
regresa gradualmente al nivel previo al tratamiento. relacionado con muchos efectos adversos y toxicidad causados por interacciones
Una gran cantidad de drogas se unen ay inhibir las isoenzimas CYP. medicamentosas, especialmente en los ancianos.
CYP3A4 es inhibido selectivamente por eritromicina, itraconazol, y doxiciclina,
mientras que otras drogas como cimetidina, ketoconazol, y fluoxetina FACTORES QUE AFECTAN LA SEGURIDAD Y LA
inhibir varias isoenzimas CYP. Se producen interacciones EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS
significativas cuando estos fármacos reducen el aclaramiento y Edad, enfermedad, embarazo, y lactancia son importantes variables
aumentan la concentración plasmática de otros fármacos. Por biológicas que pueden alterar la respuesta a los fármacos en pacientes
ejemplo, itraconazol inhibe la biotransformación de Inhibidores de particulares.
la HMG-CoA reductasa, como
lovastatina y atorvastatina, por CYP3A4. Esta inhibición aumenta Edad
varias veces los niveles plasmáticos, lo que a veces conduce a una Los factores que afectan la disposición de las drogas en poblaciones de
inflamación muscular grave y rabdomiólisis. Se ha descubierto que diferentes edades se resumen en Cuadro 4.5 . En neonatos, y
el jugo de toronja contiene compuestos bioflavonoides que inhiben especialmente en los bebés prematuros, la capacidad de metabolizar y
el CYP3A4 y, por lo tanto, elevan las concentraciones de excretar fármacos a menudo se ve muy reducida debido a los bajos
medicamentos como felodipino PAG lendil) que son metabolizados niveles de enzimas de biotransformación de fármacos. Las reacciones
por esta enzima. oxidativas y la conjugación de glucuronato ocurren a una velocidad
menor en los recién nacidos que en los adultos, mientras que la
Excreción alterada de fármacos conjugación de sulfato está bien desarrollada en los recién nacidos. En
Las drogas pueden alterar la excreción renal o biliar de otras drogas consecuencia, algunos fármacos que se metabolizan principalmente por
por varios mecanismos. Algunas drogas, como inhibidores de la conjugación de glucuronato en adultos (fármacos como paracetamol) se
anhidrasa carbónica, alterar el pH renal. Esto, a su vez, puede cambiar metabolizan principalmente por conjugación de sulfato en neonatos. No
la proporción entre la forma ionizada de otro fármaco y su forma no obstante, la tasa global de biotransformación de la mayoría de los
ionizada y afectar su excreción renal. Probenecid compite con otros fármacos es menor en recién nacidos y lactantes que en adultos.
ácidos orgánicos, como la penicilina, por el sistema de transporte activo
en los túbulos renales. Quinidina y verapamilo En comparación con niños y adultos jovenes, Los adultos mayores
disminuir el aclaramiento biliar de digoxina y por lo tanto también tienden a tener una capacidad reducida para metabolizar fármacos.
aumentar los niveles séricos de digoxina. Fármacos potencialmente La biotransformación a través de reacciones oxidativas generalmente
nefrotóxicos, como el antibióticos aminoglucósidos, puede alterar la disminuye más que la biotransformación a través de la conjugación de
excreción renal de otros fármacos a través de su efecto sobre la función fármacos. Por lo tanto, puede ser más seguro usar medicamentos que estén
renal. conjugados cuando la opción esté disponible. Por ejemplo, benzodiazepinas
que se metabolizan por conjugación, como lorazepam y
Importancia clínica de las interacciones farmacológicas temazepam, se cree que son más seguras para el tratamiento de
La importancia clínica de las interacciones farmacológicas varía ampliamente. En los ancianos que las benzodiazepinas que se someten a
algunos casos, la toxicidad es severa y sólo se puede prevenir evitando la biotransformación oxidativa (p. ej., diazepam).
administración simultánea de fármacos. En otros casos, la toxicidad puede evitarse Función renal es menor en recién nacidos y adultos mayores
mediante un ajuste de dosis adecuado y otras medidas (ver Cuadro 4.4 ). Por ejemplo, que en adultos jóvenes, y esto afecta la excreción renal de muchos
cuando fármacos. Por ejemplo, la vida media de los antibióticos
quinidina y digoxina se administran al mismo tiempo, se debe utilizar aminoglucósidos se prolonga mucho en los recién nacidos. La
una dosis subnormal de digoxina para prevenir efectos adversos. filtración glomerular disminuye un 35% entre las edades de 20 y 90
Afortunadamente, muchas interacciones farmacológicas son de menor años con una reducción correspondiente en la eliminación renal de
importancia y, por lo general, los fármacos que interactúan se pueden muchos fármacos.
administrar al mismo tiempo sin afectar su eficacia o la seguridad del Porque los muy jóvenes y los muy mayores tienden a tener
paciente. Es más probable que se produzcan interacciones aumento de la sensibilidad a las drogas, la dosis por kilogramo de
farmacológicas si el fármaco afectado tiene un índice terapéutico bajo o peso corporal debe reducirse cuando la mayoría de los fármacos se
se utiliza para tratar a un paciente en estado crítico. Sin emabargo, polifarmacia,
utilizan en el tratamiento de estas poblaciones.
44 Sección I Principios de farmacología

Enfermedad en Categoría B puede haber mostrado riesgo en estudios con animales

La enfermedad hepática y renal puede reducir la capacidad del hígado y los
riñones biotransformar y excretar fármacos, reduciendo así el aclaramiento
del fármaco y necesitando una reducción de la dosis para evitar la toxicidad. La
insuficiencia cardíaca y otras afecciones que reducen el flujo sanguíneo
hepático también pueden reducir la biotransformación del fármaco. El
metabolismo de los fármacos oxidantes suele estar alterado en pacientes con
enfermedad hepática, mientras que los procesos de conjugación pueden verse
poco afectados.
Las pautas para el ajuste de la dosis en pacientes con
enfermedad hepática o renal están disponibles y se pueden
encontrar en las referencias clínicas. Ajustes de dosis se obtienen
reduciendo la dosis, aumentando el intervalo entre dosis, o ambos.
Los ajustes para pacientes individuales generalmente se basan en
mediciones de laboratorio de la función renal o hepática y en la
concentración plasmática del fármaco.
Embarazo y lactancia
Los medicamentos que toma una mujer durante el embarazo o la lactancia
pueden causar efectos adversos en el feto o el lactante.
El riesgo de anomalías del desarrollo inducidas por fármacos
conocido como efectos teratogénicos es el mayor durante el período de
organogénesis de la 4ª a la 10ª semana de gestación. Después de la
décima semana, el mayor riesgo es el desarrollo del cerebro y la médula
espinal. Se estima que entre el 1% y el 5% de las malformaciones fetales
se atribuyen a fármacos. Aunque se ha demostrado que solo unos pocos
fármacos causan efectos teratogénicos ( Mesa
4.6 ), la seguridad de muchos otros medicamentos ha aún no se ha
determinado.
La FDA ha dividido los medicamentos en cinco categorías basado en su
seguridad en mujeres embarazadas. Los medicamentos de las categorías A y B
son relativamente seguros. Drogas en Categoría A se ha demostrado en
estudios clínicos que no suponen ningún riesgo para el feto, mientras que
pero no en estudios con humanos. Para las drogas en Categoría C, Se
han demostrado efectos adversos en el feto en animales, pero no hay
datos suficientes en mujeres embarazadas, por lo que no se puede
descartar el riesgo para el feto. Drogas en Categoría D mostrar evidencia
positiva de riesgo para el feto, y las drogas en Categoría X están
contraindicados durante el embarazo.
Medicamentos de elección para mujeres embarazadas se
enumeran en las referencias clínicas y se seleccionan en función de
su seguridad para el feto y de su eficacia terapéutica. Por ejemplo,
penicilina, cefalosporina, y antibióticos macrólidos todos los medicamentos de la
categoría B) se prefieren para el tratamiento de muchas infecciones en mujeres
embarazadas, mientras que los antibióticos de tetraciclina (categoría
D) debe evitarse. Paracetamol ( La categoría B) suele ser el analgésico de
elección en el embarazo, pero el ibuprofeno y los fármacos relacionados
también se encuentran en la categoría B y pueden usarse cuando sea
necesario. Para el tratamiento de las náuseas y los vómitos del embarazo, la
combinación de piridoxina Categoría A) en combinación con la doxilamina Categoría
B) es el único medicamento específicamente etiquetado para esta indicación
por la FDA. Otros medicamentos considerados relativamente seguros para su
uso durante el embarazo incluyen insulina
y metformina GRAMO lucófago) para el tratamiento de la diabetes mellitus
(ambos fármacos de la categoría B), famotidina PAG epcid) y omeprazol
(PAG rilosec) para reducir la acidez gástrica (medicamentos de categoría B),
difenhidramina B enadryl) para el tratamiento de reacciones alérgicas
(Categoría B) y antidepresivos tricíclicos como desipra- mía norte orpramin)
para el tratamiento de la depresión del estado de ánimo (Categoría
B). La mayoría de los fármacos antiepilépticos presentan algún riesgo para el feto, y
la selección de fármacos para el tratamiento de la epilepsia en mujeres embarazadas
requiere una consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios de dichos
medicamentos.
Las mujeres lactantes pueden tomar algunos medicamentos sin representar un
riesgo para sus bebés amamantados. Otras drogas colocan al bebé

TABLA 4.6 Ejemplos de fármacos teratogénicos y sus efectos sobre el feto o el recién nacido *
DROGA EFECTOS ADVERSOS
Agentes alquilantes y Defectos cardíacos; paladar hendido; retraso del crecimiento; malformación de oídos, ojos, dedos, nariz o cráneo;
antimetabolitos y otras anomalías.
(medicamentos contra el cáncer)

Carbamazepina Rasgos faciales anormales; defectos del tubo neural, como espina bífida; tamaño reducido de la cabeza; y otra
anomalías.

Anticoagulantes cumarínicos Síndrome de warfarina fetal (caracterizado por condrodisplasia punctata, malformación de oídos y ojos,
retraso mental, hipoplasia nasal, atrofia óptica, deformidades esqueléticas y otras anomalías).

Dietilestilbestrol (DES) Efectos en la descendencia femenina: adenocarcinoma vaginal o cervical de células claras; menstruaciones irregulares; y
anomalías reproductivas, incluida la disminución de la tasa de embarazo y el aumento de la tasa de partos
prematuros. Efectos en la descendencia masculina: criptorquidia, quistes epididimarios e hipogonadismo.

Etanol Síndrome de alcoholismo fetal (caracterizado por retraso del crecimiento, hiperactividad, retraso mental,
microcefalia y anomalías faciales, mala coordinación y otras anomalías).
Fenitoína Síndrome de hidantoína fetal (caracterizado por defectos cardíacos; malformación de oídos, labios, paladar, boca,
y puente nasal; retraso mental; microcefalia ptosis; estrabismo; y otras anomalías).
Retinoides (sistémicos) Abortos espontáneos. Hidrocefalia; malformación de las orejas, la cara, el corazón, las extremidades y el hígado;
microcefalia y otras anomalías.
Tetraciclina Hipoplasia del esmalte dental y tinción de los dientes.

Talidomida Sordera, defectos cardíacos, anomalías en las extremidades (amelia o focomelia), anomalías renales y otros
anomalías.

Valproato Defectos cardíacos, defectos del sistema nervioso central, espina bífida lumbosacra y microcefalia.

* Otras sustancias conocidas por ser teratogénicas incluyen plomo, litio, metil mercurio, penicilamina, bifenilos policlorados y trimetadiona. Otros fármacos que deben evitarse durante el
segundo y tercer trimestre del embarazo son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, cloranfenicol, indometacina, prostaglandinas, sulfonamidas y sulfonilureas. Otros
medicamentos que deben usarse con gran precaución durante el embarazo incluyen medicamentos antitiroideos, aspirina, barbitúricos, benzodiazepinas, corticosteroides, heparina, opioides y
fenotiazinas.
 Capítulo 4 Desarrollo y seguridad de medicamentos 45

en riesgo de toxicidad. Como regla general, se debe evitar la lactancia si • La edad, la enfermedad, el embarazo y la lactancia son factores
un fármaco ingerido por la madre provoca que la concentración que deben tenerse en cuenta en la selección y dosificación del
plasmática del fármaco del lactante sea superior al 50% de la fármaco. Los muy jóvenes y los muy ancianos tienden a tener una
concentración plasmática de la madre. Las referencias clínicas mayor sensibilidad a los agentes terapéuticos, generalmente
proporcionan pautas sobre el uso de medicamentos específicos por debido a una capacidad reducida para eliminar los fármacos. Los
parte de mujeres lactantes. órganos diana también pueden ser más sensibles a los fármacos
A partir de junio de 2015, la FDA codificó nuevas regulaciones con respecto en estas poblaciones.
a la seguridad del uso de medicamentos durante el embarazo y la lactancia.
Las nuevas regulaciones sobre medicamentos eliminan las categorías A, B,
Sistema C, D, X como se describió anteriormente y use subtítulos Preguntas de revisión
obligatorios en la etiqueta de la FDA. Estos subtítulos incluyen Embarazo,
Lactancia y una nueva sección titulada Mujeres y hombres con potencial 1. Un anuncio en un periódico local busca inscribir a 20
reproductivo. Este cambio fue para ayudar mejor a los proveedores de pacientes con artritis en un estudio médico que sería la
atención médica en las decisiones de riesgo-beneficio y para brindar primera vez que se probaría un nuevo medicamento en
opciones de tratamiento a las mujeres embarazadas y madres lactantes personas con esta enfermedad. Por tanto, el estudio se
que necesitan tomar medicamentos. clasificaría como
(A) Estudio clínico de fase I.
(B) Estudio clínico de fase II.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
(C) Estudio clínico de fase III.
• El proceso de desarrollo de fármacos incluye (D) Estudio clínico fase IV.
caracterización química y farmacológica, estudios (MI) Estudio clínico fase V.
experimentales para probar la toxicidad en animales y 2. ¿Cuál de los siguientes programas de sustancias controladas
estudios clínicos para determinar la eficacia y seguridad en es para drogas con el mayor potencial de abuso que tienen
• humanos. La FDA regula el desarrollo de fármacos. Se debe un uso médico legítimo?
completar una solicitud IND antes de que se puedan iniciar (A) Horario I
los estudios clínicos, y se debe presentar y aprobar un NDA (B) Programa II
antes de que el medicamento pueda comercializarse. (C) Anexo III
(D) Programa IV
• Los estudios de fase I proporcionan datos sobre la seguridad de (MI) Horario V
los medicamentos y la farmacocinética en sujetos sanos; los 3. La cuarta a la décima semana de gestación es el período
estudios de fase II proporcionan datos sobre la dosis adecuada y la de tiempo en el que existe la mayor preocupación sobre
eficacia potencial en un pequeño grupo de pacientes; y los
estudios de fase III proporcionan evidencia estadística de eficacia y (A) paro cardíaco fetal.
seguridad en un ensayo clínico controlado. (B) hemorragia fetal.
• La Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos estableció la FDA (C) malformaciones fetales.
para regular el desarrollo, fabricación, distribución y uso de (D) labor.
medicamentos. Las enmiendas han establecido la clase de (MI) ictericia fetal.
medicamentos recetados, requisitos más estrictos para las pruebas 4. ¿Cuál de los siguientes mecanismos de interacción farmacológica es más probable
de drogas en humanos, incentivos para desarrollar medicamentos que conduzca a elevaciones sostenidas de las concentraciones plasmáticas del
huérfanos para enfermedades raras y procedimientos abreviados fármaco y la toxicidad del fármaco?
para comercializar productos farmacéuticos genéricos. (A) inducción de CYP2C19
(B) inhibición de CYP3A4
• La Ley de Control y Prevención Integral del Abuso de (C) desplazamiento de un fármaco de la albúmina plasmática
Drogas, también llamada Ley de Sustancias Controladas ( CSA), sitios de unión
clasifica las drogas potencialmente abusadas en cinco (D) inhibición de la proteína transportadora de la glicoproteína P
categorías (Anexos I a V), requiere el registro de (MI) aceleración del vaciado gástrico por un "procinético"
distribuidores legítimos de medicamentos y profesionales droga
de la salud, y limita la prescripción y distribución de 5. Las personas mayores pueden haber alterado la disposición de las drogas
sustancias controladas. debido a
• Los efectos adversos de los fármacos pueden deberse a efectos (A) una absorción notablemente reducida de muchos fármacos.
farmacológicos excesivos, reacciones de hipersensibilidad u otros (B) mayores volúmenes de distribución de hidrosolubles
mecanismos responsables de la toxicidad orgánica. La médula ósea, Drogas.
el hígado, los riñones y la piel son lugares frecuentes de toxicidad (C) una excreción renal acelerada de fármacos ionizados.
farmacológica. (D) una mayor permeabilidad de la sangre-cerebro
• Las interacciones farmacológicas ocurren cuando un fármaco altera barrera.
las propiedades farmacológicas de otro fármaco. Los efectos (MI) una capacidad reducida para oxidar drogas.
farmacocinéticos, en particular la inhibición o inducción de la
biotransformación del fármaco, provocan la mayoría de las
interacciones.
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 Toxicología y tratamiento de
5
CAPÍTULO

intoxicaciones

INFORMACIÓN GENERAL
CLASIFICACIÓN DE AGENTES TÓXICOS Y
DROGAS DE TRATAMIENTO Toxicología es la ciencia que se ocupa de los mecanismos de
acción y los efectos fisiológicos de sustancias nocivas que a
Plaguicidas veces se llaman venenos. Estas sustancias incluyen plaguicidas;
Herbicidas productos químicos industriales, domésticos y agrícolas;
• Ácido 2,4-diclorfenoxiacético (2,4-D) contaminantes ambientales; sustancias producidas por plantas,
• Paraquat a animales y hongos venenosos; y cualquier otra sustancia nociva
a la que los animales estén expuestos en cantidades tóxicas,
Insecticidas
incluidas las drogas farmacéuticas y recreativas. Al igual que
Insecticidas organofosforados
ocurre con los fármacos, los efectos de las sustancias tóxicas a
• Malatión
menudo presentan un relación dosis-respuesta ( ver
• Paratión
Capítulo 3 ) con la magnitud de la toxicidad aumentando
• Triclorfón B
proporcionalmente por encima de una dosis o concentración umbral a
Insecticidas de carbamato dosis que causan la máxima toxicidad o la muerte.
• Carbarilo (S EVIN) La toxicología también se ocupa de los disposición y curso
Insecticidas organoclorados del tiempo de sustancias nocivas y con la tratamiento y
• Dicloro-difenil-tricloroetano (DDT) prevención de intoxicaciones. Este capítulo describirá los
• Hexacloruro de benceno principios básicos del tratamiento del envenenamiento y
• Toxafeno discutirá algunos de los contaminantes y venenos domésticos,
ocupacionales y ambientales más importantes y más comunes.
Insecticidas botánicos
Este capítulo no discutirá las reacciones adversas a las drogas
• Piretrinas
médicas o recreativas, que se describen en otros capítulos de
• Aletrina
este libro.
• Rotenona
• Neonicotinoides
TRATAMIENTO DEL ENVENENAMIENTO
Metales y quelantes Los pasos básicos en el tratamiento de la intoxicación se describen en Recuadro
5.1 , y se puede resumir de la siguiente manera: (1) proporcionar
Rieles
información inmediata soporte cardiopulmonar según sea necesario;
• Dirigir
(2) sacar al paciente del veneno o el veneno del paciente; (3) determinar
• Mercurio
la sustancia que causa el envenenamiento; (4) administrar cualquier antídotos
• Arsénico
disponible para contrarrestar el veneno; y (5) continuar monitoreando y
Quelantes apoyando los órganos vitales del paciente durante el tiempo que sea
• EDTA de calcio disódico necesario.
• Dimercaprol El primer procedimiento a emplear en un caso de intoxicación
• Unitiol dependerá de la naturaleza del veneno y de la vía de exposición, así
• Succimer (C ÉL CONOCIÓ) C como del estado cardiopulmonar del paciente. Por ejemplo, una
persona expuesta al monóxido de carbono por inhalación de humo
Hidrocarburos
durante un incendio debe ser evacuada al aire libre y recibir oxígeno
• Benceno inmediatamente. Entonces se puede proporcionar otro soporte
• Tolueno cardiopulmonar, pero puede que no sea necesario si el paciente
está consciente y respirando.
Contaminantes del aire y monóxido de carbono
Venenos ingeridos por vía oral puede eliminarse del tracto
• Monóxido de carbono (CO) gastrointestinal induciendo vomitando o dando un
• Ozono (O 3) D laxante para evacuar el veneno de los intestinos. Carbón
a También diquat, glifosato. activado Se puede administrar para adsorber ciertos venenos y
B También diazinón, diclorvos. prevenir su absorción, seguido de un laxante para inducir la
También deferoxamina (D ESFERAL), penicilamina (C UPRIMINE), y trientina
eliminación de los intestinos. La acción apropiada para eliminar
C

(S YPRINE).
D También dióxido de azufre (SO 2), dióxido de nitrógeno (NO 2). los venenos ingeridos por vía oral depende de varios factores,
incluido el tiempo estimado de ingestión, el tipo de sustancia
venenosa ingerida y el estado neurológico y cardiopulmonar del
paciente. Por ejemplo, el vómito está contraindicado
en el caso de venenos ingeridos que podrían ser aspirado en

47
48 Sección I Principios de farmacología
RECUADRO 5.1 EL TRATAMIENTO DE LOS AGUDOS
ENVENENAMIENTO
El uso de estos procedimientos y el orden en que se
empleen dependerá del estado del paciente, la
naturaleza del veneno y la vía de exposición, y otros
factores.
Proporcionar apoyo cardiopulmonar si es necesario.
• Evaluar el pulso, la respiración y la oxigenación del paciente
• Realice una desfibrilación ventricular si es necesario
• Administrar oxígeno si es necesario
• Proporcionar soporte vital cardíaco si es necesario
II. Retire al paciente del veneno y el veneno del
paciente.
• Retire al paciente de la fuente de veneno
inhalado.
• Quítese la ropa contaminada y lávese vigorosamente la piel
después de la exposición dérmica.
• Administre carbón activado por vía oral cuando sea
apropiado para un veneno ingerido
• Emplear lavado gástrico, inducción de vómitos o
administración de laxantes cuando sea apropiado y seguro.
Determinar la causa del envenenamiento si aún no se
III. conoce.
• Obtenga evidencia física e historial de exposición
• Obtener sangre y orina para análisis.
IV. Administrar el antídoto disponible y brindar cuidados de
apoyo.
• Administre el antídoto lo antes posible
• Continuar con oxígeno y soporte cardiopulmonar según sea
necesario
• Evaluar la función renal y los electrolitos; Reemplace los líquidos y
electrolitos según sea necesario.
• Brindar otros cuidados de apoyo según sea necesario durante el tiempo
que sea necesario
los pulmones durante la emesis, como disolventes de hidrocarburos, y en el caso de
pacientes inconscientes. Dilución del veneno
Por lo general, es aconsejable administrar líquidos antes de inducir
la emesis o administrar un laxante. La dilución retarda la absorción
del veneno y puede facilitar el vómito o la evacuación intestinal.
Hemodiálisis o la diálisis peritoneal se puede utilizar para eliminar
ciertos tipos de venenos de la sangre.
En el caso de exposición dérmica a un veneno, quitar la ropa
contaminada y lavar vigorosamente las áreas expuestas para
prevenir una mayor absorción del veneno es a menudo el primer
paso y puede ser el único tratamiento requerido en algunos casos.
Otros pasos dependerán del estado fisiológico del paciente y la
naturaleza del veneno. Las reacciones alérgicas a menudo se
producen por exposición dérmica a plantas venenosas y pueden
requerir tratamientos que van desde la administración de
antihistamínicos hasta corticosteroides tópicos y sistémicos. Epinefrina
debe administrarse lo antes posible si un reaccion
anafiláctica ocurre.
Plaguicidas
Herbicidas
La toxicidad de los herbicidas varía considerablemente con la ruta y la
duración de la exposición. La exposición dérmica aguda generalmente no
causa toxicidad grave si el herbicida se elimina rápida y completamente de la
piel para evitar la absorción. Por el contrario, la ingestión accidental o
intencionada de herbicidas puede provocar una toxicidad grave, irreversible y
potencialmente mortal.
La inhalación de vapores de herbicidas tiende a causar un grado
intermedio de toxicidad. Esta sección presentará la toxicología
básica del ácido 2,4-diclorfenoxiacético (2,4-D), glifosato y los
herbicidas bipiridilo, diquat y paraquat.
2,4-D es el herbicida clorofenoxi principal que se utiliza en la
actualidad. Se utiliza para controlar las malezas de hoja ancha en
céspedes y campos sin dañar significativamente los pastos. El 2,4-D es
relativamente no tóxico pero suficiente exposición cutánea o por
inhalación puede causar leve neurotoxicidad y debilidad muscular. La
descontaminación y los cuidados de apoyo suelen ser todo lo que se
requiere en estos casos. Ingestión oral de 2,4-D puede causar más toxicidad
grave, incluyendo malestar gastrointestinal, hipotensión y
neurotoxicidad que se manifiestan como debilidad muscular, ataxia,
insuficiencia respiratoria y coma. Aproximadamente un tercio de dichas
exposiciones informadas en la literatura han sido fatal. El agente ejerce
efectos inespecíficos que dañan las membranas celulares, desacoplan la
fosforilación oxidativa y alteran el metabolismo de la acetilcoenzima-A. El
tratamiento de la intoxicación por 2,4-D oral se realiza principalmente
mediante descontaminación gastrointestinal y cuidados de apoyo. Se
debe considerar la diuresis alcalina o la hemodiálisis para mejorar la
excreción de herbicidas en personas gravemente intoxicadas. La
evidencia epidemiológica también indica que la exposición al 2,4-D está
relacionada causalmente con no linfoma de Hodgkin, probablemente
porque el 2,4-D se puede convertir en un potente carcinógeno llamado
N-nitrosodimetilamina (NDMA).
El paraquat y el diquat son herbicidas de contacto estrechamente relacionados
con una estructura de bipiridilo. El paraquat es más tóxico que el diquat
y solo puede ser utilizado por aplicadores con licencia en los EE.
UU. y ha sido prohibido en la Unión Europea desde 2007. En el
cuerpo humano, estos agentes se convierten en radicales libres
que inducen la peroxidación de lípidos en las membranas celulares y
pueden causar daño generalizado de órganos y la muerte. La mayoría de
las muertes por paraquat han sido suicidios después de la ingestión oral,
pero las exposiciones accidentales también han causado una toxicidad
grave. La ingestión de paraquat causa inicialmente vómitos y heces con
sangre seguido más tarde de dificultad respiratoria e insuficiencia
debido a edema pulmonar. También puede ocurrir daño generalizado al
hígado, corazón, riñones y otros órganos. El tratamiento de la
intoxicación por paraquat incluye carbón activado administración para
prevenir su absorción, seguida de descontaminación intestinal. Se puede
hacer poco para mejorar la toxicidad una vez que el cuerpo absorbe el
paraquat.
Diquat es un herbicida de contacto moderadamente tóxico que está
disponible para uso doméstico y comercial. De los 30 casos de
intoxicación por diquat reportados en la literatura durante varias
décadas, el 43% fueron fatales, y estos se asociaron invariablemente con
la ingestión oral del herbicida. Toxicidad severa se manifestó como
ulceración de la mucosa gastrointestinal, parálisis intestinal, shock
hipovolémico, insuficiencia renal aguda y coma. El tratamiento de la
intoxicación por diquat incluye descontaminación intestinal en víctimas
que se presentan dentro de 1 hora de la ingestión. Las medidas de apoyo
incluyen el reemplazo de líquidos y electrolitos.
Exposición dérmica puede causar reacciones cutáneas localizadas, mientras
que la inhalación puede provocar irritación nasal, hemorragia nasal, tos y
dificultad respiratoria. Diquat también causa Herida de ojo si ocurre una
exposición ocular accidental y la exposición crónica puede promover la
formación de cataratas. Se dispone de una prueba rápida de orina para
confirmar la intoxicación por diquat.
Glifosato es el herbicida más utilizado en el mundo, producido por
Monsanto Company como R oundup. Es un herbicida de contacto que mata
tanto los pastos como las plantas de hoja ancha. Su uso en el control de
malezas agrícolas junto con
 Capítulo 5 Toxicología y tratamiento de intoxicaciones 49

Los cultivos alimentarios genéticamente modificados resistentes al Atropina se utiliza en el tratamiento de la intoxicación por
glifosato han sido controvertidos porque han llevado a la carbamato, pero la pralidoxima no se utiliza debido a la reactivación
eliminación significativa de algodoncillo y otras fuentes alimenticias espontánea de la acetilcolinesterasa después de la exposición al
de mariposas y otros insectos. Debido a su amplia disponibilidad y carbamato (ver Capítulo 6 ).
uso, las intoxicaciones por glifosato son bastante comunes y han
ocurrido muertes después de la ingestión oral intencional. El Insecticidas organoclorados
glifosato puede causar irritación cutánea y ocular; daño en la boca, Los compuestos organoclorados incluyen
garganta y esófago; neumonía por aspiración; y insuficiencia renal. dicloro-difenil-tricloroetano ( DDT), hexacloruro de benceno, y
El tratamiento se centra en la descontaminación y la atención de apoyo, y toxafeno. Los insecticidas organoclorados abren los canales de sodio, provocando
la hemodiálisis puede ser útil en casos de insuficiencia renal. que se disparen continuamente, lo que provoca neurotoxicidad,
espasmos y, finalmente, la muerte en especies de artrópodos (insectos).
Insecticidas Estas insecticidas neurotóxicos también causa significativa alteración
Compuestos organofosforados y carbamatos endocrina en humanos y aumentar el riesgo de ciertos cánceres ( ver Cuadro
Compuestos organofosforados incluir la pesticidas como diazinón,5.1 ). El DDT y los agentes relacionados persisten en el cuerpo humano
diclorvos, malatión, paratión, y triclorofon, y el durante toda la vida y en el medio ambiente durante décadas, y ahora su
internacionalmente prohibido agentes de guerra química uso está prohibido en la mayoría de los países. El DDT sigue utilizándose
("Armas de destrucción masiva") como entonces hombre y sarín. en partes de África donde se necesita para controlar las poblaciones de
Estos agentes inhiben acetilcolinesterasa tanto en insectos mosquitos en áreas infestadas de paludismo. El único tratamiento para el
como en mamíferos, y su toxicidad resulta de una excesiva envenenamiento de esta clase de pesticidas es la descontaminación y los
estimulación del receptor de acetilcolina y subsecuente neurotoxicidad.
cuidados de apoyo.
Los organofosforados se absorben bien por la piel y por
inhalación e ingestión. El tratamiento incluye la Plaguicidas botánicos
descontaminación y la administración de atropina y Piretrinas son compuestos orgánicos naturales producidos como
pralidoxima. La toxicología de estos agentes se resume en Cuadro defensa química por la planta con flores
5.1 y el tratamiento de la intoxicación por insecticidas se describe Crisantemo cinerariifolium. Estos compuestos tienen efectos
completamente en Capítulo 6 . El mecanismo de acción de los neurotóxicos que son insecticidas. Piretrinas sintéticas conocidas
insecticidas organofosforados y otros agentes se muestra en como piretroides se están convirtiendo en los insecticidas
Figura 5.1 . domésticos más utilizados en todo el mundo y han reemplazado
La carbamato los pesticidas incluyen el carbarilo S evin) y otros en gran medida los compuestos organofosforados y organoclorados
insecticidas ampliamente utilizados para aplicaciones domésticas y para este propósito. Las piretrinas son biodegradables y no
comerciales. Estos agentes inhiben la acetilcolinesterasa en menor persisten en el medio ambiente. Piretroides como aletrina
grado y durante un período de tiempo más corto que los (R ayuda) generalmente son degradados por la luz solar y no suelen
organofosforados. afectar la calidad del agua subterránea, aunque tienden a ser

TABLA 5.1 Toxicología de plaguicidas

EFECTOS TÓXICOS Y
AGENTE SINTOMAS DE TOXICIDAD SECUELA TRATAMIENTO

Herbicidas
Glifosato Irritación de la piel y los ojos; boca Erosión esofágica; aspiración Descontaminación y
irritación de garganta neumonía; insuficiencia renal cuidados de apoyo; peritoneal
y hemodiálisis
Herbicidas clorofenoxi Inespecífico Coma y debilidad muscular; hígado Descontaminación y
(2,4-D) y daño renal, linfoma no cuidados de apoyo
Hodgkin
Paraquat Hematemesis y sanguinolenta Edema pulmonar hemorrágico Carbón activado; apoyo
heces dificultad respiratoria insuficiencia hepática y renal; muerte cuidado; tratamiento raramente
(demorado) exitoso
Plaguicidas
Organofosforados Salivación, lagrimeo, Agudo y retardado central y Atropina y pralidoxima,
micción, diarrea; músculo toxicidad colinérgica periférica; cuidados de apoyo
debilidad neuropatía retardada

Carbamatos Igual que la entrada anterior Toxicidad colinérgica menos grave Atropina y cuidados de apoyo

Rotenona Irritación de la piel y los ojos. Inflamación localizada Sintomático y de apoyo

faringitis y cuidado
irritación gastrointestinal

Compuestos de piretro Irritación de la piel y los ojos; SNC Efectos alérgicos e irritantes; Sintomático y de apoyo
excitación y convulsiones; neurotoxicidad cuidado; ivermectina y
parálisis muscular tetánica depresores del SNC

DDT y otros organoclorados Estimulación del SNC; temblor y Carcinogénesis mejorada; Sintomático y de apoyo
compuestos convulsiones alteración endocrina cuidado

SNC, Sistema nervioso central; DDT, diclorodifeniltricloroetano (clorofenottano); 2,4-D, Ácido 2,4-diclorofenoxiacético.
50 Sección I Principios de farmacología

Mitocondrias
Presináptico
Rotenona Organofosforados,
terminal neuronal Colina
carbamatos
recaptura Nicotina,
transportador neonicotinoides

Iones Na +

Acetilcolinesterasa

Acetilcolina (Ach)
receptor

Ach
Organoclorado (DDT), Iones Na +
piretroides
Los potenciales de acción Postsináptico
neurona o músculo

F IGURE 5.1. Mecanismo de acción de diferentes insecticidas. Los insecticidas organoclorados (p. Ej., DDT) y piretroides abren los
canales de sodio activados por voltaje, lo que hace que se activen continuamente y provoquen neurotoxicidad. Los insecticidas
organofosforados y carbamatos inhiben la acetilcolinesterasa, aumentando la concentración sináptica de acetilcolina (Ach). La
abrumadora cantidad de Ach produce una estimulación excesiva del receptor de acetilcolina y la consiguiente neurotoxicidad.
La nicotina y los neonicotinoides son agonistas del receptor Ach que ejercen un efecto insecticida de amplio espectro debido a
su excesiva estimulación y neurotoxicidad del receptor de acetilcolina. El mecanismo de acción de la rotenona es la interrupción
de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias, lo que provoca la generación de radicales libres de oxígeno y
daños en el ADN y las mitocondrias.

más persistente que las piretrinas naturales. Aunque la
toxicidad humana de las piretrinas y los piretroides es
relativamente baja, tienen el potencial de causar graves toxicidad
del sistema nervioso central si se ingiere, incluyendo
convulsiones y parálisis muscular tetánica ( Cuadro 5.1 ). Estos
efectos resultan de inhibición de varios canales iónicos incluidos
los de sodio, calcio y cloruro. El uso de piretroides en aviones ha
provocado problemas respiratorios y cutáneos. El tratamiento
de la exposición a piretroides es principalmente
descontaminación y cuidados de apoyo.
Rotenona es otro pesticida orgánico de origen natural que ha toxicidad
relativamente baja a humanos. Su mecanismo de acción es la
interrupción de la cadena de transporte de electrones en las
mitocondrias, lo que provoca la generación de radicales libres de oxígeno
y daño en el ADN y las mitocondrias. Se ha utilizado para matar insectos,
piojos y ácaros, y para eliminar especies de peces exóticas por agencias
de vida silvestre. Puede producirse irritación de la piel, los ojos y las vías
respiratorias superiores por contacto o inhalación, y la irritación
gastrointestinal resulta de la ingestión oral. La descontaminación y el
tratamiento sintomático suele ser todo lo que se necesita después de la
exposición a rotenona.
Nicotina y sus análogos sintéticos conocidos como neonicotinoides
están agonistas del receptor de acetilcolina que ejercen un efecto
insecticida de amplio espectro debido a su neurotoxicidad. Los
neonicotinoides generalmente tienen menor toxicidad en humanos
pero mayor persistencia ambiental que la nicotina. El efecto
detrimental de los neonicotinoides en las poblaciones de abejas
ha sido una preocupación, y estos agentes están siendo revisados
actualmente por la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. y sus
hallazgos se esperan para 2018. La Conservación de las Aves
Estadounidenses ha pedido la prohibición del uso de neonicotinoides
como tratamiento de semillas debido a los efectos adversos en
poblaciones de aves. El tratamiento de la exposición a neonicotinoides en
humanos consiste en descontaminación y cuidados de apoyo.
Metales y quelantes
Dirigir
Dirigir Se ha utilizado desde la antigüedad por su abundancia, fácil
extracción y maleabilidad. La palabra latina para plomo es plomo, que
es el origen del símbolo químico del plomo ( Pb) y la palabra inglesa plomería
y sus derivados. El plomo se usaba para la plomería en la antigua
Roma, y algunos historiadores creen que los efectos cognitivos
tóxicos resultantes de beber agua contaminada con plomo pueden
haber contribuido al declive de Roma como potencia mundial. Hasta
las últimas décadas, el plomo se siguió utilizando como pigmento en
pinturas y como aditivo de gasolina en forma de tetraetilo de plomo.
El encubrimiento por parte de Ethyl Corporation de los efectos
tóxicos de la gasolina con plomo es una tragedia moderna que
rivaliza con el encubrimiento de los efectos cancerígenos del humo
del tabaco por parte de la industria tabacalera.
El plomo sigue siendo un importante toxina ocupacional y
ambiental debido a su uso en la producción de baterías de
almacenamiento, municiones y una variedad de otros productos.
 Capítulo 5 Toxicología y tratamiento de intoxicaciones
La exposición a menudo resulta de agua potable suministrada por
tuberías de plomo corroídas y de pintura con plomo. En 2015, toda la
ciudad de Flint, Michigan, experimentó niveles tóxicos de plomo en el
agua potable después de que se cambió el suministro de agua y no se
agregó un agente anticorrosivo. Algunas formulaciones de gasolina de
aviación todavía contienen plomo, y el plomo se encuentra en varios
remedios populares y cosméticos disponibles en algunos países.
El plomo se puede absorber del tracto respiratorio y gastrointestinal. Una vez
absorbido, es casi completamente unido a los glóbulos rojos circulantes, que
distribuyen lentamente el plomo a los tejidos blandos y al hueso. El plomo se excreta
principalmente en el
orina con cantidades más pequeñas en otros líquidos. Hueso sirve como el sitio
de almacenamiento para el 90% del plomo en el cuerpo, del cual se libera
lentamente durante muchos años.
El plomo tiene efectos tóxicos en muchos órganos y es
particularmente tóxico para el desarrollo del sistema nervioso con
niveles bajos causando defectos cognitivos y niveles más altos que
conducen a varios síntomas conductuales y cognitivos. Los dolores de
cabeza y los trastornos del sueño, así como los dolores musculares y
articulares, se encuentran entre las quejas de las personas expuestas al
plomo. Los niveles más altos de plomo pueden causar estupor, coma y
muerte, y el plomo puede contribuir a la demencia. El plomo también
interfiere con la síntesis de hemo, contribuyendo a hemólisis y anemia. Varioscentral. El succímero y el unitiol pueden ser útiles para eliminar
otros órganos también se ven afectados por el envenenamiento por
plomo, incluidos los riñones, los sistemas gastrointestinal, cardiovascular
y reproductivo.
La exposición al plomo puede ser aguda o crónica, y el inicio y el curso
temporal de los síntomas varían en consecuencia. Niveles de plomo en
sangre pueden servir para confirmar una exposición excesiva al plomo, pero
no son un índice confiable de exposición acumulativa o toxicidad. El nivel
promedio de plomo en sangre en los países desarrollados ha disminuido en un
90% en las últimas décadas, y las personas con niveles por encima del rango
normal pueden identificarse fácilmente.
La tratamiento de la intoxicación por plomo sintomática está
basado en quelación del plomo utilizando EDTA cálcico disódico. Este
agente se administra por vía intravenosa mediante infusión continua
durante un máximo de 5 días y actúa para unir el plomo en la sangre y
excretarlo en la orina. Dimercaprol a veces se usa con EDTA para el
tratamiento inicial de personas con encefalopatía por plomo. La
quelación parenteral durante 5 días va seguida de succímero oral,
que puede continuar hasta que los niveles de plomo en sangre vuelvan a un
rango seguro, teniendo en cuenta que los niveles de plomo pueden rebotar a
medida que el plomo se redistribuye gradualmente del hueso. Por lo tanto, se
deben seguir controlando los niveles en sangre durante varios meses o más
durante el tratamiento del envenenamiento por plomo. Los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Recomiendan la quelación
para personas con niveles de plomo superiores a 45 mcg / dL (lo normal es <10
mcg / dL). El beneficio de tratar a personas asintomáticas con niveles de plomo
en sangre entre 25 y 45 mcg / dL es incierto.
Mercurio
El mercurio, también conocido como mercurio, es el único elemento
metálico que es líquido a temperatura ambiente. Era conocido por
las civilizaciones antiguas y se empleó erróneamente como remedio
popular y en cosmética. Posteriormente, el mercurio se utilizó en la
fabricación de termómetros, barómetros, esfigmomanómetros e
interruptores eléctricos. La mayoría de estas aplicaciones se han
eliminado, pero el mercurio todavía se utiliza en
bombillas fluorescentes, que deben reciclarse a través de un centro de
eliminación de desechos peligrosos para evitar problemas ambientales
51
contaminación. La ingestión de formas inorgánicas u orgánicas de
mercurio puede resultar en toxicidad, incluyendo metilmercurio
en mariscos contaminados. Inhalación de mercurio elemental y
compuestos de mercurio también pueden causar intoxicación, que
es la principal fuente de exposición ocupacional. Algunas formas de
mercurio se absorben a través de la piel.
Una vez absorbido en la circulación, el mercurio se distribuye a varios
órganos y tejidos con las concentraciones más altas que se encuentran
en el riñones El mercurio se excreta lentamente durante semanas y
meses, aunque algo permanece en los tejidos durante años.
Cuadro 5.2 resume los síntomas y efectos de la intoxicación por
mercurio, que incluye diversas reacciones gastrointestinales, pulmonares
y neurológicas. Cambios neuropsiquiátricos son un sello distintivo de la
toxicidad crónica, como lo representa el icónico sombrerero loco
(fabricante de sombreros) en Lewis Carroll's Las aventuras de Alicia en el
País de las Maravillas. En muchos casos de intoxicación por mercurio
también se puede observar una amplia gama de daños en otros sistemas
orgánicos. El tratamiento de la toxicidad aguda incluye la quelación
inmediata con unitiol, dimercaprol, o succimer así como la
administración de líquidos para mantener la función renal y otros
cuidados de apoyo según sea necesario. Para la toxicidad crónica, se
desconoce el valor de la quelación, pero dimercaprol no debe usarse
porque puede redistribuir el mercurio al sistema nervioso
el metilmercurio del cuerpo.
Arsénico
La obra de 1940 titulada Arsénico y encaje antiguo ejemplifica la visión
popular del arsénico como un veneno intencional, pero es más probable
que la toxicidad del arsénico sea el resultado de la exposición comercial,
industrial y ambiental que el envenenamiento de pretendientes por parte
de solteronas ancianas. El arsénico se utiliza en la fabricación de una
amplia variedad de productos, y el agua subterránea contaminada con
arsénico es una fuente importante de toxicidad en algunas partes de
Asia. Los arsenicales orgánicos alguna vez se emplearon en la
quimioterapia de la sífilis (arsfenamina), y el melarsoprol todavía se
utiliza en el tratamiento de la tripanosomiasis africana (ver Capítulo 44 ).
El arsénico se absorbe bien a través de los pulmones y el tracto
gastrointestinal, y sufre metilación en el hígado seguida de una
excreción gradual en la orina. El arsénico ejerce sus efectos tóxicos a
través de una variedad de mecanismos que incluyen
inhibición enzimática y expresión genética alterada que
puede resultar de su unión a grupos sulfhidrilo de aminoácidos
y proteínas.
La exposición al arsénico puede producir toxicidad tanto aguda
como crónica. Causas de toxicidad aguda náuseas, vómitos y
diarrea contribuyendo a hipotensión, shock y muerte.
Potencialmente mortal Toxicidad pulmonar y cardíaca también
son probables, y pancitopenia y el punteado basófilo de los
eritrocitos se puede observar unos días después de la exposición,
así como neuropatía central y periférica manifestado como delirio
y coma. El arsénico también es un conocido carcinógeno
causando cáncer de pulmón, piel y vejiga.
La tratamiento de intoxicación aguda por arsénico incluye
la eliminación del veneno del tracto gastrointestinal y la
quelación inmediata con parenteral unitiol o dimercaprol
para reducir los niveles en sangre. También se recomienda la administración
vigorosa de líquidos para apoyar la función renal. La intoxicación crónica no
tiene un tratamiento específico excepto los cuidados de apoyo y posiblemente
la administración de folato para promover la conversión de arsénico en
derivados metilados que se excretan en la orina.
52 Sección I Principios de farmacología

TABLA 5.2 Toxicología de los metales

PREVENCIÓN Y
AGENTE SINTOMAS DE TOXICIDAD PRINCIPALES EFECTOS TOXICOS TRATAMIENTO

Arsénico, agudo Malestar gastrointestinal y Deshidratación, hipotensión, shock, Retirar del intestino y administrar
enteritis muerte; delirio y coma, insuficiencia dimercaprol; cuidados de apoyo
respiratoria; metabólico
acidosis

Arsénico, crónico Fatiga, adelgazamiento Neuropatía, anemia, lesiones cutáneas, Retirar de la exposición;
cáncer cuidados de apoyo

Berilio Irritación de la piel y los pulmones. Fibrosis pulmonar, cáncer y Evite la inhalación de berilio.
muerte; irritación y enfermedad de la piel polvo; cuidados de apoyo

Cadmio Tos, fiebre, escalofríos, malestar Fibrosis pulmonar y cáncer renal Evite la inhalación de polvo de cadmio.
falla y humos; cuidados de apoyo

Dirigir Irritabilidad, fatiga, anorexia, Defectos cognitivos, motores Terminar la exposición; quelación
insomnio, dolor de cabeza, artralgia, neuropatía, anemia, con EDTA de calcio disódico,
pérdida de apetito, estreñimiento nefropatía, ataxia, convulsiones, dimercaprol, succímero;
coma, muerte cuidados de apoyo

Mercurio, agudo Malestar gastrointestinal si Gastroenteritis hemorrágica renal Evite la inhalación y otros
ingerido dificultad para respirar si se falla si se ingiere; neumonitis y exposición; hidratación vigorosa;
inhala edema si se inhala succimer o dimercaprol
quelación

Mercurio, Pérdida de memoria, insomnio, fatiga, Temblor, cambios neuropsiquiátricos Quelación con succímero (no
crónico anorexia (ira, depresión), inflamación de dimercaprol); cuidados de apoyo
las encías y la boca

EDTA, Ácido etilendiaminotetraacético.

Otros metales hay congéneres disponibles para el tratamiento de ciertas intoxicaciones por metales
Una gran cantidad de otros metales son causas menos frecuentes radiactivos.
de intoxicación, incluidos el bismuto, el hierro, el cobre y muchos Dimercaprol, También conocida como antilewisita británica o BAL, es
otros. La exposición ocupacional al berilio, cadmio y manganeso un líquido aceitoso que contiene grupos sulfhidrilo que se unen a
también puede causar toxicidad, y los síntomas, efectos y arsénico, plomo y mercurio. Revierte la inhibición inducida por el
tratamiento de la exposición al berilio y cadmio se resumen en Cuadro arsénico de las enzimas que contienen sulfhidrilo y se ha utilizado solo
5.2 . para tratar arsénico agudo y mercurio envenenamiento. Para el
envenenamiento por plomo, el dimercaprol se usa con edetato de calcio
Quelantes disódico. Desafortunadamente, dimercaprol tiene una alta incidencia de efectos
Además de la descontaminación de la víctima y la atención de adversos incluyendo náuseas, vómitos, fiebre, taquicardia e
apoyo, el tratamiento de la exposición aguda y a veces crónica a los hipertensión. Por estas razones, los derivados solubles en agua del
metales puede incluir quelación. Los quelantes son sustancias que dimercaprol han reemplazado su uso en muchas situaciones.
unir metales en el torrente sanguíneo y aumentar la excreción del metal
Unitiol es un derivado soluble en agua del dimercaprol que se
ligado en la orina, acelerando así la eliminación de metales del cuerpo. Los
quelantes usados hoy incluyen puede administrar por vía oral e intravenosa. Aumenta la excreción
EDTA cálcico disódico ( ácido etilendiaminotetraacético [ edetate]) de arsénico, mercurio y plomo y protege contra la toxicidad inducida
y tres compuestos de sulfhidrilo llamados dimercaprol, unitiol, por arsénico y mercurio. Está disponible legalmente en farmacias de
y succimer. El unitiol y el succímero son derivados del compuestos en los EE. UU.
dimercaprol. Aunque los quelantes sirven para promover la Succimer es un derivado soluble en agua del dimercaprol que se utiliza en el
eliminación de metales del cuerpo, también pueden redistribuir tratamiento del envenenamiento por arsénico y mercurio. Está disponible para
los metales a los órganos diana y, por lo tanto, están administracion oral en los Estados Unidos, pero en algunos otros
contraindicados en el tratamiento de ciertas intoxicaciones por países se emplean formulaciones intravenosas. Succimer parece
metales. Por ejemplo, los quelantes redistribuyen el cadmio a Disminuir los niveles de mercurio en los riñones. y eso disminuye los niveles de
los riñones y no se emplean para tratar el envenenamiento por plomo en sangre mientras aumenta la excreción de plomo.
cadmio. Igualmente, dimercaprol redistribuye el arsénico y el Penicilamina ( C uprimine) es un agente quelante utilizado en el
mercurio al cerebro y no debe usarse para tratar la tratamiento de la enfermedad de Wilson, que se caracteriza por una
toxicidad crónica. acumulación de cobre en el cerebro. También se utiliza para tratar a
EDTA de calcio disódico es una sal de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) pacientes con artritis reumatoide activa grave que no responden a la
administrada por vía intravenosa en el tratamiento de envenenamiento por plomo y terapia convencional (ver Capítulo 30 ). Trientina También es un agente
tiene uso potencial para otras toxicidades de metales, como las causadas por la quelante que se utiliza para unir y eliminar el cobre en el cuerpo en
pacientes con enfermedad de Wilson, particularmente en aquellos que
exposición al zinc y al manganeso. La sal cálcica disódica se emplea para evitar graves agotamiento
del calcio causado por la administración pura de EDTA. Se debe mantener un flujo de fracasan en los ensayos de penicilamina.
orina adecuado durante su administración para evitar la nefrotoxicidad. Varias sales Existe otro quelante de metales médicamente útil obtenido de bacterias del suelo
de EDTA llamado deferoxamina D esferal). Se utiliza para el tratamiento de la toxicidad aguda
por hierro y relacionada con transfusiones.
 Capítulo 5 Toxicología y tratamiento de intoxicaciones 53

Estructura química de los quelantes de metales.

Hg + 2

HS Pb + 2 SH
O
HO 2 C CO 2 H O O CH 3 O
norte O- O-
Succimer HN
H 3 C CH C OH
(Chemet) O O
Hg + 2
NUEVA HAMPSHIRE O- O-
SH Como + 2 O Pb + 2 S NUEVA HAMPSHIRE
O Fe + 3 O O O
Pb + 2
HO norte norte
norte Cu + 2
SH
NOO
Dimercaprol CH 3 Calcio disódico Penicilamina
Hg + 2
Como + 2 EDTA (Cuprimina)
R
NUEVA HAMPSHIRE
SH Pb + 2
Deferoxamina
HS (Desferal)
ENTONCES 3 H

Unitiol
F IGURE 5.2. Estructura química y sitios de unión a metales de los quelantes. El EDTA de calcio disódico, dimercaprol, unitiol y succímero se
unen al plomo (Pb + 2) y se utilizan principalmente para el tratamiento del envenenamiento y la toxicidad por plomo. Algunos de estos
quelantes se utilizan para tratar el arsénico (As + 3) y mercurio (Hg + 2) toxicidad también. La deferoxamina se une al hierro férrico (Fe + 3) en
casos de toxicidad por hierro o sobrecarga de hierro después de transfusiones de sangre. La penicilamina y la trientina (no mostradas) se
unen al cobre (Cu + 2) y se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Wilson.

TABLA 5.3 Toxicología de venenos ocupacionales y ambientales

AGENTE SÍNTOMA DE TOXICIDAD PRINCIPALES EFECTOS TOXICOS PREVENCION Y TRATAMIENTO
Benceno, tolueno, xileno Somnolencia, dolor de cabeza, ataxia, Depresión de la médula ósea y Prevenir la exposición ocupacional;
náuseas, irritación de los ojos, cáncer (benceno); SNC proporcionar cuidados de apoyo
desmayo depresión (todos)

Monóxido de carbono Dolor de cabeza, confusión, mareos, Pérdida de conciencia, respiratoria Retirada inmediata de la fuente,
vértigo, taquicardia, insuficiencia, edema cerebral, coma, oxígeno, respiración mecánica,
deterioro psicomotor deterioro neurológico, muerte oxígeno hiperbárico, cuidados de apoyo

Hidrocarburos halogenados Depresión del SNC, alterada Hígado, riñón, cardíaco y Prevenga la exposición; cuidados de apoyo
memoria neurotoxicidad; cáncer

Dioxido de nitrogeno Irritación de ojos y nariz, difícil Edema pulmonar y fibrosis. Prevenga la exposición; proveer
respiración oxigenación, pulmonar
ventilación; broncodilatadores

Ozono Irritación del tracto respiratorio Edema pulmonar, bronquitis, Prevenga la exposición; proveer
respiración rápida, disnea, fibrosis, cardiopulmonar oxigenación; pulmonar
Dolor de pecho enfermedad ventilación

Dióxido de azufre Ojo, nariz, garganta, pulmón Broncoconstricción, asmática Prevenga la exposición; proveer
irritación episodios, edema pulmonar oxigenación; pulmonar
ventilación; broncodilatadores

SNC, Sistema nervioso central.

sobrecarga de hierro. Las estructuras químicas de la deferoxamina y
otros quelantes, con sus sitios de unión a metales e iones objetivo,
se muestran en Figura 5.2 .
Venenos ambientales y ocupacionales
Regulaciones para prevenir la exposición tóxica en el lugar de trabajo
La toxicología y el tratamiento de venenos ambientales y
ocupacionales seleccionados se resumen en Cuadro 5.3 . Estos
agentes son gases o líquidos volátiles a temperatura ambiente y
la exposición suele ser por inhalación de aire contaminado. La
nosotros Administración de Salud y Seguridad Ocupacional
(OSHA) ha establecido límites de exposición para una serie de
sustancias potencialmente tóxicas que se encuentran en el lugar de
trabajo. Además, OSHA requiere que la información sobre el
identidades y peligros de los productos químicos que se encuentran en
el lugar de trabajo está disponible y se difunde a los trabajadores en un
lenguaje comprensible, y que los trabajadores deben recibir
formación en el manejo adecuado y evitar la exposición
excesiva dérmica, por inhalación o de otro tipo a estos
productos químicos.
OSHA ha establecido varios tipos de Límites de exposición
permitidos para concentraciones en el aire de varios productos químicos
para proteger a los trabajadores de exposiciones peligrosas. Estos límites
incluyen límites de techo (exposición máxima), límites de exposición a
corto plazo ( normalmente para exposiciones de 15 a 30 minutos), y
límites promedio ponderados en el tiempo ( generalmente para exposiciones
de 8 horas). Estos estándares se basan en recomendaciones de la
Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional
54 Sección I Principios de farmacología
(NIOSH) según lo requiera la ley. OSHA también ha establecido requisitos
para la uso de respiradores para evitar la inhalación de productos
químicos tóxicos cuando otras medidas de calidad del aire no sean
suficientes.
Hidrocarburos
Una gran cantidad de compuestos de hidrocarburos volátiles se encuentran en
diversas ocupaciones industriales y comerciales, que incluyen benceno,
tolueno, y el hidrocarburos halogenados. El benceno también se encuentra
en la gasolina premium para automóviles y en la gasolina de aviación. La
inhalación de cantidades suficientes de los vapores de estas sustancias puede
causar
depresión del sistema nervioso central (SNC), y el benceno está
asociado con depresión de la médula ósea y cáncer. El control de la
exposición ocupacional y ambiental es absolutamente esencial para
prevenir la toxicidad a largo plazo de la exposición a estos compuestos.
No existe un tratamiento específico para la exposición a estos agentes
que no sea la eliminación de la fuente y la prestación de cuidados de
apoyo. Una discusión de los muchos otros compuestos de hidrocarburos
que se encuentran en el lugar de trabajo está más allá del alcance de
este texto.
Contaminantes del aire y monóxido de carbono
Monóxido de carbono ( CO) es un incoloro, inodoro, y gas insípido producido muerte debido a la inhalación de humo durante un incendio.
por la combustión incompleta de compuestos de carbono que se
encuentran en la madera, el carbón vegetal y los combustibles fósiles.
Debido a la abundancia y el uso generalizado de estos materiales para la
construcción, calefacción y propulsión de motores, el envenenamiento
por CO es una causa común de disfunción y muerte, tanto accidental
como intencional.
El CO se absorbe rápidamente desde los pulmones hacia la
circulación donde forma carboxihemoglobina porque el CO tiene 200
veces mayor afinidad por la hemoglobina que el oxígeno. La
carboxihemoglobina reduce el suministro de oxígeno a los tejidos al
reducir la concentración de oxihemoglobina y al desplazar la curva de
disociación del oxígeno de la oxihemoglobina hacia la izquierda, de modo
que se suministra menos oxígeno a los tejidos a cualquier concentración
de oxihemoglobina determinada. Estos efectos provocan rápidamente
hipoxia tisular y síntomas de disfunción cerebral que incluyen
dolor de cabeza, mareos y vértigo. Los niveles más altos de
carboxi-hemoglobina conducen a la pérdida del conocimiento, coma, y muerte.
Daño cerebral y secuela neurológica crónica también puede ocurrir si la
víctima sobrevive.
El tratamiento de la intoxicación por CO incluye la eliminación de la fuente
de exposición y la administración inmediata de
oxígeno de alto flujo. Se ha utilizado la administración de oxígeno
hiperbárico cuando está disponible, aunque la ventaja de este
procedimiento no se ha establecido por completo. Las víctimas
también deben ser evaluadas y tratadas por anomalías
cardiovasculares y acidobásicas.
Contaminantes del aire como ozono, dióxido de azufre, y dioxido de
nitrogeno son muy irritantes para el ojos y tracto respiratorio,
y una exposición suficiente puede conducir a Daño pulmonar
irreversible. Estos agentes se producen principalmente por la quema de
combustibles fósiles en vehículos de motor y plantas de energía. La
prevención de la exposición mediante el control de la contaminación del
aire, la permanencia en el interior durante las alertas ambientales y la
prevención de la exposición ocupacional son de suma importancia para
prevenir la toxicidad. No existe un tratamiento específico para la
exposición a estos compuestos, excepto para asegurar una ventilación
pulmonar adecuada y un intercambio de gases, y para tratar el edema
pulmonar si ocurre.
RECUADRO 5.2 UN CASO DE DOLOR DE CABEZA, MAREOS,
Y taquicardia
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un bombero de 27 años sufrió inhalación de humo mientras
rescataba a dos niños pequeños durante un incendio en una casa. Se
quejó de mareos, vértigo y dolor de cabeza frontal, y otro bombero lo
llevó a un lugar seguro. Los paramédicos inmediatamente
administraron oxígeno con una mascarilla sin respirador y luego
cambiaron a oxígeno nasal de alto flujo. Sus signos vitales incluían
frecuencia cardíaca, 104 latidos / minuto; presión arterial, 138/84 mm
Hg; y frecuencia respiratoria, 26 respiraciones / minuto. Un monitor
con la punta del dedo mostró una concentración de
carboxihemoglobina del 8%. Respondió al reposo y al oxígeno y fue
trasladado al departamento de emergencias de un hospital local para
una evaluación adicional. Su dolor de cabeza se resolvió lentamente y
fue dado de alta sin más tratamiento. La evaluación de seguimiento
encontró que no tenía secuelas neurológicas.
DISCUSIÓN DEL CASO
Además de causar irritación respiratoria y reducir la
concentración de oxígeno del aire, los incendios producen
cantidades considerables de monóxido de carbono (CO) y
otros gases tóxicos, particularmente cuando el suministro de
oxígeno al fuego está limitado por una mala ventilación. El
envenenamiento por CO es la principal causa de disfunción y
La administración de oxígeno de alto flujo es el antídoto
específico para la toxicidad por CO, y sirve para aumentar la
oxihemoglobina mientras causa la disociación de
carboxihemoglobina. La administración de oxígeno
hiperbárico se ha utilizado para tratar la intoxicación por CO,
pero no se ha establecido claramente su ventaja en
comparación con el oxígeno normobárico de alto flujo.
Además de las manifestaciones agudas de toxicidad, la
exposición al CO puede provocar daño cerebral y deterioro
neurológico crónico.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los pasos principales en el tratamiento de la intoxicación
incluyen soporte cardiopulmonar, descontaminación,
prevención de la absorción, administración de cualquier
antídoto disponible y cuidados de apoyo. Los pesticidas
• pueden causar toxicidad grave y letal, especialmente si se
ingieren, mientras que la exposición externa puede causar
irritación de la piel y los ojos. La descontaminación y la
atención de apoyo son las principales medidas de tratamiento,
aunque la atropina y la pralidoxima son útiles en el
tratamiento de la toxicidad por organofosforados. Los metales
• tóxicos incluyen arsénico, plomo y mercurio. Estos agentes
producen una amplia gama de toxicidad del SNC y del sistema
de órganos. La quelación con EDTA de calcio disódico,
dimercaprol, succímero y unitiol ha sido útil para reducir la
toxicidad aguda de estos agentes.
• Los venenos ambientales y ocupacionales son gases y líquidos
volátiles que pueden inhalarse accidental o intencionalmente.
Los contaminantes del aire como el dióxido de azufre y el
dióxido de nitrógeno suelen causar dificultad respiratoria,
mientras que los hidrocarburos aromáticos y halogenados
pueden producir depresión del SNC y el benceno también
aumenta el riesgo de cáncer.
 Capítulo 5 Toxicología y tratamiento de intoxicaciones 55

• El monóxido de carbono producido por la oxidación incompleta de 3. ¿Cuál es el rasgo más característico de la intoxicación
la madera, los combustibles fósiles y el carbón vegetal forma crónica por mercurio?
carboxihemoglobina que produce hipoxia tisular y diversos efectos (A) hipotermia
cardiovasculares y sobre el sistema nervioso central. Los (B) insuficiencia cardiaca
• compuestos de hidrocarburos volátiles, como el benceno, el (C) obstrucción biliar e ictericia
tolueno y los hidrocarburos halogenados, son comunes en (D) ira, depresión, comportamiento irracional
entornos industriales y causan (MI) rabdomiólisis
depresión del SNC dependiente de la dosis, con benceno 4. ¿Qué agente se usa para reducir la absorción
específicamente asociado con la depresión de la médula ósea y gastrointestinal de los venenos ingeridos?
el cáncer. (A) succimer
(B) carbón activado
(C) pralidoxima
Preguntas de revisión (D) dimercaprol
(MI) unitiol
1. ¿El EDTA de calcio disódico se emplea en el tratamiento de qué 5. ¿Un mayor riesgo de qué enfermedad se ha relacionado con la
intoxicación por metales? exposición al ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D)?
(A) dirigir (A) hipertensión
(B) cadmio (B) hiponatremia
(C) mercurio (C) fibrosis pulmonar
(D) arsénico (D) demencia
(MI) berilio (MI) no linfoma de Hodgkin
2. ¿Qué herbicida puede causar insuficiencia renal después
de una ingestión accidental o intencional?
(A) Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D)
(B) glifosato
(C) paraquat
(D) diquat
(MI) diazinon
II
Sección

AUTONÓMICO Y
NEUROMUSCULAR
FARMACOLOGÍA
6. Neurofarmacología periférica y
agonistas de acetilcolina 59
7. Antagonistas del receptor de acetilcolina 73
8. Neurotransmisión simpática y agonistas de los
receptores adrenérgicos 81
9. Antagonistas de los receptores adrenérgicos 93

57
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 Neurofarmacología periférica
6
CAPÍTULO

y agonistas de acetilcolina

CLASIFICACIÓN DE AGONISTAS DE ACETILCOLINA y ciertas actividades endocrinas y metabólicas, mientras que

sistema nervioso somático activa la contracción del músculo
Receptor de acetilcolina de acción directa esquelético, lo que permite movimientos corporales voluntarios. Tanto el
Agonistas sistema nervioso autónomo como el somático se originan en el SNC y
• Acetilcolina (M IOCHOL- MI) son controlados por él. El sistema nervioso autónomo está regulado por
• Bethanechol (U RECOLINAR) los centros del tronco encefálico responsables de las funciones
• Carbacol (M IOSTAT) cardiovasculares, respiratorias y viscerales. El sistema nervioso somático
• Cevimelina (E VOXAC) es activado por los tractos corticoespinales, que se originan en la corteza
• Muscarina motora cerebral, y por los reflejos espinales.
• Nicotina El sistema nervioso autónomo incluye los sistemas nerviosos
• Pilocarpina (S ALAGEN) simpático, parasimpático y entérico. En el sistema nervioso
• Vareniclina (C HANTIX) simpático, Los nervios surgen de la médula espinal torácica y
lumbar y tienen una fibra pregangliónica corta y una fibra
Inhibidores de colinesterasa reversibles posganglionar larga. La mayoría de los ganglios se encuentran
• Edrofonio (T ENSILON) en la cadena paravertebral adyacente a la médula espinal, pero
• Neostigmina (P ROSTIGMIN) algunos ganglios prevertebrales (los ganglios celíaco, esplácnico
• Fisostigmina (E SERINA) y mesentérico) se encuentran más distalmente a la médula
• Piridostigmina (M ESTINON) espinal. La sistema nervioso parasimpático incluye porciones
de los nervios craneales III, VII, IX y X (los nervios oculomotor,
Inhibidores irreversibles de la colinesterasa y facial, glosofaríngeo y vago, respectivamente), así como algunos
pralidoxima nervios que se originan en la médula espinal sacra. Los nervios
• Ecotiofato (P HOSFOLINA I ODIDE) parasimpáticos tienen fibras preganglionares largas y fibras
• Malatión (O VÉASE) posganglionares cortas, con los ganglios a menudo ubicados en
• Pralidoxima (P ROTOPAM) los órganos inervados.
Los orígenes, neurotransmisores y receptores de los
Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 y sistemas simpático y parasimpático se muestran en Higo.
Riociguat 6.1 . El sistema nervioso simpático tiende a descargar como una
• Sildenafil (V IAGRA, R EVATIO) unidad, produciendo una activación difusa de los órganos diana. Las
• Tadalafil (C IALIS, A DCIRCA) neuronas simpáticas preganglionares hacen sinapsis con un gran
• Vardenafilo (L EVITRA, S TAXYN) número de neuronas posganglionares, lo que contribuye a la
• Avanafil (S TENDRA) activación generalizada de los órganos durante la estimulación
• Riociguat (A DEMPAS) simpática. Además, el lanzamiento de epinefrina y noradrenalina
de la médula suprarrenal a la circulación permite la activación de los
tejidos diana en todo el cuerpo, incluidos algunos tejidos que no
están inervados directamente por los nervios simpáticos. Por el
INFORMACIÓN GENERAL contrario, el sistema parasimpático puede activar discretamente
El sistema nervioso está compuesto por componentes centrales tejidos diana específicos. Por ejemplo, es posible que los nervios
y periféricos. La sistema nervioso central ( SNC) consta del parasimpáticos reduzcan la frecuencia cardíaca sin estimular
cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico comprende simultáneamente la función gastrointestinal o de la vejiga. Esto se
el autonómico y somático nervios que inervan músculos y debe en parte a la baja proporción de fibras posganglionares a
tejidos en todo el cuerpo. fibras preganglionares en el sistema parasimpático.
Las drogas alteran la función del sistema nervioso principalmente al afectar Como se muestra en Figura 6.2 , el simpático y parasimpático
neurotransmisores o su receptores. En algunos casos, los fármacos alteran la Los sistemas nerviosos a menudo tienen efectos opuestos sobre la
síntesis, el almacenamiento, la liberación, la inactivación o la recaptación función de los órganos. La activación del sistema simpático produce la Reacción
neuronal de neurotransmisores. En otros casos, activan o bloquean los de "lucha o huida" en respuesta a situaciones amenazadoras. En esta
receptores de neurotransmisores. reacción, la estimulación cardiovascular proporciona a los músculos el
oxígeno y los combustibles necesarios para mantener una actividad física
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL vigorosa, y la activación de la glucogenólisis y la lipólisis libera los
SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO sustratos energéticos necesarios. El sistema parasimpático a veces se
Sistema nervioso autónomo denomina Sistema de "descanso y digestión" porque ralentiza el ritmo
La Sistema nervioso autónomo Regula involuntariamente la cardíaco y promueve las funciones vegetativas, como la digestión, la
actividad de los músculos lisos, glándulas exocrinas, tejido cardíaco, defecación y la micción. Muchos parasimpáticos

59
60 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

Ach
norte Ach METRO 3

Nervios parasimpáticos
Corazón

METRO 2 β2
METRO 3

α1
β1
Glándulas exocrinas
Liso
músculo
Ach
nordeste
norte

Nervios simpáticos

Ach
norte
Ach Suprarrenal
norte médula
Nervios somáticos

Esquelético
músculo E y NE
en la sangre

F IGURE 6.1. Neurotransmisión en los sistemas nerviosos autónomo y somático. El sistema nervioso parasimpático
consta de nervios craneales y sacros con fibras preganglionares largas y posganglionares cortas. El sistema nervioso
simpático consta de nervios torácicos y lumbares con fibras preganglionares cortas y posganglionares largas. El
sistema simpático incluye la médula suprarrenal, que libera norepinefrina y epinefrina a la sangre. El sistema nervioso
somático consta de neuronas motoras del músculo esquelético. α, α- Adrenoceptores; ACh,
acetilcolina; β, β- adrenoceptores; MI, epinefrina; METRO, receptores muscarínicos; NORTE, receptores nicotínicos; NORDESTE,
norepinefrina.

los efectos (incluida la constricción pupilar, la broncoconstricción y la NEUROTRANSMISIÓN Y SITIOS DE ACCIÓN

estimulación de la motilidad del intestino y la vejiga) son causados por DE DROGAS
la contracción del músculo liso. Además de sus efectos sobre los tejidos La neurotransmisión periférica implica la síntesis, almacenamiento y
inervados, las neuronas parasimpáticas inervan e inhiben la liberación de liberación de neurotransmisores en respuesta a la estimulación nerviosa.
neurotransmisores de las neuronas simpáticas, y las neuronas simpáticas La mayoría de los neurotransmisores se sintetizan en terminales
inervan e inhiben la liberación de neurotransmisores de las neuronas nerviosos, se almacenan en vesículas unidas a la membrana y se liberan
parasimpáticas. en la sinapsis en respuesta a la estimulación nerviosa. Los
neurotransmisores peptídicos se sintetizan en el cuerpo celular y luego
Sistema nervioso entérico se transportan a la terminal nerviosa. Una vez que se libera el
El sistema nervioso entérico (ENS) generalmente se considera la neurotransmisor, activa los receptores postsinápticos para iniciar un
tercera división del sistema nervioso autónomo. El ENS consta de efecto fisiológico. La acción de los neurotransmisores finaliza mediante el
una red de nervios ubicado en la pared intestinal que regula la metabolismo o la recaptación neuronal. Los fármacos ejercen efectos
motilidad y la secreción gastrointestinal. Está inervado por los sobre pasos específicos de la neurotransmisión.
sistemas nerviosos simpático y parasimpático y está compuesto por Los sitios de acción de los fármacos que afectan a la neurotransmisión autónoma
los plexos nerviosos submucoso, mientérico y subseroso. A través se muestran en Figura 6.3 , y los mecanismos de acción de los fármacos prototipo se
de neuronas sensoriales y motoras e interneuronas, el ENS integra enumeran en Cuadro 6.1 .
la entrada autónoma con reflejos localizados para sincronizar contracciones
propulsoras del músculo intestinal (peristaltismo) y regular la Neurotransmisores
secreción glandular. La estimulación parasimpática normalmente Los neurotransmisores primarios que se encuentran en los
activa el ENS, mientras que la estimulación simpática inhibe el ENS. sistemas nerviosos simpático, parasimpático y somático son acetilcolina
A diferencia de los sistemas simpático y parasimpático, el ENS puede y la noradrenalina ver Figura 6.1 ). Los términos
funcionar independientemente del SNC después de la denervación adrenérgico y colinérgico se refieren a las neuronas que liberan
autónoma. norepinefrina o acetilcolina, respectivamente.
La acetilcolina es el transmisor en todos los ganglios autónomos, en las uniones
Sistema nervioso somático neuroefectoras parasimpáticas y en las uniones neuromusculares somáticas.
El sistema nervioso somático está formado por las neuronas También es el transmisor en algunas uniones neuroefectoras simpáticas, incluidas las
motoras y sus nervios eferentes que inervan el músculo esquelético. uniones de los nervios en las glándulas sudoríparas y las fibras vasodilatadoras en el
Estas neuronas median el movimiento voluntario y la liberación. músculo esquelético. La presencia de acetilcolina en varios tipos de
acetilcolina en la unión neuromuscular.
 Capítulo 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina 61

Efectos parasimpáticos Efectos simpáticos

Miosis (M 3, METRO 2)

Midriasis ( α 1)
Alojamiento (M 3, METRO 2)

Vasoconstricción ( α 1)
Lagrimeo (M 3, METRO 2)

Secreción de moco (M 3, METRO 2)

Salivación ( α 1)
Salivación (M 3, METRO 2)

Sudoración (M 3, METRO 2)

Broncoconstricción (M 2 = METRO 3)
Broncodilatación ( β 2)
Secreción de moco (M 3, METRO 2)

↑ Ritmo cardiaco ( β 1)
↓ Frecuencia cardíaca (M 2)

↑ Conducción auriculoventricular ( β 1)
↓ Conducción auriculoventricular (M 2)
↑ Contractilidad ( β 1)

Glucogenólisis ( β 2)

↑ Secreción de ácido clorhídrico

↓ Motilidad ( α y β)
(METRO 3, METRO 2)

↑ Motilidad (M 3, METRO 2)

Secreción de renina ( β 1)

Micción (M 3)

Retención urinaria ( α 1)

Mujer Relajación uterina ( β 2)

Erección (M 3) Masculino La eyaculación α 1)

F IGURE 6.2. Efectos del sistema nervioso autónomo en los órganos. Todos los efectos parasimpáticos están mediados por receptores
muscarínicos. Los efectos simpáticos están mediados por α- los adrenoceptores α), β- los adrenoceptores β), o receptores muscarínicos
(METRO).

Las sinapsis autónomas y somáticas contribuyen a la falta de especificidad de
los fármacos que actúan sobre los receptores de acetilcolina.
Aunque la noradrenalina noradrenalina) es el neurotransmisor
principal en la mayoría de las uniones neuroefectoras
posganglionares simpáticas, la epinefrina adrenalina) es el principal
catecolamina liberada de la médula suprarrenal en respuesta a
la activación del sistema nervioso simpático.
Sorprendentemente, el ENS utiliza unos 30 neurotransmisores
diferentes, incluida la acetilcolina, óxido nítrico, serotonina,
dopamina, y varios péptidos que incluyen neuropéptido Y,
62 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

Colina Tirosina
- Hemicolinio - Metirosina
Dopa

DA
Acetato
Reserpina -
- Vesamicol
Ach MAO

-
nordeste

+ Anfetamina
- Toxina botulínica
Bretilio -
COMT Metabolitos
-
-

Cocaína Adrenoceptor
+
Acetilcolina +
Inhibidores de la colinesterasa agonistas
agonistas del receptor
- o antagonistas
o antagonistas -
norte Acetilcolina β
METRO α
receptores Adrenoceptores

A B
F IGURE 6.3. Neurotransmisión colinérgica y sitios de acción del fármaco. Acetilcolina ( ACh) se sintetiza a partir de colina y acetato, se
almacena en vesículas neuronales y se libera en la sinapsis por estimulación nerviosa. El hemicolinio bloquea la captación de colina por la
neurona e inhibe la síntesis de ACh. Vesamicol bloquea el almacenamiento de ACh y la toxina botulínica bloquea la liberación de ACh. Los
inhibidores de la colinesterasa como la fisostigmina inhiben la degradación de la ACh. Los receptores de acetilcolina postsinápticos son
activados o bloqueados por agonistas o antagonistas del receptor de acetilcolina, respectivamente. METRO, Receptores muscarínicos; NORTE,
receptores nicotínicos; ( -), inhibe; (+), estimula.

TABLA 6.1 Ejemplos de fármacos que afectan la neurotransmisión autónoma

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA ACETILCOLINA DROGAS QUE AFECTAN SIMPATÉTICAS
MECANISMO DE ACCIÓN NEUROTRANSMISION NEUROTRANSMISION
Inhibir la síntesis de neurotransmisores Hemicolinio * Metirosina (metil-tirosina)
Prevenir el almacenamiento vesicular de neurotransmisores Vesamicol * Reserpina *

Inhibir la liberación de neurotransmisores Toxina botulínica Bretilio *

Aumentar la liberación de neurotransmisores Veneno de araña viuda negra ( α- latrotoxina) * Anfetamina
Inhibir la recaptación de neurotransmisores - Cocaína

Inhibir el metabolismo de neurotransmisores Inhibidores de la colinesterasa (neostigmina) Inhibidores de la monoaminooxidasa

Activar receptores postsinápticos Acetilcolina, pilocarpina Albuterol, dobutamina y epinefrina

Bloquear los receptores postsinápticos Atropina y atracurio (bloquean muscarínicos Fentolamina y propranolol (bloquean α- y
y receptores nicotínicos, respectivamente) β- adrenoceptores, respectivamente)

* Estos medicamentos no tienen uso médico actual.

péptido intestinal vasoactivo, y encefalina. En algunos tejidos, el
trifosfato de adenosina (ATP) liberado por las neuronas autónomas
se convierte en adenosina, que luego puede activar los receptores
de adenosina en varios tejidos (ver Capitulo 27 ).
Neurotransmisión colinérgica
Acetilcolina se sintetiza a partir de colina y acetato en el citoplasma
neuronal por la colina acetiltransferasa, y luego se almacena en
vesículas. Cuando se estimula un nervio parasimpático, el potencial de
acción induce la entrada de calcio.
en la neurona, y el calcio media la liberación del neurotransmisor
por un proceso llamado exocitosis. Durante la exocitosis, la
membrana de la vesícula y la membrana plasmática se fusionan y el
neurotransmisor se libera en la sinapsis a través de una abertura en
las membranas fusionadas. Después de que la acetilcolina activa los
receptores postsinápticos de acetilcolina, es rápidamente
hidrolizada por la enzima. acetilcolinesterasa para formar colina y
acetato. La colina se recicla a través del proceso de recaptación por
la neurona presináptica. Este proceso está mediado por una
proteína de membrana que transporta colina al
 Capítulo 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina 63

TABLA 6.2 Propiedades de los receptores de acetilcolina

TIPO DE MECANISMO DE
RECEPTOR UBICACIONES PRINCIPALES TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES EFECTOS
Muscarínico
METRO 1 ( neural) Ganglios autónomos presinápticos IP aumentada 3 Modulación de la neurotransmisión
terminales nerviosas y SNC

METRO 2 ( cardíaco) Tejido cardíaco (sinoauricular y Aumento de la salida de potasio Disminución de la frecuencia cardíaca y
ganglios auriculoventriculares) o cAMP disminuido conducción

METRO 3 ( glandular) Músculo liso y glándulas IP aumentada 3 Contracción de músculos lisos y

estimulación de las secreciones glandulares
Músculo liso vascular Aumento de cGMP como resultado Vasodilatación
de estimulación con óxido nítrico

Nicotínico
Tipo de musculo Uniones neuromusculares Aumento de la afluencia de sodio Contracción muscular

Tipo ganglionar Ganglios autonómicos Aumento de la afluencia de sodio Excitación neuronal

Tipo de SNC SNC Aumento de la afluencia de sodio Excitación neuronal

acampar, Monofosfato de adenosina cíclico; cGMP, monofosfato de guanosina cíclico; SNC, sistema nervioso central; IP 3, trifosfato de inositol.

neurona. La acetilcolina también puede activar los autorreceptores Una vez liberada la acetilcolina, puede activar los receptores nicotínicos o
presinápticos, lo que inhibe la liberación adicional del muscarínicos postsinápticos. Los fármacos que activan estos receptores se
neurotransmisor de la neurona. denominan agonistas del receptor de acetilcolina y se analizan más adelante
en este capítulo. Los fármacos que bloquean los receptores de acetilcolina se
Fármacos que afectan la neurotransmisión colinérgica describen en Capítulo 7 .
Figura 6.3A muestra los sitios de varios agentes que afectan la
neurotransmisión colinérgica, incluidas las sustancias que afectan la RECEPTORES DE ACETILCOLINA
síntesis de acetilcolina ( hemicolinio) y almacenamiento vesa- micol) Receptores muscarínicos
que se utilizan en la investigación farmacológica pero no tienen uso Los receptores de acetilcolina (receptores colinérgicos) se dividen en
clínico. dos tipos, receptores muscarínicos y receptores nicotínicos,
Varias toxinas biológicas afectan la liberación de acetilcolina. Veneno basado en su activación selectiva por los alcaloides muscarina y
de araña viuda negra conteniendo α- latrotoxina nicotina. Los receptores muscarínicos se encuentran en músculo
estimula la liberación vesicular de acetilcolina, produciendo una liso, tejido cardíaco, y glándulas en las uniones neuroefectoras
activación excesiva de los receptores de acetilcolina. Una picadura parasimpáticas ( Cuadro 6.2 ). También se encuentran en el SNC, en
de araña viuda negra puede causar contracción muscular y dolor, y los nervios simpáticos y parasimpáticos presinápticos y en los
los músculos abdominales a menudo se ven afectados. Pueden ganglios autónomos. La activación de los receptores muscarínicos
ocurrir salivación, lagrimeo, sudoración y cambios en la frecuencia en los nervios autónomos presinápticos inhibe la liberación
cardíaca y la presión arterial, pero son poco comunes, y la muerte adicional de neurotransmisores. La presencia de receptores
por picadura de araña viuda negra es rara. La administración de muscarínicos en las terminales nerviosas simpáticas permite la
analgésicos y antiinflamatorios suele ser el único tratamiento interacción entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático,
necesario. donde la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos
Toxina botulínica A, que es producido por Clostridium inhibe la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos.
botulinum, bloquea la liberación exocitótica de acetilcolina e inhibe
la transmisión neuromuscular. La toxina botulínica se utiliza para Los receptores muscarínicos se dividen en cinco subtipos, METRO 1
diversas afecciones médicas y cosméticas. Se utiliza para tratar los a través de M 5, en función de sus propiedades farmacológicas y estructuras
espasmos musculares localizados de los ojos, la cara, las manos y las moleculares. Los principales subtipos encontrados en la mayoría
extremidades superiores, y se emplea para tratar el temblor, la los tejidos son M 1, METRO 2, y M 3 receptores (ver Cuadro 6.2 ). La estimulación del
distonía, la salivación excesiva y otros síntomas de la enfermedad de receptor muscarínico conduce a la activación de la guanina.
Parkinson. En estas aplicaciones, se inyectan dosis muy pequeñas de proteínas de unión a nucleótidos (proteínas G), que aumentan o
toxina botulínica directamente en el músculo afectado, provocando relajacióndisminuyen la formación de otros segundos mensajeros (ver
muscular ( ver Capítulo 24 ). Las aplicaciones específicas de la toxina Capítulo 3 ). Ellos 1, METRO 3, y M 5 los receptores están acoplados con
Proteínas Gq, y su activación estimula la fosfolipasa
botulínica incluyen el estrabismo alineación incorrecta de los ojos), disfonía
disfunción de las cuerdas vocales), C, que conduce a la formación de trifosfato de inositol IP 3)
bruxismo rechinar de dientes), y el blefaroespasmo espasmo de los y diacilglicerol DAG) a partir de fosfolípidos de membrana.
párpados). Inyección de una preparación de esta toxina conocida como B otox En los músculos lisos, IP 3 aumenta la liberación de calcio del
se utiliza para reducir las arrugas faciales con fines cosméticos. La toxina retículo sarcoplásmico y promueve contracción muscular.
botulínica también se ha utilizado para tratar la sudoración excesiva En glándulas exocrinas, IP 3 provoca la liberación de calcio y glandular
(hiperhidrosis) de las palmas de las manos y las plantas de los pies. La secreción. En las células endoteliales vasculares, IP 3- La liberación de
irrigación de la vejiga urinaria con toxina botulínica puede proporcionar calcio activada estimula la síntesis de óxido nítrico, lo que lleva a vascular
un alivio duradero de espasmo de vejiga e incontinencia urinaria. Los Relajación del músculo liso.
efectos secundarios más comunes de las inyecciones de toxina botulínica Ellos 2 y M 4 los receptores están acoplados con GRAMO α I proteinas;
son boca seca y disfagia (dificultad para tragar). su activación Disminuye el monofosfato cíclico de adenosina.
64 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
(cAMP) niveles al inhibir la adenilato ciclasa y también aumenta la
salida de potasio. Los efectos producidos por la activación de los
receptores muscarínicos se resumen en Cuadro 6.1 .
La mayoría de los agonistas del receptor muscarínico de acetilcolina
no activan selectivamente subtipos de receptores muscarínicos, pero
cevimelina muestra cierta selectividad para M 3 receptores.
Receptores nicotínicos
Receptores nicotínicos se encuentran en absoluto ganglios
autonómicos, en somático uniones neuromusculares, y en el SNC.
Estos receptores son canales de sodio activados por ligando cuya
activación conduce a la entrada de sodio y la despolarización de la
membrana. En los ganglios autónomos, la activación de los receptores
nicotínicos produce la excitación de las neuronas posganglionares que
conducen a la liberación de neurotransmisores en las uniones
neuroefectoras posganglionares. En las uniones de los nervios somáticos
y el músculo esquelético, la activación de los receptores nicotínicos
despolariza la placa motora terminal y conduce tanto a la liberación de
calcio del retículo sarcoplásmico como al contracción de los músculos. En
el cerebro, la activación de los receptores nicotínicos provoca excitación de
neuronas presinápticas y postsinápticas.
Los receptores nicotínicos son pentámeros formados por el
ensamblaje de cinco subunidades polipeptídicas transmembrana ( Figura
6.4 ). Estas subunidades se dividen en clases ( alpha [ α] mediante épsilon
[ ε]) según su estructura molecular. Cada tipo de receptor nicotínico
(músculo, ganglionar, cerebro) está compuesto por una
combinación única de estas subunidades. Todas las subunidades
parecen participar en la formación de sitios de unión de acetilcolina
e influir en las propiedades funcionales de los receptores, pero aún
no se ha obtenido una comprensión clara de las funciones únicas de
las diferentes clases de subunidades.
AGONISTAS DE ACETILCOLINA
Los agonistas de acetilcolina se pueden clasificar como de acción directa
o indirecta. La agonistas de acción directa se unen y activan los
receptores de acetilcolina. La mayoría agonistas de acción indirecta
aumentan la concentración sináptica de acetilcolina al inhibir la
colinesterasa, mientras que otros aumentan la transducción de
la señal de acetilcolina.
Fuera de Adentro
Músculo
membrana celular
Acetilcolina
sitio de unión
β
δ
α
Na +
α
ε
Acetilcolina
sitio de unión
F IGURE 6.4. El receptor nicotínico es un canal de sodio activado por acetilcolina. El canal es un pentámero polipeptídico
compuesto por diversas combinaciones de α, β, δ, y ε subunidades. En el tipo de músculo de receptor nicotínico que se muestra
aquí, los sitios de unión a acetilcolina están formados por bolsas en la interfaz de la α y δ subunidades y el
α y ε subunidades. La unión de acetilcolina al receptor causa entrada de sodio, despolarización de la membrana, liberación de
calcio del retículo sarcoplásmico y contracción muscular. Los receptores nicotínicos en los ganglios autónomos y en el cerebro
tienen una composición de subunidades diferente.
Agonistas del receptor de acetilcolina de acción directa
Los agonistas de acción directa incluyen ésteres de colina, la
alcaloides vegetales, y drogas sintéticas llamadas cevimelina y
vareniclina. Sus propiedades y usos se enumeran en Mesa
6.3 . Todos estos fármacos se unen y activan los receptores de
acetilcolina, pero difieren con respecto a su afinidad por los
receptores muscarínicos y nicotínicos y su susceptibilidad a la
hidrólisis por colinesterasa.
Ésteres de colina
Los ésteres de colina incluyen acetilcolina y análogos sintéticos
de acetilcolina, tales como betanecol y carbacol.
Los ésteres de colina son compuestos de amonio cuaternario
cargados positivamente que se absorben mal en el tracto
gastrointestinal y son no distribuido al SNC. Acetilcolina y carbacol
activar los receptores muscarínicos y nicotínicos, mientras que El
betanecol activa solo los receptores muscarínicos. Debido a su
falta de especificidad para los subtipos de receptores muscarínicos,
los agonistas de los receptores muscarínicos provocan una amplia
gama de efectos en muchos sistemas de órganos.
Efectos oculares. Los agonistas de los receptores muscarínicos aumentan la
secreción de la glándula lagrimal y estimular la contracción del iris músculo
esfínter y músculos ciliares. La contracción del músculo del esfínter del iris produce
constricción pupilar
(miosis), mientras que la contracción de los músculos ciliares
permite la acomodación del cristalino para enfocar objetos cercanos
( Figura 6.5 ).
Efectos del tracto respiratorio. Estimulación de muscarínicos
receptores aumenta contracción de los músculos bronquiales y provoca un
aumento de la secreción de moco en todo el tracto respiratorio. Debido a que
los agonistas de los receptores muscarínicos pueden causar
broncoconstricción, deben evitarse o usarse con extrema
precaución en pacientes con asma y otras formas de
enfermedad pulmonar obstructiva.
Efectos cardíacos. Los agonistas del receptor muscarínico
disminuyen la formación de impulsos en el nódulo sinoauricular al reduciendo
la tasa de despolarización diastólica. Como resultado, disminuyen la
frecuencia cardíaca. Además, retardan la conducción del potencial de
acción cardíaco a través del nodo auriculoventricular, y esto
Na + Liberación de calcio Contracción muscular
 Capítulo 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina sesenta y cinco

TABLA 6.3 Propiedades y usos clínicos de los agonistas del receptor de acetilcolina de acción directa
HIDROLIZADO POR RUTA DE
DROGA ESPECIFICIDAD DEL RECEPTOR COLINESTERASA ADMINISTRACIÓN USO CLINICO
Ésteres de colina
Acetilcolina Muscarínico y nicotínico sí Intraocular Miosis durante cirugía oftálmica
Intracoronario Angiografía coronaria

Bethanecol Muscarínico No Oral o subcutáneo Estimulación gastrointestinal y urinaria

Carbacol Muscarínico y nicotínico No Intraocular Miosis durante cirugía oftálmica

Alcaloides vegetales
Muscarina Muscarínico No Ninguno Ninguno

Nicotina Nicotínico No Oral o transdérmico Programas para dejar de fumar

Pilocarpina Muscarínico No Ocular tópico Glaucoma

Oral Xerostomía
Otras drogas
Cevimelina Muscarínico No Oral Xerostomía

Vareniclina Nicotínico No Oral Dejar de fumar

Ojo normal
córnea Pilocarpina Atropina
Alumno

Iris

Lente

A Ciliar Suspensorio B C
músculo ligamento

F IGURE 6.5. Efectos de la pilocarpina y la atropina en el ojo. A, La relación entre el esfínter del iris y el músculo ciliar se
muestra en el ojo normal. B, Cuando se administra pilocarpina, un agonista del receptor muscarínico, la contracción
del esfínter del iris produce constricción pupilar (miosis). La contracción del músculo ciliar hace que el músculo se
desplace hacia el centro. Esto relaja los ligamentos suspensorios conectados a la lente y la elasticidad interna de la
lente permite que aumente de grosor. A medida que la lente se espesa, su poder de refracción aumenta de modo que
se enfoca en objetos cercanos. C, Cuando se administra atropina, un antagonista de los receptores muscarínicos, el
esfínter del iris y los músculos ciliares se relajan. Esto produce dilatación pupilar (midriasis) y aumenta la tensión en
los ligamentos suspensorios de modo que el cristalino se adelgaza y se enfoca en objetos distantes.

conduce a un aumento del intervalo PR ( tiempo entre el de la vejiga, y estos efectos promueven el vaciado de la vejiga ( micción).
comienzo de la onda P y el comienzo del complejo QRS) en Por tanto, dosis más altas de estos agonistas pueden producir salivación
el electrocardiograma. excesiva y causar diarrea, intestinal obstáculo, y urinario incontinencia
el síndrome de "todos los grifos abiertos").
Efectos vasculares. La acetilcolina generalmente causa vasodilatación,
aunque puede producirse vasoconstricción en algunas condiciones.
La efecto vasodilatador de acetilcolina es
mediado por muscarínico M 3 receptores ubicados en las células Acetilcolina
endoteliales vasculares, donde la estimulación muscarínica causa activa- La acetilcolina es el éster de colina del ácido acético. Se hidroliza
ción de óxido nítrico sintetasa y la formación de óxido nítrico. rápidamente por la colinesterasa y tiene una duración de acción
El óxido nítrico es un gas que se difunde en las células del extremadamente corta ( Figura 6.3 ). Debido a su absorción limitada,
músculo liso vascular y activa la guanilil ciclasa para aumentar la su acción de corta duración y su falta de especificidad por los
formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), receptores muscarínicos o nicotínicos, la acetilcolina tiene
que conduce a la relajación del músculo liso vascular y vasodilatación. aplicaciones clínicas limitadas. Una solución oftálmica de acetilcolina
Este efecto se ve potenciado por los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 disponible para uso intraocular durante cirugía de cataratas produce
utilizados en el tratamiento de la disfunción eréctil. miosis después de la extracción del cristalino. La solución también
Efectos del aparato digestivo y urinario. Cuándo se puede utilizar en otros tipos de cirugía oftálmica que requieren
Se toman agonistas de los receptores muscarínicos, que estimulan las una miosis rápida y completa. La administración ocular tópica de
secreciones salivales, gástricas y de otro tipo en el tracto gastrointestinal. acetilcolina no es eficaz, porque la acetilcolina es hidrolizada por la
También aumentan la contracción del músculo liso gastrointestinal colinesterasa corneal antes de que pueda penetrar en el iris y el
(excepto los esfínteres) al estimular el ENS ubicado en la pared intestinal. músculo ciliar.
Esto a su vez, aumenta la motilidad gastrointestinal. Mientras que los En pacientes que tienen angiografía coronaria diagnóstica,
agonistas de los receptores muscarínicos estimulan el músculo detrusor La acetilcolina se puede administrar mediante inyección intracoronaria directa
de la vejiga, relajan el esfínter interno. para provocar un espasmo de la arteria coronaria. La vasoespástico
66 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

efecto de acetilcolina es causada por la estimulación de la musculatura
Rinic M 3 receptores ubicados en el músculo liso vascular que median
la contracción del músculo liso. En la mayoría de situaciones,
el efecto vasodilatador de la acetilcolina es más pronunciado que el
efecto vasoconstrictor. En pacientes con angina de pecho
vasoespástica, sin embargo, la inyección intracoronaria de
acetilcolina puede provocar una respuesta vasoconstrictora
localizada, lo que ayuda a establecer el diagnóstico de angina
vasoespástica.
Bethanechol y Carbachol
Bethanecol y carbacol son ésteres de colina del ácido
carbámico. Son resistentes a la hidrólisis por colinesterasa; su
duración de acción es relativamente corta, de varias horas
después de la administración tópica ocular o sistémica. Bethanecol secreción salival y lagrimal. Los efectos adversos incluyen aumento
activa selectivamente los receptores muscarínicos y se ha utilizado para estimular de la sudoración, náuseas y alteraciones visuales causadas por la
la vejiga o músculo gastrointestinal sin afectar significativamente la
frecuencia cardíaca o la presión arterial. Aunque generalmente ha sido
reemplazado por tratamientos más efectivos, el betanecol se puede
administrar en el posoperatorio o posparto para aumentar el tono de los
músculos de la vejiga en pacientes con síntomas no obstructivos.
retención urinaria neurogénica después de recibir anestésicos u otros
medicamentos administrados durante el parto o una cirugía. Las dosis
terapéuticas de betanecol administradas por vía oral o subcutánea
tienen poco efecto sobre la presión arterial, pero el fármaco nunca debe
administrarse por vía intravenosa, ya que esto puede causar hipotensión
y bradicardia.
Carbacol está disponible como una solución instilada por vía intraocular
para producir miosis durante cirugía oftálmica, como la cirugía de cataratas y
la iridectomía. Ya no se usa para tratar el glaucoma de ángulo abierto, ya que
ha sido reemplazado por agentes con menos efectos secundarios.
lo que ocurre porque la lente está adaptada para una visión
cercana.
En pacientes con la xerostomía boca seca), la pilocarpina se
administra por vía oral para estimular la secreción de las glándulas
salivales. Se pueden usar dosis bajas para producir este efecto con
efectos secundarios mínimos en muchos pacientes debido a la alta
sensibilidad de las glándulas salivales a la estimulación muscarínica.
Otras drogas
Cevimelina es un receptor muscarínico sintético de acción directa
agonista que activa selectivamente M 3 receptores. Se administra por
vía oral para tratar boca seca en pacientes que han tenido
radioterapia para el cáncer de cabeza y cuello y para pacientes con Síndrome
de Sjögren ( ojos secos, boca seca y artritis) para aumentar la
miosis inducida por fármacos. Al igual que con otros agonistas del
receptor de acetilcolina, cevimelina debe usarse con precaución en
personas con asma o arritmias cardíacas.
Vareniclina es un agonista parcial del subtipo de receptor nicotínico
que se encuentra en el cerebro y que media los efectos reforzantes de la
nicotina en los fumadores. La droga se utiliza como ayuda para
dejar de fumar y se ha descubierto que reduce tanto el ansia como
los efectos de abstinencia causados por la ausencia de nicotina (ver
Capitulo 25 ). Los estudios demuestran que aumenta las
posibilidades de dejar de fumar a largo plazo con éxito.
Agonistas de acetilcolina de acción indirecta
Los agonistas del receptor de acetilcolina de acción indirecta incluyen los inhibidores
de la colinesterasa, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V y un estimulante
directo de la guanilato ciclasa.

Alcaloides vegetales
Los alcaloides vegetales incluyen muscarina, nicotina, y
pilocarpina. La muscarina se encuentra en hongos de los géneros
Inocybe y Clitocybe, y el consumo de estos hongos venenosos
puede causar diarrea, sudoración, salivación y lagrimeo. La
muscarina también se encuentra en pequeñas cantidades en
Amanita muscaria, la fuente original de muscarina, pero la toxicidad
de este hongo es en gran parte el resultado del ácido iboténico que
contiene. La nicotina se deriva de Nicotiana plantas y está contenido
en cigarrillos y otros productos de tabaco. Los efectos y el
tratamiento de la dependencia de la nicotina se discuten en Capitulo
25 . Muscarine no tiene ningún uso médico actual. Nicotina está
disponible en goma de mascar, parches transdérmicos y otros
productos diseñados para su uso en dejar de fumar programas.
Pilocarpina es un alcaloide de amina terciaria que se obtiene de Pilocarpus,
un pequeño arbusto. El fármaco se absorbe bien después de la
administración tópica ocular y oral. La pilocarpina, que tiene mayor
afinidad por los receptores muscarínicos que por los nicotínicos, puede
producir todos los efectos de la estimulación del receptor muscarínico. La efectos del bloqueo neuromuscular causado por la
pilocarpina es un fármaco de segunda línea para el tratamiento de glaucoma administración de fármacos bloqueadores neuromusculares
crónico de ángulo abierto, en el que disminuye la presión intraocular
aumentando la salida del humor acuoso ( Recuadro 6.1 ). También se
utiliza en el tratamiento de glaucoma agudo de ángulo cerrado, una
emergencia médica en la que puede producirse ceguera si la presión
intraocular no se reduce inmediatamente. Los principales efectos
secundarios de la administración de pilocarpina ocular son la
disminución de la visión nocturna, que es causada por miosis, y dificultad
para enfocarse en objetos distantes,
Inhibidores de colinesterasa
Los inhibidores de la colinesterasa previenen la descomposición de la
acetilcolina en todas las sinapsis colinérgicas. Los fármacos de acción
más corta se denominan inhibidores de la colinesterasa reversibles,
mientras que los compuestos de acción más prolongada se denominan inhibidores
cuasireversibles de la colinesterasa. Las propiedades y usos clínicos de los
inhibidores de cada grupo se describen en Cuadro 6.4 .
Inhibidores de colinesterasa reversibles
Edrofonio. El edrofonio es un alcohol cargado positivamente que
se une reversiblemente a un sitio cargado negativamente (aniónico)
en la colinesterasa, pero no es un sustrato para la enzima. La unión
reversible y la rápida excreción renal del fármaco son responsables
de su corta duración de acción (alrededor de 10 minutos).
El edrofonio previene la hidrólisis de la acetilcolina por la
colinesterasa, y aumenta rápidamente las concentraciones
de acetilcolina en sinapsis colinérgicas como la unión
neuromuscular somática. Edrofonio se utiliza para dos
propósitos. Durante la anestesia, se utiliza para revertir los
(ver Capítulo 7 ). En este contexto, el edrofonio aumenta la
concentración sináptica de acetilcolina en la unión
neuromuscular, lo que desplaza competitivamente al agente
bloqueante del receptor nicotínico.
El edrofonio también se usa en el diagnóstico. Miastenia
gravis y en distinguir entre un crisis miasténica
y un crisis colinérgica en pacientes con miastenia en tratamiento
con un inhibidor de la colinesterasa, como piridostigmina ver
 Capítulo 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina 67

RECUADRO 6.1 TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA CRÓNICO DE ÁNGULO ABIERTO

En el ojo normal, el humor acuoso es secretado por los procesos el humor se agota más fácilmente. Prostaglandinas ( p.ej, latanoprost)
ciliares y fluye a través de la apertura pupilar del iris hacia la cámara Aumentar el drenaje acuoso a través de una vía alternativa
anterior. Luego drena a través de la red trabecular en el canal de conocida como Vía uveoescleral. En esta vía, el humor acuoso fluye
Schlemm. En pacientes con glaucoma de ángulo abierto, la presión a través de los músculos ciliares hacia el espacio supracoroideo.
intraocular persistentemente elevada se asocia con un estrechamiento
del ángulo de la cámara anterior, una disminución en la tasa de flujo de Otros tipos de fármacos actúan reduciendo la cantidad de humor
salida del humor acuoso y la pérdida gradual de la visión periférica. Se acuoso producido por los procesos ciliares. La β- adrenoceptor
pueden utilizar varios tipos de fármacos para reducir la presión bloqueadores p.ej, timolol) y el α 2- agonistas de los receptores adrenérgicos
intraocular antes de que se produzca un daño irreversible del nervio (p.ej, apraclonidina) reducir la formación de adenosina cíclica
óptico. Los sitios de acción de estos fármacos se muestran más monofosfato (cAMP), sustancia que estimula la producción de
adelante en este recuadro. humor acuoso. Inhibidores de la anhidrasa carbónica ( p.ej,
Algunos tipos de fármacos actúan mejorando el drenaje del humor dorzolamida) bloquean la formación de bicarbonato por la anhidrasa
acuoso. Agonistas de los receptores muscarínicos ( p.ej, pilocarpina) Estimular
carbónica, una enzima necesaria para la secreción del humor acuoso. Epinefrina
la contracción de las fibras musculares ciliares meridionales que se probablemente actúa reduciendo el flujo sanguíneo en los procesos
insertan cerca de la red trabecular. La contracción de estas fibras abre ciliares.
los espacios trabeculares para que el acuoso

Sitio de acción
Córnea
de muscarínico
Trabecular
agonistas del receptor
malla
Camara anterior
Iris
Sitio de acción de Canal de Schlemm
las prostaglandinas

Vena epiescleral

Lente

Meridional
Ciliar
músculo ciliar
Sitio de acción de β- bloqueadores de los procesos
receptores adrenérgicos, anhidrasa carbónica
inhibidores, α 2- adrenoceptor
Circular
agonistas y epinefrina músculo ciliar

TABLA 6.4 Propiedades y usos clínicos de los inhibidores de colinesterasa, inhibidores de fosfodiesterasa y
Riociguat
DROGA RUTA DE ADMINISTRACIÓN DURACIÓN DE LA ACCIÓN USO CLINICO
Donepezilo Oral 24 h enfermedad de Alzheimer

Edrofonio Intravenoso 10 minutos Miastenia gravis (diagnóstico)

Neostigmina Oral, subcutáneo o 2-4 h Miastenia gravis; retención urinaria posoperatoria

intramuscular
Intravenoso 2 a 5 min Reversión de los efectos de los fármacos curariformes

Fisostigmina Intramuscular o intravenosa 1a5h Reversión de los efectos del sistema nervioso central de
medicamentos antimuscarínicos

Piridostigmina Oral 3a6h Miastenia gravis

Intramuscular o intravenosa 2-5 min (IV); 15 min (IM) Reversión de los efectos de los fármacos curariformes

Ecotiofato Ocular tópico 1 semana o más Glaucoma y esotropía acomodativa

Malatión Actual - Pediculosis (piojos)

Avanafil Oral 5h Disfunción eréctil

Sildenafil Oral 4-6 h Disfunción eréctil, hipertensión arterial pulmonar
Tadalafil Oral 36 h Disfunción eréctil, hiperplasia prostática benigna,
hipertensión arterial pulmonar

Riociguat Oral 8h Hipertensión arterial pulmonar

SOY, Intramuscular; IV, Intravenoso

68 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
mas tarde). La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en el
que los anticuerpos se dirigen contra los receptores nicotínicos en el
músculo esquelético. Estos anticuerpos inactivan y destruyen los
receptores y, por tanto, perjudican la transmisión neuromuscular,
provocando una fatiga intensa. La miastenia gravis afecta con mayor
frecuencia los músculos de la cara, la garganta y el cuello.
Los pacientes con miastenia gravis pueden experimentar debilidad
muscular debido a un tratamiento insuficiente o excesivo con un fármaco
inhibidor de la colinesterasa. En la condición no tratada y en pacientes que no
reciben dosis adecuadas del fármaco, la debilidad muscular es causada por
una deficiencia de acetilcolina y se denomina crisis miasténica. En esta
situación, una dosis de prueba de edrofonio aumentará los niveles de
acetilcolina y la fuerza muscular. En pacientes que reciben un tratamiento
excesivo con un inhibidor de la colinesterasa, la debilidad muscular es causada
por una cantidad excesiva de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que
provoca despolarización bloqueo neuromuscular
similar al producido por succinilcolina ver Capítulo 7 ). Esta
condición se llama crisis colinérgica, y una dosis de prueba de
edrofonio hará que aumente la debilidad muscular. Este
hallazgo indica que debe reducirse la dosis de inhibidor de
colinesterasa del paciente. Figura 6.6 ). El intermedio fosforilado es entonces hidrolizado muy
Neostigmina, fisostigmina y piridostigmina. Phy- lentamente por la enzima, lo que explica la larga duración de
sostigmina es un alcaloide vegetal que se absorbe bien en el acción de estos compuestos. El intermedio unido covalentemente se
intestino y penetra la barrera hematoencefálica. Neostig- mío y piridostigmina
estabiliza aún más mediante un proceso espontáneo llamado
son fármacos sintéticos que existen como compuestos cargados
positivamente a pH fisiológico. Por lo tanto, no se absorben tan
bien en los intestinos y no atraviesan la barrera
hematoencefálica en comparación con la fisostigmina.
La neostigmina y los fármacos relacionados son sustratos de
la colinesterasa de una manera similar a la de la acetilcolina,
excepto que el intermedio fármaco-enzima es hidrolizado
(degradado) lentamente por la enzima ( Figura 6.6 ). Aunque la
enzima está ocupada por neostigmina o un fármaco
relacionado, es incapaz de hidrolizar la acetilcolina, cuya
concentración sináptica aumenta así. Cuando se utiliza en el
tratamiento a largo plazo de miastenia gravis, neostigmina y piridostigmina
El uso clínico de los organofosforados es principalmente en el
Mejora el tono muscular y reduce la ptosis palpebral y facial. Aunque
cualquiera de los fármacos también puede reducir la diplopía (visión
doble) y la visión borrosa, la diplopía a menudo es resistente al
tratamiento con dosis toleradas de estos fármacos. Si se utilizan dosis
excesivas, la debilidad muscular puede aumentar como resultado de un
bloqueo neuromuscular despolarizante resultante de niveles excesivos
de acetilcolina.
Corticoesteroides y otra medicamentos inmunosupresores también
se utilizan en el tratamiento de la miastenia con el fin de reducir la
formación de anticuerpos contra el receptor nicotínico. A menudo se
usan en combinación con inhibidores de colinesterasa. En ocasiones, la
timectomía se realiza para contrarrestar los mecanismos
autoinmunitarios en personas con miastenia gravis.
Al igual que con el edrofonio, neostigmina y piridostigmina
se utilizan a menudo durante la cirugía para revertir los efectos de fármacos utiliza para tratar piojos de la cabeza ( pediculosis capitis). Para ello, se
bloqueantes neuromusculares curariformes cuando la relajación
muscular ya no es necesaria (ver Capítulo 7 ). La neostigmina se ha
utilizado en el tratamiento de la retención urinaria posoperatoria y la
distensión abdominal, pero generalmente se prefieren otros
tratamientos.
Fisostigmina se ha utilizado para tratar el glaucoma, pero en la actualidad se
emplean otros fármacos. Está disponible para administración parenteral como antídoto
a los efectos adversos causados por una sobredosis de atropina u otros fármacos
antimuscarínicos,
incluidos los contenidos en ciertas plantas venenosas, como la
solanácea mortal y la hierba de jimson.
Inhibidores cuasireversibles de la colinesterasa
Los inhibidores cuasireversibles de la colinesterasa son todos compuestos
organofosforados. Algunos de ellos, incluidos ecotiofato,
isoflurofato, y malatión, se han utilizado como agentes
terapéuticos. La mayoría de ellos se utilizan como pesticidas,
sin embargo, y algunos de ellos (como el somán y el sarín) se
desarrollaron como agentes de guerra química (ver Capítulo 5 ). Debido al
uso generalizado de organofosforados como plaguicidas, son
responsables de casos de accidental y envenenamiento intencional todos
los años ( Recuadro 6.2 ).
Los inhibidores de colinesterasa cuasireversibles son ésteres de ácido
fosfórico. La mayoría de estos organofosforados son altamente solubles
en lípidos y se absorben eficazmente en todos los sitios del cuerpo,
incluida la piel, las membranas mucosas y el intestino.
Toxicidad por organofosforados puede ocurrir después de la exposición
dérmica u ocular o después de la ingestión oral de estos compuestos.
Los organofosforados forman un intermedio unido covalentemente
apretado con el sitio catalítico de la colinesterasa ( ver
envejecimiento, en el que se pierde una parte de la molécula del fármaco.
Compuestos organofosforados aumentar colinérgico
neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas centrales y
periféricas. La exposición sistémica a estos compuestos puede
producir todos los efectos de activación del receptor muscarínico, incluyendo
salivación, lagrimeo, miosis, espasmo acomodativo,
broncoconstricción, calambres intestinales e incontinencia urinaria.
La activación excesiva de los receptores nicotínicos por compuestos
organofosforados conduce a un bloqueo neuromuscular
despolarizante y debilidad muscular. Convulsiones, depresión
respiratoria, y coma puede resultar de la sobreactivación de los
receptores de acetilcolina en el SNC.
tratamiento de afecciones oculares. Ecotiofato se ha utilizado para tratar
enfermedades crónicas glaucoma que no responde adecuadamente a
una terapia más conservadora (ver Cuadro 6.4 ). La larga duración de
acción de estos fármacos puede proporcionar un control de la presión
intraocular durante 24 horas, una condición que puede ser difícil de
lograr con agentes de acción más corta. El ecotiofato también se ha
utilizado para tratar una forma de el estrabismo desviación ocular)
llamado endotropía acomodativa. En los pacientes afectados, los
inhibidores de la colinesterasa reducen el estrabismo al aumentar la
relación entre acomodación y convergencia. La acomodación se refiere al
ajuste de la lente para visión cercana, mientras que la convergencia se
refiere a la rotación de los ojos entre sí para ver objetos cercanos.
Malatión se utiliza principalmente como plaguicida, pero también se
administra en forma de loción al 0,5% (O véase) y mata tanto a los óvulos como
a los piojos adultos.
Manejo de la intoxicación por organofosforados. Envenenamiento
puede resultar de la exposición accidental a plaguicidas
organofosforados utilizados en aplicaciones agrícolas y de jardinería o de
la exposición a agentes de guerra química como los gases nerviosos
somán y sarín. El manejo de esta toxicidad implica lo siguiente:
descontaminación del paciente, soporte de la función cardiovascular y
respiratoria, uso de
 Capítulo 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina 69

Sitio activo de
colinesterasa Enzima acetilada

(CH 3) 3
Chol Chol Chol
N+
Rápido

Acetilcolina O H O hidrólisis H
Gato Gato Gato
O C O C O O

CH 3 CH 3

C.A C.A C.A

+ +
(CH 3) 3 N + CH 2 CH 2 OH CH 3 C OH
Colina O

A Acetato

Enzima carbamoilada

(CH 3) 3

N + Chol Chol Chol

Lento
H O hidrólisis H
Neostigmina O
Gato C O Gato Gato
jefe O O
norte
norte

(C 2 H 5) 2
(C 2 H 5) 2 C.A C.A C.A

+ +
(CH 3) 3 N+ OH (C 2 H 5) 2 OH
CAROLINA DEL NORTE

O
B Dietilcarbamato

Enzima fosforilada

Chol Chol Chol

Muy lento
Isoflurofato (JEFE 3 H 7) 2 O hidrólisis H
Gato PAG O Gato Gato
O PAG O O

F H (JEFE 3 H 7) 2

C.A C.A C.A

+ + O
HF (C 3 H 7 O) 2 PAG
OH
C Fosfato de diisopropilo

F IGURE 6.6. Mecanismos de inhibición de la colinesterasa. A, El sitio activo de la colinesterasa incluye el subsitio colina ( Chol), el
subsitio catalítico Gato), y el subsitio acilo ( C.A). La acetilcolina se une a estos subsitios y el resto acetato forma un enlace
covalente con un grupo hidroxilo de serina en el subsitio catalítico a medida que se libera la colina. A continuación, la enzima
acetilada se hidroliza rápidamente para liberar acetato. B, Los carbamatos (p. Ej., Neostigmina) también se unen al sitio activo y
forman una enzima carbamoilada que se hidroliza lentamente por la colinesterasa.
C, Los organofosforados (p. Ej., Isoflurofato) forman un enlace covalente fuerte con el sitio catalítico de la colinesterasa y son
hidrolizados muy lentamente por la enzima. HF, Ácido fluorhídrico.
70 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
RECUADRO 6.2 UN CASO DE DIFICULTAD RESPIRATORIA
E INCONTINENCIA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un camionero de 38 años fue llevado al departamento de
emergencias luego de una exposición dérmica e inhalatoria a un
líquido que se escapaba de un paquete que estaba entregando y
que contenía clorpirifos. Sus síntomas iniciales incluyeron dolor
de cabeza, náuseas, mareos, espasmos musculares, debilidad,
sialorrea, dificultad respiratoria y problemas del habla. El
examen reveló pupilas puntiagudas que no reaccionaban a la luz
y había evidencia de incontinencia fecal. Después de la
descontaminación dérmica y ocular, se administraron por vía
intravenosa atropina y pralidoxima. El paciente recibió dosis
decrecientes de atropina durante 3 días, tiempo durante el cual
sus síntomas muscarínicos disminuyeron gradualmente y
desarrolló sequedad de boca. Fue dado de alta a los 5 días del
ingreso y se programó una evaluación neurológica.
DISCUSIÓN DEL CASO
La intoxicación por organofosforados es la principal causa de
morbilidad y muerte por exposición a plaguicidas. El curso
clínico es a menudo más severo después de la ingestión oral
de los compuestos debido a los altos niveles en sangre de los
plaguicidas, pero puede resultar una toxicidad significativa
por exposición dérmica y / o por inhalación. El tratamiento
de la toxicidad por organofosforados incluye la
descontaminación de los tejidos expuestos, lavado gástrico y
carbón activado para eliminar y prevenir la absorción del
material ingerido, administración de atropina para
contrarrestar los efectos muscarínicos y pralidoxima para
reactivar la colinesterasa y revertir los efectos nicotínicos de
las fasciculaciones y la debilidad muscular. . La insuficiencia
respiratoria es la causa principal de muerte después de la
intoxicación por organofosforados y algunas personas
requieren intubación y ventilación mecánica.
un antagonista del receptor de acetilcolina (p. ej., atropina) para
bloquear el exceso de acetilcolina y el uso de pralidoxima para regenerar
la colinesterasa (ver Recuadro 6.2 ). La atropina contrarresta eficazmente
los efectos muscarínicos provocados por los organofosforados y otros
inhibidores de la colinesterasa. Sin embargo, debido a los niveles
extremadamente altos de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas durante
la exposición a organofosforados, la dosis de atropina
necesarios en el manejo de esta intoxicación suelen ser
mucho más alto que los que se utilizan habitualmente en el tratamiento de
afecciones médicas.
Pralidoxima se utiliza para regenerar la colinesterasa después
de la intoxicación por organofosforados, que sirve para disminuir
los niveles de acetilcolina y es particularmente útil para reducir la
estimulación del receptor nico- tínico y aliviar la debilidad muscular.
La alta afinidad de la pralidoxima por el fósforo le permite romper el
enlace del fósforo con la colinesterasa y así regenerar la enzima. Es
importante administrar pralidoxima lo antes posible después de la
exposición al organofosforado, porque el “envejecimiento” del
organofosfato reduce la capacidad de la pralidoxima para regenerar
la colinesterasa.
Inhibidores de colinesterasa reversibles de acción central
Donepezilo, galantamina, y rivastigmina son inhibidores de la
colinesterasa reversibles de acción central que atraviesan fácilmente la
barrera hematoencefálica y actúan para aumentar la concentración de
acetilcolina en las sinapsis colinérgicas centrales. Estos medicamentos se
utilizan en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y se discuten en Capítulo
24 .
Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5
Sildenafil fue el primer inhibidor de la fosfodiesterasa desarrollado
para tratar disfunción eréctil en los hombres; se comercializa como
V iagra. Otras drogas de esta clase incluyen tadalafilo, vardenafilo, y
avanafilo ver Cuadro 6.4 ). Tadalafil también está aprobado para el
tratamiento de los síntomas de hiperplasia prostática benigna
(HPB), y tanto él como el sildenafil también están aprobados para hipertensión
arterial pulmonar ( PAH; nos vemos). Estos fármacos potencian el
efecto vasodilatador de la acetilcolina liberada por las neuronas
parasimpáticas que se originan en el plexo pélvico, aumentando el
flujo sanguíneo del pene y mejorando erección del pene durante la
estimulación sexual. Pene
la erección ocurre cuando la acetilcolina activa muscarinic M 3
receptores en las células endoteliales vasculares, lo que lleva a un aumento
producción y lanzamiento de óxido nítrico ( Figura 6.7 ). El óxido
nítrico luego se difunde en las células del músculo liso vascular en el
cuerpo cavernoso, uniéndose a guanilato ciclasa soluble y aumenta
la síntesis de cGMP, que conduce a la relajación muscular y
vasodilatación. El sildenafil y los fármacos relacionados inhiben la
degradación de cGMP al fosfodiesterasa tipo 5 ( 5-PDE), que
conduce a niveles elevados de cGMP y una mayor relajación del
músculo liso, que luego da como resultado un aumento del flujo
sanguíneo hacia el pene y la erección.
Farmacocinética
Sildenafil se absorbe rápidamente después de la administración oral y
tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 40%. La
absorción de sildenafil se reduce si se toma con una comida rica en
grasas, mientras que la absorción de vardenafil y tadalafil no se ve
afectada por los alimentos. Estos fármacos tienen un inicio de acción de
30 a 60 minutos después de la administración del fármaco. El sildenafil es
metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y su NORTE- El
metabolito desmetil tiene aproximadamente la mitad de la actividad del
compuesto original. Mientras que El sildenafilo y el vardenafilo tienen
una vida media de unas 4 horas. y duraciones de acción de 4 a 6 horas, tadalafil
tiene una vida media de 17 horas y una duración de acción de 36 horas.
Por esta razón, los hombres no deben tomar más de una dosis de
tadalafil en un período de 24 horas.
Vardenafilo está disponible en forma de tableta para ingestión
oral y como tableta de desintegración oral que se disuelve en la
lengua (S taxyn). La última formulación proporciona niveles en
sangre más altos que la tableta oral (L evitra). Ambas formulaciones
deben tomarse unos 60 minutos antes de la actividad sexual. Una
ventaja potencial de avanafil es su rápido inicio de acción (15-30
minutos) debido a su rápida tasa de absorción.
Interacciones y efectos adversos
Los efectos adversos del sildenafil y fármacos relacionados suelen ser
leves y transitorios e incluyen dolor de cabeza, congestión nasal,
dispepsia, mialgia, dolor de espalda y alteraciones visuales.
Los inhibidores de 5-PDE reducen presión arterial supina aproximadamente
de 7 a 8 mm Hg en sujetos normales, lo que normalmente no es significativo.
Sin embargo, estos medicamentos no deben ser usados por hombres que
toman nitroglicerina u otro nitrato orgánico porque los nitratos también
aumentan la formación de cGMP (ver Capítulo 11 ,
Figura 11.3 ). La administración simultánea de inhibidores de la 5-PDE y
nitroglicerina puede causar hipotensión taquicardia refleja y empeoramiento
de angina de pecho. Se han producido varias muertes en hombres que
tomaron sildenafil y nitroglicerina. Los inhibidores de la 5-PDE también pueden
aumentar los efectos hipotensores de otros vasodilatadores, incluidos
α- antagonistas de los receptores adrenérgicos (p. ej., doxazosina), utilizados para tratar
 Capítulo 6 Neurofarmacología periférica y agonistas de acetilcolina 71

Parasimpático
terminal nerviosa
Célula endotelial del vaso sanguíneo

Activación del receptor muscarínico

Acetilcolina liberada por
por Ach aumenta la producción de NO
activación parasimpática

NO

Riociguat:
estimula sGC

NO se une a la guanilato
cGMP CGMP aumentado
ciclasa soluble
SGC disminuye Ca 2+
aumento de cGMP

GTP

Quinasas PDE 5 inhibidores: Aumentado Aumentado Aumentado

GMP sildenafilo, tadalafilo, músculo flujo de sangre a erección,
PDE 5 vardenafil relajación pene, pulmones disminución de PAH

Célula de músculo liso de vaso sanguíneo

F IGURE 6.7. Mecanismos de acción de la PDE 5 inhibidores y Riociguat. El proceso normal de erección comienza con la liberación
de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos hacia los receptores de acetilcolina en las células endoteliales de
arteriolas que irrigan el pene. Las células endoteliales se estimulan para producir NO (óxido nítrico), que se difunde en las células de
músculo liso adyacentes de la arteriola. El NO activa su receptor objetivo, la guanilato ciclasa soluble (sGC), que aumenta los niveles de
cGMP. Esto a su vez disminuye los iones de calcio y la contracción muscular. Una mayor relajación muscular equivale a un aumento del flujo
sanguíneo al pene (o pulmón) y esto conduce a un aumento del volumen sanguíneo y de la erección. Con la edad o la enfermedad, el
proceso de erección falla, pero puede tratarse farmacológicamente. El sildenafil allanó el camino
para el tratamiento de la disfunción eréctil mediante el uso del mecanismo de acción del bloqueo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) conduciendo
a mayores niveles de cGMP. Riociguat, un agente indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP),
facilita la unión de NO a sGC y también estimula directamente sGC.

síntomas de obstrucción urinaria en hombres con HPB (ver
Capítulo 9 ).
El sildenafil y los fármacos relacionados son metabolizados
principalmente por CYP3A4, y los inhibidores de esta isoenzima del
citocromo P450 pueden reducir el aclaramiento y elevar los niveles
plasmáticos de estos fármacos. Los inhibidores de CYP3A4 incluyen
cimetidina, eritromicina, ketoconazol, itraconazol y compuestos que se
encuentran en el jugo de toronja. La dosis inicial de sildenafil o fármaco
relacionado debe reducirse en un 50% en hombres que también están
tomando un inhibidor de CYP3A4.
Indicaciones
Además de su eficacia en el tratamiento de la disfunción eréctil,
tadalafil Se ha demostrado que mejora significativamente los
síntomas urinarios de HPB, tales como ganas repentinas de orinar,
dificultad para iniciar la micción, flujo de orina débil y micción
frecuente, incluso por la noche. Se demostró que la administración
diaria de tadalafil mejora tanto la disfunción eréctil como la BPH en
comparación con un placebo. Los mecanismos por los cuales
tadalafil mejora los síntomas de la HPB parecen incluir
vasodilatación mediada por cGMP en el tejido de la próstata y la
vejiga, así como la relajación de la próstata y la vejiga.
músculo liso de una manera que reduce la obstrucción al flujo de
orina.
Sildenafilo ( como R evatio) y tadalafil como un dcirca) Ambos están
aprobados para el tratamiento de PAH. Se descubrió que estos fármacos
mejoran la capacidad de ejercicio en pacientes con HAP idiopática o
hereditaria, así como en aquellos con enfermedades del tejido conectivo.
La HAP es causada en parte por la liberación alterada de óxido nítrico por
las células endoteliales vasculares, lo que resulta en niveles deficientes
de GMPc en el músculo liso vascular pulmonar. El sildenafil y el tadalafil
aumentan los niveles de cGMP mediante la inhibición de la
fosfodiesterasa tipo V, lo que provoca la relajación del músculo liso
vascular pulmonar y la disminución de la presión de la arteria pulmonar.
Riociguat A dempas) es un nuevo fármaco para el tratamiento de la HAP
que tiene un modo de acción dual. Sensibiliza guanilato ciclasa cíclica soluble
( sGC) a NO endógeno estabilizando el complejo de unión NO-sGC. Riociguat
también estimula directamente sGC sin NO presente a través de un sitio de
unión diferente. El efecto de ambas acciones es un aumento en los niveles
intracelulares de cGMP (ver Figura 6.7 ). Fue aprobado para el tratamiento de la
HAP y la hipertensión pulmonar después de mostrar una mejoría en el ejercicio
y la clase funcional en los ensayos clínicos. Riociguat no debe usarse con
inhibidores de la fosfodiesterasa debido a la
72 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
hipotensión sistémica resultante. Otros tratamientos para la HAP
incluyen epoprostenol prostaciclina) y antagonistas del receptor de
endotelina como bosentán ver Capítulo 26 ).
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Las divisiones simpática y parasimpática del sistema
nervioso autónomo tienen efectos opuestos en muchos
tejidos. Los fármacos que activan una división suelen
tener los mismos efectos que los fármacos que inhiben la
otra división.
• La acetilcolina es el neurotransmisor principal en las
uniones neuroefectoras parasimpáticas y somáticas, y la
noradrenalina es el transmisor en la mayoría de las
uniones simpáticas. El óxido nítrico es un
neurotransmisor que produce vasodilatación en los
lechos vasculares y se encuentra en el ENS.
• El ENS también utiliza otros neurotransmisores no
adrenérgicos no colinérgicos, incluidos varios péptidos
y serotonina.
• La mayoría de los fármacos autónomos activan o bloquean los
receptores de acetilcolina o noradrenalina en el músculo liso, el tejido
cardíaco y las glándulas. Algunos fármacos afectan la síntesis, el
almacenamiento, la liberación o el metabolismo de los
neurotransmisores. Estos se llaman Fármacos de acción indirecta.
• Los agonistas del receptor de acetilcolina de acción directa
incluyen ésteres de colina (p. Ej., Betanecol) y alcaloides
vegetales (p. Ej., Pilocarpina). La pilocarpina se usa para tratar
el glaucoma y la boca seca.
• Los inhibidores de la colinesterasa activan indirectamente
los receptores de acetilcolina al aumentar la concentración
sináptica de acetilcolina. Estos fármacos tienen efectos
parasimpaticomiméticos y sobre el sistema nervioso
somático.
• Los inhibidores de la colinesterasa reversibles incluyen
edrofonio, que se usa para diagnosticar la miastenia
gravis, y neostigmina y piridostigmina, que se usan para
tratar la miastenia gravis.
• Los inhibidores cuasireversibles de la colinesterasa son
compuestos organofosforados que se utilizan ampliamente
como plaguicidas y con menos frecuencia en la terapia
médica. El ecotiofato se puede usar para tratar afecciones
oculares, mientras que el malatión se usa para tratar la
pediculosis.
• La toxicidad por organofosforados se trata con atropina y
un reactivador de colinesterasa llamado pralidoxima.
• El sildenafil y los fármacos relacionados inhiben la
degradación de cGMP por la 5-PDE y, por tanto, potencian la
acción vasodilatadora del óxido nítrico en el pene y otros
tejidos. Estos medicamentos se utilizan para tratar la
disfunción eréctil masculina, la hipertrofia prostática benigna y
la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
• Riociguat aumenta los niveles de GMP cíclico al estimular
directamente la guanilato ciclasa, y también se utiliza para
tratar la HAP.
Preguntas de revisión
1. Una mujer con espasmos de los músculos faciales se trata con un
agente que inhibe la liberación de acetilcolina. ¿Qué efecto
secundario es más probable que ocurra en este paciente?
(A) bradicardia
(B) incontinencia urinaria
(C) boca seca
(D) Diarrea
(MI) constricción de las pupilas
2. Un hombre se queja de boca seca después de la radioterapia
para el cáncer de garganta y es tratado con cevimelina. ¿Qué
mecanismo produce el efecto terapéutico de este fármaco?
(A) activación de muscarínico M 2 receptores
(B) aumento de la formación de PI 3
(C) aumento de los niveles de cAMP
(D) aumento de los niveles de cGMP
(MI) aumento de la salida de potasio
3. Una mujer en un programa para dejar de fumar recibe un
medicamento que reduce el deseo y los efectos de abstinencia.
¿Qué efecto resulta de la activación del receptor por este
fármaco?
(A) afluencia de sodio
(B) salida de potasio
(C) AMPc aumentado
(D) aumento de cGMP
(MI) IP 3 formación
4. Un hombre recibe un fármaco que aumenta los niveles de cGMP.
¿Qué efecto adverso es más probable que resulte de este
medicamento?
(A) estreñimiento
(B) tos
(C) boca seca
(D) sedación
(MI) dolor de cabeza
5. Una trabajadora agrícola es llevada al departamento de
emergencias después de una aparición repentina de
incontinencia intestinal y de vejiga y debilidad muscular
mientras estaba trabajando. Se le administra oxígeno y
tratamientos con fármacos antídotos. ¿Qué mecanismo
farmacológico aumentaría la fuerza muscular en este paciente?
(A) bloqueo de los receptores muscarínicos
(B) activación de receptores nicotínicos
(C) aumento de la degradación de neurotransmisores
(D) inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos
(MI) aumento de la excreción urinaria de ácidos débiles
 Receptor de acetilcolina
7
CAPÍTULO

Antagonistas

CLASIFICACIÓN DE ACETILCOLINA uniones fector y así inhibir los efectos de la estimulación nerviosa
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR parasimpática. Por lo tanto, estos medicamentos a veces se denominan fármacos
parasimpaticolíticos.
Antagonistas de los receptores muscarínicos
Los bloqueadores muscarínicos incluyen el alcaloides de belladona
Alcaloides de belladona obtenido de plantas, así como de una serie de drogas semisintéticas
• Atropina a y sintéticas. Estos agentes tienen efectos similares en los órganos
• Hiosciamina (L EVSIN) diana, pero difieren en sus propiedades farmacocinéticas y usos
• Escopolamina (T RANSDERM S POLICÍA) clínicos. Debido a que el sistema nervioso simpático y parasimpático
Antagonistas sintéticos de los receptores muscarínicos
tienen efectos opuestos en muchos tejidos, los efectos producidos
• Diciclomina (B ENTYL) por los antagonistas de los receptores muscarínicos son a menudo
• Glicopirrolato (R OBINUL, C UVPOSA) similares a los provocados por los agonistas de los receptores
• Ipratropio (A TROVENT) B adrenérgicos. Por esta razón, estas dos clases de medicamentos a
• Oxibutinina (D ITROPAN) C veces se usan en combinación en el tratamiento de la enfermedad
• Tropicamida (M YDRIACYL) pulmonar obstructiva (ver Capitulo 27 ) y otras condiciones.

Antagonistas de los receptores nicotínicos

Alcaloides de belladona
Agentes bloqueadores ganglionares
• Mecamilamina Los alcaloides de belladona se extraen de varias plantas que se
encuentran en climas templados de todo el mundo, incluyendo
Bloqueo neuromuscular no despolarizante Atropa belladona la sombra de la noche mortal), Datura stramonium
agentes (jimson weed), y Hyoscyamus niger. Belladona, que es una
• Pancuronio (P AVULON) expresión italiana que significa "bella dama", se refiere a la
• Rocuronio (Z EMURON) dilatación pupilar (midriasis) producido por la aplicación
• Cisatracurio (N IMBEX) D ocular de extractos de estas plantas a las mujeres, lo que se
Agente bloqueador neuromuscular despolarizante consideró cosméticamente atractivo durante el Renacimiento.
• Succinilcolina (A NECTINA) Atropina, escopolamina, y hiosciamina son ejemplos de
alcaloides de belladona. Los alcaloides de la belladona pueden ser
Agente de reversión
muy tóxicos y a veces son la causa de intoxicaciones accidentales o
• Sugammadex (B RIDION)
intencionales ( Recuadro 7.1 ). De hecho, la atropina lleva el nombre
También atropina inyectable (A TROPEN) y atropina inyectable con pralidoxima
a
de Atropos, uno de los destinos de la mitología griega, conocido por
B
(D UO D BENEFICIOS SEGÚN OBJETIVOS).
También tiotropio (S PIRIVA). cortar el hilo de la vida.
C También darifenacina (E NABLEX), solifenacina (V ESICARE), tolterodina (D ETROL), y trospio. La

oxibutinina también está disponible como gel (G ELNIQUE) y parche transdérmico (O XYTROL).
D También atracurio (T RACRIUM) y vecuronio (N ORCURON).
INFORMACIÓN GENERAL
Los antagonistas del receptor de acetilcolina son fármacos que
selectivamente bloquear ya sea muscarínico o receptores nicotínicos.
Juntos, estos medicamentos afectan a casi todos los sistemas de órganos del cuerpo
y tienen una amplia gama de aplicaciones clínicas. Los bloqueadores de los
receptores muscarínicos se utilizan para relajar el músculo liso, disminuir las
secreciones de las glándulas, o aumentar la frecuencia cardíaca. Los antagonistas
del receptor nico- tínico consisten principalmente en agentes bloqueadores
neuromusculares utilizados para relajar el músculo esquelético durante la cirugía.
Este capítulo se centra en las propiedades farmacológicas, el uso clínico y
los efectos adversos de estos fármacos.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Antagonistas de los receptores muscarínicos ( bloqueadores)
compiten con la acetilcolina por sus receptores en neuroef-
Atropina y escopolamina
Química y Farmacocinética. Atropina y sco-
polamina son aminas terciarias no ionizadas que se absorben bien
en el intestino y se distribuyen fácilmente al sistema nervioso
central. Después de la administración sistémica, se excretan en la
orina con una vida media de aproximadamente 2 horas. Después administración
ocular tópica, tienen efectos más duraderos porque se unen a los
pigmentos del iris que liberan lentamente los fármacos. Las
personas con iris más oscuros se unen más atropina y experimentan
un efecto más prolongado que las personas con iris más claros. Los
efectos oculares disminuyen gradualmente durante varios días.
Efectos farmacológicos. Los bloqueadores muscarínicos inhiben los
efectos de la estimulación del nervio parasimpático y, por lo tanto, relajan el
músculo liso, aumentan la frecuencia cardíaca y la conducción cardíaca e
inhiben la secreción de las glándulas exocrinas. Como se muestra en Higo.
7.1 , a medida que aumenta la dosis de atropina, aumenta la gravedad de
sus efectos. Los signos de toxicidad por atropina se expresan con el
mnemónico "seco como un hueso, ciego como un murciélago y rojo
como una remolacha", refiriéndose a la parálisis antisecretora de

73
74 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

RECUADRO 7.1 UN CASO DE ALUMNOS DILATADOS Y ALUCINACIONES

PRESENTACIÓN DEL CASO DISCUSIÓN DEL CASO

Un niño de 16 años fue llevado al departamento de emergencias Hierba de jimson D. stramonium) es una planta
por sus amigos después de que se agitó mucho y experimentó alucinógena que contiene alcaloides de belladona que se
alucinaciones visuales, afirmando que uno de sus amigos tenía un encuentran en todo Estados Unidos. La ingestión o
buzón por cabeza. Su examen mostró piel seca y membranas inhalación de cualquier parte de la planta puede provocar
mucosas, ausencia de ruidos intestinales y taquicardia sinusal. toxicidad anticolinérgica con una presentación clínica
Tenía las pupilas dilatadas y la visión borrosa. El niño había similar a la observada en los casos de intoxicación por
ingerido algunas semillas de plantas que crecían en un terreno atropina. Se han producido algunas muertes por ingestión
baldío, pero negó el uso de alcohol u otras sustancias. El material de esta planta. El tratamiento tiene como objetivo eliminar
vegetal fue recolectado y posteriormente identificado como Datura el material vegetal del tracto gastrointestinal, mantener al
stramonium. Sus resultados de laboratorio eran normales y su paciente seguro y contrarrestar los efectos
nivel de alcohol en sangre era cero. Se realizó lavado gástrico y se anticolinérgicos graves con fisostigmina, un inhibidor de la
administró carbón activado para eliminar cualquier sustancia no colinesterasa. La fisostigmina aumenta los niveles de
absorbida. El paciente se volvió más agitado y delirante con el acetilcolina en los tejidos periféricos y el cerebro y, por lo
tiempo, y se le administró una infusión intravenosa de tanto, contrarresta las manifestaciones de toxicidad por
fisostigmina. Este tratamiento se repitió después de 20 minutos y atropina. La fisostigmina puede provocar efectos adversos
sus síntomas disminuyeron gradualmente. Doce horas después, el como broncoespasmo,
paciente mejoró mucho. Continuó mejorando durante las
siguientes 36 horas y fue dado de alta del hospital con signos
vitales y estado mental normales.

Coma
Delirio

Ataxia

Alucinaciones

Pulso rápido / débil

Efectos adversos de la atropina

Fatiga

Inquietud

Piel seca y caliente

Retención urinaria

Visión borrosa

Taquicardia / palpitaciones

Aumento de la frecuencia cardíaca

Sed
Boca seca

Disminución de la sudoración

0,5 mg 1 mg 2 mg 5 mg 10 mg
Dosis de atropina

F IGURE 7.1. Efectos de la atropina dependientes de la dosis. Las dosis bajas de atropina inhiben la salivación y la sudoración, y la
magnitud de estos efectos aumenta a medida que aumenta la dosis. Las dosis más altas producen taquicardia, retención
urinaria y efectos sobre el sistema nervioso central.

acomodación y efectos vasodilatadores de grandes dosis de
atropina.
Efectos oculares. La atropina y los fármacos relacionados relajan el
músculo del esfínter del iris, lo que provoca dilatación pupilar (midriasis).
Los bloqueadores muscarínicos también relajan el músculo ciliar, lo que
aumenta la tensión en los ligamentos suspensorios unidos al cristalino y
hace que el cristalino se aplaste de modo que se enfoque en objetos
distantes. Esto evita que la lente aumente su poder refractivo para
enfocar objetos cercanos (acomodación), una condición llamada cicloplejía
parálisis de la acomodación). Estos medicamentos también inhiben la
secreción de las glándulas lagrimales y pueden causar sequedad ocular.
Efectos cardíacos. Las dosis estándar de atropina y fármacos relacionados
aumentan la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular
velocidad al bloquear los efectos del nervio vago en los ganglios
sinoauriculares y auriculoventriculares. Sin embargo, cuando se inicia la
administración intravenosa de atropina, la dosis baja del fármaco
provoca una desaceleración paradójica de la frecuencia cardíaca. Este
efecto probablemente se debe a la estimulación del núcleo motor vagal
en el tronco del encéfalo. Una vez administrada la dosis completa, se
observa un aumento de la frecuencia cardíaca.
Efectos del tracto respiratorio. Además de producir relajación y
broncodilatación del músculo liso bronquial, la atropina y otros
antagonistas de los receptores muscarínicos actúan como potentes
inhibidores de las secreciones en el tracto respiratorio superior e
inferior.
Efectos del aparato digestivo y urinario. Atropina
reduce el tono de los músculos del esófago inferior y puede causar

reflujo gastroesofágico. Los bloqueadores de los receptores
muscarínicos relajan el músculo gastrointestinal, excepto los esfínteres, y
reducen la motilidad intestinal, lo que aumenta el tiempo de vaciado
gástrico y el tiempo de tránsito intestinal. También inhiben la secreción
de ácido gástrico. Dosis suficientes de estos medicamentos pueden
causar estreñimiento. La atropina relaja el músculo detrusor de la vejiga
urinaria y puede causar retención urinaria.
Efectos sobre el sistema nervioso central. Atropina y escopol
las aminas se distribuyen al sistema nervioso central, donde pueden
bloquear los receptores muscarínicos y producir tanto sedación como
excitación. La escopolamina es más sedante que la atropina y se ha
utilizado como complemento de la anestesia. Las dosis estándar de
atropina suelen causar una estimulación leve, seguida de un efecto
sedante más lento y duradero. Con dosis más altas de atropina, los
pacientes pueden experimentar un estado de confusión agudo conocido
como delirio. Las dosis más altas de antagonistas muscarínicos a veces
causan alucinaciones
Otros efectos. Los antagonistas de los receptores muscarínicos
inhibir la sudoración, que puede reducir la pérdida de calor y provocar
hipertermia, especialmente en los niños. El aumento de la temperatura
corporal puede causar vasodilatación cutánea y la piel puede volverse caliente,En este contexto, pueden ser necesarias dosis supranormales para
seco, y enrojecido.
Indicaciones oculares. Para obtener un efecto relativamente
localizado sobre los tejidos oculares, los bloqueadores de los receptores
muscarínicos se administran mediante la instilación tópica de una
solución o ungüento. Estos fármacos se utilizan típicamente para
producir midriasis y facilitar el examen oftalmoscópico de la retina
periférica. También se pueden utilizar para producir cicloplejía y permitir
la determinación precisa de errores de refracción, especialmente en
pacientes más jóvenes con acomodación fuerte. Debido a que los
bloqueadores de los receptores muscarínicos pueden reducir los
espasmos musculares y el dolor causadas por inflamación, son útiles en
el tratamiento de iritis y ciclitis (inflamación del iris y los músculos
ciliares) asociadas con infecciones, traumatismos o cirugías.
Indicaciones cardíacas. La atropina se puede utilizar para tratar
la bradicardia sinusal en los casos en que el ritmo sinusal lento
reduce el gasto cardíaco y la presión arterial y produce síntomas de
hipotensión o isquemia. Este tipo de bradicardia sintomática a veces
ocurre después de un infarto de miocardio.
Atropina Por lo general, se administra por vía intravenosa para este propósito,
pero se puede inyectar por vía endotraqueal si no se puede acceder a una
vena. En pacientes con bloqueo auriculoventricular sintomático, atropina
o glicopirrolato se puede utilizar para aumentar la velocidad de conducción
auriculoventricular.
Indicaciones de las vías respiratorias. Debido a sus efectos
broncodilatadores, la atropina se usó una vez para tratar el asma y otras
enfermedades pulmonares obstructivas. Sin embargo, ya no se usa para
este propósito debido a sus muchos efectos adversos. Por ejemplo,
altera la actividad ciliar, lo que reduce la eliminación de moco de los
pulmones y provoca la acumulación de material viscoso en las vías
respiratorias. Como se analiza más adelante en este capítulo, ipratropio
ahora se usa en lugar de atropina para tratar enfermedades pulmonares obstructivas.
Atropina y otros bloqueadores de los receptores muscarínicos se utilizan para
reducir las secreciones salivales y respiratorias y así prevenir la obstrucción de
las vías respiratorias en pacientes que están recibiendo anestesia general. Glicopirrolato
se utiliza a menudo para este propósito en la actualidad (consulte la sección
sobre otras indicaciones).
Indicaciones del tracto gastrointestinal y urinario. Atropina
y medicamentos relacionados se utilizan para aliviar espasmos intestinales y
dolor asociados con varios trastornos gastrointestinales, y también se
utilizan para aliviar los espasmos de la vejiga urinaria en personas con vejiga Diciclomina es una amina sintética que se utiliza para relajar el músculo liso
hiperactiva.
Capítulo 7 Antagonistas del receptor de acetilcolina 75
La atropina se usó una vez para reducir la secreción de ácido gástrico en
pacientes con úlcera péptica, pero las grandes dosis requeridas para este propósito a
menudo producían efectos secundarios intolerables, y estos medicamentos rara vez
se usan para este propósito en la actualidad. Como se discutio
más tarde, un M muscarínico selectivo 1 bloqueador de receptores, pirenzepina,
está disponible en algunos países para tratar la úlcera péptica.
Indicaciones del sistema nervioso central. A transdérmico
formulación de escopolamina se puede utilizar para prevenir el mareo por
movimiento. El parche cutáneo libera escopolamina lentamente durante un
período de 3 días y se cree que actúa bloqueando la neurotransmisión de
acetilcolina desde el aparato vestibular hasta el centro del vómito en el tronco
del encéfalo. Como se discutió en Capítulo 24 , los bloqueadores de los
receptores muscarínicos también se utilizan en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
Otras indicaciones. Atropina y glicopirrolato ver más adelante) se
utilizan en otros dos contextos clínicos. Primero, se utilizan para prevenir
efectos secundarios muscarínicos cuando se administran inhibidores de
colinesterasa a pacientes con Miastenia gravis.
En segundo lugar, como se discutió en Capítulo 6 , se utilizan para revertir los
efectos muscarínicos de Sobredosis de inhibidores de colinesterasa.
contrarrestar las grandes concentraciones de acetilcolina que se
han acumulado en las sinapsis de acetilcolina, y la dosis de atropina
debe ajustarse a la respuesta del paciente. La atropina y el
glicopirrolato no contrarrestan los efectos de la activación del
receptor nicotínico causada por la inhibición de la colinesterasa. La
debilidad muscular resultante de la estimulación del receptor
nicotínico puede atenuarse añadiendo pralidoxima al régimen de
tratamiento.
Hiosciamina
Hiosciamina, el estereoisómero levógiro de la atropina racémica, es
la forma natural del alcaloide que se encuentra en las plantas. Es el
principal responsable de los efectos farmacológicos de la atropina.
Las formulaciones de hiosciamina para administración oral o
sublingual se utilizan para tratar espasmos intestinales y otros
síntomas gastrointestinales (ver Capitulo 28 ).
Antagonistas de los receptores muscarínicos
semisintéticos y sintéticos
En la búsqueda de un antagonista del receptor muscarínico más
selectivo, los investigadores han desarrollado una gran cantidad de
agentes bloqueantes sintéticos y semisintéticos. Aunque los efectos
farmacológicos de estos agentes son similares a los de la atropina, sus
propiedades farmacocinéticas únicas son ventajosas en situaciones
específicas.
Ipratropio y tiotropio
Ipratropio ( A trovent) y el tiotropio S piriva), derivados de amina
cuaternaria de la atropina, se administran por inhalación a pacientes con enfermedades
pulmonares obstructivas. Debido a que estos fármacos no se absorben
bien desde los pulmones hacia la circulación sistémica, producen pocos
efectos adversos. Por ejemplo, a diferencia de la atropina, no afectan el
aclaramiento ciliar de secreciones de las vías respiratorias. Esto los hace
particularmente útiles en el tratamiento de pacientes con asma,
enfisema, y bronquitis crónica.
Los efectos respiratorios y usos de estos compuestos se
discuten más a fondo en Capitulo 27 .
Diciclomina, oxibutinina, solifenacina y fármacos relacionados
intestinal y, por lo tanto, aliviar los síntomas del intestino irritable,
76 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

como calambres intestinales. Oxibutinina, tolterodina, y parálisis. Estos agentes se pueden dividir en dos grupos, uno que
darifenacina, solifenacina, y trospio se utilizan para reducir los consta de bloqueadores no despolarizantes, que son antagonistas
cuatro síntomas principales de vejiga hiperactiva: frecuencia competitivos en la unión neuromuscular, y el otro que consiste en el bloqueador
urinaria diurna, nicturia (micción frecuente durante la noche), despolarizante succinilcolina. Los agentes bloqueadores
urgencia e incontinencia. La oxibutinina ahora está disponible en neuromusculares son compuestos extremadamente peligrosos,
formulaciones tanto orales como tópicas (gel). En comparación con porque pueden producir insuficiencia respiratoria completa en un
otros antagonistas de los receptores muscarínicos, la darifenacina, paciente que carece de soporte ventilatorio externo. Los
la solifenacina, la tolterodina y el trospio parecen tener una acción bloqueadores neuromusculares son los principales responsables de
más selectiva sobre la vejiga urinaria y pueden causar menos la rara aparición de "conciencia de la anestesia" durante la cirugía,
efectos adversos como sequedad de boca y visión borrosa. Estas uroselectivo
porque pueden dejar a un paciente inmóvil sin afectar el estado
Los bloqueadores se administran una o dos veces al día. mental.

Glicopirrolato Agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes

Glicopirrolato bloquea los receptores muscarínicos en todo el cuerpo.
Las dosis bajas inhiben preferentemente las secreciones y el fármaco se
administra antes de la operación para inhibir las secreciones excesivas de
saliva y vías respiratorias. También se utiliza durante la anestesia para
inhibir los efectos secretores y vagales de los inhibidores de la
colinesterasa (p. Ej., neostigmina) que se utilizan para revertir el bloqueo
neuromuscular no despolarizante inducido por fármacos curariformes (p.
ej., vecuronio). Una nueva formulación de
glicopirrolato C uvposa) fue aprobado recientemente para reducir la
crónica babeo severo en pacientes de 3 a 16 años con afecciones
neurológicas como parálisis cerebral.
Tropicamida
Tropicamida es un fármaco sintético desarrollado para la administración
ocular tópica como midriático (dilatador pupilar). Se administra justo
antes de la oftalmoscopia para facilitar examen de la retina periférica. Tiene vecuronio) o una estructura de bencilisoquinolina (atracurio,
una duración de acción corta (aproximadamente 1 hora) y a menudo es
preferible a la atropina y la escopolamina para la midriasis a corto plazo.
Pirenzepina
Pirenzepina, un antagonista del receptor muscarínico que es selectivo
formulario 1 receptores, fue desarrollado para reducir la secreción de ácido
gástrico estimulada vagalmente en pacientes con úlceras pépticas. Bloquea
METRO 1 receptores en las células paracrinas e inhibe la liberación de
histamina, un potente estimulante del ácido gástrico. La pirenzepina es
disponible en Canadá y Europa, pero no en los Estados Unidos.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
Los antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina incluyen
agentes bloqueadores ganglionares y agentes bloqueadores
neuromusculares ( Figura 7.2 ).
Agentes bloqueadores ganglionares
Los fármacos que bloquean los ganglios autónomos se encontraban entre los
primeros fármacos que se desarrollaron para reducir la actividad excesiva del
sistema nervioso simpático o parasimpático, y estaban indicados para el tratamiento
de la hipertensión esencial grave y la hipertensión maligna. Sin embargo, su falta de
selectividad por los ganglios simpáticos o parasimpáticos y los numerosos efectos
adversos condujeron gradualmente a su obsolescencia a medida que se
descubrieron fármacos más selectivos. Solo mecamilamina permanece en el
mercado como bloqueador ganglionar para el tratamiento de la hipertensión.
Agentes bloqueadores neuromusculares
La agentes bloqueadores neuromusculares ( también conocido como
paralíticos o relajantes musculares) se unen al tipo muscular del
receptor nicotínico de acetilcolina e inhiben la neurotransmisión en las
uniones neuromusculares esqueléticas, causando debilidad muscular
Propiedades generales. El neuromuscular no despolarizante
agentes bloqueadores, también conocidos como medicamentos curariformes, incluir
atracurio, cisatracurio, pancuronio, rocuronio, y
vecuronio. Una de las drogas originales, la tubocurarina, se extrajo
de plantas utilizadas por los nativos sudamericanos como veneno de
flechas para la caza de animales salvajes. Curare es otro nombre
para los venenos para flechas y sus derivados químicos. Los
fármacos curariformes no se absorben bien en el intestino y no
atraviesan la barrera hematoencefálica. Por tanto, no provocan
intoxicaciones cuando se ingieren carnes que contienen estas
sustancias.
Química y Farmacocinética. El farmacológico
Las propiedades de los medicamentos curariformes se enumeran en Cuadro
7.1 . Estos fármacos son aminas cuaternarias cargadas positivamente que
tienen una estructura de aminoesteroides (pancuronio, rocuronio y
cisatracurio). Los agentes bloqueantes neuromusculares no
despolarizantes se administran sólo por vía intravenosa.
Mientras que la mayoría de los agentes paralíticos no despolarizantes se
eliminan por excreción renal y biliar de los compuestos inalterados y metabolitos
hepáticos, la mayoría de los isómeros de
atracurio son hidrolizados por esterasas plasmáticas. Sin embargo,
el isómero específico conocido como cisatracurio se descompone
espontáneamente por degradación química no enzimática
(Hoffman). Por eso, cisatracurio es el agente paralítico preferido
para pacientes críticamente enfermos con insuficiencia hepática
y renal. En pacientes con función renal y hepática normal, el
atracurio y el cisatracurio tienen una duración de acción
intermedia comparable a la del vecuronio y el rocuronio.
Mecanismos y efectos. Los fármacos curariformes actúan como
antagonistas competitivos de la acetilcolina en los receptores
nicotínicos en el músculo esquelético, y esto explica sus efectos
relajantes musculares. Después de administrar un fármaco curariforme,
primero paraliza los músculos pequeños y que se mueven rápidamente
de los ojos y la cara y luego paraliza los músculos más grandes de las
extremidades y el tronco. Finalmente, paraliza los músculos intercostales
y el diafragma, provocando el cese de la respiración. Esta secuencia de
parálisis tiene la suerte de que permite la relajación de los músculos
abdominales para procedimientos quirúrgicos sin producir apnea. Sin
embargo, la función respiratoria siempre debe ser monitoreada de cerca
en pacientes que reciben un agente bloqueante neuromuscular.
Fármacos curariformes estimular la liberación de histamina de los
mastocitos, y bloquean los ganglios autónomos y los receptores
muscarínicos (ver Cuadro 7.1 ). Estas acciones pueden causar broncoespasmo,
hipotensión, y taquicardia. Los fármacos más nuevos, como el
cisatracurio, el rocuronio y el vecuronio, tienden a producir menos
liberación de histamina y menos efectos secundarios autonómicos que el
pancuronio.
 Capítulo 7 Antagonistas del receptor de acetilcolina 77

Sitios de acción de los antagonistas colinérgicos

Autonómico Somático

Inervación simpática
de la médula suprarrenal Simpático Parasimpático

Preganglionares
neurona

Acetilcolina Acetilcolina Acetilcolina Sin ganglios

Ganglionares
transmisor

Sitios de acción de los Nicotínico Nicotínico Nicotínico

bloqueadores ganglionares receptor receptor receptor

Posganglionar
Médula suprarrenal neuronas

Liberación de epinefrina Sitio de acción

en la sangre Noradrenalina Acetilcolina neuromuscular Acetilcolina
bloqueadores

Neuroefector Sitio de acción del

transmisor antimuscarínico
drogas

Adrenérgico Adrenérgico Muscarínico Nicotínico

receptor receptor receptor receptor

Órganos efectores Músculo estriado

F IGURE 7.2. Sitios de acción de los antagonistas colinérgicos. Se muestran las vías autónomas y somáticas y se describen tres tipos de
antagonistas colinérgicos. Los bloqueadores ganglionares bloquean la primera mitad de las vías simpática y parasimpática y la inervación
simpática de la médula suprarrenal. Los agentes antimuscarínicos bloquean solo la segunda mitad de la vía parasimpática. El sitio de acción
de los bloqueadores neuromusculares se encuentra solo en los receptores nicotínicos del sistema nervioso somático, que bloquea la
contracción muscular (parálisis).

Interacciones. Los efectos relajantes musculares de los fármacos
curariformes son potenciado por agentes anestésicos inhalatorios
volátiles ( p.ej, sevoflurano) y por los antibióticos aminoglucósidos,
antibióticos de tetraciclina y bloqueadores de los canales de calcio. Los
efectos de los agentes paralíticos también son más pronunciados en
pacientes que tienen trastornos neuromusculares como miastenia gravis.
Los efectos relajantes de los músculos de los fármacos curariformes se
pueden revertir administrando un inhibidor de la colinesterasa p.ej,
neostigmina), que actúa aumentando los niveles de acetilcolina en
la unión neuromuscular y contrarrestando el bloqueo
neuromuscular. No se debe intentar la reversión de la neostigmina
hasta que los pacientes hayan demostrado una recuperación parcial
de la función neuromuscular medida con un estimulador nervioso.
Una droga llamada sugammadex ahora está disponible para revertir
rápidamente los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares esteroides.
Es un modificado gamma γ) - compuesto de ciclodextrina que forma
un complejo inactivo estrecho con rocuronio y vecuronio
que se excreta rápidamente en la orina. Sugammadex produce una
recuperación más rápida de la función neuromuscular que la
neostigmina y reduce el riesgo de disfunción respiratoria
posoperatoria. A diferencia de los inhibidores de la colinesterasa, el
sugammadex es eficaz en sujetos que muestran parálisis completa
cuando se prueba con un estimulador nervioso. El sugammadex
parece ser seguro y bien tolerado.
Indicaciones Los bloqueadores neuromusculares se utilizan
principalmente para inducir la relajación muscular durante la cirugía y así
facilitar las manipulaciones quirúrgicas. A veces, estos medicamentos se
utilizan como complemento de la terapia electroconvulsiva para prevenir
lesiones que podrían ser causadas por contracciones musculares
involuntarias. También se utilizan para facilitar intubación del tracto
respiratorio para permitir la ventilación y los procedimientos
endoscópicos (por ejemplo, broncoscopia). Durante el uso clínico de
78 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

TABLA 7.1 Propiedades de los agentes bloqueadores neuromusculares

EFECTOS
INVERTIDO POR DURACIÓN
DESPOLARIZAR HISTAMINA GANGLIONICO COLINESTERASA DE ACCIÓN RUTAS DE
DROGA AGENTE LANZAMIENTO a BLOQUEO B INHIBIDORES (MINUTOS) ELIMINACIÓN
Succinilcolina C sí Mínimo Ninguno No Corto (5-10) Plasma (butirilo)
colinesterasa
Atracurio No Varía D Bajo sí Intermedio Esterasa plasmática
(30–60)
Cisatracurio No Ninguno Bajo sí Intermedio Químico espontáneo
(30–60) degradación

Pancuronio No Ninguno Medio sí Larga (60-120) Excreción renal

Rocuronio No Ninguno Bajo sí Intermedio Biliar y renal

(30–60) excreción

Vecuronio No Ninguno Bajo sí Intermedio Biliar y renal

(30–60) excreción y
metabolismo hepático

a Puede causar broncoespasmo, hipotensión y secreciones salivales y bronquiales excesivas.

B Puede provocar hipotensión y taquicardia.

C Puede causar bradicardia al estimular los ganglios parasimpáticos (vagales) o puede causar taquicardia e hipertensión al estimular los ganglios simpáticos.

D A dosis más altas (p. Ej., Para intubación traqueal), la liberación de histamina se vuelve clínicamente significativa.

agentes bloqueadores neuromusculares, el grado de bloqueo neuromuscular se
puede determinar controlando la contracción de un pequeño músculo de la
extremidad en respuesta a la estimulación nerviosa.
Selección de fármacos. La selección de un agente no
despolarizante para una aplicación clínica particular generalmente
se basa en la duración de la acción y el grado de cambios inducidos
por fármacos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Atracurio,
cisatracurio, rocuronio, y vecuronio proporcionan una duración
intermedia de acción (30 a 60 minutos). Con la excepción del
atracurio, que puede provocar la liberación de histamina en dosis
más altas, los fármacos de acción intermedia tienen efectos
mínimos sobre la función cardiovascular y respiratoria. El
pancuronio puede seleccionarse cuando se requiera una acción de
mayor duración. La tubocurarina ya no se usa clínicamente. porque
se asocia con una mayor incidencia de liberación de histamina y
otros efectos adversos.
El pancuronio y el rocuronio se utilizan en varios
protocolos estatales de inyección letal. Por ejemplo, en el protocolo de tres
fármacos que se utiliza en muchos estados, se utiliza un barbitúrico o
benzodiazepina como primer fármaco para sedar o anestesiar al recluso,
seguido de pancuronio para paralizar los músculos del recluso y, por último,
una infusión de cloruro de potasio para provocar la muerte cardíaca. arrestar.
Agentes bloqueantes neuromusculares despolarizantes
Succinilcolina, el único agente despolarizante disponible para uso clínico en la
actualidad, está compuesto por dos moléculas de acetilcolina unidas covalentemente.
un mayor riesgo de hiperpotasemia debido a la regulación positiva de los
La succinilcolina se une a los receptores nicotínicos en el músculo esquelético y causa despolarización
persistente de la placa del extremo del motor. Cuando el fármaco se administra por
primera vez, produce contracciones musculares transitorias llamadas
fasciculaciones. Las fasciculaciones son seguidas rápidamente por un
parálisis muscular sostenida. La colinesterasa no hidroliza la
succinilcolina tan rápidamente como la acetilcolina, y esto
parece explicar en parte la despolarización persistente y la
parálisis muscular.
Cuadro 7.1 compara las propiedades de la succinilcolina con las
de los fármacos curariformes. La succinilcolina tiene un corto
duración de la acción ( 5-10 minutos) debido a su hidrólisis por
colinesterasa plasmática. La secuencia de la parálisis muscular
producida por la succinilcolina es similar a la producida por los
fármacos curariformes. Los efectos de la succinilcolina, sin embargo,
son no revertido por inhibidores de colinesterasa, y no existe
ningún antídoto farmacológico para revertir una sobredosis de
succinilcolina.
La succinilcolina se utiliza para producir relajación muscular antes y
durante la cirugía y para facilitar intubación de la vía aérea. Debido a su
menor duración de acción, la succinilcolina ofrece la mejor posibilidad de
reanudar la respiración espontánea si la intubación endotraqueal resulta
difícil; por lo tanto, es el bloqueador neuromuscular preferido para
adultos con situaciones de emergencia de las vías respiratorias. Antes de
administrar el fármaco en una situación que no sea de emergencia, los
pacientes deben ser entrevistados para detectar antecedentes
personales o familiares que sugieran colinesterasa atípica. Las personas
con este trastorno hereditario no pueden metabolizar la succinilcolina a
un ritmo normal y son susceptibles de sufrir parálisis neuromuscular
prolongada y apnea después de recibir las dosis habituales del fármaco.
Cuando sea posible, se debe obtener un nivel de potasio sérico antes
de administrar succinilcolina. La succinilcolina puede causar hiperpotasemia
suficiente para causar un paro cardíaco en personas con lesión del
músculo esquelético sin cicatrizar, como se indica a continuación quemaduras
de tercer grado, y no debe usarse en estas personas hasta que la lesión
sane. Muchas afecciones que involucran debilidad muscular, como la
parálisis causada por una lesión de la médula espinal, también presentan
receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. Los niños son más
susceptibles a las consecuencias de la hiperpotasemia, por lo que se
utiliza succinilcolina. con menos frecuencia en pacientes pediátricos. La
succinilcolina también puede causar mialgia posoperatoria,
particularmente en los músculos del cuello, la espalda y el abdomen. Este
efecto probablemente se deba a las fasciculaciones musculares
producidas por el fármaco. Finalmente, la succinilcolina se ha asociado
con una rara complicación conocida como hipertermia maligna, que
también se asocia con anestésicos por inhalación (ver Capítulo 21 ).
 Capítulo 7 Antagonistas del receptor de acetilcolina 79

RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES 2. Se espera que las dosis tóxicas de escopolamina causen
todos los siguientes efectos EXCEPTO
• Los antagonistas de los receptores muscarínicos de acetilcolina
(A) alucinaciones
relajan el músculo liso, aumentan la frecuencia cardíaca y la
(B) broncoespasmo.
conducción cardíaca e inhiben la secreción de las glándulas
(C) hipertermia.
exocrinas. Incluyen alcaloides de belladona (p. Ej., Atropina y
(D) retención urinaria.
escopolamina) y fármacos semisintéticos y sintéticos (p. Ej.,
(MI) visión borrosa.
Ipratropio).
3. La administración ocular tópica de tropicamida causará
• Los bloqueadores muscarínicos se utilizan para tratar la
(A) contracción del músculo ciliar.
bradicardia, las enfermedades pulmonares obstructivas, los
(B) vasoconstricción.
espasmos intestinales y la vejiga urinaria hiperactiva. También se
(C) miosis.
utilizan para reducir las secreciones salivales y respiratorias y
(D) Relajación del músculo esfínter del iris.
para producir midriasis y cicloplejía.
(MI) lagrimeo.
• La toxicidad de la atropina puede causar sequedad de la boca y
4. El uso terapéutico de darifenacina se basa en su capacidad
la piel, visión borrosa, taquicardia, palpitaciones, retención
para
urinaria, delirio y alucinaciones. Los antagonistas del receptor
(A) relajar el músculo liso bronquial.
• nicotínico de acetilcolina incluyen agentes bloqueadores
(B) relajar el músculo liso de la vejiga urinaria.
neuromusculares no despolarizantes conocidos como medicamentos
(C) relajar el músculo liso uterino.
curariformes, tales como rocuronio y cisatracurio. Estos
(D) inhibir las secreciones salivales.
medicamentos se utilizan para producir relajación muscular
(MI) relajar el músculo gastrointestinal.
durante la cirugía.
5. El sugammadex, utilizado para revertir una sobredosis con
• Los fármacos curariformes bloquean competitivamente los
bloqueadores neuromusculares, tiene un mecanismo de acción
receptores nicotínicos en el músculo esquelético. No causan
único que se describe mejor como ¿cuál de los siguientes?
fasciculaciones musculares y sus efectos pueden revertirse
(A) agonista de los receptores colinérgicos de acetilcolina
con inhibidores de la colinesterasa.
(B) antagonista de los receptores colinérgicos de acetilcolina
• La succinilcolina es un agente bloqueante (C) antagonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina
neuromuscular despolarizante de corta duración.
(D) forma un complejo farmacológico inactivo
Produce fasciculaciones musculares seguidas de
(MI) inhibe la acetilcolinesterasa
parálisis muscular. Sus efectos no se revierten por
inhibidores de la colinesterasa.

Preguntas de revisión

1. ¿Qué fármaco produce fasciculaciones musculares transitorias

seguidas de parálisis muscular que la neostigmina no
revierte?
(A) rocuronio
(B) hiosciamina
(C) cisatracurio
(D) succinilcolina
(MI) pancuronio
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 Neurotransmisión simpática
8
CAPÍTULO

y agonistas de adrenoceptores

CLASIFICACIÓN DE AGONISTAS ADRENOCEPTORES autorreceptores que ejercen retroalimentación negativa e inhiben la liberación
adicional de norepinefrina.
Agonistas de adrenoceptores de acción directa La noradrenalina se elimina de la sinapsis principalmente por recaptación

Catecolaminas neuronal a través de una proteína de transporte conocida como

• Noradrenalina transportador de catecolaminas ubicado en la membrana neuronal. La

• Epinefrina recaptación de norepinefrina limita la duración de la activación de los
• Dopamina receptores presinápticos y postsinápticos y permite que el
• Dobutamina neurotransmisor se utilice nuevamente para la neurotransmisión. Una
• Isoproterenol (I SUPREL) vez dentro de la neurona, la noradrenalina se secuestra en vesículas de
almacenamiento. El transportador de catecolaminas también puede
No catecolaminas
secuestrar epinefrina y fármacos relacionados.
• Fenilefrina (V AZCULEP)
Las enzimas catecol O- metiltransferasa (COMT)
• Midodrina (O RVATEN)
y monoamino oxidasa (MAO) sirven principalmente para inactivar la
• Albuterol (P ROVENTIL, V ENTOLIN)
noradrenalina no captada por las neuronas presinápticas. Estas enzimas se
• Salmeterol (S EREVENT) a
encuentran en muchos tejidos, incluidos el hígado y el intestino. La MAO
• Oximetazolina B
también se encuentra dentro de las mitocondrias neuronales y degrada la
• Apraclonidina (I OPIDONE) C
noradrenalina citoplasmática que no se acumula en las vesículas de
• Clonidina (C ATAPRES) D
almacenamiento.
• Mirabegrón (M YRBETRIQ)

Agonistas de los receptores adrenérgicos de acción indirecta
• Cocaína
• Anfetamina
Agonistas de adrenorreceptores de acción mixta
• Efedrina
• Pseudoefedrina (S UDAFED)
Otras drogas
• Metirosina (D EMSER)
• Droxidopa (N ORTHERA)
a También terbutalina, fenoterol (B EROTEC), formoterol (F ORADIL), arformoterol
(B ROVANA), y levalbuterol (X OPENEX).
B También disponible como oximetazolina con el anestésico local, tetracaína, en
aerosol nasal para odontología (K OVANAZE).
También brimonidina (A LPHAGAN PAG).
C
D También dexmedetomidina (P RECEDEX), tizanidina (Z ANAFLEX).
INFORMACIÓN GENERAL
Neurotransmisión simpática
La secuencia de eventos implicados en la neurotransmisión
simpática y los sitios de acción del fármaco se ilustran en Figura 8.1 .
Noradrenalina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina
que se convierte en la dopa dihidroxifenilalanina) por la enzima limitante
de la velocidad en la vía, tirosina hidroxilasa.
Dopa luego se convierte en dopamina por la dopa descarboxilasa, y
la dopamina se almacena en vesículas neuronales y luego se
convierte en noradrenalina por dopamina β- hidroxilasa.
La noradrenalina se libera en la sinapsis por exocitosis
mediada por calcio en respuesta a la estimulación nerviosa.
Una vez en la sinapsis, la noradrenalina activa postsináptica alfa
( α-) y beta β-) adrenoceptores y presinápticos
FÁRMACOS QUE AFECTAN A LOS ADRENÉRGICOS
NEUROTRANSMISION
Figura 8.1 también muestra los sitios de acción del fármaco que afectan la
neurotransmisión adrenérgica, incluidos los agentes bloqueadores neuronales
como la reserpina y el bretilio utilizados en la investigación farmacológica,
pero que ya no tienen ningún uso clínico.
La síntesis de norepinefrina es inhibida por metirosina,
que es un inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa. La
metirosina se usa para inhibir la síntesis de noradrenalina y
epinefrina en personas con feocromocitoma, un tumor de la
médula suprarrenal que secreta grandes cantidades de estas
sustancias y causa hipertensión severa (ver Capítulo 10 ). Los
fármacos más importantes que se utilizan clínicamente para reducir
la estimulación simpática excesiva de varios órganos son los
antagonistas de los receptores adrenérgicos. Éstas incluyen fentolamina,
que bloquea selectivamente α- adrenoceptores; propranolol,
que bloquea selectivamente β- adrenoceptores; y labetalol, que bloquea
ambos tipos de receptores. Estos medicamentos se describen en
Capítulo 9 .
Drogas que se unen y activan α- o β- los adrenoceptores se conocen como agonistas
de los receptores adrenérgicos de acción directa, mientras que
agonistas de acción indirecta como la cocaína aumentan la
concentración sináptica de norepinefrina como se muestra en Figura 8.1 .
Otros fármacos inhiben la degradación de la noradrenalina por COMT o
MAO. Como se discutió en Capítulos 22 y 24 , estos inhibidores también
ejercen efectos sobre el sistema nervioso central.
Fármacos que modulan el reflejo barorreceptor
Además de ejercer sus acciones farmacológicas primarias, varios
agonistas y antagonistas de los adrenorreceptores modulan la reflejo
barorreceptor como se ilustra en Figura 8.2 .
Cuando un fármaco o una acción fisiológica aumenta la presión
arterial, esto activa los receptores de estiramiento (mecanorreceptores).

81
82 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

Anfetamina Agonistas de los receptores adrenérgicos

Metirosina Metabolitos β
o antagonistas
MAO
COMT
-
- nordeste
+
+
- -
-
Tirosina Dopa DA
DAT
Reserpina
Bretilio α

Cocaína -
Adrenoceptores

F IGURE 8.1. Neurotransmisión simpática y sitios de acción del fármaco. Norepinefrina ( NORDESTE) se sintetiza a partir
de tirosina en una reacción de tres pasos: tirosina a dopa (dihidroxifenilalanina), dopa a dopamina ( DA),
y dopamina a NE. La metirosina inhibe la conversión de tirosina en dopa. La reserpina bloquea el almacenamiento vesicular de
DA y NE y el bretilio bloquea la liberación de NE en respuesta a la estimulación nerviosa. Después de activar los receptores
postsinápticos, la NE es secuestrada por la recaptación neuronal, un proceso bloqueado por la cocaína. La anfetamina aumenta
indirectamente el transporte de NE a la sinapsis. Los adrenoceptores postsinápticos son activados o bloqueados por agonistas o
antagonistas de adrenoceptores, respectivamente. α, α- adrenoceptores; β, β- adrenoceptores; COMT,
catecol O- metiltransferasa; DAT, transpondedor de dopamina; MAO, monoamina oxidasa; ( -), inhibe; (+),
estimula.

↑ Impulsos aferentes 3 ↓ Impulsos de simpatía

Arco aórtico Médula

Vasodilatación
Arteriolas

VMC
1
3 ↑ Impulsos parasimpáticos
↑ Presion arterial

Barorreceptores

Corazón

↓
Carótida
Ritmo cardiaco
artería
2 ↓ Salida cardíaca

F IGURE 8.2. El reflejo barorreceptor. 1, El aumento de la presión arterial activa los receptores de estiramiento en el arco aórtico y
el seno carotídeo. 2, La activación del receptor inicia impulsos aferentes al centro vasomotor del tronco encefálico
(VMC). 3, A través de fibras del tracto solitario, el VMC activa el núcleo motor vagal, que aumenta el flujo de salida vagal
(parasimpático) y ralentiza el corazón. Al mismo tiempo, la VMC reduce la estimulación de las neuronas intermediolaterales
espinales que activan las fibras preganglionares simpáticas y esto disminuye la estimulación simpática del corazón y los vasos
sanguíneos. Por este mecanismo, los fármacos que aumentan la presión arterial producen bradicardia refleja. Los fármacos que
reducen la presión arterial atenúan esta respuesta y provocan taquicardia refleja.

ubicado en el arco aórtico y en el seno carotídeo en la bifurcación de la
arteria carótida. La activación del receptor inicia impulsos que viajan a
través de nervios aferentes al centro vasomotor del tronco encefálico. La
estimulación del núcleo motor vagal (a través de los nervios del núcleo
del tracto solitario) conduce a un aumento del flujo de salida vagal
(parasimpático), una disminución de la frecuencia cardíaca y una
disminución del flujo de salida del nervio simpático desde el centro
vasomotor. El efecto sobre la frecuencia cardíaca se llama bradicardia
refleja.
Si un fármaco reduce la presión arterial lo suficiente, puede
reducir el tono de los barorreceptores y, por lo tanto, producir una
aceleración de la frecuencia cardíaca y la activación del simpático.
vasoconstricción. En este caso, el efecto sobre la frecuencia cardíaca se
llama taquicardia refleja.
AGONISTAS ADRENOCEPTORES
Los agonistas de los adrenorreceptores son un gran grupo de fármacos
cuyos diversos efectos los hacen valiosos en el tratamiento de una serie
de afecciones clínicas, que van desde las emergencias cardiovasculares
hasta el resfriado común. Aunque algunos de estos fármacos ejercen sus
efectos en múltiples sistemas de órganos, otros se dirigen a un órgano
específico. El espectro de efectos producidos por un agonista de
adrenoceptores en particular depende de su afinidad por los diferentes
tipos de adrenoceptores.
 Capítulo 8 Agonistas de la neurotransmisión simpática y de los receptores adrenérgicos 83

Adrenoceptores criterios, incluidas las diferencias en la transducción de señales y los

Los adrenoceptores se clasificaron originalmente como α- adrenoceptores
o β- adrenoceptores basado en la potencia relativa de los agonistas de
los adrenorreceptores en diferentes tejidos. Por ejemplo, la epinefrina y
la norepinefrina son más potentes que el isoproterenol en los
adrenoceptores en el músculo liso, y estos fueron designados
α- adrenoceptores, mientras que el isoproterenol es más potente que la
epinefrina y la norepinefrina en los adrenoceptores en el tejido cardíaco,
y estos receptores se denominaron β- adrenoceptores.
Como se muestra en Cuadro 8.1 y Figura 8.3 , subtipos de α- y
β- adrenoceptores se han identificado sobre la base de varios
efectos fisiológicos y las diferencias en la afinidad agonista por
diferentes receptores. Se han clonado los subtipos de receptores y
se han determinado sus estructuras moleculares.
α- Adrenoceptores
La α- Los adrenoceptores se pueden diferenciar sobre la base de
su ubicación y función. La α 1- adrenoceptores se localizan
principalmente en el músculo liso en el neuroefector simpático
uniones, pero estos receptores también se encuentran en las glándulas
exocrinas y en el sistema nervioso central. Tres subtipos principales

TABLA 8.1 Propiedades de los receptores adrenérgicos, de dopamina e imidazolina

TIPO DE RECEPTOR MECANISMO DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EFECTOS
Adrenoceptores
α1 Activación de fosfolipasa C, aumento de IP 3 y Contracción de músculos lisos, secreción de glándulas exocrinas,
liberación de calcio excitación neuronal

α2 Inhibición de la adenilil ciclasa y disminución del cAMP Inhibición de la liberación de noradrenalina, disminución de la secreción
de humor acuoso, disminución de la secreción de insulina,
agregación plaquetaria y efectos sobre el sistema nervioso central

β1 Activación de adenilil ciclasa, aumento de cAMP, proteína Aumento de la secreción de renina y aumento de la frecuencia cardíaca.
activación de la quinasa contractilidad y conducción

β2 Activación de adenilil ciclasa, aumento de cAMP, proteína Glucogenólisis, relajación de los músculos lisos y captación
activación de la quinasa de potasio en los músculos esqueléticos

β3 Activación de adenilil ciclasa, aumento de cAMP, proteína Lipólisis, termogénesis en músculo esquelético, uterino
activación de la quinasa relajación y otros efectos
Receptores de dopamina
D1 AMPc aumentado Relajación de los músculos lisos vasculares.

D2 CAMP disminuido, aumento de las corrientes de potasio y Modulación de la neurotransmisión en el simpático y

disminución de la afluencia de calcio sistema nervioso central

Receptores de imidazolina Incierto; receptores no completamente caracterizados. Natriuresis y disminución del flujo simpático de la
sistema nervioso central

acampar, Monofosfato de adenosina cíclico; IP 3, trifosfato de inositol.

α1 β2
α2 Noradrenalina

Simpático α1
α1
neurona
Músculo liso
β2
α2

β1

β1 Corazón

α2
β2

Plaquetas sanguíneas y oculares,

α2 adiposas, intestinales, hepáticas,
β2 α2 tejido renal y endocrino

F IGURE 8.3. Ubicaciones de tejido primario de α- adrenoceptores y β- adrenoceptores. Mientras que α 1- y β 2- adrenoceptores
se encuentran principalmente en el músculo liso, β 1- los adrenoceptores se encuentran predominantemente en el tejido cardíaco. Algunos α 2-
Los adrenoceptores se encuentran en las neuronas simpáticas (y parasimpáticas), donde inhiben el neurotransmisor.
lanzamiento. Otro α 2- y β 2- los adrenoceptores se encuentran en las plaquetas sanguíneas y en una variedad de tejidos de órganos. La α- y
β- los adrenoceptores también se encuentran en el sistema nervioso central.
84 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
de α 1- se han identificado adrenoceptores ( α 1A, α 1B, y α 1D),
pero las funciones funcionales de estos receptores no han sido
claramente establecido. La α 2- Los adrenoceptores se distribuyen
ampliamente en neuronas presinápticas, diversos tejidos y sangre.
plaquetas (ver Figura 8.3 ), y también se han identificado subtipos de
estos receptores.
La α 1- los adrenoceptores median contracción del músculo
liso vascular, el músculo dilatador del iris y el músculo liso
en el tracto urinario inferior (vejiga, uretra y próstata)
y otros tejidos. La α 2- adrenoceptores ubicados en neuronas
posganglionares simpáticas sirven como autorreceptores cuyo
La activación conduce a la inhibición por retroalimentación de la noradrenalina.
liberación de las terminales nerviosas. La α 2- Los receptores también se encuentran en
las plaquetas sanguíneas y en los ojos, tejido adiposo, intestinal,
tejido hepático, renal y endocrino. En las plaquetas de la sangre,
α 2- los receptores median la agregación plaquetaria. En el páncreas
α 2- Los receptores median la inhibición de la secreción de
insulina que ocurre cuando el sistema nervioso simpático está
activado.
β- Adrenoceptores
Cuadro 8.1 resume los efectos de tres subtipos de
β- adrenoceptores.
Activación de β 1- adrenoceptores produce estimulación cardíaca,
lo que lleva a un positivo efecto cronotrópico aumentado
frecuencia cardíaca), un positivo efecto inotrópico aumento de la
contractilidad), y un positivo efecto dromotrópico aumento cardíaco
velocidad de conducción de impulsos). Activación de β 1- receptores también
aumenta secreción de renina de células renales yuxtaglomerulares.
La β 2- adrenoceptores mediar relajación de músculo liso
bronquial, uterino y vascular (ver Figura 11.3 ). En esquelético
músculo, β 2- los receptores median la captación de potasio. En el
hígado, median la glucogenólisis descomposición del glucógeno y
liberación de glucosa), lo que aumenta la concentración de glucosa
en sangre. Mientras que la epinefrina y la norepinefrina son
igualmente potente en β 1- receptores en tejido cardíaco, epinefrina
es más potente que la noradrenalina en β 2- receptores en el músculo
liso.
Un tercer subtipo de β- adrenoceptores son β 3- adrenoceptores.
Estos receptores median la lipólisis descomposición de los triglicéridos
en tejido adiposo), termogénesis en el músculo esquelético, relajación
del músculo liso, y otros efectos. El primer selectivo agonista
Para el β 3- adrenoceptor aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos
de los Estados Unidos (FDA) era una formulación de liberación prolongada
de mirabegrón consulte la siguiente sección).
Receptores de dopamina
Receptores de dopamina son activados por la dopamina pero no por
otros agonistas de los adrenorreceptores. Los subtipos de dopamina
los receptores incluyen D 1- receptores, que median la relajación
del músculo liso vascular, y D 2- receptores, cual modulo
liberación tardía de neurotransmisores. Fenoldopam es una D 1- agonista del
receptor utilizado en el tratamiento de la hipertensión aguda grave (ver
Capítulo 10 ).
Receptores de imidazolina
Receptores de imidazolina son activados por agonistas de los adrenorreceptores
que poseen una estructura de imidazolina. Estos receptores, que no están clonados
ni completamente caracterizados, se encuentran en el sistema nervioso central y en
varios tejidos periféricos. El efecto antihipertensivo de clonidina parece ser el
resultado de la activación
ción de ambos α 2- adrenoceptores y receptores de imidazolina en
el sistema nervioso central, lo que conduce a un flujo de salida
simpático reducido al corazón y al músculo liso vascular. Las
propiedades farmacológicas de la clonidina y fármacos relacionados
se analizan en Capítulo 10 .
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Los receptores adrenérgicos y de dopamina son receptores acoplados a
proteínas de unión a nucleótidos de guanina (GPCR) ubicados en las
membranas celulares de los tejidos diana.
Activación de α 1- adrenoceptores se combina con la
activación de fosfolipasa C, que cataliza la liberación de
trifosfato de inositol (IP 3) de fosfolípidos de membrana.
En músculo liso, IP 3 estimula el liberación de calcio
del retículo sarcoplásmico, lo que lleva a la contracción muscular
tracción. Por esta acción, α 1- Los agonistas de los receptores adrenérgicos
causan vasoconstricción y aumentan la presión arterial. En exocrino
glándulas, formación de IP 3 conduce a la liberación de calcio y la secreción de
la glándula.
Activación de α 2- adrenoceptores lleva a inhibición de la
adenilil ciclasa y niveles disminuidos de adenosina cíclica
monofosfato (cAMP) en neuronas simpáticas y otros tejidos.
Esta acción reduce la secreción de humor acuoso en el
ojo y provoca los otros efectos de α 2- agonistas de los adrenorreceptores.
Activación de D 2- receptores además reduce la formación de cAMP.
Activación de β- adrenoceptores y D 1- receptores lleva a
estimulación de la adenilil ciclasa y un aumento en los niveles
de cAMP en tejido cardíaco y músculo liso. cAMP activa
proteína quinasa A, que fosforila otras proteínas y enzimas. La
respuesta celular depende de las proteínas específicas que se
fosforilan en cada tejido. En el tejido cardíaco, los canales de
calcio se fosforilan, lo que aumenta la entrada de calcio y la
contractilidad cardíaca. En el músculo liso, el cAMP produce
relajación muscular a través de efectos sobre múltiples
objetivos, incluidos los canales de potasio, los canales de calcio
y la cadena ligera de miosina quinasa (ver Figura 11.3 ).
CLASIFICACIÓN DE AGONISTAS ADRENOCEPTORES
Los agonistas de los adrenorreceptores imitan el efecto de la
estimulación del sistema nervioso simpático y a veces se denominan fármacos
simpatomiméticos. Estos medicamentos se dividen en tres grupos
según su modo de acción. La agonistas de acción directa
se unen y activan los adrenoceptores. Como se muestra en Figura 8.4 , la
agonistas de acción indirecta aumentar la estimulación de los
adrenoceptores aumentando la concentración de norepinefrina en
las uniones neuroefectoras simpáticas en una de dos formas. La
cocaína inhibe la transportador de catecolaminas ubicado en la
membrana plasmática de la neurona simpática presináptica y, por lo
tanto, disminuye la recaptación neuronal de norepinefrina y
aumenta su concentración sináptica (ver Capitulo 25 ).
Anfetamina y los fármacos relacionados son transportados a la
terminal nerviosa simpática por el transportador de catecolaminas.
Una vez dentro de la neurona simpática, las anfetaminas inhiben el
almacenamiento de norepinefrina por las vesículas neuronales. Esto
aumenta la concentración citoplasmática de norepinefrina, lo que
lleva al transporte inverso de norepinefrina a la sinapsis por el
transportador de catecolaminas. La agonistas de acción mixta por
ejemplo, pseudoefedrina) tienen acciones tanto directas como
indirectas.
AGONISTAS ADRENOCEPTORES DE ACCIÓN DIRECTA
Los agonistas de acción directa incluyen varias catecolaminas y varios
fármacos distintos de las catecolaminas.
 Capítulo 8 Agonistas de la neurotransmisión simpática y de los receptores adrenérgicos 85

Anfetamina Músculo liso

o tejido cardiaco
Simpático β
+
neurona

Acción directa
agonistas
Tirosina
nordeste

α
Cocaína

F IGURE 8.4. Mecanismos de los agonistas de los receptores adrenérgicos de acción directa e indirecta. La cocaína bloquea la recaptación de
norepi- nefrina por el transportador de catecolaminas. La anfetamina inhibe el almacenamiento de norepinefrina por las vesículas
neuronales, lo que lleva al transporte inverso de norepinefrina a la sinapsis por el transportador de catecolaminas. Los agonistas de acción
directa se unen y activan los adrenoceptores. α, α- Adrenoceptor; β, β- adrenoceptor; NORDESTE,
norepinefrina.

Catecolaminas R1 R2

Catecol Etilamina Noradrenalina

( α 1 = α 2; β 1> β 2) OH H

HO

HO CH CH 2 Epinefrina
NUEVA HAMPSHIRE OH CH 3
( α 1 = α 2; β 1 = β 2)

R1 R2
CH 3

Isoproterenol
OH CH
( β 1 = β 2> α)

CH 3

Dopamina
(D 1> β 1> α)
H H

CH (CH 2) 2 OH
Dobutamina
H
( β 1> β 2> α)
CH 3
F IGURE 8.5. Estructuras de agonistas de adrenoceptores seleccionados. Las catecolaminas contienen la fracción catecol y
una cadena lateral de etilamina. La sustitución de nitrógeno amínico (R 2) determina la afinidad relativa por α- y β-
adrenoceptores, con sustituciones más grandes (p. ej., en isoproterenol y dobutamina) que disminuyen la afinidad por α-
adrenoceptores y aumentando la afinidad por β- adrenoceptores. Tenga en cuenta que la dopamina tiene una afinidad aún mayor por la
dopamina D 1 receptores que para los adrenoceptores.

Catecolaminas Química y farmacocinética

Las catecolaminas naturales incluyen norepinefrina, un
neurotransmisor simpático endógeno; epinefrina, la
principal hormona de la médula suprarrenal; y
dopamina un neurotransmisor y el precursor de la norepi-
nefrina y la epinefrina. Las catecolaminas sintéticas incluyen
isoproterenol y dobutamina.
Cada catecolamina consta del resto de catecol y una cadena lateral
de etilamina ( Figura 8.5 ). Las catecolaminas son rápidamente
inactivadas por MAO y COMT. Por esta razón, estos fármacos tienen
baja biodisponibilidad oral y vidas medias plasmáticas cortas, y
deben administrarse por vía parenteral cuando se requiere una
acción sistémica (como en el tratamiento del shock anafiláctico).
86 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

TABLA 8.2 Efectos farmacológicos y usos clínicos de los agonistas de los adrenorreceptores
DROGA EFECTO FARMACOLÓGICO (Y RECEPTOR) USO CLINICO
Catecolaminas de acción directa
Dobutamina Estimulación cardíaca ( β 1) y vasodilatación β 2) Choque cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y
estimulación cardíaca durante la cirugía cardíaca

Dopamina * Vasodilatación renal (D 1), estimulación cardíaca β 1), y Choque cardiogénico, choque séptico, insuficiencia cardíaca y
aumento de la presión arterial β 1 y α 1) hipotensión adjunto a la administración de líquidos en el
shock hipovolémico

Epinefrina Vasoconstricción ( α 1) y estimulación cardíaca ( β 1) a Anafilaxia, paro cardíaco, fibrilación ventricular;

aumentar la presión arterial; broncodilatación β 2) reducción del sangrado durante la cirugía y
prolongación de la acción de los anestésicos locales

Isoproterenol Estimulación cardíaca ( β 1) y broncodilatación β 2) Bloqueo auriculoventricular y

Noradrenalina Vasoconstricción y aumento de la presión arterial ( α 1) bradicardia Hipotensión y shock

No catecolaminas de acción directa
Albuterol Broncodilatación ( β 2) Asma
Brimonidina Disminución de la formación de humor acuoso ( α 2) Control posoperatorio de la presión intraocular; ángulo abierto
glaucoma e hipertensión ocular
Apraclonidina Disminución de la formación de humor acuoso ( α 2) Control prequirúrgico y posoperatorio a corto plazo de
presión intraocular

Clonidina Disminución del flujo simpático del sistema nervioso central. Hipertensión, dependencia de opioides
sistema ( α 2 e imidazolina)
Dexmedetomidina Sedación ( α 2) Adjunto a la anestesia

Midodrina Vasoconstricción ( α 1) Hipotensión ortostática

Oximetazolina Vasoconstricción ( α 1) Descongestión nasal y ocular

Fenilefrina Vasoconstricción, aumento de la presión arterial y Descongestión nasal y ocular, midriasis, mantenimiento.
midriasis α 1) de la presión arterial y el tratamiento del shock

Terbutalina Broncodilatación ( β 2) Asma, trabajo de parto prematuro

Agentes de acción indirecta

Anfetamina Aumento de la liberación de noradrenalina, sistema nervioso central Narcolepsia, trastorno por déficit de atención
estimulación del sistema

Cocaína Inhibición de la captación de noradrenalina. Anestesia local

Agentes de acción mixta
Efedrina Vasoconstricción ( α 1) Descongestión nasal, broncodilatación e hipotensión

Pseudoefedrina Vasoconstricción ( α 1) Descongestión nasal

* La dopamina es una catecolamina con acciones tanto directas como indirectas.

Mecanismos y efectos Efectos cardiovasculares

Como se muestra en Figura 8.5 y Cuadro 8.2 , las diversas catecolaminas
difieren en sus afinidades y especificidades por los receptores. La
tamaño de la sustitución de alquilo en el nitrógeno amínico (R 2)
determina la afinidad relativa por α- y β- adrenoceptores.
Los fármacos con un grupo alquilo grande (p. Ej., Isoproterenol) tienen
mayor afinidad por β- adrenoceptores que los fármacos con un pequeño
grupo alquilo (p. ej., epinefrina). Epinefrina es un potente agonista en
absoluto α- y β- adrenoceptores. La noradrenalina difiere
de la epinefrina solo en que tiene mayor afinidad por β 1-
adrenoceptores que para β 2- adrenoceptores. Debido a esta diferencia, la
noradrenalina contrae todos los vasos sanguíneos, mientras que
la epinefrina contrae algunos vasos sanguíneos pero dilata otros.
Isoproterenol es un selectivo β 1- y β 2- agonista de los adrenorreceptores
porque tiene poca afinidad por α- receptores. Dobutamina
principalmente estimula β 1- receptores, con efectos menores sobre
β 2- y α- receptores. Dopamina activa D 1- receptores, β 1-
receptores, y α- receptores. A diferencia de las otras catecolaminas,
la dopamina también estimula la liberación de noradrenalina de
las neuronas simpáticas. Por esta razón, la dopamina es un
agonista del receptor de acción directa e indirecta.
Figura 8.6 compara los efectos cardiovasculares cuando se
administran norepi- nefrina, epinefrina, isoproterenol y dopamina
por infusión intravenosa.
Los efectos cardiovasculares de noradrenalina ante todo
resultado de la activación de α 1- adrenoceptores. La activación
produce vasoconstricción y aumenta la resistencia periférica,
lo que a su vez aumenta la presión arterial sistólica y diastólica. La
noradrenalina puede causar bradicardia refleja si la presión arterial
aumenta lo suficiente como para activar el reflejo barorreceptor.
Epinefrina aumenta la presión arterial sistólica pero puede aumentar
o disminuir la presión arterial diastólica. El aumento de la presión
sistólica se debe en parte a un aumento de la frecuencia cardíaca y del
gasto cardíaco. El efecto sobre la presión diastólica depende
sobre la estimulación relativa de α 1- y β 2- adrenoceptores, que
median la vasoconstricción y la vasodilatación, respectivamente.
Las dosis más bajas de epinefrina producen una mayor estimulación de
β 2- receptores que α 1- receptores, especialmente en los lechos
vasculares del músculo esquelético, lo que provoca vasodilatación y
disminución de la presión arterial diastólica. Las dosis más altas producen
 Capítulo 8 Agonistas de la neurotransmisión simpática y de los receptores adrenérgicos 87

Noradrenalina Epinefrina Isoproterenol Dopamina

(10 µ g / min) (10 µ g / min) (10 µ g / min) (0,5 mg / min)

Comienzo Detener Comienzo Detener Comienzo Detener Comienzo Detener

100
Ritmo cardiaco
β1 β1 β1
(latidos / min)
50 Reflejo
bradicardia

180
Sangre
presión 120
(mm Hg)

60

4
α1
Periférico
unidades de resistencia
β2 β2 D1y β2
(arbitrario)

0
0 20 0 20 0 20 0 20

Tiempo (minutos)

F IGURE 8.6. Comparación de los efectos cardiovasculares de cuatro catecolaminas cuando se administra una dosis baja de cada
fármaco por infusión intravenosa. Flechas indicar cuándo se inició y se detuvo la infusión. Los registros de presión arterial
muestran la presión arterial sistólica, diastólica y media. La resistencia periférica se expresa de forma arbitraria
escala, que va de 0 a 4 unidades. El mecanismo reflejo, los adrenoceptores ( α 1, β 1, y β 2), o dopamina (D 1)
Se ilustran los receptores responsables de los cambios en la frecuencia cardíaca y la resistencia periférica. Noradrenalina
aumenta la resistencia periférica y la presión arterial, y esto conduce a una bradicardia refleja. La epinefrina aumenta la
frecuencia cardíaca al tiempo que reduce la resistencia periférica y la presión arterial media aumenta ligeramente. El
isoproterenol aumenta la frecuencia cardíaca pero reduce significativamente la resistencia periférica y la presión arterial media
desciende. La dopamina aumenta la frecuencia cardíaca (y aumenta el gasto cardíaco) mientras reduce la resistencia vascular y
aumenta la presión arterial media.

más vasoconstricción en todo el cuerpo y puede aumentar tanto la
presión diastólica como la sistólica.
Isoproterenol activa β 1- y β 2- adrenoceptores y
produce vasodilatación y estimulación cardíaca. Es usual
reduce la presión arterial diastólica y media, pero puede
aumentar la presión sistólica al aumentar la frecuencia cardíaca
y la contractilidad. Su potente efecto cronotrópico puede
provocar taquicardia y arritmias cardíacas. Por esta razón,
generalmente se administra un fármaco alternativo (p. Ej.,
Dobutamina) para aumentar el gasto cardíaco en casos de
insuficiencia cardíaca.
Dobutamina aumenta selectivamente la contractilidad del miocardio y el
volumen sistólico mientras produce un aumento menor de la frecuencia
cardíaca. Estas acciones pueden aumentar el gasto cardíaco en personas con
insuficiencia cardíaca aguda. La dobutamina también reduce
resistencia vascular activando β 2- adrenoceptores, reduciendo
así la impedancia a la eyección ventricular. En pacientes
con insuficiencia cardíaca, este efecto contribuye a un aumento del
volumen sistólico y del gasto cardíaco (ver Capítulo 12 ).
Cuando se administra en dosis bajas, dopamina activa selectivamente
D 1- receptores en el lecho renal y otros lechos vasculares, lo que provoca
vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo renal. En un poco
dosis más altas, la dopamina se activa β 1- adrenoceptores en el corazón, lo que
estimula la contractilidad cardíaca y aumenta la frecuencia cardíaca
producción y perfusión tisular. En dosis aún más altas, la dopamina
se activa. α 1- adrenoceptores y causa vasoconstricción.
Efectos del tracto respiratorio
Epinefrina y isoproterenol son potentes broncodilatadores. Aunque se
han utilizado en el tratamiento del asma,
mas selectivo β 2- Los agonistas de los adrenorreceptores se emplean habitualmente
con este fin en la actualidad.
Efectos adversos. Las catecolaminas pueden causar excesiva
vasoconstricción, que conduce a isquemia y necrosis tisular. La
isquemia tisular localizada puede resultar de la extravasación de
una infusión intravenosa de un fármaco o de la inyección accidental
de epinefrina en un dedo, como cuando un paciente se autoinyecta
epinefrina para detener una reacción alérgica aguda.
88 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

La administración de dosis excesivas de catecolaminas puede reducir el flujo RECUADRO 8.1 UN CASO DE OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS
sanguíneo a órganos vitales, como los riñones, o causar estimulación
cardíaca excesiva que conduce a la taquicardia y otras arritmias cardíacas. La β- PRESENTACIÓN DEL CASO
Un niño de 6 años sufrió una picadura de abeja en la lengua.
Los agonistas de los adrenorreceptores pueden causar hiperglucemia secundaria
Desarrolló edema en la cara, labios, párpados, lengua y
a glucogenólisis, y esto suele ser indeseable en pacientes con diabetes.
garganta y experimentó dificultades para respirar. Los
paramédicos administraron epinefrina por vía intramuscular
y transportaron al paciente al hospital, donde recibió
Drogas específicas
oxígeno y dexametasona intravenosa (un corticosteroide). El
Las catecolaminas se utilizan para tratar varios tipos de choque. niño previamente tuvo una reacción alérgica a una picadura
El shock es una condición en la que la circulación a los órganos de abeja que no requirió hospitalización. Debido a su
vitales se reduce profundamente como resultado de un volumen dificultad respiratoria, fue intubado y ventilado
sanguíneo inadecuado ( shock hipovolémico), función cardíaca mecánicamente durante 24 horas. El edema remitió y el niño
inadecuada ( shock cardiogénico), o tono vasomotor inadecuado ( choquefue extubado y dado de alta en buenas condiciones.
neurogénico y shock séptico). El choque séptico se asocia a DISCUSIÓN DEL CASO
vasodilatación masiva secundaria a la producción de toxinas por Las picaduras de insectos son comunes y pueden resultar en
microorganismos patógenos. A veces se le llama "choque caliente" reacciones de hipersensibilidad inmediata que van desde dolor
para distinguirlo del choque hipovolémico y cardiogénico, en el que localizado y erupción hasta reacciones más severas que involucran
las extremidades del paciente suelen estar frías debido a un flujo edema laríngeo, broncoespasmo e hipotensión. Las picaduras en el
sanguíneo inadecuado. Sin embargo, algunos casos de shock área orofaríngea tienen un mayor potencial de causar obstrucción de
las vías respiratorias y pueden requerir intubación y un tratamiento
séptico también pueden causar hipoperfusión y extremidades frías. Choque
más agresivo que las picaduras en otras áreas del cuerpo. Las
anafiláctico, resultante de reacciones graves de hipersensibilidad
reacciones de hipersensibilidad están mediadas por la
inmediata, generalmente se manifiesta por hipotensión y dificultad
inmunoglobulina E, que entrecruza antígenos en mastocitos y
para respirar causada por broncoconstricción.
basófilos, lo que lleva a la liberación de histamina y otros mediadores
químicos que causan edema y laringoespasmo. El tratamiento
Los medicamentos de catecolamina que aumentan la presión arterial principal de las reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia) es
se denominan vasopresores. Estos fármacos se utilizan para tratar el la administración intramuscular inmediata de epinefrina. Algunos
shock cuando la función de los órganos está alterada porque la presión pacientes requieren oxígeno, y los corticosteroides pueden prevenir
arterial media es inferior a 60 mm Hg. Hipovolemia siempre debe la broncoconstricción retardada al contrarrestar la inflamación y el
corregirse mediante la administración de líquidos por vía intravenosa edema. La hipotensión y el shock pueden ocurrir en los casos más
antes del uso de vasopresores, ya que los vasopresores no serán eficaces graves y estas reacciones pueden requerir líquidos intravenosos,
oxígeno y fármacos vasopresores.
si hay hipovolemia. En casos de choque cardiogénico, los dispositivos
mecánicos (p. Ej., La bomba de balón intraaórtico) suelen ser superiores a
los agentes farmacológicos en su capacidad para mejorar la perfusión de
las arterias coronarias y el rendimiento cardíaco al tiempo que reducen la células y basófilos durante reacciones de hipersensibilidad
isquemia miocárdica y el trabajo cardíaco. Estos dispositivos se utilizan a inmediata. La epinefrina se utiliza como vasoconstrictor para reducir
menudo junto con fármacos vasopresores en el tratamiento de esta el sangrado durante la cirugía y para prolongar la acción de los
afección. anestésicos locales retardando su absorción en la circulación
Dopamina se usa para tratar séptico o shock cardiogénico general. La epinefrina también se utiliza como estimulante cardíaco
cuando los pacientes permanecen hipotensos a pesar de la en el tratamiento de paro cardiaco y La fibrilación ventricular.
administración adecuada de líquidos. La dopamina generalmente se Isoproterenol se usa para tratar refractarios bradicardia y
inicia a una dosis de 2 mg / kg de peso corporal por minuto y luego bloqueo auriculoventricular cuando otras medidas no han
se ajusta la dosis para alcanzar la presión arterial deseada. Aunque tenido éxito. Aunque se ha utilizado para tratar asma, a
las dosis bajas de dopamina pueden aumentar la producción de selectivo β 2- Por lo general, se prefiere el agonista de los receptores
orina al aumentar el flujo sanguíneo renal en sujetos normales, una adrenérgicos para esta indicación porque no aumenta la frecuencia cardíaca
amplia evidencia indica que las dosis bajas de dopamina tanto como isoproterenol.
generalmente no son efectivas para prevenir y tratar fallo renal La dobutamina es un estimulante cardíaco (agente inotrópico) que
agudo. El medio más eficaz de proteger los riñones en pacientes también produce vasodilatación. Se utiliza como estimulante cardíaco
con shock parece ser el mantenimiento de una presión arterial durante la cirugía cardíaca y en la gestión a corto plazo de
media superior a 60 mm Hg con líquidos intravenosos y dosis insuficiencia cardiaca aguda y shock cardiogénico. Sin embargo, la
adecuadas de un agente vasopresor. dobutamina no se usa de manera rutinaria para tratar el choque séptico
Noradrenalina, el cual es un potente vasoconstrictor, se utiliza porque su efecto vasodilatador puede reducir aún más la resistencia
para tratar el shock séptico y a menudo se administra a personas con vascular y la presión arterial. Su utilidad en pacientes hipotensos se limita
shock cardiogénico cuando la respuesta a la dopamina es inadecuada o a situaciones en las que la hipotensión es causada por bradicardia.
se acompaña de taquicardia marcada. La norepi- nefrina también se usa
para tratar la hipotensión causada por la disminución de la resistencia
periférica, como puede ocurrir en personas que han recibido dosis No catecolaminas
excesivas de un fármaco vasodilatador. Fenilefrina Estos medicamentos no contienen una fracción de catecol y no son
también se utiliza para este propósito, como se describe más adelante en este capítulo. sustratos para COMT. Algunas de las no catecolaminas también son
En casos de anafilaxia, epinefrina es el tratamiento de resistentes a la degradación por MAO. Por esta razón, las no
elección Recuadro 8.1 ). Al producir broncodilatación y aumentar catecolaminas son eficaces después de la administración oral y
la presión arterial, la epinefrina contrarresta los efectos de la tienen una duración de acción más prolongada que las
histamina y otros mediadores que se liberan del mástil. catecolaminas.
 Capítulo 8 Agonistas de la neurotransmisión simpática y de los receptores adrenérgicos
Fenilefrina
Farmacocinética. La fenilefrina se absorbe adecuadamente después
de la administración oral o tópica y también se puede administrar por vía
parenteral. La MAO metaboliza parcialmente el fármaco en el intestino y
el hígado.
Mecanismos y efectos. Fenilefrina activa α 1-
adrenoceptores y causas contracción del músculo liso. Esto
produce vasoconstricción y aumenta la resistencia vascular y la
presión arterial. La administración ocular de fenilefrina provoca
la contracción del músculo dilatador del iris y la dilatación de la
pupila ( midriasis).
Indicaciones La fenilefrina se utiliza como descongestivo
nasal en pacientes con rinitis viral, una infección que puede
ser causada por más de cien serotipos de rhinovirus, así como
por otros virus, y se conoce como el "resfriado común". La
fenilefrina también es utilizada por pacientes con rinitis
alérgica, una inflamación de la mucosa nasal causada por la
histamina liberada de los mastocitos durante las reacciones
alérgicas. El efecto vasoconstrictor del fármaco sobre la mucosa
nasal reduce la congestión vascular y la secreción de moco para
abrir los conductos nasales y facilitar la respiración. Tanto las
preparaciones tópicas como las orales están disponibles para
este propósito.
En pacientes con conjuntivitis alérgica, una inflamación de los
ojos asociada con la fiebre del heno u otras alergias, la fenilefrina se
puede usar como tópico descongestionante ocular.
La preparación ocular de fenilefrina también se utiliza para inducir
midriasis y así facilitar el examen oftalmoscópico de la retina.
En contraste con los antagonistas de los receptores
muscarínicos utilizados para este propósito (p. Ej., tropicamida),
la fenilefrina no relaja el músculo ciliar para evitar la
acomodación a la visión de cerca.
La fenilefrina se puede administrar por vía intravenosa para tratar
formas de hipotension y choque causado por la disminución de la
resistencia vascular periférica. Estos incluyen hipotensión causada por
dosis excesivas de fármacos vasodilatadores, shock inducido por
fármacos, shock séptico y shock neurogénico como el resultante de una
lesión de la médula espinal. La fenilefrina también se usa para mantener
la presión arterial durante la cirugía ( por ejemplo, cuando la
hipotensión es inducida por agentes anestésicos).
Midodrina
Midodrina forma un metabolito activo que selectivamente
activa α 1- adrenoceptores en la circulación arteriolar y venosa,
lo que lleva a un aumento de la sangre sistólica y diastólica
presión en las posiciones de pie, sentado y supino. El fármaco se absorbe
rápidamente después de la administración oral y se usa para tratar la
hipotensión postural (ortostática) en personas que están
considerablemente afectadas por esta afección (p. Ej., Aquellas con
neuropatía diabética autonómica grave). También se usa para tratar la
hipotensión causada por infecciones en bebés o inducida por agentes
psicotrópicos, y la hipotensión en personas sometidas a diálisis renal. El
principal efecto adverso de la midodrina es hipertensión cuando las
personas están en decúbito supino.
Albuterol, salmeterol, terbutalina y fármacos relacionados
Química y Farmacocinética. Albuterol, salmeterol,
y terbutalina son ejemplos de selectividad β 2- agonistas de los receptores
adrenérgicos que se pueden administrar por inhalación. Albuterol y
La terbutalina también se puede administrar por vía oral y la terbutalina está
disponible para inyección. La biodisponibilidad oral de estos fármacos es del 30% al
50% debido a su absorción incompleta.
89
y metabolismo de primer paso. Se metabolizan parcialmente a
compuestos inactivos antes de someterse a excreción renal.
Aproximadamente el 50% del albuterol se convierte en un conjugado de
sulfato inactivo. Estos medicamentos a menudo se administran por
inhalación en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Su duración
de acción es de aproximadamente 4 a 6 horas después de la inhalación o
la administración oral.
Mecanismos, efectos e indicaciones. La β 2-
Los agonistas de los receptores adrenérgicos causan relajación del músculo liso en
varios tejidos. Estos fármacos producen broncodilatación y son
beneficiosos en el tratamiento de asma y obstructiva crónica
enfermedades pulmonares (p. ej., EPOC). Varios otros β 2- Se han introducido
agonistas de los receptores adrenérgicos para tratar el asma, incluyendo
fenoterol, formoterol, arformoterol, levalbuterol, y
salmeterol, conocido colectivamente como Actuacion larga β- agonistas
(LABA). Las propiedades y el uso de estos medicamentos se describen en Capitulo
27 .
La terbutalina también se usa fuera de etiqueta en el manejo a corto
plazo de trabajo de parto prematuro (prematuro), que se define como
trabajo de parto que comienza antes de la semana 37 de gestación. El
fármaco relaja el útero y mantiene el embarazo durante 24 a 48 horas en
la mayoría de los casos, lo que se denomina tocólisis.
Aunque el efecto tocolítico es de duración y valor limitados, el tratamiento
puede retrasar la administración lo suficiente como para permitir la
administración de corticosteroides para prevenir el síndrome de dificultad
respiratoria neonatal. La FDA ha agregado recientemente una advertencia a
los productos inyectables de terbutalina que indica que el medicamento no
debe usarse en mujeres embarazadas para la prevención o el tratamiento
prolongado (más allá de las 48 a 72 horas) del trabajo de parto prematuro
debido al riesgo de problemas cardíacos maternos graves y potencialmente
fatales.
Los efectos adversos del albuterol y otros selectivos β 2-
Los agonistas de los adrenorreceptores incluyen taquicardia, temblor muscular,
y nerviosismo causado por la activación de β 2- adrenoceptores en el
corazón, músculo esquelético y sistema nervioso central.
Medicamentos de imidazolina
Química y Farmacocinética. La imidazolina
los compuestos activan α- receptores adrenérgicos e
imidazolina. Algunas imidazolinas se administran por vía tópica
ocular o nasal, mientras que otras se administran por vía
sistémica. Después de la administración sistémica, estos
fármacos se metabolizan parcialmente y luego se excretan en la
orina y tienen una duración de acción de varias horas.
Mecanismos, efectos e indicaciones. Basado en su
Para uso clínico, las imidazolinas se pueden dividir en tres grupos. El
primer grupo consta de oximetazolina y drogas similares
que activan selectivamente α 1- adrenoceptores y causan vasoconstricción.
Estos medicamentos se usan como tópicos. nasal y ocular
descongestionantes. La oximetazolina está disponible en forma de aerosol nasal y
solución oftálmica sin receta. Debido a que puede aumentar la presión arterial, las
personas con hipertensión o enfermedades cardíacas no deben usarlo sin consultar a
un proveedor de atención médica. Los descongestionantes nasales tópicos nunca
deben usarse durante más de 3 a 5 días para evitar congestión de rebote
que resulta de una vasoconstricción excesiva e isquemia tisular.
La oximetazolina y descongestionantes similares también
pueden causar depresión cardiovascular y del sistema nervioso
central si se absorben en la circulación sistémica y se
distribuyen al cerebro. Por esta razón, estos medicamentos
deben usarse con precaución en niños menores de 6 años y en
ancianos.
90 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
Ambas cosas epinefrina y oximetazolina se utilizan como
vasoconstrictores en formulaciones de anestésicos locales. La
coadministración de un vasoconstrictor con un anestésico local
limita la absorción sistémica del anestésico local. Esto aumenta la
duración de la acción y disminuye los efectos adversos (ver
Capítulo 21 ).
El segundo grupo de compuestos de imidazolina incluye
apraclonidina y brimonidina. Después de la administración ocular tópica
istración, estos agentes activan α 2- adrenoceptores en el cuerpo
ciliar y, por lo tanto, reducen la secreción de humor acuoso
(ver Recuadro 6.1 ). La apraclonidina y la brimonidina se utilizan para
prevenir elevaciones a corto plazo de la presión intraocular después de
cirugía de cataratas y otros tipos de cirugía ocular. La utilidad de estos
fármacos como agentes únicos en el tratamiento del glaucoma crónico
de ángulo abierto está limitada por el desarrollo de tolerancia dentro de
varios meses de iniciar la terapia. Sin embargo, una combinación fija de
brimonidina y el inhibidor de la anhidrasa carbónica brinzolamida (ver CapítuloAnfetamina y compuestos relacionados tienen una alta solubilidad
13 ) se ha encontrado que es un tratamiento eficaz para el glaucoma de
ángulo abierto y la hipertensión ocular, y puede ser particularmente útil
en pacientes que no pueden tolerar β- antagonistas de los receptores
adrenérgicos como timolol.
El tercer grupo de agentes imidazolina consiste en clonidina
y dexmedetomidina, que activan selectivamente α 2-
adrenoceptores en el sistema nervioso central. De hecho, la clonidina
tiene una afinidad 200 veces mayor por α 2- que para α 1- adrenoceptores.
Activación de α 2- adrenoceptores conduce a una reducción en el flujo
de salida simpático desde el centro vasomotor en la médula,
y la clonidina se usa para tratar hipertensión ver Capítulo
10 ). La activación de α 2- Los adrenoceptores en el sistema nervioso central
también son responsables de los efectos sedantes y analgésicos.
de clonidina y dexmedetomidina. La clonidina se ha utilizado para la
sedación durante los procedimientos pediátricos y para reducir la
ansiedad y los requisitos anestésicos en la cirugía pediátrica.
También se ha utilizado para tratar el trastorno por déficit de
atención / hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes al reducir
la tasa de activación de las neuronas que liberan norepinefrina en la
corteza prefrontal y, por lo tanto, reducir la impulsividad y la
hiperactividad. La clonidina también se utiliza para tratar el
insomnio en pacientes con TDAH, y se ha utilizado en personas que
reciben tratamiento para dependencia de drogas ( ver Capitulo 25 ),
donde facilita la abstinencia y abstinencia de opioides,
benzodiazepinas, alcohol y cocaína.
Dexmedetomidina está indicado para la sedación de pacientes
intubados y ventilados mecánicamente durante el tratamiento en un
entorno de cuidados intensivos. También se ha utilizado como adjunto
a la anestesia durante los procedimientos quirúrgicos debido a su
capacidad para facilitar la sedación y la analgesia y para prevenir el
delirio durante la salida de la anestesia. La dexmedetomidina tiene
la ventaja de no causar depresión respiratoria en estos entornos.
Mirabegrón
Los estudios preclínicos que utilizaron líneas celulares transfectadas con
adrenoceptores humanos mostraron que mirabegrón es un agonista selectivo
de El β 3- adrenoceptor. Mirabegrón relaja el músculo liso del
detrusor, lo que aumenta la capacidad de la vejiga urinaria.
Mirabegrón está indicado para el tratamiento de la vejiga
hiperactiva con síntomas de urgencia, incontinencia urinaria,
Efedrina y pseudoefedrina
urgencia y frecuencia urinaria. El efecto adverso común pero raro de angioedema
se anota (ver Capítulo 4 ). También hay una advertencia de que
mirabegrón puede aumento de la presión arterial, obtenido de plantas del género Efedra que también se
negando su uso en pacientes con hipertensión no controlada.
También hay interacciones medicamentosas con mirabegrón para muchos
medicamentos que comparten metabolismo en el CYP2D6 enzima hepática
como mirabegrón inhibe la actividad de esta enzima.
Droxidopa
Droxidopa es un fármaco recientemente aprobado para el tratamiento de la
ortotensión con un mecanismo de acción medicado no receptor. Droxidopa es
un precursor de la noradrenalina en su vía biosintética y aumenta
efectivamente la cantidad de norepinefrina producida y liberada.
Noradrenalina
luego actúa como de costumbre en α 1- receptores en los vasos
sanguíneos para contraer el músculo liso vascular y elevar la sangre
presión.
Agonistas de los receptores adrenérgicos de acción indirecta
Anfetamina y tiramina
en lípidos y aumentan las concentraciones sinápticas de
norepinefrina en los sistemas nerviosos central y periférico por
mecanismos previamente descritos, causando vasoconstricción,
estimulación cardíaca, aumento de la presión sanguínea y
estimulación del sistema nervioso central. La efectos del sistema
nervioso central se discuten con mayor detalle en Capítulos 22 y 25 .
Tiramina es una amina natural que se encuentra en varios alimentos,
incluidos los plátanos. En condiciones normales, la MAO degrada
rápidamente la tiramina en el intestino y el hígado. En pacientes que
reciben Inhibidores de la MAO Sin embargo, para el tratamiento de la
depresión, la tiramina se puede absorber de los alimentos en una
cantidad suficiente para ejercer un efecto simpaticomimético y aumentar
notablemente la presión arterial. La interacción entre los alimentos que
contienen tiramina e inhibidores de la MAO se analiza en Capítulo 22 . La
tiramina no está disponible para uso clínico.
Cocaína
La cocaína, un alcaloide natural, actúa como un anestesia local y
también estimula el sistema nervioso simpático al bloquear la
recaptación neuronal de norepinefrina en las sinapsis centrales y
periféricas. Los efectos simpaticomiméticos de la cocaína son
similares a los de la anfetamina. La cocaína produce
vasoconstricción y estimulación cardíaca y eleva la presión arterial.
El efecto vasoconstrictor puede provocar isquemia y necrosis de la
mucosa nasal en personas que abusan de la cocaína. Los efectos
simpaticomiméticos de la cocaína también parecen ser responsables
de la hipertensión severa y el daño cardíaco que pueden ocurrir en
las personas que abusan de la cocaína. La anestesia local y efectos
del sistema nervioso central de la cocaína se analizan con más
detalle en Capítulo 21 . Cocaína también bloquea la recaptación de
dopamina, que conduce a sus efectos gratificantes y al abuso de
drogas, como se analiza en
Capitulo 25 .
Agonistas de adrenorreceptores de acción mixta
Algunos fármacos activan los adrenoceptores por mecanismos
directos e indirectos, que incluyen la dopamina ver antes), efedrina
y pseudoefedrina. Estos agentes aumentan indirectamente las
concentraciones sinápticas de norepinefrina de una manera similar
a la de la anfetamina.
Farmacocinética. Efedrina es un alcaloide natural
llama ma huang. Pseudoefedrina, un isómero de
 Capítulo 8 Agonistas de la neurotransmisión simpática y de los receptores adrenérgicos
efedrina, se utiliza como descongestionante nasal en el tratamiento
de resfriados y alergias. Se absorbe bien en el intestino y tiene
suficiente solubilidad en lípidos para ingresar al sistema nervioso
central. La pseudoefedrina es relativamente resistente al
metabolismo por MAO y COMT, lo que contribuye a una duración de
acción de varias horas.
Mecanismo, efectos e indicaciones. Efedrina y
pseudoefedrina activar α- y β- adrenoceptores por directo
y mecanismos indirectos. A través de la activación de α 1-
adrenoceptores, estos fármacos producen vasoconstricción, haciendo
ellos son útiles como descongestionantes nasales en el tratamiento de viral
y rinitis alérgica. Debido a los riesgos de efectos adversos y la
evidencia limitada de efectividad, la FDA recomienda que medicamentos
para la tos y el resfriado, incluidos los que contienen
pseudoefedrina y fenilefrina, no deben usarse en niños
menores de 6 años. Estos productos a menudo contienen
combinaciones de descongestionantes, antihistamínicos y
supresores de la tos.
Activando β- adrenoceptores, efedrina y pseudoefedrina
producen broncodilatación, y las preparaciones de efedrina se
utilizaron históricamente en el tratamiento del asma, pero
selectivo β 2- Los agonistas de los adrenorreceptores se consideran más seguros • Las catecolaminas incluyen norepinefrina, epinefrina,
y eficaces para este propósito.
Los efectos adversos de la efedrina y la pseudoefedrina incluyen taquicardia metabolizan rápidamente, deben administrarse por vía
y aumento de la presión arterial. Urinario
la retención puede resultar de α 1- activación y contracción de los
receptores adrenérgicos del esfínter de la vejiga, especialmente
en hombres con hipertrofia prostática. Estos fármacos también provocan
insomnio y estimulación del sistema nervioso central.
Disponibilidad y estatus legal. La disponibilidad de
efedrina y pseudoefedrina ahora está restringida en los Estados
Unidos por el Ley de lucha contra la epidemia de metanfetamina,
y por diversas leyes estatales, porque las drogas se han utilizado
ilegalmente para sintetizar metanfetamina. Estas leyes establecen
que solo se pueden comprar cantidades limitadas de preparaciones
de pseudoefedrina de un solo ingrediente sin receta médica y
estipulan varios requisitos de mantenimiento de registros. Algunos
estados han implementado sistemas de seguimiento para evitar
compras múltiples en diferentes ubicaciones, y la cantidad y dosis
de productos de efedrina y pseudoefedrina disponibles para su
compra sin receta médica ahora es limitada en la mayoría de los
estados de EE. UU. Preparaciones a base de hierbas que contienen
Efedra anteriormente se usaban para suprimir el apetito como
ayuda para perder peso, pero la FDA ha prohibido la venta de tales
productos porque fatalidades han resultado de una estimulación
cardiovascular excesiva después de su uso.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La noradrenalina se sintetiza a partir de tirosina en las
terminales nerviosas simpáticas. La metirosina, un fármaco
utilizado en el tratamiento del feocromocitoma, inhibe la
conversión de tirosina en dopa.
• Los agonistas de los receptores adrenérgicos de acción
directa se unen y activan α- y β- adrenoceptores, mientras
que los agonistas de acción indirecta, como la cocaína,
aumentan la concentración sináptica de noradrenalina.
• Activación de α 1- los adrenoceptores median la contracción
del músculo liso, lo que conduce a la vasoconstricción,
dilatación de las pupilas y contracción del
músculo esfínter de la vejiga. Fenilefrina y
91
causa pseudoefedrina α 1- receptor mediado
vasoconstricción y se utilizan como nasal
descongestionantes.
• Activación de α 2- los adrenoceptores inhiben la liberación
de noradrenalina de las neuronas simpáticas,
Disminuye la secreción de humor acuoso y
Disminuye la secreción de insulina. Selectivo α 2-
Los agonistas de los adrenorreceptores se utilizan para reducir la
presión arterial (apraclonidina y brimonidina), reducen
la presión arterial sistémica (clonidina), producen
sedación (dexmedetomidina) y facilitan la abstinencia de
fármacos (clonidina).
• Activación de β 1- los adrenoceptores producen estimulación
cardíaca y aumentan la secreción de renina,
mientras que la activación de β 2- adrenoceptores media
Relajación del músculo liso. La β 1- Los agonistas de los receptores
adrenérgicos, como la dobutamina, se utilizan para aumentar
gasto cardíaco y presión arterial, mientras que el
β 2- Los agonistas de los receptores adrenérgicos, como el albuterol,
se emplean como broncodilatadores en el tratamiento
asma.
isoproterenol, dopamina y dobutamina. Estos fármacos se
parenteral y se utilizan principalmente para tratar
trastornos cardíacos y varios tipos de shock.
• Además de activar los adrenoceptores, la dopamina
activa D 1- receptores y por lo tanto aumenta el flujo
sanguíneo renal.
• Las no catecolaminas (p. Ej., Fenilefrina, albuterol,
pseudoefedrina) son resistentes a la degradación por
COMT y tienen una duración de acción más prolongada
que las catecolaminas.
Preguntas de revisión
1. ¿Qué propiedad es característica del sistema nervioso
simpático?
(A) activación discreta de órganos específicos
(B) neuronas preganglionares largas
(C) acción terminada por colinesterasa
(D) inhibe el sistema nervioso entérico
(MI) activado por aumento de la presión arterial
2. A un hombre se le administra un fármaco que inhibe la síntesis
de norepinefrina. ¿Qué respuesta resultaría de este tratamiento?
(A) Diarrea
(B) broncodilatación
(C) secreción de renina
(D) disminución de la frecuencia cardíaca
(MI) salivación
3. Un hombre con neuropatía autonómica diabética se queja
de mareos y desmayos al levantarse de la cama por la
mañana. ¿Qué fármaco sería más beneficioso para este
paciente?
(A) dobutamina
(B) albuterol
(C) midodrina
(D) clonidina
(MI) isoproterenol
92 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

4. Una mujer recibe apraclonidina ocular tópica después de la 6. Después de ser picado por una abeja, un niño recibe una
cirugía de cataratas. ¿Qué mecanismo es responsable del inyección intramuscular de epinefrina. ¿Qué acción conduciría
efecto deseado? a la broncodilatación?
(A) inhibición de la adenilil ciclasa (A) aumento de los niveles de cAMP
(B) activación de la adenilil ciclasa (B) aumento de monofosfato de guanosina cíclico
(C) activación de la fosfolipasa C (cGMP) niveles
(D) inhibición de la fosfolipasa C (C) aumento de los niveles de IP3
(MI) liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (D) afluencia de calcio
5. Un niño con asma está siendo tratado con albuterol para prevenir el (MI) secuestro de calcio
broncoespasmo. ¿Qué efecto secundario se asocia típicamente con
este medicamento?
(A) sedación
(B) ritmo cárdiaco elevado
(C) debilidad muscular
(D) presión arterial baja
(MI) visión borrosa
 9
CAPÍTULO
Antagonistas de los receptores adrenérgicos

CLASIFICACIÓN DE ADRENOCEPTOR Bloqueo de α 2- o β 2- adrenoceptores es responsable de muchos de los

ANTAGONISTAS efectos adversos de estos fármacos, y fármacos que selectivamente
bloquear ya sea α 1- o β 1- Los adrenoceptores se han desarrollado en un
Alfa ( α) - Antagonistas de los receptores adrenérgicos
esfuerzo por evitar estos efectos adversos.
No selectivo α- bloqueadores
• Fenoxibenzamina (D IBENZYLINE) α- ANTAGONISTAS ADRENOCEPTOR
• Fentolamina (R EGITINA) La α- antagonistas de los receptores adrenérgicos, o α- bloqueadores, pueden
distinguirse sobre la base de su selectividad para los subtipos de
Selectivo α 1- bloqueadores
adrenoceptores y por su bloqueo competitivo o no competitivo de estos
• Doxazosina (C ARDURA)
receptores.
• Tamsulosina (F LOMAX)
• Alfuzosina (U ROXATRAL)
No selectivo α- Bloqueadores
• Silodosina (R APAFLO) a
Agentes que bloquean ambos α 1- y α 2- los adrenoceptores se llaman
Beta ( β) - Antagonistas de los receptores adrenérgicos no selectivo α- bloqueadores. Fenoxibenzamina y fenol-
amina son ejemplos. La fenoxibenzamina es un antagonista no
No selectivo β- bloqueadores
competitivo, y la fentolamina es un antagonista competitivo.
• Propranolol (I NDERAL)
• Timolol (T IMOPTIC)
• Pindolol B Fenoxibenzamina
Farmacocinética y mecanismo de acción. Fenoxi
Selectivo β 1- bloqueadores La benzamina se administra por vía oral y sufre una transformación
• Atenolol (T ENORMIN) química no enzimática en un metabolito activo que forma un enlace
• Esmolol (B REVIBLOC) covalente de larga duración con α- adrenoceptores, lo que resulta en un
• Metoprolol (L OPRESOR) C bloqueo de los receptores no competitivo ( Figura 9.1 ). El fármaco
muestra un inicio de acción lento debido al tiempo necesario para formar
α- y β- Antagonistas de los receptores adrenérgicos
su metabolito activo, pero tiene una duración de acción prolongada de 3
• Carvedilol (C OREG) a 4 días debido a su unión estable del fármaco al receptor.
• Labetalol (T RANDATE)
a También prazosina (M INIPRESS), terazosina. Efectos e indicaciones. Disminuye la fenoxibenzamina
B También nadolol (C ORGARD), carteolol (O CUPRESS). resistencia vascular y disminuye la presión arterial tanto en decúbito supino
C También acebutolol (S ECTRAL), betaxolol (B ETÓPTICO), bisoprolol (Z EBETA), nebivolol
como en bipedestación. Como se muestra en Cuadro 9.1 , la fenoxibenzamina
(B YSTOLIC).
se usa para tratar episodios hipertensivos en pacientes con feocromocitoma,
que es un tumor de la médula suprarrenal que secreta grandes cantidades de
catecolaminas, lo que provoca una presión arterial extremadamente alta. En
INFORMACIÓN GENERAL este contexto, la fenoxibenzamina se usa para controlar la hipertensión hasta
La actividad excesiva del sistema nervioso simpático contribuye a una serie de que se pueda realizar una cirugía para extirpar el tumor ( Recuadro 9.1 ).
enfermedades, incluidos los trastornos cardiovasculares comunes, como hipertensión,
angina de pecho, y arritmias cardíacas. Fármacos que reducen la
estimulación simpática, Fentolamina
fármacos simpaticolíticos, se utilizan en el tratamiento de enfermedades Química y Farmacocinética. Fentolamina es un
cardiovasculares y otras enfermedades como el glaucoma, la migraña y la compuesto de imidazolina que está estructuralmente relacionado con la
obstrucción urinaria. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos son el grupo oximetazolina y otros agentes de la clase de imidazolina de agonistas de los
más importante de fármacos simpaticolíticos que se utilizan en la actualidad. Los receptores adrenérgicos (ver Capítulo 8 ). Después de la administración intravenosa,
agentes bloqueadores neuronales simpáticos (reserpina, guanetidina) discutidos en Capítulo
el inicio de la acción es casi inmediato y la duración de la acción es de 10 a 15
5 también tienen un efecto simpaticolítico pero ya no se utilizan clínicamente. minutos. Después de la administración intramuscular o subcutánea, el inicio de
acción es de 15 a 20 minutos y la duración de 3 a 4 horas. El fármaco se metaboliza
La antagonistas de los receptores adrenérgicos incluir medicamentos que bloquean principalmente en el hígado antes de excretarse en la orina.
α- adrenoceptores, β- adrenoceptores, o ambos. Su terapéutico
efectos son causadas casi en su totalidad por el bloqueo de α 1- y Mecanismos, efectos e indicaciones. Fentolamina
β 1- adrenoceptores. Bloqueo de α 1- adrenoceptores relaja los músculos vasculares y es un antagonista competitivo de los receptores adrenérgicos (ver Figura
otros músculos lisos en los tejidos inervados por 9.1 ) que produce vasodilatación, disminuye la resistencia vascular
el sistema nervioso simpático, mientras que el bloqueo de β 1- periférica y disminuye la presión arterial. Se utiliza en el tratamiento de
Los adrenoceptores reducen la estimulación simpática del corazón. episodios hipertensivos agudos causado por α- adrenoceptor

93
94 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

(porcentaje de la respuesta máxima)

100
Contracción del músculo aórtico

A
B
50

0
Dosis logarítmica de epinefrina

F IGURE 9.1. Bloqueo competitivo y no competitivo de la contracción del músculo liso aórtico inducida por epinefrina
por fentolamina y fenoxibenzamina. Se comparan tres curvas de dosis-respuesta. A es la curva de la epinefrina sola, y B
es la curva de epinefrina en presencia de fentolamina. Porque la fentolamina es un competitivo
α- antagonista de los receptores adrenérgicos, la epinefrina puede superar su efecto. C es la curva de epinefrina en presencia de
fenoxibenzamina. Dado que la fenoxibenzamina es un antagonista no competitivo, reduce el efecto máximo de la epinefrina.

RECUADRO 9.1 UN CASO DE DOLOR DE CABEZA, ANSIEDAD Y UN CORAZÓN RÁPIDO

PRESENTACIÓN DEL CASO DISCUSIÓN DEL CASO

Un hombre de 38 años se queja de la aparición reciente de episodios El feocromocitoma es un tumor raro de la médula suprarrenal que
de dolor de cabeza, nerviosismo, sudoración, palpitaciones y secreta grandes cantidades de epinefrina y noradrenalina. La edad
respiración acelerada. Los episodios duran desde unos pocos minutos máxima de aparición es a los 40 años. Los síntomas pueden ser
hasta más de una hora y ocurren varias veces al día. En el examen intermitentes o continuos e incluyen dolor de cabeza, ansiedad,
físico, su pulso es de 86 latidos / min, su frecuencia respiratoria es de sudoración, respiración rápida y taquicardia. El diagnóstico se
24 / min y su presión arterial es de 210/110 mm Hg. El paciente no establece mediante estudios de imagen abdominal y medición de
tiene antecedentes de hipertensión y no toma medicamentos. Se le catecolaminas en orina y ácido vanililmandélico. Si el tumor no ha
administra oxígeno y labetalol por vía intravenosa para reducir hecho metástasis, se puede extirpar quirúrgicamente sin secuelas. La
gradualmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Su presión arterial debe controlarse hasta la cirugía con antagonistas de
concentración de ácido vanililmandélico en orina de 24 horas es de 10,8 los adrenorreceptores, y la fenoxibenzamina se usa a menudo para
mg (normal <7 mg / 24 h), su epinefrina está elevada a 186 mcg este propósito junto con un β- bloqueador para reducir la estimulación
(normal <22 mcg / 24 h) y la norepinefrina es de 135 mcg (normal 12-85 cardíaca y prevenir arritmias e isquemia cardíaca. Alternativamente,
mcg / 24 h). Una imagen de tomografía computarizada muestra un 1,7 × metirosina (ver Capítulos 8 y 10 ) se puede usar con fenoxibenzamina
2,1 cm de densidad de tejido blando en el área suprarrenal izquierda para controlar la presión arterial preoperatoriamente, y el fármaco es
pero sin otras anomalías, y se le administra metoprolol para controlar útil en el manejo de pacientes cuando la cirugía está contraindicada o
la presión arterial alta hasta la cirugía, y fenoxibenzamina y metirosina cuando el tumor ha hecho metástasis. Los pacientes generalmente
justo antes de la cirugía. Su presión arterial se reduce gradualmente a reciben una dieta alta en sodio (> 5,000 mg al día) para contrarrestar la
118/65 mm Hg y se inicia una dieta rica en sal para mantener el contracción de volumen inducida por las catecolaminas y la
volumen plasmático. Una semana después se somete a una hipotensión ortostática causada por α- bloqueo del receptor. Si el tumor
suprarrenalectomía izquierda laparoscópica y sus medicamentos se es unilateral, no es necesario el reemplazo de corticosteroides después
retiran gradualmente. Su presión arterial se estabiliza en 120/70 mm de la adrenalectomía.
Hg y es dado de alta después de una recuperación sin complicaciones
sin necesidad de medicación para el alta.

agonistas. También se utiliza para contrarrestar isquemia localizada Selectivo α 1- Antagonistas

causada por una inyección accidental o extravasación (fuga Agentes que antagonizan selectivamente α 1- los adrenoceptores incluyen
de una infusión intravenosa) de epinefrina u otras aminas alfuzosina, doxazosina, prazosina, silodosina, tamsulosina, y
vasopresoras. La inyección accidental de un dedo con un terazosina. La prazosina, el fármaco original de esta clase, se desarrolló para
autoinyector de epinefrina puede provocar vasoconstricción tratar la hipertensión. Estos medicamentos se utilizan principalmente para
localizada, isquemia y necrosis. Esta afección se puede tratar tratar los síntomas urinarios en hombres con hiperplasia prostática benigna.
inyectando fentolamina en el dedo. En este contexto, la
fentolamina compite con la epinefrina por α-
adrenoceptores, que conducen a la vasodilatación y al retorno del flujo Propiedades generales
sanguíneo al dedo afectado. Farmacocinética. El selectivo α 1- adrenoceptor
Fentolamina y otros no selectivos α- los bloqueadores son no es Los antagonistas se administran por vía oral y se someten a diferentes
útil en el tratamiento de la hipertensión crónica, porque evocan cantidades de metabolismo sistémico y de primer paso. Los fármacos se
taquicardia refleja y pueden causar mareos, dolor de cabeza y unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y se excretan en la bilis,
congestión nasal. la orina y las heces.
 Capítulo 9 Antagonistas de los receptores adrenérgicos 95

TABLA 9.1 Mecanismo, efectos y uso clínico de los antagonistas de los receptores adrenérgicos
DROGA MECANISMO DE ACCIÓN EFECTOS FARMACOLOGICOS USO CLINICO
α- bloqueadores
Alfuzosina, tamsulosina Competitivo α 1- bloqueador Relajar la vejiga, la uretra y la próstata Síntomas urinarios causados por benignos
músculo liso hiperplasia prostática

Doxazosina, prazosina, Competitivo α 1- bloqueador Causan vasodilatación y disminuyen la sangre. Hipertensión; síntomas urinarios
terazosina presión; relajar el músculo liso de la causado por hiperplasia
vejiga, la uretra y la próstata prostática benigna

Fenoxibenzamina No competitivo α 1- y Provoca vasodilatación; disminuye la sangre Hipertensión en feocromocitoma

α 2- bloqueador presión
Fentolamina Competitivo α 1- y Provoca vasodilatación; disminuye vascular Hipertensión en feocromocitoma;
α 2- bloqueador resistencia y presión arterial tratar la necrosis y la isquemia después de
la inyección de un α- agonista de
adrenoceptores

β- bloqueadores
Acebutolol β 1- bloqueador con ISA y Disminuye la frecuencia cardíaca, gasto, O 2 Hipertensión; arritmias cardiacas
MSA demanda, conducción del nodo AV y
presión sanguínea

Atenolol β 1- bloqueador Igual que acebutolol Hipertensión; angina de pecho; agudo

infarto de miocardio

Betaxolol β 1- bloqueador Igual que acebutolol; disminuye Glaucoma

presión intraocular

Bisoprolol β 1- bloqueador Igual que acebutolol Hipertensión

Esmolol β 1- bloqueador Igual que acebutolol Taquicardia supraventricular aguda

e hipertensión
Metoprolol β 1- bloqueador con MSA Igual que acebutolol Hipertensión; angina de pecho; agudo
infarto de miocardio

Nadolol β 1- y β 2- bloqueador Igual que acebutolol Hipertensión; angina de pecho;

migraña
Nebivolol β 1- bloqueador Igual que acebutolol Hipertensión

Pindolol β 1- y β 2- bloqueador con ISA Igual que acebutolol Hipertensión

y MSA
Propranolol β 1- y β 2- bloqueador con MSA Igual que acebutolol Hipertensión; angina de pecho;
arritmias cardiacas;
estenosis subaórtica hipertrófica;
temblor esencial; migraña
dolor de cabeza; tirotoxicosis aguda;
infarto agudo del miocardio;
feocromocitoma
Timolol β 1- y β 2- bloqueador Igual que acebutolol; también disminuye Hipertensión; miocardio agudo
presión intraocular infarto migraña;
glaucoma
α- y β- bloqueadores
Carvedilol β 1- y β 2- bloqueador Provoca vasodilatación; disminuye el corazón Hipertensión; insuficiencia cardiaca
α 1- bloqueador frecuencia y presión arterial en pacientes
con hipertensión; aumenta el gasto cardíaco
en pacientes con insuficiencia cardíaca

Labetalol β 1- y β 2- bloqueador con Provoca vasodilatación; disminuye el corazón Hipertensión

MSA; α 1- bloqueador frecuencia y presión arterial

AV, Auriculoventricular; ES UN, actividad simpaticomimética intrínseca (actividad agonista parcial); MSA, actividad estabilizadora de la membrana (actividad anestésica local).

Mecanismos, efectos e indicaciones. El selectivo
α l- bloqueadores relajar los músculos vasculares y otros músculos lisos,
incluidos los de la vejiga urinaria, la uretra y la próstata.
Debido a que producen vasodilatación y disminuyen la presión
arterial, se utilizan para tratar la hipertensión esencial (primaria).
Los efectos cardiovasculares de α- y β- Los bloqueadores en
pacientes con hipertensión se describen en Figura 9.2 .
El selectivo α 1- Los bloqueadores no causan tanta
taquicardia refleja como la fentolamina y otros agentes que
bloquear de forma no selectiva a ambos α 1- y α 2- adrenoceptores. Esto es
porque el bloqueo de α 2- Los adrenoceptores en las neuronas simpáticas previenen la
inhibición por retroalimentación de la liberación de noradrenalina y
por lo tanto conduce a una mayor activación de la frecuencia cardíaca β 1-
adrenoceptores y taquicardia ( Figura 9.3 ). El uso de selectivo
α 1- bloqueadores para tratar la hipertensión se discute con mayor detalle
en Capítulo 10 .
El selectivo α 1- Los bloqueadores son muy útiles para tratar
síntomas del tracto urinario inferior asociado con benigno
hiperplasia prostática y otras condiciones. Los hombres con
estas afecciones se quejan de frecuencia urinaria, urgencia y
96 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

A B C
RESISTENCIA VASCULAR PERIFÉRICA SALIDA CARDÍACA PRESIÓN ARTERIAL MEDIA
4 8 140

130
Unidades arbitrarias

Litros por minuto

3 6 120

mm Hg
110
2 4
100

1 2 90
Antes Después Antes Después Antes Después
tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento

F IGURE 9.2. Efectos cardiovasculares de α 1- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( línea sólida) y β 1- antagonistas de los receptores adrenérgicos
(linea punteada) en pacientes con hipertensión. A, La α 1- Los bloqueadores reducen la resistencia vascular periférica, mientras que
β 1- Los bloqueadores pueden provocar un ligero aumento de la resistencia periférica como resultado de la vasoconstricción refleja. B, La
β 1- Los bloqueadores reducen el gasto cardíaco, mientras que α 1- Los bloqueadores pueden aumentar el gasto cardíaco al disminuir la frecuencia cardíaca.
poscarga e impedancia aórtica a la eyección ventricular de sangre. C, Ambas cosas α 1- bloqueadores y β 1- los bloqueadores
reducen la presión arterial media.

nicturia (necesidad de orinar con más frecuencia por la noche). El agrandamiento de La silodosina y la tamsulosina solo están indicadas para tratar los
la próstata puede obstruir el flujo urinario y hay una buena síntomas de obstrucción del flujo de salida urinario en hombres con
evidencia de que la activación de α 1- adrenoceptores en la hiperplasia prostática y no se usan para tratar la hipertensión.
vejiga, la uretra y el sistema nervioso contribuyen a la orina
obstrucción del tracto en estos hombres ( Figura 9.4 ). Bloqueo de α 1- Β ANTAGONISTAS DEL ADRENOCEPTOR ETA
receptores relaja los músculos lisos en estos tejidos y alivia Clasificación
síntomas del tracto urinario. Estos medicamentos se pueden utilizar en La β- antagonistas de los receptores adrenérgicos, o β- bloqueadores, incluir
combinación con finasterida o dutasterida ver Capítulo 34 ) para el alivio (1) fármacos no selectivos que bloquean β 1- y β 2- receptores, (2) fármacos
de los síntomas urinarios. Tadalafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa que bloquean selectivamente β 1- receptores y (3) fármacos que
tipo 5, también ha sido aprobado para el tratamiento de los síntomas de cuadra α 1-, β 1-, y β 2- receptores. Estos medicamentos se enumeran con sus
la hiperplasia prostática benigna (ver Capítulo 6 ). propiedades farmacológicas en Tablas 9.1 y 9.2 . El primero
Los efectos adversos más comunes de α 1- los bloqueadores incluyen de estos medicamentos que se desarrollarán para uso clínico no fueron seleccionados
hipotensión, mareos, y sedación, que se atribuyen bloqueadores activos. Además de bloquear β 1- adrenoceptores en el
a la vasodilatación excesiva ya los efectos de estos fármacos en el corazón y otros tejidos, bloquean β 2- adrenoceptores en vasos
sistema nervioso central. La doxazosina y la terazosina parecen estar sanguíneos, pulmones e hígado. Nadolol, pindolol, propranolol,
asociadas con una mayor incidencia de estos efectos adversos que la y timolol son ejemplos de no selectivos β bloqueadores Los
tamsulosina y la alfuzosina. Un pequeño porcentaje de hombres selectivo β 1- Los bloqueadores se desarrollaron más tarde para evitar los efectos adversos
experimenta una eyaculación anormal al tomar α 1- bloqueadores. efectos de β 2 - bloqueo, como broncoconstricción, prolongación de la
hipoglucemia después de una administración excesiva de insulina,
Drogas específicas disminución del flujo sanguíneo periférico durante el ejercicio y riesgo de
Prazosina, cuya vida media es más corta que la vida media de extremidades frías. Estos efectos resultan del bloqueo de β 2-
otro α 1- antagonistas, tiene una duración de acción de aproximadamente 6 receptores en los pulmones, el hígado y el músculo liso vascular. La
horas. Sufre un considerable primer paso y sistémico selectivo β 1- los bloqueadores incluyen un tenolol, esmolol, metoprolol.
metabolismo antes de la excreción renal y biliar. No existe una justificación clara para elegir un β- bloqueador
Doxazosina y terazosina son de acción más prolongada α 1- bloqueadores que en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, ya que los beneficios clínicos
generalmente se administran una vez al día para tratar hipertensión se derivan de β 1- bloqueo, y lo mismo puede decirse de la mayoría de
o para aliviar los síntomas del tracto urinario inferior. Su duración de las otras indicaciones de β- bloqueadores.
acción varía de aproximadamente 20 horas (terazosina) a
aproximadamente 30 horas (doxazosina). Propiedades generales
Alfuzosina, silodosina, y tamsulosina bloquear selectivamente Propiedades farmacocinéticas
la α 1A- adrenoceptor Cuál es el α 1- subtipo de receptor que La mayoría de β- los bloqueadores se pueden administrar por vía oral,
media la contracción del uréter y la vejiga urinaria. La mientras que el esmolol se administra por vía parenteral y el propranolol
relativa afinidad de estos agentes por la α 1A- a α 1B- los receptores se puede administrar por vía oral o parenteral. Además, timolol, carteolol
varían de 4: 1 para tamsulosina a 162: 1 para silodosina. Estas y betaxolol se administran como gotas para los ojos para el tratamiento
más uroselectivo α 1A- los bloqueadores alivian síntomas del tracto del glaucoma (ver Capítulo 6 ). Beta- Los bloqueadores difieren en su
urinario inferior sin causar tanta hipotensión, mareos, hidrofilia y capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica. Hidrofílico β-
y sedación como no selectiva α 1- bloqueadores. De hecho, sus perfiles de bloqueadores como atenolol (proporción cerebro: sangre de
efectos secundarios son similares a los del placebo. Alfuzosina, 0,1 a 1) son menos propensos a causar efectos secundarios del sistema nervioso central.
 Capítulo 9 Antagonistas de los receptores adrenérgicos 97

A Efectos de la noradrenalina
Inhibición por retroalimentación Músculo liso
α2
Simpático
neurona Disminuido
acampar α1

nordeste
nordeste nordeste

β1

Corazón

β1

B Efectos de la fentolamina Fentolamina

α2

α1

nordeste nordeste

β1

Fentolamina
aumenta
ritmo cardiaco
β1

C Efectos de la prazosina
Prazosina
α2

Disminuido
acampar α1

nordeste nordeste

β1

La prazosina hace
no aumentar
ritmo cardiaco
β1

F IGURE 9.3. Una comparación de los efectos de la noradrenalina, la fentolamina y la prazosina sobre la frecuencia cardíaca.
A, Norepinefrina ( NORDESTE) activa presináptica α 2- los adrenoceptores α 2), y esto inhibe la formación de monofosfato
de adenosina cíclico ( acampar) y disminuye la liberación de NE. B, Bloques de fentolamina α 2-
Inhibición de la liberación de NE mediada por adrenorreceptores. Esto aumenta la estimulación cardíaca. β 1- adrenoceptores
( β 1) y resulta en taquicardia. C, Prazosin, un selectivo α 1- bloqueador, no bloquea α 2- Inhibición de la liberación de
noradrenalina mediada por adrenoceptores. Por tanto, la prazosina causa menos taquicardia que la fentolamina.
α 1, α 1- adrenoceptores.

efectos comparados con propranolol lipofílico y metoprolol, con Mecanismos y efectos

proporciones cerebro: sangre de 17: 1 y 14: 1, respectivamente. La β- bloqueadores bloquean competitivamente la activación de
Al mismo tiempo, la lipofilicidad del propranolol le permite β- adrenoceptores por epinefrina, norepinefrina y
ingresar al cerebro y usarse para la profilaxis de la migraña. agonistas de los adrenorreceptores. El selectivo β 1- Los bloqueadores tienen
mayor afinidad por β 1- que para β 2- adrenoceptores, y también se conocen
98 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular

Vejiga

α1 Neurona simpática
nordeste

Próstata

α1
Doxazosina, alfuzosina
o tamulosina
Uretra

F IGURE 9.4. Efectos de α 1- antagonistas de los receptores adrenérgicos en la vejiga urinaria. La hiperplasia prostática conduce a
obstrucción de la salida de orina de la vejiga a través de la uretra. Un α 1- El bloqueador (p. ej., doxazosina, alfuzosina o
tamsulosina) relajará el músculo liso de la vejiga, la uretra y la próstata y, por lo tanto, facilitará la micción en
pacientes con hiperplasia prostática. α 1 ,, α 1- adrenoceptores; NORDESTE, norepinefrina.

TABLA 9.2 Propiedades farmacológicas de β- Antagonistas de los receptores adrenérgicos

INTRÍNSECO
ORAL ELIMINACIÓN SIMPATOMIMÉTICO MEMBRANA-
DROGA SOLUBILIDAD DE LÍPIDOS BIO DISPONIBILIDAD MEDIA VIDA ACTIVIDAD ACTIVIDAD ESTABILIZADORA

No selectivo β- bloqueadores
Nadolol Bajo 35% 15-20 h Ninguno Ninguno

Pindolol Medio 75% 3-4 h Medio Bajo

Propranolol Elevado 25% 4-6 h Ninguno Elevado

Timolol Medio 50% 4-6 h Ninguno Ninguno

Selectivo β 1- bloqueadores
Acebutolol Medio 40% 10-12 h * Bajo Medio
Atenolol Bajo 50% 6a7h Ninguno Ninguno

Esmolol Bajo - 10 minutos Ninguno Ninguno

Metoprolol Medio 40% 3-4 h Ninguno Bajo

α- y β- bloqueadores
Carvedilol No conocida 30% 6a8h Ninguno Ninguno

Labetalol Medio 20% 6a8h Ninguno Bajo

* Incluye la vida media del metabolito activo.

como cardioselectivo β- bloqueadores porque el corazon predominantemente
contiene β 1- receptores. La β 1- la selectividad de estos fármacos es más
evidente en dosis bajas y se pierde progresivamente en dosis más altas.
Afortunadamente, dosis más bajas de β- Los bloqueadores suelen ser
suficientes para producir el efecto clínico deseado y evitar muchos
efectos secundarios. Además de producir β- bloqueo del receptor, algunos
fármacos presentan estabilizador de membranas (anestésico local) y
un bajo grado de actividad simpaticomimética intrínseca (agonista
parcial), como se describe en Cuadro 9.2 . La relevancia terapéutica de
estas propiedades nunca se ha establecido claramente, y la eficacia
clínica de β- bloqueadores es en su mayoría, si no
enteramente, debido al antagonismo de β 1- adrenoceptores. El efecto
anestésico local de β- bloqueadores como el propranolol tiene poca
importancia clínica excepto que excluye la administración
ocular tópica que podría anestesiar la córnea.
Bloqueo de cardíaco β 1- adrenoceptores reduce la frecuencia cardíaca, la
contractilidad cardíaca y la velocidad de conducción auriculoventricular.
Beta- Los bloqueadores reducen el gasto cardíaco y la presión arterial (ver
Figura 9.2 ), y todos los administrados por vía oral. β- los bloqueadores son
utilizado para tratar la hipertensión arterial. En los riñones β 1- el bloqueo
del receptor reduce secreción de renina desde el yuxtaglomerular
células, lo que conduce a una síntesis reducida de angiotensina y,
por lo tanto, contribuye a una reducción de la presión arterial.
Beta- Los bloqueadores reducen la demanda de oxígeno cardíaco y muchos de los
fármacos se utilizan para tratar la angina de pecho. Algunos, incluido el acebutolol,
se utilizan para tratar las arritmias cardíacas (ver
Cuadro 9.1 ).
Como se mencionó anteriormente, muchos de los efectos adversos de
β- los bloqueadores son el resultado de bloqueo de β 2- adrenoceptores. En el
pulmones, antagonismo de β 2- los adrenoceptores pueden causar broncoconstricció
en pacientes con asma y no selectivos
β- Los bloqueadores deben evitarse en estas personas. Si un β- bloqueador
se requiere para tratar a un paciente asmático, una β 1- Debe usarse un
bloqueador. En el hígado β 2- inhibe el bloqueo de los receptores adrenérgicos

estimulado con epinefrina glucogenólisis y puede reducir la producción
de glucosa hepática durante la hipoglucemia causada por la
administración excesiva de insulina. La β- Los bloqueadores también
pueden bloquear algunos de los primeros signos de hipoglucemia (p. ej.,
taquicardia), que de otro modo alertarían a un paciente diabético sobre
este problema. Por estas razones, β- Los bloqueadores deben usarse con
precaución en pacientes con diabetes y particularmente en aquellos que
tienen diabetes insulinodependiente y son susceptibles a episodios
hipoglucémicos causados por la administración excesiva de insulina.
Propiedades específicas de los medicamentos
Atenolol se administra por vía oral o parenteral y se utiliza
principalmente para tratar hipertensión, angina de pecho,
y infarto agudo del miocardio. Muestra menos variabilidad en su
absorción oral que otros β- bloqueadores y se excreta
principalmente sin cambios en la orina. Se cree que su baja
solubilidad en lípidos es responsable de su menor incidencia de
efectos secundarios del sistema nervioso central (p. Ej., Sueños
vívidos, cansancio y depresión).
Esmolol tiene una vida media mucho más corta que otras β- bloqueadoresprevenir la muerte de miocitos y reducir el tamaño del infarto en
y se administra por vía intravenosa para tratar hipertensión y
taquicardia supraventricular cuando estos ocurren durante la cirugía y
en otras situaciones agudas. El esmolol se metaboliza rápidamente a
compuestos inactivos por las enzimas esterasas plasmáticas.
Metoprolol se usa para tratar hipertensión, angina de pecho,
y infarto agudo del miocardio. Puede administrarse por vía
oral o parenteral y es metabolizado ampliamente por las
enzimas del citocromo P450 antes de someterse a excreción
renal.
Pindolol es el único β- bloqueador con notable actividad
simpaticomimética intrínseca ( ISA), por lo que ejerce un efecto
agonista débil sobre β- adrenoceptores. Este efecto se puede observar
cuando un paciente tratado está en reposo y el tono simpático es bajo, y
el ISA del fármaco da como resultado una reducción menor de la
frecuencia cardíaca que la causada por otros β- bloqueadores. Pindolol
solo está aprobado para el tratamiento de la hipertensión.
Propranolol tiene muchos usos clínicos, en parte porque fue el
primero de los disponibles actualmente β- bloqueadores que se
desarrollarán. Se usa para tratar hipertensión, angina de pecho, y
arritmias cardíacas condiciones discutidas en los capítulos de la
Sección III); estenosis subaórtica hipertrófica ( una forma de
miocardiopatía hipertrófica que impide la expulsión de sangre
de los ventrículos); y temblor esencial ( una condición benigna
•
caracterizada por temblores involuntarios de las manos). Propranolol
también se utiliza para prevenir migraña y como terapia
adyuvante en el tratamiento de tirotoxicosis aguda, infarto
agudo de miocardio, y feocromocitoma. Los pacientes con
tirotoxicosis a menudo experimentan taquicardia y
palpitaciones porque las hormonas tiroideas aumentan los
efectos de la estimulación simpática del corazón. El propranolol • El selectivo α 1- los bloqueadores incluyen alfuzosina,
se usa para reducir estos síntomas hasta que se pueda tratar el
trastorno tiroideo subyacente. Propranolol y otros β- Los
bloqueadores se administran con frecuencia a pacientes con
infarto agudo del miocardio porque los ensayos clínicos han
demostrado que β- Los bloqueadores reducen la incidencia de • Lo no selectivo β- bloqueadores, que antagonizan tanto
muerte súbita y mortalidad en estos pacientes. En pacientes con feocromocitoma,
El propranolol se usa para reducir la estimulación cardíaca causada
por las catecolaminas circulantes liberadas de este tumor medular
suprarrenal. El propranolol, acebutolol y pindolol exhiben diversos
grados de actividad estabilizadora de membranas. Por tanto,
estos agentes no se emplean como colirios en el tratamiento del • El selectivo β 1- los bloqueadores incluyen acebutolol,
glaucoma.
Capítulo 9 Antagonistas de los receptores adrenérgicos 99
Timolol fue el primero β- bloqueador que se utilizará para tratar glaucoma
y está disponible como solución oftálmica para administración ocular
tópica. El fármaco se absorbe a través de la córnea y penetra hasta el
cuerpo ciliar donde reduce la secreción de humor acuoso y la presión
intraocular. Carteolol y
betaxolol tienen efectos y uso similares. El timolol también se administra por
vía oral para tratar la hipertensión.
Α LPHA- Y Β ETA- ADRENOCEPTOR
ANTAGONISTAS
Carvedilol y labetalol son agentes que bloquean α 1-, β 1-, y
β 2- adrenoceptores. Sus efectos, usos y propiedades se muestran en Tablas
9.1 y 9.2 . El carvedilol también posee antioxidantes
actividad. Todas estas acciones contribuyen a sus efectos cardioprotectores en
personas con trastornos cardiovasculares. La efectos antioxidantes de carvedilol
incluyen (1) inhibición de la peroxidación de lípidos en las membranas del miocardio,
(2) eliminación de
radicales libres y (3) inhibición de la liberación de neutrófilos de O 2.
Además, el carvedilol tiene propiedades antiapoptóticas eso puede
personas con isquemia miocárdica. Por estas razones, el carvedilol se ha
denominado " tercera generación β- bloqueador y antagonista
neurohumoral ”, y su valor en el tratamiento del infarto de miocardio se
ha establecido en ensayos clínicos. El carvedilol también se ha utilizado
en el tratamiento de la hipertensión. Como se discute más adelante en Capítulo
12 , también disminuye la poscarga cardíaca, aumenta el gasto cardíaco y
reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Labetalol se utiliza principalmente en el tratamiento de la
hipertensión. Es de 5 a 10 veces más potente como β- bloqueador que
como un α- bloqueador, pero se cree que ambas acciones contribuyen a
su efecto antihipertensivo. El labetalol disminuye la frecuencia cardíaca
y gasto cardíaco como resultado del bloqueo β 1- adrenoceptores, y
disminuye la resistencia vascular periférica como resultado de
α 1- bloqueo del receptor.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La α- Los antagonistas de los receptores adrenérgicos relajan el músculo liso y
disminuyen la resistencia vascular, mientras que β- Los antagonistas de los
receptores adrenérgicos reducen la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco.
Ambas cosas α- y β- los bloqueadores reducen la presión arterial.
Lo no selectivo α- los bloqueadores incluyen
fenoxibenzamina (un bloqueador no competitivo) y
fentolamina (un bloqueador competitivo). Estas drogas
bloquear ambos α 1- y α 2- adrenoceptores y se utilizan
principalmente para tratar episodios hipertensivos causados
por feocromocitoma.
doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina.
Estos medicamentos se usan para tratar la obstrucción
urinaria causada por hiperplasia prostática benigna,
presión arterial alta y otras afecciones.
β 1- y β 2- adrenoceptores, incluyen nadolol, pindolol,
propranolol y timolol. Pindolol posee intrínsecos
actividad simpaticomimética (agonista parcial) y el
propranolol ejerce una actividad estabilizadora de la
membrana (anestésico local).
atenolol, esmolol y metoprolol. Estas drogas
100 Sección II Farmacología autonómica y neuromuscular
causan menos broncoconstricción que los no selectivos
β- bloqueadores y tienen otras ventajas sobre los
bloqueadores no selectivos.
• La β- Los bloqueadores tienen una variedad de
aplicaciones clínicas, incluida la prevención de la
migraña y el tratamiento de la hipertensión, la angina de
pecho, las arritmias cardíacas y el glaucoma.
• Bloques de carvedilol α- y β- adrenoceptores y ejerce efectos
cardioprotectores que lo hacen particularmente útil en el
tratamiento del infarto de miocardio y la insuficiencia
cardíaca.
Preguntas de revisión
Para las preguntas 1 a 4, para cada paciente descrito, seleccione la
farmacoterapia más adecuada de las siguientes opciones con letras:
(A) alfuzosina
(B) carvedilol
(C) betaxolol
(D) fenoxibenzamina
(MI) fentolamina
1. Una mujer experimenta dolor e isquemia en el dedo después de
inyectarlo accidentalmente con epinefrina que lleva consigo para
el tratamiento de emergencia de reacciones alérgicas graves.
2. Un hombre se queja de urgencia urinaria, frecuencia y
nicturia y se encuentra que tiene agrandamiento de la
glándula prostática.
3. Un paciente con hipertensión esencial requiere un fármaco
que reduzca tanto el gasto cardíaco como la resistencia
periférica.
4. Se encuentra que un hombre con hipertensión severa episódica tiene
niveles marcadamente elevados de metabolitos de epinefrina y
norepinefrina en la orina y necesita un medicamento de acción
prolongada para disminuir la presión arterial antes de la cirugía.
5. ¿Qué fármaco tiene más probabilidades de retardar la recuperación de
la hipoglucemia en un paciente diabético que ha tomado una dosis
excesiva de insulina?
(A) metoprolol
(B) doxazosina
(C) propranolol
(D) fenoxibenzamina
(MI) atenolol
III
Sección

CARDIOVASCULAR,
RENAL Y
HEMATOLOGICO
FARMACOLOGÍA
10. Medicamentos antihipertensivos 103
11. Fármacos antianginosos 117
12. Fármacos para los diuréticos de la 125
13. insuficiencia cardíaca 135
14. Fármacos para la arritmia cardíaca 145
15. Fármacos para la hiperlipidemia 159
dieciséis.Fármacos antitrombóticos y trombolíticos 171
17. Fármacos hematopoyéticos 185

101
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 10
CAPÍTULO
Medicamentos antihipertensivos

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

Diuréticos Antagonistas del receptor de angiotensina

Tiazida y diuréticos relacionados • Losartán (C OZAAR) h

• Hidroclorotiazida a Inhibidor directo de renina

Diuréticos ahorradores de potasio

• Aliskiren (T EKTURNA)
• Amilorida B Vasodilatadores
Simpaticolíticos Bloqueadores de los canales de calcio (BCC)

Antagonistas de los receptores adrenérgicos

• Amlodipino (N ORVASC)
• Carvedilol (C OREG) • Diltiazem (C ARDIZEM)
• Metoprolol (L OPRESOR) • Nifedipina (P ROCARDIA)
• Propranolol (I NDERAL) • Verapamilo (C ALAN) I
• Atenolol (T ENORMIN) C Otros vasodilatadores
• Doxazosina (C ARDURA) D • Hidralazina j
• Metirosina (D EMSER) mi Agonista de la dopamina
Drogas de acción central • Fenoldopam (C ORLOPAM)
• Clonidina (C ATAPRES) F

Inhibidores de angiotensina
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
• Lisinopril (P RINIVIL) gramo

a También clortalidona, metolazona (Z AROXOLYN), e indapamida. Una combinación de hidroclorotiazida con aliskerina se vende como T EKTURNA HCT.
B También espironolactona (A LDACTONE), eplerenona (yo NSPRA), y triamtereno (D YRENIO).
C También bisoprolol (Z EBETA), labetalol (T RANDATE), nadolol (C ORGARD), nebivolol (B YSTOLIC), pindolol y timolol.

D También prazosina (M INIPRESS) y terazosina.

mi La metirosina no es un antagonista; es un inhibidor de la biosíntesis de catecolaminas.
F También guanfacina (I NTUNIV) y metildopa.
gramo También benazepril (L OTENSIN), captopril, enalapril (V ASOTEC), fosinopril, moexipril (U NIVASC), perindopril (A CEON), quinapril (A CCUPRIL), ramipril (A LTACE), y trandolapril (M AVIK).
Una combinación de perindopril con amlodipino (P RESTALIA) también está disponible.
h También candesartan (A TACAND), eprosartán (T INCLUSO), irbesartan (A VAPRO), telmisartan (M ICARDIS), olmesartán (B ENICAR), valsartán (D IOVAN), y azilsartán (E DARBI). A
combinación de nebivolol, un β 1- antagonista selectivo, con valsartán (B YVALSON) también está en el mercado.
I También clevidipino (C LEVIPREX), felodipino (P LENDIL), isradipina, nicardipina (C ARDENE), y nisoldipina (S ULAR). También se comercializa como una combinación de amlodipino con
valsartán (E XFORGE) y una combinación triple de amlodipino con olmesartán e hidroclorotiazida (T RIBENZOR).
j También minoxidil con nitroprusiato (N ITROPRESS).

INFORMACIÓN GENERAL
Se estima que 950 millones de personas en todo el mundo han
hipertensión presión arterial alta), que se define como una
presión arterial sistólica sostenida de 140 mm Hg o más o una
presión arterial diastólica sostenida de 90 mm Hg o más.
Numerosos estudios han demostrado que la presión arterial
alta no tratada daña los vasos sanguíneos, acelera aterosclerosis,
y produce Hipertrofia del ventrículo izquierdo. Estas anormalidades
contribuyen al desarrollo de cardiopatía isquémica, accidente
cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, y insuficiencia renal, que se
encuentran entre las causas de muerte más comunes en todo el mundo.
Hipertensión
Durante las últimas décadas, los profesionales de la salud y los funcionarios públicos
han aumentado sus esfuerzos para educar al público sobre los peligros de la
hipertensión no tratada, y esto ha llevado a un aumento significativo en el número de
individuos hipertensos que conocen su condición y la tratan de manera efectiva con
cambios de estilo de vida y terapia con medicamentos. El tratamiento eficaz de
la hipertensión parece ser uno de los factores que ha contribuido a una
reducción de casi el 60% en la incidencia de accidente cerebrovascular y al
menos a una reducción del 50% en la tasa de mortalidad por enfermedad de
las arterias coronarias desde 1970.
Aproximadamente el 95% de los casos de hipertensión se
consideran hipertensión primaria que no se puede atribuir a una
causa específica. El otro 5% de los casos se clasifican como hipertensión
secundaria, que resulta de una causa identificable como
enfermedad renal crónica o hiperaldosteronismo. En algunos casos,
la hipertensión secundaria se puede corregir con medicamentos o
cirugía.
Aunque generalmente se desconoce la causa de la hipertensión
primaria en cualquier paciente específico, numerosos factores
genéticos y de estilo de vida se asocian a ella. Estos incluyen
obesidad, falta de ejercicio, el llamado síndrome metabólico ( obesidad
abdominal, hiperlipidemia y resistencia a la insulina), ingesta
elevada de sodio en la dieta y consumo excesivo de alcohol.

103
104 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
TABLA 10.1 Clasificación de la presión arterial para adultos y recomendaciones de seguimiento
PRESIÓN SANGUÍNEA
CLASIFICACIÓN PAS (mm Hg)
Normal < 120
Prehipertensión 120-139
Hipertensión en etapa 1 140-159
Hipertensión en etapa 2 >160
DBP, Presión arterial diastólica; SBP, presión arterial sistólica.
* Según el nivel de presión arterial y la situación clínica.
Vascular disfunción de las células endoteliales también
contribuye al desarrollo de hipertensión. El endotelio regula el
tono del músculo liso vascular mediante la síntesis y liberación
de factores relajantes como óxido nítrico y prostaciclina, y
factores vasoconstrictores como angiotensina II y
endotelina-1. La angiotensina II puede causar daño vascular al activar factores de
crecimiento que provocan la proliferación e hipertrofia del músculo liso vascular, así
como cambios fibróticos en la pared vascular. El estrés oxidativo aumenta los
factores vasoconstrictores pero disminuye los factores relajantes, contribuyendo así
al desarrollo de la hipertensión. Varios fármacos antihipertensivos, incluido el
carvedilol y los inhibidores de la angiotensina, parecen contrarrestar la disfunción de
las células endoteliales y reducir algunas de las consecuencias adversas de la
enfermedad hipertensiva.
Clasificación de la presión arterial
La presión arterial se clasifica como se muestra en Cuadro 10.1 . Esta
clasificación usa el término prehipertensión para aquellos con presiones
sanguíneas que oscilan entre 120 y 139 mm Hg sistólica, 80 a 89 mm Hg
diastólica, o ambas. Esta designación ayuda a identificar a las personas
en las que la adopción temprana de cambios en el estilo de vida que
disminuyen la presión arterial podrían prevenir la progresión de la
presión arterial a niveles hipertensivos (ver más adelante). Estas
personas no son candidatas para la terapia con medicamentos a menos
que tengan diabetes y una prueba de cambios en el estilo de vida no
logra reducir su presión arterial al nivel deseado de 130/80 mm Hg o
menos para los diabéticos.
La clasificación incluye dos etapas de la hipertensión que
confieren diferencias en las recomendaciones de seguimiento y
manejo. Además de proporcionar información sobre las
modificaciones del estilo de vida, la hipertensión en etapa 1 debe
confirmarse dentro de los 2 meses y luego tratarse adecuadamente.
La hipertensión en etapa 2 debe tratarse de inmediato si la presión
arterial es superior a 180/110 mm Hg. Para presiones sanguíneas
más bajas, la hipertensión en etapa 2 debe evaluarse y tratarse
dentro de 1 mes.
Regulación de la presión arterial
Desde una perspectiva hemodinámica sistémica, la presión arterial
está regulada principalmente por la sistema nervioso simpático
y el riñones a través de su influencia sobre el gasto cardíaco y la
resistencia vascular periférica (PVR). Las sustancias vasoactivas y
otras producidas dentro de la pared de los vasos sanguíneos
también tienen un papel sustancial en la regulación de la presión
arterial y en la fisiopatología de la hipertensión.
Salida cardíaca, que es el producto del volumen sistólico y la
frecuencia cardíaca, aumenta con la estimulación simpática a través de
activación de β 1- adrenoceptores en el corazón, y está influenciado
por los riñones a través de su regulación del volumen sanguíneo,
PAD (mm Hg) RECOMENDACIONES DE SEGUIMIENTO
y <80 Vuelva a comprobar en 2 años
o 80–90 Vuelva a comprobar en 1 año
o 90–99 Confirme en 2 meses
o> 100 Evaluar dentro de 1 semana a 1 mes *
que es uno de los factores que determinan la presión de llenado
cardíaco y el volumen sistólico.
PVR está determinada principalmente por la resistencia al flujo sanguíneo
a través de las arteriolas, cuya área de sección transversal depende del tono
del músculo liso arteriolar en las diversas arteriolas vasculares.
camas. Mediante la activación de α 1- adrenoceptores, el sistema nervioso simpático
estimula la contracción del músculo liso arteriolar
ción, y esto conduce a la vasoconstricción. Las sustancias transmitidas
por la sangre como la vasopresina y la angiotensina II también causan
vasoconstricción, mientras que la adenosina, la serotonina, la endotelina
y las prostaglandinas liberadas localmente también afectan el tono del
músculo liso arteriolar. Estas sustancias sirven para regular el flujo
sanguíneo a través de los tejidos e influir en la presión arterial.
El sistema nervioso simpático proporciona control a corto plazo
de la presión arterial a través del reflejo barorreceptor.
Este reflejo modula la estimulación simpática del gasto cardíaco y la
RVP y ajusta la presión arterial en respuesta a los cambios
posturales y la actividad física alterada. Los riñones son
responsables de la control a largo plazo de la presión arterial
mediante la regulación del volumen plasmático y el eje
renina-angiotensina-aldosterona. Mediante estos mecanismos, el
sistema simpático y los riñones mantienen la presión arterial dentro
de un rango bastante estrecho cuando una persona está en reposo
y ajustan la presión arterial de manera adecuada en respuesta a los
cambios posturales y la actividad física.
En individuos normotensos, un aumento de la presión arterial
conduce a un aumento proporcional de la excreción de sodio y agua
por los riñones, por lo que el volumen sanguíneo se reduce y la
presión arterial vuelve a su nivel normal. punto fijo. En pacientes
hipertensos, el punto de ajuste en el que se controla la presión
arterial es más alto de lo normal; la regulación de la presión arterial
es defectuosa; y un aumento de la presión arterial no va seguido de
un aumento proporcional de la excreción de sodio y agua por los
riñones. Aunque los estudios han demostrado que la RVP está
elevada en la mayoría de los pacientes hipertensos, no está claro si
esta es la causa o el resultado de la hipertensión.
Sitios y efectos de la acción de los fármacos antihipertensivos
Las cuatro categorías principales de fármacos antihipertensivos son los
diuréticos, los fármacos simpaticolíticos, los inhibidores de la
angiotensina y otros vasodilatadores. Estos fármacos reducen la presión
arterial mediante acciones ejercidas en uno o más de los siguientes
sitios: riñones, sistema nervioso simpático, eje
renina-angiotensina-aldosterona o músculo liso vascular ( Figura 10.1 ).
Los fármacos antihipertensivos se pueden caracterizar en
términos de sus efectos cardiovasculares ( Cuadro 10.2 ) y sus efectos
sobre las mediciones de potasio y colesterol en suero ( Mesa
10,3 ). También se pueden caracterizar en términos de mecanismos
compensatorios invocado por su efecto hipotensor.
 Capítulo 10 Medicamentos antihipertensivos 105

Control fisiológico de la presión arterial y sitios de acción de los fármacos.

VASCULAR PERIFÉRICA
SALIDA CARDÍACA (CO) PRESIÓN ARTERIAL (PA)
RESISTENCIA (PVR) 1

Sitios de acción farmacológica

3 4
1 Vasodilatadores de acción directa
Carrera Corazón
Contracción (verapamilo, diltiazem, hidralazina)
volumen Velocidad

2 Beta- bloqueadores beta- antagonistas de los receptores)

(propranolol, metoprolol, carvedilol)

2 2 3 Alfa- bloqueadores alfa- antagonistas de los receptores)

(prazosina, doxazosina, terazosina)

Relleno
5
presión Sistema nervioso simpático 4 ARB (antagonistas de los receptores de angiotensina)
(losartán, valsartán, candesartán)

2 5 Simpaticolíticos de acción central

(clonidina, metildopa, guanfacina)

6 inhibidores de la ECA
Sangre (captopril, enalapril, lisinopril)
volumen
Renina 7 Angiotensina I

7 Inhibidores directos de la renina

6 (aliskiren)

8 8 Diuréticos
(hidroclorotiazida, indapamida, amilorida)
Na + renal
excreción
Aldosterona 4 Angiotensina II

F IGURE 10.1. Control fisiológico de la presión arterial y sitios de acción de los fármacos. La presión arterial es el producto del gasto cardíaco
y la resistencia vascular periférica (PVR). Estos parámetros están regulados a nivel sistémico por el sistema nervioso simpático y los riñones.
Los fármacos antihipertensivos actúan para suprimir la actividad simpática excesiva y modificar la función renal para contrarrestar los
mecanismos responsables de la hipertensión. Se muestran los sitios de acción de los siguientes fármacos: 1, vasodilatadores; 2, β- antagonistas
de los receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores); 3, α- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( α- bloqueadores); 4, antagonistas del
receptor de angiotensina; 5, simpaticolíticos de acción central; 6, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA); 7, inhibidores
directos de la renina; y 8, diuréticos. Los vasodilatadores, los fármacos simpaticolíticos y los inhibidores de la angiotensina reducen la RVP; β- los
bloqueadores de los receptores adrenérgicos reducen principalmente el gasto cardíaco; y los diuréticos promueven la excreción de sodio y
reducen el volumen sanguíneo.

Las reacciones compensatorias sirven para devolver la presión arterial al nivel previo
al tratamiento e incluyen taquicardia refleja, retención de líquidos por los riñones y
activación del eje renina-angiotensina-aldosterona. Mientras que la mayoría de los
medicamentos antihipertensivos se toman por vía oral a largo plazo, algunos se
administran por vía parenteral para el tratamiento de emergencias hipertensivas.
El tratamiento de esta afección se analiza al final del
capítulo.
eficaces en el tratamiento de la hipertensión que los diuréticos tiazídicos
y tienen un mayor potencial de causar hiponatremia. Los diuréticos de
asa se pueden utilizar para tratar la hipertensión cuando un diurético
tiazídico no es eficaz o está contraindicado. Los diuréticos ahorradores
de potasio tienen un efecto natriurético relativamente bajo y se utilizan
principalmente en combinación con una tiazida o un diurético de asa
para reducir la excreción de potasio y prevenir la hipopotasemia.

DIURÉTICOS Tiazida y diuréticos relacionados

Capítulo 13 proporciona información detallada sobre las diversas
clases de diuréticos y sus usos, mecanismos de acción y
propiedades farmacológicas. La discusión aquí se centra en los
diuréticos más comúnmente utilizados para tratar la hipertensión: la
tiazida y diuréticos relacionados, y los diuréticos ahorradores de
potasio.
Los diuréticos aumentan la excreción renal de sodio y esto
efecto natriurético parece ser responsable de su actividad
antihipertensiva. Los diuréticos tiazídicos tienen un efecto
natriurético moderado y son los diuréticos más utilizados en el
tratamiento de la hipertensión. Los diuréticos de asa pueden
causar más natriuresis que las tiazidas, pero suelen ser menos
Diuréticos tiazídicos Reducir la presión arterial mediante dos
mecanismos, ambos derivados de su capacidad para aumentar la
excreción de sodio y agua. Cuando se administran por primera vez a un
paciente, los medicamentos disminuyen el volumen sanguíneo y, por lo
tanto, disminuyen el gasto cardíaco ( Figura 10.2 ; ver Cuadro 10.2 ). Con la
administración continuada durante semanas y meses, también
disminuyen la RVP, y esto parece explicar gran parte de su efecto
antihipertensivo a largo plazo. La PVR disminuida puede resultar de una
reducción en el contenido de sodio de las células del músculo liso
arteriolar, que disminuye la contracción del músculo en respuesta a
agentes vasopresores como la norepinefrina y la angiotensina. Esta
relación está respaldada por el hallazgo de que el efecto
106 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

TABLA 10.2 Efectos cardiovasculares de los fármacos antihipertensivos

PERIFÉRICO PLASMA IZQUIERDA
DROGA VASCULAR Renin VENTRICULAR
CLASIFICACIÓN RESISTENCIA SALIDA CARDÍACA VOLUMEN DE SANGRE ACTIVIDAD HIPERTROFIA
Diuréticos
Tiazida y asa Disminución Disminución Disminución Incrementar Sin cambios o
diuréticos disminución

Ahorro de potasio Disminución Disminución Disminución Incrementar Sin cambios o

diuréticos disminución

Fármacos simpaticolíticos
α- adrenoceptor Disminución Sin cambio ni aumento Sin cambio ni aumento Sin cambios o Disminución
antagonistas disminución

β- adrenoceptor Sin cambios o Disminución Sin cambios ni disminuciones Disminución Disminución

antagonistas disminución

Drogas de acción central Disminución Sin cambios o Incrementar * Disminución Disminución

disminución

Inhibidores de angiotensina
Conversión de angiotensina Disminución Sin cambio ni aumento Ningún cambio Incrementar Disminución
inhibidores de enzimas

Receptor de angiotensina Disminución Sin cambio ni aumento Sin cambio ni aumento Incrementar Disminución
antagonistas

Aliskiren Disminución Sin cambio ni aumento Sin cambio ni aumento Disminución Disminución

Vasodilatadores
Canal de calcio Disminución Sin cambios o Ningún cambio Sin cambios o Disminución
bloqueadores incrementar † incrementar

Otros vasodilatadores
Hidralazina Disminución Incrementar Incrementar Incrementar Incrementar

Minoxidil Disminución Incrementar Incrementar Incrementar Incrementar

Nitroprusiato Disminución Incrementar Incrementar Incrementar Sin cambios o

incrementar

Fenoldopam Disminución Incrementar Ningún cambio Incrementar Ningún cambio

* Una excepción es la guanfacina, que puede no causar cambios en el volumen sanguíneo o disminuirlo levemente.
† Una excepción es el verapamilo, que puede aumentar o disminuir el gasto cardíaco.

de una tiazida en PVR se reduce si los pacientes ingieren suficiente
sodio en la dieta para contrarrestar el efecto natriurético del
fármaco. El uso de una tiazida normalmente reduce la presión
arterial entre 10 y 15 mm Hg.
Hidroclorotiazida es el diurético tiazídico que se usa a menudo para
tratar la hipertensión. Indapamida y clortalidona tienen una eficacia
similar, y la indapamida tiene el beneficio adicional de causar vasodilatación de una dosis baja de un diurético tiazídico (p. Ej., 12,5 a 50 mg de
a través del bloqueo de los canales de calcio. Ensayos clínicos recientes
han demostrado que la combinación de indapamida y un inhibidor de la
angiotensina controla eficazmente la presión arterial al tiempo que
reduce el riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en
pacientes hipertensos. Algunos ensayos clínicos han demostrado
reducciones superiores en la incidencia de accidentes cerebrovasculares
y eventos cardíacos con clortalidona. versus hidroclorotiazida,
posiblemente relacionada con la mayor duración de acción de la
clortalidona.
Hidroclorotiazida A menudo se ha utilizado para el tratamiento
inicial de personas con hipertensión leve a moderada, aunque los
ensayos clínicos recientes sugieren que un inhibidor de la angiotensina o
un bloqueador de los canales de calcio (BCC) puede ser preferible debido
a la capacidad superior de estos agentes para controlar la presión
arterial durante todo el proceso. día, y porque tienden a causar menos
efectos adversos. Los diuréticos tiazídicos también se utilizan en
combinación con otros tipos de agentes antihipertensivos. Los
medicamentos de diferentes clases a menudo tienen efectos aditivos o
sinérgicos sobre la presión arterial, y un diurético puede
prevenir la retención compensatoria de líquidos provocada por otro
agente.
Los efectos adversos comunes y las interacciones de los
diuréticos tiazídicos y otros agentes antihipertensivos se resumen
en Cuadro 10.4 . Las tiazidas pueden causar hipopotasemia, que
puede contribuir a arritmias cardíacas y debilidad muscular. El uso
hidroclorotiazida por día) suele producir un efecto antihipertensivo
máximo con hipopotasemia mínima. Usar una dosis más alta causa
más hipopotasemia pero no tiene un efecto mayor sobre la presión
arterial. Las tiazidas elevan los niveles plasmáticos de glucosa, ácido
úrico, y lípidos en algunos pacientes. Con menos frecuencia, causan toxicidad
hematológica y agravar la enfermedad hepática. También pueden
evocar un aumento compensatorio en secreción de renina, que es
una de las razones por las que el uso del fármaco en combinación
con un inhibidor de la angiotensina es eficaz. No obstante,
numerosos ensayos clínicos han demostrado que los diuréticos
tiazídicos son eficaces y relativamente seguros cuando se controlan
adecuadamente los niveles séricos de potasio, glucosa, ácido úrico y
lípidos. Además, las tiazidas se encuentran entre los agentes menos
costosos disponibles para tratar la hipertensión.
Otra ventaja de tomar diuréticos tiazídicos es que parecen
ofrecer protección contra osteoporosis, una condición en la que la
desmineralización ósea y la pérdida de masa ósea hacen que los
pacientes sean más susceptibles a las fracturas. Las tiazidas son
 Capítulo 10 Medicamentos antihipertensivos 107

TABLA 10.3 Efectos farmacológicos de los fármacos antihipertensivos sobre el potasio y el colesterol séricos
Mediciones
DROGA SUERO TOTAL BAJA DENSIDAD ALTA DENSIDAD
CLASIFICACIÓN POTASIO COLESTEROL LIPOPROTEÍNAS LIPOPROTEÍNAS TRIGLICÉRIDOS
Diuréticos
Tiazida y asa Disminución Incrementar Incrementar Sin cambios o Incrementar
diuréticos disminución

Ahorro de potasio Incrementar Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido

diuréticos

Fármacos simpaticolíticos
α- adrenoceptor Ningún cambio Disminución Disminución Incrementar Disminución
antagonistas

β- adrenoceptor Pequeño incremento Sin cambio ni aumento Sin cambio ni aumento Variable Sin cambio ni aumento
antagonistas

Drogas de acción central Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio

Inhibidores de angiotensina
Conversión de angiotensina Incrementar Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio
inhibidores de enzimas

Receptor de angiotensina Incrementar Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio
antagonistas

Aliskiren Incrementar Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio

Vasodilatadores
Canal de calcio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio
bloqueadores

Otros vasodilatadores
Hidralazina Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio

Minoxidil Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio

Nitroprusiato Ningún cambio No aplica * No aplica * No aplica * No aplica *

Fenoldopam Disminución Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio

* El nitroprusiato se usa solo para el tratamiento a corto plazo de la hipertensión.

Disminución Disminución
Término corto
sangre cardíaco
efectos
volumen producción

Incrementar
Tiazida Disminución
sodio y
diuréticos presión sanguínea
excreción de agua

Disminución Disminución Disminución

A largo plazo contenido de sodio músculo periférico
efectos de suave sensibilidad a vascular
células musculares vasopresores resistencia

F IGURE 10.2. Acciones antihipertensivas de los diuréticos tiazídicos. Inicialmente, los diuréticos tiazídicos disminuyen el volumen sanguíneo
y, por lo tanto, disminuyen el gasto cardíaco. Con el tiempo, los fármacos disminuyen la resistencia vascular periférica (PVR), una acción que
puede ser secundaria a una reducción del contenido de sodio de las células del músculo liso.

probablemente beneficioso en esta condición porque
disminuyen la excreción urinaria de calcio.
Diuréticos de asa
A pesar del mayor efecto natriurético de los diuréticos de asa,
suelen ser menos efectivo que los diuréticos tiazídicos en el
tratamiento de pacientes hipertensos con función renal normal.
Por esta razón, los diuréticos de asa generalmente se reservan para su
uso en pacientes hipertensos que tienen una función renal deficiente y
un nivel de creatinina sérica superior a 2,3 mg / dl.
Diuréticos ahorradores de potasio
Ejemplos de diuréticos ahorradores de potasio son amilorida,
espironolactona, y triamtereno. Estos agentes tienen una leve
108 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

TABLA 10.4 Efectos adversos e interacciones farmacológicas de los agentes antihipertensivos

CLASIFICACIÓN DE DROGAS EFECTOS ADVERSOS COMUNES INTERACCIONES COMUNES DE DROGAS

Diuréticos
Diuréticos tiazídicos y de asa Deficiencias de células sanguíneas, hiperlipidemia, Aumenta los niveles séricos de litio. Hipotenso
hiperuricemia, hipopotasemia y otros cambios de efecto disminuido por los AINE y aumentado por los
electrolitos; agravamiento de la diabetes inhibidores de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio
Fármacos simpaticolíticos
α- antagonistas de los receptores adrenérgicos
Hiperpotasemia Efecto hiperpotasémico aumentado por los inhibidores de la ECA
y suplementos de potasio.
Mareos, síncope de la primera dosis, retención de líquidos y Efecto hipotensor aumentado en β- adrenoceptor
hipotensión ortostática antagonistas y diuréticos.

β- antagonistas de los receptores adrenérgicos Bradicardia, broncoconstricción, depresión, Depresión cardíaca aumentada por diltiazem y
fatiga, glucogenólisis alterada y sueños verapamilo. Efecto hipotensor disminuido por
vívidos los AINE.

Drogas de acción central

Clonidina Sequedad de boca, fatiga, hipertensión de rebote y Efecto hipotensor disminuido por tricíclico
sedación antidepresivos. Efecto sedante aumentado por los
depresores del SNC.

Guanfacina Igual que la clonidina pero más suave Igual que la clonidina.

Metildopa Anemia hemolítica autoinmune, hepatitis y Efecto hipotensor aumentado por levodopa. Otro
síndrome similar al lupus; otros lo mismo que la clonidina interacciones iguales a las de la clonidina.

Inhibidores de angiotensina
Inhibidores de la ECA Insuficiencia renal aguda, angioedema, tos, Aumenta los niveles séricos de litio. Hiperpotasémico
hiperpotasemia, sabor metálico, neutropenia y erupción efecto aumentado por diuréticos ahorradores de
potasio y suplementos de potasio. Efecto hipotensor
disminuido por los AINE.

Receptor de angiotensina Hiperpotasemia Niveles séricos de fármaco aumentados por cimetidina y

antagonistas disminuido por fenobarbital.

Aliskiren Hiperpotasemia Aliskiren reduce los niveles séricos de furosemida.

La ciclosporina aumenta los niveles de aliskiren.

Vasodilatadores
Bloqueadores de los canales de calcio
Fármacos de dihidropiridina *
Mareos, edema, hiperplasia gingival, Niveles séricos de fármaco aumentados por azol
dolor de cabeza y taquicardia agentes antifúngicos, cimetidina y jugo de
toronja.

Diltiazem Bloqueo auriculoventricular, bradicardia, estreñimiento, Aumenta los niveles séricos de carbamazepina, digoxina,
mareos, edema, hiperplasia gingival, dolor de y teofilina. Disminuye los niveles séricos de
cabeza e insuficiencia cardíaca litio.
Verapamilo Igual que diltiazem Igual que el diltiazem.

Otros vasodilatadores
Hidralazina Angina, mareos, retención de líquidos, dolor de cabeza, Efecto hipotensor disminuido por los AINE.
síndrome similar al lupus y taquicardia

Minoxidil Angina, mareos, retención de líquidos, dolor de cabeza, Efecto hipotensor disminuido por los AINE.
hipertricosis, derrame pericárdico y
taquicardia
Nitroprusiato Mareos, dolor de cabeza, aumento intracraneal Ninguno.
presión, metahemoglobinemia y
toxicidad por tiocianato y cianuro

Fenoldopam Dolor de cabeza y náuseas Ninguno identificado.

AS, Enzima convertidora de angiotensina; SNC, sistema nervioso central; AINE fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.
* Los fármacos dihidropiridínicos incluyen amlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino y nifedipino.

efecto natriurético, y reducen la excreción renal de potasio y por lo
tanto prevenir la hipopotasemia causada por tiazidas y diuréticos
que actúan en asa.
La espironolactona y la eplerenona son antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides que tienen una capacidad impresionante para reducir la
presión arterial cuando se combinan con otros medicamentos; se utilizan para tratar
la hipertensión que no se puede controlar con combinaciones de otros tres o más
agentes. Eplerenona es
similar a la espironolactona pero tiene menos efectos secundarios
endocrinos. Se ha encontrado que la eplerenona causa regresión de la
hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos y regresión de
la microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Los fármacos simpaticolíticos utilizados en el tratamiento de la hipertensión incluyen
antagonistas de los receptores adrenérgicos y actuando centralmente

α 2- agonistas de los adrenorreceptores. Los efectos farmacológicos
de estos fármacos se resumen en Tablas 10.2 y 10,3 , y ellos
Los efectos adversos comunes y las interacciones farmacológicas se enumeran en
Cuadro 10.4 .
Antagonistas de los receptores adrenérgicos
α- Antagonistas de los receptores adrenérgicos
Selectivo α 1- bloqueadores, como doxazosina, prazosina, y
terazosina, no se recomiendan para el tratamiento inicial de
presión arterial alta, pero se puede agregar a otros medicamentos
cuando la presión arterial no se controla adecuadamente. Aunque
inhiben eficazmente la estimulación simpática de la contracción
arteriolar, lo que conduce a vasodilatación y disminución
resistencia, estos fármacos tienen varias desventajas. La α 1-
los bloqueadores pueden evocar activación refleja del simpático
sistema nervioso y puede aumentar la frecuencia cardíaca, la fuerza
contráctil y los niveles de noradrenalina circulante y, por lo tanto,
aumentar las necesidades de oxígeno del miocardio. Porque activan
el sistema renina-angiotensina-aldosterona y causan
retención de líquidos, α 1- Los bloqueadores a menudo se administran con un diurético.
La α 1- los bloqueadores también pueden causar hipotensión ortostática,
y la administración inicial de un α 1- bloqueador puede causar " primera
dosis " síncope en algunos pacientes, particularmente pacientes
tomando un diurético. Esto se puede prevenir comenzando el tratamiento con una
dosis baja del bloqueador a la hora de acostarse y reteniendo el diurético durante un
día hasta que el cuerpo se adapte a la presión arterial baja. Las propiedades
farmacocinéticas de
α- los bloqueadores están cubiertos en Capítulo 9 .
β- Antagonistas de los receptores adrenérgicos
La β- Los bloqueadores reducen la presión arterial al bloquear β 1-
adrenoceptores en el corazón y otros tejidos. Bloqueo de
cardíaco β 1- receptores reduce el gasto cardíaco por decreciente
la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Bloqueo de β 1- receptores en
células renales yuxtaglomerulares inhibe la secreción de renina, cual
a su vez, reduce la formación de angiotensina II y la posterior
liberación de aldosterona. Los fármacos también parecen reducir el
flujo simpático del sistema nervioso central. Por eso, β- Los
bloqueadores tienen acciones en varios sitios que afectan la presión
arterial.
Los ensayos clínicos han demostrado que β- Los bloqueadores tienen efectos
beneficiosos en personas hipertensas con otras enfermedades cardiovasculares. En
personas con enfermedad coronaria, β- Los bloqueadores reducen la isquemia del
miocardio y disminuyen el riesgo de infarto de miocardio (ver Capítulo 11 ). En
personas que han tenido una
infarto de miocardio, β- los bloqueadores son cardioprotector y prevenir la muerte
súbita, principalmente reduciendo la frecuencia cardíaca y disminuyendo el riesgo de
arritmias ventriculares. En personas con insuficiencia cardiaca, β- Los bloqueadores
mejoran los síntomas y la supervivencia (ver Capítulo 12 ). Por eso, β- Los bloqueadores
a veces son útiles para tratar la hipertensión en pacientes con otras enfermedades
cardiovasculares y, a menudo, se combinan con inhibidores de angiotensina para
tratar a pacientes con insuficiencia cardíaca.
La β- Los bloqueadores ya no se recomiendan para el tratamiento inicial de la
hipertensión en personas sin otras enfermedades cardiovasculares. Metanálisis
recientes de datos de ensayos clínicos sugieren que β- bloqueadores como atenolol tienen tratamiento. Metildopa es bien conocido por su capacidad para causar
menos probabilidades de prevenir el accidente cerebrovascular, el infarto de
miocardio y la muerte en pacientes sin enfermedad coronaria en comparación con
los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores del sistema
renina-angiotensina y los diuréticos. Las pautas clínicas ahora recomiendan un
inhibidor de la angiotensina, BCC o diurético para el tratamiento inicial.
Capítulo 10 Medicamentos antihipertensivos 109
tratamiento de pacientes hipertensos sin cardiopatía
preexistente.
La β- los bloqueadores suelen ser bien tolerado y es poco probable que
provoquen hipotensión ortostática o que produzcan toxicidad hepática, renal o
hematopoyética. Sin emabargo, β- los bloqueadores pueden causar fatiga,
depresión, sueños vívidos y reducción de la capacidad de ejercicio.
No selectivo β- bloqueadores están contraindicados en personas con
asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica porque
Estos medicamentos pueden causar broncoespasmo debido a β 2- bloqueo. En diabéticos,
no selectivo β- los bloqueadores pueden retrasar la recuperación
de hipoglucemia bloqueando β 2- glucogenólisis mediada por
receptores y producción de glucosa hepática, y pueden
enmascarar los síntomas de la hipoglucemia. Capítulo 9 describe las
propiedades farmacológicas de β- bloqueadores. Labetalol que
bloques α- y β- receptores, se utiliza para tratar la hipertensión
crónica y las emergencias hipertensivas. Debido a su
α- Actividad bloqueante de los adrenorreceptores, puede causar
hipotensión ortostática. Esmolol se administra por vía intravenosa,
de acción ultracorta β 1- bloqueador utilizado para tratar la hipertensión
en pacientes quirúrgicos y en personas con emergencias hipertensivas
cies. Carvedilol es una tercera generación α- y β- bloqueador con
propiedades antioxidantes que puede proteger la pared vascular de los
radicales libres que dañan los vasos sanguíneos. Nebivolol es un
selectivo β 1- bloqueador con propiedades antioxidantes, y también
aumenta la liberación de endotelio óxido nítrico y ejerce
vasodilatación. Nebivolol proporciona otra opción para tratar la
hipertensión en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Drogas de acción central
Los fármacos simpaticolíticos de acción central incluyen clonidina,
guanfacina, y metildopa. Estos fármacos reducen el flujo simpático
desde el centro vasomotor central hacia la circulación.
principalmente a través de la activación de α 2- adrenoceptores en la
médula del tronco encefálico. En el caso de la metildopa, primero debe
convertirse en un metabolito activo (metil-norepinefrina)
por las neuronas centrales, que luego activa α 2- receptores. Los fármacos
de acción central reducen la presión arterial principalmente por
reduciendo la resistencia vascular, mientras que tiene poco efecto sobre la
frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco.
Clonidina y los medicamentos relacionados causan más efectos secundarios que
otros medicamentos antihipertensivos y no se recomiendan para el tratamiento
crónico de la mayoría de los pacientes con presión arterial alta. La clonidina se utiliza
ocasionalmente para el tratamiento de urgencias hipertensivas en el entorno
ambulatorio, porque reduce lentamente la presión arterial a un nivel seguro después
de una sola dosis oral. También se usa para reducir los síntomas del sistema nervioso
simpático de abstinencia de alcohol, opioides o nicotina (ver
Capitulo 25 ). Metildopa Se ha utilizado para tratar la hipertensión
en mujeres embarazadas, porque una amplia experiencia ha
demostrado que no daña al feto.
Los efectos secundarios de los fármacos de acción central incluyen sedación,
sequedad de boca, y agudeza mental deteriorada. Grave hipertensión
de rebote pueden ocurrir si se suspenden abruptamente, y la dosis debe
reducirse gradualmente durante 1 a 2 semanas si se debe suspender el
efectos inmunológicos, incluido un Coombs positivo anemia hemolítica, hepatitis
autoinmune y otras disfunciones orgánicas. Debido a que los fármacos
antidepresivos tricíclicos pueden bloquear los efectos de los fármacos
simpatolíticos de acción central, las dos clases de fármacos no deben
usarse al mismo tiempo.
110 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

β- Adrenérgico
antagonistas de los receptores

Vasodilatación

Riñones - Renina

Bradicinina
Angiotensinógeno - Angiotensina I

Aliskiren

Inactivo
AS - Inhibidores de la ECA -
productos

Suprarrenal -
Aldosterona Angiotensina II - Arteriolas Vasoconstricción
corteza

Receptor de angiotensina
inhibidores

F IGURE 10.3. Acciones de los fármacos antihipertensivos sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona. Beta- Los antagonistas de los
receptores adrenérgicos inhiben la estimulación simpática de la secreción de renina. Aliskiren inhibe directamente la renina y la formación
de angiotensina I. Los inhibidores de la ECA bloquean la formación de angiotensina II e inhiben la degradación de la bradicinina.
un vasodilatador. Los antagonistas del receptor de angiotensina (p. Ej., Losartán) bloquean la angiotensina II AT 1- receptores en el músculo
liso y la corteza suprarrenal. AS, Enzima convertidora de angiotensina.

INHIBIDORES DE ANGIOTENSINA receptores de angiotensina, llamado AT 1 y en 2. El AT 1 Los receptores están

Los inhibidores del sistema de angiotensina incluyen el inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA), la bloqueadores de los
receptores de angiotensina (BRA), y un inhibidor directo de la renina llamado
aliskiren. Los inhibidores de la ECA y los ARB son eficaces y bien tolerados y se
encuentran entre los fármacos preferidos para el tratamiento inicial de la mayoría de
los pacientes hipertensos. Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA y los ARB
reducen el riesgo de accidente cerebrovascular y son particularmente útiles en
personas con diabetes o insuficiencia cardíaca. Las propiedades farmacológicas de
estos fármacos se resumen en Tablas 10.2 y 10,3 , y sus efectos adversos e
interacciones farmacológicas se enumeran en Cuadro 10.4 . Las acciones de las
drogas que afectan al eje renina-angiotensina-aldosterona se muestran en Figura
10.3 . Los principales estímulos para la secreción de renina son (1) una reducción de
la presión arterial en las arteriolas aferentes renales, (2) una caída en la
concentración de cloruro de sodio en el túbulo renal distal y (3) simpático
activación del sistema nervioso de β 1- adrenoceptores en células renales
yuxtaglomerulares. Cuando la presión arterial cae y la renina
se libera, una cascada de eventos sirve para devolver la presión
arterial al nivel preexistente. La renina es una proteasa que
convierte el angiotensinógeno circulante en angiotensina I. La ECA
es una proteasa localizada principalmente en la vasculatura
pulmonar que convierte la angiotensina I fisiológicamente inactiva
en la angiotensina II activa. La angiotensina II activa dos tipos de
acoplados con enzimas que aumentan la formación de
trifosfato de inositol y varios metabolitos del ácido araquidónico
y disminuyen la formación de adenosina monofosfato cíclico
phate. Los efectos resultantes de la activación de AT 1 receptores
incluyen (1) la contracción del músculo liso vascular que conduce
a vasoconstricción generalizada, (2) secreción de aldosterona de
la corteza suprarrenal, (3) aumento de la reabsorción de sodio
del túbulo proximal, (4) aumento de la liberación de norepi-
nefrina de los nervios simpáticos y (5) estimulación de
crecimiento celular en las arterias y el corazón. A 2 los receptores parecen
tener funciones en las funciones cardiovasculares y metabólicas.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la ECA actúan uniendo el átomo de zinc al sitio activo
de la enzima. Bajan la presión arterial principalmente por reducir la
resistencia vascular, y tienen poco efecto sobre el gasto cardíaco o el
volumen sanguíneo en personas por lo demás sanas (ver
Cuadro 10.2 ). Los inhibidores de la ECA disminuyen tanto la presión arterial como la
presión venosa, lo que a su vez reduce la poscarga cardíaca y la precarga cardíaca,
respectivamente. Al reducir la secreción de aldosterona estimulada por angiotensina,
los inhibidores de la ECA previenen el aumento compensatorio de la retención de
sodio y el volumen plasmático que puede ocurrir con algunos otros
antihipertensivos.
 Capítulo 10 Medicamentos antihipertensivos 111

TABLA 10.5 Propiedades farmacocinéticas de inhibidores de angiotensina seleccionados

ORAL ABSORCIÓN DURACIÓN DE
DROGA BIO DISPONIBILIDAD REDUCIDO POR ALIMENTOS METABOLITO ACTIVO ACCION (HORAS)
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Benazepril 37% No Benazeprilat 24
Captopril 75% 30% -40% Ninguno 6-12
Enalapril 60% No Enalaprilat * 24
Fosinopril 36% No Fosinoprilato 24
Lisinopril 25% No Ninguno 24
Quinapril 60% 25% -30% Quinaprilat 24
Ramipril 55% No Ramiprilat 24
Antagonistas de los receptores de angiotensina

Candesartán 15% No Ninguno 24

Losartán 33% 10% Metabolito del ácido carboxílico 24
Valsartán 25% 40% Ninguno 24
Inhibidor directo de renina
Aliskiren 2,5% Sí (alto contenido de grasa) Ninguno 24
* Enalaprilat está disponible como un medicamento separado para administración intravenosa.

Drogas. En pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la retención
renal de sodio disminuye, la retención renal de potasio aumenta y los
niveles séricos de potasio aumentan típicamente en aproximadamente
0,5 mEq / L.
Porque ACE también inactiva bradicinina, un vasodilatador, los
inhibidores de la ECA pueden actuar en parte inhibiendo su
degradación.
Farmacocinética
Los inhibidores de la ECA sufren diversos grados de inactivación hepática
de primer paso después de la administración oral, y varios de los
inhibidores de la ECA se han metabolitos activos. Excepto por captopril,
la duración de acción de la mayoría de los inhibidores de la ECA es de
aproximadamente 24 horas, y los fármacos se administran una o dos
veces al día para tratar la hipertensión y otros trastornos ( Cuadro 10.5 ).
Efectos adversos
Los inhibidores de la ECA pueden causar Lesión y muerte fetal y neonatal. cuando tratamiento de pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca
se administra a mujeres embarazadas, especialmente durante el segundo y
tercer trimestre. Por lo tanto, se debe suspender el uso de estos
medicamentos cuando se detecte un embarazo. Los inhibidores de la ECA
también pueden causar insuficiencia renal en pacientes que padecen una
enfermedad poco común conocida como estenosis bilateral de la arteria
renal, porque estas personas dependen de la angiotensina II para mantener el
flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, como se ilustra en Figura 10.4 .
Los inhibidores de la ECA suelen ser bien tolerados y no afectan
negativamente al estilo de vida de la mayoría de los pacientes
hipertensos. El efecto secundario más común es un tos seca probablemente
sea causado por un aumento de los niveles de bradicinina. Con menos
frecuencia, la acumulación de bradicinina puede contribuir al desarrollo
de angioedema, manifestado como hinchazón dolorosa de los labios,
cara y garganta. Erupción y una sensación de sabor anormal puede
ocurrir en personas que reciben captopril debido a la presencia de un
grupo sulfhidrilo como el resto de unión al zinc del fármaco.
Interacciones
La acción antihipertensiva de los inhibidores de la ECA es aumentado
por diuréticos y BCC, y productos combinados que contienen
un inhibidor de la ECA y uno de estos medicamentos están disponibles.
Los inhibidores de la ECA pueden interactuar con diuréticos ahorradores
de potasio y suplementos de potasio para aumentar los niveles séricos
de potasio y causar hiperpotasemia. También pueden aumentar los
niveles séricos de litio y provocar toxicidad por litio en pacientes que
reciben compuestos de litio para el tratamiento del trastorno bipolar.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroides, como ibuprofeno, puede
impedir los efectos de los inhibidores de la ECA y de otros agentes
antihipertensivos.
Indicaciones
Debido a que tienen una excelente acción antihipertensiva y pocos
efectos secundarios molestos, los inhibidores de la ECA se utilizan
en el tratamiento de hipertensión leve a severa en pacientes con
una amplia variedad de rasgos y enfermedades concomitantes,
como se describe en Cuadro 10.6 . Estos fármacos protegen contra la
apoplejía y el infarto de miocardio y son de particular valor en el
coexistente, infarto de miocardio, enfermedad renal crónica o
diabetes mellitus.
Los estudios también han demostrado que los inhibidores de la ECA aumentan el
gasto cardíaco y la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca
(ver Capítulo 12 ). Estos agentes también reducen la incidencia de
insuficiencia cardíaca manifiesta y aumentan la supervivencia en
personas con infarto de miocardio y disfunción ventricular izquierda
significativa (una fracción de eyección cardíaca de menos del 40%). La
fracción de eyección es el porcentaje de sangre expulsada del ventrículo
izquierdo durante cada sístole.
En pacientes diabéticos que presentan signos tempranos de
insuficiencia renal (p. ej., albuminuria y aumento de los niveles de
creatinina sérica), los inhibidores de la ECA ejercen una efecto
renoprotector. Los estudios indican que los inhibidores de la ECA
reducen la progresión de la insuficiencia renal y la posterior necesidad de
diálisis renal en estos pacientes. Además, si se suspende un inhibidor de
la ECA, se reanuda la progresión de la nefropatía. Con base en estos
hallazgos, los expertos ahora recomiendan que se administre un
inhibidor de la ECA a pacientes diabéticos con albuminuria o niveles
elevados de creatinina sérica, independientemente de que tengan
hipertensión.
112 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Renal bilateral
estenosis de arteria

Disminuido
TFG

AS
inhibidores
Disminuido Aumentado
eferente eferente Aumentado
Angiotensina II
arteriolar arteriolar TFG
presión presión

F IGURE 10.4. Efectos de los inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal. El flujo sanguíneo renal se reduce
en presencia de estenosis bilateral de la arteria renal. En los pacientes afectados, la filtración glomerular se mantiene elevando la presión
arteriolar eferente a través de la vasoconstricción producida por la angiotensina II. Al bloquear la formación de angiotensina II, los
inhibidores de la ECA pueden alterar gravemente la filtración glomerular y provocar insuficiencia renal. AS,
Enzima convertidora de angiotensina; TFG, tasa de filtración glomerular.

TABLA 10.6 Selección de fármacos antihipertensivos para pacientes con rasgos específicos o concurrentes
Enfermedades

CARACTERISTICAS DEL PACIENTE FÁRMACOS MÁS PREFERIDOS MEDICAMENTOS MENOS PREFERIDOS

Edad mayor de 65 años ARB, IECA, CCB, diurético tiazídico Clonidina, β- bloqueador

Herencia africana Diurético tiazídico, CCB β- bloqueador

Embarazada Metildopa, labetalol IECA, ARB, aliskiren

Angina de pecho β- bloqueador, CCB Hidralazina, minoxidil

Infarto de miocardio ACEI, ARB, β- bloqueador, antagonista de la aldosterona Hidralazina, minoxidil

Insuficiencia cardíaca congestiva IECA, ARB, β- bloqueador, tiazida o diurético de asa ARB, Verapamilo

Prevención de accidentes cerebrovasculares IECA, CCB, diurético tiazida

Nefropatía ACEI o ARB

Diabetes IECA, ARA, CCB, diurético tiazídico

Asma CCB, IECA, ARA, diurético tiazídico Β- bloqueador

Hiperplasia prostática benigna α- bloqueador

Migraña β- bloqueador, CCB

Osteoporosis Diurético tiazídico

ACEI, Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina; CCB, bloqueador de los canales de calcio.

La presión arterial es el determinante más importante del riesgo de carrera, Los inhibidores de la ECA administrados por vía oral se someten
y los inhibidores de la ECA se encuentran entre los agentes que reducen
la incidencia de accidentes cerebrovasculares tanto primarios como
secundarios. El sistema renina-angiotensina parece estar involucrado en
el desarrollo y progresión de la enfermedad cerebrovascular, y los
ensayos clínicos sugieren que los inhibidores de la ECA y los ARB tienen
un efecto cerebroprotector más allá de su capacidad para reducir la
presión arterial.
Drogas específicas
Se han desarrollado tres clases de inhibidores de la ECA. En
cada clase, un grupo químico diferente une el ion zinc en ACE. El
único compuesto de sulfhidrilo es captopril; los agentes de
fosforilo incluyen fosinopril; y los derivados de carboxilo
incluyen benazepril, enalapril, lisinopril, quinapril,
y ramipril. Todas estas drogas, excepto captopril y lisino- pril, se
transforman enzimáticamente en metabolitos activos.
Enalaprilat, el metabolito activo de enalapril, está disponible para
administración intravenosa; los otros inhibidores de la ECA se
administran por vía oral. Perindopril es un profármaco y se
convierte en perindoprilato, el metabolito biológicamente activo,
por hidrólisis del éster.
a una inactivación de primer paso considerable y su
biodisponibilidad oral oscila entre el 25% y el 75% (ver Cuadro 10.5 ).
En comparación con otros inhibidores de la ECA, que se administran
una o dos veces al día, el captopril tiene una vida media más corta y
debe administrarse dos o tres veces al día.
Bloqueadores de los receptores de angiotensina
Estos fármacos bloquean selectivamente angiotensina AT 1 receptores en
varios tejidos y, por lo tanto, reducir la vasoconstricción, la aldosta-
secreción de rona, reabsorción de sodio por el túbulo proximal y
liberación de noradrenalina de las terminales nerviosas simpáticas.
Los ARB suelen ser eficaces cuando se usan solos y pueden
combinarse con un diurético, CCB u otro agente antihipertensivo
cuando se necesita una mayor reducción de la presión arterial.
Algunos estudios muestran un beneficio de combinar un inhibidor
de la ECA con un ARB en pacientes de alto riesgo con nefropatía
diabética y otras afecciones.
En la actualidad, se encuentran disponibles muchos ARA2 eficaces por vía oral, incluidos
candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan,
y otros. En el tratamiento de la hipertensión, estos fármacos son tan
eficaces como los inhibidores de la ECA, pero rara vez causan

la tos seca que se produce con los inhibidores de la ECA. Los ensayos
clínicos recientes han encontrado que los ARB pueden reducir el riesgo
de las consecuencias cardiovasculares de la hipertensión. En estos
estudios, losartán produjo una mayor reducción de Hipertrofia del
ventrículo izquierdo y el riesgo de carrera y de nueva aparición diabetes
que el atenolol, a pesar de tener efectos reductores de la presión arterial
similares. Con respecto a la diabetes, los BRA como
telmisartan Se ha demostrado que aumentan la sensibilidad a la
insulina activando el receptor activado por el proliferador de peroxisoma. γ
(ver Capítulo 35 ). Es más, telmisartan demostró ser tan eficaz como ramipril dihidropiridina causan hiperplasia gingival en personas con un cuidado
en la protección de una amplia gama de pacientes con mayor riesgo de
enfermedades cardiovasculares y de otro tipo, y el telmisartán tenía una
capacidad para reducir la presión arterial más poderosa que el ramipril.
Los ARB no aumentan los niveles de glucosa sérica, ácido úrico o
colesterol, pero pueden causar hiperpotasemia, neutropenia,
y niveles séricos elevados de enzimas aminotransferasas hepáticas. Al
igual que con los inhibidores de la ECA, los ARB pueden causar lesión y
muerte fetal y no debe usarse durante el embarazo.
Inhibidor directo de renina
Aliskiren es el primer inhibidor directo de renina eficaz por vía oral
aprobado para el tratamiento de la hipertensión. Se une al sitio
activo de la renina, previniendo la escisión de angioten- sinógeno y
la formación de angiotensina I. Por lo tanto, el aliskiren reduce
actividad de la renina plasmática y niveles de angiotensina I y
angiotensina II. Por tanto, el aliskiren puede proteger contra los
aumentos compensatorios de la angiotensina II provocados por otros
fármacos. El aliskiren tiene una capacidad para reducir la presión arterial
igual o superior en comparación con otros medicamentos y un perfil de
efectos secundarios similar al placebo. Está disponible como preparación
de un solo ingrediente y en preparaciones que contienen
hidroclorotiazida, amlodipina o valsartán. El aliskiren parece ser una
opción segura y eficaz para el tratamiento de la presión arterial alta.
VASODILADORES
Los vasodilatadores incluyen los CCB y otros agentes como hidralazina,
minoxidil, y nitroprusiato. Los efectos farmacológicos, los Nitroprusiato
efectos adversos y las interacciones farmacológicas de estos El nitroprusiato de sodio es uno de los varios fármacos que se
agentes se resumen en Tablas 10.2, 10.3 y 10.4 . utilizan en el tratamiento de emergencias hipertensivas. El
Bloqueadores de los canales de calcio
Los CCB se utilizan para tratar hipertensión, angina de pecho,
trastornos vasculares periféricos, y arritmia cardíaca.
Capítulo 11 analiza las propiedades farmacológicas de estos
fármacos con más detalle, mientras que este capítulo se centra en
sus acciones antihipertensivas.
Al bloquear los canales de iones calcio en las membranas plasmáticas del
músculo liso, los CCB relajar el músculo liso vascular
y causa vasodilatación. Los CCB tienen un efecto mayor sobre el
músculo liso arteriolar que sobre el músculo liso venoso, y su efecto
sobre la presión arterial se debe principalmente a una reducción de
la PVR, con un efecto relativamente pequeño sobre la capacitancia
venosa, la presión de llenado cardíaco y el gasto cardíaco.
Mientras que todos los CCB relajan el músculo liso vascular,
diltiazem y verapamilo también tienen efectos significativos sobre el
tejido cardíaco y pueden reducir la frecuencia cardíaca y el gasto
cardíaco. La mayoría de los CCB, incluidos amlodipina, felodipina,
isradipina, nicardipina, y nifedipina, pertenecen a la clase de las
dihidropiridinas. Los fármacos dihidropiridínicos tienen poco efecto
directo sobre el tejido cardíaco a los niveles terapéuticos habituales; sin
embargo, pueden evocar taquicardia refleja.
Capítulo 10 Medicamentos antihipertensivos 113
Los BCC se encuentran entre los fármacos más recomendados para el
tratamiento inicial de la hipertensión arterial y, a menudo, se combinan
con diuréticos o inhibidores del sistema de angiotensina. Los CCB
protegen contra los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades
coronarias y las enfermedades renales. De echo, verapamilo y diltiazem reducir
la excreción de proteínas en pacientes con nefropatía y puede usarse
con un inhibidor de la ECA o ARB para este propósito. Los BCC están
relativamente libres de efectos adversos y no alteran los niveles séricos
de glucosa, lípidos, ácido úrico o electrolitos. Ocasionalmente, los BCC de
dental deficiente. Son particularmente útiles en el tratamiento de
pacientes hipertensos que tienen asma o tienen
Herencia africana ver Cuadro 10.6 ). Debido a la necesidad de obtener un
control de la presión arterial durante 24 horas en pacientes hipertensos,
se debe emplear un BCC de acción prolongada, como amlodipino, o una
formulación de liberación sostenida, como el sistema gastrointestinal de
nifedipina.
Otros vasodilatadores
Hidralazina y Minoxidil
La hidralazina y el minoxidil son potentes vasodilatadores de eficacia oral
que se utilizan principalmente en combinación con otros fármacos
antihipertensivos para tratar hipertensión moderada a muy grave. Cuando
se usan solos, a menudo evocan taquicardia refleja y causa retención
de líquidos, y pueden precipitar angina en pacientes susceptibles. Para
prevenir estos problemas, la hidralazina o el minoxidil generalmente se
administran en combinación con otros dos medicamentos: un diurético
más un β- antagonista de los receptores adrenérgicos u otro agente
simpaticolítico. La hidralazina se ha asociado con una síndrome similar
al lupus, mientras que el minoxidil puede causar hipertricosis crecimiento
excesivo de vello), especialmente en mujeres. De hecho, el minoxidil se
comercializa como una formulación tópica para el tratamiento de varias
formas de
la alopecia calvicie) en hombres y mujeres. Por muchas razones, la
hidralazina y el minoxidil se reservan para el tratamiento de la
hipertensión resistente a otros fármacos.
fármaco se administra por infusión intravenosa y tiene una vida
media corta. El nitroprusiato se metaboliza rápidamente a cianuro en
eritrocitos y otros tejidos. El cianuro luego se convierte en tiocianato
en presencia de un donante de azufre. Tanto el tiocianato como el
cianuro se acumulan gradualmente durante la infusión de nitroprusiato.
Por este motivo, la duración de la terapia con este fármaco suele
limitarse a unos pocos días. Durante la administración del fármaco, la
presión arterial del paciente debe controlarse con frecuencia y los niveles
de tiocianato deben controlarse cada 72 horas para detectar una posible
toxicidad.
Fenoldopam
El fenoldopam es un vasodilatador de acción rápida administrado por vía
intravenosa que se utiliza para tratar emergencias hipertensivas nos vemos).
Activa vascular dopamina D 1- receptores y produce vasodilatación en lechos
vasculares sistémicos, incluyendo coronario,
vasos renales y mesentéricos. En el riñón, el fenoldopam dilata las
arteriolas aferentes y eferentes, lo que aumenta el flujo sanguíneo renal.
El fármaco se convierte rápidamente en conjugados inactivos con una
vida media de eliminación de aproximadamente 5 minutos. El
fenoldopam puede reducir los niveles séricos de potasio, que deben
controlarse a intervalos de 6 horas durante la infusión del fármaco.
114 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
EL MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN
El Octavo Comité Nacional Conjunto sobre Hipertensión (JNC
8) publicó sus pautas para el tratamiento en 2014. Al igual que con informes
anteriores de JNC, JNC 8 enfatiza la importancia de las modificaciones del estilo de
vida y recomienda comenzar la terapia con medicamentos con un diurético
tiazídico, inhibidor de la ECA, bloqueador del receptor de angiotensina, o bloqueador
de los canales de calcio para la mayoría de los pacientes.
Modificaciones de estilo de vida
Se debe alentar a los pacientes con hipertensión a que sigan
cambios en el estilo de vida que pueden mejorar la salud general y
reducir la presión arterial. Las estrategias efectivas incluyen ejercicio y
pérdida de peso, moderación de la ingesta de alcohol y una dieta rica en
frutas, verduras y nueces, y baja en sodio, como la dieta DASH (Dietary
Approaches to Stop Hypertension) o la dieta de la American Heart
Association. A menos que la hipertensión sea grave, los pacientes deben
intentar modificar el estilo de vida durante varios meses antes de iniciar
la terapia con medicamentos.
Selección de farmacoterapia
El JNC 8 recomienda tres métodos para iniciar y modificar la terapia
con medicamentos. Estos métodos representan diferentes enfoques
para la selección y titulación de fármacos. Como regla general, se
recomienda un solo fármaco para iniciar la terapia si la presión
arterial es menor de 160/100 mm Hg, y se sugiere una combinación
de 2 fármacos para aquellos con presiones más altas. Luego, se
aumentan las dosis de cada fármaco hasta que se controle la
presión arterial o se alcance la dosis máxima eficaz y se consideren
fármacos alternativos.
La experiencia clínica ha demostrado que muchos pacientes con
presión arterial alta requieren más de un fármaco para alcanzar los
niveles de presión arterial objetivo. Los estudios han encontrado que la
terapia con más de un fármaco aumenta la probabilidad de alcanzar la
presión arterial deseada, y las combinaciones de fármacos a menudo
logran una reducción de la presión arterial con dosis más bajas de los
fármacos componentes, lo que reduce la incidencia de efectos adversos.
Un numero de productos farmacológicos combinados ahora están
disponibles que se pueden tomar una o dos veces al día. Estos productos
pueden ser menos costosos y más convenientes de usar que dos
productos de un solo fármaco, y mejoran la adherencia del paciente al
régimen de tratamiento. Las combinaciones incluyen aquellas con un
CCB y un inhibidor de angiotensina, como amlodipino
y valsartán mi xforge). Otras combinaciones contienen un diurético
tiazídico con un inhibidor de la ECA o un CCB. Recientemente, una
combinación de nebivolol y valsartán fue aprobado (B yvalson). A
menos que ocurran efectos secundarios intolerables o la
hipertensión sea severa, los medicamentos deben probarse durante
varias semanas antes de evaluar su efectividad o de cambiarlos.
Pacientes con enfermedades o rasgos específicos
Cuadro 10.6 resume los fármacos más preferidos y menos preferidos
para pacientes hipertensos con rasgos específicos o enfermedades
concurrentes. Estas recomendaciones son solo pautas, y las
características individuales de los pacientes siempre deben tenerse en
cuenta al seleccionar la terapia con medicamentos. Por ejemplo,
pacientes con enfermedad renal crónica ERC) y proteinuria deben recibir
un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina.
Para la mayoría de los negros, un diurético tiazídico o CCB son opciones
de primera línea.
Para pacientes con diabetes mellitus, las guías recomiendan
que la presión arterial se controle al nivel de 130/80 mm Hg
RECUADRO 10.1 UN CASO DE AUMENTO DE SANGRE
PRESIÓN Y PROTEINURIA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Sus proveedores de atención médica han visto regularmente a una mujer
afroamericana de 46 años con sobrepeso con antecedentes de diabetes
tipo 2 de 8 años y antecedentes de hipertensión de 5 años. Su diabetes ha
sido tratada con restricciones dietéticas y metformina, aunque su diana
glicosilada
hemoglobina A 1c no se ha alcanzado el nivel (<7%). Su presión
arterial había sido controlada con un diurético tiazídico,
pero en los últimos 2 años sus lecturas de presión arterial han
aumentado y ahora promedian 138/86 mm Hg. Los últimos
resultados de su prueba mostraron microalbuminuria (proteinuria)
de 50 m / min durante 24 horas. Se agregaron valsartán, amlodipina
y glipizida a su régimen de tratamiento y se suspendió el diurético
tiazídico. Estaba programada para ver a un dietista y consejero de
ejercicios.
DISCUSIÓN DEL CASO
La prevalencia tanto de diabetes tipo 2 como de hipertensión es mayor en
pacientes de raza negra que en otras poblaciones, y ambas enfermedades
aumentan el riesgo de proteinuria y enfermedad renal crónica. Una mayor
proporción de pacientes hipertensos de raza negra presenta
microalbuminuria (> 30 m / min) en comparación con los pacientes de raza
blanca. Por estas razones, es importante que los pacientes logren
objetivo A 1c y niveles de presión arterial (<130/80 mm Hg) para
ralentizar la progresión de la enfermedad renal. Varios tipos de
Los medicamentos se pueden combinar con metformina para ayudar a los pacientes.
controlar la glucosa en sangre y A 1c niveles, incluyendo glipizida y
miméticos de incretina como sitagliptina (ver Capítulo 35 ). Porque
un diurético tiazídico puede disminuir la sensibilidad a la insulina, se decidió reemplazar
el diurético de este paciente con valsartán y amlodipino para alcanzar el nivel de presión
arterial objetivo y retardar la progresión de la nefropatía. Aunque los diuréticos y los
bloqueadores de los canales de calcio a menudo se prefieren para el tratamiento inicial
de los pacientes de raza negra con hipertensión, los inhibidores de la angio-tensina
pueden ser eficaces cuando se combinan con otros fármacos. Los cambios en el estilo de
vida pueden ayudar al paciente a alcanzar el objetivo
A 1c y niveles de presión arterial mientras se controla el peso corporal.
o bajo ( Recuadro 10.1 ). Esto se debe a que un control riguroso de la
presión arterial es esencial para reducir la progresión de la nefropatía
diabética a la enfermedad renal en etapa terminal. Los ensayos clínicos
encontraron que los inhibidores de la ECA, los BRA y los BCC han
demostrado beneficios en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2. Los
inhibidores de la ECA y los ARB son componentes importantes de los
regímenes antihipertensivos para pacientes con diabetes debido a su
capacidad para reducir la progresión de la nefropatía diabética. Las
recomendaciones para personas con otros rasgos y condiciones se
muestran en Cuadro 10.6 .
Emergencias y urgencias hipertensivas
Las emergencias hipertensivas se caracterizan por elevaciones
severas de la presión arterial (> 180/120 mm Hg) complicado por
disfunción del órgano diana (p. Ej., Encefalopatía o hemorragia
intracraneal). Estas situaciones requieren una reducción inmediata
de la presión arterial para limitar el daño orgánico. Urgencias
hipertensivas son situaciones con elevaciones severas de la presión
arterial sin disfunción de órganos diana, como las personas que
tienen niveles superiores de hipertensión en etapa 2 asociada con
dolor de cabeza severo, dificultad para respirar o ansiedad severa.
El objetivo inicial del tratamiento de las emergencias hipertensivas es
reducir la presión arterial en no más del 25% dentro del
 Capítulo 10 Medicamentos antihipertensivos 115

la primera hora y luego a 160/100 mm Hg en las siguientes 2 a 6 PVR, y algunos de ellos (hidralazina y minoxidil) provocan taquicardia
horas. Si este nivel de presión arterial se tolera bien, se pueden refleja y retención de líquidos. El manejo de la presión arterial alta
implementar reducciones graduales a la presión arterial normal • comienza con modificaciones en el estilo de vida y luego continúa con
en las próximas 24 a 48 horas. Las reducciones excesivas de la el uso de un inhibidor de la angiotensina o BCC para muchos
presión arterial pueden precipitar isquemia renal, cerebral o pacientes sin afecciones comórbidas. Los diuréticos tiazídicos a
coronaria y deben evitarse. Por esta razón, la nifedipina de menudo se combinan con otros fármacos. Los pacientes con
acción corta ya no es un tratamiento aceptable para enfermedades cardíacas a menudo se benefician del uso de un β- bloqueador
emergencias o urgencias hipertensivas. y un inhibidor del sistema de angiotensina. Los inhibidores del
Se pueden usar varios medicamentos para tratar emergencias y sistema de angiotensina son particularmente útiles para prevenir la
urgencias hipertensivas, y la terapia debe guiarse por el juicio clínico enfermedad renal. Los ARB parecen proteger contra el accidente
y la consideración de las características individuales del paciente. Se cerebrovascular más que otros medicamentos.
suelen utilizar fármacos administrados por vía parenteral, aunque
por vía oral. clonidina se puede utilizar para urgencias hipertensivas
menos graves porque reduce lentamente la presión arterial a un
nivel seguro. Los medicamentos que se utilizan con más frecuencia Preguntas de revisión
para tratar la mayoría de los tipos de emergencias hipertensivas
incluyen fenoldopam, nicardipina, labetalol, y nitroprusiato de 1. Un paciente con diabetes tipo 2 e hipertensión ha desarrollado
sodio. Nitroglicerina es útil para emergencias hipertensivas en recientemente proteinuria. ¿Qué fármaco es más probable que
personas con isquemia coronaria aguda, y enalaprilato puede ser ralentice la progresión de la enfermedad renal en este paciente
valioso en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda pero más allá de su capacidad para reducir la presión arterial?
no infarto agudo de miocardio). Esmolol es útil en personas con disección (A) metoprolol
aórtica y perioperatorio hipertensión. (B) enalapril
Feocromocitomas son tumores no malignos que liberan (C) nifedipina
catecolaminas y se localizan en la médula de la glándula (D) indapamida
suprarrenal. Ocurren en 1 de cada 1000 pacientes con hipertensión. (MI) diltiazem
Estos tumores están muy vascularizados y contienen altas 2. Un hombre con antecedentes de mala higiene dental y
concentraciones de noradrenalina y epinefrina, que se libera de presión arterial alta se queja de encías sensibles e
forma continua o paroxística, provocando esta última una crisis hinchadas durante una cita con su dentista. ¿Qué fármaco
hipertensiva. El tratamiento es mediante extirpación quirúrgica y antihipertensivo podría estar contribuyendo a esta
los pacientes son pretratados mediante la administración de fenoxibenzamina afección?
para inducir una duradera α- bloqueo de los adrenorreceptores y β- bloqueadores.
(A) irbesartan
Metirosina También se usa a menudo ya que inhibe la tirosina (B) metoprolol
hidroxilasa y la biosíntesis subsiguiente de catecolaminas. (C) nifedipina
(D) hidroclorotiazida
(MI) doxazosina
3. ¿Qué fármaco se une a la renina e inhibe su actividad?
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
(A) aliskiren
• Las cuatro clases principales de fármacos antihipertensivos son los (B) atenolol
diuréticos, los fármacos simpaticolíticos, los inhibidores de la (C) enalapril
angiotensina y los vasodilatadores. (D) hidroclorotiazida
• Los diuréticos tiazídicos inicialmente reducen el volumen sanguíneo y el (MI) valsartán
gasto cardíaco, pero su efecto a largo plazo sobre la presión arterial se 4. ¿Cuál es el mecanismo por el cual irbesartan reduce la
debe principalmente a la disminución de la PVR. Los fármacos presión arterial?
• simpaticolíticos utilizados en el tratamiento de la hipertensión incluyen α- (A) inhibiendo la renina
antagonistas de los receptores adrenérgicos, (B) bloqueo de los receptores AT1 de angiotensina
β- antagonistas de los receptores adrenérgicos y fármacos de (C) disminuir la entrada de calcio en el músculo liso
acción central. Excepto por el β- bloqueantes, que reducen el (D) inhibir la formación de angiotensina II
gasto cardíaco, los simpaticolíticos reducen la presión arterial (MI) antagonista de la aldosterona
principalmente al disminuir la RVP. 5. Qué fármaco bloquea α- y β- adrenoceptores, y también
• Los inhibidores de la angiotensina incluyen los inhibidores de la tiene efectos antioxidantes y otros beneficiosos?
ECA (p. Ej., Lisinopril), los ARB (p. Ej., Losartán) y el inhibidor (A) carvedilol
directo de la renina, aliskiren. Estos fármacos reducen los niveles (B) amlodipino
de PVR y aldosterona, con poco efecto sobre el volumen (C) propranolol
sanguíneo o el gasto cardíaco en pacientes que no tienen (D) hidroclorotiazida
insuficiencia cardíaca. (MI) doxazosina
• Los vasodilatadores incluyen los CCB, hidralazina,
minoxidil y nitroprusiato. Estos medicamentos reducen
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 11
CAPÍTULO
Fármacos antianginosos

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIANGINALES La angina inestable, que puede ser causada por la oclusión de un vaso
coronario por pequeños trombos plaquetarios y la rotura de placa
Vasodilatadores ateromatosa, es a menudo la precursora del infarto de miocardio. Angina
Nitritos y nitratos orgánicos variante (angina de Prinzmetal) es causado por coronario agudo
• Nitrito de amilo vasoespasmo y puede ocurrir en reposo o durante el sueño.
• Dinitrato de isosorbida Cuadro 11.1 enumera cinco clases de medicamentos y compara su eficacia en el

• Mononitrato de isosorbida tratamiento de diferentes formas de cardiopatía coronaria. Este capítulo se centra en

• Nitroglicerina los agentes antiisquémicos: nitritos orgánicos y nitratos, bloqueadores de los

Bloqueadores de los canales de calcio
• Amlodipino (N ORVASC) a
• Nifedipina (P ROCARDIA)
• Diltiazem (C ARDIZEM)
• Verapamilo (C ALAN)
β- Antagonistas de los receptores adrenérgicos
• Atenolol (T ENORMIN)
• Metoprolol (L OPRESOR)
• Nadolol (C ORGARD)
• Propranolol (I NDERAL)
Otros agentes
• Ranolazina (R ANEXA)
• Ivabradina (C ORLANOR)
• Trimetazidina B
a También felodipina (P LENDIL), nicardipina (C ARDENE), nimodipina, también como solución
oral (N YMALIZE).
B No disponible en Estados Unidos.
INFORMACIÓN GENERAL
Enfermedad coronaria
El espectro de la enfermedad coronaria (CHD) incluye
angina de pecho crónica angina estable) y un grupo de síndromes
coronarios agudos que consisten en angina inestable y
infarto de miocardio ( MI) ( Figura 11.1 ). Se pueden distinguir dos
formas de IM por la presencia o ausencia de elevación del segmento
ST en el electrocardiograma, como se describe con más detalle en Capítulo
16 . Todas estas condiciones son causadas por hipoxia miocárdica
debido a isquemia de la arteria coronaria (flujo sanguíneo
inadecuado) resultante de aterosclerosis, formación de trombos
(coágulos de sangre) o vasoespasmo coronario.
Angina típica resulta de la formación de placas ateroscleróticas
en las paredes de los vasos que limitan el flujo sanguíneo coronario
y el suministro de oxígeno al miocardio. Los síntomas de la angina,
que a menudo se describen como un gran peso o presión en el
pecho, ocurren cuando el suministro de oxígeno es insuficiente para
satisfacer la demanda impuesta por un mayor esfuerzo físico. La
condición se llama angina estable si los ataques de angina tienen
características similares y ocurren en circunstancias similares cada
vez. Es conocido como angina inestable si la frecuencia y gravedad
de los ataques aumentan con el tiempo.
canales de calcio ( CCB), y β- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores),
que son los principales agentes utilizados para tratar los síntomas de la angina de
pecho. Capítulo 15 analiza los medicamentos para la hiperlipidemia y Capítulo 16 cubre
medicamentos antitrombóticos (p. ej., aspirina). Se ha demostrado que los dos
últimos grupos de fármacos reducen el riesgo de infarto de miocardio y muerte en
personas con cardiopatía coronaria.
Mecanismos y efectos de los fármacos antianginosos
Los agentes antiisquémicos usados en el tratamiento de la angina
sirven para prevenir o contrarrestar la isquemia miocárdica y, por lo
tanto, aumentan la tolerancia al ejercicio y reducen la frecuencia de los
ataques de angina. Esto se logra restableciendo el equilibrio entre el
suministro y la demanda de oxígeno del miocardio, ya sea aumentando
el suministro de oxígeno o disminuyendo la demanda de oxígeno. Los
factores que determinan la oferta y la demanda se ilustran en
Figura 11.2 .
Suministro de oxígeno al miocardio está determinado principalmente por
flujo sanguíneo coronario y distribución de flujo regional pero
también está influenciado por extracción de oxígeno. En pacientes con
enfermedad de las arterias coronarias, es más probable que el tejido
subendocárdico se vea afectado por la isquemia porque no está tan bien
perfundido como el tejido subepicárdico. El uso de nitratos o BCC
(fármacos vasodilatadores) puede reducir la isquemia aumentando el
flujo coronario total y la distribución del flujo coronario al tejido
subendocárdico isquémico. Los fármacos aumentan la perfusión del
tejido subendocárdico dilatando los vasos colaterales y disminuyendo la
presión intraventricular y la resistencia a la perfusión. La β- Los
bloqueadores mejoran la distribución del flujo coronario al reducir la
presión intraventricular. El tejido cardíaco extrae un porcentaje más alto
de oxígeno de la sangre que cualquier otro tejido, y este factor no se ve
afectado por los medicamentos.
Demanda de oxígeno del miocardio está determinada por la cantidad de
energía requerida para apoyar el trabajo del corazón. Los factores que influyen
en el trabajo cardíaco incluyen la frecuencia cardíaca, contractilidad
cardíaca, y tensión de la pared del miocardio. La contractilidad está
directamente relacionada con la cantidad de calcio citosólico disponible para
estimular el acortamiento de las fibras miocárdicas. A medida que aumenta la
contractilidad, también aumentan la velocidad de acortamiento de las fibras y
la tensión muscular sistólica máxima. La tensión de la pared del miocardio es
igual al producto del volumen ventricular (radio) y la presión, dividido por el
espesor de la pared. La tensión de la pared ventricular está determinada
principalmente por la presión arterial y venosa.

117
118 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Transitorio
Angina de pecho
isquemia coronaria

Isquémico
corazón
enfermedad

Coronario Miocardio Aterosclerosis Agudo

trombosis infarto y esfuerzo vasoespasmo

Angina típica Angina variante

Rotura de placa y
la agregación plaquetaria

Estable Inestable
angina de pecho angina de pecho

F IGURE 11.1. Clasificación y fisiopatología de la cardiopatía isquémica. Angina variante, también llamada Angina de Prinzmetal, se
considera una forma de angina inestable si los ataques de angina se producen con mayor gravedad o frecuencia.

TABLA 11.1 Eficacia de los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad coronaria *

Angina de pecho típica
Clase de droga Angina estable Angina inestable Angina variante Infarto de miocardio

Nitritos y nitratos orgánicos ++ ++ ++ ++

Bloqueadores de los canales de calcio ++ 0 a ++ +++ 0

β- antagonistas de los receptores adrenérgicos ++ ++ 0 +++

Ranolazina ++ Incierto 0 Incierto

Inhibidores de la ECA 0 a ++ 0 a ++ 0 a ++ +++

Fármacos antitrombóticos (p. Ej., Aspirina) † +++ +++ 0 a ++ +++

Agentes reductores del colesterol +++ +++ 0 a ++ +++

AS, Enzima convertidora de angiotensina.

* Las calificaciones van de 0 (no eficaz) a +++ (muy eficaz).
† Incluye fármacos antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos.

Los fármacos antianginosos actúan mediante varios mecanismos para Reducir eyección ventricular de sangre. Los nitratos orgánicos actúan principalmente sobre el
la demanda de oxígeno del miocardio. La β- Los bloqueadores y la ivabradina
disminuyen la frecuencia cardíaca, mientras que β- Los bloqueadores también
disminuyen la contractilidad cardíaca. Los nitratos orgánicos, los BCC y la
ranolazina reducen la tensión de la pared ventricular y la demanda de oxígeno
a través de sus efectos sobre el volumen y la presión ventriculares. La
dilatación de las venas disminuye la presión venosa, la presión de llenado
cardíaca y la presión diastólica ventricular (precarga). La dilatación de las
arterias disminuye la presión arterial y aórtica y, por lo tanto, reduce la presión
sistólica ventricular (poscarga) y la impedancia a
tejido venoso y afectan predominantemente a la precarga, mientras que los CCB
actúan principalmente sobre el músculo arteriolar para reducir la poscarga. La
ranolazina (ver más adelante) parece funcionar durante todo el ciclo cardíaco.
En angina típica, que es causado por una mayor demanda de
oxígeno frente a un suministro limitado de oxígeno, vasodilatadores,
β- Los bloqueadores y otros fármacos actúan principalmente al disminuir la
demanda de oxígeno a través de los mecanismos descritos anteriormente.
También pueden aumentar la perfusión de isquemia subendocárdica.
 Capítulo 11 Fármacos antianginosos 119

Flujo a isquémico
tejido subendocárdico
mejorado por nitratos, Disminuido en β- bloqueadores
CCB, y β- bloqueadores y algunos CCB

Flujo regional Ritmo cardiaco

distribución

Oxígeno OXÍGENO OXÍGENO Cardíaco

SUMINISTRO
= DEMANDA
extracción contractilidad

Coronario Miocardio
el flujo de sangre tensión de la pared

Incrementado por Disminuido Ventricular

Precarga
nitratos y CCB por nitratos volumen y presión

Disminuido
Poscarga
por CCB

F IGURE 11.2. Efectos de los nitritos y nitratos orgánicos, bloqueadores de los canales de calcio y β- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores)
sobre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio.

tejido. En angina variante, El dolor torácico suele aparecer en reposo (cuando la
demanda de oxígeno es relativamente baja) y la isquemia produce una reducción del
suministro de oxígeno secundaria a un espasmo de la arteria coronaria. En estas
condiciones, los vasodilatadores aumentan el suministro de oxígeno al relajar el
músculo liso coronario y restablecer el flujo coronario normal. La β- los bloqueadores
no son eficaces en la angina variante porque no contrarrestan el vasoespasmo ni
aumentan el flujo sanguíneo coronario. La β- Los bloqueadores pueden en realidad
reducir el flujo sanguíneo coronario al bloquear la vasodilatación.
efecto de la epinefrina, un efecto que está mediado por β 2-
adrenoceptores en el músculo liso coronario.
Nitroglicerina ( trinitrato de glicerilo), dinitrato de isosorbida y
mononitrato de isosorbida son compuestos con suficiente
solubilidad en agua y lípidos para permitir una rápida disolución y
absorción después de la administración sublingual, oral o
transdérmica. El inicio y la duración de la acción de estos fármacos
varía con sus propiedades físicas, vía de administración y velocidad
de biotransformación. El nitrito de amilo tiene la inicio más rápido y
la duración de acción más corta, mientras que los compuestos de
isosorbida tienen el inicio más lento y la duración más larga. La
nitroglicerina tiene un inicio y una duración intermedios. Todos
estos compuestos se metabolizan extensamente en el hígado.

VASODILADORES Nitrito de amilo

Se utilizan dos clases de vasodilatadores en el tratamiento
de la angina de pecho. El primero consta de nitritos y
nitratos orgánicos, y el segundo consta de CCB.
Nitritos y nitratos orgánicos
Los nitritos y nitratos orgánicos son ésteres de ácido nitroso y ácido
nítrico, respectivamente. Nitrito de amilo, el único compuesto de nitrito
que se usa para tratar la angina, se administra por inhalación.
El nitrito de amilo es un líquido volátil que se puede inhalar y absorber a
través de los pulmones. Su acción es de inicio rápido (en 30 segundos) y
de duración breve (3-5 minutos). El nitrito de amilo es eficaz en la tratamiento
de ataques de angina aguda, así como en el manejo inicial del
envenenamiento por cianuro. En pacientes con intoxicación por
cianuro, se usa nitrito de amilo hasta que se administra por vía
intravenosa. nitrito de sodio y tiosulfato de sodio
se puede administrar. Los nitritos oxidan la hemoglobina para
120 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
metahemoglobina. En comparación con la hemoglobina, la
metahemoglobina tiene una mayor afinidad por el cianuro, lo que le
permite atrapar el compuesto en forma de cianometahemoglobina.
Luego se administra tiosulfato para convertir el cianuro en
tiocianato inactivo.
Nitrito de amilo y otros agentes similares a veces son abusados y
utilizados de forma recreativa, llamados "Poppers". Se hicieron
populares entre los hombres homosexuales en entornos urbanos; ahora
son abusados entre una variedad de personas asociadas con la escena
del club. Como otras drogas inhaladas de abuso (ver Capitulo 25 ), el
nitrito de amilo puede producir euforia y aumentar la libido sexual. Tambiénnitratos también reducen el gasto cardíaco y, por lo tanto, contribuyen a
relajan los músculos lisos involuntarios que se encuentran en la vagina y
el ano. Varios problemas de salud importantes surgen del mal uso de
poppers, incluida la supresión del sistema inmunológico, la disfunción de
los glóbulos rojos y la sobredosis.
Nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y
mononitrato de isosorbida
Farmacocinética. Nitroglicerina y las preparaciones de
isosorbida utilizadas para prevenir y tratar los ataques de angina.
Nitroglicerina está disponible en formulaciones para administración
sublingual, transdérmica, tópica, oral e intravenosa. La solubilidad
del fármaco en agua y lípidos permite su rápida disolución y
absorción después sublingual o administración bucal para el
tratamiento de ataques de angina aguda. Su alta solubilidad en
lípidos y su baja dosificación han permitido la formulación de
parches cutáneos conocidos como películas para administración
transdérmica. Los parches liberan lentamente el fármaco para su
absorción a través de la piel hacia la circulación y se utilizan en la prevención
de los ataques de angina. En forma de pomada, la nitroglicerina se
absorbe a través de la piel durante un período de varias horas. La
pomada se usa principalmente en pacientes hospitalizados con
angina de pecho o MI. La nitroglicerina se administra por vía oral en forma de
cápsulas de liberación sostenida que se utilizan para prevenir los ataques de
angina. El fármaco se absorbe bien en el intestino, pero sufre una inactivación
de primer paso considerable, por lo que es necesario el uso de dosis mayores
cuando se administra por vía oral. La nitroglicerina también está disponible
como solución intravenosa que se utiliza principalmente para reducir la
precarga, pero también para reducir la poscarga en pacientes que tienen insuficiencia
cardiaca aguda asociado con MI y otras condiciones.
Dinitrato de isosorbida se puede administrar por vía sublingual u
oral y se utiliza tanto para la prevención como para el tratamiento de los
ataques de angina. El dinitrato de isosorbida produce los mismos efectos
farmacológicos que la nitroglicerina, pero tiene un inicio de acción
ligeramente más lento y una mayor duración de acción. Se convierte en
un compuesto activo, mononitrato de isosorbida,
que ahora está disponible como preparación de un medicamento.
Mecanismos y efectos farmacológicos. Lo orgánico
los nitratos parecen actuar liberando óxido nítrico en las células del
músculo liso vascular ( Figura 11.3 ). Los mecanismos por los cuales la
nitroglicerina y otros nitratos orgánicos liberan óxido nítrico son
inciertos. Alguna evidencia sugiere la participación de compuestos
de tiol (-SH) en este proceso. La evidencia reciente apoya la
participación de aldehído deshidrogenasa en la liberación de óxido
nítrico, así como en el desarrollo de tolerancia a los nitratos ver la
siguiente sección).
El óxido nítrico es un gas que activa la guanilil ciclasa,
formando guanosina monofosfato cíclico (cGMP). El GMP cíclico
activa quinasas dependientes de GMPc que parecen causar
relajación del músculo liso vascular por fosforilación de
proteínas que disminuyen la movilización de calcio intracelular y
disminuir la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina aumentando
la actividad de la fosfatasa de cadena ligera de miosina (una enzima que
elimina el fosfato; ver Figura 11.3 ). Los nitratos orgánicos relajar
preferentemente el músculo liso venoso y tienen un efecto
relativamente menor sobre el músculo liso arteriolar. Esto conduce a la
acumulación de sangre venosa, una disminución del retorno de la sangre
venosa al corazón y una disminución del volumen ventricular, la presión
y la tensión de la pared. Mediante estos mecanismos, los nitratos
reducen el trabajo cardíaco y la demanda de oxígeno y, por lo tanto,
alivian o previenen la angina de pecho. Reduciendo precarga cardiaca, los
una reducción de la presión arterial. Si la presión arterial desciende lo
suficiente, puede invocarse una taquicardia refleja. Los nitratos no tienen
ningún efecto directo sobre el tejido miocárdico.
Tolerancia. La administración continua de nitroglicerina y otros
nitratos orgánicos a menudo conduce a tolerancia farmacodinámica
a sus efectos vasodilatadores. Se ha demostrado que ocurre con la
administración intravenosa, transdérmica y oral de los nitratos,
incluidas las preparaciones de liberación sostenida de los mismos. A prevenir
la tolerancia a los nitratos y pérdida del efecto terapéutico, los
parches cutáneos deben retirarse durante al menos 10 horas cada
día y los medicamentos orales de acción prolongada deben
administrarse solo una o dos veces al día.
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la tolerancia a los
nitratos, pero ninguno ha sido probado de manera concluyente. Estudios
sugerir que radicales libres de oxígeno O - 2) se forman durante
la liberación de óxido nítrico de los nitratos orgánicos por las
mitocondrias aldehído deshidrogenasa, y se propone que estos
radicales inactivan la aldehído deshidrogenasa y de ese modo
disminuyen la formación de óxido nítrico y conducen a la tolerancia.
Efectos e interacciones adversas. Los más comunes
Los efectos adversos de los nitratos orgánicos son causados por una
vasodilatación excesiva, que incluye dolor de cabeza, hipotensión, mareos,
y taquicardia refleja. La taquicardia aumenta la demanda de oxígeno y
puede contrarrestar los efectos beneficiosos de los nitratos, por lo que se
debe advertir a los pacientes que eviten dosis excesivas de estos
fármacos. Para prevenir la taquicardia refleja, un β- El bloqueador se
puede usar junto con un nitrato orgánico u otro tipo de vasodilatador. El
efecto hipotensor de los nitratos orgánicos es potenciado por
sildenafil y otros inhibidores de la 5-fosfodiesterasa utilizados en el
tratamiento disfunción eréctil ( ver Capítulo 6 ). Ambas clases de
fármacos aumentan los niveles de cGMP y provocan vasodilatación.
Puede ocurrir hipotensión profunda que conduce a taquicardia refleja y
angina si estos medicamentos se usan al mismo tiempo, y algunos
episodios han sido fatales.
Bloqueadores de los canales de calcio
Los CCB incluyen varios subgrupos. Amlodipino, felodipino,
isradipino, nicardipino, nifedipino, y nimodipina pertenecen a la
clase de las dihidropiridinas y tienen propiedades farmacológicas
similares. Diltiazem y verapamilo son miembros únicos de otras
clases.
Todos los CCB, excepto nimodipina, están indicados para el
tratamiento de hipertensión ver Capítulo 10 ). El diltiazem y el
verapamilo también se utilizan para tratar ciertos tipos de arritmia
cardíaca ( ver Capítulo 14 ). Nimodipino está indicado para el
tratamiento de hemorragia subaracnoidea, y su uso se
describe más adelante. Los CCB utilizados en la gestión de angina
de pecho incluyen varios fármacos dihidropiridínicos
(amlodipino, felodipino, nicardipino y nifedipino) y los fármacos
no dihidropiridínicos diltiazem y verapamilo.
 Capítulo 11 Fármacos antianginosos 121

Nitratos orgánicos

Óxido nítrico

+
GTP
Epinefrina Guanilil ciclasa
Vascular liso
+ celula muscular
cGMP
+
β 2- adrenoceptor
Fosfatasa
Actina

ATP Miosina Fosfato de miosina Contracción *

Adenylyl **
ciclasa
acampar
- Quinasa de cadena ligera de miosina

+
California 2 + - calmodulina California 2+
Tipo L
α 1- adrenoceptor complejo
calcio
canal

California 2+
PEPITA 2 IP 3 +
+ Fosfolipasa C
-
Retículo sarcoplásmico
Noradrenalina California 2+

Canal de calcio
bloqueadores

F IGURE 11.3. Regulación de la contracción del músculo liso vascular. La contracción del músculo liso vascular ocurre cuando el
calcio (Ca 2+) entra en el músculo liso a través de los canales de calcio de tipo L, se une a la calmodulina y activa la cinasa de
cadena ligera de miosina. Esto conduce a la formación de fosfato de miosina, que interactúa con la actina para provocar la
contracción muscular. Los CCB inhiben la entrada de calcio, lo que conduce a la relajación muscular. Los nitratos orgánicos
liberan óxido nítrico, que activa la guanilil ciclasa y aumenta la formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Los
investigadores creen que el cGMP causa la relajación del músculo liso al activar quinasas que aumentan
actividad de la miosina fosfatasa y disminuyen los niveles de miosina fosfato. α 1- Los agonistas de los adrenorreceptores activan la fosfolipasa
C, que aumenta la formación de trifosfato de inositol (IP 3) de fosfatidilinositol bisfosfato (PIP 2),
que conduce a una mayor liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. β Los agonistas de los adrenorreceptores aumentan la formación
2-

de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que activa quinasas que inhiben la quinasa de cadena ligera de miosina.

TABLA 11.2 Propiedades farmacocinéticas de los bloqueadores de los canales de calcio utilizados en el tratamiento de
Enfermedad coronaria *
DROGA BIO DISPONIBILIDAD ORAL EXCRETADO SIN CAMBIOS EN ORINA MEDIA VIDA DE ELIMINACIÓN (HORAS)

Fármacos de dihidropiridina
Amlodipino 75% 10% 40
Felodipino 20% 1% 14
Nicardipina 35% 1% 3
Nifedipina 60% 1% 3
Nimodipina 13% < 1% 1,5
Otros bloqueadores de los canales de calcio
Diltiazem 55% 3% 5
Verapamilo 25% 3% 5
* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura.

Farmacocinética tengo vidas medias más largas, y sus formulaciones de liberación

Las propiedades farmacocinéticas de los siete BCC antianginosos se
resumen en Cuadro 11.2 . Estos BCC se absorben bien después de la
administración oral, pero la mayoría experimenta un importante
metabolismo de primer paso. Diltiazem, nicardipina, nifedipina y
verapamilo tienen relativamente vidas medias cortas
y están disponibles en preparaciones de liberación sostenida que se
administran una o dos veces al día. Amlodipino y felodipino
inmediata se administran una o dos veces al día.
Mecanismos y efectos farmacológicos
La canales de iones de calcio se encuentran en la membrana
plasmática del músculo liso y los tejidos cardíacos. La entrada de
calcio a través de estos canales conduce a la despolarización de la
membrana e inicia o fortalece la contracción muscular. CCB
122 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
TABLA 11.3 Efectos cardiovasculares de los bloqueadores de los canales de calcio utilizados en el tratamiento de la angina
CORONARIO
DROGA EL FLUJO DE SANGRE
Amlodipina, nicardipina, nifedipina, felodipina ↑↑
Diltiazem ↑↑
Verapamilo ↑↑
AV, Atrioventricular.
unirse a estos canales y alterar su conformación de una manera
que previene la entrada de calcio en celdas (ver Higo.
11,3 ). Mediante este mecanismo, los CCB producen relajación del
músculo liso y suprimen la actividad cardíaca.
Canales de calcio se clasifican sobre la base de sus propiedades
electrofisiológicas. Los dos tipos principales de canales de calcio
activados por voltaje son el tipo L (largo) y el tipo T (transitorio). Canales
de calcio tipo L son canales de alto voltaje que se inactivan
lentamente y su entrada de calcio tiene una duración relativamente
larga. Canales de calcio tipo T son canales de bajo voltaje que se
inactivan rápidamente y su entrada de calcio es más transitoria.
Tanto los canales de tipo L como los de tipo T se encuentran en el
músculo liso vascular y en los ganglios sinoauriculares (SA) y
auriculoventriculares (AV). Sin embargo, solo los canales de tipo L se
encuentran en las células musculares del corazón. Los CCB difieren
en su afinidad por los diferentes tipos de canales de calcio. Todos
los CCB disponibles actualmente se unen selectivamente a canales
de tipo L.
Mientras que todos los BCC hacen que el músculo liso vascular se
relaje, difieren notablemente en sus efectos sobre el tejido cardíaco ( Mesa
11,3 ). Los fármacos dihidropiridínicos, que son potentes vasodilatadores,
pueden reducir la presión arterial lo suficiente como para provocar una
taquicardia refleja. En dosis terapéuticas, los fármacos dihidropiridínicos
no suprimen la función cardíaca tanto como los otros BCC.
Diltiazem y verapamilo Disminuyen la automaticidad del nódulo SA, la
contractilidad cardíaca y la velocidad de conducción del nódulo AV en
mayor grado que los otros BCC y pueden reducir significativamente el
gasto cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Efectos adversos
Los efectos secundarios más comunes de los BCC son fatiga, dolor de
cabeza, mareos, rubor, edema periférico, y otras manifestaciones de
vasodilatación e hipotensión. Los CCB también pueden causar
estreñimiento relajando el músculo liso gastrointestinal y reduciendo la
peristalsis. En estudios retrospectivos de casos y controles, los
investigadores encontraron una mayor incidencia de infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y muertes por cardiopatía
coronaria en el grupo de pacientes que tomaron formas de liberación
inmediata de nifedipina y otros CCB de acción corta que en el grupo de
control. Las autoridades recomiendan ahora que un CCB de acción
prolongada o un formulación de liberación sostenida de nifedipina o
felodipina para el tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos.
Los CCB ocasionalmente causan hiperplasia gingival sobrecrecimiento
gingival) en personas con mala higiene o cuidado dental. Esta condición
es susceptible de tratamiento dental. A diferencia del diltiazem y el
verapamilo, los BCC de dihidropiridina no afectan significativamente los
niveles séricos de digoxina.
Drogas específicas
Amlodipina, felodipina, nicardipina, y nifedipina son los BCC de
dihidropiridina aprobados para el tratamiento de la angina de pecho.
Amlodipino tiene una vida media de eliminación prolongada y es
FRECUENCIA CARDÍACA Y CONDUCCIÓN AV
CONTRACTILIDAD VELOCIDAD
→ o ↑ ( reflejo) → o ↑ ( reflejo)
↓ ↓
↓ o ↓↓ ↓ o ↓↓
administrado una vez al día. Felodipino y nifedipina están disponibles en
formulaciones de liberación sostenida que se administran una vez al día.
Nimodipina se utiliza con el fin de reducir las complicaciones
neurológicas de hemorragia subaracnoidea, que es una de las causas
del accidente cerebrovascular (como solución oral en N ymalizar).
El fármaco dilata los pequeños vasos cerebrales y aumenta la
circulación colateral a las áreas afectadas del cerebro. También
reduce el daño neuronal causado por la liberación excesiva de
calcio provocada por la isquemia cerebral. La nimodipina debe
administrarse solo por vía oral o por sonda y nunca por vía
intravenosa, un método que ha causado hipotensión grave,
paro cardíaco, y muertes.
Diltiazem y verapamilo son tratamientos efectivos para típico
y angina variante. Debido a que estos fármacos pueden suprimir la
contractilidad cardíaca, se debe tener precaución al administrarlos a
pacientes con insuficiencia cardíaca, especialmente verapamilo. En
pacientes que tienen angina típica sin insuficiencia cardíaca, los fármacos
tienen la ventaja de reducir la frecuencia cardíaca y la contractilidad,
además de sus efectos sobre la tensión de la pared miocárdica. Tanto el
verapamilo como el diltiazem reducen el aclaramiento de digoxina y, por
lo tanto, pueden aumentar los niveles séricos de digoxina y precipitar la
toxicidad por digoxina. Las dosis de digoxina deben reducirse en
pacientes que reciben estos medicamentos.
Β ANTAGONISTAS DEL ADRENOCEPTOR ETA
Las propiedades farmacológicas de β- antagonistas de los receptores
adrenérgicos, o β- bloqueadores, se discuten en Capítulo 9 , y su uso en
el tratamiento de la hipertensión y las arritmias se discute en Capítulos
10 y 14 , respectivamente. Entre la β- Los bloqueadores utilizados en el
tratamiento de la angina son atenolol, metoprolol, nadolol, y propranolol.
Estas
β- Los bloqueadores se utilizan a menudo en angina de pecho típica y
MI agudo pero no se utilizan en el tratamiento de la angina
vasoespástica o de los ataques de angina aguda. En la angina típica,
previenen los episodios isquémicos debido a su capacidad para prevenir
la taquicardia inducida por el ejercicio y el aumento de la demanda de
oxígeno del miocardio. También pueden prevenir la taquicardia refleja
inducida por nitratos orgánicos o BCC de dihidropiridina. En el contexto
posterior al IM, β- Los bloqueadores reducen el riesgo de recurrencia y mejorar
la supervivencia.
La β- los bloqueadores tienen un efecto inotrópico negativo que puede
ser peligroso para los pacientes con insuficiencia cardíaca si se administran
grandes dosis. Debido a que la combinación de verapamilo y un β- El
bloqueador puede reducir significativamente el gasto cardíaco; por lo general,
debe evitarse. La combinación de un β- El bloqueador y el diltiazem son menos
peligrosos.
OTROS AGENTES ANTIANGINALES
Ivabradina
Ivabradina es una novela fármaco para reducir la frecuencia cardíaca que
ha sido aprobado para el tratamiento de la angina crónica y el corazón
falla. El fármaco reduce la frecuencia cardíaca bloqueando la I F

Actual ( la llamada "corriente divertida") en el Nodo SA,
que es una corriente de entrada mixta de Na + -K + activada por
hiperpolarización, modulada por el sistema nervioso autónomo y
responsable de la despolarización diastólica y la iniciación del impulso
cardíaco. Los ensayos clínicos han informado resultados mixtos con
ivabradina en el tratamiento de la angina crónica. Algunos ensayos
encontraron que la ivabradina redujo la frecuencia de los ataques de
angina y mejoró la duración total del ejercicio, mientras que otros
ensayos no lo hicieron. Los efectos adversos obligaron a suspender el
fármaco en el 13% de los pacientes en un estudio debido a cefalea,
alteraciones visuales, bradicardia, fibrilación auricular y bloqueo
auriculoventricular. En un estudio de pacientes con insuficiencia cardíaca,
la ivabradina redujo el empeoramiento de insuficiencia cardiaca, necesidad hipertensión, hiperlipidemia, diabetes y obesidad concurrentes puede retardar la
de hospitalización y mortalidad en estos sujetos. Se ha sugerido que el
fármaco puede ser más útil en pacientes con angina e insuficiencia
cardíaca. La ivabradina es metabolizada por CYP3A4 y no se deben
administrar inhibidores potentes de esta isoenzima al mismo tiempo.
Agentes que alteran el metabolismo
Durante muchos años, la farmacoterapia de la angina de pecho ha
dependido de vasodilatadores y fármacos que disminuyen la frecuencia
cardíaca y la contractilidad. Ha surgido un nuevo grupo de
medicamentos que reducen los episodios de angina al mejorar el
metabolismo del miocardio sin alterar la frecuencia cardíaca o la presión
arterial. Estos agentes incluyen ranolazina y trimetazidina.
Ranolazina ha sido aprobado como agente de primera línea para
estable crónico angina y es particularmente útil para pacientes con una
frecuencia cardíaca inferior a 70 / min o presión arterial baja. El
mecanismo principal de la droga es bloquear la prolongación excesiva
ción de la corriente de sodio de entrada tardía I Na-L) en las células del
miocardio. Esta corriente anormal conduce a un aumento de sodio-calcio.
intercambio, acumulación de calcio intracelular y aumento
tensión de la pared del ventrículo izquierdo. Bloqueando I Na-L, La
ranolazina disminuye la tensión diastólica de la pared, mejora la suben-
perfusión docárdica y reduce el consumo de oxígeno. A diferencia de otros
medicamentos antianginosos, la ranolazina no tiene ningún efecto sobre la
frecuencia cardíaca o la presión arterial.
En ensayos clínicos, ranolazina mayor capacidad de ejercicio
y frecuencia anginosa reducida y la necesidad del uso de nitroglicerina,
al tiempo que se reduce la incidencia de fibrilación auricular y se mejora
la calidad de vida. El fármaco parece ser una alternativa atractiva o un
complemento de los agentes antianginosos convencionales y se puede
utilizar con β- bloqueadores y nitratos. Los efectos secundarios más
comunes de la ranolazina son leves. mareos, dolor de cabeza, náuseas, y
estreñimiento. El fármaco aumenta el intervalo QTc del
electrocardiograma y está contraindicado en personas con prolongación
del intervalo QT y en quienes toman fármacos que prolongan el intervalo
QT (ver Capítulo 14 ) o aquellos con insuficiencia hepática (porque el
fármaco se metaboliza en el hígado). Debido a su corta vida media, se
encuentra disponible una preparación de liberación sostenida del
fármaco.
El corazón utiliza glucosa, ácidos grasos y lactato como fuentes de energía.
Aunque los ácidos grasos son el principal combustible para el corazón, la glucosa se
metaboliza de manera más eficiente y genera más energía por unidad de oxígeno
utilizada. Trimetazidina inhibe la cetoacil coenzima-A tiolasa, una enzima clave en el β-
Vía de oxidación del metabolismo de los ácidos grasos. La disminución resultante
en la oxidación de los ácidos grasos provoca un aumento compensatorio en el
metabolismo de la glucosa y reduce el consumo de oxígeno en aproximadamente un
20%. Los estudios clínicos muestran que el fármaco disminuye el número de
episodios anginosos y aumenta la duración
Capítulo 11 Fármacos antianginosos 123
de ejercicio antes de que aparezca una depresión del segmento ST
de 1 mm en el electrocardiograma (ECG). Trimetazidina También se
ha encontrado que aumenta la fracción de eyección en personas
con disfunción ventricular izquierda. Sin embargo, se necesitan
datos de seguridad y eficacia a largo plazo. El fármaco ha sido
aprobado en muchos países, pero no en Estados Unidos.
TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECTORIS
En pacientes con angina de pecho, los objetivos principales de la terapia con
medicamentos son aliviar los síntomas agudos, prevenir ataques isquémicos, mejorar
la calidad de vida y reducir los riesgos de infarto de miocardio y otros problemas
cardiovasculares potenciales, como se ilustra en Recuadro 11.1 . El tratamiento de la
progresión de la enfermedad arterial coronaria, mientras que los agentes
antitrombóticos (p. Ej., Aspirina) reducen el riesgo de trombosis coronaria y
MI. De echo, aspirina Se ha demostrado que prolonga la vida de
personas con angina estable.
RECUADRO 11.1 UN CASO DE DOLOR EN EL PECHO AL EJERCICIO
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un capataz de construcción de 57 años que fuma mucho se
quejó a su médico de una molestia similar a la presión en el área
retroesternal. El problema comenzó aproximadamente un mes
antes y se presentó dos o tres veces por semana. La
incomodidad ocurrió solo cuando estaba trabajando,
desapareció cuando descansaba y nunca duró más de 15
minutos. Excepto por una presión arterial de 150/100 mm Hg, los
hallazgos del examen físico y el electrocardiograma fueron
normales. Se obtuvieron muestras de sangre para análisis
químico, incluido un perfil lipídico completo.
Después de descartar otras causas del malestar torácico del
paciente, el médico hizo un diagnóstico provisional de angina de
pecho típica y le recetó nitroglicerina sublingual para aliviar el
malestar torácico agudo. El paciente comenzó con una
combinación de fármacos amlodipino-losartán y una dosis baja
de aspirina. También se le animó a controlar su presión arterial
con regularidad y a inscribirse en un programa para dejar de
fumar. Estaba programado para ver a su médico nuevamente en
3 semanas.
DISCUSIÓN DEL CASO
Los factores de riesgo de enfermedad coronaria (CHD) incluyen
hipertensión y tabaquismo. Mientras que β- Los bloqueadores a menudo se han
preferido para tratar la hipertensión en personas con cardiopatía coronaria, ensayos
clínicos recientes han indicado que los bloqueadores de acción prolongada
Los CCB son tan eficaces como β- bloqueadores para la prevención de la muerte y el
infarto de miocardio en pacientes con angina de pecho. Además, los CCB pueden ser
más efectivo que β- bloqueadores para la prevención de accidentes
cerebrovasculares. Amlodipine es un CCB de dihidropiridina de acción
prolongada que es adecuado para el control de la presión arterial y la
prevención de los síntomas de la angina. Los estudios han demostrado
que la amlodipina reduce la hospitalización y la necesidad de
revascularización en pacientes con angina de pecho. La combinación de
amlodipino con un bloqueador del receptor de angiotensina también
permitirá al paciente alcanzar la presión arterial normal en un período de
tiempo más corto usando dosis más bajas de cada fármaco.
La aspirina puede prevenir la formación de trombos plaquetarios y
reducir el riesgo de infarto de miocardio y muerte en personas con angina
de pecho. Los pacientes con cardiopatía coronaria deben evaluarse para
detectar hiperlipidemia y tratarse adecuadamente con restricciones
dietéticas y farmacoterapia para retrasar la progresión de la aterosclerosis.
Estos pacientes también deben ser considerados para una evaluación
angiográfica de sus arterias coronarias para determinar si la angioplastia o
el injerto de derivación de la arteria coronaria sería beneficioso.
124 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Si un paciente tiene solo un episodio de angina ocasional, nitroglicerina puede prevenirse mediante la administración simultánea de un
sublingual se puede utilizar según sea necesario para aliviar los β- bloqueador.
síntomas agudos. Si los episodios ocurren de manera predecible con el • La exposición continua a los nitratos conduce a la tolerancia. La
esfuerzo, se puede tomar nitroglicerina sublingual o dinitrato de tolerancia a los nitratos puede deberse a la inactivación de la
isosorbida como medida profiláctica justo antes del esfuerzo. Sin aldehído deshidrogenasa y la disminución de la liberación de óxido
embargo, si la gravedad de la angina requiere el uso regular de nítrico.
nitroglicerina sublingual, se debe considerar la terapia profiláctica. En • Todos los BCC tienen una actividad vasodilatadora similar. El
algunos casos, se debe realizar una angiografía para determinar si es verapamilo y el diltiazem también producen una depresión cardíaca
apropiada una intervención coronaria percutánea (angioplastia) o un significativa y el verapamilo tiene un efecto mayor que el diltiazem
injerto de derivación de la arteria coronaria. sobre la contractilidad cardíaca. El verapamilo y el diltiazem pueden
Para pacientes que podrían beneficiarse de terapia profiláctica, aumentar los niveles séricos de digoxina y causar toxicidad por
a β- bloqueador, un nitrato de acción prolongada o un CCB se pueden elegir para la digitálicos.
terapia inicial, mientras que ranolazina ofrece una alternativa atractiva o un • En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, la β- Se ha
complemento de los medicamentos tradicionales para la angina de pecho. Los descubierto que los bloqueadores reducen la incidencia de arritmias
estudios demuestran que β- Los bloqueadores reducen el riesgo de infarto de ventriculares que causan muerte súbita.
miocardio y posiblemente mejoran la supervivencia en pacientes con angina estable, • Los bloqueadores de los canales de calcio y los nitratos orgánicos son
y un metanálisis de estudios clínicos encontró que β- Los bloqueadores redujeron los eficaces en el tratamiento de la angina vasoespástica, mientras que β- los
episodios de angina más que los BCC. Sin embargo, las tasas de muerte cardíaca e bloqueadores no lo son.
infarto de miocardio fueron similares en los pacientes que recibieron β- bloqueadores • La ranolazina es un agente novedoso que reduce los
y CCB. síntomas isquémicos en pacientes con angina.
Pacientes con angina inestable tienen un alto riesgo de infarto de previniendo la sobrecarga miocárdica de sodio y
miocardio y deben recibir aspirina u otros fármacos antitrombóticos para calcio.
prevenir la agregación plaquetaria y la formación de trombos. Estos
pacientes deben considerarse para la revascularización coronaria y la
inserción de un stent. Los CCB son menos adecuados que β- bloqueadores Preguntas de revisión
para pacientes con angina inestable o un infarto de miocardio reciente,
porque los BCC de dihidropiridina tienen el potencial de causar 1. ¿Qué mecanismo es responsable del efecto vasodilatador
taquicardia refleja y porque el verapamilo y el diltiazem tienen el del verapamilo?
potencial de suprimir la contractilidad cardíaca y pueden aumentar la (A) aumento de los niveles de cGMP
frecuencia de insuficiencia cardíaca en personas con disfunción sistólica (B) disminución de la unión del calcio a la calmodulina
ventricular. (C) disminución de la formación de IP 3
La β- los bloqueadores son ineficaz en el tratamiento de la angina variante, (D) aumento de la actividad de la quinasa de cadena ligera de miosina
que es causado por vasoespasmo coronario. Esta afección (MI) aumento de la eficiencia metabólica
generalmente se trata con un CCB. 2. ¿Qué efecto provocan tanto el atenolol como el diltiazem?
En pacientes que tienen angina y asma concomitante, generalmente (A) disminución de los niveles de cAMP
se prefiere un BCC porque β- los bloqueadores pueden causar (B) aumento de los niveles de cGMP
broncoconstricción, mientras que los BCC pueden relajar el músculo liso (C) disminución de la frecuencia cardíaca
bronquial. En pacientes con angina de pecho y diabetes, un CCB es (D) relajación del músculo liso arterial
(MI) inhibición de la entrada de sodio
de uso frecuente, pero un β 1- bloqueador de los receptores adrenérgicos o de tercera generación
β- bloqueador como carvedilol puede ser ventajoso en algunos 3. ¿Cuál es el mecanismo por el cual el dinitrato de isosorbida aumenta
pacientes. En pacientes con insuficiencia cardíaca, puede ser necesario un nitrato de los niveles cíclicos de GMP?
acción prolongada para la profilaxis de la angina, porque las dosis bajas de β- Los (A) inhibición de la fosfodiesterasa
bloqueadores que se usan típicamente en la insuficiencia cardíaca pueden no (B) inactivación de la aldehído deshidrogenasa
prevenir los síntomas de la angina (ver Capítulo 12 ). (C) bloqueo de β- adrenoceptores
(D) liberación de óxido nítrico
(MI) bloqueo de los canales de calcio
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
4. Un hombre con enfermedad pulmonar obstructiva requiere
• En pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, los cambios en el terapia para prevenir ataques de angina. ¿Qué fármaco se debe
estilo de vida y los medicamentos que reducen los niveles de colesterol evitar en este paciente?
(p. Ej., Estatinas) pueden retrasar la progresión de (A) verapamilo
aterosclerosis. La aspirina y las estatinas reducen los eventos coronarios y (B) felodipino
la mortalidad en personas con cardiopatía coronaria. (C) mononitrato de isosorbida
• En pacientes con angina típica, los fármacos antianginosos actúan (D) diltiazem
disminuyendo la demanda de oxígeno del miocardio. Los nitritos y (MI) propranolol
nitratos orgánicos, los BCC y la ranolazina disminuyen la tensión de 5. ¿Qué agente previene la sobrecarga de calcio de las células del
la pared miocárdica, mientras que la miocardio y, por lo tanto, disminuye la tensión de la pared
β- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores) y los ventricular?
BCC no dihidropiridínicos disminuyen la frecuencia cardíaca y la (A) ranolazina
contractilidad, y la ivabradina disminuye la frecuencia cardíaca. (B) nitroglicerina
(C) amlodipino
• Los nitratos y los BCC de dihidropiridina tienen el potencial (D) ivabradina
de causar taquicardia refleja, pero este efecto (MI) trimetazidina
 12
CAPÍTULO
Medicamentos para la insuficiencia cardíaca

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS PARA LA INSUFICIENCIA CARDÍACA para llenar de sangre o para expulsar sangre a la circulación.
Enfermedad isquémica del corazón es la causa más común de
Fármacos positivamente inotrópicos insuficiencia cardíaca. Otras causas importantes de insuficiencia cardíaca
Glucósido digital incluyen hipertensión, trastornos valvulares, arritmias, miocardiopatía
• Digoxina (L ANOXINA) viral y congénita y pericarditis constrictiva. Con menos frecuencia, la
• Fab inmune a la digoxina (D IGIBIND) a insuficiencia cardíaca es el resultado de anemia grave, deficiencia de
tiamina o del uso de ciertos medicamentos contra el cáncer, como
Agonista de adrenorreceptores
la doxorrubicina ver Capítulo 45 ). Con el tiempo, estos trastornos
• Dobutamina
producen cambios moleculares y celulares en los miocitos cardíacos y el
Inhibidor de la fosfodiesterasa tejido conectivo que conducen a una serie de alteraciones estructurales y
• Milrinona funcionales en la pared ventricular. Este proceso, conocido como cardíaco
o remodelación ventricular, se caracteriza por dilatación cardíaca,
Vasodilatadores
adelgazamiento de la pared ventricular, fibrosis intersticial y rigidez de la
Inhibidores de angiotensina pared. Estos cambios afectan la capacidad del corazón para relajarse o
• Enalapril (V ASOTEC) B contraerse.
• Valsartán (D IOVAN) C Remodelación cardiaca Se cree que es el resultado
Inhibidor de neprilisina principalmente de la activación de los sistemas neuroendocrinos en
• Sacubitril (con valsartán en E NTRESTO) respuesta a la isquemia miocárdica, el estiramiento excesivo de las
fibras musculares u otros estímulos patológicos. Los sistemas
Otros vasodilatadores
neuroendocrinos implicados en este proceso incluyen el renina-angiotensina-aldo
• Hidralazina
eje, el sistema nervioso simpático, diversas citocinas
• Dinitrato de isosorbida (I SORDIL)
inflamatorias, y mediadores locales como la endotelina. Estos
• Nesiritida (N ATRECOR)
mediadores activan vías bioquímicas que inducen hipertrofia de
Beta- Bloqueador de adrenorreceptores miocitos, apoptosis, producción de colágeno, fibrosis y otros efectos
que conducen a remodelado cardíaco y pérdida de función
• Carvedilol (C OREG) D
ventricular. Por ejemplo, angiotensina
Antagonistas de aldosterona II, que se forma localmente en el miocardio en respuesta al
estiramiento mecánico y otros estímulos, puede inducir la
• Espironolactona (A LDACTONE)
producción de colágeno y la proliferación de fibroblastos. La
• Eplerenona (I NSPRA)
estimulación crónica del sistema nervioso simpático del miocardio
Diurético lesionado produce hipertrofia de miocitos, aumenta la producción
de citocinas miocárdicas (p. Ej., Factor de necrosis tumoral α), y
• Furosemida (L ASIX) mi
finalmente conduce a la muerte de los miocitos mediante la
a El fab inmune a digoxina es un antídoto para la toxicidad grave por digoxina. activación de vías apoptóticas.
B También lisinopril (P RINIVIL), ramipril (A LTACE), y otros.
C También candesartan (A TACAND) y otros.
El sello distintivo de la insuficiencia cardíaca es un reducción del
D También bisoprolol (Z EBETA), metoprolol (L OPRESOR), y muchos otros. volumen sistólico y del gasto cardíaco a cualquier longitud de fibra
mi También torsemida (D EMADEX) y bumetanida.
muscular diastólica dada, según se determina midiendo la presión
telediastólica ventricular (precarga). El volumen sistólico reducido puede
deberse a disfunción diastólica o disfunción sistólica
y se manifiesta como una incapacidad de los ventrículos para llenarse o
INFORMACIÓN GENERAL vaciarse correctamente, respectivamente. La disfunción sistólica puede
En los Estados Unidos, insuficiencia cardiaca afecta a casi 5 deberse a una disminución de la contractilidad cardíaca secundaria a un
millones de personas, es la causa principal de más de 40.000 miocardio dilatado o isquémico. La disfunción diastólica puede deberse a
muertes por año y es un factor que contribuye a otras 220.000 una disminución de la distensibilidad (aumento de la rigidez) del tejido
muertes. La tasa de mortalidad general en pacientes con ventricular como consecuencia de la hipertrofia o fibrosis del ventrículo
insuficiencia cardíaca es aproximadamente ocho veces más alta que izquierdo. Por tanto, tanto la insuficiencia cardíaca sistólica como la
la de la población normal, y la tasa de mortalidad a 5 años para diastólica pueden ser causadas o exacerbadas por el proceso de
pacientes con insuficiencia cardíaca se acerca al 50%. remodelación cardíaca.
En casos de insuficiencia ventricular izquierda (insuficiencia cardíaca del
Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca lado izquierdo), el ventrículo izquierdo no bombea adecuadamente la sangre hacia
Insuficiencia cardiaca es la etapa final de una serie de trastornos adelante, por lo que aumenta la presión en la circulación pulmonar. Cuando el
cardiovasculares que, en última instancia, afectan la capacidad del ventrículo aumento de presión fuerza el ingreso de líquido al pulmón

125
126 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Insuficiencia cardiaca
Afirmativamente
fármacos inotrópicos

Vasodilatadores Disminuido
salida cardíaca

Tejido disminuido Debilidad

Aumento venoso
perfusión y fatiga
Diuréticos volumen y presión

Neuroendocrino
Congestión
activación del sistema
y edema
AS
inhibidores

β- Bloqueadores
AS
Disnea y inhibidores

ortopnea Simpático Renina-angiotensina-

sistema nervioso sistema de aldosterona
activación activación

Diuréticos

Cardíaco
remodelación

Sodio y
retención de agua
Vasoconstricción

Vasodilatadores

Aumentado
poscarga

F IGURE 12.1. Fisiopatología y tratamiento de la insuficiencia cardíaca. AS, Enzima convertidora de angiotensina.

intersticio, esto causa congestión y edema Figura 12.1 ).
Edema pulmonar reduce la difusión de oxígeno y dióxido de
carbono entre los alvéolos y los capilares pulmonares. Esto
causa hipoxemia oxigenación deficiente de la sangre) y puede
conducir a disnea dificultad para respirar), incluyendo
disnea de esfuerzo ( disnea provocada por el ejercicio), ortopnea
(disnea intensificada al estar acostado), y Disnea
paroxística nocturna ( broncoconstricción inducida por
edema al dormir).
La combinación de hipoxemia relacionada con el edema y la
insuficiencia cardíaca para bombear suficiente sangre para perfundir
adecuadamente los tejidos puede provocar hipoxia tisular generalizada y
disfunción orgánica. Por esta razón, los pacientes con insuficiencia
cardíaca a menudo experimentan síntomas de debilidad y fatiga y tienen
una capacidad de ejercicio reducida.
En casos de insuficiencia ventricular derecha (insuficiencia cardíaca del
lado derecho), la congestión en las venas periféricas conduce a edema de
tobillo en el paciente ambulatorio y para edema sacro en el paciente postrado
en cama. También conduce a reflujo hepatoyugular,
caracterizado por un aumento de la distensión de la vena yugular cuando
se aplica presión sobre el hígado. En definitiva, del lado derecho
la falla puede conducir a una falla del lado izquierdo ya que el ventrículo
izquierdo se ve obligado a trabajar más duro en un intento por mantener el
gasto cardíaco.
La reducción del gasto cardíaco que se produce en la insuficiencia cardíaca
desencadena una cascada de respuestas neuroendocrinas compensatorias.
Aunque estas respuestas intentan restaurar el gasto cardíaco a
través del mecanismo de Frank-Starling (ver Figura 12.1 ), a menudo
son desadaptativos y contraproducentes. La reducción de la
perfusión tisular activa tanto el sistema nervioso simpático como el
sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cuales a su vez
estimulan la vasoconstricción. La vasoconstricción arterial aumenta
la impedancia aórtica a la eyección del ventrículo izquierdo y, por lo
tanto, disminuye el gasto cardíaco, especialmente en pacientes con
corazón débil y dilatado. Cuando la angiotensina II estimula la
secreción de aldosterona y hormona antidiurética, aumenta la
cantidad de retención de sodio y agua, el volumen plasmático y la
presión venosa. Además, la angiotensina II y la activación simpática
provocan remodelado cardíaco y adelgazamiento o fibrosis de la
pared ventricular, que a menudo reducen la función sistólica y
diastólica. Por lo tanto, el resultado neto de las respuestas
neuroendocrinas es a menudo una
 Capítulo 12 Medicamentos para la insuficiencia cardíaca 127

reducción del gasto cardíaco y aumento de la congestión
circulatoria.
Mecanismos y efectos de los fármacos para la insuficiencia cardíaca
Los objetivos principales de la farmacoterapia para la insuficiencia cardíaca son:
mejorar los síntomas, lento o deterioro inverso en la función
miocárdica, y prolongar la supervivencia. Los medicamentos también
se pueden usar para tratar afecciones subyacentes, controlar las
arritmias, prevenir la trombosis y tratar la anemia.
Los agentes farmacológicos utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca
incluyen fármacos que (1) aumentan el gasto cardíaco, (2) reducen la
congestión pulmonar y sistémica y (3) el remodelado cardíaco lento o
inverso. El gasto cardíaco puede incrementarse con fármacos inotrópicos
positivos que aumentan la contractilidad cardíaca y con vasodilatadores
que reducen la poscarga cardíaca y la impedancia a la eyección del
ventrículo izquierdo. Los vasodilatadores también reducen la presión
venosa, la congestión circulatoria y el edema. Los diuréticos se utilizan
para movilizar líquido edematoso y reducir el volumen plasmático,
disminuyendo así la congestión circulatoria. Se ha demostrado que la
angio-tensina y los inhibidores simpáticos influyen favorablemente remodelación
entrada de calcio al aumentar los niveles intracelulares de monofosfato
cardiaca y aumentar la supervivencia en personas con insuficiencia
cardíaca.
Cuadro 12.1 compara los efectos cardiovasculares de los fármacos
analizados en este capítulo. Cada uno de estos fármacos contrarresta en
parte la pérdida de la función miocárdica y las respuestas desadaptativas
que se producen durante la insuficiencia cardíaca; sin embargo, ninguna
de las terapias actuales, sola o en combinación, ha sido completamente
satisfactoria. Debido a que la insuficiencia cardíaca tiene una incidencia
tan alta y un pronóstico tan precario, se ha realizado un esfuerzo mucho
mayor en la búsqueda de mejores medios para tratarla. El avance más
significativo en las últimas décadas ha sido el uso de angiotensina.
inhibidores, β- bloqueadores de los receptores adrenérgicos y otros
agentes que atenúan el remodelado cardíaco y reducen la tasa de
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en
última instancia, el tratamiento exitoso de los pacientes con insuficiencia
cardíaca puede requerir el desarrollo de fármacos que activen genes
capaces de reparar o reemplazar el tejido miocárdico.
FÁRMACOS POSITIVAMENTE INOTRÓPICOS
Derivado de las palabras griegas para "fibra" ( inos) y "girar" o "girar" ( tropikos),
el termino inotrópico se refiere a un cambio en la contractilidad del
músculo (fibra). Se dice que los fármacos que aumentan la contractilidad
cardíaca tienen efecto inotrópico positivo y se conocen comúnmente
como fármacos inotrópicos o agentes. Los agentes inotrópicos más
utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca son el glucósido
digital llamado digoxina, la β-
agonista de los receptores adrenérgicos conocido como dobutamina, y
un inhibidor de la fosfo- diesterasa llamado milrinona. Estos fármacos
aumentan la contractilidad cardíaca al aumentar los niveles de calcio en
los miocitos cardíacos. La dobutamina y la milrinona aumentan la
de adenosina cíclico (AMPc), ya sea estimulando la formación de AMPc
por la adenilil ciclasa (dobutamina) o inhibiendo la degradación de AMPc
por la fosfodiesterasa (milrinona).
Digoxina
A pesar de que el glucósidos digitálicos como la digoxina se han
utilizado para tratar la insuficiencia cardíaca durante más de 200 años, su
eficacia y lugar en la terapia ha sido difícil de establecer. Los ensayos
clínicos recientes indican que la digoxina proporciona un beneficio
definido, aunque limitado, a los pacientes con insuficiencia cardíaca
causada por disfunción sistólica.

TABLA 12.1 Efectos cardiovasculares de los fármacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca *
CARDÍACO CORAZÓN PRECARGA DESCARGA RIESGO DE
DROGA CONTRACTILIDAD VELOCIDAD REDUCCIÓN REDUCCIÓN ARRITMIA OTROS EFECTOS
Digoxina + - ++ 0a+ ++ Aumenta
parasimpático
tono y
disminuye
simpático
tono
Dobutamina ++ + a ++ 0a+ + a ++ + a ++ Aumenta la sangre
presión
Milrinona + 0 a ++ ++ ++ ++ Reduce la sangre
presión
Inhibidores de la ECA 0 0 ++ ++ 0 Reduce la sangre
presión
Hidralazina 0 + (R) 0 ++ + Reduce la sangre
presión
Dinitrato de isosorbida 0 + (R) ++ + 0 Reduce pulmonar
congestión

Nesiritida 0 0 a + (R) ++ ++ 0 Reduce venoso

y arterial
presión sanguínea

Diuréticos de acción de asa 0 0 + 0 0 Reduce el edema

(furosemida y y congestión
otros)
Carvedilol 0 0a- 0 + 0 Bloques α- y
β- adrenoceptores
AS, Enzima convertidora de angiotensina.
* Los efectos se indican de la siguiente manera: disminución ( -); sin cambio o variable (0); aumento que va de pequeño (+) a grande (++); y reflejo (R).
128 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

TABLA 12.2 Propiedades farmacocinéticas de fármacos inotrópicos positivos *

EXCRETOS
ORAL INICIO DE DURACIÓN ELIMINACIÓN SIN ALTERAR TERAPÉUTICO
DROGA BIO DISPONIBILIDAD ACCIÓN DE ACCIÓN MEDIA VIDA EN ORINA NIVEL DE SUERO

Digoxina 75% 1 hora 24 horas 36 horas 60% 0,5 a 2 ng / ml

Dobutamina N/A 1 minuto < 10 minutos 2 minutos 0% N/A

Milrinona N/A 3 min Variable 4 horas 60% N/A

N / A, No aplica.
* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura.

1 digital
inhibe Na +
bomba

2K + California 2+

ATP- Ex
Plaza bursátil norteamericana

3Na + 3Na +
3 Ca 2+ afluencia

2 Na + aumenta
Normal
concentración corazón
aumenta
5 Ventricular
Stroke volume actuación
aumenta

4 Fibra Defecto
corazón
acortamiento
aumenta
Miocito cardiaco
Longitud de la fibra (precarga)
Sarcolema
F IGURE 12.2. Mecanismos por los cuales la digoxina ejerce su efecto inotrópico positivo sobre el corazón. La digoxina inhibe la
bomba de sodio ( ATPase) en el sarcolema y aumenta la concentración de sodio intracelular. La alta concentración de sodio
aumenta la actividad del intercambiador de sodio-calcio ( Ex), provocando así que más calcio entre o permanezca dentro del
miocito cardíaco. El calcio activa el acortamiento de las fibras musculares y aumenta la contractilidad cardíaca, lo que a su vez
aumenta el volumen sistólico en cualquier longitud de fibra determinada (precarga).

Propiedades de la droga (una disminución en la frecuencia cardíaca), y un efecto dromotrópico

Un gran número de glucósidos digitálicos han sido aislados de las
hojas de Digitalis ( dedalera), así como de secreciones de sapo. La
digoxina es el único glucósido que se usa ampliamente en la
actualidad.
Química y Farmacocinética. La digoxina está compuesta
de un esteroide, un anillo de lactona y tres azúcares unidos por enlaces
glicosídicos. El núcleo esteroide de la digoxina es diferente al de los
esteroides humanos y carece de la mayoría de los efectos producidos por
los esteroides gonadales o suprarrenales.
Como se muestra en Cuadro 12.2 , la digoxina se absorbe adecuadamente
desde el intestino y tiene un larga vida media de unas 36
horas. Se elimina principalmente por excreción renal del
compuesto original. La Glicoproteína P ubicado en la
membrana luminal de las células del túbulo proximal bombea
digoxina a la orina. Debido a que la digoxina tiene un índice
terapéutico bajo, las concentraciones séricas son útiles para
evaluar la idoneidad de la dosis y evaluar la toxicidad potencial y
deben estar en el rango de 0.5 a 2 ng / mL.
Mecanismos y efectos farmacológicos. Digoxina
produce una constelación única de efectos sobre el sistema
cardiovascular. Tiene un efecto inotrópico positivo un aumento en
la fuerza de contracción), un efecto cronotrópico negativo
negativo ( una disminución en la velocidad de conducción). La digoxina es
única en su capacidad para fortalecer la contracción cardíaca mientras
disminuye la frecuencia cardíaca.
Efecto inotrópico positivo. La digoxina produce un modesto
efecto inotrópico positivo al aumentando el calcio intracelular
como resultado de la inhibición de la bomba de sodio (Na +, K +
-ATPasa) en la membrana plasmática (sarcolema). Cuando se
inhibe la bomba de sodio, aumenta la concentración de sodio
intracelular, lo que aumenta la actividad del intercambiador de
sodio-calcio y hace que entre más calcio en el miocito cardíaco ( Figura
12.2 ). El aumento del calcio citoplásmico estimula la liberación
de calcio adicional del retículo sarcoplásmico y aumenta la tasa
de acortamiento de las miofibrillas (contracción muscular) y la
tensión muscular sistólica máxima. Estas acciones aumentan el
volumen sistólico y el gasto cardíaco como se muestra en Figura
12.3 . El volumen sistólico es la cantidad de sangre bombeada
por el ventrículo durante cada sístole y el gasto cardíaco es la
cantidad de sangre expulsada de cualquiera de los ventrículos
del corazón por minuto.
Efectos electrofisiológicos y electrocardiográficos.
La digoxina aumenta la actividad del sistema nervioso parasimpático
mientras disminuye la actividad simpática. Estas acciones disminuyen
 Capítulo 12 Medicamentos para la insuficiencia cardíaca 129

Corazón normal

Síntomas de
congestión
3
4
Stroke volume

5
2
Corazón fallando
1

Síntomas de
Síntomas de congestión y
bajo gasto cardiaco bajo gasto cardiaco

Longitud de la fibra (precarga)

F IGURE 12.3. Efecto del tratamiento farmacológico sobre el rendimiento ventricular. Se muestran los efectos de los siguientes fármacos o
combinaciones de fármacos: 1, un diurético o un nitrato; 2, nitroprusiato o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA); 3, un
fármaco positivamente inotrópico más un vasodilatador; 4, dobutamina; y 5, digoxina. Los fármacos inotrópicos positivos aumentan el
volumen sistólico a cualquier longitud de fibra dada y, por lo tanto, disminuyen la presión venosa y la precarga. Algunos vasodilatadores (p.
Ej., Inhibidores de la ECA) reducen la poscarga y, por lo tanto, aumentan el volumen sistólico. Los vasodilatadores también pueden reducir
la precarga.

frecuencia cardíaca y velocidad de conducción del nódulo visión y amarillo, verde o azul cromatopsia una condición en la que
auriculoventricular (AV), mientras aumenta el período refractario del los objetos tienen un color anormal). La toxicidad grave por digoxina
nódulo AV ( Figura 12.4 ). La digoxina también tiene efectos adversos puede precipitar convulsiones.
potenciales en el corazón, incluida la capacidad de aumentar la Debido a que la digoxina tiene alguna actividad estrogénica, ocasionalmente
formación de impulsos anormales al evocar posdespolarizaciones ver Figura causa la ginecomastia crecimiento excesivo de las glándulas mamarias masculinas).
12.4 ). Estas despolarizaciones anormales ocurren durante o después de
la repolarización cardíaca y conducen a extrasístoles latidos prematuros Interacciones. Varios medicamentos pueden interactuar con la
o acoplados) y taquicardia latidos rápidos del corazón). Las digoxina ( Cuadro 12.3 ). Porque antiácidos y colestiramina puede
posdespolarizaciones parecen estar causadas por un influjo excesivo de reducir la absorción de digoxina y disminuir sus efectos
calcio en las células cardíacas y es más probable que ocurran después de terapéuticos, su administración debe separarse de la administración
que se hayan administrado dosis más altas de digoxina. de digoxina por al menos 2 horas. Diltiazem, quinidina,
La digoxina tiene varios efectos electrocardiográficos (ver Higo. y verapamilo reducir el aclaramiento de digoxina y aumentar los niveles
12,4 ). Acorta la duración del potencial de acción ventricular al séricos de digoxina al inhibir la excreción renal mediada por la
acelerar la repolarización, y esto disminuye el intervalo QT. Reduce glicoproteína P, contribuyendo así a la toxicidad por digitálicos. Cuando
la velocidad de conducción del nodo AV y, por lo tanto, aumenta se usa digoxina al mismo tiempo que estos fármacos, sólo se debe
el intervalo PR. Finalmente, provoca una depresión del administrar el 50% de la dosis habitual de digoxina y se deben controlar
segmento ST, que da lugar a la denominada " palo de hockey los niveles séricos de digoxina. Los diuréticos tiazídicos y de acción de
configuración ”del segmento ST. asa pueden causar hipopotasemia y precipitar la toxicidad de la digital,
Efectos adversos. Los efectos adversos más comunes de la porque la concentración reducida de potasio en suero aumenta la unión
digoxina son gastrointestinal, cardíaco, y neurológico reacciones. de la digital a la bomba de sodio.
Con frecuencia, los primeros signos de toxicidad son anorexia, Indicaciones La mejoría producida por la digoxina en pacientes con
náuseas y vómitos. Estas reacciones a menudo se asocian con insuficiencia cardíaca sistólica probablemente sea el resultado de una
concentraciones séricas elevadas y pueden advertir de una toxicidad combinación de un efecto inotrópico modesto y la atenuación de las
más grave. consecuencias neuroendocrinas de la insuficiencia cardíaca, como el aumento
Arritmias por lo general, la manifestación más grave de de la frecuencia cardíaca y la vasoconstricción. La digoxina generalmente no se
toxicidad por digoxina, puede incluir bloqueo AV y varias usa para tratar la insuficiencia cardíaca diastólica porque la contractilidad
taquiarritmias. Taquicardia auricular con bloqueo AV es uno de los generalmente no se ve afectada en este trastorno.
tipos más comunes de arritmia inducida por digitálicos, pero la Los ensayos clínicos han demostrado que aunque la digoxina no
digoxina también puede causar arritmias ventriculares. Hipopotasemia prolonga la supervivencia, reduce los síntomas y la necesidad de
puede precipitar arritmias en pacientes que reciben digoxina, y hospitalización y mejora la calidad de vida de los pacientes con
el nivel de potasio sérico debe determinarse inmediatamente si insuficiencia cardíaca. Además, los pacientes a los que se les ha retirado
ocurren arritmias en estos pacientes. la digoxina han experimentado un mayor empeoramiento de la
Los efectos neurológicos de la toxicidad por digoxina generalmente son insuficiencia cardíaca en comparación con aquellos a los que no se les ha
causados por niveles plasmáticos excesivos del fármaco e incluyen borroso retirado la digoxina.
130 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

• Evoca después
despolarizaciones y
causa extrasístoles
y taquicardia

• Acorta la acción
duración potencial
Nodo SA R
ECG
T

Normal
PAG
Q
S

Palo de hockey
configuración

Digital

Aumenta
• cardíaca
Disminuye la frecuencia Intervalo PR

• Aumenta el nodo AV Disminuye

período refractario y Intervalo QT
ralentiza la conducción
velocidad

F IGURE 12.4. Efectos electrofisiológicos y electrocardiográficos de la digoxina. La digoxina provoca un aumento del
tono parasimpático (vagal) y una disminución del tono simpático. Estas acciones ralentizan la frecuencia cardíaca al
disminuir la automaticidad del nódulo sinoauricular (SA). El aumento del tono vagal y la disminución del tono
simpático también ralentizan la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular (AV) al tiempo que aumentan
el período refractario del nódulo AV. La velocidad de conducción AV reducida aumenta el intervalo PR en el
electrocardiograma. En el tejido ventricular, la digoxina acorta la duración del potencial de acción y esto disminuye el
intervalo QT. Las concentraciones tóxicas de digoxina pueden provocar posdespolarizaciones en todo el corazón y,
por lo tanto, causar extrasístoles y taquicardia. La digoxina también causa depresión del segmento ST,

TABLA 12.3 Efectos adversos y fármaco un bloqueador de los canales de calcio no dihidropiridina o un β-
Interacciones de fármacos inotrópicos bloqueador de los receptores adrenérgicos.
positivos
ADVERSO COMÚN DROGA COMÚN Fab inmunológico de digoxina
DROGA EFECTOS INTERACCIONES Un antídoto para la toxicidad grave por digoxina está disponible en forma de Fab
inmune a digoxina. Está elaborado a partir de fragmentos de
Digoxina Anorexia, náuseas y Antiácidos
vómitos arritmias; colestiramina, inmunoglobulina extraídos de ovejas previamente inmunizadas con un
visión borrosa; diltiazem, derivado de digoxina. Esta preparación de anticuerpos se administra por vía
cromatopsia; quinidina y intravenosa y puede revertir rápidamente la toxicidad de la digoxina al unirse
ginecomastia; y verapamilo
a la digoxina.
convulsiones

Dobutamina Vasoconstricción excesiva Adrenoceptor Dobutamina

y taquiarritmias agonistas y
antagonistas
Milrinona Arritmias, hipotensión, Desconocido
y trombocitopenia
La digoxina también se ha utilizado para ralentizar la frecuencia ventricular en
pacientes con fibrilación auricular ( AF). Al disminuir la velocidad de conducción del
nódulo AV y aumentar el período refractario del nódulo AV, la digoxina reduce el
número de impulsos ectópicos transmitidos a los ventrículos. Sin embargo, un
ensayo clínico reciente (ROCKET AF) encontró que el uso de digoxina en pacientes con
FA se asoció con un aumento de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas.
El control de la frecuencia ventricular en la FA generalmente se logra con
Dobutamina es el β- agonista de los adrenorreceptores utilizado con mayor
frecuencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en parte porque
estimula selectivamente la contractilidad cardíaca y, por lo general, causa
menos taquicardia que otros β- agonistas. La dobutamina también activa
β 2- adrenoceptores en el músculo liso vascular, disminuyendo la
resistencia vascular y la poscarga cardíaca, y por lo tanto aumenta
mento del gasto cardíaco. El fármaco se administra mediante
infusión intravenosa continua en el tratamiento a corto plazo de
insuficiencia cardiaca aguda y shock cardiogénico. Se ha documentado una
mejoría sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben una
infusión continua de dobutamina durante 3 a 5 días, y algunos pacientes
pueden beneficiarse de la administración de dobutamina hasta por 30 días. Sin
embargo, no hay evidencia de que tales tratamientos mejoren la supervivencia
y
 Capítulo 12 Medicamentos para la insuficiencia cardíaca 131

las dosis pueden aumentar la mortalidad. Por esta razón, muchas TABLA 12.4 Hallazgos importantes en estudios de
autoridades creen que la dobutamina y otros inótropos intravenosos Fármacos en el tratamiento de la insuficiencia
deben limitarse al tratamiento a corto plazo de pacientes con cardíaca
insuficiencia cardíaca grave. DROGA O DROGA
Las propiedades y efectos de la dobutamina se resumen CLASE RESUMEN DE RESULTADOS
en Tablas 12.1, 12.2 y 12.3 y se describen con mayor detalle Digoxina La digoxina disminuyó la tasa de hospitalización.
en Capítulo 8 . para empeorar la insuficiencia cardíaca, pero no
disminuyó la mortalidad. Se produjo un

Milrinona empeoramiento clínico de la insuficiencia cardíaca

con la retirada de digoxina.
La milrinona se usa ocasionalmente para tratar la insuficiencia cardíaca
aguda y otras afecciones. que requiere estimulación miocárdica. Milrinona La milrinona aumentó la tasa de mortalidad en
pacientes con insuficiencia cardíaca grave y
La droga inhibe fosfodiesterasa tipo 3, una enzima que convierte
causaron más arritmias que la digoxina.
cAMP en inactivo 5 ′ - AMPERIO. Al aumentar la concentración de
AMPc en los miocitos, la milrinona estimula la contractilidad Inhibidores de la ECA Los inhibidores de la ECA redujeron la tasa de mortalidad en
insuficiencia cardíaca leve, moderada y grave,
cardíaca como se describió anteriormente. También aumenta el
y disminución del riesgo de insuficiencia
cAMP en el músculo liso vascular y produce vasodilatación (ver Figura cardíaca en pacientes postinfarto de miocardio
11.3 ), por lo que a veces se denomina inodilatador. y en pacientes asintomáticos con disfunción
Milrinona se utiliza para el tratamiento a corto plazo de la ventricular izquierda.

insuficiencia cardíaca en pacientes que no responden a otros Inhibidor de la ECA más Adición de candesartán al inhibidor de la ECA
medicamentos. También se ha utilizado para el apoyo inotrópico de candesartan reducción de la mortalidad en pacientes con

bebés y niños que esperan trasplante cardiaco y para otras afecciones insuficiencia cardíaca.

que requieran estimulación miocárdica. La administración intravenosa de Enalapril versus En la insuficiencia cardíaca crónica, el riesgo general de

milrinona puede proporcionar una mejoría hemodinámica y sintomática nitrato plus La muerte súbita disminuyó con enalapril
en personas con insuficiencia cardíaca avanzada. Sin embargo, el uso hidralazina más que con nitrato más hidralazina,
aunque los pacientes de raza negra se
prolongado puede causar trombocitopenia y arritmias ventriculares y se
beneficiaron más de hidralazina más
asocia con un aumento de la mortalidad en pacientes con insuficiencia nitrato.
cardíaca grave ( Cuadro 12.4 ). A pesar de estas limitaciones, bebés en
Carvedilol Carvedilol aumentó la tolerancia al ejercicio,
espera de trasplante cardíaco han recibido el medicamento durante un mejoraron las fracciones de eyección y
máximo de 6 meses sin efectos adversos graves. disminuyeron las admisiones hospitalarias y la
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Nesiritida Nesiritide redujo la presión venosa,

VASODILADORES
Los vasodilatadores utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca incluyen el
inhibidores de la angiotensina, la combinación de hidralazina y
dinitrato de isosorbida, sacubitrilo, y nesiritide. Los inhibidores de la angiotensina
incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y bloqueadores
de los receptores de angiotensina. Los vasodilatadores son útiles en el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca debido a su capacidad para reducir la presión arterial y
venosa. La reducción de la presión venosa disminuye el edema, mientras que la
dilatación de las arterias reduce la poscarga cardíaca y aumenta el gasto cardíaco.
Además, los inhibidores de la angiotensina ralentizan o revierten remodelación
cardíaca, que puede ser responsable de su efecto beneficioso sobre la supervivencia
de pacientes con insuficiencia cardíaca.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Los inhibidores de la ECA reducen la formación de angiotensina II y se utilizan
en el tratamiento de nefropatía diabética, hipertensión, y insuficiencia
pared y expansión de la zona de infarto en estos pacientes.
cardiaca. Las propiedades farmacológicas de estos fármacos se describen en Capítulo
10 . La angiotensina II tiene varias acciones que contribuyen a la patogénesis
de la insuficiencia cardíaca, incluida la vasoconstricción y el aumento de la
secreción de aldosterona y hormona antidiurética.
Ramipril, enalapril, lisinopril, y otros inhibidores de la ECA previenen
estos efectos y reducen el volumen plasmático, la presión venosa y el
edema mientras aumentan el gasto cardíaco al reducir la resistencia
arterial y la poscarga cardíaca. Además, los inhibidores de la ECA
contrarrestan los efectos adversos de la angiotensina que contribuyen al
remodelado cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA reducen la mortalidad en
pacientes con insuficiencia cardíaca y previenen la transición.
congestión vascular y disnea en
pacientes con insuficiencia cardíaca
descompensada.
Espironolactona La espironolactona redujo la mortalidad en
insuficiencia cardíaca grave a los 24 meses.
AS, Enzima convertidora de angiotensina.
de insuficiencia cardíaca asintomática a manifiesta, lo que respalda el
uso temprano de un inhibidor de la ECA en pacientes con insuficiencia
cardíaca asintomática.
En pacientes con infarto agudo del miocardio, Se ha descubierto
que el tratamiento con un inhibidor de la ECA mejora la supervivencia
cuando se administra dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los
síntomas. Los investigadores creen que este beneficio se debe en parte a
la inhibición del remodelado cardíaco inducido por la angiotensina II, que
de otro modo conduciría a dilatación cardíaca, adelgazamiento de la
Bloqueadores de los receptores de angiotensina
Bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA), como valsartán
y candesartán, prevenir la unión de angiotensina II a AT 1-
receptores y tienen efectos farmacológicos y clínicos similares
a los de los inhibidores de la ECA. A diferencia de los inhibidores de la
ECA, los ARB no inhiben la degradación de la bradicinina y no son
propensos a inducir tos crónica, un efecto que ocurre en el 3% al 20% de
las personas tratadas con inhibidores de la ECA.
Los ensayos clínicos han encontrado que los ARB reducen la mortalidad y la
hospitalización en personas con insuficiencia cardíaca y parecen ser tan efectivos
como los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
132 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
Los ARB están especialmente indicados en pacientes que no pueden
tolerar un inhibidor de la ECA.
Péptido natriurético
Los péptidos natriuréticos incluyen Péptido Natriurético Atrial ( ANP)
y Péptido natriurético tipo B producido y liberado por los
ventrículos cardíacos en respuesta a un estiramiento excesivo.
Nesiritida ( norte atrecor) es una forma de péptido natriurético de tipo B
humano obtenido de Escherichia coli utilizando tecnología de ADN
recombinante. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con insuficiencia
ECA que los de raza blanca, mientras que el efecto de hidralazina más dinitrato
cardíaca con descompensación aguda que tienen dificultad para
respirar (disnea) en reposo o con actividad mínima.
Nesiritide se une a un receptor de guanilato ciclasa en el músculo
liso vascular y las células endoteliales, lo que conduce a un aumento de
las concentraciones intracelulares de monofosfato de guanosina cíclico
(cGMP). cGMP actúa como un segundo mensajero para dilatar el músculo
liso venoso y arterial, lo que conduce a reducciones de la presión arterial
y venosa en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los ensayos clínicos
muestran que la nesiritida presión de enclavamiento capilar pulmonar
reducida, una medida clínica de la presión venosa y la precarga cardíaca,
y por lo tanto disminuyó la congestión vascular y la disnea en pacientes
descompensados con insuficiencia cardíaca. El efecto adverso más
común de la nesiritida es la hipotensión, aunque la mayoría de los casos
no fueron sintomáticos. Debido a que la nesiritida es un fármaco
peptídico, debe administrarse por vía intravenosa y se elimina por
proteólisis intracelular. El medicamento se puede usar solo o con otras
terapias estándar para la insuficiencia cardíaca.
Inhibidor de neprilisina
La neprilisina es un endógeno endopeptidasa enzima que degrada
péptidos vasoactivos como bradicinina y péptidos natriuréticos. La
inhibición de la neprilisina eleva los niveles de estos péptidos, lo que
conduce a una disminución de la remodelación cardíaca, una
disminución de la vasoconstricción y una reducción de la retención de
sodio. Dado que la neprilisina también degrada la angiotensina II a
productos inactivos, la inhibición de la neprilisina debe combinarse con
un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Sacubitril es un inhibidor de neprilisina que está disponible en una
combinación de proporción molecular 1: 1 con valsartán mi ntresto).
El sacubitrilo es un profármaco que se convierte rápidamente en su metabolito
activo, sacubitrilato, por las esterasas plasmáticas.
La combinación de sacubitril-valsartán se promociona como el primer
fármaco nuevo en más de una década en disminuir las tasas de
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. En un gran
ensayo clínico de fase 3 (PARADIGM-HF), sacubitril-valsartán redujo la
muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en
un 20% más que el enalapril solo en pacientes con insuficiencia cardíaca
y fracción de eyección ventricular baja. Los ensayos clínicos también han
encontrado que el sacubitrilo es eficaz en combinación con un inhibidor
de la ECA, y las combinaciones de sacubitrilo y un inhibidor de la
angiotensina también son eficaces en el tratamiento de la hipertensión.
El sacubitril-valsartán causó pocos efectos adversos en los ensayos
clínicos y solo un bajo porcentaje de pacientes interrumpió el
tratamiento.
Hidralazina y nitratos
Dinitrato de isosorbida principalmente se relaja venoso músculo liso,
mientras que hidralazina preferentemente se relaja arterial músculo
liso. El uso combinado de estos dos fármacos reduce la precarga y
poscarga cardíacas, lo que conduce a una reducción de la presión venosa
y al edema y a un aumento del gasto cardíaco, respectivamente.
Por tanto, los efectos del dinitrato de isosorbida más hidralazina son
similares a los producidos por los inhibidores de la angiotensina. Se
encontró que esta combinación de fármacos redujo la mortalidad más
que el placebo pero menos que enalapril. Por esta razón, la combinación
de hidralazina-dinitrato de isosorbida a veces se usa para tratar a
pacientes con insuficiencia cardíaca que no pueden tolerar un inhibidor
de la angiotensina.
Los ensayos clínicos también encontraron que los pacientes de raza negra
con insuficiencia cardíaca tenían un beneficio menor de los inhibidores de la
de isosorbida fue mayor en los pacientes de raza negra. El ensayo de
insuficiencia cardíaca afroamericana proporcionó más pruebas de los efectos
beneficiosos de la hidralazina más dinitrato de isosorbida en la supervivencia
de pacientes negros con insuficiencia cardíaca.
Β eta- ANTAGONISTAS ADRENOCEPTOR
Una vez contraindicado en la insuficiencia cardíaca debido a su efecto
inotrópico negativo, el β- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores)
se han convertido en uno de los tratamientos principales para esta
afección cardíaca. Esta práctica resultó de los avances en la comprensión
del papel del sistema nervioso simpático en la remodelación cardíaca y la
progresión de la insuficiencia cardíaca.
La actividad excesiva del sistema nervioso simpático contribuye a
remodelación cardiaca de varias maneras. Activación simpática del
corazón β- receptores produce taquicardia y aumento de la demanda
de oxígeno, lo que aumenta el tamaño del infarto y la propensión a
la remodelación cardíaca en personas con infarto de miocardio. La
activación simpática también aumenta la activación del sistema
renina-angiotensina-aldosterona, cuyo papel en la remodelación
cardíaca se describió anteriormente. Además, la estimulación
crónica del corazón β- receptores conduce a ambos hipertrofia de
miocitos y apoptosis de una manera que contribuya a la dilatación
cardíaca y al adelgazamiento de la pared ventricular. Finalmente, la
activación del sistema simpático aumenta la producción de citocinas
cardíacas, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF) - α
e interleucinas. Estas citocinas también inducen hipertrofia y
apoptosis de los miocitos y producen alteraciones en la matriz
intracelular que contribuyen a la fibrosis y rigidez de la pared
ventricular.
Los beneficios de la terapia con β- Los bloqueadores son causados por la
capacidad de estos medicamentos para reducir la estimulación simpática
excesiva del corazón y la circulación en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Varios ensayos clínicos han demostrado que algunos β- bloqueadores,
particularmente carvedilol, metoprolol, y bisoprolol, beneficiar a los
pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a grave causada por disfunción
sistólica del ventrículo izquierdo.
Carvedilol es un β 1- y β 2- bloqueador que también produce
vasodilatación vía α 1- bloqueo del receptor. El carvedilol y sus
metabolitos también tienen propiedades antioxidantes (descritas en
Capítulo 9 ), y exhibe propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas
que pueden contribuir a sus efectos beneficiosos en la insuficiencia
cardíaca.
En varios ensayos clínicos, se ha encontrado que el carvedilol
aumenta la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, mejora los
síntomas y ralentiza la progresión de la enfermedad. Estos estudios
muestran que el carvedilol reduce tanto la hospitalización como la
mortalidad en personas con insuficiencia cardíaca cuando se agrega a un
régimen de tratamiento estándar. El carvedilol se recomienda
actualmente para pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática que no
tienen hipotensión, congestión pulmonar o bloqueo AV. Los pacientes
deben ser monitoreados por los efectos adversos del carvedilol, que
incluyen bradicardia, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y

mareos o aturdimiento causado por vasodilatación y disminución de
la presión arterial. Metoprolol y bisoprolol También se ha
demostrado que produce efectos beneficiosos en pacientes con
insuficiencia cardíaca.
Porque los efectos beneficiosos de β- Los bloqueadores en la insuficiencia
cardíaca tienen un inicio de acción retardado, mientras que los posibles
efectos cardíacos adversos pueden ocurrir de inmediato, los pacientes
comienzan con dosis bajas de un β- bloqueador, y la dosis se aumenta
gradualmente cada 2 a 3 semanas hasta que se alcanza la dosis objetivo
durante un período de varios meses. Los pacientes deben ser monitoreados
regularmente porque β- los bloqueadores pueden aumentar los síntomas
durante 4 a 10 semanas antes de que se note una mejoría.
ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA
Espironolactona y eplerenona son antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides que compiten con la aldosterona por el receptor de
minerocorticoides en los túbulos renales y otros tejidos. Estos
medicamentos actúan sobre los riñones para aumentar la excreción de
sodio, disminuir la excreción de potasio y ejercer un efecto diurético
moderado. Por tanto, la espironolactona se clasifica como un diurético
ahorrador de potasio, y sus propiedades farmacológicas y su uso se
describen en Capítulo 13 .
El estudio de evaluación aleatorizado de aldactona (RALES) encontró que la
espironolactona redujo la mortalidad en personas con
insuficiencia cardíaca grave. Este beneficio se ha atribuido a la
prevención de los efectos adversos de los niveles excesivos de
aldosterona en el corazón y a una elevación del nivel de potasio sérico.
Los beneficios de supervivencia de estos fármacos se sumaron a los
proporcionados por los inhibidores de la angiotensina y β- bloqueadores.
Después del estudio RALES, muchos médicos comenzaron a usar
antagonistas de la aldosterona en pacientes con insuficiencia cardíaca
leve a moderada. El mayor uso de estos fármacos en pacientes de edad
avanzada que pueden tener insuficiencia renal se asoció inicialmente con
un gran aumento en la incidencia de hospitalización y muerte causada
por hiperpotasemia. Por tanto, los pacientes que toman un antagonista
de la aldosterona deben ser controlados de cerca.
Aldosterona puede producir efectos secundarios endocrinos como
resultado de su unión a los receptores de andrógenos y progesterona, lo que
provoca ginecomastia e impotencia en algunos pacientes varones.
Eplerenona es un antagonista de la aldosterona más nuevo que produce
menos efectos secundarios endocrinos que espironolactona 1% versus
10% en ensayos clínicos). Sin embargo, la eplerenona es más cara y
parece razonable comenzar con espironolactona y cambiar a
eplerenona si se desarrollan efectos secundarios endocrinos.
DIURÉTICOS
En pacientes con insuficiencia cardíaca, los diuréticos se utilizan para reducir el
volumen plasmático y el edema y, por lo tanto, aliviar los síntomas de la
sobrecarga de volumen, como la dificultad para respirar (disnea).
Diuréticos de asa ( p.ej, bumetanida, furosemida, y
torsemida) tienen mayor actividad natriurética que otros diuréticos y se
prefieren para reducir el volumen plasmático en la insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, deben usarse con cuidado para evitar la deshidratación, la
hiponatremia y la hipopotasemia. La hipopotasemia aumenta el riesgo
de toxicidad por digoxina, y los pacientes con insuficiencia cardíaca
deben ser monitoreados de cerca para detectar esta afección. Los
diuréticos tiazídicos se pueden usar cuando se requiere un grado menor
de diuresis en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y se pueden
combinar con diuréticos de asa en pacientes con sobrecarga de volumen
a pesar de dosis significativas de diuréticos de asa. Las propiedades
farmacológicas de los diuréticos se describen con mayor detalle en Capítulo
13 .
Capítulo 12 Medicamentos para la insuficiencia cardíaca 133
RECUADRO 12.1 UN CASO DE DISPENA EN EL ESFUERZO
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 70 años refiere dificultad para respirar y fatiga al
subir escaleras. Tiene antecedentes de hipertensión y
enfermedad arterial coronaria tratada con diltiazem. Fumó
cigarrillos durante muchos años, pero dejó de fumar hace 5
años. En el examen físico, su pulso es de 85 latidos / min y
regular, su frecuencia respiratoria es de 25 / min y su presión
arterial es de 138/84 mm Hg. Su radiografía de tórax muestra
cardiomegalia leve y edema pulmonar, y la ecocardiografía
revela dilatación del ventrículo izquierdo con una fracción de
eyección del 40%. Sus electrolitos séricos son normales, pero sus
niveles de colesterol total y LDL (lipoproteínas de baja densidad)
están elevados. Es hospitalizada y tratada con oxígeno y
administración intravenosa de furosemida y enalaprilato, y sus
síntomas mejoran gradualmente. El manejo a largo plazo incluirá
sacubitril-valsartán, dosis cada vez mayores de carvedilol y
simvastatina. Se la remitirá a un dietista para que la oriente
sobre la planificación de una dieta baja en sodio, grasas
saturadas y colesterol, y se la inscribirá en un programa
estructurado de ejercicios.
DISCUSIÓN DEL CASO
La insuficiencia cardíaca es la causa más frecuente de hospitalización en
pacientes estadounidenses mayores de 65 años y la enfermedad es
responsable de más de 250.000 muertes al año. A pesar de los avances
recientes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la morbilidad y la
mortalidad siguen siendo elevadas. En la insuficiencia cardíaca sistólica, el
corazón está dilatado y la fracción de eyección es inferior al 50%. Los
diuréticos reducen el edema pulmonar y son el único tratamiento que
produce beneficios sintomáticos agudos y mejora la capacidad de ejercicio.
Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca deben utilizar inhibidores de
la angiotensina porque mejoran la supervivencia y la calidad de vida.
Sacubitril es un nuevo inhibidor de neprilisina que muestra
prometedor en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica. β- Los
bloqueadores mejoran los resultados clínicos con el tiempo y reducen la
mortalidad y deben usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca que son
estables con inhibidores de la angiotensina. Los programas de ejercicio mejoran
el bienestar físico y psicológico y pueden aumentar el consumo máximo de
oxígeno en pacientes con insuficiencia cardíaca médicamente estables.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
En pacientes con insuficiencia cardíaca, los objetivos de la terapia son
aliviar los síntomas, mejorar la calidad de vida y prolongar la
supervivencia. La insuficiencia cardíaca aguda puede requerir
hospitalización y la administración de vasodilatadores intravenosos
(como nitratos y nesiritida), diuréticos, agentes inotrópicos y oxígeno.
Una vez estabilizados, los pacientes a menudo pueden tratarse con
medicamentos orales, restricciones dietéticas y pautas de ejercicio ( Recuadro
12.1 ). Aunque el reposo en cama puede aliviar los síntomas de
insuficiencia cardíaca durante el curso temprano de la terapia, muchos
pacientes se benefician de un programa de ejercicio incremental después
de que su condición haya mejorado.
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica depende de la causa
subyacente, el grado de disfunción cardíaca y los signos y síntomas
particulares que presenta el paciente. Aunque algunos fármacos prolongan la
supervivencia, la insuficiencia cardíaca sigue teniendo una alta tasa de
mortalidad. La terapia con medicamentos para la insuficiencia cardíaca
causada por disfunción sistólica generalmente incluye un diurético, un
inhibidor de la angiotensina, posiblemente en combinación con sacubitril y un β-
bloqueador de los receptores adrenérgicos. Se puede agregar un antagonista
de la aldosterona (espironolactona o eplerenona) cuando esté indicado.
Algunos pacientes se benefician de la adición de digoxina.
134 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

o la combinación de hidralazina y un nitrato orgánico. Algunos pacientes Preguntas de revisión

pueden necesitar fármacos anticoagulantes y antiplaquetarios. Se están
desarrollando otras clases de fármacos y el tratamiento de la 1. ¿La inhibición de neprilisina conduce a niveles elevados
insuficiencia cardíaca seguirá evolucionando a medida que se desarrollen de qué sustancia endógena?
nuevos fármacos. (A) angiotensina II
(B) péptido natriurético
(C) tanto angiotensina II como péptido natriurético
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
(D) ni angiotensina II ni péptido natriurético
• La insuficiencia cardíaca es una manifestación (MI) óxido nítrico
común de enfermedad coronaria, hipertensión 2. Un hombre es llevado al departamento de emergencias
crónica, trastornos valvulares y otras afecciones quejándose de náuseas y vómitos, visión borrosa y con
cardiovasculares. colores anormales y palpitaciones. ¿Qué fármaco es más
• Inhibidores de angiotensina y β- Los bloqueadores de los receptores probablemente responsable de estos efectos?
adrenérgicos atenúan la remodelación cardíaca y la progresión de la (A) dobutamina
enfermedad al tiempo que aumentan el gasto cardíaco y la supervivencia en (B) lisinopril
personas con insuficiencia cardíaca. (C) digoxina
• En pacientes con insuficiencia cardíaca, la digoxina (D) milrinona
aumenta la contractilidad cardíaca y el gasto cardíaco y (MI) furosemida
reduce los síntomas de debilidad y fatiga y la necesidad de 3. ¿Qué fármaco se ha demostrado que aumenta la supervivencia en
hospitalización. personas con insuficiencia cardíaca?
• La digoxina aumenta el tono parasimpático y, por lo tanto, (A) furosemida
ralentiza la velocidad de conducción del nodo AV y aumenta el (B) carvedilol
período refractario del nodo AV. Estas acciones ralentizan la (C) milrinona
frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular. (D) digoxina
(MI) dinitrato de hidralazina-isosorbida
• La digoxina se elimina principalmente por excreción renal y 4. ¿Qué mecanismo es responsable de los efectos
tiene una vida media relativamente larga. cardiovasculares de la nesiritida?
• Los efectos adversos gastrointestinales, cardíacos y (A) inhibición de la adenilil ciclasa
neurológicos de la digoxina incluyen anorexia, náuseas, (B) estimulación de la adenilil ciclasa
vómitos, arritmias, visión borrosa, cromatopsia y (C) inhibición de la guanilil ciclasa
convulsiones. (D) estimulación de la guanilil ciclasa
• El factor inmune a la digoxina se puede utilizar para tratar la (MI) inhibición de la fosfodiesterasa
toxicidad por digoxina que pone en peligro la vida. 5. Qué fármaco bloquea α 1-, β 1-, y β 2- adrenoceptores?
• Los diuréticos de acción de asa se utilizan para movilizar líquido (A) carvedilol
edematoso en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el tratamiento (B) metoprolol
• de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada se utilizan (C) propranolol
fármacos inotrópicos positivos (p. Ej., Dobutamina) y vasodilatadores (D) dobutamina
(p. Ej., Nesiritida, un péptido natriurético de tipo B humano (MI) fentolamina
recombinante).
 Diuréticos
13
CAPÍTULO

CLASIFICACIÓN DE DIURÉTICOS Los canales son proteínas de membrana únicas a través de las cuales un
ión específico se mueve a través de la membrana celular en la dirección
Tiazida y diuréticos relacionados determinada por el gradiente electroquímico del ión. Las proteínas de
• Hidroclorotiazida a transporte incluyen simportadores, que transportan dos o más iones en
• Indapamida la misma dirección, y antiportadores, que transportan iones en
direcciones opuestas a través de las membranas celulares. La mayoría de
Diuréticos de asa los diuréticos bloquean un transportador o canal iónico específico en las
• Ácido etacrínico (E DECRIN) células epiteliales tubulares. Los sitios y mecanismos por los cuales los
• Furosemida (L ASIX) B diuréticos afectan la reabsorción y secreción de iones en la nefrona se
ilustran en Recuadro 13.1 .
Diuréticos ahorradores de potasio C
• Amilorida (M IDAMOR) Filtración glomerular
• Espironolactona (A LDACTONE) La formación de la orina comienza con la filtración glomerular, un proceso en
• Triamtereno (D YRENIO) el que un ultrafiltrado de sangre es expulsado de los capilares glomerulares y
hacia el lumen de la nefrona por la presión hidrostática en estos capilares. En
Diuréticos osmóticos individuos sanos, este filtrado está esencialmente libre de células sanguíneas y
• Glicerol proteínas plasmáticas. Glucósidos digitálicos y otros estimulantes cardíacos
• Manitol pueden causar diuresis indirectamente al aumentar el gasto cardíaco, el flujo
sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. Estos fármacos se describen
Inhibidores de la anhidrasa carbónica con mayor detalle en Capítulo 12 . Los diuréticos descritos en este capítulo no
• Acetazolamida (D IAMOX) aumentan la tasa de filtración glomerular y algunos de ellos pueden reducirla
• Dorzolamida (T RUSOPT) indirectamente al disminuir el volumen plasmático y el flujo sanguíneo renal.

Antagonistas de hormonas antidiuréticas

• Conivaptán (V ABRISOL) D
a También clortalidona, metolazona.
B También bumetanida, torsemida (D EMADEX).
C Patirómero (V ELTASSA) ahora está disponible para revertir el efecto adverso de la
D
hiperpotasemia.
También tolvaptán (S AMSCA).
INFORMACIÓN GENERAL
Los diuréticos se utilizan en manejo del edema asociado con
anomalías cardiovasculares, renales y endocrinas, así como en
el tratamiento de la hipertensión, el glaucoma y varios otros
trastornos clínicos ( Cuadro 13.1 ). Los fármacos actúan en varios
sitios de la nefrona para causar diuresis un aumento en la
producción de orina). La mayoría de los diuréticos inhiben la
reabsorción de sodio de la nefrona a la circulación y, por lo
tanto, aumentan natriuresis la excreción de sodio en la orina).
Varios tipos de diuréticos también aumentan la kaliuresis la
excreción de potasio en la orina) y afectan la excreción de iones
magnesio, calcio, cloruro y bicarbonato.
FUNCIÓN DE LA NEFRONA Y SITIOS DE
ACCIÓN DE LAS DROGAS
El sodio y otros electrolitos se reabsorben en la circulación
en varios sitios de la nefrona mediante procesos activos y
pasivos que implican canales iónicos, proteínas de
transporte, y el bomba de sodio Na +, K + -ATPasa). Ion
Túbulo proximal
El túbulo proximal es un sitio importante de reabsorción y secreción
tubulares. Esencialmente, toda la glucosa filtrada, los aminoácidos y
otros solutos orgánicos se reabsorben en la porción inicial del
túbulo proximal. Aproximadamente el 85% del bicarbonato de sodio
filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, y esta reabsorción es
inhibida por una clase de diuréticos conocidos como
inhibidores de la anhidrasa carbónica (CA). Por las razones que se describen
más adelante en este capítulo, estos medicamentos son diuréticos
relativamente débiles y rara vez se usan para este propósito, aunque sus
acciones son útiles en el tratamiento del glaucoma y otras afecciones.
Aproximadamente el 40% del cloruro de sodio filtrado se reabsorbe
en el túbulo proximal. Sin embargo, éste es un sitio de acción diurética
relativamente poco importante porque la inhibición de la reabsorción de
cloruro de sodio en el túbulo proximal conduce a una mayor reabsorción
de cloruro de sodio en segmentos más distales de la nefrona.
El túbulo proximal es el sitio principal de secreción tubular activa
de ácidos y bases orgánicos en la luz de la nefrona, incluidos
compuestos endógenos (p. Ej., Ácido úrico) y fármacos (p. Ej.,
Penicilinas). La diuréticos de asa y diuréticos tiazídicos también
son secretadas por las células tubulares proximales hacia el lumen
tubular.
Asa de Henle
El asa de Henle es responsable de la reabsorción de aproximadamente el 35%
del cloruro de sodio filtrado. Este segmento es

135
136 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

también donde se reabsorben calcio y magnesio. El asa también permite
que la orina se concentre transportando cloruro de sodio al intersticio
circundante donde se forma un líquido intersticial hipertónico. Este
líquido atrae agua del conducto colector adyacente bajo la influencia de
la hormona antidiurética y, por lo tanto, aumenta la concentración de
orina. La reabsorción de sodio de la rama ascendente gruesa es inhibida
por diuréticos de asa, que puede producir una mayor diuresis que
cualquier otra clase de diuréticos.
Túbulo distal
El túbulo distal temprano es responsable de la reabsorción del
5% al 10% del cloruro de sodio filtrado, y esta reabsorción es
inhibida por tiazida y diuréticos relacionados. Debido a la
menor cantidad de sodio reabsorbido en el túbulo distal, el
efecto diurético de las tiazidas es menor que el de los diuréticos
de asa.
Conducto colector
El conducto colector sirve para ajustar la composición final y el
volumen de orina para regular la composición del líquido
extracelular y el pH y así mantener la homeostasis fisiológica. El
conducto colector es el lugar de acción de aldosterona y
hormona antidiurética. La aldosterona es un
mineralocorticoide que aumenta la reabsorción de sodio, lo que
promueve la retención de sodio en el cuerpo. La hormona
antidiurética aumenta la reabsorción de agua del conducto
colector, que conserva el agua corporal y concentra la orina. Las
acciones de estas hormonas son en parte responsables de
mantener el volumen plasmático y la osmolalidad en el rango
normal.
El conducto colector es responsable de la reabsorción de
aproximadamente el 3% del cloruro de sodio filtrado. Esta reabsorción se
combina con la excreción de potasio e hidrógeno. La
diuréticos ahorradores de potasio inhiben estos procesos y son

TABLA 13.1 Utilidad de los diuréticos en el tratamiento de diversos trastornos clínicos *

TIAZIDA POTASIO- CARBÓNICO
Y RELACIONADO CÍRCULO ECONÓMICO OSMÓTICO ANHIDRASA
TRASTORNO DIURÉTICOS DIURÉTICOS DIURÉTICOS DIURÉTICOS INHIBIDORES

Edema cerebral 0 0 0 + 0
Cirrosis + ++ + 0 0
Insuficiencia cardíaca congestiva + ++ + 0 0
Diabetes insípida ++ 0 0 0 0
Epilepsia 0 0 0 0 +
Glaucoma 0 0 0 + ++

Mal de altura 0 0 0 0 ++

Hiperaldosteronismo 0 0 + 0 0
Hipercalcemia 0 ++ 0 0 0
Hipertensión ++ + + 0 0
Hipopotasemia 0 0 ++ 0 0
Nefrolitiasis ++ 0 0 0 0
Síndrome nefrótico + ++ + 0 0
Edema pulmonar + ++ + 0 0
Insuficiencia renal + ++ 0 + 0
* Las calificaciones van de 0 (no útil) a ++ (muy útil).

RECUADRO 13.1 LUGARES Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE DIURÉTICOS

En el túbulo proximal ( A), La anhidrasa carbónica cataliza la
conversión reversible de iones de hidrógeno y bicarbonato en
dióxido de carbono y agua, lo que permite la reabsorción de
bicarbonato de sodio. Este proceso es inhibido por inhibidores de
la anhidrasa carbónica como acetazolamida.
En la gruesa rama ascendente del bucle de Henle ( B), el Na
+, K +, 2Cl - El simportador transporta iones de sodio, potasio y
cloruro a las células tubulares, y luego el sodio se transfiere al
líquido intersticial mediante la bomba de sodio. El potasio se
difunde de nuevo en la luz y contribuye al potencial
transepitelial positivo que impulsa la reabsorción paracelular
de calcio y magnesio. Al inhibir el simportador, el diuréticos de
asa reducir la retrodifusión de potasio y aumentar la excreción
de calcio y magnesio.
En el túbulo distal ( C), El sodio es transportado a las células
epiteliales tubulares por el Na +, Cl - symporter y luego se transfiere
al líquido intersticial por la bomba de sodio. El Na +, Cl - symporter es
inhibido por tiazida y diuréticos relacionados.
En el conducto colector ( D), el sodio entra en las células principales
a través de los canales de sodio. Luego, el sodio se transfiere al líquido
intersticial mediante la bomba de sodio, mientras que el potasio se
bombea en la dirección opuesta y luego se mueve a través de los
canales de potasio hacia el líquido tubular. La aldosterona estimula
estos procesos al aumentar la síntesis de ARN mensajero que codifica
los canales de sodio y las proteínas de la bomba de sodio. La
diuréticos ahorradores de potasio ejercen sus efectos a través de dos
mecanismos: amilorida y triamtereno inhiben la entrada de sodio en
las células principales, mientras que espironolactona
bloquea el receptor de mineralocorticoides y por lo tanto inhibe la
reabsorción de sodio y la secreción de potasio.
 Capítulo 13 Diuréticos 137

RECUADRO 13.1 SITIOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE DIURÉTICOS — continuación

Túbulo contorneado proximal Conducto colector

Lumen Epitelio tubular Sangre Lumen Epitelio tubular Sangre

(orina) (orina)
Celda principal
K+ K+ K+
Na + Na + Na + ATP-
A ATP- Plaza bursátil norteamericana
Plaza bursátil norteamericana
Na + Na + Na +
H+ H+ K+ K+
+ ARNm
HCO 3- HCO 3- Inhibido por
HCO 3- CALIFORNIA* amilorida y
S
triamtereno Núcleo
CALIFORNIA* H 2 CO 3 Na + Na +
Bloqueado por
Señor + ALDO ALDO
espirono
CO 2 + H 2 O CO 2 + H 2 O
lactona Celda intercalada
H+ H+ HCO 3- HCO 3-
ATP- A
Hnorteamericana
Plaza bursátil 2 CO 3
Cl - Cl -
CO 2 + H 2 O
* Inhibido por inhibidores de la anhidrasa carbónica.
A D

Túbulo distal

Glomérulo Túbulo proximal

Conducto colector

Extremidad ascendente gruesa

Lumen Epitelio tubular Sangre

(orina)

Túbulo contorneado distal

Na + Na + Na + Bucle de
S ATP-
2Cl - 2Cl - Henle Lumen Epitelio tubular Sangre
Plaza bursátil norteamericana
K+ K+ K+ K+ (orina)

Inhibido por
diuréticos de asa Cl -
Na + Na + Na +
S ATP-
K+ Cl - Cl - K+
Plaza bursátil norteamericana
K+
(+) potencial

California 2+ California 2+
Mg 2+ Mg 2+ Inhibido por
Cl -
tiazida
y relacionado
B diuréticos

A, Antiportador; ALDO, aldosterona; CALIFORNIA, anhídrido carbónico; SEÑOR, receptor de mineralocorticoides; ARNm, ARN mensajero; S, symporter.
138 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Se utiliza principalmente para reducir la excreción de potasio y prevenir la
hipopotasemia.
AGENTES DIURÉTICOS
Tiazida y diuréticos relacionados
Las tiazidas y los diuréticos relacionados son los diuréticos más
utilizados. Son eficaces por vía oral, tienen un efecto natriurético
moderado y tienen pocos efectos adversos en la mayoría de los
pacientes.
Propiedades de la droga
Química y Farmacocinética. Las tiazidas son sulfonas
compuestos de amida y fueron los primeros diuréticos administrados por vía oral
que se utilizaron ampliamente para el tratamiento de la hipertensión y el edema. Las
tiazidas exhiben una buena biodisponibilidad oral y son secretadas activamente en la
nefrona por las células de los túbulos proximales, y viajan a través de la luz de la
nefrona para alcanzar
su sitio de acción en el túbulo distal. Algunas de las tiazidas se
metabolizan parcialmente antes de su excreción en la orina ( Cuadro
13.2 ).
Mecanismos y efectos farmacológicos. Tiazida
los diuréticos actúan sobre la porción temprana del túbulo distal para
inhibir el Na +, Cl - simportador que participa en la reabsorción de
sodio y cloruro de este segmento de la nefrona (ver Recuadro 13.1 ).
Esta acción conduce a la liberación de un mayor volumen de líquido
tubular enriquecido con cloruro de sodio al túbulo distal tardío y al
conducto colector, que a su vez estimula el intercambio de sodio y
potasio en estos sitios. En el proceso, se reabsorbe una pequeña
cantidad de sodio a medida que el potasio se secreta en la orina en
los túbulos. Por este mecanismo, las tiazidas tienen un efecto
kaliurético que conduce a hipopotasemia en algunos pacientes.
Como se muestra en Cuadro 13.3 , las tiazidas aumentan el magnesio
excreción, pero (a diferencia de muchos diuréticos) disminuyen calcio

TABLA 13.2 Propiedades farmacocinéticas de los diuréticos *

ORAL ELIMINACIÓN MITAD RUTA DE DURACIÓN DE
DROGA BIO DISPONIBILIDAD VIDA (HORAS) ELIMINACIÓN ACCION (HORAS)
Tiazida y diuréticos relacionados
Hidroclorotiazida 70% 5 60% R y 40% M 12 para oral

Indapamida 90% dieciséis 70% R y 30% M 30 por oral

Metolazona sesenta y cinco% 8 80% R y 20% M 18 para oral

Diuréticos de asa
Bumetanida 85% 1,25 65% R y 35% M 5 para oral
1 para IV

Ácido etacrínico 100% 1 65% R y 35% M 7 para oral

2 para IV

Furosemida 60% 2 60% R y 40% M 7 para oral

2 para IV

Torsemida 80% 3,5 30% R y 70% M 7 para oral

7 para IV

Diuréticos ahorradores de potasio

Amilorida 20% 8 R 24 para oral

Espironolactona sesenta y cinco% 1,5 METRO 60 para oral

Triamtereno 50% 4 METRO 14 para oral

Diuréticos osmóticos
Glicerol 95% 0,07 METRO 1 para oral

Manitol N/A 1 R 7 para IV

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Acetazolamida 70% 7.5 R 10 para oral

Dorzolamida N/A Bifásico † RyM 8 para tópicos

IV, Intravenoso; METRO, metabolismo; N / A, no aplicable (no administrado por vía oral); R, renal.
* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura.
† La dorzolamida se elimina de manera bifásica con una rápida disminución de los niveles séricos seguida de una liberación mucho más lenta de los eritrocitos y tiene una vida media de 4 meses.

TABLA 13.3 Efectos de los diuréticos sobre el pH plasmático y la excreción urinaria de electrolitos *
ELECTROLITOS EXCRETOS
DROGA PH PLASMA California 2+ HCO 3- K+ Mg 2+ Na +
Tiazidas y diuréticos relacionados 0o↑ - 0o+ ++ ++ ++

Diuréticos de asa 0o↑ ++ 0 ++ ++ +++

Diuréticos ahorradores de potasio 0o↓ - 0 - - +

Diuréticos osmóticos 0 + + + ++ +++

Inhibidores de la anhidrasa carbónica ↓ 0o+ +++ + - +

* Los efectos agudos se muestran y se indican de la siguiente manera: disminución ( -); sin cambio o variable (0); y aumentar de pequeño (+) a grande (+++).
 Capítulo 13 Diuréticos 139

excreción en la orina. La reducción de la excreción de calcio parece deberse a la
disminución de la expresión de las proteínas transportadoras de calcio, incluido el
canal de calcio epitelial, calbindina y la proteína intercambiadora de sodio y calcio, en
los túbulos renales después de la administración de tiazidas. La capacidad de las
tiazidas para reducir la excreción de calcio es la base para su uso en el tratamiento de
los cálculos renales causados por un exceso de calcio en la orina.
Efectos e interacciones adversas. Cuadro 13.4 enumera los
efectos adversos comunes y las interacciones de las tiazidas y otros
diuréticos.
Los diuréticos tiazídicos a veces causan hipopotasemia,
especialmente en pacientes cuya ingesta dietética de potasio es
inadecuada. La hipopotasemia eventualmente puede conducir a alcalosis
metabólica hipopotasémica ( Figura 13.1 ). En este trastorno, los iones
de hidrógeno ingresan a las células del cuerpo a medida que el potasio
sale de estas células en un intento por corregir la deficiencia de potasio
plasmático. A medida que desciende el nivel de potasio en plasma, se
secretan más iones de hidrógeno en la orina en los túbulos a cambio de
sodio, y esto contribuye aún más al desarrollo de alcalosis metabólica. En
En casos de alcalosis metabólica hipopotasémica, el cloruro de potasio se
administra por vía intravenosa y oral. La corrección del nivel de potasio
sérico conduce a la corrección de la alteración ácido-base a medida que
el potasio desplaza los iones de hidrógeno de las células corporales y el
conducto colector secreta menos iones de hidrógeno.
Además de causar alteraciones electrolíticas y ácido-base, las tiazidas
pueden causar varias anomalías metabólicas, que incluyen niveles
elevados de glucosa en sangre, ácido úrico, y niveles de lípidos. Las
tiazidas parecen disminuir la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto,
contribuyen al desarrollo de diabetes en algunos pacientes. Además, la
hipopotasemia inducida por tiazidas puede disminuir la secreción de
insulina (ver Figura 13.1 ). La hiperuricemia, que es causada por la
inhibición de la secreción de ácido úrico del túbulo proximal, puede
conducir al desarrollo de gota. Los efectos de los diuréticos tiazídicos
sobre los niveles de lípidos séricos se analizan con mayor detalle en Capítulo
10 .
Indicaciones Los diuréticos tiazídicos se utilizan ampliamente en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares y renales (ver

TABLA 13.4 Efectos adversos e interacciones farmacológicas de los diuréticos

DROGA EFECTOS ADVERSOS COMUNES INTERACCIONES COMUNES DE DROGAS

Tiazida y diuréticos relacionados

Hidroclorotiazida Deficiencias de células sanguíneas; desequilibrios de electrolitos; y aumentado Potencia el efecto diurético del asa
niveles de colesterol, glucosa o ácido úrico en sangre diuréticos.

Indapamida Desequilibrios electrolíticos y aumento del colesterol en sangre. Igual que la hidroclorotiazida.
niveles de glucosa o ácido úrico

Metolazona Deficiencias de células sanguíneas, desequilibrios de electrolitos y aumento Igual que la hidroclorotiazida.
niveles de colesterol o glucosa en sangre

Diuréticos de asa
Bumetanida Deficiencias de células sanguíneas, desequilibrios electrolíticos, audición Efecto diurético disminuido por los AINE.
deterioro y reacciones de hipersensibilidad La administración con inhibidores de la ECA puede
provocar una hipotensión excesiva.

Ácido etacrínico Deficiencias de células sanguíneas, desequilibrios electrolíticos, audición Efecto diurético disminuido por los AINE.
deterioro y erupción
Furosemida Deficiencias de células sanguíneas; desequilibrios de electrolitos; escuchando Igual que la bumetanida.
discapacidad; reacciones hipersensibles; aumento de los niveles de
colesterol, glucosa o ácido úrico en sangre; y fotosensibilidad

Torsemida Desequilibrios electrolíticos y aumento del colesterol en sangre. Igual que la bumetanida.
niveles de glucosa o ácido úrico

Diuréticos ahorradores de potasio

Amilorida Deficiencias de células sanguíneas, malestar gastrointestinal y Administración con inhibidores de la ECA o
hiperpotasemia los suplementos de potasio pueden causar
hiperpotasemia. Administración con
Los AINE pueden causar insuficiencia renal.

Espironolactona Ginecomastia, hiperpotasemia e impotencia Administración con inhibidores de la ECA o

los suplementos de potasio pueden causar
hiperpotasemia.

Triamtereno Igual que la amilorida Igual que la amilorida.

Diuréticos osmóticos
Glicerol Insuficiencia cardiaca; náuseas y vómitos; y pulmonar Potencia los efectos de otros diuréticos.
congestión y edema
Manitol Igual que el glicerol Igual que el glicerol.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Acetazolamida Deficiencias de células sanguíneas, somnolencia, insuficiencia hepática, Niveles séricos de bases débiles, como
hiperglucemia, hipopotasemia, acidosis anfetamina, efedrina y
metabólica, parestesia y uremia quinidina, aumentan con CA
inhibidores. Los salicilatos aumentan los niveles
séricos de inhibidores de CA.

Dorzolamida Sabor amargo, visión borrosa, malestar ocular, alérgico Desconocido.

reacciones

AS, Enzima convertidora de angiotensina; CALIFORNIA, anhídrido carbónico; AINE fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.
140 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Nefrona

Sangre Hiperuricemia
Ácido úrico

Tiazidas
inhibir

Sangre

Na +
K+ Tiazidas
H+ incrementar

K+

Kaliuresis
Páncreas

Páncreas Sangre
Metabólico
alcalosis Insulina
Hipopotasemia

Tiazidas
Células del cuerpo disminución

H+
K+
H+ Hiperglucemia
Aumentado K+
Excreción de H +

A B
F IGURE 13.1. Efectos adversos de los diuréticos tiazídicos. A, La inhibición de la secreción de ácido úrico en el túbulo proximal
puede provocar hiperuricemia y gota. El aumento de la secreción de potasio en el conducto colector puede causar
hipopotasemia. La hipopotasemia puede provocar alcalosis metabólica al promover el intercambio de potasio intracelular por
iones de hidrógeno y al aumentar la excreción de iones de hidrógeno. El aumento de la excreción se debe a la falta de
disponibilidad de potasio para el intercambio con sodio en el conducto colector. B, En presencia de hipopotasemia, la cantidad
de insulina secretada por el páncreas puede reducirse, lo que conduce a hiperglucemia. También pueden estar implicados otros
mecanismos en el desarrollo de la hiperglucemia.

Cuadro 13.1 ). A menudo se recetan para hipertensión y se puede utilizar Hidroclorotiazida

para tratar edema asociado con insuficiencia cardíaca, cirrosis, terapia
con corticosteroides, terapia con estrógenos, y trastornos renales como
síndrome nefrótico. Debido a que las tiazidas reducen la excreción de
calcio y disminuyen los niveles urinarios de calcio, son útiles en el
tratamiento de pacientes con nefrolitiasis
(cálculos renales) asociados con hipercalciuria.
Las tiazidas también se utilizan para tratar nefrógenos diabetes
insípida. En este trastorno, los riñones no responden a la hormona
antidiurética circulante y los pacientes pueden excretar de 10 a 20 L
de orina por día. Las tiazidas ejercen un efecto antidiurético
paradójico en estos pacientes y reducen drásticamente el volumen
excesivo de orina. En los casos de diabetes insípida, se cree que la
eficacia de las tiazidas se debe a una reducción del volumen
plasmático provocada por estos fármacos. El volumen plasmático
reducido sirve para aumentar la reabsorción de sodio y agua del
túbulo proximal, de modo que se suministra menos agua a los
segmentos de dilución de la nefrona. Como resultado, la producción
de orina cae.
Los diversos compuestos de tiazida que están disponibles tienen
acciones casi idénticas pero difieren en su potencia y propiedades
farmacocinéticas. La hidroclorotiazida es el diurético tiazídico que se
prescribe con más frecuencia.
Diuréticos similares a tiazidas
Los iuréticos afines a las tiazidas tienen una estructura química
diferente, pero sus acciones y usos son similares a los de las
tiazidas. clortalidona, indapamida, y metolazona.
La indapamida tiene acciones diuréticas y vasodilatadoras y está indicada
para el tratamiento de hipertensión y insuficiencia cardiaca.
Diuréticos de asa
Propiedades de la droga
Química y Farmacocinética. Al igual que con las tiazidas, la mayoría
de los diuréticos que actúan en asa tienen una estructura de
sulfonamida. Las propiedades farmacocinéticas de los diuréticos de asa
se resumen en Cuadro 13.2 .
 Capítulo 13 Diuréticos 141

Mecanismos y efectos farmacológicos. Diuréticos de asa deterioro, porque (a diferencia de la tiazida y otros diuréticos) son
inhibir el Na +, K +, 2Cl - simportador en la rama ascendente del asa eficaces en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina cae por debajo de
de Henle y, por lo tanto, ejerce un poderoso efecto natriurético. En 30 ml / min. Los diuréticos de asa suelen ser los fármacos de elección
comparación con otros diuréticos, los diuréticos de asa pueden para los pacientes con edema causado por insuficiencia cardíaca, cirrosis
inhibir la reabsorción de un mayor porcentaje de sodio filtrado. Los y otros trastornos. Aunque se prescriben para pacientes con
diuréticos de asa a veces se denominan diuréticos de techo alto porque hipertensión, los diuréticos tiazídicos generalmente se prefieren para
producen una diuresis dependiente de la dosis en todo su rango de esta afección. Los diuréticos de asa se pueden utilizar para tratar hipercalcemia,
dosificación clínica. Esta propiedad puede contrastarse con la curva mientras que los diuréticos tiazídicos pueden aumentar ligeramente los
dosis-respuesta bastante plana y la capacidad diurética limitada de niveles de calcio sérico.
las tiazidas y otros fármacos diuréticos ( Figura 13.2 ).
Bumetanida, furosemida y torsemida
Además de su efecto natriurético, los diuréticos de asa Bumetanida, furosemida, y torsemida son derivados de sulfonamida
producen kaliuresis al aumentar el intercambio de sodio y con acciones y efectos farmacológicos similares. Estos medicamentos se
potasio en el túbulo distal tardío y el conducto colector a través pueden administrar por vía oral o intravenosa. En comparación con otros
de los mismos mecanismos que los descritos para los diuréticos diuréticos de asa, torsemida tiene una vida media algo más prolongada y
tiazídicos. Los diuréticos de asa también aumentan excreción de una duración de acción significativamente más prolongada después de la
magnesio y calcio reduciendo la reabsorción de estos iones en administración intravenosa (ver Cuadro 13.2 ). Los tres fármacos se
la rama ascendente (ver Recuadro 13.1 ). Esta acción resulta de metabolizan parcialmente antes de ser excretados en la orina.
la inhibición del Na +, K +, 2Cl. - simportador, que reduce la
retrodifusión de potasio en la luz de la nefrona. La reducción de
la retrodifusión de potasio disminuye el potencial eléctrico Ácido etacrínico
transepitelial que normalmente impulsa la reabsorción El ácido etacrínico es el único diurético de asa que no es un derivado
paracelular de magnesio y calcio. La inhibición de este proceso de la sulfonamida y se utiliza ocasionalmente cuando los pacientes
aumenta así la excreción de magnesio y calcio. son alérgicos o intolerantes a las sulfonamidas de esta clase. De lo
contrario, rara vez se usa porque tiende a producir más ototoxicidad
Efectos e interacciones adversas. Los diuréticos de asa pueden que otros diuréticos de asa.
producir una variedad de anomalías electrolíticas, incluyendo hipopotasemia,
hipocalcemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Estos diuréticos también Diuréticos ahorradores de potasio
pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y ácido úrico de la misma manera Existen dos tipos de diuréticos ahorradores de potasio: el epitelial
que los diuréticos tiazídicos. En algunos pacientes, el uso de diuréticos de asa causa bloqueadores de los canales de sodio y el antagonistas del receptor de
aldosterona.
ototoxicidad con manifestaciones como tinnitus, dolor de oído, vértigo y
déficit auditivo. En la mayoría de los casos, la pérdida auditiva es Amilorida y Triamtereno
reversible. Otros efectos adversos e interacciones medicamentosas se La amilorida y el triamtereno son epiteliales. bloqueadores de los
enumeran en Cuadro 13.4 . canales de sodio. Al bloquear la entrada de sodio en las células
Indicaciones Los diuréticos de asa se utilizan cuando se requiere tubulares principales del túbulo distal tardío y el conducto colector (ver
una diuresis intensiva y no se pueden lograr con otros diuréticos. Recuadro 13.1 ), estos medicamentos previenen la reabsorción de
Los diuréticos de asa son muy eficaces en el tratamiento de edema sodio en este sitio y reducen indirectamente la secreción de potasio
pulmonar, en parte debido a la vasodilatación que se produce en el filtrado tubular y la orina. A través de estas acciones, los
cuando se administran por vía intravenosa. Son los diuréticos diuréticos ahorradores de potasio producen una cantidad modesta
preferidos en el tratamiento de personas con insuficiencia renal. de natriuresis pero disminuyen la caliuresis. Amilorida y triamtereno

100
Diuréticos de asa
Diuresis (percentage of
the maximal response)

50

Diuréticos tiazídicos

0
Dosis de diurético

F IGURE 13.2. Curvas de dosis-respuesta de diuréticos de asa y tiazídicos. Los diuréticos de asa producen diuresis dependiente de la dosis en
todo su rango de dosis terapéuticas, mientras que los diuréticos tiazídicos tienen una curva dosis-respuesta relativamente plana y una
respuesta máxima limitada.
142 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
se utilizan principalmente para prevenir y tratar hipopotasemia inducidareabsorbido de los túbulos renales. Atrae y retiene agua
por tiazidas y diuréticos de asa. Las propiedades, efectos y usos de
la amilorida, el triamtereno y otros diuréticos ahorradores de
potasio se describen en Tablas 13.1 a 13.4 .
El efecto adverso más característico de los diuréticos ahorradores de
potasio es hiperpotasemia, pero es poco probable que esto ocurra a menos
que el paciente también ingiera suplementos de potasio u otros fármacos que
aumenten los niveles séricos de potasio (p. ej., antagonistas de la
angiotensina) o a menos que el paciente tenga un trastorno renal que
predisponga a la hiperpotasemia.
Tratamiento de la hiperpotasemia es la única indicación para
el patirómero V eltassa), un nuevo fármaco con los nuevos
mecanismos de unión del potasio en el tracto gastrointestinal
(GI). El patirómero no se absorbe y la unión del potasio reduce
la concentración de potasio libre en la luz GI, lo que resulta en
una reducción de los niveles séricos de potasio.
Espironolactona
La espironolactona es un análogo estructural de la aldosterona que
competitivamente bloquea la unión de aldosterona hacia receptor
mineralocorticoide en las células epiteliales del túbulo distal tardío
y el conducto colector. Cuando se activa, el receptor de
mineralocorticoides interactúa con el ADN para promover la
expresión de genes para los canales de sodio y la bomba de sodio
que permiten la reabsorción de sodio y la secreción de potasio. Al
bloquear estas acciones, la espironolactona reduce la reabsorción
de sodio y la secreción de potasio que la acompaña.
La espironolactona se absorbe adecuadamente en el intestino y
tiene una larga duración de acción a pesar de su corta vida media
de eliminación, lo que indica que sus acciones celulares persisten
más que los niveles circulantes del fármaco (ver Cuadro 13.2 ). La
espironolactona se usa para prevenir la hipopotasemia de la misma
manera que la amilorida y el triamtereno, y tiene un papel especial
en el tratamiento de la hiperaldosteronismo. Los ensayos clínicos
han demostrado que la espironolactona reduce la mortalidad en
personas con insuficiencia cardíaca, como se describe en Capítulo 12 .
Sin embargo, su uso en esta afección se ha asociado con una mayor
incidencia de hiperpotasemia. Debido a su efecto antiandrogénico, La
espironolactona también se utiliza en el tratamiento de la
poliquistosis ovárica y el hirsutismo en mujeres.
Los efectos adversos de la espironolactona incluyen ginecomastia
y impotencia en los hombres (causado por los efectos antiandrogénicos
del fármaco) e hiperpotasemia. Eplerenona es un antagonista de la
aldosterona más nuevo que produce menos efectos secundarios
endocrinos que la espironolactona. La eplerenona se usa para
contrarrestar los efectos del exceso de aldosterona en personas con
insuficiencia cardíaca (ver Capítulo 12 ).
Diuréticos osmóticos
Glicerol y manitol son ejemplos de diuréticos osmóticos. Estos
diuréticos aumentan la presión osmótica del plasma y, por lo tanto,
atraen agua de los fluidos intersticiales y transcelulares. Debido a
esta acción, el manitol se usa para tratar edema cerebral y reducir
la presión intracraneal. Tanto el glicerol como el manitol se utilizan
en el tratamiento de glaucoma agudo. Al atraer agua de los fluidos
oculares a la circulación, los fármacos reducen el volumen y la
presión intraocular. El glicerol se administra por vía oral para este
propósito, mientras que el manitol se administra por vía
intravenosa.
Manitol también se utiliza como diurético. Después de la
administración intravenosa, se filtra en el glomérulo pero no se
osmóticamente a medida que se mueve a través de la nefrona
hacia la orina. Esta acción reduce la concentración de sodio
tubular y el gradiente de concentración entre el fluido tubular y
las células y, por lo tanto, retarda la reabsorción de sodio. Por lo
tanto, el manitol tiene acciones tanto directas como indirectas
que promueven la diuresis. El efecto diurético del manitol se ha
utilizado para mejorar la función renal en la fase oligúrica de fallo
renal agudo. Se ha obtenido evidencia de un efecto
renoprotector del manitol en estudios de personas sometidas a
trasplante renal.
También se ha administrado manitol junto con líquidos
intravenosos para mantener la función renal y reducir la toxicidad
renal de compuestos antineoplásicos de platino ( p. ej., cisplatino)
y el manitol se utiliza para promover la excreción renal de sustancias
tóxicas en casos de sobredosis o intoxicación por fármacos.
El principal efecto adverso del manitol es expansión excesiva del
volumen plasmático, lo que es más probable que ocurra si el fármaco
se administra demasiado rápido o con un volumen demasiado grande de
líquido intravenoso. El volumen plasmático excesivo puede provocar
insuficiencia cardíaca y congestión pulmonar y edema en pacientes
susceptibles.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Propiedades de la droga
La Inhibidores de CA fueron los primeros derivados de sulfonamida que
se utilizaron como diuréticos, y su descubrimiento finalmente condujo al
desarrollo de los diuréticos tiazídicos y de asa. Acetazolamida,
dorzolamida, y otros inhibidores de CA son relativamente
diuréticos débiles y rara vez se utilizan para este propósito en la
actualidad. En cambio, su capacidad para inhibir la CA ha llevado a
su uso en el tratamiento de trastornos como mal de altura
y glaucoma.
Farmacocinética. Acetazolamida es uno de varios inhibidores
de CA administrados por vía oral, mientras que dorzolamida se
utiliza como solución oftálmica para tratar el glaucoma. La
dorzolamida se absorbe parcialmente del ojo a la circulación y sufre
alguna transformación metabólica antes de excretarse en la orina. El
fármaco se elimina de forma bifásica, con una rápida disminución
de los niveles séricos seguida de una liberación mucho más lenta de
los eritrocitos, y tiene una vida media de 4 meses. Las propiedades
farmacocinéticas de acetazolamida y dorzolamida se describen en Cuadro
13.2 .
Mecanismos, efectos farmacológicos e indicaciones. La
acetazolamida y otros fármacos de esta clase inhiben la AC en
todo el cuerpo. Esta enzima cataliza la conversión de dióxido de
carbono y agua en ácido carbónico, que se descompone
espontáneamente en iones de bicarbonato e hidrógeno.
Cuando el proceso ciliar forma humor acuoso, CA participa
catalizando la formación de bicarbonato, que se secreta en la
cámara posterior del ojo, junto con agua y otras sustancias que
componen el humor acuoso. En pacientes con glaucoma, la
inhibición de CA reduce secreción de humor acuoso y presión
intraocular. Los inhibidores de CA se utilizan en el tratamiento
de la forma aguda y crónica del glaucoma, aunque deben
combinarse con otros fármacos para tratar la forma aguda.
Tradicionalmente, los inhibidores de CA se han administrado
por vía oral a pacientes con glaucoma. Ahora, algunos de estos
medicamentos, incluida la dorzolamida, están disponibles para
administración ocular tópica. La dorzolamida se administra cada
8 horas en el tratamiento de la hipertensión ocular crónica y el
glaucoma de ángulo abierto.
 Capítulo 13 Diuréticos 143

CA también es necesaria para reabsorción de bicarbonato de sodio del concentración sérica de sodio en 6.5 mEq / L. Casi el 70% de los pacientes
túbulo proximal y para la secreción de iones de hidrógeno en el conducto alcanzan una concentración sérica de sodio normal de 135 mEq / L después de
colector. En la reabsorción de bicarbonato de sodio, el AC debe convertir el 4 días de tratamiento con conivaptán. El tolvaptán es un fármaco congénere
bicarbonato en dióxido de carbono y agua, porque la membrana celular apical del conivaptán que se administra por vía oral y está indicado para el
de las células epiteliales tubulares es impermeable al bicarbonato. El dióxido tratamiento de la hiponatremia (ver Recuadro 13.2 ).
de carbono y el agua pueden difundirse en las células tubulares, donde CA las El conivaptán y el tolvaptán se metabolizan ampliamente por el
convierte de nuevo en bicarbonato, que luego se transporta al líquido CYP3A4 y no deben administrarse con inhibidores potentes del 3A4. El
intersticial para su difusión en la circulación (ver Recuadro 13.1 ). La inhibición conivaptán y el tolvaptán pueden aumentar los niveles séricos de midazolam,
de este proceso por la acetazolamida y otros inhibidores de CA causa una simvastatina, y otros fármacos metabolizados por 3A4. Las reacciones
marcada reducción en la reabsorción de bicarbonato de sodio y un aumento adversas más comunes notificadas con conivaptán son reacciones en el
correspondiente en su excreción renal. Esto conduce a la alcalinización de la lugar de la perfusión. Ambos agentes pueden causar hipernatremia si se
orina y produce una forma leve de acidosis metabólica hiperclorémica. La administran dosis excesivas.
hipercloremia se debe al aumento de la reabsorción de cloruro como
compensación por la reducción de la reabsorción de bicarbonato. GESTIÓN DE EDEMA
Edema es una afección en la que se acumula líquido en el espacio
intersticial y las cavidades corporales, ya sea debido al aumento de la
presión hidrostática en los lechos capilares o debido a una presión
Los inhibidores de CA rara vez se utilizan como diuréticos, aunque osmótica coloidal inadecuada en el plasma. La presión osmótica
se utilizan ocasionalmente para alcalinizar la orina. Son eficaces en plasmática está influenciada principalmente por la atracción osmótica del
la prevención y el tratamiento de mal de altura (mal de montaña), en agua por el sodio y las proteínas plasmáticas. Las condiciones que
parte porque la acidosis metabólica producida por los fármacos causan edema como resultado del aumento de la presión hidrostática
contrarresta la alcalosis respiratoria que puede resultar de la incluyen insuficiencia cardiaca y ciertas enfermedades renales, todos
hiperventilación en esta condición. Al contrarrestar la alcalosis los cuales causan retención de sodio y agua. Condiciones que causan
respiratoria, los fármacos mejoran la aclimatación de la ventilación y edema como resultado de una presión osmótica coloidal inadecuada
mantienen la oxigenación durante el sueño a gran altura. Los
medicamentos también contrarrestan la retención de líquidos y
provocan una disminución de la presión del líquido cefalorraquídeo
RECUADRO 13.2 UN CASO DE LETARÍA, FATIGA Y
(LCR), que puede elevarse con el mal agudo de las alturas. Al mismo
CONFUSIÓN
tiempo, los inhibidores de CA previenen la caída del pH del LCR que
se produce en este trastorno. PRESENTACIÓN DEL CASO
La inhibición de CA en el sistema nervioso central eleva el umbral Una mujer de 58 años fue llevada al servicio de urgencias
convulsivo. Por esta razón, los inhibidores de CA se han utilizado después de debilitarse, confundirse y caerse. Hace dos años
ocasionalmente para el tratamiento de epilepsia. le diagnosticaron hiponatremia moderadamente grave por
Efectos e interacciones adversas. Acetazolamida y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
(SIADH) tras quejarse de letargo crónico y fatiga. En ese
otros inhibidores de CA administrados por vía oral pueden causar somnolencia,
momento se trató con restricción de líquidos que mantuvo
parestesia, y otra efectos del sistema nervioso central así como
los valores de sodio sérico en el rango de 126 a 132 mmol / L
hipopotasemia e hiperglucemia. Con menos frecuencia, se asocian
(normal 135-145 mmol / L). Después del ingreso actual, el
con diversas reacciones de hipersensibilidad y deficiencias de las sodio sérico fue de 118 mmol / L. A pesar de la restricción de
células sanguíneas. Al aumentar el pH del líquido tubular renal y líquidos, el nivel de sodio no mejoró significativamente y se
alcalinizar la orina, los inhibidores de CA le administró tolvaptán en días alternos para evitar un
disminuir la excreción de bases débiles, tales como anfetamina, aumento demasiado rápido del nivel de sodio. Presentó una
pseudoefedrina y quinidina, y por lo tanto aumentan sus niveles diuresis profunda y el sodio sérico aumentó a 130 mmol / L
séricos y causan toxicidad farmacológica. después de dos dosis de tolvaptán. Sus síntomas mejoraron
dramáticamente, y fue dada de alta con sodio sérico de 138
Antagonistas de hormonas antidiuréticas
mmol / L y se le prescribieron restricciones de líquidos. Ella
será monitoreada y evaluada para continuar la terapia con
Conivaptán y tolvaptán son antagonistas no peptídicos de la
tolvaptán.
hormona antidiurética (arginina vasopresina). Conivaptán
bloquea ambos V 1A y V 2 receptores, mientras que tolvaptán es V 2 DISCUSIÓN DEL CASO
La hiponatremia es la anomalía electrolítica más común en los adultos mayores.
selectivo. La V 2 Los receptores se acoplan con la inserción de
Puede clasificarse en hipervolémica, euvolémica o hipovolémica. El SIADH
canales de acuaporina en las membranas apicales del riñón.
generalmente da como resultado una hiponatremia euvolémica que a menudo
conductos colectores, lo que conduce a la reabsorción de agua (efecto
se maneja mediante la restricción de líquidos, aunque este tratamiento es difícil
antidiurético). Al activar estos receptores, la hormona antidiurética ayuda
de mantener durante un período de tiempo. Los antagonistas de la vasopresina
a mantener la osmolalidad plasmática en el rango normal. (hormona antidiurética) como el conivaptán y el tolvaptán pueden usarse para
Antagonismo de V 2 receptores por causas de conivaptán y tolvaptán excreción
tratar la hiponatremia si la restricción de líquidos no es eficaz. Estos agentes
de agua libre o acuaresis, y las drogas tienen pueden provocar una diuresis profunda en pacientes con SIADH y deben usarse
sido llamado acuarelas. con precaución para evitar una corrección excesiva o demasiado rápida de los
Conivaptán y tolvaptán están aprobados para tratar niveles séricos de sodio. Ocasionalmente, estos agentes se pueden administrar
euvolémico y hiponatremia hipervolémica baja concentración sérica de de forma crónica, como una vez a la semana, para controlar la hiponatremia en

sodio) en pacientes hospitalizados, pero están contraindicados en la pacientes que no pueden tratarse únicamente con restricción de líquidos.

hiponatremia hipovolémica. El conivaptán se administra como una infusión

intravenosa, generalmente durante 4 días, y típicamente aumenta el
aclaramiento de agua libre en 3800 ml y
144 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
incluyen deficiencia severa de proteínas en la dieta y enfermedades
hepáticas (p. ej., cirrosis). En condiciones como la cirrosis, el hígado
es incapaz de sintetizar la albúmina y otras proteínas plasmáticas
adecuadas para mantener la presión osmótica plasmática. La
cirrosis hepática puede provocar ascitis (acumulación de líquido
dentro de la cavidad peritoneal) e hipertensión portal. Este trastorno
puede tratarse con restricción de sal en la dieta y el uso de
diuréticos (p. Ej., Espironolactona y furosemida).
Síndrome nefrótico, una enfermedad renal que conduce a una
excreción excesiva de proteínas en la orina (proteinuria), puede causar
edema por este mecanismo. La infección, las neoplasias y el
tromboembolismo también pueden causar edema por varios
mecanismos que incluyen inflamación, aumento de la permeabilidad del
líquido capilar y aumento de la presión hidrostática causada por la
obstrucción de los vasos sanguíneos.
El tratamiento principal del edema es corregir el trastorno
subyacente y restaurar la presión osmótica plasmática y la presión
hidrostática a valores normales. En situaciones agudas que ponen
en peligro la vida (p. Ej., Edema cerebral y edema pulmonar),
diuréticos y otros medicamentos deben administrarse inmediatamente
para prevenir la hipoxia tisular, lesiones y muerte. En las formas más
leves de edema, los diuréticos se pueden utilizar como tratamientos
complementarios a corto plazo que sirven para movilizar el líquido
edematoso mientras se intenta corregir la causa subyacente. Sin
embargo, la mayoría de los casos de edema periférico leve pueden
tratarse sin tratamiento farmacológico corrigiendo el trastorno
subyacente o interrumpiendo el fármaco causal.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los diuréticos son fármacos que aumentan la producción de
orina. La mayoría de los diuréticos inhiben la reabsorción de
sodio de varios sitios de la nefrona.
• Los diuréticos tiazídicos inhiben la reabsorción de cloruro
de sodio del túbulo distal. Causan natriuresis y kaliuresis,
pero disminuyen la excreción de calcio. Se utilizan
principalmente para tratar la hipertensión, el edema, la
hipercalciuria y
diabetes insípida nefrogénica.
• Los diuréticos de asa inhiben el Na +, K +, 2Cl - simportador en la
rama ascendente y, por lo tanto, aumenta la excreción de sodio,
potasio, calcio y magnesio. Se utilizan principalmente para
tratar la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal, el edema
pulmonar y la hipercalcemia.
• Los diuréticos tiazídicos y de asa pueden causar
hipopotasemia y otras alteraciones electrolíticas, así como
hiperglucemia e hiperuricemia.
• Los diuréticos ahorradores de potasio, que inhiben la secreción de
potasio en el conducto colector, se utilizan principalmente para
prevenir la hipopotasemia, que puede ser causada por tiazidas y
diuréticos de asa. La espironolactona se usa para tratar la
insuficiencia cardíaca grave y el hiperaldosteronismo. Los
diuréticos osmóticos aumentan la presión osmótica del plasma y
• retienen agua en la nefrona. Se utilizan para tratar el edema
cerebral, el glaucoma y la oliguria de la insuficiencia renal aguda.
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica, que son diuréticos
débiles que inhiben el bicarbonato de sodio
reabsorción del túbulo proximal, puede causar una forma
leve de acidosis metabólica. Reducen la secreción de
humor acuoso y se utilizan principalmente para tratar el
glaucoma.
• El conivaptán y el tolvaptán son antagonistas de los receptores
de la hormona antidiurética que aumentan la excreción de
agua libre y se utilizan para tratar la hiponatremia euvolémica
o hipervolémica.
Preguntas de revisión
Para cada descripción de medicamento (1 a 4), seleccione el medicamento correcto
entre las siguientes opciones:
(A) espironolactona
(B) furosemida
(C) hidroclorotiazida
(D) acetazolamida
(MI) manitol
1. Grandes dosis intravenosas de este medicamento pueden causar tinnitus,
vértigo y pérdida de audición.
2. La administración de este fármaco a personas con insuficiencia
renal puede provocar hiperpotasemia.
3. Este fármaco se puede utilizar para aumentar la excreción renal de
fármacos débilmente ácidos como la anfetamina.
4. Este medicamento puede usarse para aumentar la excreción de calcio
en personas con hipercalcemia.
5. ¿Qué diurético se usa en el tratamiento del
mal de altura (montaña)?
(A) manitol
(B) hidroclorotiazida
(C) acetazolamida
(D) amilorida
(MI) torsemida
 14
CAPÍTULO
Medicamentos para la arritmia cardíaca

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIDISRÍTMICOS significativamente, o porque pueden precipitar alteraciones del

ritmo más graves e incluso letales. Ambas cosas farmacológico
Bloqueadores de canales de sodio y métodos eléctricos, así como ablación quirúrgica de tejido
• Disopiramida (N ORPACE) a generador de arritmia focal, se utilizan para prevenir y acabar con
• Lidocaína B las arritmias. Los ensayos clínicos han demostrado que los fármacos
• Propafenona (R YTHMOL) C antiarrítmicos tienen una eficacia limitada al tiempo que exhiben un
potencial considerable para causar arritmias por sí mismos o para
Beta- Bloqueadores de receptores adrenérgicos producir otros efectos adversos, particularmente en pacientes con
• Metoprolol (L OPRESOR) D cardiopatía ventricular. Por esta razón, los fármacos se emplean a
menudo como complementos de métodos eléctricos como
Bloqueadores de los canales de potasio marcapasos y desfibriladores implantables en el tratamiento de las
• Amiodarona (C ORDARONE) arritmias ventriculares. Sin embargo, muchos pacientes con
• Dronedarona (M ULTAQ) arritmias supraventriculares pueden beneficiarse de fármacos que
• Ibutilida (C ORVERT) previenen o reducen la frecuencia de sus arritmias y síntomas de
• Dofetilida (T IKOSYN) palpitaciones y taquicardia. Este capítulo describe la fisiopatología
• Sotalol (B ETAPACE) de las arritmias y los mecanismos por los cuales fármacos
antiarrítmicos mantener o restaurar el ritmo sinusal normal.
Bloqueadores de los canales de calcio

• Diltiazem (C ARDIZEM)
• Verapamilo (C ALAN) Potenciales de acción cardíaca y
hallazgos electrocardiográficos
Drogas misceláneas En un corazón normal, cada latido se origina en el nódulo sinoauricular
• Adenosina (A DENOCARD) (SA), el ritmo de los latidos es regular y la frecuencia cardíaca es de
• Digoxina (L ANOXINA) aproximadamente 70 latidos / min en reposo (ritmo sinusal normal).
• Sulfato de magnesio Figura 14.1 describe las relaciones entre las corrientes de iones, los
• Ivabradina (C ORLANOR) potenciales de acción cardíacos en las fases 0 a 4 y los hallazgos en
• Ranolazina (R ANEXA) el electrocardiograma de superficie (ECG) en un individuo sano.
El nodo SA, ubicado en la aurícula derecha, es el sitio de origen
a También quinidina y procainamida. La quinidina también se combina
del latido cardíaco normal. El nódulo SA se despolariza
con dextrometorfano en N EUDEXTA.
B También mexiletina. espontáneamente para formar un impulso conducido a través de la
También flecainida.
aurícula hasta el nódulo AV y luego a través del haz de His, las ramas
C

D También esmolol (B REVIBLOC), propranolol NDERAL), y acebutolol (S ECTRAL).

RESUMEN
Arritmia cardíaca significa literalmente paro cardíaco, pero las arritmias
cardíacas ocurren cuando el origen, el ritmo o la frecuencia de los latidos
cardíacos son anormales. Las arritmias a menudo son el resultado de
una cardiopatía isquémica o estructural y son una de las principales
causas de disfunción cardiovascular y muerte. Las arritmias cardíacas
ocurren principalmente debido a alteraciones en la formación o
conducción del impulso cardíaco y pueden originarse en cualquier parte
del corazón. Los que surgen en las aurículas o en el nódulo
auriculoventricular (AV) se denominan arritmias supraventriculares, mientrascanales de calcio lentos se abren. La entrada de calcio a través de estos
que los que surgen en los ventrículos se llaman arritmias ventriculares.
Aquellos en los que la frecuencia cardíaca es demasiado rápida se
denominan taquiarritmias, y aquellos en los que la frecuencia cardíaca
es demasiado lenta se denominan bradiarritmias.
Algunas arritmias son benignas y no necesariamente requieren
tratamiento. Otros requieren tratamiento porque producen síntomas, reducen
el gasto cardíaco y la presión arterial.
del haz y las fibras de Purkinje hasta el músculo ventricular.
La despolarización espontánea del nodo SA es causado principalmente por la
entrada de sodio y potasio a medida que disminuye la salida de potasio. La corriente
del marcapasos despolarizante es
conocido como el "Corriente divertida" o yo F y está bloqueado por ivabradina
(ver más adelante y en Capítulo 11 ). Cuando el potencial umbral
(TP) se alcanza aproximadamente - 40 mV, el nódulo SA se despolariza
más rápidamente por la entrada de sodio y calcio para generar un
impulso que se puede conducir al resto del corazón.
A medida que el impulso se conduce a las células musculares
auriculares y ventriculares, estas células se despolarizan rápidamente
por la entrada de sodio a través del canal de sodio rápido. A medida que
las células del corazón se despolarizan a aproximadamente - 40 mV, los
canales durante la fase 2 sirve para activar la contracción muscular. Los
tejidos cardíacos se repolarizan durante la fase 3 como resultado de la
salida de potasio a través de varios tipos de canales de potasio
rectificadores, una salida que se produce cuando disminuye la entrada
de calcio.
Como se muestra en Figura 14.1 , el ECG de superficie es un resumen
ción de los potenciales de acción generados por el corazón durante la

145
146 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Superior 1
vena cava 2
0 3 50 mV
Nodo SA 4

Atrio

Nodo AV
Manojo
1
de su 1
2
2
0 3
Purkinje 0 3
fibra 4 4
4
Ventrículo Na + Ca 2+ Na +
Fuera de
R Célula ATP-
membrana Plaza bursátil norteamericana

Adentro
T K+ K+
Na +
ECG PAG Actual
(I N / A)

QS
PR QT California 2+
Actual
(I California)
0,2 0.4 0,6
Tiempo (segundos) K+
Actual
(I K)

100 ms
F IGURE 14.1. Relaciones entre las corrientes de iones, los potenciales de acción cardíacos y los hallazgos en el electrocardiograma de superficie (ECG). El
latido normal del corazón se origina en el nódulo sinoauricular (SA). El impulso se conduce a través de fibras internodales hasta el nódulo
auriculoventricular (AV) y luego a través del haz de His, las ramas del haz y las fibras de Purkinje hasta el músculo ventricular. En el ECG, la onda P
representa la despolarización auricular, el complejo QRS representa la despolarización ventricular y la onda T representa la repolarización ventricular. El
intervalo PR se relaciona principalmente con el tiempo de conducción a través del nodo AV y el intervalo QT representa el tiempo entre la despolarización
y la repolarización ventricular. En la fase 0, la despolarización ventricular es causada por la entrada de sodio a través del canal rápido de sodio. En la fase
1, la membrana se repolariza transitoriamente como resultado de la salida de potasio. En la fase 2, el potencial de membrana es relativamente estable
debido a la afluencia simultánea de calcio y la salida de potasio. En la fase 3, la repolarización es causada por el flujo continuo de potasio a medida que
disminuye el flujo de calcio. En la fase 4, el equilibrio iónico vuelve a la normalidad por la acción de la bomba de sodio (Na +, K + - adenosina trifosfatasa
[ATPasa]). El calcio se elimina de la célula mediante el intercambiador de sodio-calcio y la ATPasa de calcio (no se muestra). K + - adenosina trifosfatasa
[ATPasa]). El calcio se elimina de la célula mediante el intercambiador de sodio-calcio y la ATPasa de calcio (no se muestra). K + - adenosina trifosfatasa
[ATPasa]). El calcio se elimina de la célula mediante el intercambiador de sodio-calcio y la ATPasa de calcio (no se muestra).

ciclo cardíaco. La Onda P representa la despolarización auricular,
mientras que el Intervalo PR corresponde al tiempo necesario para
conducir el potencial de acción a través de las aurículas y el nodo AV.
La Complejo QRS y el Onda T representan los intervalos de tiempo
de despolarización y repolarización ventricular, respectivamente.
Por lo tanto, la Intervalo QT representa la duración del potencial de
acción ventricular.
Fisiopatología de las arritmias
Las arritmias pueden ser causadas por isquemia coronaria e hipoxia
tisular, cardiopatía estructural, alteraciones electrolíticas,
sobreestimulación del sistema nervioso simpático, anestésicos
generales y otras afecciones o fármacos que perturban los
potenciales de acción cardíacos. Las arritmias parecen ser el
resultado de varios mecanismos, que incluyen la formación anormal
de impulsos, la conducción de impulsos y la repolarización. Sin
embargo, los mecanismos responsables de las arritmias específicas
han sido difíciles de definir, y se ha concluido que un espectro de
mecanismos contribuye a arritmias tan comunes como
taquicardia ventricular y fibrilación auricular. Por lo tanto, no todos los
pacientes con estas arritmias responden de la misma manera a una terapia en
particular, y no es sorprendente que la mayoría de los tratamientos
farmacológicos tengan una eficacia incompleta para muchas arritmias.
Reentrada es el término aplicado a un mecanismo que se cree
subyace a varias arritmias supraventriculares y ventriculares. La
reentrada de tejido cardíaco previamente despolarizado es el
resultado de diferentes tasas de conducción de impulsos y
repolarización (heterogeneidad) en una parte particular del corazón.
Por ejemplo, se cree que la heterogeneidad en la vía de conducción
de His-Purkinje y el tejido ventricular contribuye a diversas formas
de taquicardia ventricular.
Formación anormal de impulsos
La formación anormal de impulsos puede generar latidos cardíacos
adicionales ( extrasístoles) y resultar en taquicardia. Los dos
mecanismos que son los principales responsables de la formación
anormal de impulsos son el aumento de la automaticidad y la aparición
de posdespolarizaciones. Estos se muestran en Recuadro 14.1 .
 Capítulo 14 Medicamentos para la arritmia cardíaca 147

RECUADRO 14.1 LA BASE ELECTROFISIOLÓGICA DE LAS DISRITMIAS

FORMACIÓN ANORMAL DEL IMPULSO
Los dos mecanismos principales responsables de la formación anormal de impulsos son el aumento de la automaticidad y las
posdespolarizaciones.
Mayor automaticidad puede ser causado por cualquier cambio que disminuya el tiempo requerido para la despolarización desde el potencial
diastólico máximo (MDP) hasta el potencial umbral (TP). Se produce un aumento de la automaticidad si aumenta la tasa de despolarización
diastólica (la pendiente de la fase 4) en el nodo SA o en marcapasos latentes. También ocurre si se produce un desplazamiento del TP a un valor más
negativo o si se produce un desplazamiento del MDP a un valor más positivo.

0
Normal Aumentado
- 10 automaticidad automaticidad
1 Se aumenta la pendiente de la fase 4.
Membrane potential (mV)

- 20
2 El potencial umbral (TP) es
- 30 más negativo.

- 40 TP 3 Potencial diastólico máximo

2
(MDP) es más positivo.
- 50 1 3
- 60 MDP

- 70

Posdespolarizaciones pueden ser el resultado de una entrada anormal de calcio en las células cardíacas durante o inmediatamente después de la fase 3
del potencial de acción ventricular y, a veces, son provocadas por una repolarización ventricular prolongada. Las posdespolarizaciones pueden provocar
extrasístoles y taquicardia.

Normal Temprano
ventricular posdespolarización
1 acción
Tarde
posdespolarización
potencial

2
0 3

4 4

CONDUCCIÓN ANORMAL DEL IMPULSO

La reentrada es la conducción de un impulso al tejido previamente despolarizado.
En tejido ventricular, Se cree que la reentrada es el resultado de la disminución de la velocidad de conducción y la propagación del impulso (conducción
decreciente) a medida que la amplitud del potencial de acción disminuye debido a isquemia o anomalías estructurales. Esto conduce a una desigualdad
(heterogeneidad) de despolarización y repolarización en áreas adyacentes del ventrículo, lo que permite la reentrada y excitación del tejido ventricular
previamente despolarizado. La reentrada ventricular se manifiesta como taquicardia o fibrilación.

Fibra de Purkinje

Tejido isquémico
Vía bifurcada con decremental
conducción y
unidirectional block

Retrógrado
conducción

1 Conducción normal 2 Bloque unidireccional y 3 Reingreso de

conducción retrógrada tejido ventricular

Continuado
148 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

RECUADRO 14.1 LA BASE ELECTROFISIOLÓGICA DE LAS DISRITMIAS (continuación)

Reingreso en el nodo auriculoventricular (AV) es el mecanismo electrofisiológico más común responsable de la taquicardia
supraventricular paroxística (PSVT). La reentrada ocurre cuando una despolarización auricular prematura llega al nodo AV y encuentra que
una vía ( β) todavía es refractario de la despolarización anterior. El otro camino ( α), sin embargo, es capaz de conducir el impulso al
ventrículo. Conducción retrógrada del impulso a través de la vía. β conduce a la reentrada de la aurícula y da como resultado taquicardia.
En el nodo AV, el bloqueo unidireccional resulta de la β período refractario más largo de la vía, que bloquea la conducción anterógrada
pero permite la conducción retrógrada una vez que ha recuperado su excitabilidad.

Proximal común
Nodo AV ruta Unidireccional
cuadra

Ruta α Ruta β
α β
β Retrógrado
conducción

Distal común
ruta
1 Conducción normal 2 Bloque unidireccional y 3 Reingreso de
conducción retrógrada tejido auricular

Aumento de la automaticidad bloque de conducción en una vía de conducción bifurcada, como se

La despolarización espontánea de fase 4 genera un potencial de
acción que puede propagarse a otras partes del corazón. El nodo SA
es el sitio habitual de inicio de impulso espontáneo ( automaticidad),
pero otros tejidos cardíacos, incluidos el nódulo AV y los tejidos del
sistema His-Purkinje, también son capaces de despolarización
espontánea. Las condiciones patológicas o los fármacos pueden
hacer que estos tejidos se despolaricen más rápidamente y, por lo
tanto, generen impulsos anormales. Por ejemplo, la
sobreestimulación del sistema nervioso simpático o el uso de
simpaticomiméticos aumenta la automaticidad y puede causar
taquiarritmia.
La velocidad a la que se generan los potenciales de acción en
el nódulo SA y en otras partes del corazón depende del tiempo
necesario para despolarizar el tejido del potencial diastólico
máximo (MDP) al TP. La automaticidad aumenta si el MDP se
vuelve más positivo o si el TP se vuelve más negativo. Las
anomalías de los electrolitos séricos, la hipoxia y los defectos
cardíacos estructurales pueden afectar el MDP o el TP de esta
manera y provocar arritmias.
Posdespolarizaciones
Las posdespolarizaciones son el resultado de la generación espontánea de
potenciales de acción durante o inmediatamente después de la repolarización
de fase 3. Se cree que las posdespolarizaciones son provocadas por afluencia
anormal de calcio y puede ser provocado por la digoxina, así como por otros
fármacos o defectos en los canales de potasio que prolongan la repolarización
cardíaca y el intervalo QT (ver más adelante).
Reentrada
Cuando la conducción y la repolarización de los impulsos cardíacos no
son uniformes en una región particular del corazón, los impulsos pueden
volver a entrar en el tejido previamente despolarizado y causar latidos
adicionales y taquicardia. A veces es causado por un unidireccional
describe en Recuadro 14.1 .
En el tejido ventricular, la isquemia y el infarto pueden provocar una
reducción del potencial de membrana en reposo y una disminución de la
capacidad de respuesta de la membrana. En estas condiciones, las
células no se despolarizan tan rápida o completamente durante la fase 0,
lo que reduce la velocidad de conducción y ralentiza la propagación del
impulso al tejido ventricular circundante. Este fenomeno, llamado conducción
decremental, conduce a la falta de uniformidad (heterogeneidad) de la
despolarización y repolarización de los tejidos en los tejidos adyacentes,
y permite la reentrada que causa taquicardia o fibrilación.
La reentrada en el nódulo AV es el mecanismo más común que
causa taquicardia supraventricular paroxística (PSVT). De las
diversas formas de PSVT, la forma que se presenta en pacientes con Síndrome
de Wolff-Parkinson-White implica una vía de conducción accesoria
del nódulo AV a través del haz de Kent. Sin embargo, en la forma
más común de PSVT, el circuito reentrante se encuentra
completamente dentro del nodo AV. En esta forma de PSVT, un
impulso auricular prematuro se bloquea en una vía, se conduce a
través del nodo AV a través de la otra vía y vuelve a entrar en la
aurícula por conducción retrógrada (ver Caja
14,1 ). En la reentrada del nodo AV, el bloqueo unidireccional resulta
de la diferencia en los periodos refractarios debido a la
heterogeneidad de la repolarización de las dos vías.
Arritmias inducidas por fármacos
Los fármacos pueden inducir arritmias por varios mecanismos.
Fármacos simpaticomiméticos y digoxina puede causar
taquidiarritmias por los mecanismos descritos anteriormente. Otros
fármacos causan arritmias al ralentizar la repolarización ventricular
y evocar una forma de taquicardia ventricular polimórfica llamada
torsades de pointes Francés para "franja de puntas puntiagudas"). La
prolongación de la repolarización ventricular y el intervalo QT
 Capítulo 14 Medicamentos para la arritmia cardíaca 149

se cree que evoca posdespolarizaciones que producen
taquicardia. En este trastorno, cada complejo QRS tiene una
configuración diferente a la anterior. Los tipos de drogas
que causan torsades de pointes incluir fármacos
antiarrítmicos que bloquean los canales de potasio (p. ej.,
dofetilida y sotalol) y fármacos antipsicóticos como tioridazina.
Mecanismos y clasificación de los fármacos antiarrítmicos
La mayoría de los fármacos antiarrítmicos actúan bloqueando canales iónicos
específicos en el tejido cardíaco y, por lo tanto, suprimen la formación o conducción
anormal de impulsos o prolongan la repolarización. Los fármacos que bloquean los
canales de sodio o calcio pueden reducir la automaticidad anormal y la conducción
lenta del impulso cardíaco. Los fármacos que bloquean los canales de potasio
prolongan la repolarización y la duración del potencial de acción y aumentan el
período refractario del tejido cardíaco. Otras drogas bloquean β-
adrenoceptores y reducen la estimulación simpática de la
automaticidad cardíaca y la velocidad de conducción que contribuye
a algunas arritmias.
Sobre la base de estos mecanismos, Vaughan-Williams
dividió los fármacos antiarrítmicos en cuatro clases principales:
Clase I bloqueadores de los canales de sodio; Clase II, β- antagonistas de los
receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores); Clase III, bloqueadores de los
canales de potasio; y Clase IV, bloqueadores de los canales de calcio. Aunque
este sistema de clasificación es útil, algunos medicamentos (como adenosina) no
encajan en ninguna de estas categorías, mientras que los medicamentos como
la amiodarona podrían encajar en varias clases. Tablas 14.1 y
14,2 comparar las propiedades electrofisiológicas y
farmacocinéticas de los diversos grupos y subgrupos de
fármacos antidisrítmicos.
BLOQUEADORES DE CANALES DE SODIO
El grupo más grande de fármacos antiarrítmicos son los bloqueadores de los canales
de sodio de clase I. Estos fármacos ralentizan la despolarización de fase 0 y la
conducción cardíaca y, por tanto, aumentan la duración del QRS. Los medicamentos
de Clase I se unen a los canales de sodio cuando los canales están en estado abierto
e inactivo, y
disociarse de los canales durante el estado de reposo ( Caja
14,2 ). Los bloqueadores de los canales de sodio tienen el efecto más
pronunciado sobre el tejido cardíaco que se activa rápidamente,
porque los canales de sodio en este tejido pasan más tiempo en los
estados abiertos e inactivos que en el estado de reposo. Se llama
bloqueo dependiente del uso. Debido al bloqueo dependiente del uso, los
bloqueadores de los canales de sodio suprimen la conducción cardíaca en más
personas con taquicardia que en personas con una frecuencia cardíaca
normal.
Los fármacos de la Clase I se han subdividido en tres grupos
(IA, IB e IC) según tengan mayor afinidad por el estado abierto o
inactivado y según su tasa de disociación de los canales de
sodio (tasa de recuperación). Como se muestra en Recuadro 14.2 ,
Medicamentos de clase IA tienen mayor afinidad por el estado
abierto y tienen una recuperación lenta;
Medicamentos de clase IB tienen mayor afinidad por el estado inactivado y
tienen una rápida recuperación; y Medicamentos de clase IC tienen mayor
afinidad por el estado abierto y una recuperación muy lenta.
Medicamentos de clase IA
Disopiramida, procainamida, y quinidina son medicamentos de
Clase IA. Estos fármacos tienen efectos electrofisiológicos e
indicaciones clínicas y eficacia similares. Se diferencian en
propiedades farmacocinéticas y efectos adversos, aunque todos
ellos pueden ser prodisrítmico.
Propiedades de la droga
Las drogas de Clase I bloquean la canal de sodio rápido y retrasan los
canales de potasio, por lo que retardan la despolarización de fase y la
repolarización de fase 3 en el tejido ventricular ( Figura 14.2 ). Estas
acciones disminuyen la velocidad de conducción y prolongan la duración
del potencial de acción y el período refractario (ver Cuadro 14.1 ), lo que
aumenta la duración del QRS y el intervalo QT. Los fármacos de clase IA
suprimen la automaticidad anormal (ectópica), pero por lo general no
afectan la automaticidad del nodo SA ni la frecuencia cardíaca.
Todos los medicamentos de Clase IA tienen algún grado de antimuscarínico
similar a la atropina) y reducen la inhibición vagal

TABLA 14.1 Propiedades electrofisiológicas de fármacos antiarrítmicos seleccionados *

SU SISTEMA PURKINJE Y
NODO ATRIOVENTRICULAR (AV) VENTRÍCULO ELECTROCARDIOGRAMA
Ectópico Conducción Refractario Conducción Refractario Corazón PR QRS QT
Droga automaticidad velocidad período velocidad período Velocidad intervalo duración intervalo

Drogas Clase I
Quinidina ↓ ↑ o↓ → o↑ ↓↓ ↑↑ ↑ o↓ ↑ o↓ ↑↑ ↑↑
Lidocaína ↓ → → → o↓ ↑ o↓ → → → →o ↓
Flecainida ↓ ↓ → o↑ ↓↓ ↑ → ↑ ↑↑ ↑
Medicamentos de clase II
Propranolol ↓ ↓↓ ↑↑ → → ↓↓ ↑↑ → →o ↓
Fármaco de clase III
Amiodarona ↓ ↓ ↑ ↓ ↑↑ ↓ ↑ ↑ ↑↑
Dofetilida → → o↓ ↑ → ↑↑ → → → ↑↑
Sotalol ↓ ↓ ↑ → ↑↑ ↓ ↑ → ↑↑
Medicamentos de clase IV
Verapamilo, ↓ ↓↓ ↑↑ → → ↓↓ ↑↑ → →
diltiazem
Otra droga
Adenosina ↓ ↓↓ ↑↑ → → ↑ ↑↑ → →
* Los efectos se indican de la siguiente manera: disminuido ( ↓); muy disminuido ↓↓); ningún cambio ( →); aumentado ↑); enormemente aumentado ↑↑).
150 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

CUADRO 14.2 Propiedades farmacocinéticas de los fármacos antiarrítmicos *

EXCRETOS TERAPÉUTICO
ORAL INICIO DE DURACIÓN ELIMINACIÓN SIN ALTERAR SUERO
DROGA BIO DISPONIBILIDAD ACCIÓN DE ACCIÓN MEDIA VIDA EN ORINA CONCENTRACIÓN

Medicamentos de clase IA
Disopiramida 90% 1 hora 6 horas 7 horas 50% 2 a 7 mg / ml

Procainamida 85% 1 hora 5 horas 3,5 horas 55% 4 a 8 mg / ml

Quinidina 75% 1 hora 7 horas 6 horas 30% 2 a 5 mg / ml

Medicamentos de clase IB
Lidocaína N/A Ver texto Ver texto 1,5 horas 1% 1,5 a 6 mg / ml

Mexiletina 90% 1 hora 10 horas 11 horas 10% 0,5 a 2 mg / ml

Medicamentos de clase IC
Flecainida 75% 3 horas 21 horas 14 horas 30% 0,2 a 1 mg / ml

Propafenona 10% 3 horas 10 horas 6 horas < 1% 0,06-0,1 mg / ml

Medicamentos de clase II
Esmolol N/A < 5 minutos 20-30 min 0,15 horas < 2% 0,5 a 1 mg / ml

Metoprolol 35% 1 hora 15 horas 3,5 horas 7% 15-25 mg / ml

Propranolol 35% 0,5 horas 4 horas 4 horas < 0,5% 0,2 a 1 mg / ml

Medicamentos de clase III

Amiodarona 45% 2 semanas 4 semanas 40 días 0% 0,5 a 2,5 mg / ml

Dofetilida 90% 1 hora 12 horas 10 horas 80% N/A

Ibutilida N/A 5 minutos N/A 6 horas < 10% N/A

Sotalol 90% 2 horas 15 horas 12 horas 90% 1 a 4 mg / ml

Medicamentos de clase IV
Diltiazem 55% 2 horas 8 horas 5 horas 3% 0,1-0,2 mg / ml

Verapamilo 25% 2 horas 9 horas 5 horas 3% 0,1 a 0,3 mg / ml

Drogas misceláneas
Adenosina N/A 30 s 1,5 min < 10 s 0% N/A

Digoxina 75% 1 hora 24 horas 35 horas 60% 0,5 a 2 ng / ml

Sulfato de magnesio N/A < 5 minutos N/A N/A 100% N/A

N / A, No aplica (no se administra por vía oral).

* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura.

de la despolarización SA y la conducción del nódulo AV, lo que
aumenta la frecuencia cardíaca. Disopiramida tiene el mayor efecto
antimuscarínico, la procainamida tiene el menor y la quinidina es
intermedia. Todos estos medicamentos pueden promover ( prodis-
efecto rítmico) así como suprimir las arritmias cardíacas y su uso
ha disminuido por esta razón, particularmente para el tratamiento
de arritmias ventriculares.
Quinidina
Quinidina es un isómero de la quinina, un alcaloide que se usa para
tratar la fiebre y la malaria. Las propiedades farmacocinéticas de la
quinidina y otros fármacos antiarrítmicos se resumen en Cuadro 14.2 .
La quinidina generalmente se administra por vía oral y se
metaboliza parcialmente en el hígado y se excreta en la orina. El
efecto adverso más común de la quinidina es Diarrea,
que a menudo requiere la interrupción de su uso. Con menos
frecuencia, la quinidina provoca una prolongación excesiva del
intervalo QT y torsades de pointes, que puede causar un síncope
secundario a una reducción del gasto cardíaco. Trombocitopenia
también puede ocurrir con el uso de quinidina. Las dosis más altas de
quinidina producen una constelación de síntomas neurológicos llamada
cinconismo que incluyen tinnitus, mareos y visión borrosa.
La quinidina también está formulada en combinación con
dextrometorfano (N eudexta) para el tratamiento de emocionales
labilidad efecto pseudobulbar) en pacientes con enfermedades
neurodegenerativas (ver Capítulo 24 ).
Procainamida
Procainamida es un derivado del anestésico local procaína. Se
absorbe bien en el intestino y se convierte en un metabolito activo, NORTE-
acetilprocainamida, que tiene propiedades antidirrítmicas de clase
III. El uso prolongado de procainamida a menudo causa un efecto
reversible. síndrome similar al lupus eritematoso,
con artralgia y una erupción en mariposa en la cara, lo que requiere la
suspensión del fármaco.
Las personas que tienen el fenotipo acetilador lento (ver
Capitulo 2 ) desarrollan el síndrome similar al lupus con más frecuencia y
antes durante el tratamiento que los acetiladores rápidos. La afección de
lupus inducida por fármacos se puede distinguir del lupus idiopático
mediante pruebas serológicas de anticuerpos anti-ADN. Aunque no es un
fármaco de primera línea para ninguna arritmia, la procaínamida se usa
ocasionalmente para terminar la forma del complejo QRS ancho de taquicardia
ventricular aguda y convertir la fibrilación auricular en ritmo sinusal.
Disopiramida
Disopiramida se administra por vía oral para prevenir la muerte
arritmias ventriculares, como ventricular sostenido

RECUADRO 14.2 PROPIEDADES ELECTROFISIOLÓGICAS DE LOS BLOQUEADORES DE CANALES DE SODIO
+ 30
Membrane potential (mV)
0
- 30
Abierto
- 60
- 90
4 4
Descansando
Durante la fase 0 del potencial de acción ventricular, los
canales de sodio se abren para despolarizar la célula. Luego, los
canales se inactivan y ya no permiten la entrada de sodio durante
las fases 1, 2 y 3. Los canales deben volver al estado de reposo
(fase 4) antes de que puedan abrirse nuevamente durante el
siguiente potencial de acción.
CLASE DE DROGAS EJEMPLO
Clase IA Quinidina
Clase IB Lidocaína
Clase IC Flecainida
taquicardia (VT). No debe utilizarse para tratar arritmias
ventriculares asintomáticas debido a su potencial efecto
prodisrítmico. Tiene efectos inotrópicos y antimuscarínicos
negativos y debe usarse con precaución en pacientes con
insuficiencia cardíaca y en pacientes de edad avanzada.
Medicamentos de clase IB
Lidocaína y mexiletina son medicamentos de Clase IB. Los fármacos de clase
IB tienen una mayor afinidad por los canales de sodio inactivados que por los
canales abiertos.
Propiedades de la droga
Química y Farmacocinética. Lidocaína es un anestésico local que
también tiene actividad antiarrítmica. Sufre una inactivación hepática
extensa de primer paso después de la administración oral y no es eficaz
por esta vía. Mexiletina es un análogo de la lidocaína que no es
susceptible a la inactivación de primer paso y se administra por vía oral.
La lidocaína se inactiva rápidamente por las enzimas hepáticas, mientras
que la mexiletina se metaboliza más lentamente y tiene una vida media
más larga (ver Cuadro 14.2 ).
Mecanismos y efectos. Lidocaína tiene un efecto más
pronunciado sobre el tejido isquémico que sobre el tejido
normal. Tiene poco efecto sobre el ECG normal y no es eficaz
para tratar las arritmias supraventriculares. Mexiletina tiene un
efecto mayor sobre el tejido cardíaco normal que la lidocaína.
Efectos adversos. Niveles séricos elevados de lidocaína puede causar
efectos en el sistema nervioso central como nerviosismo, temblor, y parestesia.
Las dosis tóxicas también reducen la velocidad de conducción cardíaca y
pueden causar un paro cardíaco. Porque la lidocaína
Capítulo 14 Medicamentos para la arritmia cardíaca 151
1
2 Inactivado
0
3
100 ms Descansando
Los fármacos se disocian de los canales de sodio a diferentes velocidades
(recuperación). Los fármacos con una recuperación lenta tienen un mayor efecto
sobre la velocidad de conducción cardíaca.
AFINIDAD DEL CANAL DE SODIO TASA DE DISOCIACIÓN
Abierto> inactivo Lento
Inactivado> abierto Rápido
Abierto> inactivo Muy lento
se metaboliza extensamente, el uso concurrente de fármacos que
inhiben las enzimas del citocromo P450 (p. ej., cimetidina) puede
aumentar los niveles séricos y provocar efectos adversos.
Indicaciones Lidocaína ya no se usa de forma rutinaria para el
tratamiento de arritmias ventriculares (ver más adelante), aunque
ocasionalmente se emplea en taquicardia ventricular refractaria o
en casos de arritmias ventriculares que surgen durante o después
de una cirugía cardíaca. El fármaco se administra típicamente por
vía intravenosa como una dosis de carga seguida de una infusión
continua. Mexiletina se puede administrar por vía oral para la
supresión de taquicardia ventricular sintomática, algunas veces
en combinación con otras drogas.
Medicamentos de clase IC
Flecainida y propafenona, que son medicamentos de Clase IC, se
administran por vía oral. Sus propiedades se describen en Mesas
14,1 y 14,2 .
Los fármacos de clase IC bloquean tanto los canales de sodio rápidos
como la tasa de aumento del potencial de acción durante la fase 0 en
mayor medida que otros fármacos de clase I. Mediante este mecanismo,
los fármacos de clase IC ralentizan notablemente la conducción en todo
el corazón y especialmente en el sistema His-Purkinje. La flecainida y la
propafenona también inhiben la corriente rectificadora de potasio.
(I Kr) en el tejido ventricular y pueden aumentar el intervalo QT, pero
rara vez causan torsades de pointes.
Flecainida
Flecainida está indicada para el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventricular
potencialmente mortal documentado
152 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

A B C
Hallazgos normales Efectos de fármacos de clase IA Efectos de los medicamentos de clase IB
Membrane potential (mV)

1
+ 30 2
0
- 30 0 3

- 60
4 4
- 90

R
ECG (lead 2)

Q S T
QRS QRS QRS
QT QT QT

100 ms

D mi
Efectos de fármacos de clase IC Efectos de los fármacos de clase III
Membrane potential (mV)

+ 30

0
- 30

- 60

- 90
ECG (lead 2)

QRS QRS
QT QT

F IGURE 14.2. Efectos de los fármacos antiarrítmicos de clase I y clase III sobre la duración del potencial de acción ventricular y
sobre el electrocardiograma (ECG). En cada panel, la escala de potencial de membrana está en milivoltios (mV) y la escala de
tiempo está en milisegundos (ms). Trazos y líneas continuas representar hallazgos normales; líneas discontinuas y trazos
representar los efectos de la administración de fármacos. A, Barras verticales ligeramente sombreadas muestran la relación entre la
duración del potencial de acción ventricular y los hallazgos en el ECG en el corazón que funciona normalmente. B, Los fármacos de clase IA
ralentizan la despolarización de fase 0 y la repolarización de fase 3, lo que aumenta la duración del QRS y el intervalo QT. C, Los fármacos de
clase IB tienen poco efecto sobre el tejido cardíaco normal, pero pueden acelerar la repolarización de fase 3 y disminuir ligeramente el
intervalo QT. D, Los fármacos de clase IC tienen el mayor efecto sobre la despolarización de fase 0 y aumentan notablemente la duración
del QRS, pero tienen poco efecto sobre la fase 3 y el intervalo QT. MI, Los fármacos de clase III no tienen ningún efecto sobre la fase 0, pero
prolongan notablemente la fase 3 y aumentan el intervalo QT.

arritmias. En el pasado, se utilizaba para suprimir arritmias Propafenona

ventriculares que no amenazaban la vida, pero esta práctica se El efecto de propafenona sobre los canales de sodio rápidos y la conducción
abandonó después de la Ensayo de supresión de arritmias cardíaca es similar a la de la flecainida. Al igual que con la flecainida,
cardíacas (CAST) mostró que la flecainida aumentaba la mortalidad la propafenona prolonga el intervalo PR y la duración del QRS,
en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio. y puede provocar cierto grado de prolongación del intervalo QT.
Aunque la flecainida no suele causar posdepolarizaciones La propafenona se administra por vía oral para suprimir la taquicardia
y torsades de pointes, es capaz de aumentar la frecuencia supraventricular y la fibrilación auricular. El medicamento también se usa para
ventricular y causar TV por otros mecanismos. Otros efectos tratar formas potencialmente mortales de arritmia ventricular, como la
adversos de la flecainida incluyen broncoespasmo, taquicardia ventricular sostenida. La propafenona tiene el potencial de causar
leucopenia, trombocitopenia y convulsiones. arritmias ventriculares y
 Capítulo 14 Medicamentos para la arritmia cardíaca 153

Membrane potential (mV)

+ 10

- 30

- 70
R

PAG T PAG
Q S
ECG (lead 2) R

PAG T PAG

Q S

PR

PÁGINAS

100 ms

F IGURE 14.3. Efectos de los fármacos antiarrítmicos de clase II y clase IV sobre la duración del potencial de acción del nódulo
sinoauricular (SA) y sobre el electrocardiograma (ECG). La escala de potencial de membrana está en milivoltios (mV) y la escala
de tiempo está en milisegundos (ms). Trazos y líneas continuas representar hallazgos normales; líneas discontinuas y trazos
representar los efectos de la administración de fármacos. Barras verticales mostrar la relación entre el potencial de acción y los resultados
del ECG. Medicamentos de clase II ( β- antagonistas de los receptores adrenérgicos) y los fármacos de clase IV (bloqueadores de los canales
de calcio) ralentizan la despolarización de la fase 4 en el nódulo SA y aumentan el intervalo PP. También reducen la velocidad de conducción
del nódulo auriculoventricular (AV) y aumentan el intervalo PR.

anomalías hematológicas, incluyendo agranulocitosis, anemia
y trombocitopenia.
Medicamentos de clase II
Los antiarrítmicos de clase II son β- antagonistas de los receptores adrenérgicos
( β- bloqueadores) como esmolol, metoprolol, y propranolol.
Estos fármacos se utilizan para prevenir y tratar las arritmias supraventriculares y
para reducir las despolarizaciones ectópicas ventriculares y la muerte súbita en
pacientes con infarto de miocardio.
La β- Los bloqueadores tienen efectos antiarrítmicos debido a su
capacidad para inhibir la activación simpática de la conducción y la
automaticidad cardíacas. β- Los bloqueadores reducen la frecuencia
cardíaca, disminuyen la velocidad de conducción del nodo AV y
aumentan el período refractario del nodo AV ( Figura 14.3 ). Tienen
poco efecto sobre la conducción ventricular y la repolarización. Las
propiedades farmacológicas de β- los bloqueadores se discuten en
Capítulo 9 .
Esmolol
Esmolol, un β- El bloqueador administrado por vía intravenosa se
metaboliza rápidamente por la esterasa plasmática y tiene una vida
media extremadamente corta. Sus propiedades farmacológicas lo hacen
ideal para el tratamiento de taquicardia supraventricular aguda o hipertensiónQuímica
durante o inmediatamente después de la cirugía, donde su corta
duración de acción permite un control continuo de la frecuencia cardíaca
y la presión arterial del paciente.
Metoprolol y propranolol
El metoprolol y el propranolol se pueden administrar por vía
oral o intravenosa para tratar y suprimir supraventricular y
arritmias ventriculares. En pacientes con infarto de miocardio, El
metoprolol a menudo se administra por vía intravenosa durante la
fase inicial del tratamiento, seguido de una terapia de
mantenimiento oral que puede continuar durante varios meses. La
β- Se ha demostrado que los bloqueadores protegen al corazón
contra el daño causado por la isquemia y los radicales libres que
pueden formarse durante la reperfusión de las arterias coronarias
cuando se utilizan fármacos fibrinolíticos.
Medicamentos de clase III
Amiodarona, dofetilida, ibutilida, y sotalol son antiarrítmicos de clase
III que bloquear las corrientes de potasio que repolarizan el corazón
durante la fase 3 del potencial de acción. Esto provoca una prolongación
de la duración del potencial de acción ventricular y del período
refractario. A excepción de la amiodarona, estos agentes tienen poco
efecto sobre los canales de sodio o calcio en el corazón y, por lo general,
no ralentizan la conducción ventricular ni aumentan la duración del QRS
de manera significativa. El uso clínico de agentes de Clase III ha
aumentado a medida que disminuyó el uso de agentes de Clase I.
Amiodarona
y Farmacocinética. Amiodarona es un
orgánico compuesto de yodo que está relacionado estructuralmente con las
hormonas tiroideas ( Figura 14.4 ). Puede administrarse por vía oral o
intravenosa y tiene propiedades farmacocinéticas inusuales. Después de la
administración oral, la amiodarona se absorbe de forma lenta y variable y se
elimina principalmente por excreción biliar. Como se muestra en Cuadro 14.2 ,
es posible que la acción del fármaco no comience hasta aproximadamente 2
semanas si no se administran dosis de carga. Por lo tanto, oral o
154 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

I
OH

I I
O

O I HOOC CH CH 2 I
(CH 2) 3 CH 3 O (CH 2) 2 CAROLINA DEL NORTE 2 H 5) 2
NUEVA HAMPSHIRE 2
Amiodarona Tiroxina
CO I
F IGURE 14.4. Estructuras de amiodarona y tiroxina. La estructura de la amiodarona, que contiene dos átomos de yodo, tiene
cierta similitud con la estructura de las hormonas tiroideas como la tiroxina. La amiodarona puede causar hipotiroidismo y, con
menos frecuencia, hipertiroidismo en algunas personas. Las partes similares de las estructuras de amiodarona y tiroxina no
están sombreadas.

Se utilizan dosis de carga intravenosas para acelerar el inicio de acción inhibiendo el transporte de fármacos mediado por la glicoproteína P. La
del fármaco. La vida media de la amiodarona es extremadamente larga dosis de estos medicamentos debe reducirse en pacientes que reciben
(alrededor de 40 días con un rango de 26 a 107 días). terapia concomitante con amiodarona. La amiodarona también
Mecanismos y efectos farmacológicos. Amiodarona interactúa con anestésicos inhalados y otros depresores del sistema
es el último multimecanismo, un agente antidisrítmico de uso nervioso central para causar una mayor incidencia de efectos
múltiple, y comprender sus acciones, indicaciones y efectos cardiovasculares adversos como bradicardia
adversos es un desafío. Amiodarona no solo bloquea los canales de Indicaciones Amiodarona se administra por vía oral a largo plazo
potasio, sino que también bloquea los canales de sodio, los canales para reprimir ambas cosas supraventricular y arritmias ventriculares,
de calcio y β- adrenoceptores, y generalmente no es posible incluyendo fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia
reconocer su mecanismo de acción en un paciente en particular o en supraventricular y TV. La amiodarona se usa por vía intravenosa para
una disritmia. terminar la fibrilación ventricular o la TV sostenida. En este contexto, el
Como se muestra en Cuadro 14.1 , amiodarona disminuye la fármaco se puede administrar como una infusión de carga seguida de
automaticidad del nodo SA y la velocidad de conducción del nodo una infusión de mantenimiento. La amiodarona también parece ser un
AV, y prolonga los períodos refractarios del nodo AV y del ventrículo. complemento eficaz de los desfibriladores automáticos implantables
Es un potente inhibidor de la automaticidad del marcapasos para reducir el número de descargas necesarias para mantener el ritmo
ectópico y prolonga la repolarización y los períodos refractarios en sinusal.
todo el corazón. En el ECG, aumenta los intervalos PR y QT y
prolonga levemente la duración del QRS. Dronedarona
Efectos e interacciones adversas. Amiodarona causas Dronedarona es un análogo de amiodarona no yodado que tiene
una serie de efectos adversos, la mayoría de los cuales son reversibles y ningún efecto sobre la función tiroidea. Está indicado para la
pueden tratarse mediante la reducción o interrupción de la dosis, que incluyen prevención de la arritmia en personas con fibrilación o aleteo auricular
bradicardia, conducción AV deteriorada y prolongación del intervalo QT que paroxístico, pero las comparaciones "directas" han encontrado que la
conduce a torsades de pointes. Causas de la amiodarona dronedarona es menos efectivo que la amiodarona. Además, la
microdepósitos corneales en más del 90% de los pacientes, pero dronedarona se ha asociado con daño hepático e insuficiencia hepática
suelen ser benignos y no requieren intervención. Causas de aguda potencialmente mortal, y se encontró que aumentaba al doble la
amiodarona fotosensibilidad a la luz ultravioleta, y los pacientes mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. El fármaco está
deben evitar la exposición al sol y usar protector solar. La droga contraindicado en personas con fibrilación auricular permanente y en
también causa una decoloración de la piel gris azulada que puede aquellas con insuficiencia cardíaca, y los pacientes deben ser controlados
requerir una reducción o interrupción de la dosis. Los efectos cada 6 meses para detectar la aparición de estas afecciones. La
adversos más graves de la amiodarona incluyen hipotiroidismo dronedarona parece tener un papel limitado en el tratamiento de las
(6% de los pacientes) o hipertiroidismo (0,9-2% de los pacientes). El arritmias supraventriculares.
hipotiroidismo puede tratarse con terapia de reemplazo de
levotiroxina, mientras que el hipertiroidismo generalmente requiere Ibutilida y Dofetilida
la suspensión del fármaco. Temblor, ataxia y óptica o periférica neuropatía
Ibutilida y dofetilida prolongar la duración del potencial de acción
también puede ocurrir. La disfunción hepática debe controlarse ventricular. La dofetilida bloquea selectivamente la rápida
determinando los niveles séricos de enzimas hepáticas cada 6 activando el canal rectificador retardado (I Kr) responsable de
meses durante el tratamiento. repolarizar (rectificar) el tejido miocárdico durante la fase 3 de
Fibrosis pulmonar es un poco común pero reacción el potencial de acción. Al inhibir esta corriente de potasio de
potencialmente fatal a amiodarona, y los pacientes deben someterse a salida, la dofetilida prolonga la repolarización ventricular y
pruebas de función pulmonar y una radiografía de tórax antes de aumenta los períodos refractarios y el intervalo QT del ECG.
comenzar el tratamiento con una radiografía anual a partir de entonces. A diferencia de la dofetilida, ibutilida parece activar el
El fármaco debe suspenderse inmediatamente si se presenta algún signo corriente lenta (tardía) de entrada de sodio, que aumenta la
de toxicidad pulmonar. entrada de sodio y contrarresta la corriente de potasio de salida
Amiodarona inhibe el metabolismo y la excreción de varios para ralentizar la repolarización auricular y ventricular.
fármacos. Puede elevar los niveles plasmáticos de digoxina, Ibutilida se administra mediante perfusión intravenosa. Se
flecainida, fenitoína, procainamida y warfarina, en parte metaboliza rápidamente en el hígado y sus metabolitos son

eliminado en la orina y las heces con una vida media promedio de 6
horas. El fármaco está indicado para la conversión rápida de fibrilación
auricular o aleteo al ritmo sinusal normal, aunque es más eficaz
para el aleteo que la fibrilación y para las arritmias de aparición
reciente. La ibutilida se puede utilizar antes de la cardioversión en
pacientes que no responden a la cardioversión sola. El fármaco no
afecta significativamente la frecuencia cardíaca, la presión arterial,
la duración del QRS o el intervalo PR. Puede inducir torsades de
pointes, y se requiere una monitorización continua del ECG durante
la administración del fármaco. La ibutilida debe evitarse en
pacientes con un intervalo QT prolongado (QTc> 440 ms) y aquellos
con antecedentes de TV polimórfica.
Dofetilida se administra por vía oral para convertir fibrilación
auricular y para la supresión a largo plazo de la arritmia.
Debido a la potente capacidad del fármaco para prolongar el
intervalo QT e inducir torsades de pointes, el ECG debe
controlarse de cerca durante la titulación de la dosis. Cuando se
inicia la terapia, los ajustes de dosis se basan en el grado de
Prolongación del intervalo QT. El fármaco se elimina principalmente
por excreción renal y las dosis deben reducirse en personas con
insuficiencia renal.
Sotalol
Sotalol es un no selectivo β- antagonista de los receptores adrenérgicos que
prolonga la duración del potencial de acción cardíaca y el intervalo QT al bloquear la Corriente
estimulación de estos receptores conduce a la activación de los canales de potasio
rectificadora de potasio retardada durante la fase 3 del potencial de acción
ventricular (ver Figura 14.2 ). Al igual que con otros Clase II β- bloqueadores, el sotalol
disminuye la frecuencia cardíaca, disminuye la velocidad de conducción del nódulo
AV y aumenta el período refractario del nódulo AV sin afectar la conducción
ventricular y la duración del QRS. Las dosis más bajas de sotalol actúan
principalmente a través de β- bloqueo del receptor, mientras que dosis más altas
ejercen más acción de clase III y prolongación de la repolarización ventricular. La
droga tiene un efecto inotrópico negativo modesto. El fármaco se administra por vía
oral con casi el 100% de biodisponibilidad. Se excreta sin cambios en la orina y las
dosis deben reducirse en personas con niveles elevados de creatinina sérica.
Sotalol es eficaz en el tratamiento de varias arritmias supraventriculares y
se utiliza para el control del ritmo en personas con
fibrilación auricular y aleteo. Sin embargo, los estudios clínicos
han demostrado que la amiodarona es superior al sotalol para
mantener el ritmo sinusal en estas condiciones. Aunque el fármaco
no es muy eficaz cuando se utiliza solo para la prevención de la
muerte súbita cardíaca en personas con infarto de miocardio, se ha
convertido en un fármaco de primera línea como terapia adyuvante
en pacientes con Desfibrilador automático implantable. En estas
personas, el sotalol facilita la desfibrilación al reducir el umbral de
desfibrilación y reduce el número de descargas necesarias.
El sotalol puede causar bradicardia, broncoespasmo y disnea debido a β- el
bloqueo y el edema pulmonar y la insuficiencia cardíaca ocurren en
ha utilizado para ralentizar la frecuencia ventricular en pacientes con
aproximadamente el 3% de los pacientes. Una incidencia dependiente de la dosis de torsades
de pointes Ocurre en aproximadamente el 2% de los pacientes, lo que es más
probable que ocurra después de una cardioversión reciente.
Medicamentos de clase IV
Diltiazem y verapamilo son no dihidropiridina bloqueadores de
los canales de calcio que tienen efectos significativos sobre el
tejido cardíaco. Las propiedades farmacológicas de estos fármacos
se describen en Capítulo 11 . Diltiazem y verapamilo Disminuyen la
velocidad de conducción del nodo AV y aumentan el período
refractario del nodo AV, y tienen un efecto menor en el SA.
Capítulo 14 Medicamentos para la arritmia cardíaca 155
nodo y frecuencia cardíaca. Como se muestra en Cuadro 14.1 , tienen
poco efecto sobre la velocidad de conducción ventricular y el
período refractario.
Diltiazem y verapamilo se utilizan para controlar o convertir
ciertos arritmias supraventriculares, pero no son eficaces para
tratar las arritmias ventriculares. A menudo se utilizan para
controlar la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación
auricular o aleteo y una respuesta ventricular rápida. En esta
condición, son más efectivos que la digoxina para controlar la
frecuencia ventricular. El verapamilo se puede administrar por vía
intravenosa para interrumpir el PSTV y se administra por vía oral
para el tratamiento crónico de esta disritmia.
Los bloqueadores de los canales de calcio pueden exacerbar la TV del
complejo QRS ancho y no deben administrarse a pacientes con esta
arritmia. Los fármacos dihidropiridínicos como la nifedipina tienen
menos efecto sobre el tejido cardíaco y no intervienen en el tratamiento
de las arritmias.
Drogas misceláneas
Adenosina
Adenosina es un nucleósido natural compuesto de adenina y ribosa. Cuando se
administra como un bolo intravenoso rápido, tiene una vida media extremadamente
corta de 10 segundos o menos. En el cuerpo, la adenosina se deriva del trifosfato de
adenosina y activa la proteína G específica acoplada receptores de adenosina. La
sensibles a la acetilcolina y al bloqueo de la entrada de calcio en el nodo SA, la
aurícula y el nodo AV. Por tanto, provoca hiperpolarización celular, ralentiza la
velocidad de conducción del nodo AV y aumenta el período refractario del nodo AV.
De hecho, la conducción del nódulo AV puede bloquearse por completo durante unos
segundos, lo que resulta en un breve período de asistolia. Estas acciones sirven para
terminar taquicardia supraventricular
impidiendo la conducción retrógrada de impulsos reentrantes a
través del nodo AV. Debido a su breve duración de acción, la
adenosina se ha denominado una contraparte farmacológica de la
cardioversión eléctrica.
Adenosina se utiliza principalmente para terminar PSVT aguda,
incluyendo el tipo asociado con Síndrome de Wolff-Parkinson-White. No está
indicado para el tratamiento de la fibrilación o el aleteo auricular. Dipiridamol,
un vasodilatador utilizado para facilitar los estudios angiográficos, inhibe la
captación celular de adenosina y aumenta notablemente sus efectos cardíacos.
Por tanto, las dosis de adenosina deben reducirse en personas que hayan
recibido recientemente dipiridamol. La adenosina puede causar
broncoespasmo y debe usarse con precaución en personas con
enfermedad pulmonar obstructiva.
Digoxina
Digoxina aumenta el tono vagal y, por lo tanto, reduce la velocidad de
conducción del nodo AV y aumenta el período refractario del nodo AV. Se
fibrilación auricular, aunque β- Los bloqueadores y los bloqueadores de
los canales de calcio se prefieren habitualmente para este propósito
debido a su inicio de acción más rápido y al mayor grado de bloqueo del
nódulo AV. Además, un ensayo clínico reciente (ROCKET AF) encontró que
la digoxina se asoció con un aumento de la mortalidad cardiovascular y
por todas las causas en los pacientes con FA.
Sulfato de magnesio
La ion magnesio, el segundo más común catión intracelular, tiene
una serie de funciones en la función cardíaca normal.
156 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

La deficiencia de magnesio puede ser causada por el uso de RECUADRO 14.3 UN CASO DE FALTA RESPIRATORIA
fármacos como los diuréticos de asa o por estados patológicos, y Y PALPITACIONES
esta deficiencia puede contribuir al desarrollo de arritmias e
insuficiencia cardíaca congestiva, así como a trastornos PRESENTACIÓN DEL CASO

gastrointestinales y renales. Un hombre de 76 años llega al servicio de urgencias con dificultad

El sulfato de magnesio se administra por vía intravenosa para
suprimir los fármacos inducidos torsades de pointes, para tratar las
arritmias ventriculares inducidas por digitálicos y para tratar las arritmias
supraventriculares asociadas con la deficiencia de magnesio.
Ivabradina y ranolazina
La ivabradina y la ranolazina son agentes bloqueadores de los canales
iónicos que se utilizan en el tratamiento de la angina de pecho. Ivabradina
bloquea la llamada "corriente divertida" responsable de la
despolarización diastólica en el nódulo sinoauricular, mientras que ranolazina resultados de las pruebas de función tiroidea y la química sanguínea
bloquea la corriente de sodio tardía en el tejido ventricular. Las
propiedades farmacológicas y el uso clínico de estos fármacos se
discuten en Capítulo 11 .
TRATAMIENTO DE LAS DISRITMIAS
Fibrilación auricular y aleteo
Fibrilación auricular Afecta a millones de personas en todo el mundo y
es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. La disritmia
probablemente se debe a una forma desorganizada de reentrada en la
que las células auriculares se vuelven a excitar continuamente por
estímulos reentrantes tan pronto como se repolarizan. En estas
condiciones, el nódulo AV es bombardeado continuamente con impulsos
auriculares, algunos de los cuales se conducen a los ventrículos, por lo
que la frecuencia ventricular suele ser rápida e irregular.
para respirar y palpitaciones en el pecho durante las últimas 3 horas
mientras está en reposo. Tiene antecedentes de hipertensión arterial
controlada con hidroclorotiazida y diabetes tipo 2 controlada con
dieta y metformina. Su electrocardiograma (ECG) muestra fibrilación
auricular con una frecuencia ventricular rápida e irregular con un
promedio de 120 latidos / min. Recibe diltiazem por vía intravenosa y
su frecuencia ventricular se vuelve más regular con una frecuencia de
85 latidos / min, y sus síntomas remiten. Durante las siguientes 24
horas, su ECG continúa mostrando fibrilación auricular con una
frecuencia ventricular de 75 latidos / min. Los electrolitos séricos, los
están dentro de los límites normales, y se le administran
anticoagulantes de heparina y warfarina para prevenir
tromboembolismo y accidente cerebrovascular. Después de discutir
las opciones de tratamiento con su médico, se somete a
cardioversión farmacológica a ritmo sinusal con dofetilida
intravenosa con monitorización continua del ECG, y es dado de alta
con metformina y lisinopril. Se le indica que llame a su médico si se
reanudan los síntomas de fibrilación auricular y se le programan
evaluaciones de seguimiento y estudios electrofisiológicos para
determinar la terapia a largo plazo más apropiada.
DISCUSIÓN DEL CASO
La fibrilación auricular es la disritmia más común que requiere atención médica.
Su prevalencia aumenta con la edad de tal manera que el 8% de las personas
mayores de 80 años tienen fibrilación auricular. La arritmia suele causar disnea y
palpitaciones y puede conducir a la formación de coágulos en las valvas

Hay dos enfoques generales para la terapia farmacológica de la fibrilación
auricular: control de la frecuencia y control del ritmo. Control de frecuencia
ventricular es fundamental para que todos los pacientes eviten los síntomas y
el desarrollo de miocardiopatía, y es el primer objetivo en el tratamiento de la
fibrilación auricular aguda. Los medicamentos utilizados para este propósito
son principalmente β- bloqueadores y bloqueadores de los canales de calcio, que
ralentizan la velocidad de conducción del nódulo AV y aumentan su período
refractario, de modo que se transmiten menos impulsos auriculares a los
ventrículos. Aunque estos fármacos reducen la frecuencia ventricular, no
suelen convertir la fibrilación auricular en ritmo sinusal normal ( Recuadro 14.3 ).
auriculares fibrilantes; por tanto, la mayoría de los pacientes reciben
anticoagulantes para prevenir la tromboembolia y el accidente cerebrovascular.
La fibrilación auricular también puede causar insuficiencia cardíaca porque altera
el llenado y vaciado ventricular. Hay dos enfoques para el tratamiento a largo
plazo de la fibrilación auricular: control de la frecuencia y control del ritmo. En el
método de control de tasa, un β- Se administra un bloqueador o antagonista del
calcio para controlar la frecuencia ventricular disminuyendo la conducción AV y
aumentando el período refractario AV sin afectar la fibrilación auricular
subyacente. En el método de control del ritmo, se usa cardioversión eléctrica o
farmacológica para restaurar el ritmo sinusal, que luego se mantiene con un
fármaco antidiarrítmico de Clase I o Clase III, como flecainida o amiodarona. Sin

Sin emabargo, β- Los bloqueadores pueden reducir las recurrencias de la embargo, muchos pacientes tendrán una recurrencia de la fibrilación auricular a
pesar del tratamiento, y los fármacos utilizados para la supresión a largo plazo
fibrilación auricular después de la conversión al ritmo sinusal normal.
de la fibrilación auricular tienen el potencial de causar arritmias ventriculares
graves. Los inhibidores de la angiotensina parecen reducir la tasa de recaída
Una vez controlada la frecuencia ventricular, la fibrilación
después de la cardioversión. Se están desarrollando varias terapias nuevas que
auricular aguda puede convertido a ritmo sinusal normal por pueden superar algunas de las limitaciones de los fármacos disponibles en la
el uso de cardioversión de corriente continua siempre que la actualidad.
discritmia sea de menos de 48 horas de duración) o mediante la
administración de ibutilida o dofetilida. Muchos pacientes
cuya disritmia se convierte con éxito recaerán. Varios fármacos
de Clase I y III son moderadamente efectivos (30% -60%) para
prevenir las recurrencias y mantener el ritmo sinusal normal ( control
de ritmo) pero a costa de efectos adversos, incluida la
prodisritmia. Un estudio reciente encontró que la amiodarona
era más eficaz que el sotalol o la propafenona para el control
del ritmo, y un metanálisis indicó que algunos agentes El tejido disritmogénico es una opción de tratamiento para algunos
(disopiramida, quinidina y sotalol) en realidad pueden aumentar pacientes y, a menudo, se considera para pacientes con arritmias
la mortalidad. persistentes o paroxísticas que no responden bien a la terapia con
Debido a la modesta efectividad y los efectos adversos de los agentes medicamentos.
de Clase I y III, muchos pacientes con fibrilación auricular paroxística Pacientes que tienen Síndrome de Wolff-Parkinson-White
episódica se tratan con una β- bloqueador o bloqueador de los canales de y desarrollan fibrilación auricular no deben tratarse con digoxina o
calcio para controlar la frecuencia ventricular, y con un anticoagulante para verapamilo, ya que estos fármacos pueden disminuir la
prevenir la tromboembolia y el accidente cerebrovascular (ver Capítulo refractariedad de las vías accesorias y provocar TV. Aleteo auricular
16 ). Ablación quirúrgica con catéter de generalmente se trata de la misma manera que la fibrilación auricular.

Taquicardia supraventricular
PSVT es causada con mayor frecuencia por un circuito reentrante en el
nodo AV. La PSVT aguda a menudo se trata con administración
intravenosa adenosina, que causa bloqueo AV e interrumpe la vía
reentrante. Alternativamente, el bloqueo AV puede ser producido por un
bloqueador de los canales de calcio (p. Ej., verapamilo) o por un β-
bloqueador (p. ej., esmolol). Esmolol es un fármaco de acción corta cuyo
uso se prefiere a menudo en pacientes perioperatorios. La supresión a
largo plazo generalmente se logra mediante el uso de un bloqueador de
los canales de calcio, β- bloqueador o glucósido digital. La ablación
quirúrgica del tejido disritmogénico también puede ser eficaz.
Pacientes con Síndrome de Wolff-Parkinson-White exhibir un forma
atípica de PSVT causada por la reentrada a través de una vía de
conducción de derivación accesoria entre las aurículas y los ventrículos.
Esta forma de PSVT también se puede terminar con medicamentos que
causan bloqueo AV. El tratamiento a largo plazo puede consistir en la
ablación quirúrgica de tejido arritmogénico o el uso de un bloqueador de
los canales de sodio o potasio para suprimir la arritmia.
Taquicardia y fibrilación ventricular
Taquicardia ventricular es una arritmia que suele
manifestarse con un complejo QRS amplio, regular y
monomórfico con una frecuencia superior a 100 latidos / min. A
menudo se asocia con infarto de miocardio y se cree que se
debe a una conducción y reentrada deficientes en el tejido
ventricular (véase antes).
Taquicardia ventricular sostenida debe tratarse
inmediatamente debido a su efecto deletéreo sobre el gasto
cardíaco y la isquemia miocárdica, y porque puede conducir a La
fibrilación ventricular. Si el paciente con TV no tiene pulso o es
hemodinámicamente inestable, se debe utilizar una
cardioversión eléctrica (corriente continua) para terminar la
disritmia. Si estas personas no responden a tres descargas,
deben tratarse como si tuvieran fibrilación ventricular (ver más
adelante). En casos menos graves de TV no sostenida, amiodarona
se puede administrar como una serie de dosis en bolo o una infusión
intravenosa para prevenir nuevos episodios y reducir la necesidad de
cardioversión. La procainamida es un fármaco de segunda línea que se
utiliza ocasionalmente para tratar la TV aguda. La amiodarona o el sotalol
también se pueden utilizar para el control a largo plazo de las arritmias
sintomáticas, como la TV no sostenida y los latidos ventriculares
prematuros frecuentes.
La fibrilación ventricular es la causa más común de
muerte cardíaca súbita. En la fibrilación ventricular, el ECG muestra
despolarizaciones rápidas (300 a 400 por minuto), irregulares y sin forma
de amplitud y forma variables. La desfibrilación eléctrica es el
tratamiento de elección para los pacientes con este trastorno. Si la
fibrilación ventricular persiste después de tres descargas rápidas, se
administra por vía intravenosa. la epinefrina o vasopresina) y
amiodarona se administran, seguidos de intentos continuos de
desfibrilación. La lidocaína ya no se usa de forma rutinaria para este
propósito, pero algunas autoridades sugieren probarla si fallan
otras medidas.
Un desfibrilador automático implantable es el tratamiento a largo plazo más
eficaz para pacientes con fibrilación ventricular o TV sostenida potencialmente
mortal. Estos pacientes también deben ser tratados con β- bloqueadores y con un
inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina. β- Los
bloqueadores son los únicos fármacos antiarrítmicos que han demostrado reducir la
mortalidad en pacientes con episodios previos de TV.
Capítulo 14 Medicamentos para la arritmia cardíaca 157
o fibrilación ventricular. Bloqueadores de los canales de sodio de clase I
como la quinidina, no se utilizan a menudo para el tratamiento de la
TV o la fibrilación ventricular porque aumentan el riesgo de muerte
súbita cardíaca. Amiodarona y sotalol no son tan eficaces como un
desfibrilador automático implantable para la supresión a largo plazo
de las arritmias ventriculares, pero pueden utilizarse junto con un
desfibrilador automático implantable para reducir el número de
descargas necesarias para mantener el ritmo sinusal normal. Ablación
con catéter de radiofrecuencia de los focos de TV puede beneficiar
a algunos pacientes con TV monomórfica.
Pacientes que hayan tomado una sobredosis de un fármaco
antidepresivo tricíclico p.ej, imipramina) puede desarrollar un taquicardia
con complejo QRS ancho se cree que es el resultado del bloqueo de
los canales de sodio cardíacos por el antidepresivo. El tratamiento
para esta forma particular de TV incluye la administración
intravenosa de bicarbonato de sodio, que aumenta la disociación del
antidepresivo de los canales de sodio. Sulfato de magnesio y β- bloqueadores
también se han utilizado con éxito.
Torsades de Pointes
Torsades de pointes es una TV polimórfica que puede ser inducida
por fármacos (incluyendo antidepresivos tricíclicos y agentes
antipsicóticos) o anomalías electrolíticas que prolongan el intervalo
QT y predisponen a las células cardíacas a posdespolarizaciones.
Esta disritmia también puede resultar de un síndrome de QT
prolongado congénito. Los pacientes con disritmia inducida por
fármacos pueden tratarse mediante la retirada del agente causal, la
corrección de cualquier anomalía electrolítica como hipopotasemia,
la administración intravenosa de sulfato de magnesio, y
estimulación cardíaca con sobremarcha. Estos tratamientos actúan
en parte acortando el intervalo QT.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los fármacos antiarrítmicos suprimen la formación o
conducción anormal de impulsos que conducen a
arritmias o aumentan la refractariedad del tejido
cardíaco.
• Los fármacos antiarrítmicos se dividen en cuatro clases principales,
la Clase I consta de bloqueadores de los canales de sodio, la Clase II
consta de β- antagonistas de los receptores adrenérgicos ( β- bloqueadores),
Clase III que consiste en bloqueadores de los canales de potasio y
Clase IV que consiste en bloqueadores de los canales de calcio.
• Los fármacos de clase IA (p. Ej., Quinidina) ralentizan la
conducción y prolongan los períodos refractarios, lo que
aumenta la duración del QRS y el intervalo QT. Debido a sus
efectos prodisrítmicos, su uso ha disminuido a favor de los
agentes de Clase III.
• Los fármacos de clase IB, como la lidocaína, tienen poco
efecto sobre el tejido cardíaco normal y los hallazgos
electrocardiográficos, pero pueden disminuir levemente el
intervalo QT. La lidocaína ya no se usa de forma rutinaria
para las arritmias ventriculares agudas. La mexiletina es un
análogo de la lidocaína eficaz por vía oral que se ha
utilizado para la prevención de
arritmias ventriculares sintomáticas.
• Los fármacos de clase IC tienen un efecto mayor que otros bloqueadores
de los canales de sodio sobre la conducción cardíaca, pero tienen poco
efecto sobre la duración del potencial de acción.
158 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

La flecainida y la propafenona se utilizan para tratar las 2. A una mujer se le administra un fármaco antiarrítmico que se
arritmias supraventriculares y las arritmias ventriculares disocia muy lentamente de los canales de sodio ventriculares.
potencialmente mortales. ¿Qué hallazgo electrocardiográfico resulta de esta
• Medicamentos de clase II ( β- bloqueadores), que ralentizan la propiedad?
velocidad de conducción del nodo AV y prolongan el período (A) intervalo PR prolongado
refractario del nodo AV, se utilizan para tratar las arritmias (B) intervalo PR acortado
supraventriculares. También reducen la incidencia de arritmias (C) duración prolongada del QRS
ventriculares fatales en pacientes con infarto de miocardio. (D) intervalo QT prolongado
(MI) bradicardia sinusal
• Los fármacos de clase III (p. Ej., Amiodarona, dofetilida, 3. A un hombre se le administra un fármaco que bloquea selectivamente
ibutilida y sotalol) prolongan la duración del potencial de los canales rectificadores retardados que se activan rápidamente.
acción, los períodos refractarios y el intervalo QT. La ¿Qué cambio electrocardiográfico debería orientar los ajustes de
dofetilida bloquea la corriente rectificadora de potasio dosis con este fármaco?
mientras que la ibutilida activa la corriente de entrada (A) Prolongación del intervalo QT
• retardada de sodio. La amiodarona se administra por vía (B) Ensanchamiento QRS
intravenosa en el tratamiento de la taquicardia y la (C) Prolongación de PR
fibrilación ventricular y se puede administrar por vía oral (D) Inversión de la onda T
para la profilaxis crónica. La ibutilida y la dofetilida se (MI) ritmo cardiaco
utilizan para la terminación aguda y la profilaxis crónica de 4. A una mujer con taquicardia supraventricular se le administra
la fibrilación auricular. Sotalol se utiliza para el tratamiento un bolo intravenoso de adenosina. Cuál es el
agudo y crónico de arritmias supraventriculares y mecanismo por el cual este fármaco actúa para acabar con la
• ventriculares. Los fármacos de clase IV (bloqueadores de los arritmia?
canales de calcio) reducen la velocidad de conducción del (A) aumento de la afluencia de cloruro
nódulo AV, prolongan el período refractario del nódulo AV y, (B) aumento de monofosfato de guanosina cíclico
por lo tanto, terminan la reentrada del nódulo AV (C) aumento de la afluencia de calcio
responsable de la taquicardia supraventricular. (D) aumento de la salida de potasio
(MI) disminución de la afluencia de sodio
• La adenosina se administra como un bolo intravenoso 5. ¿Qué fármaco se debe evitar en personas con asma?
rápido para terminar la taquicardia supraventricular (A) sotalol
aguda. (B) diltiazem
(C) flecainida
(D) quinidina
Preguntas de revisión (MI) lidocaína

1. Después de comenzar la terapia con medicamentos para suprimir la

taquicardia ventricular, un hombre informa intolerancia al frío y letargo,
y se encuentra que su nivel de hormona estimulante de la tiroides está
elevado. ¿Qué fármaco es más probable que sea el responsable de esta
reacción adversa?
(A) procainamida
(B) dronedarona
(C) dofetilida
(D) verapamilo
(MI) amiodarona
 15
CAPÍTULO
Medicamentos para la hiperlipidemia

CLASIFICACIÓN DE DROGAS PARA enfermedades vasculares ateroscleróticas ( Figura 15.1 ). La hipertrigliceridemia

HIPERLIPIDEMIA puede provocar pancreatitis pero su papel en la aterosclerosis y las

enfermedades cardíacas es incierto. Los ensayos clínicos de fármacos que
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen los triglicéridos séricos no han reducido de manera constante los
• Atorvastatina (L IPITOR) eventos cardiovasculares adversos y no han reducido la mortalidad.
• Pravastatina (P RAVACHOL) Porque enfermedad coronaria (CHD) es una de las principales causas de
• Rosuvastatina (C RESTOR) muerte prematura en los países desarrollados, es importante eliminar factores
• Simvastatina (Z OCOR) a de riesgo modificables contribuyendo a ello. Además de la hiperlipidemia,
estos factores incluyen hipertensión, tabaquismo, y un bajo nivel de colesterol
Resinas aglutinantes de ácidos biliares
unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) (< 40 mg / dL). Factores de
• Colestiramina riesgo no modificables incluir género masculino, antecedentes familiares de
• Colestipol (C OLESTID) cardiopatía coronaria prematura (cardiopatía coronaria en familiares varones
• Colesevelam (W EL C HOL) menores de 55 años o familiares menores de 65 años), y envejecimiento hombres
mayores de 45 años, mujeres mayores de 55 años). Diabetes mellitus y otras
Inhibidor de la absorción de colesterol formas de enfermedad vascular aterosclerótica ( p. ej., aneurisma aórtico y
• Ezetimiba (Z ETIA) B enfermedad de la arteria carótida) se consideran Equivalentes de riesgo de
cardiopatía coronaria en la determinación de objetivos para el tratamiento de
Derivados del ácido fíbrico la hiperlipidemia. Se cree que las personas con estas afecciones tienen el
• Fenofibrato (T RICOR, T RILIPIX) mismo riesgo de sufrir una cardiopatía coronaria en el futuro que las personas
• Gemfibrozil (L OPID) que ya la padecen (p. Ej., Angina de pecho, infarto de miocardio).

Otras drogas Las mujeres tienen un riesgo menor de enfermedad cardíaca hasta
• Niacina (vitamina B 3, ácido nicotínico) después de la menopausia, lo que puede resultar del efecto favorable de los
• Lomitapida (J UXTAPID) estrógenos sobre los niveles de lipoproteínas séricas y la producción de
• Metreleptina (M YALEPT) C apoproteína AI. Los estrógenos también pueden tener efectos beneficiosos
sobre la microcirculación y el metabolismo energético.
a También lovastatina, fluvastatina (L ESCOL), y pitavastatina (L IVALO). La simvastatina y la
niacina se combinan en una formulación denominada S IMCOR.
Después de analizar el metabolismo de las lipoproteínas y las causas y
B También la combinación de ezetimiba y simvastatina (V YTORIN), y tipos de hiperlipoproteinemia, este capítulo describe cómo los cambios en el
ezetimida con atorvastatina (L IPTRUZET). estilo de vida y la terapia con medicamentos pueden reducir la aparición de
C También mipomersen (K YNAMRO), evolocumab (R EPATHA), y alirocumab (P RALUENTE).
Una fórmula de prescripción de ácido omega-3-carboxílico (E PANOVA) también enfermedad de las arterias coronarias y salvar vidas. Los metanálisis de los
está disponible. ensayos clínicos indican que la mortalidad por cardiopatía coronaria disminuye
un 15% por cada 10% de reducción de los niveles séricos de colesterol.

Lipoproteínas y transporte de lípidos

INFORMACIÓN GENERAL
Lípidos son moléculas necesarias para la vida humana. Colesterol
y los fosfolípidos son componentes esenciales de las membranas
celulares, y el colesterol es el precursor de los compuestos esteroides
que cumplen funciones fisiológicas vitales (ver Capítulos 33 y 34 ).
Triglicéridos compuesto por tres ácidos grasos y glicerol, se oxidan
para generar energía para la contracción muscular y las reacciones
metabólicas. A pesar de la función esencial de estos y otros lípidos,
los niveles elevados de colesterol y triglicéridos en sangre pueden
provocar enfermedad de las arterias coronarias y otros trastornos.
Hiperlipidemia y hiperlipoproteinemia son términos generales
para niveles elevados de lípidos y lipoproteínas en la sangre,
mientras que hipercolesterolemia y hipertrigliceridemia
se refieren a altas concentraciones de colesterol o triglicéridos.
La hipercolesterolemia contribuye al desarrollo de aterosclerosis,
enfermedad de las arterias coronarias, y otra
Debido a que los lípidos son insolubles en el agua del plasma, se
transportan en la sangre en forma de lipoproteínas, que tienen un
núcleo de lípidos hidrófobos (que evitan el agua) rodeados por una
capa de proteínas y fosfolípidos hidrófilos (que atraen el agua). Las
lipoproteínas se clasifican según su densidad de flotación e incluyen
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de baja densidad (LDL),
de densidad intermedia (IDL) y de alta densidad (HDL). Cada clase de
lipoproteínas se distingue por su composición de apoproteínas y
lípidos, así como por su papel específico en el transporte de lípidos.
La composición y el metabolismo de las lipoproteínas se ilustra en Recuadro
15.1 .
Quilomicrones
Quilomicrones tienen la responsabilidad de transportar los lípidos
de la dieta desde los intestinos hasta el tejido adiposo y el hígado.
Cuando se ingieren colesterol y triglicéridos, los ácidos biliares y
otras secreciones biliares los emulsionan en los intestinos.

159
160 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

A Pared arterial normal Túnica

adventicia

Tunica media
(músculo liso)

Túnica
intima
B Pared arterial aterosclerótica
Macrófagos Endotelio

1
Colesterol

2 3 4
F IGURE 15.1. Comparación de normal A, y aterosclerótico B, paredes arteriales. Los pasos en la patogenia de la aterosclerosis
son los siguientes: (1) El daño al endotelio es seguido por la invasión de macrófagos. (2) Los factores de crecimiento endoteliales
y de macrófagos estimulan a las células del músculo liso a migrar a la túnica íntima y proliferar. (3) El colesterol oxidado se
acumula dentro y alrededor de los macrófagos (células espumosas) y células musculares. (4) El colágeno y las fibras elásticas
forman una matriz de tejido conectivo que da como resultado una placa fibrosa.

y los lípidos emulsionados se combinan con proteínas para formar
quilomicrones en la pared intestinal. Después de que los quilomicrones
se secretan a la circulación, liberan triglicéridos al tejido adiposo a través
de la acción de un lipoproteína lipasa ubicado en las células endoteliales
vasculares. Mediante este proceso, los quilomicrones se convierten en un
remanente de quilomicrones rico en colesterol que transporta el
colesterol al hígado.
Lipoproteínas de muy baja densidad y de baja densidad
Las VLDL se ensamblan en el hígado a partir de triglicéridos,
colesterol, fosfolípidos y proteínas, y luego se secretan a la
circulación ( Recuadro 15.1 ). VLDL administra triglicéridos al
tejido adiposo de la misma manera que los quilomicrones.
Durante este proceso, las VLDL se transforman en IDL y LDL que
contienen un mayor porcentaje de colesterol ( Figura 15.2 ).
LDL transporta el colesterol a los tejidos periféricos para su
incorporación a las membranas celulares, esteroles y esteroides. En este
proceso, la LDL se une a receptores de LDL específicos ubicados en la
membrana plasmática de las células y reconoce la apoproteína B-100 en
la superficie de las moléculas de LDL. Después de unirse a su receptor, el
LDL sufre endocitosis y se incorpora a los lisosomas para procesar el
colesterol y las proteínas.
Las LDL también pueden transportar colesterol a los macrófagos
en los ateromas incipientes y contribuir así al desarrollo de la
aterosclerosis (ver Figura 15.1 ). De este modo, los macrófagos se
transforman en células espumosas a medida que se llenan de
colesterol oxidado.
Lipoproteínas de alta densidad
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tienen varias funciones en
el metabolismo de los lípidos. A medida que la HDL circula en la
sangre, intercambia apoproteínas C y E con VLDL, para permitir el
suministro de triglicéridos VLDL al tejido adiposo a través de la
lipoproteína lipasa. El HDL también media el llamado transporte
inverso de colesterol que se cree protege contra el desarrollo de la
aterosclerosis. Además, los constituyentes de HDL parecen inhibir la
coagulación, la agregación plaquetaria y el daño oxidativo del
endotelio vascular.
Las HDL son pequeñas lipoproteínas cuya alta densidad se debe a su
mayor relación proteína / lípido. Las partículas de HDL nacientes se
forman como discos en el hígado a partir de la apoproteína AI y los
fosfolípidos. En la circulación, el HDL adquiere colesterol de los tejidos y
de los macrófagos en los ateromas a través de trifosfato de adenosina
(ATP): transportadores de casete de unión, y entonces
 Capítulo 15 Medicamentos para la hiperlipidemia 161

RECUADRO 15.1 METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS Y ATEROSCLEROSIS

El hígado es el sitio de procesamiento central para el metabolismo de
las lipoproteínas. El colesterol se deriva de tres fuentes: (1) biosíntesis
de acetil-CoA, (2) liberación de colesterol de la dieta por restos de
quilomicrones y (3) endocitosis de colesterol de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) por receptores de LDL.
Los triglicéridos se forman en el hígado a partir de ácidos grasos derivados de
la lipólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo. Los triglicéridos, colesterol,
ésteres de colesterol, fosfolípidos y apoproteínas B100, CI y E son ensamblados por
el retículo endoplásmico (microsomas) y los cuerpos de Golgi en el hígado para
formar lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que se secretan en el hígado.
circulación. La proteína transportadora de triglicéridos microsomales
combina lípidos con apolipoproteína B-100 para formar una VLDL
naciente que adquiere triglicéridos adicionales antes de transferirse a
los cuerpos de Golgi, donde se incorpora a vesículas que son
secretadas por el hígado por exocitosis. Una vez secretadas en la
circulación, las VLDL aceptan las apoproteínas C-II y E de las
lipoproteínas de alta densidad (HDL) y luego devuelven estas
apoproteínas a las HDL a medida que liberan triglicéridos (como ácidos
grasos) al tejido adiposo y a otros tejidos mediante la acción de la
lipoproteína lipasa ( LL) ubicado en el endotelio capilar.

COMPOSICIÓN DE LIPOPROTEÍNAS

Lipoproteína Lípidos centrales * Apoproteínas *

Quilomicrones Triglicéridos y ésteres de colesterilo dietéticos B-48, C, E y A

VLDL Triglicéridos y ésteres de colesterilo endógenos Ésteres C, B-100 y E
LDL de colesterilo B-100
HDL Ésteres de colesterilo, fosfolípidos AI, A-II, C-II, E y D
* Listados en orden de importancia cuantitativa.

Con la eliminación de apoproteínas y triglicéridos, las VLDL se incluidos los tejidos periféricos y el hígado a través de la endocitosis
transforman en LDL y lipoproteínas de densidad intermedia. Las por los receptores de LDL. El colesterol LDL también se incorpora a las
LDL transportan colesterol a varios lugares del cuerpo, placas ateroscleróticas.

Hígado

Dietético
colesterol Sangre
Músculo
Acetil-CoA Ácidos grasos
y corazon
Ácidos grasos
B-100
Biosíntesis Triglicéridos Ácidos grasos
B-100
Proteinas VLDL
CO 2, H 2 O, y
Colesterol VLDL energía (adenosina
Quilomicrones HDL trifosfato)
retazo o restos LDL C
mi Lipasa
receptor
C
HDL mi
VLDL
CE
B-100
HDL LL Triglicéridos
(almacenamiento)
IDL

B-100 B-100 Adiposo

tejido
Aterosclerótico
placa LDL

Sección transversal de
aterosclerótico
Periférico
placa
tejidos

Sangre
embarcación
Colesterol

Célula Esteroides
membranas
162 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
Intestino Hígado
Inhibido por
HMG-CoA
reductasa
inhibidores
Acetil-CoA
rol
ste
Chole
Inhibido por
Colesterol
ezetimiba
Bilis
Ácidos biliares
ácidos
Bilis
ácidos
Receptor de LDL
Inhibido por
ácido biliar-
resinas aglutinantes
F IGURE 15.2. Sitios y mecanismos de los fármacos para la hiperlipidemia. Ezetimiba inhibe la absorción de colesterol dietético y
biliar de los intestinos. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa bloquean el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis del
colesterol. Las resinas que se unen a los ácidos biliares inhiben la reabsorción de los ácidos biliares del intestino. La niacina
inhibe la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) del hígado y los fibratos como el gemfibrozil estimulan la
lipoproteína lipasa para aumentar la hidrólisis de los triglicéridos VLDL y la liberación de ácidos grasos al tejido adiposo y otros
tejidos. IDL, Lipoproteínas de densidad intermedia; LL, lipoproteína lipasa.
el colesterol es esterificado por lecitina-colesterol
aciltransferasa (LCAT) y transferido al núcleo HDL.
HDL transporta ésteres de colesterol al hígado y a otros tejidos en un proceso
llamado transporte inverso de colesterol a través de vías directas e indirectas. En la
vía directa, los ésteres de colesterilo son adquiridos por el hígado y otros tejidos a
través de los llamados receptores captadores, como el receptor captador B1, y luego
se convierten en esteroides en las glándulas suprarrenales, los ovarios y los
testículos, o se excretan en la bilis o se convierten a los ácidos biliares por el hígado.
La vía indirecta implica la transferencia de ésteres de colesterol a VLDL o LDL a través
de proteína de transferencia de éster de colesterol
(CETP). La contribución del transporte inverso de colesterol a la enfermedad
coronaria está respaldada por estudios epidemiológicos que muestran una
relación inversa entre los niveles de HDL y el riesgo de enfermedad, pero los
esfuerzos para reducir la enfermedad aumentando los niveles de HDL con la
terapia con medicamentos han sido decepcionantes.
Lipoproteína (a)
Lipoproteína (a) es una lipoproteína única similar a la LDL cuya función
fisiológica se desconoce y cuya aparición está determinada
genéticamente. Se encuentra en las placas ateroscleróticas de algunos
individuos, y los niveles séricos de lipoproteína (a) están altamente
correlacionados con la enfermedad de las arterias coronarias medida en
un angiograma. Niacina parece reducir los niveles de lipoproteína (a),
pero no otros fármacos reductores de lípidos.
Causas y tipos de hiperlipoproteinemia
Hiperlipoproteinemia ocurre como resultado de factores
genéticos o ambientales que aumentan la formación de
lipoproteínas o reducen el aclaramiento de lipoproteínas de la
circulación. Estos factores incluyen defectos bioquímicos en el
metabolismo de las lipoproteínas, ingesta excesiva de lípidos en
la dieta, anomalías endocrinas y uso de fármacos que perturban
la formación o el catabolismo de las lipoproteínas. Cuadro 15.1
proporciona información sobre las características y tipos de
hiperlipoproteinemia.
Sangre
Proteína y
triglicéridos
Adiposo
VLDL tejido
Inhibido por
VLDL
niacina
IDL
Ácidos grasos
LL
LDL Triglicéridos
Estimulado por
gemfibrozil
Hiperlipoproteinemias primarias son trastornos relativamente
raros, cada uno de los cuales es causado por un defecto monogénico un
defecto específico en un solo gen). En algunos trastornos, los niveles de
colesterol LDL (LDL-C) están muy elevados debido a una deficiencia de los
receptores de LDL o un defecto en la estructura de la apoproteína B. En
el último caso, los receptores de LDL no reconocen el LDL, por lo que la
eliminación de LDL de la circulación está marcadamente alterada. En
otros trastornos, los niveles de VLDL y triglicéridos están muy elevados
debido a una deficiencia de lipoproteína lipasa que impide el suministro
de triglicéridos al tejido adiposo.
La mayoría de los casos de hiperlipoproteinemia no son el resultado
de un defecto genético único, sino que son el resultado de la influencia
de varios genes que predisponen al paciente a formas más leves de
hiperlipoproteinemia, particularmente en presencia de una ingesta
dietética excesiva de lípidos. Estas formas más leves, llamadas hiperlipoproteinemias
ambientales poligénicas son mucho más frecuentes que las
hiperlipoproteinemias primarias y son responsables de la mayoría de los
casos de aterosclerosis acelerada.
Hiperlipoproteinemias secundarias son comúnmente causadas por
la presencia de alcoholismo, diabetes mellitus o uremia o por el uso de
drogas como β- antagonistas de los receptores adrenérgicos,
isotretinoína, anticonceptivos orales o diuréticos tiazídicos. Son causados
con menos frecuencia por hipotiroidismo, síndrome nefrótico o
enfermedad hepática obstructiva.
Pautas para el manejo de la hipercolesterolemia
La Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol ( NCEP) ha
emitido pautas periódicas basadas en evidencia para el manejo del
colesterol alto en sangre y trastornos relacionados. Las últimas
recomendaciones fomentan reducciones más agresivas del LDL-C en
pacientes de alto riesgo.
Las pautas de NCEP ( Cuadro 15.2 ) establecer metas de LDL-C
y niveles para iniciar cambios en el estilo de vida y terapia de drogas
para personas en diferentes categorías de riesgo. Para alto riesgo pacientes
(que ya tienen CC o equivalentes de riesgo de CC), el objetivo
principal es alcanzar un nivel de LDL-C de <100 mg / dL,
 Capítulo 15 Medicamentos para la hiperlipidemia 163

TABLA 15.1 Tipos y características de hiperlipoproteinemia

COLESTEROL TOTAL TRIGLICERURO
TIPOS INCIDENCIA CONCENTRACIÓN (MG / DL) CONCENTRACIÓN (MG / DL)
Hiperlipidemia familiar homocigota
Hipercolesterolemia Raro >300 < 250
Hipertrigliceridemia Raro < 250 >300
Hiperlipidemia mixta Raro >250 >300
Hiperlipidemia poligénica ambiental
Hipercolesterolemia Común 200-270 < 250
Hiperlipidemia mixta Menos común >200 >300
Hiperlipidemia secundaria
Causado por alcoholismo, diabetes mellitus, uremia o Común Normal o aumentado † Aumentado
uso de β- antagonistas de los receptores adrenérgicos, * isotretinoína,
anticonceptivos orales o diuréticos tiazídicos †

Causado por hipotiroidismo, síndrome nefrótico o Menos común Aumentado Normal o levemente aumentado
enfermedad hepática obstructiva

* Uso de β- El antagonista de los receptores adrenérgicos puede disminuir la concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
† El uso de diuréticos tiazídicos puede aumentar la concentración de colesterol total.

TABLA 15.2 Categorías de riesgo y niveles de LDL-C para iniciar cambios en el estilo de vida y farmacoterapia
en adultos *
LDL-C PARA
OBJETIVO DE LDL-C ESTILO DE VIDA LDL-C PARA DROGAS
CATEGORÍA DE RIESGO (MG / DL) CAMBIOS (MG / DL) TERAPIA (MG / DL)
ALTO RIESGO (CHD o equivalentes † ; Riesgo a 10 años> 20%) RIESGO < 100 (opcional: <70) ≥ 100 (opcional:> 70) ≥ 100-130 (opcional:> 70)
MEDIO ( ≥ 2 factores de riesgo § ; Riesgo a 10 años 10% -20%) BAJO < 130 ≥ 130 ≥ 130-160
RIESGO ( ≤ 1 factor de riesgo § ; Riesgo a 10 años <10%) < 160 ≥ 160 ≥ 160-190
* Panel III del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol para Adultos, revisado en 2004.
† Infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia de miocardio, formas no coronarias de aterosclerosis y diabetes mellitus.
§ Los factores de riesgo incluyen tabaquismo, hipertensión, HDL-C bajo, antecedentes familiares de cardiopatía coronaria prematura y edad.

CHD, Enfermedad coronaria; LDL-C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.

y el estilo de vida y la terapia con medicamentos deben iniciarse a niveles niveles de triglicéridos y pueden ser eficaces por sí mismos en pacientes
más altos de LDL-C. Las pautas incluyen un objetivo opcional de LDL-C de con elevaciones de lípidos más pequeñas. Ejercicio aumenta la actividad
<70 mg / dL para pacientes de alto riesgo, y particularmente para de la lipoproteína lipasa y reduce los niveles de triglicéridos mientras
aquellos cuyo nivel de LDL-C es <100 mg / dL al inicio. Este objetivo aumenta los niveles de HDL. La dieta de los pacientes con
opcional se basa en ensayos clínicos que muestran que los pacientes de hipercolesterolemia debe ser baja en colesterol, grasas saturadas y
alto riesgo se benefician de la reducción de LDL-C independientemente calorías. Grasa saturada y colesterol están restringidos porque cada uno
de su nivel inicial. aumenta independientemente el LDL-C, y calorías están restringidos
Para riesgo moderado pacientes (personas con un riesgo del 10% al 20% de para ayudar al paciente a alcanzar o mantener un peso corporal ideal.
desarrollar cardiopatía coronaria en 10 años), las pautas especifican un objetivo de Restringir la grasa de la dieta puede reducir el colesterol LDL en un 25%.
LDL-C de menos de 130 mg / dL, con el estilo de vida y la terapia con medicamentos
iniciada si los niveles son superiores a 130 mg / dL . Los objetivos actualizados Las pautas recomiendan una dieta que incluya carbohidratos
recomiendan que se considere la terapia con medicamentos para pacientes de riesgo complejos, frutas, verduras y carne magra para reducir los niveles
moderado con niveles de LDL-Clevel de 100 a 130 mg / de colesterol y triglicéridos. Se puede lograr una reducción adicional
dL. Para pacientes con menor riesgo de CHD (<10% de riesgo de desarrollar de LCL-C al incluir 2 g / día de esteroles de plantas
CHD en 10 años), se recomienda el estilo de vida y la terapia con y estanoles como β- sitosterol y β- sitostanol) y de 10 a 25 g / día de fibra
medicamentos si los niveles de LDL-C son iguales o superiores a 160 mg / soluble en la dieta. Los ésteres de estanol y esterol (fitoesteroles) se
dL. Allí, las personas deben intentar reducir el LDL-C con cambios terapéuticos en el encuentran en aceites vegetales, nueces, semillas y otras fuentes
estilo de vida durante 6 meses antes de iniciar la terapia con medicamentos. dietéticas.
Causas secundarias de hiperlipidemia debe excluirse antes de Las recomendaciones dietéticas actuales especifican que la ingesta de
considerar el tratamiento, porque los niveles anormales de colesterol debe ser inferior a 200 mg / día, y las calorías totales de las grasas
colesterol o triglicéridos a menudo pueden corregirse mediante el deben limitarse al 25% al 35% de las calorías totales, con grasas saturadas
manejo adecuado de la afección subyacente o reemplazando el limitadas a menos del 7% de las calorías totales, en parte porque las grasas
medicamento ofensivo con una alternativa. saturadas las grasas regulan negativamente los receptores de LDL hepáticos.
Los alimentos que contienen aceites vegetales parcialmente hidrogenados
Cambios en el estilo de vida deben evitarse porque la hidrogenación produce la isómeros trans de ácidos
Los cambios terapéuticos en el estilo de vida abarcan modificaciones
grasos que aumentan los niveles de LDL-C, disminuyen los niveles de HDL-C,
dietéticas, control de peso, y actividad física. Estos cambios aumentan la inflamación sistémica y reducen la disponibilidad de precursores
son esenciales en el manejo del colesterol alto y de ácidos grasos para prostaglandinas anticoagulantes.
164 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Las modulaciones dietéticas son particularmente útiles en personas con
múltiples factores de riesgo o evidencia angiográfica de enfermedad de las
arterias coronarias. Los estudios han demostrado que las dietas bajas en
ácidos grasos saturados y trans y altas en ácido linoleico y ácidos grasos
omega-3 (ácido linolénico y los de aceites de pescado) mejorar la proporción
de LDL-C a HDL-C. Estas dietas también pueden revertir la evidencia
angiográfica de aterosclerosis coronaria y reducir la tasa de mortalidad en
pacientes con cardiopatía coronaria. En pacientes con
hipertrigliceridemia, complementando la dieta con aceites de pescado
que contienen ácidos grasos omega-3 a menudo reduce los niveles de
triglicéridos. Una fórmula de prescripción médica de ácido
omega-3-carboxílico (E panova) también está disponible.
FÁRMACOS PARA LA HIPERCOLESTEROLEMIA
Los fármacos más importantes para tratar la hipercolesterolemia son los estatinas.
Otros medicamentos que se pueden agregar o sustituir a las estatinas incluyen
el resinas fijadoras de ácidos biliares, ezetimiba,
y niacina. Tablas 15.3, 15.4 y 15.5 delinear los efectos
y propiedades farmacocinéticas de los fármacos utilizados para
tratar la hipercolesterolemia y compararlos con los efectos y
propiedades de otros fármacos analizados en este capítulo.
Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa)
Entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se encuentran atorvastatina,
fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina,
y simvastatina. Las estatinas son los fármacos más eficaces para reducir los
niveles de colesterol en sangre y los ensayos clínicos han demostrado que
previenen la enfermedad de las arterias coronarias y reducen la mortalidad.
Las estatinas tienen un historial de seguridad relativamente bueno y su
régimen de dosificación una vez al día es muy conveniente y fomenta la
adherencia del paciente.
Química y farmacocinética
La estatinas están estructuralmente relacionados con la hidroximetilglutaril (HMG)
-CoA, que es el sustrato de la HMG-CoA reductasa ( Figura 15.3 ). Los fármacos tienen
una biodisponibilidad relativamente baja,

TABLA 15.3 Efectos de la dieta y la farmacoterapia sobre las concentraciones de lípidos séricos
TRIGLICERIDOS%
TERAPIA CAMBIO DE% DE LDL-C CAMBIO DE% DE HDL-C CAMBIO OTROS EFECTOS
Modificaciones dietéticas ↓ 10-25 Típicamente ↑ ↓ 10-25 Disminución de peso y sangre
presión
Estatinas ↓ 20–60 ↑ 5-10 ↓ 10-30 Aumento de LDL hepático
receptores

Secuestrantes de ácidos biliares ↓ 15-30 ↑ 3-5 Ningún cambio Aumento de LDL hepático
receptores

Derivados del ácido fíbrico ↓ 5-20 ↑ 5-20 ↓ 30–50 Activación de la lipoproteína lipasa

Ezetimiba ↓ 20 Ningún cambio ↓ 8 -

Niacina ↓ 10-25 ↑ 15–35 ↓ 25-30 Disminución de la lipólisis y
lipoproteína (a)

HDL-C, Colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LDL-C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.

CUADRO 15.4 Propiedades farmacocinéticas de los fármacos para la hiperlipidemia

BIO DISPONIBILIDAD ORAL ELIMINACIÓN RUTAS DE
DROGA * (POR CIENTO) MEDIA VIDA ELIMINACIÓN † OTRAS PROPIEDADES

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

Atorvastatina 12 14 horas MyF No cruza la barrera hematoencefálica

Fluvastatina 25 < 1 hora MyF No cruza la barrera hematoencefálica

Lovastatina 5 3,5 horas MyF Un profármaco; atraviesa la barrera hematoencefálica

Pitavastatina 50 12 horas F> R; METRO No se metaboliza extensamente por las enzimas P450

Pravastatina 17 1,8 horas MyF No atraviesa la barrera hematoencefálica

Rosuvastatina 20 19 horas MyF -

Simvastatina <5 3 horas MyF Un profármaco; cruza la barrera hematoencefálica

Derivados del ácido fíbrico

Fenofibrato 100 23 horas METRO Un profármaco

Gemfibrozil 100 2 horas M (98%) Sufre un ciclo enterohepático

Otras drogas
Ezetimiba Variable 22 horas MyF Se localiza en el intestino delgado

Niacina 100 0,5 horas MyR -

Lopitamida 7 40 horas MyR Metabolizado por CYP3A4

Mipomersen Solo inyección subcutánea 1-2 meses MyR Metabolizado por endo y exonucleasas.

* Las resinas fijadoras de ácidos biliares (colestiramina, colestipol y colesevelam) no se absorben; permanecen en el tracto gastrointestinal (0% de biodisponibilidad) y se excretan en las heces.

† F, Fecal; METRO, metabolismo; R, renal.

 Capítulo 15 Medicamentos para la hiperlipidemia 165

CUADRO 15.5 Efectos adversos e interacciones frecuentes de fármacos para la hiperlipidemia

DROGA EFECTOS ADVERSOS INTERACCIONES CON LA DROGAS

Estatinas Miopatía, enzima hepática sérica elevada Aumentar levemente los niveles de warfarina; concurrente
niveles y hepatitis eritromicina, fibratos o niacina aumentan el riesgo de
miopatía *

Unión de ácidos biliares Estreñimiento, impactación fecal y erupción Disminuir la absorción de digoxina, tiroxina, warfarina y
resinas otras drogas

Fibratos Reacciones alérgicas, deficiencias de células sanguíneas, Las estatinas o la niacina aumentan el riesgo de miopatía
y miopatía
Ezetimiba Dolor de cabeza, mialgia La colestiramina disminuye la absorción

Niacina Vasodilatación, rubor y prurito; gástrico Los fibratos o las estatinas aumentan el riesgo de miopatía *
irritación; Intolerante a la glucosa; miopatía

Lomitapida Diarrea, náuseas, vómitos, abdominales Niveles aumentados por inhibidores de CYP3A4; aumenta los niveles
dolor; elevación de los niveles de de estatinas y warfarina
transaminasas séricas y hepatotoxicidad

Mipomersen Reacciones en el lugar de la inyección, síntomas similares a los de la gripe, NO eleva los niveles de estatinas o warfarina; otro
náuseas y dolor de cabeza; niveles elevados de interacciones no establecidas
transaminasas séricas y hepatotoxicidad

Estatinas Inhibidores de la HMG-CoA reductasa; Fibratos derivados del ácido fíbrico; HMG-CoA, 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A.
* Si se debe usar niacina en combinación con una estatina, la combinación más segura parece ser niacina más fluvastatina, y la combinación que presenta el mayor riesgo es
niacina más lovastatina.

Muchos pasos
2 NADPH HO
+2H+ 2 NADP + COOH

O OH
CH 3 CH 3
HO HO
Acetil-CoA COOH COOH Colesterol O
HMG-CoA H3 C H H CH 3
O OH
reductasa
SCoA
HO

HMG-CoA Ácido mevalónico Pravastatina

F IGURE 15.3. Inhibición de la biosíntesis de colesterol por inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa
cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico, la enzima que limita la velocidad en la biosíntesis del
colesterol. Los inhibidores de la reductasa contienen una estructura similar a la estructura de la HMG-CoA (las
porciones no sombreadas de pravastatina y HMG-CoA) y compiten con el sustrato por el sitio catalítico de la enzima.

debido en gran parte al extenso metabolismo de primer paso. Lovastatina
y simvastatina están inactivos profármacos que deben convertirse en
metabolitos activos en el hígado, mientras que las otras estatinas son
compuestos activos. Todos los fármacos, excepto atorvastatina, tienen
semividas relativamente cortas (ver Cuadro 15.4 ). Algunos de los
inhibidores de la reductasa son metabolizados por las enzimas del
citocromo P450 (CYP) (ver más adelante).
Las estatinas con vidas medias más cortas se toman por la noche o antes
de acostarse para asegurar la inhibición de la biosíntesis de colesterol
nocturna. Atorvastatina y rosuvastatina tienen vidas medias más largas y se
pueden tomar en cualquier momento del día. Lovastatina
deben tomarse con la cena para facilitar su absorción, mientras que
los otros medicamentos pueden tomarse independientemente de la
comida. Lovastatina y simvastatina cruzar la barrera
hematoencefálica y puede causar alteraciones del sueño en
algunos pacientes.
Mecanismos y efectos farmacológicos
La HMG-CoA reductasa convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico y es la
enzima que limita la velocidad en la biosíntesis del colesterol.
(ver Higos. 15,2 y 15,3 ). Al inhibir competitivamente esta enzima, las
estatinas reducen la función hepática. biosíntesis de colesterol y la
cantidad de colesterol disponible para su incorporación a VLDL. Esto
conduce a un aumento compensatorio en el número de hepáticos. Receptores
de LDL, lo que aumenta la captación hepática de LDL-C. Juntas, estas
acciones provocan una reducción sustancial del LDL-C. En pacientes con
hipercolesterolemia, las estatinas suelen reducir los niveles de LDL-C
entre un 20% y un 60%, mientras que los niveles de HDL-C aumentan
hasta un 10% (ver Cuadro 15.3 ). Las estatinas también reducen los
triglicéridos séricos, pero generalmente no son un tratamiento suficiente
para la hipertrigliceridemia.
Indicaciones
Las estatinas se utilizan para reducir los niveles de colesterol en sangre
en personas con hipercolesterolemia para lograr los objetivos de LDL-C
recomendados por el NCEP. Las pautas del NCEP recomiendan el uso de
una dosis de estatinas que puede lograr una reducción del 30% al 40% en
los niveles de LDL-C. Las estatinas no tienen la misma potencia con
respecto a la reducción de los niveles de LDL-C.
Rosuvastatina es la estatina más potente disponible actualmente,
166 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
seguido por atorvastatina. La atorvastatina y la rosuvastatina también
tienen el mayor efecto sobre los niveles de triglicéridos y pueden ser
útiles en el tratamiento de pacientes con hiperlipidemia mixta.
Los ensayos clínicos de inhibidores de la reductasa han demostrado que
estos fármacos retrasan la progresión de la aterosclerosis, reducen el riesgo
de cardiopatía coronaria y otras enfermedades vasculares ateroscleróticas y
reducen la tasa de mortalidad cardíaca. Un gran estudio prospectivo de más
de 4000 pacientes con cardiopatía coronaria encontró que los pacientes
tratados con simvastatina tenía una tasa más baja de muerte, infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, y procedimientos de
revascularización. Algunos de los beneficios producidos por las estatinas
pueden deberse a su capacidad para mejorar la función del endotelio vascular
y reducir la inflamación. Los ensayos clínicos también indican que las estatinas
también pueden proteger contra osteoporosis y ciertas formas de cáncer.
Efectos adversos
Las estatinas generalmente se toleran bien, pero pueden causar efectos
adversos graves en un pequeño porcentaje de personas. Los efectos
adversos más frecuentes son problemas gastrointestinales, que incluyen
calambres abdominales, estreñimiento, diarrea y pirosis. Con menos
frecuencia, las estatinas causan hepatitis y elevar los niveles séricos de
enzimas hepáticas (ver Cuadro 15.5 ). El efecto adverso más grave de las
estatinas es rabdomiólisis, que es una forma potencialmente mortal de
toxicidad del músculo esquelético ( miopatía).
Solo alrededor del 0,2% de los pacientes que reciben estatinas
desarrollan miopatía y solo algunos de estos casos progresan a
rabdomiólisis.
Los mecanismos precisos por los cuales las estatinas causan miopatía
todavía se están dilucidando. La etapa más temprana de la miopatía
inducida por estatinas es mialgia, que consiste en dolor o debilidad
muscular sin niveles elevados de creatincinasa. Esta etapa es
reversible con la retirada de estatinas y se resuelve en 2 a 3
semanas. La mialgia puede ir seguida de miositis o inflamación
muscular acompañada de dolor muscular, fuga de creatina quinasa
muscular al plasma y niveles elevados de creatina quinasa. La
miositis puede eventualmente conducir a rabdomiólisis en el que
las células musculares se desintegran, liberando así mioglobina a la
circulación. Luego, la mioglobina se acumula en los riñones y causa
insuficiencia renal aguda. Los niveles de creatina quinasa en la
rabdomiólisis son a menudo más de 10 veces el límite superior de lo
normal, y las personas con esta afección tienen orina oscura como
resultado de mioglobinuria.
Se debe pedir a los pacientes que toman una estatina que informen
de cualquier signo de sensibilidad, dolor o debilidad muscular inusual,
difusa o persistente, especialmente si se acompaña de malestar, fiebre u
orina oscura. Los factores que aumentan el riesgo de miopatía inducida
por estatinas incluyen dosis más altas, aumento de la edad, sexo
femenino, enfermedad renal o hepática, hipotiroidismo y el uso de
fármacos que inhiben el metabolismo de las estatinas. Por ejemplo, la
dosis más alta de simvastatina 80 mg) se ha asociado con una incidencia
mucho mayor de miopatía y rabdomiólisis que las dosis más bajas (10 o
20 mg). La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha
recomendado que los pacientes eviten dosis más altas de simvastatina y
que los pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 (ver más adelante), amiodarona,
verapamilo, o diltiazem use solo las dosis más bajas.
Se debe suspender el uso de la estatina si se diagnostica miopatía o si los niveles
de creatina quinasa se encuentran significativamente elevados. No existe un
tratamiento específico para la rabdomiólisis, excepto la abstinencia del fármaco y la
administración de líquidos para mantener la función renal. Hay evidencia anecdótica
que vitamina D y Coenzima Q10 los suplementos pueden prevenir o mejorar
la miopatía en personas que toman estatinas, posiblemente porque estos
compuestos se sintetizan en la misma vía que el colesterol y su producción
puede reducirse con las estatinas.
Los ensayos clínicos que muestran los beneficios cardiovasculares del
tratamiento con estatinas también han mostrado un aumento del 10% al 25%
en la incidencia de diabetes durante el tratamiento con estatinas. Sin
embargo, un metanálisis de ensayos concluyó que el tratamiento con estatinas
evitaría cinco ataques cardíacos por cada nuevo caso de diabetes. Actualmente
se cree que los beneficios de la terapia con estatinas superan el pequeño
aumento del riesgo de diabetes.
Interacciones
Atorvastatina, lovastatina y simvastatina son metabolizadas por CYP3A4, y sus
concentraciones plasmáticas aumentan enormemente por inhibidores
potentes de esta isoenzima, como
eritromicina, itraconazol, y ritonavir. Pitavastatina, pravastatina, y rosuvastatina
en su mayoría se excretan sin cambios y sus concentraciones plasmáticas
no aumentan significativamente con los inhibidores de CYP3A4. Fluvastatina
es metabolizado por CYP2C9, y sus niveles plasmáticos pueden verse
incrementados por inhibidores de este CYP, incluidos algunos fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Las estatinas inhiben el metabolismo de algunos otros fármacos por las
enzimas CYP. Por ejemplo, ellos aumentar los niveles de warfarina
ligeramente inhibiendo el metabolismo de la warfarina. Debido a que las
estatinas, los derivados del ácido fíbrico y la niacina pueden causar miopatías,
el uso combinado de fármacos debe realizarse con gran precaución
utilizando dosis más bajas de cada agente empleado.
Resinas aglutinantes de ácidos biliares
Colestiramina, colestipol, y colesevelam son resinas fijadoras de ácidos
biliares que son fármacos de eficacia moderada para la hipercolesterolemia y
tienen un excelente historial de seguridad. Son especialmente valiosos para los
pacientes que no pueden tolerar otros medicamentos y para los pacientes más
jóvenes que pueden necesitar terapia con medicamentos durante muchos
años.
Química y farmacocinética
Las resinas fijadoras de ácidos biliares son polímeros de alto peso
molecular que contiene un ion cloruro que se puede intercambiar
por ácidos biliares en el intestino. Las resinas no se absorben en el
intestino y se excretan en las heces.
Mecanismos y efectos farmacológicos
Una vez que las resinas se unen a los ácidos biliares, se excreta el
complejo ácido biliar-resina. Esta acción previene el ciclo enterohepático
de los ácidos biliares y obliga al hígado a sintetizar los ácidos biliares de
reemplazo a partir del colesterol. Para obtener más colesterol con este
fin, el hígado aumenta el número de receptores de LDL. Luego, los
niveles de LDL-C en la sangre se reducen a medida que se entrega más
colesterol al hígado. Como se muestra en Cuadro 15.3 , las resinas tienen
un efecto relativamente pequeño sobre los niveles de HDL-C y
triglicéridos.
Interacciones y efectos adversos
Las resinas fijadoras de ácidos biliares tienen pocos efectos adversos.
Pueden causar estreñimiento, retención fecal y otros efectos secundarios
gastrointestinales, la mayoría de los cuales pueden prevenirse tomando
los medicamentos con un vaso de agua lleno y manteniendo la ingesta
de líquidos durante todo el día. En ocasiones, provocan irritación de la
zona perianal y erupción cutánea. En el intestino

colestiramina y colestipol pueden unirse a digoxina, tiroxina,
warfarina y otros fármacos. Por esta razón, lo mejor es tomar las
resinas 2 horas antes o después de tomar otros medicamentos. Una
resina más nueva, colesevelam, no afecta la biodisponibilidad oral
de digoxina, warfarina o lovastatina y, por lo tanto, puede
coadministrarse con la mayoría de los fármacos, incluidos los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Indicaciones
Las resinas están indicadas para el tratamiento de hipercolesterolemia
y son particularmente útiles en pacientes que no pueden tolerar
otros fármacos. Aunque las resinas son menos efectivas que las
estatinas, no causan hepatitis ni miopatía, y pueden administrarse
en combinación con otros fármacos para producir un efecto aditivo
sobre los niveles de colesterol sérico. Las resinas también se han
utilizado para tratar diarrea crónica debido a la malabsorción de
ácidos biliares.
Preparativos
Colestiramina y colestipol están disponibles en forma de polvo para mezclar
con agua o jugo justo antes de la administración, y la colestiramina también se
comercializa como una barra masticable. Para obtener el máximo efecto sobre
los niveles de colesterol sérico, estos medicamentos deben tomarse antes de
cada comida y antes de acostarse. Colesevelam
es una resina más nueva disponible en tabletas sólidas que
generalmente se toman dos veces al día con las comidas. Disminuye el
LDL-C en un grado similar al de las otras resinas y puede ser más
conveniente y apetecible.
Ezetimiba
Ezetimiba es un fármaco único que inhibe la absorción del colesterol de
la dieta. Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe en los
intestinos y luego se metaboliza farmacológicamente. metabolito activo
ezetimiba-glucurónido.
Este metabolito activo se distribuye por la circulación al
intestino delgado, donde se localiza en el borde en cepillo e
inhibe la absorción de colesterol biliar y dietético. Los estudios
sugieren que la ezetimiba actúa interrumpiendo un complejo de
dos proteínas, anexina-2 y caveolina-1, que median el
transporte de colesterol en las células del borde en cepillo
intestinal. Las vidas medias de ezetimiba y
ezetimiba-glucurónido son de 22 horas. Los medicamentos se
eliminan por la orina y las heces.
Debido a su mecanismo de acción único, ezetimiba se puede usar solo o en
combinación con una estatina para tratar la hipercolesterolemia. Una combinación
de dosis fija de ezetimiba y simvastatina (V ytorin), y ezetimiba con atorvastatina (L iptruzet) Niacina (ácido nicotínico)
están disponibles para este propósito. Cuando se administra solo, ezetimiba reduce
los niveles de LDL-C entre un 19% y un 23%. Se obtuvo una reducción incremental de
los niveles de LDL-C de aproximadamente el 22% cuando se agregó ezetimiba al
tratamiento con estatinas en un estudio. Por tanto, la coadministración de ezetimiba
y una estatina puede lograr reducciones del C-LDL similares a las obtenidas con las
dosis más altas de estatinas. Esto puede permitir el uso de dosis más bajas de
estatinas para obtener los niveles deseados de LDL-C con un riesgo
correspondientemente menor de toxicidad por estatinas ( Recuadro 15.2 ). Se ha
encontrado que esta combinación es eficaz en el tratamiento de personas con
hipercolesterolemia familiar homocigótica.
En general, la ezetimiba se tolera bien, aunque puede aumentar los
niveles séricos de transaminasas hepáticas y algunas personas
experimentan dolor de cabeza y mialgia.
Capítulo 15 Medicamentos para la hiperlipidemia 167
RECUADRO 15.2 UN CASO DE AUMENTO DE PESO Y
DISLIPIDEMIA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 56 años con antecedentes familiares de enfermedad
coronaria (CC) acudió a su médico para revisar el trabajo de
laboratorio reciente. Ha luchado contra el aumento de peso durante
los últimos años y ahora pesa 220 libras. Su circunferencia de cintura
es de 42 pulgadas y su índice de masa corporal es de 28. Ha tenido
hipertensión durante 4 años que ha sido tratada con lisinopril, y sus
lecturas recientes de presión arterial han promediado 136/84 mm Hg.
El trabajo de laboratorio del paciente muestra un nivel de LDL-C de
180 mg / dL, un nivel de HDL-C de 40 mg / dL y un nivel de
triglicéridos de 175 mg / dL. Sus otros valores de laboratorio están
dentro de los límites normales. El paciente expresa su deseo de
perder peso y acepta comenzar una dieta saludable para el corazón y
un programa estructurado de ejercicios. Se le administra
atorvastatina para reducir los niveles de LDL-C y se le deriva a un
dietista y fisiólogo del ejercicio.
Dos meses después, el paciente regresa a su médico para
seguimiento. Ha perdido 10 libras y su perfil de lípidos ahora
incluye un LDL-C de 160 mg / dL, un HDL-C de 44 mg / dL y un
nivel de triglicéridos de 155 mg / dL. Para reducir aún más su
nivel de LDL-C, se agrega colesevelam al régimen de tratamiento
del paciente y está programado para ver a su médico
nuevamente en 2 meses.
DISCUSIÓN DEL CASO
Se estima que 13 millones de estadounidenses tienen cardiopatía coronaria, que
es la principal causa de mortalidad en los Estados Unidos. La tasa de mortalidad
por cardiopatía coronaria ha ido disminuyendo de manera constante durante
varias décadas, en parte debido a los cambios en el estilo de vida y la mejora de
la atención médica, pero la cardiopatía coronaria todavía causa casi 1 de cada 5
muertes. El paciente en este caso tiene varios factores de riesgo de cardiopatía
coronaria, que incluyen edad avanzada, sexo masculino, hipertensión y
dislipidemia aterogénica. También cumple varios criterios para la denominada síndrome
metabólico. Por lo tanto, es importante abordar sus factores de riesgo
modificables y prevenir la progresión a cardiopatía coronaria sintomática. El
paciente ha iniciado modificaciones en el estilo de vida que pueden permitirle
alcanzar un peso corporal y un nivel de triglicéridos normales. Debido a sus
múltiples factores de riesgo de cardiopatía coronaria, su meta de LDL-C es
menos de 100 mg / dL, con una meta opcional de menos de 70 mg / dL. Se ha
demostrado que las estatinas reducen los niveles de LDL-C y previenen la muerte
cardiovascular, mientras que el colesevelam puede permitir al paciente alcanzar
su objetivo de LDL-C más fácilmente y con menos riesgo de efectos adversos.
La niacina y los derivados del ácido fíbrico se han utilizado para
tratar la hipertrigliceridemia y para aumentar los niveles de HDL-C
en personas con niveles anormalmente bajos de esta lipoproteína.
Los efectos y propiedades de estos fármacos se muestran en Mesas
15.3, 15.4 y 15.5 .
Las dosis farmacológicas de niacina tienen efectos profundos sobre los niveles
de lípidos séricos. El fármaco tiene el espectro más amplio de efectos de alteración de
los lípidos de todos los agentes.
Química y farmacocinética
Niacina también se conoce como Vitamina B 3. La pequeña cantidad de
niacina que se ingiere en los alimentos se convierte en el cuerpo en
cofactores enzimáticos necesarios para las reacciones oxidativas en
el metabolismo de sustratos energéticos y otras sustancias. Estos
cofactores son el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) y su
derivado de fosfato (NADP). La niacina se absorbe bien
168 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
del intestino y se metaboliza ampliamente antes de someterse a
excreción renal.
Mecanismos y efectos farmacológicos
La cantidad de niacina ingerida en los alimentos no tiene ningún efecto
medible sobre los niveles de lípidos séricos. La acción de la niacina sobre
los lípidos es un efecto farmacológico que requiere la administración de grandes
Estos medicamentos son derivados de un ácido carboxílico de cadena
dosis varios gramos) del compuesto cada día. Las dosis farmacológicas
de niacina reducen los niveles de LDL-C, lipoproteína (a) y triglicéridos
mientras aumentan los niveles de HDL-C.
La niacina actúa principalmente inhibiendo la formación y
secreción de VLDL hepáticas, el principal portador de triglicéridos
plasmáticos y el precursor de LDL (ver Figura 15.3 ). El efecto sobre la
secreción de VLDL es causado en parte por inhibición de la lipólisis en
tejido adiposo. Esta acción reduce el suministro de ácidos grasos
libres circulantes que el hígado utiliza para sintetizar triglicéridos
para su incorporación en VLDL. La inhibición de la lipólisis se ha
atribuido a la unión de la niacina a un Receptor acoplado a
proteína G en tejido adiposo. La niacina disminuye los niveles de
LDL-C y, en particular, los niveles de partículas LDL pequeñas y
densas asociadas con la aterosclerosis. Al mismo tiempo, la niacina
aumenta los niveles de HDL-C (ver Cuadro 15.3 ),
incluyendo los niveles de HDL beneficioso 2 componente de HDL.
Indicaciones
Debido a sus efectos favorables sobre los lípidos séricos, la niacina está
aprobada para reducir los niveles de LDL-C y triglicéridos y para
aumentar los niveles de HDL-C en pacientes con hiperlipidemia primaria
y dislipidemia mixta. El Coronary Drug Project descubrió que la niacina
reducía el riesgo de infarto de miocardio entre los hombres con
hipercolesterolemia y aterosclerosis, y disminuía la mortalidad total. La
niacina a veces se combina con una estatina o un secuestrante de ácidos
biliares para reducir los niveles de LDL y retrasar la progresión de la
enfermedad aterosclerótica cuando un solo fármaco es insuficiente, pero
no se ha establecido el beneficio de la terapia combinada sobre la
mortalidad cardiovascular. El papel de la niacina en el tratamiento Deficiencia
de HDL sigue siendo controvertido. Un ensayo clínico reciente
(AIM-HIGH) se detuvo prematuramente cuando se descubrió que la
adición de niacina de liberación prolongada a simvastatina en personas
con niveles de LDL-C bien controlados producía una elevación de los
niveles de HDL pero no proporcionaba ninguna reducción adicional de
los eventos cardiovasculares . Este estudio confirma la dificultad que han
tenido los investigadores hasta la fecha para demostrar un beneficio
clínico de elevar los niveles de HDL con fármacos.
La niacina también se usa para reducir el riesgo de pancreatitis en
pacientes con niveles muy altos de triglicéridos. Es el único fármaco
antilipémico con una capacidad constante para reducir lipoproteína (a) niveles,
niveles. El beneficio de tratar los niveles de triglicéridos moderadamente
y se ha utilizado para este propósito.
Interacciones y efectos adversos
Las grandes dosis de niacina necesarias para reducir los lípidos séricos suelen
provocar vasodilatación y enrojecimiento de la piel acompañados de prurito y una
sensación de calor y hormigueo. Este efecto puede reducirse mediante el tratamiento
previo con aspirina, y se desarrolla cierta tolerancia a este efecto con la
administración continua del fármaco. Estos efectos también se reducen con el uso de
una preparación de niacina de liberación sostenida. En un pequeño porcentaje de
pacientes, la niacina puede elevar los niveles de transaminasas séricas y causar
hepatitis. También puede causar malestar gástrico y agravar una úlcera péptica.
Aunque la niacina puede aumentar la glucosa en sangre y agravar la diabetes, los
ensayos clínicos muestran que puede ser
utilizado en personas cuya diabetes está bien controlada con poco efecto
sobre los niveles de glucosa. Finalmente, la niacina puede causar
hiperuricemia y gota.
Derivados del ácido fíbrico
Química y farmacocinética
ramificada conocido como ácido fíbrico o fibrato. El primer fármaco de
esta clase, el clofibrato, ya no está disponible debido a su alta incidencia
de efectos adversos. Gemfibrozil y fenofibrato están disponibles
actualmente en los Estados Unidos y en muchos otros países.
Mecanismos y efectos farmacológicos
Los fibratos reducen los niveles séricos de triglicéridos y LDL-C
mientras elevan los niveles de HDL-C. Los fibratos producen
estos efectos activando un receptor en el núcleo celular que
regula la transcripción de genes y se llama proliferador de
peroxisoma - receptor activado α ( PPAR- α). En el hígado y en
otros lugares, PPAR- α aumenta la transcripción de ciertos genes
mientras inhibe la transcripción de otros.
El efecto de los fibratos sobre los niveles séricos de
triglicéridos se atribuye a PPAR- α –Expresión mediada de lipoproteína
lipasa. Esta enzima se encuentra en el endotelio vascular y
cataliza la hidrólisis y eliminación de triglicéridos de VLDL,
reduciendo así los niveles de triglicéridos en suero (ver Higo.
15,2 ). PPAR- α La activación también reduce la expresión de un
inhibidor de la lipoproteína lipasa, apolipoproteína C-III. Otros
efectos de PPAR- α La activación incluye la expresión de enzimas que
oxidan los ácidos grasos. Los efectos de los fibratos sobre el HDL-C
se atribuyen a PPAR- α –Expresión mediada de apoproteínas AI y A-II,
que son componentes importantes de HDL. PPAR- α también
aumenta la expresión de las proteínas transportadoras de colesterol
(transportadores de casete de unión a ATP A1 y G1) involucradas en
el transporte inverso de colesterol (ver discusión anterior sobre
HDL).
El fenofibrato reduce los niveles séricos de LDL-C al aumentar la
expresión de los receptores de LDL hepáticos y al aumentar la afinidad
del receptor de LDL, ambos mediante la activación de PPAR- α. Estas
acciones aumentan la captación de LDL-C por el hígado y reducen los
niveles séricos de LDL-C. El fenofibrato provoca una mayor reducción del
LDL-C que el gemfibrozil.
Indicaciones
El gemfibrozilo y el fenofibrato están indicados para el tratamiento de niveles
muy altos de triglicéridos ( superior a 1.500 mg / dL) para prevenir la
pancreatitis cuando la terapia dietética no ha logrado reducir estos
elevados es menos claro y los cambios en el estilo de vida, como la
pérdida de peso y el ejercicio, pueden reducir dichos niveles en muchos
pacientes.
Los medicamentos de fibratos también están aprobados para reducir
el riesgo de desarrollar CHD en pacientes que tienen una tríada de LDL-C
elevado, HDL-C bajo y triglicéridos elevados, y cuya lipidemia no ha
respondido a cambios en el estilo de vida u otros agentes
farmacológicos. Sin embargo, la capacidad de los fibratos para prevenir
la enfermedad coronaria es incierta. La mayoría de los ensayos clínicos
han encontrado que los fibratos no reducen significativamente las tasas
de infarto de miocardio fatal o la mortalidad total. El Helsinki Heart Study,
que involucró a 2.000 hombres con hipercolesterolemia, encontró que el
gemfibrozil redujo la tasa de mortalidad relacionada con la cardiopatía
coronaria, pero la tasa de mortalidad general no se vio afectada. en un

ensayo de fenofibrato en pacientes con diabetes tipo 2 y
dislipidemia mixta, el fenofibrato no redujo las tasas de infarto
de miocardio fatal o no fatal. Por esta razón, algunas
autoridades sugieren el uso de niacina, en lugar de un fibrato,
para controlar la dislipidemia en pacientes que no han
respondido a otros fármacos.
Interacciones y efectos adversos
Los fibratos a menudo causan efectos secundarios
gastrointestinales y, con menos frecuencia, deficiencias de células
sanguíneas y otras reacciones de hipersensibilidad. Al igual que con
las estatinas, los fibratos pueden causar miopatía y rabdomiólisis
(ver Cuadro 15.5 ), y la administración combinada de estatinas y
fibratos debe evitarse o utilizarse con gran precaución. Los fibratos
se pueden administrar con colestiramina y colestipol, pero las dosis
deben estar separadas por más de 2 horas, porque las resinas
reducen la absorción de fibratos.
FÁRMACOS PARA LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Y LA
DEFICIENCIA DE LEPTINA
En la actualidad, hay varios medicamentos disponibles para tratar a
pacientes con hipercolesterolemia familiar en combinación con
restricciones dietéticas y estatinas. Lomitapida y mipomersen actúan
para reducir la producción de VLDL en el hígado y se utilizan para tratar
hipercolesterolemia familiar homocigota ( HoFH). En los Estados
Unidos, solo están disponibles a través de médicos y farmacias
certificados a través de una estrategia de mitigación y evaluación de
riesgos (REMS) de la FDA debido a su potencial para causar efectos
adversos graves.
La lomitapida inhibe la proteína de transferencia de triglicéridos
microsomales ( MTTP), que es esencial para el ensamblaje y secreción de
VLDL en el hígado. El fármaco se utiliza como complemento de la dieta y
otros fármacos hipolipemiantes para reducir el LDL-C, la apolipoproteína
B (apo B) y el colesterol total en personas con HoFH. La lomitapida causa
efectos secundarios gastrointestinales en la mayoría de los pacientes y
disminuye la absorción de las vitaminas A, D y E solubles en grasa y los
ácidos grasos omega-3. Estos nutrientes deben complementarse en
pacientes que toman lomitapida. El fármaco también puede causar
toxicidad hepática y deben monitorizarse los niveles séricos de enzimas
hepáticas. También es embriotóxico y está contraindicado en el
embarazo. La lomitapida es metabolizada por CYP3A4, y quienes toman
el medicamento deben evitar los inhibidores de esta enzima. La
lomitapida también aumenta los niveles de warfarina.
Mipomersen es un oligonucleótido antisentido (hebra
complementaria) que se une al ARN mensajero para apo
B, Previniendo la síntesis de apo B necesaria para la producción de VLDL
en el hígado. Mipomersen está indicado para reducir el LDL-C y la apo B
en personas con HoFH y se administra como una inyección semanal. El
fármaco puede elevar los niveles séricos de transaminasas hepáticas,
que deben controlarse y muchos pacientes experimentan reacciones en
el lugar de la inyección, síntomas similares a los de la gripe, náuseas y
dolor de cabeza.
Evolocumab y alirocumab están anticuerpos monoclonicos
a un enzima proteasa que destruye los receptores de LDL en el hígado. Esta
enzima se conoce como proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 ( PCSK9).
Mediante este mecanismo, aumenta la captación hepática de colesterol LDL y
desciende el nivel de colesterol sérico. Estos agentes se administran por vía
subcutánea cada 2 semanas para el tratamiento de la hipercolesterolemia
familiar homocigótica o heterocigótica y para pacientes con enfermedad
cardiovascular aterosclerótica demostrada que no reciben un tratamiento
adecuado con estatinas. Sus efectos adversos
Capítulo 15 Medicamentos para la hiperlipidemia 169
incluyen reacciones alérgicas y en el lugar de la inyección, y niveles
séricos elevados de enzimas hepáticas.
Deficiencia de leptina
La leptina es una hormona peptídica liberada por el tejido adiposo que
transmite información sobre las reservas de energía al cerebro y otros
órganos. En pacientes con lipodistrofia, la falta de tejido adiposo conduce
a una deficiencia de leptina e hipertrigliceridemia con depósito de grasa
en el tejido no adiposo como el hígado y el músculo. La falta de señal de
leptina también conduce a una ingesta excesiva de calorías y una mayor
disfunción metabólica, como la resistencia a la insulina. La deficiencia
congénita de leptina también puede surgir debido a mutaciones en el
gen de la leptina. Metreleptina
es un análogo de la hormona leptina humana, que se diferencia solo por la
sustitución de un aminoácido por metionina, y se produce mediante
biotecnología recombinante en E. coli. La metreleptina se une y activa el
receptor de leptina, lo que conduce a una aumento de la sensibilidad a la
insulina y reducción de la ingesta de alimentos. Se administra mediante una
inyección subcutánea diaria. Debido a que pueden ocurrir anticuerpos
neutralizantes y un riesgo de linfoma después de la administración de
metreleptina, este nuevo fármaco también se administra bajo un protocolo
REMS específico.
Combinaciones de fármacos
Los medicamentos se pueden usar en combinación para tratar el
colesterol alto en sangre en pacientes que no responden a un solo
medicamento. Las combinaciones más útiles son las que consisten en un estatina
con ezetimiba o un ácido biliar - resina aglutinante. Por ejemplo,
ezetimiba y simvastatina están disponibles en un producto combinado
llamado V ytorin, entre otros. Estos productos permiten el uso de una
dosis más baja de una estatina para alcanzar los niveles objetivo de
LDL-C y reducir el riesgo de miopatía. El colesevelam es una resina de
unión a ácidos biliares más nueva que puede coadministrarse con
estatinas, y se puede agregar niacina de liberación prolongada a una
estatina cuando los niveles de colesterol no se pueden controlar con
otros medicamentos.
Para los pacientes con niveles elevados de colesterol y triglicéridos,
se puede combinar una estatina con niacina o un fármaco de fibrato. La
niacina se prefiere a menudo para este propósito por varias razones: (1)
la niacina tiene un mayor efecto sobre los niveles de colesterol que los
fibratos y puede permitir el uso de dosis más bajas de una estatina para
controlar la hipercolesterolemia; (2) los ensayos clínicos muestran que la
niacina reduce la mortalidad cardiovascular y general; y (3) la niacina
tiene menos probabilidades que los fibratos de causar miopatía y
rabdomiólisis cuando se usa en combinación con una estatina. La niacina
y la simvastatina se combinan en una formulación llamada S imcor por
estas razones.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• El hígado secreta colesterol y triglicéridos en forma de
VLDL. Después de administrar triglicéridos al tejido
adiposo, VLDL se convierte en LDL. El LDL transporta
colesterol a los tejidos periféricos, el hígado y los
macrófagos en los ateromas. HDL transporta el
colesterol de los tejidos y los ateromas a
el hígado.
• La hipercolesterolemia es un factor de riesgo de aterosclerosis
y enfermedad de las arterias coronarias. La hipertrigliceridemia
se asocia con pancreatitis y puede tener un papel en el
desarrollo de enfermedades cardíacas.
170 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

• Los pacientes con niveles altos de colesterol en sangre deben 2. Una mujer que toma un medicamento para los niveles altos de
tratarse con cambios en el estilo de vida y terapia con colesterol LDL experimenta sensibilidad y dolor muscular sin causa
medicamentos según las pautas del NCEP. aparente. ¿Qué agente es menos probable que cause este efecto
• Ezetimiba inhibe la absorción de colesterol biliar y adverso?
dietético de los intestinos, lo que provoca una (A) atorvastatina
reducción en los niveles de LDL-C. (B) niacina
• La atorvastatina y otras estatinas inhiben la (C) fenofibrato
enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol y (D) colestipol
conducen a un aumento secundario de los receptores de LDL (MI) rosuvastatina
hepáticos y la captación de colesterol, lo que provoca una reducción 3. ¿Cuál es el mecanismo por el cual el mipomersen reduce los
de los niveles séricos de LDL-C. niveles de colesterol sérico?
• La colestiramina, el colestipol y el colesevelam son resinas que (A) inhibe el transporte de triglicéridos microsomales
se unen a los ácidos biliares que previenen la reabsorción (B) inhibe la absorción de colesterol
intestinal de los ácidos biliares y requieren un mayor uso de (C) inhibe la biosíntesis del colesterol
colesterol para reemplazarlos, lo que lleva a una reducción de (D) inhibe la síntesis de apolipoproteína B
los niveles de LDL-C. (MI) aumenta la excreción de colesterol
• La niacina y los derivados del ácido fíbrico (gemfibrozil y fenofibrato) 4. ¿La estimulación de la lipoproteína lipasa por un fenofibrato da como
reducen los niveles de triglicéridos y aumentan los niveles de HDL-C. resultado niveles séricos reducidos de qué sustancia?
La niacina inhibe la secreción de VLDL y reduce los niveles de (A) triglicéridos
triglicéridos y LDL-C. Los fibratos aumentan el aclaramiento de VLDL (B) Colesterol HDL
aumentando la actividad de la lipoproteína lipasa mediante la (C) Colesterol LDL
activación de PPAR- α. (D) apolipoproteína B
• Medicamentos disponibles para tratar enfermedades familiares graves. (MI) fosfolípidos
La hipercolesterolemia en combinación con dieta y 5. ¿Qué fármaco aumenta la utilización del colesterol para
estatinas incluyen lomitapida y mipomersen. La lomitapida sintetizar ácidos biliares?
inhibe la proteína de transferencia de triglicéridos (A) niacina
microsomal. Mipomersen en un oligonucleótido (B) rosuvastatina
antisentido del ARN mensajero de la apoproteína B. (C) gemfibrozil
(D) ezetimiba
• Evolocumab y alirocumab son anticuerpos monoclonales contra una (MI) colesevelam
enzima que destruye los receptores de LDL en el hígado y se utilizan
para tratar enfermedades familiares.
hipercolesterolemia en pacientes con enfermedad vascular
aterosclerótica.

Preguntas de revisión

1. ¿Qué fármaco inhibe la absorción intestinal de

colesterol?
(A) colesevelam
(B) fenofibrato
(C) ezetimiba
(D) colestipol
(MI) niacina
 CAPÍTULO
Antitrombótico y
dieciséis
Fármacos trombolíticos

CLASIFICACIÓN DE ANTITROMBÓTICOS Y sobre las drogas utilizadas en la prevención y el tratamiento de trastornos

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS tromboembólicos, incluidos los fármacos que inhiben la coagulación y la

agregación plaquetaria y los fármacos que lisan los trombos.
Medicamentos anticoagulantes

Antagonista de la vitamina K Hemostasia normal

• Warfarina (C OUMADIN) Cuando se lesiona un vaso sanguíneo pequeño, la hemorragia se previene mediante vasoconstricción
seguido de la formación de un tapón de plaquetas
Heparina y fármacos relacionados
y un el coágulo de fibrina Figura 16.1 ). Una vez reparado el vaso, el
• Heparina
coágulo se elimina mediante el proceso de fibrinólisis.
• Enoxaparina (L OVENOX) a
La vasoconstricción reduce el sangrado y el flujo sanguíneo y
• Fondaparinux (A RIXTRA)
facilita la agregación plaquetaria y la coagulación sanguínea. La
Inhibidores directos de la trombina exposición de la sangre al colágeno extravascular provoca la
• Bivalirudina (A NGIOMAX) adherencia de las plaquetas a la pared del vaso lesionado e inicia la
• Dabigatrán (P RADAXA) B activación secuencial de numerosos factores de coagulación
• Argatroban (factores de coagulación de la sangre), la mayoría de los cuales son
Inhibidor activo del factor X enzimas serina proteasa. En esta cascada, los factores inactivos se
• Rivaroxabán (X ARELTO) C convierten en enzimas activas por el factor de coagulación o
estímulo previo. Los factores y sus sinónimos se enumeran en Mesa
Fármacos antiplaquetarios
16,1 , y el vías de coagulación se ilustran en Higo.
• Abciximab (R EO PAG RO)
16,2 . La camino intrínseco puede activarse por contacto superficial
• Aspirina
con un cuerpo extraño o tejido extravascular, mientras que vía
• Clopidogrel (P LAVIX) D
extrínseca es activado por un complejo factor tisular.
• Dipiridamol mi
Se cree que la vía extrínseca es la vía de coagulación más
• Eptifibatida (I NTEGRILINA)
importante para en vivo coagulación. Las vías convergen con la
• Tirofiban (A GGRASTAT)
activación de factor X, que es el principal paso limitante de la
• Vorapaxar (Z ONTIVIDAD)
velocidad en la cascada de la coagulación. La activación del factor X
Fármacos trombolíticos conduce a la formación de trombina; y la trombina, a su vez, cataliza
la conversión de fibrinógeno a fibrina. La malla de fibrina atrapa
• Estreptoquinasa
los eritrocitos y las plaquetas para completar la formación de un
• Alteplasa (A CTIVASE) F
trombo hemostático (coágulo). La formación de trombina y la
Agentes reversibles antitrombóticos y agregación plaquetaria se apoyan mutuamente, ya que las
trombolíticos plaquetas liberan trombina para promover la formación de fibrina y
la trombina es un poderoso estimulante de la agregación
• Ácido aminocaproico (A MICAR)
plaquetaria.
• Idarucizumab (P RAXBIND)
• Ácido tranexámico (L YSTEDA, C YKLOKAPRON)
Formación patológica de trombos
• Fitonadiona (vitamina K 1, METRO EPHYTON)
Trombos arteriales a menudo se superponen sobre una placa aterosclerótica
• Sulfato de protamina
rota que expone la sangre al material de la placa que inicia la agregación
También dalteparina (F RAGMIN).
a
plaquetaria y coagulación. Por ejemplo, la aterosclerosis de las arterias
B También un anticuerpo monoclonal específico para la toxicidad del dabigatrán
coronarias puede promover la formación de trombos que obstruyen el flujo
llamado idarucizumab (P RAXBIND).
C También apixaban (E LIQUIS) y edoxabán (S AVAYSA). sanguíneo y causan MI. La formación de trombos en las arterias cerebrales
D También prasugrel (E FFIENT), ticagrelor (B RILINTA), ticlopidina, cangrelor
puede causar una accidente cerebrovascular isquémico.
(K ENGREAL), y cilostazol (P LETAL).
mi También está disponible un producto que contiene dipiridamol con aspirina. Trombos venosos generalmente se inician por acumulación de sangre
(A GGRENOX). venosa y flujo sanguíneo lento que promueve la expresión de factores de
F También anistreplasa, reteplasa (R ETAVASE), y tenecteplasa (TNK PLAZA BURSÁTIL NORTEAMERICANA).
adhesión en la superficie de las células endoteliales venosas. Los leucocitos
pueden adherirse a estas células y liberar el factor tisular que activa la
coagulación. En las venas de las piernas, los trombos pueden desprenderse y
INFORMACIÓN GENERAL viajar a los pulmones, provocando embolia pulmonar (EP).
La formación de trombos y émbolos intravasculares contribuye a la La coagulación tiene un papel más importante que la agregación
patogenia de varios trastornos cardiovasculares importantes, como plaquetaria en la aparición de trombos venosos y, a menudo, se utilizan
infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular isquémico y anticoagulantes para prevenir la tromboembolia venosa. La agregación
tromboembolismo venoso. Este capítulo se centra plaquetaria es más importante para iniciar trombos arteriales, aunque tanto

171
172 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Plasminógeno
Protrombina
Plasmina
Trombina
Adherencia plaquetaria Fibrina Separar
y agregación Fibrinógeno Fibrina productos

Sangrado

Lesión a 1 Vasoespasmo 2 Tapón de plaquetas 3 Coágulo de fibrina 4 Fibrinolisis

vaso sanguíneo formación formación

F IGURE 16.1. Hemostasia normal. (1) Cuando se lesiona un vaso sanguíneo pequeño, el vasoespasmo reduce el flujo sanguíneo y
facilita la agregación y coagulación plaquetarias. (2) Las plaquetas, que se adhieren al colágeno extravascular, se activan para
liberar mediadores que provocan la agregación plaquetaria y la formación de un tapón plaquetario para detener el sangrado.
(3) La exposición de la sangre a factores tisulares también activa la coagulación y conduce a la formación de un coágulo de
fibrina, que detiene el sangrado hasta que se repara el vaso. (4) Una vez reparado el vaso, el coágulo se elimina mediante el
proceso de fibrinólisis.

TABLA 16.1 Factores de coagulación Warfarina

COMÚN DEPENDE DE Química y Mecanismos
FACTOR * SINÓNIMO VITAMINA K † Los compuestos de cumarina como la warfarina se identificaron
I Fibrinógeno No originalmente como sustancias en el heno de trébol estropeado que
causaban enfermedad hemorrágica en el ganado y posteriormente se
II Protrombina sí
desarrollaron como anticoagulantes y raticidas.
III Tromboplastina tisular No La warfarina y otros derivados cumarínicos están relacionados
IV Calcio No estructuralmente con la vitamina K.Estos fármacos inhiben la síntesis de
V Proacelerina No factores de coagulación cuya formación depende de la vitamina
K, factores II (protrombina), VII, IX y X. Como se muestra en
VII Proconvertin sí
Figura 16.3 , la warfarina bloquea la reducción de la vitamina K oxidada y
VIII Factor antihemofílico No previene la carboxilación postraduccional (después de la síntesis de
IX Tromboplastina plasmática sí proteínas) de estos factores de coagulación. La warfarina también inhibe
componente la síntesis de proteínas C y S, que son anticoagulantes endógenos que
X Factor estuardo sí inactivan los factores V y VIII y promueven la fibrinólisis. La inhibición de
las proteínas C y S puede provocar un efecto procoagulante transitorio
XI Tromboplastina plasmática No
antecedente
cuando se administra por primera vez warfarina. Con frecuencia se
administra un anticoagulante de tipo heparina al mismo tiempo hasta
XII Factor de Hageman No
que se ha desarrollado el efecto anticoagulante de la warfarina (ver más
XIII Factor estabilizador de fibrina No adelante).
* El factor VI ya no se considera un factor de coagulación.
Las proteínas C y S, que son anticoagulantes endógenos que inactivan los factores
†
Efectos farmacocinéticos y farmacológicos
Va y VIIIa y promueven la fibrinólisis, también dependen de la vitamina K.
Warfarina se absorbe bien en el intestino y se metaboliza ampliamente
antes de excretarse en la orina. A diferencia de la heparina y los
anticoagulantes relacionados, la warfarina atraviesa la placenta y puede
Los fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes se utilizan en la prevención y causar hemorragia fetal.
el tratamiento. La warfarina tiene un inicio de acción retardado debido al tiempo necesario
para agotar el conjunto de factores de coagulación circulantes después de que se
DROGAS ANTICOAGULANTES inhibe la síntesis de nuevos factores. La vida media de los factores de coagulación
Los anticoagulantes son fármacos que previenen la formación o expansión de circulantes dependientes de la vitamina K varía de 6 horas (factor VII) a 50 horas
un trombo. Los anticoagulantes se clasifican según su mecanismo de acción e (factor II). Por lo tanto, el efecto máximo de la warfarina no se observa hasta 3 a 5
incluyen antagonistas de la vitamina K, fármacos que potencian la días después de iniciada la terapia. Los pacientes con trastornos tromboembólicos
antitrombina III y fármacos que inhiben directamente la trombina o el factor X agudos pueden tratarse inicialmente con heparina de bajo peso molecular (LMWH)
activo. más warfarina, y luego se retira la LMWH después de que la warfarina se vuelve
Cuadro 16.2 compara las propiedades de varios fármacos efectiva.
anticoagulantes.
 Capítulo 16 Fármacos antitrombóticos y trombolíticos 173

Camino intrínseco

= Activa
Superficie
contacto
Síntesis inhibida
por warfarina

Factor inactivado
por heparina

XII XIIa

Vía extrínseca

XI XIa Factor tisular

IX IXa VIIa VII

III

X VIIIa Xa

Protrombina Virginia Trombina

Inhibido por Rivaroxaban

Estabilizado
Fibrinógeno Fibrina XIIIa
Inhibido por Dabigatrán y Bivalirudina fibrina

F IGURE 16.2. Coagulación sanguínea y sitios de acción de los fármacos. La coagulación sanguínea implica la activación secuencial
de factores de coagulación proteolíticos. La vía intrínseca puede activarse por el contacto de la superficie con un cuerpo
extraño, mientras que la vía extrínseca es activada por el factor tisular. Las vías convergen con la activación del factor
X, que conduce a la formación de trombina y fibrina. La warfarina inhibe la síntesis de los factores de coagulación dependientes
de la vitamina K. La heparina inactiva varios factores de coagulación. El rivaroxabán inhibe el factor X activo. El dabigatrán y la
bivalirudina inhiben la trombina.

También se requiere un período de varios días para que los niveles de factor
de coagulación vuelvan a la normalidad después de suspender la warfarina. La
recuperación de los factores de coagulación puede acelerarse
atado por la administración de fitonadiona (vitamina K 1), como se describe
más adelante.
Interacciones y efectos adversos
El efecto adverso más común de la warfarina es sangrado
( Cuadro 16.3 ), que puede variar en gravedad desde una hemorragia nasal leve
a hemorragia potencialmente mortal. Se debe indicar a los
pacientes que notifiquen cualquier signo de hemorragia, incluida
hematuria y hemorragia en la piel ( equimosis).
La warfarina es contraindicado en el embarazo debido a su
potencial para causar hemorragia fetal y diversas malformaciones
estructurales denominadas síndrome de warfarina fetal.
Estas malformaciones son en parte el resultado del antagonismo de
la maduración de las proteínas óseas dependiente de la vitamina K
durante un proceso en el que estas proteínas se carboxilan en la
174 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

TABLA 16.2 Comparación de las propiedades farmacológicas de anticoagulantes seleccionados

HEPARINA Y AFINES DABIGATRAN
PROPIEDAD WARFARIN DROGAS ETEXILAR RIVAROXABAN
Mecanismo Antagonista de la vitamina K Potenciador de antitrombina III Inhibidor directo de trombina Inhibidor activo del factor

Activo in vitro No Sí No (un profármaco) X Sí

Ruta de administración Oral Parenteral Oral Oral

Inicio de acción Demorado Inmediato Inmediato Inmediato

Seguro de tomar durante No sí Seguridad no establecida Seguridad no establecida

el embarazo

Antídoto Fitonadiona Sulfato de protamina Idarucizumab (P RAXBIND) Factor VII activo o

(vitamina K 1) complejo de protrombina
concentrado

ARRULLO -

Vitamina K
Protrombina CH 2 CH
(oxidado)
- OOC

CO 2 y O 2
Warfarina Carboxilasa

Reductasa

Vitamina K
Descarboxiprotrombina CH 2 CH 2 ARRULLO -
(reducido)

F IGURE 16.3. Mecanismos de acción de la warfarina. La warfarina bloquea la reducción de la vitamina K oxidada (epóxido de vitamina K) y,
por lo tanto, previene la carboxilación de factores de coagulación dependiente de la vitamina K.

de la misma manera que los factores de coagulación nacientes. La warfarina y Indicaciones

otros antagonistas de la vitamina K bloquean este proceso y pueden causar
deformidades óseas y varios defectos congénitos que se enumeran en
Cuadro 4.6 .
La warfarina interactúa con muchas drogas. que inducen o
inhiben las enzimas del citocromo P450 (CYP), mientras que algunas
interacciones resultan del antagonismo o potenciación de su efecto
anticoagulante. Las interacciones más graves son con medicamentos que aumentar son prevenir la formación o expansión de trombos y prevenir la
el efecto anticoagulante y poner al paciente en riesgo de hemorragia.
Debido a que la cantidad de medicamentos que interactúan con la
warfarina es grande, los pacientes que toman este medicamento deben
consultar a un proveedor de atención médica antes de comenzar o
suspender cualquier otro medicamento.
Altas dosis de salicilatos reducir los niveles de protrombina y,
por tanto, aumentar el efecto anticoagulante de la warfarina. Por el
contrario, el tratamiento con rifampicina o barbitúricos induce las
enzimas CYP que metabolizan la warfarina y disminuye su efecto
anticoagulante. Colestiramina inhibe la absorción de warfarina en
el intestino. La amiodarona, cimetidina, eritromicina, fluconazol,
gemfibrozil, isoniazida, metronidazol, sulfinpirazona y otros
fármacos inhiben el metabolismo de la warfarina y aumentan el
riesgo de hemorragia. La tiempo de protrombina Se debe
monitorear al agregar o suspender medicamentos que interactúan
con la warfarina.
Fitonadiona (vitamina K 1) directamente antagoniza el efecto de la
warfarina sobre la síntesis de factores de coagulación y se utiliza para tratar protésicas mecánicas y para aquellos con embolización sistémica
hemorragia causada por la actividad anticoagulante.
La warfarina se utiliza principalmente en el tratamiento a largo plazo de
trastornos tromboembólicos como La trombosis venosa profunda
(TVP) y para la prevención de trombosis en pacientes con
fibrilación auricular o un válvula cardíaca artificial Cuadro 16.4 ).
También se ha utilizado con un anticoagulante de tipo heparina
para el tratamiento de MI. Los objetivos de la terapia con warfarina
embolización y las consecuencias potencialmente fatales de la
trombosis.
La dosis de warfarina se basa en el tiempo de protrombina (TP)
del paciente. Esta medida se determina extrayendo una muestra de
sangre, agregando un tromboplastina tisular preparación para
iniciar la coagulación y comparar el tiempo de coagulación de la
sangre del paciente con el de una preparación de control. Cuando se
utiliza una preparación de tromboplastina de referencia
internacional, la relación PT se expresa como razón normalizada
internacional ( INR) y se calcula de la siguiente manera:
INR = ( PT observado PT control) ISI
donde el PT observado y PT control son los tiempos de protrombina del
paciente y las muestras de control respectivamente, y el ISI
es el índice de sensibilidad internacional del reactivo de
tromboplastina. Para la mayoría de las indicaciones clínicas, es
deseable un INR de 2 a 3. Para pacientes con válvulas cardíacas
recurrente, se recomienda un INR de 3 a 4,5.
 Capítulo 16 Fármacos antitrombóticos y trombolíticos 175

TABLA 16.3 Efectos adversos e interacciones farmacológicas de los fármacos antitrombóticos

DROGA EFECTOS ADVERSOS COMUNES INTERACCIONES COMUNES DE DROGAS

Anticoagulantes
Warfarina Defectos de nacimiento y sangrado Niveles séricos alterados por fármacos que inducen o inhiben el citocromo
P450, por fármacos que inhiben la absorción intestinal y por fármacos
que aumentan o disminuyen directamente el efecto anticoagulante.

Rivaroxabán Sangrado Los niveles séricos aumentaron por los inhibidores del citocromo P450 3A4 y
por fármacos que inhiben el transporte de fármacos de la glucoproteína P (Pgp).

Dalteparina, Sangrado y trombocitopenia. Riesgo de hemorragia aumentado por los salicilatos.

enoxaparina

Heparina Sangrado, hiperpotasemia y Igual que la dalteparina.

trombocitopenia
Bivalirudina, Sangrado Igual que la dalteparina.
dabigatrán
Fármacos antiplaquetarios
Abciximab, Sangrado y trombocitopenia. Los efectos antitrombóticos aumentan con los anticoagulantes y otros
eptifibatida, medicamentos antiplaquetarios.
tirofiban

Aspirina Irritación y sangrado gastrointestinales Aumenta el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas. Aumenta el riesgo de
reacciones de hipersensibilidad y tinnitus hemorragia y ulceración gastrointestinal asociadas con
metotrexato, valproato y otros fármacos. Inhibe el efecto
uricosúrico del probenecid.

Dipiridamol Malestar gastrointestinal, dolor de cabeza leve Disminuye el metabolismo de la adenosina. Aumenta el riesgo de
y mareos transitorios y sarpullido bradicardia asociada con β- antagonistas de los receptores
adrenérgicos.

Clopidogrel Sangrado, diarrea, dolor gastrointestinal, Aumenta los niveles de fármacos metabolizados por microsoma hepático.
aumento de los niveles de colesterol y enzimas.
triglicéridos, náuseas y neutropenia

Vorapaxar Riesgo de hemorragia, anemia y depresión. Evite el uso con inhibidores o inductores potentes de CYP3A.

Fármacos trombolíticos
Alteplasa * Sangrado, reacciones de hipersensibilidad y Aumenta el riesgo de sangrado asociado con anticoagulantes y
arritmias de reperfusión medicamentos antiplaquetarios.

* También anistreplasa, reteplasa, estreptoquinasa y tenecteplasa.

TABLA 16.4 Usos clínicos de agentes antitrombóticos

USO CLINICO FÁRMACOS PRIMARIOS

Tromboembolismo venoso
Agudo HBPM, fondaparinux o anticoagulante oral de acción directa (rivaroxaban, apixaban)

Profilaxis quirúrgica HBPM, fondaparinux o rivaroxaban

Profilaxis a largo plazo Warfarina u otro anticoagulante oral (rivaroxaban, apixaban, edoxaban,
dabigatrán)

Embolia pulmonar Heparina o HBPM, fármaco trombolítico, anticoagulante oral de acción directa

Síndromes coronarios agudos

Angina inestable y SCA no estomacal Aspirina ± clopidogrel o prasugrel; eptifibatide o tirofiban; HBPM o
fondaparinux

STEMI Fármaco trombolítico, aspirina y HBPM

Angioplastia e inserción de stents HBPM o bivalirudina ± abciximab o eptifibatida; también aspirina, clopidogrel o
prasugrel

Accidente cerebrovascular, trombótico

Agudo Heparina o HBPM, fármaco trombolítico, aspirina

Profilaxis, incluidos ataques isquémicos transitorios Clopidogrel o prasugrel; aspirina más dipiridamol

Fibrilación auricular Heparina o HBPM seguidas de warfarina, dabigatrán o rivaroxabán

Válvula cardíaca artificial Warfarina, aspirina

HBPM, Heparina de bajo peso molecular; no STE ACS, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; STEMI, Infarto de miocardio con elevación del segmento ST.
176 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
1 2
Heparina no fraccionada
A A
Heparina de bajo peso molecular
A A
Fondaparinux
A A
F IGURE 16.4. Interacción de heparina y anticoagulantes relacionados con antitrombina III (AT-III). ( 1, 2) La heparina y los
fármacos relacionados se unen al sitio de unión del pentasacárido en AT-III. ( 3) Los complejos anticoagulante-AT-III inactivan el
factor Xa (factor de Stuart activo). ( 4) La heparina-AT-III no fraccionada también inactiva la trombina, mientras que la
heparina-AT-III de bajo peso molecular y el fondaparinux-AT-III producen poca o ninguna inactivación de la trombina,
respectivamente.
El TP del paciente debe controlarse diariamente durante el inicio
de la terapia con warfarina y siempre que se agregue o retire otro
fármaco del régimen de tratamiento. La terapia con heparina
simultánea puede aumentar el TP entre un 10% y un 20%, y los
niveles de INR objetivo deben aumentarse en la misma cantidad.
Una vez que el INR del paciente se ha estabilizado, debe controlarse
cada 4 a 6 semanas.
Tratamiento del sangrado
Si se produce sangrado, se debe suspender la warfarina hasta que
se pueda evaluar el sangrado y se pueda determinar el INR del
paciente. El tratamiento del sangrado puede incluir una reducción
de la dosis del fármaco y la administración de fitonadiona
(vitamina K 1). Si el sangrado es grave o si el INR está notablemente elevado (>
20), se puede administrar plasma fresco o concentrado de factor IX.
administrado para reemplazar rápidamente los factores de coagulación.
Heparina y fármacos relacionados
La familia de anticoagulantes de la heparina incluye heparina no
fraccionada, HBPM y fondaparinux. En su forma natural,
heparina contiene fracciones con pesos moleculares altos que
varían de 5.000 a 30.000 y fracciones con pesos moleculares
bajos que oscilan entre 2.000 y 9.000. La enoxaparina y la
dalteparina son fracciones de bajo peso molecular que se han
desarrollado para uso clínico. Fondaparinux es un
pentasacárido sintético cuya estructura, mecanismo y efectos
son similares a los de otros fármacos de tipo heparina.
3 4
A A
Xa Trombina
A A
Xa Trombina
A A
Xa Trombina
Química y Mecanismos
La heparina es una mezcla de mucopolisacáridos sulfatados que se
encuentran en los mastocitos, los basófilos y el endotelio vascular.
Para uso farmacéutico, se obtiene a partir de intestino porcino o
pulmón bovino.
Como se muestra en Figura 16.2 , la heparina inactiva los factores de coagulación
potenciando la actividad de un anticoagulante endógeno
circulante llamado antitrombina III AT-III), que es un
potente inhibidor del factor II activo (trombina) y del
factor X activo (factor Stuart). La activación de AT-III por
un pentasacárido que contiene heparina se ilustra en
Figura 16.4 .
A diferencia de la heparina no fraccionada, la enoxaparina y la
dalteparina inactivan principalmente factor activo X porque el
complejo heparina-AT-III de bajo peso molecular tiene menos
afinidad por la trombina que el complejo heparina-AT-III. Fondaparinux
es un inhibidor aún más selectivo del factor X activo (ver
Figura 16.4 ).
Efectos farmacocinéticos y farmacológicos
La heparina y los anticoagulantes relacionados no se absorben en el
intestino y deben administrarse por vía parenteral. La heparina
generalmente se administra mediante infusión intravenosa continua. Se
elimina de la circulación por el sistema reticuloendotelial, se elimina del
cuerpo por mecanismos renales y hepáticos y tiene una vida media de
aproximadamente 90 minutos. La dosis de heparina se controla
mediante el activado tiempo de tromboplastina parcial
 Capítulo 16 Fármacos antitrombóticos y trombolíticos
(aPTT) y se considera adecuado cuando el aPTT es de 1,5 a 2
veces lo normal.
Enoxaparina y dalteparina se administran por vía
subcutánea y su efecto máximo se produce de 3 a 5 horas
después de la inyección. Cuando se usan estos agentes, no es
necesario controlar el aPTT porque la actividad anticoagulante
de la HBPM es más predecible que la actividad de la heparina no
fraccionada.
Interacciones y efectos adversos
Los efectos adversos y las interacciones medicamentosas se enumeran en Mesa
16,3 . El efecto adverso más común de la heparina
fraccionada y no fraccionada es el sangrado debido a una
anticoagulación excesiva.
La heparina también puede causar dos tipos de trombocitopenia
inducida por heparina ( PEGAR). La TIH de tipo 1, que ocurre en
aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con heparina, es
causada por una interacción directa entre la heparina y las plaquetas, lo
que conduce a la agregación plaquetaria. La TIH tipo 1 suele ser leve y
reversible en 4 días a pesar del tratamiento continuo con heparina. La
HIT tipo 2 es una afección mucho menos común pero más grave causada
por la inactivación de plaquetas mediada por inmunoglobulinas. Este tipo
de TIH tiene un alto riesgo de complicaciones trombóticas y mortalidad.
Se debe suspender la heparina si ocurre HIT tipo 2.
La heparina ocasionalmente causa hiperpotasemia debido a la
supresión de la secreción de aldosterona.
Indicaciones
La heparina está indicada para el tratamiento de trastornos tromboembólicos
agudos, incluyendo la EP periférica y, la trombosis venosa y las coagulopatías como
la coagulación intravascular diseminada. Se utiliza de forma profiláctica para prevenir
la coagulación en
Cirugía arterial y cardíaca. durante transfusiones de sangre, y en
diálisis renal y recogida de muestras de sangre. La heparina también se usa
para prevenir la embolización de trombos que podrían causar un evento
cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular aguda.
Se pueden administrar dosis bajas de heparina por vía subcutánea para prevenir TVP
y EDUCACIÓN FÍSICA en pacientes de alto riesgo.
La enoxaparina y la dalteparina se utilizan para prevenir Tromboembolismo
excreta después de la conjugación con glucurónido. La insuficiencia renal
venoso asociado con cirugía abdominal o cirugía de reemplazo de rodilla
o cadera, y en otras condiciones que ponen a los pacientes en riesgo de
trombosis. Los medicamentos se administran una vez antes de la cirugía
y durante 5 a 10 días después de la cirugía. La enoxaparina y la
dalteparina también están aprobadas para prevenir las complicaciones
isquémicas de la angina inestable o el infarto de miocardio sin elevación
competitivo y reversible de trombina la enzima proteasa que
del segmento ST, y se utilizan en El síndrome coronario agudo ( ACS) y angioplastia.
La enoxaparina está aprobada para el tratamiento de la TVP y para
prevenir la tromboembolia causada por una movilidad muy restringida
durante una enfermedad aguda.
Fondaparinux se administra por vía subcutánea para la profilaxis de la
TVP en pacientes que han sufrido una fractura de cadera o una cirugía de
reemplazo de cadera o una cirugía de reemplazo de rodilla.
Tratamiento del sangrado
El tratamiento del sangrado por HBPM o no fraccionado
consiste en administrar sulfato de protamina, que es una
proteína cargada positivamente que se une a la heparina
cargada negativamente y la inactiva. El sulfato de protamina se
administra por vía intravenosa para este propósito y la dosis se
basa en la cantidad estimada de heparina residual en el cuerpo.
177
La medición del aPTT de 2 a 4 horas después de la administración se utiliza
para orientar la necesidad de un tratamiento adicional con protamina. Las
hemorragias graves causadas por fármacos de tipo heparina pueden requerir
la administración de plasma fresco o factores de coagulación.
Inhibidores directos de trombina
Los inhibidores directos de la trombina incluyen bivalirudina,
argatroban y dabigatrán.
Bivalirudin y Argatroban
Bivalirudina es un derivado sintético de la hirudina, una mezcla de
polipéptidos producidos en la glándula salival de la sanguijuela
medicinal, Hirudo medicinalis. Debido a su estructura peptídica, la
bivalirudina se administra por vía intravenosa y no puede
administrarse por vía oral porque se degradaría en el tracto
gastrointestinal. La bivalirudina se une directamente a la
trombina y no requiere AT-III como cofactor, lo que probablemente
explica por qué tiene un efecto anticoagulante más predecible que
la heparina. La bivalirudina se ha utilizado para prevenir la
trombosis en pacientes con angina inestable y MI agudo incluidos
los que se someten a una angioplastia coronaria y a la inserción de
un stent, y los ensayos clínicos han establecido su eficacia y
seguridad. Como ocurre con otros anticoagulantes, el efecto
adverso más grave de la bivalirudina es el sangrado. A diferencia de
la heparina, no causa trombocitopenia.
Argatroban es un inhibidor directo sintético de la trombina que se
administra por vía intravenosa para la profilaxis y el tratamiento de la
trombosis en pacientes con PEGAR, incluidas las personas que se someten a
intervenciones coronarias percutáneas (ICP) para el IM.
Dabigatrán
Dabigatrán alcanzó la fama como el primer anticoagulante oral nuevo
desarrollado en 50 años, lo que abrió la era de los anticoagulantes de
acción directa eficaces por vía oral.
Farmacocinética. El dabigatrán se administra por vía oral como
profármaco, dabigatrán etexilato, que se convierte en dabigatrán
mediante esterasas en el intestino, la sangre y el hígado. Tiene una vida
media de aproximadamente 13 horas y se elimina principalmente por
excreción renal de dabigatrán inalterado, y aproximadamente un 20% se
prolonga la vida media del fármaco, que aumenta a más de 24 horas si el
aclaramiento de creatinina cae por debajo de 30 ml / min, y las dosis
deben reducirse en proporción al grado de disfunción renal. Los niveles
plasmáticos en estado estacionario se alcanzan aproximadamente 3 días
después de comenzar la terapia.
Mecanismo y efectos. Dabigatrán es un inhibidor potente,
convierte el fibrinógeno en fibrina en el paso final de la coagulación
sanguínea. El fármaco previene la activación de las plaquetas por
trombina, así como la reticulación de los monómeros de fibrina.
Dabigatrán se une al sitio activo de la trombina e inhibe tanto la
trombina unida a fibrina como la libre (libre). Esta es una ventaja
sobre los fármacos de tipo heparina que solo inhiben la trombina
libre. El efecto anticoagulante de dabigatrán se mide mejor por la tiempo
de coagulación de la trombina TT), que evalúa la actividad de la
trombina en una muestra de plasma. Tiene poco efecto sobre el TP y
el INR, que miden la vía de coagulación extrínseca.
Indicaciones Dabigatrán se utiliza para reducir el riesgo de accidente
cerebrovascular y EP en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
El estudio RE-LY encontró que el dabigatrán se asoció con una tasa más
baja de accidente cerebrovascular y hemorragia intracraneal que
178 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
warfarina en pacientes con esta afección. También se puede preferir el
dabigatrán porque no interactúa con los alimentos ni con la mayoría de
los demás fármacos, y no requiere control de laboratorio. El dabigatrán
es una alternativa a la warfarina para pacientes que han sido mal
controlados o mal monitorizados. También está indicado para el
tratamiento y prevención de TVP y EDUCACIÓN FÍSICA en pacientes que
han sido tratados con un anticoagulante parenteral durante 5 a 10 días, y
para la prevención de TVP en aquellos que se someten a cirugía de
reemplazo de cadera.
Efectos adversos. Al igual que con otros agentes antitrombóticos,
dabigatrán aumenta el riesgo de hemorragia en varios sitios del
cuerpo, incluido el tracto gastrointestinal. Hasta hace poco, la falta de un
agente de reversión específico para dabigatrán ha sido una preocupación
persistente. Idarucizumab (P RAXBIND) ahora está disponible y aprobado
para revertir el efecto anticoagulante del dabigatrán en casos de
hemorragia descontrolada o potencialmente mortal o cirugía de
emergencia. Idarucizumab es un anticuerpo monoclonal contra
dabigatrán que lo inactiva inmediatamente después de la administración
intravenosa. Los pacientes también deben recibir carbón activado por vía
oral y un agente antifibrinolítico como el ácido aminocaproico (ver más
adelante). Dabigatrán también causa quejas gastrointestinales como
dispepsia y gastritis, que pueden ser
minimizado al tomar el medicamento con comida o una histamina H 2
bloqueador como famotidina (ver Capitulo 28 ).
Interacciones. El etexilato de dabigatrán es un sustrato para la
Glicoproteína P (Pgp) transportador (ver Capitulo 2 ) en el intestino
y los riñones, y no debe coadministrarse con rifampicina y otros
inductores de Pgp. Se puede administrar dabigatrán etexilato a
pacientes que toman Inhibidores de pgp tales como verapamilo,
amiodarona, quinidina y claritromicina, pero estos medicamentos
deben administrarse 2 o más horas antes o después del dabigatrán.
Inhibidores activos del factor X
Apixabán, edoxabán, y rivaroxabán son inhibidores del factor X
activo (Xa) administrados por vía oral. En la vía de la coagulación, Xa
se forma en la convergencia de las vías extrínseca e intrínseca,
donde Xa se combina con el factor Va para formar un complejo de
protrombinasa que convierte la protrombina en trombina (ver Figura
16.2 ). Los fármacos se unen al sitio catalítico activo de Xa, inhibiendo
la actividad tanto de Xa libre como del complejo de protrombinasa.
Desafortunadamente, las pruebas de tiempo de coagulación como
el tiempo de protrombina no son útiles para monitorear los efectos
anticoagulantes de estos fármacos.
Los inhibidores activos del factor X se emplean para reducir el
riesgo de carrera y embolización sistémica en personas con
fibrilación auricular no valvular, así como para la prevención de
TVP y EDUCACIÓN FÍSICA en personas sometidas cirugía de reemplazo
de rodilla o cadera. También están aprobados para el tratamiento de la
TVP y la EP y para disminuir el riesgo de recurrencia de la TVP y la EP en
personas con episodios anteriores. Para el tratamiento de la EP, los
medicamentos generalmente se administran después de 5 a 10 días de
terapia anticoagulante parenteral. Se han utilizado apixabán y
rivaroxabán solos para el tratamiento inicial de la TVP.
Un metaanálisis de estudios clínicos concluyó que los inhibidores
activos del factor X eran tan efectivos como la warfarina en la prevención
y el tratamiento de la TVP y la EP, mientras que causaban
significativamente menos episodios de hemorragia. Los inhibidores del
factor Xa tienen un inicio de acción rápido y no requieren control de
laboratorio ni ajustes de dosis individuales como es el caso de la
warfarina. En otros estudios, los pacientes con artroplastia de rodilla y
cadera que tomaban rivaroxabán tuvieron menos episodios de TVP que
los que tomaban enoxaparina.
Sangrado es el efecto adverso más común de apixaban, edoxaban y rivaroxaban,
y no hay agentes de reversión disponibles para estos agentes. Los expertos sugieren
administrar preparaciones de factor de coagulación como concentrado de complejo
de protrombina, concentrado de complejo de protrombina activado o factor VIIa
recombinante en casos de hemorragia severa causada por inhibidores del factor Xa,
aunque aún no se dispone de evidencia clínica de efectividad. A antídoto universal para
los inhibidores del factor Xa llamados r-Antídoto se encuentra actualmente en
desarrollo. Consiste en proteínas recombinantes con una estructura similar al factor
Xa que se unen e inactivan rápidamente a los inhibidores del factor Xa pero carecen
de actividad enzimática.
Agentes específicos
Rivaroxabán se absorbe bien después de la administración oral con una
biodisponibilidad del 80% al 100%. Es metabolizado en gran parte por
isoenzimas P450, particularmente 3A4, antes de la excreción renal, y se
deben considerar ajustes de dosis en pacientes que toman inhibidores
potentes de 3A4. Para la profilaxis de la TVP, el rivaroxabán se administra
una vez al día durante 12 días después de la cirugía de reemplazo de
rodilla o 35 días después de la cirugía de reemplazo de cadera. Al
cambiar a los pacientes de warfarina, se debe iniciar el tratamiento con
rivaroxabán cuando el INR descienda por debajo de 3.
Apixabán tiene una biodisponibilidad oral superior al 50%, con
una vida media plasmática de 8 a 14 horas. Se toma por vía oral dos
veces al día y se elimina por varias vías, incluido el metabolismo
oxidativo y la excreción renal e intestinal. Los inhibidores potentes
de CYP3A4 y de la glicoproteína P están contraindicados con
apixaban porque aumentan las concentraciones plasmáticas del
fármaco. Edoxabán se administra una vez al día y tiene una
biodisponibilidad oral del 60%. Se elimina principalmente por
excreción renal del fármaco inalterado y no inhibe ni induce las
enzimas P450 ni la P-gp. Edoxabán no debe usarse en pacientes con
fibrilación auricular no valvular cuyo aclaramiento de creatinina es>
95 ml / min, porque los estudios clínicos han demostrado un mayor
riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en estos pacientes
en comparación con los que toman warfarina.
DROGAS ANTIPLAQUETAS
El proceso de agregación plaquetaria y los sitios de acción del fármaco
antiplaquetario se describen en Figura 16.5 . Las plaquetas se unen al
endotelio vascular dañado mediante la adhesión de plaquetas.
receptores de glicoproteína (GP) 1a al colágeno expuesto y la
adhesión de plaquetas GP-1b receptores a través del factor de von
Willebrand, al endotelio vascular lesionado. La adherencia de las
plaquetas al endotelio vascular conduce a la síntesis y liberación de
varios mediadores de la agregación plaquetaria.
incluso tromboxano A 2 ( TXA 2), difosfato de adenosina
(ADP) y 5-hidroxitriptamina (serotonina). Estas
Los mediadores evocan la liberación de calcio intracelular que
desencadena la asociación de calcio dependiente de GP-2b y Receptores
GP-3a, permitiendo que el complejo GP-2b / 3a se una al fibrinógeno y
provoque la agregación plaquetaria. Aspirina y clopidogrel inhiben la
síntesis o liberación de mediadores específicos de la agregación
plaquetaria, mientras que abciximab, tirofiban, y eptifibatida
se unen e inactivan directamente los receptores GP-2b / 3a. Un nuevo agente
llamado vorapaxar bloquea los receptores PAR-1 para prevenir la acción de la
trombina en las plaquetas (ver Figura 16.5 ).
Aspirina
La aspirina es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
que tiene efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios
 Capítulo 16 Fármacos antitrombóticos y trombolíticos 179

Colágeno vWF

2
• Clopidogrel
Células del epitelio • Prasugrel
• Ticagrelor

GP1a GP1b TXA 2 R

P2Y 12
Plaqueta
5-HT 2A TXA 2
Enzima COX TXA 2 sintasa ADP
5-HT 3
Vía AA • Epifibatida
• Tirofiban
1 • Abciximab
AINE Gránulos

GP2b / GP3a

PAR-1

4 Fibrina
Vorapaxar

Trombina
Plaqueta

PAR-1

F IGURE 16.5. Agregación plaquetaria y sitios de acción de los fármacos. Las plaquetas se adhieren al endotelio dañado mediante
el enlace de los receptores de glicoproteína (GP) -1a con el colágeno expuesto y mediante el enlace de los receptores GP-1b con
el factor von Willebrand (vWF). Esto activa las plaquetas y conduce a la síntesis y liberación (desgranulación) de
varios mediadores de la agregación plaquetaria, incluido el tromboxano A 2 ( TXA 2), difosfato de adenosina (ADP) y
5-hidroxitriptamina (o serotonina), que interactúan en sus receptores diana en las plaquetas. Estos mediadores
aumentar la expresión de los receptores GP y promover la agregación plaquetaria a través de la unión del fibrinógeno a
Receptores GP-2b / 3a. ( 1) Los AINE inhiben la síntesis de tromboxano A 2 bloqueando la ciclooxigenasa (COX).
(2) Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y otros bloquean el objetivo de ADP, la purina 2Y 12 receptor (P2Y 12). ( 3)
Epifibatide, tirofiban, abciximab y otros agentes se unen a las proteínas GP-2b / GP3a y previenen el cruce de fibrinógeno.
enlace de plaquetas. ( 4) Vorapaxar es un antagonista de los receptores PAR-1, que es el objetivo de la trombina en
plaquetas. No se muestran dipiridamol, que inhibe la recaptación de adenosina, aumentando la adenosina A 2
receptores que están acoplados positivamente a la adenilato ciclasa, aumentando el cAMP y el fosfato, reduciendo el calcio,
y disminución de la agregación plaquetaria. Tampoco se muestra el mecanismo del cilostazol, que inhibe la PDE. 3 y aumenta los
niveles de cAMP.

(ver Capítulo 30 ). También inhibe la agregación plaquetaria y se
usa para prevenir y tratar trastornos tromboembólicos
arteriales.
Mecanismos y efectos farmacológicos
La aspirina y otros AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas a
partir del ácido araquidónico, como se describe con mayor detalle
en Capítulo 30 . Las prostaglandinas más importantes que afectan la
agregación plaquetaria son prostaciclina también llamado
prostaglandina I 2 [ IGP 2]) y TXA 2. Prostaciclina es sintetizado por
células endoteliales vasculares e inhibe la agregación plaquetaria
ción, mientras que TXA 2 es sintetizado por plaquetas y promueve la
agregación plaquetaria. En condiciones normales, prostaciclina
sirve para prevenir la agregación plaquetaria y la trombosis,
mientras que TXA 2 se vuelve predominante durante la formación de
trombos.
Se ha descubierto que las dosis bajas de aspirina inhibir
la síntesis de TXA 2 sin tener tanto efecto sobre la prostaciclina, mientras
que dosis más altas inhiben la síntesis de
ambas prostaglandinas. Por tanto, la dosis de aspirina utilizada para
inhibir la agregación plaquetaria suele ser menor que la utilizada para
otros efectos farmacológicos. A diferencia de otros AINE, la aspirina
inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa, la enzima que cata-
lyzes un paso temprano en TXA 2 síntesis. Por esta razón, la aspirina
inhibe la agregación plaquetaria durante la vida de las plaquetas y
reduce eficazmente la agregación plaquetaria cuando se administra
una vez al día o cada dos días.
Indicaciones
La aspirina se usa a menudo para prevenir la trombosis arterial en pacientes
con cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular, pero también tiene
muchas otras indicaciones. En pacientes con antecedentes MI o carrera,
180 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica
RECUADRO 16.1 UN CASO DE DOLOR EN EL PECHO APLASTADOR
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 61 años llegó al servicio de urgencias con
un dolor torácico aplastante en reposo, que había
comenzado una hora antes. Tenía antecedentes de
hipertensión tratados con hidroclorotiazida. Sus signos
vitales incluían una presión arterial de 142/92 mm Hg y
una frecuencia cardíaca de 88 latidos / min. El
electrocardiograma mostró una elevación del segmento
ST de 2 mm en las derivaciones anteriores. El hombre fue
tratado de inmediato con aspirina y tres dosis
sublinguales de nitroglicerina a intervalos de 5 minutos
seguidas de una infusión intravenosa continua de
nitroglicerina y metoprolol y morfina por inyección
intravenosa. Debido a que la elevación del segmento ST y
el dolor torácico continuaron, el paciente recibió
clopidogrel y enoxaparina, y luego se logró la fibrinólisis
con tenecteplasa. Se le administró metoprolol, lisinopril,
DISCUSIÓN DEL CASO
Se estima que anualmente se producen 500.000 episodios de infarto de
miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) en los Estados Unidos. El
tratamiento inmediato del STEMI incluye aspirina para retardar la progresión de
la trombosis coronaria y nitroglicerina para reducir la demanda de oxígeno del
miocardio, la isquemia y el tamaño del infarto. El objetivo más importante es la
restauración del flujo sanguíneo coronario lo antes posible, y los pacientes con
STEMI generalmente reciben terapia trombolítica o se someten a una
intervención coronaria percutánea (angioplastia con o sin inserción de stent).
Para los pacientes que llegan a hospitales sin instalaciones para una intervención
coronaria percutánea, la fibrinólisis con un fármaco como la tenecteplasa es la
opción más viable. Los estudios muestran que el clopidogrel y la enoxaparina
reducen la mortalidad cardiovascular en personas que se someten a fibrinólisis o
angioplastia. β- Los antagonistas de los receptores adrenérgicos reducen los
eventos cardiovasculares secundarios y la mortalidad.
Se ha demostrado que reduce significativamente el riesgo de un segundo
ataque cardíaco o accidente cerebrovascular (prevención secundaria). También
se ha demostrado que la aspirina previene el infarto de miocardio en personas
con arteriopatía coronaria. Sin embargo, la evidencia de su valor para
prevenir un primer accidente cerebrovascular o infarto de miocardio
(prevención primaria) en individuos sanos es menos convincente. Algunas
autoridades recomiendan que la aspirina se utilice como prevención primaria
solo en hombres mayores de 45 años y mujeres mayores de 55 años que
tienen otros factores de riesgo de enfermedad cardíaca, porque el riesgo de
sangrado inducido por aspiración parece ser mayor que el beneficio obtenido.
. Sin embargo, muchos médicos creen que este riesgo está justificado.
Se administra aspirina a pacientes con MI ( Recuadro 16.1 ) a
prevenir el agrandamiento de un trombo coronario y reducir la gravedad
del daño cardíaco. En pacientes con ataques isquémicos transitorios, se
puede utilizar para prevenir un accidente cerebrovascular inicial o
posterior. En pacientes que tienen válvulas cardíacas artificiales o estás
pasando angioplastia coronaria percutánea, se usa con otros
medicamentos para prevenir la trombosis. La aspirina también se usa
para tratar a personas con enfermedad oclusiva arterial periférica e
isquemia crónica de las extremidades.
Interacciones y efectos adversos
La aspirina puede causar sangrado, especialmente en el tracto
gastrointestinal, donde inhibe la síntesis de prostaglandinas que
promover la secreción de bicarbonato y moco. Estas sustancias
protegen la mucosa gástrica de los efectos potencialmente dañinos
del ácido del estómago y la pepsina. Las dosis altas de aspirina y
otros salicilatos pueden causar hipoprotrombinemia y así aumentar
la probabilidad de hemorragia. Otros efectos adversos de la aspirina
se analizan en Capítulo 30 , y las interacciones se enumeran en Cuadro
16.3 .
Dipiridamol
El dipiridamol es un vasodilatador coronario y relativamente fármaco
antiplaquetario débil. Inhibe la agregación plaquetaria al bloquear la
captación plaquetaria de adenosina, conduciendo a una mayor activación
de adenosina A plaquetaria 2 receptores que están acoplados positivamente con la
adenilato ciclasa. Esta acción aumenta las plaquetas. cíclico
monofosfato de adenosina cAMP), que reduce la liberación de calcio y
disminuye la agregación plaquetaria. El fármaco tiene un papel limitado en el
tratamiento de trastornos tromboembólicos. Un producto que contiene
dipiridamol y aspirina (A ggrenox) se ha demostrado que es más eficaz para la
prevención de accidentes cerebrovasculares que cualquier fármaco solo,
pero un estudio de miles de pacientes con accidente cerebrovascular
isquémico encontró que A ggrenox no fue más eficaz que clopidogrel para la
prevención de accidentes cerebrovasculares pero
causó más sangrado mayor episodios.
Como vasodilatador, el dipiridamol se usa durante imágenes de
perfusión miocárdica (imágenes de talio) para dilatar y evaluar las
arterias de pacientes con enfermedad arterial coronaria.
Cilostazol
Cilostazol es un fármaco vasodilatador y antiplaquetario que inhibe
fosfodiesterasa tipo 3 ( PDE 3) y la degradación de cAMP,
aumentando así Niveles de cAMP en plaquetas y
vasos sanguineos. El medicamento está indicado para el tratamiento de
claudicación intermitente, una forma de enfermedad vascular
periférica caracterizada por dolor y debilidad en una extremidad que
produce cojera o cojera. La claudicación intermitente se debe a la
oclusión arterial y, en ocasiones, son útiles los procedimientos con
catéter para eliminar la obstrucción arterial. El cilostazol puede mejorar
el flujo sanguíneo y reducir el dolor muscular. al tiempo que aumenta
la distancia a pie en personas con este trastorno. Después de la
administración oral, el fármaco es metabolizado por CYP3A4 y los
inhibidores de esta enzima, como la eritromicina, pueden aumentar sus
efectos. El dolor de cabeza es el efecto secundario más común del
cilostazol.
Inhibidores de difosfato de adenosina (ADP)
Mecanismo y efectos
Clopidogrel y fármacos relacionados bloquean las plaquetas adenosina
difosfato P2Y 12 receptores, que inhibe la activación de los
receptores GP-2b / 3a y previene las plaquetas inducidas por ADP
agregación (ver Figura 16.5 ). Como resultado, estos medicamentos previenen
la formación de trombos y prolongan el tiempo de hemorragia. Clopidogrel
y prasugrel son P2Y irreversibles 12 antagonistas que inhiben
la función plaquetaria durante su vida. Cangrelor y
ticagrelor son bloqueadores de los receptores reversibles, que pueden
resultar ventajosos en pacientes a punto de someterse a una cirugía o en
aquellos que reciben ICP.
Farmacocinética
Clopidogrel y prasugrel son profármacos administrados por vía
oral que se metabolizan a metabolitos antiplaquetarios activos por
las enzimas P450. Ticagrelor no requiere activación y tiene un inicio
de acción más rápido. Prasugrel tiene un inicio más rápido
 Capítulo 16 Fármacos antitrombóticos y trombolíticos
de acción que el clopidogrel debido a una conversión más rápida a
su metabolito activo, y produce un nivel más alto y más constante
de inhibición plaquetaria que el clopidogrel. Esto se traduce en una
menor variabilidad del paciente y falta de capacidad de respuesta.
Indicaciones
Clopidogrel, prasugrel y ticagrelor se utilizan para prevención de
trombosis e infarto de miocardio en personas con SCA, incluidas
aquellas con angina inestable. Para los SCA, la selección y el uso de
medicamentos se basan en la gravedad de la condición del paciente
y si el paciente está siendo tratado con farmacoterapia solo o con
angioplastia e inserción de stent también. En general, se ha
descubierto que el riesgo de hemorragia inducida por fármacos
aumenta en proporción a la eficacia del fármaco para prevenir la
trombosis.
Clopidogrel y otros fármacos bloqueadores de ADP han demostrado
reducir trombosis e infarto de miocardio en personas con SCA que se
someten a una angioplastia y a la inserción de un stent en la arteria coronaria.
El tratamiento con medicamentos generalmente se continúa durante al menos
4 semanas después de la implantación de un stent de metal desnudo y
durante 1 año en aquellos con un stent liberador de fármaco. Los fármacos
bloqueadores de ADP a veces son combinado con aspirina para la prevención
a largo plazo en personas con SCA, incluidas aquellas con angina inestable. Los
ensayos clínicos han revelado algunas diferencias en la eficacia y el riesgo de
hemorragia de fármacos específicos, y los últimos
las pautas siempre deben ser revisadas al seleccionar la terapia con
medicamentos. Por ejemplo, los estudios indican que el ticagrelor es superior al
clopidogrel para la prevención de la trombosis del stent en pacientes con SCA. La
terapia con fármacos antiplaquetarios parenterales también se emplea durante la
angioplastia y la inserción de un stent como se describe más adelante.
Clopidogrel también está indicado para prevención de accidentes
cerebrovasculares, solo o en combinación con aspirina, aunque la
terapia combinada puede no ser más efectiva y aumenta el riesgo de
hemorragia. El clopidogrel también se usa para prevenir la trombosis en
pacientes con claudicación intermitente, oclusión arterial crónica,
derivaciones o fístulas auriculoventriculares, cirugía a corazón abierto y
anemia de células falciformes.
Cangrelor se utiliza como complemento de la intervención coronaria
percutánea (ICP) para reducir el riesgo de episodios trombóticos durante y
después de estos procedimientos. Se administra por vía intravenosa.
a pacientes que no han recibido previamente un P2Y 12 bloqueador y
que no están recibiendo un inhibidor de GP-2b / 3a durante
PCI.
Interacciones y efectos adversos
Al igual que con la aspirina, todos los bloqueadores de ADP aumentan el
riesgo de hemorragia. Además, el ticagrelor puede causar disnea. Debido a
que puede causar neutropenia grave, la ticlopidina rara vez se usa en la
actualidad.
La activación de clopidogrel por CYP2C19 es inhibida por inhibidores
de la bomba de protones (IBP), particularmente omeprazol, que se
utilizan en el tratamiento de la úlcera péptica (ver Capitulo 28 ). Se ha
concluido que clopidogrel e IBP pueden usarse de forma
concomitante sin aumentar significativamente el riesgo de eventos
trombóticos, pero parece aconsejable evitar el omeprazol y usar
dexlansoprazol u otro IBP en estos pacientes. El prasugrel es
activado principalmente por CYP3A4 y CYP2B6, y los IBP no lo
afectan significativamente.
Antagonistas de la glicoproteína-2b / 3a
La última vía común en la agregación plaquetaria es la
reticulación de plaquetas por fibrinógeno, que se une a un
181
complejo GP-2b / 3a activado en la superficie de las plaquetas (ver Higo.
16,5 ). El complejo GP-2b / 3a es un tipo de integrina. Las integrinas son
glicoproteínas transmembrana de la superficie celular que funcionan
como receptores de adhesión para unir estructuralmente la superficie
celular al citoesqueleto.
Abciximab
Abciximab fue el primer antagonista de plaquetas GP-2b / 3a que se
desarrolló. Consiste en el fragmento Fab de un humano-murino
quimérico anticuerpo monoclonal que se une fuertemente a los
receptores de plaquetas GP-2b / 3a, evitando la unión del
fibrinógeno y reticulación de plaquetas. La infusión de abciximab
debe suspenderse 12 horas antes de la cirugía porque toma este
tiempo para que la ocupación del receptor disminuya en un 50%.
Abciximab se utiliza para prevenir la agregación plaquetaria y
trombosis en pacientes sometidos PCI, incluyendo angioplastia
coronaria y colocación de stents. En este contexto, se administra en
combinación con aspirina y heparina o HBPM. Se ha demostrado
que abciximab previenen significativamente la reestenosis, el
reinfarto y la muerte de los vasos. También se ha utilizado como
complemento de la trombólisis con alteplasa y fármacos similares
(ver la discusión sobre fármacos trombolíticos).
El efecto adverso más común de abciximab es sangrado.
Otras reacciones adversas incluyen trombocitopenia en el 5% de
los pacientes, así como hipotensión y bradicardia.
Tirofiban y Eptifibatide
Tirofiban y eptifibatida también previene la agregación plaquetaria al
prevenir la reticulación del fibrinógeno de las plaquetas. La eptifibatida
es un heptapéptido cíclico del veneno de la serpiente de cascabel,
mientras que el tirofibán es un derivado del aminoácido tirosina. Estas
drogas son antagonistas competitivos reversibles de los receptores
GP-2 / 3a y se unen a los receptores con menos fuerza que el abciximab.
Por lo tanto, deben suspenderse solo 2 horas antes de la cirugía. Al igual
que con abciximab, estos agentes se administran como una dosis de
carga intravenosa seguida de una infusión de mantenimiento.
Tirofiban y eptifibatida se utilizan de dos formas en personas con angina
inestable y MI: ( 1) para prevenir la trombosis coronaria en personas con
angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST
(sin onda Q) y (2) para prevenir la trombosis en personas sometidas a
angioplastia coronaria o colocación de un stent por infarto de miocardio
con elevación del segmento ST. A menudo se combinan con una heparina
de bajo peso molecular en estos entornos, así como con agentes
antiplaquetarios orales.
Sangrado es el principal efecto adverso de tirofibán y eptifibatida. La
incidencia de hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal o
genitourinaria causada por tirofiban en un estudio fue de 0,1% y 0,2%,
respectivamente. Estos medicamentos causan menos trombocitopenia que el
abciximab.
Vorapaxar
Vorapaxar es un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción para prevenir la
agregación plaquetaria. Es un antagonista del receptor 1 activado por proteasa
(PAR-1) aprobado para pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o con
enfermedad arterial periférica (EAP). Al ocupar el receptor PAR-1, vorapaxar
competitivamente
inhibe la trombina acceso a su receptor diana y previene la
agregación plaquetaria mediada por trombina. En ensayos clínicos,
vorapaxar reducción de eventos cardiovasculares trombóticos y
mortalidad.
182 Sección III Farmacología cardiovascular, renal y hematológica

Coágulo de sangre
Plaquetas

Ateroma

Vaso sanguíneo

+ + +
Reticulado Degradación de fibrina
Fibrinógeno Hebras de fibrina
fibrina productos

Trombina Activo Plasmina

Factor XIII

- Ácido aminocaproico

+ t-PA

Plasminógeno

F IGURE 16.6. Fibrin formation and fibrinolysis. Platelets adhere to an atheroma and platelet-bound thrombin converts
fibrinogen to fibrin strands, which are then cross-linked by Factor XIII to form a stable clot with enmeshed platelets
and erythrocytes. Fibrinolysis is catalyzed by plasmin, a proteolytic enzyme formed from plasminogen by tissue
plasminogen activator (t-PA). Plasmin is inhibited by aminocaproic acid and tranexamic acid. Active Factor XIII, fibrin
stabilizing factor.

Fármacos trombolíticos fibrinógeno. Las propiedades de los agentes trombolíticos se enumeran en

La descomposición de los coágulos de sangre comienza con la degradación de
la fibrina por la enzima proteasa llamada plasmina. En este proceso, circulando plasminógeno
se une a la fibrina en coágulos y se convierte en plasmina por activador
tisular del plasminógeno (t-PA), que es una enzima proteasa que se
encuentra en las células endoteliales vasculares. La plasmina degrada tanto la
fibrina como el fibrinógeno y conduce a la disolución del coágulo a medida que
se liberan y reciclan las células sanguíneas.
Efectos farmacológicos
La fármacos trombolíticos incluyen formas recombinantes de t-PA
humano denominadas alteplasa, reteplasa, y tenecteplasa, así como estreptoquinasa,
MI, los fármacos trombolíticos se utilizan para restaurar el flujo
una proteína obtenida de estreptococos, y
anistreplase, un complejo de estreptoquinasa y plasminógeno ( Figura
16.6 ). Las formas recombinantes de t-PA son enzimas activas que
convierten el plasminógeno en plasmina y provocan fibrinólisis. La
estreptoquinasa carece de actividad proteasa y debe formar un complejo
activador con plasminógeno que convierte otro plasminógeno en
plasmina. Este complejo está disponible para uso clínico como una
preparación llamada anistreplasa. Las formas recombinantes de t-PA son
moderadamente selectivas para el plasminógeno unido a fibrina,
mientras que la estreptoquinasa tiene una baja especificidad de fibrina y
causa una mayor degradación de los niveles sistémicos.
Cuadro 16.5 .
Uso clínico
Los fármacos trombolíticos generalmente se administran por infusión
intravenosa para degradar los trombos en pacientes con MI, accidente
cerebrovascular trombótico, o EDUCACIÓN FÍSICA, y se utilizan para
abrir diálisis renal trombosada y catéteres venosos centrales. También se
han utilizado para tratar Tromboembolismo venoso, como en los casos
de trombosis extensa de la vena iliofemoral, donde la trombólisis dirigida
por catéter se emplea como complemento de los anticoagulantes. Para
pacientes con elevación del segmento ST
sanguíneo coronario cuando los pacientes no son elegibles para la
angioplastia. Los agentes trombolíticos deben administrarse lo antes
posible y preferiblemente dentro de las 6 horas posteriores al inicio de
los síntomas (ver Recuadro 16.1 ). Las ICP como la angioplastia y la
inserción de un stent se prefieren generalmente a la terapia trombolítica
cuando están disponibles. Un metanálisis de ensayos clínicos concluyó
que existe un beneficio general de la ICP en comparación con el
tratamiento trombolítico.
En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, Los fármacos
trombolíticos como la alteplasa reducen la incidencia de secuelas neurológicas y
mejoran los resultados, pero el tratamiento debe iniciarse dentro de
 Chapter 16 Antithrombotic and Thrombolytic Drugs 183

TABLE 16.5 Properties of Thrombolytic Drugs

STREPTOKINASE ALTEPLASE RETEPLASE TENECTEPLASE
Administration Infusion Infusion Bolus Bolus

Allergic reactions Yes No No No

Systemic fibrinogen depletion Marked Mild Moderate Minimal

Fibrin specificity * − ++ + +++

TIMI coronary flow grade 2 out of 3 † 55% 75% 83% 83%

TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction Trial.
* Fibrin specificity ranges from − ( none) to +++ (very high).
† Percentage of patients in TIMI trial with a 2 out of 3 coronary blood flow grade after fibrinolysis.

4.5 hours, and preferably within 3 hours, of symptom onset.

Combined intravenous and catheter-based intraarterial
administration may be superior to intravenous therapy alone,
and mechanical devices to produce embolectomy may provide
additional benefits. Thrombolytic drugs are contraindicated in
hemorrhagic stroke and in patients with any other form of
major bleeding or a high risk of bleeding, including those with
recent surgery or trauma.
The benefit of thrombolytic therapy for PE is uncertain, and
treatment is usually reserved for patients who are
hemodynamically unstable or whose thrombus does not resolve
with anticoagulant therapy.
Adverse Effects and Interactions
Table 16.3 lists adverse effects and drug interactions of
thrombolytic drugs. The most common adverse effect is
bleeding, and it is important to recognize that these drugs
can lyse both normal and pathologic thrombi. Because t-PA
selectively activates plasminogen bound to fibrin, the
recombinant forms of t-PA cause less bleeding than strep-
tokinase. Arrhythmias (e.g., bradycardia and tachycardia)
may occur in MI patients treated with thrombolytic drugs
and are probably caused by free radicals generated during
the reperfusion of the coronary artery after thrombolysis.
Streptokinase can cause various types of hypersensitivity
reactions, including fatal anaphylactic shock, and it should
not be used repeatedly in the same patient.
Treatment of Bleeding
Aminocaproic acid and tranexamic acid are derivatives of the
amino acid lysine. In the circulation, these drugs occupy lysine
binding sites on plasmin and thereby prevent it from degrading
fibrin. Aminocaproic acid is used to stop the bleeding caused
by thrombolytic drugs, and it is also used to prevent bleeding in
patients who have hemophilia or are recovering from
gastrointestinal or prostate surgery. Amino- caproic acid can be
administered orally or intravenously and is excreted by the
kidneys. Its potential adverse effects include thrombosis,
hypotension, and arrhythmias.
Tranexamic acid ( L ysteda) is taken orally for the treat- ment
of cyclic heavy menstrual bleeding. The major adverse effect
of tranexamic acid is thrombosis, which is increased when
hormonal contraceptives are used, especially in women who are
obese and smoke cigarettes. Tranexamic acid is also available
for injection (C yklokapron) in patients with hemophilia who
need short-term treatment to prevent hemorrhage during and
after tooth extraction.
SUMMARY OF IMPORTANT POINTS
• When a small blood vessel is injured, hemorrhage is
prevented by the processes involved in normal
hemostasis: vasospasm, platelet plug formation, and
fibrin clot formation. After the vessel is repaired, the clot
is removed via the process of fibrinolysis.
• Orally administered warfarin inhibits vitamin K–
dependent synthesis of clotting factors II, VII, IX, and
X.
• Heparin-type drugs potentiate inactivation of clotting
factors by antithrombin III. Unfractionated heparin
inactivates thrombin and active factor X, whereas
low-molecular-weight heparins and fondaparinux
primarily inactivate factor X. These drugs are used to
prevent and treat venous thromboembolism.
• Bivalirudin is an intravenously administered direct
thrombin inhibitor used in persons having coronary
angioplasty.
• Dabigatran is an orally administered direct
thrombin inhibitor indicated for preventing
thromboembolism and stroke in patients with
atrial fibrillation.
• Rivaroxaban, apixaban, and edoxaban are given
orally to inhibit active factor X for prevention of deep
vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism in
patients undergoing knee or hip surgery and
rivaroxaban is used for treatment of DVT.
• Oral antiplatelet drugs act by interfering with the
synthesis or activity of mediators of platelet
aggregation. Aspirin inhibits TXA 2 synthesis, whereas
clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor block ADP at
P2Y 12 receptors. Abciximab, tirofiban, and
eptifibatide are parenteral antiplatelet drugs that
prevent the binding of fibrinogen to GP-2b/3a
receptors and are used to prevent thrombosis in
persons with acute coronary syndromes. Thrombolytic
• drugs (e.g., alteplase, reteplase, and tenecteplase)
convert plasminogen to plasmin and lead to fibrin
degradation. These drugs are used to lyse clots in
patients with myocardial infarction, thrombotic stroke,
or pulmonary embolism.
• All of the anticoagulant, antiplatelet, or thrombolytic
drugs can cause bleeding. Phytonadione (vitamin K 1)
184 Section III Cardiovascular, Renal, and Hematologic Pharmacology

is used to counteract bleeding caused by warfarin. 5. Which antithrombotic drug is most likely to cause
Protamine sulfate is used to neutralize heparins, and thrombocytopenia?
aminocaproic acid is used to inhibit fibrinolysis. (A) argatroban
Idarucizumab (P RAXBIND) is used to treat bleeding caused (B) heparin
by dabigatran. (C) tirofiban
(D) bivalirudin
(E) rivaroxaban
Review Questions 6. Idarucizumab is used to reverse the activity of which
antithrombotic drug in cases of bleeding?
For each drug description (1–4), select the correct drug from the (A) alteplase
following choices: (B) warfarin
(A) eptifibatide (C) dalteparin
(B) prasugrel (D) dabigatran
(C) dabigatran (E) apixaban
(D) rivaroxaban
(E) enoxaparin
1. An orally administered drug that directly inhibits
thrombin
2. This drug produces irreversible blockade of platelet
adenosine diphosphate P2Y receptors
3. This orally administered inhibitor of active factor X
(Stuart factor) is used to prevent and treat deep vein
thrombosis
4. This drug is a reversible fibrinogen antagonist at
GP-2b/3a receptors
 Hematopoietic Drugs
17
CHAPTER
CLASSIFICATION OF HEMATOPOIETIC DRUGS
Minerals
• Ferrous sulfate a
• Iron dextran (P ROFERDEX) b
Vitamins
• Folic acid
• Cyanocobalamin (vitamin B 12, N ASCOBAL)
• Hydroxocobalamin (vitamin B 12, C YANOKIT)
Hematopoietic Growth Factors
Erythropoiesis-stimulating agents
• Epoetin alfa (E POGEN, P ROCRIT)
• Epoetin β ( M IRCERA)
• Darbepoetin alfa (A RANESP)
• Methoxy polyethylene glycol-epoetin β ( M IRCERA)
Colony-stimulating factors
• Filgrastim (N EUPOGEN)
• Filgrastim-sndz (Z ARXIO)
• tbo-Filgrastim (G RANIX)
• Pegfilgrastim (N EULASTA)
• Sargramostim (L EUKINE)
Interleukins
• Oprelvekin (N EUMEGA)
a Also ferrous fumarate and ferrous gluconate.
b Also iron sucrose (V ENOFER) and sodium ferric gluconate (F ERRLECIT).
OVERVIEW
Mature blood cells are continuously formed in the bone
marrow and are removed from the circulation by reticulo-
endothelial cells in the liver and spleen. The process by
which blood cells are replaced is called hematopoiesis. This
process requires minerals and vitamins and is regulated by
hematopoietic growth factors that promote the
differentiation and maturation of marrow stem cells to form
leukocytes, erythrocytes, and platelets.
Anemia, a subnormal concentration of erythrocytes or
hemoglobin in the blood, can result from inadequate eryth-
ropoiesis, blood loss, or accelerated hemolysis. Erythropoiesis
can be impaired by a lack of essential nutrients, by the
myelosuppressive effects of certain drugs, or irradiation. Infec-
tion, cancer, endocrine deficiencies, and chronic inflammation
can also cause anemia. Iron, folic acid, and vitamin B 12
deficiencies are the most common causes of nutritional anemia.
This chapter describes the pharmacologic properties and
uses of minerals, vitamins, and hematopoietic growth
factors in the treatment of anemia and other blood cell
deficiencies.
HEMATOPOIETIC DRUGS
Minerals
Iron, an essential dietary mineral, serves as an important
component of hemoglobin, myoglobin, and a number of
enzymes. The average dietary intake of iron is 18 to 20 mg/ day,
but people with normal iron stores absorb only about 10% of
this amount. Absorption is enhanced twofold or threefold when
stored iron is depleted or when erythropoiesis occurs at an
accelerated rate. The absorption of iron is regu- lated by the
amount of iron stored in the intestinal mucosa.
Iron is absorbed from the intestines into the circulation
where it is bound to transferrin and transported to various
tissues, including the bone marrow and liver. In these tissues,
iron is stored as ferritin ( Fig. 17.1 ). In the marrow, iron is
incorporated into hemoglobin and packaged into reticulocytes,
which enter the circulation and mature into new erythrocytes.
The erythrocytes circulate in the blood for about 120 days and
then are taken up and degraded by reticuloendothelial cells.
These cells later return most of the iron to the plasma so that it
can be used again in erythropoiesis. Iron is highly conserved by
the body, and only small amounts of it are excreted via the
intestinal tract.
The dietary iron requirement per kilogram of body weight is
highest in infants and pregnant women, somewhat lower in
children and nonpregnant women, and lowest in men. Pregnant
women have the greatest need for routine iron
supplementation because their dietary iron often cannot meet
the requirements for maternal and fetal erythropoiesis. Most
multivitamin supplements contain iron, and many processed
foods, including bread, are supplemented with iron.
If dietary iron intake is inadequate to support sufficient
erythropoiesis and maintain a normal hemoglobin concentra-
tion in the blood, the body will use stored iron to maintain
erythropoiesis until the stores are depleted. When iron stores
are significantly depleted, the plasma iron level begins to fall
and erythropoiesis is reduced. Over time, these changes lead to hypochromic
microcytic anemia, a form of anemia in which the mean
corpuscular hemoglobin concentration and the mean
corpuscular volume are decreased (see Box
17.1 ). The iron preparations described in this chapter are used
to prevent and treat iron deficiency anemia.
Oral Iron Preparations
Iron is administered orally in the form of ferrous salts,
including ferrous sulfate, ferrous gluconate, and ferrous
fumarate. Iron contained in these preparations is absorbed in
the same manner as is dietary iron. In patients with iron
deficiency, the amount of iron absorbed increases progressively
with larger doses, but the percentage absorbed decreases as
the dosage increases. Food can retard iron absorption by 40%
to 60%, but the gastric distress caused by iron often
necessitates administering iron preparations with food. The
185
186 Section III Cardiovascular, Renal, and Hematologic Pharmacology

Myoglobin and
enzymes
Ingested
iron

Plasma
Ferritin stores
(transferrin)

Bone
marrow

Reticuloendothelial
Erythrocytes (hemoglobin) cells

F IGURE 17.1. Iron metabolism. Ingested iron is absorbed from the intestinal mucosa into the circulation, where it is
bound to transferrin. Iron is distributed to tissues for incorporation into hemoglobin, myoglobin, and enzymes, or it is
stored as ferritin. After about 120 days, erythrocytes are degraded by reticuloendothelial cells, and the iron is returned
to the plasma or stored.

percentage of iron absorbed from sustained-release prepara- Parenteral Iron Preparations

tions is lower than that absorbed from immediate-release Iron preparations for parenteral therapy include iron dextran,
preparations. This is because iron is primarily absorbed from iron sucrose, and sodium ferric gluconate. Iron dextran is a
the duodenum, and some of the sustained-release iron is mixture of ferric hydroxide and dextran. Both low-molecular-
transported to the lower intestinal tract before it is released for weight and high-molecular-weight iron dextran preparations
absorption. have been used, but the low-molecular-weight preparations
In iron deficiency states, oral iron preparations are usually administered cause fewer adverse effects. Iron dextran is intended for
three times a day in doses that provide a total of 100 to 200 mg of elemental intramuscular or intravenous treatment of iron deficiency
iron daily. The various iron salts contain different percentages of elemental anemia in patients who cannot tolerate oral iron preparations or
iron. Ferrous sulfate contains about 20%, so that a 300-mg tablet contains fail to respond to oral iron therapy. After administration, the
approximately 60 mg of elemental iron. The duration of iron therapy depends iron dextran complex is removed from the circulation by the
on the cause and severity of the iron deficiency. In general, a course of about 4 reticuloendothelial system, and the iron is transferred to the
to 6 months of oral iron therapy is required to reverse uncomplicated iron plasma for distribution to the bone marrow and other tissues.
deficiency anemia.
The dosage required for each patient is calculated on the
At therapeutic doses, iron salts have few adverse effects, basis of the observed hemoglobin concentration and body
but they sometimes cause epigastric pain, nausea, vomiting, weight.
diarrhea or constipation, and black stools. Liquid iron Intravenous administration of iron dextran can cause
preparations can also stain the teeth. Bile acid–binding resins peripheral flushing and hypotensive reactions. Intramuscular
(e.g., cholestyramine) reduce the absorption of iron, whereas administration of iron dextran can cause injection site reac-
ascorbic acid increases iron absorption by maintaining iron in tions, including pain, inflammation, sterile abscesses, and
the reduced ferrous state because ferrous iron is better brown discoloration of skin. For this reason, the preparation
absorbed than is ferric iron. Iron can reduce the absorption of tetracyclines,
must be given by deep intramuscular injection into the outer
fluoroquinolones, levothyroxine, and quadrant of the buttock. A Z-track technique, in which the skin is
vitamin E. The administration of these drugs should be displaced laterally before injection, is used to avoid leakage into
separated from iron administration by at least 2 hours. The the subcutaneous tissue. Iron dextran administration has rarely
ingestion of large quantities of iron can cause serious and caused fatal anaphylactic reactions.
potentially lethal toxicity. Hence, iron preparations should be Iron sucrose is a complex of iron hydroxide in sucrose
kept out of the reach of children. for intravenous administration in the treatment of anemia

BOX 17.1 A CASE OF FATIGUE, SLEEPLESSNESS,
AND ICED DRINKS
CASE PRESENTATION
A 25-year-old journalist complained to her health care provider of
fatigue, weakness, and sleeplessness due to aching and restless legs.
She had a history of heavy menstrual bleeding (menorrhagia), and
she reported a recurring desire to chew on ice and consume iced
drinks (pagophagia). Laboratory studies showed a hemoglobin (Hb)
level of 10.7 (normal 12%–15 g/dL), a mean corpuscular volume (MCV)
of 75 (normal 80–100 fL/cell), a transferrin saturation (TSAT) of 8%
(normal 12–45%), and a ferritin level of 10 (normal
>12 ng/mL). Oral ferrous sulfate was prescribed as 325 mg
tablets taken twice daily, and she was also prescribed an
estrogen-progestin contraceptive to control menorrhagia.
She was also instructed to take psyllium fiber tablets with 8
ounces of water up to four times a day to prevent constipa-
tion and to take the iron tablets with a meal if they irritated
her stomach. Vitamin C was also recommended to improve
iron absorption. Six months later, her symptoms and pago-
phagia were much improved, and the Hb was 12, MCV 84,
TSAT 20%, and ferritin 22.
CASE DISCUSSION
Young women are predisposed to developing iron-deficiency (ID) anemia
because of menstruation, and they often have inadequate iron intake to
support sufficient erythropoiesis to maintain normal hemoglobin levels.
The signs and symp- toms of this disorder include weakness and fatigue,
cold hands and feet, difficulty sleeping, and pallor. Laboratory values
typically show low transferrin saturation and ferritin levels, and a low MCV.
Pagophagia, a form of pica (the desire to consume nonnutritive
substances) is also associated with ID and usually responds to iron
supplementation. Her laboratory values showed a deficit in plasma iron
availability and iron storage, consistent with a hypochromic, microcytic
anemia. She was correctly treated with oral iron supplementa- tion, but
ferrous sulfate can be irritating to the stomach and it often causes
constipation. Patients taking this medication should be instructed to
increase dietary fiber and fluid intake to prevent constipation, and to take
the drug with food if they develop gastric irritation, even though this may
reduce iron absorption. Vitamin C (ascorbic acid) increases iron absorption
and may partly offset the effect of taking iron with food. It can take up to 6
months to normalize iron reserves and hemoglobin levels after beginning
iron therapy. Patients who do not respond to oral iron supplementation
may be treated with parenteral iron dextran injections.
in patients with chronic kidney disease. Sodium ferric
gluconate has a similar indication.
Vitamins
Although many vitamins participate in the formation and
function of erythrocytes, folic acid and vitamin B 12 have a
critical role in erythropoiesis, and a deficiency of either of
them may cause megaloblastic anemia. This macrocytic
anemia is characterized by an abnormally large red cell volume
resulting from continued cell growth in the absence of DNA
synthesis during erythropoiesis. Folic acid and vitamin B 12
serve as cofactors in biochemical reactions involving the
addition of single-carbon units to various substrates, and the
administration of one of these vitamins can partially com-
pensate for a deficiency of the other. Therefore, it is critical
Chapter 17 Hematopoietic Drugs 187
that the specific vitamin deficiency be correctly identified
before therapy is started.
Folic Acid
The structure of folic acid is shown in Fig. 17.2A . Active
forms of this vitamin serve as enzyme cofactors that donate
single-carbon atoms in the biosynthesis of amino acids and
the purine and pyrimidine bases contained in DNA ( Fig.
17.3A ). Hence, folic acid plays a critical role in cell prolifera-
tion and erythropoiesis.
The requirement for folic acid increases markedly during
pregnancy, and inadequate dietary intake of this vitamin can
cause neural tube birth defects, such as spina bifida,
and megaloblastic anemia. For this reason, folic acid supple-
mentation is especially important before and during pregnancy.
The standard U.S. diet provides 50 to 500 mg of absorbable folic
acid daily. Women of childbearing age should take an additional
400 mg/day of folic acid, the amount contained in most
multivitamin preparations. Since 1998, the U.S. Food and Drug
Administration (FDA) requires fortification of enriched cereal
grains with 140 mg of folic acid per 100 g of grain. The incidence
of neural tube defects in the United States, which had been
declining for decades, has fallen at least 25% since fortification
of cereals began.
Folic acid is well absorbed from the jejunum, and oral
supplementation is effective both in preventing and in treating
megaloblastic anemia associated with folic acid deficiency.
This disorder often results from insufficient folic acid intake
in the diet, but it can also result from impaired folic acid
absorption, such as that seen in patients with alcoholism
and certain malabsorption syndromes. In patients with
megaloblastic anemia, vitamin B 12 deficiency must be ruled out
before treatment with folic acid is begun. This is because
treatment with folic acid may partly correct the anemia caused
by a vitamin B 12 deficiency but will not correct other problems
associated with it. Irreversible neurologic damage can occur
if a B 12 deficiency is incorrectly treated with folic acid.
Several drugs can contribute to folate deficiency. These
include chemotherapeutic folate reductase inhibitors, such as
trimethoprim, pyrimethamine, and methotrexate (see
Chapters 40, 44, and 45 ). Other drugs inhibit folate absorp-
tion, including cholestyramine and certain anticonvulsant
drugs (e.g., phenytoin).
Vitamin B 12
Vitamin B 12 consists of a porphyrin-like ring with a central
cobalt atom attached to a nucleotide ( Fig. 17.2B ). Two
synthetic forms of vitamin B 12, cyanocobalamin and hydroxo-
cobalamin, are available for the treatment of B 12 deficiency.
In the body, these forms of the vitamin are converted to
methylcobalamin or deoxyadenosylcobalamin, which are
cofactors for biochemical reactions. Vitamin B 12 serves as a
cofactor for methylation reactions, including the conver-
sion of homocysteine to methionine and the conversion
of methylmalonyl coenzyme A (CoA) to succinyl CoA ( Fig.
17.3B ).
Vitamin B 12 is essential for cell replication and growth,
hematopoiesis, and myelin synthesis. It is obtained from
dietary meats, dairy products, and eggs, and it is absorbed from
the gut in the presence of intrinsic factor ( a glycoprotein
secreted by gastric parietal cells) and calcium. An inadequate
secretion of intrinsic factor leads to vitamin B 12 deficiency
188 Section III Cardiovascular, Renal, and Hematologic Pharmacology

A B Vitamin B 12

CH 3
H 2 NOCCH 2 CH 2
H3 C CH 2 CONH 2
H 2 NOCCH
H
H3 C R
N N
Cobalamine Co CH 2 CH 2 CONH 2
H3 C
N N CH 3
H 2 NOCH 2 C CH 3
Folic Acid OCCH 2 CH 2 CH 3 H
H3 C CH 2 CH 2 CONH 2
NH
N N
H2 N N
CH 2 CH 3
COO –
H 3 C CH
N CH 2 Nucleotide CH 3
CH 2
OH N O O– N
HN
CH 2 P
H
Pteridine C N CH O O HO

PABA O COO –
O

Glutamic acid CH 2 OH

F IGURE 17.2. Structures of folic acid and vitamin B 12. A, Folic acid consists of pteridine, PABA, and glutamic acid. The
unshaded areas represent the bonds that are reduced by folate reductase to form tetrahydrofolic acid.
B, Vitamin B 12 consists of a porphyrin-like ring with a central cobalt (Co) atom attached to a nucleotide. PABA,
p- Aminobenzoic acid; R, CN − ( cyanocobalamin) or OH − ( hydroxocobalamin).

and eventually results in so-called pernicious anemia. Vitamin
B 12 deficiency is also seen in patients who have malabsorption
disorders, in individuals who have had gastrectomy, and in
strict vegetarians who have a low dietary intake of the vitamin.
Because vitamin B 12 is not absorbed from the gut in the
absence of intrinsic factor, the vitamin must be administered
intramuscularly in the treatment of pernicious anemia, and
treatment must be continued for life. At the start of therapy,
injections are given daily for 5 to 10 days. Thereafter,
maintenance doses are given once a month. Nasal spray
formulations of cyanocobalamin ( N ascobal) are available
for maintenance therapy after normalization of serum B 12
concentrations with intramuscular B 12 injections. In patients
with a dietary deficiency of vitamin B 12, the vitamin is given
orally.
Hydroxocobalamin is also used for out-of-hospital empiric
treatment of cyanide poisoning resulting from smoke inhala-
tion. In this setting, hydroxocobalamin (C yanokit) is
administered intravenously, and then it rapidly combines with
cyanide to form harmless cyanocobalamin in the blood.
Hematopoietic Growth Factors
Hematopoietic growth factors are a large group of glyco-
proteins that regulate the production of blood cells, and
include colony-stimulating factors and cytokines. Growth
factors bind to receptors on bone marrow progenitor cells
and induce their differentiation and proliferation, leading to
production of erythrocytes, leukocytes, and platelets.
Several of these growth factors have been produced by
recombinant DNA technology and now available for the
treatment of blood cell deficiencies. These agents are
administered by intravenous or subcutaneous injection.
Erythropoiesis-Stimulating Agents
Erythropoietin is secreted primarily by the kidney in adults and
binds to erythropoietin receptors on erythroid progenitor cells
in the bone marrow, thereby stimulating cell differentia- tion
and proliferation. Several forms of erythropoietin have been
developed for treating anemia and are collectively known as erythropoiesis-stim
agents (ESAs). Epoetin alfa
was the first ESA to be developed and is identical to endog-
enous human erythropoietin. Darbepoetin alfa and epoetin
β are modified forms of erythropoietin that have longer half-lives than
epoetin alfa and are given less frequently. Darbepoetin alfa contains
additional polysaccharide molecules, whereas epoetin β contains
polyethylene glycol (PEG) molecules attached to the amino acid lysine
throughout the erythropoietin structure. Likewise, methoxy polyethylene
glycol-epoetin β is a new formulation of epoetin β that produces a more
favorable pharmacokinetic profile.
ESAs stimulate erythropoiesis in patients with anemia
caused by chronic renal failure, as indicated by an increased
production of reticulocytes (immature erythrocytes) within 10
days after starting therapy, and an increased hemoglobin level
and hematocrit within 2 to 6 weeks as the reticulocytes develop
into erythrocytes. ESAs are also used to treat anemia resulting
from chemotherapy for nonmyeloid malignancies, anemia
caused by zidovudine therapy for human immu- nodeficiency
virus infection, and anemia in premature infants. These agents
have been used to reduce the need
 Chapter 17 Hematopoietic Drugs 189

A B

Homocysteine Methionine

Dietary
folate

Folate reductase

Reduced folate
(H 4- folate) Methylcobalamin Cobalamin

Single-carbon units

Active folate
(methyl, formyl, and
methylene H 4- folate)

H 4- folate Methyl H 4- folate

Pyrimidine Purine Amino acid

Methylmalonyl-CoA Deoxyadenosylcobalamin Succinyl-CoA
synthesis synthesis synthesis

F IGURE 17.3. Biochemical reactions involving folic acid and vitamin B 12. A, Dietary folate is reduced by
folate reductase to tetrahydrofolate (H 4- folate). Single-carbon units are added to H 4- folate to form active folate, which
donates single-carbon units in the synthesis of pyrimidine and purine bases and amino acids. B, The two
active forms of vitamin B 12 are methylcobalamin and deoxyadenosylcobalamin. These forms are cofactors for
methylation reactions, including the conversion of homocysteine to methionine and the conversion of meth-
ylmalonyl-CoA to succinyl-CoA. Methyl H 4- folate donates a methyl group to cobalamin to form
methylcobalamin.

for blood transfusions during surgery and to stimulate
erythropoiesis before autologous blood donation. Because
the use of iron stores is increased in patients receiving ESAs,
patients should be given iron supplements to main- tain
transferrin saturation levels of at least 20% to support
erythropoiesis.
ESAs have significant limitations. The larger doses of
ESAs formerly used to achieve hemoglobin levels above 12
g/dL were found to increase the risk of hypertension,
stroke, myocardial infarction, heart failure, and death in
comparison with doses used to achieve hemoglobin levels of
below 11 g/dL. The FDA recommends that ESA treatment be
started only when the hemoglobin level is less than 10 g/
dL, and that treatment should be reduced or discontinued if
levels exceed 10 g/dL. ESAs have also been found to enhance
tumor progression and shorten survival in patients with
breast, non–small cell lung, head and neck, lymphoid, and
cervical cancers. Hence, the dose and duration of ESA
therapy used in treating anemia caused by cancer
chemotherapy should be limited to that required to avoid
red blood cell transfusions.
Erythropoietin Drug Abuse. Erythropoietin and other ESAs
are often abused as performance-enhancing drugs in
professional sports and in weight rooms. By increasing red
blood cells, the oxygen carrying capacity of the blood is
increased, which can increase athletic performance. The
premier cyclist Lance Armstrong admitted to erythropoietin
use (among other doping agents) and, as a result, lost his
seven Tour de France cycling medals and an Olympic bronze
medal.
Colony-Stimulating Factors
Neutrophils are the most common type of leukocyte found in the
bloodstream and are a type of granulocyte (cells with cytoplasmic
granules). Their primary role is to defend against bacterial and fungal
infections. The production of neutrophils and other granulocytes is
regulated by colony-stimulating factors (CSF) produced by leukocytes,
fibroblasts, and endothelial cells. These cytokine factors stimulate the
maturation and proliferation of granulocyte progenitor cells by binding
to CSF receptors. The CSF cytokine receptors are an example of tyrosine
kinase enzyme receptors (see
Chapter 3 ). Recombinant forms of the CSF cytokine have
revolutionized the treatment of leukopenia ( neutropenia)
and are essentially devoid of side effects.
Filgrastim is recombinant human granulocyte colony-
stimulating factor ( G-CSF), and sargramostim is recombinant
human granulocyte-macrophage CSF ( GM-CSF). Filgrastim
190 Section III Cardiovascular, Renal, and Hematologic Pharmacology

is produced in Escherichia coli by recombinant DNA techniques and SUMMARY OF IMPORTANT POINTS
differs from natural G-CSF in that filgrastim is not glycosylated. The
addition of a PEG moiety to filgrastim (pegylation) creates pegfilgrastim,
• Iron deficiency causes hypochromic microcytic
anemia, whereas folic acid or vitamin B 12 deficiency
whose molecular size is too large to enable renal clearance, thereby
causes megaloblastic anemia.
increasing the half-life from about 3.5 hours for filgrastim to 42 hours for
pegfilgrastim. Pegfilgrastim is eliminated primarily by neutrophil uptake
• Ferrous sulfate and other ferrous salts are
administered orally for several months in the
and metabolism. The longer half-life of pegfilgrastim has enabled
treatment of iron deficiency anemia.
less-frequent administration for treating cancer chemotherapy–induced
neutropenia.
• Folic acid supplementation is used during pregnancy to
prevent anemia and birth defects.
Filgrastim-sndz and tbo-filgrastim are two biosimilar products
• Folic acid treatment can partly mask the
hematologic effect of vitamin B 12 deficiency but does
given different nonpropriety (generic) names to distinguish
not prevent irreversible neurologic damage.
them in cases where proprietary names may not be used, such
as adverse effect databases. While it is clear what the suffix
• Pernicious anemia is caused by inadequate secretion
of intrinsic factor and reduced vitamin B 12
means in filgrastim-sndz as it is manufactured by Sandoz
absorption. It is treated with intramuscular injections
Pharmaceuticals, the tbo- in tbo-filgrastim remains a mystery.
of cyanocobalamin or hydroxocobalamin. Epoetin alfa,
Recombinant G-CSF accelerates granulocyte recovery after myelosuppressive
chemotherapy and reduces the incidence of infections and shortens
• epoetin β, and darbepoetin alfa are recombinant forms
of human erythropoietin used to treat anemia caused by
hospitalization. It can also be used for prophylaxis of neutropenia in
chronic renal failure, cancer-related anemia, and anemia
high-risk patients, such as older lymphoma patients treated with curative
caused by other conditions.
chemotherapy, and it reduces neutropenia and infection in patients
undergoing bone marrow transplanta- tion. Filgrastim is also used to
mobilize hematopoietic progeni- tor cells into the peripheral blood when
• Filgrastim, pegfilgrastim, and sargramostim are
recombinant forms of G-CSF or GM-CSF. They are used
blood is being collected for leukapheresis, and patients exposed to
to treat neutropenia associated with cancer
lethal
chemotherapy, bone marrow transplantation, and
various disease states.
radiation should receive G-CSF to prevent neutropenia. In
patients with HIV infection, G-CSF prevents zidovudine-
• Oprelvekin is a recombinant form of IL-11 and is
used to prevent severe thrombocytopenia during
induced neutropenia. Filgrastim can also be beneficial in the
cancer chemotherapy.
treatment of other forms of congenital or acquired neutro-
penia, such as aplastic anemia.
Sargramostim (GM-CSF) is used to accelerate myeloid cell
(granulocyte) recovery in patients undergoing allogenic Review Questions
bone marrow transplantation or chemotherapy for lymphoma,
acute myeloid leukemia, or Hodgkin disease. It has also been For each numbered patient, select the best treatment from the
used to enhance stem cell mobilization before collection for lettered choices.
stem cell transplantation to accelerate myeloid cell recovery (A) cyanocobalamin
after allogenic bone marrow transplantation. Sar- gramostim (B) epoetin
can also reduce the incidence of fever and infections in patients (C) ferrous fumarate
with severe chronic neutropenia. (D) filgrastim
Although endogenous GM-CSF stimulates the production of (E) folic acid
several types of cells, sargramostim has little effect on 1. A 19-year-old woman with lethargy and fatigue is found to
erythrocytes or platelets in deficiency states and serves primar- have a blood hemoglobin level of 9.8 g/dL (normal range
ily to accelerate the development of neutrophils. 12–16 g/dL), a low erythrocyte corpuscular volume, and a
Filgrastim and sargramostim are administered subcutane- low erythrocyte hemoglobin concentration.
ously or intravenously once a day for 2 weeks or until the 2. A 47-year-old woman exhibits severe neutropenia after a
absolute neutrophil count has reached 10,000/ µ L. Because of its course of chemotherapy for breast cancer.
longer half-life, pegfilgrastim requires administration only 3. A 66-year-old man with progressive fatigability and anorexia
once during each cycle of cancer chemotherapy to manage is found to have a low blood hemoglobin concentration, an
chemotherapy-induced neutropenia. elevated mean corpuscular volume, and an elevated serum
concentration of methylmalonic acid.
Interleukins
Oprelvekin ( N eumega) is a recombinant form of 4. A 68-year-old man with diabetic nephropathy and
interleukin-11 ( IL-11), one of a large number of cytokine end-stage renal disease exhibits peripheral
growth factors involved in regulating the differentiation and reticulocytopenia and anemia.
proliferation of blood and immune cells. It is a thrombopoietic 5. Pegylation of a recombinant protein is employed for
growth factor that stimulates the proliferation of megakaryo- which purpose?
cyte progenitor cells and induces megakaryocyte maturation, (A) increasing oral bioavailability
resulting in increased platelet production. Oprelvekin is used to (B) decreasing renal excretion rate
prevent severe thrombocytopenia and reduce the need for (C) increasing duration of action
platelet transfusions following myelosuppressive chemotherapy (D) increasing binding to receptors
in high-risk patients with nonmyeloid malignancies. (E) reducing adverse effects
IV
cción

Se

NERVIOSO CENTRAL
SISTEMA
FARMACOLOGÍA
18. Introducción a la farmacología del sistema
nervioso central 193
19. Fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos 205
20. Fármacos antiepilépticos 217
21. Anestésicos locales y generales 231
22. Drogas psicoterapéuticas 243
23. Analgésicos y antagonistas opioides 261
24. Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 273
25. Drogas de abuso 285

191
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 CAP TER 8 Introducción a la farmacología del
1 sistema nervioso central
INFORMACIÓN GENERAL
El sistema nervioso central (SNC) está formado por el cerebro y la
médula espinal. La información sensorial llega al SNC desde los sentidos
especiales y los nervios periféricos y se integra con los recuerdos y los
estados de impulsos internos para generar respuestas cognitivas,
emocionales y motoras (conductuales). Este procesamiento se produce
debido a la compleja interacción deneurotransmisores
y neuromoduladores actuando en su receptores para excitar o inhibir
las neuronas del SNC. En personas contrastornos cerebrales,
Las alteraciones estructurales o funcionales del procesamiento del SNC
producen respuestas cognitivas, emocionales o motoras aberrantes. Los
trastornos cerebrales se asocian con una variedad de procesos
patológicos, que incluyen trastornos degenerativos, isquémicos y
psicológicos.
La mayoría de los fármacos para el SNC corrigen desequilibrio en los
neurotransmisores o sus receptores. Los medicamentos se utilizan para
aliviar los síntomas de la disfunción cerebral, pero por lo general no corrigen
el trastorno subyacente. Aunque el tratamiento farmacológico a corto plazo
puede ser eficaz para aliviar síntomas agudos como el dolor y el insomnio, la
farmacoterapia para muchos trastornos cerebrales es un proceso que dura
toda la vida.
Después de revisar los conceptos pertinentes de la función y la
neurotransmisión del SNC, este capítulo explica los mecanismos generales mediante
los cuales los fármacos alteran las actividades y los procesos del SNC.
NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Principios de neurotransmisión
En el siglo pasado, se produjeron grandes debates sobre la naturaleza
de la comunicación neuronal en el SNC. Los primeros fisiólogos creían
que las neuronas se comunicaban mediante señales eléctricas que
pasaban directamente de una neurona a otra en uncableado moda muy
similar a los cables en un relé de telégrafo. Los primeros farmacólogos
abogaban por la transmisión química, con sustancias liberadas en el
sinapsis entre las neuronas comunicantes. La investigación moderna
muestra que ambos tenían razón hasta cierto punto porque la mayor
parte de la comunicación neuronal se produce porneurotransmisores
sirviendo como mensajeros que permiten que las neuronas se
comuniquen entre sí. Sin embargo, también hay evidencia de
señalización de voltaje directo entre neuronas enelectrotónico
o uniones gap.
Los detalles de la neurotransmisión química experimentan un
refinamiento constante a medida que se descubren nuevos
mecanismos y neurotransmisores. Una declaración temprana de Sir
Henry Dale, conocida comoPrincipio de Dale, sugirió que cada
neurona contenía solo un tipo de neurotransmisor. Este principio se
revisó con el hallazgo de que las neuronas pueden liberar más de
un neurotransmisor, como es el caso de los cotransmisores (ver
más adelante). También se pensó que la acción de los
neurotransmisores se limitaba a la sinapsis única donde se
liberaba. La demostración neuroanatómica de sistemas neuronales
difusos con proyecciones finas y generalizadas en todo el SNC, como
la noradrenalina y las fibras serotoninérgicas que surgen de los núcleos
del tallo cerebral, llevaron al concepto de sopa química o medio
químico modelo de neurotransmisión. Nuevos métodos que utilizanin
vitro Las preparaciones de cortes de cerebro y otras técnicas muestran
que los neurotransmisores pueden difundirse lejos de la sinapsis y
afectar a otras neuronas en otras sinapsis. La identificación de
sustancias neuroactivas tanto intrínsecas como extrínsecas al SNC que
ejercen efectos generalizados sobre las neuronas fortaleció el concepto
de acción a distancia. Aneuromodulador es un término general para
cualquier sustancia que ejerza un efecto sobre la neurotransmisión
entre un conjunto de neuronas en el cerebro.
La acción de los fármacos sobre el SNC es similar al modelo de
neurotransmisión del medio químico, porque las moléculas de los
fármacos están ampliamente distribuidas por todo el cerebro y pueden
interactuar simultáneamente con los receptores de las neuronas en
varios tractos neuronales diferentes. Esta falta de especificidad puede
provocar efectos terapéuticos y efectos adversos al mismo tiempo. Por
esta razón, el desarrollo de agentes que sean más selectivos para tipos y
subtipos de receptores específicos es un enfoque útil para mejorar el
índice terapéutico de los fármacos del SNC.
Síntesis y metabolismo de neurotransmisores
Los neurotransmisores se sintetizan en los cuerpos o terminales de las
células neuronales y se almacenan en vesículas hasta que se liberen en
una sinapsis (Figura 18.1). La liberación de neurotransmisores se activa
mediante la despolarización de la membrana y la entrada de calcio en la
célula. El calcio evoca la interacción de las proteínas de las vesículas de
almacenamiento y las proteínas de acoplamiento de la membrana que
conducen afusión de vesículas con la membrana y exocitosis
del neurotransmisor.
Después de la exocitosis, el neurotransmisor puede activar los
receptores presinápticos y postsinápticos. La acción de un
neurotransmisor se interrumpe luego por su recaptación en la
neurona presináptica o por su degradación a compuestos inactivos,
con degradación catalizada por enzimas ubicadas en las
membranas neuronales presinápticas y postsinápticas o dentro del
citoplasma.
Los neurotransmisores también pueden difundirse desde la sinapsis
de su origen para afectar a las neuronas de los alrededores. De esta
forma, diferentes neurotransmisores liberados por diferentes tipos de
neuronas forman unamedio químico, como se describió anteriormente.
La influencia neta del medio químico sobre la neurotransmisión
depende de las concentraciones de los neurotransmisores excitadores e
inhibidores que actúan en una sinapsis particular.
Neurotransmisión excitadora e inhibitoria
Los neurotransmisores del SNC pueden evocar un potencial de
membrana sináptico excitador o inhibidor y desencadenar efectos
en los sitios presinápticos y postsinápticos de las neuronas diana. Si
unapotencial excitador de membrana postsináptica alcanza el
umbral de disparo, un potencial de acción se conduce a lo largo de
la membrana dendrítica y axonal y evoca la liberación de
193
194 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Neurotransmisión del sistema nervioso central y sitios de acción de los fármacos

1
Enzima biosintética
Sitios de acción farmacológica

Mitocondrias
Nuevo Testamento
6 1 Carga de precursores
con enzima MAO (L-Dopa para la enfermedad de Parkinson)
Presináptico
2 Terminal
Aminoácidos 2 Bloquear el transporte de NT a las
precursor vesículas (reserpina para la hipertensión)
7 Recuperación

Acción
transportador 3 Agentes que aumentan la liberación
NT en
de NT (metilfenidato para el TDAH)
potenciales vesícula

4 Agentes que disminuyen la liberación de NT

5 (Botox para el espasmo muscular)
Ion de calcio
canal Postsináptico 5 Inhibidores de la recaptación
Terminal (ISRS, como fluoxetina y sertralina)
4
3 6 Inhibidores de la monoaminooxidasa
8
(amitriptilina, paroxetina)

9 Postsináptico 7 Agentes que bloquean los potenciales de

receptor B acción (lidocaína, ropivacaína)

Presináptico
receptor 10 8 Agentes que bloquean los canales de
calcio (diltiazem, amlodipino)
NT

Postsináptico 9 Agentes que actúan sobre los receptores

presinápticos (clonidina, histamina)
receptor A
10 Agentes que actúan sobre los receptores postsinápticos
(morfina, haloperidol, beta-bloqueadores)

FIGURE 18.1. Neurotransmisión del sistema nervioso central (SNC) y sitios de acción del fármaco. Los fármacos del SNC actúan
principalmente al afectar la síntesis, almacenamiento, liberación, recaptación o degradación de neurotransmisores (NT) o
activando receptores. Las NT se sintetizan a partir de precursores de aminoácidos acumulados o sintetizados en las neuronas.
Las NT se almacenan en vesículas cuyas membranas contienen proteínas involucradas en NT. Las NT se liberan cuando un
influjo de calcio mediado por un potencial de acción inicia la interacción de las vesículas con la membrana neuronal. Esto
conduce al acoplamiento y la exocitosis. Los NT sinápticos activan los receptores presinápticos o postsinápticos. La acción de las
NT finaliza por recaptación en la neurona presináptica o por degradación enzimática. Ejemplos de sitios de drogas
acción y agentes particulares se presentan en la figura como 1 a 10.

un neurotransmisor de la terminal nerviosa. Unpotencial
inhibitorio de membrana postsináptica hiperpolariza la
membrana neuronal e inhibe la activación de los potenciales de
acción. Dependiendo de si unpotencial de membrana presináptica
es excitador o inhibidor, aumentará o disminuirá la liberación de un
neurotransmisor de la neurona. Receptores presinápticos, también
llamadosautorreceptores, también se puede acoplar con
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) u otro
segundos mensajeros que modulan la liberación de neurotransmisores.
Como se muestra en Recuadro 18.1, la interacción de múltiples neuronas
Los rotransmisores en un sitio particular en un tracto neuronal permiten
la interacción compleja de varios sistemas neuronales y contribuyen a la
amplia gama de expresión funcional exhibida en el SNC. Por ejemplo, la
inhibición de la liberación de un neurotransmisor inhibidor aumentará
realmente la neurotransmisión en la neurona diana. De manera similar,
los medicamentos pueden actuar de formas complejas para afectar la
neurotransmisión.Etanol
(alcohol etílico), por ejemplo, puede disminuir la influencia inhibidora de la
corteza cerebral sobre ciertos comportamientos humanos y, por lo tanto,
aumentar los comportamientos inducidos por drogas, un fenómeno llamado
desinhibición del comportamiento. Etanol y otros SNC
los depresores, inicialmente o en dosis bajas, ejercen sus efectos sobre las
neuronas inhibidoras más pequeñas y numerosas, creando desinhibición a
través de la excitación debido a la eliminación de los neurotransmisores
inhibidores. A dosis más altas, se inhiben las neuronas excitadoras más
grandes y puede ocurrir una depresión profunda de la actividad del SNC.
Señales rápidas versus lentas
Los neurotransmisores en el SNC se pueden caracterizar como lentos o
rápidos, según los receptores activados y la persistencia de las vías de
transducción de señales. Los mejores ejemplos deneurotransmisores
rápidos están gama-ácido aminobutírico (GABA) y glutamato que actúan
en Canales iónicos activados por ligando.
La unión de estos neurotransmisores de aminoácidos directamente a las
subunidades de la proteína del canal de iones inicia directamente el flujo
de iones con una señal que dura sólo unos pocos milisegundos.
Ejemplos deneurotransmisores lentos actúan la norepinefrina y la
serotonina Receptores acoplados a proteína G. Estas proteínas
receptoras acopladas a proteína G activadas inician un proceso más
lento de varios pasos con alteraciones en los segundos mensajeros y
efectos en la membrana que pueden durar desde muchos milisegundos.
 Capítulo 18 Introducción a la farmacología del sistema nervioso central 195
RECUADRO 18.1 PATRONES DE NEUROTRANSMISIÓN
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
mi
D transducción de señales para otros receptores en el SNC se analiza
+ +
A -B + C
- acetilcolinesterasa (Figura 18.2). Receptores de acetilcolina
F propiedades y mecanismos de estos receptores se comparan en Cuadro
A, B, C, D, E y F son neuronas en un tracto que proyecta
de izquierda a derecha. Las neuronas B, D y E liberan
neurotransmisores excitadores (+). Las neuronas A y F liberan
neurotransmisores inhibidores (-). El efecto neto de las interacciones
neuronales sobre la neurotransmisión de B a C se muestra en la
tabla adjunta. Cada interacción presupone que las otras neuronas
están inactivas en ese momento. Otras interacciones más complejas
es posible.
Interacción Efecto sobre la neurotransmisión (B → C)
A→B Disminuido
D→A→B Muy disminuido
F→A→B Aumentado
mi → B Aumentado
hasta un segundo. Una señal lenta (de acción prolongada) puede influir
en el tono general de una neurona porque puede modular las señales
de varios otros neurotransmisores rápidos que actúan sobre la misma
neurona. Por esta razón, a los neurotransmisores lentos también se les
puede llamarneuromoduladores.
Neurotransmisores y receptores
Los neurotransmisores importantes en el SNC incluyen
acetilcolina y varios aminoácidos, aminas biogénicas y
neuropéptidos. Cuadro 18.1 enumera los nombres, receptores,
mecanismos de transducción de señales y funciones de los
principales neurotransmisores.
Los receptores se pueden dividir en dos grupos básicos:
receptores ionotrópicos, también llamado canales iónicos activados por ligando,
que están directamente asociados con los canales iónicos, y receptores
metabotrópicos, que son tipicos Receptores acoplados a proteína G (
ver Capítulo 3). Aunque esta terminología se aplica con mayor frecuencia
a los receptores de neurotransmisores de aminoácidos (p. Ej., GABA y
glutamato), es igualmente apropiada para otras clases de receptores de
neurotransmisores.
La mecanismos de transducción de señales para los
neurotransmisores del SNC son similares a los de los neurotransmisores
del sistema nervioso autónomo. La activación de los receptores
ionotrópicos altera la entrada de cloruro, sodio, potasio o calcio y, por
tanto, evoca potenciales de membrana excitadores o inhibidores. El
enlace de los receptores metabotrópicos con las proteínas G conduce a
la activación o inhibición de la adenilil ciclasa y a la alteración de los
niveles de AMPc intracelular, o
activación de la fosfolipasa C y formación de trifosfato de inositol y
diacilglicerol. La actividad del receptor metabotrópico también
puede modular la actividad del canal iónico a través desegundos
mensajerosmás notablemente calcio) que activan las proteínas
quinasas responsables de la fosforilación de los canales iónicos. La
enCapítulo 3.
Acetilcolina
La acetilcolina, sintetizada a partir de acetil coenzima A y
colina, es degradada a acetato y colina por la enzima
(también conocido como receptores colinérgicos) constan de dos tipos
principales: receptores muscarínicos y receptores nicotínicos. Las
6.2.
Los fármacos pueden afectar la neurotransmisión de acetilcolina
activando o bloqueando los receptores de acetilcolina o inhibiendo
la colinesterasa. Las propiedades farmacológicas generales de los
agonistas y antagonistas del receptor de acetilcolina se describen en
Capítulos 6 y 7, respectivamente.
En el SNC, la acetilcolina actúa como neurotransmisor excitador
o inhibidor en varios tractos neuronales, incluidos los que inervan el
hipocampo, la corteza cerebral y los ganglios basales. Estos tractos
participan en la memoria, el procesamiento sensorial y la
coordinación motora, respectivamente.
Aminoácidos
Varios aminoácidos son neurotransmisores importantes en el cerebro y
la médula espinal. Algunos de ellos, más notablementeGABA
y glicina son inhibitorias. Otros, comoglutamato y
aspartato son excitantes.
GABA. El neurotransmisor inhibidor más omnipresente en el
cerebro y la médula espinal es GABA, que se biosintetiza a
partir de glutamato, el aminoácido excitador más abundante
(nos vemos). Sus receptores son losGABA ionotrópicoA receptores
y el GABA metabotrópicoB receptores. La mayoría de los fármacos que
afectan la neurotransmisión GABA activan o inhiben principalmente la
GABAA-complejo de canales de iones cloruro. Este complejo de canales
iónicos contiene receptores para varios tipos de fármacos, incluidos
la benzodiazepinas y barbitúricosver Capítulo 19),
anestésicos generalesver Capítulo 21), y alcohol (ver
Capitulo 25). Drogas que actúan en elGABAB receptor se utilizan para
controlar la espasticidad (ver Capítulo 24). Las funciones de GABA
incluyen la regulación de la excitabilidad neuronal en todo el
SNC y la coordinación motora.
Glicina. La glicina es un importante transmisor inhibitorio en la
médula espinal. Sureceptores sensibles a estricnina se acoplan al
canal de iones cloruro y la activación de estos receptores conduce a
la hiperpolarización de la membrana. Las acciones inhibidoras de la
glicina son fuertemente antagonizadas por el alcaloide.estricnina,
un veneno convulsivo utilizado como raticida. La intoxicación por
estricnina provoca la desinhibición de las motoneuronas, lo que
provoca convulsiones y la muerte por insuficiencia respiratoria. La
glicina también actúa comocoagonista al aminoácido excitador
glutamato en NORTE-metilo-D-aspartato
(NMDA) receptores uniéndose a un alostérico estricnina
insensible sitio.
Taurina es un aminoácido que contiene azufre que se postula
que actúa como neurotransmisor o neuromodulador en el SNC. Se
cree que la taurina activa tanto los tipos de estricnina sensibles
como los insensibles a la estricnina.sitios de unión a glicina.
196 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

CUADRO 18.1 Principales neurotransmisores y sus receptores en el sistema nervioso central

NEUROTRANSMISOR RECEPTORES TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES FUNCIÓN
Acetilcolina Muscarínico
METRO1, METRO3, METRO5 ↑ IP ↑TROZO DE CUERO, ↑iCa
3, 2+ Excitante; papel en la excitación y la conciencia,
consolidación de la memoria
METRO2, METRO4 ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; autorreceptor y heterorreceptor,
disminuye la liberación de NT
Nicotínico ↑ gNa +, ↑gCa2+ Excitante; aumenta la liberación de NT, el papel en
dependencia de la nicotina

Aminoácidos
GABA GABAA ↑ gCl- Inhibitorio (mayor); canal iónico controlado por ligando
sitio de acción de sedantes-hipnóticos, alcohol,
anestésicos generales
GABAB ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; modula la excitabilidad de la neurona motora

Glutamato NMDA, AMPA, KA ↑ gNa +, ↑gCa2+ Excitador (mayor); roles en LTP (memoria),
excitotoxicidad de las neuronas
mGlu1, mGlu5 ↑ IP ↑TROZO DE CUERO, ↑iCa
3, 2+ Excitante; consolidación de la memoria, neuronal
excitación
mGlu2-mGlu4, ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; papel en el procesamiento sensorial talámico
mGlu6-mGlu8
Glicina Sensible a estricnina ↑ gCl- Inhibitorio; niveles más altos de excitación de la médula
Insensible a la estricnina Coagonista en NMDA espinal; coagonista obligado para la función de
receptor Receptor NMDA
Aminas biogénicas
Dopamina D1, D5 ↑ acampar, ↑PKA Excitante; función de los ganglios basales, memoria
y rendimiento
D2, D3, D4 ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; disminuye la liberación de dopamina,
reduce el disparo de neuronas

Noradrenalina α1 ↑ IP ↑TROZO DE CUERO, ↑iCa Excitante; núcleos autónomos en el tronco

↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa
3, 2+

α2 2+ encefálico Inhibidor; salida simpática del SNC;

disminuye la transmisión del dolor
β1, β2 ↑ acampar, ↑PKA Excitante; corteza, sistema límbico, nu + 0.5cleus
accumbens

Serotonina (5-HT)* 5-HT1 ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; papel en la ansiedad y la depresión
5-HT2 ↑ IP ↑TROZO DE CUERO, ↑iCa
3, 2+ Excitador; distribución generalizada, papel en
acción antipsicótica
5-HT3 ↑ gNa +, ↑gCa2+ Excitante; mediar la transmisión neuronal rápida
en la neocorteza; modulación presináptica de la
liberación de NT
5-HT4 ↑ acampar, ↑PKA Excitante; papel en los procesos cognitivos, ansiedad

Histamina H1 ↑ IP ↑TROZO DE CUERO, ↑iCa

3, 2+ Excitante; aumenta la liberación de NT, el papel en
excitación, ansiedad
H2 ↑ acampar, ↑PKA Excitante; ubicado en hipocampo, amígdala,
y ganglios basales
H3 ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; autorreceptor y heterorreceptor,
disminuye la liberación de NT

Neuropéptidos
Péptidos opioides Mu, delta, kappa ↓ acampar, ↑gK +, ↓gCa 2+ Inhibitorio; papel analgésico en el procesamiento sensorial,
papel en la drogodependencia de opioides y
otras sustancias

Taquiquininas NK1, NK2, NK3 ↑ IP ↑TROZO DE CUERO, ↑iCa

3, 2+ Excitante; papel en el procesamiento del dolor, autonómico
regulación

AMPA, Propionato de amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol; acampar, monofosfato de adenosina cíclico; SNC, sistema nervioso central; TROZO DE CUERO, diacilglicerol; 5-HT, 5-hidroxi
triptamina (serotonina); gramo, conductancia del canal iónico; GABA, gamma-ácido aminobutírico; I, intracelular; IP3, trifosfato de inositol; KA, kainato; LTP, la potenciación a largo plazo;
NK, neuroquinina; NMDA, N-metilo-D-aspartato; NUEVO TESTAMENTO, neurotransmisor; PKA, proteína quinasa dependiente de AMPc.
* Se clonan más de una docena de tipos de receptores de serotonina; los cuatro dados aquí son los tipos principales.

Glutamato y aspartato. El glutamato y el aspartato son
aminoácidos ácidos que funcionan como neurotransmisores excitadores
en todo el SNC. Sus receptores ionotrópicos constan de tres tipos que se
diferencian en la composición de sus subunidades y reciben el nombre
de los fármacos que muestran la mayor selectividad para cada tipo:
NMDA, AMPA (propionato de amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol), y kainato receptores. Estos receptores son
excitadores porque sus canales iónicos asociados permiten
flujo de iones de sodio o calcio en las neuronas, lo que provoca la
despolarización y la activación de los potenciales de acción. Los receptores de
glutamato metabotrópicos constan de dos clases principales que están
acopladas a la fosfolipasa C y a la señalización del calcio intracelular o están
acopladas negativamente a la adenilil ciclasa y disminuyen el cAMP. El
glutamato y el aspartato participan en la potenciación a largo plazo necesaria
para el aprendizaje y la memoria y tienen un papel en la toxicidad neuronal y
la apoptosis (muerte celular) provocada por un trauma.
 Capítulo 18 Introducción a la farmacología del sistema nervioso central 197

A Acetilcolina

Síntesis

O O
+ +
H3C C S CoA + HO CH2 CH2 N (CH3) 3 H3C C O CH2 CH2 N (CH3) 3
Colina
acetiltransferasa
Acetil CoA Colina Acetilcolina

Degradación

O O
+ +
H3C C O CH2 CH2 N (CH3) 3 HC
3 C O- + HO CH2 CH2 N (CH) 3 3
Acetilcolinesterasa

Acetilcolina Acetato Colina

B Glutamato y γ-Ácido aminobutírico (GABA)

Síntesis

H2norte C (CH2) 2 CH COOH HO C (C H2) 2 CH COOH HO C (CH) 22 CH2 NUEVA HAMPSHIRE2

Glutaminasa Glutamato
O NUEVA HAMPSHIRE2 O NUEVA HAMPSHIRE2 descarboxilasa O

Glutamina Glutamato GABA

Degradación
HO C (CH2) 2 CHO
HO C (CH) 22 CH2 NUEVA HAMPSHIRE2

O
O
GABA Semialdehído succínico
GABA
transaminasa

HO C (CH2) 2 C COOH HO C (CH2) 2 CH COOH

O O O NUEVA HAMPSHIRE2

α-Cetoglutarato Glutamato

FIGURE 18.2. Síntesis y degradación de A, acetilcolina y B, aminoácidos seleccionados.

e isquemia. Los antagonistas de estos receptores de aminoácidos excitadores
se utilizan en el tratamiento deconvulsionesver Capítulo 20) y pueden resultar
útiles para bloquear la sobreexcitación de las neuronas que se produce
después de un accidente cerebrovascular y en otros trastornos.
Aminas biogénicas
Las aminas o monoaminas biogénicas que funcionan como
neurotransmisores del SNC son las catecolaminas
dopamina y norepinefrina; serotonina (5-hidroxitriptamina);
e histamina. Estos neurotransmisores, que se forman por
descarboxilación de aminoácidos, son catabolizados en
parte por la enzima monoamino oxidasa.
Dopamina. La dopamina es un neurotransmisor importante del SNC
que se une a cinco tipos de receptores de dopamina. El d1 y
D5 Los receptores activan la adenilil ciclasa y, por lo tanto, aumentan
Niveles de cAMP. Por el contrario, la D2, D3, y D4 Los receptores inhiben la
adenilil ciclasa y disminuyen los niveles de AMPc. Levodopa,
clozapina, y otras drogas tienen efectos sobre varios pasos en la
síntesis y metabolismo de la dopamina. La dopamina se encuentra
en varios tractos neuronales que se originan en el área tegmental
ventral, juega un papel importante en el refuerzo conductual y
farmacológico, y regula la emesis (vómitos), la liberación de
prolactina, los estados de ánimo, la coordinación motora y el olfato.
Su degradación pormonoamina oxidasa da lugar a la formación de
ácido homovanílico, un metabolito que posteriormente se excreta
en la orina (Figura 18.3). Los inhibidores de la monoaminooxidasa
aumentan los niveles de dopamina en el cerebro y se utilizan para
el tratamiento del parkinsonismo.
198 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

A Dopamina

Síntesis HO
HO

HO CH2 CH COOH HO CH2 CH COOH HO CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE2

Tirosina L-aminoácidos

NUEVA HAMPSHIRE2 hidroxilasa NUEVA HAMPSHIRE2

descarboxilasa

L-Tirosina DOPA Dopamina

Degradación

HO H3CO

HO CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE2 HO CH2 COOH

MAO y COMT
Dopamina Ácido homovanílico

B Noradrenalina

Síntesis
HO HO

HO CH 2 CH 2 NUEVA HAMPSHIRE2 HO CH CH 2 2
NUEVA HAMPSHIRE

Dopamina β-hidroxilasa
OH

Dopamina Noradrenalina

Degradación

HO H3CO

HO CH CH2 NUEVA HAMPSHIRE2 HO CH COOH

MAO y COMT
OH OH

Noradrenalina 3-metoxi-4-hidroximandélico
ácido y otros

C Serotonina (5-hidroxitriptamina)

Síntesis

CH2 CH COOH HO CH2 CH COOH HO CH 2 CH 2 2

NUEVA HAMPSHIRE

Triptófano L-aminoácidos

NUEVA HAMPSHIRE2
hidroxilasa NUEVA HAMPSHIRE2 descarboxilasa
norte norte norte

Triptófano 5-hidroxitriptófano 5-hidroxitriptamina

Degradación

HO CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE2 MAO y aldehído deshidrogenasa HO CH2 COOH

norte norte

5-hidroxitriptamina Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA)

FIGURE 18.3. Síntesis y degradación de A, dopamina B, norepinefrina y C, serotonina. COMT,

CatecolO-metiltransferasa; DOPA, dihidroxifenilalanina; MAO, monoamina oxidasa.
 Capítulo 18 Introducción a la farmacología del sistema nervioso central 199
Norepinefrina. La noradrenalina, que se forma a partir
de la dopamina, es degradada por monoamina oxidasa y
catecolO-metiltransferasa a varios metabolitos. El
principal metabolito excretado en la orina esÁcido 3-
metoxi-4-hidroximandélico, o ácido vanililmandélico.
Los receptores de la noradrenalina son α-adrenoceptores y
β-adrenoceptorestambién conocido como α y β-receptores
adrenérgicos), y su clasificación y propiedades se describen en
detalle en Capítulo 8. La noradrenalina se asocia con varios
tractos neuronales que se proyectan desde ellocus ceruleus
en la médula (tronco del encéfalo) hasta el tálamo, la corteza cerebral, el
cerebelo y la médula espinal, y se encuentra en los tractos que se
proyectan desde el mesencéfalo hasta el hipotálamo. Este omnipresente
neurotransmisor participa en la regulación de la ansiedad, la función
cerebelosa, el aprendizaje, la memoria, el estado de ánimo, el
procesamiento sensorial (incluido el dolor) y el sueño. Los fármacos
pueden alterar la neurotransmisión de la noradrenalina activando o
bloqueando sus receptores o inhibiendo su captación neuronal
presináptica.
Serotonina. La serotonina, también conocida como 5-
hidroxitriptamina (5-HT), se sintetiza a partir del triptófano, se degrada a
Ácido 5-hidroxiindolacético, y funciona como neurotransmisor
excitador e inhibidor. La serotonina se encuentra en los tractos
neuronales que se proyectan desde elnúcleos del rafe
en la médula a muchas otras partes del cerebro. Estos tractos están
involucrados en el procesamiento emocional y el procesamiento del dolor y
tienen un efecto sobre el apetito, el estado de ánimo, el sueño y las
alucinaciones. La serotonina (5-HT) actúa sobre más de una docena de tipos
de receptores; todos ellos son receptores metabotrópicos, a excepción de
la 5-HT3 receptor, que es una proteína de canal iónico activada por
ligando. Los principales tipos y mecanismos efectores de 5-HT
los receptores se describen en Cuadro 18.1. En la mayoría de las áreas
del cerebro, la serotonina tiene un efecto inhibidor mediado por la
5-HT1A receptor, disminuyendo los niveles de cAMP y aumentando la
conductancia de potasio, causando hiperpolarización de la membrana
ción. Los fármacos pueden afectar la función serotoninérgica al
estimular o bloquear los receptores 5-HT o al bloquear la recaptación de
serotonina.
Histamina La histamina es un neurotransmisor que se encuentra en
neuronas hipotalámicas que se proyectan a todas las partes
principales del cerebro, incluida la corteza cerebral. Interviene
en la regulación del ciclo sueño-vigilia, control cardiovascular,
regulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, aprendizaje
y memoria. La histamina actúa sobre dos tipos de receptores.
en el cerebro, H1 y H3, con acción en un tercer tipo, H2,
en la periferia. Todos los receptores de histamina son metabotrópicos,
con H1 receptores acoplados a la vía de la fosfolipasa C y H3
receptores acoplados negativamente a la adenilato ciclasa.
H3 Los receptores se descubrieron originalmente como autorreceptores en las
neuronas histaminérgicas, pero ahora se sabe que también inhiben
la liberación de otros neurotransmisores. Los receptores de histamina
del SNC no se consideran actualmente un sitio importante de terapia.
acción farmacológica peutica, pero el antagonismo de H1 receptores es en
parte responsable de la somnolencia y la sedación causadas por algunos
antihistamínicos.
Neuropéptidos
Varios péptidos funcionan como neurotransmisores lentos o
neuromoduladores en el SNC. A diferencia de otros neurotransmisores,
neuropéptidos se sintetizan en los cuerpos de las células neuronales y
luego se transportan a las terminales nerviosas para su liberación. Una
vez liberadas, son metabolizadas por varias peptidasas, pero
no se someta a una recaptación presináptica. Algunos de los
neuropéptidos se liberan comocotransmisores con otros
neurotransmisores no peptídicos. Los neuropéptidos
cotransmisores suelen servir para amplificar o prolongar los efectos
de estos otros neurotransmisores.
Se sabe que un número creciente de neuropéptidos funcionan
como neuromoduladores en el SNC. Una de las primeras clases de
neuropéptidos descubiertos son lospéptidos opioides endógenos
(endorfinas) e incluye met-encefalina, dinorfina y
β-endorfina. Los péptidos opioides inhiben la transmisión del dolor en
la médula espinal y el mesencéfalo y como la morfina, actúan sobre los
receptores opioides. Un segundo grupo importante consiste en
taquiquininas e incluye neuroquininas A y B, y sustancia P. Las
neuroquininas modulan las respuestas cardiovasculares y
conductuales al estrés, y la sustancia P participa en el
procesamiento del dolor, la emesis y la ansiedad.
Se cree que otros péptidos que se aislaron originalmente de
tejidos periféricos funcionan como neuromoduladores en el
SNC. Estos neuropéptidos incluyencolecistoquinina, gastrina,
somatostatina, y polipéptido intestinal vasoactivo.
Otros neurotransmisores
Varias sustancias adicionales, incluidos los gases óxido nítrico
y monóxido de carbono, Los péptidos reguladores del apetito y las
purinas también sirven como neurotransmisores o neuromoduladores
en el SNC.
Óxido nítrico es un gas formado a partir de arginina por la sintasa
de óxido nítrico estimulada por calmodulina cálcica en las neuronas del
SNC. La evidencia sugiere que el óxido nítrico actúa como un
neurotransmisor retrógrado porque es liberado por la neurona
postsináptica y se difunde al terminal presináptico, donde facilita la
liberación futura de neurotransmisores al elevar los niveles de
monofosfato de guanosina cíclico. Esta acción puede contribuir a la
potenciación a largo plazo, que es un proceso clave para establecer la
memoria. También se postula una función similar para
monóxido de carbono en el SNC.
Varios descubiertos recientemente péptidos reguladores del apetito
funcionan como neuromoduladores en el SNC. Éstas incluyen
grelina un péptido sintetizado en el estómago y el hipotálamo, y
neuropéptido Y y orexina, contenida en neuronas en el
hipotálamo lateral. Los tres péptidos estimulan la ingesta de
alimentos y aumentan el peso corporal en modelos animales. En
cambio,leptina es una hormona peptídica secretada por las células
grasas y actúa en el cerebro para reducir la ingesta de alimentos y
aumentar el gasto energético periférico. Como era de esperar, la
industria farmacéutica tiene un gran interés en desarrollar terapias
farmacológicas para el tratamiento de la obesidad basándose en
estos descubrimientos.
Purinas que pueden servir como neurotransmisores incluyen
adenosina y trifosfato de adenosina (ATP). Adenosina
activa receptores específicos identificados como A1, A2, y A3
receptores. Activación de A1 y A3 receptores aumenta cAMP
formación, mientras que la activación de A2 receptores inhibe la formación de
cAMP. El papel de la adenosina como neurotransmisor central
no está claramente establecido, pero la inhibición de A2 los receptores de
las metilxantinas (p. ej., cafeína) provocan la estimulación del SNC.
El ATP actúa sobre ambos receptores ionotrópicos, llamados Receptores P2X,
y metabotrópico Receptores P2Y. De manera similar, el papel del
ATP en la neurotransmisión no está claro, pero alguna evidencia
indica que el ATP es un cotransmisor que se libera con otros
neurotransmisores en el cerebro y sirve para aumentar los efectos
de estos neurotransmisores.
200 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Los fármacos que alteran la función de los neurotransmisores del SNC generalmente
lo hacen alterando la síntesis, almacenamiento, o lanzamiento de un
neurotransmisor; bloqueando elrecaptación de un neurotransmisor; inhibiendo el
degradación de un neurotransmisor; oactivando
o bloqueo receptores de neurotransmisores. Algunos fármacos del SNC
actúan bloqueando directamente los canales iónicos de la membrana o
alterando las propiedades fisicoquímicas de las membranas neuronales
para inhibir la neurotransmisión. Aunque eludir el receptor de
membrana y modular directamente las vías de transducción de señales
o del segundo mensajero es un objetivo atractivo para los nuevos
agentes farmacológicos,litio es actualmente el único fármaco del SNC
que se ha demostrado que actúa mediante este mecanismo.
Síntesis, almacenamiento y liberación de neurotransmisores
La síntesis de neurotransmisores se puede aumentar administrando un
precursor de un neurotransmisor, como la levodopa. Levodopa es captada
por las neuronas de dopamina y se convierte en dopamina, aumentando así la
cantidad de dopamina disponible para la neurotransmisión. El
almacenamiento vesicular de norepinefrina está bloqueado porreserpina, un
alcaloide vegetal que se utilizó por primera vez para tratar la hipertensión. El
efecto secundario de la depresión severa en pacientes tratados con reserpina
proporcionó una pista temprana de que los niveles de neurotransmisores
pueden ser inadecuados en personas con este tipo de trastorno afectivo (ver
Capítulo 22). Los fármacos pueden provocar la liberación no exocitótica de
neurotransmisores al interactuar con el transportador de neurotransmisores
presinápticos. Por ejemplo,
anfetamina aumenta la liberación de norepinefrina por este mecanismo
y amantadina se utiliza terapéuticamente para aumentar la liberación
de dopamina en pacientes con parkinsonismo.
Recaptación y degradación de neurotransmisores
La recaptación presináptica y la degradación enzimática son los dos
mecanismos principales para terminar la acción de la mayoría de los
neurotransmisores del SNC, y los fármacos inhiben ambos procesos.
Cocaína y muchos de los fármacos antidepresivos actúan bloqueando la
recaptación de dopamina, norepinefrina o serotonina.
Donepezilo y selegilina son ejemplos de agentes que inhiben
la degradación de acetilcolina o dopamina y, por tanto, elevan
la concentración sináptica de estos neurotransmisores.
Activación o bloqueo del receptor
Receptores postsinápticos son activados o bloqueados por varios tipos de
fármacos del SNC. Por ejemplo,bromocriptina, un fármaco utilizado en el
tratamiento del parkinsonismo, actúa como agonista de los receptores de
dopamina, mientras que los fármacos antipsicóticos actúan como
antagonistas de los receptores de dopamina y serotonina.
Receptores presinápticos participan en la inhibición por retroalimentación de
la liberación de neurotransmisores. Se les llamaautorreceptores
cuando son activados por el mismo neurotransmisor que libera la
neurona y heteroreceptores cuando son activados por un
neurotransmisor diferente. La activación de los receptores
presinápticos disminuye la concentración del neurotransmisor
liberado que se encuentra en las sinapsis, mientras que el bloqueo
de estos receptores aumenta la concentración. Por ejemplo,
activación de 5-HT1D autorreceptores inhibe la liberación de
serotonina y disminuye su concentración en las sinapsis.
Alteraciones de los receptores causadas por el tratamiento farmacológico del sistema
nervioso central
Como se detalla en Capítulo 3, las proteínas receptoras no solo regulan los procesos
celulares, sino que también están reguladas. Los receptores se someten
alteración dinámica en respuesta a cambios en las concentraciones de
neurotransmisores sinápticos o en respuesta a la administración de fármacos
a largo plazo. Estas alteraciones pueden afectar la eficiencia del acoplamiento
del receptor a las vías de transducción de señales (desensibilización o
sensibilización) o afectar el número de proteínas receptoras expresadas por
la neurona (regulación a la baja o regulación al alza). Los fármacos del SNC
que actúan sobre receptores metabotrópicos o acoplados a proteínas G se
destacan especialmente por su alteración del número de receptores. La
regulación negativa de los receptores puede seguir a un aumento sostenido
de la liberación de neurotransmisores, un bloqueo sostenido de la recaptación
de neurotransmisores o la activación a largo plazo del receptor por un
fármaco. Por ejemplo, la administración a largo plazo demorfina en un
paciente con dolor crónico puede causar regulación a la baja de receptores
opioides en el cerebro y la médula espinal (Figura 18.4). La regulación
negativa de los receptores es uno de los mecanismos principales de la
tolerancia farmacodinámica a los fármacos. Receptorregulación al alza es
una reacción compensatoria a una disminución sostenida de la
neurotransmisión, una condición que puede ser causada por una reducción
en la liberación de neurotransmisores o por un antagonismo del receptor a
largo plazo. Por ejemplo, la administración diaria dehaloperidol, un
antagonista del receptor de dopamina,
en un paciente esquizofrénico puede conducir a una regulación positiva de D2
receptores.
SISTEMAS NEURONALES DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Muchas enfermedades del SNC y tratamientos farmacológicos afectan el
procesamiento cognitivo, la memoria, la coordinación motora y otras
funciones cerebrales complejas. Es difícil atribuir estas funciones
complejas a tractos neuronales específicos, porque muchas de las
funciones se logran mediante la interacción de tractos que se comunican
con varias regiones del cerebro y utilizan varios neurotransmisores. Sin
embargo, estas seis amplias áreas de procesamiento funcional
proporcionan una introducción a la neuroanatomía y la
neurofarmacología de los agentes del SNC.
Procesamiento cognitivo
El procesamiento cognitivo ocurre en estructuras corticales prefrontales,
donde la información sensorial se integra con la experiencia pasada
y se interpreta de una manera que puede resultar en pensamientos
y acciones conductuales. Los sistemas neuronales involucrados en
el procesamiento cognitivo incluyenfibras de asociación que
surgen de áreas en todo el cerebro y convergen en las áreas frontal
anteromedial, frontal orbital y cingulada de la corteza prefrontal.
El procesamiento cognitivo utiliza la memoria y está influenciado por las
emociones. Al mismo tiempo, las emociones se derivan en gran medida de la
experiencia y la cognición pasadas. El procesamiento cognitivo también
abarca el razonamiento abstracto y la previsión, que son procesos que no
necesariamente resultan en la expresión motora, pero que pueden influir en
el procesamiento emocional y los actos futuros.
Delirio es un término general que se refiere a los trastornos
del procesamiento cognitivo, y una de las manifestaciones de
esquizofrenia está alterado el procesamiento cognitivo.
Los fármacos que afectan el procesamiento cognitivo incluyen
antipsicóticos, estimulantes del SNC, alucinógenos, y hipnóticos sedantes.
Memoria
La memoria es la capacidad de recordar eventos e integrarlos en el procesamiento
cognitivo, el procesamiento emocional y las actividades motoras en curso. Una
forma de memoria, llamadamemoria de procedimiento, se utiliza para recordar un
conjunto de acciones motoras practicadas
 Capítulo 18 Introducción a la farmacología del sistema nervioso central 201

A Neurotransmisión normal Neurotransmisor

Recaptación R

B Regulación al alza (sensibilización) A

norte Antagonista
T

A R
T
norte
R R
A
norte R R
T

R R
A
norte

T R

Reducción sostenida de Regulación ascendente del receptor

Lanzamiento de NT o a largo plazo

uso de antagonista

C Regulación descendente (desensibilización)

AG Agonista
AG
AG
AG

AG
AG R

R R

Bloqueo sostenido de Regulación descendente del receptor

Recaptación de NT o a largo plazo
uso de agonista

FIGURE 18.4. Mecanismos de sensibilización y desensibilización de receptores. A, En circunstancias normales, la NT activa los receptores y
se elimina de la sinapsis por recaptación neuronal. B, El número de receptores puede incrementarse (regularse positivamente) mediante
una reducción sostenida en la liberación de NT o mediante la administración a largo plazo de un receptor ANT. C, El número de receptores
puede reducirse (regularse negativamente) mediante un bloqueo sostenido de la recaptación de NT o mediante la administración a largo
plazo de un receptor AG. AG, Agonista; HORMIGA, antagonista; NUEVO TESTAMENTO,
neurotransmisor.

(p. ej., andar en bicicleta o escribir en un teclado), e implica la
interacción de estructuras límbicas, la cerebelo, y el ganglios
basales. Otra forma de memoria, llamada memoria
declarativa, implica pensamientos y asociaciones que pueden
usarse para determinar acciones futuras. Por ejemplo, recordar
que tocar una estufa caliente es doloroso puede evitar que un
niño juegue cerca de la estufa en el futuro, y recordar que se
acerca el cumpleaños de un miembro de la familia puede
desencadenar actividades como planificar una cena. La
memoria declarativa involucra tractos neuronales en el
hipocampo, amígdala, tálamo, y neocórtex.
Demencia es un término utilizado para describir una serie de trastornos
de la memoria, que incluyen Enfermedad de Alzheimer. La implicación de los
ganglios basales en la memoria del procedimiento puede explicar por qué
algunos pacientes con Enfermedad de Parkinson tiene dificultades con las
acciones motoras practicadas.
Las drogas que afectan la memoria incluyen inhibidores de
colinesterasa y depresores del SNC como el benzodiazepinas.
Procesamiento emocional
El procesamiento emocional es responsable de la generación
de emociones como ira, ansiedad, miedo, felicidad, amor y
202 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
tristeza. Estas emociones representan la percepción consciente de
la actividad neuronal que se origina en elsistema límbico,
incluyendo el hipotálamo, la amígdala, el tabique, el hipocampo y
los cuerpos mamilares, así como las porciones cingulada y
entorrinal de la corteza del lóbulo frontal. Las emociones
contribuyen a un estado de preparación mental para actividades
futuras anticipadas. Por ejemplo, la ansiedad contribuye a un
estado de mayor vigilancia, que puede amplificar la respuesta a un
estímulo o evento futuro.
Los trastornos en los que el procesamiento emocional es defectuoso incluyen
estados de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, y esquizofrenia.
Las drogas que afectan el procesamiento emocional en el sistema límbico
incluyen medicamentos ansiolíticos (ansiolíticos), antidepresivos,
antipsicóticos, estimulantes del SNC, opioides, y todas las drogas que
producen drogodependencia. Por tanto, la mayoría de los fármacos del SNC
tienen algún efecto sobre el procesamiento emocional.
Procesamiento sensorial
El procesamiento sensorial involucra tractos neuronales que
perciben estímulos externos y transmiten esa información al
cerebro. Estos incluyen los sistemas sensoriales responsables de la
visión, la audición, el olfato, el tacto y el dolor.
Los tractos espinotalámicos transmiten sensaciones de
tacto y dolor al tálamo que proyecta esta información al
corteza. La región del tronco encefálico conocida como
formación reticular juega un papel importante en el filtrado
de la información sensorial antes de que se transmita al tálamo
y al hipotálamo y, finalmente, a la corteza. La formación
reticular incluye ellocus ceruleus y núcleos del rafe, cuyas
neuronas liberan norepinefrina y serotonina, respectivamente,
y juegan un papel importante en la determinación del nivel de
conciencia, sueño y vigilia. La corteza de los lóbulos parietal y
occipital y parte del lóbulo temporal está involucrada en el
reconocimiento e integración de las percepciones sensoriales.
Los trastornos en los que el procesamiento sensorial es defectuoso incluyen
trastornos del sueño, síndromes de dolor crónico, y trastornos
de los sentidos especiales tales como ceguera, sordera y
disfunción gustativa y olfativa.
Entre los fármacos que afectan el procesamiento sensorial se
encuentran los antidepresivos, alucinógenos, anestésicos locales y
generales, analgésicos opioides y sedantes-hipnóticos.
Procesamiento de motores
Procesamiento de motores se refiere a la actividad neuronal que
permite el movimiento corporal. Las estructuras involucradas en el
procesamiento del motor incluyen elcerebelo, la tira del motor del
corteza del lóbulo frontal, la ganglios basales, y los núcleos
suprasegmentales que se encuentran en el tronco encefálico y
participan en el control de la postura (p. ej., los núcleos vestibulares).
Las alteraciones en el procesamiento del motor ocurren en Enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, y una variedad de trastornos
neuronales degenerativos y desmielinizantes.
Los fármacos que afectan el procesamiento motor incluyen fármacos
antiparkinsonianos, estimulantes del SNC, relajantes musculares, fármacos
antiespásticos y sedantes-hipnóticos.
Procesamiento autónomo
El procesamiento autónomo involucra áreas del cerebro que
integran las actividades del sistema nervioso autónomo
periféricover Capítulo 6). Estas áreas incluyen elhipotálamo
y porciones del tronco encefálico, como el centro vasomotor y los
núcleos craneales de los nervios parasimpáticos.
Los trastornos del procesamiento autónomo incluyen
hipotensión ortostática y síndrome de taquicardia postural.
Algunos fármacos del SNC alteran el procesamiento autónomo al afectar
las acciones de los núcleos hipotalámicos y del tronco encefálico, y otros
tienen un efecto directo sobre la neurotransmisión autónoma periférica. Los
fármacos que afectan el procesamiento autónomo incluyen
antidepresivos, fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos,
y medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los medicamentos del SNC actúan principalmente al afectar la
síntesis, almacenamiento, liberación, recaptación o degradación
de neurotransmisores o activando o bloqueando receptores.
• La administración prolongada de fármacos a veces provoca una regulación
positiva o negativa de los receptores. La regulación positiva es
provocada por los antagonistas de los receptores, mientras que la
regulación negativa es provocada por los agonistas del receptor o los
inhibidores de la recaptación.
• Los principales neurotransmisores del SNC incluyen
acetilcolina; aminoácidos (aspartato, GABA, glutamato
y glicina); aminas biogénicas (dopamina, histamina,
norepinefrina y serotonina); y neuropéptidos tales
como péptidos opioides endógenos y taquiquininas.
• Algunos neurotransmisores del SNC (p. Ej., Aspartato,
glutamato, histamina y taquiquininas) son excitadores;
otros (por ejemplo, dopamina, GABA, glicina y péptidos
opioides) son inhibidores; y otros (p. ej., acetilcolina,
norepinefrina y serotonina) son tanto excitadores como
inhibidores, y estas acciones se ejercen a través de
diferentes receptores.
• Los neurotransmisores se pueden clasificar en rápidos o
lentos, según el tipo de receptor que activen y la duración
de la señal neuronal que evoquen. El GABA y el glutamato
son rápidos, mientras que la noradrenalina, los
neuropéptidos y la serotonina son lentos.
• Los receptores de neurotransmisores del SNC pueden
clasificarse como ionotrópicos (acoplados directamente con
canales iónicos) o metabotrópicos (acoplados con proteínas G
y segundos mensajeros).
• Muchas enfermedades del SNC y los medicamentos correspondientes
utilizados para tratar estas enfermedades tienen un efecto sobre
una o más de las siguientes funciones cerebrales complejas:
procesamiento cognitivo, procesamiento emocional, memoria,
procesamiento motor, procesamiento sensorial y procesamiento
autónomo.
Preguntas de revisión
1. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor un receptor
ubicado en una terminal neuronal que se une a un
neurotransmisor liberado de otra neurona y disminuye
la liberación de neurotransmisor de la terminal
neuronal?
(A) receptor presináptico
(B) heteroreceptor
(C) receptor postsináptico
(D) autorreceptor
(MI) receptor ionotrópico
 Capítulo 18 Introducción a la farmacología del sistema nervioso central 203

2. Los neurotransmisores se producen en las neuronas y se liberan 4. Un paciente con cáncer de pulmón metastásico recibe
cuando las vesículas se fusionan con la membrana neuronal. ¿Qué tratamiento para el dolor crónico con dosis diarias de una
nombre se le da a este proceso? formulación de morfina de acción prolongada y oxicodona para
(A) apoptosis el dolor irruptivo. Se queja de que los medicamentos ya no
(B) fagocitosis funcionan. ¿Cuál de los siguientes mecanismos puede explicar
(C) endocitosis la falta de efecto de sus medicamentos?
(D) pinocitosis (A) el metabolismo de la morfina está regulado al alza
(MI) exocitosis (B) la intensidad del dolor ha aumentado considerablemente
3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor las (C) la eficiencia del acoplamiento de la proteína G disminuye
diferencias entre los neurotransmisores clásicos y los (D) los receptores de opioides están regulados a la baja
neuropéptidos? (MI) el paciente es un "buscador de drogas" y adicto a los
(A) Los neuropéptidos se sintetizan en el cuerpo celular. medicamentos opioides
(B) Los neurotransmisores clásicos tienen una duración de acción más 5. ¿Cuál de los siguientes fármacos actúa inhibiendo la
prolongada. recaptación de neurotransmisores?
(C) Los neuropéptidos experimentan una rápida recaptación en la (A) litio
terminal presináptica. (B) morfina
(D) los neurotransmisores clásicos se empaquetan en (C) fluoxetina
vesículas (D) levodopa
(MI) Los neuropéptidos son degradados por la acetilcolinesterasa (MI) donepezil
en la sinapsis.
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 CAP TER 9 Sedante-Hipnótico y
1 Fármacos ansiolíticos

CLASIFICACIÓN DE SEDATIVO-HIPNÓTICO Y término para dormir. Sin embargo, algunos agentes ejercen efectos
FÁRMACOS ANXIOLÍTICOS ansiolíticos sin causar sedación o hipnosis.
En este capítulo se describen las propiedades farmacológicas de
Benzodiazepinas las benzodiazepinas, los barbitúricos y otros sedantes-hipnóticos y
• Alprazolam (XUN HACHA) ansiolíticos utilizados en el tratamiento de la ansiedad y los
• Clordiazepóxido (LIBRIUM) trastornos del sueño. Debido a su mayor seguridad, menos efectos
• Clonazepam (KLONOPIN) adversos y la disponibilidad de un antagonista, las benzodiacepinas
• Diazepam (VALIUM) han reemplazado en gran medida a los barbitúricos más antiguos
• Lorazepam (ATIVAN) para estas indicaciones. Aunque el etanol (alcohol) tiene efectos
• Midazolam (VERSED) sedantes-hipnóticos, no se utiliza terapéuticamente para estos
• Triazolam (HALCION)a fines; sus efectos farmacológicos se describen enCapitulo 25.
• Flumazenil (ROMAZICON)B
DESÓRDENES DE ANSIEDAD
Barbitúricos La ansiedad es normalmente un respuesta adaptativa que prepara a la
• Amobarbital (AMYTAL) persona para reaccionar ante los desafíos de la vida. La ansiedad se
• Pentobarbital (NEMBUTAL) caracteriza por cambios en el estado de ánimo (aprensión y miedo),
• Fenobarbital (LUMINAL) excitación del sistema nervioso simpático e hipervigilancia. Cuando la
• Tiopental (PENTOTAL) ansiedad se vuelve crónica, puede afectar la capacidad de una persona
para realizar las actividades de la vida diaria. Además, la ansiedad
Antihistamínicos crónica a menudo conduce a disfunción de órganos viscerales y
• Difenhidramina (BENADRYL) síntomas desagradables. Por ejemplo, los pacientes con ansiedad
• Doxepina (SILENOR) crónica pueden desarrollar problemas gastrointestinales,
• Hidroxizina (ATARAX) cardiovasculares y neurológicos, como diarrea, taquicardia, sudoración,
temblores y mareos. En última instancia, la ansiedad puede contribuir a
Otros fármacos sedantes-hipnóticos las enfermedades cardíacas y otros trastornos, incluida la
• Zolpidem (AMBIEN)C automedicación, que puede conducir al abuso de sustancias.
• Zaleplon (SONATA)
• Eszopiclona (LUNESTA) Base neurológica de la ansiedad
• Suvorexant (BELSOMRA) Las vías neuronales implicadas en los trastornos de ansiedad
• Ramelteon (ROZEREM)D incluyen la sensorial, cognitivo, conductual, motor, y Vías
autónomas. Los sistemas sensoriales, el procesamiento cortical y la
Medicamentos ansiolíticos no sedantes
memoria están involucrados en interpretar que un estímulo es
• Buspirona (BUSPAR) peligroso y crear un estado de mayor excitación. Los sistemas
• Propranolol (INDERAL) motores y el procesamiento autónomo participan en las respuestas
a También estazolam (PROSOM), flurazepam (DALMANE), oxazepam (SERAX),
exageradas a un estado de ansiedad.
temazepam (RESTORIL), y clorazepado (TRANXENE). La creciente evidencia indica que el amígdala, una estructura en
Antagonista de las benzodiazepinas.
B
forma de almendra en el lóbulo temporal, juega un papel central en la
C También disponible como tableta sublingual de tartrato de zolpidem (INTERMEZZO).
D También tasimelteon (HETLIOZ). mediación de la mayoría de las manifestaciones de ansiedad, incluida la
reacción de evitación condicionadareacción condicionada del miedo)
que subyace a los estados de ansiedad. En los protocolos
experimentales, esta reacción se puede inducir en animales
enseñándoles que una señal (por ejemplo, una luz intermitente) será
INFORMACIÓN GENERAL seguida por un estímulo nocivo (por ejemplo, un golpe en el pie).
Sedante hipnótico Los medicamentos se encuentran entre los agentes Durante el período de anticipación, los animales condicionados de esta
farmacéuticos más utilizados en el mundo. Lasedante parte de su manera exhibirán signos de ansiedad, como excitación autónoma y
nombre se refiere a la capacidad de estos agentes para calmar o reducir conductual. La estimulación eléctrica de la amígdala induce signos de
la ansiedad, conocida como ansiolítico efecto. Lahipnótico ansiedad, mientras que la lesión de la amígdala o la administración de
parte de su nombre describe la capacidad de estos agentes para inducir ansiolíticos previene las manifestaciones conductuales y fisiológicas de
somnolencia y promover el sueño. Esta última acción es causada por una ansiedad durante el período de anticipación. Se cree quela potenciación
mayor depresión de la actividad del sistema nervioso central (SNC); la a largo plazo en las neuronas de la amígdala establece la memoria de
mayoría de los sedantes-hipnóticos primero causarán sedación, luego en los eventos adversos subyacentes a la ansiedad anticipada.
dosis más altas produciránhipnosis, el médico

205
206 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
Clasificación y tratamiento de los trastornos de ansiedad
El manejo apropiado de los trastornos de ansiedad requiere un
diagnóstico preciso y el tratamiento puede implicar el uso de
agentes farmacológicos, psicoterapia o ambos.
Ansiedad aguda
La ansiedad aguda puede desarrollarse en respuesta a varios factores, como
una enfermedad, la separación de los seres queridos o la anticipación de
eventos estresantes. La ansiedad aguda a menudo es autolimitada y puede
resolverse en unas pocas semanas o unos meses sin tratamiento
farmacológico. Abenzodiazepina podría proporcionar un alivio a corto plazo
de condiciones de ansiedad aguda más severas.
Trastorno de pánico
El trastorno de pánico se caracteriza por episodios agudos de ansiedad
severa con síntomas psicológicos y fisiológicos marcados. Durante un
ataque de pánico, una persona puede sentir una inminente sensación de
fatalidad que a menudo se acompaña de sudoración, taquicardia,
temblor y otros síntomas viscerales. Los pacientes con trastorno de
pánico a menudo responden a la farmacoterapia con unbenzodiazepina
o un fármaco antidepresivo,
como una inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS;
ver Capítulo 22). Las benzodiazepinas pueden proporcionar un
alivio inmediato de los ataques de pánico durante la fase inicial de
la terapia, yalprazolam y clonazepam son las benzodiazepinas que
han sido particularmente útiles a este respecto. Para el tratamiento
a largo plazo, un antidepresivo ISRS, comofluoxetina, se prescribe
a menudo.
Trastornos fóbicos
Los trastornos fóbicos se pueden agrupar en fobia específica,
trastorno de ansiedad social (fobia social) o agorafobia. Las fobias
son condiciones en las que un individuo tiene demasiado miedo por
una situación o condición particular, como el miedo a las arañas o
viajar en un avión. El trastorno de pánico puede coexistir con
agorafobia, un miedo intenso a estar en un lugar público desde el
que podría ser difícil o vergonzoso hacer frente a un ataque de
pánico. Los pacientes con trastorno de pánico y agorafobia a
menudo muestran los mejores resultados cuando se tratan con una
combinación de psicoterapia y farmacoterapia. Al igual que con el
trastorno de pánico, los trastornos fóbicos se tratan con una
benzodiazepina o un fármaco antidepresivo. Las benzodiazepinas
proporcionan un alivio agudo de los síntomas y permiten que los
pacientes se beneficien más fácilmente de la psicoterapia, mientras que
los antidepresivos suelen ser la terapia farmacológica a largo plazo más
eficaz para la agorafobia y la fobia social. Propranolol es útil en la
prevención de miedo escénico, o situacional aguda o ansiedad por el
desempeño.
Desorden obsesivo compulsivo
El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) se caracteriza por
obsesiones que son pensamientos e impulsos recurrentes o
persistentes, y compulsiones, definido como comportamientos
repetitivos en respuesta a obsesiones. El TOC se puede tratar
eficazmente con unfármaco antidepresivover Capítulo 22) y
psicoterapia.
Trastorno de ansiedad generalizada
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se caracteriza por
preocupación y aprensión crónicas con respecto a eventos futuros.
Terapia a corto plazo con unbenzodiazepina puede aliviar los síntomas
agudos y proporcionar un puente útil hacia la psicoterapia. La
la gravedad del trastorno a menudo fluctúa con el tiempo, y las
benzodiazepinas pueden usarse de manera eficaz de manera intermitente
para ayudar a los pacientes a lidiar con las exacerbaciones del trastorno.
Buspirona, a ansiolítico no sedante, proporciona una alternativa
útil a las benzodiazepinas para el tratamiento de estados de
ansiedad crónicos, ya que produce poca sedación y no se asocia con
tolerancia o dependencia. Sin embargo, debe tomarse durante 3 o 4
semanas antes de que se sientan sus efectos ansiolíticos. ISRS,
comoparoxetina, y los inhibidores de la recaptación de serotonina
y norepinefrina (IRSN) venlafaxina y
duloxetinaver Capítulo 22) también se utilizan en el tratamiento del
TAG.
Trastorno de estrés postraumático
El trastorno de estrés postraumático (TEPT) puede desarrollarse después de la
exposición a un evento traumático, como una agresión sexual o un combate
militar. Los ISRS se utilizan en el tratamiento del trastorno de estrés
postraumático. También se pueden usar otros medicamentos, como las
benzodiazepinas, para tratar los síntomas asociados, como un exagerado
respuesta de sobresalto y recuerdos.
TRASTORNOS DEL SUEÑO
El sueño es un estado reversible de conciencia reducida acompañado de
cambios característicos en el EEG. Cinco patrones distintos de actividad
de ondas cerebrales ocurren durante el sueño, agrupados en las cuatro
etapas desueño con movimientos oculares no rápidos (NREM), y un
patrón caracterizado por parálisis de los músculos voluntarios y
movimiento rápido y sacádico del ojo llamado
Sueño de movimientos oculares rápidos (REM).
A medida que un individuo se duerme, la actividad de alta frecuencia
y baja amplitud del estado de alerta disminuye gradualmente durante
las etapas 1 y 2 y es reemplazada por la actividad de baja frecuencia y
alta amplitud del estado de alerta. el sueño de ondas lentasetapas 3 y
4). Con el tiempo, el individuo regresa a la etapa 1 y finalmente a la
etapa REM. El sueño REM también se conoce como
sueño paradójico porque el patrón de EEG es similar al del estado
despierto. Un adulto normal pasa por las etapas del sueño
aproximadamente cada 90 minutos (Recuadro 19.1).
Los patrones de sueño cambian con la edad y son alterados por sedantes-
hipnóticos y otros fármacos del SNC.
Base neurológica del sueño
Los sistemas neuronales involucrados en el sueño incluyen el
núcleos basales del prosencéfalo y el formación reticular.
Desde el prosencéfalo basal hasta la corteza se proyectan fibras
colinérgicas que se cree que están implicadas en la inducción
del sueño. El prosencéfalo basal es la única región del cerebro
que está activa durante el sueño de ondas lentas e inactiva en
otras etapas. La formación reticular facilita el flujo de
información sensorial desde el tálamo a la corteza. Cuando los
núcleos reticulares están inactivos, el tálamo no transfiere
información a la corteza y esto facilita el inicio del sueño.
Clasificación y tratamiento de los trastornos del sueño
Insomnio
Algunos pacientes con insomnio tienen dificultades para conciliar el
sueño o permanecer dormidos durante la noche, mientras que otros se
despiertan demasiado temprano por la mañana. En general, el manejo
del insomnio depende de si el trastorno del sueño es causado por
afecciones fisiológicas, psicológicas o médicas. Como se muestra en
Recuadro 19.1, los patrones de las etapas del sueño en pacientes
 Capítulo 19 Fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos 207
RECUADRO 19.1 EL CASO DE LA ABUELA GROGGY
PRESENTACIÓN DEL CASO
A una mujer de 68 años se le recetó 5 mg de diazepam para la
ansiedad por su médico de atención primaria después de la muerte de
su esposo. Se le dijo que tomara uno por la mañana con su desayuno y
se le aconsejó que aumentara sus actividades para "dejar de pensar en
sus preocupaciones". Después de seguir el régimen prescrito durante
una semana, descubrió que tenía problemas para conciliar el sueño y,
sin consultar a su médico, comenzó a tomar otra pastilla de diazepam
por la noche. Continuó tomando una pastilla de diazepam por la
mañana y una pastilla por la noche durante los días siguientes. Sus
amigos notaron que no salía de su habitación en el centro de vida
asistida tanto como solía hacerlo, y llamaron a su puerta para ver
cómo estaba. La encontraron todavía en camisón y desorientada. La
convencieron de que llamara a su médico quien le dijo que dejara de
tomar la segunda pastilla de diazepam por la noche; el médico le
recetó zolpidem, en una dosis de 5 mg, para tomarlo por la noche para
ayudarla a dormir. Durante los días siguientes, la paciente estuvo más
alerta durante el día y reanudó sus actividades.
con insomnio son irregulares e incluyen mayor latencia para
conciliar el sueño y despertares frecuentes.
El insomnio ocasional causado por estrés agudo o una enfermedad
menor suele ser autolimitado y puede no requerir tratamiento. El
insomnio más severo causado por condiciones médicas cuyos síntomas
interfieren con el sueño se trata eficazmente conbenzodiazepinas u
otro fármacos sedantes-hipnóticos, como zolpidem
y zaleplon, mientras que el insomnio relacionado con trastornos psicológicos
y psiquiátricos se maneja mejor con una combinación de psicoterapia y
fármacos sedantes-hipnóticos. Benzodiazepinas y la mayoría de los demás
fármacos hipnóticosdisminuir la latencia del sueñoel tiempo necesario para
irse a dormir) y aumentar la duración del sueño.
Los agentes más nuevos, zolpidem, zaleplon, eszopiclone y ramelteon,
tienen la ventaja de no afectar significativamente la arquitectura del
sueño y de no causar tanta tolerancia y dependencia como los fármacos
más antiguos. Por estas razones,zolpidem, zaleplon, eszopiclona, y
ramelteon se han convertido en los medicamentos de elección para
tratar la mayoría de los tipos de insomnio.
Otros trastornos del sueño
Otros trastornos del sueño incluyen hipersomniadificultad para
despertar), la narcolepsiaataques de sueño), enuresismojar la cama
durante el sueño), el sonambulismosomnambulismo), apnea del sueño
(episodios de hipoventilación durante el sueño), y pesadillas
y terrores nocturnos. La mayoría de estos trastornos se tratan con una
combinación de psicoterapia y medicamentos antidepresivos o
Estimulantes del SNC. Oxibato de sodio (Xyrem), una forma de la
droga de la que se abusa gammaγ) -hidroxibutirato (GHB), fue aprobado
recientemente para el tratamiento de la cataplejía asociada con
ataques narcolépticos. Los estimulantes del SNC utilizados para tratar la
narcolepsia y otros trastornos del sueño se analizan en Capítulo 22.
FÁRMACOS SEDATIVOS-HIPNÓTICOS
Los fármacos sedantes-hipnóticos incluyen benzodiazepinas,
barbitúricos, algunos antihistamínicos, y algunos agentes no
benzodiazepínicos, como zolpidem, zaleplon, eszopiclona, y
ramelteon. Las propiedades de estos fármacos se resumen en
Cuadro 19.1, y sus efectos adversos e interacciones farmacológicas se
enumeran en Cuadro 19.2.
DISCUSIÓN DEL CASO
El uso de benzodiazepinas para los trastornos de ansiedad
ha reemplazado en gran medida a cualquier otro tipo de
agente sedante-hipnótico, como los barbitúricos, para
esta indicación debido a su mayor seguridad y eficacia. Sin
embargo, las benzodiazepinas se metabolizan en muchos
metabolitos activos, algunos de los cuales tienen una
duración de acción más prolongada que su fármaco
original. La biotransformación (metabolismo) del fármaco
oxidativo o de fase 1 en los ancianos está reducida, y esta
población de pacientes es especialmente sensible a la
acumulación de metabolitos activos de muchas
benzodiazepinas, incluido el diazepam. Tres agentes son
más adecuados en pacientes de edad avanzada;
oxazepam, temazepam y lorazepam no experimentan
metabolismo de fase 1 pero se conjugan directamente
con metabolitos inactivos. Las reacciones metabólicas de
fase 2, como la conjugación, se ven menos afectadas con
el envejecimiento. El uso de zolpidem,
Debido a que las benzodiazepinas tienen menos reacciones adversas e
interacciones medicamentosas y son más seguras en casos de sobredosis, han
reemplazado en gran medida a los barbitúricos y otros medicamentos más
antiguos. Sin embargo, los barbitúricos todavía se utilizan cuando las
benzodiazepinas son ineficaces o están contraindicadas. Los antihistamínicos
sedantes se utilizan ocasionalmente para tratar el insomnio leve y la ansiedad
y tienen menos posibilidades de abuso que las benzodiazepinas y los
barbitúricos. Muchos somníferos de venta libre (sin receta) contienen
antihistamínicos como ingrediente eficaz.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son un gran grupo de fármacos que tienen
efectos farmacológicos similares. Se llaman así porque comparten
la estructura química común de un anillo de benceno.
(benzo) unido a un anillo de siete miembros que contiene dos
moléculas de nitrógeno (diazepina). El uso particular de fármacos
específicos está determinado en gran medida por sus propiedades
farmacocinéticas y vía de administración. Algunas benzodiazepinas
se desarrollaron y aprobaron para tratar la ansiedad, mientras que
otras están aprobadas para el tratamiento del insomnio o para
otros fines.
Propiedades de la droga
Farmacocinética. Las propiedades farmacocinéticas de varias
benzodiazepinas se comparan en Cuadro 19.1. Las benzodiazepinas
se absorben en el intestino y se distribuyen al cerebro a velocidades
proporcionales a susolubilidad en lípidos,
que varía 50 veces entre los fármacos individuales de la clase. A
medida que disminuye la concentración plasmática de una
benzodiazepina, el fármaco se redistribuye del cerebro a la sangre y
este mecanismo contribuye significativamente a la terminación de
sus efectos sobre el SNC.
Todas las benzodiazepinas son extensamente metabolizado en el
hígado. La mayoría de las benzodiazepinas se convierten enmetabolitos
activos en reacciones oxidativas de fase I catalizadas por enzimas del
citocromo P450. Los metabolitos activos del clordiazepóxido, diazepam y
flurazepam son de acción prolongada y contribuyen a la duración
prolongada de la acción de estos agentes. Los metabolitos activos de
alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam
208 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

RECUADRO 19.2 EFECTO DE LOS SEDATIVOS-HIPNÓTICOS EN LA TERMINOLOGÍA DE LA ARQUITECTURA DEL SUEÑO

Los patrones del electroencefalograma (EEG) varían según la etapa del patrón en el EEG vuelve al patrón visto durante el estado
sueño. Cuando una persona se duerme, el patrón de alta frecuencia y despierto.
baja amplitud delestado despierto es reemplazado gradualmente por
PATRONES DE SUEÑO NORMALES Y ANORMALES
los patrones progresivamente de menor frecuencia y mayor amplitud
El patrón de sueño normal en adultos consta de aproximadamente
de las etapas 1 a 4, que colectivamente se denominan sueño con
cinco ciclos, cada uno de los cuales dura aproximadamente 90
movimientos oculares no rápidos (sueño NREM).
minutos. Durante cada ciclo, un individuo progresa de la etapa 1 a la
Las etapas 3 y 4 se llaman sueño de ondas lentas. Otra etapa, llamada sueño con
etapa 4 y luego regresa a la etapa 1, seguida de un período de sueño
movimientos oculares rápidos (sueño REM), se caracteriza por movimientos
REM. A medida que los ciclos avanzan durante la noche, se acortan y la
oculares rápidos y espasmódicos. El sueño REM también se llama
cantidad de sueño de ondas lentas disminuye.
sueño paradójico porque es durante esta etapa que la

Patrón de sueño normal

Despierto

movimiento rápido del ojo

1
Etapa

0 1 2 3 4 5 6 7 8
Horas de sueño

EFECTOS DE LAS DROGAS EN LA ARQUITECTURA DEL SUEÑO El tiempo necesario para conciliar el sueño (latencia del sueño) suele
Los patrones de sueño de los pacientes con insomnio varían ampliamente pero prolongarse y el tiempo total de sueño disminuye en la mayoría de los
a menudo se caracterizan por una cantidad reducida de sueño de pacientes con insomnio. Los adultos mayores suelen tener un sueño similar
ondas lentas y por uno o más despertares durante la noche. patrón.

Patrón de sueño insomnio

Despierto

movimiento rápido del ojo

1
Etapa

0 1 2 3 4 5 6 7 8
Horas de sueño

Las benzodiazepinas y la mayoría de los otros hipnóticos suprimen la arquitectura. Por lo tanto, el uso de estos nuevos agentes puede
etapa 3 y el sueño REM. Por el contrario, zolpidem, zaleplon, eszopiclone y mejor restablezca el patrón de sueño a la normalidad.
ramelteon (nuevos agentes) tienen poco efecto sobre el sueño.

RECUADRO 19.3 EFECTOS DE LAS DROGAS SOBRE EL SUEÑO

Ojo rápido Efecto de

Expresar Movimientos Patrón en EEG Efecto de las benzodiazepinas Drogas Z

Despierto No Alta frecuencia, baja amplitud Inducir el sueño Induce el sueño

Etapas 1 y 2 del sueño
Etapas 3 y 4 del sueño
Sueño REM
patrón
No Frecuencia más baja, mayor amplitud Aumentar la duración de las etapas Pequeño cambio
patrón que el estado despierto
No Frecuencia más baja, mayor amplitud Disminuir la duración de las etapas Pequeño cambio
patrón que las etapas 1 y 2
sí Alta frecuencia, baja amplitud Disminuir la duración de la etapa Pequeño cambio
patrón
 Capítulo 19 Fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos 209

TABLA 19.1 Propiedades farmacocinéticas y usos clínicos de fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos

INICIO DE DURACIÓN ACTIVO
DROGA ACCIÓN* DE ACCIÓN* METABOLITOS PRINCIPALES USOS CLÍNICOS

Benzodiazepinas
Alprazolam Rápido Medio sí Ansiedad, incluido el trastorno de pánico

Clordiazepóxido Rápido; muy rápido (IV) Largo sí Desintoxicación del alcohol; ansiedad

Clonazepam Rápido Medio No Ansiedad, incluido el trastorno de pánico; trastornos convulsivos

Diazepam Rápido; muy rápido (IV) Largo sí Desintoxicación de alcohol; ansiedad; espasmo muscular;
trastornos convulsivos; espasticidad

Estazolam Rápido Medio sí Insomnio

Flurazepam Rápido Largo sí Insomnio

Lorazepam Rápido; muy rápido (IV) Medio No Ansiedad; trastornos

Midazolam Muy rápido (IV) Corto (IV) sí convulsivos Anestesia

Oxazepam Rápido Corto No Ansiedad

Temazepam Rápido Medio No Insomnio

Triazolam Rápido Corto sí Insomnio

Barbitúricos
Amobarbital Rápido Medio No Insomnio

Pentobarbital Rápido Corto No Insomnio

Fenobarbital Lento Largo No Trastornos convulsivos

Tiopental Muy rápido (IV) Corto (IV) No Inducción de la anestesia

Antihistamínicos
Difenhidramina Rápido Medio No Insomnio

Hidroxicina Rápido Largo No Ansiedad; sedación

Otros fármacos sedantes-hipnóticos

Zolpidem Rápido Corto No Insomnio

Zaleplon Rápido Muy corto No Insomnio; despertares del sueño

Eszopiclona Rápido Corto No insomnio

Ramelteon Lento Corto sí Insomnio al inicio del sueño

Medicamentos ansiolíticos no sedantes

Buspirona Muy lento Largo No Ansiedad crónica

Propranolol ayuno Medio sí Ansiedad situacional o de desempeño

* A menos que el inicio y la duración de la acción estén específicamente indicados para la administración intravenosa (IV), son para administración oral. Muy rápido, <15 min; ayuno, 15 a 59
min; lento, 1-4 h; muy lento, de 3 a 4 semanas; corto, 1-6 h; medio, 7-12 h; y larga,> 12 h.

son de acción más corta. Cada uno de estos metabolitos activos
finalmente se conjuga con glucuronato para formar un metabolito
polar inactivo que se excreta en la orina. Otras drogas, a saber
oxazepam, temazepam, y lorazepam, evitan la oxidación de la
fase I y se metabolizan solo por la conjugación de la fase II (Higo.
19,1). Estos tres fármacos pueden ser más seguros para los pacientes de
edad avanzada, porque la capacidad de conjugar fármacos no disminuye
con la edad tanto como lo hace la capacidad de biotransformación
oxidativa. Por lo tanto, es menos probable que estos tres fármacos se
acumulen a niveles tóxicos en pacientes de edad avanzada.
Las benzodiazepinas también se someten a cierto grado de ciclo
enterohepático que prolonga su duración de acción. De hecho, algunos
pacientes que están tomando un medicamento como el diazepam
pueden notar un mayor efecto sedante después de ingerir una comida
rica en grasas. La comida grasosa hace que la vesícula biliar se vacíe y,
por lo tanto, libera bilis que contiene diazepam a los intestinos para
reabsorción en la circulación.
Mecanismo de acción. La benzodiazepinas y barbitúricos
Se cree que ejercen sus efectos sobre la conciencia y el sueño al
facilitar la actividad de γ-ácido aminobutírico (GABA) en varios
sitios del neuroeje. GABA, el más
neurotransmisor inhibitorio ubicuo en el SNC, regula la
excitabilidad de las neuronas en casi todos los tractos neuronales.
Como se muestra en Figura 19.2, la GABAA receptor-canal de iones
cloruro tiene sitios de unión para benzodiazepinas y barbitúricos,
así como alcoholes, esteroides y anestésicos inhalatorios. Este
complejo receptor-canal de iones se compone de cinco
subunidades y la forma principal del complejo contiene alfa (α),
betaβ), y gammeγ) subunidades. Sin embargo, hay en
al menos 16 tipos de estas subunidades de proteínas (p. ej., α1, α2, β1, β2),
y no está del todo claro qué tipos de subunidades componen
el GABAA receptores que median los efectos clínicos y adversos de
los fármacos que se unen a ellos.
La sitio de unión a las benzodiazepinas se encuentra en la interfaz
entre α y γ subunidades en un sitio diferente del sitio de unión de GABA.
Las benzodiazepinas se unen a este sitio y aumentan
la afinidad de GABA por su sitio de unión en el GABAA
complejo receptor-canal de iones cloruro. Esto es un ejemplo
de una sitio de unión alostérico. Las benzodiazepinas se unen a los receptores.
compuesto por ambos α1 y α2 subunidades, mientras que los agentes no
benzodiazepínicos más nuevos (ver más adelante) son selectivos para los receptores
conteniendo α1 subunidades.
210 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

TABLA 19.2 Efectos adversos e interacciones farmacológicas de los fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos
DROGA EFECTOS ADVERSOS COMUNES INTERACCIONES COMUNES DE DROGAS

Benzodiazepinas
Alprazolam Arritmia, depresión del SNC, drogodependencia, Alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
hipotensión y depresión respiratoria leve La fluoxetina y la fluvoxamina aumentan los niveles y efectos
séricos

Clordiazepóxido Igual que el alprazolam El alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
La cimetidina aumenta y la rifampicina disminuye los niveles séricos.

Clonazepam Igual que el alprazolam Igual que clordiazepóxido

Diazepam Igual que el alprazolam Igual que clordiazepóxido

Estazolam Igual que el alprazolam Igual que clordiazepóxido

Flurazepam Igual que el alprazolam Igual que clordiazepóxido

Lorazepam Igual que el alprazolam El alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
La rifampicina disminuye los niveles séricos

Midazolam Igual que el alprazolam El alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
Los bloqueadores de los canales de calcio, la eritromicina y
el ketoconazol aumentan los niveles séricos

Oxazepam Igual que el alprazolam Igual que el lorazepam

Temazepam Igual que el alprazolam Igual que el clordiazepóxido.

Triazolam Amnesia, confusión y delirio. Otro adverso El alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
los mismos efectos que el alprazolam La cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol y los
anticonceptivos orales aumentan los niveles séricos

Barbitúricos
Amobarbital Depresión del SNC, drogodependencia y Induce las enzimas del citocromo P450 y aumenta
depresion respiratoria metabolismo de muchas drogas. Potencia los efectos de otros
depresores del SNC

Pentobarbital Igual que amobarbital Igual que amobarbital

Fenobarbital Igual que amobarbital Igual que amobarbital

Tiopental Igual que amobarbital Igual que amobarbital

Antihistamínicos
Difenhidramina Efectos anticolinérgicos, como visión borrosa, sequedad. El alcohol, los barbitúricos y otros depresores del SNC potencian
boca y retención urinaria; mareo; y Efectos sobre el SNC

somnolencia
Hidroxicina Igual que la difenhidramina Igual que la difenhidramina

Otros fármacos sedantes-hipnóticos

Zolpidem Mareos, somnolencia y dolor de cabeza Potenciación por alcohol y otros depresores del SNC

Zaleplon Igual que zolpidem Igual que zolpidem

Eszopiclona Somnolencia, mareos, dificultad de coordinación. Potenciación por alcohol y otros depresores del SNC

Ramelteon Mareo; somnolencia; alteración de la reproducción Potenciación por alcohol y otros depresores del SNC.
niveles hormonales La fluvoxamina aumenta los niveles plasmáticos de ramelteon

Medicamentos ansiolíticos no sedantes

Buspirona Mareos, dolor de cabeza y nerviosismo Ninguno

Propranolol Bradicardia, broncoconstricción, depresión, Depresión cardíaca aumentada por bloqueadores de los canales de calcio
fatiga, hipersensibilidad, hipotensión, alteración
glucogenólisis y sueños vívidos
SNC, Sistema nervioso central.

Las benzodiazepinas aumentan la frecuencia con el que se abre
el canal, mientras que los barbitúricos aumentan la período de
tiempo que el canal permanece abierto. Al aumentar la
conductancia de cloruro, estos fármacos causan membranas
neuronaleshiperpolarización, y esto, a su vez, contrarresta el
efecto despolarizante de los neurotransmisores excitadores. Los
barbitúricos aumentan la conductancia del cloruroindependiente
de la presencia de GABA, por lo que son capaces de causar mayor
depresión y toxicidad del SNC que las benzodiazepinas.
Además de sus efectos sobre el GABA, las benzodiazepinas
también inhiben la recaptación neuronal de adenosina. Esta acción
aumenta el efecto inhibidor de la adenosina sobre las neuronas que
liberan acetilcolina del núcleo pedunculopontino de la formación
reticular, que es una estructura cerebral que media la excitación. El
efecto de las benzodiazepinas sobre la adenosina también puede
explicar por qué estos fármacos dilatan las arterias coronarias y
disminuyen la resistencia periférica total.
Efectos farmacológicos. Las benzodiazepinas producen una
dosis dependiente pero depresión limitada del SNC. Las dosis más
bajas tienen un efecto sedante y ansiolítico, mientras que las dosis
más altas producen hipnosis (sueño) y sedación moderada, pero
no alcanzar la profundidad de la anestesia general necesitado para
 Capítulo 19 Fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos 211

Clordiazepóxido Diazepam Clorazepato

(activo) (activo) (inactivo)

Desmetilclordiazepóxido
(activo)

Demoxepam Desmetildiazepam
(activo) (activo)

Alprazolam, triazolam,
Flurazepam Oxazepam estazolam, midazolam
(activo) (activo) (todo activo)

Hidroxi / Metabolitos alfa-hidroxi (de vida

CONJUGACIÓN
desalkyl metab (activo) corta, por lo tanto inactivos)

EXCRECIÓN URINARIA

FIGURE 19.1. Principales vías de biotransformación de las benzodiazepinas. El clordiazepóxido y el diazepam se convierten en
metabolitos activos de acción prolongada. El alprazolam, el midazolam y el triazolam se convierten en un metabolito activo de
acción corta. El clorazepato es un profármaco e inactivo hasta que se metaboliza. Todas las benzodiazepinas, incluidas las que
no tienen metabolitos activos, finalmente se convierten en compuestos glucurónidos que son farmacológicamente inactivos y
se excretan en la orina. Las benzodiazepinas que no se someten al metabolismo de fase 1 y se conjugan directamente incluyen
oxazepam, temazepam y lorazepam ("fuera del hígado"), y estos pueden ser los más seguros
benzodiazepinas para su uso en el tratamiento de pacientes de edad avanzada.

pérdida de reacción al estímulo doloroso (Figura 19.3). Las
benzodiazepinas pueden aliviar la ansiedad en dosis que producen
relativamente poca sedación. A diferencia de los barbitúricos, las
benzodiazepinas administradas por vía oral no producen depresión
respiratoria significativa, coma o muerte a menos que se administren
con otro depresor del SNC (p. Ej., Alcohol). Porque las benzodiazepinas
trabajar solo en presencia de GABA liberado por las neuronas, la
profundidad de la depresión del SNC es limitada. Por lo tanto, loslas
benzodiazepinas exhiben un efecto techo por lo que dosis mayores no
producen efectos significativamente mayores y no deprimen el cerebro
hasta el punto de la anestesia y la muerte.
Los barbitúricos no exhiben esto Efecto techo y puede producir
depresión respiratoria grave y muerte después de la administración
de una gran dosis.
Además de producir efectos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos,
las benzodiazepinas pueden producir Amnesia de antergrado,
lo que significa que un individuo no recordará lo que sucede desde
el momento en que se administra el fármaco hasta el momento en
que se disipan los efectos del fármaco. Esto contrasta con
amnesia retrógrada, en el que una persona no puede recordar qué
sucedió antes de cierto punto en el tiempo. Las benzodiazepinas producen
amnesia anterógrada porque interfieren con la formación de nueva memoria;
no afectan la capacidad de recordar eventos pasados. La propiedad amnésica
de las benzodiazepinas suele ser útil cuando los pacientes se someten a
procedimientos estresantes, como una endoscopia o una cirugía ambulatoria.
Cuando estos fármacos se utilizan a largo plazo, como en el tratamiento de la
ansiedad, las propiedades amnésicas pueden tener un efecto adverso sobre la
capacidad funcional del paciente.Triazolam, un hipnótico ampliamente
utilizado, se ha asociado con problemas causados por su efecto amnésico.
Las benzodiazepinas tienen efectos anticonvulsivos y se utilizan en el
tratamiento de los trastornos convulsivos (ver Capítulo 20). Aunque las
benzodiazepinas causan relajación muscular solo en dosis que producen
una sedación considerable, ocasionalmente se usan para tratar
espasmos musculares y espasticidad. Los efectos relajantes de los
músculos de las benzodiazepinas probablemente se deben al hecho de
que estos fármacos potencian los efectos del GABA en las interneuronas
de la médula espinal.
Efectos adversos. Los efectos adversos de las benzodiazepinas se
deben en gran parte a la depresión del SNC. Las drogas con frecuencia
212 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

BDZ: LENGÜETA:
GABA diazepam, pentobarbital,
midazolam fenobarbital
Iones de cloruro

GABAA receptor-
canal de iones de cloruro

Inactivo GABA GABA + GABA + Solo BARB BDZ solamente

Expresar atado Atado a BDZ BARB encuadernado Sin GABA Sin GABA

FIGURE 19.2. Sitios receptores para γ-ácido aminobutírico (GABA), benzodiazepinas, barbitúricos y etanol en
el GABAA canal de iones cloruro. El GABAA El canal de iones cloruro es una forma pentamérica de complejo proteico
que tiene diversas combinaciones de α, β, y γ subunidades. GABA se une a un sitio cerca del cruce deα y β
subunidades, y esto causa cambios conformacionales que abren el canal de iones cloruro y conducen a la hiperpolarización de
la membrana neuronal. Las benzodiazepinas se unen a un sitio alostérico formado por la hendidura entreα y γ
subunidades, y esto facilita la unión de GABA y aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloruro. Los
barbitúricos se unen junto aα y β subunidades y aumentan la duración de la apertura del canal de cloruro, tanto en
presencia como en ausencia de GABA. El etanol (alcohol etílico) se une a un sitio distinto en el ionóforo y mejora la
entrada de cloruro. El ionóforo también contiene sitios de unión para esteroides y anestésicos inhalatorios.

Muerte

Barbitúricos
Coma

Anestesia
Benzodiazepinas

Hipnosis

Sedación
0,01 0 1 10
Dosis logarítmica de sedante-hipnótico

FIGURE 19.3. Curvas dosis-respuesta de barbitúricos y benzodiazepinas. Los barbitúricos exhiben un efecto dosis-respuesta
lineal, que progresa desde la sedación hasta la depresión respiratoria, el coma y la muerte. Las benzodiazepinas exhiben un
efecto techo, lo que evita la depresión grave del SNC después de la administración oral de estos fármacos. La administración
intravenosa de benzodiazepinas a dosis clínicas no produce depresión respiratoria significativa, excepto cuando se
coadministran otros depresores del SNC. Las benzodiazepinas administradas por cualquier vía no producen anestesia.
 Capítulo 19 Fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos 213
causar descoordinación motora, mareos y somnolencia excesiva.
Dañan el procesamiento cognitivo y pueden afectar la
concentración, el juicio y la planificación. También pueden interferir
conconduciendo y otra habilidades psicomotoras. Cuando se
usan benzodiazepinas de acción prolongada (p. Ej., Flurazepam)
para tratar el insomnio, pueden causar somnolencia y resaca al día
siguiente. Si esto ocurre, se debe sustituir el fármaco de acción más
prolongada por un fármaco de acción más corta (p. Ej., Estazolam o
zolpidem).
La administración intravenosa de benzodiazepinas produce una
mayor depresión del SNC que la administración oral, aunque la
administración intravenosa de una benzodiazepina por sí sola rara vez
causa depresión respiratoria. La Administración de Drogas y Alimentos
de los EE. UU. (FDA) emitió advertencias específicas de depresión
respiratoria paramidazolam, un agente formulado únicamente para
administración intravenosa. La advertencia de la FDA enfatizó que el
midazolam debe usarse con precaución con otros agentes depresores
del SNC.
Las benzodiazepinas tienen un leve efecto eufórico y pueden reducir
las inhibiciones del comportamiento de una manera similar a la
desinhibidor efecto del alcohol. El refuerzo conductual producido
por estas drogas puede contribuir a su abuso recreativo por parte
de los polidrogas y a su uso inadecuado a largo plazo por parte de
los pacientes. Parece que los efectos reforzantes de las
benzodiazepinas son menores que los efectos reforzantes de los
barbitúricos pero mayores que los efectos reforzantes de los
antihistamínicos sedantes y posiblementezolpidem, zaleplon, y
eszopi- clon. El agente más nuevo, ramelteon, es el único agente
sedante-hipnótico recetado no programado y se cree que tiene
menos efectos reforzantes ya que es un agonista en receptores de
melatonina.
El uso prolongado de benzodiazepinas puede producir
dependencia física, cuya gravedad es proporcional a la dosis y la
duración de la administración. Después de varios meses de uso
continuado, la mayoría de los pacientes desarrollan cierto grado de
dependencia física. Si sus medicamentos se suspenden
abruptamente, experimentarán un síndrome de abstinencia
caracterizado por ansiedad de rebote, insomnio, dolor de cabeza,
irritabilidad y espasmos musculares. El síndrome de abstinencia
suele ser leve y no pone en peligro la vida. Retirada brusca de
alprazolam se ha asociado con convulsiones. Para prevenir la aparición
de convulsiones, la dosis de benzodiazepinas debe reducirse
gradualmente durante un período de varias semanas. Debido a que los
diversos fármacos de la clase de las benzodiazepinas exhiben tolerancia
cruzada, cualquiera de ellos puede sustituirse por otro para prevenir o
contrarrestar la reacción de abstinencia.
La tolerancia farmacodinámica también ocurre durante el uso
prolongado de benzodiazepinas. Sin embargo, a diferencia de los
barbitúricos, las benzodiazepinas no inducen su propio metabolismo ni
causan tolerancia farmacocinética.
Aunque la seguridad general de las benzodiazepinas es alta, su
uso se ha asociado con hipotensión, arritmia (taquicardia o
bradicardia) y una serie de otros efectos menos comunes. En raras
ocasiones, una sobredosis masiva de una benzodiazepina ha sido
fatal, pero es menos probable que en el caso de los barbitúricos
debido a la disponibilidad del antagonista selectivo de las
benzodiazepinas.flumazenil.
La incidencia de malformaciones fetales en la descendencia
de mujeres que toman benzodiazepinas durante el embarazo
es muy baja. Sin embargo, no se recomienda el uso crónico de
benzodiazepinas durante el embarazo, y la FDA las incluye en la
categoría D del embarazo.Zolpidem
y zaleplon parecen ser más seguras durante el embarazo y están incluidas en
la categoría B de embarazo.
Interacciones y tratamiento de efectos adversos. Varios
fármacos, incluidos flumazenil y β-derivados de la carbolina,
interactúan con los receptores de las benzodiazepinas.
Flumazenil es un competitivo antagonista del receptor de
benzodiazepinas. Además de bloquear los efectos de los agonistas,
como el diazepam, también bloquea los efectos de los agonistas
inversos (véase el texto más adelante) en el receptor de las
benzodiazepinas. El flumazenil se puede utilizar para contrarrestar los
efectos adversos de las benzodiacepinas, como la depresión respiratoria
resultante de la administración intravenosa de estos fármacos o en caso
de sobredosis accidental o intencionada. El flumazenil se administra por
vía intravenosa y tiene un inicio rápido y una acción de corta duración.
Sus posibles efectos adversos incluyen convulsiones, arritmias, visión
borrosa, labilidad emocional y mareos.
La β-derivados de carbolina actuar de agonistas inversos. Un
agonista inverso es un fármaco que disminuye la respuesta de un
sistema efector por debajo del nivel basal (ver Capítulo 3). La
β-Los medicamentos de carbolina actúan para disminuir la conductancia de cloruro al
el GABAA receptor-canal de iones de cloruro, y esto puede causar
ansiedad y convulsiones. Algunos agonistas inversos experimentales
mejoran la función cognitiva y se están estudiando para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
Cuadro 19.2 enumera las benzodiazepinas individuales y describe
sus interacciones con varios otros medicamentos.
Indicaciones Las benzodiazepinas son eficaces en el tratamiento de
trastornos de ansiedad, insomnio, espasmos musculares, convulsiones y
espasticidad. También se utilizan para el tratamiento de la abstinencia
de alcohol. Cuando sea posible, el uso de benzodiazepinas debe
limitarse al tratamiento a corto plazo de estas afecciones. Si el uso a
largo plazo está médicamente justificado, el médico debe vigilar
cuidadosamente el uso de medicamentos para evitar un aumento de la
dosis.
Agentes específicos
Alprazolam se convierte en un α-metabolito hidroxilo antes de
experimentar la formación de glucurónidos. El alprazolam tiene una
duración de acción media y se utiliza principalmente en el tratamiento de
ansiedad. Aunque tiene especial utilidad en el tratamiento de trastorno
de pánico, las dosis más elevadas que normalmente se requieren para
controlar los ataques de pánico pueden producir una sedación
considerable y contribuir a la dependencia de las drogas. Por lo tanto,
para muchos pacientes, el trastorno de pánico se puede tratar con
antidepresivos y terapia conductual. El alprazolam es útil como medida a
corto plazo para aliviar los síntomas agudos mientras se instituyen otras
terapias.
Clordiazepóxido y diazepam se convierten en metabolitos de
acción prolongada, incluido el desmetildiazepam (también llamado
nordiazepam). El desmetildiazepam se convierte enoxazepam,
que se excreta como un conjugado de glucuronato polar (ver Higo.
19,1). El clordiazepóxido y el diazepam son eficaces en el tratamiento de
ansiedad. En pacientes sometidos desintoxicación del alcohol, Estos
medicamentos pueden usarse para prevenir convulsiones y otras
reacciones agudas de abstinencia. La dosis del fármaco se reduce
gradualmente durante varias semanas.
El diazepam también se usa para terminar convulsiones agudas recurrentes
(ver Capítulo 20), para tratar espasmo muscular severo, y para tratar
espasticidad asociado con trastornos neurológicos degenerativos y
desmielinizantes.
Oxazepam, temazepam, y lorazepam no forman metabolitos de
acción prolongada, por lo que tienen una duración corta o media
214 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
de acción. Se biotransforman en compuestos glucurónidos inactivos.
Como se mencionó, pueden ser preferibles en el tratamiento de
pacientes ancianos porque la conjugación de glucurónido no disminuye
significativamente con el envejecimiento. El lorazepam se puede
administrar por vía oral o intravenosa y se utiliza para tratar
ansiedad y controlar convulsiones. El oxazepam es un fármaco de
acción corta que se administra a pacientes con ansiedad. Temazepam
se usa principalmente para tratar insomnio.
Estazolam, flurazepam, y triazolam tienen metabolitos activos con
diferentes duraciones de acción. El estazolam tiene una duración de
acción media, mientras que el flurazepam tiene una más larga y el
triazolam tiene una más corta. Los tres medicamentos se utilizan para
tratarinsomnio. Es posible que se prefiera un fármaco de acción corta o
media para los pacientes cuyo problema principal es conciliar el sueño,
mientras que un fármaco de acción media o prolongada puede ser
preferible para los pacientes que informan que se despiertan demasiado
temprano. Es más probable que el triazolam de acción corta cause
insomnio de rebote cuando se suspende. Es menos probable que el
flurazepam de acción prolongada cause insomnio de rebote, pero es
más probable que cause somnolencia durante el día. El triazolam se ha
asociado con una mayor incidencia de amnesia, confusión y delirio,
especialmente en pacientes de edad avanzada. La FDA ha reducido la
dosis de triazolam en las formulaciones comercializadas en los Estados
Unidos, y el triazolam ha sido prohibido en el Reino Unido.
Recientemente, se hicieron revisiones de la etiqueta de todos los
agentes sedantes-hipnóticos mencionados anteriormente indicados
para los trastornos del sueño para incluir advertencias sobre el riesgo de
reacciones hipersensibles, incluyendo anafilaxia (reacción alérgica
severa) y angioedema (hinchazón facial severa), que pueden ocurrir tan
pronto como la primera vez que se toman los agentes sedantes-
hipnóticos. Además, se incluyeron advertencias por el riesgo de
comportamientos complejos relacionados con el sueño, lo que puede
incluir conducir, hacer llamadas telefónicas, tener relaciones sexuales y
preparar y comer alimentos, todo mientras aún duerme y sin recordar los
comportamientos que se han producido.
Otras benzodiazepinas
Clonazepam se utiliza para el tratamiento de trastorno de pánico y
otros trastornos de ansiedad, así como para el tratamiento de
trastornos convulsivosver Capítulo 20). A diferencia de la mayoría de
las benzodiazepinas, no tiene metabolitos activos.
Midazolam se utiliza por vía intravenosa como un anestésico
para pacientes sometidos a endoscopia, otros procedimientos de
diagnóstico o cirugía menor. El midazolam también es un fármaco
benzodiazepínico que se utilizó recientemente parainyección letal.
Después de varias “ejecuciones fallidas” con midazolam, los
abogados en nombre de los presos condenados presentaron una
demanda contra los carceleros argumentando que el uso de
midazolam violaba la cláusula de “castigo cruel e inusual” de la
Octava Enmienda. El caso fue apelado hasta la Corte Suprema y, en
una votación de 5 a 4, se confirmó el uso de midazolam en lugar de
tiopental para inyección letal. Fue la primera vez que la Corte
Suprema consideró una cuestión de farmacología básica sobre las
diferencias entre barbitúricos y benzodiazepinas; una pregunta que
no respondieron correctamente.
Barbitúricos
Los barbitúricos incluyen amobarbital, pentobarbital,
fenobarbital, y tiopental. Las propiedades, efectos adversos e
interacciones de estos medicamentos se describen en Tablas 19.1
y 19,2.
Propiedades de la droga
Farmacocinética. El inicio y la duración de la acción de los barbitúricos
están determinados por su solubilidad en lípidos y la velocidad de inactivación
metabólica. Fármacos altamente solubles en lípidos (p. Ej.,
amobarbital, pentobarbital, y tiopental) se absorben bien en el
intestino, se redistribuyen rápidamente desde el cerebro a los
tejidos periféricos a medida que disminuyen las concentraciones
plasmáticas y se metabolizan ampliamente a compuestos inactivos
antes de que se excreten en la orina. El fenobarbital, un fármaco
más polar, se absorbe lentamente en el intestino y se redistribuye
más lentamente desde el cerebro, lo que contribuye a que su acción
dure más.Fenobarbital se convierte parcialmente en metabolitos
inactivos, pero una fracción significativa del compuesto original se
excreta sin cambios en la orina.
Mecanismo de acción. Los barbitúricos se unen a un alostérico
sitio en el GABAA receptor-canal iónico de cloruro que es
distinto del sitio alostérico al que las benzodiazepinas
enlazar (ver Figura 19.2). Los barbitúricosaumentar la
afinidad del receptor para GABA y la duración del tiempo
que el canal de cloruro permanece abierto. A diferencia de las
benzodiazepinas, los barbitúricos también actúan para aumentar
directamente la entrada de cloruro.en ausencia de GABA. Por esta razón, los
barbitúricos no exhiben un efecto de techo. Como se muestra en
Figura 19.3, tienen una curva dosis-respuesta lineal. Las dosis
más altas de barbitúricos deprimen cada vez más la actividad
neuronal del SNC, provocando depresión respiratoria, coma y
muerte. Esto explica el hecho de que los barbitúricos presentan
una mayor toxicidad y un índice terapéutico menor que las
benzodiazepinas.
Efectos farmacológicos. A diferencia del efecto ansiolítico de las
benzodiazepinas, el de los barbitúricos se asocia con una sedación
considerable. Cuando se usan para tratar el insomnio, los barbitúricos
pueden causar resaca y sedación durante el día. Al igual que con las
benzodiazepinas, los barbitúricos suprimen el sueño REM y de ondas
lentas. Los barbitúricos también pueden causar tolerancia y
dependencia física durante el uso continuo, y se produce un síndrome
de abstinencia si los medicamentos se suspenden abruptamente.
Barbitúricos de acción corta (p. Ej.,pentobarbital) han sido abusados
extensamente.
Interacciones. Los barbitúricos inducen las enzimas del citocromo
P450 en el hígado y, por tanto, aceleran su propio metabolismo, así
como el de otros fármacos metabolizados por estas enzimas. La
inducción enzimática máxima se obtiene mediante la administración
diaria de fenobarbital, un agente de acción prolongada. Los barbitúricos
también inducen la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de
porfirina,α-aminolevulinato sintasa y, por lo tanto, puede exacerbar
porfiria, una afección en la que un defecto hereditario causa una
síntesis y excreción excesiva de porfirinas, con manifestaciones
neurológicas y cutáneas concomitantes.
Indicaciones Los barbitúricos se usaban ampliamente para
tratar los trastornos de ansiedad y el insomnio antes del desarrollo
de las benzodiazepinas, pero hoy en día rara vez se usan para estos
fines. A diferencia de las benzodiazepinas, los barbitúricos no
producen una relajación muscular significativa y no se utilizan para
tratar los espasmos musculares o los trastornos de la espasticidad.
Están indicados para el tratamiento de trastornos convulsivos (ver
Capítulo 20) y para la inducción de la anestesia general.
Agentes específicos
Amobarbital y pentobarbital se han utilizado principalmente para
tratar insomnio. Fenobarbitalse usa ocasionalmente para tratar
trastornos convulsivos, y tiopental se administra por vía intravenosa
 Capítulo 19 Fármacos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos 215
inducir anestesia. El tiopental tiene un alto grado de
solubilidad en lípidos y un inicio de acción muy rápido. También
se redistribuye rápidamente desde el cerebro a otros tejidos
(músculo y grasa), lo que explica su corta duración de acción.
Antihistamínicos
Algunos de los antagonistas de la histaminaantihistamínicos)
atraviesan la barrera hematoencefálica y producen diversos grados de
sedación, y estos fármacos se han utilizado para tratar insomnio leve
y desórdenes de ansiedad. Por ejemplo, difenhidramina es el
ingrediente activo en varias preparaciones para el sueño de venta
libre, y hidroxizina se ha utilizado en el tratamiento de la ansiedad
leve y a veces se utiliza como sedante antes de la cirugía. Doxepina
también fue aprobado recientemente para el tratamiento
de insomnio y tiene una alta afinidad por H1 receptores. La
acción sedante de estos fármacos se debe a su capacidad para
enlazar a H1 receptores y reducen la acetilcolina liberada por las
neuronas en los núcleos reticulares (sistema de activación reticular).
Fármacos que bloquean la liberación de acetilcolina, incluido el
antihistamínicos, inducen somnolencia y sueño a través de sus efectos
sobre las proyecciones colinérgicas de los núcleos reticulares. A
diferencia de,cafeína y relacionado metilxantinas puede aumentar la
excitación al bloquear los receptores presinápticos de adenosina y, por
lo tanto, aumentar la actividad colinérgica en los núcleos reticulares.
Puede ocurrir algo de tolerancia durante el uso prolongado de
antihistamínicos, pero estos medicamentos no están asociados con
dependencia física o abuso significativo de drogas. Las propiedades
farmacológicas de los antihistamínicos se analizan en detalle en
Capítulo 26.
Otros fármacos sedantes-hipnóticos
Zolpidem, zaleplón y eszopiclona
Los agentes más nuevos zolpidemAmbien), zaleplonSonata),
y eszopiclonaLunesta) han reemplazado en gran medida a las
benzodiazepinas más antiguas para el tratamiento del insomnio. Estos
agentes son populares porque causan menos efectos adversos que los
agentes benzodiazepínicos más antiguos (por ejemplo, tienen una
relativa falta de efecto sobre el sueño REM o de ondas lentas) y tienen
menos potencial de tolerancia y dependencia. Su menor duración de
acción generalmente excluye la sedación diurna y los efectos de la
resaca. Existe evidencia de que esto es el resultado de
mayor selectividad para apuntar solo a GABAA receptores compuestos
por combinaciones de subunidades particulares, en particular
aquellos receptores compuestos por α1 subunidades. (Este sitio de acción
anteriormente se clasificaba como el "omega1 sitio "). Las
benzodiazepinas más antiguas son menos selectivas y se unen a un
difunden la distribución del receptor, produciendo un mayor grado de
efectos adversos sobre el sueño, el rendimiento cognitivo y la memoria.
Además, la vida media de eliminación de estos agentes más nuevos es
más corta que la de los agentes benzodiazepínicos más antiguos, lo que
explica un efecto de resaca más débil.Zaleplon tiene la ventaja de que su
vida media de eliminación es la más corta, aproximadamente 1 hora;
pueden tomarlo los pacientes que se despiertan en medio de la noche y
tienen dificultades para volver a dormirse.Zolpidem también está
disponible en una tableta sublingual de acción rápida (Edluar).
Melatonina y fármacos relacionados
Melatonina es una hormona neuroendocrina sintetizada en la
glándula pineal. La hormona interactúa con receptores
específicos en el SNC y en otros lugares, y se cree que es el
principal mediador del reloj biológico que determina
ritmos circadianos, estacionales y reproductivos en especies
animales. En los humanos, la melatonina se libera antes del inicio
del sueño y produce somnolencia que facilita el sueño. Los estudios
demuestran que la melatonina produce somnolencia incluso si se
administra durante el día.
La melatonina está disponible sin receta y puede ser eficaz en el
tratamiento de descompensación horaria en personas que han viajado
rápidamente a través de varias zonas horarias y en el tratamiento de
insomnio en trabajadores de turno. Si se toma melatonina antes de
acostarse durante algunas noches, puede acelerar el reajuste del reloj
biológico en estas personas. La melatonina también puede ser eficaz
para tratarinsomnio en pacientes ancianos que no segregan
melatonina adecuada, y parece ser eficaz en el tratamiento síndrome de
la fase de sueño retrasada y trastorno de sueño-vigilia que no dura
24 horas. Cabe señalar que la melatonina no es un fármaco aprobado
por la FDA.
RamelteonRozerem) es una nueva droga que actúa
selectivamente en receptores de melatonina y está aprobado para
tratar insomnio al inicio del sueño. Ramelteon no produce
dependencia con poco potencial de abuso por lo que no es una
sustancia controlada. En comparación con las benzodiazepinas, no
hay evidencia deinsomnio de rebote después del cese de
ramelteon. No debe usarse confluvoxaminaLuvox) ya que este
antidepresivo ISRS es un inhibidor potente de CYP1A2, y el uso
concomitante con ramelteon aumenta 70 veces la concentración
plasmática máxima de ramelteon.
Tasimelteon (Hetlioz) es otro agonista de la melatonina aprobado
recientemente para el tratamiento del insomnio para el trastorno de
sueño-vigilia que no dura 24 horas (no 24). Non-24 es un trastorno del
sueño crónico y grave que se caracteriza por la alteración del ritmo
circadiano. Non-24 afecta hasta al 70% de las personas totalmente
ciegas, ya seaciego de nacimiento o ceguera adquirida.
Tasimelteon fue comercializado sigilosamente por comerciales de televisión
que no mencionaban tasimelteon pero enfatizaban la frecuencia del trastorno
no 24 en personas ciegas y dieron un número para llamar.
Hidrato de cloral
El hidrato de cloral es un hipnótico más antiguo que hoy en día está
obsoleto. Es un profármaco que se convierte en su metabolito
activo, el tricloroetanol, por las enzimas hepáticas. Sus efectos son
potenciados por el alcohol, y la combinación de alcohol e hidrato de
cloral ganó fama bajo los apodos de "Mickey Finn" y "knock-out
drops". El hidrato de cloral se utiliza ocasionalmente parasedación
preanestésica en pacientes pediátricos.
Medicamentos ansiolíticos no sedantes
Buspirona
La buspirona es un agente ansiolítico único que no comparte
similitud estructural con los otros agentes. El fármaco se utiliza
en el tratamiento deansiedad crónica y produce un efecto
ansiolítico sin causar sedación marcada, amnesia, tolerancia,
dependencia o relajación muscular. En algunos pacientes,
puede causar dolor de cabeza, mareos y nerviosismo, pero
estos efectos secundarios suelen ser leves y temporales.
La buspirona es un agonista parcial en serotonina 5-HT1A receptores
y puede ejercer su efecto ansiolítico activando la retroalimentación
inhibición de la liberación de serotonina. Mediante esta acción, puede
provocar una regulación positiva de los receptores de serotonina
postsinápticos. Este efecto tarda en desarrollarse y es coherente con el
retraso de 3 a 4 semanas en el inicio del efecto ansiolítico de la
buspirona. La buspirona y otros fármacos que afectan a la serotonina se
analizan con más detalle enCapítulo 26.
216 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
Propranolol
Propranolol, un β-antagonista de los adrenorreceptoresβ-bloqueador), a
veces se utiliza para prevenir las manifestaciones fisiológicas de miedo
escénico o situacional aguda o ansiedad por el desempeño.
Cuando se toma una hora antes del evento que provoca ansiedad
anticipada, el propranolol previene la taquicardia y otros signos y
síntomas de ansiedad aguda causados por la estimulación
simpática. Los mecanismos y propiedades deβ-Los bloqueadores se
discuten en detalle en Capítulo 9.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Las benzodiazepinas, los fármacos sedantes-hipnóticos más
utilizados, están indicadas para el tratamiento de
trastornos de ansiedad, insomnio, espasmos musculares,
trastornos convulsivos y espasticidad.
• Las benzodiazepinas se unen a un sitio receptor alostérico
en el GABAA receptor-canal iónico cloruro y, por lo
tanto, facilitar la unión de GABA y aumentar
la frecuencia con la que se abre el canal de cloruro. Las
benzodiazepinas también disminuyen la liberación de
GABA, lo que limita la magnitud de la depresión del SNC
producida por estos fármacos.
• Algunas benzodiazepinas (p. Ej., Clordiazepóxido y diazepam)
tienen metabolitos activos de acción prolongada. Otros (p.
Ej., Alprazolam, midazolam y triazolam) tienen metabolitos
activos de acción más corta. Todas las benzodiazepinas,
incluidas las que no tienen metabolitos activos, finalmente
se convierten en compuestos glucurónidos inactivos. Las
benzodiazepinas que no tienen metabolitos activos (p. Ej.,
Oxazepam, temazepam y lorazepam) pueden ser las más
seguras para usar en el tratamiento de pacientes ancianos.
• Las benzodiazepinas y otros fármacos hipnóticos reducen el tiempo
necesario para conciliar el sueño (latencia del sueño), reducen los
despertares tempranos y aumentan el tiempo total de sueño. Las
benzodiazepinas y los barbitúricos reducen el sueño de ondas
lentas y el sueño REM.
• Pentobarbital, fenobarbital y otros barbitúricos
unirse a la GABAA receptor-canal de iones de cloruro
pero no exhiben un efecto de techo y pueden causar
depresión respiratoria, coma y muerte.
• A diferencia de las benzodiazepinas, los barbitúricos inducen
su propio metabolismo, así como el de muchos otros
fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.
• La administración prolongada de benzodiazepinas y
barbitúricos puede provocar tolerancia y dependencia
física, y la interrupción abrupta de su uso provocará
síntomas de abstinencia.
• El zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona son agentes sedantes-
hipnóticos efectivos de acción corta que tienen poco efecto sobre la
arquitectura normal del sueño y producen pocos efectos adversos.
Ramelteon es el primer medicamento recetado que actúa sobre los
receptores de melatonina para tratar el insomnio.
• Se han utilizado antihistamínicos sedantes (por ejemplo,
difenhidramina e hidroxicina) para tratar el insomnio leve y la
ansiedad. Los hipnóticos más antiguos (p. Ej., Hidrato de cloral) son
en gran parte obsoletos, pero en ocasiones se utilizan para la
sedación preanestésica.
• Propranolol y otros β-Los antagonistas de los
adrenorreceptores se pueden utilizar para prevenir la
manifestaciones de ansiedad situacional o de desempeño,
incluida la taquicardia.
• Flumazenil es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas
que puede usarse para contrarrestar la depresión respiratoria y
otras reacciones que generalmente son causadas por dosis
excesivas de benzodiazepinas administradas por vía intravenosa.
Preguntas de revisión
1. ¿Cuál de los siguientes procesos moleculares describe
mejor el mecanismo de acción de las benzodiazepinas?
(A) potenciar el efecto de GABA en los canales de iones de
cloruro
(B) bloqueando la excitación del glutamato
(C) bloqueando la inactivación de los canales iónicos de sodio
(D) Unión a los receptores opioides para producir sedación.
(MI) potenciar la acción del aminoácido
inhibidor, glicina
2. ¿Cuál de los siguientes aspectos del sueño se caracteriza por
alterar las benzodiazepinas?
(A) aumentando el tiempo para dormir
(B) disminución del sueño NREM en la etapa 2
(C) aumento del sueño de ondas lentas
(D) Disminuir la etapa REM del sueño.
(MI) aumentar los despertares del sueño
3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor al
flumazenil?
(A) no produce convulsiones por abstinencia
(B) tiene la vida media de eliminación más larga
(C) no se metaboliza en un agente activo
(D) también se utiliza para el tratamiento de la epilepsia
(MI) es un antagonista selectivo de las benzodiazepinas
4. ¿El zaleplón se diferencia del zolpidem en cuál de las
siguientes formas?
(A) produce convulsiones por abstinencia
(B) tiene una vida media de eliminación más corta
(C) tiene una estructura química diferente a la de las
benzodiazepinas
(D) muestra menos tolerancia a los efectos sedantes
(MI) produce mayor sedación matutina
5. ¿Cuál de los siguientes medicamentos ansiolíticos se caracteriza
por su falta de sedación?
(A) hidroxizina
(B) diazepam
(C) oxazepam
(D) alprazolam
(MI) buspirona
 CAP TER 0
2
Fármacos antiepilépticos

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS* las perturbaciones (p. ej., complicaciones intrauterinas o neonatales)
también se han implicado en el desarrollo de la epilepsia. En los Estados
Medicamentos para las convulsiones parciales y las convulsiones Unidos, la epilepsia afecta del 1% al 2% de la población y es la segunda
tónico-clónicas generalizadas enfermedad neurológica más común después del accidente
• Carbamazepina (TEGRETOL) cerebrovascular.
• Oxcarbazepina (TRILEPTAL)a
• Fenitoína (DILANTIN) Clasificación de las convulsiones

• Fenobarbital (LUMINAL) Las dos categorías principales de convulsiones son convulsiones

• Primidona (MYSOLINE) parciales (focales) y convulsiones generalizadas (Cuadro 20.1). Una
• Ácido valproico (DEPAKENE)B convulsión parcial se origina en un hemisferio cerebral y el paciente no
pierde el conocimiento durante la convulsión. Una convulsión
Fármacos complementarios para las convulsiones parciales
generalizada surge en ambos hemisferios cerebrales e implica pérdida
• Clorazepato (TRANXENE) del conocimiento. Las convulsiones se acompañan de cambios
• Felbamato (FELBATOL) característicos en el electroencefalograma (EEG), como se muestra en
• Gabapentina (NEURONTIN) Figura 20.1. La mayoría de las convulsiones son autolimitadas y duran entre
• Pregabalina (LYRICA) 10 segundos y 5 minutos. Algunas convulsiones están precedidas por un aura,
• Lamotrigina (LAMICTAL) que es una sensación o estado de ánimo que puede ayudar a identificar la
• Zonisamida (ZONEGRAN) ubicación anatómica del foco convulsivo.
• Topiramato (TOPAMAX)C Aproximadamente el 60% de las convulsiones epilépticas son
convulsiones parciales. Se observan anomalías electroencefalográficas
Medicamentos para la ausencia generalizada, las convulsiones en uno o más lóbulos de un hemisferio cerebral y el paciente puede
mioclónicas o atónicas presentar síntomas motores, sensoriales y autónomos. Enconvulsiones
• Clonazepam (KLONOPIN) parciales simples, la conciencia no se altera. Enconvulsiones parciales
• Etosuximida (ZARONTIN) complejas, sin embargo, los pacientes tienen una conciencia alterada y
• Lamotrigina (LAMICTAL) exhiben comportamientos repetitivos (automatismos). Las convulsiones
• Ácido valproico (DEPAKENE) parciales complejas a menudo se originan en el lóbulo temporal, en cuyo
caso el trastorno se denominaepilepsia del lóbulo temporal
Medicamentos para el estado epiléptico o epilepsia psicomotora. Algunas convulsiones parciales progresan a lo
• Diazepam (VALIUM) largo de las líneas anatómicas a medida que las descargas eléctricas se
• Lorazepam (ATIVAN) extienden por la corteza. Por ejemplo, una convulsión puede afectar
• Fenobarbital (LUMINAL) primero a los dedos, luego a la mano y finalmente a todo el brazo. Esto
• Fosfenitoína (CEREBYX) es característico deepilepsia jacksoniana, o "Marcha jacksoniana". Las
convulsiones parciales también pueden evolucionar a convulsiones
* Tenga en cuenta que algunos medicamentos se enumeran más de una vez.
aTambién disponible en una formulación de liberación prolongada como OXTELLAR XR. generalizadas.
B También disponible en una formulación de liberación retardada (STAVZOR) y como divalproex Los dos tipos principales de convulsiones generalizadas son las
sodio (DEPAKOTE, DEPAKOTE miR, DEPAKOTE SPRINKLE CAPSULE). convulsiones tónico-clónicas y las convulsiones de ausencia. Convulsiones
C También tiagabina (GABITRIL), levetiracetam (KEPPRA), brivaracetam (BRIVIACTO),
vigabatrina (SABRIL), lacosamida (VIMPAT), ezogabina (POTIGA), tónico-clónicas generalizadas, que antes se llamabanconvulsiones de gran
eslicarbazepina (APTIOM), rufinamida (BANZEL), clobazam (ONFI), y perampanel (F mal, comienzan con una breve fase tónica seguida de una fase clónica con
YCOMPA). Topiramate XR (versión extendida) también está disponible (QUDEXY, T
espasmos musculares de 3 a 5 minutos, y concluyen con un postictal de
ROKENDI XR), así como una cápsula para espolvorear diseñada para abrirse y

aplicarse a alimentos blandos (TOPAMAX SPRINKLE).
INFORMACIÓN GENERAL
Las convulsiones son episodios de actividad eléctrica anormal en el cerebro
que provocan movimientos, sensaciones o pensamientos involuntarios. Las
convulsiones pueden resultar de traumatismo craneoencefálico, accidente
cerebrovascular, tumores cerebrales, hipoxia, hipoglucemia, fiebre,
abstinencia crónica de alcohol y otras afecciones que alteran la función
neuronal. En pacientes con epilepsia se observan convulsiones recurrentes
que no pueden atribuirse a ninguna causa proximal. En algunos pacientes, la
epilepsia parece tener una base genética. Ambiental
somnolencia, confusión y mirada vidriosa. Estado epiléptico es una afección
en la que los pacientes experimentan episodios recurrentes de convulsiones
tónico-clónicas sin recuperar la conciencia o el movimiento muscular normal
entre episodios. Generalizadoconvulsiones de ausencia, o convulsiones de
pequeño mal,
se caracterizan por una pérdida abrupta del conocimiento y una
disminución del tono muscular, y pueden incluir un componente clónico
leve, automatismos y efectos autonómicos. En el EEG, las crisis de
ausencia generalizadas exhiben un patrón de pico y domo sincrónico de
3 Hz (tres ciclos por segundo) que generalmente dura de 10 a 15
segundos.
Los tipos menos comunes de convulsiones generalizadas incluyen
convulsiones mioclónicas y convulsiones atónicasver Cuadro 20.1).

217
218 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

TABLA 20.1 Clasificación internacional de Mecanismos de los fármacos antiepilépticos

Convulsiones parciales y generalizadas Se cree que los fármacos antiepilépticos (FAE) suprimen la formación o
CLASIFICACIÓN CARACTERIZACIÓN propagación de descargas eléctricas anormales en el cerebro. Como se
muestra enCuadro 20.2, los FAE clásicos realizan estas acciones a través
Convulsiones parciales (focales) Surgen en un hemisferio cerebral
de tres mecanismos: (1) inhibición de la entrada de sodio o calcio
Convulsión parcial simple Sin alteración de la conciencia responsable de la despolarización neuronal,
Convulsión parcial compleja Conciencia alterada, (2) aumento de la neurotransmisión inhibitoria de GABA y (3)
automatismos y cambios de inhibición de la neurotransmisión excitadora del glutamato. Los
comportamiento
mecanismos de acción de los FAE clásicos y nuevos se
Secundariamente generalizado La convulsión focal se generaliza muestran enFigura 20.3.
embargo y se acompaña de pérdida del
conocimiento
Efectos sobre los canales de iones
Convulsiones generalizadas Surgen en ambos hemisferios cerebrales Bajo circunstancias normales, canales de sodio sensibles al
y van acompañados de pérdida del voltaje (activados por voltaje) se abren rápidamente cuando el
conocimiento
potencial de membrana neuronal (voltaje) alcanza su umbral. Esto
Tónico-clónico (gran mal) Aumento del tono muscular seguido de provoca una rápida despolarización de la membrana y la
embargo espasmos de contracción y
conducción de un potencial de acción a lo largo del axón neuronal.
relajación muscular
Cuando el potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, provoca
Convulsión tónica Aumento del tono muscular.
la liberación de un neurotransmisor. Una vez que se despolariza la
Convulsión clónica Espasmos de contracción muscular y membrana neuronal, el canal de sodio se inactiva mediante el
relajación cierre de la puerta de inactivación del canal. La puerta de
Convulsión mioclónica Espasmos rítmicos y espasmódicos Pérdida inactivación debe abrirse antes de que pueda ocurrir el siguiente
potencial de acción.
Convulsión atónica repentina de todo el tono muscular
Muchos DEA, incluidos carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, y
Crisis de ausencia (pequeño mal) Breve pérdida del conocimiento con
topiramato, prolongar el tiempo que la puerta de inactivación del canal
espasmos musculares menores y parpadeo
de los ojos
de sodio permanece cerrada, y esto retrasa la formación del siguiente
potencial de acción. Estos fármacos se unen al canal cuando se abre.
Debido a que las neuronas que disparan rápidamente se abren un
mayor porcentaje del tiempo que las neuronas que disparan
lentamente, los fármacos exhibenbloqueo dependiente del uso. Por
Neurobiología de las convulsiones esta razón, los fármacos suprimen las despolarizaciones repetitivas
Las convulsiones epilépticas son causadas por trastornos neuronales sincrónicos. anormales en un foco convulsivo más de lo que suprimen la actividad
cargas dentro de un grupo particular de neuronas, o foco convulsivo, neuronal normal. Mediante estas acciones, la carbamazepina y otros
que a menudo se encuentra en la corteza cerebral, pero se puede encontrar fármacos previenen la propagación de descargas anormales en un foco
en otras áreas del cerebro. Una vez iniciadas, las descargas anormales se convulsivo a otras neuronas.
propagan a otras partes del cerebro y producen movimientos, sensaciones o Algunas drogas, como etosuximida y valproato, cuadra
pensamientos anormales. Los mecanismos neuronales que inician una Canales de calcio tipo T (umbral bajo) localizados en las neuronas
convulsión no se comprenden completamente, pero la evidencia creciente del tálamo y participan en el inicio de las crisis de ausencia
indica la participación de una neurotransmisión excitadora excesiva mediada generalizadas.
porel glutamatoHigo.
20,2). Los investigadores creen que la activación excesiva por Efectos sobre los sistemas GABAérgicos
glutamato deNORTE-metilo-D-Los receptores de aspartato Los FAE facilitan la neurotransmisión de GABA por diversos medios.
(NMDA) desplazan al Mg2+ iones del Receptor de NMDA-canal Benzodiazepinas, como clonazepam, y barbitúricos, como
de iones de calcio y de ese modo facilita la entrada de calcio como fenobarbital, mejoran la activación de GABA del GABAA
en las neuronas. El calcio contribuye a la potenciación a largo receptor-canal de iones cloruro (ver Capítulo 19). Topiramato
plazo de la neurotransmisión excitadora del glutamato también activa el GABAA receptor. Gabapentina aumenta la liberación de
activando la síntesis deóxido nítrico. GABA, mientras que vigabatrina inhibe la degradación de GABA
Óxido nítrico es un gas que puede difundirse hacia atrás a la ción. Los fármacos que aumentan el GABA pueden servir para
neurona presináptica, donde facilita la liberación de glutamato contrarrestar la neurotransmisión excitadora excesiva responsable
mediante la estimulación de una proteína G que activa la síntesis de de iniciar y propagar descargas eléctricas anormales.
monofosfato de guanosina cíclico. Estas acciones aumentan aún
más la activación del receptor NMDA y la entrada de calcio, que se Efectos sobre los sistemas glutaminérgicos
cree que contribuyen a lacambio de despolarización Algunos DEA, incluidos felbamato, topiramato, y valproato,
observado en focos convulsivos. El cambio de despolarización consiste en inhiben la neurotransmisión del glutamato y se están desarrollando
potenciales de acción anormalmente prolongados (despolarizaciones) que otros fármacos que actúan a través de este mecanismo. Este es un
tienen espiguillas. El cambio recluta y sincroniza las despolarizaciones de las mecanismo de acción atractivo porque puede afectar la formación
neuronas circundantes y, por lo tanto, inicia una convulsión. de un foco convulsivo y, por lo tanto, terminar una convulsión en
Varios otros mecanismos pueden estar involucrados en las una etapa temprana de su desarrollo.
convulsiones. Uno es la supresión de la neurotransmisión inhibitoria de
gammaγ) -ácido aminobutírico (GABA), y otro es un aumento en la TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS CONVULSIONES
entrada de calcio a través de los canales de calcio de tipo T en las Como se indica en el recuadro al comienzo de este capítulo, algunos de
neuronas talámicas. los medicamentos enumerados son activos solo contra uno o dos
 Capítulo 20 Fármacos antiepilépticos 219

Hallazgos normales Convulsión parcial

1 segundo
Frontal izquierdo Frontal izquierdo

Frontal derecho Frontal derecho

Temporal izquierdo Temporal izquierdo

Temporal derecho Temporal derecho

Occipital izquierdo Occipital izquierdo

Occipital derecho Occipital derecho

F F
O

O
T T
Izquierda Derecha Izquierda Derecha

A B

Convulsión tónico-clónica generalizada Convulsión de ausencia generalizada

Tónico Clónico Coma

Frontal izquierdo Frontal izquierdo

Frontal derecho Frontal derecho

Temporal izquierdo Temporal izquierdo

Temporal derecho Temporal derecho

Occipital izquierdo Occipital izquierdo

Occipital derecho Occipital derecho

Izquierda Derecha Izquierda Derecha

C D
FIGURE 20.1. Patrones en el electroencefalograma (EEG) en el estado normal y durante las convulsiones. Las localizaciones
de focos convulsivos se muestran como zonas sombreadas en los hemisferios cerebrales. A, En el estado normal, el
EEG muestra ritmos alfa (8-12 Hz) y beta (12-30 Hz) asincrónicos que se originan en la corteza del frontal (F), temporal
(T), y occipitalO) lóbulos. B, Durante una convulsión parcial, se observan descargas sincrónicas en varias áreas del
cerebro. En este ejemplo, se ven en los lóbulos frontal izquierdo y temporal izquierdo, pero no se ven en otros lóbulos.
C, Durante una convulsión tónico-clónica generalizada, la fase tónica se caracteriza por ondas de baja frecuencia y
alta amplitud, mientras que la fase clónica muestra oscilaciones sincrónicas. D, Durante una crisis de ausencia
generalizada, se observa un patrón sincrónico de picos y ondas de 3 Hz en toda la corteza.
220 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Nítrico
3 óxido

+ Glu 1

2
Glu
Espiguillas
California2+ California2+

La potenciación a largo plazo

Foco de convulsiones

Lóbulo frontal Normal

Anormal
Cambio de despolarización

Sincronización de descargas neuronales adyacentes.

Embargo

FIGURE 20.2. Mecanismos neuronales subyacentes a las convulsiones. En este ejemplo, una convulsión es causada por la descarga
sincrónica de un grupo de neuronas (foco) en la corteza. Activación deNORTE-metilo-D-aspartatoNMDA) receptores aumenta la entrada de
calcio (1) y síntesis de óxido nítrico (2). El óxido nítrico luego se difunde a la neurona presináptica y aumenta la liberación de glutamato a
través de la formación de monofosfato de guanosina cíclico (3). El aumento de la neurotransmisión de glutamato excitador conduce a una
potenciación a largo plazo. Se cree que la potenciación a largo plazo facilita un cambio de despolarización, caracterizado por
despolarizaciones prolongadas con espiguillas. El cambio de despolarización puede causar
neuronas adyacentes para descargar de forma sincrónica y, por lo tanto, precipitar una convulsión.

CUADRO 20.2 Mecanismos de fármacos antiepilépticos seleccionados

DROGA EFECTOS SOBRE EL FLUJO DE IONES EFECTOS SOBRE GABA EFECTOS SOBRE EL GLUTAMATO

Carbamazepina Bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje - -

Clonazepam - Mejora el flujo de cloruro mediado por GABA -
Clorazepato - Mejora el flujo de cloruro mediado por GABA -
Diazepam - Mejora el flujo de cloruro mediado por GABA -
Etosuximida Bloquea los canales de calcio tipo T - -
Felbamato - - Bloquea la activación de glicina de
Receptores NMDA

Gabapentina - Aumenta la liberación de GABA -

Lamotrigina Bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje - -
Lorazepam - Mejora el flujo de cloruro mediado por GABA -
Fenobarbital - Mejora el flujo de cloruro mediado por GABA -
Fenitoína Bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje - -
Primidona Posiblemente bloquea el sodio sensible al voltaje Mejora el flujo de cloruro mediado por GABA -
canales
Topiramato Bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje Aumenta la activación de GABA de GABAA Bloquea kainato y AMPA
receptores receptores

Valproato Posiblemente bloquea el sodio sensible al voltaje Aumenta la síntesis de GABA e inhibe Posiblemente disminuye el glutamato
canales y canales de calcio tipo T Degradación de GABA síntesis

AMPA, α-Ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato; GABA, γ -ácido aminobutírico; NMDA, N-metilo-D-aspartato; -, sin efecto.
 Capítulo 20 Fármacos antiepilépticos 221

A
Propagado
potencial de acción 1
Fenitoína Lacosamida
Carbamazepina Topiramato
Ácido valproico Zonisamida
Na + Dependiente de voltaje
Felbamato Oxcarbazepina
Excitante Canal de Na + Rufinamida Eslicarbazepina
presináptico Lamotrigina
Terminal

Despolarización

5 2
Vesicular
relea se Levetiracetam
Gabapentina SV2A Brivaracetam
Pregablin

α2δ subunidad
de Ca de tipo L2+
canal
3
Topiramato
Perampel
4 Glutamato Ácido valproico
Felbamato
K+ K+
Excitante
sinapsis

Postsináptico NMDA AMPA y

neurona receptor receptores de kainato

California2+, Na + Na + (Ca2+)

FIGURE 20.3. Mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos (FAE). A, Sinapsis excitadora. (1) Fenitoína,
la carbamazepina, el ácido valproico y otros inhiben los canales de Na + dependientes de voltaje, inhibiendo así los potenciales
de acción en la sinapsis excitadora. (2) Levetiracetam y brivaracetam se unen al transportador de vesículas SV2A, disminuyendo
la cantidad de NT en las vesículas. (3) El topirimato, el perampel y el ácido valproico inhiben la activación de los receptores de
glutamato AMPA y kainato, disminuyendo la excitación. Topirimate y valproic también tienen otras acciones. (4)
El felbamato inhibe la activación de los receptores de glutamato NMDA disminuyendo la excitación. (5) La pregabalina y la gabapentina inhiben el canal
de Ca + 2 de tipo L, disminuyendo el flujo de entrada de Ca + 2 y la exocitosis de las vesículas y la liberación de NT.

Continuado

tipos de convulsiones. Por el contrario, el valproato tiene un amplio
espectro de actividad y es activo contra la mayoría de los tipos de
convulsiones. Los agentes más nuevos, comolamotrigina, topiramato,
tiagabina, levetiracetam, zonisamida, pregabalina, lacosamida, y
ezogabina, se consideran agentes coadyuvantes y se utilizan principalmente
en combinación con fármacos más antiguos para el tratamiento de
convulsiones parciales. Estos agentes más nuevos son particularmente útiles
porque las convulsiones parciales complejas son más resistentes al
tratamiento que otros tipos de convulsiones.
Las propiedades farmacológicas de los FAE se describen en las
siguientes secciones, mientras que los mecanismos de acción, los
efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones
farmacológicas se describen en Tablas 20.2, 20.3 y 20.4. Con respecto a
los efectos adversos, los resultados de estudios recientes de la
Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) mostraron una
mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con
todos los agentes antiepilépticos.
Fármacos para las convulsiones tónico-clónicas parciales y generalizadas
Los fármacos de primera línea para las convulsiones parciales y las convulsiones
tónico-clónicas generalizadas son la carbamazepina, la fenitoína y el valproato.
La carbamazepina y la fenitoína tienen un mecanismo de acción y
eficacia clínica similares, y ambos fármacos inducen las enzimas del
citocromo P450 y aumentan el metabolismo del fármaco. El
valproato actúa por un mecanismo diferente e inhibe las enzimas
del citocromo P450. Otros dos fármacos que son eficaces contra las
convulsiones parciales y las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas son el fenobarbital y la primidona.
Carbamazepina y oxcarbazepina
Farmacocinética. Carbamazepina se absorbe adecuadamente
después de la administración oral y tiene un metabolito activo,
epóxido de carbamazepina. Casi todo el fármaco se excreta como
metabolitos en la orina y las heces. Oxcarbazepina se considera un
profármaco porque su actividad se atribuye a su metabolito
monohidroxi. Los mecanismos y efectos de la oxcarbazepina, las
interacciones y las indicaciones para el tratamiento de los
trastornos convulsivos son los mismos que los de la carbamazepina.
Mecanismos y efectos. Bloques de carbamazepina canales de
sodio sensibles al voltaje en las membranas de las células neuronales.
Como se describió, el bloqueo de estos canales inhibe la propagación de
descargas eléctricas anormales desde el foco de la convulsión.
222 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

B
Glutamato

GAD
Inhibitorio
presináptico
Terminal
6
Vigabatrin
GABA

GABA-T 12
Succínico GABA 7 GABA-T Gabapentina
semi- Tiagabina Succínico
aldehído semi-
aldehído

GAT-1
11
Topiramato
GABA
Ezogabina
8 9
Ezogabina Benzodiazepinas 10
Inhibitorio
Barbitúricos
K+
sinapsis

Postsináptico
neurona
GABAA receptor
Cl-

FIGURE 20.3. cont. B, Sinapsis inhibitoria. (6) La vigabatrina es un inhibidor irreversible de la transaminasa GABA.
(GABA-T), la enzima responsable de la degradación de GABA, aumentando los niveles de GABA. (7) La tiagabina se une al
transportador de recaptación de GABA (GAT-1), lo que permite mayores niveles de GABA en la sinapsis y más inhibición
neuronal. (8) La ezogabina activa los canales de iones de K +, lo que conduce al flujo de iones hacia el interior y a la
hiperpolarización de las neuronas. (9) El diazepam, el clobazam y otras benzodiazepinas coactivan los receptores GABAA con
GABA, lo que lleva a la inhibición de la actividad neuronal. (10) Los barbitúricos como el fenobarbital activan los receptores
GABAA y aumentan la inhibición. (11) Topirimate y ezogabine aumentan la activación del receptor GABAA por GABA.
(12) La gabapentina aumenta la liberación de GABA de las neuronas inhibidoras. No se muestra el mecanismo de acción de la
etosuximida y el valproato, que bloquean los canales de calcio de tipo T (umbral bajo) que se encuentran en las neuronas
talámicas y son la base de la propagación de las crisis de ausencia generalizadas.

a otras neuronas al evitar la liberación de neurotransmisores excitadores de
las terminales nerviosas. La carbamazepina tiene mecanismos de acción
adicionales, pero se desconocen sus contribuciones a sus efectos
antiepilépticos. Por ejemplo, la carbamazepina bloquea los receptores de
adenosina de una manera que conduce a una regulación positiva de estos
receptores y bloquea la recaptación de noradrenalina de la misma manera
que los antidepresivos tricíclicos la bloquean. Esta última acción
probablemente sea responsable del efecto de elevación del estado de ánimo
de la carbamazepina.
La carbamazepina puede causar somnolencia, ataxia y otros
síntomas de depresión del sistema nervioso central (SNC), así como
reacciones gastrointestinales. En raras ocasiones, su uso se ha
asociado conanemia aplásica. En general, la carbamazepina suele
producir menos efectos adversos que la fenitoína.
Interacciones. La carbamazepina es un inductor potente de
enzimas del citocromo P450 que metabolizan una amplia gama de
fármacos. La carbamazepina acelera su propio metabolismo, así
como el de muchos otros fármacos, como lamotrigina, fenitoína,
topiramato y valproato. Por esta razón, disminuye el nivel sérico y
los efectos de estos fármacos. La carbamazepina también puede
aumentar la toxicidad del litio.
Indicaciones Además de su uso en el tratamiento convulsiones
parciales convulsiones tónico-clónicas generalizadas, la carbamazepina
es el fármaco de elección para neuralgia trigeminal (tic douloureux),
una condición que puede causar dolor crónico e intenso en uno o
ambos lados de la cara. La carbamazepina también es eficaz como
alternativa al litio en el tratamiento deTranstorno bipolar,
un trastorno del estado de ánimo discutido en Capítulo 22.
Eslicarbazepina
Eslicarbazepina es un FAE recientemente aprobado estrechamente
relacionado con la carbamazepina. Comparte el mismo mecanismo de acción
debloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje en las membranas de
las células neuronales. Como la carbamazepina, la eslicarbazepina puede
causar somnolencia, ataxia y otros síntomas de depresión del SNC. Está
aprobado para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial.
 Capítulo 20 Fármacos antiepilépticos 223

TABLA 20.3 Efectos adversos, contraindicaciones y datos de riesgo durante el embarazo de determinados fármacos antiepilépticos
CATEGORÍA DE RIESGO Y EFECTOS DE
DROGA PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES USO DURANTE EL EMBARAZO*

Carbamazepina Anemia aplásica (rara); ataxia, Hipersensibilidad Categoría C; mayor riesgo de defectos de nacimiento,
somnolencia y otros síntomas de rasgos faciales anormales, defectos del tubo
depresión del sistema nervioso central neural como espina bífida, tamaño reducido
(SNC); gastrointestinal de la cabeza y otras anomalías
reacciones; y náuseas

Clonazepam Arritmia, depresión del SNC, fármaco Glaucoma agudo de ángulo cerrado Categoría C; apnea en recién nacidos, aumentada
dependencia, hipotensión y hipersensibilidad y enfermedad hepática riesgo de defectos de nacimiento

depresión respiratoria leve grave

Clorazepato Confusión, somnolencia, tolerancia a las drogas, Hipersensibilidad Categoría D; mayor riesgo de defectos de nacimiento
y letargo
Diazepam Igual que el clonazepam Igual que el clonazepam Categoría D; mayor riesgo de defectos de nacimiento

Etosuximida Mareos, somnolencia, malestar gástrico, Hipersensibilidad Categoría C

letargo y náuseas
Felbamato Anemia aplásica, fatiga, Depresión de la médula ósea, hepática Categoría C
reacciones gastrointestinales, dolor de enfermedad e hipersensibilidad
cabeza, toxicidad hepática e insomnio

Gabapentina Ataxia, mareos, somnolencia, Hipersensibilidad Categoría C

nistagmo y temblor
Lamotrigina Ataxia, diplopía, mareos, somnolencia, Hipersensibilidad; usar con precaución en Categoría C; puede reducir los niveles de folato
dolor de cabeza, náuseas, erupción pacientes que están tomando
cutánea y síndrome de Stevens-Johnson valproato o tienen enfermedad
Riesgo de meningitis aséptica hepática o renal.

Levetiracetam Somnolencia, astenia (debilidad), Hipersensibilidad Categoría C; levetiracetam producido

infección y mareos evidencia de toxicidad para el desarrollo en
dosis similares o mayores que las dosis
terapéuticas para humanos

Lorazepam Igual que el clonazepam Igual que el clonazepam Categoría D; mayor riesgo de defectos de nacimiento

Fenobarbital Ataxia, deterioro cognitivo, mareos, Hipersensibilidad, porfiria, Categoría D; sangrado al nacer, menor
somnolencia, dependencia de drogas, erupción depresión respiratoria y Defectos congénitos
cutánea y depresión respiratoria enfermedad hepática grave

Fenitoína Síntomas cerebelosos gastrointestinales Bradicardia, hipersensibilidad y Categoría D; puede reducir los niveles de folato, dos
alteraciones, hiperplasia gingival, bloqueo auriculoventricular severo o a tres veces mayor riesgo de defectos
hirsutismo, anemia megaloblástica y otras disfunción sinoauricular; Los asiáticos con congénitos, síndrome de hidantoína fetal
deficiencias de las células sanguíneas, polimorfismo en el alelo del antígeno
osteomalacia y cambios leucocitario humano (HLA) tienen mayor
psiquiátricos riesgo de reacciones cutáneas.

Primidona Igual que el fenobarbital Hipersensibilidad Categoría D

Tiagabina Mareos, somnolencia, náuseas Hipersensibilidad Categoría C; efectos adversos sobre el embrión
nerviosismo, dolor abdominal y desarrollo fetal, incluidos efectos
dificultad para concentrarse o prestar teratogénicos a dosis superiores a la
atención dosis terapéutica humana

Topiramato Ataxia, mareos, somnolencia, Hipersensibilidad; usar con cautela Categoría D; los datos recientes mostraron un aumento
nistagmo, parestesia y durante el embarazo, la incidencia de paladar hendido
deterioro psicomotor lactancia o en presencia de
enfermedad hepática o renal.

Valproato Somnolencia, gastrointestinal Enfermedad hepática y Categoría D; puede reducir los niveles de folato;
alteraciones, toxicidad hepática (rara), hipersensibilidad teratogénico durante el primer trimestre;
pancreatitis (rara), náuseas y aumento defectos del tubo neural como espina bífida;
de peso disminución del desarrollo cognitivo

Vigabatrin Amnesia, visión borrosa, azul-amarillo Hipersensibilidad Categoría C; estudios en conejos han demostrado
daltonismo, disminución de la visión u otros que la vigabatrina causa defectos de nacimiento
cambios en la visión, dolores oculares,
aumento de las convulsiones (raro)

Zonisamida Somnolencia, anorexia, mareos, Hipersensibilidad Categoría C; teratogénico en ratones, ratas y

dolor de cabeza, náuseas y agitación o perros y embrioletales en monos cuando se
irritabilidad; acidosis metabólica en administra durante el período de organogénesis
pacientes más jóvenes en dosis de zonisamida y niveles plasmáticos
maternos similares o inferiores a los niveles
terapéuticos en humanos

* Las categorías de riesgo para el embarazo están definidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de la siguiente manera: A, los estudios controlados no muestran ningún riesgo; B, sin evidencia de riesgo en humanos;

C, no se puede descartar el riesgo; D, evidencia positiva de riesgo; y X, contraindicado en el embarazo.

224 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

CUADRO 20.4 Interacciones de fármacos antiepilépticos

ANTIEPILÉPTICO INTERACTUAR DROGAS QUE INTERACTUAR DROGAS QUE INTERACCIONES QUE CAUSAN OTRAS
DROGA AUMENTAR LOS NIVELES DE SUERO* DISMINUIR LOS NIVELES DE SUERO† EFECTOS
Carbamazepina Cimetidina, diltiazem, Carbamazepina Disminuye los niveles séricos de los canales de calcio.
eritromicina, fluoxetina, bloqueadores, clozapina, haloperidol,
isoniazida y propoxifeno esteroides, teofilina, tiroides y warfarina

Aumenta la toxicidad del litio

Clonazepam Cimetidina y disulfiram Rifampicina Aumenta el sistema nervioso central (SNC)

depresión si se ingiere alcohol
Clorazepato Cimetidina y disulfiram Rifampicina Aumenta la depresión del SNC si se ingiere alcohol

Diazepam Cimetidina Rifampicina Aumenta la depresión del SNC si se ingiere alcohol

Etosuximida Valproato - Puede alterar el patrón de convulsiones si se ingiere

combinación con haloperidol

Felbamato - Antiácidos de carbamazepina y Aumenta la depresión del SNC si se ingiere alcohol

Gabapentina - fenitoína -
Lamotrigina Valproato Carbamazepina, fenobarbital, Disminuye los niveles séricos de valproato.
y fenitoína
Lorazepam - Rifampicina Aumenta la depresión del SNC si se ingiere alcohol

Fenobarbital Valproato Fenobarbital Disminuye los niveles séricos de muchos fármacos;

aumenta la toxicidad de la meperidina

Fenitoína Cloranfenicol, cimetidina, Carbamazepina Disminuye los niveles séricos de amiodarona.

isoniazida y sulfonamidas digoxina, quinidina, esteroides, teofilina,
vitamina K y otros agentes

Primidona Valproato Fenobarbital -

Topiramato - Carbamazepina y fenitoína Disminuye los niveles séricos de anticonceptivos orales

Valproato Salicilatos Carbamazepina, lamotrigina, Puede aumentar o disminuir los niveles séricos de
y fenitoína carbamazepina y fenitoína

* Estos fármacos inhiben el metabolismo.

†A excepción de los antiácidos (que reducen la absorción de gabapentina), estos fármacos inducen el metabolismo.

- , Sin efecto.

como agente único (monoterapia) o como complemento de otros
FAE.
Fenitoína y Fosfenitoína
Farmacocinética. Fenitoína es un derivado de la hidantoína
anteriormente llamado difenilhidantoína. Es poco soluble en agua y
diferentes formulaciones farmacéuticas pueden tener una
biodisponibilidad diferente. Por lo tanto, es prudente evitar cambiar
de una formulación a otra. Si se debe realizar un cambio, se deben
controlar los niveles séricos del fármaco. Una nueva formula- ción,
llamadafosfenitoína, está disponible para administración
parenteral. La fosfenitoína es más soluble en agua y esto evita la
precipitación del fármaco después de la administración
intramuscular o intravenosa.
La fenitoína se convierte en un metabolito hidroxilado
inactivo por las enzimas del citocromo P450. La droga exhibe
cinética dosis-dependiente, por lo que las concentraciones más bajas son
eliminadas por un primer orden proceso, pero concentraciones más altas
saturan las enzimas de biotransformación y exhiben orden cero
cinética. La hidroxilación de fenitoína también exhibe efectos genéticos
polimorfismo. Estos factores son responsables de la considerable
variación del paciente en las concentraciones plasmáticas del
fármaco producidas por una dosis dada. Debido a esta variación,
los niveles séricos del fármaco deben controlarse al inicio de la
terapia y siempre que ocurra toxicidad o falla terapéutica.
Mecanismos y efectos. Al igual que con la carbamazepina,
la fenitoína bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje
prolongando el estado de inactivación de estos canales. Esto
permite que la fenitoína inhiba la activación repetitiva de neuronas en
un foco de convulsión.
La fenitoína puede provocar una serie de efectos adversos. La
droga interfiere conmetabolismo del folato, y esto puede llevar a
anemia megaloblástica. El antagonismo del folato también puede
contribuir a defectos de nacimiento como los que se observan en
síndrome de hidantoína fetal. Este síndrome se caracteriza por
defectos cardíacos; malformación de oídos, labios, paladar, boca y
puente nasal; retraso mental; y microcefalia. Al alterar la función
cerebelosa, la fenitoína puede causar ataxia, diplopía, nistagmo y
dificultad para hablar. Al interferir con el metabolismo de la vitamina D y
disminuir la absorción de calcio en el intestino, la fenitoína a veces causa
osteomalacia. La fenitoína afecta negativamente al metabolismo del
colágeno y, por lo tanto, contribuye ahiperplasia gingival, una
condición en la que las encías pueden extenderse hacia abajo sobre los
dientes si no se practica una buena higiene dental. También puede
causar un crecimiento excesivo de cabello, conocido comohirsutismo.
Debido a estos efectos adversos, generalmente se debe evitar el uso de
fenitoína en niños.
Reacciones cutáneas graves que incluyen Síndrome de Stevens-
Johnson y necrosis epidérmica tóxica Se han observado en pacientes
asiáticos a los que se les administró fenitoína o fosfenitoína. Esto se ha
relacionado con un polimorfismo en el alelo del antígeno leucocitario
humano (HLA) que es más probable que esté presente en estas
poblaciones étnicas.
Interacciones. La fenitoína induce la CYP3A4 isoenzima y
acelera el metabolismo de otros agentes antiepilépticos,
incluidos felbamato, lamotrigina, topiramato y valproato.

También puede reducir los niveles de digoxina, esteroides, vitamina K y
otros medicamentos. En los pacientes que están en tratamiento con
fenitoína, se administran suplementos de vitamina K para prevenir la
hipoprotrombinemia y el sangrado. La carbamazepina induce el
metabolismo de la fenitoína y disminuye sus niveles séricos, mientras
que la cimetidina y otros fármacos inhiben el metabolismo de la
fenitoína y aumentan sus niveles séricos.
Indicaciones A pesar de sus muchos efectos adversos e interacciones
farmacológicas, la fenitoína se usa ampliamente en el tratamiento de
convulsiones parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Al
igual que la carbamazepina, puede empeorar las convulsiones de ausencia y
no debe utilizarse en pacientes con este tipo de convulsiones.
Fenobarbital y primidona
Fenobarbital y primidona son ambos medicamentos de segunda línea para
convulsiones parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
El fenobarbital, un barbitúrico, es el más antiguo de los FAE que se
utilizan actualmente. Sus propiedades farmacológicas se discuten en
Capítulo 19. La primidona tiene dos metabolitos activos,
fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA), y el fármaco original y
sus metabolitos activos probablemente contribuyen todos a sus
efectos antiepilépticos.
El fenobarbital mejora el flujo de cloruro mediado por GABA que causa la
hiperpolarización de la membrana. La primidona probablemente actúa
principalmente bloqueando los canales de sodio y previniendo la
despolarización de la membrana. También puedepotenciar GABA a través de
la formación de fenobarbital. Tanto la primidona como el fenobarbital se
absorben bien en el intestino, pero la primidona tiene una vida media más
corta y, por lo tanto, alcanza niveles de estado estacionario más rápidamente.
Ambos fármacos pueden provocar ataxia, mareos, somnolencia y deterioro
cognitivo. En dosis excesivas, pueden deprimir la respiración.
Hipersensibilidad a estos fármacos se desarrolla en unos pocos pacientes y
con mayor frecuencia se manifiesta como una erupción.
Valproato
Farmacocinética. Hay varias formulaciones de valproato
disponibles, incluida la forma de ácido libre (ácido valproico),
la sal sódica del ácido valproico (valproato de sodio), y una
mezcla 1: 1 de ácido valproico y valproato de sodio (divalproex
sódico). El divalproex sódico se absorbe más lentamente que
las otras formulaciones y, por lo general, causa menos efectos
secundarios adversos gastrointestinales y del SNC. El valproato
se absorbe bien en el intestino y se metaboliza a metabolitos
activos y conjugados inactivos antes de excretarse.
Mecanismos y efectos. Ácido valproico (valproato) posee
varios mecanismos de acción que probablemente contribuyan a
su amplio espectro de efectos antiepilépticos. Inhibe los canales de
sodio sensibles al voltaje y los canales de calcio de tipo T; aumenta
la síntesis de GABA y disminuye la degradación de GABA; y puede
disminuir la síntesis de glutamato. Mediante estas acciones, el
valproato inhibe la activación repetitiva de neuronas y la
propagación de ataques epilépticos.
El valproato produce relativamente poca sedación o
somnolencia, pero en ocasiones provoca náuseas, molestias
gastrointestinales y aumento de peso. A veces se produce una
toxicidad hepática leve que suele ser reversible. En raras ocasiones,
el fármaco se ha asociado contoxicidad hepática fatal. Para
prevenir el daño hepático, se debe controlar la función hepática de
los pacientes cuando comienzan la terapia con valproato. Los niños
menores de 2 años tienen mayor riesgo de insuficiencia hepática.
El valproato se ha asociado con una mayor incidencia de espina
bífida y otros defectos de nacimiento en la descendencia de
Capítulo 20 Fármacos antiepilépticos 225
mujeres tratadas con el fármaco durante el embarazo. Además,
estudios epidemiológicos recientes mostrarondesarrollo cognitivo
deteriorado en la descendencia de mujeres que tomaron valproato
durante el embarazo en comparación con las que tomaron otro
medicamento antiepiléptico.
Interacciones. El valproato inhibe el metabolismo de otros
fármacos y puede aumentar los niveles séricos de lamotrigina,
fenobarbital y primidona. Puede aumentar o disminuir los niveles
de carbamazepina y fenitoína, mientras que estos fármacos
disminuyen los niveles de valproato. Debido a estas interacciones,
los niveles séricos siempre deben controlarse cuando se agrega o
se elimina otro medicamento del régimen de tratamiento de un
paciente con trastornos convulsivos. Se debe advertir a los
pacientes que los salicilatos pueden aumentar los niveles séricos de
valproato.
Indicaciones De los diversos FAE, el valproato tiene el espectro de
actividad más amplio. Es eficaz en el tratamiento de convulsiones
parciales y todas las formas de convulsiones generalizadas, y se puede
administrar en combinación con otros medicamentos cuando un solo
medicamento no controla adecuadamente las convulsiones (ver más
adelante). El valproato también se utiliza como alternativa al litio para
tratar la fase maníaca del trastorno bipolar (verCapítulo 22) y para la
profilaxis de las migrañas (ver Capítulo 29).
Fármacos complementarios para las convulsiones parciales
Las convulsiones más difíciles de controlar con farmacoterapia son las convulsiones
parciales y, especialmente, las convulsiones parciales complejas. Por lo tanto, los
esfuerzos se han centrado en desarrollar nuevos medicamentos para estas
convulsiones. A diferencia del clorazepato, los siguientes fármacos se introdujeron
recientemente después de un resurgimiento en el desarrollo de FAE. Los dos últimos
agentes están aprobados como fármacos complementarios específicamente para el
tratamiento de las convulsiones en niños y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut
(LGS).
Clorazepato
Clorazepate es un profármaco que se convierte en un metabolito activo
de diazepam en el hígado. Aunque se ha utilizado principalmente para
tratar pacientes condesórdenes de ansiedad, También se ha
encontrado útil como fármaco adjunto para el tratamiento de
convulsiones parciales. Puede causar somnolencia y letargo, y puede
producirse tolerancia durante el uso prolongado del fármaco.
Felbamato
El felbamato era un fármaco nuevo y prometedor para el tratamiento de
las convulsiones parciales y otros tipos de convulsiones hasta los casos
de anemia aplásica fatal y insuficiencia hepática aguda Fue
reportado. Desde 1994, el felbamato se ha limitado al tratamiento de
convulsiones parciales que son refractarias a otras drogas. El felbamato
tiene un mecanismo de acción único en el quebloquea la coactivación de los
receptores NMDA con glicina y por tanto puede inhibir los procesos
responsables del inicio de las convulsiones. Se están realizando esfuerzos para
desarrollar otros fármacos que actúen a través de este mecanismo pero que
presenten menos toxicidad que el felbamato.
Gabapentina
La gabapentina es un análogo de GABA que parece actuar por
aumentando la liberación de GABA de las neuronas centrales. No tiene
efecto directo sobre el GABAA receptor-canal de iones cloruro en sí.
La gabapentina también inhibe el Ca + de tipo L2 canal como
pregabalina (ver más adelante). La absorción de gabapentina en el intestino
está inversamente relacionada con la dosis. Debido a que el fármaco tiene una
vida media relativamente corta, debe administrarse varias veces al día.
226 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
día. La gabapentina es eficaz cuando se usa en combinación con otros
medicamentos para tratartodas las formas de convulsiones parciales, y los
estudios indican que, para muchos pacientes, también es eficaz cuando se usa
solo. Sus efectos adversos son mínimos a las dosis terapéuticas habituales,
pero puede provocar ataxia, mareos, somnolencia, nistagmo y temblor. Una
forma de gabapentina de liberación prolongada (Gralise) fue aprobado
recientemente para el tratamiento de
neuralgia postherpética; una formulación de profármaco adicional,
gabapentina enacarbilHorizant), fue aprobado para Síndrome de
piernas inquietas.
Lamotrigina
La lamotrigina bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje y, por lo
tanto, interfiere con la conducción de la membrana neuronal y la
liberación de neurotransmisores excitadores como el glutamato. Es uno
de los fármacos complementarios más eficaces para tratar
convulsiones parciales en adultos y niños. También es útil en el
tratamiento detónico-clónico generalizado, atónico, y
convulsiones de ausencia y en el tratamiento de LGS, un síndrome
caracterizado por múltiples tipos de convulsiones en pacientes con
retraso mental y otras anomalías neurológicas. La lamotrigina
también está indicada para el tratamiento de lafase maníaca del
trastorno bipolar.
La lamotrigina tiene una excelente biodisponibilidad oral. Se
conjuga principalmente con glucuronato en el hígado y se excreta
por los riñones. Los niveles séricos de lamotrigina disminuyen con
carbamazepina y fenitoína y aumentan con valproato. Los niveles
séricos de valproato disminuyen con lamotrigina.
Los principales efectos secundarios de lamotrigina incluyen
disfunción cerebelosa, somnolencia, y erupción. Se debe advertir a los
pacientes que informen los primeros signos de cambios en la piel, ya
que la erupción puede progresar Síndrome de Stevens-Johnson. Este
síndrome potencialmente mortal, una forma grave de eritema
multiforme, se caracteriza por lesiones mucocutáneas y sistémicas. El
síndrome es más común en pacientes que están siendo tratados con el
combinación de lamotrigina y valproato, posiblemente porque el
valproato aumenta el nivel sérico de lamotrigina. Si los niños son
tratados con ambos medicamentos, la dosis de lamotrigina debe ser
menor que la que se usa en otros pacientes. Las pautas de dosificación
se proporcionan en los prospectos de prescripción.
La FDA también señaló recientemente la aparición de
meningitis aséptica en más de 40 pacientes que recibieron
lamotrigina en los últimos 15 años, y ahora hay una
advertencia adicional en la información de prescripción.
Topiramato
El topiramato es un derivado de monosacárido que tiene varios
mecanismos de acción, incluido el bloqueo de canales de
sodio sensibles al voltaje; aumento de GABAactivación de
GABAA receptores; ybloqueo de dos tipos de receptores de
glutamato excitadores, a saber, receptores de kainato y amino-
Ácido 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato (Receptores
AMPA).
Los estudios clínicos indican que aproximadamente la mitad de los
pacientes que tienen convulsiones parciales intratables experimentan una
reducción del 50% en la frecuencia de las convulsiones cuando se agrega
topiramato a su régimen de tratamiento. Por tanto, el topiramato está
aprobado para uso adjunto en el tratamiento deconvulsiones parciales.
Debido a que también ha demostrado su eficacia como terapia con un solo
fármaco (monoterapia) para las convulsiones parciales y como complemento
en el tratamiento de las convulsiones generalizadas, puede recibir aprobación
para estas indicaciones en el futuro.
El topiramato se absorbe adecuadamente en el intestino, se metaboliza
parcialmente antes de su excreción en la orina y tiene una vida media de
aproximadamente 21 horas. La carbamazepina y la fenitoína pueden inducir el
metabolismo del topiramato y disminuir su nivel sérico. El topiramato puede
reducir el nivel sérico de los anticonceptivos orales. Los efectos secundarios
del topiramato incluyen ataxia, mareos, somnolencia y otros efectos sobre el
sistema nervioso central enumerados enCuadro 20.3. Debido a una mayor
ocurrencia depaladar hendido en los niños nacidos de madres que toman
topiramato, recientemente se ha incluido en la categoría D de embarazo.
Perampanel
Perampanel es un medicamento anticonvulsivo recientemente
aprobado que actúa como un antagonista no competitivo del ionotrópico
Receptor de glutamato AMPA en neuronas postsinápticas. Está
indicado como terapia adyuvante para el tratamiento de las
convulsiones de inicio parcial con o sin convulsiones generalizadas
secundarias y para el tratamiento de las convulsiones tónico-
clónicas generalizadas primarias en pacientes de 12 años o más.
Tiagabina
Tiagabina se une a los sitios de reconocimiento asociados con la proteína de
transporte de recaptación de GABA. Por esta acción, la tiagabina
bloquea la recaptación de GABA en neuronas presinápticas, lo que
permite mayores niveles de GABA en la sinapsis.
Levetiracetam y Brivaracetam
El mecanismo de acción para levetiracetam no está claramente
delineado. Sin embargo, la droga se une a unproteína de la vesícula
sináptica (SV2A), reduciendo el empaquetamiento vesicular de GABA e
impidiendo la neurotransmisión a través de las sinapsis. Esto conduce a
una disminución de la descarga neuronal presente en los trastornos
convulsivos. El levetiracetam muestra resultados efectivos como fármaco
complementario en el tratamientoconvulsiones parciales en ninos.
Brivaracetam también tiene una afinidad alta y selectiva por SV2A y
recientemente fue aprobado como un fármaco adjunto para el tratamiento de
convulsiones parciales.
Zonisamida
La zonisamida actúa en canales de sodio y corrientes internas
transitorias dependientes del voltaje de canales de calcioCa de tipo T de
umbral bajo2+ corrientes). La zonisamida bloquea los canales de Na + en
estado inactivo y reduce el flujo de iones en Ca2+ proteínas de canal. Con
respecto a los efectos adversos, datos recientes sugieren un mayor
riesgo deacidosis metabólica, especialmente en pacientes más jóvenes.
Los proveedores de atención médica deben obtener los niveles de
bicarbonato sérico antes y durante el tratamiento, incluso en ausencia
de síntomas.
Pregabalina
Pregabalina se une al alfaα)2-delta sitio en una subunidad
auxiliar de canales de calcio dependientes de voltaje y reduce el
corriente de calcio. Esta acción puede ser responsable de sus efectos
anticonvulsivos, así como de sus efectos analgésicos, ya que también
está indicada para dolor neuropático asociado con diabetes y
neuralgia postherpética. También fue el primer fármaco aprobado específicamente
para fibromialgia. También está aprobado para el tratamiento de dolor
neuropático después de una lesión de la médula espinal.
Vigabatrin
Vigabatrin es un inhibidor irreversible de la transaminasa GABA
(GABA-T), la enzima responsable de la degradación de

GABA en el cerebro. La inhibición de la enzima GABA-T conduce
a un aumento de los niveles del neurotransmisor inhibidor
GABA.
Lacosamida
El mecanismo exacto de la acción de lacosamida no se conoce del
todo. Sin embargo, los estudios electrofisiológicos han demostrado
que la lacosamida mejora selectivamente la inactivación decanales
de sodio, dando como resultado la estabilización de las membranas
neuronales hiperexcitables y la inhibición de la activación neuronal
repetitiva.
Ezogabina
Ezogabina tiene un mecanismo de acción único entre los agentes
antiepilépticos, ya que actúa en canales de potasio para aumentar el
flujo de iones K +. De esta manera, la ezogabina hiperpolariza las
neuronas y disminuye su potencial de disparo. También se ha
demostrado quemejorar el ion cloruro mediado por GABA corrientes.
Rufinamida
Rufinamida es un agente antiepiléptico aprobado únicamente para el
complemento tratamiento de convulsiones en niños y adultos con
LGS, un síndrome caracterizado por múltiples tipos de
convulsiones en pacientes con retraso mental y otras
anomalías neurológicas. La rufinamida modula la actividad
de los canales de sodio y, en particular, prolonga el estado
inactivo del canal.
Clobazam
Clobazam es una benzodiazepina que aumenta la inhibición
por GABA en GABAA receptores, al igual que todas las demás benzodiazepinas.
Al igual que la rufinamida, está aprobada únicamente para
adjunto tratamiento de convulsiones en niños y adultos con
LGS. Se le ha otorgado una designación de medicamento huérfano
porque está destinado a tratar una afección que afecta a menos de
200.000 personas.
Medicamentos para la ausencia generalizada, las convulsiones
mioclónicas o atónicas
Etosuximida
Farmacocinética. La etosuximida es el más eficaz y menos
tóxico de los varios derivados de succinimida que se han utilizado
para tratar la epilepsia durante los últimos 50 años. Se absorbe bien
en el intestino, se distribuye ampliamente a los tejidos y se
metaboliza a compuestos inactivos antes de excretarse en la orina.
La etosuximida tiene una vida media prolongada de
aproximadamente 30 horas en niños y 55 horas en adultos.
Mecanismos y efectos. La etosuximida inhibe los canales de
calcio de tipo T en las neuronas talámicas. Se cree que estos canales
de umbral bajo son responsables de la corriente del marcapasos
que genera las despolarizaciones de pico y cúpula síncronas de 3 Hz
(tres ciclos por segundo) observadas en el EEG durante las crisis de
ausencia (verFigura 20.1). La etosuximida produce poca toxicidad,
pero puede causar mareos, somnolencia, malestar gástrico y
náuseas, que generalmente pueden minimizarse iniciando el
tratamiento con dosis más bajas y luego aumentando
gradualmente las dosis hasta el nivel deseado.
Interacciones. El valproato inhibe el metabolismo de la
etosuximida y aumenta sus niveles séricos. El haloperidol, un
fármaco antipsicótico de alta potencia, puede alterar el patrón de
convulsiones en pacientes tratados con etosuximida. No se han
identificado otras interacciones importantes.
Capítulo 20 Fármacos antiepilépticos 227
RECUADRO 20.1 EL CASO DE SPACY SUZY
PRESENTACIÓN DEL CASO
Suzy B., una niña de 7 años que goza de buena salud y tiene un
desarrollo e inteligencia normales, tiene problemas para seguir
el ritmo de sus actividades escolares. Sus padres son llamados a
la escuela para reunirse con su maestra y les dicen que Suzy no
está prestando atención y, a veces, parece estar “distraída” con
una mirada en blanco y no responde a las preguntas de la
maestra. La maestra dice que a veces Suzy "se queda en blanco"
de 10 a 15 segundos a la vez, a veces con parpadeos repetitivos.
Afirma que después de estos episodios, Suzy parece estar bien y
se comporta como si nada hubiera pasado e informa que
algunos días Suzy puede tener cinco o más de estos episodios.
Los padres preocupados llevan a Suzy a un neurólogo que
obtiene un electroencefalograma (EEG) mientras Suzy tiene uno
de estos episodios. Observa un patrón característico de pico y
cúpula de 3 Hz y les dice a los padres que Suzy tiene
convulsiones de ausencia. Él comienza a Suzy con un curso de
etosuximida a 250 mg dos veces al día. Suzy regresa a la escuela
y su maestra llama a los padres preocupados en unos días para
informar que Suzy ya no tiene episodios.
DISCUSIÓN DEL CASO
Convulsiones de ausencia (también llamadas convulsiones de
pequeño mal) generalmente duran menos de 10 segundos, pero
pueden durar hasta 20 segundos. Las convulsiones comienzan y
terminan repentinamente, y durante la convulsión, la conciencia
y la capacidad de respuesta se ven afectadas. Los niños que
tienen una convulsión generalmente no se dan cuenta de que la
han tenido y están completamente alertas inmediatamente
después. Las crisis de ausencia simples son solo "miradas".
Muchas convulsiones de ausencia son convulsiones de ausencia
complejas, lo que significa que se produce actividad muscular,
como parpadear. Las convulsiones de ausencia generalmente
comienzan entre los 4 y los 12 años y ocurren en niños con
desarrollo e inteligencia normales. Los medicamentos más
eficaces para las crisis de ausencia incluyen etosuximida, ácido
valproico y lamotrigina. La mayoría de los niños toman el
medicamento durante 2 años y luego, si no han ocurrido
episodios, generalmente pueden suspender los medicamentos
anticonvulsivos con un buen pronóstico. En aproximadamente el
75% de los casos,
Indicaciones La etosuximida es segura y muy eficaz en el
tratamiento de las crisis de ausencia generalizadas en niños y es el
fármaco de elección para este grupo particular de pacientes. Sin
embargo, la etosuximida no es muy eficaz en el tratamiento de adultos
con crisis de ausencia o de pacientes con otros tipos de crisis, por lo que
a menudo se usa valproato (discutido anteriormente).
Clonazepam y otras drogas
Clonazepam es una benzodiazepina que se usa para tratar ausencia,
mioclónica, y convulsiones atónicas. A menudo produce más sedación
que otros FAE cuando se usa en dosis que suprimen las convulsiones.
Debido a que la eficacia del valproato es igual o mayor que la del
clonazepam, con frecuencia se usa en su lugar para tratar a
pacientes con crisis de ausencia, mioclónicas y atónicas.
La lamotrigina a veces se usa como un complemento para el
tratamiento de la ausencia y las convulsiones atónicas.
Las propiedades farmacológicas del valproato y la lamotrigina
se analizan anteriormente en este capítulo, y las del clonazepam se
analizan en Capítulo 19.
228 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
Medicamentos para el estado epiléptico
El estado epiléptico es una emergencia potencialmente mortal. Los
pacientes con esta afección tienen episodios recurrentes de
convulsiones tónico-clónicas sin recuperar la conciencia o el movimiento
muscular normal entre episodios. Si sus convulsiones no se controlan, la
hipoxia prolongada puede conducir adaño cerebral severo.
Debe prestarse atención inmediata al apoyo cardiopulmonar y
a la administración de fármacos que terminen rápidamente las
convulsiones. De hecho, los informes publicados indican que
las convulsiones deben controlarse dentro de los 60 minutos
posteriores al inicio de un episodio para lograr un pronóstico
favorable.
El fármaco de elección para el estado epiléptico es diazepam o
lorazepam. Cualquiera de los medicamentos se administra como una
inyección intravenosa lenta que se administra cada 10 a 15 minutos hasta que
se controlen las convulsiones o se haya administrado una dosis máxima. Las
propiedades farmacológicas de estos fármacos se describen en
Capítulo 19.
Después de la administración de diazepam o lorazepam,
fenitoínao la forma más nueva, fosfenitoína) a menudo se administra
por vía intravenosa para proporcionar una duración más prolongada del
control de las convulsiones que la proporcionada por una
benzodiazepina. Grandes dosis defenobarbital puede ser eficaz si una
benzodiazepina o fenitoína no logra controlar las convulsiones. En casos
muy resistentes, se puede utilizar anestesia general para controlar las
convulsiones.
EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS CONVULSIONES
El manejo efectivo de los pacientes con epilepsia requiere un
diagnóstico preciso del tipo de convulsiones que ocurren y también
requiere la selección y el uso racional de medicamentos.
Medicamentos de primera línea
Para convulsiones parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas,
la carbamazepina, la fenitoína y el valproato son fármacos de primera
línea, y el fenobarbital y la primidona son fármacos de segunda línea. La
carbamazepina generalmente causa menos efectos adversos que la
fenitoína, aunque la fenitoína puede ser un poco menos sedante que la
carbamazepina en dosis igualmente efectivas. De los varios fármacos
que se han desarrollado recientemente como medicamentos
complementarios para las convulsiones parciales, la lamotrigina y el
topiramato parecen particularmente atractivos en este momento. La
seguridad y eficacia relativas de estos fármacos aún se están evaluando.
Para convulsiones de ausencia generalizada, La etosuximida es
claramente la primera opción en el tratamiento de niños con esta
afección, que generalmente comienza durante la niñez y con frecuencia
remite durante la adolescencia. El valproato es generalmente más eficaz
en el tratamiento de adultos con crisis de ausencia y en el tratamiento
de pacientes con múltiples tipos de crisis.
Para las convulsiones mioclónicas y atónicas generalizadas, el valproato es
el fármaco de elección.
Para el estado epiléptico, el tratamiento intravenoso con
diazepam o lorazepam puede ir seguido de un tratamiento
intravenoso con fosfenitoína o fenobarbital.
Principios del uso de drogas
En la mayoría de los casos, se debe intentar controlar las convulsiones con la
terapia con un solo fármaco (monoterapia), ya que esto minimizará los efectos
secundarios, reducirá los costos y aumentará el cumplimiento del paciente.
A menos que el paciente experimente convulsiones frecuentes, por lo general es
mejor comenzar con un solo fármaco y administrarlo en cantidades bajas.
dosis (un cuarto a un tercio de la dosis terapéutica). La dosis puede
aumentarse gradualmente hasta que se alcancen concentraciones
séricas eficaces o se produzcan efectos adversos intolerables.
Comenzar con una dosis baja permite al paciente desarrollar
tolerancia a los efectos secundarios de los FAE en el SNC y mejora el
cumplimiento.
Si un solo medicamento ha reducido significativamente la aparición
de convulsiones pero no las ha eliminado, generalmente es prudente
agregar otro medicamento al régimen en lugar de cambiar a uno nuevo.
Dos medicamentos que actúan por diferentes mecanismos pueden
controlar las convulsiones cuando un solo medicamento no es
adecuado. El segundo fármaco debe administrarse inicialmente en una
dosis baja y la dosis debe aumentarse gradualmente hasta que se
alcancen las concentraciones terapéuticas o se produzcan efectos
adversos. Debido a las muchas interacciones entre los DEA (verCuadro
20.4), las dosis que son seguras y eficaces para la terapia de
combinación pueden diferir de las dosis que son seguras y eficaces para
la monoterapia. Por ejemplo, lamotrigina causa una incidencia mucho
mayor de casos gravestoxicidad dermatológica en niños
que estén tomando valproato al mismo tiempo, y lamotrigina debe
iniciarse en dosis mucho más bajas en estos pacientes.
Una vez que se ha logrado un régimen farmacológico satisfactorio, se
debe vigilar periódicamente al paciente para determinar la toxicidad y eficacia
del fármaco. Los niveles séricos del fármaco deben determinarse si existe
evidencia o sospecha de efectos adversos, fracaso terapéutico o
incumplimiento por parte del paciente.
La duración adecuada de la terapia con FAE es un tema de
considerable controversia. Si un paciente sometido a terapia con
medicamentos no ha tenido una convulsión durante varios años, parece
prudente considerar retirar lentamente el medicamento, porque esto
minimizará los efectos secundarios a largo plazo y ofrecerá beneficios en
el estilo de vida y ahorros de costos. Sin embargo, alrededor del 25% de
los pacientes que se retiran de la medicación recaerán en el plazo de 1
año. Los factores que aumentan la probabilidad de recaída incluyen la
aparición de convulsiones durante la adolescencia, la aparición de
convulsiones parciales complejas o convulsiones generalizadas y
hallazgos interictales anormales en los EEG. Si se va a suspender la
medicación antiepiléptica, la dosis debe reducirse lentamente durante
varias semanas, ya que la suspensión brusca de la medicación se asocia
con una mayor incidencia deconvulsiones de rebote.
Varios de los agentes anticonvulsivos se encuentran actualmente en
ensayos clínicos para varias otras indicaciones, que incluyen trastorno bipolar
(ver Capítulo 22), neuralgia del trigémino, fibromialgia, y otra
estados de dolor neuropáticover Capitulo 23). También se están
utilizando fuera de etiqueta para estos trastornos y otros.
Significativamente, en 2008 la FDA emitió unacarta de advertencia
con respecto al aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas
(suicidio) en pacientes que toman estos fármacos, lo que puede limitar
la expansión de estos agentes para indicaciones más amplias.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Las convulsiones son causadas por descargas neuronales
sincrónicas episódicas en la corteza cerebral o en cualquier
otra parte del cerebro. Se clasifican como convulsiones
parciales o generalizadas en función de sus características
clínicas y patrón electroencefalográfico.
• Algunos medicamentos antiepilépticos actúan bloqueando los
canales de sodio sensibles al voltaje o los canales de calcio de tipo
T. Otros aumentan la neurotransmisión inhibitoria de GABA o
bloquean la neurotransmisión excitadora del glutamato.
 Capítulo 20 Fármacos antiepilépticos 229

• La carbamazepina, la fenitoína y el valproato son los fármacos de 2. ¿Qué agente antiepiléptico ganó un uso terapéutico más amplio
primera línea para las convulsiones parciales y las convulsiones tónico- también para tratar la neuralgia del trigémino y la fase maníaca del
clónicas generalizadas. trastorno bipolar?
• La etosuximida es el fármaco de elección para las crisis de (A) etosuximida
ausencia generalizadas en los niños. El valproato y el (B) zonisamida
clonazepam son eficaces en ausencias, convulsiones (C) levetiracetam
mioclónicas y atónicas. (D) carbamazepina
• La gabapentina, lamotrigina, topiramato y varios otros (MI) fenitoína
medicamentos nuevos se utilizan como complementos en el 3. ¿Cuál de los siguientes agentes se considera el fármaco de
tratamiento de las convulsiones parciales, y algunos de estos elección para el tratamiento inicial de la crisis de ausencia
agentes tienen actividad contra otros tipos de convulsiones. generalizada (pequeño mal) en niños?
• El estado epiléptico es una emergencia médica que (A) etosuximida
requiere la administración intravenosa de diazepam o (B) zonisamida
lorazepam, a veces seguida del uso intravenoso de (C) levetiracetam
fenitoína (fosfenitoína) o fenobarbital. (D) carbamazepina
• Muchos fármacos antiepilépticos interactúan con otros (MI) fenitoína
medicamentos. La carbamazepina y la fenitoína inducen las 4. ¿Cuál de los tres mecanismos de acción tiene el
enzimas del citocromo P450 y disminuyen los niveles séricos topiramato?
de los fármacos con los que interactúan, mientras que el (A) aumenta la inactivación de los canales de Na +, aumenta
valproato inhibe el metabolismo de los fármacos con los que el GABA, bloquea el glutamato
interactúa. (B) disminuye la inactivación del canal de Na +, disminuye el
• Los fármacos antiepilépticos con frecuencia producen efectos GABA, bloquea el glutamato
secundarios gastrointestinales y en el SNC, y algunos fármacos (C) aumenta Ca2+ inactivación de canales, aumenta
causan toxicidad hematológica o hepática poco frecuente pero GABA, bloquea el glutamato
grave. Se sabe que el valproato y la fenitoína causan defectos de (D) disminuye Ca2+ inactivación de canales, aumenta
nacimiento y ambos medicamentos pueden reducir los niveles de GABA, bloquea el glutamato
folato. (MI) disminuye Ca2+ flujo del canal, aumenta el GABA,
• Excepto en situaciones urgentes, la terapia antiepiléptica bloquea el glutamato
debe comenzar con una dosis baja de un solo fármaco y la 5. ¿Qué mecanismo de acción tiene la gabapentina?
dosis debe aumentarse hasta alcanzar la concentración (A) inhibe la monoamino oxidasa
sérica deseada o la dosis completa. Si un solo fármaco no (B) tiene un efecto agonista en los receptores de dopamina
es eficaz, se puede añadir otro fármaco al régimen o (C) aumenta la inactivación de los canales de Na +
sustituirlo. El uso de drogas debe suspenderse (D) bloquea la recaptación de neurotransmisores
lentamente. Los niveles séricos deben ser monitoreados (MI) aumenta la liberación de neurotransmisores
para verificar la dosis adecuada y siempre que haya
toxicidad, falla terapéutica o
se produce o se sospecha un incumplimiento.

Preguntas de revisión

1. El mecanismo molecular que subyace a los efectos

antiepilépticos de la carbamazepina y la fenitoína es el mejor
descrito por cuál de las siguientes afirmaciones?
(A) inhibir el Ca de umbral bajo2+ canales iónicos
(B) prolongando la inactivación del canal de iones Na +
(C) potenciar la liberación de GABA inhibiendo la
recaptación de GABA
(D) aumentando la liberación de GABA por fusión vesicular
(MI) bloqueo de la excitación del receptor de glutamato
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 CAP TER 1 Anestésicos locales y generales
2
CLASIFICACIÓN DE LOCAL Y GENERAL cirugía en la piel y tejidos subcutáneos, oídos, ojos, articulaciones o
ANESTÉSICOS pelvis. También se utilizan para anestesia durante el trabajo de parto y el
parto y para procedimientos de diagnóstico como la endoscopia
Anestésicos locales gastrointestinal. Ocasionalmente, se utilizan anestésicos locales para
Fármacos de tipo éster aliviar el dolor asociado con afecciones patológicas.
• Cocaína Los anestésicos generales se utilizan para prevenir la conciencia durante
• Benzocaína (AMERICAINE) los procedimientos quirúrgicos mayores. A diferencia de los anestésicos
• Cloroprocaína (NESACAINE)a locales, los anestésicos generales producen pérdida del conocimiento y
amnesia y, por lo tanto, evitan que el paciente anestesiado recuerde el
Fármacos de tipo amida
procedimiento quirúrgico.
• Lidocaína (XYLOCAÍNA)
• Bupivacaína (MARCAINE)B
• Etidocaína (DURANEST) ANESTÉSICOS LOCALES
Propiedades de la droga
• Prilocaína (CITANEST)
• Ropivacaína (NAROPIN)C Química y farmacocinética
Según su estructura química, los anestésicos locales se pueden
Anestésicos generales dividir en tipo éster drogas y tipo amida Drogas. Cada anestésico
local tiene una porción lipofílica (hidrofóbica) y una porción
Anestésicos inhalatorios
hidrofílica (Figura 21.1). La porción hidrófila, una amina que es una
• Óxido nitroso
base débil, existe tanto en forma ionizada como no ionizada. La
• Halotano (FLUOTHANE)
forma ionizada y protonada predomina a niveles de pH más bajos, y
• Desflurano (SUPRANE)
la forma no ionizada y no protonada predomina a niveles de pH
• Isoflurano (FNARANJA)
más altos. Solo la forma no ionizada puedepenetrar las
• Sevoflurano (ULTANE)D
membranas neuronales para alcanzar sitios de unión en la
Anestésicos parenterales superficie interna de los canales de sodio. La inflamación y la
• Tiopental (PENTOTAL) acidosis disminuyen el pH de los tejidos, lo que aumenta la
• Metohexital (BREVITALIZAR) ionización de los anestésicos locales. Por esta razón, los anestésicos
• Midazolam (VERSED) locales son menos efectivos en presencia de estas condiciones, lo
• Ketamina (KETALAR) que requiere dosis mayores.
• Propofol (DIPRIVAN) Los anestésicos locales se formulan como sales de hidrocloruro
• Fospropofol (LUSEDRA) con un pH inferior a 7, ya que la molécula ionizada es más soluble y
• Etomidato (AMEDIO) estable que la base libre. Una vez inyectada, la solución de
• Fentanilo (SUBLIMAZE)mi anestésico local se amortigua rápidamente al pH del tejido.
Otros agentes La duración de la acción de los anestésicos locales puede ser corto,
• Dantroleno (DANTRIO)F medio, o largo (Cuadro 21.1). Debido a que los anestésicos locales
actúan directamente en el lugar de administración, su duración de
a También tetracaína (PONTOCAINE) y proparacaína (OFTAÍNA). El primer
acción está determinada principalmente por la velocidad de difusión y
anestésico local éster, procaína (NOVOCAIN), ya no está disponible.
B También disponible como suspensión inyectable de liposoma de bupivacaína (EXPAREL). absorción fuera del lugar de administración. La difusión y la absorción, a
C También levobupivacaína (CHIROCAÍNA), mepivacaína (CARBOCAÍNA), y
su vez, dependen de las propiedades químicas de los anestésicos y de
dibucaína (NUPERCAINAL).
D También enflurano (ETHRANE). factores como el pH local y el flujo sanguíneo. En algunas formulaciones,
mi También sufentanilo (SUFENTA), alfentanilo (ALFENTA), y remifentanilo (ULTIVA). epinefrina se añade para prolongar la duración de la acción de un
FEl dantroleno no es un anestésico, pero se usa para tratar la
anestésico local al producir vasoconstricción y ralentizar su velocidad de
hipertermia maligna.
absorción. Sin embargo, debido al riesgo de isquemia y necrosis, los
anestésicos locales con epinefrina no se utilizan para anestesiar tejidos
con arterias terminales, como los tejidos de los dedos de las manos, los
INFORMACIÓN GENERAL pies, las orejas, la nariz y el pene.
La anestesia es la pérdida de toda sensación, mientras que la analgesia es la
pérdida selectiva de la sensación de dolor. Los anestésicos locales bloquean la Después de la absorción sistémica, anestésicos locales de tipo éster
conducción de los impulsos nerviosos en los nervios periféricos o la médula se metabolizan en el plasma por las butirilcolinesterasas para
espinal. Los anestésicos generales bloquean la actividad neuronal cortical pag-derivados del ácido aminobenzoico (PABA). Anestésicos locales de
subyacente a la conciencia y todas las sensaciones. tipo amida sufren metabolismo por las enzimas hepáticas P450 para
Los anestésicos locales, que se utilizan para anestesiar una parte o producir metabolitos polares. En ambos casos, los metabolitos se
región particular del cuerpo, se administran a pacientes sometidos a excretan en la orina.

231
232 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Lipofílico Éster o Hidrofílico

Anestésico parte enlace amida parte

Fármacos de tipo éster

O C2 H 5
Procaína H2norte C O (CH2) 2norte

C2 H 5

Benzocaína H2norte C O C2H5

COOCH3 CH2
O

Cocaína C O NCH3

CH2

Fármacos de tipo amida

CH3
O C2H5
Lidocaína C
NUEVA HAMPSHIRE CH3norte

C2H5
CH3

C4H9
CH3
O norte

Bupivacaína C
NUEVA HAMPSHIRE CH

CH3

Prilocaína C
NUEVA HAMPSHIRE CH NUEVA HAMPSHIRE C3H7

CH3
CH3

FIGURE 21.1. Estructuras de anestésicos locales seleccionados. Tenga en cuenta el enlace éster o amida que determina la
subclase del agente anestésico local.

Mecanismo de acción Efectos farmacológicos

Los anestésicos locales provocan una inhibición reversible de la
conducción del potencial de acción por unión al canal de sodio
y disminución de la permeabilidad de la membrana nerviosa al
sodio. La forma lipófila no polar de la molécula anestésica
atraviesa la membrana neuronal y cambia a la forma hidrófila
polar en el citoplasma de la neurona. Esta forma catiónica del
anestésico se une al lado citoplásmico de la proteína del canal
de sodio yprolonga el estado de inactivación del canal de
sodioFigura 21.2). Con los canales de sodio bloqueados, los
potenciales de acción no pueden propagarse a lo largo de la
fibra neuronal y se pierde la información sensorial.
Los anestésicos locales tienen una mayor afinidad por los canales de sodio
que están en la configuración despolarizada (abierta) que por los canales que
están cerrados. Las fibras nerviosas que se activan, por lo tanto, son más
susceptibles al bloqueo de los canales de sodio. Estobloqueo dependiente
del uso provoca una inhibición selectiva de las fibras nerviosas que son
estimuladas por el procedimiento quirúrgico, como las fibras del dolor
durante la sutura. Bloqueo dependiente del tamaño
se refiere al hallazgo de que las fibras de diámetro pequeño se bloquean
más fácilmente que las fibras más grandes. Pequeñaamielínico C
y ligeramente mielinizado Aδ Las fibras del dolor, por lo tanto, se
anestesian más fácilmente que las fibras táctiles mielinizadas grandes.
Los nervios autónomos y sensoriales se bloquean más fácilmente.
 Capítulo 21 Anestésicos locales y generales 233

TABLA 21.1 Propiedades de los anestésicos locales seleccionados

DURACIÓN
DROGA POTENCIA DE ACCIÓN* USOS DE LOS PADRES USOS TÓPICOS
Fármacos de tipo éster
Procaína† Bajo Corto Infiltración, bloqueo nervioso y anestesia espinal Ninguno

Benzocaína Bajo Medio Ninguno Dérmico, laríngeo y oral

Cloroprocaína Bajo Corto Anestesia epidural, de infiltración y bloqueo nervioso Ninguno

Cocaína Bajo Medio Ninguna Laríngea, nasal y urogenital

Fármacos de tipo amida
Lidocaína Intermedio Corto Epidural, infiltración, bloqueo de nervios y anestesia espinal Dérmico, laríngeo y oral

Bupivacaína Elevado Medio Epidural, infiltración, bloqueo de nervios y anestesia espinal Ninguno

Etidocaína Intermedio Largo Anestesia de infiltración y bloqueo de nervios Ninguno

Mepivacaína Intermedio Corto Anestesia epidural, infiltración, bloqueo nervioso y espinal Ninguno

Prilocaína Intermedio Corto Anestesia por infiltración Dérmico

Ropivacaína Elevado Largo Anestesia epidural, infiltración y bloqueo nervioso Ninguno

* La duración varía con la dosis y la vía de administración. Corto, 0,25 a 1,5 h; medio,> 1,5–5 h; y largo,> 5 h.
† La procaína ya no está disponible en los Estados Unidos, pero se incluye aquí porque se usó durante muchos años y debido a la popularidad de su nombre comercial.
(NORTEOVOCAIN).

que son los nervios motores. Los nervios se recuperan del bloqueo
en orden inverso.
Efectos adversos e interacciones
Los efectos adversos de los anestésicos locales son causados
principalmente por su absorción en la circulación sistémica y la
alteración subsiguiente de sistema nervioso central (SNC),
cardiovascular, y otras funciones del sistema de órganos.
Los anestésicos locales a menudo producen Estimulación del SNC (
inquietud, temblor y euforia) seguido de inhibiciónsomnolencia y
sedación). Otros síntomas de toxicidad por anestésicos locales incluyen
dolor de cabeza, parestesias y náuseas. Las concentraciones más altas
pueden causar convulsiones seguidas de coma. La muerte suele ser
causada por insuficiencia respiratoria.
Los efectos cardiovasculares adversos incluyen hipotension y
depresión cardíaca. La mayoría de los anestésicos locales son
vasodilatadores y también bloquean la vasoconstricción inducida por el
sistema nervioso simpático. La mayoría de los anestésicos locales tienen
actividad antiarrítmica, pero los niveles tóxicos de anestésicos locales
suprimen la conducción cardíaca y pueden causar taquiarritmia
caracterizada por un complejo QRS ancho.
Anestesia local bloqueo de los ganglios autónomos y
transmisión neuromuscular puede conducir a la pérdida del tono de
los músculos visceral y esquelético. Por esta razón, los anestésicos
locales potencian el efecto de los fármacos bloqueadores
neuromusculares (p. Ej., Atracurio) y deben usarse con gran precaución
en pacientes conMiastenia gravis.
Las reacciones alérgicas a los anestésicos locales son bastante
frecuentes. Los pacientes que tienen aplicaciones repetidas de
anestésicos tópicos son particularmente susceptibles a la sensibilización.
Los anestésicos de tipo éster causanreacciones hipersensibles con más
frecuencia que los anestésicos de tipo amida. Esto se debe a que los
anestésicos de tipo éster (p. Ej., Cloroprocaína) se metabolizan a PABA.
PABA causa reacciones alérgicas en un pequeño porcentaje de personas.
Los pacientes alérgicos a un anestésico de tipo éster generalmente
tolerarán un anestésico de tipo amida.
Recientemente, una mayor apreciación de los peligros incluso de la
administración aparentemente benigna de anestésicos locales tópicos
ha llamado la atención de la Administración de Drogas y Alimentos de
los Estados Unidos (FDA). Emitieron una nueva advertencia a
resaltar el riesgo de absorción sistémica y anomalías cardíacas
cuando se utilizan anestésicos tópicos en grandes superficies
corporales o cuando se cubren posteriormente. Esto puede
aplicarse a mujeres que se someten a una mamografía o una serie
de otros procedimientos médicos.
Indicaciones
Los anestésicos locales suelen administrarse por vía parenteral,
pero a veces se aplican por vía tópica. La vía de administración
depende de factores como el lugar de la anestesia.
Anestesia tópica. La aplicación tópica de
anestésicos locales se utiliza para anestesiar la piel,
las membranas mucosas o la córnea. Se puede
aplicar un anestésico local a la piel para tratar el
prurito (picazón) causado por la hiedra venenosa,
picaduras de insectos, eccema o manifestaciones
cutáneas de enfermedades sistémicas como la
varicela (varicela). En ocasiones, se utiliza una mezcla
eutéctica de anestésicos locales (EMLA) que consta de
dos o más compuestos sólidos que forman un líquido
cuando se combinan para anestesiar la piel antes de
la punción venosa o de una cirugía menor. La
aplicación tópica de un anestésico local en las
membranas mucosas puede aliviar el dolor causado
por trastornos o cirugías orales, nasales, laríngeas o
rectales. Por ejemplo, se usa un ungüento anestésico
para aliviar el malestar de las hemorroides.
Anestesia de infiltración. La infiltración es probablemente la vía
más común utilizada para administrar anestésicos locales. El proceso
implica inyectar un anestésico directamente en el tejido subcutáneo
justo debajo de la piel. La infiltración se utiliza principalmente para
procedimientos quirúrgicos menores (p. Ej., Suturar una herida) o para la
eliminación de cuerpos extraños. También se utiliza con frecuencia para
procedimientos dentales. Cuando se va a administrar un anestésico local
por infiltración, se puede agregar epinefrina para disminuir la dosis y
prolongar la duración de la acción. Sin embargo, como se mencionó
anteriormente, la epinefrina no debe usarse para anestesiar los dedos
de las manos, los pies y otros tejidos con las arterias terminales.
Iontoforesis. Los anestésicos locales también se pueden administrar
por iontoforesis. Esta técnica utiliza una pequeña corriente eléctrica.
234 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Nociceptores

Neurona sensorial

Dolor
Médula espinal
estímulo
Local
anestésico

C
B
CH3 Local
Na + Na +
anestésico
R — NH2
1 3 1 3
Ofuera
2 4 CH3 2 4
Membrana

Adentro

Inactivacion
puerta abierta Inactivacion
Puerta cerrada
Local
anestésico
sitio de unión R — NH2 + H + R — NH 3+

CH3 CH3

R — NH2 + H + R — NH3+

CH3 CH3
FIGURE 21.2. Mecanismos de acción de los anestésicos locales. A, El anestésico local se une a los canales de sodio y
bloquea la generación y conducción de potenciales de acción en las neuronas periféricas. B, El canal de sodio incluye
cuatro grandes dominios transmembrana, cada uno con seis regiones transmembrana. La puerta de inactivación es
un circuito intracelular corto entre los dominios 3 y 4. El anestésico local se une a los residuos de aminoácidos.
ubicado en el dominio 4. C, La forma no ionizada del anestésico local (R-NH2) penetra la membrana axonal
y luego se convierte a la forma ionizada (R-NH + 3). La forma ionizada se une al canal de sodio al aire libre.
estado, y esto prolonga el estado de inactivación del canal de sodio. La entrada de sodio se bloquea durante la inactivación.
Expresar.

para forzar moléculas del anestésico en el tejido. La ionoforesis se utiliza
principalmente en odontología. Elimina la necesidad de inyectar el
anestésico y es utilizado por algunos dentistas por este motivo. Un
nuevo dispositivo sin agujas con el nombre comercial de Zingo
administra lidocaína en polvo mediante una rápida presión de gas para
reducir el dolor de las inyecciones periféricas o extracciones de sangre
posteriores. Está aprobado para su uso en niños.
Anestesia de bloqueo nervioso y bloque de campo. El bloqueo de
nervios y la anestesia por bloqueo de campo son formas de anestesia
regional, cuyo objetivo es anestesiar un área del cuerpo bloqueando la
conductividad de los nervios sensoriales de esa área. En la anestesia por
bloqueo de nervios, se inyecta un anestésico local en o adyacente a un
nervio periférico o plexo nervioso. Por ejemplo, se puede utilizar un
bloqueo del nervio radial para anestesiar las estructuras inervadas por el
nervio radial, incluidas partes del antebrazo y la mano. El bloqueo
intraorbitario se utiliza a menudo para
cirugía. Otros ejemplos de anestesia por bloqueo nervioso son los bloqueos
del plexo braquial y del plexo cervical. En la anestesia de bloque de campo, se
administra un anestésico local en una serie de inyecciones para formar una
pared de anestesia que rodea el campo operatorio.
Anestesia espinal intratecal. La anestesia espinal se usa para bloquear
las fibras somatosensoriales y motoras durante procedimientos como la
cirugía en las extremidades inferiores o las estructuras pélvicas. Se inyecta un
anestésico local en el espacio subaracnoideo intratecal por debajo del nivel en
el que termina la médula espinal. La propagación del anestésico a lo largo del
neuroeje está controlada por la inclinación horizontal del paciente y por la
gravedad específica (baricidad) de la solución anestésica local. Se dispone de
soluciones hiperbáricas de anestésicos locales para este fin, que se extienden
a lo largo del neuroeje durante unos 15 minutos. En este momento, se han
mezclado con el líquido cefalorraquídeo para volverse isobárico y se dice que
están "fijos" en un cierto nivel de la médula espinal.

cable. La anestesia espinal puede causar dolores de cabeza asociados
con la fuga de líquido cefalorraquídeo por la punción lumbar, y puede
ocurrir depresión respiratoria si el anestésico asciende demasiado por la
médula espinal. La entrada al SNC por inyección espinal también
conlleva un pequeño riesgo de infección o meningitis.
Anestesia epidural. La anestesia epidural se produce
inyectando un anestésico local en el espacio epidural (extradural)
lumbar o caudal. A menudo se administra un anestésico local, como
la bupivacaína, por esta vía para proporcionar anestesia durante el
trabajo de parto y el parto. Después de la administración epidural,
el anestésico local se absorbe en la circulación sistémica. Por lo
tanto, las dosis deben controlarse cuidadosamente para prevenir la
depresión cardíaca y la neurotoxicidad en la madre y el recién
nacido.
Agentes específicos
Anestésicos locales tipo éster
Cocaína, un alcaloide vegetal de origen natural, fue el primer anestésico
local que se descubrió. Tiene propiedades anestésicas locales y
estimulantes del SNC, y es el único anestésico local que causa una
vasoconstricción significativa como resultado de su acción.efecto
simpaticomimético. Debido a sus efectos sobre el sistema nervioso
central y al potencial de abuso (ver Capitulo 25), la cocaína rara vez se
utiliza como anestésico local. Sin embargo, ocasionalmente se usa para
anestesiar las estructuras internas de la nariz, donde su acción
vasoconstrictora ayuda a prevenir el sangrado después de la cirugía
nasal. Se aplica una solución de cocaína a una gasa y se inserta en la
nariz para este propósito.
Procaína la primera droga anestésica local sintética que se preparó
después del descubrimiento de la cocaína, se convirtió en el estándar de
comparación durante muchos años. Ya no está disponible, pero se
incluye aquí debido a su importancia y la popularidad de su nombre
comercial (Novocaína). Procaína y cloroprocaína
tienen una potencia baja y una duración de acción relativamente
corta. No son eficaces después de la administración tópica y deben
administrarse por vía parenteral. Ambos fármacos se metabolizan a
PABA. Por esta razón, es más probable que causenreacciones
alérgicas que los anestésicos locales de tipo amida. Tetracaína
es otro anestésico local de tipo éster con una duración de acción más
prolongada que la procaína. Se utiliza para la anestesia por infiltración.
También está disponible en una formulación de gel y spray tópico en
combinación conbutambenaminobenzoato de butilo) y
benzocaína en una preparación llamada Cetacaína.
Benzocaína, un anestésico tópico de uso frecuente, está disponible
en una serie de productos de venta libre para el tratamiento de
quemaduras de sol, prurito, y otras afecciones de la piel. En algunos
pacientes, el fármaco provoca reacciones de hipersensibilidad que
pueden exacerbar la dermatitis preexistente. La benzocaína también se
usa paraanestesiar las membranas mucosas y está disponible en
pastillas y aerosoles para aliviar la tos.
Proparacaína está disponible en una solución al 0,5% para
instilación durante la cirugía ocular y otros procedimientos oftálmicos.
Anestésicos locales de tipo amida
Lidocaína produce anestesia local después de la administración
tópica o parenteral. El anestésico local más utilizado, está
disponible en varias formulaciones. Estos incluyen soluciones y
ungüentos tópicos, aerosoles orales, geles viscosos para aplicación
oral y laríngea y diversas formulaciones parenterales. EMLA, una
mezcla eutéctica de anestésicos localeslidocaína
y prilocaína, está disponible en forma de crema para anestesiar la piel intacta
hasta una profundidad de 5 mm. En pacientes pediátricos,Crema EMLA
Capítulo 21 Anestésicos locales y generales 235
se ha utilizado para anestesia local antes de la punción venosa, la
canulación intravenosa o la circuncisión. La lidocaína también se
usa para infiltración, bloqueo nervioso, anestesia epidural y espinal.
La lidocaína también está disponible comoparche transdérmico
(Lidodermo) aprobado para la neuralgia posterapética y ampliamente
utilizado fuera de la etiqueta para afecciones como fracturas vertebrales.
Etidocaína tiene propiedades similares a las de la lidocaína, pero su
duración de acción es considerablemente más prolongada. Se utiliza
principalmente para anestesia por infiltración y bloqueo nervioso.
Bupivacaína, mepivacaína, y ropivacaína tienen usos clínicos
similares pero difieren en su duración de acción, como se muestra en
Cuadro 21.1. Bupivacaína ha sido el anestésico local más utilizado para
la anestesia obstétrica, pero causa depresión cardíaca con más
frecuencia que muchos otros anestésicos locales. La bupivacaína
también está disponible en una formulación encapsulada en liposomas (E
xparel) para analgesia de acción prolongada en el tratamiento del dolor
posquirúrgico. Ropivacaína es un fármaco más nuevo que puede causar
menos casos de toxicidad cardíaca. Levobupivacaína es el aislado S (-) -
estereoisómero de bupivacaína racémica, que es la forma activa de la
mezcla de fármacos quirales. Se utiliza en anestesia epidural para el
trabajo de parto y el parto.
Prilocaína es un congénere de la lidocaína. Se convierte en
O-toluidina, una metabolito tóxico que puede causar
metahemoglobinemia si se permite que se acumule. Por esta
razón, el uso de prilocaína se limita a la anestesia tópica y de
infiltración.
Dibucaine está formulado en un ungüento que se usa para
aliviar el dolor y la picazón de las hemorroides (almorranas) y otros
problemas en el área rectal.
ANESTÉSICOS GENERALES
La primera demostración de anestesia general para cirugía fue
realizada por William Morton en el Hospital General de
Massachusetts en 1846. El anestésico que utilizó Morton fue
éter dietílico, y su demostración tuvo un profundo efecto en el
campo de la cirugía. Antes de ese momento, la cirugía se limitaba a
procedimientos rápidos como amputaciones de miembros. La
anestesia general y el posterior desarrollo de técnicas asépticas
permitieron la evolución de los procedimientos quirúrgicos al nivel
sofisticado alcanzado en la actualidad.
Éter dietílico ya no se utiliza en los países desarrollados porque
tiene una tasa de inducción lenta, causa considerables náuseas y
vómitos posoperatorios y es muy inflamable. Uso de otro gas
anestésico,ciclopropano, también ha sido abandonado por su
carácter explosivo y su tendencia a provocar arritmias cardíacas. Sin
embargo, actualmente hay una variedad de anestésicos disponibles
para uso por inhalación. Éstas incluyenÓxido nitroso y un número
creciente de hidrocarburos halogenados. Las propiedades
farmacológicas y los efectos adversos de estos fármacos se
enumeran enTablas 21.2 y 21,3, respectivamente. Un esquema del
mecanismo de acción de los anestésicos generales se muestra en
Figura 21.3.
Anestésicos inhalados
Propiedades de la droga
Farmacocinética. Los anestésicos por inhalación se
dividen en no halogenado drogas y halogenado Drogas.
Estos anestésicos son gases o líquidos volátiles cuya fase
gaseosa se puede inhalar.
La potencia de los anestésicos por inhalación se expresa en
términos de la concentración inspirada del anestésico necesaria
para producir anestesia en la mitad de los sujetos. Se llama
236 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

TABLA 21.2 Propiedades de los anestésicos por inhalación

ALVEOLAR MÍNIMO SANGRE: GAS CANTIDAD DE
CONCENTRACIÓN DIVIDIR TASA DE MONTO MÚSCULO ESQUELÉTICO
DROGA (% VOL / VOL)* COEFICIENTE INDUCCIÓN METABOLIZADO RELAJACIÓN
Fármacos no halogenados
Óxido nitroso >100 0,47 Rápido 0% Ninguno

Drogas halogenadas
Desflurano 6.0 0,42 Rápido <2% Medio
Enflurano 1,7 1,9 Medio 5% (fluoruro) Medio
Halotano 0,75 2.3 Lento 20% Bajo
Isoflurano 1.2 1.4 Medio <2% (fluoruro) Medio
Sevoflurano 1,9 0,63 Rápido <2% Medio
* La concentración alveolar mínima (MAC) es la concentración necesaria para producir anestesia en la mitad de los sujetos.

TABLA 21.3 Efectos adversos de los anestésicos inhalatorios

VÍAS RESPIRATORIAS RESPIRATORIO ARRITMIA
DROGA IRRITACIÓN DEPRESIÓN BRONCODILACIÓN EFECTO HIPOTENSIVO POTENCIAL*
Fármacos no halogenados
Óxido nitroso bajo Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno

Drogas halogenadas
Desflurano Moderar Bajo Ninguno Reducción de la resistencia vascular sistémica Bajo
Enflurano Bajo Moderar Moderar Reducción del gasto cardíaco Bajo
Halotano Moderar Bajo Moderar Gasto cardíaco reducido Moderar
Isoflurano Moderar Moderar Moderar Resistencia vascular sistémica reducida Bajo
Sevoflurano Bajo Bajo Ninguno Resistencia vascular sistémica reducida Bajo
* Los anestésicos que sensibilizan el corazón a las catecolaminas tienen el potencial de causar arritmias inducidas por epinefrina.

Mecanismo de acción de los anestésicos generales

+ + - - -

GABAA Sensible a estricnina 5HT3 Neuronal Glutamato

glicina nicotínico NMDA / AMPA

Cl– Cl– Na + Na + Na +

GABA Glicina 5HT Ach Glu

Inhibición Excitación

FIGURE 21.3. Mecanismo de acción de los anestésicos generales. Al igual que los fármacos antiepilépticos, los anestésicos generales actúan
en una variedad de sitios diana. Los anestésicos generales aumentan los efectos inhibidores de GABA y glicina y disminuyen los efectos
excitadores al bloquear la neurotransmisión serotoninérgica, nicotínica y glutaminérgica.
 Capítulo 21 Anestésicos locales y generales 237

la concentración alveolar mínima. El valor de concentración RECUADRO 21.1 FARMACOCINÉTICA DE

alveolar mínima se usa para comparar la potencia entre
diferentes agentes inhalatorios similar a la dosis efectiva media
de otros medicamentos.
La farmacocinética de los anestésicos inhalatorios difiere de la
de otros fármacos porque los anestésicos gaseosos se absorben y
eliminan a través del mismo órgano, los pulmones. Además, como
la actividad de los agentes inhalatorios es causada por moléculas
anestésicas en la fase gaseosa, las moléculas que entran en la fase
líquida y se vuelven solubles en la sangre disminuyen el inicio de la
anestesia. El movimiento de las moléculas anestésicas entre los
pulmones y otros tejidos está determinado por la
presión parcial del anestésico y, a medida que aumenta la presión
parcial del anestésico en la sangre, las moléculas del anestésico se
mueven a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro y
producen anestesia.
ANESTESIA INHALACIONAL TASA
DE INDUCCION DE ANESTESIA
La velocidad de inducción de la anestesia está determinada por tres
factores principales: (1) la concentración alveolar, o presión parcial
alveolar, del anestésico; (2) la tasa de ventilación; y (3) la velocidad a
la que aumenta la presión parcial del anestésico en la sangre a
medida que se administra el anestésico. Este tercer factor, a su vez,
está influenciado por el coeficiente de partición sangre: gas.
El coeficiente de partición sangre: gas es una medida de la
solubilidad del anestésico en la sangre. En el ejemplo que se muestra
aquí, el coeficiente de óxido nitroso es 0.47, mientras que
de halotano es 2,3.
Alvéolo Sangre Cerebro

La tasa de inducción de la anestesia está determinada por

tres factores principales: (1) la presión parcial alveolar del
Rápido Rápido
anestésico en el aire inspirado, (2) la tasa de ventilación, y Nitroso 0,47
óxido
(3) la velocidad a la que aumenta la presión parcial del anestésico en la Lento Lento
Halotano 2.3
sangre a medida que se administra el anestésico. Este tercer factor
depende en gran medida de lasangre: coeficiente de partición de gas (
Recuadro 21.1). Tasa de Sangre: gas Tasa de
Debido a que las moléculas anestésicas se mueven de un área de partición de absorción inducción
coeficiente
presión parcial más alta a un área de presión parcial más baja, tanto la
velocidad de inducción como la profundidad de la anestesia pueden
Un alto coeficiente de partición sangre: gas se corresponde con
ajustarse rápidamente aumentando o disminuyendo la presión parcial
un alto grado de solubilidad en la sangre y con una baja tasa de
del anestésico en el aire inspirado del paciente. Después de que la
aumento de la presión parcial del anestésico en la sangre durante la
concentración en el aire inspirado aumenta o disminuye, la
inducción. Los anestésicos con un coeficiente bajo (p. Ej., Óxido
concentración en la sangre y el cerebro aumentará o disminuirá. La nitroso) tienen una tasa de inducción rápida porque saturan la
capacidad de controlar rápidamente la profundidad de la anestesia sangre rápidamente y su presión parcial aumenta rápidamente. Los
aumenta la seguridad de los anestésicos por inhalación. anestésicos con un coeficiente más alto (p. Ej., Halotano) tienen una
Mecanismo de acción. Alguna vez se pensó que la acción de los velocidad de inducción lenta porque se disuelven lentamente en la
anestésicos por inhalación era el resultado de una interacción sangre y su presión parcial en la sangre tarda mucho en aumentar.
inespecífica de moléculas anestésicas dentro de la bicapa lipídica de las
membranas neuronales, lo que provocaba una interrupción del flujo de
iones e inhibía la actividad neuronal. Esta hipótesis fue apoyada por la
1.0 Óxido nitroso
correlación de la potencia anestésica con su lipofilicidad, conocida como
sanguínea y la presión parcial alveolar

laPrincipio de Meyer-Overton (ver petróleo: coeficiente de partición de

gas, Recuadro 21.2). Isoflurano
Relación entre la presión parcial

Más recientemente, se aclararon las acciones moleculares de los

de la anestesia

anestésicos inhalatorios. Estos agentes se unen a residuos de

0,5 Halotano
aminoácidos específicos en las porciones transmembrana del
gama-ácido aminobutírico (GABAA) receptor-canal de iones
cloruro. Los anestésicos por inhalación parecen aumentar
entrada de cloruro y salida de potasio de las neuronas. Ambas acciones
causan hiperpolarización de las membranas neuronales y reducen la
excitabilidad de la membrana. El efecto de los anestésicos sobre el flujo 0
de cloruro parece ser causado por la potenciación de
5 10 15 20
Tiempo (minutos)
la acción de GABA en el GABAA receptor-canal de iones cloruro.
Los anestésicos inhalados también reducen el sodio y
entrada de calcio, y esto evita la activación nerviosa y la liberación AJUSTE DE LA VELOCIDAD O LA PROFUNDIDAD DE LA ANESTESIA
de neurotransmisores. El anestesiólogo puede modificar la concentración alveolar del
Efectos farmacológicos. La inducción por anestésicos anestésico y la velocidad de ventilación para acelerar o ralentizar la
generales se caracteriza por cuatro etapas. Enetapa I, se impide velocidad de inducción o recuperación, para ajustar la profundidad
que las neuronas de la médula espinal se activen, y analgesia de la anestesia durante la cirugía o para mantener la oxigenación
y sedación consciente ocurrir. Enetapa II, La inhibición de la activación en tisular y eliminar el dióxido de carbono.
pequeñas neuronas inhibidoras puede causar excitación paradójica, La concentración alveolar del anestésico después de la inducción suele
ser aproximadamente la mitad que durante la inducción. En pacientes con
aunque con la anestesia equilibrada moderna, esta etapa a menudo
ventilación mecánica, la frecuencia de inducción o la profundidad de la
no se observa. Estadio III es el objetivo de la anestesia quirúrgica,
anestesia se puede ajustar cambiando la frecuencia respiratoria o el
con supresión del sistema de activación reticular, pérdida de
volumen corriente.
conciencia, y inhibición de los reflejos espinales. El último
238 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

RECUADRO 21.2 MECANISMOS DE ACCIÓN DE RECUADRO 21.3 EL CASO DEL ESCALADO

ANESTÉSICOS INHALACIONALES APENDECTOMÍA
La potencia de un anestésico por inhalación, expresada en términos PRESENTACIÓN DEL CASO
de la concentración alveolar mínima, está altamente correlacionada Un hombre de 21 años llega al hospital de un pueblo pequeño
con la solubilidad en lípidos (coeficiente de partición aceite: gas) del con náuseas, fiebre baja y dolor que se irradia desde el
anestésico. Esta correlación sugiere que los anestésicos interactúan cuadrante inferior derecho del abdomen. Una historia revela
con un componente hidrofóbico de las membranas neuronales. que estaba de mochilero en el campo y que su novia le dio de
comer algunas bayas silvestres. El examen físico revela
sensibilidad y dolor en la parte inferior del abdomen, que
Óxido nitroso
100 empeora después de que el médico presiona y retira
rápidamente la mano. Se le diagnostica apendicitis aguda y se le
prepara para una cirugía de emergencia. Se somete a anestesia
general con enflurano y comienza la operación. Después de la
10 Desflurano
MAC (% vol / vol)

cirugía, presenta fiebre, rigidez y contracciones musculares

Sevoflurano severas y taquicardia. El anestesiólogo reconoce que tiene un
caso de hipertermia maligna y le administra dantroleno.
Isoflurano
DISCUSIÓN DEL CASO
1 Halotano La apendicitis es una inflamación del apéndice, una pequeña bolsa
en el intestino grueso que comúnmente se considera un órgano
vestigial, pero recientemente se ha sugerido que desempeña un
papel como reservorio de la flora intestinal y cumple una función
0,1 inmunitaria. Cuando se trata de inmediato mediante
0,1 1 10 100 1000 apendicectomía, la mayoría de los pacientes con apendicitis aguda se
recuperan sin dificultad, pero si el tratamiento se retrasa, el apéndice
Petróleo: coeficiente de partición de gas
puede estallar y provocar una infección y la muerte. Muchos casos de
apendicitis están relacionados con un bloqueo en la luz del órgano y
Se cree que los anestésicos por inhalación se unen de forma estereoselectiva a las pueden ser causados por heces impactadas o incluso por un hueso
regiones hidrófobas de las proteínas de la membrana neuronal que interactúan con los de fruta. La hipertermia maligna se asocia con más de 80 defectos
lípidos de la membrana. El potencial de los anestésicos genéticos y parece heredarse con un patrón de herencia autosómico
comió γ-actividad del ácido aminobutírico (GABA) en el GABAA-ionóforo de dominante. La mayoría de los defectos están relacionados con
cloruro y, por lo tanto, aumentar el flujo de cloruro a través del mutaciones del receptor de rianodina ubicado en orgánulos
ionóforo. También pueden inhibir la entrada de sodio y calcio a intracelulares, como el retículo sarcoplásmico,2+ de estas reservas
través de los canales de membrana. Estas acciones hiperpolarizan la intracelulares. El dantroleno se administra por vía intravenosa, se
membrana neuronal e inhiben la activación de las neuronas y la une al receptor de rianodina y bloquea la liberación de Ca2+
liberación de neurotransmisores.
y las secuelas resultantes que caracterizan la hipertermia
maligna.
Neuronal
membrana

el efecto contribuye a la relajación muscular necesaria para la cirugía; sin

Cl- embargo, los agentes relajantes musculares adjuntos (verCapítulo 7) son

GABAA
cloruro
ionóforo
Cl-
Debido a sus efectos sobre las proteínas de la membrana neuronal,
los anestésicos interrumpen la activación neuronal y el procesamiento
sensorial en el tálamo y, por lo tanto, causan pérdida de conciencia y
analgesia. Los anestésicos también inhiben la producción neuronal de la
capa V (la capa piramidal interna) de la corteza y esto reduce la actividad
de uso común. Estadio IV, que debe evitarse porque puede conducir a
colapso cardiovascular, se nota por la depresión de los núcleos
respiratorio y vasomotor en el tronco del encéfalo.
Anestésico
Efectos adversos. Cuadro 21.3 compara los efectos adversos de
sitio de unión
los anestésicos halogenados y no halogenados. De particular
importancia con la administración dehalotano es la toxicidad del
hígado, llamada hepatitis por halotano, que resulta de un
metabolito intermedio reactivo que acetila las proteínas del hígado
y produce una reacción inmune que es fatal en aproximadamente la
mitad de todos los casos.
El halotano y otros anestésicos halogenados también pueden desencadenar

motora. hipertermia maligna, una enfermedad poco frecuente que conduce a la

degradación de las fibras musculares, rabdomiólisis (proteínas musculares
liberadas a la sangre) e insuficiencia renal (ver Recuadro 21.3).
Sensorial Discontinuación inmediata de la anestesia y el tratamiento condantroleno,
corteza
que previene Ca2+ liberación del retículo sarcoplásmico, son
necesarios para prevenir la muerte. El dantroleno también se utiliza
Talámico
neuronas
en el tratamiento desíndrome neuroléptico maligno (ver
Capítulo 22).
Debido a un grupo fluoruro reactivo incorporado como uno de
Tálamo los halógenos en metoxiflurano, ion fluoruro nefrotoxicidad
ha ocurrido; como resultado,El metoxiflurano se retiró
recientemente. del mercado.

Agentes específicos
Fármacos no halogenados. Óxido nitroso es el único gas
anestésico no halogenado que se utiliza en la actualidad. Es el
menos potente de los anestésicos por inhalación y no reduce la
conciencia en la medida necesaria para los procedimientos
quirúrgicos mayores. El óxido nitroso, sin embargo, produce más
analgesia que los otros anestésicos por inhalación y, a menudo, se
usa para cirugías menores y procedimientos dentales que no
requieren pérdida del conocimiento. El óxido nitroso se utiliza con
frecuencia como componente deanestesia equilibrada en
combinación con otro agente anestésico y otros fármacos (ver más
adelante). El óxido nitroso en anestesia equilibrada proporciona
una mayor analgesia y permite el uso de una concentración más
baja del otro agente anestésico.
Debido a que el óxido nitroso tiene un coeficiente de partición
sangre: gas bajo, la inducción y la recuperación son rápidas cuando
se usa. El anestésico prácticamente no produce depresión
cardiovascular o respiratoria, y generalmente se considera bastante
a salvo. Oxida la fracción de cobalto de la vitamina B12, sin embargo,
y por lo tanto inhibe la metilación de ácidos nucleicos y proteínas.
Aunque estos efectos son mínimos durante la exposición aguda, la
exposición crónica al óxido nitroso puede causar anemia
megaloblástica.
Óxido nitroso, que también se llama "gas de la risa," A
menudo produce una leve euforia cuando se administra. Por
esta razón, se produce algún uso recreativo de la droga.
Anestésicos halogenados. En la mayoría de las áreas del mundo, los
anestésicos halogenados reemplazaron a los anestésicos líquidos
volátiles más antiguos (p. Ej., éter dietílico) debido a varias ventajas. Los
fármacos halogenados tienen un efecto mástasa rápida de inducción y
recuperación, provocan una incidencia mucho menor de náuseas y
vómitos posoperatorios y no son inflamables. Sin embargo, producen
depresión respiratoria y cardiovascular dependiente de la dosis. Por esta
razón, las funciones respiratorias y cardiovasculares se controlan
durante el uso de anestésicos halogenados y, a menudo, se requiere
ventilación artificial y soporte circulatorio. Los anestésicos halogenados
provocan relajación uterina, lo que suele limitar su uso en obstetricia a
las mujeres sometidas a cesárea. Debido a que los anestésicos
halogenados producen relativamente poca analgesia o relajación del
músculo esquelético, a menudo se administran en combinación con
óxido nitroso, opioides, relajantes musculares y otros fármacos
complementarios en lo que se denominaanestesia equilibrada.
TABLA 21.4 Propiedades de los anestésicos parenterales*
DURACIÓN DE LA ACCIÓN
DROGA (MINUTOS)
Fentanilo 5-10 para IV; 30-60 para IM
Remifentanilo Siempre que esté infundido
Ketamina 5-10 para IV
12-25 para mensajería instantánea
Midazolam 5-20 para IV
20–40 para mensajería instantánea
Etomidato 5-10 para IV
Propofol 5-10 para IV
Tiopental 5-10 para IV
SOY, Administración intramuscular; IV, administracion intravenosa.
* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura. Las calificaciones van de ninguna (0) a alta (++++).
Capítulo 21 Anestésicos locales y generales 239
Halotano es el anestésico halogenado prototípico, y
desflurano, enflurano, isoflurano, y sevoflurano son
anestésicos halogenados más nuevos. El halotano es el agente
de inhalación más potente, pero tiene varias desventajas.
Debido a su coeficiente de partición sangre: gas relativamente
alto, su tasa de inducción y recuperación es más lenta que la de
otros anestésicos halogenados. Debido a que sensibiliza al
corazón a las catecolaminas más que a otros anestésicos,
coloca a los pacientes en mayor riesgo dearritmias cardíacas.
Por tanto, el uso de epinefrina para la hemostasia debe
limitarse estrictamente en pacientes que reciben halotano. El
halotano experimenta un metabolismo hepático apreciable y se
convierte en metabolitos intermedios reactivos que pueden
producir una reacción de hipersensibilidad y hepatitis (ver
antes). Por esta razón, un paciente anestesiado con halotano
no debe volver a exponerse a él durante 6 a 12 meses.El
halotano ya no se usa en los Estados Unidos.
Enflurano y isoflurano exhiben una inducción y recuperación
más rápidas que las exhibidas por el halotano. Sufren menos
degradación metabólica y producen poca arritmia cardíaca. El
enflurano y el isoflurano producen másrelajación muscular,
por lo que esto reduce la necesidad de relajantes musculares
durante la cirugía. Sin embargo, causan más depresión respiratoria
que los otros fármacos halogenados. En concentraciones elevadas,
el enflurano puede producir excitación del SNC, lo que lleva a
convulsiones.
Desflurano y sevoflurano tienen una tasa de inducción y
recuperación más rápida que otros anestésicos halogenados,
pero el desflurano es irritante para el tracto respiratorio, por lo
que limita las concentraciones de este agente que se pueden
administrar durante la inducción. El sevoflurano se acerca a un
anestésico ideal. Presenta una inducción y recuperación
rápidas y suaves, y causa poca toxicidad cardiovascular o de
otros órganos.
Anestésicos parenterales
Los anestésicos parenterales incluyen barbitúricos, benzodiazepinas,
opioides y otros compuestos como el propofol. Estos medicamentos se
utilizan para una variedad de propósitos, incluida la sedación
preanestésica, la inducción de la anestesia, la analgesia perioperatoria y
la anestesia para procedimientos quirúrgicos y diagnósticos menores.
Las propiedades de los anestésicos parenterales se dan en
Cuadro 21.4.
MÚSCULO
ANALGESIA RELAJACIÓN OTROS EFECTOS
++++ 0 Depresion respiratoria
++++ 0 Depresión respiratoria, corregida interrumpiendo la
+++ 0 perfusión Delirio postanestésico y alucinaciones
0 +++ Amnesia
0 0 Poco efecto sobre la presión arterial
0 0 Depresión respiratoria
0 0 Depresion respiratoria
240 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
Tiopental es un tiobarbitúrico, mientras que propofol es un
compuesto de diisopropilfenol. Fospropofol es un profármaco
fosforilado de propofol. Estos fármacos potencian la actividad de GABA
en el GABAA receptor-canal de iones cloruro, y se utilizan principalmente
para la inducción de la anestesia. Su uso es el siguiente
disminuido por la administración de un anestésico por inhalación
para mantener la anestesia. Ambos fármacos tienen un inicio de
acción rápido, provocando pérdida del conocimiento en unos 20
segundos. Su duración de acción es corta (5 a 10 minutos), porque
se redistribuyen del cerebro a los tejidos periféricos a medida que
descienden sus concentraciones sanguíneas.Propofol tiene las
ventajas de ser rápidamente metabolizado y eliminado del cuerpo y
causar poca resaca. Tiopental se acumula en grasa y músculo. Se
elimina más lentamente del cuerpo y puede producirse algo de
resaca. Cualquiera de los dos fármacos puede deprimir la función
cardiovascular y respiratoria.Metohexital También es un
barbitúrico que se utiliza para la inducción rápida de la anestesia y
tiene propiedades similares a las del tiopental.
Etomidato es estructuralmente diferente de los otros anestésicos
parenterales y se usa comúnmente en el departamento de emergencia
para una rápida inducción para inducir la anestesia o para la sedación
consciente. Tiene un inicio de acción rápido con bajo riesgo
cardiovascular y es menos probable que cause una caída significativa de
la presión arterial que otros agentes de inducción.
Fentanilo es un agonista opioide potente que se utiliza para
tratar el dolor de moderado a intenso (ver Capitulo 23). Debido a
sus potentes propiedades analgésicas, también se administra por
vía intravenosa o epidural en combinación con otros fármacos para
analgesia y anestesia quirúrgica u obstétrica. Por ejemplo, se utiliza
para proporcionar anestesia durantecirugía cardíaca (p. ej., injerto
de derivación de la arteria coronaria), porque no causa toxicidad
cardiovascular. El fentanilo no produce amnesia ni pérdida
completa del conocimiento, por lo que a menudo se combina con
una benzodiazepina (p. Ej.,midazolam) para producir amnesia y
aumento de la sedación.
El fentanilo se ha utilizado en combinación con droperidol,
un miembro de la clase de agentes antipsicóticos (anteriormente
llamado neurolépticos) que producen una condición llamada neurolept-
anestesia (sueño crepuscular). El droperidol es un compuesto de
butirofenona cuyas propiedades son similares a las del haloperidol (ver
Capítulo 22). La ventaja de la neuroleptanestesia es que proporciona una
analgesia y sedación adecuadas durante la cirugía, al tiempo que
mantiene un nivel de conciencia suficiente para permitir que el paciente
responda a las preguntas durante el procedimiento quirúrgico. Las
desventajas de la neuroleptanestesia incluyen
rigidez de la pared torácica, que es causado por los efectos del fentanilo y el
droperidol en los ganglios basales. El fentanilo tiene una vida media mucho
más corta que el droperidol, y es posible que se necesiten dosis
suplementarias de fentanilo durante procedimientos quirúrgicos prolongados.
Fentanilo y sufentanilo, un opioide estrechamente relacionado,
también se utilizan con o sin un anestésico local para la administración
epidural o por la vía intratecal espinal durante el trabajo de parto o para
proporcionar analgesia posoperatoria. Otros opioides de acción más
corta (p. Ej.,alfentanilo y remifentanilo) se utilizan por vía intravenosa
para inducción o para cirugía ambulatoria. Remifentanilo es único,
porque se metaboliza extremadamente rápido por las esterasas en la
sangre y los tejidos (ver Capitulo 23).
Ketamina está relacionada química y farmacológicamente con
fenciclidina (PCP), una droga callejera de la que se abusa debido a
sus pronunciados efectos sobre la percepción sensorial (ver
Capitulo 25). Tanto la ketamina como la PCP actúan bloqueando la
acción de los aminoácidos excitadores, principalmente el glutamato, en
NORTE-metilo-D-receptores de aspartato (NMDA). La ketamina
produce menos distorsión sensorial y euforia que la PCP y, por lo
tanto, es más adecuada para su uso como anestésico.
Cuando se administra por vía intravenosa, la ketamina produce
anestesia disociativa, un estado mental en el que el individuo parece
estar disociado del entorno sin una pérdida completa de la conciencia.
Este tipo de anestesia se caracteriza por analgesia, percepción sensorial
reducida, inmovilidad y amnesia. A diferencia de muchos anestésicos por
inhalación, la ketamina generalmente aumenta la presión arterial, pero
tiene poco efecto sobre la respiración con dosis típicas. El principal
inconveniente de la ketamina es su tendencia a provocar efectos
desagradables durante la recuperación, como delirio, alucinaciones y
comportamiento irracional. Debido a que los niños tienen menos
probabilidades que los adultos de experimentar estos efectos adversos,
la ketamina se usa con mayor frecuencia enpacientes pediátricos y se
administra en combinación con una benzodiazepina para anestesia
durante procedimientos quirúrgicos o diagnósticos menores.
Midazolam es una benzodiazepina de acción corta que se utiliza
para la sedación preoperatoria, así como para la endoscopia y otros
procedimientos de diagnóstico que no requieren anestesia general.
Aunque su inicio de acción es más lento que el del tiopental o el
propofol, tiene la ventaja de provocar poca depresión cardiovascular o
respiratoria. Si se produce una sobredosis de midazolam, los efectos del
fármaco pueden revertirse mediante la administración deflumazenil, a
antagonista de las benzodiazepinas.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los anestésicos locales producen un bloqueo de la conducción
nerviosa dependiente del uso y, por lo tanto, previenen el dolor
asociado con los procedimientos quirúrgicos y de diagnóstico. Los
nervios autónomos y sensoriales se bloquean más fácilmente que
los nervios que afectan la propiocepción, el tono muscular y la
actividad motora somática.
• Los anestésicos locales son bases débiles. La forma no
ionizada impregna las membranas neuronales y la forma
ionizada se une a la superficie interna de los canales de
sodio.
• Los anestésicos de tipo éster (p. Ej., Procaína y
cloroprocaína) se convierten en PABA y pueden provocar
reacciones de hipersensibilidad.
• Los anestésicos de tipo amida (p. Ej., Lidocaína y mepivacaína)
producen menos reacciones alérgicas que los anestésicos de
tipo éster.
• Todos los anestésicos locales pueden causar toxicidad cardíaca
y del SNC, incluidas convulsiones y arritmias cardíacas.
• Los anestésicos generales incluyen agentes inhalatorios (p.
Ej., Óxido nitroso y enflurano) y agentes parenterales (p. Ej.,
Ketamina y propofol).
• La potencia de los anestésicos inhalados se expresa como la
concentración alveolar mínima necesaria para producir la
anestesia. La potencia es proporcional al coeficiente de
partición petróleo: gas.
• La tasa de inducción de anestésicos por inhalación está
determinada en parte por el coeficiente de partición sangre:
gas. El óxido nitroso tiene un coeficiente bajo y una velocidad de
inducción rápida. El halotano tiene un coeficiente más alto y una
tasa de inducción más lenta.
• Todos los anestésicos por inhalación, excepto el óxido nitroso,
inhiben la función respiratoria y disminuyen la presión arterial
de una manera dependiente de la dosis.
 Capítulo 21 Anestésicos locales y generales 241

• Los anestésicos parenterales se utilizan para inducir la anestesia y 3. ¿Cuál de las siguientes características se utiliza para cuantificar
para proporcionar anestesia durante procedimientos quirúrgicos y y comparar la potencia de los anestésicos generales gaseosos?
de diagnóstico menores. También se utilizan en combinación con
otros anestésicos durante procedimientos quirúrgicos importantes. (A) sangre: coeficiente de partición de gas
(B) concentración alveolar mínima
(C) sangre: coeficiente de partición cerebral
(D) tasa de absorción y eliminación
Preguntas de revisión (MI) potencia analgésica relativa
4. ¿Cuál de los siguientes anestésicos por inhalación puede
1. ¿Los anestésicos locales ejercen sus efectos mediante cuál de proporcionar eficacia anestésica solo en condiciones
los siguientes mecanismos? hiperbáricas?
(A) aumento de la conductancia de K + y nervios (A) enflurano
hiperpolarizantes (B) Óxido nitroso
(B) bloqueando los canales de Na + en los nervios (C) halotano
(C) inactivación de la bomba de Na +, K + -adenosina (D) metoxiflurano
trifosfatasa (ATPasa) (MI) isoflurano
(D) bloqueo de la excitación en los receptores postsinápticos 5. ¿La rigidez muscular puede ser un efecto secundario de
(MI) bloqueo por una acción directa solo en la sinapsis qué anestésico intravenoso?
2. ¿Con qué propósito a veces se agrega epinefrina a las (A) fentanilo
soluciones anestésicas locales comerciales? (B) midazolam
(A) para disminuir la tasa de absorción del (C) ketamina
anestésico local (D) propofol
(B) para disminuir la duración de la acción del (MI) tiopental
anestésico local
(C) para bloquear el metabolismo de los anestésicos locales de
tipo éster
(D) para mejorar la distribución del anestésico local
(MI) Actuar sinérgicamente con el anestésico local en el
canal de iones nerviosos.
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 CAP TER 2 Drogas psicoterapéuticas
2
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS PSICOTERAPÉUTICOS
Fármacos antipsicóticos • Duloxetina (CYMBALTA)
Antipsicóticos típicos • Milnaciprán (SAVELLA)
• Clorpromazina • Levomilnacipran (FETZIMA)
• Flufenazina Inhibidores de la monoaminooxidasa
• Haloperidol (HALDOL) • Isocarboxazida (MARPLAN)
• Tioridazinaa • Fenelzina (NARDIL)
Antipsicóticos atípicos • Tranilcipromina (PARNATE)
• Clozapina (CLOZARIL) • Selegilina (ELDEPRYL)
• Olanzapina (ZYPREXA) Otros fármacos antidepresivos
• Quetiapina (SEROQUEL) • Bupropion (Wellbutrin, Zyban)gramo
• Risperidona (RISPERDAL)B • Mirtazapina (Remeron)
• Trazodona (Oleptro)
Medicamentos antidepresivos
• Vilazodone (Viibryd)
Antidepresivos tricíclicos
• AmitriptilinaC Medicamentos estabilizadores del estado de ánimo

• Imipramina (TOFRANIL) • Litio (LITHOBID)

• Clomipramina (ANAFRANIL)D • Carbamazepina (TEGRETOL)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
• Valproato (DEPAKOTE)
• Fluoxetina (PROZAC)mi Estimulantes del sistema nervioso central
• Fluvoxamina (LUVOX)
• Paroxetina (PAXILA, BRISDELLE) • Anfetaminas (ADDERALL)h
• Sertralina (ZOLOFT)F • Metilfenidato (RITALIN)I
• Modafinilo (PROVIGIL, norteUVIGIL)
Inhibidores de la recaptación de serotonina y • Armodafinilo (NUVIGIL)
noradrenalina (IRSN) • Atomoxetina (STRATTERA)
• Venlafaxina (EFFEXOR) • Fentermina (ADIPEX-PAG)j
• Desvenlafaxina (PRISTIQ)
a También trifluoperazina, tiotixeno (NAVANE), perfenazina y loxapina.
B También aripiprazol (ABILIFICAR) y aripiprazol de liberación prolongada (ARISTADA); brexpiprazol (REXULTI), ziprasidona (GEODON), paliperidonaNVEGA), lurasidona (LATUDA),
iloperidona (FANAPT), asenapina (SAPHRIS), pimavanserina (NUPLAZID), y cariprazina (VRAYLAR).
C También disponible en una formulación genérica de amitriptilina con perfenazina.
D También desipramina (NORPRAMIN) y nortriptilina (PAMELOR).
mi También en combinación de fármacos como fluoxetina y olanzapina (SYMBYAX).
F También citalopram (CELEXA), escitalopram (LEXAPRO), y vortioxetina (BRINTELLIX).
gramo También en una formulación combinada como bupropión con naltrexona (CONTRAVE).
h También dextroanfetamina (DEXEDRINE), metanfetamina (DESOXYN), y lisdexanfetamina (VYVANSE).
I También dexmetilfenidato (FOCALIN). El metilfenidato también está formulado en tabletas de liberación prolongada (APTENSIO XR, CONCERTA), como parche transdérmico (DAYTRANA),
y como suspensión oral (QUILLIVANT XR) y tableta masticable (QUILLIVANT ER) para niños pequeños.
jTambién formulado como fentermina más topiramato, liberación prolongada (QSYMIA).

INFORMACIÓN GENERAL
Los principales trastornos psiquiátricos incluyen psicosis, como la
esquizofrenia, y trastornos afectivos, como la depresión. Las psicosis son
trastornos en los que los pacientes presentan graves perturbaciones en
su comprensión de la realidad, como lo demuestran las falsas
percepciones (alucinaciones) y las falsas creencias (delirios). Por el
contrario, los trastornos afectivos son trastornos emocionales en los que
el estado de ánimo es excesivamente bajo (depresión) o alto (manía).
Durante los últimos 50 años, se han logrado enormes avances en el
tratamiento de estos trastornos.
Los fármacos antipsicóticos más nuevos utilizados para tratar la esquizofrenia
y los fármacos antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo más
nuevos utilizados para tratar los trastornos afectivos causan menos
reacciones adversas y son más eficaces que los agentes psicoterapéuticos más
antiguos. Los trastornos resistentes al tratamiento siguen planteando un
problema importante para los médicos, pero se han logrado algunos avances
en el tratamiento de la enfermedad refractaria. El capítulo termina con los
estimulantes del sistema nervioso central (SNC) utilizados para el trastorno
por déficit de atención / hiperactividad (TDAH), la narcolepsia y otros
trastornos del sueño y la obesidad.

243
244 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
RECUADRO 22.1 CLASIFICACIÓN DE SÍNTOMAS DE
ESQUIZOFRENIA
Síntomas positivos Síntomas negativos
Agitación Apatía (abstinencia)
Alucinaciones Aplanamiento afectivo
Discurso desorganizado Falta de motivación
Pensamiento desorganizado Falta de placer (anhedonia)
Alucinaciones Pobreza del habla (alogia)
Insomnio Aislamiento social
ESQUIZOFRENIA
Hallazgos clínicos
La esquizofrenia, la forma más común de psicosis, afecta
aproximadamente al 1% de la población mundial. Sus características son
los delirios, las alucinaciones, el pensamiento desorganizado y las
anomalías emocionales. Varias formas de la enfermedad, incluidas las
formas paranoide, desorganizada y catatónica, se diferencian en función
de los síntomas.
Como se muestra en Recuadro 22.1, los síntomas de la esquizofrenia
se puede dividir en dos grupos. Lasíntomas positivos,
que incluyen delirios y alucinaciones, probablemente sean el resultado
de una actividad neuronal excesiva en las vías neuronales mesolímbicas.
Estos síntomas suelen ser las manifestaciones primarias de los episodios
psicóticos agudos. Lasíntomas negativos,
que incluyen apatía, retraimiento y falta de motivación y placer,
probablemente sean el resultado de una actividad insuficiente en las vías
neuronales mesocorticales. Los síntomas negativos generalmente son
más difíciles de tratar, a menudo persisten después de que se resuelven
los síntomas positivos y se asocian con un mal pronóstico.
Hipótesis de la dopamina
Existen muchas hipótesis sobre la base biológica de la
esquizofrenia. De acuerdo con lahipótesis de la dopamina,
La esquizofrenia es el resultado de anomalías en la
neurotransmisión de dopamina en las vías neuronales
mesolímbicas y mesocorticales (Recuadro 22.2). Gran parte de la
evidencia que respalda esta hipótesis se basa en los efectos clínicos
de los agentes que alteran la transmisión dopaminérgica.
Varias observaciones apoyan la hipótesis de la dopamina.
Primero, la mayoría de los fármacos antipsicóticos bloquean dopamina D2 receptores,
y existe una excelente correlación entre la clínica
potencia de estas drogas y su in vitro afinidad de unión por estos
receptores. En segundo lugar, los fármacos que actúan aumentando la
liberación neuronal de dopamina (amantadina) o bloqueando la
recaptación de dopamina (fármacos como las anfetaminas y la cocaína)
puedeninducir comportamiento psicótico que se asemeja al
comportamiento de los pacientes esquizofrénicos.
El recambio de dopamina en el cerebro, que refleja la liberación
neuronal de dopamina, se puede estudiar midiendo la concentración del
principal metabolito de la dopamina, el ácido homovanílico, en el líquido
cefalorraquídeo. Aunque no se encuentran niveles elevados de ácido
homovanílico en pacientes con esquizofrenia crónica, se encuentran en
algunos pacientes esquizofrénicos que tienen episodios psicóticos
agudos. También existe evidencia de un defecto del receptor de
dopamina en pacientes esquizofrénicos
pacientes. Exploración por tomografía por emisión positiva con D2
ligandos del receptor ha revelado que los pacientes esquizofrénicos
tengo disminuyó D2 densidades de receptores en el lóbulo prefrontal
corteza (pero aumento de D2 densidades de receptores en el núcleo
caudado). Estos hallazgos brindan apoyo general a la dopamina
hipótesis, aunque se desprende de la eficacia clínica
de antipsicóticos atípicos que la 5-hidroxitriptamina (5-HT2)
y otros tipos de receptores de dopamina pueden estar involucrados
(Recuadro 22.3).
FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
Los fármacos antipsicóticos son agentes que reducen los síntomas psicóticos y
mejoran el comportamiento de los pacientes esquizofrénicos. Los fármacos
antipsicóticos también se denominaronfármacos neurolépticos
porque suprimen la actividad motora y la expresión emocional. El
descubrimiento accidental de las propiedades antipsicóticas de la
clorpromazina a principios de la década de 1950 inició una nueva era en
el tratamiento de la esquizofrenia y estimuló la investigación sobre la
neurobiología de las enfermedades mentales y la psicofarmacología.
Casi 40 años después, la introducción declozapina tuvo un efecto
igualmente importante. La clozapina fue el primer agente que mostró
una mayor actividad contra lasíntomas negativos de la esquizofrenia y
producir significativamente menos efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) que los fármacos antipsicóticos anteriores. Por
esta razón, el descubrimiento de la clozapina ha estimulado el desarrollo
de nuevos fármacos antipsicóticos con propiedades farmacológicas
mejoradas.
Mecanismo de acción
Los fármacos antipsicóticos interactúan con múltiples sistemas de
neurotransmisores. Mientras que se cree que los efectos terapéuticos de
estos fármacos son el resultado del bloqueo competitivo de
receptores de dopamina y receptores de serotonina (5-HT), los
efectos adversos se atribuyen al bloqueo de una variedad de
receptores (Cuadro 22.1).
Fármacos antipsicóticos típicos tener un igual o mayor
afinidad por D2 receptores que para 5-HT2 receptores. Como se
muestra enFigura 22.1, existe una excelente correlación entre el
potencia clínica de estos fármacos y su in vitro afinidad por
D2 receptores. Mientras que el antagonismo de D2 Se cree que los
receptores en las vías mesolímbicas reprimen los síntomas positivos.
de esquizofrenia, bloqueo de D2 Se cree que los receptores en los ganglios
basales son responsables de la enfermedad parkinsoniana y otras
EPS que a veces se presentan en pacientes que toman fármacos
antipsicóticos.
Fármacos antipsicóticos atípicos (p.ej, clozapina) tener un
mayor afinidad por los receptores 5-HT que por D2 receptores, y
algunos fármacos atípicos han aumentado la afinidad por D3 o D4
receptores.
Efectos farmacológicos
Los mecanismos por los cuales el bloqueo de los receptores de dopamina y
serotonina alivia los síntomas de la esquizofrenia no se comprenden
completamente. Mientras que estos receptores se bloquean inmediatamente
cuando se administran por primera vez los fármacos antipsicóticos, los efectos
terapéuticos de los fármacos suelen requerir varias semanas para
desarrollarse por completo. Esto se debe a que los fármacos antipsicóticos
producen trescambios en la neurotransmisión de dopamina. Cuando se
administran por primera vez, los fármacos aumentan la síntesis, la liberación y
el metabolismo de la dopamina. Esto probablemente representa una
respuesta compensadora al bloqueo agudo de los receptores de dopamina
postsinápticos producidos por los fármacos antipsicóticos. Con el tiempo, el
bloqueo continuo del receptor de dopamina conduce a la inactivación de las
neuronas dopaminérgicas y produce lo que se ha llamado
bloqueo de despolarización. El bloqueo de la despolarización da como resultado
una reducción de la liberación de dopamina de mesolímbico y nigroestriatal

RECUADRO 22.2 NEUROBIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA Y SITIOS DE ACCIÓN DE LAS DROGAS
DISFUNCIÓN NEURONAL POSTULADA EN ESQUIZOFRENIA
Como se muestra en la figura adjunta, en el cerebro se
encuentran numerosas vías de dopamina.
1. Vía mesolímbica. La dopamina viaja desde el área tegmental
del mesencéfalo hasta el núcleo accumbens. El aumento de la
actividad en esta vía puede causar delirios, alucinaciones y
otros denominadossíntomas positivos de la esquizofrenia.
2. Vías mesocorticales. Hay varias vías mesocorticales. La
disminución de la actividad en la vía que va desde el
mesencéfalo hasta la corteza del lóbulo prefrontal puede
causar apatía, abstinencia, falta de motivación y placer, y
otras denominadassíntomas negativos de la
esquizofrenia. La disfunción mesocortical también
desinhibe la vía mesolímbica.
3. Vía nigroestriatal. El camino desde la sustancia negra hasta
el cuerpo estriado está involucrado en la coordinación de
los movimientos corporales. La inhibición de esta vía
provoca los efectos secundarios extrapiramidales de los
fármacos antipsicóticos.
4. Vía tuberoinfundibular. La vía del hipotálamo a la
pituitaria inhibe la liberación de
Núcleo Estriado
accumbens
3
1
2 Síntomas positivos
Sustantia
nigra
4
Hipotálamo
Tegmentum
RECUADRO 22.3 EL CASO DEL POLICÍA PARAANOIDE
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 24 años que trabaja como policía se
encierra en una sala de interrogatorios, agita su pistola y
grita declaraciones incoherentes como "¡No me van a
llevar con vida!". y "¡Sal de mi cabeza!" Su compañero le
dice al jefe de policía que el hombre ha estado actuando
de manera extraña, hablando de una conspiración en su
contra por parte de los otros policías y llegando al trabajo
con ropa sucia y sin afeitar. Se le escuchó hablar y discutir
consigo mismo en el vestuario esa mañana, y el
compañero dice que casi se pelean hace unos minutos
porque el compañero no accedió a dispararle cuando
insistió en que “no saldría lastimado y era inmortal ". Un
equipo de emergencias médicas llega al lugar y en un
momento en que él está sentado en un rincón
acobardado por el miedo, ingresan a la fuerza a la
habitación, lo desarman y le inyectan haloperidol en el
muslo.
Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 245
prolactina. La inhibición de esta vía conduce a niveles elevados
de prolactina sérica.
SÍTES DE LA ACCIÓN DE DROGAS
Algunos fármacos antipsicóticos (p. Ej., Clozapina, olanzapina y
risperidona) bloquean la serotonina 5-HT2 receptores en la vía mesocortical a
la corteza del lóbulo prefrontal. Esto aumenta la liberación
de dopaminaDA) y de ese modo alivia los síntomas negativos de la
esquizofrenia. La mayoría de los fármacos antipsicóticos (incluidos los
enumerados anteriormente) bloquean la dopamina D2 receptores
en la vía mesolímbica hacia el núcleo accumbens, y esto alivia la
síntomas positivos de esquizofrenia.
Serotonina 5-HT2 Los bloqueadores
de los receptores aumentan la
liberación de DA y por lo tanto
aliviar lo negativo
síntomas de la esquizofrenia
Mesocortical
ruta Prefrontal
Esquizofrenia DA
corteza del lóbulo
Síntomas negativos
Esquizofrenia
Desinhibido Núcleo
DA D2 accumbens
Mesolímbico
ruta
Dopamina D2 Los bloqueadores de
receptores inhiben la liberación de DA y
aliviar así los síntomas
positivos de la esquizofrenia
DISCUSIÓN DEL CASO
La esquizofrenia afecta aproximadamente a 1 de cada 100
hombres y puede ser uno de los trastornos mentales más
peligrosos, ya que hace que aquellos a quienes afecta
pierdan el contacto con la realidad. A menudo muestran
signos de confusión, incapacidad para tomar decisiones,
alucinaciones auditivas, delirios, descuido de la higiene
personal, declaraciones o comportamientos extraños y
cambios en los hábitos de alimentación o sueño, nivel de
energía o peso. En la forma paranoica de este trastorno,
los esquizofrénicos desarrollan delirios de persecución o
grandeza personal. El primer signo de esquizofrenia
paranoide suele aparecer entre los 15 y los 30 años, y la
esquizofrenia es mucho más común en hombres que en
mujeres. No existe cura, pero el trastorno se puede
controlar con medicamentos antipsicóticos como el
haloperidol.
246 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

CUADRO 22.1 Mecanismos responsables de los efectos terapéuticos y adversos de los fármacos antipsicóticos
MECANISMO EFECTOS TERAPÉUTICOS EFECTOS ADVERSOS
Bloqueo de α1- - Mareos, hipotensión ortostática y reflejos
adrenoceptores taquicardia

Bloqueo de dopamina Alivio de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Efectos extrapiramidales (acatisia, distonía,
D2 receptores y pseudoparkinsonismo) y niveles elevados
de prolactina sérica

Bloqueo de dopamina Alivio de los síntomas negativos de la esquizofrenia y -

D4 receptores Disminución de la incidencia de efectos secundarios extrapiramidales.

Bloqueo de histamina - Somnolencia y aumento del apetito y

H1 receptores (Sedación)* peso
Bloqueo de muscarínicos - Visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca y
receptores retención urinaria

Bloqueo de la serotonina Alivio de los síntomas negativos de la esquizofrenia y Ansiedad e insomnio

5-HT2 receptores Disminución de la incidencia de efectos secundarios extrapiramidales.

* La sedación puede considerarse un efecto terapéutico con un antipsicótico típico administrado para la psicosis aguda.

100

Clorpromazina

Clozapina
10
KD (afinidad) por D
(nM)

Molindona
2 receptores

Flufenazina Tiotixeno
1 Haloperidol

0,1
1 10 100 1000 10,000
Dosis clínica diaria media (mg)

FIGURE 22.1. Correlación de la potencia del fármaco antipsicótico y la dopamina D2 unión al receptor. La potencia
clínica de los fármacos antipsicóticos típicos está altamente correlacionada con suin vitro afinidad por D2 (pero no D1)
receptores.

neuronas. Se cree que esta acción alivia los síntomas positivos de la
esquizofrenia mientras causa EPS. Finalmente, la reducción en la
liberación de dopamina causada por el bloqueo de la
despolarización conduce a una regulación positiva del receptor de
dopamina y una hipersensibilidad a los agonistas de la dopamina.
Esta supersensibilidad puede contribuir al desarrollo de un tipo
retardado de EPS llamadodiscinesia tardíanos vemos).
En vías mesocorticales y nigroestriatales, 5-HT2 los receptores
median la inhibición presináptica de la liberación de dopamina. Bloqueo
de estos receptores por fármacos antipsicóticos atípicos puede
aumentar la liberación de dopamina en estas vías. En la vía
mesocortical, esta acción puede aliviar los síntomas negativos
de la esquizofrenia. En la vía nigroestriatal, aumentó
La liberación de dopamina contrarresta los EPS causados por D2 bloqueo del
receptor.
Efectos adversos
En el sistema nervioso autónomo periférico, antipsicótico
las drogas también bloquean muscarínico receptores y alfaα)1-
adrenoceptores, provocando así los efectos adversos descritos
en Tablas 22.1 y 22,2. Antagonismo deα1-adrenoceptores
produce mareos, hipotensión ortostática y taquicardia refleja. El
antagonismo de los receptores muscarínicos produce visión
borrosa, sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria.
Antagonismo del cerebro H1 receptores produce somnolencia y aumento
de peso.
El efecto adverso más perturbador es el desarrollo de
anomalías motoras después de la administración de antipsicóticos
típicos de alta potencia. Estos y otros efectos adversos específicos de
agentes particulares se comentan más adelante.
Síndrome neuroléptico maligno es una forma grave de toxicidad
farmacológica que se presenta en el 0,5% al 1% de los pacientes
tratados con fármacos antipsicóticos. Es uncondición potencialmente
mortal caracterizado por rigidez muscular, temperatura elevada (> 38 °
C), alteración de la conciencia y disfunción autonómica (taquicardia,
diaforesis, taquipnea e incontinencia urinaria y fecal). El síndrome se
asemeja a la hipertermia maligna desencadenada por anestésicos
halogenados en su rápida aparición y tasa de mortalidad. El síndrome
neuroléptico maligno se maneja interrumpiendo inmediatamente el
tratamiento con el fármaco antipsicótico causante, administrando
dantroleno
para prevenir una mayor anomalía muscular (ver Capítulo 21), y
 Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 247

CUADRO 22.2 Efectos adversos de fármacos antipsicóticos seleccionados*

EXTRAPIRAMIDAL ANTICOLINÉRGICO ORTOSTÁTICO
DROGA EFECTOS SEDACIÓN EFECTOS HIPOTENSION OTROS EFECTOS ADVERSOS
Antipsicóticos típicos
Clorpromazina +++ ++++ +++ ++++ Niveles elevados de prolactina sérica y
poiquilotermia

Flufenazina +++++ ++ ++ ++ Igual que la clorpromazina

Tioridazina ++ ++++ ++++ ++++ Arritmia cardíaca, suero elevado

niveles de prolactina,
poiquilotermia y retinopatía

Trifluoperazina ++++ ++ ++ ++ Igual que la clorpromazina

Tiotixeno ++++ ++ ++ ++ Igual que la clorpromazina

Haloperidol +++++ + + + Igual que la clorpromazina

Loxapina ++++ +++ ++ +++ Igual que la clorpromazina

Antipsicóticos atípicos
Clozapina + +++++ +++++ ++++ Agranulocitosis y cardíaca
arritmia
Olanzapina + ++ + + Aumento de peso

Risperidona ++ + + ++ Arritmia cardíaca y elevada

niveles de prolactina sérica

* Las calificaciones van desde extremadamente bajas (+) a extremadamente altas (+++++).

proporcionando cuidados de apoyo. Si se requiere una futura
terapia antipsicótica en pacientes que han experimentado este
síndrome, se debe utilizar un fármaco atípico porque los fármacos
atípicos se asocian con una menor incidencia de síndrome
neuroléptico maligno.
Recientemente, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.
UU. (FDA) reforzó las advertencias contra el uso de cualquier tipo de
antipsicótico para tratar psicosis relacionada con la demencia en los
ancianos después de un mayor número de muertes atribuidas al uso de
antipsicóticos en esta población. Además, se emitieron advertencias más
fuertes sobre el riesgo potencial demovimientos motores anormales
o efectos de abstinencia en recién nacidos de madres que
tomaron un antipsicótico durante su tercer trimestre.
Indicaciones
Los agentes antipsicóticos se utilizan principalmente para tratar esquizofrenia
y otras formas de psicosis, incluida la psicosis inducida por fármacos y la
psicosis asociada con la fase maníaca del trastorno bipolar. También se
utilizan para tratar a pacientes gravemente agitados, incluidos aquellos
con demencia y retraso mental severo. Debido a que las fenotiazinas
tienen actividad antiemética, algunas de ellas se utilizan en el
tratamiento de las náuseas y los vómitos (verCapitulo 28). Más
recientemente, algunos agentes antipsicóticos están aprobados como
medicamentos complementarios para aquellos con depresión tratados
con antidepresivos (ver más adelante).
Clasificación de medicamentos
Los fármacos antipsicóticos se clasificaban tradicionalmente sobre
la base de su estructura química, pero también se clasifican según
si presentan típico o atípico propiedades farmacológicas. La
fármacos antipsicóticos típicos también se consideran agentes
antipsicóticos de primera generación, y fármacos antipsicóticos
atípicos son agentes antipsicóticos de segunda generación.
Agentes antipsicóticos típicos
Se encuentran disponibles numerosos antipsicóticos típicos para el
tratamiento de la esquizofrenia y afecciones relacionadas. El cuatro
ejemplos representativos discutidos en detalle aquí son
clor-promazina, flufenazina, tioridazina, y haloperidol.
Estos fármacos tienen efectos terapéuticos similares pero difieren
en su potencia relativa (Cuadro 22.3) y en sus perfiles de efectos
secundarios (ver Cuadro 22.2).
Farmacocinética. Los antipsicóticos típicos se absorben
adecuadamente en el intestino después de la administración oral.
También se administran varios agentes por vía parenteral, incluidas
las preparaciones de depósito de acción prolongada para inyección
intramuscular. Estos agentes se metabolizan extensamente a un
gran número de metabolitos activos e inactivos antes de ser
excretados en la orina, y tienen vidas medias de eliminación que
van de 20 a 30 horas (verCuadro 22.3).
Mecanismos y efectos farmacológicos. Los fármacos antipsicóticos
típicos ejercen sus efectos terapéuticos principalmente
como resultado de D2 antagonismo del receptor. Una vez iniciada la terapia,
los síntomas positivos de la esquizofrenia suelen desaparecer en 1
a 3 semanas. Los pacientes se vuelvenmenos agitado y experimentar
menos alucinaciones auditivas. Los delirios grandiosos o paranoicos
remiten y pueden desaparecer por completo en algunos pacientes con el
tratamiento continuado. Al mismo tiempo, los patrones de sueño y
alimentación se normalizan y la mejora del comportamiento se produce
en forma de disminución de la hostilidad, la combatividad y la agresión.
Los fármacos antipsicóticos típicos pueden tener algún efecto sobre los
síntomas negativos, pero generalmente es menos pronunciado que el
efecto de los fármacos antipsicóticos atípicos.
Clorpromazina y tioridazina se consideran agentes de baja
potencia, flufenazina tiene una potencia ligeramente mayor, y
haloperidol es un agente antipsicótico de alta potencia.
Efectos adversos. Los efectos adversos más comunes
producidos por los fármacos antipsicóticos típicos se resumen en
Cuadro 22.2. El bloqueo de los receptores de dopamina en el cuerpo
estriado puede causar varias formas de EPS, que incluyenacatisia,
pseudoparkinsonismo, y distonías. Pacientes con acatisia, o
inquietud motora, se sienten obligados a caminar, arrastrar los pies o
cambiar de posición y no pueden sentarse en silencio.
Pseudoparquinismo se asemeja a la enfermedad de Parkinson
idiopática y se caracteriza por rigidez, bradicinesia y temblor. Distonía
248 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

TABLA 22.3 Propiedades farmacológicas de fármacos antipsicóticos seleccionados*

ELIMINACIÓN
RELATIVO RECEPTOR RUTA DE MEDIA VIDA
DROGA POTENCIA† SELECTIVIDAD ADMINISTRACIÓN Y RUTA PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Antipsicóticos típicos
Clorpromazina Bajo D2> 5-HT2 Oral, IM e IV 30 horas (M) Efectos aditivos con antiadrenérgicos,
anticolinérgicos y depresores del SNC. Disminuye
los niveles séricos de litio. El uso concurrente de
unβ-Los antagonistas de los receptores
adrenérgicos o un antidepresivo pueden
aumentar los niveles séricos de ambos fármacos.

Flufenazina Elevado D2> 5-HT2 IM oral y de depósito 20 horas (M) Efectos aditivos con anticolinérgicos y
Depresores del SNC. El uso concurrente de un
β-Los antagonistas de los receptores adrenérgicos
o un antidepresivo pueden aumentar los niveles
séricos de ambos fármacos.

Tioridazina Bajo D2> 5-HT2 Oral 30 horas (M) Igual que la clorpromazina.

Trifluoperazina Elevado D2> 5-HT2 Oral e IM 24 horas (M) Igual que la clorpromazina.

Tiotixeno Elevado D2> 5-HT2 Oral e IM 35 horas (M) Efectos aditivos con anticolinérgicos y
Depresores del SNC. El uso concurrente de un
β-Los antagonistas de los receptores adrenérgicos pueden
aumentar los niveles séricos de ambos fármacos.

Haloperidol Elevado D2> 5-HT2 IM oral y de depósito 24 horas (M) Disminución de barbitúricos y carbamazepina
niveles séricos. La quinidina aumenta los niveles
séricos.

Loxapina Medio D2> 5-HT2 Oral e IM 20 horas (M) El uso concurrente de un antidepresivo puede
aumentar los niveles séricos de ambos fármacos.

Antipsicóticos atípicos
Clozapina Bajo 5-HT2 = D4 Oral 24 horas (M) No establecido; posible interacción con
y> D2 fármacos que inducen o inhiben la isoenzima
CYP1A2 del citocromo P450.

Olanzapina Elevado 5-HT2> D2 Oral 30 horas (M) Igual que la clozapina.

Molindona Medio D2> 5-HT2 Oral 2 horas (M) Efectos aditivos con anticolinérgicos y
Depresores del SNC. El uso concurrente de un
β-Los antagonistas de los receptores adrenérgicos
o un antidepresivo pueden aumentar los niveles
séricos de ambos fármacos.

Risperidona Elevado 5-HT2> D2 Oral 24 horas (M) No establecido; posible interacción con
fármacos que inducen o inhiben la isoenzima
CYP2D6 del citocromo P450.

SNC, Sistema nervioso central; D2, dopamina D2 receptor; deposito, forma de acción prolongada; 5-HT2, serotonina 5-HT2 receptor; SOY, intramuscular IV, intravenoso; METRO,
metabolizado.
* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura.
†Bajo, 50 a 2000 mg / día; medio, 20 a 250 mg / día; y alto, de 1 a 100 mg / día.

es un estado de tensión muscular anormal que a menudo afecta el
cuello y los músculos faciales, incluida la lengua, la faringe, la laringe y
los ojos. Los pacientes con distonía pueden experimentar reacciones
graves, como crisis oculógira (una afección en la que los globos oculares
se fijan en una posición, generalmente hacia arriba), glosoespasmo,
protrusión de la lengua y tortícolis (un estado de contracción de los
músculos cervicales que produce torsión del cuello). y una posición
antinatural de la cabeza). Tales reacciones pueden ser aterradoras y
dolorosas, y las distonías faringolaríngeas pueden poner en peligro la
vida. Los varones jóvenes que reciben grandes dosis de fármacos de alta
potencia tienen un gran riesgo de desarrollar distonías.
Aunque la acatisia, el pseudoparkinsonismo y las distonías son EPS
agudos que a menudo ocurren al principio del tratamiento con fármacos
antipsicóticos, discinesia tardía es un trastorno que generalmente se
desarrolla después de meses o años de tratamiento. El trastorno se
caracteriza por movimientos orales y faciales anormales (p. Ej.,
Protuberancia de la lengua y relamerse los labios). En
En etapas posteriores, también se pueden observar movimientos
anormales de las extremidades y el tronco. Los investigadores creen que
la discinesia tardía es el resultado de la hipersensibilidad a la dopamina,
que se desarrolla duranteantagonismo a largo plazo del receptor de
dopamina (ver Capítulo 18). Esta hipótesis está respaldada por el hecho
de que los síntomas de la discinesia tardía ceden temporalmente si el
bloqueo del receptor de dopamina aumenta al administrar dosis
mayores de un fármaco antipsicótico. Sin embargo, este enfoque
eventualmente conduce a una mayor hipersensibilidad del receptor y al
empeoramiento de las manifestaciones de discinesia tardía.
Los agentes antipsicóticos típicos pueden aumentar el suero prolactina
niveles bloqueando los receptores de dopamina en la vía
tuberoinfundibular (ver Recuadro 22.2) y por lo tanto causar gineco-
mastia en los hombres y irregularidades menstruales en las mujeres.
A través de sus efectos sobre el hipotálamo, los fármacos antipsicóticos
a veces alteran la termorregulación y causanpoiquilotermia,
una condición en la que la temperatura corporal tiende a acercarse
a la temperatura ambiente. Esto puede provocar hipertermia.

(incluido el golpe de calor) o hipotermia. Además, altas dosis de
tioridazina puede causar retinopatía pigmentaria y
toxicidad cardiaca.
Tratamiento de efectos adversos. Los efectos extrapiramidales agudos
(acatisia, pseudoparkinsonismo y distonías) causados por los fármacos
antipsicóticos típicos se pueden controlar reduciendo la dosis del fármaco,
cambiando a un fármaco antipsicótico atípico o administrando un fármaco
adicional para contrarrestar los efectos adversos. Los medicamentos que
contrarrestan los efectos incluyenbenztropina,
un fármaco anticolinérgico; difenhidramina, un antihistamínico
con actividad anticolinérgica significativa; yamantadina,
un agente que aumenta la liberación de dopamina en los
ganglios basales y puede usarse junto con un fármaco
anticolinérgico.
La discinesia tardía no se maneja fácilmente y no necesariamente
desaparece si se suspende el fármaco causante. Por tanto, la prevención
es importante. Para prevenir la discinesia tardía, se deben utilizar
fármacos antipsicóticos en eldosis más bajas durante el período de
tiempo más corto necesario para controlar los síntomas de la
esquizofrenia. Los medicamentos deben suspenderse periódicamente
para evaluar la necesidad de un tratamiento continuo y posiblemente
para reducir el desarrollo desupersensibilidad a la dopamina.
Los pacientes deben ser evaluados regularmente para detectar signos
tempranos de discinesia tardía, que a veces son reversibles. La discinesia
tardía a menudo se vuelve irreversible si no se detecta a tiempo o se
deja que persista.
Una vez detectada, la discinesia tardía se maneja mejor
reduciendo la dosis de medicación antipsicótica. Esto da como
resultado una mejora significativa en muchos pacientes. No se han
aprobado medicamentos para el tratamiento de la discinesia tardía,
pero se ha informado de cierto éxito con el uso deamantadina,
agonistas del receptor de dopamina, y clozapina. Otros
medicamentos que pueden ser efectivos incluyen fisostigmina, un
agonista colinérgico de acción indirecta, y el benzodiazepinas.
Interacciones. Las principales interacciones farmacológicas de los
agentes antipsicóticos se enumeran en Cuadro 22.3. Las interacciones
incluyen efectos aditivos sobre la depresión del SNC cuando se usan con
otros fármacos del SNC e interacciones farmacocinéticas causadas por
antipsicóticos y otros fármacos que existen como sustratos para las
mismas isoenzimas del citocromo P450.
Agentes específicos. Clorpromazina y tioridazina son
fenotiazinas de baja potencia con propiedades similares. De los
dos agentes, la tioridazina produce mayores efectos
anticolinérgicos y esto probablemente explica su tendencia a
causar menos EPS.
Flufenazina es un agente antipsicótico típico de potencia
relativamente alta que produce menos efectos secundarios
autónomos pero más EPS que los antipsicóticos de baja potencia. La
flufenazina está disponible en una preparación de depósito de
acción prolongada destinada a la inyección intramuscular cada 1 a 3
semanas y es útil para tratar a pacientes que no cumplen con la
medicación oral o que no pueden tomar medicamentos orales.
El primero de los agentes de alta potencia y uno de los
agentes antipsicóticos típicos más utilizados es haloperidol.
El haloperidol tiene propiedades similares a las de la flufenazina y
puede causar EPS importantes (ver Tablas 22.2 y 22,3). Al igual que
con la flufenazina, el haloperidol está disponible en una
preparación de depósito de acción prolongada para administración
intramuscular. El haloperidol se metaboliza ampliamente en el
hígado y sus metabolitos se excretan en la orina y la bilis.
Además de su uso en el tratamiento de psicosis (p. Ej.,
esquizofrenia), haloperidol se utiliza en el tratamiento de Tourette
Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 249
síndromeSíndrome de Gilles de la Tourette). Este síndrome se
caracteriza por tics faciales y vocales, coprolalia (uso compulsivo de
palabras obscenas, particularmente aquellas relacionadas con las
heces) y ecolalia (repetición de palabras o frases de otra persona).
Agentes antipsicóticos atípicos
Clozapina, olanzapina, y varios agentes más nuevos son
antipsicóticos atípicos que producen menos EPS que los fármacos
antipsicóticos más antiguos. Además del tratamiento de la
esquizofrenia, algunos miembros de esta clase están aprobados
para el tratamiento de episodios maníacos agudos asociados con
trastorno bipolar, como monoterapia o como terapia adjunta al
litio o valproato (ver más adelante).
Clozapina. La clozapina tiene un perfil único de efectos
farmacológicos y clínicos. Fue el primero de una nueva generación de
antipsicótico atípico medicamentos que causan significativamente
menos EPS al tiempo que exhiben una mayor actividad contra el
síntomas negativos de la esquizofrenia.
Debido a que la clozapina es un potente antagonista de un
gran número de receptores, ha sido difícil atribuir sus efectos a
un mecanismo de acción particular. Parece probable que su
los efectos terapéuticos resultan de bloqueo de D4 receptores y
5-HT2 receptores. Ambas acciones pueden contribuir a su mayor
eficacia contra los síntomas negativos de la esquizofrenia.
phrenia y a su menor incidencia de EPS. El uso de clozapina se asocia
con sedación significativa y efectos secundarios autonómicos. Estas
reacciones adversas son causadas por antagonismo.
de histamina, muscarínicos y α1-adrenoceptores. El uso de clozapina
también se asocia con una incidencia del 1,3% en el primer año.
de potencialmente fatal agranulocitosis. Por lo tanto, la FDA
requiere un control semanal de los recuentos de leucocitos durante
los primeros 6 meses de terapia, período durante el cual el riesgo
de agranulocitosis es mayor. Después de 6 meses, se requiere un
control quincenal de los recuentos de leucocitos.
Olanzapina. La olanzapina es un análogo químico de la clozapina.
Sus propiedades farmacológicas son similares a las de la clozapina, pero
la olanzapina causamenos efectos secundarios autonómicos y no se
ha informado que cause agranulocitosis. Al igual que con la clozapina, la
olanzapina causa pocos EPS.
La olanzapina tiene aproximadamente el doble de afinidad por la 5-HT2
receptores como lo hace para D2 receptores, y puede bloquear la dopamina D3
y D4 receptores. Aunque también bloquea la histamina, la musculatura
carínico, y α1-adrenoceptores, lo hace en menor medida
que la clozapina.
Los ensayos clínicos indican que la olanzapina es tan eficaz
como el haloperidol para aliviar la síntomas positivos de la
esquizofrenia, es superior al haloperidol para aliviar la síntomas
negativos, y produce significativamente menos EPS que el
haloperidol. Las reacciones adversas más frecuentes a la olanzapina
sonsedación y aumento de peso. En dosis más altas, la olanzapina
puede causar acatisia, pseudoparkinsonismo y distonías. La
olanzapina también está disponible en combinación con el
antidepresivo.fluoxetinaver más adelante) en una formulación (S
ymbyax) indicado para la depresión resistente al tratamiento.
Risperidona. La risperidona es un fármaco antipsicótico atípico
más nuevo. Sus propiedades farmacológicas son similares a las de
la olanzapina, pero parece causar menos sedación, más
hipotensión ortostática y una mayor incidencia de EPS que la
olanzapina. Sus efectos en el tratamiento de los síntomas tanto
positivos como negativos de la esquizofrenia son causados por
antagonismo tanto en D2 y serotonina (5-HT2A) receptores. En algunos
pacientes, la risperidona eleva los niveles de prolactina sérica.
250 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
También alarga el intervalo QT visto en el electrocardiograma y
puede predisponer a los pacientes a arritmias cardíacas, incluyendo
torsade de pointes. Otros agentes que comparten el perfil
farmacológico de risperidona son ziprasidona, lurasi- hecho, y
iloperidona. Un agente más nuevo asenapina, también actúa
como risperidona pero está formulado como tableta sublingual.
Aripiprazol difiere ligeramente en que es un agonista parcial a
dopamina y 5-HT1A receptores pero un 5-HT2A antagonista del receptor.
También es el primer fármaco aprobado para tratarirritabilidad
en niños autistas. Paliperidonaes el principal metabolito
activo de risperidona y comparte su actividad farmacológica
como antagonista tanto en D2 y 5-HT2A receptores. La paliperidona está disponible en
una formulación de una vez al día que utiliza un fármaco osmótico.
tecnología de liberación para administrar una cantidad controlada
de fármaco durante un período de 24 horas y en una formulación
de depósito inyectable. Pimavanserin fue aprobado recientemente
para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con la
enfermedad de Parkinson (ver Capítulo 24).
Consideraciones de tratamiento. Todos los fármacos antipsicóticos
típicos parecen ser igualmente eficaces cuando se utilizan en dosis
equilibradas para el tratamiento de la esquizofrenia. Los medicamentos
altamente sedantes no son más efectivos que los medicamentos menos
sedantes para calmar a los pacientes agitados, y los medicamentos menos
sedantes no son más efectivos que los medicamentos altamente sedantes
para tratar a los pacientes retraídos. Por lo tanto, la elección del fármaco se
basa principalmente en la necesidad de minimizar los EPS o autonómicos.
Varios ensayos controlados indican que los regímenes de dosis baja son tan
eficaces como los regímenes de dosis alta y producen menos efectos
secundarios.
La fármacos antipsicóticos atípicos son una opción atractiva para
el tratamiento de la esquizofrenia y pueden convertirse en los fármacos
de elección para tratar la mayoría de las formas de psicosis. En
comparación con los fármacos típicos, los fármacos atípicos producen
una menor incidencia de SEP y parecen ser más eficaces contra los
síntomas negativos de la esquizofrenia. Sin embargo, todavía no se han
obtenido datos sobre la eficacia a largo plazo de los fármacos atípicos en
pacientes con esquizofrenia crónica.
Durante las primeras 2 semanas de tratamiento con un fármaco
antipsicótico, muchos pacientes muestran cierto alivio de los
síntomas positivos y una mejora en la socialización, el estado de
ánimo y los hábitos de autocuidado. Sin embargo, la respuesta
máxima al tratamiento generalmente requiere 6 semanas o más,
momento en el que puede ser posible reducir la dosis durante la
terapia de mantenimiento. La medicación antipsicótica
generalmente se continúa durante al menos 12 meses después de
la remisión de los síntomas psicóticos agudos. En ese momento, se
debe considerar un régimen de dosis baja o la retirada gradual de
la medicación para reducir la probabilidad de desarrollardiscinesia
tardía. Los fármacos antipsicóticos deben reducirse lentamente
antes de la interrupción, porque la interrupción brusca puede
causar síntomas de abstinencia como insomnio, pesadillas,
náuseas, vómitos, diarrea, inquietud, salivación y sudoración.
Uso adjunto de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la
depresión. Existe un uso creciente de agentes antipsicóticos atípicos
como complementos de los agentes antidepresivos en el tratamiento de
la depresión. Estos antipsicóticos más nuevos se utilizan como "terapia
de aumento" o medicamentos complementarios para tratar la depresión
que no ha respondido adecuadamente a los tratamientos antidepresivos
estándar. Esto se conoce como depresión resistente al tratamiento. La
FDA aprobó específicamente cuatro antipsicóticos atípicos como
fármacos complementarios para la depresión resistente al tratamiento;
aripiprazol, quetiapina, olanzapina y la combinación
formulación de olanzapina y fluoxetina. Sin embargo, otros
antipsicóticos atípicos a menudo se usan "fuera de etiqueta" para
este propósito.
TRASTORNOS AFECTIVOS
Los trastornos afectivos también se denominan trastornos del estado de
ánimo. Los dos trastornos afectivos más comunes son trastorno depresivo
mayor y trastorno bipolar. Los principales fármacos utilizados en su
tratamiento son los antidepresivos y los estabilizadores del estado de ánimo.
Hallazgos clínicos
Trastorno depresivo mayor
El trastorno depresivo mayor (depresión unipolar) se caracteriza por un
estado de ánimo depresivo, pérdida de interés o placer en la vida, trastornos
del sueño, sentimientos de inutilidad, disminución de la capacidad para
pensar o concentrarse y pensamientos suicidas recurrentes. Los pacientes
deprimidos también pueden estar irritables o ansiosos.
Trastorno bipolar
Trastorno bipolar (anteriormente llamado trastorno maníaco-depresivo)
se caracteriza por fluctuaciones recurrentes en el estado de ánimo, la
energía y el comportamiento que abarcan los extremos de la experiencia
humana. Este trastorno se diferencia de la depresión mayor en que los
períodos de manía se alternan o ocurren simultáneamente con síntomas
depresivos. La presentación clínica varía ampliamente. La fase maníaca
se caracteriza porestado de ánimo elevado, autoestima inflada (
grandiosidad), aumento del habla (presión del habla), pensamientos
acelerados (vuelo de ideas), aumento de la actividad social o laboral y
disminución de la necesidad de dormir. Los pacientes maníacos pueden
volverse hostiles y no cooperar. A medida que se intensifica la fase
maníaca, algunos pacientes experimentan síntomas psicóticos como
delirios.
Por lo general, la fase maníaca ocurre justo antes o justo
después de un episodio depresivo. En muchos pacientes, los
episodios depresivos y maníacos duran varias semanas o meses. En
algunos pacientes, sin embargo, los episodios cambian en horas o
días (trastorno bipolar de ciclo rápido).
Hipótesis de la amina biogénica
De acuerdo con la hipótesis de la amina biogénica, los trastornos del
estado de ánimo son el resultado de anomalías en la neurotransmisión
de serotonina, noradrenalina o dopamina. Las fibras serotoninérgicas
que se proyectan desde los núcleos del rafe en el mesencéfalo hasta las
estructuras límbicas son importantes para regular el estado de ánimo,
entre otras funciones. El sistema serotoninérgico se activa durante la
excitación conductual y aumenta la conciencia cortical de las reacciones
emocionales a los eventos ambientales. Se cree que la alteración de la
neurotransmisión de serotonina puede disminuir la respuesta cortical a
la activación emocional, lo que lleva adisfunción afectiva y
depresión. Las fibras noradrenérgicas que se proyectan desde el locus
ceruleus a la corteza cerebral también pueden desempeñar un papel en
la depresión, al igual que las fibras dopaminérgicas que inervan el
núcleo accumbens.
La evidencia también relaciona la depresión con los ritmos
circadianos anormales y la regulación de la melatonina. Melatonina el
principal mediador de los ritmos biológicos, se sabe que suprime la
actividad de las neuronas serotoninérgicas. Los investigadores postulan
que la producción excesiva de melatonina contribuye al desarrollo de la
depresión. Esta hipótesis es particularmente relevante paratrastorno
afectivo estacional, que suele ocurrir durante los meses de invierno,
cuando la luz del día se reduce y los niveles de melatonina son
 Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 251

A Recaptación de serotonina antes del tratamiento farmacológico 5-HT1 autorreceptor

1 comentario Receptor 5-HT

inhibición

5-HT 5-HT

5-HT
Raphe
neurona
2 Recaptación

B Efectos a corto plazo de los inhibidores de la recaptación 2 Concentración sináptica

de 5-HT aumentado

5-HT 5-HT

1 Recaptación bloqueada por

TCA, ISRS o IRSN

C Efectos a largo plazo de los inhibidores de la recaptación 1 Autorreceptores regulados a la baja

2 Aumento de la tasa de activación de las neuronas

5-HT 5-HT

5-HT 5-HT

5-HT 5-HT

TCA, ISRS o IRSN

FIGURE 22.2. Mecanismos de los inhibidores de la recaptación neuronal. A, En ausencia de un inhibidor de la recaptación, la
serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) se libera de las neuronas del rafe que se proyectan a las estructuras límbicas. La
serotonina activa los receptores 5-HT postsinápticos y presinápticos y se reabsorbe en la neurona presináptica.
B,Cuando un antidepresivo tricíclico (TCA), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), el fármaco bloquea la recaptación de 5-HT y aumenta su concentración sináptica. C, Con
el uso continuo de un TCA, un ISRS o un IRSN, el aumento de las concentraciones sinápticas de 5-HT provoca la regulación a la baja de los
autorreceptores presinápticos y un aumento en la velocidad de disparo de las neuronas del rafe.

aumentado. Las anomalías en el metabolismo de la melatonina y la
serotonina también pueden contribuir a los trastornos del sueño
observados en pacientes con trastornos afectivos.
La hipótesis de la amina biogénica está respaldada por el hecho de
que todos los fármacos antidepresivos actúan para aumentar la
serotonina, la noradrenalina, y / o neurotransmisión de dopamina
en el cerebro. La mayoría de los fármacos antidepresivos aumentan la
concentración sináptica de serotonina y esto conduce a una regulación a
la baja de los autorreceptores presinápticos. Los investigadores creen
que la regulación a la baja, a su vez, aumenta la tasa de disparo de
neuronas serotoninérgicas y, por lo tanto, produce el efecto
terapéutico retardado de los fármacos antidepresivos. Estos
mecanismos se describen enFigura 22.2.
Datos recientes de que los medicamentos antidepresivos producen
un aumento en la tasa de aparición de nuevas neuronas, llamadas
neurogénesis, en el cerebro de los mamíferos no humanos sugieren un
nuevo mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Los
estudios aún tienen que mostrar la correlación entre el aumento de la
aparición de neuronas cerebrales y la eficacia clínica de los
antidepresivos, pero este interesante hallazgo proporciona
252 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

MAOI Mitocondrias con MAOI

monoamino oxidasa (MAO)

TCA TCA

SNRI SNRI

ISRS

NRSI

SERT
NETO

5-HT nordeste

Neurona de serotonina (5-HT) Neurona de norepinefrina (NE)

FIGURE 22.3. Mecanismos de acción de diversos fármacos antidepresivos. Se muestran dos tipos de neuronas, con una terminal
neuronal serotoninérgica a la izquierda y una terminal neuronal noradrenérgica a la derecha. Se muestran la proteína
transportadora de serotonina (SERT) y la proteína transportadora de norepinefrina (NET). Los antidepresivos tricíclicos (ATC)
bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina en las proteínas transportadoras, como se muestra, pero también son
inespecíficos y promiscuos en otros sitios receptores que no se muestran (ver texto). Los inhibidores de la recaptación de
serotonina y norepinefrina (IRSN) también bloquean la recaptación de serotonina y norepinefrina, pero no bloquean
adicionalmente otros receptores como los TCA. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) inhiben solo la
recaptación de serotonina en las terminales 5-HT. Tanto la serotonina como la noradrenalina son metabolizadas por las
enzimas monoamino oxidasa en las mitocondrias. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se convierten de forma
irreversible en monoaminooxidasa e inhiben la degradación de la noradrenalina y la serotonina (así como la dopamina). Los
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (NSRI) aún no se han desarrollado para el tratamiento de la depresión,
aunque algunos fármacos estimulantes como la atomoxetina se conocen como NSRI.

otra mirada a las posibles causas de la depresión y su
tratamiento.
FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
La depresión se puede tratar con antidepresivos tricíclicos (ATC),
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS),
serotonina y inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRSN),
y otros antidepresivos que tienen diferentes estructuras y actúan
mediante diversos mecanismos de acción. Si los pacientes no responden
a estos medicamentos,inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
puede ser usado. Figura 22.3 retrata los mecanismos
moleculares de acción de varios antidepresivos.
Debido a que los pacientes deprimidos pueden intentar suicidarse, la
seguridad de un antidepresivo en caso de sobredosis es una consideración
importante al seleccionar un fármaco para un paciente en particular. Además,
todos los medicamentos antidepresivos ahora contienenadvertencias en caja
destacando el riesgo de aumento pensamientos suicidas
y comportamiento en niños, adolescentes y adultos.
Indicaciones
Se han utilizado antidepresivos para tratar todas las formas de
depresión y para tratar varias otras afecciones. Los antidepresivos
también son eficaces en el tratamiento de ciertosdesórdenes de
ansiedad, tales como trastorno de pánico, trastornos fóbicos y
desorden obsesivo compulsivo. Clomipramina es particularmente eficaz
en el tratamiento de pacientes con comportamiento obsesivo-
compulsivo. Algunos antidepresivos son beneficiosos en el manejo de
ciertostrastornos del sueño, incluyendo sonambulismo, terrores
nocturnos y enuresis. Los antidepresivos reprimen el sueño y los sueños
con movimientos oculares rápidos (REM) excesivos, que son afecciones
que contribuyen al sonambulismo y los terrores nocturnos. En pacientes
con enuresis, los antidepresivos parecen aumentar la conciencia de la
necesidad de orinar y, por lo tanto, facilitan el despertar con este
propósito. Otros antidepresivos también tienen un papel en el
tratamiento desíndromes de dolor crónico debido a su efecto
mejorador del estado de ánimo y actividad analgésica.
Los ISRS y los IRSN más nuevos se utilizan para tratar
depresión, trastornos alimentariospor ejemplo, bulimia nerviosa
y anorexia nerviosa), y desórdenes de ansiedad (p. ej., trastorno de
pánico, trastornos fóbicos y trastorno obsesivo-compulsivo). Los
ISRS y los IRSN también pueden ser eficaces en el tratamiento de
otras afecciones (p. Ej.,fibromialgia, autismo, y trastorno
disfórico premenstrual).
Antidepresivos tricíclicos
Los TCA incluyen amitriptilina, clomipramina, desipramina,
imipramina, y nortriptilina. Estos agentes son muy eficaces
en el tratamiento de la depresión y varios otros
 Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 253

CUADRO 22.4 Efectos adversos de fármacos antidepresivos seleccionados*

ANTICOLINÉRGICO ORTOSTÁTICO CONDUCCIÓN CARDÍACA
DROGA SEDACIÓN EFECTOS HIPOTENSION Perturbaciones
Antidepresivos tricíclicos (ATC)
Amitriptilina ++++ ++++ +++ +++

Clomipramina ++++ ++++ ++ +++

Desipramina ++ ++ ++ ++
Imipramina +++ +++ +++ +++

Nortriptilina ++ ++ ++ ++
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Fluoxetina 0 0 0 0
Fluvoxamina + 0 0 0
Paroxetina + + 0 0
Sertralina 0 0 0 0
Inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN)
Venlafaxina + + 0 +
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Fenelzina ++ ++ ++ +
Tranilcipromina + ++ ++ +
Otros medicamentos antidepresivos
Bupropión + + 0 +
Mirtazapina + + ++ +
Trazodona ++++ 0 +++ +
* Las calificaciones van desde ninguna (0) a alta (++++).

trastornos, pero están asociados con una alta incidencia de efectos
adversos. También causan toxicidad severa cuando se toman en
dosis excesivas.
Farmacocinética
Los ATC se absorben de forma incompleta después de la
administración oral y se metabolizan ampliamente en metabolitos
activos e inactivos en el hígado. Laamina terciaria Los ATC se
desaminan a farmacológicamente activos. amina secundaria
Los ATC y varios de estos metabolitos están disponibles como
fármacos. Por ejemplo,amitriptilina se convierte en nortriptilina,
y imipramina se metaboliza a desipramina. El tipo de
grupo amina determina la selectividad de la acción
farmacológica. Los ATC y sus metabolitos activos tienen
semividas relativamente largas, que van de 18 a 70 horas.
Mecanismo de acción
Todos los ATC bloquean la recaptación neuronal de norepinefrina y
serotonina (bloqueo de los transportadores de recaptación, llamados
transportador de norepinefrina [NET] y transportador de serotonina
[SERT]), pero lo hacen en diferentes grados. El bloqueo se produce
tan pronto como comienza la administración del fármaco y provoca
un aumento inmediato de la concentración sináptica de serotonina
y noradrenalina. También se cree que el bloqueo desencadena una
serie de cambios adaptativos en la neurotransmisión de
norepinefrina y serotonina.
Efectos farmacológicos
Los ATC producen un efecto antidepresivo que se hace evidente alrededor de 2 a 4
semanas después de que se inicia la terapia con medicamentos. Con el tiempo, el
aumento de la concentración sináptica de serotonina puede provocar una regulación
a la baja de los autorreceptores presinápticos y, por lo tanto,
aumentar la velocidad de disparo de las neuronas serotoninérgicas. Los
efectos a corto y largo plazo de los ATC y otros inhibidores de la
recaptación sobre la neurotransmisión de serotonina se ilustran en
Figura 22.2.
Efectos adversos
Como ocurre con muchos de los fármacos antipsicóticos, los ATC
producen efectos secundarios autónomos al bloquear muscarínico y α-
adrenoceptores. Algunos de los ATC también producen una sedación
marcada (Cuadro 22.4). De hecho, los ATC a menudo se administran a la
hora de acostarse, cuando sus efectos sedantes pueden tener el
beneficio adicional de promover el sueño. Los ATC reducen el umbral
convulsivo y pueden inducir convulsiones a concentraciones séricas
tanto terapéuticas como tóxicas.
Tomar una sobredosis de TCA puede causar la muerte.
Arritmia cardíaca, que con frecuencia se manifiesta como una
taquicardia con complejo QRS ancho; efectos autonómicos marcados,
que incluyen hipotensión y taquicardia sinusal; sedación excesiva; y
convulsiones.
Tratamiento de efectos adversos
El tipo de arritmia que se produce con una sobredosis puede
tratarse mediante la administración intravenosa de
bicarbonato de sodio. El bicarbonato de sodio aumenta la
proporción de TCA no ionizado a TCA ionizado y, por lo tanto,
disminuye la unión del TCA al canal de sodio en las membranas
cardíacas.
Drogas específicas
Nortriptilina y desipramina son aminas secundarias formadas por
la desmetilación de amitriptilina e imipramina, respectivamente. Las
aminas secundarias bloquean la captación de noradrenalina
254 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
más de lo que bloquean la recaptación de serotonina, y esto es especialmente cierto en el
caso de la desipramina.
Amitriptilina, clomipramina, y imipramina son aminas
terciarias. Bloquean la recaptación de serotonina en mayor medida
que las aminas secundarias. También producen más sedación y
efectos secundarios autónomos que las aminas secundarias.
Los estudios han demostrado que todos los ATC son igualmente
eficaces para aliviar la depresión, aunque algunos pacientes
responden mejor a un fármaco que a otro. La elección de un ATC se
basa principalmente en la incidencia relativa de efectos adversos
producidos por los diferentes fármacos. Se puede elegir un fármaco
que produzca un mayor grado de sedación para pacientes con
depresión muy agitados o ansiosos, mientras que un fármaco que
provoque un menor grado de sedación puede ser preferible para
pacientes más apáticos o retraídos.
Una formulación genérica de amitriptilina y perfenazina
(un antipsicótico típico) está disponible para pacientes con
depresión y agitación y / o ansiedad de moderada a severa.
Con esta formulación, los pacientes son sedados por ambos
agentes y la depresión también se trata con amitriptilina.
Además, los pacientes esquizofrénicos con síntomas depresivos
asociados deben considerarse candidatos para la
farmacoterapia con tabletas de perfenazina y amitriptilina.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
La ISRS son una clase más nueva de antidepresivos que incluye
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram,
escitalopram, y vortioxetina. Los ISRS se han convertido en los
fármacos más utilizados para el tratamiento de la depresión y
ciertos trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico y el
trastorno obsesivo-compulsivo. Son tan eficaces como los ATC, pero
provocan menos efectos secundarios autónomos y menos
sedación. También son mucho más seguros que los ATC con
respecto a la sobredosis, ya que los ISRS rara vez causan arritmias
cardíacas y es menos probable que provoquen convulsiones.
Farmacocinética
Los ISRS se absorben bien en el intestino después de la administración
oral y son ampliamente metabolizados por las isoenzimas del citocromo
P450. Fluoxetina que tiene una vida media más larga que los otros
fármacos de esta clase, se convierte en un metabolito activo
que tiene una vida media aún más larga. Los metabolitos de otros
ISRS tienen poca o ninguna actividad farmacológica.
Mecanismo de acción y efectos farmacológicos
Los ISRS bloquean selectivamente la recaptación neuronal de
serotonina y tienen un efecto mucho menor sobre la
recaptación de norepinefrina. Su eficacia en el tratamiento de
la depresión apoya la hipótesis de quedisfunción de la
serotonina juega un papel importante en la fisiopatología de la
depresión. Los efectos a corto y largo plazo de la inhibición de
la recaptación de serotonina se ilustran enFigura 22.2.
Efectos adversos
Los ISRS producen menos efectos secundarios sedantes,
autonómicos y cardiovasculares que los ATC. A diferencia de los
ATC, los ISRS generalmente se administran por la mañana, porque
tienden a aumentar el estado de alerta en los pacientes. Sus efectos
adversos más comunes son nerviosismo, mareos e insomnio.
Ocasionalmente causandisfunción sexual masculina en forma de
priapismo e impotencia. Muchos de los efectos secundarios de los
ISRS desaparecen con el uso continuo. Los ISRS deben usarse con
precaución en pacientes con trastornos convulsivos, trastornos
hepáticos, diabetes o trastorno bipolar.
Drogas específicas
Fluoxetina. Fluoxetina (Prozac), es uno de los medicamentos
más populares para el tratamiento de la depresión y el primer
medicamento aprobado para el tratamiento de bulimia nerviosa;
también es eficaz en la gestión de anorexia nerviosa y
desorden obsesivo compulsivo. El fármaco se absorbe bien por vía
oral y se convierte en un metabolito activo. norfluoxetina.
El compuesto original tiene una vida media de 2,5 días, pero su metabolito
activo tiene una vida media de aproximadamente 8 días. Esta acción de larga
duración puede ser una desventaja si se producen efectos adversos graves.
También está disponible en una forma de dosificación de una vez a la semana
llamada Prozac Wsemanalmente.
La fluoxetina causa más interacciones medicamentosas que otros
ISRS. Puede afectar la regulación de los niveles de glucosa en sangre en
pacientes diabéticos. También puede causar un síndrome desecreción
inadecuada de hormona antidiurética, caracterizado por
hiponatremia persistente y osmolalidad urinaria elevada.
Fluvoxamina. La fluvoxamina está aprobada para el tratamiento de
desorden obsesivo compulsivo pero también se ha utilizado para tratar
depresión y trastorno de pánico. La fluvoxamina tiene una vida media
de aproximadamente 15 horas y puede asociarse con efectos sedantes.
Paroxetina y sertralina. La paroxetina y la sertralina tienen una vida media de
21 y 26 horas, respectivamente. La paroxetina tiene una alta biodisponibilidad,
mientras que la sertralina experimenta una extensa eliminación de primer paso. La
sertralina tiene un efecto relativamente pequeño sobre las isoenzimas P450 y
provoca menos interacciones farmacológicas que la fluoxetina. La sertralina se
puede preferir enPacientes de edad avanzada
porque su eliminación no se ve afectada sustancialmente por el
envejecimiento. La paroxetina es algo más sedante que la fluoxetina o la
sertralina.Paroxetina en dosis bajas (Brisdelle) fue aprobado
recientemente para el tratamiento de los síntomas vasomotores
("sofocos" y sudores nocturnos) en mujeres perimenopáusicas.
Citalopram y escitalopram. El citalopram tiene una estructura
química no relacionada con la de otros ISRS o de los ATC u otros
agentes antidepresivos disponibles. Es una mezcla racémica
(contiene enantiómeros R y S de la molécula del fármaco) y
altamente selectiva para los transportadores de recaptación de
serotonina en modelos preclínicos. Debido al potencial de
aumentar el intervalo QT cardíaco y el riesgo de torsade de
pointes, citalo- cochecito se restringió recientemente a dosis no
superiores a 40 mg / día.
Escitalopram es el enantiómero S puro (isómero único) del
fármaco citalopram racémico. El escitalopram (la forma S) es al
menos 100 veces más potente que el enantiómero R con respecto a
la inhibición de la recaptación de 5-HT.
Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
A diferencia de los agentes TCA más antiguos que también bloquean la
recaptación de serotonina y norepinefrina pero que también interactúan
con muchos otros tipos de receptores para producir efectos adversos,
ahora se encuentran disponibles nuevos fármacos que son selectivos
para ambos transportadores de recaptación, pero no para otros
receptores. Los estudios preclínicos muestran queduloxetinaCymbalta)
es un inhibidor potente y selectivo de ambas cosas recaptación
neuronal de serotonina y noradrenalina. Está indicado paratrastorno
depresivo mayor, dolor neuropático periférico diabético, y trastorno
de ansiedad generalizada. La duloxetina fue el primer agente
aprobado para estos trastornos en la clase de IRSN. Venlafaxinay

desvenlafaxina también se clasifican como IRSN y comparten las
propiedades e indicaciones de la duloxetina. La duloxetina también está
indicada parafibromialgia mientras que el nuevo SNRI, milnacip- ran,
está indicado solo para el tratamiento de la fibromialgia (ver también
Capitulo 23). Curiosamente, el estereoisómero activo de milnaciprán,
llamadolevomilnacipran, fue aprobado recientemente para el
tratamiento de la depresión mayor.
Duloxetina y Venlafaxina
Duloxetina y venlafaxina son antidepresivos estructuralmente únicos
que inhiben fuertemente la recaptación tanto de norepinefrina como de
serotonina (ver Figura 22.2). Ambos tienen un perfil de efectos
secundarios similar al de los ISRS. Estos agentes no antagonizan los
receptores muscarínicos, adrenérgicos o de histamina y producen pocos
efectos secundarios autonómicos, sedantes o cardiovasculares.
Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina
y está aprobado para el tratamiento de la depresión mayor.
Comparte el mecanismo de acción farmacológico y el perfil de
efectos secundarios de su fármaco original y los otros agentes IRSN.
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Porque el IMAO si tienen muchas interacciones potencialmente
graves con otros fármacos y con los alimentos, no se consideran
fármacos de elección en el tratamiento de la depresión. Por lo
general, se utilizan como terapia alternativa cuando los pacientes
no han respondido adecuadamente a otros fármacos.
Farmacocinética
Los IMAO de primera generación, isocarboxazida, fenelzina, y
tranilcipromina, se absorben adecuadamente en el intestino y tienen una
vida media relativamente corta. Ellosirreversiblemente Sin embargo, se unen
a la monoaminooxidasa e inhiben, y sus efectos farmacológicos persisten
durante muchas horas después de que sus niveles séricos han disminuido. La
fenelzina y la tranilcipromina aumentan los niveles de serotonina más que los
niveles de noradrenalina en el cerebro, y sus efectos antidepresivos
probablemente son causados por la regulación a la baja de los
autorreceptores presinápticos y el consiguiente aumento de la activación de
neuronas serotoninérgicas. Al igual que con otros antidepresivos, los efectos
clínicos de los IMAO se retrasan durantevarias semanas después de que
comience la terapia.
Mecanismo de acción
Los IMAO se unen irreversiblemente a una enzima,
monoamino oxidasa (MAO), responsable de la
degradación de los neurotransmisores de amina biogénica,
norepinefrina, dopamina y serotonina. La unión de IMAO
evita que el sustrato llegue al sitio activo de la enzima.
Los IMAO se clasifican según su selectividad para los dos
tipos principales de IMAO. MAO-A oxida preferentemente la
serotonina, pero también metabolizará la noradrenalina y la
dopamina. MAO-B metaboliza preferentemente la dopamina.
Se cree que la inhibición de MAO-A es responsable de los
efectos antidepresivos de la mayoría de los MAOI, excepto
aquellos con selectividad por MAO-B.
Efectos farmacológicos
Los IMAO aumentan la concentración de dopamina, norepi-
nefrina y serotonina en los sitios de almacenamiento en todo el
sistema nervioso. En teoría, esta mayor concentración de
monoaminas en el cerebro es la base de la actividad
antidepresiva de los IMAO.
Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 255
Efectos adversos
El principal efecto adverso informado con los IMAO es la aparición
de un crisis hipertensiva, que a veces es fatal. Estas crisis se
caracterizan por algunos o todos los síntomas siguientes: dolor de
cabeza occipital que puede irradiarse frontalmente, palpitaciones,
rigidez o dolor en el cuello, náuseas o vómitos, sudoración y
fotofobia. La crisis hipertensiva puede ocurrir con un MAOI solo o,
más comúnmente, después de la administración de aminas
simpaticomiméticas o de ingerir alimentos que contienen
tiraminaver la discusión de interacciones).
Drogas específicas
Los IMAO de primera generación para el tratamiento de la depresión incluyen
isocarboxazida, fenelzina, y tranilcipromina, que son inhibidores
irreversibles de MAO-A y MAO-B. Los IMAO de segunda generación
incluyenmoclobemida y son inhibidores reversibles de MAO-A
(RIMA). Los RIMA se utilizan en muchos países para tratar la
depresión, pero aún no están disponibles en los Estados Unidos.
Selegilina representa un tercer tipo de IMAO, que inhibe
selectivamente la MAO-B y también se utiliza en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson (ver Capítulo 24).
Selegilina fue aprobado recientemente para el tratamiento de la
depresión en una formulación de parche transdérmico llamada Emsam.
Otros medicamentos antidepresivos
Para el tratamiento de la depresión se encuentran disponibles varios
otros fármacos con diversos mecanismos de acción.
Bupropión
El mecanismo de acción del bupropión no se conoce bien. Es un
inhibidor relativamente débil de la recaptación neuronal de
dopamina, norepinefrina y serotonina (en el transportador de
dopamina [DAT], NET y SERT). También actúa como antagonista
no competitivo de los receptores colinérgicos nicotínicos.
Bupropión produce pocos efectos secundarios anticolinérgicos,
provoca muy poca sedación y rara vez produce efectos
cardiovasculares o disfunción sexual. Puede causar agitación,
insomnio, náuseas y pérdida de peso. Una nueva formulación de
bromuro de bupropión (Aplenzin) tiene administración una vez al
día. Otra formulación de bupropion (Zyban) se desarrolló como
terapia complementaria para pacientes que intentan dejar de
fumar cigarrillos (ver Capitulo 25).
Bupropión fue aprobado recientemente en un pastilla combinada
con el antagonista opioide, naltrexona, llamado Contrave.
Es indicado para inducir la pérdida de peso en pacientes obesos,
como complemento de una dieta hipocalórica y aumento de la
actividad física. Se desconoce el mecanismo de acción exacto de
esta combinación de bupropión y naltrexona, pero los estudios
preclínicos sugieren una acción de ambos agentes sobre la
regulación del apetito en el hipotálamo y las vías de recompensa en
las proyecciones mesolímbicas de dopamina.
Mirtazapina
La mirtazapina es un antidepresivo estructuralmente diferente
(tetracíclico) que los TCA y tiene tanto antidepresivo y anti-ansiedad
efectos. La mirtazapina bloquea presinápticaα2-adrenérgico
autorreceptores y heteroreceptores y por lo tanto aumenta la
liberación neuronal de norepinefrina y serotonina, respectivamente.
Aumenta las concentraciones centrales de noradrenalina en mayor
grado que los ATC y también es un potente antagonista.
de 5-HT2 y 5-HT3 receptores. La mirtazapina se tolera mejor y
causa menos reacciones adversas que los ATC. Puede
256 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
eleva significativamente los niveles de enzimas hepáticas, sin
embargo, y se ha asociado con algunos casos de agranulocitosis.
Trazodona
Trazodona inhibe selectivamente la recaptación neuronal de
serotonina y también actúa como un antagonista en el 5HT2A
receptor. Provoca sedación considerable y ortostática.
hipotensión, pero no produce efectos secundarios anticolinérgicos
y tiene efectos mínimos sobre la conducción cardíaca.
Vilazodone
El antidepresivo más nuevo, vilazodona, inhibe selectivamente la
recaptación neuronal de serotonina como un ISRS tradicional,
pero también es un agonista parcial de la 5HT1A receptor. Su
mecanismo de acción no se comprende del todo, pero se piensa
estar relacionado con su mejora de la actividad serotoninérgica en
el SNC. Agonismo parcial del 5-HT1A receptor es un mecanismo de acción
relativamente nuevo y también es compartido por el ansiolítico
buspironaver Capítulo 19) y el antipsicótico atípico
aripiprazolver antes).
Hipericina
Extractos de la planta hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
exhiben actividad antidepresiva, y los productos que contienen estos
extractos están disponibles en tiendas naturistas. Los extractos
contienen una sustancia llamadahipericina y varias flavonas. Algunos de
estos compuestos inhiben la MAO, mientras que otros parecen bloquear
la recaptación neuronal de serotonina.Hypericum
los extractos parecen causar menos efectos adversos que otros
antidepresivos, pero no son tan efectivos como los
antidepresivos recetados.
Interacciones adversas de los fármacos antidepresivos
Los niveles séricos de TCA aumentan con la administración
concomitante de fármacos antipsicóticos, bloqueadores de los
canales de calcio, cimetidina e ISRS, que compiten con el TCA por
las enzimas metabólicas en el hígado. Barbitúricos, carbamacepina
y fenitoínadisminuir los niveles séricos de los ATC debido a la
regulación positiva de las enzimas metabólicas hepáticas. Al igual
que con los ISRS (ver más adelante), los ATC no deben usarse con
un IMAO.
Debido a su capacidad para inhibir las isozimas del citocromo
P450, los ISRS tienen interacciones significativas con una variedad
de fármacos. Entre los ISRS,fluoxetina tiene el mayor efecto en el
Isoenzima CYP2D, y sertralina tiene el menor efecto. La inhibición
de CYP2D puede aumentar los niveles séricos de fármacos
antipsicóticos, ATC y dextrometorfano. La inhibición por los ISRS de
CYP2C y CYP3A puede aumentar los niveles séricos de alprazolam,
diazepam, carbamazepina, fenitoína y otros fármacos. Los ISRS
también pueden aumentar lahipoprotrombinémico
efecto de la warfarina.
Los ISRS no deben usarse al mismo tiempo que los IMAO
porque ambos tipos de fármacos aumentan los niveles de
serotonina en el cerebro y su uso concurrente puede precipitar la
síndrome de serotonina. Este síndrome se caracteriza por
agitación, inquietud, confusión, insomnio, convulsiones,
hipertensión severa y síntomas gastrointestinales. Deben
transcurrir al menos 2 semanas entre la interrupción del
tratamiento con un IMAO o un ISRS y el inicio del tratamiento
con el otro fármaco. La excepción es que deben transcurrir 5
semanas entre la interrupción de la fluoxetina y la
administración de un IMAO. Además,ISRS no debe tomarse
al mismo tiempo que triptano agentes utilizados para tratar la migraña (ver
Capítulo 29). La FDA reforzó recientemente las advertencias de que el
uso simultáneo de estos medicamentos aumenta el riesgo de
desencadenar unasíndrome de serotonina.
Los IMAO interactúan con los ISRS, los ATC y otros fármacos
antidepresivos y tienen el potencial de causar una toxicidad grave
cuando se administran con estos fármacos. La administración
simultánea de IMAO y ATC u otros antidepresivos requiere una
reducción de la dosis y un control cuidadoso.
Los IMAO pueden causar hipertensión grave cuando se administran
con aminas simpaticomiméticas o con alimentos que contienen
tiraminas. Estos alimentos incluyen muchos tipos de queso
(especialmente quesos añejos), cerveza y algunos vinos (p. Ej.,
Chianti), algunas carnes y pescados (p. Ej., Carne enlatada, hígado,
sardinas y arenque), algunas frutas y verduras (especialmente
pasas, frijoles, aguacates e higos enlatados) y algunos productos
cuando se consumen en grandes cantidades (chocolate y café). La
parche de selegilina (EMSAM) en su concentración más baja (6 mg) se
puede utilizar sin estas restricciones dietéticas.
Consideraciones de tratamiento
La depresión es una de las enfermedades mentales más comunes.
Debido a que tiende a ser infradiagnosticado, a menudo no se trata.
El tratamiento principal para los pacientes con depresión es la
farmacoterapia, pero la psicoterapia mejora la respuesta al
tratamiento farmacológico y aumenta el cumplimiento de la
medicación por parte del paciente.Terapia electroconvulsiva a
veces se utiliza como alternativa cuando los antidepresivos han sido
ineficaces o no se toleran. Más del 80% de los pacientes responden
al tratamiento con fármacos, psicoterapia, terapia electroconvulsiva
o una combinación de estas modalidades.
El fármaco inicial utilizado en el tratamiento de la depresión
suele ser un ATC o un ISRS, según la preferencia del médico. Un
creciente cuerpo de evidencia indica que los pacientes toleran
mejor los ISRS, producen menos efectos adversos y son más
seguros en caso de sobredosis que los ATC. Las desventajas de los
ISRS incluyen su mayor costo y la mayor tendencia de algunos ISRS
a causar interacciones farmacológicas.Sertralina causa menos
interacciones medicamentosas que otros ISRS y puede ser preferido
en el tratamiento de pacientes que están tomando otros
medicamentos que pueden interactuar con los ISRS.
Si los ATC o ISRS no son efectivos o bien tolerados, el
médico tiene una opción cada vez mayor de ISRS y otros
antidepresivos (p. Ej., bupropión, mirtazapina, trazodona, y
vilazo- hecho). Esta clase de otros antidepresivos es atractiva
debido a las drogas ' baja incidencia de sedación, efectos
secundarios autonómicos, y toxicidad cardíacaver Cuadro
22.4). En comparación con otros antidepresivos,vilazodona ha
demostrado una menor incidencia de efectos secundarios
activadores, como nerviosismo, agitación e insomnio, y no
causa disfunción sexual.
Por lo general, los antidepresivos tardan de 2 a 4 semanas en elevar el
estado de ánimo de los pacientes deprimidos, y algunos pacientes no
responden hasta después de 6 semanas o más. Algunas autoridades creen
que muchos casos de depresión resistente al tratamiento son causados por
una dosis inadecuada de medicamentos, una duración inadecuada de la
terapia o una falta de cumplimiento por parte del paciente. Además, los
estudios indican que muchos pacientes que no respondieron al tratamiento
en el pasado responderán a dosis adecuadas de ISRS, IRSN u otros
antidepresivos nuevos.
Para prevenir una recaída, los antidepresivos generalmente se continúan
durante 4 a 9 meses después de la remisión de los síntomas depresivos.
 Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 257

DROGAS ESTABILIZADORAS DEL ÁNIMO
Indicaciones
Los fármacos estabilizadores del estado de ánimo actúan para
normalizar los cambios de afecto en trastorno bipolar. Aunque el
elemento litio es el agente estándar en esta clase, se están probando y
utilizando varios otros agentes para esta indicación. Litio Se ha
denominado estabilizador del estado de ánimo porque reduce los
síntomas maníacos y depresivos y, por lo tanto, tiende a normalizar el
estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar. Sin embargo, el
litio, al igual que otros estabilizadores del estado de ánimo, tiene una
mayor actividad contra los síntomas maníacos que contra la depresión, y
se usa principalmente para tratar o prevenir lafase maníaca del
trastorno bipolar.
Litio
El litio, el más ligero de los elementos de metal alcalino, tiene un solo
electrón de valencia que pierde fácilmente para formar un catión (Li +).
Se descubrió que tiene un efecto calmante en los pacientes durante el
uso temprano de soluciones de litio para disolver los depósitos de
cristales de urato en pacientes con gota.
Farmacocinética
El litio, que se administra por vía oral en forma de carbonato de litio
o citrato de litio, está disponible en preparaciones de liberación
inmediata y de liberación sostenida. Aproximadamente del 95% al
100% de la dosis administrada se absorbe en el intestino. El litio es
ampliamente distribuida por todo el cuerpo, con las
concentraciones más altas en la glándula tiroides, los huesos y
algunas áreas del cerebro. La droga esno metabolizado. Tiene una
vida media de aproximadamente 24 horas y se excreta en la orina.
El litio se reabsorbe en gran medida desde los túbulos renales y el
aclaramiento renal de litio es aproximadamente el 20% de la tasa
de filtración glomerular. El aclaramiento de litio aumenta durante el
embarazo. El sodio compite con el litio por la reabsorción tubular
renal y, por lo tanto, puede aumentar la excreción de litio.
Mecanismo de acción
Los mecanismos por los cuales el litio produce sus efectos
estabilizadores del estado de ánimo no se comprenden bien. El fármaco
parece actuar suprimiendo la formación de segundos mensajeros
implicados en la transducción de señales de neurotransmisores, pero la
relación entre esta acción y el efecto clínico del fármaco no está clara.
Litioreduce la formación de inositol tri-
fosfato (IP3) inhibiendo dos enzimas en la vía del
fosfato de inositol. Estas enzimas participan en la
regeneración de inositol y precursores de fosfato de inositol
a IP3. El litio también inhibe la captación de inositol en el
célula. Reduciendo la PI3 formación, el litio reduce la respuesta
neuronal a la serotonina y norepinefrina, cuyos efectos son
parcialmente mediada por IP3 (ver Cuadro 18.1). Los mecanismos de
acción del litio y otros agentes estabilizadores del estado de ánimo en el
La vía de señalización del fosfato de inositol se muestra en Figura 22.4.

Na + (fuera) En en)

PI quinasa PI quinasa Fosfolipasa C

Membrana

SMIT PAG PAG PAG OH

- PAG OH
transportador PAG PAG TROZO DE CUERO

PAG PAG
DAG aumenta
Pi PEPITA PAG Proteína quinasa
VPA PAG
PEPITA2 Señalización C
PAG
CBZ
PI sintasa PAG
IP3 aumenta
PAGIP3
Li +3
Ca +2 lanzamiento
PAG
En y señalización
PAG
PAG PAG
PAG PAG PAG
PAG
PAG
- PAG PAG PAG PAG
IMPASE IP1 PAG
- PAG fosfatasa
IPP IP2
Li +3
PAG

PAG PAG
PAG
VPA
-

INO-1
Glucosa-6-P

FIGURE 22.4. Mecanismos de acción de los agentes estabilizadores del estado de ánimo sobre la vía de señalización del fosfato
de inositol. El litio es el agente estándar para el tratamiento de la fase maníaca del trastorno bipolar, pero también se utilizan
ácido valproico (VPA), carbamazepina (CBZ) y otros. La acción del neurotransmisor en los GPCR acoplados a Gq activa la
IP3 vía de señalización. El litio inhibe las enzimas IPP e IMPasa, lo que disminuye la formación de inositol.
Además, el litio, CBZ y VPA inhiben la absorción de inositol en la célula. VPA tiene la acción adicional
de inhibir la formación de inositol a partir de IP1 bloqueando la enzima (Ino-1) que convierte la glucosa-6-P en IP1.
258 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
Efectos farmacológicos
El litio produce un efecto calmante en pacientes maníacos, pero la
respuesta máxima al litio a menudo requiere varios días o semanas de
tratamiento. Por esta razón, es posible que sea necesario usar otros
medicamentos durante la fase inicial del tratamiento mientras se espera
la respuesta completa al litio (ver más adelante). La concentración sérica
de litio debe sermonitoreado después de iniciar la terapia y
posteriormente a intervalos periódicos. Aunque la concentración debe
ser de 0,6 a 1,2 mEq / L, una concentración de 0,8 a
1.0 mEq / L se considera óptimo para la mayoría de los pacientes. El
control de la concentración sirve para verificar la idoneidad de la dosis y
puede advertir de una posible toxicidad.
Efectos adversos
El litio tiene un relativo bajo margen de seguridadíndice
terapéutico). Los niveles elevados de litio pueden causar
neurotoxicidad y toxicidad cardíaca que conducen a arritmia. Las
náuseas con vómitos pueden ser uno de los primeros signos de
sobredosis de litio. Es importante que el médico y el paciente
distingan los signos de toxicidad por litio de los efectos adversos
del litio que a menudo ocurren con los niveles séricos terapéuticos.
El litio es bastante bien tolerado por la mayoría de los pacientes, pero produce
una serie de efectos secundarios desagradables que disminuyen el cumplimiento del
paciente. Los efectos secundarios comunes incluyensomnolencia, aumento de
peso, una multa temblor de la mano, y poliuria. El temblor de la mano
generalmente se puede controlar mediante la administración de un
betaβ) -antagonista de los receptores adrenérgicos. El litio causa
poliuria porque interfiere con la acción de la hormona antidiurética
y, por lo tanto, inhibe la capacidad del riñón para concentrar la
orina. En algunos pacientes, el litio causahipotiroidismo
bloqueando la síntesis y liberación de la hormona tiroidea.
Interacciones
Antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos disminuir el aclaramiento de
litio en aproximadamente un 25% y aumentan los niveles de litio. Otros
fármacos pueden aumentar la neurotoxicidad del litio.
Otros fármacos estabilizadores del estado de ánimo
Aunque el litio es el fármaco principal utilizado para tratar y prevenir los
síntomas maníacos en el trastorno bipolar, se ha descubierto que otros
fármacos tienen una eficacia igual o superior y algunos pacientes
pueden tolerarlos mejor. Éstas incluyencarbamazepina
y valproato (ácido valproico), Fármacos antiepilépticos cuyas
propiedades farmacológicas se describen en Capítulo 20.
Consideraciones de tratamiento
El tratamiento del trastorno bipolar debe individualizarse sobre la base
de los síntomas, la respuesta a la terapia con medicamentos y otras
modalidades de tratamiento, y la minimización de los efectos adversos.
Tratamiento farmacológico conlitio Es a menudo la piedra angular de la
terapia, porque el litio puede abortar un episodio maníaco agudo, puede
prevenir futuros episodios maníacos y también parece ejercer un efecto
antidepresivo leve. Sin embargo, debido a la naturaleza dinámica del
trastorno, la terapia debe reevaluarse y modificarse con frecuencia.
El litio generalmente controla un episodio maníaco agudo dentro de
1 o 2 semanas después del inicio del tratamiento. Pueden ser necesarios
otros medicamentos para controlar los síntomas agudos mientras se
espera que se desarrolle el efecto completo del litio.Benzodiazepinas
puede aliviar los síntomas maníacos y promover el sueño. Puede ser
necesario un fármaco antipsicótico para suprimir los delirios y otros
síntomas psicóticos que acompañan a la manía.Risperidona
olanzapina, aripiprazol, y asenapina están indicados para el
tratamiento de pacientes con trastorno bipolar y causan menos
efectos adversos que los fármacos antipsicóticos típicos (p. ej.,
haloperidol).
El litio generalmente se continúa durante 9 a 12 meses después del
episodio maníaco inicial, y luego su uso puede reducirse lentamente, con
un control continuo de los síntomas. Muchos pacientes experimentan
síntomas hipomaníacos durante varios días o más antes de desarrollar
un episodio maníaco completo, y la terapia con litio puede reiniciarse en
estos pacientes en un intento de abortar un episodio maníaco completo.
Se puede administrar terapia profiláctica a largo plazo a pacientes que
han tenido dos o tres episodios y a aquellos cuyos síntomas se
desarrollan rápidamente. Sin embargo, el cumplimiento a largo plazo del
litio por parte del paciente suele ser deficiente.
La depresión que persiste después de instituir la terapia con litio puede
responder a medicamentos antidepresivos. El uso de antidepresivos en
pacientes que tienen trastorno bipolar y no están tomando litio u otro
fármaco estabilizador del estado de ánimo provocará una respuesta maníaca (
fenómeno de cambio) en muchos pacientes.
Esta creciente lista de alternativas o complementos del litio
para el trastorno bipolar incluye varios fármacos
antiepilépticos. Carba- mazepina exhibe efectos antimaníacos,
antidepresivos y profilácticos equivalentes a los del litio, y causa
menos efectos adversos en muchos pacientes. Además,
alrededor del 60% de los pacientes maníacos que no responden
al litio responderán a la carbamazepina durante los primeros
días de tratamiento. La evidencia también sugiere que el litio y
la carbamazepina pueden ser sinérgicos en su actividad
antimaníaca en pacientes con trastorno bipolar refractario.
Valproato es otro fármaco aprobado para el tratamiento de la
manía en el trastorno bipolar. Parece ser especialmente útil en
pacientes con ciclos rápidos de episodios maníacos y
depresivos y en pacientes con abuso de sustancias coexistente.
Otros fármacos antiepilépticos han demostrado actividad
antimaníaca en estudios clínicos y pueden aprobarse para el
tratamiento del trastorno bipolar en el futuro.
ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Drogas específicas
Anfetamina es el estimulante prototípico del SNC, clasificado como
agonista adrenérgico de acción indirecta (ver Capítulo 8). Aumenta
la liberación de noradrenalina y dopamina de las terminales
nerviosas; entra a través del transportador de recaptación, invierte
el mecanismo de transporte e inhibe la recaptación adicional de
catecolaminas. Está disponible comomezcla de sales de
anfetamina en una formulación llamada Adderall. Otros derivados
de la anfetamina incluyen dextroanfetaminaDexedrina), el
isómero activo de la mezcla racémica de anfetamina;
metanfetamina, el mismo agente infame por el uso indebido de drogas
y su fácil fabricación; ylisdexanfetamina, un profármaco recientemente
aprobado que se convierte en dextroanfetamina después de la
absorción.
Metilfenidato (Ritalin), el modafiniloPAGrovigil), y
el armodafinilonorteuvigil), el isómero activo del modafinilo,
también son agentes simpaticomiméticos y aumentan los niveles de
catecolaminas en las sinapsis centrales y periféricas como lo hacen
las anfetaminas, pero parecen inhibir principalmente la recaptación
de dopamina. Estos estimulantes suelen causar menos irritabilidad,
ansiedad y anorexia que las anfetaminas.Atomoxetina (Strattera)
es un fármaco no anfetamínico que tiene cierta selectividad como
inhibidor de la recaptación de norepinefrina.

Hay formulaciones de una vez al día disponibles para
mezcla de anfetaminasAdderall XR), metilfenidato (Ritalin
LA, Ritalin-SR, Concerta), y dextroanfetamina (DEjecutar S
pansule). Metilfenidato también está disponible en un
parche transdérmico formulación (Daytrana).
Indicaciones
TDAH es un trastorno neuroconductual que afecta
aproximadamente al 5% de los niños. Se nota por la incapacidad de
ejercer una inhibición del comportamiento apropiada para la edad.
Hay varios tipos de diagnóstico de TDAH: un subtipo
predominantemente desatento, un subtipo predominantemente
hiperactivo-impulsivo y un subtipo combinado. El TDAH
generalmente se diagnostica y trata en la infancia, aunque cada vez
se reconoce más que la afección puede continuar hasta la edad
adulta. Se estima que más de 2.5 millones de niños en los Estados
Unidos son tratados con uno de los siguientes estimulantes para el
TDAH a diario. Las opciones de tratamiento incluyenmezcla de
anfetamina, metilfenidato, dextroanfetamina, metanfetamina,
y lisdexanfetamina. Atomoxetinaes un inhibidor de la recaptación
de noradrenalina único aprobado para el tratamiento del TDAH.
Modafinilo se ha sometido a grandes ensayos clínicos multicéntricos para garantizar
la seguridad y la eficacia en los niños; sin embargo, al momento de escribir este
artículo, no está aprobado para el tratamiento del TDAH. No obstante, el modafinilo
parece utilizarse ampliamente como fármaco no autorizado para el TDAH.
Recientemente se aprobaron dos agentes más antiguos para el tratamiento del
TDAH y se les dieron nuevos nombres comerciales para esta indicación:tabletas de
guanfacina de liberación prolongada
(Intuniv) y clonidinaKapvay). Ellos dos α2-
agonistas de los receptores adrenérgicos utilizados principalmente como agentes antihipertensivos
(ver Capítulo 10).
Narcolepsia es un trastorno del sueño caracterizado por una excesiva
somnolencia diurna, incluso después de haber dormido lo suficiente durante
la noche. Otros síntomas incluyen cataplejía, parálisis del sueño, alucinaciones
hipnagógicas y comportamiento automático; estos a menudo se
desencadenan por reacciones emocionales repentinas como ira, sorpresa o
miedo, y pueden durar de segundos a minutos.Mezcla de anfetaminas,
dextroanfetamina, metilfenidato, modafinilo,
y armodafinilo están indicados para el tratamiento de narcolepsia,
así como síndrome de apnea / hipopnea obstructiva del sueño y
Trastorno del sueño en el trabajo por turnos.
Obesidad se define comúnmente como tener un peso corporal
superior al 20% sobre el peso corporal ideal, pero las definiciones
más estrictas se basan en un índice de masa corporal superior a
30. En cualquier caso, no hay duda de que la obesidad es un problema
de salud importante en los países desarrollados, y anfetaminas
fueron los primeros agentes disponibles para el tratamiento de este creciente
trastorno. Metanfetamina todavía está indicado para uso a corto plazo en el
tratamiento de la obesidad exógena. Fentermina es un derivado de la
anfetamina utilizado como supresor del apetito (anoréxico) en el
tratamiento de la obesidad. Actúa estimulando el centro de saciedad en el
hipotálamo a través de mecanismos simpatomiméticos. En comparación con
la anfetamina, la fentermina produce menos estimulación del SNC y tiene una
menor responsabilidad por dependencia. A menudo, se desarrolla
tolerancia a los efectos anoréxicos de estos medicamentos después de unas
semanas a unos meses de uso. La fentermina también está formulada con el
agente anticonvulsivo,topiramato, en un producto de liberación prolongada
(Qsymia)
para el tratamiento de la obesidad. Sibutramina (METROeridia) también fue
ampliamente utilizado como anoréxico, pero fue recientemente retirado
del mercado debido a estudios que muestran un vínculo con un
mayor riesgo cardiovascular y muertes.
Capítulo 22 Drogas psicoterapéuticas 259
Efectos adversos
Todos los estimulantes del SNC descritos anteriormente llevan riesgos
de incidentes cardiovasculares que van desde la hipertensión arterial
hasta el infarto de miocardio. Estudios recientes en curso sugieren un
mayor riesgo de muerte súbita en niños y adolescentes que reciben
tratamiento para el TDAH con estimulantes. En niños pequeños, su uso
también se asocia conDisminuye el crecimiento y el aumento de peso.
Todas son sustancias controladas y, a excepción de atomoxetina y otros
medicamentos más nuevos para tratar el TDAH, tienen un gran potencial
para abuso de drogas (ver
Capitulo 25).
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La esquizofrenia puede resultar de una función anormal de
las vías dopaminérgicas en el cerebro. Según la hipótesis
de la dopamina, esta anomalía conduce a una
neurotransmisión disfuncional de la dopamina en la
corteza del lóbulo prefrontal.
• Los delirios, las alucinaciones y otros síntomas positivos de la
esquizofrenia pueden ser el resultado de una neurotransmisión
excesiva de dopamina en las vías mesolímbicas. La apatía, la
abstinencia, la falta de motivación y placer y otros síntomas
negativos pueden resultar de la alteración de la
neurotransmisión de dopamina en las vías mesocorticales.
• Se cree que los fármacos antipsicóticos típicos actúan por
bloqueando la dopamina D2 receptores en las vías mesolímbicas.
Los fármacos antipsicóticos atípicos actúan por
bloqueando la serotonina 5-HT2 y D2 receptores. Ambas
clases de fármacos alivian los síntomas positivos de
esquizofrenia, pero los fármacos típicos provocan una
mayor incidencia de SEP (acatisia,
pseudoparkinsonismo, distonía y discinesia tardía) y
son menos eficaces contra los síntomas negativos de
la esquizofrenia.
• Los antipsicóticos de baja potencia (clorpromazina y
tioridazina) producen más efectos secundarios autónomos y
sedación que los fármacos de alta potencia (flufenazina y
haloperidol), pero los fármacos de alta potencia provocan
más EPS. La clozapina a veces causa agranulocitosis, por lo
que se deben controlar los recuentos de leucocitos.
• Se cree que la depresión es el resultado de una neurotransmisión
serotoninérgica y noradrenérgica inadecuada en las estructuras
límbicas y en otras partes del cerebro.
• Los ATC bloquean la recaptación de serotonina y norepinefrina.
Tratan eficazmente la depresión, pero tienen importantes
efectos secundarios autonómicos y cardiovasculares. Cuando
se toman en una sobredosis, pueden causar convulsiones y
arritmia cardíaca.
• Los ISRS son antidepresivos que tienen menos efectos secundarios
autonómicos y cardiovasculares y causan menos sedación que los
ATC. En comparación con otros ISRS, la fluoxetina tiene una vida
media más prolongada y provoca más interacciones farmacológicas.
La sertralina provoca menos interacciones farmacológicas.
• Los IRSN son antidepresivos más nuevos que actúan
selectivamente para bloquear la recaptación de serotonina y
norepinefrina. Como grupo, los antidepresivos de esta clase
tienen menos efectos secundarios autonómicos y
cardiovasculares y causan menos
260 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

sedación que los ATC. Algunos IRSN también tienen 2. ¿Cuál de los siguientes agentes es un antipsicótico que puede
indicaciones adicionales para el dolor crónico de la mejorar los síntomas tanto positivos como negativos de la
osteoartritis y la fibromialgia. esquizofrenia?
• Otros antidepresivos (p. Ej., Bupropión, mirtazapina y (A) clorpromazina
trazodona) tienen diferentes perfiles farmacológicos que (B) haloperidol
conducen a un aumento de las aminas biogénicas en el (C) tiotixeno
cerebro y una mejoría clínica. (D) risperidona
• Los IMAO no selectivos (p. Ej., Fenelzina y (MI) tioridazina
tranilcipromina) se unen e inhiben la MAO tipo A y tipo 3. ¿Cuál de los siguientes no es una clase de
B. Estos medicamentos previenen la degradación de la medicamentos antidepresivos?
serotonina, norepinefrina, dopamina, (A) SNRI
fármacos simpaticomiméticos y aminas contenidas en (B) TCA
ciertos alimentos. Para prevenir una crisis hipertensiva en (C) IMAO
pacientes que toman IMAO, se debe evitar el uso de (D) inhibidores de la acetilcolinesterasa
fármacos que interactúan y el consumo de determinados (MI) ISRS
alimentos. 4. ¿Los TCA más antiguos comparten todos los siguientes
• El litio es un fármaco estabilizador del estado de ánimo que se efectos adversos, excepto cuál?
utiliza principalmente para tratar y prevenir la fase maníaca del (A) hipotensión ortostática
trastorno bipolar. Tiene un rango terapéutico estrecho, por lo (B) sedación
que sus concentraciones séricas deben controlarse (C) convulsiones
cuidadosamente. La sobredosis puede provocar (D) aumento de peso
neurotoxicidad y toxicidad cardíaca. El litio produce muchos (MI) disfunción sexual
efectos secundarios, incluidos temblores, aumento de peso y 5. ¿Se deben evitar los alimentos que contienen tiramina cuando se
polidipsia. Las alternativas al litio incluyen carbamazepina y toman con qué clase de medicamentos?
valproato. (A) TCA
• La anfetamina, la dextroanfetamina, el metilfenidato, el (B) IMAO
modafinilo y otros estimulantes similares a las anfetaminas (C) ISRS
están indicados para el tratamiento del TDAH, la narcolepsia y (D) antidepresivos atípicos
otros trastornos del sueño y la obesidad. La atomoxetina es un (MI) medicamentos antihipertensivos
agente no estimulante único para el TDAH que actúa mediante
la inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina.

Preguntas de revisión

1. ¿La potencia antipsicótica clínica de los antipsicóticos

"típicos" se correlaciona con las acciones en qué
receptor?
(A) dopamina D2 receptores
(B) α2-receptores adrenérgicos
(C) receptores muscarínicos
(D) receptores de histamina
(MI) serotonina
 CAP TER 3 Analgésicos opioides y
2 Antagonistas

CLASIFICACIÓN DE ANALGÉSICOS OPIOIDES INFORMACIÓN GENERAL

Y ANTAGONISTAS El alivio del dolor mediante el uso de analgésicos opioides es una

antigua farmacoterapia que todavía se utiliza mucho en la actualidad.
Agonistas opioides fuertes Dado que el dolor es un síntoma asociado con muchas enfermedades,
• Morfina traumas y partos, este capítulo comienza con la definición de dolor y una
• Metadona revisión de las vías neurales que transmiteninformación nociceptiva en
• Meperidina (DEMEROL) el sistema nervioso central (SNC), así como en sistemas endógenos que
• Oxicodona (ROXICODONA)a se activan para suprimir la transmisión del dolor. Se presentan las
• Hidromorfona (DILAUDID)B características generales de los analgésicos opioides, seguidas de las
• Fentanilo (SUBLIMAZE)C características clave de los agonistas específicos, agonistas-antagonistas
• Remifentanilo (ULTIVA) opioides mixtos y antagonistas opioides puros. El capítulo se cierra con
la consideración del tratamiento para varios estados de dolor agudo y
Agonistas opioides moderados crónico.
• Codeína (acetaminofén en Tylenol # 3)
• Hidrocodona (Zohydro ER, con acetaminofén en DOLOR Y AGENTES ANALGÉSICOS
Vicodin, Lortab) Dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable que sirve
para alertar a un individuo sobre un daño tisular real o potencial. Este
Otros agonistas opioides daño puede ser causado por la exposición a estímulos químicos,
• Dextrometorfano (DM, en jarabes para la tos como mecánicos o térmicos nocivos (p. Ej., Ácidos, presión, percusión y calor
ROBITUSSIN DM) extremo) o por la presencia de un proceso patológico (p. Ej., Un tumor,
• Difenoxilato (LOMOTIL) espasmo muscular, inflamación). daño nervioso, distensión de órganos u
• Loperamida (IMODIO)D otro mecanismo que active los nociceptores en las neuronas
• Tramadol (ULTRAM) sensoriales). Aunque el dolor tiene una función protectora al alertar a
• Tapentadol (NUCYNTA) una persona de la presencia de un problema de salud, su expresión
desenfrenada a menudo conduce a una morbilidad y sufrimiento
Agonistas-antagonistas opioides mixtos considerables. Por esta razón,analgésicos o los medicamentos que
• Buprenorfina (BUPRENEX)mi alivian el dolor se usan para el tratamiento sintomático del dolor de una
• Butorfanol (STADOL) amplia variedad de estados de enfermedad, que van desde lesiones
• Nalbufina (NUBAIN) físicas agudas y crónicas hasta cáncer terminal.
• Pentazocina (TALWIN)
En función de sus mecanismos de acción, los analgésicos se pueden
Antagonistas de opioides clasificar en analgésicos opioides o analgésicos no opioides.
• Naloxona (NARCAN)F Los analgésicos opioides actúan principalmente en la médula espinal y el
• Naltrexona (RmiVI A)gramo cerebro para inhibir la neurotransmisión del dolor. Por el contrario, los
analgésicos no pioides actúan principalmente en los tejidos periféricos para
a También disponible como versión extendida (OXYCONTIN) y en dos formas de disuasión
del abuso: una tableta a prueba de aplastamiento (OXECTA) y oxicodona con naloxona
inhibir la formación de algogénico o sustancias que producen dolor
(TARGINIQ). La oxicodona también se encuentra en muchas combinaciones de AINE como prostaglandinas. Debido a que la mayoría de los analgésicos
como la oxicodona con acetaminofén (PERCOCET) o con aspirina (PERCODAN), no opioides también exhiben una actividad antiinflamatoria
y la nueva formulación de liberación prolongada de oxicodona
significativa, se denominan medicamentos antiinflamatorios no
con acetaminofén (XARTEMIS XR)
También formulado como una tableta de liberación prolongada (EXALGO).
B
esteroides (AINE). Los AINE se describen con mayor detalle en
También formulado como parche transdérmico (DURAGÉSICO), una pastilla
Capítulo 30.
C

transmucosa en una barra (ACTIQ), una película bucal (ONSOLIS), una tableta
sublingual (ABSTRAL), un spray sublingual (SUBSYS), y como spray nasal (LAZANDA).
Para facilitar la selección de un analgésico o medicamento
El fentanilo es el miembro más utilizado de su familia química; anestésico apropiado, se suele pedir a los pacientes que describan
sufentanilo (SUFENTA) y alfentanilo (ALFENTA) son otros.
D También eluxadoline (VIBERZI), un nuevo fármaco opioide para el SII con predominio de diarrea su dolor en términos de su intensidad, duración y ubicación. En
en adultos. algunos casos, los pacientes informanintenso, agudo, o dolor
También formulado como parche transdérmico (BUTRANS), varillas de liberación lenta
punzante. En otros casos, describen un aburrido, ardiente, o
mi

para implantes (PROBUPHINE), tableta sublingual (SUBUTEX), una película bucal (BELBUCA),
dolor doloroso. Estos dos tipos de dolor son transmitidos por
un implante liberador de fármacos (PROBUPHINE), y tres productos combinados que
contienen buprenorfina y naloxona: una película sublingual (SUBOXONE), diferentes tipos de neuronas y sus fibras aferentes primarias (
tabletas sublinguales (ZUBSOLV), y un parche transmucoso bucal (BNO DISPONIBLE).
FLa naloxona también está disponible como tableta oral (MOVANTIK) y como una
Recuadro 23.1). El dolor se puede distinguir aún más sobre la base
inyección o tableta para el estreñimiento inducido por opioides (RELISTOR), un aerosol de si es de origen somático, visceral o neuropático.Dolor somático
nasal para revertir la sobredosis de opioides (NARCAN norteASAL SREZAR), y en productos a menudo está bien localizado en tejido dérmico, subcutáneo o
combinados con buprenorfina (ver nota anteriormi).
gramo También formulado como inyección intramuscular de depósito de naltrexona (VIVITROL). musculoesquelético específico. Dolor visceral que se origina en estructuras
torácicas o abdominales a menudo está mal localizado y puede ser

261
262 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

RECUADRO 23.1 VÍAS DEL DOLOR Y LUGARES DE ACCIÓN DE LAS DROGAS

El dolor activa las neuronas aferentes primarias que ingresan a la
médula espinal donde hacen sinapsis con las interneuronas
directamente en las neuronas del tracto espinotalámico (STT). El tracto
neoespinotalámico se proyecta a la corteza sensorial primaria, que
alerta al individuo de la presencia y ubicación del dolor, el sensorial-
discriminativo componente. El tracto paleospinotalámico se proyecta
a las estructuras límbicas, que median lamotivacional-afectivo
respuesta al dolor. Los tractos neuronales descendentes de la
materia gris periacueductal activan neuronas que liberan norepi-
nefrina (NORDESTE), serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), y
encefalinaEnk) en la médula espinal y, por lo tanto, bloquean la transmisión
ascendente del dolor. Los analgésicos opioides activan las vías
descendentes y activan directamente los receptores opioides en las
terminales nerviosas aferentes y en las neuronas STT de la médula espinal.
Los analgésicos no pioides reducen la activación de neuronas aferentes
primarias mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.Glu,
Glutamato; LC, locus ceruleus; RMN, nucleus magnus raphe; SP,
sustancia P.

Aferente primario
Neurona Camino ascendente Proyecciones Tipo de dolor Funciones
A-δ (rápido) Neospinotalámico Formación reticular, Intenso, agudo, punzante Localización del dolor y
tálamo y sensorial dolor reflejos de abstinencia
corteza
C (lento) Paleospinotalámico Tálamo, periacueductal Sordo, ardiente, doloroso Reflejos autónomos,
materia gris y dolor dolor de memoria, y
estructuras límbicas malestar dolor

Vías ascendentes del dolor Vías inhibidoras descendentes

Periacueductal
materia gris
Estructuras límbicas

Tálamo

Mesencéfalo
Activado por
opioide
Sensorial analgésicos
corteza

Periacueductal
materia gris
Médula LC
Espinotalámico RMN
Mesencéfalo tracto

nordeste

5-HT STT
neurona
Reticular Enk
formación

Espinal
Médula
cable
Espinotalámico
tracto

Primario
aferente
neurona 5-HT
Espinal nordeste

cable Nociceptores activados Enk

por estímulos químicos, - -
mecánicos y térmicos -
+ SP -
STT
neurona
Inhibido por aspirina y otros + Glu
analgésicos no opioides
Neurona aferente primaria

referido a estructuras somáticas. Por ejemplo, el dolor cardíaco a
menudo se refiere a la barbilla, el cuello, el hombro o el brazo.Dolor
neuropático generalmente es causado por daño a los nervios,
como el que resulta de la compresión o inflamación del nervio, o de
la diabetes. El dolor neuropático es característico, por ejemplo, de
neuralgia trigeminal (tic douloureux), neuralgia postherpética, y
fibromialgia.
CAMINOS DEL DOLOR
Exposición a un estímulo nocivo activa nociceptores en las terminaciones
nerviosas libres periféricas de neuronas aferentes primarias.
Los cuerpos celulares de estas neuronas se asientan junto a la
médula espinal en los ganglios de la raíz dorsal y envían un axón a
la periferia y otro al asta dorsal de la médula espinal. Con
estimulación nociva,sustancia P, glutamato, y otros
neurotransmisores excitadores se liberan desde las terminaciones
centrales de las fibras aferentes primarias hacia las neuronas de la
médula espinal. Muchas de estas terminales hacen sinapsis
directamente enneuronas del tracto espinotalámico en el asta
dorsal, que envían fibras largas hacia el lado contralateral de la
médula espinal para transmitir impulsos de dolor a través de vías
ascendentes del dolor a la médula, mesencéfalo, tálamo,
estructuras límbicas y corteza.
Como se muestra en Recuadro 23.1, las fibras aferentes primarias transmiten
tintineo nociceptivo la información es A-δ fibras y Fibras C,
que son responsables del dolor agudo y sordo, respectivamente. Los reflejos
espinales activados por estas fibras pueden conducir a la retirada de un
estímulo nocivo antes de que las estructuras superiores perciban el dolor. Las
vías ascendentes del dolor constan de dos proyecciones anatómico-
funcionales principales: lasensorial-discriminativo
componente de la corteza cerebral, y el motivacional-afectivo
componente de la corteza límbica. Las proyecciones a la corteza
sensorial alertan al individuo sobre la presencia y la ubicación
anatómica del dolor, mientras que las proyecciones a las
estructuras límbicas (p. Ej., La amígdala) le permiten al
individuo experimentar malestar, sufrimiento y otras
reacciones emocionales al dolor.
La activación de las neuronas espinotalámicas en la médula espinal
está modulada por vías inhibidoras descendentes desde el
mesencéfalo y por sensorial A-beta (β) fibras que surgen en los tejidos
periféricos. Estos dos sistemas constituyen la base neurológica de la
hipótesis de control de puerta. Según esta hipótesis, la transmisión del
dolor por las neuronas espinotalámicas puede ser modulada o
bloqueada por la actividad inhibidora de otros tipos de fibras grandes
que inciden sobre ellas. La activación de las neuronas espinotalámicas
también es inhibida por A- periférico.β
fibras sensoriales que estimulan la liberación de met-encefalina
de las interneuronas de la médula espinal. La A-β Se cree que las fibras
también median el efecto analgésico producido por varios tipos de
estimulación tisular, incluyendo acupuntura y Estimulación nerviosa
eléctrica transcutánea (TENS). Estos mecanismos explican el alivio del
dolor que se puede producir simplemente frotando o masajeando un
tejido levemente lesionado.
La vías inhibidoras descendentes surgir de gris periaq
ueductal (PAG) en el mesencéfalo, y se proyectan a núcleos
medulares que transmiten impulsos a la médula espinal (ver
Recuadro 23.1). Las neuronas medulares incluyen nervios
serotoninérgicos que surgen en elnúcleo magno rafe (RMN) y
nervios noradrenérgicos que surgen en el locus ceruleus (LC).
Cuando estos nervios se liberan serotonina y noradrenalina
en la médula espinal, inhiben las neuronas espinales dorsales que transmiten
impulsos de dolor a los sitios supraespinales. Fibras nerviosas de
Capitulo 23 Analgésicos y antagonistas opioides 263
el PAG también activa las interneuronas espinales que liberan un
péptido opioide endógeno, met-encefalina. Las encefalinas actúan
presinápticamente para disminuir la liberación de transmisores de
dolor desde las terminaciones centrales de las neuronas aferentes
primarias. También actúan sobre los receptores postsinápticos de
las neuronas del tracto espinotalámico en la médula espinal para
disminuir la transmisión rostral de la señal de dolor. Analgésicos
opioidesactivar las vías neuronales descendentes PAG, NMR y LC,
y ellos tambien activar directamente los receptores opioides en la médula espinal.
PÉPTIDOS Y RECEPTORES DE OPIOIDES
Desde la antigüedad, opio, el extracto crudo de la planta de
amapola Papaver somniferum, se ha utilizado para el
tratamiento del dolor y la diarrea. Durante el siglo XIX,morfina
se aisló del opio y se caracterizaron sus efectos farmacológicos.
Más tarde, se descubrieron sitios específicos en el tejido del
SNC que se unían a la morfina y otros agonistas opioides. La
presencia de receptores estereoselectivos para la morfina en el
tejido cerebral indicó la probabilidad de unaligando endógeno
para estos receptores, y esto finalmente condujo al
descubrimiento de las tres familias principales de péptidos
opioides endógenos: encefalinas, betaβ) -endorfinas y
dinorfinas.
Los péptidos opioides se derivan de proteínas precursoras más
grandes que se distribuyen ampliamente en el cerebro. Las
endorfinas y dinorfinas son péptidos grandes, mientras que los dos
tipos de encefalinas son pentapéptidos pequeños que contienen
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Leu. Por tanto, los dos tipos de encefalinas se
denominanmet-encefalina y leu-encefalina.
La se liberan encefalinas de las neuronas a lo largo del eje del
dolor, incluidas las del PAG, la médula y la médula espinal. Las
encefalinas activan los receptores opioides en estas áreas y, por lo tanto,
bloquean la transmisión de los impulsos del dolor. Las encefalinas
parecen actuar como neuromoduladores en el sentido de que ejercen
un efecto inhibidor de acción prolongada sobre la liberación de
neurotransmisores excitadores por parte de varias neuronas.
Los agonistas opioides median sus efectos en tres tipos de
receptores opioides: muµ) receptores de opioides, delta (δ)
receptores de opioides, y kappaκ) receptores de opioides. La mayoría
de los analgésicos opioides clínicamente útiles, sin embargo, tienen
preferencia o selectividad para µ receptores de opioides. Algunos de
los agentes agonistas-antagonistas opioides mixtos han κ selectividad
del receptor opioide, pero intenta desarrollar analgésicos opioides útiles
selectivos para δ los receptores no han tenido éxito.
DROGAS OPIOIDES
Clasificación
Los fármacos opioides pueden clasificarse en agonistas completos,
agonistas-antagonistas mixtos o antagonistas puros.
Basado en su máxima efectividad clínica, el agonistas completos puede
caracterizarse como agonistas fuertes o moderados. En modelos
experimentales de dolor, todos los agonistas completos ejercen un efecto
analgésico máximo. En los humanos, elagonistas opioides fuertes son bien
tolerados cuando se administran en una dosis suficiente para aliviar el dolor
intenso. Laagonistas opioides moderados,
sin embargo, causarán efectos adversos intolerables si se
administran en una dosis suficiente para aliviar el dolor
intenso. Por esta razón, los agonistas opioides moderados se
administran en dosis submáximas para tratar el dolor
moderado a leve y, por lo general, se formulan en combinación
con AINE para mejorar su eficacia clínica.
264 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

La agonistas-antagonistas opioides mixtos son fármacos RECUADRO 23.2 PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLÓGICOS
analgésicos que tienen diversas combinaciones de actividad agonista, DE AGONISTAS OPIOIDES
agonista parcial y antagonista y diversos grados de afinidad por los
diferentes tipos de receptores opioides. EFECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La antagonistas de opioides no tienen efectos analgésicos. Se • Analgesia
utilizan para contrarrestar los efectos adversos de los opioides ingeridos
• Disforia o euforia
• Inhibición del reflejo de la tos
sobredosis y para el tratamiento de dependencia de drogas.
• Miosis
• Dependencia física
Propiedades de la droga
• Depresion respiratoria
Mecanismo de acción • Sedación
Los receptores de opioides son miembros prominentes de la Receptor
EFECTOS CARDIOVASCULARES
acoplado a proteína G superfamilia. La activación de los receptores
• Disminución de la demanda de oxígeno del miocardio
opioides conduce ainhibición de la adenilato ciclasa y una disminución
en la concentración de monofosfato de adenosina cíclico, un aumento
• Vasodilatación e hipotensión
en la conductancia de K + y una disminución en Ca2+ EFECTOS GASTROINTESTINALES Y BILIARES
• Estreñimiento (aumento del tono del músculo liso intestinal)
conductanciaFigura 23.1). La G activadaαI subunidad de la
• Aumento del tono y la presión del esfínter biliar
proteína G inhibe directamente la enzima adenilato ciclasa, y
• Náuseas y vómitos (a través de la acción del sistema nervioso
el Gβγ Se cree que las subunidades median los cambios en el Ca
central)
2+ y canales de K +. Estas acciones causan tantopresináptico

inhibición de la liberación de neurotransmisores desde las terminaciones EFECTOS GENITOURINARIOS

• Aumento del tono del esfínter vesical
centrales de las fibras aferentes primarias de pequeño diámetro y
• Prolongación del trabajo de parto
inhibición postsináptica de la despolarización de la membrana de
• Retención urinaria
neuronas nociceptivas del asta dorsal.
EFECTOS DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO
Efectos farmacológicos • Inhibición de la liberación de hormona luteinizante
• Estimulación de la liberación de hormona antidiurética y
Sistema nervioso central. La morfina actúa en el SNC para
prolactina
producir analgesia, sedación, euforia o disforia, miosis,
náuseas, vómitos, depresión respiratoria e inhibición del reflejo EFECTOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

de la tos (Recuadro 23.2). • Supresión de la función de las células asesinas naturales

La analgesia se produce mediante la activación de los receptores opioides EFECTOS DÉRMICOS

en la médula espinal y en varios niveles supraespinales, como se ilustra en • Enrojecimiento

Recuadro 23.1. Los efectos sobre los núcleos dopaminérgicos, • Prurito

serotoninérgicos y noradrenérgicos del mesencéfalo pueden causar sedación • Urticaria (ronchas) u otros erupción

Morfina
Opioide
receptor

GRAMOI C.A.

Nociceptores Concentración
de cAMP
Primario K+ disminuido 2+
neurona aferente Potasio Calcio
California

canales entrada
abrió obstruido

Concentración de
California2+ disminuido

Neurotransmisor
liberación disminuida

FIGURE 23.1. Mecanismos de acción de los opioides en la médula espinal. La morfina y otros agonistas opioides activan mu
presináptica,δ, o κ receptores opioides en neuronas aferentes primarias. Estos receptores se acoplan negativamente a
adenilato ciclasaC.A) a través de proteínas G (GαI). Inhibición del monofosfato de adenosina cíclico (acampar) formación
conduce a la apertura de los canales de potasio y al cierre de los canales de calcio. GRAMOβγ las subunidades también pueden participar en
la modulación de los canales iónicos. La salida de potasio causa hiperpolarización de la membrana. El cierre del calcio
canales inhibe la liberación de neurotransmisores, como la sustancia P.

y euforia. Sorprendentemente, muchos pacientes experimentan
disforia después de la administración de opioides. Miosis (pupilas
constreñidas) es producido por la estimulación directa del núcleo
de Edinger-Westphal del nervio motor ocular común (nervio craneal
III), que activa la estimulación parasimpática del músculo esfínter del
iris. Debido a que se desarrolla poca o ninguna tolerancia a la miosis,
este signo puede serdiagnóstico de una sobredosis de opioides.
La codeína y otros opioides inhiben el reflejo de la tos en
los sitios de la médula donde se integra este reflejo. La
acciones antitusivas de los opioides se discuten con mayor detalle
en Capitulo 27.
Sistema cardiovascular. El efecto cardiovascular
más destacado de la morfina y muchos otros opioides es
vasodilatación, que es causado en parte por la liberación de histamina de los
mastocitos en los tejidos periféricos. La morfina puede causar hipotensión
ortostática por disminución de la resistencia periférica y una reducción de la
actividad refleja de los barorreceptores. En pacientes con enfermedad de las
arterias coronarias, la disminución de la resistencia periférica conduce a una
reducción del trabajo cardíaco y demanda de oxígeno del miocardio.
Aparato gastrointestinal, biliar y genitourinario. La morfina y la
mayoría de los otros opioides actúan para aumentar el tono del
músculo liso en los sistemas gastrointestinal, biliar y genitourinario. En
el tracto gastrointestinal, el aumento del tono muscular conduce a la
inhibición de la peristalsis y causaestreñimiento. Por esta razón, los
opioides son el medicamento más antiguo y más utilizado para el
tratamiento de la diarrea (ver Capitulo 28). Desafortunadamente, los
pacientes con dolor crónico no parecen volverse tolerantes a los efectos
estreñidos de los opioides, lo que hace necesaria una continua
necesidad de laxantes y otros agentes.
La morfina y otros opioides también aumentar el tono del esfínter
biliar (esfínter de Oddi) y puede causar una exacerbación del dolor en
pacientes con disfunción biliar o un ataque de la vesícula biliar. Los
opioides también aumentan el tono del esfínter de la vejiga y pueden
causar retención urinaria en algunos pacientes. Porque el agonista
opioidemeperidina posee acción menos pronunciada sobre el
músculo liso, es el fármaco de elección para estos pacientes y para el
dolor asociado con el trabajo de parto.
Otros efectos. Los opioides tienen un efecto sobre la
función neuroendocrina e inmunológica. En el hipotálamo,
estimulan laliberación de hormona antidiurética y prolactina
y inhibir el lanzamiento de hormona luteinizante. Los opioides también
reprimir la actividad de ciertos tipos de linfocitos, incluidas las células
asesinas naturales, y esta acción puede contribuir a la alta tasa de
enfermedades infecciosas en los adictos a la heroína.
Efectos adversos. La efecto adverso importante de morfina y otros
opioides es depresion respiratoria, que suele ser la causa de muerte en
sobredosis graves. Los opioides reducen el impulso hipercápnico (la
estimulación de los centros respiratorios por el aumento de los niveles de
dióxido de carbono) mientras producen un efecto relativamente pequeño
sobre el impulso hipóxico. Los opioides reducen el volumen corriente
respiratorio y la frecuencia, lo que hace que la frecuencia caiga a tres o cuatro
respiraciones por minuto después de una sobredosis de opioides. Como el
la circulación cerebral es exquisitamente sensible al CO2 niveles y
responde con un aumento en el flujo sanguíneo cerebral que conduce a
aumento de la presión intracraneal, Los opioides no deben usarse en el
caso de una lesión en la cabeza cerrada. Los efectos depresores
respiratorios de los opioides se revierten rápidamente con la administración
intravenosa de un antagonista opioide como la naloxona (véase más adelante).
Al estimular la zona de activación de los quimiorreceptores en la
médula, los opioides también causan náusea y vómitos. Esto
Capitulo 23 Analgésicos y antagonistas opioides 265
se observa con mayor frecuencia en pacientes ambulatorios, porque los
opioides aumentan la sensibilidad del órgano vestibular del oído interno.
Los opioides hacen que los mastocitos de todo el cuerpo liberen
histamina, que puede causar picazón o prurito. Una reacción de rubor,
notada por enrojecimiento y una sensación de calor en la parte superior
del torso, también puede ocurrir por la liberación de histamina.
Reacciones alérgicas a los analgésicos opioides no son
infrecuentes. Sin embargo, en la mayoría de los casos, un paciente
alérgico a un opioide en particular puede usar un opioide de una clase
química diferente. Por ejemplo, una persona alérgica a la codeína
probablemente no será alérgica a la meperidina o al fentanilo.
Tolerancia y dependencia física
Tolerancia se define como una disminución del efecto farmacológico
inicial observado después de la administración crónica o prolongada. La
administración repetida de un agonista opioide dará lugar a
tolerancia farmacodinámica tanto para el opioide administrado como para
otros analgésicos opioides. La tolerancia resulta principalmente de
regulación a la baja de los receptores opioides. Curiosamente, en
modelos animales, la magnitud de la tolerancia es inversamente
proporcional a la eficacia del analgésico opioide. Esto se debe a que a
dosis equianalgésicas, un opioide más eficaz ocupará una fracción
menor de los receptores opioides disponibles que un agente menos
eficaz. Se desarrolla tolerancia a la mayoría de los efectos de los
opioides, pero no amiosis y estreñimiento. Aunque se produce una
tolerancia considerable a la depresión respiratoria, una dosis
suficientemente alta de un opioide aún puede ser fatal para las personas
altamente tolerantes a los opioides.
La tolerancia a los opioides suele ir acompañada de un grado
similar de dependencia física. La dependencia física se define
como un estado fisiológico en el que se requiere el uso continuo de
un fármaco por parte de una persona para su bienestar. La
tolerancia y la dependencia física aparecen con muchas clases de
fármacos y representan el establecimiento de un nuevo equilibrio
entre la neurona y su entorno (neuroadaptación), en el que la
neurona se vuelve menos sensible al fármaco al tiempo que
requiere un efecto farmacológico continuo para mantener la
homeostasis celular. Si el fármaco de uso crónico se suspende
bruscamente, el equilibrio se altera yhiperexcitabilidad de rebote
ocurre debido a la pérdida de la influencia inhibidora de la
droga. Esto produce un síndrome de abstinencia, cuyas
manifestaciones dependen del tipo particular de fármaco (ver
Capitulo 25).
Porque los opioides demuestran tolerancia cruzada, un fármaco
opioide puede sustituir a otro fármaco opioide y prevenir los síntomas
de abstinencia en una persona físicamente dependiente. Esta es la base
para el tratamiento ambulatorio de la dependencia de opioides
mediante el uso demetadona o buprenorfinaver
Capitulo 25).
AGENTES ESPECÍFICOS
Agonistas opioides fuertes
Los agonistas opioides fuertes incluyen fármacos de origen natural,
como morfina, y una serie de drogas sintéticas, incluidas
fentanilo, meperidina, y metadona. Estos fármacos tienen efectos
analgésicos equivalentes pero difieren en sus propiedades
farmacocinéticas (Cuadro 23.1), efectos adversos y usos.
Morfina
La morfina es el principal alcaloide de la adormidera,
P. somniferum, y constituye aproximadamente el 10% del opio seco. El
opio también contienepapaverina, una droga que a veces se usa para
266 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

CUADRO 23.1 Propiedades farmacocinéticas de fármacos opioides seleccionados*

DURACIÓN DE ELIMINACIÓN ACTIVO
DROGA RUTA DE ADMINISTRACIÓN ACCIÓN (HORAS) MEDIA VIDA METABOLITO

Agonistas opioides fuertes

Fentanilo Parenteral, transdérmica, sublingual y bucal 1 4 horas No
Meperidina Oral y parenteral 3 3 horas sí
Metadona Oral y parenteral 8 24 horas No
Morfina Oral y parenteral 4 3 horas sí
Oxicodona Oral 4 Desconocido No
Sufentanilo Parenteral 1 2 horas No
Remifentanilo Solo infusión intravenosa Mientras está infundido 4 min No
Agonistas opioides moderados
Codeína oral 4 3 horas sí
Hidrocodona Oral 4 4 horas No
Otros agonistas opioides
Dextrometorfano Oral 6 11 horas No
Difenoxilato Oral 6 12 horas sí
Loperamida Oral 6 10 horas No
Tramadol Oral 4 6 horas sí
Agonistas-antagonistas opioides mixtos
Buprenorfina Parenteral 5 5 horas No
Butorfanol Parenteral intranasal y 3 3 horas No
Nalbufina parenteral 4 5 horas No
Pentazocina Oral y parenteral 4 4 horas No
Antagonistas de opioides
Naloxona Parenteral 2 4 horas No
Naltrexona Oral 24 12 horas sí
IV, Intravenoso.
* Los valores mostrados son la media de los valores informados en la literatura.

relajar el músculo liso y tratar los trastornos vasoespásticos; noscapina,
utilizado como supresor de la tos; y cantidades menores decodeína.
El éster de ácido diacético de la morfina es la heroína, una droga de la que se
abusa con frecuencia (ver Capitulo 25).
La morfina se absorbe bien en el intestino, pero sufre una
considerable metabolismo de primer paso en el hígado, donde
una fracción significativa del fármaco se convierte en glucurónidos.
Por esta razón, se requieren dosis mayores cuando el fármaco se
administra por vía oral que cuando se administra por vía parenteral.
El principal metabolito de la morfina es el 3-glucurónido, que es
farmacológicamente inactivo. Una cantidad significativa de6-
glucurónido también se forma metabolito; esmás activo que la
morfina y tiene una vida media más larga. Por tanto, el metabolito
6-glucurónido contribuye significativamente a la eficacia analgésica
de la morfina. La morfina se excreta principalmente en la orina en
forma de glucurónidos. Una pequeña cantidad se excreta en la bilis
y experimenta un ciclo enterohepático.
La morfina sigue siendo el estándar de comparación para los
analgésicos opioides. Se utiliza principalmente para tratardolor
severo asociado con trauma, infarto de miocardio, y cáncer.
En pacientes con infarto de miocardio, alivia el dolor y la ansiedad al
mismo tiempo que dilata las arterias coronarias y reduce la
demanda de oxígeno del miocardio. La morfina está disponible en
formulaciones parenterales y orales, que incluyenformulaciones
orales de acción prolongada (Kadian, Avinza) que son útiles en
pacientes con dolor crónico. También está disponible en
formulación encapsulada en liposomas (DepoDur) para la administración
epidural para el dolor posoperatorio después de una cirugía mayor.
Fentanilo y sus derivados
El fentanilo es un agonista opioide sintético y muy potente.
Fentanilo y sus derivados, incluidossufentanilo, alfentanilo,
y remifentanilo, son los agonistas opioides más potentes disponibles. De
hecho, los dardos tranquilizantes que se utilizan para sedar a los elefantes y
otros animales grandes en los zoológicos y en la naturaleza se crean
utilizando un derivado del fentanilo llamado carfentanilo (Wildnil). Debido a su
alta potencia y solubilidad en lípidos, fentanilo ha sido formulado en un
parche cutáneo transdérmico de acción prolongada (Duragésico) para
proporcionar un alivio continuo del dolor a los pacientes con
dolor severo o crónico. También está disponible para el dolor
irruptivo en formulaciones de aerosol nasal, bucal y mucoso. Se
utiliza por administración parenteral antes y después de la
operación y como unadjunto a la anestesia general. El fentanilo
produce menos náuseas que la morfina, pero a menudo se asocia
con rigidez del tronco cuando se utiliza como complemento de la
anestesia parenteral.
Alfentanilo y remifentanilo se utilizan como parte de los procedimientos
de anestesia y están disponibles para administración intravenosa.
Remifentanilo es especialmente útil para procedimientos a corto
plazo y cirugía ambulatoria, ya que se considera que tiene un
inicio de acción ultrarrápido, alcanzar el equilibrio hematoencefálico y
el efecto máximo dentro de 1 minuto después del inicio de una infusión
intravenosa. También se elimina rápidamente por causas inespecíficas.

esterasas en tejido y sangre, por lo tanto, la recuperación se produce dentro de los
5 a 10 minutos posteriores a la finalización de la infusión.
Meperidina
La meperidina es un agonista opioide sintético con un perfil inusual
de propiedades farmacológicas. No tiene actividad antitusiva y tiene
efectos variables sobre el tamaño de la pupila. Debido a su efecto
sobre las vías gastrointestinales, biliares y uterinas.el músculo liso
es menos pronunciado que la morfina, es menos probable que la
morfina cause estreñimiento o un aumento de la presión biliar.
Meperidinano prolonga el parto tanto como la morfina, por lo que
puede usarse para analgesia en obstetricia.
La formulación parenteral de meperidina se utiliza a menudo como
analgésico obstétrico o posquirúrgico. La formulación oral se usa para
tratar dolor moderado a severo en el ámbito ambulatorio. La droga se
convierte en un metabolito tóxico,normeperidina, que puede causar
excitación del SNC, convulsiones y temblores cuando se administra
meperidina en grandes dosis o durante un período prolongado. Por lo
tanto, el medicamento se usa generalmente paratratamiento a corto
plazo de los síndromes de dolor agudo.
Metadona
La metadona es un agonista opioide sintético de acción prolongada.
Aunque está disponible en formulaciones parenterales, con mayor
frecuencia se administra por vía oral a pacientes ambulatorios para tratar
dependencia de opioides o dolor crónico. El uso de la formulación oral
por pacientes dependientes de opioides puede prevenir su ansia de
heroína u otros opioides, pero no causa euforia significativa u otros
efectos reforzantes. Debido a su larga duración de acción, se puede
administrar una vez al día con este fin. El tratamiento de pacientes
dependientes de opioides de esta manera se denominaprograma de
mantenimiento de metadona.
Oxicodona
La oxicodona es uno de varios derivados semisintéticos de la morfina
disponibles como analgésicos. La oxicodona generalmente se administra
por vía oral en combinación con un analgésico no opioide (p. Ej.,
Acetaminofén) para tratardolor moderado o severo. Está disponible
como agente único para el tratamiento agudo del dolor (ROXICODONA) y
como forma oral de liberación sostenida de oxicodona (OXYCONTIN)
para el tratamiento a largo plazo de los síndromes de dolor crónico. LaO
XYCONTIN La formulación se ha relacionado con varias muertes de
consumidores de opioides después de que trituraron las píldoras y
disolvieron el medicamento para su administración intravenosa (ver
Capitulo 25). Por esta razón, se ha puesto a disposición una tableta de
oxicodona a prueba de aplastamiento recientemente aprobada.
(Oxecta).
Agonistas opioides moderados
Los agonistas opioides moderados son menos potentes que los
agonistas opioides fuertes. Debido a que no producen una
analgesia máxima en dosis que los pacientes toleran bien, los
agonistas moderados se utilizan en dosis submáximas, casi siempre
en combinación con un analgésico AINE. Productos combinados de
dosis fija que contienen uno de losagonistas opioides moderados
y acetaminofén, aspirina, o ibuprofeno están disponibles para el
tratamiento del dolor moderado.
Codeína e hidrocodona
La codeína es un opioide natural que se obtiene de la
adormidera. Estructuralmente, es el 3-O-derivado de metilo
Capitulo 23 Analgésicos y antagonistas opioides 267
de morfina. Debido a que la codeína contiene un grupo metilo en la
posición 3, el sitio principal del metabolismo de la morfina, la
codeína sufre unamenor grado de metabolismo de primer paso.
Por tanto, la codeína tiene una mayor biodisponibilidad que la
morfina.
La codeína se convierte en morfina por la isoenzima CYP2D6 del citocromo
P450, y las personas con variaciones deficientes de esta isoenzima obtienen
poco alivio del dolor del fármaco. Por el contrario, las madres embarazadas y
lactantes que son metabolizadores ultrarrápidos de codeína pueden presentar
un riesgo de exposición letal a morfina para el feto o el lactante. AU.S. La
advertencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2007
señaló que un informe de caso publicado de una muerte infantil planteó la
preocupación de que los bebés amamantados puedan tener un mayor riesgo
desobredosis de morfina si sus madres están tomando codeína y son
metabolizadores ultrarrápidos del fármaco.
La codeína es un analgésico menos potente que la morfina y las
dosis necesarias para obtener la máxima analgesia producen
efectos secundarios intolerables, como estreñimiento. Por esta
razón, la codeína está disponible solo en combinación con otros
agentes (p. Ej., AINE) para tratardolor leve a moderado. La codeína
también produce un efecto antitusivo significativo y se incluye en
muchos jarabes para la tos para aliviar o prevenir la tos.
Los usos de hidrocodona son similares a los de la codeína. Al
igual que la codeína, solo está disponible encombinación
medicamentos, principalmente con un AINE como la aspirina (P
ercodan) o acetaminofén (Percocet), y muchas otras formulaciones.
Es importante destacar que la cantidad de acetaminofén en
combinación con opioides fue recientementelimitado a 325 mg
por unidad de dosificación para reducir el riesgo de toxicidad
hepática y reacciones alérgicas.
Otros agonistas opioides
Tramadol es un analgésico de acción dual único. Es un agonista enµ
receptores de opioides e inhibe el neuronal recaptación de
serotonina y norepinefrina. La relación entre la inhibición de la
recaptación neuronal y la analgesia no es segura. La inhibición de la
recaptación, sin embargo, puedepotenciar los efectos inhibidores de la
serotonina y la noradrenalina sobre la transmisión del dolor en la
médula espinal (ver Recuadro 23.1). Los antidepresivos tricíclicos y otros
inhibidores de la recaptación neuronal también tienen efectos
analgésicos, y algunosantidepresivos se utilizan para tratar dolor
crónico síndromes (ver Recuadro 23.3). Por esta razón, los
investigadores creen que la inhibición de la recaptación neuronal por
parte del tramadol contribuye a la actividad analgésica del fármaco. Por
tanto, el efecto analgésico del tramadol es inhibido sólo en parte por
antagonistas opioides como la naloxona.
Tramadol se administra por vía oral para tratar dolor moderado.
Tiene una responsabilidad definida pero limitada por la dependencia de
las drogas. Sin embargo, se ha utilizado con éxito en el tratamiento de
síndromes de dolor crónico y produce una mínima depresión
cardiovascular y respiratoria. El fármaco reduce el umbral convulsivo y el
riesgo de convulsiones aumenta si se usa tramadol al mismo tiempo que
antidepresivos. Al igual que otros agentes con acción antidepresiva, las
advertencias sobre tramadol se han modificado para enfatizar lamayor
riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes
que toman este medicamento.
Tapentadol es un analgésico opioide más nuevo; como el tramadol, actúa enµ
receptores de opioides y transportadores de recaptación, pero solo inhibe la
recaptación de noradrenalina.
Hay varios otros agentes opioides disponibles, pero tienen poca
actividad analgésica. Éstas incluyendextrometorfano, cual
268 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
RECUADRO 23.3 EL CASO DE UNA VARIANA DOLOROSA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un profesor jubilado visita a su médico de atención primaria por
una erupción dolorosa y con picazón en el abdomen que se
distribuye como una banda en ambos lados. El médico le
pregunta si tuvo varicela de niño, a lo que el profesor responde
que sí. Su médico le diagnostica herpes zóster y le dice que la
erupción desaparecerá en aproximadamente una semana. Más
tarde ese mismo mes, el profesor regresa al consultorio del
médico por dolor en el estómago cuando su ropa se frota contra
él y, a veces, cuando está en la cama. El médico le dice que tiene
neuralgia posherpética y le receta tramadol para el dolor.
DISCUSIÓN DEL CASO
La neuralgia posherpética es una condición dolorosa que se
desarrolla después de un caso de herpes zóster. Herpes zóster es el
nombre que se le da a una erupción que se desarrolla a partir de la
reactivación de la varicela, el virus del herpes varicela-zóster que
permanece latente en los cuerpos celulares de los ganglios de la raíz
dorsal. Se estima que cada año ocurren casi 1 millón de casos de
herpes zóster en los Estados Unidos. El herpes zóster afecta
principalmente a las personas mayores, y entre el 40% y el 50% de
los casos ocurren en personas de 60 años o más. Los ancianos
pueden ser más sensibles a la culebrilla debido a la disminución de
las defensas inmunológicas o la activación del virus de la viruela por
fármacos y otras enfermedades. Por razones que no están claras,
varios casos de herpes se convierten en neuralgia posherpética. El
tratamiento farmacológico para la neuralgia posherpética, un tipo de
dolor neuropático, incluye antidepresivos, opioides y pregabalina.
Tramadol es un agente opioide de acción dual único; actúa como un
agonista enµ receptores de opioides e inhibe la recaptación neuronal
de serotonina y noradrenalina. Ha demostrado ser eficaz en varios
estados de dolor neuropático, incluida la neuralgia posherpética.
tiene una actividad antitusiva significativa y se utiliza en el tratamiento
de tos (ver Capitulo 27) y en combinación con quinidina
para el tratamiento de efecto pseudobulbarlabilidad emocional) que se
observa a menudo en pacientes con enfermedades neurodegenerativas (ver
Capítulo 24). Difenoxilato y loperamida, que activan los receptores
opioides en el músculo liso gastrointestinal, se utilizan en el tratamiento
de Diarrea. Eluxadolinees un nuevo fármaco opioide aprobado
específicamente para el tratamiento de síndrome del intestino
irritable (SII) con diarrea en adultos. Este fármaco se une a varios tipos
de receptores opioides y actúa como agonista enµ y
κ receptores opioides, y un antagonista en δ receptores de opioides.
Activación deµ receptores conduce a una disminución de la motilidad
intestinal y al alivio de la diarrea, mientras que las acciones de la eluxadolina
sobre otros receptores opioides reducen la incidencia de estreñimiento
típicamente causado por µ agonistas opioides (ver Capitulo 28).
Agonistas-antagonistas y agonistas parciales mixtos de opioides
Los agonistas-antagonistas opioides mixtos son fármacos que
exhiben actividad agonista o antagonista parcial en µ
receptores y muestran actividad agonista o antagonista en κ
receptores. Algunos ejemplos son buprenorfina, butorfanol,
nalbufina y pentazocina.
Farmacocinética
Los agonistas-antagonistas opioides mixtos tienen un gran grupo
químico en el átomo de nitrógeno de la molécula de morfina, que
es responsable de su actividad agonista o antagonista parcial en los
receptores opioides. Sus propiedades farmacocinéticas y
farmacológicas se muestran enCuadro 23.1. Todos los agonistas-
antagonistas pueden administrarse por vía parenteral. Además, la
pentazocina está disponible para uso oral y el butorfanol está
disponible como aerosol nasal. El butorfanol se absorbe
rápidamente en la mucosa nasal, lo que permite el uso del fármaco
según sea necesario.
Mecanismos y efectos
La propiedad farmacológica más importante de estos fármacos con
respecto a su actividad clínica es la falta de efectos agonistas completos
en µ receptores de opioides. Debido a esto, los agonistas-antagonistas
opioides mixtos producen menos depresión respiratoria
a medida que aumentan las dosis que los agonistas opioides fuertes
como la morfina. Por lo tanto, los agonistas-antagonistas opioides
mixtos son más seguros de usar con respecto a la depresión respiratoria
y la sobredosis. También parecen tener menor riesgo de dependencia y
abuso de drogas que los agonistas opioides completos. Los opioides
mixtos producen menos estreñimiento que la mayoría de los agonistas
completos. Sin embargo, estos a veces causan ansiedad, pesadillas y
efectos psicotomiméticos, incluyendo alucinaciones, como resultado
de la activación de κ receptores de opioides.
Ellos tambien pueden precipitar la abstinencia en una persona que depende
físicamente de un agonista opioide completo.
Indicaciones
Los fármacos agonistas-antagonistas administrados por vía parenteral se
utilizan principalmente para preoperatorio y analgesia posoperatoria
y para analgesia obstétrica durante el trabajo de parto y el parto.
Los fármacos administrados por vía oral y nasal se utilizan para aliviar
dolor de moderado a severo.
Drogas específicas
Buprenorfina el cual es un agonista parcial en µ receptores,
se caracteriza por una lenta disociación de la µ receptor opioide después
de la unión. Tiene una acción algo más prolongada que la mayoría de los
analgésicos opioides administrados por vía parenteral y puede
administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Recientemente se
aprobó para el tratamiento ambulatorio de la dependencia de opioides
(verCapitulo 25). Está disponible en una formulación oral y sublingual
combinada con naloxona (como Suboxone) para prevenir el abuso
intravenoso. También se aprobó recientemente una formulación de
parche transdérmico (Butrans).
Butorfanol y nalbufina, cuales son κ agonistas de los receptores
opioides, tengo agonista parcial o antagonista actividad en µ
receptores de opioides. Ambos fármacos se administran por vía parenteral y
el butorfanol también está disponible en forma de aerosol nasal.
Pentazocina es un κ receptor de opioides agonista con
actividad adicional en sigmaσ) receptores. σ Los receptores alguna
vez se consideraron un tipo de receptor opioide; ahora se sabe que
son unclase distinta de receptores mediar los efectos
psicotomiméticos de la fenciclidina (PCP) y la ketamina (ver Capitulo
25). La pentazocina está disponible para uso parenteral y oral. La
formulación parenteral se usa principalmente como medicamento
preanestésico y como complemento de la anestesia quirúrgica. Las
formulaciones orales se utilizan para tratar el dolor moderado a
intenso, y una de ellas contienenaloxona, un antagonista opioide
puro, para desalentar el abuso parenteral de la droga. El uso
parenteral de una formulación de pentazocina oral puede causar
efectos cardiovasculares graves, especialmente en pacientes con
enfermedad cardiovascular existente. La pentazocina también está disponible.

en combinación con aspirina o acetaminofén para
administración oral.
Antagonistas de opioides
Naloxona y naltrexona están antagonistas competitivos del receptor
de opioides que pueden revertir rápidamente los efectos de la morfina y
otros agonistas opioides. Estos antagonistas opioides puros tienen tres
usos clínicos principales: el tratamiento desobredosis de opioides, el
tratamiento de dependencia de alcohol y opioides,
y decreciendo estreñimiento inducido por opioides.
La naloxona y la naltrexona son análogos químicos de la
morfina, con grupos químicos voluminosos unidos a la molécula de
morfina. Esta modificación permite que la molécula se una al
receptor opioide pero evita el cambio de conformación en el
receptor requerido para la actividad agonista.
En casos de sobredosis de opioides, La naloxona se administra por
vía intravenosa para terminar rápidamente la depresión respiratoria y
otros efectos tóxicos de los agonistas opioides. Debido a que la naloxona
tiene unvida media cortaver Cuadro 23.1), pueden ser necesarias dosis
repetidas del fármaco para contrarrestar los efectos de los agonistas
opioides de mayor duración. La naloxona también está formulada con
agonistas opioides en medicamentos orales para prevenir el
aplastamiento de la píldora y el abuso intravenoso. Debido a que la
naloxona tiene baja biodisponibilidad y no es eficaz cuando se
administra por vía oral, no bloquea los efectos del opioide oral, pero
bloquearía los efectos de los opioides o incluso precipitaría la
abstinencia si se usara por vía intravenosa.
Un aerosol nasal de naloxona (Narcano norteasalto Srezar) para
revertir la sobredosis de opioides también está disponible y es utilizado
por muchos socorristas. Esta formulación de naloxona que salva vidas
también está disponible en muchos estados para todos los socorristas
(incluidos los oficiales de policía) y familiares de pacientes con dolor
crónico que usan opioides recetados.
Para terapia de mantenimiento con opioides, La naloxona está
disponible en varias combinaciones con el agonista opioide parcial.
buprenorfinadiscutido en Capitulo 25). Estos productos combinados
contienen un agonista parcial opioide más un antagonista opioide y
pueden ser recetados al paciente dependiente de opioides por su
médico de atención primaria. Esta es una opción de tratamiento más
agradable que los viajes diarios a una clínica de metadona.
Se produjo una nueva modificación de la naloxona mediante la
creación de un Naloxona PEGilada. La pegilación es el proceso de
fabricación farmacéutica de agregar polietilenglicol (PEG) a una
molécula de fármaco, lo que aumenta la solubilidad del fármaco y
generalmente mejora el perfil farmacocinético. La naloxona
pegilada se llamanaloxegolMETROovantik)
y está indicado para el alivio de estreñimiento inducido por opioides.
Los analgésicos opioides inhiben la motilidad gastrointestinal (GI) y
el naloxegol se une a los receptores opioides GI y bloquea el
estreñimiento inducido por opioides.
Naltrexona, en una formulación oral (RmiVI a) y en una
suspensión inyectable de liberación prolongada (una vez al mes, V
ivitrol), también se usa para tratar alcohol y dependencia de
opioides. A diferencia de la naloxona, la naltrexona tiene alta
biodisponibilidad oral y puede ser utilizado a largo plazo por
adictos a los opioides que se han sometido a desintoxicación y ya
no los usan (ver Capitulo 25). Como naloxona ennaxologel,
naltrexona viene en una formulación de bromuro de metilnaltrexonaR
elistor) para el tratamiento de estreñimiento inducido por opioides. Como la
metilnaltrexona no puede atravesar la barrera hematoencefálica, los
agonistas opioides simultáneos aún ejercen sus efectos analgésicos en los
sitios del SNC. Su capacidad para bloquear opioides.
Capitulo 23 Analgésicos y antagonistas opioides 269
la unión en los tejidos periféricos disminuye los efectos de estreñimiento de
los opioides. El bromuro de metilnaltrexona viene en un vial y una jeringa para
ser autoadministrado por el paciente y recientemente también en una tableta
oral.
EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Elección del analgésico
La ubicación, la causa y la gravedad del dolor y el riesgo de producir
drogodependencia son factores que influyen en la forma en que se
maneja el dolor. Como regla general, los pacientes con dolor agudo
o crónico deben ser tratados con el analgésico menos potente que
controle su dolor. El dolor leve generalmente responde a un
analgésico no opioide, generalmente un AINE (ver
Capítulo 30). El dolor de moderado a severo a menudo se trata con
codeína, hidrocodona, o oxicodona solo o en combinación con un
analgésico no opioide. El dolor severo generalmente requiere el uso
de un agonista opioide fuerte (p. Ej.,fentanilo, meperidina,
metadona, o morfina). Aunque la meperidina puede usarse para el
dolor posquirúrgico agudo y en otras situaciones en las que la
duración del tratamiento se limita a unos pocos días, no debe
usarse durante períodos más prolongados debido a la posible
acumulación de un metabolito tóxico (normeperidina).
El dolor agudo causado por un traumatismo, una cirugía o una
afección médica a corto plazo se puede controlar eficazmente con un
analgésico y un tratamiento adecuado de la afección subyacente. En
pacientes con dolor agudo, el riesgo de producir drogodependencia es
extremadamente bajo. Por lo tanto, los médicos y otros profesionales de
la salud no deben dudar en administrar dosis adecuadas de un
analgésico suficientemente fuerte para controlar el dolor.
Dolor asociado con artritis, neuropatía, y otra
condiciones crónicas pero no terminales es más difícil de tratar y a
menudo se maneja con una combinación de analgésicos, coanalgésicos,
psicoterapia, fisioterapia y otras modalidades de tratamiento. El uso de
analgésicos opioides en el tratamiento del dolor crónico se asocia con la
tolerancia a los opioides y el riesgo de dependencia física, por lo que se
debe tener cuidado para evitar el aumento de la dosis, la dependencia
de las drogas y el abuso de medicamentos recetados. Deben existir
pautas estrictas para el reabastecimiento de recetas, y se puede usar un
diagrama de flujo de reabastecimiento de recetas para monitorear el
uso de medicamentos y prevenir el aumento de la dosis. En algunas
clínicas, se pide a los pacientes que firmen un "contrato de opioides" en
el que aceptan procedimientos que garantizarán el uso adecuado de los
opioides, incluidas las pruebas de drogas al azar.
Pacientes con enfermedades terminales, como el cáncer
metastásico, deben recibir dosis suficientes de analgésicos opioides para
controlar su dolor, independientemente de cualquier preocupación
sobre el desarrollo de tolerancia y dependencia física. Un ejemplo del
cambio en la curva de dosis-respuesta de morfina en pacientes tolerantes a
opioides se muestra en Figura 23.2.
Dolor agudo
La administración de analgésicos según sea necesario a veces
produce grandes cambios en el dolor y la sedación durante la fase
inicial del tratamiento. Por lo tanto, en las etapas iniciales del dolor
agudo, los analgésicos deben administrarse las 24 horas del día a
intervalos regulares. La dosis debe ajustarse para controlar el dolor
y minimizar la sedación y otros efectos secundarios. A medida que
el dolor cede con el tiempo y disminuye la necesidad de analgesia,
se puede transferir al paciente a un programa de medicación según
sea necesario.
Analgesia controlada por el paciente es un método de
administración intravenosa que permite al paciente autoadministrarse
270 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Desplazamiento de la curva dosis-respuesta con tolerancia a opioides

Desplazamiento hacia la derecha

Porcentaje del máximo alivio posible del dolor

100

Normal

Tolerante

50

0
10.0 100,0 1000,0

Dosis logarítmica de morfina administrada (mg im)

FIGURE 23.2. Curvas dosis-respuesta en pacientes normales y tolerantes a opioides. El porcentaje de alivio del dolor posible se
representa en el eje y (vertical) y la dosis de morfina en el eje x logarítmico (horizontal).Líneas punteadas representar el
ED50 dosis en estas dos poblaciones de muestra. Tenga en cuenta que la curva dosis-respuesta se desplaza hacia la derecha en el opioide-
grupo tolerante, produciendo en este ejemplo alrededor de un cambio de 10 veces en el DE50. Ésta es la definición de potencia reducida en
la curva dosis-respuesta tolerante a los opioides. También tenga en cuenta que la eficacia (efecto máximo en el eje y)
no difiere entre las dos curvas.

Cantidades predeterminadas de un analgésico (por ejemplo, fentanilo) a través de contribuir al mantenimiento del dolor neuropático crónico. Los pacientes
una bomba de jeringa interconectada con un dispositivo de sincronización. El con este tipo de dolor pueden beneficiarse de una combinación de
método permite al paciente equilibrar el control del dolor con la sedación. Su uso terapias no farmacológicas (p. Ej., TENS, acupuntura y fisioterapia),
depende de la capacidad del paciente para activar el dispositivo, por lo que puede medicamentos analgésicos y fármacos coanalgésicos. El más
que no sea adecuado para pacientes de edad avanzada o para pacientes ampliamente utilizadocoanalgésicos son los medicamentos
inmediatamente después de una cirugía o un traumatismo. antiepilépticos y el medicamentos antidepresivos. Estos fármacos
alivian el dolor en los síndromes de dolor crónico y pueden potenciar los
Dolor crónico efectos de los analgésicos opioides y no opioides.
El tratamiento del dolor crónico varía mucho según la causa Fármacos antiepilépticos (p. Ej., carbamazepina, gabapentina,
subyacente. Aunque la discusión de síndromes específicos de fenitoína, y valproato) son particularmente efectivos en el tratamiento
dolor crónico está más allá del alcance de este texto, se de síndromes de dolor con una calidad lancinante intermitente, como
ofrecerán algunas pautas generales y comentarios. neuralgia trigeminal y neuralgia postherpética.
Ambas cosas analgésicos opioides y analgésicos no opioides son También son útiles en síndromes caracterizados por dolor
útiles en el tratamiento de los síndromes de dolor crónico. Si el dolor neuropático ardiente continuo. Probablemente actúan inhibiendo la
está asociado con inflamación, los fármacos no opioides con actividad conducción de los impulsos de dolor en el SNC, pero se desconoce
antiinflamatoria pueden ser especialmente útiles. Si el dolor está su mecanismo exacto.Pregabalina (Lyrica) También fue uno de los
asociado con la sensibilización del nervio periférico o de la raíz nerviosa, primeros medicamentos indicados para el dolor de fibromialgia.
el tratamiento conestimulación nerviosa transcutánea o un anestesia Las propiedades generales de estos fármacos se describen en
local puede ayudar. En algunos casos, una crema que contiene Capítulo 20.
capsaicina es efectivo. La capsaicina activa los nociceptores periféricos La antidepresivos tricíclicos son el tipo de antidepresivo más
en las neuronas sensoriales primarias, lo que conduce a una mayor utilizado para el tratamiento del dolor crónico, ya que pueden ser
liberación de la sustancia P y, finalmente, al agotamiento de la sustancia más eficaces que los inhibidores selectivos de la recaptación de
P en el SNC. La capsaicina produce una sensación de ardor durante los serotonina a este respecto. Amitriptilina, desipramina, y otros
primeros días de aplicación, pero esta es reemplazada gradualmente antidepresivos tricíclicos son particularmente eficaces en el
por un efecto analgésico. Recientemente, una formulación de parche de tratamiento de la neuralgia posherpética, la neuropatía diabética, la
capsaicina (Qutenza) fue aprobado para el tratamiento del dolor migraña y los síndromes de dolor neuropático. También pueden ser
causado por neuralgia postherpética. beneficiosos en el tratamiento del dolor asociado con el síndrome
El dolor crónico se asocia con frecuencia a trastornos sistémicos (p. Ej., de fatiga crónica. De los nuevos antidepresivos inhibidores de la
Diabetes). Cuando el dolor ha estado presente durante un período de tiempo, recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN),duloxetinaC
la capacidad de respuesta de las neuronas nociceptivas dinámicas de amplio ymbalta) Recientemente se agregó una indicación para tratar el
rango en la médula espinal aumenta de una manera que aumenta la dolor de fibromialgia
percepción y la memoria del dolor. A medida que estas neuronas se y la droga más nueva de esta clase, milnacipránSavella) está
"enrollan", sus campos receptivos aumentan de modo que el dolor se siente indicado solo para este tipo de dolor neuropático. Las propiedades
en un área más grande. Estos cambios parecen de los fármacos antidepresivos se describen enCapítulo 22.

Tramadol es un analgésico de acción dual que combina la activación
del receptor opioide con la inhibición de la recaptación neuronal de
neurotransmisores de manera similar a los antidepresivos tricíclicos.
Como se señaló anteriormente, el tramadol es eficaz en muchos
síndromes de dolor neuropático y causa poco estreñimiento, depresión
respiratoria o dependencia de drogas.
Dolor de cáncer
El dolor es el síntoma más común de cáncer y puede ser agudo, crónico
o intermitente. El dolor relacionado con el cáncer no se trata con
frecuencia. La mayoría de los pacientes pueden tratarse con
medicamentos orales, incluidos analgésicos opioides y AINE,
medicamentos antidepresivos y medicamentos antiepilépticos. La
acupuntura, TENS y otras modalidades también son útiles. El dolor por
cáncer severo generalmente requiere la administración de un agonista
opioide fuerte (p. Ej., Fentanilo, metadona o morfina). Para mantener
estables los niveles séricos del fármaco y prevenir el dolor irruptivo,
puede ser útil utilizar una preparación de acción prolongada (p. Ej.,
Tabletas de morfina de liberación sostenida oparches cutáneos de
fentanilo transdérmico), ya sea solo o en combinación con una
preparación de acción rápida, como la solución oral de morfina. Para
ayudar a combatir el estreñimiento que a menudo ocurre con la
administración crónica de opioides en pacientes con cáncer, una
formulación inyectable debromuro de metilnaltrexonaRelistor) fue
desarrollado. El grupo metilo de la naltrexona, un antagonista opioide,
evita la penetración del fármaco en el SNC, de modo que se bloquean las
acciones periféricas de los opioides en el intestino, pero no las acciones
centrales como la analgesia.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los impulsos de dolor son transmitidos por neuronas aferentes
primarias a la médula espinal, donde las conexiones ascendentes
de las neuronas del tracto espinotalámico se proyectan a las
estructuras límbicas y la corteza.
• Las fibras inhibidoras descendentes de la sustancia gris
periacueductal activan las neuronas del mesencéfalo y la
médula espinal que liberan encefalinas, serotonina y
noradrenalina. Los opioides activan estas vías y, por lo tanto,
inhiben los impulsos ascendentes del dolor.
• Los fármacos opioides incluyen agonistas fuertes y
moderados, agonistas-antagonistas mixtos y
antagonistas puros.
• Además de la analgesia, los agonistas opioides pueden
causar sedación, euforia, miosis, depresión respiratoria,
vasodilatación periférica, estreñimiento y
drogodependencia.
• Los receptores de opioides se pueden dividir en tres tipos: µ, δ, y κ
receptores de opioides. Todos los tipos median la analgesia, peroµ
Los receptores de opioides son los principales responsables de los
efectos analgésicos, así como de la depresión respiratoria y la
dependencia de opioides de la mayoría de los agentes clínicos.
• Los agonistas opioides fuertes incluyen morfina, fentanilo,
meperidina y metadona, que actúan principalmente en µ
receptores de opioides. Los tres primeros de estos agentes
se utilizan para aliviar el dolor severo o moderado. La
metadona se usa generalmente en el tratamiento de la
adicción a los opioides (programas de mantenimiento de
metadona).
• Los agonistas moderados producen analgesia máxima en
dosis que no se pueden tolerar, por lo que son
Capitulo 23 Analgésicos y antagonistas opioides 271
generalmente combinado con un analgésico no opioide. Los
agonistas moderados, por ejemplo, codeína e hidrocodona,
se utilizan para tratar el dolor moderado o leve.
• Otros agonistas incluyen tramadol, un analgésico de doble
acción que activa los receptores opioides y bloquea la
recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina.
• La buprenorfina, el butorfanol, la nalbufina y la pentazocina
son agonistas-antagonistas opioides mixtos. Estos
fármacos exhiben actividad agonista o antagonista parcial
enµ receptores opioides y exhiben actividad agonista o
antagonista en κ receptores de opioides. Producen menos
depresión respiratoria y se asocian con un menor riesgo
de dependencia de drogas que los agonistas opioides
completos.
• La naloxona y la naltrexona son antagonistas opioides. Estos
antagonistas se utilizan para contrarrestar los efectos adversos de
los opioides en caso de sobredosis o para prevenir y tratar la
dependencia del alcohol y los opioides.
Preguntas de revisión
1. ¿La mayoría de los analgésicos opioides usados clínicamente son
selectivos para qué tipo de receptor opioide?
(A) kappaκ)
(B) alfaα)
(C) betaβ)
(D) muµ)
(MI) deltaδ)
2. ¿La codeína tiene una mayor biodisponibilidad oral en
comparación con la morfina por qué motivo?
(A) la codeína sufre menos metabolismo de primer paso
(B) la morfina se conjuga más rápidamente
(C) la morfina pasa directamente a la circulación sistémica
(D) La codeína está disponible solo en formulación líquida.
(MI) La codeína se metaboliza más por las enzimas hepáticas.
3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones explica mejor la
observación de que es más probable que la morfina cause
náuseas y vómitos en pacientes ambulatorios?
(A) la morfina inhibe las neuronas de la zona de activación de los
quimiorreceptores
(B) la morfina sensibiliza las neuronas del centro de la tos de la médula
(C) los opioides causan sedación, lo que dificulta
caminar
(D) los pacientes que toman opioides comen más
(MI) los opioides aumentan la sensibilidad vestibular
4. ¿Cuál de los siguientes opioides es tan lipofílico que se comercializa
en un parche para la piel que se usa para tratar el dolor crónico?
(A) morfina
(B) naltrexona
(C) escopolamina
(D) metadona
(MI) fentanilo
5. En caso de sobredosis de opioides, ¿se puede administrar
naloxona en dosis repetidas debido a qué propiedad de la
naloxona?
(A) puede tener una vida media más corta que el agonista opioide
(B) es eficaz solo en altas dosis acumulativas
(C) es necesario para estimular el centro respiratorio
(D) es seguro solo en dosis extremadamente pequeñas
(MI) es solo un agonista opioide parcial
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 CAP TER 4
2
Medicamentos para enfermedades
neurodegenerativas

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS POR ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Medicamentos para la enfermedad de Parkinson Medicamentos para la enfermedad de Huntington

Medicamentos que aumentan los niveles de dopamina. • Diazepam (VALIUM)

• Levodopa y carbidopa (SINEMET, PAGARCOPA, DUOPA, • Haloperidol (HALDOL)
RYTARY) • Tetrabenazina (XENAZINE)
• Levodopa, carbidopa y entacapona (STALEVO)
Medicamentos para la esclerosis múltiple
• Carbidopa (LODOSYN)
• Entacapona (COMTAN) • Dalfampridina (AMPYRA)
• Tolcapona (TASMAR) • Fingolimod (GILENYA)
• Rasagilina (AZILECT) • Interferón beta (β) -1b (BETASERON)B
• Selegilina (ELDEPRYL) • Prednisona (PREDNISONE INTENSOL)
• Amantadina (SYMMETREL) • Teriflunomida (AUBAGIO)
Agonistas del receptor de dopamina
• Dimetilfumarato (TECFIDERA)
• Apomorfina (APOKYN) Fármacos para la esclerosis lateral amiotrófica
• Bromocriptina (PARLODEL)
• Gabapentina (NEURONTIN)
• Pramipexol (MIRAPEX)
• Ropinirol (REQUIPAR) • Riluzol (RILUTEK)
• Rotigotina (NEUPRO) Medicamentos antiespásticosC

Antagonistas del receptor colinérgico • Baclofeno (LIORESAL)

• Benztropina (COGENTIN) • Ciclobenzaprina (FLEXERIL)
• Trihexifenidilo • Carisoprodol (SOMA)
Medicamentos para la enfermedad de Alzheimer
• Orfenadrina (NORFLEX)
• Tizanidina (ZANAFLEX)
Inhibidores centrales de la acetilcolinesterasa • Metocarbamol (ROBAXIN)
• Donepezilo (ARICEPT) • Dantroleno (DANTRIO)
• Galantamina (RAZADYNE) • Toxina botulínica A (BOTOX)
• Rivastigmina (EXELON)
Otros agentes
• Caprilideno (AXONA)
• Dextrometorfano y quinidina (NUEDEXTA)
• Memantina (NAMENDA)a
a También la combinación de memantina de liberación prolongada y donepezilo (NAMZARIC).
B También interferón β-1a (AVONEX), peginterferón β-1a (PLEGRIDY), natalizumab (TYSABRI), daclizumab (ZINBRYTA), alemtuzumab (LEMTRADA), mitoxantrona (NOVANTRONE),
y acetato de glatiramer (COPAXONA).
CTenga en cuenta que no todos estos agentes se utilizan únicamente para el tratamiento de la espasticidad en enfermedades neurodegenerativas.

INFORMACIÓN GENERAL enfermedades neurodegenerativas. La espasticidad es a menudo un trastorno que se

La enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Huntington (HD), la presenta junto con enfermedades neurodegenerativas; Los medicamentos utilizados para

enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral tratar la espasticidad cierran el capítulo.

amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) son enfermedades
neurodegenerativas caracterizado por el pérdida progresiva de la función
neuronal en una parte particular del sistema nervioso central (SNC). Los
signos y síntomas de las enfermedades neurodegenerativas no reflejan una
pérdida normal de neuronas cerebrales relacionada con la edad. En cambio,
estas enfermedades progresivas son el resultado de un proceso patológico
subyacente. Hay una serie de medicamentos importantes que se utilizan para
tratar a los pacientes con estos devastadores
Aunque se desconoce la causa de estas enfermedades, la evidencia
sugiere la participación de factores hereditarios, autoinmunitarios y
ambientales. Se ha logrado un progreso sustancial en el desarrollo de
fármacos para tratar la EP y algo para la EA; sin embargo, la terapia con
medicamentos para las otras enfermedades neurodegenerativas es
limitada. Los nuevos hallazgos de la investigación que dilucidan la
patogenia de las enfermedades neurodegenerativas permitirán el
desarrollo de fármacos más exitosos en un futuro próximo.

273
274 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
ENFERMEDAD DE PARKINSON
PD, una enfermedad neurodegenerativa importante, se caracteriza por
una temblor en reposotemblores involuntarios cuando una extremidad
está en reposo), rigidez (incapacidad para iniciar movimientos), y
bradiquinesialentitud de movimiento). La enfermedad resulta de la
degeneración deneuronas dopaminérgicas que surgen en la
sustancia negra y proyectarse a otras estructuras en los ganglios
basales.
Etiología y patogenia
Las causas de la degeneración neuronal en la EP siguen siendo en gran parte
desconocidas. En la mayoría de los casos, la herencia parece tener un papel
limitado. Sin embargo, los científicos han identificado un gen defectuoso
responsable de una rara condición llamada parkinsonismo juvenil autosómico
recesivo, que generalmente afecta a personas en la adolescencia y los 20 años.
Una de las teorías más conocidas sobre la causa de la EP se
llama teoría del estrés oxidativo. Según esta teoría, la oxidación
metabólica de la dopamina en los ganglios basales produce
radicales libres altamente reactivos que son tóxico para las
neuronas dopaminérgicas y conducir a su degeneración. Los
radicales libres son moléculas que carecen de un electrón en sus
órbitas externas y son capaces de extraer un electrón de otras
moléculas y, por lo tanto, causar daño celular. Sin embargo, no se
comprende por qué algunos individuos serían más susceptibles al
estrés oxidativo que otros.
Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales
interconectados que incluyen el estriadocaudado y putamen),
sustancia negra, globo pálido, y subtálamo. En individuos sanos, los
ganglios basales reciben información de la corteza cerebral, procesan
esta información y envían retroalimentación al área motora de la corteza
de una manera que conduce a la coordinación suave de los movimientos
corporales. Incluso los movimientos simples, como caminar, implican
una secuencia compleja de actos motores cuya ejecución fluida requiere
la interacción continua de la corteza y los ganglios basales. En pacientes
con EP, la degeneración neuronal interrumpe esta interacción. Debido a
que los ganglios basales también participan en la memoria de
procedimientos y otras funciones cognitivas, los pacientes con EP
pueden tener dificultades para recordar cómo realizar las habilidades
motoras aprendidas, como conducir un automóvil.
Los ganglios basales funcionan a través de una serie de
inervaciones recíprocas entre ellos y la corteza (Figura 24.1). El
cuerpo estriado recibe información de la corteza cerebral y la
sustancia negra y luego envía la salida al tálamo a través del
globo pálido. Luego, el tálamo devuelve información al área
motora de la corteza. Dos vías conectan el cuerpo estriado y el
tálamo: una vía directa, que es excitadora, y una vía indirecta,
que es inhibitoria. En pacientes con EP, la degeneración de las
neuronas dopaminérgicas da como resultado una disminución
de la actividad en la vía directa y un aumento de la actividad en
la vía indirecta. Como resultado, se reduce la retroalimentación
talámica a la corteza y los pacientes presentan bradicinesia y
rigidez.
Las neuronas colinérgicas excitadoras también participan en las
interconexiones entre estructuras en los ganglios basales. En la EP,
eldegeneración de neuronas dopaminérgicas inhibidoras
conduce a un exceso relativo de actividad colinérgica en estas vías.
Por esta razón, los pacientes con EP pueden tratarse eficazmente
con fármacos que inhiben la actividad colinérgica o con fármacos
que aumentan los niveles de dopamina en los ganglios basales.
Medicamentos que aumentan los niveles de dopamina
Los niveles de dopamina en los ganglios basales pueden incrementarse
con varios fármacos de diferentes formas. Levodopa aumenta los
niveles de dopamina al aumentar la síntesis de dopamina; selegilina
inhibiendo la degradación de la dopamina; yamantadina aumentando
la liberación de dopamina de las neuronas. Carbidopa y entacapona
aumentar la cantidad de levodopa que ingresa al cerebro y, por lo
tanto, mejorar la síntesis de dopamina. Los sitios de acción de estos
fármacos se ilustran enFigura 24.2.
Levodopa
Farmacocinética. Levodopa, también llamado L-dopa o
dihidroxifenilalanina, es el precursor biosintético de la dopamina.
La levodopa aumenta la concentración de dopamina en el cerebro y
es el principal tratamiento utilizado para aliviar la disfunción
motora en pacientes con EP. La dopamina en sí misma no es eficaz
en el tratamiento de la EP cuando se administra por vía sistémica,
porque no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado
significativo.
La levodopa se absorbe en el duodeno proximal mediante el
mismo proceso que absorbe grandes aminoácidos neutros (ver
Figura 24.2). Los aminoácidos de la dieta compiten con la levodopa por
su transporte a la circulación, y los aminoácidos también pueden reducir
el transporte de levodopa al cerebro. Por estas razones, la ingestión de
alimentos ricos en proteínas puede disminuir la eficacia de la levodopa y
una dieta restringida en proteínas puede mejorar la respuesta a la
levodopa en algunos pacientes.
La levodopa se metaboliza por dos vías en los tejidos
periféricos. Se convierte en dopamina por aromatizantesL-
descarboxilasa de aminoácidos (LAAD), y se metaboliza a 3-O-
metildopa (3OMD) por catecolO-metiltransferasa (COMT). Un
fármaco que inhibe LAAD (p. Ej., carbidopa) o inhibe COMT (p.
ej., entacapona) se usa en combinación con levodopa para
aumentar la cantidad de levodopa que ingresa
tejido cerebral. LAAD requiere vitamina B6 (piridoxina) como un
cofactor. Por esta razón, la vitamina B6 Los suplementos pueden
mejorar la descarboxilación periférica de levodopa y no deben
ser coadministrado con levodopa.
La levodopa exhibe un grande efecto de primer paso, y
aproximadamente el 95% de la dosis administrada se metaboliza en la
pared intestinal y el hígado antes de que alcance la circulación sistémica.
Cantidades adicionales de levodopa se convierten en dopamina y 3OMD
antes de que el fármaco ingrese al SNC. Por lo tanto, solo alrededor del
1% de la dosis administrada de levodopa llega al tejido cerebral.
Mecanismos y efectos farmacológicos. En el cerebro, la
levodopa es captada por neuronas dopaminérgicas en el cuerpo
estriado y convertida en dopamina por LAAD. Levodopa por lo tanto
aumenta la cantidad de dopamina liberado por estas neuronas
en pacientes con EP, y sirve como una forma de terapia de
reemplazo. La levodopa puede contrarrestar todos los signos del
parkinsonismo, aunque el grado y la duración de su eficacia no
suelen ser óptimos. A medida que la enfermedad progresa y se
pierden más neuronas dopaminérgicas, la conversión de levodopa
en dopamina disminuye.
Aproximadamente del 60% al 70% de Se pierden las neuronas
dopaminérgicas nigroestriatales. antes de que se observen por primera vez
los síntomas clínicos de la EP, y la degeneración de estas neuronas continúa
durante el curso de la enfermedad. Con el tiempo, los pacientes comienzan a
experimentar dos tipos de fluctuaciones en la eficacia de la levodopa, ambas
probablemente relacionadas con una concentración reducida de dopamina en
el cuerpo estriado. El primer tipo, undesapareciendo efecto, ocurre hacia el
final de un intervalo de dosificación.
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 275

Glu (+)

Tractos corticoespinales Corteza cerebral

Glu (+)

Estriado
(con la cola
y putamen)
Dopamina
Sustancia negra
(pars compacta) Tálamo
(VA / VL)
Ach
+++

D1 (+) D2 (-)

GABA (-)

GABA (-)
Globus pallidus
(lateral)
GABA (-)
Indirecto

Glu (+)
Directo

GABA (-)

Subtálamo

Glu (+)

Globus pallidus
(medio)
Sustancia negra
(pars reticularis)

FIGURE 24.1. Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. El cuerpo estriado recibe información de toda la corteza
cerebral y la sustancia negra y envía proyecciones al tálamo a través de vías directas e indirectas a través de
el globo pálido, la sustancia negra y el subtálamo. Dopamina D estriatal1 los receptores excitan la vía directa,
mientras que D2 los receptores inhiben la vía indirecta. En la enfermedad de Parkinson, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas
provoca una disminución de la actividad en la vía directa y un aumento de la actividad en la vía indirecta. Como un
Como resultado de estos cambios, la entrada del tálamo al área motora de la corteza se reduce y el paciente presenta
rigidez y bradicinesia. GABA, Gamma-ácido aminobutírico; Glu, glutamato; VA / VL, ventral anterior y
núcleos laterales ventrales; (+), excitador; (-), inhibitorio.

El segundo tipo, el encendido apagado Fenómeno, se caracteriza
por severas fluctuaciones motoras que ocurren al azar.
Efectos adversos. Cuando se usa levodopa sola, náusea
y vomitando ocurren en aproximadamente el 80% de los pacientes, se
informa hipotensión ortostática en el 25% y las arritmias cardíacas
ocurren en el 10%. Estos efectos, que son causados por la acción de la
dopamina sobreβ-adrenoceptores en el caso de arritmias cardíacas, se
reducen sustancialmente cuando carbidopaver
más tarde) se administra con levodopa para bloquear la formación
periférica de dopamina.
Aproximadamente el 30% de los pacientes que son tratados con levodopa
a largo plazo eventualmente desarrollar movimientos involuntarios, o
discinesias, como resultado de concentraciones excesivas de dopamina en el
cuerpo estriado. Las discinesias ocurren con mayor frecuencia cuando las
concentraciones de levodopa son más altas, en cuyo caso se denominan
discinesias de dosis máxima. Las discinesias a menudo
276 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

Intestino Tejidos periféricos Cerebro

3-O-Metildopa
3-O-Metildopa

Entacapona
Entacapona

3 3
1 Neurona estriatal

Levodopa Levodopa Levodopa

2 1 2

Carbidopa Dopamina
Bromocriptina

Amantadina
Dopamina aumenta
D1 y D2
Dopamina
receptores
4
Selegilina

Dihidroxifenilacético
ácido (DOPAC) + H2O2

FIGURE 24.2. Mecanismos de los fármacos dopaminérgicos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La
levodopa se transporta a través de la pared intestinal y la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en las
neuronas estriatales. La carbidopa inhibe la descarboxilación periférica de levodopa y, por lo tanto, aumenta la cantidad de
levodopa que ingresa al cerebro. La carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica y no inhibe la síntesis de dopamina en
el cerebro. La tolcapona y la entacapona inhiben la metilación de la levodopa tanto en los tejidos periféricos como en el
cerebro. La tolcapona y la entacapona aumentan la biodisponibilidad de la levodopa y aumentan la captación cerebral de
levodopa. La selegilina inhibe la degradación de la dopamina a ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y peróxido de hidrógeno
(H2O2). Mediante esta acción, la selegilina aumenta los niveles de dopamina en el cuerpo estriado y puede reducir la formación
de radicales libres que se derivan de H2O2. La amantadina aumenta la liberación de dopamina de las neuronas estriatales. La bromocriptina
y otros agonistas de los receptores de dopamina activan los receptores de dopamina en el cuerpo estriado. Numerado
Las estructuras y enzimas son las siguientes: 1, bomba que transporta grandes aminoácidos neutros; 2, aromático l-
descarboxilasa de aminoácidos (LAAD); 3, catecolO-metiltransferasa (COMT); 4, monoamino oxidasa tipo B
(MAO-B).

involucran la musculatura oral y facial, y los pacientes pueden parecer
como si estuvieran masticando grandes trozos de comida mientras
sobresalen los labios. Otras discinesias comunes implican movimientos
de contorsión y sacudida de brazos y piernas. Con menos frecuencia, la
levodopa causa efectos psicóticos, que incluyen alucinaciones y
pensamientos distorsionados, que probablemente son causados por
concentraciones excesivas de dopamina en las vías mesolímbicas y
mesocorticales. Aunquediscinesias y
efectos psicóticos podría manejarse reduciendo la dosis de
levodopa, la eficacia terapéutica del fármaco también se
reduciría.
Algunos pacientes tratados con levodopa informan efectos sedantes,
agitación, delirio, sueños vívidos o pesadillas. Otros, sin embargo,
informan de una agradable euforia después de tomar la droga.
Interacciones. La levodopa tiene interacciones importantes con
varios medicamentos. Los fármacos que retrasan el vaciamiento
gástrico, como los anticolinérgicos, pueden retardar la absorción de
levodopa y reducir su concentración sérica máxima. Los fármacos que
promueven el vaciamiento gástrico (p. Ej., Antiácidos) pueden aumentar
la biodisponibilidad de la levodopa. Inhibidores no selectivos de la
monoaminooxidasa (IMAO), por ejemplo, el antidepresivofenelzina,
inhiben la degradación de la dopamina ya veces provocan una crisis
hipertensiva en pacientes que reciben levodopa. Los fármacos
antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina y pueden reducir la
eficacia de la levodopa y exacerbar la disfunción motora. Porque
clozapina es mucho menos probable que haga esto que otros fármacos
antipsicóticos, a menudo se utiliza para controlar las reacciones
psicóticas en pacientes que reciben levodopa (ver Capítulo 22).
Indicaciones La levodopa es eficaz en el tratamiento de
pacientes con EP idiopática y en el tratamiento de pacientes con
parkinsonismo postencefalítico, un desorden retratado en la
película Despertares. También se usa para tratar los síntomas
parkinsonianos causados por intoxicación por monóxido de
carbono, intoxicación por manganeso o arteriosclerosis cerebral.
Carbidopa
Carbidopa, un análogo estructural de levodopa, inhibe LAAD
reduciendo así la conversión de levodopa en dopamina en los
tejidos periféricos y aumentando así la cantidad de levodopa
que ingresa al cerebro (ver Figura 24.2). La carbidopa está
altamente ionizada a pH fisiológico y no atraviesa la barrera
hematoencefálica. Por esta razón, no inhibe la formación de
dopamina en el SNC.
La carbidopa reduce sustancialmente los efectos secundarios
gastrointestinales y cardiovasculares de la levodopa y permite una reducción
de aproximadamente un 75% en la dosis de levodopa. Acombinación
levodopa-carbidopa está disponible en formulaciones de liberación
inmediata y de liberación sostenida que contienen diferentes proporciones
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 277
de las dos drogas. Las formulaciones de liberación sostenida están
diseñadas para reducir el efecto de "desgaste" descrito anteriormente.
Amantadina
La amantadina es una medicamento antiviral se utiliza en la prevención y el
tratamiento de la influenza, pero también tiene un efecto beneficioso sobre la
EP. La amantadina parece funcionaraumentando la liberación de dopamina
de las neuronas nigroestriatales, pero también puede inhibir la recaptación de
dopamina por estas neuronas. Por lo general, la amantadina se tolera mejor
que la levodopa o los agonistas de la dopamina, pero también es menos eficaz.
La amantadina se usa para tratar casos tempranos o leves de EP y
como complemento de la levodopa. Sus efectos adversos incluyen
sedación, inquietud, sueños vívidos, náuseas, sequedad de boca e
hipotensión. También puede causarlivedo reticularis, que es un
moteado azul rojizo de la piel con edema. Es más probable que los
efectos secundarios del SNC se produzcan en los ancianos debido a su
capacidad reducida para excretar el fármaco a través de los riñones.
Selegilina
Farmacocinética. Selegilina, también conocida como deprenilo,
es un compuesto de feniletilamina modificado. El fármaco se
absorbe bien en el intestino y se metaboliza parcialmente en
anfetamina.
Mecanismos y efectos farmacológicos. Selegilina
inhibe la monoamino oxidasa tipo B (MAO-B) y por lo tanto
previene la oxidación de la dopamina a ácido dihidroxifenilacético y
peróxido de hidrógeno, como se muestra en Figura 24.2. Mediante
esta acción, la selegilinaaumenta los niveles de dopamina en los
ganglios basales y disminuye la formación de peróxido de
hidrógeno. En presencia de hierro, el peróxido de hidrógeno se
convierte en radicales libres de hidroxilo e hidróxido que pueden
participar en la degeneración de las neuronas nigroestriatales en
pacientes con EP.
Existe evidencia de que la selegilina inhibe la progresión de la
EP ya sea inhibiendo la formación de radicales libres o inhibiendo la
formación de un metabolito activo de una toxina ambiental. Sin
embargo, la capacidad de la selegilina para inhibir la progresión de
la enfermedad es controvertida. Inicialmente fue sugerido por
estudios que mostraban que la selegilina podría prevenir una forma
de parkinsonismo inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina (MPTP). MPTP es un subproducto tóxico de la
síntesis dediseñador drogas callejeras; En la década de 1980, las
personas que tomaron lo que pensaban que era un análogo de
meperidina ingirieron medicamentos contaminados con MPTP y
desarrollaron signos clásicos de parkinsonismo. El MPTP debe
convertirse en 1-metil-4-fenilpiridinio mediante MAO-B antes de
que pueda dañar las neuronas dopaminérgicas, y los estudios han
demostrado que la selegilina bloquea esta reacción. Los resultados
de estos estudios han llevado a algunos investigadores a postular
que la EP idiopática es causada por untoxina ambiental cuya
acción se asemeja a la de MPTP. Aunque desafortunado para los
toxicómanos que estuvieron expuestos al MPTP, condujo a un
modelo animal importante para el parkinsonismo y al desarrollo de
nuevos agentes.
Efectos e interacciones adversas. Los efectos adversos se
enumeran en Cuadro 24.1. A diferencia de los IMAO no selectivos que se
utilizan para tratar los trastornos del estado de ánimo,La selegilina no
inhibe la monoamino oxidasa tipo A (MAO-A), una enzima que cataliza
la degradación de las catecolaminas. Por esta razón, es mucho menos
probable que la selegilina cause hipertensión cuando se administra en
combinación con aminas simpaticomiméticas.
o cuando se toma con alimentos que contienen tiramina. Sin embargo,
la selectividad del fármaco por MAO-B se pierde cuando se administra
en dosis más altas, por lo que aún existe la posibilidad de interacción
con los alimentos. La selegilina puede causar efectos adversos si se
administra conmeperidina o con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS; p. ej., fluoxetina), como se indica en Capítulo 22.
Indicaciones La selegilina se puede usar como un solo fármaco para
el tratamiento de la EP temprana o leve, y se usa como complemento de
la levodopa-carbidopa para la enfermedad avanzada. Selegilina
reduce el requisito de dosificación para la levodopa, y puede mejorar
la función motora en pacientes que experimentan desapareciendo y
encendido apagado dificultades con la levodopa.
El papel más controvertido de la selegilina es su uso como
agente neuroprotector. Aunque algunos estudios clínicos han
indicado que la selegilina ralentiza la progresión de la EP, otros
han indicado que no lo hace.
Recientemente, un segundo inhibidor de MAO-B, rasagilina, fue
aprobado como monoterapia o medicación complementaria en el
tratamiento del parkinsonismo. Tiene los mismos efectos adversos
potenciales que la selegilina, debido a interacciones con tiramina,
meperidina e ISRS.
Tolcapona
La tolcapona es un fármaco que se utiliza para mejorar la eficacia de la
levodopa en el tratamiento de la EP. Esoinhibe COMT, la enzima que
metaboliza la levodopa a 3OMD en el intestino y el hígado. Mediante
esta acción, la tolcapona produce un doble aumento de la
biodisponibilidad oral y la vida media de la levodopa. Debido a que
3OMD compite con la levodopa por el transporte al tejido cerebral,
puede contribuir a ladesapareciendo y encendido apagado efectos que
ocurren durante la terapia con levodopa a largo plazo. Al inhibir la
formación de 3OMD, la tolcapona puede estabilizar los niveles de
dopamina en el cuerpo estriado y contribuir a una mejora más sostenida
de la función motora.
En estudios clínicos, tolcapone se encontró que aumenta la eficacia
de la levodopa al tiempo que reduce el requerimiento de dosis. La
tolcapona fue bien tolerada y la mayoría de los efectos secundarios
fueron similares en frecuencia a los notificados con el uso de un placebo.
Aunque el tolcapone provocó diarrea y náuseas en algunos pacientes,
estos efectos secundarios disminuyeron con el tiempo. Se hicieron
algunos informes de hepatitis rara pero mortal después de la
administración de tolcapone.
Entacapona
La entacapona tiene el mismo mecanismo de acción que el tolcapona,
pero su distribución está más restringida periféricamente. Puede ser
más seguro de usar para el tratamiento del parkinsonismo que la
tolcapona porque hayno hay informes de toxicidad hepática.
Considerando que el tolcapone está disponible solo como producto
de un solo ingrediente (Tasmar), entacapona está disponible en
productos combinados con levodopa y carbidopa (Stalevo).
Agonistas del receptor de dopamina
Los agonistas del receptor de dopamina activar directamente los
receptores de dopamina en el cuerpo estriado. Debido a que no
requieren una neurona dopaminérgica funcional para producir sus
efectos, a veces son útiles en casos avanzados de EP, en los que quedan
pocas neuronas dopaminérgicas. Las drogas funcionan principalmente
activando D2 receptores. Como se muestra enFigura 24.1, la activación de
estos receptores conduce a la inhibición de las neuronas indirectas.
vía desde el cuerpo estriado hasta el tálamo y aumenta la
estimulación talámica del área motora de la corteza.
278 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

CUADRO 24.1 Principales efectos adversos e interacciones principales de fármacos seleccionados para neurodegenerativos
Enfermedades

DROGA PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos para la enfermedad de Parkinson

Medicamentos que aumentan los niveles de dopamina

Amantadina Sequedad de boca, hipotensión, livedo reticularis, náuseas,
inquietud, sedación y sueños vívidos
Levodopa- Agitación; arritmias; delirio; pensamiento distorsionado,
carbidopa alucinaciones y otros efectos psicóticos;
discinesias; hipotensión náuseas y vómitos;
pesadillas o sueños vívidos; y sedación
La benztropina y el trihexifenidilo potencian los efectos secundarios del SNC.
Los antiácidos pueden aumentar la biodisponibilidad. Fármacos anticolinérgicos
puede reducir el nivel sérico máximo. Los fármacos antipsicóticos,
como el haloperidol, pueden reducir los efectos. Los IMAO no
selectivos, como la fenelzina, pueden provocar una crisis hipertensiva.

Selegilina Confusión; discinesias; alucinaciones hipotensión Pueden producirse reacciones graves si se toma con meperidina o con
insomnio; y náuseas fluoxetina u otros ISRS.
Rasagilina Igual que la selegilina Igual que la selegilina.

Tolcapona Diarrea y náuseas Desconocido.

Entacapona Diarrea y náuseas Desconocido.

Agonistas del receptor de dopamina

Bromocriptina Confusión, disminución de los niveles de prolactina, sequedad de boca, Los antagonistas de la dopamina pueden reducir los efectos.
discinesias, alucinaciones, náuseas, hipotensión
ortostática, sedación y sueños vívidos

Pramipexol Mareos, alucinaciones, insomnio, náuseas y La cimetidina inhibe la excreción renal y aumenta el suero.
vómitos y sedación niveles.

Ropinirol Igual que pramipexol La ciprofloxacina aumenta los niveles séricos.

Rotigotina Somnolencia, ligero aumento de la PA y FC, irritación del sitio Sensibilidad al sulfito; sin interacciones medicamentosas importantes.

Antagonistas del receptor de acetilcolina

Benztropina Agitación, confusión, estreñimiento, delirio, sequedad Efecto anticolinérgico aditivo con antihistamínicos y
boca, pérdida de memoria, retención urinaria y fenotiazinas.
taquicardia

Trihexifenidilo Igual que la benztropina Igual que la benztropina.

Medicamentos para la enfermedad de Huntington

Diazepam Arritmias, depresión del SNC, drogodependencia, El alcohol y otros depresores del SNC potencian los efectos.
hipotensión y depresión respiratoria leve La cimetidina aumenta y la rifampicina disminuye los niveles séricos.

Haloperidol Efectos secundarios extrapiramidales y aumento de prolactina Disminución de barbitúricos y carbamazepina y quinidina
niveles aumenta los niveles séricos.

Medicamentos para la enfermedad de Alzheimer

Donepezilo Bradicardia, diarrea, hemorragia gastrointestinal y Los fármacos anticolinérgicos inhiben los efectos.
náuseas y vómitos
Rivastigmina Riesgo de bradicardia y bloqueo AV; náuseas y Los fármacos anticolinérgicos inhiben los efectos. Aumenta el uso de nicotina
vómitos, anorexia, pérdida de peso aclaramiento oral.

Galantamina Riesgo de bradicardia y bloqueo AV; náuseas y Los fármacos anticolinérgicos inhiben los efectos. Inhibidores de CYP2D6
vomitando aumentar los niveles séricos.

Memantina Confusión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la eliminación renal de
memantina.
Medicamentos para la esclerosis múltiple
Baclofeno Mareos, fatiga y debilidad Desconocido.

Interferón Escalofríos, diarrea, fiebre, dolor de cabeza, hipertensión, Aumenta los niveles séricos de zidovudina.
β-1b mialgia, dolor y vómitos
Prednisona Agravamiento de la diabetes mellitus, gastrointestinal Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína y rifampicina
sangrado, cambios de humor, pancreatitis y convulsiones Disminuir los niveles séricos.

Fármacos para la esclerosis lateral amiotrófica

Baclofeno Mareos, fatiga y debilidad Desconocido.

Gabapentina Ataxia, mareos, somnolencia, nistagmo y temblor Los antiácidos disminuyen los niveles séricos.

Riluzol Astenia, diarrea, mareos, somnolencia, aumento Las quinolonas y la teofilina pueden aumentar los niveles séricos.
niveles de enzimas hepáticas, náuseas y El omeprazol, la rifampicina y el tabaquismo pueden disminuir los niveles
vómitos, parestesias y vértigo séricos.

AV, Auriculoventricular; BP, presión sanguínea; SNC, sistema nervioso central; HORA, ritmo cardiaco; MAOI, inhibidor de la monoaminooxidasa; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina.
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 279
Bromocriptina
Bromocriptina es un alcaloide del cornezuelo del centeno, en la misma clase
química que el alucinógeno dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Otros alcaloides del
cornezuelo del centeno que se utilizan para tratar las migrañas son
discutido en Capítulo 29. La bromocriptina es una D2-receptor
agonista y una D1-antagonista del receptor. La bromocriptina puede
servir como un complemento útil de la levodopa en pacientes que tienen
DP avanzado y experiencia desapareciendo efectos y encendido apagado
fluctuaciones motoras. Curiosamente, aunque se desconoce el
mecanismo,bromocriptina en una formulación llamada Carmario
fue aprobado recientemente para el tratamiento de la diabetes tipo 2
(ver Capítulo 35). Los agonistas del receptor de dopamina producen
efectos adversos similares a los de la levodopa. Las náuseas, que
ocurren en hasta el 50% de los pacientes cuando se tratan por primera
vez con un agonista de receptores, se deben principalmente a la
estimulación de los receptores de dopamina en el centro de vómitos
ubicado en la médula. Los efectos sobre el SNC relacionados con la
dosis de los agonistas del receptor incluyenconfusión, discinesias,
sedación, sueños vívidos, y
alucinaciones Otros efectos adversos incluyen hipotensión ortostática,
sequedad de boca y disminución de los niveles de prolactina. Las
náuseas y muchos otros efectos adversos desaparecen con el tiempo.
Para permitir que los pacientes desarrollen tolerancia a los efectos, el
tratamiento debe comenzar con una dosis baja y la dosis debe
aumentarse gradualmente.
Pergolida (PAGermax), también es un alcaloide del cornezuelo de
centeno y un agonista de la dopamina de acción directa, pero se retiró
del mercado en 2007 debido al mayor riesgo de daño a las válvulas
cardíacas.
Pramipexol y ropinirol
A diferencia de los agonistas de los receptores de dopamina más antiguos, prami-
pexol y ropinirol no son alcaloides del cornezuelo del centeno. Ambos actúan como
selectivo D2-agonistas del receptor. Además, pramipexol
activa D3-receptores, y esto puede contribuir a su eficacia en
la EP. Los efectos adversos, contraindicaciones y fármaco
Las interacciones de pramipexol y ropinirol se resumen en
Cuadro 24.1.
Los estudios clínicos han demostrado que pramipexol o ropinirol pueden
retrasar la necesidad de levodopa cuando se usa en las primeras etapas de la EP.
En etapas avanzadas, estos agentes pueden reducir el período de "apagado" y
disminuir el requerimiento de dosis de levodopa. Por tanto, aunque la bromocriptina
se utiliza principalmente como terapia complementaria en la EP avanzada, los
agonistas más nuevos pueden resultar eficaces como monoterapia tanto en la
enfermedad temprana como en la avanzada.
El pramipexol y el ropinirol también están indicados para
tratamiento del síndrome de piernas inquietas, una condición
caracterizada por una necesidad de mover las piernas por la noche en la
cama, a menudo acompañada de sensaciones desagradables (parestesias) en
las piernas que se reducen con el movimiento.
Rotigotina (norteeupro) es un agonista de dopamina no ergot más nuevo
formulado como un preparación del parche transdérmico. Como
pramipexol, rotigotina tiene selectividad para D2 sobre D1 receptores
y actividad adicional en D3 receptores, que se ha relacionado con ralentizar la
progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Como
pramipexol y ropinirol discutidos anteriormente, el parche de rotigotina
también está indicado para el tratamiento del síndrome de piernas
inquietas.
Apomorfina
La apomorfina, que está relacionada químicamente con la morfina,
no se une a los receptores opioides sino que es un dopamina
agonista del receptor. En realidad, es un fármaco antiguo que se le ha
dado un nuevo uso y que ha sido aprobado recientemente para el
tratamiento de la hipomovilidad aguda e intermitente (congelación)
episodios asociados con la EP avanzada. Está disponible solo para
inyección y produce una reversión rápida (en 5 a 10 minutos) del estado
de hipomovilidad.
Antagonistas del receptor de acetilcolina
Varios actuando centralmente Los fármacos anticolinérgicos se
utilizan en el tratamiento de la EP. Dos ejemplos sonbenztropina y
trihexifenidilo, que son antagonistas de los receptores muscarínicos
colinérgicos y también exhiben alguna actividad antihistamínica. Los
fármacos anticolinérgicos son generalmente menos eficaces que los
fármacos dopaminérgicos, pero pueden ser útiles como terapia
complementaria en combinación con levodopa y otros fármacos que
aumentan la actividad dopaminérgica. Los fármacos anticolinérgicos son
más eficaz en la reducción temblor que en la reducción de otras
manifestaciones de la EP, aunque pueden proporcionar cierta reducción
de la bradicinesia y rigidez en pacientes con disfunción leve. La
benztropina también puede inhibir la recaptación neuronal de dopamina
por las neuronas dopaminérgicas centrales y, por tanto, prolongar la
acción de la dopamina.
Además de ser útiles en el tratamiento de la EP temprana y
avanzada, los fármacos anticolinérgicos también pueden reducir los
síntomas parkinsonianos causados por antagonistas de los
receptores de dopamina, como haloperidolver Capítulo 22).
Consideraciones de tratamiento
El manejo óptimo de la EP requiere que se evalúen cuidadosamente
las discapacidades de cada paciente antes de recomendar el
tratamiento farmacológico. La enfermedad temprana de intensidad
leve se puede controlar mejor con ejercicio, nutrición y educación.
Las terapias del habla, ocupacional y física también pueden ser
útiles.
Para pacientes cuyas manifestaciones clínicas se limitan a
temblores leves y lentitud, fármacos anticolinérgicos o aman-
tadine puede ser útil.
Para los pacientes con discapacidades funcionales más graves, el
Los fármacos dopaminérgicos son el tratamiento más eficaz.
Terapia combinada con levodopa y carbidopa generalmente se
prescribe para estos pacientes, pero la monoterapia con un nuevo
agonista del receptor de dopamina (p. ej., pramipexol o ropinirol) puede
proporcionar una alternativa eficaz para los pacientes que tienen EP
temprana o avanzada. Los médicos deben recordar que los fármacos
dopaminérgicos tienen un inicio de acción retardado, por lo que es
posible que no se note una mejoría en la condición del paciente hasta 2
a 3 semanas después de que se inicia la terapia.
Tolcapona y entacapona inhiben el metabolismo de la levodopa y la
selegilina inhibe el metabolismo de la dopamina, y estos agentes
pueden usarse para mejorar la eficacia de la levodopa en pacientes con
enfermedad temprana o avanzada. Algunos clínicos comienzan
selegilina tratamiento temprano en la enfermedad en un esfuerzo por
retrasar la progresión de la enfermedad.
Para pacientes que tienen una enfermedad más avanzada y
comienzan a experimentar la desapareciendo y encendido apagado
fluctuaciones de la levodopa-carbidopa, a veces es útil cambiar la dosis o
la formulación del medicamento. Por ejemplo, eldesapareciendo
El efecto se puede minimizar aumentando la frecuencia de las dosis o
utilizando una combinación de formulaciones de liberación sostenida y
liberación inmediata. Alternativamente, se puede agregar un fármaco
dopaminérgico adicional al régimen de tratamiento. La adición de
tolcapone, por ejemplo, puede reducir las fluctuaciones del motor al
280 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
RECUADRO 24.1 EL CASO DE LOS OLVIDADOS
PADRE
PRESENTACIÓN DEL CASO
Los miembros de su familia alientan a un hombre de 59 años a ver a
un médico, quienes han notado que recientemente se ha vuelto más
olvidadizo. Se ha estado repitiendo y haciéndose la misma pregunta
una y otra vez, tiene problemas para encontrar las palabras para
terminar sus oraciones e incluso olvidó asistir al partido de fútbol de
su hijo, lo que nunca había hecho antes. En una reunión familiar
reciente, cuando no podía recordar el nombre de un nuevo vecino
que había conocido unos días antes, se puso nervioso. Una visita a
un neurólogo descartó un accidente cerebrovascular u otros cambios
detectables en la resonancia magnética (IRM). El neurólogo le
diagnosticó enfermedad de Alzheimer leve o en etapa temprana y le
recetó donepezilo.
DISCUSIÓN DEL CASO
Se estima que el 10% de las personas mayores de 65 años y casi la mitad
de las personas de 85 años o más tienen la enfermedad de Alzheimer,
actualmente más de 5 millones de personas en los Estados Unidos. Para el
2050, se estima que habrá 16 millones de pacientes con enfermedad de
Alzheimer, y el riesgo de enfermedad de Alzheimer se duplicará cada 5
años después de los 65 años. Los tratamientos actuales solo proporcionan
una disminución de los síntomas en los mejores casos; no existe cura para
esta enfermedad neurodegenerativa. El donepezil se prescribe
comúnmente, ya que es un inhibidor central de la colinesterasa y aumenta
la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer. Otros tratamientos incluyen agentes más
nuevos como rivastigmina, galantamina y memantina. La tacrina ya no se
comercializa debido a su toxicidad hepática y otras limitaciones.
aumentar y estabilizar las concentraciones de levodopa en el cuerpo
estriado. Apomorfina un agonista de la dopamina sin ergot, puede
proporcionar un alivio rápido de los períodos de hipomovilidad.
Además, los pacientes con EP a menudo experimentan alucinaciones y
delirios asociados con la EP o su tratamiento. Recientemente, un nuevo
agente antipsicótico atípico llamadopimavanserinanorteuplazid) fue
aprobado para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con
la enfermedad de Parkinson. Los agentes antipsicóticos se analizan con
más detalle enCapítulo 22.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Etiología y patogenia
ANUNCIO es un tipo de demencia progresiva para el cual no se conoce
la causa y no se ha encontrado ninguna cura. En los Estados Unidos, la
EA representa aproximadamente el 60% de todos los casos de demencia
en pacientes mayores de 65 años y se asocia con más de 100,000
muertes cada año. La enfermedad tiene un tremendo efecto negativo en
los pacientes y sus familias debido a sus efectos devastadores en el
cognitivo, emocional, y función física
del paciente con EA (Recuadro 24.1). AD resulta de la
Destrucción de neuronas colinérgicas y otras en la corteza y
las estructuras límbicas del cerebro, particularmente la
amígdala, el prosencéfalo basal y el hipocampo. Los cambios
importantes en estas estructuras incluyen atrofia cortical,
ovillos neurofibrilares y placas neuríticas que contienenβ-
proteína amiloide. Las neuronas colinérgicas destruidas en la EA
se originan en el Núcleo de Meynert (núcleo basal) en el
prosencéfalo. Estas neuronas se proyectan hacia la corteza frontal y
el hipocampo, y tienen un papel fundamental en la memoria y la
cognición.
Tratamiento
Inhibidores centrales de acetilcolinesterasa
En pacientes con EA, el tratamiento con donepezil o rivastigmina
se administra en un esfuerzo por mejorar la neurotransmisión
colinérgica en las áreas afectadas del cerebro. Aunque estos inhibidores
de la colinesterasa de acción central pueden retrasar el deterioro de la
función cognitiva, no afectan el proceso neurodegenerativo subyacente,
por lo que la enfermedad eventualmente es fatal. Se describen los
efectos adversos y las interacciones farmacológicas del donepezilo y la
rivastigmina.Cuadro 24.1. Los estudios en pacientes con EA han
demostrado que los tratados con donepezilo durante 24 semanas
tenían una función cognitiva significativamente mejor que los tratados
con un placebo.
Donepezilo es un inhibidor de la colinesterasa reversible que inhibe
selectivamente la colinesterasa en el SNC y aumenta los niveles de
acetilcolina en la corteza cerebral. El fármaco se absorbe bien después
de la administración oral y atraviesa la barrera hematoencefálica.
Debido a que tiene una vida media prolongada de aproximadamente 70
horas, se administra una vez al día. Los efectos adversos del donepezilo
incluyen diarrea, náuseas y vómitos, pero suelen ser leves y transitorios.
A diferencia de la tacrina (ver más adelante),donepezil no está asociado
con hepatotoxicidad.
Tacrina fue el primer inhibidor de la colinesterasa de acción
central aprobado para el tratamiento de la EA. Tiene una
biodisponibilidad más baja y una vida media más corta que el
donepezilo, y debe administrarse varias veces al día. La tacrina,
un compuesto de acridina, se asocia con unincidencia
significativa de hepatotoxicidad y con efectos secundarios
colinérgicos periféricos como diarrea, náuseas e incontinencia
urinaria. Debido a estos efectos adversos, pocos pacientes
pueden tolerar las dosis más altas necesarias para demostrar
una mejoría cognitiva en la EA y la tacrina (Cognex) ha sido
retirado del mercado.
Rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa reversible de acción
central más reciente. Tomado en dosis divididas, retrasa
significativamente el deterioro cognitivo global asociado con la EA
durante al menos 6 meses en los ensayos clínicos. Recientemente, un
formulación transdérmica de rivastigmina (mixelon PAGatch) Fue
presentado; se aplica cada 24 horas, lo que aumenta el cumplimiento del
paciente y simplifica la administración por parte del cuidador.
Galantamina es también un inhibidor de la colinesterasa
reversible de acción central más reciente. Fue descubierto por los
extractos de los bulbos del narciso,Narcissus pseudonarcissus. Al
igual que la rivastigmina, se ha demostrado que ralentiza la
progresión de la EA. Los mecanismos de acción de estos fármacos y
otros agentes se muestran enFigura 24.3.
Otros agentes
Memantina es un agente recientemente aprobado con un nuevo
mecanismo de acción para el tratamiento de la demencia de la EA.
La memantina es de baja potencia,antagonista no competitivo en
el NORTE-metilo-D-receptor de aspartato (NMDA). Se cree que
funciona atenuando los efectos excitotóxicos del glutamato que
pueden ser la base del proceso patológico de pérdida neuronal en
la EA. Se excreta prácticamente sin cambios como molécula madre.
La combinación dememantina de liberación prolongada con
donepezilo (norteamzarico) también está disponible para mejorar
la eficacia y el cumplimiento.
Usando un enfoque completamente diferente para tratar la EA, caprilideno
es un alimento médico que se metaboliza en cuerpos cetónicos, que el cerebro
puede utilizar para obtener energía cuando el procesamiento de la glucosa se ve
afectado. Exploraciones de imágenes por resonancia magnética (IRM)
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 281

Glutamatérgico
neurona

Colinérgico Neurona presináptica

neurona o célula glial
Secretasa β
Dolor Secretasa γ
Na + -
Glu
2 APLICACIÓN

Na + Memant ine Aβ monómeros

4
AINE
Aβ oligómeros
- -
-
1
• Donepezilo nach R NMDA R AMPA R
• Rivastigmina 3 Aβ agregados
Caprilideno
• Galantamina
+
Cuerpos clave
Microtúbulos
Insulina mejorada Energía mejorada
GSK 3β
sensibilidad y utilización -
metabolismo de la glucosa
6
Rosiglitazona
5
+
Valproato
Neurona postsináptica PPAR-γ

Núcleo

FIGURE 24.3. Mecanismo de acción de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. (1) Los inhibidores
centrales de la acetilcolinesterasa, donepezil, rivastigmina y galantamina, bloquean la enzima acetilcolinesterasa y aumentan la
concentración sináptica de acetilcolina. (2) La memantina bloquea la neurotransmisión del glutamato en los receptores NMDA. (
3) El caprilideno mejora la utilización de energía por las neuronas en el paciente con EA. (4) Los AINE como el fluriprofeno
pueden disminuir la formación de agregados al inhibir las enzimas secretasas. (5) El fármaco antiepiléptico (FAE) ácido valproico
puede bloquear la disociación de los microtúbulos y por acción sobre la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β). (6) El agente
antidiabético, rosiglitazona, aumenta la sensibilidad a la insulina y la utilización de glucosa, lo que ha demostrado mejorar la
función cognitiva en pacientes con EA. Mecanismo y fármacos en (4), (5), y
(6) aún no están aprobados para el tratamiento de la EA, pero se encuentran en ensayos clínicos.

de los ancianos y los que padecen EA revelan una capacidad
significativamente disminuida para la absorción de glucosa, la fuente de
energía preferida del cerebro. El caprilideno reemplaza los niveles de glucosa
reducidos para tratar a pacientes con deterioro de la memoria asociado con la
edad y EA.
Labilidad emocional (también llamada efecto pseudobulbar) se
observa a menudo en pacientes con enfermedades neurodegenerativas
como EA, EM y ELA (ver más adelante). Una nueva combinación de
dextrometorfano y quinidina Se demostró que reduce la labilidad
emocional, como se observa en la disminución de los estallidos de risa o
llanto en estos pacientes. La quinidina es un inhibidor de la enzima
metabólica CYP2D6 y, por lo tanto, aumenta la biodisponibilidad del
dextrometorfano, que también es metabolizado por CYP2D6.
Dextrometorfanoinhibe el glutamato excitador
lanzamiento por acción agonista en sigma-1 (σ1) receptores y
bloquea los receptores NMDA. De esta forma, la neuromia excitadora
Se reduce la transmisión que subyace a la labilidad emocional.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Etiología y patogenia
HD, también llamada corea de Huntington, es una trastorno hereditario
autosómico dominante que se caracteriza por anormalmente
expansivo o movimientos coreoatetoidesmovimientos similares a
la danza) de las extremidades, movimientos rítmicos de la lengua y
la cara, y deterioro mental que conduce a trastornos de la
personalidad, psicosis y demencia. Los pacientes suelen tener más
de 30 años cuando comienza la enfermedad y la depresión
respiratoria progresiva suele causar la muerte en 10 a 15 años.
La EH es causada por degeneración de gama-neuronas del ácido
aminobutírico (GABA) en el cuerpo estriado y en otras partes del
cerebro. Esta degeneración puede ser alimentada por la liberación
excesiva del aminoácido excitador glutamato y neurotoxicidad inducida
por glutamato. La pérdida de neuronas GABA que se proyectan desde el
cuerpo estriado hasta el globo pálido lateral conduce a la desinhibición
de los núcleos talámicos y a un aumento de la entrada talámica al área
motora de la corteza (verFigura 24.1).
Tratamiento
Los síntomas de la EH son consistentes con actividad dopaminérgica
excesiva en los ganglios basales. Por lo tanto,medicamentos que
bloquean los receptores de dopamina (p.ej, haloperidol) y otros
fármacos antipsicóticos (ver Capítulo 22) producen alguna mejora en la
función motora y también son útiles para aliviar la psicosis que
acompaña a la enfermedad. Diazepam y otra
282 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
fármacos benzodiazepínicos (ver Capítulo 19) potencian el GABA y también
pueden reducir el exceso de movimientos en pacientes con EH. Sin embargo,
la eficacia de las benzodiazepinas disminuye significativamente con la
progresión de la enfermedad.
Tetrabenazina, el único fármaco para el tratamiento de la corea en
la EH, fue aprobado recientemente por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Es un reductor de monoaminas
para administración oral. Sin embargo, se desconoce el mecanismo
preciso por el cual la tetrabenazina ejerce sus efectos anticorea.
Tetrabenazinainhibe reversiblemente el transportador de
monoamina vesicular humano tipo 2 (VMAT2), lo que da como
resultado una disminución de la captación de monoaminas en las
vesículas sinápticas y el agotamiento de las reservas de monoaminas (p.
ej., dopamina, serotonina y norepinefrina), lo que conduce a una
disminución del neurotransmisor liberado de las terminales nerviosas.
En el futuro, nuevos tratamientos pueden resultar de la identificación
de la función de Huntingtin, el producto génico anormal sintetizado en la
EH. Los fármacos que inhiben la neurotoxicidad del glutamato también
podrían resultar útiles en el tratamiento de esta enfermedad.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Etiología y patogenia
SRA es una enfermedad crónica caracterizada por la
desmielinización de neuronas en el SNC. Aunque se desconoce su
causa, se postula que la enfermedad tiene unautoinmune o viral
origen. La desmielinización conduce a la interrupción de la
transmisión nerviosa y se acompaña de una respuesta inflamatoria
y la formación de placas en el cerebro y la médula espinal. Estas
placas contienen típicamente un número reducido de
oligodendrocitos (células formadoras de mielina). Los síntomas
neurológicos de la EM, que dependen del área del cerebro afectada,
pueden incluir dolor, espasticidad, debilidad, ataxia, fatiga y
problemas con el habla, la visión, la marcha y la función de la vejiga.
Muchos pacientes experimentanrecaídas y remisiones, pero
algunos tienen una progresión de la enfermedad más severa e
incesante.
Tratamiento
Interferón β-1b fue el primer fármaco que demostró capacidad para detener
e incluso revertir la progresión de la EM en algunos casos. En estudios clínicos,
se encontró que el fármacoreducir la frecuencia de recaídas y el número de
nuevas lesiones detectadas por resonancia magnética en pacientes que eran
ambulatorios, tenían un tipo de EM remitente-recidivante y habían
experimentado al menos dos exacerbaciones durante los últimos 2 años.
Interferónβ-1b es un análogo sintético de un interferón recombinanteβ
producido en Escherichia coli.
Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto del fármaco,
sus efectos en pacientes con EM pueden deberse a sus
propiedades inmunomoduladoras. Interferónβ-1b aumenta la
citotoxicidad de las células asesinas naturales y aumenta la
actividad fagocítica de los macrófagos. Además, reduce la cantidad
de interferónγ secretada por linfocitos activados. Debido a que el
interferónγ se ha demostrado que exacerba los síntomas de la EM,
una reducción en su secreción puede detener la enfermedad. Los
efectos farmacológicos y los usos de varios interferones se analizan
con más detalle enCapítulo 45. Recientemente, otro producto de
interferón,interferón β-1a,
fue aprobado para tratar las formas recurrentes de EM. Al igual que
su predecesor, funciona como inmunomodulador y se sintetiza
mediante rutas de proteínas recombinantes.Peginterferón β-1a
es un derivado PEGilado (polietilenglicol) de interferón
β-1a, que proporciona una acción de mayor duración. A
preparación de anticuerpos monoclonales llamada natalizumab
actúa bloqueando la vía molecular que involucra la adhesión celular
que atrae a los linfocitos hacia el SNC. La presencia de linfocitos
alrededor de las fibras neuronales está implicada en los procesos
inmunes que contribuyen a la patología de la EM. La preparación
monoclonal,daclizumab, está formado por anticuerpos contra el
receptor de interleucina-2 (IL-2). Se desconoce el mecanismo de
acción exacto de daclizumab, pero la formación de anticuerpos con
el receptor de IL-2 bloquea la activación de linfocitos mediada por
interleucina.
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal citolítico dirigido a
CD52 aprobado para el tratamiento de pacientes con formas
recurrentes de EM. Debido a su potencialefectos adversos
potencialmente mortales de reacciones autoinmunes, reacciones
a la infusión y aumento de neoplasias, alemtuzumab solo debe
usarse en pacientes que no han respondido a otros dos o más
tratamientos para la EM.
Mitoxantrona pertenece a la clase de agentes antineoplásicos y
recientemente fue aprobado para el tratamiento de la EM. Actúa por
suprimiendo la actividad de células T, células B y macrófagos que se
cree que lideran el ataque a la vaina de mielina. Acetato de glatiramer
es una proteína sintética que imita la estructura de la proteína básica de
mielina, un componente de la mielina que recubre las fibras nerviosas.
Este fármaco bloquea las células T que dañan la mielina actuando como
señuelo de mielina. En ensayos clínicos controlados con placebo con
EM remitente-recidivante, los que tomaron el fármaco acetato de
glatiramer habían reducido significativamente los episodios de recaída
en comparación con los sujetos de control.
Recientemente se aprobaron dos nuevos medicamentos para el
tratamiento de la EM. El primero,dalfampridina, demostró mejorar la
marcha en pacientes con EM. Esto fue demostrado por un aumento en la
velocidad al caminar. Funciona porbloqueo de los canales de potasio y
por lo tanto mejora la conducción en los nervios dañados. El segundo
agente nuevo,fingolimod, es un modulador del receptor de
esfingosina-1-fosfato y bloquea la salida de linfocitos de los ganglios
linfáticos, lo que reduce la cantidad de linfocitos en la sangre periférica.
Está indicado para pacientes con la forma recidivante de EM. Se
desconoce el mecanismo exacto por el cual actúa el fingolimod, pero
puede involucrarreducción de la migración de linfocitos en el SNC y
disminución de las reacciones inmunitarias que destruyen la
mielinización de los nervios.
Teriflunomida es otro agente nuevo que se utiliza para tratar las
formas recurrentes de EM múltiple. Se cree que reduce la proliferación
de células inmunitarias hiperactivas (incluidas las células T y B) que
atacan y dañan los nervios del SNC actuando como inhibidor de la
síntesis de pirimidina. El principal riesgo adverso de la teriflunomida es
toxicidad hepática, ya que esto se observó en pacientes con artritis
reumatoide que tomaban el medicamento similar leflunomida
(ver Capítulo 30).
Fumarato de dimetilo es otro agente nuevo para el
tratamiento de formas recurrentes de EM. Se desconoce su
mecanismo de acción, pero su principal metabolito es el
monometilfumarato (MMF). MMF activa la vía del factor nuclear
(derivado de eritroides 2) -como 2 (Nrf2). La vía Nrf2 regula la
respuesta celular al estrés oxidativo.
Las exacerbaciones agudas se tratan con medicamentos
corticosteroides suprarrenales, más destacado prednisona. Estos fármacos
tienen actividad antiinflamatoria y se analizan en Capítulo 33. En pacientes con
EM,La prednisona acorta la duración de las exacerbaciones.
y mejorar los síntomas, posiblemente disminuyendo el
edema. Se administran por vía oral en los casos más leves y por
vía parenteral en dosis altas en los casos más graves.
 Capítulo 24 Medicamentos para enfermedades neurodegenerativas 283
LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
Etiología y patogenia
ALS, también llamado Enfermedad de Lou Gehrig, es un enfermedad
progresiva de las neuronas motoras. Se caracteriza por atrofia
muscular, debilidad e insuficiencia respiratoria que conduce a la muerte
en 2 a 5 años. Se desconoce la causa de la ELA, pero la evidencia sugiere
un defecto en la superóxido dismutasa, una enzima que elimina los
radicales superóxido.
Tratamiento
El tratamiento actual para la ELA es en gran parte sintomático.
La espasticidad se puede controlar parcialmente con baclofeno, un GABAB
agonista del receptor cuyas propiedades se describen en Cuadro 24.1
y discutido más adelante. La disminución de la fuerza muscular puede
verse frenada porgabapentina, un fármaco antiepiléptico discutido en
Capítulo 20.
Aunque se han estudiado muchos fármacos por su potencial para
reducir la progresión de la ELA y prolongar la supervivencia, el primer
fármaco aprobado específicamente para su uso en el tratamiento de la
ELA es riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga el tiempo
antes de que los pacientes requieran una traqueotomía y también
prolonga la vida en aproximadamente 3 meses. Se cree que el riluzol
proteger las neuronas motoras de los efectos neurotóxicos de los
aminoácidos excitadores (p. ej., glutamato) y para prevenir la muerte
de neuronas corticales relacionada con la anoxia. Su mecanismo de
acción exacto no está claro, pero puede inhibir los canales de sodio
dependientes de voltaje que median la liberación de glutamato de las
neuronas. Los estudios clínicos en pacientes con ELA indican que el
riluzol es más eficaz en aquellos con enfermedad de inicio bulbar que en
aquellos con enfermedad de inicio en extremidades.
AGENTES ANTISPÁSTICOS
Agentes antiespásticos se utilizan para tratar espasmos del músculo esquelético
que puede ocurrir por una lesión o una enfermedad neurológica. El termino
agente antiespasmódico también se utiliza; sin embargo, este término se
aplica más apropiadamente aespasmolítico agentes que pueden usarse en el
tratamiento de trastornos del músculo liso, como el síndrome del intestino
irritable (ver Capitulo 28). Los agentes antiespásticos también se conocen
comorelajantes musculares, y muchos de los agentes más antiguos no
tienen mecanismos de acción claros. Espasticidad
se trata con frecuencia con fisioterapia, pero medicamentos
antiespásticos como el baclofenover Cuadro 24.1) puede ser útil en
casos graves. Es útil para reducir la espasticidad resultante de la
EM, particularmente para el alivio de los espasmos de los flexores y
el dolor, clonus y rigidez muscular concurrentes.
Baclofeno es un GABAB agonista del receptor, y estos receptores
acoplados a proteína G (GPCR), cuando se activan, reducen
excitabilidad de la neurona motora. El baclofeno está disponible en
formulaciones de infusión oral, inyectable e intratecal.
Ciclobenzaprina y orfenadrina son agentes más antiguos indicados
para el tratamiento a corto plazo de los espasmos musculares causados
por afecciones musculoesqueléticas dolorosas agudas. No parecen
eficaces para tratar la espasticidad de enfermedades del SNC como la
EM, la ELA o la parálisis cerebral. Su mecanismo de acción no está claro,
pero incluye efectos mediados centralmente sobre la recaptación de
catecolaminas y acciones antimuscarínicas y antihistaminérgicas de los
receptores.Metocarbamol, un derivado carbamato de guaifenesina, es
un depresor del SNC con propiedades sedantes y relajantes
musculoesqueléticas. Es un agente más antiguo y se desconoce su
mecanismo de acción exacto, excepto para decirdepresión general del
SNC. No afecta directamente al músculo
contracción o acción de neurotransmisores en la unión de la placa terminal
del músculo.
Carisoprodol también está indicado para el tratamiento a corto plazo de
los espasmos musculares causados por afecciones musculoesqueléticas. El
principal metabolito del carisoprodol esmeprobamato, que es un antiguo
“tranquilizante menor” similar a los barbitúricos que todavía está disponible
como ansiolítico, pero su uso ha sido reemplazado en gran medida por las
benzodiazepinas más seguras. No está claro si el carisoprodol tiene algún
efecto en sí mismo o es simplemente un profármaco para el meprobamato.
Tizanidina, a actuando centralmente alfa2-agonista de los
adrenorreceptores, también está indicado para el tratamiento de la espasticidad
de MS. Se cree que reduce la espasticidad al bloquear los impulsos nerviosos
mediante la inhibición presináptica de las neuronas motoras, lo que resulta en
una disminución de la espasticidad sin una reducción de la fuerza muscular.
Dantroleno actúa bloqueando la liberación de iones calcio del
retículo sarcoplásmico en las fibras musculares. Esto desacopla la
excitación-contracción en la placa terminal del músculo y relaja
directamente el músculo esquelético. Es un fármaco que salva vidas
en casos dehipertermia maligna desencadenado por anestésicos
halogenados (ver Capítulo 21), se utiliza en
síndrome neuroléptico maligno visto con antipsicóticos de alta
potencia (ver Capítulo 22), y también está indicado para el tratamiento
de la espasticidad de una serie de trastornos (p. ej., después de
accidentes cerebrovasculares, en paraplejía, parálisis cerebral o en
pacientes con EM).
Toxina botulínica A, ampliamente conocido por su nombre
comercial, Botox, ha sido aprobado recientemente para una serie de
indicaciones médicas además del uso más famoso (o infame) como
agente cosmético para eliminar arrugas. Puede usarse para tratar la
espasticidad de las extremidades superiores en pacientes con accidente
cerebrovascular, para la distonía cervical y otros síntomas de la EP, para
el estrabismo ("ojos bizcos") y para el blefaroespasmo (espasmos de los
párpados). También se aprobó recientemente para tratar la
incontinencia urinaria resultante de la hiperactividad del detrusor en
pacientes con lesión de la médula espinal y EM. Botox paraliza los
músculos al bloquear la liberación de acetilcolina en el lado presináptico
de la unión de la placa terminal del músculo (ver Capítulo 6).
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La enfermedad de Parkinson es una enfermedad crónica
causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas
que surgen en la sustancia negra. Se caracteriza por temblor
en reposo, rigidez y bradicinesia.
• La enfermedad de Parkinson se trata principalmente con medicamentos que
aumentan los niveles de dopamina en los ganglios basales o activan los
receptores de dopamina.
• LAAD convierte la levodopa en dopamina. A menudo
se coadministra con carbidopa, que inhibe la
descarboxilación periférica de levodopa y aumenta
su captación cerebral.
• Otros fármacos que aumentan los niveles de dopamina en los
ganglios basales incluyen tolcapona y entacapona, que
inhiben la metilación de levodopa, y selegilina y rasagilina,
que inhiben la degradación de dopamina catalizada por
MAO-B. La amantadina aumenta la liberación de dopamina
y puede inhibir su recaptación neuronal.
• Los agonistas de los receptores de dopamina de acción directa incluyen
bromocriptina, pramipexol, ropinirol y rotigotina. Estos medicamentos
se utilizan a menudo como complementos.
284 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
a la levodopa en el tratamiento de pacientes cuya
respuesta a la levodopa es inadecuada.
• La levodopa y otros fármacos dopaminérgicos pueden causar
efectos adversos importantes, como náuseas, discinesias,
pesadillas y efectos ortostáticos.
hipotensión
• Los antagonistas del receptor de acetilcolina (fármacos
anticolinérgicos) pueden reducir el temblor que se observa en la
enfermedad de Parkinson, pero su eficacia es limitada.
• La enfermedad de Huntington es causada por la degeneración de
las neuronas GABA en el cuerpo estriado y otras partes del
cerebro. La degeneración de las neuronas conduce a una
excesiva neurotransmisión de dopamina y movimientos
coreoatetoides. Los antagonistas de los receptores de dopamina
pueden proporcionar alguna mejora en los pacientes afectados.
• La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva
causada en parte por la pérdida de neuronas colinérgicas en la
corteza y las estructuras límbicas del cerebro. Donepezilo,
rivastigmina y galantamina (inhibidores reversibles de la
colinesterasa de acción central), así como la memantina, un
antagonista de NMDA, producen cierta mejoría cognitiva en
pacientes con esta enfermedad.
• La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante cuyas
exacerbaciones pueden atenuarse con corticosteroides.
Tratamiento con interferónβ-1b y otros inmunomodificadores
retardan la progresión de la enfermedad en algunos pacientes.
La dalfampridina, un bloqueador de los canales de potasio,
mejora la capacidad para caminar, mientras que el fingolimod,
un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato, parece
reducir la infiltración de linfocitos y la destrucción
autoinmunitaria de los oligodendrocitos. Otros agentes nuevos
se dirigen a pacientes con formas recurrentes de EM.
• La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad progresiva de las
neuronas motoras. El riluzol, el primer fármaco aprobado para su
tratamiento, tiene un efecto limitado sobre la supervivencia del
paciente.
Preguntas de revisión
1. ¿Cuál de los siguientes no es un mecanismo de acción de los
agentes antiparkinsonianos?
(A) agonista directo de la dopamina
(B) carga de precursores
(C) inhibición del metabolismo de la dopamina
(D) bloqueo del receptor colinérgico
(MI) inhibición selectiva de la recaptación de dopamina
2. Arritmias cardíacas después de dosis iniciales de levodopa (l-
dopa) se observan ocasionalmente. ¿Cuál de las siguientes
opciones explica más probablemente esta ocurrencia?
(A) acción directa sobre los receptores cardíacos de dopamina
(B) disminución de la liberación de catecolaminas
(C) directo β-estimulación de los adrenorreceptores
(D) aumento de la liberación de dopamina
(MI) interacción con los receptores colinérgicos vagales
3. ¿Los agentes anticolinérgicos son útiles en el tratamiento
del parkinsonismo debido a cuál de los siguientes
mecanismos?
(A) disminución de los niveles de acetilcolina por pérdida de
neuronas
(B) continua degeneración de las neuronas de dopamina
(C) desequilibrio de neurotransmisores en los ganglios basales
(D) aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa
(MI) aumento de la liberación de dopamina en los ganglios basales
4. La selegilina, un antidepresivo que también se usa para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ¿cuál de los
siguientes mecanismos de acción tiene?
(A) es un inhibidor selectivo de la MAO-B
(B) bloquea la recaptación de dopamina
(C) se une irreversiblemente a COMT
(D) aumenta la liberación de vesículas de dopamina
(MI) bloquea los receptores colinérgicos muscarínicos
5. ¿El baclofeno se usa para tratar la espasticidad muscular debido a
cuál de los siguientes efectos?
(A) es un agonista del receptor en GABAB receptores
(B) bloquea los receptores de acetilcolina
(C) mejora la liberación de vesículas de GABA
(D) es un antagonista como los receptores de glutamato
(MI) aumenta la acción de GABA en Cl- canal de iones
 CAP TER 5 Abuso de drogas
2
CLASIFICACIÓN DE DROGAS DE ABUSO
Depresores del sistema nervioso central Otras drogas psicoactivas
Alcoholes y glicoles Cannabis y sus derivados
• Etanol • Marihuana
• Metanol • Dronabinol (MARINOL)C
• Etilenglicol • Nabilona (CESAMET)
• Alcohol isopropílico
Alucinógenos
• Fomepizol (ANTIZOL)a • Dietilamida de ácido lisérgico (LSD)
Barbitúricos y benzodiazepinas • Mescalina
• Pentobarbital (NEMBUTAL) • Psilocibina
• Flunitrazepam (ROHYPNOL) • Fenciclidina (PCP)
• Gamma (γ) -hidroxibutirato (GHB)
Medicamentos para tratar la drogodependencia
Opioides
• Heroína
• Metadona
• Oxicodona (OXYCONTIN) • Disulfiram (ANTABUSE)
• Acamprosato cálcico (CAMPRAL)
Estimulantes del sistema nervioso central • Naltrexona (RmiVI A, DEPADE, VIVITROL)
Anfetamina y sus derivados • Buprenorfina (SUBUTEX)D
• Nicotina (NICORETTE, norteICODERM)
• Anfetamina
• Metanfetamina • Bupropión (ZYBAN)
• 3,4-metilen-dioxi-metanfetamina (MDMA) • Vareniclina (CHANTIX)

Otros estimulantes
• Cocaína
• cafeína
• NicotinaB
Se utiliza para el tratamiento del envenenamiento por metanol o etilenglicol.
a

B Los estimulantes sintéticos como las catinonas son "drogas emergentes de abuso" y se venden como "sales de baño".
C También formulado como solución oral de dronabinol (SYNDROS). Cannabinoides sintéticos vendidos como "incienso de hierbas" con nombres como K2 y SPICE también se conocen como "drogas

emergentes de abuso".
DTambién formulado como parche transdérmico de buprenorfina (BUTRANS), varillas de liberación lenta para implantes (PROBUPHINE), tableta sublingual (SUBUTEX), y dos productos combinados
que contienen buprenorfina y naloxona: una tableta sublingual (SUBOXONE) y un parche transmucoso bucal (BNO DISPONIBLE).

INFORMACIÓN GENERAL otras drogas psicoactivas es ilegal. En otros países, se desaconseja el

Este capítulo aborda los graves problemas médicos, legales y sociales
del abuso de drogas, también llamado abuso de sustancias. Comienza
con una revisión de los conceptos y mecanismos generales del abuso de
drogas, pasa a clases y agentes específicos que probablemente sean
objeto de abuso, y sigue con una actualización sobre el abuso de
medicamentos recetados, esteroides e inhalantes. El capítulo termina
con una discusión de los agentes farmacológicos utilizados para tratar la
dependencia de drogas y los mecanismos de acción de los agentes.
Abuso de drogas
Es parte de la naturaleza humana que algunas personas experimenten
con el uso ocasional de o se vuelvan dependientes de sustancias que
alteran la mente. Casi todas las sociedades de la historia registrada han
sancionado el uso de ciertas drogas y han prohibido el uso de otras. En
muchos países occidentales, por ejemplo, los productos que contienen
etanol, nicotina o cafeína son socialmente aceptables o al menos
tolerados por la mayoría de la población, mientras que el uso de cocaína,
marihuana, alucinógenos y
consumo de alcohol, pero el consumo de otras drogas psicoactivas,
como la marihuana, es socialmente aceptable. Por lo tanto, lo que
constituye el uso indebido de drogas desde una perspectiva social o
política depende en gran medida de las actitudes culturales y las
restricciones legales.
Desde una perspectiva médica y psicológica, el abuso de drogas se
puede definir como el uso de una droga de una manera perjudicial
a la salud o el bienestar del consumidor de drogas, de otras personas o de la
sociedad en su conjunto. El uso indebido de drogas no se limita al uso de
drogas ilegales, ya que los efectos sociales y de salud acumulativos causados
por el uso de bebidas alcohólicas y productos de tabaco en los Estados Unidos
superan con creces los efectos negativos de todo uso de drogas ilícitas.
Dependencia de drogas
La drogodependencia es una condición en la que un individuo se
siente obligado a administrar repetidamente una droga psicoactiva.
Cuando esto se hace para evitar molestias físicas o abstinencia,

285
286 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

es conocido como dependencia física; cuando tiene un aspecto
psicológico (la necesidad de estimulación o placer, o de escapar de
la realidad), entonces se conoce como dependencia psicológica.
El consumo repetido de drogas es un comportamiento aprendido que se ve
reforzado, tanto por los efectos placenteros de la droga como por los efectos
negativos de la abstinencia de drogas (abstinencia). Estos efectos son la base
del ansia por las drogas en las personas dependientes de las drogas.
Dependencia psicológica está provocada por el refuerzo positivo
del consumo de drogas que resulta de la activación de neuronas
ubicadas en el núcleo accumbens. Dependencia física es un estado
en el que se requiere el uso continuado de drogas para prevenir un
desagradable síndrome de retirada. Por tanto, la dependencia
física conduce a un refuerzo negativo del consumo de drogas.
Tanto la dependencia psicológica como la física parecen ser el
resultado deadaptación neuronal a la presencia de la droga,
aunque en diferentes áreas del cerebro.
Dependencia psicológica. El anhelo de alcohol, barbitúricos,
cafeína, cocaína, opioides, y tabaco es notablemente similar, a
pesar de los variados efectos conductuales y fisiológicos que
producen estos fármacos. Esta similitud apoya la hipótesis de que la
dependencia psicológica está mediada por unvía neuronal común
eso lleva a refuerzo conductual del consumo de drogas. Los
fármacos psicoactivos que evocan el refuerzo conductual de su uso
parecen sensibilizar a las neuronas dopaminérgicas que se
proyectan desde el área tegmental ventral hacianúcleo
accumbens. Otras drogas psicoactivas que se utilizan por sus
efectos que alteran la mente, que incluyen dietilamida del ácido
lisérgico (LSD), tienen un efecto mucho menor en la vía de la
dopamina y causan poco refuerzo, lo que resulta en un uso menos
compulsivo de LSD y otros agentes similares.
Mucha evidencia indica que dopamina media la droga
refuerzo al unirse a la dopamina D1 receptores en el
núcleo accumbens. Esta vía de transducción de señales
activa la adenilil ciclasa, aumentando los niveles de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y activando quinasas
dependientes de cAMP. Las quinasas, a su vez, activan otras
proteínas en la vía de transducción de señales, incluyendo
factores de transcripción. En los accumbens, el factor de transcripción,
la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc, aumenta la
síntesis de proteínas G, proteína quinasas dependientes de AMPc y otras
moléculas de transducción celular que amplificar respuestas a la
dopamina. La liberación de dopamina en las neuronas accumbens
también aumenta la expresión dereceptores de glutamato, que
fortalece las vías sinápticas para la neurotransmisión de dopamina de
una manera muy similar a los mecanismos moleculares de aprendizaje
descubiertos en el hipocampo. Estos mecanismos conducen a
sensibilización a la dopamina, que es la base del refuerzo
conductual del consumo de drogas.
El pico de liberación de dopamina en el núcleo accumbens
ocurre en el momento en que el fármaco efecto pico en el sistema
nervioso central (SNC). El grado de refuerzo a corto plazo del
consumo de drogas está vinculado a latasa de aumento de los
niveles de dopamina en el núcleo accumbens. Esta relación parece
explicar la propensión de algunas drogas a producir
drogodependencia. También parece explicar la diferencia en los
efectos de refuerzo producidos por diferentes vías de
administración de un fármaco en particular. Por ejemplo, la
administración oral de un opioide o cocaína provoca menos
refuerzo y dependencia psicológica que la administración
intravenosa o la inhalación de una dosis equivalente de la misma
droga. Las diferencias de efecto están determinadas por la
velocidad a la que se distribuye el fármaco al cerebro y la velocidad
a la que aumentan los niveles de dopamina en el núcleo accumbens.
Figura 25.1 ilustra la neuroanatomía y los mecanismos de refuerzo
de las drogas de abuso.
Dependencia física. Dependencia física, también llamada
neuroadaptación, resulta de las adaptaciones de neuronas o áreas
específicas del cerebro a la presencia continua de un fármaco.
Dependencia física se observa externamente solo por el desarrollo
de un síndrome de abstinencia específico del fármaco si el fármaco
se interrumpe o se bloquea, como durante abstinencia de drogas.
Por esta razón, la dependencia física contribuye al uso continuado
de un fármaco para evitar síntomas no deseados. Los efectos
negativos de la abstinencia de nicotina, por ejemplo,

Una cocaína
anfetamina
B Opioides
Nicotina
Alcohol
Marijuana

Núcleo
accumbens A DA B
B

Ventral
área tegmental
FIGURE 25.1. Vías y mecanismos neuronales subyacentes al refuerzo del abuso de drogas. Un esquema de un
El cerebro de rata (sección medio sagital) se muestra como referencia anatómica. Dopamina (DA) está presente en los cuerpos
celulares de las neuronas en el área tegmental ventral (VTA) que se proyectan rostral al núcleo accumbens y la corteza frontal.
La dopamina liberada en el núcleo accumbens es la vía final común para reforzar las drogas (y las conductas adictivas). La
cocaína y las anfetaminas provocan un aumento de la liberación de dopamina directamente en las terminales nerviosas del
núcleo accumbens. Los opioides, la nicotina, el alcohol y la marihuana actúan a través de interneuronas (neuronas
GABAérgicas) en el núcleo accumbens y el VTA para aumentar la liberación de dopamina de forma indirecta.
 Capitulo 25 Abuso de drogas 287

TABLA 25.1 Signos y síntomas comunes de intoxicación por fármacos

EMOCIONAL Y
MOTOR Y HABLA PERCEPTIVO CARDIOVASCULAR OTRO
DROGA DISCAPACIDAD MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES

Alcohol Ataxia, falta de coordinación, Euforia, atención deteriorada, Cara sonrojada Nistagmo
locuacidad, y arrastrado irritabilidad, cambios de
discurso humor y sedación

Anfetaminas Agitación y locuacidad Disminución de la fatiga, euforia, Hipertensión o hipotensión Escalofríos, midriasis, náuseas,
grandiosidad, y taquicardia, nistagmo, sudoración,
hipervigilancia y paranoia y vomitando
Barbitúricos Igual que el alcohol Igual que el alcohol Hipotension Nistagmo
Benzodiazepinas Igual que el alcohol Igual que el alcohol Hipotension Nistagmo
Cocaína Igual que las anfetaminas Sensación táctil alterada Igual que las anfetaminas Igual que las anfetaminas
("Insectos de la cocaína"), disminución
de la fatiga, euforia, grandiosidad,
hipervigilancia y paranoia

Alucinógenos Mareos, falta de coordinación, Despersonalización, desrealización, Taquicardia Visión borrosa, midriasis,
temblor y debilidad alucinaciones, ilusiones y y sudando
sinestesia
Marijuana Locuacidad y rapidez Euforia, alucinaciones (con Hipertensión y Conjuntivitis, sequedad de boca,
discurso dosis altas), jocosidad e taquicardia aumento del apetito y
intensificación sensorial opresión en el pecho

Opioides Lentitud motora y Apatía, euforia o disforia, Ninguno Miosis

habla arrastrada
Fenciclidina Agitación, ataxia, músculo
rigidez y arrastre
discurso
atención alterada y
sedación
Ansiedad, delirios emocionales Hipertensión y Hostilidad, miosis, nistagmo,
labilidad, euforia y taquicardia y comportamiento violento
alucinaciones

son responsables por la alta tasa de recaídas en personas que intentan
dejar de fumar cigarrillos. Los síntomas de abstinencia son a
menudo opuestos al efecto agudo del fármaco, desenmascarando
la neuroadaptación que actuó para equilibrar los efectos de la
administración crónica del fármaco. Por ejemplo, los opioides
inhiben las neuronas que regulan el tono peristáltico del tracto
gastrointestinal y causan estreñimiento; la diarrea es un signo
clásico de abstinencia de opioides.
Drogadicción
Drogadicción por lo general se refiere a un patrón extremo de abuso de
drogas en el que un individuo está continuamente preocupado por la
adquisición y el uso de drogas y, por lo tanto, descuida otras
responsabilidades y relaciones personales. La adicción generalmente se
asocia con un alto nivel de dependencia a las drogas. El termino
adicto tiene una connotación peyorativa, sin embargo, y el tratamiento
moderno del abuso de sustancias como un estado de enfermedad requiere el
uso del término individuos drogodependientes o pacientes. Se dice que estos
pacientes tienen un trastorno por abuso de sustancias, como se describe en
el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, utilizado por
psiquiatras.
Clasificación de las drogas de abuso
Las drogas psicoactivas utilizadas por algunas personas con fines
no medicinales pueden clasificarse como depresores del SNC,
estimulantes del SNC y agentes diversos, y este último grupo
incluye marihuana, alucinógenos y fenciclidina (PCP). En muchos
casos, las personas con un trastorno por abuso de sustancias están
usando sustancias legales o ilegales como automedicación para
trastornos comórbidos como ansiedad o depresión. Después de
describir los efectos farmacológicos de estos medicamentos y
cualquier uso clínico que puedan tener, este capítulo analiza los
tratamiento por abuso de sustancias. Tablas 25.1, 25.2 y 25.3
proporcionar información sobre las manifestaciones y el tratamiento de
la intoxicación y abstinencia por drogas.
DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Alcoholes y glicoles
En América del Norte, alrededor de 12 millones de personas tienen uno o más
síntomas de alcoholismo, lo que hace abuso de alcohol el problema número
uno de abuso de sustancias. Solo en los Estados Unidos, el costo de la
atención médica, las horas de trabajo perdidas, la actividad delictiva y otros
problemas relacionados con el consumo de alcohol es de aproximadamente $
90 mil millones cada año.
Los alcoholes y glicoles que se ingieren con mayor frecuencia son el
etanol, el metanol y el etilenglicol. Mientras que el etanol produce
selectivamente depresión del SNC a dosis normales, incluso dosis
relativamente pequeñas de metanol y etilenglicol afectan múltiples
sistemas orgánicos y pueden producir toxicidad grave o potencialmente
mortal, incluso cuando se ingieren en dosis relativamente pequeñas.
Etanol
Etanol, o alcohol etílico, está clasificado como un depresor del
SNC y tiene efectos farmacológicos similares a los de los
barbitúricos y las benzodiazepinas.
Farmacocinética. El etanol tiene suficiente solubilidad en lípidos
para permitir una absorción rápida y casi completa en el intestino. Se
absorbe más rápidamente en el duodeno que en el estómago y los
alimentos ralentizan su absorción al disminuir la velocidad del
vaciamiento gástrico. El etanol se distribuye ampliamente por todo el
cuerpo y tiene un volumen de distribución aproximadamente
equivalente al agua corporal total, o aproximadamente 38 L / 70 kg de
peso corporal.
288 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central

TABLA 25.2 Tratamiento de emergencia por intoxicación por drogas

DROGA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Alcohol Ninguno Apoyar funciones vitales

Anfetaminas Lorazepam para la agitación y haloperidol para la psicosis Monitorear y apoyar la función cardíaca

Barbitúricos Ninguno Apoyar funciones vitales

Benzodiazepinas Flumazenil Apoyar las funciones vitales

Cocaína Lorazepam para la agitación o convulsiones Apoyar las funciones vitales

Alucinógenos Lorazepam para la agitación Brindar tranquilidad y apoyo a las funciones vitales

Marijuana Lorazepam para la agitación Brindar tranquilidad y apoyo a las funciones vitales

Opioides Naloxona Apoyar funciones vitales

Fenciclidina Lorazepam para la agitación y haloperidol para la psicosis Minimizar la entrada sensorial

TABLA 25.3 Signos y síntomas comunes de abstinencia de fármacos

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL MUSCULOESQUELÉTICO CARDIOVASCULAR OTRO
DROGA MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES

Alcohol Percepciones alteradas, insomnio, Temblor Hipertensión y Delirium tremens, náuseas,

irritabilidad y convulsiones taquicardia y sudando
Anfetaminas Depresión, somnolencia, disforia, Ninguno Bradicardia Ninguno

fatiga, aumento del apetito y

somnolencia

Barbitúricos Ansiedad, insomnio, irritabilidad y Espasmos musculares Hipertensión y Ninguno

convulsiones taquicardia

Benzodiazepinas Agitación, ansiedad, mareos y Calambres musculares y mioclónicos Hipertensión y Ninguno

insomnio contracciones taquicardia

Cocaína Igual que las anfetaminas Ninguno Bradicardia Ninguno

Marijuana Irritabilidad, agitación leve y Ninguno Ninguno Náuseas y estómago

trastornos del sueño obstáculo

Nicotina Ansiedad, disforia, hostilidad, Ninguno Disminución de la frecuencia cardíaca. Apetito incrementado
impaciencia, irritabilidad e
inquietud

Opioides Ansiedad, disforia, irritabilidad, Dolores musculares Hipertensión y Diarrea, fiebre, midriasis,
inquietud y taquicardia piloerección,* sudoración,
alteraciones del sueño vómitos y bostezos

* Porque la piloerección causa la piel de gallina o carne de gallina, a los pacientes que se retiran de los opioides a veces se les describe como "que se van de golpe".

Como se muestra en Figura 25.2, el etanol se oxida principalmente por
alcohol deshidrogenasa para formar acetaldehído y luego es oxidado
por acetaldehído deshidrogenasa para formar acetato. El acetato
derivado del etanol entra en el ciclo del ácido cítrico para una mayor
oxidación a dióxido de carbono y agua. La oxidación del etanol utiliza
cantidades significativas de dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NAD), y el agotamiento de NAD es responsable de algunos de los
efectos metabólicos del etanol que se describen más adelante. El etanol
en dosis más altas o crónicas también sufre oxidación por las enzimas
del citocromo P450, es decir, laCYP2E1 isoenzima. A diferencia del
metabolismo de la alcohol deshidrogenasa, el metabolismo del CYP2E1
es inducido por el consumo prolongado de alcohol, lo que contribuye a
la tolerancia al alcohol en los bebedores empedernidos.
Aproximadamente el 2% del etanol se excreta inalterado por los
riñones y los pulmones. La concentración de etanol en el aire alveolar es
aproximadamente el 0,05% de la de la sangre, y esta relación se utiliza
la operación de vehículos de motor bajo los efectos del alcohol.
En julio de 2004, el límite legal de alcohol en sangre es un BAC
menor al 0.08% (80 mg / dL) en todos los estados y territorios
federales de los Estados Unidos.
La capacidad de la alcohol deshidrogenasa para metabolizar el
etanol es limitada porque la enzima está saturada a concentraciones de
etanol relativamente bajas. Por lo tanto, el metabolismo del etanol
exhibecinética de orden cero, excepto cuando las concentraciones
séricas de etanol son muy bajas. Por esta razón, el BAC está
determinado en gran medida por la tasa de ingestión de etanol. Un
adulto que pesa 70 kg generalmente metaboliza solo alrededor de 10 ml
de etanol absoluto por hora, que es aproximadamente equivalente a la
cantidad de etanol contenida en una bebida alcohólica. Un BAC de 0.08%
a 0.10% en la mayoría de los casos se alcanza después de consumir de
dos a cuatro bebidas estándar en una hora. Una bebida estándar es una
porción de cerveza de 12 onzas, una copa de vino de 5 onzas o
1.5 onzas (chupito) de bebidas espirituosas destiladas de 80 grados.

para estimar laconcentración de alcohol en sangre (BAC) Efectos, mecanismos e interacciones del sistema nervioso
en el aire exhalado cuando el prueba de alcoholemia se administra. Debido a que el central. El etanol potencia las acciones de γ-ácido aminobutírico
etanol puede afectar notablemente las habilidades psicomotoras necesarias para (GABA) de una manera similar a la de las benzodiazepinas y
conducir un vehículo de manera segura, casi todas las naciones prohíben barbitúricos (ver Capítulo 19). De ese modo produce

Etanol
Alcohol deshidrogenasa
Fomepizol
Metanol
FIGURE 25.2. Metabolismo del etanol y metanol. Los alcoholes se oxidan a aldehídos por la alcohol deshidrogenasa.
Los aldehídos se oxidan a acetato o formiato mediante aldehído deshidrogenasa. El disulfiram inhibe la aldehído
deshidrogenasa y conduce a la acumulación de acetaldehído durante la ingestión de etanol. Fomepizol inhibe la
alcohol deshidrogenasa y se usa en la intoxicación por metanol o etilenglicol.
efectos sedantes-hipnóticos, ansiolíticos, amnésicos y anticonvulsivos. Sin
embargo, el uso prolongado de etanol o la abstinencia de etanol pueden
reducir el umbral convulsivo y, por lo tanto, provocar convulsiones. Como era
de esperar, el etanolpotencia los efectos de las benzodiazepinas y los
barbitúricos, por lo que la combinación de cualquiera de estos fármacos con
etanol puede producir una depresión fatal del SNC.
El etanol en dosis bajas produce desinhibición y euforia leve,
que facilitan las interacciones sociales al reducir las inhibiciones
conductuales y la autoconciencia. Estos efectos reforzantes están
correlacionados con el aumento de la BAC, que probablemente
determina la tasa a la queaumenta la dopamina
en el núcleo accumbens. En muchos individuos, el refuerzo
conduce al consumo continuo de bebidas alcohólicas y a la
intoxicación por etanol. Este problema se ve agravado por la
velocidad limitada a la que se puede eliminar el etanol del
cuerpo.
El etanol inhibe la liberación de acetilcolina de las neuronas del
SNC y esta acción puede contribuir a la sedación y el delirio que
ocurren durante la intoxicación por alcohol. El etanol también
inhibe la liberación de hormona antidiurética (vasopresina) de la
glándula pituitaria y, por lo tanto, produce un efecto diurético. Este
efecto diurético se ve reforzado por el consumo de grandes
volúmenes de bebidas alcohólicas, como un six-pack de cerveza.
El etanol produce vasodilatación y aumenta la pérdida de calor
del cuerpo, en parte al interferir con la regulación de la
temperatura por parte del hipotálamo. Por tanto, el consumo de
alcohol puede contribuir ahipotermia durante el clima frío.
Otros efectos, mecanismos e interacciones. Además de producir
efectos sobre el SNC, la ingestión de etanol produce una variedad de
efectos a corto y largo plazo. cardiovascular y autonómico
efectos.
Las fluctuaciones de la presión arterial son causadas por la
combinación de vasodilatación periférica, depresión de los centros
reguladores en la médula y liberación de norepinefrina de
Capitulo 25 Abuso de drogas 289
Acetaldehído Acetato
Disulfuram
Aldehído deshidrogenasa
Formaldehído Formate
neuronas simpáticas. El consumo de grandes cantidades de
etanol a largo plazo puede eventualmente conducir a
miocardiopatía alcohólica y arritmias cardíacas.
En pacientes alcohólicos, deficiencia de tiamina secundaria a una
mala alimentación se observa comúnmente, lo que conduce a la
desmielinización de los nervios. Esto, a su vez, provoca neuropatías
periféricas, caracterizadas por parestesias y disminución de la agudeza
sensorial. La deficiencia de tiamina también puede causarSíndrome de
Wernicke-Korsakoff, un trastorno del comportamiento caracterizado
por confusión, amnesia anterógrada y retrógrada severa, ataxia,
nistagmo y oftalmoplejía. La administración de tiamina invierte
sustancialmente todos menos los efectos amnésicos observados en
pacientes con este síndrome.
Los pacientes alcohólicos también pueden desarrollar varios
trastornos metabólicos. El agotamiento de NAD hace que se
acumulen varios metabolitos del ciclo del ácido cítrico y el lactato y,
finalmente, contribuya a la degeneración del hígado (cirrosis) y
glucogenólisis alterada. La hipoglucemia resultante exacerba los
efectos del etanol en el SNC. Una deficiencia dietética de ácido
fólico puede provocar anemia megaloblástica, mientras que una
deficiencia de otras vitaminas y antioxidantes contribuye al daño
tisular general observado en el alcoholismo.
El consumo de cantidades importantes de etanol durante el
embarazo es responsable de la aparición de la síndrome de
alcoholismo fetal, que se caracteriza por un bajo peso al nacer,
microcefalia anomalías faciales (aplanamiento), retraso
mental, defectos cardíacos y otras anomalías.
Otros alcoholes y glicoles
Metanol, también llamado Alcohol metílico o alcohol de madera, es una
forma de alcohol altamente tóxica que puede causar profundos acidosis
metabólica con brecha aniónica y daño severo a los ojos. Como se muestra
enFigura 25.2, el metanol se convierte en formaldehído y luego en formiato. El
formato es el principal responsable de
daño del nervio óptico, que puede resultar en campo visual
290 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
discapacidad o ceguera permanente. En casos de intoxicación por
metanol, los pacientes son tratados con etanol, que sirve para
saturar la alcohol deshidrogenasa y así prevenir la formación de
formaldehído y formiato. El etanol tiene una mayor afinidad por la
alcohol deshidrogenasa que el metanol. La hemodiálisis también se
utiliza para reducir los niveles de metanol en casos de intoxicación
grave.Fomepizol, también se puede administrar un inhibidor de la
alcohol deshidrogenasa; esto evita la formación de metabolitos
tóxicos en casos de intoxicación por metanol y etilenglicol.
Alcohol isopropílico, que está contenido en muchas
formulaciones de alcohol isopropílico, produce más depresión del
SNC que el etanol o el metanol. El alcohol isopropílico se convierte
enacetona, una sustancia que se puede oler en el aliento. El
tratamiento de la intoxicación es en gran parte de apoyo.
Etilenglicol está contenido en los líquidos anticongelantes y
descongelantes de los automóviles, y su ingestión puede causar acidosis
metabólica con brecha aniónica y toxicidad grave en los riñones, los
pulmones y el SNC. Debido a su sabor dulce y color atractivo, los niños a
menudo mueren por intoxicación con etilenglicol debido al
anticongelante para automóviles que se deja accesible en el garaje. El
etilenglicol se metaboliza a ácido oxálico y se pueden encontrar cristales
de oxalato de calcio en la orina de pacientes después de la ingestión de
etilenglicol. El tratamiento consiste en apoyar las funciones vitales, dando
etanol o fomepizol, el manejo de la acidosis y la realización de
hemodiálisis.
Barbitúricos y benzodiazepinas
Las propiedades farmacológicas de los barbitúricos y las
benzodiazepinas se discuten en Capítulo 19. Estos medicamentos
son agentes sedantes-hipnóticos recetados para el tratamiento de
trastornos de ansiedad, insomnio y otras afecciones. Se utilizan de
forma recreativa por sus efectos eufóricos y ansiolíticos, y algunos
consumidores de múltiples drogas los utilizan para reducir la
irritabilidad y la ansiedad asociadas con el consumo de cocaína o
anfetaminas.
Los barbitúricos de acción corta (p. Ej., pentobarbital) se encuentran
entre los fármacos sedantes-hipnóticos de mayor uso indebido. También
se han utilizado ilícitamente varias benzodiazepinas, entre ellas
flunitrazepam. Aunque este fármaco no está aprobado para su uso en
los Estados Unidos, se utiliza en gran parte del mundo como fármaco
ansiolítico o hipnótico. En los Estados Unidos está ampliamente
disponible en los comerciantes ambulantes y, a veces, se lo denomina
"Tejados" derivado de su nombre comercial, Rohypnol.
El flunitrazepam ganó notoriedad como droga de fiesta, droga de club y
droga que contribuye a violación en una cita. Es una benzodiazepina
extremadamente potente que no tiene sabor cuando se disuelve en una
bebida. El flunitrazepam produce somnolencia, deterioro de las
habilidades motoras y amnesia anterógrada. Por lo tanto, las víctimas no
recuerdan los hechos que ocurrieron mientras estaban bajo la influencia
de la droga.
El uso prolongado de barbitúricos o benzodiazepinas
puede provocar dependencia psicológica y física, y su
abstinencia abrupta produce síntomas similares a los
causados por la abstinencia de alcohol (ver Cuadro 25.3).
Gamma (γ) -hidroxibutirato (GHB) generalmente se presenta
como un líquido inodoro, ligeramente salado al gusto, y se vende
en botellas pequeñas. También se ha encontrado en forma de polvo
y cápsulas. El uso de esta droga de club ha resultado en muertes
por depresión del SNC y por efectos sinérgicos cuando se mezcla
con alcohol. También figura en la lista de las autoridades antidrogas
La administración como depredador o Droga de violación en una cita. Es exacto
Se desconoce el mecanismo de acción, pero tiene actividad
agonista en GABAB receptores en el cerebro.
Opioides
La droga opioide ilícita de la que se abusa con más frecuencia es heroína.
Este fármaco se prepara a partir de morfina mediante la adición de grupos
acetilo, por lo que estructuralmente se le conoce como diacetilmorfina.
La heroína es muy potente y soluble en agua, por lo que se puede inyectar por
vía intravenosa. Debido a que ingresa rápidamente al cerebro después de la
inyección, la heroína puede producir una sensación de euforia intensa llamada
prisa. Los consumidores de heroína a largo plazo desarrollan una
considerable tolerancia a las drogas y dependencia física, y sufren una amplia
variedad de síntomas de abstinencia (ver
Cuadro 25.3) si interrumpen abruptamente el uso de la droga (
Recuadro 25.1).
Otros opioides producen efectos similares a los de la heroína,
pero generalmente en menor grado. Estos efectos varían con la
potencia y las propiedades farmacocinéticas del opioide y con la vía
de administración. Los opioides administrados por vía oral tienden
a producir menos euforia y dependencia que los opioides
administrados por vía intravenosa o para fumar. Por esta razón, un
fármaco administrado por vía oral comometadonaver
Capitulo 23) se puede utilizar para prevenir el ansia de heroína
y la reacción de abstinencia de opioides sin provocar un
refuerzo significativo o exacerbar la dependencia de las drogas.
Oxicodona, en la formulación de liberación lenta comercializada como O
xyContin, ganó notoriedad entre los usuarios de la calle porque una
dosis destinada a aliviar el dolor de 24 horas en pacientes con dolor
crónico se podía triturar e inyectar por vía intravenosa para obtener una
potente "ráfaga". Esto ha llevado a un aumento en el número de
muertes causadas por sobredosis de opioides, el llamadoopioide
RECUADRO 25.1 EL CASO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN
ADICTO A LOS OPIOIDES
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 18 años es llevado a la sala de emergencias en un
estado que no responde y con respiración deprimida; pupilas
puntiagudas; y piel fría y húmeda. Su pulso es de 40 latidos / min.
Hay múltiples huellas de agujas en ambos brazos. Se le administran
2 mg de naloxona en un bolo intravenoso y en cuestión de minutos
está sentado y actuando belicoso, quejándose con el personal de la
sala de emergencias de que “arruinaron su euforia”.
DISCUSIÓN DEL CASO
Las huellas de la aguja y la tríada de apnea o respiración deprimida,
miosis (pupilas puntiformes) y un estado comatoso indican que el
paciente llegó al hospital con una sobredosis de opioides. Las huellas
de agujas en sus brazos sugieren el uso de heroína, aunque los
opioides recetados también se inyectan cada vez más por vía
intravenosa en individuos dependientes de opioides. La naloxona es
un antagonista puro del receptor de opioides y puede revertir
rápidamente la condición cercana a la muerte de una sobredosis de
opioides, un fenómeno a veces llamado elEfecto Lázaro, de la
historia bíblica. Como la vida media de eliminación de la naloxona es
a veces más corta que la del opioide que causó la sobredosis, los
pacientes pueden recibir múltiples dosis de naloxona y
monitorearlos para que no ocurra una recaída. Se recomienda que
los pacientes que reciben naloxona sean observados continuamente
durante un mínimo de 2 horas después de la última dosis. No es raro
que la persona con sobredosis se enoje con el personal del hospital
por revertir el efecto de los opioides, y la naloxona puede precipitar
un síndrome de abstinencia de opioides.
 Capitulo 25 Abuso de drogas 291

epidemia de sobredosis. Los opioides son la clase principal de agentes que
conducen a el abuso de medicamentos recetadosnos vemos).
ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los estimulantes del SNC incluyen anfetamina, derivados
de la anfetamina, cocaína, cafeína, y nicotina. Los
compuestos anfetamínicos y la cocaína aumentan la
concentración sináptica de noradrenalina y dopamina y
ejercen efectos simpaticomiméticos. También inducen una
liberación de dopamina en el núcleo accumbens porque
esta es la vía final común para todas las drogas de abuso
crónico y conductas reforzadas.
Anfetamina y sus derivados
Anfetamina y sus derivados aumentar la concentración
sináptica de noradrenalina y dopamina ganando entrada en
la terminal presináptica a través de la proteína transportadora
de recaptación y aumentando la cantidad de catecolaminas
empaquetadas en vesículas. También aumenta la liberación de
catecolaminas de las vesículas. La anfetamina también facilita la
transporte inverso de las catecolaminas dentro de la terminal
a través del transportador de recaptación hacia la sinapsis. En
altas concentraciones, la anfetamina, pero no todos los
derivados, tambiéninhibe la monoamino oxidasa y, por este
mecanismo adicional, puede aumentar los niveles de catecol-
las aminasFigura 25.3).
El uso de anfetaminas produce una constelación de efectos
centrales y periféricos, que incluyen euforia, insomnio, estimulación
psicomotora, ansiedad, pérdida de apetito, aumento de la
concentración, disminución de la fatiga, estimulación respiratoria e
hipertermia. También produceefectos simpaticomiméticos como
midriasis, taquicardia e hipertensión. Los niveles elevados de
dopamina en el núcleo accumbens causan euforia y otros efectos
reforzantes, mientras que los sentimientos de nerviosismo y
ansiedad producidos por las anfetaminas son el resultado
principalmente de una mayor liberación de norepinefrina en los
sistemas nerviosos central y periférico.
Las anfetaminas, incluida la metanfetamina, tienen
indicaciones médicas legítimas como trastorno por déficit de
atención / hiperactividad (TDAH), narcolepsia y otra
trastornos del sueño, y obesidad (ver Capítulo 22).
Metanfetamina
La anfetamina y la metanfetamina son aminas simpaticomiméticas
estrechamente relacionadas, y ambas son drogas de abuso. De los
dos,metanfetamina Los abusadores a menudo lo prefieren porque
hace que se libere menos noradrenalina y se puede pirolizar
(quemar) y fumar más fácilmente. Cuando la base libre de
metanfetamina se extrae con éter, se piroliza y se fuma, se
denominahielo o metanfetamina de cristal. La euforia producida
por fumar "hielo" es mucho mayor que la producida por tomar
metanfetamina por vía oral, presumiblemente debido a

Tyr Tyr
A B
TH TH

L-DOPA L-DOPA

AADC AADC

Amph
DA DA
Amph
Coc +
DA DA
VMAT MAO DOPAC MAO DOPAC
+ H2O2 VMAT + H2O2
DA
DA
DA
+ Amph
Amph

DAT DAT

DA Coc DA

FIGURE 25.3. Comparación del mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina en una neurona dopaminérgica.
A, La anfetamina y sus derivados aumentan la concentración sináptica de dopamina (en este ejemplo, lo mismo para la
norepinefrina) al entrar en la terminal presináptica a través de la proteína transportadora de recaptación (DAT) y aumentar la
cantidad de dopamina (DA) empaquetada en vesículas, y aumentar la liberación vesicular de DA . Además, la anfetamina facilita
el transporte inverso de DA desde el interior de la neurona a través del transportador de recaptación hacia la sinapsis. A altas
concentraciones, la anfetamina, pero no todos los derivados, también inhibe la monoamino oxidasa y por este mecanismo
adicional puede aumentar los niveles de catecolaminas.B, La cocaína tiene un mecanismo de acción más limitado en
comparación con las anfetaminas. Este producto natural bloquea la absorción de dopamina y facilita el empaquetado de
dopamina en vesículas.
292 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
la velocidad más rápida a la que aumentan los niveles de dopamina al inhalar la
droga. El costo económico y la relativa facilidad de fabricar metanfetamina a partir
de medicamentos precursores que se encuentran en los medicamentos para el
resfriado sin receta permitieron una industria artesanal ilícita en los laboratorios de
metanfetamina en pequeña escala.
Otros derivados de la anfetamina
Varios otros derivados de la anfetamina se han sintetizado
clandestinamente y se han vendido como drogas de diseño en
la calle. Éstas incluyen3,4-metilen-dioxi-metanfetamina
(MDMA), una droga llamada "éxtasis" o "X." MDMAproduce
efectos psicoestimulantes y psicotomiméticos al aumentar los
niveles de dopamina y serotonina en el cerebro.
Los usuarios de MDMA informan que la droga causa euforia,
aumenta la empatía, aumenta el placer, aumenta la sexualidad
y expande la conciencia sin perder el control. Sin embargo, la
MDMA causa varios efectos desagradables (p. Ej., Náuseas,
anorexia y ansiedad) y su uso puede poner en peligro la vida.
Se han producido varias muertes en usuarios de MDMA debido
aarritmias cardíacas, hipertermia, rabdomiólisis, y
coagulación intravascular diseminada. MDMA es neurotóxico
a las neuronas serotoninérgicas, con una clara degeneración de las vías
serotoninérgicas en modelos animales. El uso de MDMA en humanos
probablemente destruye las neuronas cerebrales serotoninérgicas, lo
que puede contribuir a algunas de las complicaciones psiquiátricas
asociadas, como reacciones de pánico, psicosis, depresión y suicidio.
Estos trastornos son frecuentes en los usuarios de MDMA en la
actualidad y probablemente se observarán en mayor medida más
adelante en estos individuos cuando la lesión neuronal se agrave por la
pérdida de neuronas durante el envejecimiento.
Otros estimulantes
Cocaína
La cocaína produce actividad psicoestimulante y anestésica local y tiene
un uso clínico limitado como anestésico local (ver Capítulo 21). Por lo
tanto, a diferencia de muchas de las otras drogas analizadas en este
capítulo, es una droga de la Lista II según la Ley de Sustancias
Controladas. Los efectos estimulantes son causados porinhibición de
la recaptación neuronal de norepinefrina y dopamina. La cocaína se
une a las proteínas transportadoras de neurotransmisores y hace que
experimenten un cambio conformacional que reduce su capacidad para
transportar dopamina o norepinefrina al interior de la neurona. Es un
bloqueador de la recaptación de la misma manera que un antidepresivo.
La cocaína también aumenta la absorción de dopamina o norepinefrina
en las vesículas. Mediante estos mecanismos, la cocaína aumenta la
concentración sináptica de estos neurotransmisores.Figura 25.3
compara el mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina
en una neurona de dopamina.
La cocaína es un alcaloide derivado de las hojas de una planta
autóctona de América del Sur, Erythroxylon coca. Cuando los nativos
sudamericanos mastican las hojas para aliviar la fatiga, se observan
relativamente pocos efectos adversos. Sin embargo, el uso de las formas
purificadas de cocaína se asocia con una dependencia significativa de las
drogas, así como con toxicidad cardiovascular, pulmonar y neural.
En el pasado, muchos consumidores de cocaína tomaban clorhidrato
de cocaína en polvo por insuflación (esnifar). La cocaína tomada de esta
manera se absorbe a través de la mucosa nasal y pasa a la circulación.
Más recientemente, la base libre de cocaína estuvo disponible en forma
de gránulos o rocas, llamadosgrieta, debido al crujido que se produce
durante el procesamiento de la cocaína
polvo a la forma base. A diferencia de la cocaína en polvo, la cocaína
crack se puede fumar. La cocaína crack se convierte en aerosol
cuando se calienta, y la inhalación de la sustancia en los pulmones
hace que se absorba rápidamente en la circulación. La inhalación de
cocaína crack produce niveles séricos comparables a los obtenidos
por la administración intravenosa de la droga. Por esta razón, el
crack produce un efecto eufórico más intenso que el que se obtiene
al inhalar cocaína. Los niveles séricos más altos alcanzados con el
consumo de crack también aumentan el potencial de toxicidad por
sobredosis, particularmente durante la administración repetida.
Los signos y síntomas comunes de la intoxicación por cocaína se
enumeran en Cuadro 25.1. A diferencia de otras drogas de abuso, la cocaína
puedealterar la sensación táctil, haciendo que sus usuarios sientan como si
los insectos se arrastraran debajo de su piel (chinches de cocaína) y
provocando que se rasquen y produzcan lesiones cutáneas autoinfligidas. La
cocaína a menudo estimula la respiración en dosis más bajas y las dosis altas
pueden producir una respiración irregular y apnea conocida como
Respiración de Cheyne-Stokes. Las acciones anestésicas locales de la cocaína
probablemente contribuyan al efecto de la droga. toxicidad cardiaca
cuando se administran dosis altas.
Con sobredosis francas, aumenta el potencial de neurotoxicidad
y toxicidad cardíaca. Las víctimas de una sobredosis de cocaína a
menudo experimentan delirio y pueden volverse agresivas y
violentas. El pulso puede volverse rápido, débil e irregular. En
algunos casos, la sobredosis de cocaína provocaconvulsiones
tónico-clónicasincluido el estado epiléptico), encefalopatía
maligna, o infarto de miocardio. Cuando ocurren muertes,
generalmente son el resultado de una fibrilación ventricular o un
paro cardíaco. Por esta razón, el manejo de la sobredosis de
cocaína debe incluir apoyo cardiovascular y pulmonar, así como la
administración de una benzodiazepina (p. Ej.,lorazepam) para
controlar la agitación o las convulsiones.
La abstinencia de cocaína produce fatiga, depresión, pesadillas u
otras alteraciones del sueño y aumento del apetito. El manejo de la
abstinencia de cocaína es en gran parte de apoyo.
Bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina (ver
Capítulo 24), se ha utilizado para reducir la ansiedad por la droga,
pero la eficacia de este tratamiento para la abstinencia no se ha
establecido firmemente.
Nicotina
Nicotina, el principal alcaloide de las plantas del género
Nicotiana, está ampliamente disponible en forma de diversos productos
de tabaco que se pueden masticar o fumar.
La nicotina es una amina terciaria soluble en lípidos. Se absorbe
rápidamente en la circulación desde la boca o el tracto respiratorio y
luego se distribuye rápidamente al cerebro. Los efectos del fármaco
sobre el SNC terminan rápidamente mediante la redistribución del
cerebro a los tejidos periféricos. Aunque la nicotina tiene una vida media
de aproximadamente 30 minutos, se metaboliza al metabolito activo,
cotinina, que tiene una vida media de aproximadamente 2 horas. La
inducción de las enzimas del citocromo P450 por los alquitranes
contenidos en el humo del cigarrillo acelera el metabolismo de la
nicotina y esto conduce al desarrollo detolerancia farmacocinética a la
droga. Debido a que el uso de cigarrillos acelera el metabolismo de beta (
β) -antagonistas de los receptores adrenérgicos, benzodiacepinas,
opioides y teofilina, los fumadores de cigarrillos pueden requerir dosis
más altas de estos fármacos para mantener los niveles séricos
terapéuticos.
La nicotina activa colinérgica receptores nicotínicos en
los sistemas nerviosos central y periférico y produce una

constelación compleja de efectos subjetivos y fisiológicos. Los efectos de
la nicotina sobre el SNC son similares a los de los psicoestimulantes e
incluyeneuforia leve, aumento de la excitación y concentración,
mejora de la memoria, y supresión del apetito. Además de activar los
receptores nicotínicos, la nicotina inhibe la monoamino oxidasa. La
capacidad del fármaco para inhibir esta enzima explica en parte su
capacidad para activar la neurotransmisión dopaminérgica y su riesgo
de dependencia. Los inhibidores de la monoaminooxidasa utilizados en
el tratamiento de la depresión, sin embargo, no causan una
dependencia significativa a las drogas o el intenso deseo por drogas
asociado con el uso de nicotina. Más directamente, la nicotina aumenta
la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, como ocurre con
todas las demás drogas y comportamientos adictivos, e inicia
fuertemente la dependencia de las drogas.
Dispositivos electrónicos de vaporización para la autoadministración
de nicotina (“E-cigs”, “vape”) son la última innovación en el suministro de
nicotina. Usar un vaporizador no es fumar, ya que haysin combustión de
hojas de nicotina. El vapeo se produce por el calentamiento rápido de un
pequeño volumen de solución de nicotina,
que luego se inhala. La industria del vapeo continúa creciendo a un
ritmo rápido, con una tienda de vapeo aparentemente ocupando
una ubicación en cada centro comercial del país.La nicotina no
está regulada por la FDA. sólo el tabaco lo es; pero las leyes
estatales y la FDA están redactando reglamentos en este momento.
La solución de nicotina se compone de nicotina y un disolvente,
como etilenglicol. Laefectos a largo plazo de fumar etilenglicol no
se conocen. También hay casos de niños expuestos a soluciones de
nicotina, bebiendo oa través de la piel, y que necesitan atención de
emergencia debido a la toxicidad resultante de la nicotina. Por otro
lado, no se sabe si vapear como sustituto de fumar cigarrillos
conduce a una disminución de las tasas de cáncer.
Cafeína
Citrato de cafeína ocasionalmente se administra por vía intravenosa
para tratar apnea en recién nacidos. También está disponible en
tabletas de venta libre para prevenir fatiga.
La cafeína es una metilxantina que produce una leve estimulación
por bloqueo de los receptores de adenosina en las neuronas de todo
el SNC. Debido a que la adenosina inhibe la liberación de dopamina, la
cafeína mejora indirectamente la neurotransmisión de dopamina. Esta
acción es probablemente responsable de los efectos estimulantes de la
droga y su tendencia a la dependencia.
La cafeína es la droga más consumida en el mundo; se encuentra en
el café, bebidas de cola, tés y muchos otros productos. Uso de cafeína
combate la fatiga; eleva el estado de ánimo;
y aumenta el estado de alerta, la concentración, la motivación, y
locuacidad. Al despertar el sistema simpático, provoca un estimulación
leve de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La cafeína también
relaja la mayoría de los músculos lisos y causa diuresis al aumentar el
flujo sanguíneo renal.
Porque la cafeína aumenta la secreción de ácido gástrico y
pepsina, puede contribuir a la gastritis y péptica úlceras.
Las dosis altas de cafeína producen náuseas, vómitos, aumento del
tono muscular y temblores. Aunque dosis extremadamente altas de
cafeína pueden causar delirio, convulsiones e incluso la muerte,
estas dosis son casi imposibles de alcanzar ingiriendo una bebida
con cafeína como el café. Se pueden alcanzar ingiriendo tabletas de
cafeína, pero el abuso de las tabletas de cafeína está limitado por el
hecho de que grandes dosis de ellas producen síntomas tan
desagradables.
Las manifestaciones de la abstinencia de cafeína son relativamente
leve; incluyen dolor de cabeza, alteración de la concentración,
Capitulo 25 Abuso de drogas 293
irritabilidad, depresión, ansiedad, síntomas similares a los de la gripe y visión
borrosa. Los síntomas de abstinencia se pueden aliviar reduciendo
gradualmente el consumo de cafeína durante un período de varias semanas.
Drogas de abuso emergentes: estimulantes sintéticos
Catinonas sintéticas son nuevos fármacos relacionados químicamente con
catinona, un estimulante que se encuentra en el khat planta. Khat es un
arbusto que se cultiva en el este de África y el sur de Arabia, donde la
gente mastica sus hojas por sus suaves efectos estimulantes. Las
catinonas sintéticas se venden comúnmente como "sales de baño" y
luegofumado para obtener efectos estimulantes. Las variantes
sintéticas de catinona son más potente que el producto natural y han
provocado numerosos ingresos en urgencias y, en algunos casos, la
muerte.
OTRAS DROGAS PSICOACTIVAS
Cannabis y sus derivados
La forma más conocida de cannabis es marijuana, que consiste
en las flores secas y hojas de Cannabis sativa y es una droga de
abuso popular e ilegal. El cannabinoide principal de la
marihuana esdeltaΔ)9-tetrahidrocannabinol (THC).
Cuando se inhala cannabis, aproximadamente el 20% del THC se
absorbe en la circulación. Por el contrario, cuando el cannabis se ingiere
por vía oral, solo alrededor del 6% del THC se absorbe en el intestino,
debido al extenso metabolismo de primer paso. El THC tiene múltiples
efectos sobre la función neuronal. Se une stereoespecifi- camente a la
membranareceptores cannabinoides en las neuronas, y esta acción
está relacionada con la inhibición de la adenilil ciclasa y la producción de
cAMP. El ligando endógeno descubierto recientemente para los
receptores cannabinoides se llamaanandamidade ananda,
la palabra sánscrita para felicidad). La anandamida se une a los
receptores de cannabinoides, disminuye el nivel de cAMP a través de las
proteínas G e inhibe los canales de calcio dependientes de voltaje que
regulan la liberación de neurotransmisores. A través de estas y otras
acciones, el THC parece modular la actividad de la acetilcolina, la
dopamina y la serotonina.
Cuando se fuma marihuana, la pirólisis libera THC y otras
sustancias. El nivel plasmático de THC alcanza su punto máximo en
varios minutos, luego cae rápidamente durante la primera hora, ya
que el fármaco se redistribuye al tejido adiposo. A partir de
entonces, disminuye lentamente debido al metabolismo y la
excreción en la orina y las heces. Debido a sualta lipofilia, El THC se
almacena en la grasa y la droga y sus metabolitos pueden
detectarse en el cuerpo durante semanas.
Marijuana el uso provoca inicialmente una estimulación leve
seguida de una fase depresiva. La fase estimulante se describe como un
sueño.estado eufórico caracterizado por un alteración del sentido del
tiempo, aumento de la agudeza visual, dificultad para concentrarse,
y deterioro de la memoria a corto plazo. La fase depresiva se
caracteriza por somnolencia, letargo, y Apetito incrementado.
Los efectos psicoactivos de la marihuana dependen en cierta
medida del medio ambiente y del grado de uso previo de la droga.
Por ejemplo, los usuarios primerizos tienen más probabilidades de
experimentar ansiedad que los usuarios habituales. Lo común
signos y síntomas de intoxicación y abstinencia de marihuana
están listados en Tablas 25.1 y 25,3.
La marihuana ha sido implicada como la causa de una síndrome de
motivación caracterizado por la falta de ganas de trabajar o sobresalir
en cualquier parte de la vida. También se ha descrito como un
droga de entrada cuyo uso inicial conduce al uso posterior de otras
drogas (p. ej., cocaína o heroína). Poca evidencia científica respalda
cualquiera de estas afirmaciones. La marihuana, sin embargo,
294 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
causas menores Disminución de los niveles de testosterona. en los hombres,
bajo peso al nacer en recién nacidos, aumentado malformaciones fetales,
y disminución de la ovulación en las hembras. Los estudios en humanos han
demostrado consistentemente quela marihuana reduce el comportamiento
agresivo, a pesar de que los animales inyectados con THC pueden mostrar
agresividad. También hay alguna evidencia que vincula el consumo de
marihuana en adolescentes conesquizofrenia, aunque estos datos son
controvertidos.
Los estudios experimentales han demostrado que los
cannabinoides son eficaces en el tratamiento de asma, glaucoma, y
náuseas y vómitos. Esto se debe a que su uso provoca
broncodilatación, disminución de la presión intraocular e inhibición de
las náuseas. Su uso también puede provocar taquicardia. En los Estados
Unidos, un derivado sintético del cannabis llamadodronabinol
(METROarinol) está aprobado para el tratamiento de náuseas causada
por la quimioterapia contra el cáncer y por estimulación del apetito
en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
que experimentan anorexia. El fármaco se administra por vía oral
para estos fines. Más recientemente,la nabilonaCesamet),
otro agonista cannabinoide, también fue aprobado para las mismas
indicaciones.
Uso médico y recreativo de la marihuana
Al momento de escribir este artículo, 25 estados de los Estados Unidos y
el Distrito de Columbia tienen leyes que legalizan la marihuana para uso
médico o recreativo. Estos estados autorizan el funcionamiento de
clínicas de marihuana medicinal y tiendas minoristas de marihuana
a pesar de estar violando la ley federal. Defensores de
marihuana medicinal sostienen que la planta natural es superior a
compuestos aislados como el dronabinol y la nabilona. La investigación de los
beneficios médicos de la marihuana es limitada, ya que la mayoría de los
farmacólogos e investigadores no tienen una licencia de Anexo I. Sin
embargo, están surgiendo estudios clínicos que muestran que la marihuana
podría serútil en el tratamiento de una variedad de afecciones médicas,
desde dolor de cabeza e insomnio, hasta dolor crónico y cáncer. Puede haber
un beneficio adicional al legalizar la marihuana medicinal; Los estudios
muestran que los estados que legalizaron la marihuana medicinal vieron un
Disminución de muertes relacionadas con opioides.
Al mismo tiempo, la marihuana produce liberación de dopamina en el
núcleo accumbens y puede producir dependencia de drogas.
Drogas emergentes de abuso: cannabinoides sintéticos
Cannabinoides sintéticos se refieren a un número creciente de
Análogos de THC que se utilizaron por primera vez en investigación y
luego se llevaron al mercado de las tiendas de conveniencia. Se
comercializan como alternativas "seguras y legales" a la marihuana y se
venden bajo los nombres de K2 y Sprecio como "incienso de hierbas".
Los paquetes de cannabinoides sintéticos contienen material vegetal
seco y triturado que se rocía con productos químicos cannabinoides
sintéticos. Los cannabinoides sintéticos son populares entre los jóvenes,
peromucho mas peligroso y llevar a mayores ingresos en urgencias
que la marihuana natural. Se han producido muertes por el abuso de
esta nueva clase de sustancias químicas abusadas.
Alucinógenos
Los medicamentos recetados, la fiebre y los trastornos como la esquizofrenia
son todos capaces de causar alucinaciones, que son percepciones falsas que
resultan de un procesamiento sensorial anormal. Sin embargo, a diferencia de
los medicamentos recetados, los medicamentos comoLSD, mescalina, y
psilocibina puede producir alucinaciones sin provocar delirio. El LSD es un
derivado sintético del cornezuelo del centeno,
mescalina se encuentra en el Peyote cactus y psilocibina es
encontrado en los hongosPsilocybe coprophila) que crecen en excrementos
de vaca. Estas drogas ilegales se toman por vía oral y generalmente
comienzan a producir alucinaciones en una hora. Los efectos del LSD pueden
durar hasta 12 horas, mientras que los efectos de la mescalina y la psilocibina
duran aproximadamente 6 horas. Los mecanismos responsables de los
efectos no se comprenden completamente. Alguna evidencia indica que el LSD
activa selectivamente ciertos subtipos dereceptores de serotonina (5-HT) en
la neocorteza, el sistema límbico y el tronco encefálico. Según una hipótesis,
la activación de 5-HT2 receptores en la formación reticular
conduce a la generalización de estímulos sensoriales para evocar
alucinaciones
Aunque el uso de LSD o mescalina suele provocar
alucinaciones visuales, también puede causar alucinaciones
auditivas, táctiles, olfativas, gustativas, cinestésicas y sinestésicas.
Las alucinaciones visuales a menudo siguen un patrón temporal en
el que estallidos amorfos de luz son seguidos por formas
geométricas y luego por rostros o escenas. Algunos usuarios
también informan la aparición desinestesia, una condición en la
que una modalidad sensorial asume las características de otra. En
una alucinación sinestésica, por ejemplo, se pueden ver sonidos o
se pueden escuchar colores.
Los alucinógenos tienen poco efecto sobre la función cognitiva o la
excitación. Si se producen cambios de humor, generalmente son una
exageración del estado de ánimo anterior a la droga y dependen en gran
medida del contexto. Suelen ser agradables, pero pueden ser aterradoras y
causar suficiente ansiedad como para parecerse a un ataque de pánico. Los
cambios de humor van acompañados de signos somáticos de activación
simpática, que incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la
presión arterial y pupilas dilatadas. Pueden ocurrir náuseas y vómitos,
particularmente con el uso de mescalina.
Las sobredosis rara vez son graves, pero ocasionalmente ataque de
pánico ("mal viaje") puede requerir una intervención que consista en
trasladar al paciente a una habitación tranquila y hacer que alguien
permanezca con el paciente para tranquilizarlo.
Fenciclidina
El PCP es una droga callejera ampliamente utilizada, a pesar de su
reputación de causar efectos secundarios peligrosos y los esfuerzos por
reducir su suministro limitando la venta de productos químicos
utilizados en su síntesis. PCP se desarrolló originalmente como un
anestésico disociativo similar a la ketamina, pero la aparición de una
alta incidencia de alucinaciones postanestésicas y delirio obligó a su
retirada del mercado.
Aveces llamado "polvo de ángel," La PCP se puede tomar a
través de varias rutas. La droga se absorbe de manera incompleta y
errática en el intestino, por lo que generalmente se fuma. En
algunos casos se rocía sobre tabaco o marihuana y luego se fuma.
En otros casos, se combina con cocaína y heroína antes de su uso.
El uso de PCP produce un espectro único de efectos que
probablemente resulten de bloqueo de glutamato NORTE-metilo-
D-receptores de aspartato (NMDA) y acción en receptores menos
caracterizados llamados sigmaσ) receptores. Como se muestra en Mesa
25,1, estos efectos incluyen euforia, alucinaciones y actividad
psicotomimética, a veces acompañada de hostilidad
y comportamiento violento. La PCP causa poca tolerancia,
dependencia física o efectos de abstinencia.
ABUSO DE MEDICAMENTOS CON RECETA
La uso no médico o abuso de medicamentos recetados es un
problema de salud pública grave y creciente. Es estimado

que 48 millones de personas de 12 años o más han usado medicamentos
recetados por razones no médicas. Esto representa aproximadamente el 20%
de la población de EE. UU. Lo más alarmante es el hecho de que los datos
gubernamentales recientes mostraron que casi el 20% de los adolescentes
jóvenes informaron haber usado opioides (Vicodina o OxyContin)
sin receta médica, por lo que estos medicamentos se encuentran entre las
drogas de abuso más común por parte de los adolescentes, solo superadas
por la marihuana. Los traficantes de drogas venden habitualmente
medicamentos recetados además de sus productos ilícitos.Accesibilidad es
probablemente un factor contribuyente, con un número creciente de
medicamentos disponibles en el botiquín de la casa y a través de algunos
farmacias online que dispensan medicamentos sin receta ni verificación
de identidad, lo que permite a los menores ordenar los medicamentos
fácilmente a través de Internet.
Sobredosis de drogas fatales no intencionales casi se duplicó entre
1999 y 2004, principalmente por el uso y abuso de analgésicos opioides. La
sobredosis de drogas es ahora elprincipal causa de muerte accidental en
los Estados Unidos, superando las muertes por accidentes automovilísticos en
2012. Por primera vez desde que se mantuvieron registros, más de la mitad
de los ingresos por sobredosis de drogas en las salas de emergencia de los
hospitales fueron el resultado de una sobredosis de medicamentos recetados
(en su mayoría opioides), eclipsando rápidamente el número de ingresos por
sobredosis de drogas ilícitas. Los esfuerzos educativos de las agencias
gubernamentales, los medios de comunicación y los médicos están teniendo
un impacto, y las compañías farmacéuticas están desarrollando fórmulas que
harán menos probable la sobredosis de medicamentos recetados. Un ejemplo
de esto es la nueva formulación del potente opioideoxicodona
en una tableta a prueba de aplastamiento (ver Capitulo 23).
ABUSO DE DROGAS ESTEROIDES
Esteroides anabólicos son drogas sintéticas similares a la hormona
masculina testosterona. Están disponibles en tabletas, en polvo o
por inyección intramuscular y se abusan para mejorar el
crecimiento muscular (abultamiento), resistencia y fuerza (ver
Capítulo 34). Están clasificados como sustancias controladas, por lo
que es ilegal poseer un esteroide anabólico sin receta. En respuesta
a una creciente industria clandestina que fabrica precursores y
esteroides de diseño, la Ley de control de esteroides anabólicos de
2004 enumeró 32 agentes esteroides adicionales como sustancias
controladas de la Lista III.
A diferencia de otras drogas de abuso, el abusador de esteroides no
experimenta un apuro o euforia inmediatos. El abuso de esteroides es
impulsado por el deseo de cambiar la apariencia física y aumentar la
capacidad atlética. Los esteroides anabólicos pueden provocar
ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, toxicidad hepática, insuficiencia renal, y
problemas psiquiátricos graves. El uso en hombres conduce a la reducción de los
testículos y la producción de esperma. En las mujeres, el abuso de esteroides da
como resultado el crecimiento del vello facial, disfunción del ciclo menstrual,
agrandamiento del clítoris y reducción del tamaño de los senos.
También hay pruebas de que el abuso de esteroides contribuye a la delincuencia
violenta debido a mayor agresión asociado con usuarios de esteroides anabólicos.
Lo más lamentable es que los informes de los medios de comunicación sobre una
serie de atletas famosos expuestos como usuarios de esteroides envían un mensaje
peligroso a los jóvenes que a menudo reverencian a estos atletas como modelos a
seguir.
ABUSO DE INHALANTES
Aunque la atención en el campo del abuso de drogas se centra en el uso
no médico de medicamentos recetados, alcohol, tabaco o drogas
ilegales, hay un número creciente de niños y adolescentes que abusan
de las drogas que alteran la mente más fácilmente obtenidas.
Capitulo 25 Abuso de drogas 295
sustancias: disolventes domésticos, aerosoles, y limpiadores.
Según estudios a nivel nacional, más del 15% de los estudiantes de octavo
grado informaron que usaban inhalantes para "drogarse". Los inhalantes
también se encuentran entre las sustancias de abuso más letales, con incluso
una sola sesión de abuso de inhalantes capaz de causar la muerte por
paro cardiaco. El abuso regular de inhalantes resulta en toxicidad para
el cerebro, corazón, riñones e hígado.
Productos como quitaesmalte, líquido para encendedores, pinturas en
aerosol, desodorantes y lacas para el cabello, limpiadores de aire a presión y
cualquier tipo de combustible líquido se empapan en trapos o se vacían en
bolsas plásticas, y sus vapores concentrados se inhalan, una práctica llamada
resoplando o olfateando. Los últimos informes indican que los disolventes
orgánicos en estos productos, como tolueno, activar el sistema de la
dopamina como cualquier otra droga de abuso, lo que lleva a la
administración repetida y la dependencia de la droga.
GESTIÓN DEL ABUSO DE DROGAS
El uso de drogas psicoactivas puede causar varios problemas clínicos
distintos, que incluyen intoxicación o sobredosis por drogas, abstinencia
de drogas y dependencia de drogas. La gravedad de estos problemas
varía notablemente entre las diferentes clases de drogas y patrones de
consumo de drogas. Un diagnóstico de intoxicación o dependencia de
drogas en un individuo en particular se basa en la historia del individuo,
la evaluación psicológica, los hallazgos del examen físico y los hallazgos
de laboratorio.
Intoxicación y abstinencia de drogas
El tratamiento inicial de la intoxicación por drogas o sobredosis
consiste en apoyar las funciones cardiovasculares y pulmonares.
Naloxona o flumazenil pueden administrarse para contrarrestar la
depresión aguda del SNC causada por dosis tóxicas de un opioide o una
benzodiazepina, respectivamente (ver Cuadro 25.2). Lorazepam
se puede utilizar para controlar la agitación y un fármaco
antipsicótico (p. ej., haloperidol) se puede administrar para la
psicosis, que puede ocurrir con una sobredosis de PCP. Sin
embargo, el haloperidol no debe usarse en casos de sobredosis de
cocaína porque reduce el umbral convulsivo y puede exacerbar o
precipitar las convulsiones.
La siguiente etapa del tratamiento es el manejo de las
reacciones de abstinencia que ocurren cuando el fármaco se
elimina del organismo. El tratamiento farmacológico de la
abstinencia consiste principalmente en terapia de sustitución y
alivio sintomático.
Una benzodiazepina (p. Ej., lorazepam o clordiazepóxido)
puede administrarse para suprimir las manifestaciones agudas
de la abstinencia del alcohol, que incluyen delirios,
alucinaciones, temblores gruesos y agitación (Delirium
tremens). Luego, la benzodiazepina se retira gradualmente
durante varias semanas.
Metadona se usa generalmente para suprimir las reacciones de abstinencia en
los consumidores de opioides porque es de acción prolongada y eficaz por vía oral.
La metadona también se administra a largo plazo en el tratamiento ambulatorio de
la dependencia de la heroína (ver más adelante).
Clonidina, un alfa2 (α2) -agonista de los adrenorreceptores (ver
Capítulo 8), es eficaz para reducir el sistema nervioso simpático.
síntomas sistémicos de abstinencia de alcohol, opioides o
nicotina, y puede facilitar la abstinencia continua en personas
que dependen de estas drogas.
Tratamiento de la drogodependencia
Después del tratamiento de la intoxicación y abstinencia por
drogas, la atención se puede dirigir al problema más difícil de tratar
296 Sección IV Farmacología del sistema nervioso central
dependencia de drogas. En este esfuerzo, la terapia conductual y la
motivación personal son tan importantes como los tratamientos
farmacológicos posteriores. Los pacientes rara vez se curan y la mayoría
de los médicos ven el tratamiento como unaproceso de por vida en el
que los pacientes se recuperan continuamente. Los grupos de doce
pasos, como Alcohólicos Anónimos y Narcóticos Anónimos, han tenido
éxito en la reducción de la reincidencia, en parte porque reconocen que
el individuo siempre se encuentra en un estado de remisión de la
dependencia de las drogas o el alcohol y que existe una posibilidad
siempre presente de deslizarse hacia uso de drogas de nuevo.
Entre los agentes farmacológicos utilizados para el tratamiento de la
dependencia del alcohol se encuentra disulfiram, una droga que inhibe
la acetaldehído deshidrogenasa. Cuando se toma disulfiram y
posteriormente se ingiere etanol, la acumulación de acetaldehído
provoca náuseas, vómitos profusos, sudoración, sofocos, palpitaciones y
disnea. Debido a su capacidad para causar estos síntomas
extremadamente desagradables, a veces se prescribe disulfiram para
alentar a los pacientes alcohólicos a abstenerse del uso de etanol. Otros
medicamentos que pueden causar efectos similares al disulfiram cuando
se administran concomitantemente con etanol incluyen
el metronidazolun fármaco utilizado en el tratamiento de infecciones
por protozoos) y algunos de la tercera generación cefalosporina
antibióticos.
Recientemente, un nuevo medicación para la dependencia del alcohol llamada
acamprosato de calciofue aprovado. Es un compuesto sintético
con una estructura química similar a la del aminoácido endógeno
homotaurina, que es un análogo estructural del aminoácido
neurotransmisor GABA y del aminoácido neuromodulador taurina.
El mecanismo de acción del acamprosato en el mantenimiento de la
abstinencia de alcohol no se comprende completamente. Se supone
que la exposición crónica al alcohol altera el equilibrio normal entre
la excitación y la inhibición neuronales.In vitro y en vivo Los
estudios en animales han proporcionado evidencia que sugiere que
el acamprosato puede interactuar centralmente con los sistemas de
neurotransmisores de glutamato y GABA, y esto ha llevado a la
hipótesis de que el acamprosato restablece este equilibrio.
Metadona La terapia de mantenimiento para el tratamiento de la
dependencia de la heroína se inició en la década de 1960 y ha tenido éxito en
cuanto a la disminución de la delincuencia asociada con el uso de drogas
ilícitas y la transmisión de enfermedades infecciosas por agujas compartidas.
Sin embargo, debido a la disminución de la financiación pública y las largas
listas de espera de pacientes, la necesidad de visitas clínicas diarias y
administración supervisada, y el estigma asociado a la clínica de metadona,
este método para proporcionarterapia de sustitución de opioides para la
heroína y la dependencia de opioides es insuficiente para satisfacer las
necesidades de todos los pacientes.
Buprenorfina está aprobado para médicos ambulatorios
tratamiento de la dependencia de opioides para superar las
limitaciones de las visitas a una clínica de tratamiento. Está disponible en
varias formulaciones nuevas, a menudo en combinación con naloxona
(p. Ej., Suboxone) para prevenir el abuso intravenoso. Una formulación
de varillas de implante de buprenorfina (Probuphine) es especialmente
prometedor.
Naltrexona está disponible en oral (RmiVI a, Depade) y
suspensión inyectable de liberación prolongada (una vez al
mes; Vivitrol) formulaciones y se utiliza para tratar alcohol y
dependencia de opioides. Para los pacientes dependientes de opioides,
la naltrexona bloquea directamente los receptores de opioides y
previene la euforia asociada con el abuso de opioides. Es eficaz para el
tratamiento de la dependencia del alcohol, porque los sistemas opioides
endógenos juegan un papel clave en la vía que conduce al refuerzo.
de alcohol y otras drogas. Clonidina, a actuando centralmente
α2-agonista se utiliza para aliviar los síntomas de abstinencia de pacientes
dependientes de opioides o nicotina.
Nicotina Se han desarrollado chicles, pastillas y parches para la piel
para mitigar las reacciones de abstinencia de la nicotina en personas
que intentan dejar de fumar. Estos métodos de terapia de sustitución de
nicotina conducen a un importante abandono del hábito de fumar,
especialmente cuando las dosis de nicotina son suficientemente altas.
Otro fármaco utilizado para tratar la dependencia de la nicotina es el
antidepresivo.bupropionZyban), ahora disponible en una formulación
de acción prolongada para este propósito. La capacidad del bupropión
para bloquear la recaptación de dopamina puede contribuir a su eficacia
en el tratamiento de la drogodependencia. Actualmente se está
investigando el uso combinado de bupropión y parches de nicotina.
Recientemente vareniclinaChantix) fue aprobado para dejar de
fumar y muestra un grado de éxito relativamente alto. La vareniclina es
selectiva para los receptores nicotínicos que contienen
α4β2 subunidades. Se cree que la eficacia de la vareniclina es el
resultado deagonista parcial actividad, con simultáneo
Prevención de la unión total agonista de la nicotina a α4β2-
receptores. Sin embargo, en 2009, el Departamento de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
La administración reforzó las advertencias de que, en pacientes
que toman vareniclina, grave síntomas neuropsiquiátricos
han ocurrido, incluyendo agitación, estado de ánimo
deprimido, ideación suicida e intento de suicidio exitoso.
Estimulado por el éxito comercial y médico de bupropión y
vareniclina Para dejar de fumar, los líderes gubernamentales y de la
industria están despertando a las necesidades de tratamiento de las
personas drogodependientes. Actualmente se están desarrollando
muchos agentes anticravidores y enfoques farmacológicos. Por ejemplo,
el tratamiento de la dependencia de la cocaína mediante vacunas para
produciranticuerpos anticocaína está en ensayos clínicos. Se están
probando otros agentes aprobados (p. Ej., Clonidina y bromocriptina) en
poblaciones dependientes de fármacos. Los avances en la prevención y
el tratamiento del abuso y la dependencia de las drogas pronto
conducirán a una farmacoterapia más eficaz para estos trastornos del
SNC difíciles pero tratables.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La drogodependencia es una condición en la que un
individuo se siente obligado a administrar
repetidamente una droga psicoactiva. La condición es
causada por un refuerzo positivo (dependencia
psicológica) y un refuerzo negativo (dependencia física)
por el uso continuo de drogas.
• El refuerzo del consumo de drogas resulta del aumento de
los niveles de dopamina en el núcleo accumbens y la
sensibilización a la dopamina de estas vías.
• La dependencia física, que resulta de la adaptación neuronal a
la presencia continua de un fármaco, suele estar asociada con
la tolerancia al fármaco. La dependencia física da como
resultado un síndrome de abstinencia característico cuando
se interrumpe el consumo de drogas.
• El alcohol y otros depresores del SNC producen
deterioro motor y cognitivo, sedación, euforia y
desinhibición conductual.
• Las anfetaminas, la cocaína y otros estimulantes del SNC
producen euforia, agitación, hipervigilancia, midriasis y
excitación del sistema nervioso simpático. La cocaína
también produce una sensación táctil alterada y

La sobredosis de cocaína puede causar toxicidad neural y
cardiovascular severa.
• La marihuana y sus derivados producen una leve
euforia, locuacidad, conjuntivitis y aumento del
apetito.
• El LSD y otros alucinógenos provocan
alucinaciones sin producir delirio.
• El abuso de medicamentos recetados, el abuso de medicamentos
esteroides y el abuso de inhalantes son problemas importantes de abuso
de sustancias que afectan a un número creciente de niños, adolescentes
y adultos.
• El tratamiento de la drogodependencia y la abstinencia
puede incluir algún tipo de terapia de sustitución: una
benzodiazepina sustituida por alcohol, metadona
sustituida por un opioide y chicle de nicotina o parches
cutáneos sustituidos por cigarrillos.
• El tratamiento de las personas dependientes del alcohol y los
opioides puede incluir formulaciones de naltrexona de acción
prolongada. La naltrexona es un antagonista opioide que
bloquea el enlace del receptor opioide en la vía de refuerzo de la
dopamina en el núcleo accumbens.
Preguntas de revisión
1. ¿El disulfiram trata eficazmente la dependencia del alcohol
(etanol) mediante cuál de los siguientes mecanismos?
(A) aumento de la concentración plasmática de etanol
(B) prevenir la conversión de etanol en metanol en
el hígado
(C) aumento de las concentraciones de acetaldehído circulante
(D) Bloquear la acción del etanol en su receptor de membrana
celular.
(MI) estabilizar la membrana celular para evitar la interrupción
del etanol
Capitulo 25 Abuso de drogas 297
2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones explica mejor el
hecho de que el grado de refuerzo de la morfina sea
menor que el de la heroína?
(A) la morfina es un agonista parcial
(B) la heroína se une más estrechamente a los receptores opioides
(C) la morfina se metaboliza más rápido que la heroína
(D) la morfina se metaboliza primero a heroína
(MI) la heroína se distribuye más rápidamente al cerebro
3. ¿La sinestesia es un efecto farmacológico agudo de qué
droga de abuso?
(A) marijuana
(B) LSD
(C) cocaína
(D) PCP
(MI) alcohol
4. ¿Cuál de los siguientes no se ha informado como un peligro
para la salud por abuso crónico de marihuana?
(A) bajo peso al nacer en recién nacidos
(B) disminución de la testosterona en los hombres
(C) ciclo anovulatorio en mujeres
(D) aumento de malformaciones fetales
(MI) aumento de la presión intraocular
5. La cocaína crack en la década de 1990 se volvió más problemática
que la cocaína en polvo de la década de 1980 debido a qué
diferencia entre las dos formas de cocaína?
(A) la cocaína en crack es más potente que la cocaína
en polvo
(B) la cocaína crack no se metaboliza en humanos
(C) el refuerzo es mayor con la inhalación versus
insuflación
(D) la cocaína en polvo llega al cerebro más rápidamente
que la cocaína crack
(MI) Las plantas de coca en la década de 1990 se cultivaron para obtener un mayor
contenido de cocaína.
V
Sección

FARMACOLOGÍA
DE RESPIRATORIO
Y OTRA
SISTEMAS
26. Fármacos autacoides 301
27. Farmacología respiratoria 311
28. Farmacología gastrointestinal 323
29. Medicamentos para los trastornos del dolor de cabeza 335
30. Medicamentos para el dolor, la
inflamación y los trastornos artríticos 343

299
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 26
CAPÍTULO
Fármacos autacoides

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS AUTACOIDES INFORMACIÓN GENERAL

Histamina H 1 Antagonistas de receptores Autacoides ( también deletreado autocoids) son sustancias

producidas por tejidos neurales y no neurales en todo el cuerpo que
Antihistamínicos de primera generación
actúan localmente para modular la actividad de los músculos lisos,
• Prometazina (P HENERGAN) nervios, glándulas, plaquetas y otros tejidos ( Cuadro 26.1 ). Varios
• Difenhidramina (B ENADRYL) autacoides también sirven como neurotransmisores en el sistema
• Clorfeniramina (C HLOR- T RIMETON) nervioso central (SNC) o sustancias del sistema nervioso entérico,
• Dimenhidrinato (D RAMAMINA) que inerva el tracto gastrointestinal (GI) y los órganos
• Hidroxizina (A TARAX) a internos.
Antihistamínicos de segunda generación Los autacoides regulan ciertos aspectos de la función
• Cetirizina (Z YRTEC) gastrointestinal, uterina y renal, y están involucrados en el dolor,
• Desloratadina (C LARINEX) fiebre, inflamación, reacciones alérgicas, asma, trastornos
• Fexofenadina (A LLEGRA) tromboembólicos y otras afecciones patológicas. Los fármacos que
• Levocetirizina (X YZAL) inhiben la síntesis de autacoides o bloquean los receptores de
• Loratadina (C LARITINA) autacoides son útiles para tratar estas afecciones, mientras que los
fármacos que activan los receptores de autacoides son útiles para
Antihistamínicos intranasales
inducir el parto, aliviar las migrañas, contrarrestar las úlceras
• Azelastina (A STELIN)
pépticas inducidas por fármacos y otros fines.
Antihistamínicos oftálmicos Los autacoides incluyen monoaminas, como histamina y
• Ketotifeno (Z ADITOR) serotonina así como derivados de ácidos grasos, incluidos pros-
• Levocabastina (L IVOSTIN) B taglandinas y leucotrienos. Los autacoides activan receptores de
membrana específicos en los tejidos diana, principalmente del tipo
Fármacos serotoninérgicos
receptor acoplado a proteína G (GPCR). Por lo general, sus efectos se
Agonistas de la serotonina limitan al tejido en el que se forman, pero en condiciones patológicas
• Buspirona (B U S PAR) pueden liberarse cantidades extraordinariamente grandes de autacoides
• Sumatriptán (I MITREX) C a la circulación sistémica. Estos trastornos incluyen tumor carcinoide y choque
• Tegaserod (Z ELNORM) anafiláctico, que provocan la liberación de grandes cantidades de
• Lorcoserina (B ELVIQ) serotonina e histamina, respectivamente, y ejercen efectos sistémicos,
• Flibanserina (A DDYI) incluidos los efectos sobre el sistema nervioso central. La mayoría de los
Antagonistas de la serotonina autacoides se metabolizan rápidamente a compuestos inactivos, como se
• Clozapina (C LOZARIL) observa con las prostaglandinas, y algunos autacoides experimentan una
• Ciproheptadina (P ERIACTINA) recaptación tisular, como lo demuestran las proteínas transportadoras
• Ondansetrón (Z OFRAN) D de la recaptación de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en neuronas y células
periféricas.
Fármacos de prostaglandinas Este capítulo proporciona información básica sobre los autacoides y
• Alprostadil (C AVERYECTO, METRO USAR) revisa los diversos tipos de fármacos que influyen en sus efectos.
• Carboprost trometamina (H EMABATE) Algunos medicamentos autacoides se tratan completamente aquí,
• Dinoprostone (C ERVIDIL) mientras que otros capítulos brindan más detalles sobre otros agentes.
• Misoprostol (C YTOTEC)
• Epoprostenol (F LOLAN) HISTAMINA Y DROGAS AFINES
• Treprostinil (R EMODULINA) Biosíntesis y liberación de histamina
• Latanoprost (X ALATAN) mi La histamina es una amina biogénica producida principalmente por
mastocitos y basófilos, que son particularmente abundantes en la piel, el
Antagonistas de la endotelina-1 tracto gastrointestinal y el tracto respiratorio. La histamina también es
• Bosentan (T RACLEER) F producida por células paracrinas en el fondo gástrico, donde estimula la
secreción de ácido por las células parietales. La histamina también
a También clemastina (TAVIST), doxepina (SILENOR), meclizina (ANTIVERT) y
funciona como un neurotransmisor en el SNC (ver
doxilamina con vitamina B 6 ( piridoxina) en D ICLEGIS.
B También epinastina (E LESTAT) y olopatadina (P ATANOL). Capítulo 18 ).
C También zolmitriptán (Z OMIG), rizatriptán (M AXALT), naratriptán (A UNIR),
La histamina se forma cuando el aminoácido histidina se
frovatriptán (F ROVA), almotriptán (A XERT), y eletriptán (R ELPAX).
D También granisetrón (K YTRIL), palonosetrón (A LOXI), alosetrón (L OTRONEX), y descarboxila en una reacción catalizada por la enzima l -
dolasetron (A NZEMET). histidina descarboxilasa. La histamina se almacena en gránulos
mi También bimatoprost (L UMIGAN), travoprost (T RAVATAN), y tafluprost (Z IOPTAN).
F También ambrisentan (L ETAIRIS) y macitentan (O PSUMIT).
(vesículas) en mastocitos y basófilos hasta que se libera. Se
libera de los mastocitos cuando se une a la membrana.

301
302 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

TABLA 26.1 Efectos de algunos autacoides seleccionados

AUTACOIDE EFECTOS SOBRE VSM EFECTOS SOBRE NVSM OTROS EFECTOS
Histamina Vasodilatación y edema Contracción de bronquios y otros Prurito, aumento de la secreción de ácido gástrico.
NVSM
Serotonina Vasoconstricción en la mayoría de los vasos Contracción de gastrointestinales y Neurotransmisión del sistema nervioso central,
camas otros NVSM estimulación de la agregación plaquetaria

Eicosanoides
Leucotrienos Vasoconstricción o vasodilatación Contracción de bronquios y otros Efectos inflamatorios, aumento de la vascularización.
NVSM permeabilidad

Prostaglandina E Vasodilatación Relajación del músculo bronquial y Inhibición de la secreción de ácido gástrico.
contracción del músculo uterino

Prostaglandina F Vasoconstricción en la mayoría de los vasos Contracción de bronquios y Aumento del flujo de salida del humor acuoso.
camas músculo uterino

Prostaglandina I Vasodilatación Contracción Inhibición de la agregación plaquetaria

Tromboxano A 2 Vasoconstricción Contracción Estimulación de la agregación plaquetaria

NVSM, Músculo liso no vascular; VSM, músculo liso vascular.

inmunoglobulina E (IgE) interactúa con un antígeno IgE para provocar la
el tratamiento de las alergias. Activación de H 2 receptores en el
desgranulación de los mastocitos. Este proceso puede ser bloqueado por cromoglicato
de sodio y medicamentos respiratorios relacionados, como se describe en Capitulo corazón aumentan la frecuencia cardíaca y la contractilidad, pero la
27 . Varios otros estímulos también pueden provocar la liberación de histamina
de los mastocitos ( Figura 26.1 ). Los estímulos que aumentan el monofosfato
de guanosina cíclico aumentan la liberación de histamina, mientras que los
que aumentan el monofosfato de adenosina cíclico se oponen a esta acción.
La desgranulación de los mastocitos también puede ser provocada por
toxinas bacterianas y por fármacos como morfina y tubocurarina. Algunos de
estos estímulos dan como resultado la formación de trifosfato de inositol.
(IP 3) y diacilglicerol (DAG). Al igual que con las neuronas, esto
provoca la liberación de calcio intracelular y la fusión de gránulos.
membranas con la membrana plasmática, por lo tanto liberando
histamina y otros compuestos. La liberación de histamina que
puede ocurrir con la administración de morfina no parece estar
mediada por receptores opioides porque el antagonista opioide
naloxona no inhibe la liberación de histamina inducida por morfina
de los mastocitos.
La histamina se inactiva mediante reacciones de metilación y
oxidación que son catalizadas por una enzima metiltransferasa y
diamino oxidasa, respectivamente.
Receptores y efectos de la histamina
Los receptores de histamina se han clasificado como H 1, H 2, y H 3.
Los tres tipos son típicos GPCR de siete transmembranas.
proteínas.
H 1 receptores están involucrados en reacciones alérgicas que causan
dermatitis, rinitis, conjuntivitis, y otras formas de
alergia. Activación de H 1 los receptores en la piel y las membranas
mucosas provocan vasodilatación; aumenta la permeabilidad vascular
ity; y provoca eritema (calor y enrojecimiento), congestión,
edema e inflamación. Estimulación de H 1 los receptores en las
terminaciones nerviosas mucocutáneas pueden causar prurito (picazón),
y, en los pulmones, inicia el reflejo de la tos. Si se libera suficiente
histamina en la circulación, la resistencia periférica total y la presión
arterial disminuyen y el individuo puede
progresar a choque anafiláctico. Activación de H 1 receptores
también causa broncoconstricción y contracción de la mayoría
Músculos lisos gastrointestinales.
H 2 receptores son más conocidos por aumentar secreción de ácido
gástrico, pero también están involucrados en reacciones alérgicas.
Por esta razón, H 2 los antagonistas de los receptores son a veces
utilizado en combinación con H 1 antagonistas de los receptores en
Los efectos cardíacos de la histamina no son prominentes en la mayoría de las
condiciones.
H 3 receptores se encuentran en varios tejidos de la periferia y en
las terminales nerviosas. Activación de estos presinápticos
receptores en el cerebro inhiben la liberación de histamina y
otros neurotransmisores.
FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS
Antihistamínicos, o antagonistas del receptor de histamina, han sido
categorizados sobre la base de su selectividad de receptor como
H 1 antagonistas del receptor o H 2 antagonistas de los receptores. Capítulo
28 describe las propiedades de H 2 antagonistas de los receptores, que se
utilizan principalmente para tratar la úlcera péptica. Existen
actualmente no aprobado H 3 agentes receptores, aunque se están
realizando ensayos clínicos.
Histamina H 1 Antagonistas de receptores
Clasificación
La siguiente discusión se centra en las propiedades y usos
de cuatro grupos de H 1 antagonistas de los receptores. Clorfeniramina,
clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, hidroxizina,
meclizina y prometazina son ejemplos de primera generación
Drogas. Cetirizina, fexofenadina, loratadina y desloratadina son
ejemplos de segunda generación Drogas. Los fármacos de estos
dos grupos se administran por vía oral o parenteral. Una diferencia
importante entre los dos grupos es que los antihistamínicos de
primera generación se distribuyen al SNC y causan sedación, mientras
que los antihistamínicos de segunda generación no cruzan el barrera
hematoencefálica significativamente. La azelastina es un ejemplo
de antihistamínico intranasal, y levocabastina, ketotifeno,
epinastina, y olopatadina se utilizan para oftálmico
tratamiento.
Mecanismos y farmacocinética
El h 1 Los antihistamínicos contienen un grupo alquilamina que
se asemeja a la cadena lateral de la histamina y les permite
unirse a la H 1 receptor y actuar como antagonistas de receptores competitivos. Los
medicamentos pueden bloquear la mayoría de los efectos de
histamina sobre los músculos lisos vasculares y los nervios y, por lo tanto,
previene o contrarresta las reacciones alérgicas.
 Capítulo 26 Fármacos autacoides 303

No inmunológico
liberadores de histamina

Colinérgico Morfina
agentes Codeína
Físico
Polimixina-B
Acetilcolina estímulos
Langosta
Obstruido Fresas
Antígenos por atropina
Inhalantes
Comida
Drogas

Activación GTP
cGMP Activado Exocitosis y Histamina
Enzimas enzimas desgranulación lanzamiento
Anafilatoxinas
acampar
C3a + C5a
Activación ATP
Mastocito

Activación del complemento

Prostaglandinas Beta adrenérgico

NOTA: Aspirina
agentes
inhibe la síntesis Epinefrina
de prostaglandinas Isoproterenol

= Receptores de superficie = Anticuerpo IgE

F IGURE 26.1. Liberación de histamina de las células del mástil. Numerosos estímulos químicos y físicos activan la liberación de
histamina de los mastocitos. La activación del complemento por enfermedad del suero o endotoxinas bacterianas produce los
péptidos anafilácticos C3a y C5a, los antígenos alérgicos se unen a la inmunoglobulina E ( IgE) anticuerpos, y los productos
químicos y otras sustancias aumentan el trifosfato de guanosina ( GTP) y monofosfato de guanosina cíclico ( cGMP) para activar
las enzimas que provocan un aumento del calcio intracelular y la liberación de gránulos de histamina. Beta ( β) - Los agentes
adrenérgicos y algunas prostaglandinas aumentan el trifosfato de adenosina ( ATP) y monofosfato cíclico de adenosina
(acampar) y reducir las enzimas activadas.

Cuando los antihistamínicos se administran por vía oral, se absorben
rápidamente y se distribuyen ampliamente a los tejidos. Muchos de ellos
son metabolizados extensamente en el hígado por las enzimas del
citocromo P450. La hidroxicina tiene un metabolito activo que también
está disponible como fármaco cetirizina, y este fármaco se excreta sin
cambios en la orina y las heces.
Azelastina es una H 1 antihistamínico comercializado como nasal
spray para el tratamiento de la rinitis alérgica. Bloquea H 1
receptores e inhibe la liberación de histamina del mástil
células, y es mucho más potente que cualquiera cromoglicato de sodio o teofilina en
su inhibición. La biodisponibilidad sistémica de azelastina después de la
administración intranasal es aproximadamente del 40% y la vida media plasmática es
de aproximadamente 22 horas. La azelastina es metabolizada por las enzimas del
citocromo P450 a un metabolito activo, desmetilazelastina, una sustancia cuyas
concentraciones plasmáticas son del 20% al 30% de las concentraciones de
azelastina. Azelastina y su principal metabolito
son ambos H 1 antagonistas de los receptores. El fármaco
inalterado y su metabolito activo se excretan principalmente en
las heces.
Efectos e indicaciones farmacológicos
El h 1 Los antihistamínicos son todos igualmente eficaces para tratar
alergias pero difieren notablemente en su sedante, anti
emético, y propiedades anticolinérgicas ( Cuadro 26.2 ). Los antihistamínicos de
segunda generación causan poca o ninguna sedación, por lo que a menudo se
prefieren para el tratamiento de alergias.
Los antihistamínicos suelen ser más eficaces cuando se administran
antes de la exposición a un alérgeno que después. Por lo tanto, las
personas con alergias estacionales, como rinitis alérgica ( ver Capitulo
27 ), debe tomarlos de forma regular durante la temporada de
alergias.
Antihistamínicos de primera generación
Debido a que los antihistamínicos de primera generación tienen
efectos sedantes, ocasionalmente se usan para producir sedación. También
se utilizan para tratar náusea y vómitos para prevenir cinetosis en
personas que viajen en avión o barco, y para tratar
vértigo una sensación ilusoria de que el entorno o el propio cuerpo
están girando).
Los antihistamínicos más sedantes son difenhidramina,
hidroxizina, y prometazina. Doxepina tiene efectos
antidepresivos y ansiolíticos, pero debido a su alta afinidad por
bloqueo central H 1 receptores, se aprobó recientemente a dosis
bajas para el tratamiento del insomnio. Estas drogas son
utilizado para inducir el sueño o para la sedación preoperatoria. Sus
propiedades sedantes también pueden ser útiles para aliviar la angustia
causada por prurito severo asociado con algunas reacciones alérgicas.
Se debe advertir a las personas que toman estos medicamentos que no
deben conducir ni manejar maquinaria.
Fármacos de feniramina, como clorfeniramina, son menos sedantes
que otros medicamentos de primera generación y se utilizan
principalmente en el tratamiento de reacciones alérgicas al polen,
esporas de moho y otros alérgenos ambientales.
304 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

CUADRO 26.2 Propiedades farmacológicas de histamina H seleccionada 1 Antagonistas de receptores

DURACIÓN DE SEDANTE ANTIEMÉTICO ANTICOLINÉRGICO
DROGA ACCION (HORAS) EFECTOS EFECTOS EFECTOS
Antihistamínicos de primera generación
Clorfeniramina 6 Medio Ninguno Medio
Dimenhidrinato 8 Elevado Medio Elevado

Difenhidramina 8 Elevado Medio Elevado

Hidroxicina 6 Elevado Elevado Medio

Meclizina 12 Medio Elevado Medio
Prometazina 12 Elevado Elevado Elevado

Antihistamínicos de segunda generación

Cetirizina 24 Bajo Ninguno Muy bajo

Fexofenadina 12 Muy bajo Ninguno Muy bajo

Loratadina 24 Muy bajo Ninguno Muy bajo

Antihistamínicos intranasales
Azelastina 12 Bajo Ninguno Muy bajo

Meclizina, difenhidramina, hidroxizina, y prometazina tener selectivo, no competitivo H 1 antagonista y estabilizador de

mayor actividad antiemética que otros antihistamínicos. Meclizina mastocitos. La acción del ketotifeno se produce rápidamente, con
es menos sedante que la difenhidramina, hidroxizina y efecto observado minutos después de la administración; porque
prometazina, por lo que se usa con frecuencia para prevenir cinetosis
la naturaleza no competitiva de la H 1 antagonismo del receptor, tiene una
o trato vértigo. Dimenhidrinato duración de acción más prolongada que los otros agentes. Eso
es una mezcla de difenhidramina y 8-cloroteofilina y también se está indicado para la prevención temporal del picor del ojo
utiliza para estos fines. Prometazina los supositorios se utilizan provocado por conjuntivitis alérgica.
a menudo para aliviar náusea y vomitando asociado
con diversas condiciones y doxilamina con vitamina B 6 Interacciones y efectos adversos
(piridoxina) se utiliza para el tratamiento de náuseas matutinas El h 1 los antihistamínicos producen pocos efectos secundarios graves.
en mujeres embarazadas (ver Capitulo 28 ). Antihistamínicos de primera generación. Sedación es lo mas
efecto secundario común de los antihistamínicos de primera generación.
Antihistamínicos de segunda generación Sin embargo, paradójicamente, las drogas pueden producir emoción
Los fármacos de segunda generación carecen de actividad antiemética, en bebés y niños y debe usarse con precaución en estos
por lo que su uso se limita al tratamiento de alergias. Ninguno de estos pacientes.
fármacos provoca una sedación sustancial; sin emabargo, cetirizina tiene Difenhidramina y prometazina tener el más alto
más probabilidades que los otros antihistamínicos de segunda actividad anticolinérgica ver Cuadro 26.2 ), pero otros fármacos de
generación de causar algo de sedación. Siguiendo una tendencia común primera generación también bloquean los receptores muscarínicos
en la industria farmacéutica de comercializar el enantiómero activo de colinérgicos. Como resultado, los medicamentos pueden causar
fármacos racémicos ya aprobados, levocetirizina ahora también está sequedad en la boca, visión borrosa, taquicardia, retención urinaria y
disponible. Porque fexofenadina tiene una vida media más corta, debe otros efectos secundarios similares a la atropina, incluidas alucinaciones.
tomarse dos veces al día, mientras que los otros medicamentos de Debido al fácil acceso sin receta de algunos agentes (p. Ej., B enadryl), hay
segunda generación se toman una vez al día. La fexofenadina y la una incidencia significativa de abuso de drogas y sobredosis con
cetirizina se eliminan principalmente como fármaco inalterado en las antihistamínicos.
heces y la orina, respectivamente. Loratadina y desloratadina La toxicidad anticolinérgica es la principal manifestación de una
son metabolizados a metabolitos activos que se excretan en la sobredosis de antihistamínicos de primera generación. Administración
orina y las heces. de fisostigmina, a inhibidor de colinesterasa que atraviesa la barrera
hematoencefálica, puede ser necesaria para contrarrestar los efectos
Antihistamínicos intranasales anticolinérgicos de los antihistamínicos en el SNC.
Azelastina está indicado para el tratamiento de los síntomas de Antihistamínicos de segunda generación. Astemizol ( H es-
rinitis alérgica, incluyendo estornudos, picazón nasal y secreción manal) también provocó la prolongación del intervalo QT y
nasal. Se administra en dos pulverizaciones por fosa nasal dos veces fue retirado del mercado. Fexofenadina es el metabolito
al día. El medicamento puede causar somnolencia y debe usarse con activo de terfenadina S eldane). La terfenadina fue la
precaución cuando los pacientes conducen o manejan maquinaria. primera H no sedante 1 bloqueador, pero fue retirado del mercado por la
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. porque
prolongó el intervalo QT en el electrocardiograma, lo que llevó a un
Antihistamínicos oftálmicos tipo de Arritmia cardíaca llamada torsades de pointes.
Actualmente, se encuentran disponibles cuatro formulaciones de gotas para los ojos Fexofenadina no parece causar anomalías cardíacas.
con antihistamínicos. Levocabastina, epinastina, y olopatadina están Cetirizina y loratadina también carecen de efectos cardíacos ( Recuadro 26.1 ).
selectivo H 1 antagonistas para uso oftálmico tópico. Antihistamínicos intranasales. Los efectos adversos de la azelastina
Están indicados para el alivio temporal de los signos y son raros e incluyen mareos, fatiga, dolor de cabeza, irritación nasal,
síntomas de la conjuntivitis alérgica estacional. Ketotifeno es un sequedad de boca y aumento de peso.

RECUADRO 26.1 EL CASO DEL ESTORNUDO
CORREDOR DE VALORES
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 35 años que trabaja como corredor de bolsa le dice a
su médico que estornuda constantemente y tiene secreción nasal y
ojos llorosos y con comezón cada vez que está en su casa en el
campo. Le dice a su médico que probó un medicamento para la
alergia de venta libre, pero que le dio sueño y se sintió "como si
viviera en una niebla". Su médico le dice que tiene rinitis alérgica o
"fiebre del heno" y le receta un aerosol nasal que contiene azelastina.
DISCUSIÓN DEL CASO
El síntoma más común de las alergias estacionales es la rinitis
alérgica, también conocida como fiebre del heno. Los síntomas
de la rinitis alérgica se asemejan mucho a los del resfriado
común, pero con un resfriado, la secreción nasal puede ser
espesa y amarilla. Con alergias, generalmente es delgado y claro.
Una alergia también suele ir acompañada de ojos llorosos y con
picazón. La mayoría de los medicamentos de venta libre incluyen
difenhidramina, un antihistamínico de primera generación, pero
se sabe que estas preparaciones causan somnolencia. Los
antihistamínicos más nuevos de segunda generación son la
fexofenadina y la loratadina, que no causan somnolencia porque
no acceden fácilmente al sistema nervioso central. Entre los
diferentes tipos de aerosoles nasales se encuentran la azelastina,
un antihistamínico, y los aerosoles que contienen esteroides,
como beclometasona, fluticasona o triamcinolona. El
inconveniente de los medicamentos esteroides es que pueden
tardar aproximadamente una semana en alcanzar la máxima
eficacia.
Antihistamínicos oftálmicos. Los efectos adversos de la
levocastina, la epinastina, la olopatadina y el ketotifeno suelen
limitarse a los ojos e incluyen escozor y ardor transitorios.
Ocurren en menos del 5% de los pacientes.
SEROTONINA Y FÁRMACOS AFINES
Biosíntesis y liberación de serotonina
Serotonina, o 5-HT, es un autacoide y un neurotransmisor
producido principalmente por plaquetas, células enterocromafines
en el intestino y neuronas. La mayor concentración de serotonina se
encuentra en las células enterocromafines del tracto
gastrointestinal. Como se ilustra en Figura 18.3C , la serotonina se
sintetiza a partir del aminoácido triptófano y se convierte en
Ácido 5-hidroxiindolacético ( 5-HIAA) por monoamino oxidasa y
aldehído deshidrogenasa. Luego, el 5-HIAA se excreta en la
orina. La serotonina se concentra en vesículas dentro de la
célula y se libera por exocitosis mediada por calcio.
Receptores y efectos de la serotonina
Los cuatro tipos principales de receptores de serotonina están designados
como 5-HT 1 a través de 5-HT 4. El 5-HT 1 y 5-HT 2 Los receptores
tienen varios subtipos que se designan con letras (p. ej.,
5-HT 1A y 5-HT 1D). Aunque la mayoría de los receptores de serotonina
son GPCR, el 5-HT 3 receptor es un canal iónico controlado por ligando. Los
mecanismos de transducción de señales para los receptores de serotonina.
se describen en Cuadro 18.1 .
En los tejidos periféricos, los efectos fisiológicos de la serotonina
incluyen agregación plaquetaria, estimulación de la motilidad
gastrointestinal y modulación de la contracción del músculo liso vascular.
Causas de la serotonina vasoconstricción en la mayoría de los lechos
vasculares y contracción de la mayoría de los músculos lisos. En el SNC,
Capítulo 26 Fármacos autacoides 305
CUADRO 26.3 Receptores de serotonina y datos clínicos
Usos de agonistas y antagonistas de
la serotonina
DROGA RECEPTOR 5-HT USO CLINICO
Agonistas de la serotonina
Buspirona 5-HT 1A Ansiedad, depresión
(En desarrollo) 5-HT 4 Síndrome del intestino irritable
con estreñimiento
Sumatriptán 5-HT 1D / 1B Migrañas
Antagonistas de la serotonina
Clozapina 5-HT 2 Esquizofrenia
Ciproheptadina 5-HT 2 Síndrome carcinoide,
prurito, urticaria
Ondansetrón 5-HT 3 Náuseas y vómitos
5-HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina).
la serotonina participa en la regulación del estado de ánimo, el apetito, el
sueño, el procesamiento emocional y el procesamiento del dolor (ver
Capítulo 18 ).
Los fármacos que afectan la actividad de la serotonina se clasifican en
agonistas de la serotonina, antagonistas de la serotonina e inhibidores de la
recaptación de serotonina. Los ejemplos se mencionan más adelante en este
capítulo y se discuten en detalle en otros capítulos.
Agonistas de la serotonina
Los agonistas de la serotonina se han desarrollado para su uso en el
tratamiento de varios trastornos específicos ( Cuadro 26.3 ).
Buspirona, un agonista parcial que actúa en el 5-HT 1A receptor, se
utiliza para tratar ansiedad y la depresión ver Capítulo 19 ).
Sumatriptán y relacionado triptano compuestos, y algunos cornezuelo
drogas son 5-HT 1D / 1B agonistas de receptores utilizados para tratar migrañas
( ver Capítulo 29 ).
Cisaprida fue el primer 5-HT 4 agonista del receptor utilizado para el
tratamiento de La enfermedad por reflujo gastroesofágico y
hipomotilidad gastrointestinal ver Capitulo 28 ). Activación
de 5-HT 4 receptores aumenta la acción peristáltica del
tracto gastrointestinal, que es útil en el tratamiento de
tanto la enfermedad por reflujo gastroesofágico como la hipomotilidad
gastrointestinal. Sin emabargo, cisaprida PAG ropulsid) fue retirado del mercado en
los Estados Unidos en 2000 después de que la vigilancia posterior a la
comercialización revelara un riesgo de prolongación rara pero a veces fatal del
intervalo QT en los registros de electrocardiograma.
(síndrome de QT largo). Un 5-HT más nuevo 4 agonista tegaserod
(Z elnorm), fue aprobado para una indicación más limitada para mujeres
quien tiene síndrome del intestino irritable con el estreñimiento
como síntoma principal, pero recientemente se retiró del mercado
abierto debido a mayor riesgo de ataque cardíaco o
carrera. Todavía está disponible bajo un protocolo de tratamiento de
emergencia, nuevo fármaco en investigación (IND) para pacientes que no
pueden ser tratados eficazmente con ningún otro agente.
Lorcaserin B elviq) es un nuevo agente antiobesidad que actúa
en la serotonina 5-HT 2C receptor como agonista. Se cree que la
lorcaserina disminuye la ingesta de alimentos y promueve la saciedad al
activando selectivamente 5-HT 2C receptores en las neuronas de
proopiomelanocortina (POMC) ubicadas en el hipotálamo. La
Se desconoce el mecanismo de acción exacto. Al igual que otros agentes
serotoninérgicos, la lorcaserina conlleva el riesgo de síndrome
serotoninérgico (ver Capítulo 22 ).
Flibanserina ( A ddyi) es un nuevo fármaco controvertido indicado
para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con hipoactividad
306 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
trastorno del deseo sexual (HSDD). El HSDD se caracteriza por un
bajo deseo sexual que causa angustia o problemas interpersonales
y no se debe a condiciones médicas o psiquiátricas coexistentes, los
efectos de un medicamento u otra sustancia farmacéutica, o
problemas con la relación de pareja sexual. Flibanserin tiene
advertencias de caja negra para el síncope severo cuando se toma
con alcohol, en personas con disfunción hepática y con ciertos otros
fármacos que inhiben el metabolismo de la flibanserina.
In vitro, flibanserin demostró alta afinidad como agonista
en 5-HT 1A receptores y un antagonista de 5-HT 2A receptores. El
mecanismo exacto que produce un aumento del deseo sexual.
en mujeres tratadas con flibanserina.
Antagonistas de la serotonina
Ejemplos de antagonistas de la serotonina incluyen clozapina,
ciproheptadina y ondansetrón (ver Cuadro 26.3 ).
Clozapina y otras drogas se clasifican como atípico
antipsicóticos que actúan en parte bloqueando 5-HT 2 receptores
en el SNC. Se utilizan en el tratamiento de esquizofrenia
(ver Capítulo 22 ).
Ciproheptadina es un 5-HT 2 antagonista del receptor que también
tiene H 1 actividad antihistamínica. Esto lo hace útil para gestionar la
urticaria urticaria) y otras reacciones alérgicas en las que
prurito es una característica destacada. La ciproheptadina se
administra por vía oral cada 8 a 12 horas y puede causar
somnolencia leve a moderada.
Ciproheptadina También está indicado y útil para el cuidado de
pacientes con tumor carcinoide. Este tumor puede producir grandes
cantidades de serotonina, histamina y otras sustancias vasoactivas que
provocan una constelación de efectos clínicos denominada síndrome
carcinoide. Los pacientes afectados experimentan malabsorción,
ataques violentos de diarrea acuosa y calambres, y ataques vasomotores
paroxísticos caracterizados por enrojecimiento repentino de rojo a
púrpura en la cara y el cuello. La malabsorción y la diarrea se pueden
controlar administrando ciproheptadina en combinación con fármacos
opioides antidiarreicos.
Ondansetrón fue el primer selectivo 5-HT 3 antagonista del receptor utilizado su liberación a través de la membrana celular y hacia el tejido
como agente antiemético en la quimioterapia del cáncer
terapia, así como para tratar las náuseas y los vómitos por otras causas.
Previene náuseas y vómitos bloqueando los efectos de la serotonina en
la zona de activación de los quimiorreceptores y en los nervios aferentes
vagales del tracto gastrointestinal (ver Capitulo 28 ). Los agentes
gastrointestinales estrechamente relacionados que comparten el mismo
mecanismo de acción incluyen granisetrón, alosetrón, palonosetrón, y dolasetron. análogos sintéticos estrechamente relacionados. Prostaglandinas ejercen
El granisetrón, como el ondansetrón, se utiliza para prevenir las
náuseas y vomitando causado por la quimioterapia y la radioterapia
contra el cáncer. Alosetron
está indicado para el tratamiento de mujeres con síndrome del intestino irritable Estos receptores son proteínas GPCR nombradas de acuerdo con la
cuyo síntoma intestinal predominante es la diarrea.
Palonosetron es una formulación solo inyectable para la
prevención de náuseas y vómitos agudos o retardados
asociados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia
emetógena contra el cáncer.
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Los inhibidores de la recaptación de serotonina se utilizan en el tratamiento de
depresión y otros trastornos del SNC ( ver Capítulo 22 ).
EICOSANOIDES Y MEDICAMENTOS AFINES
Los eicosanoides son autacoides derivados de ácido araquidónico
(ácido eicosatetraenoico) y otros ácidos grasos de 20 carbonos ( eicos
en griego significa "veinte").
Biosíntesis y liberación de eicosanoides
Los eicosanoides están hechos de ácido araquidónico y
otros ácidos grasos poliinsaturados en la membrana celular.
Se liberan de su apego estérico a la membrana fosfo-
lípidos por fosfolipasa A 2, una enzima que es activada por
numerosos estímulos químicos y por estímulos físicos como
daño celular. Los dos grupos principales de eicosanoides son los
prostaglandinas y el leucotrienos, cuya formación comienza con
reacciones catalizadas por ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa,
respectivamente. Como se muestra en Figura 26.2 , las reacciones
posteriores convierten los productos de estas reacciones en
prostaglandinas y leucotrienos específicos.
A cada prostaglandina y leucotrieno se le asigna una letra
y número de subíndice (p. ej., PGE 2). La letra se refiere a la
estructura de anillo específica de la sustancia y el subíndice
número indica el número de dobles enlaces en las cadenas de
ácidos grasos.
Los productos finales de eicosanoides elaborados en personas que
consumen una dieta occidental típica provienen principalmente del ácido
araquidónico, que contiene cuatro enlaces dobles de carbono. Debido a que el
primer doble enlace se encuentra en el sexto carbono, el ácido araquidónico se
conoce como Ácido graso omega-6. En dietas ricas en peces o plantas de agua
fría, las membranas celulares contienen un ácido graso omega-3,
ácido eicosapentaenoico, con cinco dobles enlaces que comienzan en la
tercera posición de carbono. El ácido eicosapentaenoico también es un
precursor de los productos eicosanoides, pero estos productos tienen
actividades biológicas diferentes a las de los eicosanoides generados a partir
del ácido araquidónico. Por ejemplo, las prostaglandinas derivadas de los
ácidos grasos omega-6 tienen diferentes propiedades vasoactivas y de
agregación plaquetaria que las prostaglandinas derivadas de los ácidos grasos
omega-3 (ver más adelante).
Después de la síntesis, se liberan eicosanoides de la célula para
ejercer efectos locales sobre los tejidos circundantes. A diferencia de
otros autacoides, no existe evidencia de almacenamiento vesicular o
exocitosis mediada por calcio para sustancias eicosanoides dentro
de la célula. Debido a esto, la síntesis de eicosanoides coincide con
circundante.
Receptores y efectos de los eicosanoides
Todos los eicosanoides liberados naturalmente son efímero y
actuar localmente. Los fármacos eicosanoides existen como
preparaciones purificadas de la misma sustancia natural o como
sus efectos sobre el músculo liso, la agregación plaquetaria, la
neurotransmisión, la secreción glandular y otras actividades
biológicas activando receptores prostanoides en los tejidos diana.
prostaglandina que se une con la mayor afinidad y selectividad.
ity; el receptor prostanoide para PGD 2 es DP, el receptor de
PGE 2 es EP, y así sucesivamente, para identificar los ligandos para FP, IP y
TP ( tromboxano) receptores. Hasta la fecha, cuatro tipos de
Se han identificado los receptores EP, denominados EP 1 mediante
EP 4; dos tipos de receptores DP (D 1 y D 2); y un tipo de cada
receptor FP, IP y TP. La transducción de señales
Las vías de los receptores prostanoides son diversas y están mediadas
por proteínas G que aumentan o disminuyen la adenosina cíclica.
monofosfato, o el DAG-IP 3 camino (ver Capítulo 3 ).
Tromboxanos, que son sustancias derivadas de prosta-
síntesis de glandinas (ver Figura 26.2 ), también actúan sobre el músculo
liso y la agregación plaquetaria. Los diferentes tipos de tromboxanos y
prostaglandinas tienen diferentes efectos farmacológicos y
 Capítulo 26 Fármacos autacoides 307

Lesión o
Fosfolipasa A 2
otro estímulo

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

Ciclooxigenasa 5-lipoxigenasa
(TIMONEL)

Prostaglandina G 2 5-HPETE

Prostaglandina H 2 Leucotrieno A 4

Prostaglandina I 2 Prostaglandina E 2 Tromboxano A 2 Leucotrieno B 4 Leucotrieno C 4

Prostaglandina F 2 α Leucotrieno D 4

Leucotrieno E 4

F IGURE 26.2. Síntesis de eicosanoides. Cuando la fosfolipasa A 2 se activa por una lesión u otro estímulo, cataliza la
hidrólisis del ácido araquidónico y otros ácidos grasos de 20 carbonos de los fosfolípidos de la membrana celular.
El ácido araquidónico se convierte en prostaglandinas y leucotrienos por la ciclooxigenasa y la 5-lipoxigenasa, respectivamente.
Otras enzimas completan la síntesis de eicosanoides específicos. 5-HPETE, Ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico.

a menudo son efectos opuestos. El eicosanoide liberado de un tejido
o célula dependerá del conjunto particular de enzimas sintéticas
contenidas dentro de la célula.
Mientras que la agregación plaquetaria es estimulado por tromboxano
A 2 ( TXA 2), es inhibido por prostaciclina prostaglandina
I 2 [ IGP 2]). La prostaciclina se libera principalmente de las células
endoteliales vasculares y sirve para prevenir la agregación plaquetaria.
bajo condiciones normales. En contraste, TXA 2 se produce y
Se libera solo cuando se lesiona un vaso sanguíneo, momento en el
que se activa la adherencia de las plaquetas al endotelio vascular.
las plaquetas y conduce a la síntesis y liberación de TXA 2
(ver Capítulo 16 y Figura 16.5 ).
En algunos casos, el precursor de ácidos grasos de una prostaglandina o
tromboxano tiene un efecto importante sobre su actividad biológica.
Por ejemplo, tromboxano A 3 ( TXA 3), que se sintetiza a partir del ácido
eicosapentaenoico, un ácido graso omega-3 que se encuentra en
308 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
CUADRO 26.4 Efectos y usos clínicos de determinadas prostaglandinas
DROGA CLASE PG EFECTO
Alprostadil PGE 1 Vasodilatación
Carboprost trometamina PGF 2 α cosa análoga Contracción del músculo uterino
Dinoprostone PGE 2 Contracción del músculo uterino
Epoprostenol IGP 2 Vasodilatación
Latanoprost PGF 2 α cosa análoga Aumento del flujo de salida del humor
Misoprostol PGE 1 cosa análoga acuoso Citoprotección gástrica
AINE Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; PG, prostaglandina.
aceites de pescado, produce relativamente poca agregación plaquetaria o
vasoconstricción en comparación con TXA 2. Esta diferencia puede
explicar en gran medida la correlación entre aumento de pescado
consumo de aceite y un disminución de la incidencia de eventos
trombóticos ( accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos) en ciertas
poblaciones nativas.
Ambos PGE 2 y PGI 2 causa vasodilatación en varios lechos vasculares. Estas
prostaglandinas parecen desempeñar un papel en el mantenimiento
flujo sanguíneo pulmonar, y también sirven para mantener la
permeabilidad del conducto arterioso hasta que sea el momento de su
cierre. En los riñones, PGE 2 y PGI 2 producen vasodilatación y tienen
un papel importante en la modulación flujo sanguíneo renal
y filtración glomerular. Estas acciones son particularmente importantes
en personas con insuficiencia renal y en ancianos. Las acciones renales
de las prostaglandinas también parecen ejercer un efecto efecto
antihipertensivo, en parte aumentando la excreción de agua y sodio.
Porque medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) inhiben
la síntesis de prostaglandinas, su uso puede causar o exacerbar
trastornos renales y puede contrarrestar el efecto antihipertensivo de los
medicamentos antihipertensivos tomados concomitantemente.
Muchas prostaglandinas, incluida la PGE 2 y prostaglandina
F 2 α ( PGF 2 α), estimular contracciones uterinas y aumentar
motilidad gastrointestinal. Su actividad uterina es la base.
para varias aplicaciones terapéuticas, mientras que sus acciones
gastrointestinales pueden provocar efectos adversos (por ejemplo,
diarrea y calambres intestinales). Varias prostaglandinas también
producen una efecto citoprotector sobre la mucosa gastrointestinal.
La leucotrienos se producen principalmente en células inflamatorias,
incluidos mastocitos, basófilos, eosinófilos, macrófagos,
y leucocitos polimorfonucleares. Leucotrienos C 4 y D 4
(LTC 4 y LTD 4) son los componentes principales del sustancia de
reacción lenta de la anafilaxia. Estos dos leucotrienos
se secretan en presencia de asma y anafilaxia y desempeñan un papel
importante en la enfermedad broncoespástica.
FÁRMACOS EICOSANOIDES
Los efectos y usos clínicos de las prostaglandinas se
describen en Cuadro 26.4 y resumido en los siguientes
párrafos.
Inhibidores de la síntesis de eicosanoides
Entre los grupos de fármacos que inhiben la síntesis de eicosanoides se
encuentran inhibidores de leucotrienos ( ver Capitulo 27 ), AINE ( ver
Capítulo 30 ), y corticosteroides ver Capítulo 33 ).
Inhibidores de leucotrienos actúan inhibiendo la
5-lipoxigenasa o bloqueando los receptores de leucotrienos.
Actualmente se utilizan en la gestión de asma, pero se están
explorando otras aplicaciones terapéuticas.
USO CLINICO
Disfunción eréctil; permeabilidad del conducto
arterioso abortivo; sangrado posparto
Abortivo; maduración cervical
Hipertensión pulmonar
Glaucoma
Úlceras gástricas y duodenales inducidas por el uso de AINE
La AINE actúan inhibiendo la ciclooxigenasa y se utilizan
principalmente para aliviar dolor y inflamación.
Los corticosteroides bloquean la formación de todos los eicosanoides,
en parte inhibiendo la fosfolipasa A 2. Ellos tienen antiinflamatorio,
antialérgico, y efectos antineoplásicos y se utilizan
en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades suprarrenales y
trastornos no suprarrenales.
Fármacos de prostaglandinas
Prostaglandina E 1 y prostaglandina E 1 Derivados
Alprostadil es idéntica a la PGE de origen natural 1 y está disponible en varias
formulaciones para usos clínicos específicos.
El alprostadil se administra mediante perfusión intravenosa continua
para mantener la permeabilidad del conducto arterioso en recién
nacidos que están a la espera de una cirugía por algunos tipos de
cardiopatías congénitas. Estos incluyen defectos cardíacos cianóticos
(atresia o estenosis pulmonar, atresia tricúspide, tetralogía de Fallot y
transposición de los grandes vasos) y defectos cardíacos cianóticos
(coartación de la aorta y ventrículo izquierdo hipoplásico).
El alprostadil está disponible en formulaciones inyectables, en
gránulos y en crema para tratar disfunción eréctil en los hombres.
Para este propósito, el medicamento se inyecta en la caverna del
pene o se insertan bolitas de liberación lenta o gotas de crema en el
meato de la uretra. Los efectos adversos en hombres tratados con
alprostadil incluyen dolor de pene, fibrosis del pene, priapismo
(erección persistente), rubor, diarrea, dolor de cabeza y fiebre. Dado
el aumento del uso de fármacos orales para tratar la disfunción
eréctil, por ejemplo, el sildenafil V iagra), tadalafil C ialis),
y el vardenafilo L evitra) ( ver Capítulo 6 ), es probable que el
alprostadil se limite a aquellos pacientes en los que los fármacos
populares mencionados anteriormente están contraindicados.
Misoprostol es un PGE sintético 1 análogo disponible en una
formulación administrada por vía oral para la prevención de AINE-
inducido úlceras gástricas y úlceras duodenales ( ver Capitulo 28 ).
El tratamiento con misoprostol es particularmente útil en pacientes
que toman AINE a largo plazo para aliviar los síntomas de la artritis
y otras afecciones inflamatorias. El misoprostol actúa localmente
sobre la mucosa gastrointestinal para ejercer un efecto
citoprotector al inhibir la secreción de ácido gástrico y al aumentar
la secreción de bicarbonato de las células de la mucosa. La diarrea,
uno de los efectos adversos más comunes del uso de misoprosol,
puede minimizarse iniciando a los pacientes con una dosis baja del
fármaco y luego aumentando gradualmente la dosis. En mujeres
embarazadas, el misoprostol está absolutamente contraindicado
porque puede estimular las contracciones uterinas y provocar un
parto prematuro.
El misoprostol también está aprobado para su uso como abortivo en
combinación con el antagonista del receptor de progesterona. mife-
pristone RU-486, M ifeprex). Cuando se usa en combinación,
 Capítulo 26 Fármacos autacoides 309

La mifepristona y el misoprostol tienen una efectividad del 95% al 97% para contrarrestar la vasodilatación producida por el factor relajante
durante las primeras 2 semanas de embarazo (ver Capítulo 34 ). de endotelina (óxido nítrico), pero los niveles de péptido ET-1 se
incrementan 10 veces en las arterias pulmonares de pacientes con
Prostaglandina E 2 y prostaglandina F 2 α Derivados hipertensión arterial pulmonar ( PAH). La ET-1 también parece
Dinoprostone y carboprost trometamina son prostaglandinas contribuir a la disfunción cardíaca durante la reperfusión después
medicamentos que tienen actividad oxitócica y aumentan las contracciones del tratamiento trombolítico en pacientes que sufren un infarto
uterinas de las mujeres embarazadas. Dinoprostone es una fórmula- agudo de miocardio.
ción de PGE de origen natural 2, mientras que carboprost es un Bosentán ( T racleer) es un ET dual A y ET B antagonista del receptor que
derivado sintético de PGF 2 α. está aprobado para el tratamiento de arterias pulmonares
La dinoprostona está disponible como inserto, gel o suplemento vaginal. hipertensión. Los ensayos clínicos han demostrado que el bosentan
positorio. En mujeres embarazadas, el inserto o gel vaginal se aplica a la mejora significativamente las distancias de caminata de 6 minutos en
vagina o al cuello uterino para producir maduración cervical personas con hipertensión arterial pulmonar de clase III o IV, mientras
antes de la inducción del trabajo de parto. El inserto puede proporcionar que disminuye la resistencia vascular pulmonar y la disnea.
una dosificación más precisa que el gel. El supositorio se usa para evacuar El bosentan se administra por vía oral y generalmente es bien tolerado,
el contenido uterino en casos de muerte fetal intrauterina, mola pero el 11% de los pacientes ha experimentado niveles elevados de
hidatiforme benigna o interrupción del embarazo en el segundo aminotransferasas séricas. Por esta razón, pruebas de función hepática
trimestre. debe controlarse al inicio del estudio y luego mensualmente en personas
Carboprost se administra por vía intramuscular a controlar el que toman bosentan. Según estudios en animales, es muy probable que
sangrado posparto cuando otras medidas han fallado y para interrumpir bosentan cause importantes defectos de nacimiento si lo usan mujeres
el embarazo (abortivo). Puede causar enrojecimiento, diarrea, embarazadas, y está contraindicado durante el embarazo y en mujeres
vómitos, alteración de la presión arterial, visión borrosa, dificultad en edad fértil que no estén usando anticonceptivos hormonales.
respiratoria y otras reacciones adversas. Un segundo antagonista del receptor de ET, ambrisentan, fue
Latanoprost fue el primer fármaco de prostaglandina indicado para aprobado recientemente para el tratamiento de la HAP. Ambrisentan
el tratamiento de glaucoma. Se administra por vía tópica en forma de tiene mucho mayor selectividad para ET A receptores que para ET B
gotas para los ojos y se usa para tratar el glaucoma de ángulo abierto receptores (> 4000 veces), aunque el efecto clínico de tales
que es resistente a otros tratamientos farmacológicos. Latanoprost no se conoce una alta selectividad. Al igual que con bosentan, se hacen
es un PGF 2 α análogo que actúa sobre los receptores FP para aumentar el flujo de advertencias con respecto a la función hepática y la monitorización del nivel de
salida del humor acuoso a través de la vía uveoescleral (ver Recuadro 6.1 ). enzimas. Un tercer fármaco antagonista del receptor de ET indicado para el
Puede alterar el color del iris y causar una cambio de color de ojos tratamiento de la HAP, llamado macitentan, también está disponible para el
permanente aumentando la cantidad de melanina en los tratamiento de la HAP.
melanocitos. Otros agonistas sintéticos del receptor FP Aunque no es un fármaco de endotelina, sildenafil se ha comercializado con un
desarrollados para la reducción de la presión intraocular en nuevo nombre comercial, R evatio, para el tratamiento
de PAH, junto con otras PDE 5 inhibidores (ver Capítulo 6 ).
pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular son bimatoprost
y travoprost, y tafluprost. Como el sildenafil inhibe la PDE 5, un aumento de monofosfato de
guanosina cíclico dentro del músculo liso vascular pulmonar
Prostaglandina I 2 y prostaglandina I 2 Derivados las células producen relajación y vasodilatación del lecho vascular
Epoprostenol es una formulación de origen natural IGP 2 pulmonar.
(prostaciclina) utilizado para tratar hipertensión arterial pulmonar
sion. El epoprostenol actúa sobre los receptores IP para dilatar los
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
vasos sanguíneos pulmonares y aumentar el flujo sanguíneo
pulmonar, contrarrestando así las consecuencias fisiopatológicas de • Los autacoides incluyen histamina, serotonina,
la hipertensión pulmonar. El fármaco se administra mediante prostaglandinas y leucotrienos. Estas sustancias
infusión intravenosa continua y la dosis se titula sobre la base de la suelen actuar sobre el mismo tejido en el que se
mejoría clínica y los efectos adversos. Las reacciones adversas más producen.
comunes incluyen rubor, taquicardia, hipotensión, diarrea, náuseas, • La histamina es el principal mediador de alergias.
vómitos y síntomas similares a los de la gripe. reacciones. Estimulación de H 1 receptores causa
Treprostinil es un establo análogo de prostaciclina que tiene una vasodilatación, edema, congestión y prurito.
vida media de 2 a 4 horas y se puede administrar de forma segura Estimulación de H 2 receptores media la secreción de ácido
mediante una infusión subcutánea continua a través de un catéter gástrico.
subcutáneo autoinsertado utilizando una bomba de microinfusión • La primera generación H 1 antagonistas de los
diseñada específicamente para la administración subcutánea de receptores (clorfeniramina, difenhidramina, meclizina,
fármacos. Está aprobado para disminuir los síntomas (p. Ej., Dificultad prometazina y otros) producen diversos grados de sedación y
para respirar) asociados con la actividad física en pacientes con también tienen efectos secundarios anticolinérgicos. Los
hipertensión arterial pulmonar. fármacos de segunda generación (cetirizina, loratadina,
fexofenadina y desloratadina) carecen en gran medida de
ANTAGONISTAS DE ENDOTELINA-1 efectos sobre el SNC.
Endotelina-1 (ET-1) es un péptido autacoide producido por • El h 1 Los antagonistas de los receptores se usan principalmente
células endoteliales vasculares. Activa ET A y ET B receptores para tratar alergias, pero la meclizina se usa para prevenir
en el músculo liso vascular y otros tejidos. Los resultados de el mareo por movimiento y la prometazina se usa para tratar las
ET A La activación del receptor son vasoconstricción y proliferación celular. náuseas y los vómitos.
ción, y ET B los receptores median la vasodilatación, la antiproliferación y el • La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina ahora
aumento del aclaramiento de ET-1. ET-1 puede servir fisiológicamente prohibida. A diferencia de la terfenadina,
310 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

fexofenadina no prolonga el intervalo QT ni causa torsades Preguntas de revisión

de pointes. La cetirizina, desloratadina y loratadina también
carecen de efectos cardíacos. 1. ¿Cuál de los siguientes antihistamínicos se utilizaría mejor para
• Los fármacos que afectan la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) tratar las náuseas y los vómitos leves causados por el mareo por
se clasifican en agonistas de serotonina, antagonistas de serotonina movimiento?
e inhibidores de la recaptación de serotonina. (A) cetirizina
• Algunos 5-HT 1 Los agonistas del receptor se pueden utilizar para tratar (B) fexofenadina
migrañas, mientras que algunos 5-HT 2 Los antagonistas de los (C) loratadina
receptores se pueden utilizar para prevenir la migraña. (D) difenhidramina
dolores de cabeza (MI) meclizina
• Ciproheptadina, que es un 5-HT 2 antagonista del receptor, 2. ¿Cuál de las siguientes opciones describe la principal diferencia
se utiliza en el tratamiento de carcinoides entre un antihistamínico de primera y segunda generación?
síndrome, que es causado por la producción excesiva (A) selectividad en H 1 receptores
de serotonina y otras sustancias vasoactivas en (B) capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica
pacientes con tumores carcinoides de (C) efectividad en el tratamiento de alergias
tejido enterocromafín. (D) potencia en el bloqueo de H 1 receptores
• Ondansetron, granisetron y muchos otros "setron" (MI) indicaciones para el uso
las drogas son 5-HT 3 antagonistas de los receptores utilizados en el 3. De los principales receptores de serotonina (5-HT) identificados y
tratamiento de las náuseas y los vómitos. utilizados como dianas para agentes terapéuticos, ¿cuál es el único
• Los eicosanoides se derivan del ácido araquidónico y otros que se considera un canal iónico controlado por ligando?
ácidos grasos precursores de 20 carbonos. Los dos grupos (A) 5-HT 1B
principales de eicosanoides son las prostaglandinas y los (B) 5-HT 1D
leucotrienos. La proporción de ácidos grasos omega-6 y (C) 5-HT 2
omega-3 en la dieta juega un papel importante en la actividad (D) 5-HT 3
de los productos finales de los eicosanoides. (MI) 5-HT 4
• El alprostadil es PGE 1 y el misoprostol es un PGE 1 4. ¿Cuál de los siguientes medicamentos es igual a PGI? 2
derivado. El alprostadil se usa para mantener la permeabilidad de (prostaciclina) y se utiliza para el tratamiento de
el conducto arterioso en recién nacidos en espera de cirugía por ¿hipertensión pulmonar?
defectos cardíacos. También se usa para tratar la disfunción eréctil (A) misoprostol
en hombres. El misoprostol se usa para prevenir las úlceras (B) alprostadil
gástricas y duodenales en personas que toman AINE. (C) epoprostenol
(D) treprostinil
• Dinoprostone, lo mismo que PGE 2, se utiliza para la maduración (MI) travoprost
cervical antes de la inducción del trabajo de parto y para 5. Latanoprost es un agonista de la PGF. 2 receptores y es
evacuación del contenido uterino. eficaz para el tratamiento de
• Carboprost y latanoprost son PGF 2 α derivados. Carboprost se usa (A) abrasiones de la córnea
para controlar el sangrado posparto. (B) hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto
y para interrumpir el embarazo. Latanoprost y otros (C) albinismo ocular
fármacos antiglaucoma de prostaglandina que aumentan la (D) glaucoma de ángulo cerrado
salida del humor acuoso se utilizan para tratar el glaucoma. (MI) conjuntivitis alérgica
• Epoprostenol es IGP 2 ( prostaciclina) y treprostinil es
una IGP 2 derivado; ambos se utilizan para tratar la
hipertensión arterial pulmonar. Además, bosentan y
Ambrisentan, antagonistas del receptor de endotelina-1 y
una nueva formulación de sildenafil están indicados para la
hipertensión arterial pulmonar.
 Farmacología respiratoria
27
CAPÍTULO

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS RESPIRATORIOS

Medicamentos antiinflamatorios • Aclidinio (T UDORZA PAG RESSAIR)
Corticoesteroides
• Teofilina
• Fluticasona (F AMOR, F LONASE) a Anticuerpos monoclonicos
• Prednisona B
• Omalizumab (X OLAIR)
Estabilizadores de mastocitos
• Mepolizumab (N UCALA)
• Cromolín sódico C • Resliozumab (C INQAIR)
Medicamentos antileucotrienos
Antitusivos
• Montelukast (S INGULAIR)
• Zafirlukast (A CCOLATE) • Codeína
• Zileuton (Z YFLO) • Dextrometorfano
• Hidrocodona
Inhibidor de la fosfodiesterasa
• Roflumilast (D ALIRESP) Expectorantes
Broncodilatadores • Guaifenesina (M UCINEX)
Selectivo Beta 2 ( β 2) - Agonistas de los receptores adrenérgicos Antihistamínicos
• Albuterol (P ROVENTIL, V ENTOLIN)
• Difenhidramina (B ENADRYL)
• Arformoterol (B ROVANA)
• Fexofenadina (A LLEGRA) mi
• Formoterol (F ORADIL)
• Salmeterol (S EREVENT) D Medicamentos para la fibrosis quística

Otros broncodilatadores • Ivacaftor (K ALYDECO) F

• Ipratropio (A TROVENT) • Dornasa alfa (P ULMOZYME)
• Tiotropio (S PIRIVA) • Aztreonam para inhalación (C AYSTON) gramo
• Umeclidinio (I NCRUSE mi LLIPTA)
a También como furoato de fluticasona (A RNUIDAD mi LLIPTA). Otros corticosteroides incluyen budesonida (P ULMICORT, R HINOCORT), beclometasona (Q VAR), mometasona (N ASONEX),
triamcinolona (N ASACORT), y ciclesonida (O MNARIS). Los productos combinados con corticosteroides incluyen fluticasona con salmeterol (A DVAIR), fluticasona con azelastina
(D YMISTA), y fluticasona con vilanterol (B REO mi LLIPTA).
B También prednisolona y metilprednisolona.
C También lodoxamida (A LOMIDA) y nedocromil (A LOCRIL).

D También levalbuterol (X OPENEX), indacaterol (A RCAPTA), terbutalina, vilanterol y olodaterol (S TRIVERDI R ESPIMAT). Los productos combinados incluyen tiotropio con olodaterol

(S TIOLTO R ESPIMAT), glicopirrolato con indacaterol (U TIBRON norte EOHALER), glicopirrolato con formoterol (B EVESPI A ERÓSFERA), y umeclidinio con vilanterol (A NORO mi LLIPTA).

mi También loratadina (C LARITINA), cetirizina (Z YRTEC), azelastina (A STELIN), y olopatadina (P AZEO).

F También lumacaftor con ivacaftor (O RKAMBI).
gramo También solución para inhalación de tobramicina (TOBI, B ETHKIS, K ITABIS PAG ALASKA) y polvo para inhalación (TOBI P ODHALER).

INFORMACIÓN GENERAL asma son dificultad para respirar, falta de aire,

Trastornos del tracto respiratorio
Este capítulo se ocupa de la farmacología y el uso clínico de
medicamentos para afecciones comunes de las vías respiratorias,
incluido el asma; Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC);
y los síntomas del tracto respiratorio superior de tos, congestión y
rinitis (inflamación de la mucosa nasal). El capítulo se cierra con una
breve discusión de los fármacos utilizados para el tratamiento de la
fibrosis quística.
Asma
El asma se caracteriza por la obstrucción de las vías respiratorias causada
por la inflamación y una mayor capacidad de respuesta a los estímulos
que causan broncoconstricción, como alérgenos, aire frío, ejercicio, y estrés también aumentan la capacidad de respuesta de los músculos lisos
emocional. Los principales síntomas de
sibilancias y tos ( Recuadro 27.1 ).
En personas susceptibles, la exposición a un estímulo puede
desencadenar la liberación de sustancias de mastocitos,
eosinófilos, basófilos, neutrófilos y macrófagos. Algunas de
estas sustancias, como histamina, adenosina, bradicinina, y
proteína básica principal, se almacenan en gránulos celulares.
Otras sustancias se forman y liberan inmediatamente en respuesta
a estímulos asmáticos, incluidos los derivados del ácido
araquidónico conocido como leucotrienos y prostaglandinas. Estas
sustancias contribuyen a inflamación de la vía aérea, edema y
descamación del epitelio bronquial e hipertrofia de la musculatura
lisa del tracto respiratorio. Los mediadores químicos del asma
y la permeabilidad de los bronquiolos a

311
312 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
RECUADRO 27.1 UN CASO DE TOS Y
Silbido
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un niño de 12 años es llevado a su pediatra después de un reciente
inicio de episodios de tos, sibilancias y falta de aire. Estos episodios
ocurrieron dos o tres veces por semana mientras jugaba al aire libre,
y disminuyeron gradualmente después de que entró en el interior y
se sentó a descansar. La familia tiene antecedentes de alergia al
moho y al polen, y el niño ha estado tomando un antihistamínico
para la rinitis alérgica. El examen muestra a un niño alerta, bien
desarrollado, de estatura y peso normales, que no se siente afligido.
Sus signos vitales y ruidos respiratorios son normales excepto por
sutiles sibilancias durante la espiración forzada, y no hay signos de
infección. Las pruebas de espirometría muestran un volumen
espiratorio forzado en 1 segundo
(FEV 1) que es el 85% del valor predicho, y la variabilidad del flujo
espiratorio máximo (PEF) del niño es del 20% (normal <20%). Estas
Los hallazgos son consistentes con un diagnóstico de asma leve, que
probablemente fue precipitada por la exposición a alérgenos y por el
ejercicio. Después de discutir las opciones de tratamiento con sus
padres, se inicia al niño con una dosis diaria de montelukast y se usa
un inhalador de albuterol para controlar los episodios agudos. El
paciente y sus padres reciben más instrucciones y capacitación sobre
el uso del inhalador, y se le dan prescripciones y se programa una
evaluación de seguimiento en 3 semanas para determinar la
necesidad de terapia adicional.
DISCUSIÓN DEL CASO
El asma se manifiesta típicamente con sibilancias, disnea y tos y a
menudo se asocia con antecedentes de problemas respiratorios.
alergias. La historia, los hallazgos del examen físico y el FEV 1
generalmente proporcionan la mayor parte de la información necesaria para diagnosticar
y controlar el asma. El paciente parece tener asma leve, que
puede ser intermitente o persistente. Debido a que la
gravedad de su enfermedad es incierta, se inicia al paciente
con un antagonista del receptor de leucotrienos debido a su
conveniencia, seguridad y eficacia demostrada en niños. El
curso del asma es muy variable. Se controlará su respuesta
al tratamiento y el curso futuro de su enfermedad para
determinar la necesidad de pruebas y tratamientos
adicionales.
alérgenos, agentes infecciosos, mediadores de la inflamación y otros irritantes.
Como resultado, la producción de moco aumenta y conduce a la obstrucción
del moco de las vías respiratorias, lo que reduce la capacidad de las vías
respiratorias para eliminar sustancias nocivas.
Obstrucción de la vía aerea en el asma resulta de una
combinación de inflamación bronquial; broncoconstricción;
y obstrucción de la luz con moco, células inflamatorias y
detritos epiteliales. Los síntomas de obstrucción incluyen
disnea (dificultad para respirar), tos, sibilancias, dolor de
cabeza, taquicardia, síncope, sudoración, palidez y cianosis.
Los pacientes experimentan una reducción bifásica de la
función pulmonar, con una fase temprana que ocurre
dentro de los 10 a 30 minutos de la exposición a un
alérgeno y dura de 2 a 3 horas y luego una fase tardía que
ocurre de 2 a 8 horas después de la exposición. Se cree que
la fase tardía es responsable de inducir y mantener la
hiperreactividad bronquial en pacientes asmáticos. Debido a
la variación circadiana en la respuesta bronquial, algunos
pacientes tienen hasta ocho veces la hipersensibilidad de las
vías respiratorias durante la noche.
Los medicamentos que se utilizan para tratar el asma incluyen medicamentos tratamiento a corto plazo de la rinitis alérgica grave.
antiinflamatorios y broncodilatadores. La fisiopatología del asma
y los sitios de acción de los fármacos antiinflamatorios se ilustran en
Figura 27.1 .
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
EPOC incluye bronquitis crónica y enfisema. La bronquitis crónica se
caracteriza por una tos productiva asociada con la inflamación de los
bronquiolos, mientras que el enfisema es causado por la destrucción
permanente y el agrandamiento de los espacios aéreos distales a los
bronquiolos. Ambas afecciones provocan obstrucción de las vías
respiratorias, disnea, disminución de las concentraciones de oxígeno en
sangre y concentraciones elevadas de dióxido de carbono en sangre. Los
pacientes con estas afecciones tienen valores anormales en las pruebas
de función pulmonar, como una disminución de la espiración forzada.
volumen en 1 segundo (FEV 1). Tabaquismo y edad avanzada son los
principales factores de riesgo de EPOC y abandono del hábito de fumar
puede retrasar la progresión de la enfermedad. Aunque la mayor parte de la
obstrucción de las vías respiratorias en la EPOC es irreversible, una parte de la
obstrucción es causada por un espasmo del músculo liso y una inflamación
bronquiolar, y esta parte puede revertirse con fármacos broncodilatadores.
Los pacientes con EPOC a menudo requieren oxigenoterapia a largo plazo y se
pueden usar antibióticos para tratar las exacerbaciones agudas causadas por
infecciones bacterianas.
Rinitis
La rinitis, o inflamación de las membranas mucosas de los conductos
nasales, es causada con mayor frecuencia por reacciones alérgicas
al polen, esporas de moho y ácaros del polvo o por un contagio de virus
causada por rinovirus y otros agentes del resfriado común.
La rinitis alérgica puede ser estacional o no estacional
(perenne), mientras que la rinitis viral es una afección aguda y
autolimitada. Ambos tipos de rinitis se caracterizan por
estornudos, congestión nasal y rinorrea. El prurito nasal y la
conjuntivitis se asocian con mayor frecuencia a la rinitis alérgica
que a la rinitis viral. El malestar, el dolor y el malestar general
generalmente se asocian con la rinitis viral.
Cuadro 27.1 muestra la eficacia relativa de varios tipos de
fármacos para el tracto respiratorio, incluidos los utilizados en el
tratamiento de la rinitis alérgica y la rinitis viral.
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Corticoesteroides
Los corticosteroides (glucocorticoides) son eficaces en el tratamiento de
una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y de otro tipo. La
discusión aquí se centra en el uso de corticosteroides para
asma, rinitis alérgica, y EPOC. Las propiedades farmacológicas y el
uso clínico de estos fármacos se describen de forma más completa
en Capítulo 33 .
El reconocimiento de que el asma es principalmente una enfermedad
inflamatoria ha aumentado el papel de los corticosteroides en el
tratamiento del asma. Para las personas con asma moderada a grave, los
esteroides se han convertido en la piedra angular de la terapia, y algunos
pacientes con asma leve también pueden obtener un beneficio
significativo de su uso. Aunque los corticosteroides son los fármacos
antiinflamatorios más eficaces disponibles para el tratamiento tanto del
asma como de la rinitis alérgica (ver Cuadro 27.1 ), tienen el potencial de
causar una serie de efectos adversos si se administran sistémicamente.
La incidencia de efectos adversos se reduce notablemente cuando estos
fármacos se administran por inhalación, por lo que se emplea esta vía de
administración siempre que sea posible. La administración sistémica
suele reservarse para el tratamiento del asma grave o para el
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 313

Alérgeno

Activación de células T

1 Glucocorticoides
1
2 Cromoglicato de sodio
y drogas relacionadas

3 Leucotrienos Producción de citoquinas

inhibidores

Eosinófilos
Células B Eosinófilos quimiotaxis
1
2

IgE Proteína básica mayor,

leucotrienos y
factores quimiotácticos

1
Mastocito
Sensibilizado Moco Inflamación de las vías respiratorias
mastocito enchufe y broncoespasmo
migración

Lumen

Histamina
2 leucotrienos, cáliz Lumen
1 y citocinas células

Epitelio
Liso
Alérgenos músculo
Bronquio asmático
Liso
Epitelio músculo

Bronquio normal
Desgranulación

F IGURE 27.1. Fisiopatología del asma y sitios de acción de fármacos antiinflamatorios. Cuando los alérgenos activan las células T, se estimula
la producción de citocinas. Las citocinas, a su vez, desencadenan el reclutamiento, la activación y la liberación de una variedad de células y
mediadores. Los glucocorticoides (corticosteroides) inhiben numerosos pasos en este proceso, incluida la activación de células T, la
producción de citocinas, el reclutamiento y activación de eosinófilos y la migración de mastocitos. Los glucocorticoides, el cromoglicato
sódico y otros fármacos relacionados con el cromoglicato inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos y eosinófilos. El
cromoglicato y los fármacos relacionados también inhiben la quimiotaxis de eosinófilos inducida por citocinas y otros mediadores. Los
inhibidores de leucotrienos bloquean los receptores de leucotrienos o inhiben la síntesis de leucotrienos.
IgE, Inmunoglobulina E.

Entre los esteroides disponibles como inhaladores de dosis medidas
se encuentran beclometasona, budesonida, fluticasona, y triamcinolona.
La beclometasona y la triamcinolona generalmente se administran tres o
cuatro veces al día, mientras que la fluticasona y la budesonida deben
administrarse solo dos veces al día. El uso adecuado de los inhaladores
de dosis medidas requiere una considerable
habilidad y el uso de un dispositivo espaciador entre la boca y el
inhalador. El espaciador disminuye la cantidad de fármaco que se
deposita en la boca y las vías respiratorias superiores y facilita la
administración del fármaco a los bronquiolos.
Al igual que con otros fármacos antiinflamatorios, los corticosteroides se
utilizan principalmente en una base a largo plazo a prevenir el asmático
314 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
TABLA 27.1 Eficacia relativa de antiinflamatorios, broncodilatadores y agentes diversos
en el manejo de los trastornos del tracto respiratorio *
DROGA ASMA
Medicamentos antiinflamatorios
Corticoesteroides ++++
Estabilizadores de mastocitos +++
Inhibidores de leucotrienos +++
Broncodilatadores
Selectivo β 2- agonistas de los receptores adrenérgicos ++++
Ipratropio + +++
Teofilina ++ a +++
Agentes varios
Analgésicos 0 0
Antihistamínicos 0 a ++
Descongestionantes 0 a ++
EPOC, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p. Ej., Enfisema).
* Las calificaciones van de 0 (no eficaz) a ++++ (muy eficaz).
ataques en lugar de tratar el broncoespasmo agudo. La respuesta
máxima a los esteroides generalmente requiere un tratamiento de hasta
8 semanas. Los corticosteroides pueden reducir el número y
gravedad de los síntomas y disminuir la necesidad de beta 2 ( β 2) -
agonistas de los receptores adrenérgicos y otros broncodilatadores.
Los efectos adversos asociados con los corticosteroides inhalados
suelen ser leves. El depósito excesivo de los fármacos en la boca y las vías
respiratorias superiores puede provocar candidiasis oral ( tordo). Ha
habido cierta preocupación sobre la posibilidad de que los esteroides
supriman crecimiento en ninos. Este problema es difícil de evaluar
porque los niños asmáticos pueden tener alteraciones del crecimiento
relacionadas con su enfermedad. Sin embargo, un metaanálisis de 21
estudios concluyó que la beclometasona inhalada no causa deterioro del
crecimiento. Otro estudio mostró que el 95% de los niños que recibieron
budesonida inhalada durante un promedio de 9 años alcanzaron su
estatura adulta objetivo a pesar del retraso del crecimiento inicial.
Varios productos contienen un corticosteroide y un
β 2- agonista del receptor (LABA; ver más adelante), que incluyen fluticasona
y el salmeterol A dvair), budesonida y formoterol
(S ymbicort), y mometasona y formoterol D ulera).
Estos productos proporcionan un método conveniente para la terapia del
asma crónica.
Estabilizadores de mastocitos
Sodio cromolín
Química y Mecanismos. Cromolín sódico y
Los medicamentos relacionados son compuestos no esteroides que estabilizan
las membranas plasmáticas de los mastocitos y eosinófilos y, por lo tanto,
previenen la desgranulación y liberación de histamina, leucotrienos y otras
sustancias que causan inflamación de las vías respiratorias (ver
Figura 27.1 ). Por lo tanto, estos medicamentos a menudo se denominan estabilizadores
broncoespasmo. Administración de un β 2- El agonista de los adrenorreceptores
de mastocitos. Se cree que la inhibición de la liberación de mediadores
por el cromoglicato y fármacos relacionados es el resultado de bloqueo
de la entrada de calcio en mastocitos. El cromoglicato y los fármacos
relacionados no interfieren con la unión de la inmunoglobulina E (IgE) a
los mastocitos ni con la unión del antígeno a la IgE. Sus efectos
beneficiosos en el asma y otras afecciones son en gran parte
profilácticos.
Farmacocinética. Cromolyn y otros estabilizadores de mastocitos son
bastante insolubles en los fluidos corporales y son mínimos sistémicos
EPOC RINITIS ALÉRGICA RINITIS VIRAL
0 a ++ ++++ 0
0 a ++ +++ 0
0a+ Desconocido 0
++ 0 0
++ ++
++ a +++ 0 0
0 +++
0 ++++ +
0 a ++ +++ +++
la absorción se produce después de la administración oral o la inhalación de
estos fármacos. De hecho, la biodisponibilidad oral del cromoglicato es de
aproximadamente el 1%. Cuando el cromolín es administrado por inhalación,
su efecto principal se ejerce sobre el tracto respiratorio y muy poco
se absorbe en la circulación. La mayor parte del fármaco se ingiere
después de la inhalación y aproximadamente el 98% se excreta en
las heces.
Indicaciones Cromolyn se administra por inhalación para tratar asma
o rinitis alérgica y está disponible en una solución oftálmica para
tratar conjuntivitis primaveral (estacional).
El cromoglicato y los compuestos relacionados se utilizan principalmente
para la profilaxis a largo plazo de la broncoconstricción asmática y las
reacciones alérgicas, y no tienen ningún papel en el tratamiento del
broncoespasmo agudo. Para el asma perenne, el medicamento
generalmente se administra varias veces al día a intervalos regulares
hasta que se resuelvan los síntomas. La mejora puede requerir varias
semanas, y luego la dosis se puede reducir al nivel efectivo más bajo.
Para el asma inducida por el ejercicio, el cromoglicato se inhala 1 hora o
menos antes del ejercicio previsto. Para la rinitis alérgica o la conjuntivitis
primaveral, el cromoglicato se administra varias veces al día a intervalos
regulares.
Cromolyn se administra por vía oral antes de las comidas y antes de
acostarse para tratar mastocitosis sistémica, una condición rara
caracterizada por la infiltración del hígado, el bazo, los ganglios linfáticos
y el tracto gastrointestinal con mastocitos. Se ha utilizado un esquema de
dosificación similar para tratar colitis ulcerosa y alergia alimentaria.
Efectos adversos. Cromolyn y otros estabilizadores de mastocitos son notablemente
no tóxico, en parte debido a su baja solubilidad y absorción sistémica. En algunos
pacientes, sin embargo, el cromoglicato inhalado puede irritar la garganta y causar
tos y
generalmente puede prevenir o aliviar esta reacción. Nasal y ocular
Las preparaciones pueden causar dolor e irritación localizados, pero
estos efectos suelen ser leves y transitorios. Cromolyn no interactúa
significativamente con otras drogas.
Lodoxamida y Nedocromil
Lodoxamida y nedocromil tienen propiedades similares a las del
cromoglicato y están formuladas como soluciones oftálmicas para tratar
alergias oculares, incluyendo queratitis primaveral y vernal
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 315

Antígenos Leucocito
Aire frio
Ejercicio Células diana
Citocinas LTE 4 CysLT 1
Músculo liso
Células endoteliales
LIMITADO 4 Células caliciformes
Fosfolípidos
Leucocitos
LTC 4 O LTC 4 Montelukast
PLA 2 Zileuton
Zafirlukast Gq ↑ Ca + 2
Biológico
Araquidónico 5-lipoxigenasa
LTA 4 efectos
ácido ↓
Soldado americano
acampar

LTB 4 O LTB 4

Transportador
BLT 1
F IGURE 27.2. Síntesis y efectos de los leucotrienos y sitios de acción de los fármacos. Estímulos asmáticos (antígenos, frío
aire, ejercicio, citocinas y otros) activan la fosfolipasa A 2 ( PLA 2), que conduce a la formación de leucotrienos A 4
( LTA 4) por 5-lipoxigenasa, que es inhibida por zileuton. LTA 4 se convierte en leucotrieno B 4, que activa los receptores de
leucotrienos B, como BLT 1. LTA 4 también se convierte en los cisteinil leucotrienos C 4, D 4, y E 4, que activan los receptores de
cisteinil leucotrienos, como CysLT 1. Estos receptores están bloqueados por montelukast y zafirlukast.
Los receptores de leucotrienos están acoplados con G q y G I, que conduce a un aumento del calcio intracelular, disminución del cAMP,
activación de las proteínas quinasas y efectos biológicos.

conjuntivitis. Pueden causar molestias oculares, pero
generalmente se toleran bien.
Inhibidores de leucotrienos
Leucotrienos ( Leuko de leucocitos; trienes es decir, tres dobles enlaces conjugados)
son un grupo de metabolitos del ácido araquidónico formados a través del Vía de la
5-lipoxigenasa en mastocitos y varios tipos de leucocitos, como se muestra en Figura
27.2 .
Cisteinil leucotrienos C 4, D 4, y mi 4 activar el tipo 1
receptor de cisteinil leucotrienos ( CysLT 1) y así aumentar el reclutamiento de
leucocitos, estimular la secreción de moco, aumentar
permeabilidad vascular, aumentan el colágeno y provocan la proliferación y
contracción del músculo liso. Estos efectos conducen a
inflamación de las vías respiratorias y para broncoconstricción sostenida.
Los efectos de los leucotrienos están mediados en parte por la activación.
de receptores acoplados a proteína G vinculados con G q, que
aumenta el calcio intracelular y activa las proteínas
quinasa C.
Antagonistas de los receptores de leucotrienos
Mecanismos. Montelukast y zafirlukast tienen una
estructura que se asemeja a la del cisteinil leucotrienos,
y compiten con estas sustancias por el CysLT 1
receptor. Estos fármacos inhiben tanto los primeros como los tardíos
fases de la broncoconstricción inducida por la exposición al antígeno.
Sin embargo, no bloquean los efectos del leucotrieno B 4,
que parecen ser importantes en el asma grave y el asma
exacerbaciones.
Farmacocinética. Montelukast y zafirlukast se administran por
vía oral y se absorben bien en el intestino.
Montelukast se toma como una dosis diaria única por la noche y está
disponible en formas de dosificación para el tratamiento de pacientes
adultos y pediátricos desde los 6 meses de edad. Zafirlukast está
indicado para pacientes de 5 años en adelante y se administra dos veces
al día 1 a 2 horas antes de las comidas porque los alimentos retardan su
absorción. Estos fármacos se unen en gran medida a las proteínas
plasmáticas (> 99%) y son metabolizados ampliamente por las enzimas
hepáticas del citocromo P450.
Efectos e indicaciones. Montelukast y zafirlukast
Se ha demostrado que mejoran la función pulmonar, controlan
síntomas, reducen la necesidad de un rescate de acción corta β 2- agonistas,
disminuyen las exacerbaciones del asma y mejoran la calidad general
de la vida de los pacientes asmáticos. Aunque los corticosteroides inhalados son más
potentes que los antagonistas de leucotrienos y generalmente se prefieren para la
terapia inicial, los agentes antileucotrienos pueden usarse en personas que no
pueden o no desean tomar esteroides. Los antagonistas del receptor de leucotrienos
ofrecen las ventajas de
conveniente administración oral y efectos secundarios mínimos,
ya menudo benefician a los pacientes asmáticos que no se controlan
adecuadamente con esteroides inhalados solos. No son tan efectivos como los
LABA como terapia complementaria a los corticosteroides, pero pueden ser
más seguros (ver más adelante).
Los fármacos antileucotrienos son eficaces en personas con asma
alérgica incluso asma sensible a la aspirina, y pueden usarse para
prevenir asma inducida por ejercicio cuando se toma al menos 2
horas antes del evento desencadenante. Los efectos beneficiosos de
estos fármacos son acumulativos y la eficacia máxima puede
requerir varias semanas o meses de terapia. Aunque no están
indicados para el tratamiento de bronco-
espasmo, aumentan el efecto broncodilatador de β 2-
agonistas. En general, los agentes antileucotrienos benefician a los niños.
más que los adultos con asma, y los niños más pequeños más que
los niños mayores.
Efectos e interacciones adversas. Leucotrieno antago-
Los médicos están relativamente libres de efectos adversos graves, pero pueden
producirse reacciones de hipersensibilidad y otros efectos adversos en un pequeño
porcentaje de pacientes. Se han informado casos raros de lesión hepática y se han
producido algunos casos de insuficiencia hepática. En raras ocasiones, se ha
desarrollado vasculitis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss), una
afección que a menudo se trata con corticosteroides, en pacientes que se retiran del
tratamiento con glucocorticoides mientras se sustituye por un antagonista de los
leucotrienos. En tales casos, los corticosteroides deben retirarse gradualmente y los
pacientes deben monitorearse de cerca.
Zafirlukast inhibe CYP2C9 y CYP3A4 y puede
interferir con el metabolismo de fenitoína y warfarina
316 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
(metabolizado por CYP2C9) y de felodipino, lovastatina y triazolam
(metabolizado por CYP3A4). Montelukast no inhibe estas isoenzimas. o
exhibe interacciones medicamentosas significativas, y su uso puede ser
preferido en pacientes que reciben terapia concomitante con
medicamentos.
Zileuton
Efectos e indicaciones. Aumenta la síntesis de leucotrienos
durante un ataque de asma; esto se puede prevenir con
zileuton, que inhibe 5-lipoxigenasa y bloquea la formación de
todos los leucotrienos, incluido LTB 4. Porque el CysLT 1 los antagonistas del receptor
no bloquean la quimioatrayente de leucocitos
y otros efectos de LTB 4, zileuton podría ser más eficaz en
casos graves de asma en los que estos efectos pueden ser
particularmente importante.
Zileuton está indicado para la profilaxis y el tratamiento del asma en
adultos y niños a partir de los 12 años de edad. La formulación de
liberación inmediata debe tomarse por vía oral cuatro veces al día, pero
ahora se encuentra disponible una preparación de liberación sostenida
para la administración dos veces al día. Zileuton sufre cierta inactivación
hepática de primer paso y se elimina casi por completo como metabolito
glucurónido con una vida media de aproximadamente 2 horas.
Efectos e interacciones adversas. Suave y transitorio
Las reacciones adversas al uso de zileuton incluyen un síndrome similar a la
gripe, dolor de cabeza, somnolencia y dispepsia. Zileuton puede elevar
niveles de enzimas hepáticas, por lo que los pacientes que toman el
medicamento deben ser monitoreados para detectar signos de hepatitis. Los
pacientes con niveles de transaminasas superiores a tres veces el límite
superior de lo normal deben suspender el zileuton y debe usarse con
precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol.
Zileuton inhibe CYP1A2 y CYP3A4, y puede elevar las
concentraciones plasmáticas de teofilina y warfarina. Es posible que sea
necesario reducir las dosis de estos medicamentos en las personas que
toman zileuton.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4
La fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) es una familia de enzimas que hidrolizan monofosfato
Capítulo 8 describe las propiedades farmacológicas y de otro tipo de varios
de adenosina cíclico ( cAMP) y se encuentran predominantemente en
células inmunes. Los inhibidores de PDE4 aumentan los niveles de AMPc
y ejercen acciones antiinflamatorias, y se están investigando para el
tratamiento de una amplia gama de trastornos. Apremilast está
aprobado para el tratamiento de la artritis psoriásica (ver Capítulo 30 ),
tiempo roflumilast se utiliza para el tratamiento de la EPOC.
Roflumilast
Mecanismo y efectos. Roflumilast y su metabolito activo son
inhibidores selectivos de la PDE4 en el tejido pulmonar, y se está
empleando en el tratamiento de casos más graves de EPOC. Un
tratamiento con roflumilast de 4 semanas redujo los neutrófilos y
eosinófilos del esputo entre un 30% y un 40% en la EPOC
pacientes, mientras aumenta el FEV del fármaco 1 en un promedio de 50
ml en cuatro ensayos clínicos.
Indicaciones Roflumilast se usa para reducir Exacerbaciones de la
EPOC en pacientes con bronquitis crónica que tienen antecedentes de
exacerbaciones. Es no es un broncodilatador y no tiene utilidad en
episodios agudos.
Efectos e interacciones adversas. Los más comunes
Los efectos secundarios de roflumilast son diarrea, náuseas, y pérdida de
peso. La droga causa efectos psiquiátricos en aproximadamente el 5% de los
pacientes, particularmente ansiedad, insomnio y depresión.
Roflumilast es metabolizado por CYP3A4 y CYP1A2, y los
inductores potentes (p. Ej., Rifampina) e inhibidores (p. Ej.,
Eritromicina) de las enzimas CYP deben usarse con precaución
en pacientes que toman roflumilast.
Administración y cinética. Roflumilast se administra
por vía oral una vez al día y tiene buena biodisponibilidad oral. Se
convierte en un activo NORTE- metabolito de óxido por las enzimas CYP
antes de someterse a excreción renal. Las vidas medias del compuesto
original y su metabolito son de aproximadamente 17 y 30 horas,
respectivamente.
BRONCODILADORES
Los broncodilatadores incluyen selectivos β 2- agonistas de los receptores
adrenérgicos, antagonistas de los receptores muscarínicos y teofil-
línea. Todos estos medicamentos relajan el músculo liso bronquial.
y prevenir o aliviar el broncoespasmo. La β 2- Los agonistas son el
único tipo de broncodilatador que se utiliza para terminar con
ataques de asma. Los antagonistas muscarínicos son menos
útiles en el asma y se utilizan principalmente para tratar a
pacientes con EPOC. La teofilina se puede administrar a largo
plazo para reducir la broncoconstricción en pacientes con asma
o enfisema.
β 2- Agonistas de los receptores adrenérgicos
El selectivo β 2- Los agonistas de los adrenorreceptores son los principales
broncodilatadores utilizados en el tratamiento de asma. Activando
β 2- receptores, estos fármacos aumentan las concentraciones de cAMP en
el músculo liso y, por lo tanto, hacen que el músculo se relaje ( Higo.
27,3 ; ver también Figura 11.3 ). El selectivo β 2- Los agonistas relajan el
músculo liso bronquial sin producir tanta frecuencia cardíaca.
estimulación como lo hacen los no selectivos β- agonistas del receptor Higo.
27,4 ). La selectividad de β 2- agonistas es limitado, sin embargo, y
dosis más altas pueden activar el corazón β 1- receptores y, por lo tanto,
aumentan la frecuencia cardíaca. Además, el corazón humano contiene
algunos β 2- receptores, posiblemente del 10% al 50% del total de
β- receptores, e incluso altamente selectivos β 2- Por tanto, los agonistas pueden
aumentar la frecuencia cardíaca y la contractilidad.
tipos de agonistas de los receptores adrenérgicos, y Cuadro 27.2
compara las propiedades del selectivo β 2- agonistas de los receptores adrenérgicos
que se administran por inhalación. Todas β 2- los agonistas pueden
causar taquicardia, temblor y nerviosismo.
De acción rápida β 2- agonistas (p. ej., albuterol, levalbuterol,
fenoterol, y terbutalina) generalmente se administran por inhalación
ruta tradicional para prevenir o tratar broncoespasmo agudo.
Aunque las formulaciones orales de albuterol y terbutalina están
disponibles para niños o adultos que no pueden usar un inhalador
de dosis medida, las formulaciones orales tienen un inicio de acción
más lento y causan efectos secundarios más sistémicos.
Levalbuterol, Se afirma que el enantiómero (R) del albuterol racémico causa
menos taquicardia, menos palpitaciones y menos temblores que el albuterol, pero un
estudio no encontró diferencias significativas en la frecuencia cardíaca o el número
de visitas al departamento de emergencias entre el albuterol racémico y el
levalbuterol.
Salmeterol y formoterol son LABA administrados dos veces
al día por inhalación para el tratamiento a largo plazo del asma
y el enfisema. Son particularmente útiles para prevenir
ataques de asma nocturnos, que a veces son potencialmente mortales.
El salmeterol y el formoterol inhiben la fase tardía de broncoconstricción
inducida por alérgenos, que suele ocurrir después de que se hayan
disipado los efectos broncodilatadores de los fármacos de acción más
corta. Estos medicamentos no están indicados para el
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 317

California 2+
Fosfolipasa C
Sarcoplásmico
retículo
Ipratropio
METRO 3- Tiotropio
receptor
Tipo L
-
California 2+calcio
canal Ach

Contracción
IP 3 PEPITA 2

+
California 2+
Actina

Miosina
fosfato

California 2 + - calmodulina
complejo
Fosfatasa +

Miosina
cadena de luz ATP
quinasa
Miosina

-
Bronquial liso acampar
celula muscular
5'-AMP Adenylyl
ciclasa

+
β 2- adrenoceptor
Teofilina Selectivo B 2-
PDE
adrenoceptor
agonistas

F IGURE 27.3. Mecanismos de acción de los broncodilatadores. Selectivo β 2- los agonistas de los adrenoceptores se activan β 2- receptores.
Esto aumenta las concentraciones de AMPc en el músculo liso y hace que el músculo se relaje. La teofilina inhibe
fosfodiesterasa (PDE) y bloquea la degradación de cAMP a 5 ′ - AMPERIO. El ipratropio y el tiotropio bloquean la
estimulación de los receptores muscarínicos por la acetilcolina (ACh) liberada por los nervios vagos y, por lo tanto,
atenuar la broncoconstricción refleja. El efecto de ACh está mediado por IP 3- induce la liberación de calcio y conduce a
la contracción del músculo liso. ATP, Trifosfato de adenosina; IP 3, trifosfato de inositol.

100
Isoproterenol
FEV 1
(porcentaje de aumento máximo)

Ritmo cardiaco
Frecuencia cardíaca y FEV 1

50

Albuterol
FEV 1
Ritmo cardiaco

0
Dosis de fármaco

F IGURE 27.4. Efectos del isoproterenol y el albuterol sobre la frecuencia cardíaca y la función pulmonar en pacientes asmáticos.
Albuterol, un selectivo β 2- agonista de los adrenorreceptores, aumenta el volumen espiratorio forzado en 1 segundo ( FEV 1) a dosis que
producen relativamente poca estimulación cardíaca. Isoproterenol, un no selectivo β 1- y β 2- agonista de los adrenorreceptores, tiene efectos
equipotentes sobre la frecuencia cardíaca y el FEV 1.
318 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
TABLA 27.2 Propiedades farmacológicas de
Seleccionado β 2- Agonistas de los receptores adrenérgicos
Administrado por inhalación
INICIO DE DURACIÓN
ACCIÓN DE ACCIÓN
DROGA (MINUTOS) (HORAS) DOSIS
Albuterol 5 3-8 2 inhalaciones cada 4 a 6 horas
Formoterol 5 12 1 inhalación cada
12 horas
Indacaterol 15 >24 1 inhalación cada
24 horas
Salmeterol 20 12 2 inhalaciones cada 12 horas 2
Terbutalina 5-15 3-6 inhalaciones cada 4-6 horas
tratamiento del broncoespasmo agudo, para el cual una acción rápida
β 2- Se debe utilizar un agonista. El salmeterol y el formoterol están
disponibles como ingredientes únicos y en productos combinados.
uctos que contienen fluticasona o budesonida, respectivamente.
Arformoterol, el estereosiómero activo de formoterol, se
administra por inhalación dos veces al día para el tratamiento de la
broncoconstricción en pacientes con EPOC con bronquitis crónica o
enfisema.
Indacaterol es una acción ultralarga β 2- agonista del receptor que ha
sido aprobado recientemente para el tratamiento del flujo de aire
obstrucción en pacientes con EPOC. Es el solo una vez al día
β 2- agonista del receptor broncodilatador disponible para este propósito. Un estudio
clínico encontró que indacaterol puede ser más efectivo
que formoterol dos veces al día para mejorar el FEV 1 en pacientes con
EPOC.
A advertencia de caja negra se ha agregado a los productos que
contienen LABA, indicando que estos medicamentos pueden aumentar la
riesgo de muerte relacionada con el asma. Sin embargo, los dos
estudios en los que se basó esta advertencia fueron criticados por no
estar bien controlados, y las guías de tratamiento del asma aún
recomiendan el uso de LABA en combinación con corticosteroides para
personas con asma moderada a grave no controlada con corticosteroides
solos.
Ipratropio y tiotropio
El ipratropio y el tiotropio son antagonistas de los receptores
muscarínicos. El ipratropio es el derivado isopropílico de la
atropina, cuyas propiedades se describen en Capítulo 7 . La adición
del grupo isopropilo da como resultado un compuesto de amonio
cuaternario que no se absorbe bien en la circulación. El tiotropio es
un compuesto de amonio cuaternario sintético. Ambos fármacos se
administran por inhalación oral para la enfermedad pulmonar y
producen muy pocos efectos secundarios sistémicos. Ipratropio
también está disponible como aerosol nasal para la rinitis. Estos
fármacos producen sus efectos broncodilatadores al bloquear el
efecto broncoconstrictor de la estimulación del nervio vago
(parasimpático) (ver Figura 27.3 ). En pacientes con bronquitis
crónica y enfisema, el efecto broncodilatador del ipratropio se
desarrolla más lentamente
que el de un β 2- agonista, pero dura más. Los investigadores
encontraron que el efecto del ipratropio se mantuvo después de 12
semanas de tratamiento, mientras que el efecto del albuterol sobre el FEV 1
tendió a disminuir durante un período de 12 semanas. Otros estudios
han demostrado que el ipratropio mejora la calidad de vida
en pacientes con EPOC de moderada a grave y beneficia
infantes con bronquitis aguda. Se puede usar una solución nasal
para reducir rinorrea en pacientes con alérgico o rinitis viral.
Ipratropio suele ser menos eficaz que un β 2- agonista en
pacientes asmáticos, pero terapia combinada con ipratropio
y un β 2- El agonista tiene un efecto broncodilatador mayor que cualquiera de
los fármacos solos, y esta combinación es beneficiosa en algunos casos.
casos de asma moderada a grave. El ipratropio es útil como terapia
de "rescate", junto con otros medicamentos, para niños con asma
aguda grave. Albuterol y ipratropio se combinan en una
formulación llamada C ombivent indicado para el tratamiento de la
EPOC.
Tiotropio es el primer tratamiento inhalado una vez al día para
pacientes con EPOC. Mejora la función pulmonar durante 24 horas completas y
es un tratamiento de primera línea para pacientes con EPOC de leve a grave.
Los estudios clínicos encontraron que el tiotropio aumentó
FEV 1 en 0,28 a 0,31 L (28% -31%) después de 1 semana de
terapia, y esta mejora se mantuvo durante todo el
Periodo de estudio de 6 meses. Al igual que con el ipratropio, el efecto adverso
más común del tiotropio es la sequedad de boca.
Umeclidinio es otro antagonista de los receptores muscarínicos
que se administra por inhalación, ya sea solo o en combinación
con vilanterol, a β 2- agonista, o con fluticasona, para el tratamiento a largo
plazo una vez al día de la obstrucción de las vías respiratorias en la EPOC
pacientes. Aclidinio es también un fármaco antimuscarínico aprobado para la tratamiento
de mantenimiento a largo plazo del broncoespasmo
asociado con EPOC, incluyendo bronquitis crónica y
enfisema.
Teofilina
Química, mecanismos y efectos
Al igual que la cafeína, la teofilina es un fármaco de metilxantina
que provoca estimulación, broncodilatación y diuresis del sistema
nervioso central (SNC). En comparación con la cafeína, la teofilina
produce menos estimulación del SNC y más broncodilatación.
La teofilina tiene varias acciones a nivel celular, incluida la inhibición de PDE isoenzimas,
bloqueo de receptores de adenosina, inhibición de afluencia de calcio, y mejora de secreción
de catecolaminas. Todos estos efectos pueden contribuir a los efectos
broncodilatadores del fármaco y también tiene efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores. Los efectos terapéuticos de la teofilina en las enfermedades
pulmonares probablemente sean el resultado de múltiples acciones sobre varios
tipos de células y receptores.
La teofilina es un inhibidor inespecífico de PDE isoenzimas en bronquios músculo
liso y inflamatorio células donde aumenta los niveles de AMPc y ejerce
efectos broncodilatadores y antiinflamatorios (ver Figura 27.3 ). Sus efectos
antiinflamatorios son el resultado de la inhibición de la producción de citocinas
y la proliferación de linfocitos T, y de la reducción del número de eosinófilos,
linfocitos y monocitos en el epitelio de las vías respiratorias. También reduce la
liberación de proteína básica catiónica
y derivado de eosinófilos neurotoxina que daña el revestimiento
epitelial de los bronquiolos.
Farmacocinética
Después de la administración oral, la teofilina se absorbe bien en el intestino
con poca inactivación de primer paso. El fármaco se distribuye ampliamente y
atraviesa la barrera hematoencefálica para ingresar al SNC. La teofilina se
convierte en metabolitos inactivos por el CYP1A2 que se excreta en la orina
junto con el 10% del fármaco original. La vida media de la teofilina es de
aproximadamente 8 horas en adultos que no fuman, pero solo de 4,5 horas en

adultos que fuman y en niños de 1 a 9 años de edad porque TRATAMIENTO DEL ASMA
metabolizan el fármaco más rápidamente. Humo de cigarro contiene El tratamiento del asma se basa en la gravedad y frecuencia de
compuestos que inducir la enzima CYP1A2 los episodios asmáticos, según lo determinado por el número
síntesis. Por tanto, los niños y los fumadores de cigarrillos suelen de días y noches con síntomas por semana y por la
necesitar dosis más elevadas de teofilina por kilogramo de peso FEV 1 expresado como un porcentaje de lo normal predicho
corporal que los adultos no fumadores.
Debido al estrecho margen de seguridad de la teofilina, se deben
controlar los niveles séricos de teofilina, especialmente cuando se inicia
la terapia. Se considera que los niveles séricos terapéuticos están en el
rango de 5 a 15 mg / L. Los niveles más altos se asocian con un mayor
riesgo de reacciones adversas.
Indicaciones
Teofilina se usa para tratar EPOC, asma, y apnea neonatal.
En pacientes con EPOC, la teofilina puede aumentar
en FEV 1 alrededor del 20%, con mejor ventilación por minuto e
intercambio de gases. El tratamiento con teofilina reduce la disnea,
aumenta la contractilidad diafragmática, mejora el rendimiento del
ejercicio y reduce la fatiga. La teofilina también aumenta el impulso
respiratorio central y tiene efectos cardiovasculares favorables,
incluida una reducción de la presión de la arteria pulmonar y un
aumento de la fracción de eyección ventricular. La teofilina se usa
principalmente para tratar pacientes con EPOC cuyos síntomas
no se controlan con un β 2- agonista e ipratropio o
tiotropio.
Aunque el uso de teofilina en el tratamiento de
asma está disminuyendo, el fármaco puede ser útil en pacientes cuyos
síntomas no se controlan adecuadamente con otros fármacos.
Teofilina y cafeína ambos se utilizan para el tratamiento de apnea
recurrente en bebés prematuros. En este entorno, las drogas bloquean
receptores de adenosina y por lo tanto aumenta la sensibilidad de los
centros respiratorios al dióxido de carbono y la contractilidad de los
músculos respiratorios. La teofilina también se ha utilizado para tratar Apnea
obstructiva del sueño y respiración periódica, aunque también puede
reducir la calidad del sueño debido a la estimulación del SNC.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos de la teofilina incluyen malestar
gastrointestinal, estimulación del SNC, y estimulación cardíaca. Los
efectos gastrointestinales adversos (p. Ej., Dolor abdominal, náuseas y
vómitos) pueden minimizarse tomando el fármaco con comida o
antiácidos o con un vaso lleno de agua o leche. Los efectos sobre el SNC
incluyen dolor de cabeza, ansiedad, inquietud, insomnio, mareos y
convulsiones. Una reducción de la dosis a menudo eliminará estos
problemas. La teofilina puede afectar negativamente al sistema
cardiovascular, provocando hipotensión, bradicardia, contracciones
ventriculares prematuras y taquicardia. Estos eventos suelen ser leves y
transitorios, pero ocasionalmente se desarrollan reacciones graves.
Convulsiones y arritmias cardiacas puede ocurrir en concentraciones
superiores a 25 mg / L.
Interacciones
La cimetidina y la eritromicina inhiben CYP1A2 y aumentar las
concentraciones plasmáticas de teofilina, pero la interacción es
significativa sólo cuando las concentraciones de teofilina ya se
encuentran en el rango terapéutico alto. Otros fármacos que
aumentan los niveles de teofilina incluyen fármacos antimicrobianos
fluoroquinolonas, isoniazida y verapamilo. Es importante la
vigilancia cuidadosa de los pacientes, porque es difícil predecir qué
pacientes requerirán ajustes en la dosis de teofilina cuando se
administren otros fármacos al mismo tiempo.
Capitulo 27 Farmacología respiratoria 319
FEV 1. Según estos criterios, el asma se puede clasificar como leve. intermitente
o como leve, moderada o grave persistente
asma. Se utiliza un enfoque escalonado para tratar el asma, en el que las
dosis y la frecuencia de administración del fármaco aumentan con el
nivel de gravedad. La terapia farmacológica para el asma se divide en
dos categorías. Algunos medicamentos se administran diariamente para
suprimir la inflamación de las vías respiratorias y prevenir el
broncoespasmo, mientras que otros se utilizan como terapia de rescate
para contrarrestar el broncoespasmo cuando ocurren exacerbaciones
agudas.
Para asma leve e intermitente, no se requieren medicamentos diarios y
los episodios agudos de asma se tratan con un
interino β 2- agonista. Para asma leve y persistente una dosis baja de
un corticosteroide inhalado administrado con un nebulizador
o un inhalador de dosis medida es la terapia preferida para prevenir
los episodios de asma. Las alternativas incluyen compuestos de
cromolín, antileucotrienos drogas, o una liberación sostenida
teofilina preparación.
El tratamiento preferido para prevenir episodios agudos en
personas con asma moderada y persistente es un
corticosteroide inhalado de dosis baja o media. Se puede
agregar un LABA si un corticosteroide solo no es adecuado.
Alternativamente, se puede añadir un antagonista de
leucotrienos o teofilina a dosis bajas a medias de un
corticosteroide inhalado. Terapia preventiva a largo plazo para asma
grave y persistente suele ser una dosis media de un
corticosteroide inhalado más un LABA.
Templado exacerbaciones agudas del asma generalmente se manejan
con uno o dos tratamientos de un inhalado β 2- agonista (p. ej., albuterol o
levalbuterol), administrado con 4 a 6 horas de diferencia. Médico
se requiere atención si el paciente no responde a estos tratamientos y puede
consistir en múltiples tratamientos de albuterol solo o en combinación con
ipratropio, oxígeno y posiblemente reemplazo de líquidos. Además, para estos
episodios se pueden iniciar tratamientos breves de "ráfagas" de
corticosteroides sistémicos (p. Ej., Prednisona, prednisolona o
metilprednisolona intravenosa). También se deben prescribir antibióticos para
infecciones bacterianas documentadas. Ataques severos que no responden a
la terapia normal, denominados estado asmático, son tratados más
agresivamente con oxígeno,
esteroides sistémicos y consecutivos o continuos β 2- tratamientos
agonistas.
Las personas de 12 años o más con asma alérgica de moderada a
grave pueden beneficiarse de las inyecciones de un Antagonista de IgE conocido
como omalizumab. Este anticuerpo monoclonal se une a la IgE libre y se
administra por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas en combinación con la
terapia con corticosteroides inhalados. El omalizumab puede causar
varias reacciones alérgicas por sí mismo, incluida la anafilaxia.
Otros dos anticuerpos monoclonales, mepolizumab y
reslizumab, están disponibles como terapias complementarias para el
tratamiento de asma eosinofílica grave en pacientes mayores de 12 años
(mepolizumab) o mayores de 18 años (reslizumab). Ambos agentes inactivan interleucina-5
y prevenir su unión a los receptores de los eosinófilos (un tipo de glóbulos
blancos), lo que lleva a niveles más bajos de eosinófilos en sangre y esputo y
una reducción de la inflamación de las vías respiratorias. El mepolizumab se
administra por inyección subcutánea.
320 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
cada 4 semanas, mientras que el reslizumab se administra mediante
perfusión intravenosa en el mismo intervalo. El mepolizumab está
en estudio para el tratamiento de otros trastornos eosinofílicos,
incluidas las afecciones dermatológicas y la esofagitis. Reslizumab
tiene una advertencia de recuadro negro de anafilaxia y debe darse
en una instalación capaz de hacer frente a esta emergencia. Su uso
también se asoció con un mayor riesgo de cáncer, aunque la
incidencia fue muy baja.
ANTITUSIVOS
La tos generalmente tiene un propósito beneficioso al expulsar
sustancias irritantes como el polvo, el polen y los líquidos
acumulados y las células inflamatorias de las vías respiratorias
superiores. Sin embargo, una tos no productiva incesante puede
provocar pérdida del sueño, fracturas de costillas, neumotórax,
ruptura de heridas quirúrgicas o incluso síncope. Los fármacos
antitusivos se utilizan con frecuencia para suprimir la tos, pero la
terapia de primera línea consiste en controlar la infección, alergia u
otra condición responsable de la tos.
La reflejo de tos se inicia por la estimulación de los receptores
sensoriales en las terminaciones nerviosas aferentes ubicadas entre las
células de la mucosa de la faringe, la laringe y las vías respiratorias más
grandes. Los impulsos ascienden a través del nervio vago hasta la
médula dorsal. La rama eferente del reflejo consta de nervios somáticos
que inervan la laringe y los músculos toracoabdominales. Algunos
antitusivos actúan localmente para anestesiar los nervios aferentes que
inician el reflejo de la tos, mientras que otros actúan inhibiendo el centro
de la tos en la médula.
Los antitusivos de acción local incluyen mentol y
drogas relacionadas que se administran como aerosoles para la garganta o pastillas
para chupar. Los antitusivos de acción central consisten en opioides,
y estos generalmente se administran por vía oral. Casi todos los
fármacos agonistas opioides ejercerán un efecto antitusivo, pero los
opioides que tienen una mayor proporción de efectos antitusivos
con respecto a los efectos analgésicos y eufóricos se suelen utilizar
para este propósito. Éstas incluyen dextrometorfano, codeína, y
hidrocodona.
Dextrometorfano es el D- isómero de un potente agonista
opioide. Es un fármaco antitusivo eficaz, pero no causa somnolencia,
euforia, analgesia u otros efectos sobre el sistema nervioso central,
excepto en dosis muy altas. Por estas razones, el dextrometorfano
está disponible en muchos productos de venta libre para la tos y
otras afecciones del tracto respiratorio, y es el fármaco opioide
antitusivo más utilizado.
Codeína y hidrocodona son agonistas opioides moderados
cuyos efectos analgésicos se describen en Capitulo 23 . Estos
fármacos exhiben una excelente actividad antitusiva a dosis que
producen relativamente poca depresión o euforia del SNC. Están
disponibles en una serie de preparaciones líquidas para la tos que
también pueden incluir guaifenesina, antihistamínicos, y
descongestionantes.
EXPECTORANTES
Un expectorante es una droga que facilita la tos con
mucosidad y otro material de los pulmones. Guaifenesina
es un medicamento oral de venta libre que se ha utilizado para este propósito
durante muchos años. Se supone que reduce la adhesividad y la tensión superficial
de las secreciones del tracto respiratorio y, por lo tanto, facilita su expectoración,
pero se desconoce el mecanismo exacto por el cual el fármaco produce este efecto. A
través de su efecto expectorante, la guaifenesina también puede reducir la
frecuencia de la tos. El fármaco puede ser útil en pacientes con
secreciones espesas y tenaces del tracto respiratorio; en
pacientes con tos seca, no productiva; y en pacientes con
sinusitis para aumentar la hidratación de las vías respiratorias.
TRATAMIENTO DE LA RINITIS
Rinitis alérgica
El tratamiento eficaz de la rinitis alérgica incluye el control
ambiental de los alérgenos, el uso profiláctico de medicamentos
antiinflamatorios y el control de los síntomas con
antihistamínicos y descongestionantes. La mayoría de los
pacientes con síntomas leves pueden tratarse adecuadamente
con un fármaco antihistamínico solo, pero los pacientes con
rinitis moderada a grave suelen beneficiarse de la terapia
antiinflamatoria.
Los antihistamínicos generalmente se emplean durante la exposición
estacional máxima a los pólenes y las esporas de moho. Un fármaco no
sedante de acción prolongada, como cetirizina, loratadina, o fexofenadina
es adecuado para la mayoría de los pacientes (ver Capítulo 26 ). La
difenhidramina es muy eficaz pero provoca sedación y es mejor
reservarla para aliviar los síntomas nocturnos que no responden a otros
antihistamínicos.
Corticosteroides ( glucocorticoides) son los fármacos
antiinflamatorios más eficaces para la rinitis alérgica (ver Cuadro
27.1 ). Formulaciones de budesonida, fluticasona, ciclesonida, y
otros esteroides están disponibles para inhalación nasal con este
propósito. Estos productos son convenientes y eficaces, y provocan
muy pocas reacciones adversas.
Si los medicamentos antiinflamatorios y antihistamínicos no controlan la
congestión nasal, un medicamento descongestionante como pseudoefedrina ver
Capítulo 8 ) también se pueden agregar al régimen. Sin embargo, los
descongestionantes a menudo no son necesarios si los pacientes toman un
medicamento antiinflamatorio al inicio de las alergias estacionales o usan un
medicamento antihistamínico cuando comienzan los síntomas.
Ipratropio se utiliza ocasionalmente para el tratamiento de
la rinorrea asociada a rinitis. Hay una formulación en aerosol
nasal disponible para este propósito, pero no alivia la picazón ni
la congestión nasal.
La inflamación, el malestar y el prurito oculares pueden ser
aspectos particularmente problemáticos de las alergias estacionales.
Cro- molyn y lodoxamida están disponibles en formulaciones
oculares tópicas que son efectivas para prevenir los síntomas de conjuntivitis
alérgica. Los síntomas oculares leves se pueden tratar con
descongestionantes tópicos y antihistamínicos orales o tópicos,
como azelastina y olopatadina. Los síntomas oculares más graves
pueden controlarse con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
tópico, como el ketorolaco ver Capítulo 30 ). Los corticosteroides
tópicos generalmente no se usan para la conjuntivitis alérgica,
porque su uso ocular a largo plazo se asocia con un aumento de la
presión intraocular y cataratas.
Rinitis viral
La rinitis viral (el resfriado común) es una condición autolimitada
que se trata mejor de manera conservadora. Analgésicos como paracetamol
o ibuprofeno ( ver Capítulo 30 ) puede aliviar los dolores y las
molestias, mientras que los descongestionantes como
pseudoefedrina ver Capítulo 8 ) reducir la congestión nasal, y ipratropio
controlará la rinorrea. Algunos médicos recomiendan el uso a
corto plazo (10 días) de productos que contienen
Equinácea que estimula el sistema inmunológico y puede
acortar la duración y la gravedad de la rinitis viral. Uso
prolongado de Equinácea Sin embargo, puede inhibir el sistema
inmunológico.
 Capitulo 27 Farmacología respiratoria 321

FÁRMACOS PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA
La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético que es el enfermedad
hereditaria más común en poblaciones caucásicas. Es un trastorno genético
autosómico recesivo causado por mutaciones de un gen del canal de iones
cloruro, el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR).
Hay alrededor de 2000 o más mutaciones en el gen CFTR asociadas con la FQ.
La mutación más común en caucásicos conduce a la
deleción de un solo aminoácido, fenilalanina, en la posición 508 (F508 del).
La prevalencia de La FQ es 1 de cada 2500 recién nacidos, con una
frecuencia de portadores heterocigotos de 1 en 25. La mediana de edad
de supervivencia es ahora de 40 años, una mejora con respecto a los
pronósticos anteriores cuando los niños con FQ no vivían para ir a la
escuela secundaria. Se cree que la mutación de la FQ puede haber tenido
una ventaja selectiva durante el avance de la civilización occidental, ya
que los heterocigotos son resistentes al tifus y al cólera.
• Los corticosteroides, los fármacos antiinflamatorios más
eficaces, suelen administrarse por inhalación a largo
plazo para prevenir ataques de asma y EPOC. Por vía oral
o parenteral
Los esteroides administrados se utilizan para el tratamiento
del asma crónica grave o las exacerbaciones agudas del
asma.
• El cromoglicato sódico y los fármacos relacionados se utilizan
de forma profiláctica en el tratamiento del asma leve a
moderada, la conjuntivitis alérgica y trastornos relacionados.
Tienen pocos efectos adversos.
• Los inhibidores de leucotrienos tienen actividad antiinflamatoria
y broncodilatadora y ofrecen una terapia oral conveniente para
la prevención de ataques asmáticos. Montelukast y zafirlukast
son antagonistas de los receptores de leucotrienos y el zileutón
es un inhibidor de la síntesis de leucotrienos.

La proteína del canal CFTR normalmente transporta Cl - iones de las
células epiteliales en el lado luminal, trayendo Na + y agua con él. Los
pacientes con FQ y proteínas CFTR defectuosas experimentan una
acumulación excesiva de moco en los pulmones, el páncreas y otros
órganos. En los pulmones, el moco excesivo obstruye las vías
respiratorias y proporciona un puerto seguro para el crecimiento
bacteriano, lo que provoca infecciones, daño pulmonar y progresión a
insuficiencia respiratoria.
Dornasa alfa ( PAG ulmozyme) es un agente mucolítico que
apunta y escinde el ADN extracelular de la invasión de neutrófilos
para disminuir la viscosidad del moco. Es desoxirribonucleasa I
humana recombinante, con una secuencia de aminoácidos primaria
idéntica a la enzima humana. Para prevenir o tratar la inevitable
infección pulmonar bacteriana, se encuentran disponibles
formulaciones especiales de antibióticos. Aztreonam para
inhalación y tobramicina La solución para inhalación o el polvo para
inhalación son terapias efectivas para prevenir o tratar las bacterias
que producen infecciones de la lengua en pacientes con FQ.
Dos nuevos fármacos se dirigen a la propia proteína CFTR defectuosa,
denominada Moduladores CFTR. Debido a que diferentes mutaciones
causan diferentes disfunciones de proteínas, los moduladores de CFTR
son efectivos solo en personas con ciertas mutaciones. Ivacaftor
(K alydeco) se dirige a mutaciones como G551D, R117H, S1251N y
una serie de otras sustituciones de un solo aminoácido. En estos • Se deben controlar los niveles de teofilina para asegurar la
pacientes, ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, aumentando eficacia y prevenir la toxicidad. Los efectos adversos incluyen
el transporte de iones cloruro por aumentando la probabilidad de
apertura de canal ( o puerta) de la proteína CFTR. Sin embargo,
ivacaftor es no es efectivo en el F508 del mutación, que es el defecto • El omalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la IgE que se usa
de FQ más común en los Estados Unidos. Para abordar este asunto, lumacaftor
con ivacaftor ( O rkambi)
fue aprobado recientemente. Lumacaftor es un fármaco acompañante,
llevar la proteína CFTR defectuosa a la superficie celular.
Una vez allí, ivacaftor puede potenciar la proteína CFTR
mutada, lo que no ser traficado a la superficie de la celda
sin lumacaftor debido a su mutación y plegamiento incorrecto de la
proteína. Hay otros fármacos revolucionarios en proceso de desarrollo
que pronto ofrecerán al paciente con FQ la oportunidad de una vida útil
más completa.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los medicamentos utilizados en el tratamiento del asma se
clasifican como agentes antiinflamatorios o
broncodilatadores.
• El roflumilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 con
efectos antiinflamatorios que se utiliza en el tratamiento de las
exacerbaciones de la bronquitis crónica en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• De acción corta β 2- Los agonistas de los adrenorreceptores son los
broncodilatadores más eficaces para el tratamiento de
broncoespasmo agudo. Algunos ejemplos son albuterol y
terbutalina. Actuacion larga β 2- Los agonistas, salmeterol y
formoterol, se utilizan para la prevención crónica.
El indacaterol es un β 2- agonista aprobado recientemente
para el tratamiento de la EPOC una vez al día.
• β 2- Los agonistas pueden causar una estimulación cardíaca
excesiva y su uso ha provocado muertes.
• El ipratropio y el tiotropio son muscarínicos
antagonistas de los receptores que se utilizan principalmente para tratar la
EPOC.
• La teofilina tiene actividad antiinflamatoria y
broncodilatadora y es útil para el tratamiento del asma
y la EPOC. El metabolismo de la teofilina se ve afectado
por el tabaquismo y por la administración concomitante
de fármacos que inhiben el citocromo P450. Niños y
fumadores
metabolizan la teofilina más rápidamente que los
adultos no fumadores.
toxicidad gastrointestinal, del sistema nervioso central y
cardíaco.
por inyección para el asma alérgica grave, mientras que el
mepolizumab y el reslizumab son anticuerpos monoclonales contra la
interleucina-5 que se usan para tratar el asma eosinofílica grave.
• Los antitusivos se utilizan para suprimir la tos seca y no
productiva. El dextrometorfano está disponible sin
receta, mientras que la codeína y la hidrocodona se
encuentran en muchas preparaciones para la tos
• recetadas. La rinitis alérgica se trata con
antiinflamatorios (corticosteroides y compuestos de
cromolín), antihistamínicos y descongestionantes.
• La farmacoterapia para el tratamiento de la fibrosis quística es
limitada, aunque ahora hay algunos agentes nuevos disponibles
que se dirigen a la proteína del canal de iones cloruro defectuoso.
322 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

Preguntas de revisión 4. Una niña de 15 años con asma grave provocada por alergias
estacionales está recibiendo inyecciones dos veces al mes de un
1. ¿Cuál de las siguientes describe correctamente a anticuerpo monoclonal. ¿Qué mediador del asma es
montelukast? antagonizado por este fármaco?
(A) bloquea los receptores de los leucotrienos C 4, D 4, y E 4 (A) inmunoglobulina E
(B) inhibe las enzimas del citocromo P450 (B) leucotrieno C4
(C) se administra dos veces al día (C) proteína básica principal
(D) inhibe la formación de leucotrienos A 4 (D) histamina
(MI) se excreta inalterado en la orina (MI) interleucina-2
2. ¿Qué fármaco utilizado para el tratamiento del asma inhibe la 5. Un hombre que recibe tratamiento por asma grave experimenta un
5-lipoxigenasa? episodio de taquicardia potencialmente mortal que requiere tratamiento
(A) teofilina de emergencia. ¿Qué fármaco es más probable que sea el responsable
(B) zileuton de este efecto adverso?
(C) zafirlukast (A) budesonida
(D) fluticasona (B) ipratropio
(MI) roflumilast (C) formoterol
3. Una mujer con conjuntivitis alérgica usa un medicamento que (D) cromolín
previene la liberación de mediadores químicos de los (MI) montelukast
mastocitos. ¿Qué mecanismo es responsable de este efecto
farmacológico?
(A) activación de β 2- adrenoceptores
(B) disminución de la producción de citocinas
(C) bloqueo de los receptores muscarínicos
(D) inhibición de la 5-lipoxigenasa
(MI) bloqueo de la entrada de calcio
 Farmacología gastrointestinal
28
CAPÍTULO

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS GASTROINTESTINALES

Medicamentos para la úlcera péptica Medicamentos para el estreñimiento

Histamina H 2 Antagonistas de receptores • Óxido de magnesio, fosfato de sodio,

• Famotidina (P EPCID) a • lactulosa, polietilenglicol (M IRA L HACHA)
• Psilio (M ETAMUCIL), policarbofilo de calcio
Inhibidores de la bomba de protones
(F IBERCON)
• Omeprazol (P RILOSEC) B
• Docusate (C OLACE, S URFAK)
Antiácidos gástricos • Bisacodilo (D ULCOLAX)
• Hidróxido de aluminio y magnesio • Lubiprostona (A MITIZA)
• Carbonato de calcio • Linaclotida (L INZESS)
Fármacos citoprotectores Agentes antidiarreicos
• Misoprostol (C YTOTEC)
• Sucralfato • Loperamida (I MODIO)
• Difenoxilato (L OMOTIL)
Medicamentos para las enfermedades inflamatorias del intestino
• Eluxadolina (V IBERZI)
• Alosetrón (L OTRONEX) mi
• Mesalamina (A SACOL HD)
• Infliximab (R EMICADE) C Medicamentos para las náuseas y los vómitos
• Hidrocortisona • Ondansetrón (Z OFRAN) F
• Budesonida (U CERIS) • Prometazina (P HENERGAN) gramo
• Aprepitant (E ARREGLAR) h
Agentes que afectan la motilidad
• Dronabinol (M ARINOL) I
• Metoclopramida (R EGLAN) • Dexametasona
• Atropina D • Trimetobenzamida (T IGAN)
a También cimetidina (T AGAMET), ranitidina (Z ANTAC), y nizatidina (A XID).
B También esomeprazol (N EXIUM), lansoprazol (P REVACID), rabeprazol (A CIP H EX), y pantoprazol (P ROTONIX).
C También adalimumab (H UMIRA), golimumab (S IMPONI), y vedolizumab (E NTYVIO).
D También hiosciamina (L EVSIN), diciclomina (B ENTYL), y escopolamina (T RANSDERM S POLICÍA).

mi También rifaximina (X IFAXAN) y crofelemer (F ULYZAQ).

F También granisetrón, palonosetrón (A LOXI), y dolasetron (A NZEMET). El odansetrón también está disponible como película soluble oral (Z UPLENZ).
gramo También dimenhidrinato (D RAMAMINA), meclizina (A NTIVERT), y doxilamina con piridoxina (D ICLEGIS).
h También fosaprepitant, rolapiptant (V ARUBI), y la combinación de netupitant con palonosetron (A KYNZEO).
I Disponible también como solución oral de dronabinol (S YNDROS). Existe un agente cannabinoide similar, la nabilona (C ESAMET), también disponible.

INFORMACIÓN GENERAL En los países desarrollados, el número de personas que albergan

Las quejas gastrointestinales (GI) se encuentran entre las razones más
comunes por las que las personas buscan atención médica, y se ha
desarrollado una gran cantidad de medicamentos para tratar estas afecciones.
En este capítulo se describen los fármacos utilizados en el tratamiento de la
úlcera péptica, las enfermedades inflamatorias del intestino, los trastornos de
la motilidad gastrointestinal y las náuseas y los vómitos.
FÁRMACOS PARA LA ÚLCERA PÉPTICA
La úlcera péptica se caracteriza por dolor epigástrico, pérdida de
apetito y pérdida de peso causada por excavaciones inflamadas
(úlceras) de la mucosa y el tejido subyacente del tracto
gastrointestinal superior. Las úlceras resultan del daño a la
membrana mucosa que normalmente protege el esófago, el
estómago y el duodeno del ácido gástrico y la pepsina. Este daño a
menudo es causado por Helicobacter pylori infección, pero los
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y otros
factores pueden causar o contribuir a las úlceras pépticas.
H. pylori aumenta de menos del 5% al nacer a aproximadamente el 20%
a la edad de 45 años. Sin embargo, solo una pequeña proporción de
personas que albergan este organismo bacteriano desarrollará la
enfermedad de úlcera péptica. Entre los que corren mayor riesgo se
encuentran las personas que fuman, ingieren cantidades excesivas de
alcohol o AINE, son ancianos o tienen isquemia gastrointestinal. El uso
prolongado de glucocorticoides también aumenta el riesgo de
enfermedad ulcerosa péptica.
H. pylori se puede encontrar en el tracto gastrointestinal de casi
todos los pacientes con úlceras duodenales y en aproximadamente el
80% de los pacientes con gástrico úlceras. H. pylori - Se cree que la
gastritis inducida precede al desarrollo de úlceras pépticas en la mayoría
de las personas (ver Recuadro 28.1 ). El organismo se adhiere a las células
epiteliales y libera enzimas que dañan las células de la mucosa y causan
inflamación y destrucción de tejidos. Erradicación de H. pylori
cura la mayoría de las úlceras pépticas y reduce significativamente la tasa de
recurrencia de las úlceras gástricas y duodenales.

323
324 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
RECUADRO 28.1 UN CASO DE REAPARICIÓN
DOLOR EPIGÁSTRICO
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 50 años le cuenta a su médico sobre un dolor epigástrico
ardiente que lo ha despertado por la noche durante las últimas 3 semanas.
El dolor a menudo comienza a última hora de la mañana y se alivia con
alimentos o antiácidos, pero reaparece aproximadamente 3 horas después
de una comida y durante el sueño. Por lo demás, ha estado sano y sus
signos vitales y los hallazgos del examen físico son normales. Se toman
muestras de sangre para análisis químicos de rutina y recuentos de células
sanguíneas. Una prueba rápida de ureasa para Helicobacter pylori
es positivo y está programado para endoscopia gastrointestinal,
que revela una úlcera inflamada en la pared del bulbo duodenal.
Una biopsia de la mucosa gástrica confirma la presencia de
H. pylori. El paciente niega cualquier alergia a medicamentos y se le
administra una combinación de rabeprazol más amoxicilina, claritromicina
y tinidazol durante 14 días. Sus síntomas mejoran notablemente después
de varios días de terapia. Una vez finalizada la terapia, el resultado de una
prueba rápida de ureasa para H. pylori es negativo y la endoscopia
confirma la cicatrización de la úlcera.
DISCUSIÓN DEL CASO
H. pylori La infección es responsable de la mayoría de los casos de úlcera
duodenal. El dolor epigástrico es el síntoma más común; generalmente se
alivia con la comida, pero a menudo despierta al paciente por la noche.
Varias pruebas para H. pylori están disponibles, incluida la prueba rápida
de ureasa. La endoscopia es una herramienta valiosa para determinar el
tipo y la ubicación de una úlcera péptica y permite que la biopsia distinga
las úlceras gástricas simples del cáncer de estómago. También puede
identificar una úlcera sangrante y permitir que la coagulación de la sonda
láser detenga el sangrado. El tratamiento de las úlceras pépticas causadas
por H. pylori se ha mejorado continuamente y los regímenes actuales a
menudo emplean un inhibidor de la bomba de protones y dos o más
agentes antimicrobianos. Los patrones locales de resistencia a los
antibióticos deben guiar la selección de fármacos.
Los agentes utilizados para tratar la úlcera péptica incluyen medicamentos que
eliminan H. pylori, fármacos que reducen la acidez gástrica y fármacos que ejercen
un efecto citoprotector sobre la mucosa GI.
Medicamentos que reducen la acidez gástrica
El ácido gástrico promueve el desarrollo de úlceras pépticas al dañar
el tejido submucoso y al convertir el pepsinógeno en pepsina, que
es una enzima proteolítica. La fisiología de la secreción de ácido
gástrico y los sitios de acción del fármaco se ilustran en Figura 28.1 .
Los principales estimulantes fisiológicos de la secreción de ácido
gástrico son gastrina, acetilcolina, y histamina
La gastrina es una hormona secretada por las células G en el antro
gástrico, mientras que la acetilcolina se libera de las terminales del
nervio vago. Gastrina y acetilcolina directamente estimular la secreción
de ácido por las células parietales, y también estimulan la liberación de
histamina de las células paracrinas (similares a las enterocromafines).
La histamina estimula H 2 receptores ubicados en las células parietales y
provocan la secreción de ácido a través del monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) estimulación de la bomba de protones (H +, K + -ATPasa).
El nervio vago media la fase cefálica de la secreción de ácido
gástrico provocada por el olfato, el gusto y el pensamiento de la
comida. La gastrina interviene en la fase gástrica de la secreción
ácida inducida por la presencia de alimentos en el estómago. La
histamina aumenta las fases cefálica y gástrica de la secreción
ácida y media la secreción ácida basal en ayunas.
El nivel de acidez gástrica se puede reducir neutralizando el
ácido gástrico con antiácidos o inhibiendo
secreción ácida con histamina H 2 antagonista del receptor o un inhibidor
de la bomba de protones (IBP).
Histamina H 2 Antagonistas de receptores
El h 2 antagonistas del receptor (H 2 bloqueadores) incluyen
cimetidina, famotidina, ranitidina y nizatidina.
Química, mecanismos y efectos
La estructura de H 2 bloqueadores es similar al de la histamina ( Figura
28.2 ), lo que permite que las drogas compitan con la histamina.
para unirse a H 2 receptores en las células parietales gástricas (ver
Figura 28.1 ). El h 2 Se ha demostrado que los bloqueadores son potentes
inhibidores de ambos secreción estimulada por la comida y basal
secreción de ácido gástrico. Reducen el volumen y la concentración de
ácido gástrico y producen una reducción proporcional en la producción
de pepsina porque el ácido gástrico cataliza la conversión de
pepsinógeno inactivo en pepsina.
El h 2 Los bloqueadores también reducen la secreción de Factor intrínseco, pero
no lo suficiente como para reducir significativamente la vitamina
B 12 absorción. No tienen ningún efecto sobre el tiempo de vaciado
gástrico, la presión del esfínter esofágico o la enzima pancreática.
secreción.
Farmacocinética
El h 2 Los bloqueadores se absorben bien en el intestino y sufren
diversos grados de inactivación hepática antes de ser excretados.
en la orina. Aunque la vida media de la mayoría de H 2 bloqueadores
es de sólo 2 a 3 horas, su duración clínica de acción se considera-
hábilmente más largo Cuadro 28.1 ), y estos fármacos suelen
administrarse una o dos veces al día.
Indicaciones
El h 2 Los bloqueadores se utilizan para tratar afecciones asociadas con
producción excesiva de ácido, incluyendo dispepsia, úlcera péptica
enfermedad y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Una H 2
El bloqueador se usa ocasionalmente en combinación con anH 1 bloqueador
para el tratamiento de reacciones alérgicas que no responden
a una H 1 bloqueador solo.
Dispepsia, o acidez, se caracteriza por epigastrio
malestar después de las comidas. A menudo se asocia con una digestión
deteriorada y una acidez estomacal excesiva. Varias dosis bajas
formulaciones de H 2 los antagonistas de los receptores están disponibles
sin receta médica para la prevención y el tratamiento de la dispepsia.
Estos productos son más eficaces cuando se toman 30 minutos antes de
la ingestión de una comida que provoque dispepsia.
Para el tratamiento de la enfermedad de úlcera péptica, H 2 Los
bloqueadores se administran una o dos veces al día en dosis que aumentan la
pH gástrico superior a 4 durante al menos 13 horas al día. La mayoría de las
autoridades recomiendan administrar una sola dosis diaria antes de acostarse para
garantizar que la secreción de ácido se suprima durante toda la noche. Los IBP
generalmente se prefieren para el tratamiento de la úlcera péptica porque curan casi
el 90% de las úlceras en 4 semanas (cuando se usan solos), mientras que
H 2 los bloqueadores requieren de 6 a 8 semanas para alcanzar este nivel de
eficacia.
Interacciones y efectos adversos
El h 2 los bloqueadores causan pocos efectos adversos. La cimetidina es
débil actividad antiandrogénica y puede causar ginecomastia
en hombres de edad avanzada, pero esta reacción es infrecuente con otros
H 2 bloqueadores.
La cimetidina es un conocido inhibidor del citocromo P450
isoenzimas CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. Estas isoenzimas
 Capitulo 28 Farmacología gastrointestinal 325

Aluminio y
magnesio
hidróxidos
y calcio
Citoprotector Bicarbonato carbonato
Lumen gástrico efecto

Sucralfato Moco H+

ATPasa
Célula epitelial Célula parietal

K+
+
+
Proteína
Bicarbonato quinasas California 2+

Lansoprazol y
Moco + omeprazol

acampar
+ - + + +

PG PG H2 METRO 3 GRAMO

Cimetidina,
Misoprostol
famotidina,
y ranitidina
Gastrina
Sangre Histamina Acetilcolina
F IGURE 28.1. Fisiología de la secreción de ácido gástrico y sitios de acción de los fármacos. El ácido gástrico es secretado por la bomba de
protones (H +, K + -ATPasa) ubicada en la membrana luminal de las células parietales. La H +, K + -ATPasa es estimulada por histamina,
acetilcolina y gastrina, y es bloqueada irreversiblemente por los inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol,
omeprazol). El efecto de la histamina es bloqueado por H 2 antagonistas de los receptores (cimetidina, famotidina y ranitidina).
Las prostaglandinas (p. Ej., Misoprostol) inhiben la secreción de ácido gástrico y estimulan la secreción de moco y bicarbonato
por células epiteliales. El sucralfato se une a las proteínas del cráter de la úlcera y ejerce un efecto citoprotector, mientras que
los antiácidos (hidróxidos de aluminio y magnesio y carbonato de calcio) neutralizan el ácido en la luz gástrica.
acampar, Monofosfato de adenosina cíclico; GRAMO, receptor de gastrina; H 2, histamina H 2 receptor; METRO 3, muscarínico M 3
receptor; PG, receptor de prostaglandinas.

CUADRO 28.1 Propiedades de los fármacos para la úlcera péptica

DURACIÓN
CLASE DE DROGAS DE ACCIÓN VENTAJAS DESVENTAJAS
Agentes antimicrobianos Varía Curar Helicobacter pylori infección y Aumento de la resistencia microbiana (p. Ej.,
úlcera péptica cuando se usa con inhibidores de resistencia a claritromicina)
la secreción de ácido

Fármacos citoprotectores (sucralfato) * 6 a 12 horas Pocos efectos adversos; útil cuando otros Utilidad limitada para H. pylori –Úlceras inducidas;
drogas no toleradas puede afectar la absorción de otras drogas

Antiácidos gástricos 3-4 horas Pocos efectos adversos; acción rápida Principalmente para el alivio de los síntomas

Histamina H 2 antagonistas de los receptores * 12 horas Pocos efectos adversos; bien tolerado No es tan efectivo como los IBP

Inhibidores de la bomba de protones (IBP) * 24 a 48 horas Inhibidores de ácido más eficaces Más efectos e interacciones adversos que
otras drogas

* Las tasas de recurrencia son altas cuando los pacientes con úlcera péptica no reciben tratamiento para H. pylori infección. PPI, Inhibidor de la bomba de protones.

participan en el metabolismo de numerosos fármacos, incluidos Inhibidores de la bomba de protones

alprazolam, carbamazepina, cisaprida, disopiramida, felodipina, Los PPI incluyen esomeprazol, lansoprazol, omeprazol,
lovastatina, fenitoína, saquinavir, triazolam y warfarina. Es posible que pantoprazol, y rabeprazol.
sea necesario reducir la dosis de estos medicamentos en los pacientes.
tomando cimetidina. Otro H 2 Los bloqueadores no inhiben significativamente las Química y farmacocinética
enzimas P450 y se prefieren para los pacientes que reciben Los IBP son profármacos lábiles al ácido que se administran por vía oral como
terapia farmacológica concomitante. liberación sostenida, con recubrimiento entérico preparativos para
326 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
CH 2 CH 2 NUEVA HAMPSHIRE 2
norte norte
Histamina
CH 3 CH 2 SCH 2 CH 2 norte CNHCH 3
HN
norte norte
Cimetidina
F IGURE 28.2. Estructuras de histamina y serotonina y sus antagonistas. La cimetidina es una histamina H 2
antagonista del receptor cuya estructura es similar a la de la histamina. El ondansetrón es un 5-HT de serotonina 3 antagonista del receptor
cuya estructura es similar a la de la serotonina. Las partes de las estructuras que son similares no están sombreadas.
protéjalos del ácido del estómago. Una vez absorbidos en el
intestino, los fármacos se distribuyen a los canalículos
secretores de la mucosa gástrica y se convierten en metabolitos
activos que se unen a la bomba de protones. Estos fármacos
finalmente se metabolizan a compuestos inactivos en el hígado,
principalmente por el citocromo P450 (CYP) 2C19, y estos
compuestos se excretan en la orina y las heces. Personas con
CYP2C19 fenotipos de metabolizadores extensivos (rápidos) y
ultrarrápidos puede requerir dosis más altas de IBP para curar
la úlcera péptica.
Mecanismos y efectos
Los metabolitos activos de los IBP forman un enlace disulfuro covalente con un
residuo de cisteinilo en el bomba de protones (H +, K + -ATPase)
que se encuentra en la membrana luminal de las células parietales gástricas (ver
Figura 28.1 ). Los medicamentos inhiben irreversiblemente la bomba de
protones y evitan la secreción de ácido gástrico durante un período
prolongado. Los fármacos pueden producir una inhibición dependiente de la
dosis de hasta 95% de la secreción de ácido gástrico y una sola dosis puede
inhibir la secreción de ácido durante 1 a 2 días. Por lo tanto, los PPI son
más eficaz que el H 2 bloqueadores para reducir la acidez
gástrica (ver Cuadro 28.1 ).
Indicaciones
Los IBP son muy eficaces para tratar la enfermedad de úlcera péptica.
Por lo general, curan del 80% al 90% de las úlceras pépticas en 2
semanas o menos cuando se usan en combinación con antibióticos.
mientras que H 2- Las combinaciones de bloqueadores curan entre un 70% y un 80%
en 4 semanas.
Los IBP también son los fármacos de elección para los pacientes con Síndrome
una combinación de hidróxidos de aluminio y magnesio. Estas
de Zollinger-Ellison, una condición caracterizada por úlceras severas
resultantes de Tumores secretores de gastrina (gastrinomas). Se
requieren dosis más altas para tratar a pacientes con esta afección que
para tratar a pacientes con enfermedad de úlcera péptica típica.
Los IBP también son los medicamentos más eficaces para tratar
la ERGE y están disponibles sin receta para el tratamiento de
dispepsia y acidez. Por último, los IBP se pueden utilizar para prevenir
úlceras pépticas y hemorragias en personas que reciben tratamiento en
dosis altas o a largo plazo con AINE como diclofenaco (ver
Capítulo 30 ).
HO
CH 2 CH 2 NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
Serotonina
O
CH 2 norte
norte
C norte
H3 C
norte
CH 3
Ondansetrón
Interacciones y efectos adversos
Los IBP generalmente se toleran bien y el uso a corto plazo generalmente
causa pocos efectos adversos. En algunos pacientes se han producido efectos
secundarios leves en el aparato digestivo y el sistema nervioso central (SNC), y
también se han informado erupciones cutáneas y niveles elevados de enzimas
hepáticas. Aunque muchos pacientes con ERGE han tomado IBP durante varios
años sin efectos secundarios significativos,
hipomagnesemia niveles bajos de magnesio en sangre) pueden ocurrir en personas
que toman el medicamento durante más de un año. Los estudios también sugieren
que el uso prolongado de IBP en dosis altas también puede causar
enfermedad renal crónica. Las dosis altas de IBP también se han
asociado con mayor riesgo de osteoporosis, y existe un pequeño
potencial de que estos medicamentos causen malabsorción de
Vitamina B 12. Además, los IBP pueden aumentar ligeramente el riesgo de neumonía
adquirida en la comunidad y ciertos Infecciones gastrointestinales
incluso Clostridium difficile infección.
Los IBP pueden elevar los niveles séricos de metotrexato,
particularmente en pacientes que toman dosis más altas de
metotrexato. Omeprazol y esomeprazol previenen la activación de clopidogrel
inhibiendo CYP2C19, lo que conduce a niveles más bajos de
clopidogrel, y estos IBP no deben usarse con este fármaco
antiplaquetario (ver Capítulo 16 ). Pantoprazol no parece causar esta
interacción y puede usarse al mismo tiempo que clopidogrel.
Antiácidos gástricos
Los antiácidos gástricos neutralizan químicamente el ácido del
estómago. Esto eleva el pH GI lo suficiente como para aliviar el dolor de
la dispepsia y la indigestión ácida y para permitir la curación de las
úlceras pépticas. Los antiácidos más utilizados son carbonato de calcio y
sustancias están disponibles en tabletas masticables y en suspensiones
líquidas. Cuando se usa solo, el hidróxido de aluminio puede causar
estreñimiento, mientras que el hidróxido de magnesio a menudo causa
diarrea. Por tanto, la combinación de hidróxidos de aluminio y magnesio
tiene un efecto relativamente neutro sobre la motilidad GI. El carbonato
de calcio también puede causar estreñimiento y grandes dosis de
carbonato de calcio pueden provocar un rebote en la secreción de ácido.
Los antiácidos están disponibles sin receta y se usan
comúnmente para tratar indigestion gastrica y dispepsia.

Productos de venta libre que contienen una dosis baja de histamina
H 2 también están disponibles un antagonista y un antiácido. Los antiácidos se
usaban anteriormente para tratar las úlceras pépticas, pero deben ser
tomado en grandes dosis a intervalos frecuentes para este propósito, y la
secreción de ácido nocturna es particularmente difícil de controlar con
antiácidos. Por lo tanto, en la actualidad rara vez se usan solos para
tratar la úlcera péptica.
Fármacos citoprotectores
Sucralfato y misoprostol ambos protegen la mucosa GI, pero lo
hacen por diferentes medios (ver Figura 28.1 ).
Sucralfato
Química, mecanismos y efectos. El sucralfato es un
polímero viscoso de octasulfato de sacarosa e hidróxido de aluminio.
Este polisacárido sulfatado se adhiere a los cráteres de úlceras
y células epiteliales, e inhibe la hidrólisis de proteínas de la mucosa catalizada
por pepsina. Sucralfato también estimula la síntesis de prostaglandinas en
las células de la mucosa. Estas acciones forman una barrera protectora contra
el ácido y la pepsina y facilitan la curación de las úlceras.
Farmacocinética. El sucralfato se administra por vía oral en forma de
tableta o suspensión. La droga es no absorbido significativamente del
intestino y se excreta principalmente en las heces. Los pacientes
absorben una pequeña cantidad de aluminio del fármaco, por lo que el
sucralfato debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia
renal.
Indicaciones En la gestión de la enfermedad de úlcera péptica,
el sucralfato se puede utilizar para tratar úlceras activas o para suprimir
la recurrencia de úlceras. Es menos eficaz que los fármacos que inhiben
la secreción de ácido gástrico y se utiliza principalmente en pacientes.
que no puede tolerar H 2 bloqueadores o IBP.
Efectos e interacciones adversas. Aunque el sucralfato
causa muy pocos efectos adversos sistémicos, Ocasionalmente se han
informado estreñimiento y otras alteraciones gastrointestinales y
laringoespasmo. El uso de sucralfato puede perjudicar la absorción de
otras drogas ( por ejemplo, digoxina, fluoroquinolonas, ketoconazol y
fenitoína). Para prevenir este problema, el sucralfato debe ingerirse 2
horas antes o después de tomar estos otros medicamentos.
Misoprostol
Como se discutió en Capítulo 26 , el misoprostol es un prostaglandina
mi 1 cosa análoga. El fármaco ejerce un efecto citoprotector al inhibir la
secreción de ácido gástrico y promover la secreción de moco. Glucocorticoides
Hidrocortisona y otros glucocorticoides (ver Capítulo 33 ) se han
y bicarbonato. Está principalmente indicado para la prevención de úlceras
gástricas y duodenales en pacientes que toman AINE a largo plazo. utilizado ampliamente para el tratamiento de ambos colitis
El misoprostol es caro y generalmente se reserva para pacientes con ulcerosa y Enfermedad de Crohn. En casos de colitis ulcerosa
alto riesgo de úlceras inducidas por AINE, incluidos los ancianos y leve, pueden administrarse eficazmente como enemas rectales.
aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica. En casos de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa más grave,
El misoprostol se administra por vía oral cuatro veces al día con
alimentos durante el tratamiento con AINE. La diarrea y los calambres
intestinales son los efectos adversos más comunes, pero también
pueden ocurrir otras reacciones gastrointestinales.
El misoprostol puede estimular las contracciones uterinas e inducir el parto
en mujeres embarazadas, por lo que es contraindicado durante el
embarazo.
TRATAMIENTO DE HELICOBACTER
PYLORI INFECCIÓN
Los estudios muestran que del 80% al 90% de los pacientes con úlcera
péptica que solo son tratados con un inhibidor del ácido gástrico tienen
Capitulo 28 Farmacología gastrointestinal 327
recurrencia de la úlcera dentro de 1 año después de suspender esta
terapia. Por el contrario, menos del 10% de los pacientes que reciben
tanto un inhibidor del ácido gástrico como agentes antimicrobianos para
eliminar H. pylori tienen una recurrencia, y este tipo de
terapia de combinación es ahora el estándar de atención. Los médicos deben
emplear regímenes que tengan una tasa de curación del 90% en su localidad.
El tratamiento de H. pylori La infección ha evolucionado
continuamente y se deben consultar las últimas directrices para conocer
las recomendaciones actuales. La mayoría de los regímenes ahora
incluyen un IBP más dos o tres agentes antimicrobianos (lo que se
denomina terapia triple o cuádruple). Un estudio reciente encontró que
la combinación de rabeprazol más amoxicilina, claritromicina y
metronidazol produjo una tasa de curación más alta que la terapia triple
con dos de estos antibióticos o la terapia secuencial con rabeprazol más
amoxicilina seguida de rabeprazol más los otros dos antibióticos. Se han
utilizado varios otros agentes antimicrobianos para tratar H. pylori la
infección y los patrones de resistencia local influyen en la decisión de qué
agentes utilizar. La terapia suele durar de 10 a 14 días y debe continuarse
hasta la erradicación de H. pylori se confirma mediante una prueba de
laboratorio. Las úlceras gástricas a menudo requieren un tratamiento
más prolongado que el requerido para las úlceras duodenales.
Histamina H 2 bloqueadores o sucralfato más agentes antimicrobianos se
puede utilizar para tratar H. pylori pero a menudo requiere 4 o
más semanas de tratamiento y generalmente se reserva para personas
que no pueden tomar un IBP. Las propiedades de los agentes
antimicrobianos se analizan en los capítulos de la Sección VII.
FÁRMACOS PARA LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES
Las dos enfermedades inflamatorias del intestino más comunes son
colitis ulcerosa y Enfermedad de Crohn. En la colitis ulcerosa, la
inflamación de la mucosa GI se limita al colon y al recto. En la
enfermedad de Crohn, la inflamación es transmural y puede ocurrir
en cualquier parte del tracto gastrointestinal.
Los calambres abdominales y la diarrea son las quejas más comunes
de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Muchos
pacientes experimentan exacerbaciones agudas separadas por períodos
de remisión, pero la enfermedad prolongada puede ocurrir en personas
con enfermedad grave. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn
generalmente se tratan con glucocorticoides, mesalamina, y
infliximab.
generalmente se administran por vía oral o parenteral.
Budesonida, comercializado como U ceris, es un glucocorticoide
específicamente indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Está
formulado bajo esta marca como una tableta de liberación prolongada o Espuma
de aerosol rectal.
Los glucocorticoides a menudo pueden inducir la remisión de la
colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, pero han demostrado ser
menos valiosos para mantener la remisión, en particular sin causar
efectos adversos molestos.
Aminosalicilatos
Sulfasalazina, olsalazina y su metabolito activo mesalamina se
utilizan para inducir y mantener la remisión de
328 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
colitis ulcerosa, pero son menos eficaces para mantener la remisión
de la enfermedad de Crohn.
Sulfasalazina es un compuesto de sulfonamida que no se absorbe
bien en el intestino. Las bacterias del colon convierten la sulfasalazina en
ácido 5-aminosalicílico ( mesalamina) y sulfapiridina. La olsalazina es un
compuesto de salicilato que las bacterias del colon también convierten
en mesalamina. Se cree que la mesalamina ejerce efectos
antiinflamatorios al inhibir síntesis de prostaglandinas y posiblemente
inhibiendo la migración de células inflamatorias hacia la pared intestinal.
La mesalamina también es un eliminador de radicales libres de
superóxido. Puede administrarse como supositorio rectal, suspensión
rectal o tableta oral de liberación retardada. Actúa principalmente en el
intestino, pero aproximadamente el 15% del fármaco se absorbe en la
circulación.
Agentes inmunosupresores
Los agentes inmunosupresores pueden ser útiles para mantener la
remisión en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
grave. Infliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos
monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α), una
sustancia que se cree que juega un papel en la patogénesis de estas
condiciones, así como en la artritis reumatoide (ver Capítulo 30 ).
Vedolizumab es un antagonista del receptor de la integrina indicado
para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
Es un anticuerpo monoclonal contra el tipo de integrina expresada
en los linfocitos T e inhibe su migración a través del endotelio y
hacia el tejido parenquimatoso GI inflamado. Al bloquear la
integrina en los linfocitos, vedolizumab reduce la inflamación del
tracto gastrointestinal.
Los medicamentos discutidos anteriormente brindan un beneficio
considerable a los pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a
grave o colitis ulcerosa que no han respondido adecuadamente a otras
terapias. Azatioprina y otros medicamentos inmunosupresores también
se han utilizado para estas afecciones (ver Capítulo 45 ).
AGENTES QUE AFECTAN LA MOTILIDAD
Varios trastornos se caracterizan por motilidad gastrointestinal anormal. Estos
incluyen diarrea, estreñimiento, ERGE, gastroparesia y síndrome del intestino irritable
(SII). La ERGE es causada por el reflujo de ácido gástrico hacia el esófago, lo que lleva
a esofagitis. La enfermedad a menudo se asocia con una secreción excesiva de ácido
gástrico y una disminución de la presión en el esfínter esofágico inferior. Los agentes
farmacológicos utilizados en el tratamiento de la ERGE incluyen fármacos que
reducen la acidez gástrica.
(p. ej., H 2 antagonistas de los receptores e IBP) y fármacos que
aumentan la presión del esfínter esofágico, como metoclopramida.
También es útil evitar ciertos alimentos (p. Ej., Chocolate) y bocadillos
antes de acostarse, y la elevación de la parte superior del cuerpo durante
el sueño. Dado que la obesidad contribuye a la ERGE, la reducción de
peso puede ayudar a aliviar los síntomas.
Gastroparesia aguda es un retraso en el vaciamiento gástrico que se
observa típicamente en pacientes que se recuperan de una cirugía,
traumatismo o infecciones abdominales. Gastroparesia crónica se
observa en pacientes con neuropatías que afectan al estómago, como
pacientes con diabetes mellitus. Al igual que con otras formas de
gastroparesia, gastroparesia diabética puede ser tratado con
fármacos procinéticos como metoclopramida (ver más adelante).
Metoclopramida
Mecanismos y efectos. La metoclopramida es un fármaco procinético se
cree que aumentará Tono y motilidad gastrointestinal bloqueando
dopamina D 2 receptores, que previene la relajación de GI
músculo liso producido por dopamina. Se ha descubierto que las infusiones de
dopamina reducen el tono muscular gástrico en voluntarios humanos y provocan un
retraso en el vaciado gástrico. Además de bloquear los efectos directos de la
dopamina, la metoclopramida aumenta la liberación de acetilcolina de las
motoneuronas colinérgicas del sistema nervioso entérico mediante el bloqueo de los
receptores de dopamina presinápticos cuya activación inhibe la liberación de
acetilcolina. Esto aumenta la estimulación de los receptores muscarínicos de
acetilcolina y mejora la actividad propulsora, lo que aumenta el tono y la motilidad en
el esófago y el estómago.
La metoclopramida acelera vaciamiento gástrico evitando la
relajación del cuerpo gástrico y aumentando las contracciones
fásicas del antro. Al mismo tiempo, relaja el duodeno proximal para
que pueda aceptar material gástrico a medida que las contracciones
antrales llegan al esfínter pilórico. La metoclopramida también
aumenta la presión en reposo del esfínter esofágico inferior y por
lo tanto reduce el reflujo de ácido desde el estómago hasta el
esófago.
Farmacocinética y uso. La metoclopramida puede ser
administrado por vía oral o parenteral. Se absorbe rápidamente en
el intestino y tiene una biodisponibilidad media del 85%. El fármaco
se conjuga con sulfato y glucuronato, y estos metabolitos se
excretan en la orina, junto con el 20% del compuesto original. La
vida media terminal es de aproximadamente 4 horas.
Metoclopramida se usa para tratar ERGE, gastroparesia
diabética, y hipo intratable. A veces se utiliza para facilitar intubación
del intestino delgado durante el examen radiológico. Además,
la metoclopramida ejerce antiemético
efectos bloqueando la dopamina D 2 y serotonina 5-HT 3 receptores en la zona
de activación de los quimiorreceptores (CTZ; ver más adelante).
Efectos adversos. Los principales efectos adversos de la
metoclopramida son Reacciones del SNC ( p. ej., somnolencia,
efectos extrapiramidales y convulsiones). También se han informado
hiperprolactinemia, diarrea y toxicidad hematológica. La
metoclopramida está contraindicada en personas con trastornos
convulsivos, obstrucción mecánica del tracto GI, hemorragia GI o
feocromocitoma.
Agentes antiespasmódicos
Atropina, hiosciamina, diciclomina, y escopolamina se utilizan
como agentes antiespasmódicos para aliviar temporalmente calambres
y dolor intestinales debido a la hiperactividad e irritabilidad
intestinales. La farmacología de estos antagonistas del receptor
muscarínico de acetilcolina se describe en Capítulo 7 .
FÁRMACOS PARA EL ESTREÑIMIENTO
El estreñimiento es una condición aguda o crónica que se
caracteriza por el paso difícil de heces duras y secas. Si no se trata,
puede provocar una impactación fecal del colon y el recto. El
tratamiento del estreñimiento se basa en el aumento de la ingesta
de líquidos y fibra dietética y el ejercicio regular. Se debe alentar a
los pacientes a comer frutas, verduras y alimentos integrales que
agreguen volumen a la dieta. Si las modificaciones dietéticas no son
suficientes para aliviar el estreñimiento, se puede usar un laxante
para aumentar la peristalsis (movimientos de propulsión). Los
supositorios rectales de glicerina pueden usarse para aliviar el
estreñimiento agudo leve antes de recurrir a otros tratamientos.
Laxantes
Los laxantes son fármacos que aumentan las deposiciones y facilitan
la defecación, y se clasifican por su mecanismo de acción como
formadores de masa, tensioactivos, osmóticos y estimulantes.

laxantes. Se utilizan para prevenir y tratar estreñimiento,
a evacuar el intestino antes de la cirugía y los procedimientos de
diagnóstico, y para eliminar drogas y venenos de los intestinos.
Laxantes formadores de masa
Los laxantes formadores de masa son sustancias hidrófilas
indigeribles que se asemejan a la fibra dietética, como muciloide
hidrofílico de psyllium y policarbofilo de calcio. Absorben y
retienen agua en la luz intestinal y aumentan la masa de material
intestinal. Estas acciones provocan la distensión mecánica de la
pared intestinal y estimulan la peristalsis. Los laxantes formadores
de masa están disponibles en varias preparaciones, que incluyen
tabletas de fibra y paquetes de gránulos de psyllium. Deben
tomarse con un vaso de agua lleno para asegurar una adecuada
hidratación del preparado y evitar la obstrucción intestinal. Los
laxantes formadores de masa son el tipo de laxante más seguro y
fisiológico, y rara vez causan efectos adversos. Por esta razón, son
los medicamentos preferidos para el tratamiento del estreñimiento
crónico. Debido a su capacidad para absorber agua y sustancias
irritantes como las sales biliares, estos medicamentos también se
utilizan en la el tratamiento de la diarrea nos vemos).
Laxantes tensioactivos
Los laxantes tensioactivos incluyen docusato de sodio y docusato
cálcico. Estos laxantes también se denominan ablandadores de
heces porque facilitan la incorporación de agua al material graso
intestinal y por tanto ablandan las heces. Los ablandadores de heces
son principalmente beneficiosos cuando las materias fecales son
duras o secas y cuando su paso es irritante y doloroso (p. Ej., Como
ocurre con afecciones anorrectales como las hemorroides). También
son útiles cuando los pacientes deben evitar esforzarse durante la
defecación (p. Ej., Después de una cirugía abdominal o de otro tipo).
Los tensioactivos producen pocos efectos adversos.
Laxantes osmóticos
Los laxantes osmóticos incluyen laxantes salinos como Óxido de
magnesio ( Leche de Magnesia) y fosfato de sodio, y azúcares como
lactulosa y polietilenglicol (PEG). Estas sustancias retienen agua en
la luz intestinal y aumentan la presión intraluminal, estimulando la
peristalsis. Se pueden tomar por vía oral y algunos se pueden
administrar como un enema. El óxido de magnesio se usa para
tratar o prevenir el estreñimiento, como en quienes reciben
analgésicos opioides. El fosfato de sodio actúa rápidamente para
estimular vigorosamente la defecación y se utiliza para evacuar el
intestino en pacientes programados para cirugía o examen de
diagnóstico, y en aquellos con sobredosis de drogas o intoxicación.
Este agente puede causar calambres e incomodidad considerables.
El uso excesivo de laxantes salinos puede provocar pérdida de
líquidos y electrolitos, y es posible que los pacientes con insuficiencia
renal no puedan excretar adecuadamente el fosfato después de la
administración de fosfato de sodio. Ha habido episodios raros de
insuficiencia renal y permanente. Daño en el riñón en personas que
recibieron fosfato de sodio para la evacuación intestinal. Este laxante
debe evitarse en personas con enfermedad renal o trastornos
intestinales y en quienes toman medicamentos que afectan la función
renal. Los laxantes salinos deben limitarse a un uso a corto plazo.
A diferencia de los laxantes salinos, lactulosa y CLAVIJA son
agentes seguros y eficaces para tratar constipación crónica. La
lactulosa es un disacárido compuesto de fructosa y galactosa.
Se convierte en de bajo peso molecular.
Capitulo 28 Farmacología gastrointestinal 329
ácidos por bacterias del colon que atraen osmóticamente el agua y
estimulan así la peristalsis. Los metabolitos ácidos también
convierten el amoníaco en iones de amonio y se excretan. Por esta
razón, la lactulosa también se utiliza para el tratamiento de
encefalopatía hepática asociado con niveles elevados de amoníaco
en sangre. A diferencia de la lactulosa, PEG está disponible sin
receta.
Laxantes estimulantes (secretores)
Los laxantes estimulantes incluyen productos botánicos como
aceite de ricino, sen (Ex-lax) y cáscara (de Rhamnus pur- shiana), y
compuestos sintéticos como bisacodilo. Estos fármacos actúan
directamente sobre la mucosa intestinal para alterar la secreción de
líquidos y estimular la peristalsis. Bisacodyl está disponible en
formulaciones para administración oral y rectal para evacuar el
intestino antes de una cirugía o examen, así como para tratar el
estreñimiento. Los laxantes estimulantes pueden causar una serie
de efectos adversos, que incluyen dolor y calambres abdominales,
y agotamiento de electrolitos y líquidos. Por esta razón, el uso de estos
medicamentos debe limitarse a la tratamiento a corto plazo del
estreñimiento y evacuación intestinal. Se han utilizado para tratar el
estreñimiento inducido por opioides cuando un laxante más suave no es
suficiente.
AGENTES ANTIDIARREALES
Diarrea es una condición caracterizada por mayor frecuencia y liquidez
de las deposiciones. Puede ser agudo o crónico y su gravedad puede
variar de leve a potencialmente mortal. La diarrea tiene muchas causas,
que incluyen infecciones microbianas y parasitarias, uso excesivo de
laxantes, enfermedades inflamatorias del intestino, síndromes de
malabsorción que causan esteatorrea (exceso de grasa en las heces) y
tumores pancreáticos que secretan polipéptidos intestinales vasoactivos.
Diarrea severa causadas por infecciones bacterianas y otras
afecciones pueden provocar una pérdida significativa de líquidos y
electrolitos y deben tratarse de inmediato. Si hay fiebre o síntomas
sistémicos, los pacientes con diarrea deben ser examinados para
Infecciones microbianas y parasitarias. Si los cultivos son
positivos, se debe administrar un fármaco antimicrobiano o
antiparasitario apropiado. Diarrea crónica se define como
diarrea que dura 14 días o más. Esta condición requiere un
diagnóstico más completo para determinar la causa subyacente
y permitir la selección de la terapia adecuada.
La mayoría de los casos de diarrea leve son autolimitantes y desaparecen
en 1 o 2 días. Por lo general, se puede manejar con restricciones dietarias y Reemplazo
de líquidos y electrolitos. Los pacientes deben evitar los alimentos sólidos y
los productos lácteos durante las 24 horas posteriores al inicio de la
enfermedad, y se pueden tomar preparaciones que contengan glucosa y
electrolitos para la reposición de líquidos. Si es necesario, un agente
antidiarreico se puede administrar a niños mayores y adultos. A medida que
disminuyen las deposiciones, se puede iniciar una dieta blanda.
Varios medicamentos pueden causar diarrea, incluidos los
antibióticos que erradican la flora intestinal normal. Administración
de Lactobacillus Los preparados pueden ayudar a restaurar la flora
intestinal normal y reducir la diarrea en estos pacientes.
Drogas opioides
Los opioides son los fármacos antidiarreicos más eficaces. Ejercen un efecto
inespecífico que puede controlar la diarrea por casi cualquier causa. Los
opioides actúan induciendo una contracción segmentaria sostenida del
músculo liso intestinal, que
330 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
previene las ondas rítmicas de contracción y relajación del
músculo liso que ocurren con la peristalsis normal.
Los efectos de los opioides están mediados por la activación de receptoresel tratamiento de mujeres con SII con estreñimiento (SII-C). Era
de opioides en músculo liso. Todos los agonistas de los receptores
opioides son compuestos antidiarreicos eficaces, pero los que se
emplean habitualmente en el tratamiento de la diarrea activan
selectivamente los receptores opioides intestinales mientras que tienen
un efecto relativamente pequeño sobre el SNC. Difenoxilato y loperamida
son los agonistas opioides con la mayor relación entre la actividad del
músculo liso intestinal y la actividad del SNC y se utilizan ampliamente
para este propósito. La loperamida está disponible sin receta y puede
controlar eficazmente la diarrea leve. El uso excesivo de estos
medicamentos puede causar estreñimiento. Eluxadoline es un nuevo
agonista opioide indicado para el tratamiento del SII con diarrea (ver más
adelante). La farmacología de los opioides se describe en Capitulo 23 .
Drogas de acción local
Muciloide hidrofílico de psyllium y policarbofilo de calcio
controlar la diarrea actuando dentro de los intestinos para absorber
agua y sustancias irritantes como los ácidos biliares. Estas
sustancias son adecuadas para el tratamiento de la diarrea leve y
también para el estreñimiento (ver antes).
Subsalicilato de bismuto parece producir su efecto
antidiarreico al inhibir las secreciones intestinales. Es más eficaz
para tratar diarrea infecciosa que a menudo tiene un fuerte
componente secretor. En pacientes con diarrea del viajero y otras
formas de diarrea infecciosa, los estudios clínicos demostraron que
el subsalicilato de bismuto provocó una mayor reducción en el
número de episodios diarreicos que un placebo. Sin embargo, la
suspensión de subsalicilato de bismuto debe administrarse con
frecuencia y repetidamente para lograr la máxima eficacia (30 ml
cada 30 minutos hasta ocho dosis por día). Esta preparación causa
pocos efectos secundarios, pero dosis excesivamente grandes
pueden exponer al paciente a toxicidad por bismuto o salicilato.
Agentes para el síndrome del intestino irritable
SII es un complejo trastorno biopsicosocial caracterizado por
dolor abdominal crónico se alivia con la defecación y se asocia con
hábitos intestinales alterados. Algunos pacientes se quejan
principalmente de Diarrea, mientras que estreñimiento predomina
en otros. Por tanto, el trastorno se clasifica como IBS con diarrea
o IBS con estreñimiento. Muchos pacientes también experimentan
náuseas, hinchazón y flatulencia. Los casos leves de SII pueden
responder a estabilizadores de heces como policarbofilo de calcio
(F ibercon) que puede reducir los episodios de diarrea y estreñimiento. Hay otros
medicamentos disponibles para los casos más graves, pero todos tienen limitaciones
y posibles efectos adversos.
La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) juega un papel vital en la
promoción de la motilidad GI, y los fármacos que afectan a la serotonina se
encuentran entre los que se utilizan para tratar el SII con diarrea o
estreñimiento. La serotonina es producida y liberada por enterocromafines.
células en el intestino, donde se activa 5-HT 3 y 5-HT 4
receptores en las neuronas colinérgicas y, por lo tanto, mejora
motilidad intestinal. Activación de 5-HT 3 receptores aumenta la
liberación de acetilcolina de neuronas mientéricas, mientras que
activación de presináptico 5-HT 4 receptores aumenta la liberación
de acetilcolina de neuronas submucosas. Drogas que
activar 5-HT 4 Los receptores aumentan la motilidad intestinal y se han utilizado
para tratar el estreñimiento, mientras que los fármacos que bloquean
5-HT 3 Los receptores reducen la motilidad y se utilizan en el tratamiento del SII
con predominio de diarrea. Otros fármacos que afectan a la serotonina
se describen en Capítulo 26 .
Agentes para el síndrome del intestino irritable con estreñimiento
Tegaserod es una serotonina 5-HT 4 agonista del receptor utilizado para
retirado del mercado abierto debido a un aumento pequeño pero
estadísticamente significativo en angina, infarto de miocardio,
y carrera en los que toman la droga. Solo está disponible bajo un
protocolo de tratamiento de emergencia, nuevo fármaco en
investigación (IND) para pacientes que no pueden ser tratados
eficazmente con ningún otro agente.
Lubiprostone está indicado para tratar IBS-C, estreñimiento
idiopático crónico (CIC), y algunos casos de estreñimiento
inducido por opioides. El síndrome CIC se caracteriza por heces
duras y grumosas y parece ser el resultado de una actividad
colónica alterada y de la evacuación fecal. Los pacientes con CIC
tienen una distensión y malestar abdominal mínimos en
comparación con los pacientes con IBS-C.
La lubiprostona se absorbe mal después de la administración
oral y aumenta la motilidad intestinal activando directamente la
cloruro Cl-C 2 canal en la membrana luminal del epitelio intestinal, lo
que resulta en la secreción de una sustancia rica en cloruro
líquido en la luz intestinal. El aumento de líquido intestinal estimula
la peristalsis y alivia el estreñimiento. Los estudios clínicos
encontraron que la lubiprostona aumentó significativamente la
frecuencia de las deposiciones espontáneas en personas con CIC.
Los resultados en pacientes con IBS-C fueron menos dramáticos, y
solo el 12% de estos pacientes tuvieron una “respuesta general” al
fármaco, definida como un alivio significativo 2 o más semanas del
mes en 2 de 3 meses. La droga causó náusea en aproximadamente
el 30% de los pacientes, que se reduce al tomarlo con alimentos, y
Diarrea ocurrió en el 13% de las personas que tomaban la droga.
Linaclotida es otro agente nuevo para CIC e IBS-C. Estimula guanilato
ciclasa en la superficie luminal del epitelio intestinal y eleva los
niveles de GMP cíclico intracelular, lo que conduce a una mayor
secreción de cloruro y bicarbonato en los intestinos y provoca un
aumento de la acumulación y la motilidad del líquido intestinal. El
GMP cíclico también puede disminuir la actividad de las neuronas
sensibles al dolor. Diarrea es el efecto secundario más común de la
linaclotida.
Agentes para IBS con diarrea
Alosetron es una serotonina 5-HT 3 antagonista del receptor es decir
utilizado para tratar el SII con diarrea. Activación de 5-HT 3 los
receptores se combinan con la apertura de catión (sodio y potasio)
canales en las neuronas entéricas, lo que conduce a la
despolarización neuronal y la liberación de acetilcolina. Esto
estimula la motilidad intestinal y contribuye a la diarrea y al dolor
visceral en pacientes con IBS. Alosetron se emplea en mujeres cuyos
síntomas han durado al menos 6 meses e incluyen diarrea, dolor
abdominal y urgencia intestinal frecuente o incontinencia que
causan discapacidad o restricción de las actividades diarias. En estos
pacientes, el alosetrón aumenta el tiempo de tránsito colónico y
reduce el dolor y otros síntomas del IBS.
Con poca frecuencia, el alosetrón puede causar efectos
gastrointestinales adversos, que incluyen colitis isquémica, que rara vez
requieren transfusiones de sangre y cirugía y que han sido fatales en
algunos casos. Por lo tanto, el fármaco está restringido al tratamiento de
pacientes cuya afección no responde a los medicamentos antidiarreicos y
antiespasmódicos convencionales.
Eluxadoline es una nueva droga para SII con predominio de diarrea
en adultos. Este fármaco opioide se une a varios subtipos de receptores
de opioides, actuando como agonista de opioides mu µ) y kappa
( κ) receptores, y un antagonista de opioides delta δ) receptores

(ver Capitulo 23 ). Activación de µ receptores conduce a una disminución de la
motilidad intestinal y al alivio de la diarrea, mientras que se postula que las
acciones de eluxadolina sobre otros receptores opioides reducen la incidencia
de estreñimiento típicamente causado por µ agonistas opioides. En los
ensayos clínicos, los pacientes con SII mejoraron la consistencia de las heces y
redujeron el dolor mientras tomaban eluxadolina, que se administra por vía
oral dos veces al día con alimentos.
Rifaximina es un antibiótico indicado para el tratamiento de CSI
con diarrea. Demostró una reducción significativa en la duración de
la diarrea y una tasa de curación más alta que el placebo.
Un nuevo agente antidiarreico, crofelemer, está indicado para el
alivio sintomático de la diarrea no infecciosa en pacientes adultos
con virus de inmunodeficiencia humana / síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (VIH / SIDA) en tratamiento
antirretroviral. Crofelemer es un inhibidor del canal de iones cloruro
del regulador de conductancia transmembrana transmembrana de
fibrosis quística estimulado por AMPc (CFTR) (ver Capitulo 27 , bajo
los medicamentos para la FQ) y los canales de Cl- activados por
calcio (CaCC) en la membrana luminal de los enterocitos. Al bloquear
la secreción de Cl-, crofelemer Disminuye la excreción de iones de
sodio y agua. mejorando la consistencia de las heces y reduciendo
la diarrea. Crofelemer no se absorbe sistémicamente después de la
administración oral.
FÁRMACOS PARA LAS NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS
Emesis, o vómitos es una respuesta fisiológica a la presencia de
sustancias irritantes y potencialmente dañinas en el intestino o el
torrente sanguíneo. A veces ocurre como resultado de una
estimulación vestibular excesiva (mareo por movimiento) o
estímulos psicológicos como miedo, pavor o visiones y olores
desagradables. Los vómitos suelen ir precedidos de náuseas.
Vómitos es iniciado por un núcleo de células ubicadas en la
médula que se llama el vomitando o centro de emesis. Este centro
coordina una serie compleja de eventos que involucran
contracciones faríngeas, gastrointestinales y de la pared abdominal
que conducen a la expulsión del contenido gástrico. Estos incluyen
contracciones intestinales que migran por vía oral (peristaltismo
inverso), contracciones gástricas, contracciones del diafragma y la
pared abdominal y relajación del esfínter y la pared esofágica. Las
contracciones intestinales inversas están asociadas con náusea,
que es una sensación intensamente desagradable de la inminente
necesidad de vomitar. Las náuseas también pueden ocurrir en ausencia
de vómitos.
Las vías neurales implicadas en la emesis y los sitios de acción del
fármaco antiemético se muestran en Figura 28.3 . El centro del vómito
puede activarse mediante fibras aferentes que surgen del intestino, CTZ, corteza
que confiere una duración de acción mucho más prolongada que
cerebral o aparato vestibular. El CTZ está ubicado en el área postrema y
responde a sustancias transmitidas por la sangre, incluidos los
medicamentos citotóxicos de quimioterapia contra el cáncer. Estas
sustancias activan la CTZ mediante la estimulación de
serotonina 5-HT 3, dopamina D 2, o muscarínico M 1 receptores.
El aparato vestibular activa el centro de vómitos a través de
fibras que se proyectan al cerebelo y liberan acetilcolina o
histamina. Las sustancias nocivas en el intestino pueden activar las
vías aferentes vagales hacia el núcleo del tracto solitario, que se
proyecta hacia el centro del vómito, así como las vías hacia el
tractos nerviosos que estimulan la CTZ. El d 2, 5-HT 3, y
neuroquinina 1 (NK 1) receptores también tienen un papel importante
en estas vías.
Los fármacos antieméticos actúan bloqueando receptores
específicos en la vía emética. descrito anteriormente. Algunos
fármacos parecen inhibir varias vías que conducen al centro de vómitos.
Capitulo 28 Farmacología gastrointestinal 331
activación. El d 2 y 5-HT 3 los antagonistas de los receptores inhiben la
activación tanto de la CTZ como del núcleo del tracto solitario.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos pueden bloquear la
CTZ, el tracto solitario y las vías vestibulares involucradas en la
emesis. Dexametasona, un glucocorticoide (ver Capítulo 33 ), es un
antiemético eficaz cuyo mecanismo no se comprende bien. Es
particularmente eficaz para prevenir las náuseas y los vómitos
tardíos en personas que reciben quimioterapia contra el cáncer.
Serotonina 5-HT 3 Antagonistas de receptores
Considerando que el alosetrón es un 5-HT de serotonina 3 antagonista del receptor
para el tratamiento del SII con predominio de diarrea (ver antes), ondan-
setron fue el primer 5-HT 3 antagonista del receptor desarrollado para el tratamiento
de las náuseas y las náuseas inducidas por la quimioterapia del cáncer
vómitos. Reduce significativamente el número de episodios de
emesis en pacientes tratados con cisplatino, que es uno de los
agentes quimioterapéuticos más emetógenos. Otro primero
generación 5-HT 3 los antagonistas incluyen granisetron y dolasetron. Estos
fármacos tienen propiedades farmacológicas similares.
y eficacias clínicas. Palonosetron se llama segundo
generación 5-HT 3 antagonista por su mayor afinidad
para 5-HT 3 receptores y su vida media y duración de acción mucho más
prolongadas.
Mecanismos y efectos
La serotonina contribuye al desarrollo de náuseas y vómitos
en varios sitios de la vía de la emesis. Se libera de las células
enterocromafines del intestino delgado donde
activa 5-HT 3 receptores en los nervios aferentes vagales para iniciar
el reflejo del vómito (ver Figura 28.3 ). La serotonina también
promueve el vómito activando 5-HT 3 receptores en el
núcleo del tracto solitario y en la CTZ. Ondansetrón y
otro 5-HT 3 Los antagonistas son análogos estructurales de la serotonina (ver Figura
28.2 ), y funcionan como antagonistas de receptores competitivos.
nistas en estos sitios para reducir la estimulación del centro de
vómitos.
Farmacocinética e indicaciones
Algunos de los 5-HT 3 Los antagonistas de los receptores (p. ej., ondansetrón) se
pueden administrar por vía oral o intravenosa, mientras que otros
(p. ej., palonosetrón) solo se administran por vía intravenosa. Estos
fármacos son metabolizados por el citocromo P450 y los metabolitos se
eliminan principalmente en la orina. Las semividas de granisetrón,
ondansetrón y dolasetrón son de 4, 6 y 7 horas, respectivamente. El
palonosetrón tiene una vida media de aproximadamente 40 horas, lo
otro 5-HT 3 antagonistas.
Todo el 5-HT 3 Los antagonistas, excepto el dolasetrón, están indicados para
la prevención de inducido por quimioterapia contra el cáncer
emesis y se ha demostrado que reducen significativamente el
número de episodios de vómitos en pacientes tratados con agentes
de quimioterapia altamente emetógenos. Ondansetron y dolas-
etron están indicados para la prevención y el tratamiento de
vómitos posoperatorios mientras que ondansetrón y granisetrón
también se utilizan para prevenir náuseas y vómitos provocados por la
radioterapia.
5-HT de primera generación 3 Los antagonistas generalmente se administran
justo antes de la quimioterapia y se continúan durante 3 a 5 días después
se completa el curso de quimioterapia. Debido a su acción más prolongada, una sola
dosis de palonosetrón puede prevenir las náuseas y los vómitos hasta 7 días después
de la quimioterapia. Palonosetron está aprobado para el tratamiento de
enfermedades agudas
332 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

Cerebral
Medicamentos de quimioterapia contra el cáncer corteza
y agonistas de la dopamina

+ + o-

CTZ
(5-HT 3, + VOMITOS + Vestibular
D 2, y CENTRAR
aparato
METRO 1)
(Médula) METRO 1 y H 1

+ Escopolamina y
Granisetrón, H 1 antihistamínicos
ondansetrón, Tracto solitario
metoclopramida, núcleo (5-HT 3,
y fenotiazinas D 2, METRO 1, H 1,
y NK 1)

Todo antiemético
drogas

Vagal Esófago
+
aferente
impulsos
Estómago Vagal
eferente
impulsos
5-HT 3

5-HT 3

Píloro
5-HT 3

Granisetron
Duodeno y ondansetron

F IGURE 28.3. Fisiología de la emesis y sitios de acción del fármaco. Los estímulos eméticos viajan desde el tracto gastrointestinal a través del
núcleo del tracto solitario para llegar al centro del vómito en la médula. Los estímulos eméticos también llegan al centro del vómito a través
de fibras aferentes de la zona de activación de los quimiorreceptores ( CTZ), corteza cerebral y vestibular
aparato. El granisetrón y el ondansetrón previenen la emesis al bloquear la serotonina 5-HT 3 receptores en el tracto gastrointestinal, núcleo del tracto
solitario y CTZ. La metoclopramida y las fenotiazinas previenen la emesis al bloquear la dopamina
D 2 receptores en el núcleo del tracto solitario y CTZ. Aprepitant bloquea la neuroquinina 1 ( NK 1) receptores en el tracto solitario.
Escopolamina y la H 1 Los antihistamínicos previenen la emesis bloqueando el M muscarínico. 1 receptores, histamina
H 1 receptores, o ambos tipos de receptores en los tractos vestibulares que se proyectan hacia el centro del vómito y en el núcleo del tracto
solitario y CTZ. Tenga en cuenta que los fármacos de quimioterapia contra el cáncer y los agonistas de la dopamina causan emesis, en
parte, estimulando el CTZ.

y náuseas y vómitos retardados en personas que reciben Interacciones y efectos adversos

quimioterapia emetógena.
Otros fármacos antieméticos ejercen un efecto aditivo o sinérgico.
efecto con 5-HT 3 antagonistas. Dexametasona y neuroquinina
NK 1 antagonistas a menudo se emplean en combinación
con un 5-HT 3 antagonista para prevenir la emesis inducida por quimioterapia
(consulte las pautas más adelante).
Los estudios también han confirmado la utilidad del ondansetrón
para controlar las náuseas y los vómitos posoperatorios. En
pacientes que se sometieron a colecistectomía laparoscópica, por
ejemplo, se encontró que el ondansetrón era más eficaz que la
metoclopramida o un placebo para controlar la emesis.
La serotonina 5-HT 3 los antagonistas generalmente se toleran bien y
generalmente producen pocos efectos adversos. Los más comunes
efectos secundarios de 5-HT 3 los antagonistas son dolor de cabeza, estreñimiento,
y Diarrea. Las reacciones menos comunes incluyen hipertensión.
y niveles elevados de enzimas hepáticas. El ondansetrón se ha
asociado con algunas reacciones anafilactoides que consisten
en broncoespasmo, angioedema, hipotensión y urticaria, pero
Interacciones farmacológicas clínicamente significativas con 5-HT 3 no se
han identificado antagonistas de los receptores. Mayor intravenoso
dosis de dolasetron se descubrió que causaban prolongación del
intervalo QT del electrocardiograma y potencialmente fatal

torsade des pointes taquicardia ventricular polimórfica). La
Administración de Alimentos y Medicamentos ha advertido que se
deben evitar dosis más altas de dolasetrón, pero que aún se pueden
usar dosis orales más bajas para la emesis posoperatoria porque no
prolongan significativamente el intervalo QT.
Antagonistas del receptor de neuroquinina-1
Aprepitant y Rolapiptant
Sustancia P es un péptido de la taquiquinina familia que actúa como
neurotransmisor en el intestino y el cerebro. El neurotransmisor se libera de
las fibras aferentes vagales en el solitario
tracto, donde se activa NK 1 receptores y por lo tanto produce emesis
(ver Figura 28.3 ). Aprepitant y rolapiptante están
no péptido NK 1 antagonistas de los receptores que previenen la emesis inducida por
diversos estímulos. Los medicamentos se usan con mayor frecuencia.
en combinación con un 5-HT 3 antagonista (p. ej., ondansetrón) y / o
dexametasona para prevenir las náuseas agudas y tardías
y vómitos durante la quimioterapia contra el cáncer.
Aprepitant se administra por vía oral y es metabolizado
principalmente por el citocromo CYP3A4 con una vida media terminal de
9 a 13 horas. Los fármacos que inhiben el CYP3A4 pueden elevar las
concentraciones plasmáticas de aprepitant. Por el contrario, el
rolapiptante tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 7
días. El CYP3A4 lo convierte lentamente en un metabolito activo. Fosaprepitant
Directrices para la emesis inducida por quimioterapia
es un profármaco de aprepitant destinado a la administración
intravenosa.
Aunque los inductores de CYP3A4 pueden reducir significativamente los
niveles plasmáticos de rolapiptante y no deben administrarse al mismo
tiempo, los inhibidores de esta enzima no tuvieron un efecto clínicamente
significativo sobre la cinética del rolapiptante. Aprepitant y rolapiptant parecen
causar pocos efectos adversos durante el uso a corto plazo.
Dopamina D 2 Antagonistas de receptores
El d 2 los antagonistas del receptor incluyen metoclopramida ver
antes) y fármacos fenotiazínicos como perfenazina ver
Capítulo 22 ). Como antieméticos, D 2 Los bloqueadores actúan principalmente
sobre la CTZ para inhibir la estimulación del centro del vómito, pero
también inhiben los impulsos aferentes del intestino al antagonizar
los receptores en el núcleo del tracto solitario. La perfenazina se ha
utilizado para tratar la emesis en varias afecciones médicas, pero es
menos eficaz que otros medicamentos para tratar la emesis
inducida por quimioterapia.
Otros antieméticos
Dronabinol, una formulación oral de Δ 9- tetrahidrocannabinol
(el ingrediente activo de la planta de marihuana), está aprobado para el
tratamiento de emesis inducida por quimioterapia del cáncer
cuando los fármacos antieméticos convencionales han fallado. El dronabinol
generalmente se administra varias horas antes de la quimioterapia y luego se
administra cada 4 a 6 horas durante un período de 12 horas después de la
quimioterapia. La droga probablemente actúa sobre el centro del vómito en la
médula. Es menos eficaz que los antagonistas de la serotonina y tiene
aproximadamente la misma eficacia antiemética que la perfenazina. El dronabinol
también está aprobado como
estimulante del apetito para pacientes anoréxicos con SIDA. Un
cannabinoide sintético llamado nabilona también está disponible para el
tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia del cáncer.
Varios histamina H 1 antagonistas del receptor (H 1 antihistamínicos)
tienen acciones antieméticas y se discuten en Capítulo
26 . Dos de estos agentes, dimenhidrinato y meclizina,
se utilizan en la gestión de cinetosis. Otro de
estos agentes, prometazina, es una H 1 antihistamínico que también
Capitulo 28 Farmacología gastrointestinal 333
tiene una actividad antimuscarínica significativa y se utiliza para prevenir
y tratar náuseas y vómitos inducida por medicamentos, anestésicos y
una amplia variedad de estímulos neurológicos, psicógenos y
gastrointestinales. La prometazina generalmente se administra como un
supositorio rectal o por inyección.
Después de muchos años fuera del mercado debido a juicios erróneos que
alegaban malformaciones fetales, una nueva formulación de doxyl-
amina con vitamina B 6 ( piridoxina) fue aprobado para el
tratamiento de náuseas matutinas en mujeres embarazadas. Es
comercializado con el nuevo nombre de D iclegis. La doxilamina es un
antihistamínico de primera generación (ver Capítulo 26 ).
Escopolamina es un antagonista del receptor muscarínico similar a la
atropina ver antes y Capítulo 7 ) y se utiliza principalmente para prevenir cinetosis.
Ha sido utilizado por astronautas en el espacio, así como por personas
que viajan en automóviles, aviones o barcos. La escopolamina está
disponible como un parche cutáneo que libera lentamente el fármaco
durante 72 horas.
Trimetobenzamida ( T igan) es un antiemético único que actúa
sobre la CTZ para suprimir los vómitos, aunque su mecanismo
molecular es incierto. Se utiliza para tratar las náuseas y los vómitos
posoperatorios, así como los provocados por la gastroenteritis, y
está disponible en forma de supositorio e inyectable.
La Asociación Multinacional para el Cuidado de Apoyo en el Cáncer
recomienda un antagonista de la serotonina p. ej., ondansetrón) más
dexametasona y / o aprepitant para prevenir la emesis aguda
causada por fármacos altamente inductores de vómitos
(emetógenos) como cisplatino, dacarbazina, y ciclofosfamida.
Se recomienda administrar aprepitant y dexametasona los días
2 y 3 para prevenir la emesis tardía. Para la quimioterapia
moderadamente emetógena, se recomiendan un antagonista
de la serotonina y dexametasona para la emesis aguda y
dexametasona sola para la emesis tardía. Para la quimioterapia
mínimamente emetógena, se recomienda una dosis baja de
dexametasona.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los fármacos utilizados para tratar las úlceras pépticas incluyen
inhibidores de la secreción de ácido gástrico, agentes citoprotectores y
antibióticos para H. pylori infección. La histamina H 2
antagonistas de los receptores (famotidina, ranitidina y
otros) y los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol
y otros) son los principales inhibidores del ácido gástrico.
Los antiácidos gástricos (hidróxidos de aluminio y magnesio
y carbonato de calcio) se utilizan para aliviar la acidez y la
dispepsia.
• El h 2 Los antagonistas de los receptores inhiben la secreción ácida basal
y estimulada por las comidas y se pueden utilizar para
tratar la ERGE y la dispepsia, así como la úlcera péptica. La
cimetidina inhibe las isoenzimas del citocromo P450 y
puede aumentar la concentración plasmática
concentraciones de muchos otros fármacos, que pueden
causar efectos adversos.
• El omeprazol y los fármacos relacionados inhiben de forma
irreversible la bomba de protones (H +, K + -ATPasa) y la
secreción de ácido. Son los fármacos más eficaces para tratar la
ERGE y las úlceras pépticas, y son los fármacos de elección para
su uso en pacientes con tumores secretores de gastrina
(gastrinomas) y Zollinger-Ellison.
síndrome.
334 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
• El sucralfato es un fármaco citoprotector que se une al cráter
de la úlcera y forma una barrera contra el ácido y la pepsina.
El misoprostol es una prostaglandina E 1 análogo que
aumenta la producción de moco y bicarbonato
al tiempo que reduce la secreción de ácido gástrico. El
misoprostol se usa para prevenir las úlceras causadas por
la terapia a largo plazo con AINE.
• Las enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn) se tratan principalmente con
glucocorticoides, mesalamina, infliximab y otros anticuerpos
monoclonales contra el factor de necrosis tumoral. α o integrina.
• La metoclopramida inhibe la dopamina D 2 receptores y bloquea
la relajación del músculo liso inducida por la dopamina
mientras aumenta la liberación de acetilcolina en el intestino. Se
utiliza para aumentar la motilidad gastrointestinal en la
gastroparesia y para aumentar la presión esofágica inferior en la
ERGE.
• Los laxantes son fármacos que se utilizan para facilitar la
defecación y evacuar los intestinos. Incluyen laxantes
formadores de masa (psilio y policarbofilo), laxantes
tensioactivos (docusato de sodio), laxantes osmóticos (óxido
de magnesio y fosfato de sodio) y laxantes estimulantes
(bisacodilo y otros).
• Se prefieren los laxantes formadores de masa para el tratamiento
del estreñimiento crónico. Los laxantes osmóticos y estimulantes
se utilizan para limpiar los intestinos de pacientes que se
preparan para una cirugía intestinal o un examen de diagnóstico
y los pacientes que reciben tratamiento por una sobredosis de
drogas o una intoxicación.
• Lubiprostona (activador del canal de cloruro), linaclotida
(activador de guanilato ciclasa) y tegaserod (5-HT 4
agonista) son agentes para el estreñimiento predominante
síndrome del intestino irritable (SII). Alosetron es un
serotonina 5-HT 3 antagonista que disminuye la motilidad
gastrointestinal y alivia la diarrea en el SII,
mientras que eluxadoline es un fármaco opioide para esta
indicación.
• Eluxadoline es un nuevo fármaco para el SII con predominio de
diarrea y también se ha utilizado alosetrón para esta afección.
• Los opioides son los fármacos antidiarreicos más eficaces. La
loperamida y el difenoxilato tienen muy pocos efectos sobre el
sistema nervioso central en dosis que controlan la diarrea.
• Serotonina 5-HT 3 Los antagonistas de los receptores (ondansetrón y
otros) son los antieméticos más eficaces para
el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la
quimioterapia del cáncer.
• Aprepitant y rolapiptant son antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 que previenen la emesis inducida por
quimioterapia. Otros antieméticos incluyen metoclopramida.
y otra dopamina D 2 antagonistas de los
receptores (perfenazina) y trimetobenzamida.
• La prometazina se usa para las náuseas y los vómitos leves causados
por medicamentos, infecciones y otros estímulos. El mareo por
movimiento se puede prevenir con meclizina y
dimenhidrinato (histamina H 1 antagonistas del receptor), o por
escopolamina, un antagonista del receptor muscarínico.
Preguntas de revisión
1. Una mujer está usando un parche cutáneo de escopolamina para
prevenir el mareo mientras está en un crucero. ¿Cuál es el
efecto adverso más común de este fármaco?
(A) flatulencia
(B) acidez
(C) dolor de cabeza
(D) Diarrea
(MI) boca seca
2. Una mujer con síndrome del intestino irritable tiene
episodios recurrentes de dolor abdominal y diarrea que no
se alivian con policarbofilo. ¿Qué efecto adverso puede
resultar de tomar alosetrón para esta condición?
(A) fibrosis pulmonar
(B) colitis isquémica
(C) enfermedad isquémica del corazón
(D) úlcera gástrica
(MI) rigidez muscular y temblor
3. ¿Qué combinación de fármacos suele proporcionar el
tratamiento más rápido y eficaz para la úlcera duodenal causada
por H. pylori ¿infección?
(A) sucralfato, amoxicilina y claritromicina
(B) rabeprazol, subsalicilato de bismuto y tetraciclina
(C) famotidina, amoxicilina y metronidazol
(D) pantoprazol, amoxicilina, claritromicina y
metronidazol
(MI) amoxicilina, claritromicina, tetraciclina y
metronidazol
4. A un hombre con acidez crónica causada por reflujo ácido
gástrico se le prescribe metoclopramida. ¿Qué mecanismo
es responsable de su efecto farmacológico?
(A) bloqueo del receptor H2 de histamina
(B) bloqueo del receptor muscarínico
(C) bloqueo del receptor de dopamina D2
(D) α- activación de adrenoceptores
(MI) activación del canal de cloruro ClC-2
5. A un hombre se le administra un medicamento para prevenir los vómitos
inducidos por cisplatino. ¿Qué combinación de medicamentos se
recomienda para este propósito?
(A) palonosetrón, dexametasona y aprepitant
(B) solo dexametasona
(C) dexametasona y aprepitant
(D) solo aprepitant
(MI) palonosetrón solamente
 29
CAPÍTULO
Medicamentos para los trastornos del dolor de cabeza

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS PARA EL DOLOR DE CABEZA INFORMACIÓN GENERAL

Trastornos Para la mayoría de las personas, un dolor de cabeza ocasional se puede
remediar fácilmente con un par de pastillas de aspirina o ibuprofeno y un
Medicamentos para las migrañas vaso de agua. Sin embargo, para muchas personas, los dolores de cabeza
Medicamentos para prevenir las migrañas. son incesantes, intensos y recurrentes. La International Headache Society
Anticonvulsivos y antidepresivos. divide los trastornos por dolor de cabeza en dos grandes grupos. El
• Ácido valproico (D EPAKENE) primer grupo, los trastornos de cefalea primaria, incluye cefaleas en
• Amitriptilina (E LAVIL) racimo, migrañas y tensionales. Las características y el tratamiento de
• Fluoxetina (P ROZAC) estos tres tipos de dolores de cabeza, que en conjunto representan
• Fenelzina (N ARDIL) alrededor del 95% de todos los dolores de cabeza, se comparan en Cuadro
29.1 . El segundo grupo, los trastornos de cefalea secundaria, consiste en
Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
dolores de cabeza que surgen de trastornos orgánicos (p. Ej.,
• Aspirina
Hemorragia, infección, neuropatía, accidente cerebrovascular y tumor).
• Naproxeno (N APROSYN, A LEVE)
En pacientes con dolores de cabeza secundarios, el tratamiento se centra
• Fenoprofeno (N ALFON) a
en tratar el trastorno subyacente.
Beta ( β) - antagonistas de los receptores adrenérgicos
Debido a que la migraña es el tipo de dolor de cabeza más grave y
• Propranolol (I NDERAL) común en pacientes con un trastorno de dolor de cabeza, es el tema
• Timolol (T IMOLIDA) principal de la discusión. El capítulo se cierra con una breve revisión de
Bloqueadores de los canales de calcio las opciones de tratamiento para los dolores de cabeza en racimo y
• Verapamilo (C ALAN) tensionales.
• Nimodipina (N IMOTOP)
CARACTERÍSTICAS Y PATOGÉNESIS DE LOS DOLORES
Otros medicamentos o agentes para prevenir la migraña.
DE CABEZA MIGRAÑOS
• Gabapentina (N EURONTIN)
En los Estados Unidos, aproximadamente 24 millones de personas
• Toxina botulínica A (B OTOX)
experimentan migrañas ( Recuadro 29.1 ). Los mecanismos
Medicamentos para abortar las migrañas. fisiopatológicos de las migrañas no se comprenden completamente,
Serotonina 5-HT 1D / 1B agonistas del receptor pero las migrañas parecen ser el resultado de una disfunción
• Dihidroergotamina (DHE 45, M IGRANAL) neurovascular causada por un desequilibrio entre la actividad
• Ergotamina (E RGOMAR) neuronal excitadora e inhibidora en varios niveles del sistema
• Sumatriptán (I MITREX) nervioso central (SNC). Este desequilibrio puede ser provocado por
• Zolmitriptán (Z OMIG) hormonas, estrés, fatiga, hambre, dieta o medicamentos.
• Rizatriptán (M AXALT) Aproximadamente el 15% de los pacientes que padecen
• Naratriptán (A UNIR) B migraña informan que experimentan una aura que precede a
Otros medicamentos para abortar la migraña cada ataque de dolor de cabeza y dura entre 15 y 20 minutos. A aura
• Isometheptene (M IDRID) visual puede tomar la forma de luces brillantes o imágenes
• Tramadol (U LTRAM) onduladas que se extienden desde la esquina del campo visual
• Butorfanol (S TADOL NS) (teicopsia). A aura sensorial puede tomar la forma de
• Acetaminofén / codeína (T YLENOL CON C ODEÍNA parestesias que comprometen el brazo y la cara y tienden a
# 3) marcha secuencialmente de los dedos a la mano y luego al
• Acetaminofén / cafeína / butalbital (F IORICET) cuerpo. Se cree que las auras son el resultado de la
• Naproxeno (N APROSYN, A LEVE) vasoconstricción cerebral y la isquemia que precipitan los
• Proclorperazina (C OMPAZINE) ataques de migraña. Una migraña sin aura (anteriormente
conocida como migraña común) A menudo se acompaña de un
Medicamentos para las cefaleas tensionales y en racimo
ataque de fotofobia, fonofobia, náuseas o vómitos.
• Ver Cuadro 29.1 .
Cada ataque de migraña tiene dos fases. La primera fase Es
a También flurbiprofeno (A AINE), ketoprofeno (O RUDIS), y ácido mefenámico caracterizado por vasoconstricción cerebral y isquemia.
(PAG ONSTEL). El lanzamiento de serotonina de las neuronas del SNC y las plaquetas
B También frovatriptán (F ROVA), almotriptán (A XERT), y eletriptán (R ELPAX).
El sumatriptán también está formulado como aerosol nasal (O NZETRA X NAVEGAR) y como parche
circulantes contribuye a esta primera fase. Por tanto, los fármacos
de iontoforesis transdérmica (Z SEGURIDAD) antiplaquetarios y los antagonistas de los receptores de serotonina son
eficaces en la prevención de las migrañas. La segunda fase,
que es más largo que el primero, se caracteriza por vasodilatación
cerebral y dolor. El sistema neurovascular del trigémino

335
336 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
TABLA 29.1 Clasificación y tratamiento farmacológico de los trastornos de cefalea
CLASIFICACIÓN CARACTERISTICAS
Dolores de cabeza primarios
Dolores de cabeza en racimo Severo, unilateral, retroorbital;
agrupados en el tiempo
Migrañas Moderado o severo, a menudo
unilateral, generalmente pulsátil;
ocurrir con o sin aura
Dolores de cabeza tensionales Leve o moderada, bilateral,
no pulsátil; ejercer como una banda
presión
Dolores de cabeza secundarios
Las características varían, dependiendo
sobre la causa subyacente B
DHE, Dihidroergotamina; AINE fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.
a Los triptanos incluyen naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán.
B Ejemplos de causas son hemorragia, infección, neuropatía, accidente cerebrovascular y tumor.
RECUADRO 29.1 EL CASO DE LOS INMITIGANTES
MIGRAÑA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 26 años que sufre frecuentes dolores de cabeza por
migraña informa a su médico que el medicamento que ha estado
tomando para detener sus ataques de migraña ya no funciona. El
médico busca en su historial médico y le dice que le recetó
sumatriptán en su última visita hace un mes y que puede ser
tolerante a sus efectos. El médico le habla sobre probar un
medicamento para prevenir los ataques de migraña, así como un
nuevo medicamento para abortar las migrañas. Ella acepta esta
nueva estrategia y se le prescribe valproato para la prevención de la
migraña y una nueva formulación intranasal de dihidroergotamina
para abortar un ataque de migraña.
DISCUSIÓN DEL CASO
La migraña es una condición extremadamente común que afectará
del 12% al 28% de las personas en algún momento. Es más común en
mujeres que en hombres, y alrededor del 25% de las mujeres adultas
experimentan migraña al menos una vez al año, en comparación con
menos del 10% de los hombres. El uso demasiado frecuente de un
agente abortivo para las migrañas, como el sumatriptán, puede
provocar la pérdida de eficacia; se puede administrar otro agente
antimigraña y podría ser eficaz. En el caso presentado, se prescribió
un alcaloide del cornezuelo de centeno, la dihidroergotamina (DHE),
que ahora está disponible en una formulación de inhalación nasal
conveniente y de acción rápida. Sin embargo, esta clase de
medicamentos conlleva riesgos potenciales de efectos adversos
graves, incluidas las condiciones isquémicas, y la frecuencia de su uso
debe ser limitada. El valproato es un medicamento anticonvulsivo que
se usa comúnmente para la profilaxis de la migraña. Tiene un inicio
de acción de un par de semanas, que puede ser más breve que otros
agentes utilizados para prevenir los ataques de migraña. Propranolol,
un β- bloqueador, también se utiliza para prevenir la aparición de
migrañas, y su uso en estudios clínicos controlados no mostró
tolerancia en pacientes con migraña que lo utilizaron durante al
menos 6 meses.
parece jugar un papel central en la segunda fase. Las neuronas del
complejo trigeminal liberan péptidos vasoactivos, incluyendo sustancia P
y péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP). Estos
péptidos desencadenan vasodilatación e inflamación de los vasos piales y
durales, que a su vez estimulan las fibras nociceptivas.
DROGAS PARA PREVENIR DROGAS PARA ABORTAR
DOLORES DE CABEZA DOLORES DE CABEZA
Litio y verapamilo DHE, ergotamina, glucocorticoides,
lidocaína, oxígeno y
sumatriptán
β- antagonistas de los receptores adrenérgicos, anticonvulsivos, DHE, ergotamina, isometepteno,
antidepresivos, canal de calcio AINE, tramadol y
bloqueadores, AINE y serotonina 5-HT 2 triptanos a
antagonistas de los receptores
Amitriptilina Relajantes musculares y AINE
Ninguno Ninguno (tratar el trastorno subyacente)
del nervio trigémino y causar dolor. Figura 29.1 describe estos
eventos y los mecanismos de los medicamentos utilizados para
acabar con las migrañas.
FÁRMACOS PARA LAS MIGRAÑAS
Los medicamentos utilizados para tratar a los pacientes con migrañas se
pueden clasificar como drogas profilácticas y fármacos abortivos
(sintomáticos). Muchos fármacos profilácticos actúan previniendo la
fase vasoconstrictora del trastorno, mientras que los fármacos abortivos
revierten la fase de vasodilatación de la migraña o alivian el dolor y la
inflamación.
Varios fármacos para la migraña son antagonistas o agonistas en
tipos específicos de receptores de serotonina. Estos receptores tienen
ha sido clasificado en cuatro tipos principales, 5-HT 1 a través de 5-HT 4.
La 5-HT 2 receptores se distribuyen ampliamente en el SNC,
el músculo liso y las plaquetas, donde median la vasocon-
Estricción y agregación plaquetaria. Medicamentos que bloquean la 5-HT 2
Los receptores pueden prevenir la fase vasoconstrictora de la migraña.
y están en desarrollo como profilácticos de la migraña.
La 5-HT 1 receptores son los receptores de serotonina
predominantes en el SNC, y muchos de ellos funcionan como
autorreceptores sinápticos cuya activación inhibe la liberación
de serotonina y otros neurotransmisores. El 5-HT 1 los receptores
también median en la vasoconstricción cerebral. Drogas que activan
estos receptores, como sumatriptán, se utilizan para poner fin a un
ataque de migraña.
FÁRMACOS PARA LA PREVENCIÓN DE MIGRAÑAS
Se utilizan numerosas clases de medicamentos para prevenir las
migrañas en personas que experimentan ataques frecuentes. Estos
incluyen anticonvulsivos, antidepresivos, antiinflamatorios, beta β) - antagonistas
de los receptores adrenérgicos, bloqueantes de los canales de calcio y
antagonistas de los receptores de serotonina. Una prueba de varios tipos
diferentes de fármacos puede resultar útil para determinar cuál es el
fármaco más eficaz para un paciente en particular. Cada fármaco
requiere varias semanas de terapia antes de poder determinar su
eficacia.
Fármacos antiepilépticos y antidepresivos
Las propiedades de los fármacos antiepilépticos (FAE) y los antidepresivos se
describen en Capítulos 20 y 22 , respectivamente. Estudios
 Capítulo 29 Medicamentos para los trastornos del dolor de cabeza 337

Pial y
vasos durales Acciones del cornezuelo del centeno
alcaloides y
drogas triptanas

1 Vasoconstricción
Vasodilatación
y
inflamación
Nociceptivo
Péptidos fibras de
nervio trigémino
2 Inhibición de
liberación de péptidos

2
Migraña
dolor de cabeza

3 Inhibición de
neurona del trigémino
Tronco encefálico
activación
trigémino
complejo

3
5-HT 1D / 1B receptores

F IGURE 29.1. Mecanismos de los alcaloides del cornezuelo de centeno y los fármacos triptanos utilizados en el tratamiento del trastorno por
migraña. Se cree que los ataques de migraña son el resultado de una disfunción neurovascular del trigémino. Cuando las neuronas del
complejo trigémino liberan péptidos como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), esto provoca
vasodilatación e inflamación de los vasos piales y durales. Estos eventos activan las fibras nociceptivas del trigémino y causan el dolor de
moderado a intenso que es característico de las migrañas. Alcaloides del cornezuelo de centeno y
Los triptanos terminan el dolor activando la serotonina 5-HT. 1B / 1D receptores en varios sitios: ( 1) Activan los receptores
en los vasos piales y durales y, por lo tanto, causan vasoconstricción. ( 2) Activan receptores presinápticos
para inhibir la liberación de péptidos y otros mediadores de las neuronas del trigémino. ( 3) Activan receptores en el tronco del
encéfalo, que se cree que inhibe la activación de las neuronas del trigémino responsables de los ataques de migraña.

han demostrado que estas dos clases de fármacos pueden prevenir
la migraña en algunos pacientes, pero no se conocen bien los
mecanismos precisos que subyacen a sus efectos.
Valproato ácido valproico, D epakene) es el FAE más utilizado
para la profilaxis de la migraña. Su inicio de eficacia (2-3
semanas) es algo más corto que el de otros fármacos
profilácticos. Sus efectos adversos comunes incluyen sedación,
temblor y aumento de peso.
Se pueden usar tres tipos de antidepresivos para prevenir la
migraña. El primero consiste en inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS), como fluoxetina. El segundo
consiste en antidepresivos tricíclicos (ATC). En este segundo grupo,
las aminas terciarias como amitriptilina son inhibidores más
potentes de la recaptación de serotonina y pueden ser más eficaces
para prevenir la migraña que las aminas secundarias como
desipramina. El tercer grupo está formado por inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), como fenelzina. Los IMAO pueden bloquear
la degradación de la serotonina y ocasionalmente se usan en personas
que no responden a otros antidepresivos.
Los pacientes deben tomar antidepresivos durante 3 a 4 semanas
antes de que los medicamentos sean efectivos para prevenir los dolores
de cabeza, como es el caso para aliviar los síntomas de la depresión. La
inhibición de la recaptación de serotonina por los antidepresivos conduce
a regulación a la baja de los receptores de serotonina postsinápticos y
un aumento compensatorio en la tasa de activación de las neuronas de
serotonina. Sin embargo, la relación entre estas acciones y la profilaxis
de la migraña no está claramente establecida.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina a veces causan
ansiedad, insomnio, temblor, anorexia y disfunción sexual. Los ATC
pueden causar somnolencia, temblores y efectos anticolinérgicos
como boca seca, visión borrosa y retención urinaria.
Los IMAO pueden provocar una crisis hipertensiva si se toman
con alimentos que contienen tiramina o con fármacos aminas
simpaticomiméticas (ver Capítulo 22 ).
Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluso
naproxeno, se puede utilizar para la prevención y el tratamiento de
338 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

migraña. Como se discutió en Capítulo 30 , estos fármacos actúan El potente alucinógeno dietilamida del ácido lisérgico (LSD) también es un
bloqueando la síntesis de tromboxano y la agregación plaquetaria y, por derivado del cornezuelo del centeno.
lo tanto, reduciendo la liberación de serotonina. Los AINE se pueden Mecanismo de acción. La ergotamina y el DHE se aíslan de
usar de forma continua o intermitente para prevenir dolores de cabeza sustancias producidas por Claviceps purpurea, un hongo descubierto por
predecibles. Por ejemplo, la administración que comienza 1 semana primera vez creciendo en el grano de centeno. Ergotamina y DHE
antes de la menstruación y continúa durante la menstruación puede aliviar la migraña principalmente activando serotonina 5-HT 1D / 1B
prevenir las migrañas asociadas con el ciclo menstrual. receptores en varios niveles en el neurovascular del trigémino
sistema. Actividad agonista en 5-HT 1D / 1B receptores en los vasos
sanguíneos cerebrales produce vasoconstricción, revirtiendo así
β- Antagonistas de los receptores adrenérgicos la vasodilatación que contribuye a la migraña palpitante
De los diversos tipos de β- antagonistas de los receptores adrenérgicos dolor de cabeza. Estimulación de 5-HT presináptica 1D / 1B Los receptores en las
disponibles (ver Capítulo 9 ), Solo el β- Los bloqueadores que carecen de terminaciones del nervio trigémino también inhiben la liberación de péptidos.
actividad simpaticomimética intrínseca son eficaces para la prevención de las que provocan vasodilatación, inflamación neurogénica y dolor.
migrañas. Un ejemplo de eficaz Finalmente, estimulación de 5-HT 1D / 1B Los receptores en el tronco del encéfalo
β- bloqueadores es timolol. Otro ejemplo, propranolol, se usa ampliamente previenen la activación de las fibras del dolor en los nervios trigémino involucrados.
para la profilaxis de la migraña, pero puede causar más efectos secundarios en en el dolor de cabeza por migraña.
el SNC que el timolol. Efectos farmacocinéticos y farmacológicos. El cornezuelo
El mecanismo de acción de β- bloqueadores en la profilaxis de la Los alcaloides son más eficaces cuando se administran al comienzo de un
migraña es incierto. Estos medicamentos pueden atenuar la ataque de migraña.
segunda fase de migraña por bloqueando la vasodilatación mediado Ergotamina se comercializa en formulaciones parenterales,
por β 2- adrenoceptores. También pueden reducir la agregación orales y rectales. Cuando se administra por vía oral, tiene un inicio
plaquetaria y, por lo tanto, disminuir la liberación de serotonina de de acción relativamente lento debido a su escasa biodisponibilidad
plaquetas. oral. Aunque está disponible como supositorio rectal para que lo
utilicen pacientes con náuseas y vómitos, en realidad puede
Bloqueadores de los canales de calcio empeorar estos síntomas al estimular el centro de vómitos. Algunas
Aunque verapamilo y se utilizan otros bloqueadores de los canales de preparaciones de ergotamina oral y rectal contienen cafeína, que
calcio para la profilaxis de la migraña, existe evidencia de que los parece aumentar la absorción de ergotamina y también puede
bloqueadores de los canales de calcio son menos eficaces para prevenir ejercer un efecto vasoconstrictor leve que ayuda a aliviar la migraña.
los ataques de migraña que otras clases de fármacos.
Los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser eficaces en DHE está disponible en preparaciones intranasales e inyectables. La
las migrañas al prevenir la fase vasoconstrictora de las migrañas. preparación intranasal, que fue aprobada recientemente por la
Las propiedades de estos fármacos se describen en Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA),
Capítulo 11 . ofrece a los pacientes un método conveniente para administrar DHE y
tiene un inicio de acción moderadamente rápido. La preparación
Otros agentes para la prevención de la migraña inyectable de DHE, que suele ser de acción más rápida y fiable que las
Gabapentina es un agente aprobado para el tratamiento de diversas preparaciones de ergotamina, se puede administrar por vía
trastornos convulsivos (ver Capítulo 20 ) y neuralgia posherpética. Es subcutánea, intramuscular o intravenosa. Cuando se administra por vía
moderadamente eficaz para prevenir la aparición de migrañas con parenteral, el DHE a menudo se administra con un fármaco antiemético,
pocos efectos adversos. Aunque se sabe que la gabapentina mejora gamma como el antagonista del receptor de dopamina.
γ) - Acción del ácido aminobutírico (GABA) en el tratamiento del metoclopramida, para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por
trastorno convulsivo, sus acciones en el tratamiento de la migraña fármacos.
no están claras. Efectos adversos. Los efectos adversos relativamente leves de los
El agente cosmético toxina botulínica A ( B otox) fue alcaloides del cornezuelo de centeno incluyen náuseas y vómitos, diarrea,
aprobado recientemente para la prevención de migrañas. Se calambres musculares, piel fría, parestesias y vértigo.
desconoce su mecanismo exacto; sin embargo, B otox interrumpe La ergotamina y la DHE pueden causar vasoconstricción periférica.
la neurotransmisión de acetilcolina al evitar la fusión de las ción estimulando alfa 1 ( α 1) - adrenoceptores y estimulando directamente el
vesículas con la membrana de la terminal presináptica. Se músculo liso vascular. Estas drogas, por lo tanto,
discute más en Capítulo 6 . están contraindicados en personas con enfermedad de las arterias
coronarias o enfermedad vascular periférica. Las dosis excesivas de
DROGAS PARA TERMINAR LA MIGRAÑA ergotamina o DHE pueden causar vasoconstricción cerebral grave,
Se pueden usar numerosos medicamentos para terminar con un dolor de cabeza por migraña isquemia y vasodilatación de rebote y cefalea. Un dolor de cabeza de
después de que ha comenzado. La mayoría de estos medicamentos son serotonina 5-HT. 1D /rebote
1B puede durar varios días y es posible que se requiera
agonistas del receptor, y sus sitios de acción se muestran en Higo. hospitalización para retirar al paciente de la ergotamina y aliviar el
29,1 . dolor. Se deben seguir pautas de dosificación estrictas para prevenir
el dolor de cabeza de rebote y otras formas de toxicidad. Para
5-HT 1D / 1B Agonistas de receptores prevenir la toxicidad acumulativa, se debe evitar el uso diario de
Agentes del cornezuelo del centeno ergotamina.
Ergotamina y dihidroergotamina (DHE) están alcaloides del Interacciones. Uso concomitante de alcaloides del cornezuelo del centeno y
cornezuelo del centeno y son eficaces en el tratamiento de las migrañas β- antagonistas de los receptores adrenérgicos puede causar isquemia periférica
y las cefaleas en racimo. Hay disponibles otros alcaloides del cornezuelo grave como resultado de α- vasocon- mediado por adrenorreceptores
de centeno que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Estricción que no se opone a β 2- vasodilatación mediada por adrenoceptores. Por lo
Parkinson, la hiperprolactinemia y otros trastornos. tanto, debe evitarse esta combinación de medicamentos.

Agentes triptanos
Sumatriptán fue el primero de un nuevo grupo de serotonina selectiva
5-HT 1D / 1B agonistas que se desarrollarán para el tratamiento de las
migrañas. La clase de drogas triptanas ahora es bastante numérico
e incluye naratriptán, rizatriptán, y zolmitriptán.
Aunque estos cuatro triptanos han acumulado la mayor cantidad de
datos sobre su efectividad para abortar un ataque de migraña, agentes
más nuevos, como frovatriptán, almotriptán, y eletriptán, también
están disponibles. Los triptanos más nuevos son similares al sumatriptán,
pero sus propiedades farmacocinéticas mejoradas pueden ser ventajosas
en algunos casos. Almotriptán tiene la distinción de ser el primer y único
agente triptano en ser aprobado para su uso en adultos y adolescentes.
Se puede usar para el tratamiento agudo del dolor de cabeza por
migraña en adolescentes de 12 a 17 años con antecedentes de ataques
de migraña con o sin aura que generalmente duran 4 horas o más
cuando no se tratan.
Mecanismo de acción. Sumatriptán y otros 5-HT 1D / 1B
Los agonistas son análogos estructurales de la serotonina. Sus mecanismos
para acabar con las migrañas parecen ser similares a las
de la ergotamina y la DHE (ver antes).
Efectos farmacocinéticos y farmacológicos. Una suma-
La preparación de triptanos para administración subcutánea se introdujo en
1992 y las preparaciones orales e intranasales se introdujeron varios años más
tarde. Los niveles plasmáticos máximos de sumatriptán se alcanzan más
rápidamente con la administración subcutánea y menos rápidamente con la
administración oral. El alivio de la migraña suele tardar una hora cuando sumatriptán Isometheptene, un agente que actúa como simpaticomimético,
se administra por vía subcutánea con un autoinyector (A lsuma) pero puede
tardar hasta 2 horas cuando se administra por vía oral.
Naratriptán, rizatriptán, y zolmitriptán actualmente se limitan
a la administración oral. En comparación con el sumatriptán, estos
nuevos fármacos triptanos son más lipofílicos, tienen una mayor
biodisponibilidad oral y alcanzan concentraciones más altas en el
SNC. El hallazgo de que penetran en el SNC más fácilmente puede
permitirles inhibir los mecanismos del tronco encefálico implicados
en la migraña con mayor eficacia que el sumatriptán.
En un ensayo clínico que comparó los efectos del tratamiento
con sumatriptán con los del tratamiento con DHE en pacientes con
migraña, se encontró que sumatriptán administrado por vía
subcutánea alivia el 85% de los ataques de migraña y es ligeramente
superior al DHE en este sentido. No obstante, los estudios muestran
que sumatriptán no es eficaz en el 10% al 20% de los pacientes que
padecen migraña, y alrededor del 40% de los pacientes que
inicialmente obtienen alivio con sumatriptán tienen una reaparición de
su dolor de cabeza el mismo día. Las recurrencias son más
frecuentes en pacientes que tienen ataques más graves y
prolongados. Si el dolor de cabeza reaparece, el tratamiento puede
repetirse a intervalos específicos hasta que se haya administrado
una dosis diaria máxima de sumatriptán. Debido a que el
sumatriptán y otros triptanos cuestan más que los alcaloides de la
ergotamina, la necesidad de repetir las dosis puede ser un factor en
la selección de medicamentos.
Según algunos ensayos clínicos, los triptanos más nuevos tienen entre un
10% y un 20% más de eficacia que el sumatriptán, y sus tasas de recurrencia
del dolor de cabeza son menores (30% para los triptanos más nuevos).
versus 40% para sumatriptán). Naratriptán tiene un vida media más larga
que sumatriptán, y esto puede explicar su menor tasa de
recurrencia del dolor de cabeza. Se necesitan más estudios clínicos
para confirmar estas diferencias.
Efectos e interacciones adversas. En los ensayos clínicos, la
incidencia de opresión torácica, debilidad, somnolencia y
Capítulo 29 Medicamentos para los trastornos del dolor de cabeza 339
el mareo en los sujetos tratados con un agente triptano fue de casi el 50%,
mientras que la incidencia en los sujetos tratados con un placebo fue de
aproximadamente el 30%. La incidencia de efectos adversos parece ser similar
para todos los fármacos triptanos.
Se ha informado que los triptanos causan sensaciones
anormales de hormigueo o ardor (parestesias) en la piel de
varias partes del cuerpo. Estas sensaciones son benignas, pero
el paciente puede confundirlas con un efecto adverso grave.
Los medicamentos triptanos pueden causar vasoespasmo coronario
y no debe usarse en pacientes con antecedentes de angina de pecho,
infarto de miocardio u otra enfermedad de las arterias coronarias. Al
igual que con los cornezuelos, los agentes triptanos pueden aumentar la
presión arterial, por lo que no deben administrarse a pacientes con
hipertensión no controlada. Los triptanos no deben usarse al mismo
tiempo que los IMAO, ni deben usarse dentro de las 24 horas posteriores
a la administración de un alcaloide del cornezuelo de centeno. Uso de
triptanos con agentes antidepresivos ISRS, como duloxetina o fluoxetina,
aumenta el riesgo de desencadenar una síndrome de serotonina ver
Capítulo 22 ).
Otros medicamentos para la terminación de la migraña
Un AINE, como naproxeno, se puede utilizar para prevenir o
abortar un ataque de migraña. Formulaciones combinadas de
acetaminofén, butalbital ( un barbitúrico), y cafeína también
son eficaces para abortar las migrañas.
puede acabar con las migrañas. Está disponible en una preparación
que también contiene acetaminofén y un sedante suave.
Los analgésicos opioides pueden aliviar el dolor de las migrañas,
pero su uso debe reservarse para pacientes en los que otros
agentes están contraindicados o son ineficaces. Tramadol
ha sido particularmente útil en los síndromes de dolor crónico (ver
Capitulo 23 ) y es uno de los fármacos opioides más utilizados para el
tratamiento de la migraña. Tramadol es un agonista en mu
( µ) receptores opioides, y también inhibe la recaptación de
norepinefrina y serotonina en el SNC. Esta última acción puede
contribuir al efecto analgésico del fármaco. Butorfanol actúa como
agonista en kappa κ) receptores opioides y un agonista-antagonista
mixto en µ receptores de opioides. Está disponible en una
formulación de aerosol nasal para un inicio de acción rápido. Acetaminofeno
con codeína y otras combinaciones de AINE y opioides también son
eficaces en pacientes resistentes a otros tratamientos
farmacológicos.
El agente antipsicótico proclorperazina es eficaz para
abortar la migraña incesante cuando se administra por vía
intravenosa.
DIRECTRICES PARA LA GESTIÓN
MIGRAÑAS
Tratamiento profiláctico de migrañas
Las medidas no farmacológicas pueden desempeñar un papel importante en
la prevención de los ataques de migraña. Estas medidas incluyen la educación
adecuada del paciente; la identificación y la evitación de los factores que
contribuyen a los ataques de migraña, incluidos determinados alimentos,
bebidas y factores ambientales; terapia de relajación y biorretroalimentación; y
psicoterapia. La acupuntura y la fisioterapia pueden ser beneficiosas, pero su
eficacia no se ha establecido en ensayos clínicos controlados.
Se sabe que muchos agentes farmacológicos prevenir los ataques de migraña. Sin
embargo, la eficacia de estos agentes varía de un paciente a otro, por lo que
encontrar un medicamento que funcione bien es en gran medida
340 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
una cuestión de prueba y error. Las características de los pacientes individuales
deberían ayudar a guiar la selección de fármacos. Por ejemplo,
β- Los bloqueadores tienen efectos negativos sobre el gasto cardíaco, por lo
que suelen ser menos adecuados que otros fármacos para deportistas de
competición. El objetivo del uso de fármacos profilácticos es reducir la
frecuencia de los ataques de migraña en al menos un 50%, y el médico y el
paciente deben establecer claramente y comprender los criterios para evaluar
la eficacia de determinados fármacos. Por lo general, toma de 3 a 4 semanas
de terapia antes de que se observe el beneficio de un medicamento
determinado, por lo que las autoridades recomiendan una prueba de 4 a 6
semanas antes de cambiar a otro medicamento.
Tratamiento agudo de migrañas
El fármaco ideal para acabar con las migrañas actuaría rápidamente,
sería muy eficaz y tendría un bajo potencial de provocar efectos
adversos graves. Ningún fármaco disponible cumple con todos
estos criterios. Los agonistas de la serotonina más nuevos
(triptanos) parecen ser menos tóxico y un poco más eficaz que las
preparaciones del cornezuelo de centeno. Sin embargo, el DHE tiene
la ventaja de una acción de mayor duración que los fármacos
triptanos. Las preparaciones intranasales de sumatriptán y DHE
ofrecen un inicio de acción más rápido que las preparaciones orales
y son más convenientes que la terapia parenteral.
El uso óptimo del tratamiento abortivo requiere una selección
prudente de medicamentos y restricciones razonables sobre el uso de
medicamentos para evitar toxicidad o habituación. La efectividad de un
medicamento dado varía ampliamente de un paciente a otro, por lo que
generalmente se requiere una prueba juiciosa de varios medicamentos
para determinar cuál es el más efectivo para un paciente en particular.
Algunas autoridades recomiendan comenzar la terapia abortiva con un
AINE (p. Ej., Naproxeno). Si el uso de un AINE no logra aliviar el dolor en
una hora, se debe recomendar al paciente que cambie a un agente
diferente, como un triptano o DHE. Aunque este enfoque puede
funcionar bien para algunos pacientes, otros pueden obtener más
beneficios del uso inicial de un triptano o DHE. Para evaluar los efectos
de la terapia con medicamentos, se debe indicar al paciente que
mantenga un registro preciso de la dosis del medicamento y la gravedad
de los síntomas, especialmente durante un período de prueba.
El uso excesivo de medicamentos abortivos puede provocar una toxicidad
grave, por lo que los pacientes deben recibir instrucciones adecuadas sobre
cómo limitar el uso de estos medicamentos. De acuerdo con las pautas de la
National Headache Foundation, los pacientes deben limitar el uso de
ergotamina a 8 días de tratamiento al mes, con un amplio intervalo
entre los días de tratamiento. Deben limitar el uso de sumatriptán y
otros medicamentos triptanos a 6 días de tratamiento por mes y 2
días de tratamiento por semana, y deben limitar el uso de
medicamentos opioides a 2 días de tratamiento por semana.
CARACTERÍSTICAS Y TRATAMIENTO DE LOS
DOLORES DE CABEZA EN RACIMO
Los dolores de cabeza en racimo son severos, unilaterales, dolores
de cabeza retroorbitales que tienden a agruparse o agruparse con
el tiempo. Los pacientes a menudo describen un dolor punzante o
ardiente que surge detrás de un ojo, ocurre sin previo aviso y puede
ser insoportable. El dolor suele durar de 15 minutos a 3 horas y
suele ocurrir a la misma hora todos los días. A diferencia de los
pacientes con migrañas que son muy sensibles al movimiento y a los
estímulos externos, los que padecen cefaleas en racimo suelen
caminar de forma agitada, presionar la órbita o incluso golpear la
cara para distraerse del dolor. La
La incidencia del trastorno de cefalea en racimos es baja y afecta a
menos del 0,5% de la población.
Los medicamentos para prevenir los dolores de cabeza en racimo incluyen verapamilo
(ver Capítulo 11 ) y el litio ver Capítulo 22 ). Al igual que con las
migrañas, las cefaleas en racimo se pueden interrumpir
administrando DHE, ergotamina o sumatriptán. Otros agentes
eficaces para abortar las cefaleas en racimo incluyen oxígeno
inhalado, lidocaína intranasal y glucocorticoides. Las pautas para
seleccionar medicamentos para controlar las cefaleas en racimo son
similares a las descritas anteriormente para las migrañas.
CARACTERÍSTICAS Y TRATAMIENTO DE LOS DOLORES
DE CABEZA POR TENSIÓN
Los dolores de cabeza tensionales se caracterizan por ser bilaterales, no pulsátiles,
como una banda presión de intensidad leve o moderada. Este tipo
común de dolor de cabeza a menudo responde a enfoques fisiológicos
que corrigen la alineación cervical o dental o el error refractivo visual. Las
terapias no farmacológicas (p. Ej., Biorretroalimentación, acupuntura y
fisioterapia) también son útiles para controlar las cefaleas tensionales
tanto episódicas como crónicas. La terapia farmacológica suele consistir
en AINE y relajantes musculares, pero los pacientes con cefaleas
tensionales crónicas también pueden responder al uso profiláctico de amitriptilina.
Este medicamento generalmente se tolera bien cuando se inicia la
terapia con una dosis baja antes de acostarse y la dosis se aumenta
gradualmente durante un período de varias semanas.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Se cree que la migraña, el trastorno de dolor de cabeza más
común, es el resultado de una disfunción neurovascular en
varios niveles del SNC. La vasoconstricción y la isquemia
cerebrales van seguidas de vasodilatación; inflamación; y
un unilateral, pulsátil
dolor de cabeza.
• Los medicamentos para la profilaxis de la migraña deben tener
como objetivo reducir la frecuencia de los ataques de migraña
en un 50%. Estos incluyen anticonvulsivos (valproato),
antidepresivos (amitriptilina y fluoxetina), AINE (naproxeno),
β- antagonistas de los receptores adrenérgicos (propranolol, timolol) y
bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo, nimodipina).
• Los medicamentos profilácticos a menudo deben tomarse durante 3 a 4
semanas antes de que se observen los beneficios.
• Los medicamentos para abortar las migrañas incluyen alcaloides del
cornezuelo del centeno (ergotamina y dihidroergotamina) y los
llamados triptano medicamentos (sumatriptán y otros). Estos
fármacos actúan principalmente estimulando la serotonina.
5-HT 1D / 1B receptores. Esta estimulación provoca vasoconstricción
cerebral, inhibe la liberación de péptidos y
otros mediadores de la inflamación y vasodilatación de las
neuronas del trigémino e inhibe la activación del núcleo
del trigémino en el tronco del encéfalo.
• Los alcaloides del cornezuelo de centeno y los triptanos pueden
causar una vasoconstricción marcada, por lo que su dosis y
frecuencia de uso deben restringirse para evitar dolor de cabeza de
rebote y efectos adversos. Los efectos adversos comunes de los
cornezuelos incluyen náuseas, vómitos y calambres musculares; los
de los triptanos incluyen opresión en el pecho y somnolencia. El uso
de cornezuelos o triptanos está contraindicado en pacientes con
enfermedad de las arterias coronarias.

• Otros agentes para abortar las migrañas incluyen AINE
(p. Ej., Naproxeno), analgésicos opioides (p. Ej.,
Tramadol) y un fármaco simpaticomimético llamado
isometheptene.
• Los dolores de cabeza en racimo se pueden prevenir con litio o
verapamilo. Pueden terminarse con alcaloides del cornezuelo
de centeno, sumatriptán, oxígeno inhalado, lidocaína intranasal
o glucocorticoides.
• Los dolores de cabeza tensionales a menudo responden a los AINE y
los relajantes musculares. También son útiles las terapias no
farmacológicas (p. Ej., Biorretroalimentación y fisioterapia).
Preguntas de revisión
1. ¿Cuál de los siguientes agentes no ha mostrado
eficacia en el tratamiento profiláctico de la migraña?
(A) zolmitriptán
(B) ácido valproico
(C) verapamilo
(D) naproxeno
(MI) amitriptilina
2. ¿En cuál de los siguientes grupos de pacientes está
contraindicado el uso de sumatriptán?
(A) mujeres posparto
(B) pacientes con hipertensión no controlada
(C) pacientes con moderada a grave insensible
migrañas
(D) pacientes con insuficiencia hepática
(MI) pacientes con disfunción renal
Capítulo 29 Medicamentos para los trastornos del dolor de cabeza 341
3. ¿Qué mecanismo de acción causa el efecto terapéutico
de la clase de fármacos triptanos?
(A) antagonismo a la serotonina 5-HT 2 receptores
(B) estimulación de la serotonina 5-HT 1D receptores
(C) antagonismo en los receptores de dopamina
(D) antagonismo en α- adrenoceptores
(MI) inhibición directa de los receptores de la sustancia P en el
vasculatura
4. ¿El verapamilo está indicado para el tratamiento de la
migraña porque tiene uno de los siguientes efectos?
(A) previene la liberación de serotonina
(B) es un 5-HT 1B / D agonista
(C) inhibe la enzima COX-2
(D) es un antagonista en 5-HT 2 receptores
(MI) bloquea los canales de calcio
5. Una mujer de 35 años con antecedentes de migraña informa
a su médico que la última vez que usó su medicamento
para detener un ataque agudo sintió entumecimiento y
hormigueo en las extremidades y palidez y cianosis en los
dedos. ¿Cuál de los siguientes medicamentos tomó?
(A) butorfanol
(B) sumatriptán
(C) dihidroergotamina
(D) tramadol
(MI) naproxeno
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 30
CAPÍTULO
Medicamentos para el dolor, la
inflamación y los trastornos artríticos

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS PARA EL DOLOR, LA INFLAMACIÓN Y LOS TRASTORNOS ARTRÍTICOS

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos Otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

(AINE) • Etanercept (E NBREL) F
Inhibidores de ciclooxigenasa no selectivos • Hidroxicloroquina (P LAQUENIL)
• Acetaminofén (T YLENOL) a • Leflunomida (A RAVA)
• Aspirina y otros salicilatos • Metotrexato (R HEUMATREX)
• Ibuprofeno (M OTRIN, A DVIL) B
• Penicilamina (C UPRIMINE)
• Sulfasalazina (A ZULFIDINA) gramo
• Ketoprofeno (O RUDIS)
• Meloxicam (M OBIC) C Medicamentos para la gota
• Naproxeno (N APROSYN, A LEVE) D
Medicamentos para prevenir los ataques de gota
Inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 • Alopurinol (Z YLOPRIM)
• Celecoxib (C ELEBREX) • Febuxostat (U LÓRICO)
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
• Pegloticasa (K RYSTEXXA)
(DMARD) • Rasburicase (Elitek)
• Lesinurad (Z URAMPIC)
Sales de oro
Medicamentos para tratar los ataques de gota
• Auranofina (R IDAURA)
• Aurotioglucosa (S OLGANAL) • Colchicina (C OLCRYS)
• Tiomalato de sodio y oro (M YOCHRYSINE, A UROLATE) • Indometacina y otros AINE

Glucocorticoides
• Prednisona (D ELTASONE) mi
a También forma inyectable de acetaminofén (O FIRMEV).
B También forma inyectable de ibuprofeno (C ALDOLOR)
C Meloxicam también disponible en una formulación de micropartículas (V IVLODEX).
D También indometacina en formulaciones orales e inyectables (I NDOCIN) y solo en oral (T IVORBEX), sulindac (C LINORIL), ketorolaco (T ORADOL, A CUVAIL, S PRIX), piroxicam (F ELDENE), nabumetona
(R ELAFEN), etodolaco (L ODINE), diclofenaco (F LECTOR, V OLTAREN GRAMO EL, Z IPSOR, D YLOJECT), y formulaciones combinadas como ibuprofeno con famotidina (D UEXIS) y naproxeno
con esomeprazol (V IMOVO).
mi También disponible en una formulación de liberación retardada de prednisona (R AYOS).
F También infliximab (R EMICADE), adalimumab (H UMIRA), anakinra (K INERET), abatacept (O RENCIA), tocilizumab (A CTEMRA), certolizumab (C IMZIA), y golimumab (S IMPONI).
gramo También apremilast (O TEZLA).

INFORMACIÓN GENERAL convirtiéndola en la enfermedad inflamatoria sistémica más común ( Recuadro

Una variedad de trastornos médicos y lesiones se caracterizan por dolor
y inflamación. Este capítulo describe las propiedades
farmacológicas de medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE), que se utilizan ampliamente para aliviar los
síntomas de la artritis reumatoide (AR), la osteoartritis (OA) y la gota,
así como para aliviar el dolor y la fiebre que acompañan a muchos
trastornos no artríticos. También son utilizados por millones a diario
para el dolor de cabeza ocasional. El capítulo también analiza Fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) y
medicamentos para la prevención y el tratamiento de la gota.
ARTRITIS REUMATOIDE
REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES es un trastorno autoinmune de causa
desconocida. El síntoma distintivo de la AR es la inflamación articular y la
mayoría de los pacientes con AR experimentan un curso de la enfermedad
fluctuante y crónico que, a pesar de las medidas terapéuticas, puede resultar
en destrucción articular progresiva, deformidad, discapacidad y muerte
prematura. La AR afecta del 2% al 3% de la población de EE. UU.,
30.1 ). Es tres veces más común en mujeres que en hombres. RA se
caracteriza por inflamación articular simétrica
que afecta con mayor frecuencia a las pequeñas articulaciones de las manos,
muñecas y pies, pero también a las articulaciones de los tobillos, codos,
caderas, rodillas y hombros. La inflamación cardiopulmonar, neurológica y
ocular también se encuentra a menudo en pacientes con AR, y muchos
pacientes desarrollan nódulos reumatoides en las superficies extensoras de los
codos, antebrazos y manos. Además, muchos pacientes tienen
manifestaciones extraarticulares, como vasculitis, linfadenopatía y
esplenomegalia.
Como se muestra en Figura 30.1, RA es provocado por mecanismos
autoinmunes que conducen a la destrucción del tejido sinovial y
otros tejidos conectivos. Tanto los mecanismos inmunitarios
humorales como los celulares están implicados en la patogenia de la
enfermedad. Estos mecanismos incluyen la activación de linfocitos T
y B mediada por citocinas y el reclutamiento y activación de
macrófagos. Los leucocitos inflamatorios luego liberan una variedad
de prostaglandinas, compuestos citotóxicos y radicales libres que
causan inflamación de las articulaciones y

343
344 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
RECUADRO 30.1 EL CASO DEL DOLOR ARTRÍTICO
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 52 años informa dolor en las rodillas y muñecas que no está
relacionado con la actividad física. Su médico observa que las
articulaciones derecha e izquierda están afectadas y aparecen enrojecidas
e hinchadas. Tiene nódulos redondos e indoloros debajo de la piel y le dice
a su médico que el dolor empeora por la mañana. El médico ordena
radiografías de las articulaciones, una extracción de líquido sinovial y un
análisis de sangre para determinar el factor reumático. Los tres estudios
arrojan resultados positivos para la artritis reumatoide (AR), por lo que el
médico prescribe celecoxib para el dolor y la inflamación y metotrexato
para retrasar la progresión de la enfermedad.
DISCUSIÓN DEL CASO
La AR es una enfermedad común que afecta a más de 2
millones de personas en los Estados Unidos; es tres veces
más probable que se encuentre en mujeres que en hombres.
La AR es una enfermedad autoinmune que causa una
inflamación crónica y simétrica de las articulaciones. La
enfermedad puede comenzar a cualquier edad, pero la
mayoría de las veces comienza después de los 40 y antes de
los 60. Hay dos clases principales de medicamentos que se
usan para tratar la AR: los agentes antiinflamatorios, como
celecoxib, aspirina y cortisona, que se usan para reducir el
dolor e inflamación; y los fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FAME), como metotrexato,
leflunomida, hidroxicloroquina y otros, que promueven la
remisión de la enfermedad y previenen la destrucción
articular progresiva. Los nuevos fármacos DMARD
inmunomoduladores se administran por vía intravenosa e
incluyen infliximab, anakinra, adalimumab y otros.
destrucción. Los pacientes con AR muestran niveles elevados de
complejos de inmunoglobulina G-factor reumatoide (IgG-RF); El
filtrado extracorpóreo de estos complejos mediante aféresis de
inmunoabsorción ha ayudado a algunos pacientes.
En pacientes con AR, los AINE se utilizan para aliviar el dolor y la
inflamación, y los DMARD se utilizan para suprimir el proceso de la
enfermedad subyacente y retrasar la progresión de la destrucción
articular. Los sitios de acción de fármacos antirreumáticos seleccionados
se describen en Figura 30.1 y discutido más adelante.
OSTEOARTRITIS
OA, también llamado enfermedad degenerativa de las articulaciones, es la
enfermedad articular más común del mundo. Afecta aproximadamente al 10%
de las personas mayores de 60 años, y la mayoría de las personas mayores de
65 años pueden encontrar evidencia radiográfica de OA. Sin embargo, la
enfermedad no se asocia simplemente con el proceso de envejecimiento.
Otros factores que aumentan el riesgo de OA incluyen la obesidad, la
osteoporosis, el tabaquismo, la herencia, el uso repetitivo de las articulaciones
en el trabajo o actividades de ocio y el traumatismo articular.
La OA afecta principalmente articulaciones que soportan peso y
causa deformidad, limitación de movimiento y discapacidad
progresiva. El cartílago sufre engrosamiento, inflamación, división y
adelgazamiento. Finalmente, la capa cartilaginosa se destruye por
completo, lo que provoca erosión y microfracturas en el hueso
subyacente. Los principales síntomas de la OA son dolor, rigidez y
debilidad muscular alrededor de las articulaciones afectadas.
Las medidas no farmacológicas para el tratamiento de la OA incluyen protección
y entablillado de las articulaciones, fisioterapia, prótesis ortopédicas para apoyar los
pies y cirugía de reemplazo de articulaciones.
Las medidas farmacológicas incluyen AINE, inyecciones locales de
glucocorticoides y fármacos condroprotectores experimentales (p. Ej.,
Condroitín sulfato y glucosamina). Recientemente hialuronato de sodio ( S
upartz) fue aprobado para inyección intraarticular como un tipo de
reemplazo de líquido articular en el tratamiento de la OA. Es una solución
viscoelástica estéril preparada a partir de peines de pollo (los
crecimientos carnosos en la parte superior de las cabezas de pollo). El
antidepresivo duloxetina ver Capítulo 22 ) también está indicado para el
tratamiento del dolor musculoesquelético persistente causado por la
artrosis crónica y el dolor lumbar crónico.
GOTA
La gota es un síndrome artrítico causado por una respuesta
inflamatoria a los cristales de urato monosódico monohidrato en las
articulaciones, los túbulos renales y otros tejidos. La deposición de
estos cristales se produce como consecuencia de hiperuricemia,
que puede resultar de superproducción o subexcreción de ácido
úrico. Los factores de riesgo de gota incluyen obesidad, alcohol
consumo, y hipertensión. Quimioterapia contra el cáncer también puede
aumentar el ácido úrico plasmático por muerte celular y lisis, liberando
purinas en el plasma; las purinas se catabolizan
posteriormente a ácido úrico.
La gota aguda se trata con un AINE o colchicina para aliviar la inflamación
de las articulaciones. Los ataques posteriores de gota pueden prevenirse
mediante la terapia a largo plazo con un fármaco que aumenta la excreción de
ácido úrico o inhibe la formación de ácido úrico y, por lo tanto, reduce la
concentración sérica de ácido úrico, como se describe más adelante.
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Mecanismo de acción
Los AINE constituyen una gran familia de fármacos ácidos débiles
cuyos efectos farmacológicos resultan principalmente de la inhibición
de ciclooxigenasa (COX), una enzima que cataliza el primer paso en
la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico y otros
ácidos grasos precursores (ver Capítulo 26 ). La COX es una enzima
microsomal que existe como un dímero (dos moléculas unidas para
formar una unidad funcional) en la luz y la membrana del retículo
endoplásmico. Los AINE disminuyen la actividad de la COX
principalmente por inhibición competitiva; sin emabargo, aspirina forma
un inhibición covalente e irreversible de COX ( Figura 30.2 ). El
efecto neto de la administración de AINE es un disminución de la
producción de prostaglandinas y otros autacoides.
Efectos de las prostaglandinas
Las prostaglandinas juegan un papel importante en el desarrollo de dolor,
inflamación, y fiebre. Las prostaglandinas se liberan de las células en
respuesta a estímulos químicos o traumas físicos. Sensibilizan las
terminaciones nerviosas sensoriales a los estímulos nociceptivos y, por lo
tanto, amplifican la generación de impulsos de dolor. También
promueven tejido inflamación al estimular la quimiotaxis de las células
inflamatorias, lo que provoca vasodilatación y aumenta la permeabilidad
capilar y el edema.
La fiebre, definida como la elevación de la temperatura corporal
a un nivel superior a 37 ° C (98,6 ° F), a menudo resulta de una
alteración de los mecanismos termorreguladores hipotalámicos. Toxinas
bacterianas y otra pirógenos estimulan la producción de citocinas
por los leucocitos, y estas citocinas aumentan la síntesis de
prostaglandinas en el área preóptica del hipotálamo. Las
prostaglandinas luego actúan para restablecer el termostato del
cuerpo a un nuevo punto por encima de 37 ° C. Esto a su vez activa
 Capítulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos 345

Célula dendrítica
(presentador de antígenos)

Costimulación

Abatacept
célula T
(CD4 +)

Célula B

Metotrexato
Leflunomida

Macrófagos
Factor reumatoide
y otros anticuerpos

Etanercept
Infliximab
Citoquinas:
Adalimumab
TNF α
Golimumab
IL-1
Certolizumab
IL-6

Tocilizumab
Aumento de osteoclastos
actividad
Anakinra

Cartílago / hueso

F IGURE 30.1. Patogenia de la artritis reumatoide y sitios de acción de fármacos antirreumáticos seleccionados. En esta vista
simplificada del sistema inmunológico, las células dendríticas (presentadoras de antígenos) fagocitan antígenos y los presentan
a las células T, activando así las células T. Las células T activadas estimulan la producción de células B y T. Las células B producen
células plasmáticas que forman anticuerpos reumatoides. Las células T colaboradoras activan los macrófagos y las células T
citotóxicas. Juntos, los linfocitos T, los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos producen citocinas citotóxicas (factor de necrosis
tumoral) α [ TNF α], interleucina [IL] -1, IL-6 y otras) y prostaglandinas que causan inflamación articular, proliferación sinovial y
destrucción de huesos y cartílagos. Abatacept bloquea la coestimulación de las células T. El metotrexato y la leflunomida inhiben
la proliferación y la actividad de las células T y las células B. Etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab
inactivan el TNF α. Anakinra bloquea la acción de IL-1 y tocilizumab inactiva IL-6. No se muestran los glucocorticoides que
inhiben la activación de las células T y la producción de IL-2 mediante la regulación de la transcripción génica. Los
glucocorticoides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) también inhiben la formación de prostaglandinas. Los
complejos de inmunoglobulina G-factor reumatoide (IgG-RF) se detectan en la sangre de pacientes con artritis reumatoide.

mecanismos que elevan la temperatura, como la reducción de la pérdida de
calor a través de la vasodilatación cutánea, y hace que la temperatura
aumente. Todos los AINE aliviar la fiebre inhibiendo la síntesis de
prostaglandinas en el hipotálamo, pero estos medicamentos no son capaces
de reducir la temperatura corporal por debajo de lo normal.
Isoenzimas de ciclooxigenasa
Ahora se sabe que la COX se presenta en dos isoformas principales: COX-1
y COX-2. La COX-1 es constitutiva o limpieza interna
enzima encontrado en niveles relativamente constantes en varios tejidos.
COX-1 participa en la síntesis de prostaglandinas que tienen un
efecto citoprotector sobre el tracto gastrointestinal (GI)
tracto. También cataliza la formación de tromboxano A 2
en las plaquetas, lo que conduce a la agregación plaquetaria y la hemostasia.
A diferencia de, COX-2 es una enzima inducible. Sus niveles son
normalmente muy bajos en la mayoría de los tejidos, pero se regulan al
alza rápidamente durante el proceso inflamatorio por sustancias
proinflamatorias (p. Ej., Citocinas, endotoxinas y promotores tumorales).
Tanto la COX-1 como la COX-2 parecen participar en la homeostasis
renal.
346 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

A B

O O

H3 C C O O C CH 3
O O

H3 C C O O C CH 3
Aspirina Aspirina

O O

H3 C CO jefe CH 3

Salicilato Salicilato

F IGURE 30.2. Mecanismo de acción de la aspirina. A, La enzima ciclooxigenasa (COX) existe como un homodímero con dos
moléculas idénticas entrelazadas, cada una de las cuales proporciona un canal activo para sus sustratos. La aspirina se conoce
químicamente como ácido acetilsalicílico. B, Las moléculas de aspirina ingresan al canal activo de COX y agregan un grupo
acetilo a un grupo R de aminoácidos en el sitio activo de COX. El grupo acetilo está unido a la serina en la posición 530 en COX-1
y a la serina en la posición 516 en COX-2. Esto produce una inhibición irreversible o no competitiva.
C, La molécula de aspirina sin el grupo acetilo se llama ácido salicílico o salicilato, que es un inhibidor competitivo de
COX.

La mayoría de los AINE disponibles en la actualidad son inhibidores TABLA 30.1 Propiedades de no esteroides seleccionados
no selectivos de COX-1 y COX-2. El descubrimiento de las isoenzimas Medicamentos antiinflamatorios
COX condujo al desarrollo de inhibidores selectivos de la COX-2, siendo el RELATIVO MEDIA VIDA DIARIO
primero celecoxib. Estos inhibidores selectivos son fármacos DROGA POTENCIA (HORAS) DOSIS
antiinflamatorios eficaces y producen menos hemorragias y úlceras
Inhibidores de COX no selectivos
gastrointestinales que los inhibidores no selectivos de la COX. Paracetamol 1 3 4
Una tercera isoenzima COX (COX-3), que se descubrió
Aspirina 1 2* 4
recientemente, parece ser una variante de empalme alternativa de
COX-1. Paracetamol inhibe de forma potente la COX-3, y este Ibuprofeno 4 2 2-4
hallazgo probablemente explica la razón por la que el acetaminofén Indometacina 40 4 1-3
tiene poca acción antiinflamatoria. Ketoprofeno 20 2 2-4
Ketorolaco 100 7 4
AGENTES ESPECÍFICOS
Inhibidores de ciclooxigenasa no selectivos Naproxeno 4 14 2
Entre los inhibidores de la COX no selectivos se encuentran muchos Inhibidores selectivos de COX-2
AINE bien conocidos que están disponibles sin receta médica, Celecoxib 20 11 2
incluidos aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, y naproxeno. TIMONEL, Ciclooxigenasa.
El acetaminofén es un agente antiinflamatorio débil, pero también se * Para la aspirina, el valor que se muestra es la vida media del metabolito activo, ácido
salicílico.
incluye en esta clase de fármacos porque ejerce efectos analgésicos y
antipiréticos mediante la inhibición de la COX. Como se muestra en
Cuadro 30.1 , Los AINE varían mucho en potencia y vida media, pero
la mayoría de ellos se administran de dos a cuatro veces al día con
alimentos.
 Capítulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos
Las dosis más bajas de AINE suelen ser suficientes para tratar el
dolor leve a moderado y contrarrestar la fiebre, mientras que
generalmente se necesitan dosis más altas para aliviar la
inflamación asociada con los trastornos y las lesiones artríticas. Los
AINE son particularmente eficaces para aliviar el dolor causado por
la inflamación tisular o por traumatismos óseos o articulares, y
pueden combinarse con analgésicos opioides para obtener un
mayor efecto analgésico y reducir la necesidad de dosis más altas de
opioides. Por ejemplo, los AINE se utilizan ampliamente en el
tratamiento del dolor postoperatorio, ya sea solos o en combinación
con un analgésico opioide.
Aunque los AINE son eficaces para aliviar el dolor de los
trastornos crónicos, su uso a largo plazo se asocia con una serie
de efectos adversos, incluyendo hemorragia gastrointestinal,
úlceras pépticas y disfunción renal y hepática. Paracetamol
produce menos problemas gastrointestinales que otros inhibidores
COX no selectivos, pero también carece de actividad
antiplaquetaria y antiinflamatoria significativa. Aunque el
acetaminofeno se puede usar al mismo tiempo que otro AINE para
la analgesia suplementaria, generalmente se deben evitar las
combinaciones alternativas de dos AINE, no solo porque aumentan
el riesgo de GI y otros efectos secundarios, sino también porque a
veces tienen interacciones adversas. Por ejemplo, aspirina y otros
salicilatos desplazar algunos AINE (p. ej., ketorolaco) de las
proteínas plasmáticas y, por lo tanto, aumentar sus niveles séricos
de manera significativa.
Los AINE pueden interactuar con una gran cantidad de otros fármacos a
través de mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos. La mayoría Los
AINE inhiben la excreción renal de
litio y puede aumentar los niveles séricos de litio y su toxicidad. Los AINE
pueden reducir el aclaramiento de los fármacos metotrexato y
aminoglucósidos. Los AINE también pueden interferir en diversos grados
con el efecto antihipertensivo de los diuréticos, beta β) - antagonistas de
los receptores adrenérgicos, inhibidores de la angiotensina y otros
fármacos antihipertensivos. Cuando se administran con diuréticos
salicilato, que tiene una vida media de aproximadamente 2 horas. Sin
ahorradores de potasio, los AINE pueden causar retención de potasio y conducir
a hiperpotasemia. Algunas interacciones medicamentosas están
asociadas solo con un AINE en particular. Por ejemplo, altas dosis de
salicilatos ejercen un efecto hipoglucemiante que puede alterar los
efectos de los fármacos antidiabéticos. La indometacina reduce el efecto
natriurético de los diuréticos y puede causar nefrotoxicidad cuando se
administra con triamtereno.
Se pueden usar dosis bajas de acetaminofén de manera segura
para analgesia y antipiresis durante el embarazo. Sin embargo,
generalmente no se recomienda el uso de otros AINE durante la
segunda mitad del embarazo debido a los posibles efectos adversos
en el feto. Estos efectos son el resultado de la inhibición de las
prostaglandinas e incluyen hemorragia gastrointestinal, inhibición
plaquetaria, disfunción renal y cierre prematuro del conducto
arterioso.
Aspirina y otros salicilatos
El valor terapéutico de los salicilatos se reconoció originalmente cuando
se identificaron como los ingredientes activos de la corteza de sauce y
otros materiales vegetales utilizados en la medicina popular para aliviar
el dolor y la fiebre. La aspirina se sintetizó en 1899 durante la búsqueda
de un derivado del salicilato que fuera menos irritante para el estómago
que el ácido salicílico. La aspirina pronto se volvió ampliamente utilizada
en todo el mundo como fármaco analgésico, antipirético y
antiinflamatorio.
Los derivados del ácido salicílico incluyen aspirina ( ácido
acetilsalicílico [ASA]) y varios fármacos no acetilados, como salsalato,
347
salicilato de colina y magnesio y salicilato de metilo (aceite
de gaulteria).
Efectos e indicaciones farmacológicos. En los adultos, la
los salicilatos se pueden utilizar en el tratamiento del dolor, la fiebre
y la inflamación, así como en la profilaxis del infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular y otros trastornos tromboembólicos. En
los niños, se debe evitar el uso de salicilatos, porque el riesgo de Síndrome
de reye parece aumentar en los niños infectados por virus tratados
con estos medicamentos.
El efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio de la
aspirina y otros salicilatos resulta de inespecífico inhibición
de COX en tejidos periféricos y el SNC. Aspirina
irreversiblemente acetila plaquetas COX y tiene un efecto más duradero
sobre la síntesis de tromboxano que otros salicilatos. El efecto
antiplaquetario de la aspirina persiste durante unos 14 días, mientras
que el de la mayoría de los demás AINE es mucho más breve. El efecto es
de larga duración porque las plaquetas carecen de núcleo y no producen
nueva enzima COX.
Los salicilatos generalmente se administran por vía oral,
pero también hay formulaciones disponibles para administración
tópica y rectal. La dosis oral de aspirina necesaria para inhibir
la agregación plaquetaria es algo más baja que la dosis oral
necesaria para obtener efectos analgésicos y antipiréticos, y es
mucho más baja que la dosis oral necesaria para aliviar la
inflamación causada por artritis y otros trastornos
inflamatorios. Figura 30.3 muestra la relación entre la dosis de
aspirina y los efectos farmacológicos y tóxicos del fármaco.
Farmacocinética. La aspirina se absorbe bien en el intestino. Aunque
su administración concomitante con antiácidos puede ralentizar su
velocidad de absorción, no reduce significativamente su
biodisponibilidad. La aspirina es hidrolizado rápidamente a ácido
salicílico ( salicilato) por la esterasa plasmática, y esto explica su corta
vida media plasmática (alrededor de 15 minutos). La mayoría de los
efectos farmacológicos de la aspirina se atribuyen a su metabolito
embargo, la propia aspirina es responsable de la inhibición irreversible
de la COX plaquetaria y de la agregación plaquetaria.
La mayor parte del ácido salicílico que se forma a partir de la aspirina
y otros fármacos salicilatos es conjugado con glicina para formar ácido
salicilúrico. Luego, esta sustancia se excreta en la orina, junto con
aproximadamente el 10% de salicilato libre y una cantidad similar de
conjugados de glucurónido. La tasa de excreción de salicilato se ve
afectada por el pH de la orina. Por esta razón, alcalinización de la orina
mediante la administración de bicarbonato de sodio se ha utilizado para
aumentar la ionización y eliminación del ácido salicílico en casos de
sobredosis de fármacos (ver Capitulo 2 ).
Cuando se ingiere una dosis terapéutica de aspirina u otro
fármaco con salicilato, la tasa de metabolismo y la tasa de excreción
de salicilato son proporcionales a la concentración plasmática del
fármaco (eliminación de primer orden). Cuando se toma una dosis
excesiva, las vías de eliminación se saturan, dando lugar a eliminación
de orden cero. Por esta razón, dosis mayores pueden elevar
rápidamente las concentraciones plasmáticas de salicilato a niveles
tóxicos, especialmente en los ancianos, quienes tienen mayor riesgo
de toxicidad por aspirina.
Efectos adversos. El uso de aspirina en niños con
varicela y otras infecciones virales se ha asociado con el
síndrome de Reye. Como se mencionó, el tratamiento con
salicilatos, por lo tanto, debe evitarse en niños.
Las dosis terapéuticas de aspirina pueden causar irritación gástrica
y contribuir a Sangrado gastrointestinal y úlceras pépticas. Moderadamente
348 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
Antiinflamatorio
Dosis de aspirina
efecto y
Analgésico y
antipirético
efectos
650-975 magnesio
Antiagregante plaquetario
efecto
80-160 magnesio
F IGURE 30.3. Relación entre la dosis de aspirina y los efectos farmacológicos y tóxicos del fármaco.
las dosis terapéuticas altas pueden causar tinnitus, que se describe
como una sensación auditiva anormal o un zumbido y se considera
un signo temprano de toxicidad por salicilatos.
Las dosis excesivas de aspirina producen los efectos tóxicos mostrados en Figura
30.3 . Hiperventilación es causado por la estimulación directa e indirecta del centro
respiratorio en la médula, y a menudo conduce a un aumento de la exhalación de
dióxido de carbono y alcalosis respiratoria. Las concentraciones plasmáticas más
altas de salicilato pueden causar fiebre, deshidratación, y acidosis metabólica
severa.
Si no se tratan con prontitud, estos eventos pueden culminar en
shock, coma, falla del sistema de órganos y muerte. Las dosis
excesivas de aspirina también causan hipoprotrombinemia, que es
un deterioro de la hemostasia y causa sangrado.
La hipersensibilidad a la aspirina es una afección poco común
pero grave que puede provocar reacciones anafilácticas graves y
potencialmente fatales. Los síntomas de intolerancia a la aspirina
incluyen rinitis vasomotora, angioedema y urticaria (ronchas). La
sensibilidad a la aspirina ocurre con mayor frecuencia en personas
con asma, pólipos nasales o urticaria crónica. Personas que han
tenido una reacción de hipersensibilidad grave a la aspirina u otro
salicilato no debe tratarse con otro tipo de AINE, porque existe un
riesgo del 5% de sensibilidad cruzada entre los salicilatos y otros
AINE.
Tratamiento de la sobredosis de salicilato. El tratamiento de
El envenenamiento por salicilato puede incluir lo siguiente: (1)
inducción de vómitos y lavado gástrico para eliminar el fármaco no
absorbido; (2) administración intravenosa de bicarbonato de sodio
para contrarrestar la acidosis metabólica, aumentar la ionización del
salicilato en los riñones y, por lo tanto, mejorar la tasa de excreción
de salicilato; y (3) administración de líquidos, electrolitos y otros
cuidados de apoyo, según sea necesario.
Paracetamol
Efectos e indicaciones farmacológicos. Por más de
100 años, acetaminofén (también conocido como APAP, por su
nombre químico, NORTE- acetilo- pag- aminofenol) ha estado
disponible para el tratamiento del dolor leve y la fiebre. Paracetamol
Choque, coma
respiratorio y
insuficiencia renal,
y muerte
Fiebre,
deshidración, 20-30 g
y metabólico
acidosis
Hiperventilación 10-20 g
y respiratorio
alcalosis
6-10 g
tinnitus
3-6 g
ejerce efectos analgésicos y antipiréticos en dosis que son bien toleradas
y producen muy pocos efectos adversos durante la administración a
corto plazo. A diferencia del uso de aspirina, el uso de acetaminofén no
se ha asociado con el síndrome de Reye, por lo que se puede
administrar acetaminofén de manera segura a niños con fiebre causada
por enfermedades virales.
El acetaminofén solo tiene actividad antiinflamatoria débil,
en parte porque es inactivado por peróxidos producidos en las
células del tejido inflamado. La evidencia reciente sugiere la
existencia de una tercera isoforma COX, denominada COX-3, con
funciones en la mediación del dolor y la fiebre, y sujeta a inhibición
por el acetaminofén. El acetaminofén tiene poco efecto sobre la
COX-1 o la COX-2 y, por lo tanto, carece de actividad
antiinflamatoria. Aunque el acetaminofén no se considera un
fármaco de primera línea para pacientes con trastornos artríticos, a
veces se utiliza como analgésico en aquellos con artritis leve. Debido
a que el acetaminofeno carece de la capacidad de inhibir la síntesis
de tromboxano y la agregación plaquetaria, no se usa para la
profilaxis del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otros
trastornos tromboembólicos. Debido al éxito de ketorolaco inyección
para el dolor (ver más adelante), ahora hay una forma inyectable
de acet-aminofén ( O firmev).
Farmacocinética. El paracetamol se absorbe rápidamente en el
intestino, presenta una unión mínima a las proteínas plasmáticas y
se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos y al SNC.
Como se muestra en Figura 30.4 , el acetaminofén es ampliamente
metabolizado por varias vías en el hígado. La mayor parte
del fármaco se conjuga con sulfato y glucurónido, y estos
metabolitos se excretan en la orina. El citocromo P450
convierte una pequeña cantidad de acetaminofén en un
potencialmente hepatotóxico intermedio de quinona. Cuando se
toma una dosis terapéutica de acetaminofén, el intermedio de
quinona se inactiva rápidamente por conjugación con glutatión. Sin
embargo, las dosis tóxicas de acetaminofén reducen el glutatión
hepático, provocan la acumulación del intermedio de quinona y
provocan necrosis hepática. Para prevenir el daño hepático, los
pacientes que ingieren una sobredosis y están determinados
 Capítulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos 349

Vías metabólicas

Paracetamol C
NUEVA HAMPSHIRE CH 3

Vías principales OH Vía menor

Enzima P450

C
NUEVA HAMPSHIRE CH 3
C CH 3
NUEVA HAMPSHIRE C
NUEVA HAMPSHIRECH 3 O

O O Intermedio tóxico

O
Glutatión
Sulfato Glucurónido NORTE- acetilo- pag- imina de benzoquinona agotado

Terapéutico Dosis tóxicas C

NUEVA HAMPSHIRE CH 3
dosis
Excreción renal O
Glutatión

Célula hepática
CH 3 OH macromoléculas
C
NUEVA HAMPSHIRE

Necrosis hepática
Glutatión
OH

Excreción renal

F IGURE 30.4. Metabolismo y hepatotoxicidad del paracetamol. El acetaminofén se metaboliza principalmente por
conjugación con sulfato y glucurónido. Una vía menor implica la oxidación del acetaminofén por las enzimas del
citocromo P450 (isoenzimas CYP1A2, CYP2E1 y CYP3A) para formar un intermedio potencialmente tóxico. NORTE- acetilo-
pag- imina de benzoquinona. Cuando se toma una dosis terapéutica de acetaminofén, este intermedio de quinona se conjuga
con glutatión y se excreta en la orina. Cuando se toma una dosis tóxica de acetaminofén, las reservas de glutatión se agotan y el
intermedio de quinona ataca las macromoléculas de las células hepáticas. Este proceso da como resultado una necrosis
hepática. Acetilcisteína (M ucomyst) administrado para tratar la sobredosis de acetaminofén protege el hígado al mantener o
restaurar los niveles de glutatión, o al actuar como un sustrato alternativo para la conjugación y, por lo tanto, la desintoxicación
del metabolito reactivo.

Para tener riesgo de hepatotoxicidad, se le puede administrar
acetilcisteína, un compuesto sulfhidrilo que conjuga el intermedio
de quinona y lo vuelve inofensivo.
Efectos adversos. Alguna evidencia epidemiológica indica que el
uso prolongado de acetaminofén está asociado con un aumento riesgo
de disfunción renal. Aunque las dosis terapéuticas de
acetaminofén son notablemente no tóxicas, la ingestión de 20 a 30
comprimidos es suficiente para causar hepatotoxicidad
potencialmente mortal.
Tratamiento de la sobredosis de acetaminofén. Porque
la hepatotoxicidad progresa gradualmente durante varios días después
de una sobredosis de acetaminofén, tratamiento inmediato con acetilcisteína inhibidor de la bomba de protones (IBP) que reduce el riesgo de úlceras, un
puede prevenir o reducir significativamente la hepatotoxicidad.
Ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno
Efectos e indicaciones farmacológicos. Ibuprofeno,
ketoprofeno, y naproxeno se encuentran entre los AINE más utilizados
para el dolor y la inflamación causados por traumatismos, infecciones,
trastornos autoinmunitarios, neoplasias, degeneración articular y otras
causas. De forma reversible y no selectivamente inhibiendo
Isoenzimas COX, estos fármacos ejercen efectos analgésicos,
antipiréticos y antiinflamatorios. Las formulaciones de dosis bajas de los
medicamentos están disponibles sin receta médica para el tratamiento
del dolor leve y la inflamación. Las formulaciones con dosis más altas se
usan para tratar la mayoría de los trastornos artríticos y aún requieren
receta médica. Ibuprofeno se combina con la histamina
H 2- antagonista del receptor famotidina ver Capitulo 28 ) en una
nueva formulación (D uexis) indicado para RA y OA, y
demostrado que disminuye el riesgo de desarrollar úlceras gastrointestinales.
Asimismo, una nueva naproxeno y esomeprazol formulación (V imovo)
está disponible para el tratamiento de la artritis. El esomeprazol es un
riesgo del tratamiento prolongado con AINE.
Farmacocinética. El ibuprofeno, el ketoprofeno y el naproxeno se
administran por vía oral, se distribuyen ampliamente y se metabolizan
ampliamente a metabolitos inactivos en el hígado antes de ser
excretados por vía renal. Naproxeno tiene una vida media más larga (14
horas) que el ibuprofeno o el ketoprofeno (2 horas cada uno). Por esta
razón, el naproxeno se administra dos veces al día, mientras que el
ibuprofeno o el ketoprofeno se suelen administrar de dos a
350 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

cuatro veces al día. Al igual que con ketorolaco y paracetamol, una REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES. La principal ventaja del piroxicam es su
forma inyectable de ibuprofeno ( C aldolor) está disponible. semivida plasmática de 50 horas. Esto permite una sola dosis diaria en la
Efectos adversos. El ibuprofeno y los fármacos relacionados mayoría de los pacientes, aunque pueden pasar hasta 2 semanas para lograr
producen irritación gástrica dependiente de la dosis, náuseas, dispepsia el efecto terapéutico máximo.
y hemorragia. La administración a largo plazo de dosis altas se ha Uno de los pocos AINE no ácidos, nabumetone es un profármaco de
asociado con la enfermedad de úlcera péptica, pero el uso a corto plazo cetonas con una débil actividad inhibidora de la COX in vitro. Se convierte
de dosis bajas causa muy pocos efectos adversos graves. Entre los en uno o más metabolitos activos. en vivo, y se produce una potente
efectos graves que se han informado se encuentran toxicidad hepática inhibición de la actividad de la COX con estos metabolitos. También tiene
y toxicidad renal. En algunos casos, se produjo insuficiencia renal aguda la ventaja de que una vida media de 20 horas permite la administración
después del uso a corto plazo de dosis terapéuticas por parte de una vez al día en la mayoría de los pacientes.
pacientes que no ingirieron los líquidos adecuados y se deshidrataron.
Etodolac y Meloxicam
Indometacina, sulindac y ketorolaco Otros AINE, incluidos meloxicam y etodolaco, que se
Indometacina un derivado del ácido indolacético, es uno de los comercializaron en Europa o Estados Unidos como AINE más
inhibidores más potentes de COX isoenzimas. Debido a su mayor seguros, resultaron ser inhibidores preferenciales de la COX-2
tendencia a provocar efectos adversos, este fármaco suele después del descubrimiento de esta isoenzima. Son más selectivos
reservarse para el tratamiento de afecciones inflamatorias agudas para la COX-2 que los AINE típicos, pero no tan selectivos como el
de moderadas a graves. También se utiliza para tratar a bebés con conducto
inhibidor de la COX-2 restante. celecoxib.
arterioso persistente. En estos lactantes, la indometacina inhibe la
síntesis de prostaglandinas y, por tanto, provoca el cierre del Diclofenaco
conducto arterioso. Diclofenaco está disponible en una serie de preparaciones, que incluyen
La incidencia de efectos secundarios GI y SNC es mayor con el un parche transdérmico de liberación inmediata, liberación prolongada
uso de indometacina que con el uso de muchos otros AINE. La (F lector), y una nueva formulación para administración tópica (V oltaren GRAMO
terapia con indometacina también se asocia con un riesgo de el). La última formulación contiene diclofenac sódico al 1% indicado para
toxicidad hematológica grave. Por lo tanto, la terapia debe limitarse el tratamiento del dolor asociado con la OA en articulaciones susceptibles
al uso a corto plazo siempre que sea posible, y los pacientes deben de tratamiento tópico. El diclofenaco también está disponible en una
ser monitoreados de cerca. dosis oral rápidamente soluble (Z ipsor), que alcanza las concentraciones
Sulindac es en realidad un profármaco convertido en un metabolito plasmáticas máximas en 28 minutos.
de sulfuro activo. El compuesto original, sulfóxido de sulindac, es inactivo
en los ensayos de inhibición de COX realizados in vitro ya que la Inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2
biotransformación en el hígado produce el metabolito activo. Se destaca Celecoxib, rofecoxib y valdecoxib
por tener un preservación renal efecto tal que dosis moderadas alteran la Los inhibidores selectivos de la COX-2 son un nuevo grupo de fármacos
producción renal de prostaglandinas menos que con otros AINE. Además que proporcionan una potente actividad antiinflamatoria sin causar una
del uso de sulindac en el tratamiento de la AR, también se administra toxicidad gastrointestinal significativa. Celecoxib C elebrex), el primer
para tratar los adenomas en la enfermedad de los pólipos. inhibidor selectivo de la COX-2 que se comercializó, pronto fue seguido
Ketorolaco tiene una potente actividad analgésica y fue el por el lanzamiento de rofecoxib (V ioxx) y valdecoxib (B extra).
primer AINE disponible para uso parenteral para administración Juntos, estos agentes se conocen como coxibs.
intravenosa o intramuscular. En estudios de dolor posoperatorio A finales de 2004, los creadores de rofecoxib voluntariamente retiró la
leve a moderado, el ketorolaco produjo un nivel de analgesia droga del mercado después de que se analizaran los datos de un ensayo
comparable al producido por la morfina, pero causó menos clínico que probaba la eficacia del rofecoxib para prevenir la recurrencia de
náuseas, vómitos y somnolencia. Por lo tanto, el ketorolaco se ha pólipos colorrectales. Este estudio encontró un mayor riesgo relativo de
utilizado ampliamente para el tratamiento a corto plazo del dolor eventos cardiovasculares confirmados (p. Ej., Ataque cardíaco y accidente
moderado, como el dolor posoperatorio asociado con la cirugía cerebrovascular) que comienza después de 18 meses de tratamiento en los
dental. Una solución oftálmica para el ketorolaco A cuvail) se utiliza pacientes que toman rofecoxib en comparación con los que toman placebo.
para tratar la conjuntivitis alérgica y la inflamación ocular
posoperatoria. También está formulado en una aerosol nasal ( S precio) Valdecoxib también mostró un mayor riesgo de eventos
para el tratamiento a corto plazo del dolor moderado a cardiovasculares en pacientes después de una cirugía cardíaca. Se
moderadamente intenso. notificaron reacciones cutáneas graves (p. Ej., Necrólisis epidérmica
Ketorolaco causa menos efectos adversos GI y SNC que los tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme) en pacientes
analgésicos opioides, pero presenta un riesgo significativo de que recibieron valdecoxib. Algunas de estas reacciones resultaron en
toxicidad hematológica y otros efectos adversos. Por esta razón, la muertes. Por estas razones, la Administración de Drogas y Alimentos de
terapia oral, parenteral o intranasal con ketorolaco se limita a 5 días los EE. UU. (FDA) eliminó el valdecoxib del mercado en
o menos. En pacientes con enfermedad renal o hepática, el 2005.
ketorolaco debe usarse con precaución porque se asocia con una mayor Con respecto al celecoxib, los pacientes en un ensayo clínico de
riesgo de insuficiencia renal o hepática grave. cáncer de colon que tomaron 400 mg de celecoxib dos veces al día
Una droga similar bromfenac D uracto), se retiró del mercado en 1998 tuvieron un riesgo 3,4 veces mayor de eventos cardiovasculares en
después de los informes posteriores a la comercialización de insuficiencia comparación con los que tomaron placebo. Para los pacientes del ensayo
hepática y muerte. que tomaron 200 mg de celecoxib dos veces al día, el riesgo fue 2,5 veces
mayor. Como resultado, la FDA reforzó las advertencias sobre
Piroxicam y nabumetona riesgo cardiovascular de El único inhibidor selectivo de COX-2
Piroxicam es un agente antiinflamatorio eficaz con potencia restante, celecoxib, y para todos los agentes AINE excepto la
igual a la aspirina o naproxeno para el tratamiento crónico de aspirina.
 Capítulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos
Aunque el riesgo cardiovascular puede frenar el uso más amplio
de coxibs y otros agentes AINE, estudios recientes muestran que los
AINE pueden retrasar o retrasar el progreso de la enfermedad de
Alzheimer. La neurodegeneración que ocurre en esta enfermedad
se acompaña de mecanismos inflamatorios que involucran a la COX
y la activación de la cascada del complemento. Además, se observa
un aumento de la expresión de COX-2 en algunas células
cancerosas, y la angiogénesis esencial para el crecimiento tumoral
requiere actividad de COX-2. La sobreexpresión de COX-2 conduce a
una mayor expresión del factor de crecimiento endotelial vascular,
un factor vital para la angiogénesis tumoral. Por lo tanto, el uso
regular de AINE puede disminuir el riesgo de desarrollar cáncer
(particularmente cáncer de colon), y especialmente con el uso de un
inhibidor selectivo de COX-2.
Efectos e indicaciones farmacológicos. Celecoxib es un
potente analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Este
medicamento no inhibe la agregación plaquetaria, porque las
plaquetas contienen solo la isoenzima COX-1.
En estudios clínicos de artrosis y artritis reumatoide, se demostró que
celecoxib es tan eficaz como el naproxeno sin causar efectos secundarios
significativos. Sin embargo, en un estudio sobre el manejo del dolor
posoperatorio, se informó que celecoxib proporciona analgesia
insuficiente para controlar el dolor después de la cirugía general. En
estudios de laboratorio, los investigadores encontraron que celecoxib fue
más eficaz que los inhibidores de la COX no selectivos en la protección
contra la carcinogénesis del colon. Este hallazgo sugirió un papel para el
uso profiláctico de coxib en personas con alto riesgo de cáncer de colon;
sin embargo, los ensayos clínicos se detuvieron debido a eventos
cardiovasculares (ver antes).
Farmacocinética. Celecoxib está disponible para administración oral
y generalmente se toma dos veces al día. El fármaco se absorbe
rápidamente en el intestino, es metabolizado por la isoenzima CYP2C9
del citocromo P450 y se excreta en las heces y la orina. La vida media es
de aproximadamente 11 horas.
Efectos e interacciones adversas. Además del riesgo de
eventos cardiovasculares, celecoxib parece causar una baja
incidencia de reacciones adversas, las más comunes de las
cuales son diarrea, dispepsia y dolor abdominal. Este fármaco
se asocia con una incidencia mucho menor de úlceras
gastroduodenales que los AINE no selectivos (p. Ej., Ibuprofeno
y naproxeno).
Dado que el celecoxib es metabolizado por CYP2C9, fármacos
como fluconazol, fluvastatina y zafirlukast pueden inhibir su
metabolismo y aumentar su concentración sérica. Se deben utilizar
dosis más bajas de celecoxib en pacientes tratados
concomitantemente con estos fármacos que interactúan.
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
Los FARME son agentes capaces de ralentizar la progresión de las
erosiones articulares en pacientes con AR. Ejemplos de FAME son
sales de oro, glucocorticoides, hidroxicloroquina, metotrexato y
varios agentes inmunológicos más nuevos, como leflunomida,
etanercept e infliximab. Estos medicamentos tienen un inicio de
acción retardado y requieren de varias semanas a meses antes de
que se observen sus beneficios antirreumáticos. Varios estudios
sugieren que el uso de una combinación de FAME es más eficaz que
el uso de un único FAME en muchos pacientes con AR.
Los DMARD actúan mediante varios mecanismos para suprimir la
proliferación y la actividad de los linfocitos y leucocitos polimorfonucleares y,
por lo tanto, contrarrestan su capacidad para causar inflamación y destrucción
de las articulaciones. Porque conjunta
351
La erosión generalmente se encuentra dentro de los primeros 2 años de la AR,
muchos reumatólogos prescriben FARME en el momento del diagnóstico. Sin
embargo, la utilidad de los FARME a menudo se ve limitada por su toxicidad o
por su pérdida de eficacia a lo largo del tiempo, y muchos pacientes deben
dejar de tomarlos dentro de los 5 años posteriores al inicio del tratamiento.
Sales de oro
Las sales de oro se usaron por primera vez para tratar la AR a fines de la
década de 1920, después del descubrimiento de Robert Koch en 1890 de
que el oro elemental inhibía el crecimiento de Tuberculosis
micobacteriana y la creencia errónea de que las articulaciones
inflamadas características de la AR fueron causadas por estas bacterias.
Alguna vez se usaron ampliamente en el tratamiento de esta
enfermedad, pero su popularidad ha disminuido con la introducción de
nuevos FAME, que tienden a ser más eficaces y menos tóxicos. Sin
embargo, todavía se encuentran disponibles preparaciones de oro tanto
por vía oral como parenteral. El compuesto oral auranofina Sin embargo,
se absorbe poco en el intestino y puede ser menos eficaz que las
preparaciones parenterales, como tiomalato de sodio y oro también
llamado aurotiomalato de sodio). Una segunda preparación de oro para
administración intravenosa está disponible como aurotioglucosa. Los
efectos antirreumáticos de las sales de oro generalmente no se observan
hasta 3 a 6 meses después de comenzar la terapia. La acción de las sales
de oro en la AR no se comprende bien, pero se sugiere que esté
relacionada con Actividad antimitocrónica y apoptosis celular.
Las sales de oro pueden causar una variedad de efectos adversos
hematológicos, dermatológicos, gastrointestinales y renales. A veces se
observan rubor, hipotensión y taquicardia. Con frecuencia se observan
erupciones cutáneas y estomatitis y es necesario suspender el
tratamiento hasta que se resuelvan.
Glucocorticoides
Durante muchos años, prednisona y otra glucocorticoides han
jugado un papel importante en el tratamiento de la AR. Estos
fármacos inducen la formación de lipocortina, una proteína que
inhibe la fosfolipasa A 2 actividad. Por este mecanismo, inhiben la
liberación de ácido araquidónico de las membranas celulares.
y la formación de prostaglandinas. Los glucocorticoides también
inhiben la producción de numerosas citocinas, incluidas
interleucinas y factor de necrosis tumoral ( TNF), por síntesis
de proteínas que inhiben su acción.
Los glucocorticoides actúan más rápidamente que otros FAME, pero
su uso a largo plazo está limitado por el desarrollo de efectos adversos
graves. A la luz de estos hechos, los glucocorticoides se han utilizado de
diversas formas para tratar a los pacientes con AR u otras enfermedades
inflamatorias de las articulaciones. Por ejemplo, se han utilizado para
inducir una remisión de la enfermedad en el momento en que se inicia la
terapia con otro FAME (de acción más lenta); proporcionar cursos breves
de terapia durante los brotes de enfermedades; y para proporcionar una
terapia de base continua en dosis bajas en pacientes que están siendo
tratados con otros FARME y AINE.
Otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
Metotrexato
Metotrexato es un antineoplásico y fármaco inmunomodulador
cuyas propiedades se discuten en detalle en Capítulo 45 . El fármaco
se utilizó por primera vez para tratar la AR en la década de 1980 y
sigue siendo el FAME más eficaz disponible en la actualidad.
El metotrexato tiene varios mecanismos de acción. Eso inhibe la
folato reductasa humana y por lo tanto reduce la disponibilidad de
formas activas de folato requeridas para timidilato y ADN
352 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros
síntesis. También inhibe la proliferación de linfocitos y la
producción de citocinas y factor reumatoide. Además,
interfiere con la quimiotaxis de leucocitos
polimorfonucleares y reduce la producción de citotoxinas y
radicales libres que dañan la membrana sinovial y el hueso.
El metotrexato se considera el FAME de elección para la mayoría de
los pacientes con AR. El fármaco se puede administrar por vía oral o
intramuscular y tiene un inicio de acción bastante rápido, con beneficios
observados tan pronto como 2 a 3 semanas después de iniciada la
terapia. Entre el 45% y el 55% de los pacientes continúan el tratamiento
durante al menos 5 a 7 años, y en algunos pacientes se ha demostrado
una eficacia sostenida hasta por 15 años. El uso combinado de
metotrexato y otros FARME suele ser más eficaz que la terapia con un
solo fármaco.
El tratamiento con metotrexato generalmente es bien tolerado por
los pacientes con AR, pero puede causar reacciones gastrointestinales,
hematológicas, hepáticas y pulmonares adversas. Se encuentran niveles
elevados de enzimas hepáticas en hasta el 15% de los pacientes tratados
con metotrexato, pero la hepatotoxicidad grave es rara. La
administración de suplementos de ácido fólico no reduce la eficacia del
fármaco y puede prevenir algunos de estos efectos adversos. El uso de metotrexato
es contraindicado en el embarazo.
Leflunomida
Leflunomida es un fármaco inmunosupresor más nuevo que actúa
como un poderoso inhibidor de leucocitos y Proliferación de células T.
El metabolito activo de la leflunomida inhibe una enzima clave en la
síntesis de pirimidina, la dihidroorotato deshidrogenasa, y por lo
tanto previene la replicación del ADN y la síntesis de ARN y
proteínas en las células inmunes. La leflunomida se convierte en su
metabolito activo, teriflunomida, en la pared intestinal y el hígado.
La teriflunomida se metaboliza y se excreta en la orina y las heces,
con una vida media de eliminación de aproximadamente 2
semanas. La teriflunomida también se comercializa e indica para el
tratamiento de la esclerosis múltiple (ver Capítulo 24 ). La
leflunomida se comercializa como alternativa al metotrexato
para la gestión de primera línea de la AR. En un ensayo controlado, el
41% de los pacientes tratados con leflunomida mostraron una mejora
significativa en las articulaciones sensibles e hinchadas, en comparación
con el 35% de los tratados con metotrexato y el 19% que recibieron un
placebo.
Los efectos adversos de la leflunomida incluyen Diarrea y
alopecia reversible calvicie). El fármaco puede aumentar los niveles
séricos de enzimas hepáticas y aumentar el riesgo de
hepatotoxicidad solo y cuando se usa en combinación con
metotrexato. El metabolito activo de la leflunomida inhibe el CYP2C9
y, por lo tanto, puede aumentar el nivel sérico de muchos fármacos,
incluido el ibuprofeno y algunos de los otros AINE. Leflu- nomide es teratogénico
entonces su uso es contraindicado en el embarazo.
Hidroxicloroquina
Hidroxicloroquina, un fármaco antipalúdico relacionado con la
cloroquina, se utiliza ampliamente como DMARD. Reduce la
quimiotaxis y fagocitosis de leucocitos polimorfonucleares y
disminuye la producción de radicales superóxido por estas células.
El fármaco tiene un inicio de acción lento y puede requerir 6 meses
de terapia antes de que se observen los beneficios. No produce las
toxicidades mielosupresoras, hepáticas y renales que producen
muchos otros FAME. La hidroxicloroquina ocasionalmente causa
alteraciones GI, y los pacientes sometidos a tratamiento con
hidroxicloroquina deben ser monitoreados.
por efectos oculares adversos, incluyendo visión borrosa, escotomas y
ceguera nocturna.
Inmunomoduladores
Factor de necrosis tumoral α ( TNF α) BlockingAgents. TNF α
agentes de bloqueo son agentes inmunomoduladores que ejercen sus
efectos al unirse ay inactivando TNF α. TNF α es una de las citocinas
proinflamatorias producidas por macrófagos y células T activadas.
Niveles elevados de TNF α se encuentran en el líquido sinovial de las
articulaciones de los pacientes con AR y juegan un papel importante
tanto en la inflamación patológica como en la destrucción articular que
son características de la AR. Los agentes más nuevos tienen mecanismos
de acción novedosos, como la prevención de la unión de interleucinas y
la activación de las células T, y se introducen más tarde (ver
Figura 30.1 ).
Etanercept es una proteína formada por recombinación humana
TNF soluble α receptores con fragmentos Fc de inmunoglobulina
humana G1 (IgG1). En comparación con la proteína original, la proteína
recombinada puede antagonizar el TNF α en mayor medida y tiene una
vida media más larga. Los estudios experimentales en varios modelos
animales de AR han demostrado que el tratamiento con etanercept es
eficaz, al igual que los ensayos clínicos posteriores en pacientes con esta
enfermedad. Según un estudio clínico de 3 meses, el 75% de los
pacientes con AR tuvieron una mejora significativa en los signos y
síntomas de su enfermedad. La droga fue generalmente bien tolerada,
aunque reacciones en el lugar de la inyección
fueron comunes. Actualmente, el fármaco está destinado a
pacientes cuya AR es refractaria al tratamiento con
metotrexato u otros FAME. Etanercept se puede utilizar solo
o en combinación con metotrexato en estos pacientes.
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino
(ratón) que inactiva TNF α. Se utiliza en el tratamiento de enfermedad de
Crohn y REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES. En un ensayo clínico, el
tratamiento con infliximab resultó en una mejoría de las manifestaciones de la
AR en el 80% de los pacientes cuya enfermedad era refractaria a otros
fármacos. En otro estudio, se encontró que infliximab era
más eficaz cuando se combina con metotrexato que cuando
se usa solo. Infliximab se administra por vía intravenosa a
intervalos de 4 a 12 semanas.
Adalimumab es un humano Anticuerpo monoclonal IgG1
específico para TNF humano α. Se elabora mediante tecnología de ADN
recombinante en un sistema de expresión de células de mamífero y se
purifica para excluir partículas virales. Para los pacientes adultos, el
adalimumab se administra cada dos semanas como inyección
subcutánea. Durante el tratamiento con adalimumab, la administración
de metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINE, analgésicos u otros
FAME puede continuar de forma segura. Algunos pacientes que no
toman metotrexato concomitante pueden ver beneficios adicionales al
aumentar la frecuencia de adalimumab a 40 mg por semana.
Certolizumab es un anticuerpo monoclonal pegilado
dirigido contra TNF α. Al combinar la molécula activa con
polietilenglicol (PEG), el producto resultante permanece en el cuerpo
por más tiempo y proporciona una actividad sostenida.
Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se
une a tanto el soluble como el transmembrana formas de
TNF humano α. Esta interacción evita la unión de TNF α a sus
receptores, inhibiendo así la actividad biológica del TNF α.
Golimumab, en combinación con metotrexato, está indicado para
el tratamiento de pacientes adultos con AR activa de moderada a
grave.
Todo TNF α- agentes bloqueantes producidos infecciones graves y
sepsis, algunos fatales, durante los ensayos clínicos. Mucho de
 Capítulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos
Se observaron infecciones graves en pacientes en tratamiento
inmunosupresor concomitante que, además de su AR, podrían
predisponerlos a infecciones. También se observaron tuberculosis e
infecciones fúngicas oportunistas invasivas durante el tratamiento con
bloqueadores del TNF. En septiembre de 2011, la FDA ordenó una nueva
advertencia de caja de bloque en la información de prescripción de
todos los bloqueadores del TNF que advierte específicamente del riesgo
de Legionella neumonía (también conocida como Enfermedad del
legionario) y Listeria Infecciones.
Linfomas también se notificaron en pacientes tratados con TNF α-
agentes bloqueadores. En los ensayos clínicos, los pacientes con AR,
particularmente aquellos con una enfermedad muy activa, tenían un
mayor riesgo de desarrollar linfoma. El papel del TNF α
Se desconocen los bloqueadores en el desarrollo de esta neoplasia maligna.
Otros agentes inmunomoduladores. Anakinra es un
forma recombinante del ser humano antagonista del receptor de
interleucina-1 (IL-1Ra), diferenciándose únicamente por la adición
de un único residuo de metionina en su extremo amino. Bloquea la
actividad biológica de IL-1 al inhibir competitivamente la unión de
IL-1 al receptor de interleucina-1 tipo I (IL-1RI). La producción de IL-1
se induce en respuesta a estímulos inflamatorios y media las
respuestas inflamatorias e inmunológicas. La IL-1 tiene una amplia
gama de actividades, incluida la degradación del cartílago por su
inducción de la pérdida rápida de proteoglicanos, así como la
estimulación de la resorción ósea. Los niveles de IL-1Ra de origen
natural en el líquido sinovial de pacientes con AR no son suficientes
para competir con el aumento de la producción de IL-1. La dosis
recomendada de anakinra es de 100 mg / día administrados
diariamente por inyección subcutánea. Los efectos adversos son los
mismos que para los bloqueadores del TNF, siendo las infecciones
graves y el linfoma los más preocupantes.
Abatacept es un selectivo modulador de coestimulación y
inhibe la activación de las células T uniéndose a marcadores de
superficie celular (proteínas) en leucocitos. Los linfocitos T activados
están involucrados en la causa de la AR y se encuentran en el líquido
sinovial de los pacientes con AR. El abatacept es una proteína
recombinante que se produce al unir el dominio extracelular del
antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) a la
porción Fc modificada de IgG1 humana. Es la parte CTLA de la
molécula que se une a proteínas específicas de la superficie celular
de los linfocitos T para prevenir su activación. Abatacept es el primer
y único biológico para el tratamiento de la AR disponible en una
formulación subcutánea autoinyectable.
Tocilizumab es un humanizado anticuerpo monoclonal
anti-receptor de IL-6. Se une selectivamente a los receptores de IL-6 y
bloquea la actividad de IL-6. La IL-6 es una citocina proinflamatoria
producida por una variedad de tipos de células, incluidas las células T y B,
linfocitos, monocitos y fibroblastos. Tocilizumab está indicado para el
tratamiento de la AR y está indicado únicamente para el tratamiento de
activos sistémicos. artritis reumatoide juvenil idiopática en pacientes a
partir de los 2 años de edad.
Apremilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4
(PDE 4), que es la isoenzima que se expresa principalmente en las células
inmunitarias y es específica para descomponer la adenosina cíclica
monofosfato (cAMP). PDE 4 La inhibición por apremilast aumenta los
niveles de AMPc, que disminuye la expresión de TNF α,
y otras citocinas proinflamatorias.
Sulfasalazina y penicilamina
Sulfasalazina se utilizó originalmente en el tratamiento de la AR en la década de
1930, pero solo recientemente fue aprobado para esta indicación por la FDA. En las
décadas de 1920 y 1930, los científicos teorizaron
353
que la AR era una enfermedad inflamatoria causada por una
infección en el tracto gastrointestinal. De acuerdo con esa hipótesis,
se desarrolló la sulfasalazina y es una formulación que combina un
fármaco antiinflamatorio, ácido 5-amino salicílico, con un fármaco
antibacteriano, sulfapiridina. Experimentos recientes sugieren que
la sulfapiridina es activa contra la AR, pero se desconoce el
mecanismo exacto. Porque la sulfasalazina es una sulfa, las
personas alérgicas a las sulfonamidas no deben tomarlo.
D- Penicilamina es un compuesto derivado de la penicilina que se usaba con
frecuencia en el pasado, pero su uso en la actualidad ha disminuido con el uso
creciente de otros FARME (p. ej., metotrexato). No se comprende exactamente cómo
la penicilamina proporciona un beneficio en la AR, pero se sabe que reduce los
niveles sanguíneos de citocinas inflamatorias. Los efectos de la penicilamina pueden
tardar hasta 3 meses en manifestarse; sin embargo, si no se observa ningún efecto
en un año, debe detenerse. La penicilamina también se utiliza como
agente quelante de cobre en el tratamiento de la enfermedad de
Wilson (ver Capítulo 5 ).
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA GOUT
Medicamentos para prevenir los ataques de gota
Los ataques de gota se pueden prevenir reduciendo la
concentración sérica de ácido úrico. Probenecid y lesinurad
lograr este objetivo aumentando la excreción de ácido úrico, mientras
que el alopurinol y otros agentes lo hacen al inhibir la síntesis de ácido
úrico. Una tercera clase de agentes proporciona enzimas catabólicas
para revertir la hiperuricemia. El metabolismo del ácido úrico y los sitios
de acción del fármaco se describen en Figura 30.5 .
Fármacos uricosúricos
A fármaco uricosúrico, como probenecid, se utiliza para prevenir los
ataques de gota en personas que ácido úrico subexcretado, como lo
indica una excreción de ácido úrico de 24 horas que es inferior a 800 mg.
Probenecid es un ácido débil que inhibe competitivamente la
reabsorción de ácido úrico por los túbulos renales y por lo tanto
aumenta la excreción de ácido úrico. El medicamento se toma por vía
oral y debe tragarse con un vaso lleno de agua para garantizar una
ingesta adecuada de líquidos. El tratamiento debe comenzar con una
dosis baja y la dosis debe aumentarse gradualmente hasta que se
obtenga un efecto uricosúrico adecuado o se alcance la dosis máxima. El
tratamiento con probenecid suele ser bien tolerado.
El uso de aspirina y otros los salicilatos pueden alterar o interferir
con la efecto uricosúrico del probenecid, por lo que los pacientes deben
evitar el uso concomitante de estos agentes. Las dosis elevadas de
salicilatos inhiben la reabsorción de ácido úrico y ejercen un efecto
uricosúrico. Sin embargo, las dosis bajas de salicilatos inhiben la
secreción de ácido úrico por los túbulos renales y, por tanto, aumentan
las concentraciones séricas de ácido úrico.
Lesinurad reduce los niveles séricos de ácido úrico al inhibir la
función de las proteínas transportadoras implicadas en la
reabsorción de ácido úrico en el riñón. Lesinurad inhibió la función
de dos transportadores apicales responsables de la reabsorción de
ácido úrico, el transportador de ácido úrico 1 (URAT1) y el
transportador de aniones orgánicos 4 (OAT4). URAT1 es responsable
de la mayor parte de la reabsorción de ácido úrico filtrado de la luz
tubular renal.
Inhibidores de la xantina oxidasa
Alopurinol se utiliza para prevenir los ataques de gota en personas que
sobreproducir ácido úrico, como lo indica una excreción de ácido
úrico en 24 horas superior a 800 mg. A veces también se usa para
354 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

Dieta Purinas Ácidos nucleicos

Hipoxantina

Alopurinol
Febuxostat
Xantina oxidasa

Xantina Xantina oxidasa

Pegloticasa
Alopurinol
Rasburicasa
Febuxostat

Plasma Cristales de urato

Gota
ácido úrico depositado en las articulaciones

Probenecid, sulfinpirazona
y salicilatos en dosis altas

Reabsorción tubular

Secreción tubular

Diuréticos y dosis bajas

salicilatos
Orina

F IGURE 30,5. Metabolismo del ácido úrico y sitios de acción de los fármacos. Las purinas obtenidas de la dieta o del catabolismo
de los ácidos nucleicos se convierten en hipoxantina. En condiciones normales, la xantina oxidasa convierte la hipoxantina en
xantina y luego en ácido úrico. El alopurinol y el febuxostat actúan inhibiendo la xantina oxidasa. La administración de
pegloticasa y rasburicasa proporciona una enzima uricasa recombinante que convierte el ácido úrico en alantoína, que luego se
excreta. El probenecid, lesinurad y los salicilatos en dosis altas inhiben la reabsorción tubular renal de ácido úrico, mientras que
los diuréticos y los salicilatos en dosis bajas inhiben la secreción tubular renal de ácido úrico.

prevenir la hiperuricemia y la gota en personas que reciben quimioterapia
contra el cáncer y cuya la tasa de catabolismo de las purinas es alta
debido a la muerte de las células neoplásicas.
Alopurinol y su metabolito activo, oxipurinol también
llamado aloxantina), Disminuir la producción de ácido úrico por
inhibir la xantina oxidasa, la enzima que convierte la hipoxantina
en xantina y la xantina en ácido úrico. El alopurinol es un inhibidor
competitivo de la xantina oxidasa. A diferencia de los fármacos
uricosúricos, el alopurinol provoca una disminución en la excreción
de ácido úrico y un aumento correspondiente en la orina.
excreción de hipoxantina. Además, el alopurinol aumenta la reutilización
de hipoxantina y xantina para la síntesis de nucleótidos y ácidos
nucleicos mediante la inhibición de la hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa. El aumento resultante en la concentración de
nucleótidos conduce a una mayor inhibición por retroalimentación de la
síntesis de purina de novo. Al reducir las concentraciones de ácido úrico
tanto en suero como en orina por debajo de sus límites de solubilidad, el
alopurinol previene o disminuye la deposición de uratos, por lo que prevenir
la aparición o progresión tanto de la artritis gotosa como de la
nefropatía por uratos.
 Capítulo 30 Medicamentos para el dolor, la inflamación y los trastornos artríticos
El alopurinol se administra por vía oral. La mayor parte del fármaco se convierte
rápidamente en su metabolito activo, oxipurinol, en el hígado. El oxipurinol tiene una
vida media de aproximadamente 20 horas; la mayor parte de este metabolito se
excreta inalterado en la orina.
Aproximadamente el 25% de los pacientes no pueden tolerar el
alopurinol debido a su efectos adversos, que incluyen náuseas, vómitos,
hepatitis, erupciones cutáneas y otras formas de hipersensibilidad. Dado
que el alopurinol inhibe el catabolismo de azatioprina
y mercaptopurina, Es posible que sea necesario reducir las dosis de estos
medicamentos si se administra alopurinol al mismo tiempo que cualquiera de
ellos.
Febuxostat es el primer fármaco nuevo para tratar la gota en más de
40 años. También es un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa pero
tiene la ventaja de que se administra una vez al día y es más eficaz que el
alopurinol. También es más selectivo para la xantina oxidasa que el
alopurinol porque no es un análogo de purina. Los efectos adversos son
leves y raros, pero incluyen elevación de las enzimas hepáticas, náuseas,
artralgia y erupción cutánea.
Preparaciones de enzimas catabólicas
Una formulación de infusión intravenosa de pegloticasa fue aprobado
recientemente para los pacientes con gota crónica refractaria. La
pegloticasa es uricasa recombinante y logra su efecto terapéutico al catalizar•
la oxidación del ácido úrico a alantoína, reduciendo así el ácido úrico
sérico. La alantoína es un metabolito de purina inerte y soluble en agua
que se elimina fácilmente por excreción renal. Pegloticase debe
administrarse en la clínica con medidas de apoyo disponibles cerca, ya
que existe el riesgo de que la vida sea potencialmente mortal. reacciones
alérgicas.
Una enzima uricasa recombinante similar, rasburicasa, está indicado
solo para el manejo inicial de los niveles de ácido úrico en plasma en
pacientes pediátricos y adultos con leucemia, linfoma y neoplasias
malignas de tumores sólidos que están recibiendo terapia contra el
cáncer. Como se mencionó anteriormente, la quimioterapia del cáncer da
como resultado lisis tumoral y muerte celular y puede causar un
anormal elevación del ácido úrico en plasma ( síndrome de lisis
tumoral). Su administración por vía intravenosa conlleva los mismos
riesgos de reacciones alérgicas que la pegloticasa.
Medicamentos para tratar los ataques de gota
Indometacina
En pacientes con gota aguda, se administra un potente
antiinflamatorio para el alivio rápido del dolor. Aunque la
indometacina (ver antes) se usa ampliamente para este
propósito, otros AINE suelen ser efectivos cuando se usan en
una dosis adecuada. Si estos medicamentos no brindan alivio o
el paciente no los puede tolerar, se puede administrar
colchicina por vía oral o parenteral.
Colchicina
Colchicina se usaba tradicionalmente para tratar la gota aguda,
pero hoy en día se usa con menos frecuencia debido a sus efectos
secundarios desagradables, que incluyen náuseas, vómitos, diarrea
y calambres abdominales. Se cree que la droga actúa por interrumpir
los microtúbulos e inhibir la motilidad de los leucocitos
inflamatorios y, por lo tanto, bloquear su capacidad para causar
inflamación articular inducida por cristales de urato. La colchicina se
absorbe rápidamente después de la administración oral. Se
metaboliza parcialmente en el hígado y el fármaco y sus metabolitos
se excretan por vía biliar y fecal. Si el tratamiento con colchicina
causa los efectos adversos señalados anteriormente, se debe
suspender el tratamiento para evitar una toxicidad más grave.
355
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Los AINE actúan principalmente inhibiendo la COX y la síntesis
de prostaglandinas. Los fármacos exhiben diversos grados de
actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. La mayoría
de ellos también inhiben la agregación plaquetaria. El uso
prolongado de AINE puede provocar toxicidad renal o hepática.
• Los inhibidores de COX no selectivos incluyen acetaminofén,
aspirina, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco
y naproxeno. A excepción del acetaminofén, los agentes de
este grupo pueden causar irritación gástrica y sangrado, y
su uso prolongado puede provocar úlceras pépticas.
• El acetaminofén es un agente analgésico y
antipirético eficaz, pero carece de
Actividad antiinflamatoria y antiplaquetaria. Un
metabolito menor del acetaminofén es una quinona
potencialmente hepatotóxica. Este metabolito de quinona
normalmente se inactiva por conjugación con
glutatión, pero las dosis tóxicas de acetaminofeno pueden
agotar el glutatión y causar insuficiencia hepática mortal.
La acetilcisteína, un compuesto sulfhidrilo que conjuga e
inactiva el metabolito quinona del acetaminofén, se usa
como antídoto para la hepatotoxicidad del acetaminofén.
• Las dosis bajas de aspirina tienen potentes efectos
antiplaquetarios porque acetilan e inhiben irreversiblemente la
COX plaquetaria. Las dosis bajas de aspirina también producen
efectos analgésicos y antipiréticos, pero se necesitan dosis más
altas para contrarrestar la inflamación.
• Las altas dosis terapéuticas de aspirina pueden causar tinnitus.
Las dosis tóxicas provocan hiperventilación y alcalosis
respiratoria, seguidas de acidosis metabólica. En casos de
toxicidad grave por aspirina, se puede administrar bicarbonato
de sodio para contrarrestar la acidosis y aumentar la excreción
urinaria de ácido salicílico.
• El ibuprofeno, el ketoprofeno y el naproxeno son potentes AINE
que se utilizan ampliamente como analgésicos, antipiréticos y
antiinflamatorios. El ketorolaco es un analgésico potente que se
puede administrar por vía oral o parenteral. Para evitar la
toxicidad hematológica, el uso de ketorolaco debe limitarse a
unos pocos días.
• La indometacina es un potente inhibidor de la COX que se puede
usar para tratar afecciones inflamatorias agudas de moderadas
a graves. También se usa para causar el cierre del conducto
arterioso en bebés.
• Celecoxib, el primer y único inhibidor selectivo de la COX-2
actualmente disponible, es un potente analgésico, antipirético y
antiinflamatorio. La incidencia de hemorragia digestiva y úlceras
pépticas con este fármaco es menor que la de los inhibidores de la
COX no selectivos. El aumento del riesgo de eventos
cardiovasculares para celecoxib y todos los AINE distintos de la
aspirina es ahora una preocupación con la administración crónica.
• Los FARME son agentes capaces de ralentizar la
progresión de las erosiones articulares en pacientes con
AR. Estos fármacos tienen un inicio de acción lento y
pueden causar una toxicidad considerable. Los FARME
actúan inhibiendo la proliferación y actividad de
linfocitos y polimorfonucleares.
leucocitos.
356 Sección V Farmacología de sistemas respiratorios y otros

• El metotrexato, el DMARD más utilizado y eficaz, se 2. El acetaminofén es un potente AINE analgésico y

puede combinar con otros fármacos de esta clase para antipirético, pero se diferencia de otros agentes en que no
mejorar la actividad. En general, se tolera bien y se tiene acción antiinflamatoria. ¿Cuál de las siguientes
puede utilizar eficazmente durante muchos años. razones explica este aspecto único del acetaminofén?
(A) la distribución de acetaminofén no alcanza
• Etanercept, infliximab y adalimumab son FAME que se unen al sitios periféricos de inflamación
TNF e inactivan. El abatacept disminuye la activación de las (B) acetaminofén no es un inhibidor de la COX
células T. Anakinra bloquea la actividad biológica de IL-1 enzima
inhibiendo competitivamente la unión de IL-1 a IL-1RI. Estos (C) Las dosis antiinflamatorias de acetaminofén también son
fármacos se administran de forma intermitente mediante alto y tóxico
inyecciones y parecen beneficiar a muchos pacientes con AR, (D) es selectivo para una isoenzima recién descubierta de
pero todos conllevan el riesgo de un aumento de las TIMONEL
infecciones. (MI) acetaminofén se somete a un importante primer paso
• Otros FARME incluyen sales de oro, glucocorticoides, metabolismo
leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina y 3. ¿Cuál de los siguientes agentes aumenta la
penicilamina. concentración fisiológica de proteínas IL-1Ra en el
• La gota es causada por hiperuricemia y el depósito de cristales de tratamiento de la AR?
urato en las articulaciones. Los fármacos uricosúricos (p. Ej., (A) adalimumab
Probenecid y lesinurad) aumentan la excreción de ácido úrico, (B) leflunomida
mientras que el alopurinol inhibe la formación de ácido úrico. Estos (C) etanercept
medicamentos se utilizan para prevenir los ataques de gota. (D) infliximab
(MI) anakinra
• La gota aguda se trata con un AINE (p. Ej., Indometacina) o 4. Con respecto a la terapia antigota, la inhibición de la
colchicina. La colchicina inhibe la motilidad de los leucocitos polimerización de la tubulina en microtúbulos es importante
y, por lo tanto, evita su migración a las articulaciones y su dado el papel de qué proceso en qué aspecto de la
capacidad para causar inflamación articular inducida por enfermedad.
cristales de urato. (A) síntesis de leucotrienos
(B) producción de ácido úrico
(C) reabsorción renal de ácido úrico
Preguntas de revisión (D) migración de leucocitos
(MI) unión al plasma de ácido úrico
1. ¿La aspirina se usa a menudo en dosis bajas para prevenir la 5. Un hombre obeso de 45 años con antecedentes de abuso de alcohol
agregación plaquetaria al inhibir la síntesis de qué sustancia? e hipertensión desarrolla hinchazón y dolor en las articulaciones. Su
tasa de excreción de uratos es de 950 mg / día. ¿Cuál de los
(A) leucotrienos siguientes agentes es el mejor tratamiento para su afección?
(B) prostaciclina (PGI2)
(C) tromboxano A2 (A) probenecid
(D) ácido araquidónico (B) alopurinol
(MI) fosfolipasa A (C) piroxicam
(D) lesinurad
(MI) colchicina
VI
Sección

ENDOCRINO
FARMACOLOGÍA
31. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 359
32. Medicamentos para la tiroides 367
33. Esteroides suprarrenales y fármacos relacionados 375
34. Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción 383
35. Medicamentos para la diabetes 399
36. Fármacos que afectan el calcio y los huesos 413

357
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 Hipotalámico y pituitario
31
CAPÍTULO

Drogas

CLASIFICACIÓN DE HIPOTALÁMICOS Y tejido cerebral adyacente, de ahí el nombre, neurohipófisis.

DROGAS PITUITARIAS
Hormonas de la hipófisis anterior y fármacos
relacionados
Corticotropina y su hormona liberadora
• Corticotropina (HP A CTHAR GRAMO EL)
• Cosintropina (C ORTROSYN)
• Triflutato ovino de corticorelina (A CTHREL)
Hormona de crecimiento y fármacos relacionados
• Somatropina (Humatrope, NUTROPIN AQ)
• Mecasermin (Increlex)
• Octreótido (Sandostatin) a
• Acetato de lanreotida (Somatuline Depot)
• Pegvisomant (Somavert)
Gonadotropinas y fármacos relacionados
• Menotropinas (M ENOPUR) B
• Leuprolida (L UPRON) C
• Ganirelix (A NTAGON) D
Agentes que inhiben la secreción de prolactina
• Cabergolina mi
Hormonas de la hipófisis posterior y fármacos
relacionados
• Desmopresina (DDAVP)
• Conivaptán (V ABRISOL)
• Tolvaptán (S AMSCA)
• Oxitocina (P ITOCIN)
a También pasireotida (S IGNIFOR).
B También gonadotropina coriónica; hCG (P REGNYL), coriogonadotropina alfa (O VIDREL),
folitropina alfa (G ONAL- F), folitropina beta (F OLLISTIM AQ), lutropina alfa (L UVERIS), y
C
urofolitropina (B RAVELLE).
También goserelina (Z OLADEX), nafarelina (S YNAREL), triptorelina (T RELSTAR), e histrelina
(S UPPRELIN LA).
D También cetrorelix (C ETROTIDO) y degarelix (F IRMAGON).
mi También bromocriptina (P ARLODEL).
INFORMACIÓN GENERAL
El hipotálamo y la glándula pituitaria constituyen un importante
sistema neuroendocrino que regula el crecimiento, la
reproducción, las tasas metabólicas y otras funciones
corporales críticas. La glándula pituitaria (hipófisis) se divide en estimulan sus propios efectos en los tejidos diana. Lo más
dos lóbulos principales: el adenohipófisis lóbulo anterior) y el neurohipofisis
lóbulo posterior). Cada uno de estos lóbulos y el hipotálamo
segregan diversas hormonas. Estas hormonas y sus
antagonistas tienen usos tanto diagnósticos como terapéuticos.
Los dos lóbulos de la pituitaria se distinguen no solo por las
hormonas que secretan, sino también por sus conexiones
neuronales. El lóbulo posterior está interconectado con
Esto le proporciona información y sustancias que ingresan
información sobre el cuerpo y el medio ambiente. El lóbulo
anterior depende más o menos del torrente sanguíneo para
su entrada y conexiones con el estado del cuerpo y el
mundo exterior.
Neuropéptidos y dopamina liberados del
hipotálamo
La secreción de hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis está
controlada por varios factores liberadores e inhibidores de
hormonas producidos en el hipotálamo. Incluyen lo siguiente:
(1) factor de liberación de corticotropina (CRF); ( 2) hormona
liberadora de hormona del crecimiento ( GHRH); (3) somatostatina
hormona inhibidora de la hormona del crecimiento); (4)
liberador de gonadotropinas hormona (GnRH);
(5) hormona liberadora de tirotropina (TRH); y (6) dopamina (hormona
inhibidora de la prolactina [ PIH]). La evidencia también sugiere la presencia
de uno o más factores liberadores de prolactina. Los diversos neuropéptidos
hipotalámicos y la dopamina son
liberado por neuronas proyectando desde el arqueado y otros
núcleos hipotalámicos. Los neuropéptidos y la dopamina se
transportan a la pituitaria anterior a través de la Circulación
hipofisioportal.
Hormonas liberadas desde el lóbulo anterior de
la hipófisis
En respuesta a los neuropéptidos y la dopamina liberados por el
hipálamo, y otros factores aún por identificar, la adenohipófisis
secreta seis hormonas proteicas. Ellos son: (1) corticotropina es
decir, hormona adrenocorticotrópica [ACTH]), (2) la
somatotropina hormona de crecimiento); (3) hormona
estimuladora folicular ( FSH); (4) hormona luteinizante ( LH); (5) tirotropina
hormona estimulante de la tiroides [TSH]); y (6) prolactina. Las
acciones de estas hormonas de la hipófisis anterior se resumen
en Figura 31.1 .
Las hormonas liberadas por la pituitaria anterior se transportan
a sus órganos diana a través del torrente sanguíneo. En sus órganos
diana, las hormonas estimulan el crecimiento, el desarrollo y / o la
secreción de otras hormonas. Por ejemplo, la ACTH liberada del
lóbulo anterior de la hipófisis estimula la producción de
corticosteroides en la corteza suprarrenal. Estas hormonas de
órganos diana, como los corticosteroides de la corteza suprarrenal,
importante, las hormonas de los órganos diana ejercer inhibición
por retroalimentación negativa a la producción y liberación de sus
propias hormonas reguladoras producidas en el lóbulo anterior y
hipotalámico. Continuando con el ejemplo,
corticosteroides liberado desde la corteza suprarrenal al torrente
sanguíneo proporcionan retroalimentación negativa al inhibir CRF
producción en el hipotálamo y Producción de ACTH en el
lóbulo anterior de la pituitaria.

359
360 Sección VI Farmacología endocrina

Arcuate y otros Supraóptico y

núcleos de la paraventricular
hipotálamo núcleos de la
hipotálamo

Hipofisioportal
embarcación

Lóbulo posterior Vasopresina

de pituitaria
ACTH
Riñones
Lóbulo anterior
de pituitaria
Oxitocina Antidiurético
efecto

Útero de mama

Leche de trabajo
expulsión
Corticoesteroides
TSH Prolactina
FSH
GH LH

Tiroxina
Lactancia

Somatomedinas

Ovulación
Crecimiento de huesos y tejidos Folículo
desarrollo
Espermatogénesis Testosterona

F IGURE 31.1. Relaciones entre hormonas hipotalámicas, hormonas pituitarias y órganos diana. Numerosos factores liberadores
e inhibidores de hormonas formados en el núcleo arqueado y otros núcleos hipotalámicos son transportados a la hipófisis
anterior por vasos hipofisioportales. En respuesta a las hormonas hipotalámicas, la hipófisis anterior secreta lo siguiente:
corticotropina, que provoca la secreción de corticosteroides por la corteza suprarrenal; hormona de crecimiento ( GH), que
provoca la producción de factores de crecimiento similares a la insulina en el hígado; hormona estimuladora folicular ( FSH), que
estimula la espermatogénesis y facilita el desarrollo del folículo ovárico; hormona luteinizante ( LH), que provoca la secreción de
testosterona por los testículos, facilita el desarrollo del folículo ovárico e induce la ovulación; hormona estimulante de la tiroides
( TSH), que estimula la secreción de tiroxina por la glándula tiroides; y prolactina, que induce el crecimiento del tejido mamario y
la lactancia. Las hormonas de la hipófisis posterior, que se forman en los núcleos supraóptico y paraventricular, son
transportadas por axones nerviosos al lóbulo posterior, donde son liberadas por estímulos fisiológicos. La oxitocina induce la
expulsión de leche por el pecho y estimula las contracciones uterinas durante el trabajo de parto. La vasopresina aumenta la
reabsorción de agua y sodio por los riñones.

Hormonas liberadas del lóbulo posterior
de la hipófisis
La neurohipófisis secreta oxitocina y vasopresina. Estas
hormonas de la hipófisis posterior se sintetizan en los cuerpos
celulares de las neuronas en los núcleos supraóptico y
paraventricular del hipotálamo. Las hormonas se transportan
por los axones nerviosos hasta sus terminaciones en la hipófisis
posterior, donde se liberan en respuesta a la despolarización de
las terminales nerviosas.
Usos clínicos de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias
Los fármacos que imitan o bloquean las hormonas hipotalámicas e
hipofisarias se utilizan para varios propósitos. Hipotalámico
Los factores de liberación de hormonas son útiles para evaluar la
capacidad funcional de la pituitaria anterior para secretar hormonas
hipofisarias particulares. Las hormonas de la pituitaria anterior se utilizan
para evaluar la función de sus órganos diana, para estimular órganos
diana hipofuncionales y para proporcionar terapia de reemplazo en
estados de deficiencia hormonal. Algunos agentes se utilizan para
reducir la producción de hormonas cuando es excesiva. Las hormonas de
la hipófisis posterior se utilizan para activar funciones fisiológicas
específicas.
La mayoría de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias son
hormonas proteicas que se degradan ampliamente en el intestino
después de la administración oral. Estas hormonas se administran por
vía parenteral y varias están disponibles en forma de aerosol nasal.

HORMONAS PITUITARIAS ANTERIORES
Corticotropina y fármacos relacionados
La corticotropina o ACTH es un péptido de 39 aminoácidos que se libera
de la hipófisis anterior en respuesta a la estimulación del CRF. La
corticotropina estimula la corteza suprarrenal para producir cortisol,
aldosterona y andrógenos suprarrenales mediante aumentar la
actividad de la enzima que convierte el colesterol en pregnenolona
(enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol), que es la enzima que
limita la velocidad en la producción de corticosteroides.
Preparaciones de corticotropina
Hay dos preparaciones de corticotropina disponibles para uso
clínico: corticotropina porcina y una forma sintética de
corticotropina humana llamada cosintropina. Contiene los
primeros 24 aminoácidos de corticotropina humana necesarios para
la actividad biológica y se prefiere para uso clínico porque produce
menos reacciones alérgicas que la corticotropina porcina.
La cosintropina se utiliza en dos pruebas de diagnóstico. Primero, se utiliza para
distinguir la hiperplasia suprarrenal congénita del hiperandrogenismo ovárico. En
segundo lugar, y con mayor frecuencia, se utiliza para diagnosticar insuficiencia
suprarrenal en una prueba que mide los niveles plasmáticos de cortisol antes y
después de una inyección de cosintropina. La cosintropina aumenta los niveles de
cortisol en individuos sanos, pero no aumenta los niveles de cortisol en personas con
insuficiencia suprarrenal. Luego, para distinguir la insuficiencia suprarrenal primaria
de la insuficiencia suprarrenal secundaria, se miden las concentraciones plasmáticas
de corticotropina endógena. En pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, las
concentraciones de corticotropina son altas debido a la falta de inhibición por
retroalimentación negativa del hipotálamo y la glándula pituitaria por los
corticosteroides suprarrenales. En pacientes con insuficiencia suprarrenal
secundaria, las concentraciones de corticotropina son bajas debido a la producción
inadecuada de corticotropina por la glándula pituitaria.
Hormona liberadora de corticotropina
Triflutato ovino de corticorelina es una forma recombinante de
hormona liberadora de corticotropina ovina. La administración
intravenosa de esta preparación estimula la secreción de corticotropina y
cortisol en sujetos normales. La corticorelina se puede utilizar como
prueba de diagnóstico para determinar la causa de niveles excesivos de
cortisol en personas con Síndrome de Cushing.
Hormona de crecimiento y fármacos relacionados
Hormona de crecimiento ( somatotropina), un péptido grande que contiene
191 aminoácidos, es producido por la pituitaria anterior y tiene acciones tanto
directas como indirectas sobre los órganos diana. La hormona del crecimiento
actúa directamente para estimular la lipólisis y antagonizar la insulina para
elevar los niveles de glucosa en sangre. La mayoría de los efectos de la
hormona del crecimiento están mediados por factor de crecimiento similar a
la insulina-1 ( IGF-1), una proteína producida en el hígado y el cartílago
estructuralmente similar a la insulina. IGF-1 estimula el crecimiento
esquelético, el transporte de aminoácidos, la síntesis de proteínas, la síntesis
de ácidos nucleicos y la proliferación celular.
La secreción de hormona del crecimiento es estimulada por GHRH y es
inhibida por somatostatina. Se encuentran disponibles varias preparaciones de
hormona del crecimiento, GHRH y somatostatina para su uso en el diagnóstico
y tratamiento de los trastornos del crecimiento asociados con la secreción
excesiva o inadecuada de la hormona del crecimiento.
Preparaciones de hormonas de crecimiento
Las preparaciones de hormona del crecimiento obtenidas de fuentes animales
no son activas en humanos. En el pasado, la hormona del crecimiento
Capítulo 31 Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 361
obtenido de cadáveres humanos se utilizó para tratar a pacientes con deficiencia de
la hormona del crecimiento y baja estatura, pero algunos de los pacientes
desarrollaron posteriormente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Esta enfermedad
mortal se caracteriza por encefalopatía espongiforme, al igual que otras aflicciones
como la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y kuru, el término local de los
caníbales de Nueva Guinea que dieron a una enfermedad cerebral característica que
se observa en algunos miembros de la tribu después de comer cerebros humanos
crudos. Estos extraños trastornos se deben a agentes neurotóxicos no
convencionales llamados priones. Los priones son desagradables piezas de proteínas
mal plegadas que se han vuelto rebeldes y han adquirido la capacidad de
auto-replicarse y transmitirse como un virus. Básicamente, la proteína priónica mal
plegada entra en las células e interactúa con la misma proteína que el prión, pero no
mal plegada. Luego, la proteína priónica forma una plantilla mal plegada y la proteína
normal se dobla mal. La transmisión e infección de los priones mal plegados se
produce de forma exponencial a medida que las proteínas normales adicionales se
convierten en proteínas y priones mal plegados. El grado de encefalopatía producida
por una infección con priones se vio dramáticamente en el ganado inglés, cuya
aflicción y comportamiento sugirieron el nombre de "enfermedad de las vacas locas".
Después de relacionar la aparición de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob con la administración de la hormona del crecimiento
obtenida de cadáveres humanos, se detuvo esta práctica y se
desarrollaron hormonas sintéticas.
Una forma biosintética de la hormona del crecimiento humana conocida
como recombinante somatropina ahora se utiliza para tratar a niños con
diversas formas de deficiencia de la hormona del crecimiento, incluida la
deficiencia idiopática de la hormona del crecimiento, el síndrome de Turner, la
insuficiencia renal crónica, el síndrome de Prader-Willi y otros.
Somatropina Se ha demostrado claramente que los preparativos mejorar
la velocidad de altura y altura final en estas condiciones. Los niños que
recibieron irradiación craneoespinal para el tratamiento de una neoplasia
maligna infantil responden menos al reemplazo de la hormona del
crecimiento que los niños con deficiencia idiopática de la hormona del
crecimiento y tienden a entrar en la pubertad a una edad más temprana.
Estos niños pueden responder a dosis suprafisiológicas de preparaciones
de hormona del crecimiento y a la supresión de la pubertad temprana
con un análogo de GnRH (véase más adelante). La somatropina
generalmente se administra por vía subcutánea una vez al día a los niños
con deficiencia de la hormona del crecimiento y generalmente se tolera
bien. La deficiencia de la hormona del crecimiento suele ir acompañada
de otras deficiencias de la hormona pituitaria que deben tratarse con las
hormonas adecuadas.
Mecasermin es una forma recombinante de IGF-1 humano. Es
producido por Escherichia coli bacterias que han sido transfectadas
con el gen humano de IGF-1. Mecasermin está indicado para el
tratamiento de retraso del crecimiento en los niños
con deficiencia grave de IGF-1 que no responde a la administración de la
hormona del crecimiento, incluidos aquellos con una mutación del receptor de
la hormona del crecimiento y aquellos que han desarrollado anticuerpos
neutralizantes para la hormona del crecimiento. El principal efecto adverso es
hipoglucemia que se controla comiendo una comida o un refrigerio
antes o poco después del momento de la inyección.
Preparaciones de hormonas inhibidoras de la hormona del crecimiento
Somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento) es
un péptido de 14 aminoácidos que inhibe la secreción de la hormona del
crecimiento, así como de ciertas hormonas del páncreas, la hipófisis y el
tracto gastrointestinal. Las múltiples acciones de la somatostatina y su
corta vida media de unos minutos condujeron al desarrollo de
octreótido, un análogo de la somatostatina de 8 aminoácidos que es 45
362 Sección VI Farmacología endocrina
veces más potente para inhibir la secreción de la hormona del crecimiento, pero sólo
dos veces más potente para inhibir la secreción de insulina. Además, tiene una vida
media mucho más larga de unos 80 minutos.
Octreótido se utiliza para tratar a pacientes con acromegalia, que es
una afección poco común causada por una secreción excesiva de
hormona del crecimiento, con mayor frecuencia debido a un adenoma
hipofisario. La acromegalia se caracteriza por agrandamiento acral
(perteneciente a partes periféricas del cuerpo) con crecimiento excesivo
de tejidos blandos de manos y pies. Otras características incluyen
engrosamiento de los rasgos faciales, engrosamiento y untuosidad de la
piel y aumento de la sudoración. La acromegalia suele ir acompañada de
otras anomalías metabólicas y endocrinas ( Recuadro 31.1 ). La octreotida
también se usa para tratar tumores que secretan insulina, glucagón,
gastrina, tirotropina y péptido intestinal vasoactivo, y tumores
carcinoides secretando serotonina y calicreína. La octreótida se
administra por vía subcutánea cada 8 horas y sus efectos adversos
incluyen náuseas, vómitos, calambres abdominales, esteatorrea (exceso
de grasa en las heces) y cálculos biliares.
Acetato de lanreotida es una formulación de liberación prolongada
de un octapéptido cíclico análogo de la somatostatina. Se administra
mediante inyección subcutánea profunda cada 4 semanas y tiene usos y
eficacia similares a la octreótida.
En pacientes con acromegalia, el uso de la cabergolina ver más
adelante) y otros agonistas de la dopamina pueden reducir los niveles
circulantes de hormona del crecimiento, IGF-1 y prolactina. Estos
fármacos son particularmente útiles en el tratamiento de personas con
secreción elevada de hormona del crecimiento y prolactina.
Antagonista del receptor de la hormona del crecimiento
Pegvisomant es un análogo pegilado de la hormona del crecimiento que
actúa como antagonista del receptor de la hormona del crecimiento en los
órganos diana y normaliza las concentraciones séricas de IGF-1 en el 97% de
las personas con acromegalia. Sin embargo, el fármaco no reduce la secreción
de la hormona del crecimiento y los niveles de crecimiento pueden aumentar.
La pegilación (adición de polietilenglicol al fármaco) es responsable de su
semivida sérica prolongada, que es de aproximadamente 6 días. Pegvisomant
mejora los signos y síntomas del exceso de hormona del crecimiento en
personas con acromegalia y se usa principalmente para tratar pacientes que
son total o parcialmente resistentes a análogos de somatostatina como
octreótido. En un estudio, el pegvisomant redujo los niveles séricos de IGF-1 y
el tamaño del anillo del dedo de una manera dependiente de la dosis mientras
mejoraba los síntomas de inflamación de los tejidos, artralgia, dolor de cabeza,
sudoración y fatiga. El fármaco parece tener un buen perfil de seguridad, pero
puede elevar los niveles séricos de enzimas hepáticas, que deben controlarse.
Gonadotropinas y fármacos relacionados
La pituitaria secreta dos gonadotropinas, FSH y LH, en respuesta a la
estimulación pulsátil de GnRH, un decapéptido producido por
neuronas en el área preóptica del hipotálamo. La frecuencia y
amplitud de los pulsos de GnRH determina qué gonadotropina se
secreta en ese momento. En las mujeres, la FSH estimula la
maduración del folículo ovárico y la producción de estrógenos,
mientras que la LH ayuda a la FSH en el desarrollo del folículo,
induce la ovulación y estimula el cuerpo lúteo para producir
progesterona y andrógenos. En los hombres, la FSH estimula la
espermatogénesis, mientras que la LH estimula las células de Leydig
en los testículos para producir testosterona.
Preparaciones de gonadotropina
Hay una gran cantidad de preparaciones de gonadotropinas disponibles para
el tratamiento de la infertilidad y el hipogonadismo en los hombres.
RECUADRO 31.1 UN CASO DE AMPLIACIÓN FACIAL,
ZAPATOS SUDOR Y APRETADOS
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 42 años se quejó con su médico de la aparición
gradual de dolores de cabeza, artralgia de manos y pies y
cambios en su apariencia facial durante los últimos años. Sus
manos se habían agrandado con dedos engrosados, y se había
desarrollado e intensificado una sudoración palmar inexplicable.
El borde de la frente y la mandíbula se habían engrosado y
sobresalían con el tiempo, y había notado espacios más amplios
entre los dientes y una lengua hinchada. Su talla de zapatos y de
guantes también había aumentado, y ya no podía usar su anillo
de bodas. Su examen reveló una presión arterial elevada (148/92
mm Hg) y su radiografía de tórax mostró agrandamiento
cardíaco. Los estudios de laboratorio encontraron un nivel
elevado de hormona del crecimiento en suero de 1,65 (normal
0.01-0.97 ng / mL) y un IGF-1 elevado de 490 (normal 62-184 ng /
mL). Una resonancia magnética posterior de la hipófisis reveló
un 8 mm × Microadenoma hipofisario de 9 mm, y el paciente
comenzó con inyecciones de octreotida para reducir la secreción
de hormona del crecimiento hipofisario y normalizar los niveles
de IGF-1. También le recetaron lisinopril para controlar la
hipertensión. El paciente también fue remitido a un
neurocirujano para recibir tratamiento adicional. Después de
una cirugía transesfenoidal exitosa para extirpar el
microadenoma hipofisario, su nivel de hormona del crecimiento
disminuyó a un nivel normal de 0.55 ng / mL el día 2 y su nivel de
IGF-1 a las 6 semanas fue normal a 165 ng / mL. Sus dolores de
cabeza, artralgia y características físicas anormales se
resolvieron gradualmente durante varios meses y su presión
arterial volvió a la normalidad sin medicación. Sus niveles de
hormona de crecimiento e IGF-1 se controlarán periódicamente y
se realizará una resonancia magnética repetida de la glándula
pituitaria después de 3 meses.
DISCUSIÓN DEL CASO
La acromegalia (agrandamiento de las extremidades) es una afección poco
común (40 a 70 casos por millón en los EE. UU.) Que casi siempre se debe a
un adenoma hipofisario benigno secretor de hormona del crecimiento. Si
el inicio ocurre antes de la pubertad, conduce al gigantismo y a menudo se
alcanzan alturas corporales de más de 2 metros. Después de la pubertad,
la condición resulta en el agrandamiento característico de las
extremidades y otras características físicas observadas en esta paciente.
También puede provocar hipertensión, insuficiencia cardíaca, insuficiencia
renal, defectos del campo visual, diabetes y muerte prematura. La
extirpación quirúrgica del tumor pituitario es el tratamiento definitivo y, a
menudo, es curativo; los niveles de la hormona del crecimiento suelen
descender inmediatamente después de la cirugía, mientras que la
normalización de los niveles de IGF-1 puede llevar varias semanas. A los
pacientes a veces se les administra un análogo de la somatostatina, como
octreótido, un agonista de la dopamina como la cabergolina o el
pegvisomant para reducir la secreción excesiva de la hormona del
crecimiento antes de la cirugía. Estos tratamientos también se pueden
usar a largo plazo para controlar los niveles de la hormona del crecimiento
en pacientes que no pueden someterse a una cirugía.
y mujeres. Éstas incluyen las menotropinas gonadotropinas
menopáusicas humanas), que contiene tanto FSH y LH y se
obtiene de la orina de mujeres menopáusicas.
Otras preparaciones tienen actividad FSH o LH.
Preparaciones de FSH incluyen formas recombinantes de FSH humana
llamadas folitropina alfa y folitropina beta, mientras que
urofolitropina es FSH altamente purificada obtenida de la orina de
mujeres posmenopáusicas. Preparaciones de LH incluir
gonadotropina coriónica gonadotropina coriónica humana
 Capítulo 31 Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 363

[hCG]), que se aísla de la orina de mujeres embarazadas y es puede causar una serie de efectos adversos debido a la disminución de los
esencialmente idéntica a LH en estructura y función. niveles de esteroides sexuales, incluidos los sofocos.
Coriogonadotropina alfa es una forma recombinante de hCG, y lutropina
alfa es una forma recombinante de LH humana que tiene usos similares Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina
a los de las preparaciones de hCG. Ganirelix, cetrorelix, y degarelix son péptidos sintéticos que actúan
En mujeres con esterilidad, FSH y LH se utilizan secuencialmente como antagonistas competitivos en los receptores de GnRH en la
para la inducción de la ovulación antes de la inseminación natural, y glándula pituitaria. Inhiben de forma dosis-dependiente la secreción de
para la inducción de múltiples folículos para pacientes que FSH y LH. En mujeres que se someten a estimulación ovárica como
participan en un tecnología de reproducción asistida y in vitro programa
tratamiento para la infertilidad, se utilizan ganirelix y cetrorelix para
de fertilización. Una preparación que contiene FSH, como inhibir los picos prematuros de LH de la misma manera que los agonistas
menotropinas o folitropina, se administra todos los días, de GnRH. Degarelix está indicado para el tratamiento de cáncer de
típicamente durante 9 a 12 días, para estimular la maduración del próstata avanzado en los hombres. Al bloquear los receptores de GnRH
folículo ovárico. El día posterior a la administración de la última hipofisarios, degarelix inhibe la secreción de gonotropinas y la posterior
dosis, se administra una dosis única de una preparación de LH como liberación de testosterona. Todos los agentes son absolutamente contraindicado
gonotropina coriónica para inducir la ovulación seguida de durante el embarazo. Al igual que con otros péptidos y proteínas
inseminación o extracción de ovocitos para in vitro procedimientos inyectables, los principales efectos adversos de estos agentes son hipersensibilidad
de fertilización. y reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia.
En hombres con infertilidad debido a una secreción inadecuada de
gonadotropinas, se pueden administrar menotropinas para estimular
espermatogénesis. La gonadotropina coriónica, que tiene actividad de Prolactina y fármacos relacionados
LH, se usaba anteriormente en niños prepúberes con hipogonadismo y La prolactina contiene 198 aminoácidos y actúa sobre la glándula
criptorquidia (testículos no descendidos) para estimular la producción de mamaria para estimular el crecimiento de los tejidos y promover la
testosterona y el descenso de los testículos, pero este tratamiento es lactancia (producción de leche) en presencia de niveles adecuados
inferior a los métodos quirúrgicos y tiene efectos adversos potenciales de estrógenos, progestinas y otras hormonas. La prolactina no tiene
sobre las células germinales. ningún uso clínico actual.
La secreción de prolactina es inhibida por la dopamina (la
Agonistas de hormonas liberadoras de gonadotropina hormona inhibidora de prolactina) y estimulada por factores
Los agonistas de GnRH, conocidos como goserelina, histrelina, leuprolida, hipotalámicos liberadores de prolactina. Causas de secreción
nafarelina, y triptorelina, son análogos sintéticos de GnRH que tienen vidas medias excesiva de prolactina hiperprolactinemia ya menudo conduce a
más largas que la hormona decapéptido natural. Estos fármacos activan los galactorrea (producción excesiva de leche), hipogonadismo e
receptores hipofisarios acoplados a la proteína G para la hormona liberadora de infertilidad. En algunos casos, la hiperprolactinemia se debe a
gonadotropina y, por lo tanto, influyen en la secreción de FSH y LH. La forma en que adenomas hipofisarios secretores de prolactina.
se administran determina sus efectos sobre la secreción de gonadotropinas. Administración Tanto la forma idiopática como la secundaria de hiperprolactinemia
pulsátil de estos fármacos imita la secreción natural de GnRH y se utiliza pueden tratarse con un agonista de la dopamina como
terapéuticamente para estimular la liberación de FSH y LH de la pituitaria anterior. A cabergolina o bromocriptina. Estos fármacos imitan la acción de la dopamina
diferencia de, administración continua de agonistas de GnRH conduce a regulación y reducen la secreción de prolactina. En pacientes con adenomas secretores de
a la baja de los receptores de GnRH y disminuye la secreción de FSH y LH, lo que prolactina, el tratamiento produce una reducción significativa del tamaño del
conduce a una disminución de la secreción de testosterona y estrógeno. tumor.
La bromocriptina y la cabergolina son ambas derivados del alcaloide del
cornezuelo del centeno. Las propiedades farmacológicas de la bromocriptina, un
fármaco que también se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson, se describen
Los diversos usos de los agonistas de GnRH incluyen el en Capítulo 24 . En comparación con la bromocriptina, la cabergolina parece ser más
tratamiento de cáncer de mama y próstata avanzado, endometriosis eficaz y mejor tolerada en pacientes con hiperprolactinemia. La cabergolina activa
y fibromas uterinos. También se utilizan en el tratamiento de pubertad selectivamente
precoz central en niños o niñas para retrasar el desarrollo dopamina D 2 receptores en la glándula pituitaria y suprime la
prematuro de características sexuales secundarias y asegurar una secreción de prolactina. También es útil en personas con
altura final adecuada. Además, se usa un agonista de GnRH para adenoma pituitario secretor de prolactina y hormona de crecimiento
suprimir el aumento prematuro de LH inducido por estrógenos que mixta. El fármaco tiene una vida media de eliminación de
de otro modo ocurriría durante el uso de gonadotropinas en el aproximadamente 65 horas y una acción de larga duración. Los efectos
tratamiento de la infertilidad. adversos más comunes de la cabergolina son náuseas, dolor de cabeza y
Nafarelina se administra como un aerosol nasal para controlar mareos.
endometriosis en mujeres y central Pubertad precoz
(CPP) en niños. Histrelina está disponible como implante subcutáneo HORMONAS PITUITARIAS POSTERIORES
La oxitocina y la vasopresina son péptidos de nueve aminoácidos
con una duración de 12 meses para el tratamiento de niños con CPP. Leuprolida
y goserelina están disponibles como gránulos que liberan lentamente el que se liberan de la hipófisis posterior en respuesta a estímulos
fisiológicos específicos (véase Figura 31.1 ).
fármaco después de la implantación subcutánea y se utilizan para tratar cáncer
de próstata, cáncer de mama,
y endometriosis Debido a que estos fármacos provocan un aumento Oxitocina y fármacos relacionados
transitorio de los niveles de testosterona cuando se inicia el tratamiento Oxitocina es una hormona que aumenta la fuerza de las contracciones
del cáncer de próstata, deben administrarse en combinación con un uterinas y provoca la expulsión de la leche (bajada de la leche) al contraer
antagonista de la testosterona (p. Ej., flutamida o bicalutamida) las células mioepiteliales que recubren los conductos de la mama. La
hasta que bajen los niveles de testosterona (ver Capítulo 34 ). Estas drogas hormona se libera a través de un reflejo que se activa.
364 Sección VI Farmacología endocrina
por dilatación del cuello uterino, contracciones uterinas o
succión de los senos. Durante la última etapa del embarazo, el
útero se vuelve muy sensible a las acciones de la oxitocina
debido a un mayor número de receptores de oxitocina. La
sensibilidad del útero aumenta con el estrógeno y es inhibida
por la progesterona.
La oxitocina sintética tiene varios usos en obstetricia. El fármaco se
administra por vía intravenosa para inducir o mejorar las contracciones
uterinas durante labor, y se inyecta por vía intramuscular para prevenir hemorragiaV 2 receptores, ambos agentes aumentan el aclaramiento de agua libre
uterina posparto haciendo que el músculo uterino se contraiga. Además, hay
disponible una preparación en aerosol nasal de oxitocina para estimular bajada
de leche en madres lactantes. El aerosol se inhala de 2 a 3 minutos antes de
amamantar. Las reacciones adversas a la oxitocina son poco frecuentes.
Incluyen arritmias cardíacas, estimulación del sistema nervioso central,
contracción uterina excesiva e hiponatremia.
El uso de oxitocina sintética está contraindicado en casos de
sufrimiento fetal, presentación fetal anormal, prematuridad o
desproporción cefalopélvica.
Vasopresina y fármacos relacionados
Vasopresina ( arginina vasopresina [AVP]) es secretada por la hipófisis posterior en
respuesta a una disminución del volumen de líquido extracelular o un aumento de la
presión osmótica plasmática. La hormona interactúa con dos tipos de receptores de
vasopresina para ejercer su antidiurético y efectos vasoconstrictores. La
vasopresina causa vasoconstricción en varios lechos vasculares por
estimulante V 1 receptores en el músculo liso vascular.
Las acciones renales de la vasopresina están mediadas por V 2
receptores a través de la producción de monofosfato de adenosina cíclico.
Activación de V 2 Los receptores aumentan la reabsorción de
agua por el riñón al provocar la inserción de canales de agua.
(acuaporinas) en las membranas luminales de las células del túbulo
renal en los conductos colectores. Esta acción expande el volumen
de líquido extracelular y concentra la orina. Por esta razón, la
vasopresina también se llama hormona antidiurética.
Una deficiencia de secreción de vasopresina hipofisaria conduce a
diabetes insípida, una afección caracterizada por una excreción excesiva
de agua (poliuria) y una mayor ingesta de agua (polidipsia). La diabetes
insípida generalmente se trata con desmopresina, un análogo sintético
de acción prolongada de la vasopresina. Este agente tiene una potente
actividad antidiurética pero causa menos vasoconstricción que la
vasopresina natural. Las soluciones de desmopresina están disponibles
para inyección y como aerosol nasal que se usa para prevenir la
producción de orina nocturna y la enuresis en pacientes con diabetes
insípida. La sobredosis de desmopresina puede resultar en hiponatremia
por dilución.
Desmopresina también se utiliza en el tratamiento de niños con
orina nocturna al dormir. Esta condición a menudo es causada por
un volumen de diuresis nocturna que excede la capacidad funcional
de la vejiga. No todos los niños con enuresis nocturna responden a
la terapia con desmopresina, pero ha sido útil en muchos casos.
La desmopresina intravenosa se usa para tratar una variedad de
condiciones hemorrágicas, incluso enfermedad de von Willebrand,
templado hemofilia A y otros defectos de la función plaquetaria
congénitos o inducidos por fármacos. También se puede utilizar para controlar
el sangrado causada por várices esofágicas o divertículos colónicos.
Debido a su efecto vasoconstrictor, la desmopresina debe usarse con
precaución en personas con enfermedad de las arterias coronarias.
Conivaptán es un antagonista dual de AVP con nanomolar
afinidad por el humano V 1 y V 2 receptores in vitro. Esta indicado
para el tratamiento de euvolémicos e hipervolémicos hiponatremia en
pacientes hospitalizados. Está disponible solo para administración
intravenosa. Tolvaptán es un agente similar pero es un
antagonista selectivo en V 2 receptores y está disponible en una
formulación oral. Está indicado para el tratamiento de clínicamente
hiponatremia hipervolémica y euvolémica significativa, incluidos
pacientes con insuficiencia cardíaca, cirrosis y síndrome de
hormona antidiurética inapropiada (SIADH). Bloqueando
(acuaresis), disminuyen la osmolalidad de la orina y aumentan la
concentraciones de sodio.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La cosintropina es un análogo sintético de la corticotropina que se utiliza
para diagnosticar la insuficiencia suprarrenal, mientras que el triflutato
de corticorelina ovina es un
hormona liberadora de corticotropina utilizada como prueba de
diagnóstico en personas con síndrome de Cushing.
• La somatropina recombinante es una preparación de hormona del
crecimiento recombinante que se usa para tratar la deficiencia de la
hormona del crecimiento en niños con una tasa de crecimiento baja. La
• octreótida es un análogo sintético de la hormona inhibidora de la hormona
del crecimiento (somatostatina) que se usa en el tratamiento de la
acromegalia, el síndrome carcinoide, los adenomas hipofisarios que
secretan tirotropina y los tumores que secretan polipéptido intestinal
vasoactivo. Pegvisomant es un análogo de la hormona del crecimiento y un
• antagonista del receptor de la hormona del crecimiento que se usa para
tratar la acromegalia.
• Las menotropinas, gonadotropina coriónica, folitropina,
lutropina y otras son preparaciones de gonadotropina humana
recombinante o natural que se utilizan para inducir la ovulación
en mujeres y la espermatogénesis en hombres. La goserelina, la
• leuprolida y otras son preparaciones sintéticas de GnRH que se
administran de forma continua para suprimir la secreción de
gonadotropinas en niños con pubertad precoz y en adultos con
cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis y fibromas
uterinos. La nafarelina es una preparación de GnRH que se
• administra en forma de aerosol nasal para tratar la pubertad
precoz en los niños y la endometriosis en las mujeres.
• Ganirelix, cetrorelix y degarelix son antagonistas competitivos del
receptor de GnRH que se utilizan para tratar el cáncer de próstata
y suprimir un aumento prematuro de LH durante la inducción de
la ovulación.
• Agonistas de la dopamina: cabergolina y
bromocriptina: se utilizan para suprimir la secreción de
prolactina en mujeres con hiperprolactinemia. Esta condición a
menudo se asocia con galactorrea, hipogonadismo e infertilidad.
La cabergolina también puede reducir la secreción excesiva de
hormona del crecimiento en algunas personas con acromegalia
e hiperprolactinemia. La oxitocina, que estimula las
• contracciones uterinas a término, se usa para inducir o
aumentar el trabajo de parto, prevenir la hemorragia uterina
posparto y estimular la bajada de la leche en mujeres lactantes.
• La desmopresina es un análogo de vasopresina sintética que
retiene la actividad antidiurética de la hormona natural pero
tiene un efecto vasoconstrictor menor. Se administra por vía
parenteral e intranasal para tratar la diabetes insípida
resultante de una deficiencia
 Capítulo 31 Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 365

secreción de vasopresina. La desmopresina también se usa 3. ¿Mediante qué mecanismo la cabergolina alivia los
para controlar el sangrado gastrointestinal al causar síntomas de la hiperprolactinemia en personas con un
vasoconstricción y para tratar la hemofilia A y la enfermedad adenoma hipofisario secretor de prolactina?
de von Willebrand. (A) bloquea los receptores de prolactina
• El conivaptán y el tolvaptán son antagonistas del receptor de (B) bloquea los receptores de la hormona liberadora de prolactina
arginina vasopresina que se usan para tratar la hiponatremia (C) ejerce un efecto citotóxico sobre las células del adenoma hipofisario
hipervolémica y euvolémica.
(D) activa los receptores para la inhibición de la prolactina
hormona
(MI) estimula la degradación de la prolactina
Preguntas de revisión 4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe
correctamente la octreótida?
1. ¿Qué fármaco se utiliza para reducir la secreción de (A) Es idéntica a la somatostatina natural.
gonadotropinas y esteroides gonadales en niños con (B) Se utiliza para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento.
pubertad precoz? (C) Se administra por vía oral.
(A) cabergolina (D) Es un inhibidor más potente de la hormona del crecimiento.
(B) menotropinas secreción que la somatostatina.
(C) leuprolida (MI) Contiene más de 100 aminoácidos.
(D) gonadorelina 5. ¿Qué secuencia de preparaciones de gonadotropinas se usa para
(MI) octreótido inducir la ovulación?
2. ¿Qué fármaco para el tratamiento de la acromegalia actúa bloqueando los (A) coriogonadotropina alfa y luego lutropina alfa
receptores de la hormona del crecimiento? (B) folitropina alfa y luego lutropina alfa
(A) pegvisomant (C) coriogonadotropina alfa y luego folitropina beta
(B) somatropina (D) gonadotropina coriónica (hCG) luego lutropina alfa
(C) octreótido (MI) folitropina alfa y luego folitropina beta
(D) leuprolida
(MI) cabergolina
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 32
CAPÍTULO
Medicamentos para la tiroides
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS TIROIDES
Preparación de tirotropina
• Tirotropina alfa (T HIDRÓGENO)
Preparaciones de hormonas tiroideas
• Levotiroxina (L EVOXYL, S YNTHROID)
• Liotironina (C YTOMEL)
• Liotrix (T HYROLAR)
• Tiroides desecada (A RMOUR T HYROID)
Agentes antitiroideos
Medicamentos de tioamida
• Metimazol (T APAZOLE)
• Propiltiouracilo (PTU)
Beta ( β) - antagonistas de los receptores adrenérgicos
• Propranolol (I NDERAL)
Otros agentes antitiroideos
• Solución de yoduro de potasio
• Yoduro de sodio radiactivo I-131 ( 131 Yo) (RAI)
INFORMACIÓN GENERAL
Las hormonas tiroideas son necesarias para el crecimiento y
desarrollo normales y la maduración sexual oportuna. Afectan a
todos los sistemas de órganos y tienen un papel crucial en los
procesos metabólicos, incluidos los involucrados en la síntesis y
degradación de esencialmente todas las demás hormonas. Las
hormonas tiroideas también aumentan la función del sistema
nervioso simpático, principalmente al aumentar el número de
adrenoceptores en los tejidos diana.
Secreción de hormona tiroidea
La glándula tiroides sintetiza y secreta las hormonas.
triyodotironina (T 3) y tetrayodotironina (T 4, tiroxina). La
secreción de hormonas tiroideas se inicia por un
hormona hipotalámica llamada hormona liberadora de tirotropina
(TRH) y aumenta con la exposición al frío y otros factores fisiológicos
regulados. TRH aumenta la secreción de una hormona de la hipófisis
anterior llamada tirotropina (hormona estimulante de la tiroides,
[TSH]). La TSH es el principal regulador de la captación de yoduro y
la formación de la hormona tiroidea por la glándula tiroides. Cumple
esta función al inducir la expresión de tres genes de proteínas
implicadas en la captación de yoduro y la producción de hormonas:
(1) el simportador de sodio / yoduro que transporta el yoduro a la
glándula tiroides, (2) tiroglobulina y (3) tiroper- oxidasa. La secreción
de TRH y TSH está regulada, en
a su vez, por retroinhibición de su secreción por T 4 y T 3
( Figura 32.1 ).
Las hormonas tiroideas se sintetizan en un proceso
que implica la captación y organificación del yoduro y la
acoplamiento posterior de residuos de yodotirosina de tiroglobulina.
Estos pasos se describen en Figura 32.2 .
Después de que el yoduro se transporta activamente a las
células del folículo tiroideo, se difunde a través de las células hasta
la membrana apical, donde se oxida a yodo y luego se une a los
residuos de tirosina de la tiroglobulina. Este proceso se llama organificación
de yoduro. Los residuos de tirosina yodados monoyodo-
tirosina y diyodotirosina luego se acoplan para formar T 3 y
T 4. La organificación del yoduro y las reacciones de acoplamiento son
catalizadas por la tiroperoxidasa, una enzima inhibida por los yoduros.
y medicamentos de tioamida (ver más adelante).
Tiroglobulina se almacena como coloide en la luz folicular. Durante
la liberación de hormonas tiroideas, la tiroglobulina vuelve a entrar en la
célula folicular por endocitosis y se somete a proteólisis.
El lanzamiento de T 4 y T 3 es estimulado por TSH a través de la
formación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en la tiroides
células foliculares.
T 4 representa aproximadamente el 80% de las hormonas secretadas por
la tiroides y T 3 representa el resto. Estas hormonas se
transportan a los órganos diana mediante la unión a la tiroides.
globulina, prealbúmina fijadora de tiroides y albúmina. En
tejidos periféricos, algunos de los T 4 se convierte en T 3 y revertir T 3 ( rT 3)
por 5 ′ - desyodasa y 5-desyodasa, respectivamente. T 3 es
aproximadamente cinco veces más activo que T 4, mientras que
rT 3 está completamente inactivo. Por esta razón, las enzimas
desyodasas tienen un papel importante en el control del nivel de
actividad tiroidea. La tasa de conversión de T 4 a T 3 también se ve afectado
por una variedad de otras hormonas, nutrientes y enfermedades
estados. T 3 y rT 3 finalmente son metabolizados por reacciones de
desyodasas y sulfotransferasas a sulfato de diyodotironina.
Cuando T 3 entra en la célula diana, se une a los receptores de hormonas tiroideas
(TR) que activar la transcripción de genes, llevando a
aumento de la síntesis de proteínas necesarias para el crecimiento,
desarrollo y calorigénesis (producción de calor). En este complejo
proceso, unión de T 3 a su receptor (TR) provoca la interrupción
del homodímero del receptor TR nativo (que contiene dos
receptores idénticos) formando una heterodímero que consiste en
TR unido a un receptor de retinoide X (RXR). El heterodímero TR-RXR
entra en el núcleo y actúa como un factor de transcripcion
que conduce a la activación de la transcripción multigénica.
TRASTORNOS DE LA TIROIDES
Función tiroidea normal, o eutiroidismo, se mantiene mediante la
inhibición por retroalimentación de la secreción de TSH para mantener la
concentración plasmática de T libre (circulante o libre) 4
dentro de un rango estrecho. T anormalmente baja o alta 4 y T 3
niveles resultan en manifestaciones clínicas de hipotiroidismo o
hipertiroidismo, respectivamente.
El hipotiroidismo se caracteriza por una T baja 4 niveles y conduce
a un crecimiento y desarrollo deficientes, disminución fisiológica
y actividad metabólica, y disminución de la producción de calor
(calorigénesis). Por el contrario, el hipertiroidismo se caracteriza
por alta T 4 niveles, lo que conduce a la hiperactividad de los sistemas de órganos
367
368 Sección VI Farmacología endocrina

T3 T4

- -

Tiroides
glándula
T4
Hipotálamo Pituitaria

TSH
Hígado, Músculo

TRH

T3
Objetivo
tejidos
Corazón
Nervios
Hueso
Hígado
Músculo
Glándulas

F IGURE 32.1. El eje hipotalámico-pituitario-tiroideo. La síntesis de la hormona tiroidea se inicia con la liberación de la hormona
liberadora de tiroides ( TRH) del hipotálamo, que estimula a la pituitaria para que libere la hormona estimulante de la tiroides ( TSH).
TSH actúa sobre la glándula tiroides para aumentar la captación de yoduro y la síntesis de
hormonas tiroideas triyodotironina (T 3) y tetrayodotironina (T 4, tiroxina). T 4 se convierte en T 3 en el hígado
y músculos y otros tejidos. T 3 activa los receptores tiroideos en los tejidos diana. Ambos T 4 y T 3 ejercen una inhibición por
retroalimentación de la secreción de TRH y TSH.

(particularmente los sistemas nervioso y cardiovascular) y un (ver Figura 32.1 ) y puede causar hipotiroidismo por este mecanismo.
aumento de la tasa metabólica y la calorigénesis. Amiodarona es un fármaco antiarrítmico que contiene yodo que
Los trastornos de la tiroides son relativamente frecuentes. En muchos casos, los puede causar hipotiroidismo o hipertiroidismo a través de una
pacientes buscan atención médica porque notan un agrandamiento difuso o nodular variedad de mecanismos que alteran varias funciones tiroideas. Más
de la glándula tiroides ( coto) o experimenta otras manifestaciones de función comúnmente, la amiodarona causa hipotiroidismo.
tiroidea anormal. Los trastornos de la tiroides se diagnostican principalmente sobre inhibiendo la conversión de T periférico 4 a T 3.
la base de su clínica. El tratamiento para todas las formas de hipotiroidismo es reemplazar-
manifestaciones y T plasmática 4 y niveles de TSH. En la mayoría de los casos, terapia mental con una preparación de hormona tiroidea.
los niveles de TSH son anormalmente altos en personas con hipotiroidismo.
ismo y bajo en personas con hipertiroidismo. Hipertiroidismo
Manifestaciones de hipertiroidismo o tirotoxicosis, puede incluir
Hipotiroidismo nerviosismo, labilidad emocional, pérdida de peso a pesar del aumento
En bebés y niños, hipotiroidismo causa irreversible del apetito, intolerancia al calor, palpitaciones, debilidad de los músculos
retraso mental y perjudica el crecimiento y el desarrollo. En los proximales, aumento de la frecuencia de las deposiciones y
adultos, el hipotiroidismo se asocia con un deterioro de la menstruaciones irregulares.
actividad física y mental y con una ralentización de las funciones La mayoría de los casos de hipertiroidismo están asociados con sobreproducción
cardiovascular, gastrointestinal y neuromuscular. Los pacientes de hormonas tiroideas por la glándula tiroides, como lo indica el hallazgo de
hipotiroideos pueden notar letargo, intolerancia al frío, un aumento de la captación de RAI. La producción excesiva de hormona
aumento de peso y estreñimiento. La piel puede volverse tiroidea puede resultar de un exceso de TSH, como ocurre en pacientes con
áspera, seca y fría. Eventualmente, el hipotiroidismo causa mixedema,
adenomas hipofisarios secretores de TSH, o puede resultar de la estimulación
que se describe como una hinchazón seca y cerosa de la piel con de la glándula por anticuerpos tiroideos, como ocurre en pacientes con La
edema que no forma escoria. Coma mixedematoso se caracteriza enfermedad de Graves.
por hipotermia, hipoglucemia, debilidad, estupor y shock, y es la La enfermedad de Graves es la causa más común de hipertiroidismo
etapa final del hipotiroidismo no tratado de larga duración. y resulta de la formación de anticuerpos dirigidos contra el receptor
Muchos pacientes con hipotiroidismo leve tienen una T 4 nivel dentro de TSH en la superficie de las células tiroideas. Estos anticuerpos
del rango normal. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, estimulan el receptor de la misma manera que la TSH, lo que produce
La t 4 el nivel suele caer por debajo de lo normal. una sobreproducción de hormonas tiroideas. La enfermedad de Graves
La causa más común de hipotiroidismo en adultos es se caracteriza por hipertiroidismo, agrandamiento de la tiroides y
tiroiditis autoinmune Enfermedad de Hashimoto). Otras causas exoftalmos (protrusión anormal del globo ocular). Exoftalmos resulta de
incluyen cirugía de tiroides o yodo radiactivo RAI) tratamiento para la estimulación de los músculos orbitarios por los anticuerpos tiroideos
el hipertiroidismo, la deficiencia de yodo en la dieta y la hipoplasia que provocan la retracción del párpado superior.
tiroidea o defectos enzimáticos. La disfunción hipofisaria o
hipotalámica puede causar hipotiroidismo secundario. La producción excesiva de hormona tiroidea también ocurre en
Varios tipos de fármacos pueden inducir trastornos de la tiroides. Litio personas con nódulos tiroideos que son independientes del control de la
inhibe la liberación de hormonas tiroideas por la glándula tiroides glándula pituitaria. Enfermedad inflamatoria de la tiroides ( subagudo
 Capítulo 32 Medicamentos para la tiroides 369

I-
Tiroxina
Plasma

Célula tiroidea
Yoduro -
PROTEÓLISIS
- Y LIBERAR
Litio

Medicamentos de tioamida
(metimazol y
propiltiouracilo)

- -

YODINACIÓN ACOPLAMIENTO
I OH

I I
CH 2 OH CH 2 OH

I- I
OH OH O
Peroxidasa I I Peroxidasa I I

CH 2 CH 2 CH 2

Residuos de tirosina Yodotirosinas Tiroxina

de tiroglobulina

Almacenado como

coloide
F IGURE 32.2. Síntesis de la hormona tiroidea y sitios de acción de los fármacos. El yoduro es acumulado por las células foliculares tiroideas
por el simportador sodio / yoduro. La tiroperoxidasa cataliza la yodación de residuos de tirosina de tiroglobulina.
y el acoplamiento de yodotirosinas para formar triyodotironina (T 3) y tetrayodotironina (T 4, tiroxina). Tu-
La roglobulina se almacena como coloide en los folículos tiroideos y se somete a proteólisis para liberar T 4 y T 3 cuando es estimulado por la
hormona estimulante de la tiroides (TSH) o tirotropina. Los fármacos tioamidas inhiben la síntesis de hormonas tiroideas.
inhibiendo la yodación y el acoplamiento de residuos de tirosina. Las concentraciones elevadas de yoduro y el litio inhiben la
liberación de hormonas tiroideas.

tiroiditis) puede causar una forma transitoria de hipertiroidismo
causado por la liberación de hormona tiroidea preformada de los
folículos tiroideos.
Se utilizan tres modalidades de tratamiento en el hipertiroidismo:
agentes antitiroideos, cirugía, y Tratamiento con RAI. Los objetivos de
la terapia son eliminar la producción excesiva de hormonas tiroideas y
controlar los síntomas del hipertiroidismo. La elección del tratamiento
depende del tipo y la gravedad del hipertiroidismo y de las características
individuales del paciente. Los agentes antitiroideos se utilizan
principalmente para el tratamiento a corto plazo del hipertiroidismo, ya
sea para inducir la remisión de la enfermedad de Graves o para controlar
los síntomas del hipertiroidismo antes de la cirugía de tiroides o el
tratamiento con RAI. La cirugía o el tratamiento con RAI pueden curar
permanentemente el hipertiroidismo, pero ambos tratamientos a
menudo resultan en hipotiroidismo crónico, lo que requiere una terapia
de reemplazo de hormona tiroidea de por vida.
PREPARADOS DE HORMONA TIROIDEA
Las preparaciones sintéticas de hormona tiroidea incluyen levotiroxina
(T 4), liotironina (T 3), y una mezcla de ambas hormonas en una proporción
de 4: 1 de T 4 a T 3 llamado liotrix. Levotiroxina es ampliamente
considerado el fármaco de elección para la terapia de reemplazo de la hormona
tiroidea debido a su estabilidad, pureza y potencia estandarizadas, efectos
predecibles y vida media prolongada ( Recuadro 32.1 ).
Los estudios clínicos indican que liotrix no es superior a T 4
solo con respecto a varias medidas de eficacia clínica,
y es más caro que T 4. Tiroides desecada es una preparación
de glándulas tiroides de cerdos que contiene tanto
T 4 y T 3, pero la mayoría de los endocrinólogos no lo recomiendan
debido a preocupaciones sobre su estabilidad, pureza y potencia.
y dificultad del seguimiento de laboratorio.
Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de
levotiroxina y liotironina se muestran en Cuadro 32.1 .
Levotiroxina
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la levotiroxina es típicamente de
aproximadamente 70% a 80%. Diferentes marcas y formulaciones genéricas de
levotiroxina pueden varían en su biodisponibilidad, y las formulaciones no
deben sustituirse entre sí sin
monitorización de T 4 y niveles de TSH. Ciertos alimentos, incluido el
café, la soja y la fibra dietética, pueden reducir la absorción de
370 Sección VI Farmacología endocrina
RECUADRO 32.1 UN CASO DE LETARÍA Y
AUMENTO DE PESO
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 42 años le informa a su proveedor de atención médica
que ha aumentado 10 libras en los últimos 6 meses y que tiene un
nivel de energía bajo a pesar de haber dormido lo suficiente. También
ha tenido más problemas de lo habitual con el estreñimiento y la piel
seca, y ha querido mantener su hogar más cálido que otros
miembros de su familia. En el examen físico, su temperatura es de
97.3 ° F, su piel está seca y se encuentra que tiene una glándula
tiroides agrandada (bocio). Se solicitan pruebas de laboratorio que
muestran que su nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) es
de 20 mU / L (lo normal es de 0,4 a 5,5 mU / L), su nivel libre
tetrayodotironina (T 4, tiroxina) es de 0,6 ng / dl (lo normal es
0,8-2,7 ng / dl), y su nivel de anticuerpos de tiroperoxidasa es
150. Se le inicia con una dosis baja de levotiroxina y se le
indica que obtenga un nivel de TSH en 6 semanas.
DISCUSIÓN DEL CASO
Los autoanticuerpos tiroideos y tiroideos agrandados del paciente
son compatibles con tiroiditis autoinmune crónica (tiroiditis de
Hashimoto). Sus síntomas y valores de laboratorio son indicativos de
hipotiroidismo leve. Los objetivos de su tratamiento son aliviar sus
síntomas y normalizar su nivel de TSH. La concentración sérica de
TSH es la prueba principal que se usa para evaluar la terapia de
reemplazo en personas con hipotiroidismo. Esta prueba es muy
sensible a cambios mínimos en T libre 4 niveles. Un doble cambio
en la T libre 4 El nivel puede causar un cambio de 100 veces en el nivel
de TSH. En pacientes que han recibido su dosis o marca de
Levotiroxina cambia, el nivel de TSH debe medirse después
de 2 a 3 meses. Cuando se haya alcanzado la dosis de
reemplazo óptima, se debe realizar un control clínico y de
laboratorio cada 6 a 12 meses o siempre que haya un
cambio en el estado del paciente.
CUADRO 32.1 Farmacológico y farmacocinético
Propiedades de la levotiroxina (T 4) y
liotironina (T 3)
PROPIEDAD LEVOTIROXINA LIOTIRONINA
Potencia relativa 1 4
Biodisponibilidad oral 80% (variable) 95%
Vida media de eliminación 7 días 1 día
Dosis diarias 1 1-3
levotiroxina, y se recomienda que se tome levotiroxina en ayunas, ya sea
1 hora antes o 4 horas después de las comidas, o antes de acostarse,
para lograr niveles sanguíneos consistentes. Debido a que la vida media
de la levotiroxina es de aproximadamente siete días, la administración
del fármaco una vez al día produce una reserva hormonal estable con
poca fluctuación en los niveles plasmáticos de hormonas. Se necesitan de
6 a 8 semanas después de comenzar o cambiar una dosis para lograr
niveles sanguíneos en estado estable. Porque alrededor del 35% de
T 4 se convierte en T 3 En los tejidos periféricos, la administración de
levotiroxina produce niveles fisiológicos de T 4
y T 3.
Indicaciones
Levotiroxina es el droga de preferencia para el reemplazo de la hormona tiroidea
en pacientes con hipotiroidismo por las razones citadas
más temprano. Las tabletas de levotiroxina están disponibles en una
amplia gama de dosis para adaptarse a la terapia individualizada basada
en datos clínicos y de laboratorio. El tratamiento a menudo se inicia con
una dosis más baja, especialmente en pacientes de edad avanzada y en
aquellos con hipotiroidismo prolongado o más grave. Luego, la dosis se
aumenta a intervalos mensuales hasta lograr una dosis de reemplazo
completa. Un aumento gradual de la dosis evita un estrés excesivo en el
sistema cardiovascular y otros órganos y, por lo tanto, provoca menos
reacciones adversas. Las personas más jóvenes con enfermedad mínima
generalmente pueden comenzar con dosis de reemplazo completas. Los
niños normalmente requieren dosis más altas por kilogramo de peso
corporal que los adultos.
La dosis de mantenimiento de levotiroxina se determina en
función de la respuesta clínica del paciente, los niveles de TSH,
y T 4 niveles. La Nivel de TSH es la prueba más sensible para
determinar la dosis de reemplazo de tiroides, y un aumento
El nivel de TSH indica que la dosis de levotiroxina no es
suficiente. El rango esperado de T 4 Los niveles en pacientes que reciben
terapia de reemplazo de tiroides son más altos que en pacientes sanos.
individuos, porque un mayor nivel de T 4 se requiere en los pacientes para
mantener una T adecuada 3 niveles en ausencia de endógenos
T 3 producción por la glándula tiroides.
La levotiroxina también es el fármaco de elección para supresores
terapia en pacientes con nódulos tiroideos, bocios difusos,
o cáncer de tiroides. En estas condiciones, la levotiroxina actúa
para suprimir la producción de TSH y reducir la estimulación del
tejido tiroideo anormal. La terapia supresora reduce así el tamaño
del bocio y el volumen de la glándula tiroides.
Coma mixedematoso es una emergencia médica que requiere
administracion intravenosa de una dosis de carga de levotiroxina o
liotironina seguida de dosis de mantenimiento más pequeñas.
Efectos adversos
Las preparaciones de hormona tiroidea rara vez causan reacciones
adversas si la dosis es adecuada y se controla cuidadosamente durante el
tratamiento inicial del hipotiroidismo y periódicamente a partir de
entonces. Las dosis excesivas producen síntomas de hipertiroidismo.
Interacciones
El hidróxido de aluminio, los suplementos de calcio, la colestiramina, el
sulfato ferroso y el sucralfato se encuentran entre los fármacos que
interferir con la absorción de levotiroxina. Estos medicamentos
deben administrarse 2 horas antes o después de la administración
de levotiroxina. Estrógenos, andrógenos y glucocorticoides
puede alterar la globulina transportadora de tiroides y la T total 4 y T 3 niveles,
pero libre T 4 y los niveles de TSH generalmente permanecen normales en
pacientes que toman estas hormonas esteroides. Por esta razón, la dosis
de levotiroxina generalmente no necesita ajustarse en personas
que están tomando hormonas esteroides.
Liotironina
Como se muestra en Cuadro 32.1 , liotironina (el nombre sintético
para T 3) es más potente que la levotiroxina (T 4) y tiene un
mayor biodisponibilidad oral. Sin embargo, rara vez se utiliza en
el tratamiento del hipotiroidismo porque tiene varias desventajas. La
liotironina tiene mucho vida media más corta
que la levotiroxina, y pueden ser necesarias múltiples dosis diarias
para obtener una respuesta suave durante el reemplazo hormonal
terapia. La liotironina no aumenta la T plasmática 4 niveles, por lo
que es más difícil controlar la respuesta al tratamiento.
Finalmente, la liotironina también causa más efectos cardiacos adversos
y es más cara que la levotiroxina.

AGENTES ANTITIROIDES
Agentes antitiroideos utilizados en el tratamiento del hipertiroidismo incluyen
medicamentos de tioamida, beta β) - antagonistas de los receptores adrenérgicos,
sales de yoduro y RAI.
Los fármacos tioamidas inhiben la síntesis de hormonas tiroideas, mientras que
dosis suficientes de sales de yoduro inhiben la liberación de estas hormonas. La β- Los
bloqueadores se utilizan para controlar los síntomas cardiovasculares del
hipertiroidismo hasta que el tratamiento definitivo sea eficaz. β- bloqueadores,
propiltiouracilo (PTU), corticosteroides, amiodarona y algunos agentes de contraste
yodados (ipodato) también inhiben la convergencia periférica
sión de T 4 a T 3.
Medicamentos de tioamida
Los medicamentos de tioamida son metimazol y PTU.
Mecanismos
Como se discutió anteriormente en este capítulo, la síntesis de hormonas
tiroideas requiere la oxidación del yoduro atrapado, la formación de
yodotirosinas, y el acoplamiento de yodotirosinas para formar T 3
y T 4. Metimazol y PTU inhibir la tiroperoxidasa - catalizada pasos
Drogas específicas
en este proceso (ver Figura 32.1 ). Además, Aunque metimazol y PTU parecen ser clínicamente equivalentes, tienen diferencias
PTU (pero no metimazol) inhibe la conversión de T 4
a T 3 en tejidos periféricos. La contribución de esta acción a la
eficacia terapéutica de la PTU es incierta, sin embargo,
porque PTU y metimazol parecen ser terapéuticamente
equivalentes.
Farmacocinética
Los medicamentos de tioamida se absorben bien en el intestino
después de la administración oral. Se concentran activamente en la
glándula tiroides, lo que puede explicar su duración de acción
relativamente larga a pesar de tener semividas relativamente cortas.
Los fármacos tioamidas se metabolizan ampliamente antes de
someterse a excreción renal.
Indicaciones
En pacientes con La enfermedad de Graves, se puede utilizar un fármaco tioamida
en un intento de inducir la remisión o como un medio para controlar los síntomas
antes de la cirugía o el tratamiento con RAI. La
los efectos de las tioamidas se retrasan porque se necesitan de 4 a 8
semanas de terapia antes de que se agoten las reservas de hormonas
glandulares y los niveles de hormonas circulantes comiencen a volver al
rango normal. En este momento, las dosis se pueden reducir
gradualmente a intervalos mensuales para alcanzar el nivel deseado de
hormona tiroidea en estado estable. Si el objetivo es la remisión a largo
plazo de la enfermedad de Graves, los pacientes suelen permanecer con
el fármaco durante 12 a 24 meses. Aproximadamente el 45% de los
pacientes finalmente lograrán una remisión permanente. Los
mecanismos responsables de la remisión son inciertos, pero pueden
implicar una reducción de la actividad estimulante de la tiroides de los
anticuerpos tiroideos o una alteración del defecto inmunológico que
estimuló la producción de anticuerpos. Las personas con anticuerpos
estimulantes de la tiroides persistentes tienen una mayor incidencia de
recaídas que las personas sin anticuerpos persistentes.
Efectos adversos
Pruriginoso erupción maculopapular, hasta el 5% de las personas
tratadas con un fármaco tioamida presentan artralgia y fiebre. Con
menor frecuencia, se informa un síndrome similar al lupus eritematoso,
hepatitis o malestar gastrointestinal. Muchos pacientes experimentan
síntomas benignos y leucopenia transitoria, con sangre blanca
Capítulo 32 Medicamentos para la tiroides 371
recuento de células de menos de 4.000 / µ L. Esta condición es distinta de
la más grave agranulocitosis que a veces ocurre y se caracteriza por un
recuento de granulocitos de menos de 250 / µ L. La agranulocitosis grave
generalmente se desarrolla durante los primeros 3 meses de tratamiento
y se puede controlar aconsejando a los pacientes que suspendan el
tratamiento y se comuniquen inmediatamente con su médico si
experimentan fiebre, malestar, dolor de garganta u otros síntomas
similares a los de la gripe. Tanto el metimazol como la PTU pueden
causar daño hepático y insuficiencia hepática fatal, pero un análisis de
reacciones adversas a medicamentos realizado por la Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) indica que la PTU está asociada
con una mayor incidencia de insuficiencia hepática que el metimazol, y
recomienda que la PTU se reserve para pacientes alérgicos o intolerantes
al metimazol. Cuando se inicia la terapia con PTU, los pacientes deben
ser monitoreados por toxicidad hepática durante los primeros 6 meses.
Debido a que el metimazol y la PTU exhiben sensibilidad cruzada
(hipersensibilidad alérgica) en aproximadamente el 50% de los pacientes,
las personas que se cambian al otro medicamento deben ser
monitoreadas cuidadosamente.
menores. Las semividas plasmáticas del metimazol y la PTU son de aproximadamente
7 y 2 horas, respectivamente. Sin embargo, cualquier fármaco se puede administrar
una o dos veces al día. A diferencia del metimazol, PTU inhibe el periférico
conversión de T 4 a T 3. No obstante, los efectos clínicos de los fármacos
están relacionados principalmente con la inhibición de la hormona.
síntesis y agotamiento de las reservas glandulares.
Aproximadamente el 70% de la PTU se une a las proteínas
plasmáticas. El metimazol no se une a las proteínas plasmáticas,
atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna. Según un
análisis reciente de la FDA, el metimazol tiene aproximadamente 3 veces
más probabilidades de causar defectos de nacimiento que PTU. Por lo
tanto, PTU parece ser el fármaco de elección justo antes y durante el
primer trimestre del embarazo.
Beta- Antagonistas de los receptores adrenérgicos
Las hormonas tiroideas y el sistema nervioso simpático actúan
sinérgicamente sobre la función cardiovascular. Esto explica por qué el
aumento de los niveles de hormonas tiroideas causa taquicardia,
palpitaciones, y arritmias. Beta- Los antagonistas de los receptores
adrenérgicos como el propranolol se utilizan para reducir la estimulación
cardiovascular asociada con el hipertiroidismo. Actúan de inmediato y
son particularmente útiles durante los casos agudos graves. tirotoxicosis
(tormenta tiroidea). Beta- Los bloqueadores también se utilizan para
controlar los síntomas de hipertiroidismo en pacientes que esperan
cirugía o para que se produzcan los efectos del tratamiento con RAI.
Otros agentes antitiroideos
Sales de yoduro
Las sales de yoduro están contenidas en tabletas de yoduro de potasio y
soluciones, como solución saturada de yoduro de potasio y
Solución de Lugol ( yodo elemental y yoduro de potasio). El yoduro
de potasio se usa a corto plazo para tratar a pacientes con
tirotoxicosis aguda, preparar a los pacientes para la cirugía de
tiroides e inhibir la liberación de hormonas tiroideas después del
tratamiento con RAI.
Cuando se administran en dosis suficientes, las sales de yoduro actúan
inmediatamente para inhibir la liberación de hormonas tiroideas de la
glándula tiroides. Los niveles de hormonas en plasma luego disminuyen
gradualmente a medida que se degradan las hormonas circulantes. Pacientes
372 Sección VI Farmacología endocrina
con hipertiroidismo suelen obtener una mejoría sintomática dentro de
los 2 a 7 días posteriores al inicio de la terapia con yoduro. Este efecto es limitado
a varias semanas, sin embargo, debido a que la glándula tiroides
finalmente se escapa de los efectos inhibidores de las sales de yoduro. Se
puede usar un fármaco tioamida al mismo tiempo que las sales de
yoduro para inhibir aún más la función tiroidea y proporcionar un efecto
antitiroideo de mayor duración.
En pacientes programados para cirugía de tiroides, Por lo general, se
administra una solución de yoduro de potasio antes de la operación durante 7
a 14 días para reducir el tamaño y la vascularización de la glándula tiroides.
Como complemento del tratamiento con RAI, se administra yoduro de potasio
de 3 a 7 días después de la administración de RAI.
La efectos adversos de las sales de yoduro suelen ser leves y pueden
incluir erupciones cutáneas y otras reacciones de hipersensibilidad,
inflamación de las glándulas salivales, sabor metálico, dolor de encías y
malestar gastrointestinal.
Yodo radiactivo (RAI)
El RAI generalmente se administra como una solución incolora e insípida
de yoduro de sodio I-131 ( 131 I). El isótopo se absorbe rápidamente en el
intestino y la glándula tiroides lo concentra. En la glándula emite β- partículas
que destruir el tejido tiroideo. Las partículas tienen una penetración
tisular de 2 mm y el isótopo tiene una vida media de 8 días. A medida que
se destruye el tejido tiroideo, los niveles circulantes de hormona tiroidea
vuelven gradualmente a la normalidad durante varias semanas.
Beta- Los antagonistas de los receptores adrenérgicos se utilizan para
controlar los síntomas del hipertiroidismo mientras el paciente espera la
respuesta al tratamiento con RAI. Se puede usar metimazol o PTU si
Beta- los bloqueadores por sí solos no son adecuados para controlar
estos síntomas. Sin embargo, el pretratamiento con tioamidas antes
del tratamiento con RAI parece reducir la tasa de curación y
provocar una mayor incidencia de recurrencia o persistencia del
hipertiroidismo postratamiento. Por esta razón, los medicamentos
con tioamida deben retirarse varios días antes del tratamiento con
RAI y reinstituirse varios días después.
Las sales de yoduro se utilizan después del tratamiento con RAI para
inhibir la liberación de hormona tiroidea radiactiva. Sin embargo, no
deben usarse antes del tratamiento con RAI, porque el yoduro no
radiactivo competiría con 131 Yo por captación por la glándula tiroides.
El tratamiento con RAI está absolutamente contraindicado en
mujeres embarazadas porque destruye el tejido tiroideo fetal.
Tirotropina
• A β- El antagonista de los receptores adrenérgicos,
Una preparación de tirotropina humana recombinante, tirotropina alfa T hidrógeno),
se usa para aumentar la glándula tiroides captación de RAI en el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la tiroides. Se utiliza para
facilitar la ablación con RAI de los restos de tejido tiroideo después de la
tiroidectomía para cáncer de tiroides, y se utiliza en la evaluación de
seguimiento de la función tiroidea en pacientes con cáncer de tiroides.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TIROIDES DESPUÉS DE
ACCIDENTES DE REACTORES NUCLEARES O EXPLOSIÓN DE
BOMBAS NUCLEARES
Como se señaló anteriormente, el RAI-131 se usa clínicamente para
destruir el tejido tiroideo en la enfermedad de Graves. Sin embargo, la
exposición al producto de fisión nuclear radiactivo yodo-131 ( 131 1) después
de una bomba nuclear o fusión del reactor nuclear afecta a personas
con o sin la enfermedad de Graves. Como se discutió anteriormente, la
tiroides concentra el yodo circulante y la incorporación
de lo caliente 131 El isótopo I destruye el tejido tiroideo. Las sales de
yoduro también se pueden usar para bloquear competitivamente la
captación de RAI por la glándula tiroides en caso de un accidente en un
reactor nuclear u otra exposición accidental a niveles tóxicos de RAI. Yoduro
de potasio preparaciones están disponibles sin receta médica para este
propósito (T hyro S afe, T hyro S escudo). En situaciones de emergencia, las
preparaciones de yoduro de potasio se pueden hacer en casa agregando
la sal de KI en agua hasta que se sature.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La glándula tiroides sintetiza y secreta T 3
y T 4. Los pasos en la síntesis de la hormona tiroidea consisten
en la captación de yoduro por la glándula tiroides,
incorporación de yoduro en tiroglobulina, y
acoplamiento de mono y diyodotirosina para formar T 3
y T 4. La secreción de T 3 y T 4 está modulado por
TSH y por TRH.
• En las células diana, T citoplasmático 4 se convierte en T 3,
que entra en el núcleo celular y activa T 3
receptores, lo que lleva a la transcripción de genes para la síntesis
de enzimas que aumentan la tasa metabólica y aceleran una
amplia gama de actividades celulares necesarias para el
crecimiento y el desarrollo, la secreción de hormonas y el
mantenimiento del metabolismo normal.
• Levotiroxina (T sintético 4) es el fármaco de elección para
todas las formas de hipotiroidismo. Tiene un largo
vida media (7 días) y se puede administrar por vía oral una
vez al día.
• Liotironina (T sintético 3) es más potente que la levotiroxina y
tiene una mayor biodisponibilidad oral. Eso
tiene una vida media más corta y es posible que deba
administrarse varias veces al día, y puede causar una
estimulación cardíaca excesiva.
• El metimazol y la PTU son fármacos tioamida que inhiben los
pasos catalizados por la peroxidasa en la síntesis de la
hormona tiroidea. PTU también inhibe la
conversión periférica de T 4 a T 3. El inicio de acción de
estos fármacos se retrasa debido al tiempo
necesario para agotar las reservas glandulares de hormona
tiroidea.
•
En pacientes con enfermedad de Graves, se usa metimazol o
PTU en un intento de inducir la remisión o como un medio para
controlar los síntomas antes de la cirugía o el tratamiento con
RAI.
generalmente propranolol, se usa para controlar los síntomas
cardiovasculares del hipertiroidismo en pacientes que padecen
tirotoxicosis aguda o que están esperando una cirugía o una
respuesta al tratamiento con RAI.
• Las sales de yoduro en las soluciones de yoduro de potasio actúan
rápidamente para inhibir la liberación de hormonas tiroideas de la
glándula tiroides. Producen una mejoría sintomática en 2 a 7 días a
medida que disminuyen los niveles circulantes de hormonas
tiroideas.
• Las soluciones de yoduro de potasio se utilizan para controlar
los síntomas de la tirotoxicosis aguda, para reducir la
vascularización y el tamaño de la glándula tiroides antes de la
cirugía, para inhibir la liberación de hormona tiroidea después
del tratamiento con RAI y para inhibir competitivamente la
captación de RAI después de un accidente de reactor nuclear.
 Capítulo 32 Medicamentos para la tiroides 373

• RAI ( 131 I) se concentra en la glándula tiroides y emite β- partículas 3. Después de la tiroidectomía total, a la mujer se le administra
que destruyen el tejido tiroideo. Se utiliza en el tratamiento de levotiroxina para mantener niveles normales de tiroides. ¿Qué
la enfermedad de Graves y otras formas de hipertiroidismo. El
atributo se asocia correctamente con este fármaco?
tratamiento con RAI está absolutamente contraindicado en
mujeres embarazadas. (A) parcialmente convertido a T 3 en el cuerpo
(B) administrado varias veces al día
(C) la hormona tiroidea más potente
(D) vida media de 1 día
Preguntas de revisión (MI) biodisponibilidad oral del 95%
4. Después de la exposición a lluvia radiactiva que contenga 131 Yo,
1. A un hombre se le administra un medicamento para reducir el tamaño y la ¿qué agente podría administrarse para prevenir la destrucción
vascularización de la glándula tiroides antes de la tiroidectomía quirúrgica. del tejido tiroideo?
¿Qué mecanismo es responsable de su uso en este entorno? (A) liotironina
(A) inhibición del simportador de sodio / yoduro (B) metimazol
(B) inhibición de la tiroperoxidasa (C) propranolol
(C) inhibición de la secreción de TSH (D) yoduro de potasio
(D) inhibición de la liberación de hormona tiroidea (MI) levotiroxina
(MI) destrucción del tejido tiroideo 5. El tratamiento del hipertiroidismo con propiltiouracilo
2. A una mujer con pérdida de peso, nerviosismo, intolerancia al (PTU) muestra efectos clínicos debido a:
calor y exoftalmos se le prescribe metimazol para inducir la (A) bloqueo β- receptores adrenérgicos
remisión de su enfermedad. ¿Qué efecto adverso se asocia con (B) inhibir las enzimas que forman T 3 y T 4
mayor frecuencia a este medicamento? (C) destruyendo el tejido tiroideo
(D) inhibir la liberación de T 3 y T 4
(A) hipotensión y bradicardia (MI) actuando sobre los receptores de hormonas tiroideas
(B) tromboembolismo
(C) erupción pruriginosa
(D) insuficiencia hepática
(MI) agranulocitosis
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 33
CAPÍTULO
Esteroides suprarrenales y
Drogas relacionadas

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTEROIDES SUPRARRENALES Y
DROGAS RELACIONADAS
Medicamentos esteroides suprarrenales
Mineralocorticoides
• Fludrocortisona (F LORINEF)
Glucocorticoides
• Cortisona e hidrocortisona
• Dexametasona (D ECADRON) a
• Prednisona (P REDNISONE I NTENSOL) B
• Desoximetasona (T OPICORT) C
Andrógenos suprarrenales
• Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Inhibidores de esteroides suprarrenales
Inhibidores de la síntesis de corticosteroides
• Metirapona (M ETOPIRONA)
• Ketoconazol (N IZORAL)
• Fluconazol (D IFLUCAN)
Antagonistas de los receptores de corticosteroides
• Mifepristona (M IFEPREX) D
• Espironolactona (A LDACTONE)
a También betametasona (D IPROLENE), beclometasona (B ECONASA), mometasona
(N ASONEX), budesonida (R HINOCORT), y triamcinolona (A RISTOCORT).
B También prednisolona (P RELONE), metilprednisolona (M EDROL), loteprednol (L OTEMAX),
y difluprednato (D UREZOL).
C También desonide (T RIDESILON), fluticasona (F LONASE), fluocinonida (F LUONEX),
ciclesonida (O MNARIS, A LVESCO), y clobetasol (C LOBEVATE).
D La mifepristona recibió una marca adicional cuando se aprobó para el
tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con síndrome de Cushing (K ORLYM).
INFORMACIÓN GENERAL
Las glándulas suprarrenales están situadas en la parte superior de los riñones
(como es obvio por su nombre) y son esenciales para la vida. Las glándulas
suprarrenales se componen de dos partes principales: la corteza suprarrenal y
la médula suprarrenal, también llamada tejido cromafín
debido a sus características de tinción brillante. La médula
suprarrenal produce epinefrina (adrenalina) como su principal
hormona y es una parte integral del sistema nervioso simpático
(ver Capítulo 8 ). En este capítulo se describen los fármacos que
sustituyen o alteran los efectos de las hormonas esteroides
producidas por la corteza suprarrenal.
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE
ESTEROIDES SUPRARRENALES
La corteza suprarrenal ocupa aproximadamente el 90% de la glándula
suprarrenal, consta de tres capas y produce tres tipos de hormonas
esteroides, o adrenocorticosteroides. Estas hormonas se clasifican
como mineralocorticoides, glucocorticoides, y andrógenos
suprarrenales. Los mineralocorticoides se producen principalmente en
la capa externa (zona glomerulosa), mientras que los glucocorticoides y
los andrógenos suprarrenales se producen en el medio.
capa (zona fasciculata) y capa interna (zona reticularis),
respectivamente.
Las principales vías para la biosíntesis de mineralocorticoides,
glucocorticoides y andrógenos se muestran en Figura 33.1 . También se
muestra el sitio de acción de los fármacos que inhiben adrenocorticoide síntesis.
Inhumanos, aldosterona es el principal mineralocorticoide, cortisol
es el glucocorticoide principal, y dehidroepiandrosterona (DHEA) es
el principal andrógeno suprarrenal.
La regulación de la secreción de corticosteroides se describe en
Figura 33.2 . La secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales está
controlada principalmente por corticotropina (es decir, hormona
adrenocorticotrópica [ACTH]) secretada por la glándula pituitaria,
mientras que la secreción de aldosterona está regulada principalmente
por la sistema renina-angiotensina. Varios tipos de estrés físico y
mental son poderosos activadores de la secreción de la hormona
liberadora de corticotropina, lo que lleva a un aumento de la producción
de corticotropina y cortisol. El cortisol ejerce varios efectos que
aumentan la resistencia al estrés.
Como se muestra en Figura 33.2 , cortisol y otros glucocorticoides
actuar de inhibidores de retroalimentación tanto de la hormona
liberadora de corticotropina como de la corticotropina. Esta es la razón
por la que los glucocorticoides administrados de forma exógena pueden
suprimir el eje hipotalámico-pituitario-adrenal e inhibir la producción de
cortisol endógeno, lo que lleva a insuficiencia suprarrenal cuando se
retira el glucocorticoide exógeno.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LOS ESTEROIDES SUPRARRENALES
Los esteroides suprarrenales actúan sobre los tejidos diana al unirse
a receptores de esteroides citoplasmáticos específicos, que luego se
trasladan al núcleo celular, un mecanismo común para todas las
hormonas esteroides (ver Figura 3.4 en Capítulo 3 ). En el núcleo, los
receptores activados estimulan la transcripción de genes específicos
y, por lo tanto, aumentan la traducción de proteínas específicas.
Estas acciones conducen a las diversas metabólico y efectos
antiinflamatorios de glucocorticoides, que se describen más
adelante. En los túbulos renales, la activación del receptor de
mineralocorticoides estimula la síntesis de canales de sodio y
adenosina trifosfatasa de sodio y potasio, que son necesarios para reabsorción
de sodio. Este mecanismo es responsable de los efectos de
retención de sal de los mineralocorticoides.
La receptor de glucocorticoides tiene una alta afinidad por el cortisol pero una
afinidad mucho menor por la aldosterona, mientras que el
receptor de mineralocorticoides tiene una alta afinidad tanto por la
aldosterona como por el cortisol. Esto permite que el cortisol ejerza
acciones tanto glucocorticoides como mineralocorticoides.
Los glucocorticoides inducen enzimas implicadas en gluconeogénesis
la formación de glucosa a partir de aminoácidos) y tienen una
efecto antiinsulina. Por esta razón, la insuficiencia de glucocorticoides
puede provocar hipoglucemia durante el estrés. Los glucocorticoides
también activan enzimas involucradas en catabolismo de proteínas, aumentando
así el suministro de aminoácidos necesarios para la gluconeogénesis.
Glucocorticoides estimular la lipólisis e inhiben la captación de glucosa
por el tejido adiposo. Por este mecanismo, excesivo

375
376 Sección VI Farmacología endocrina

MINERALOCORTICOIDE GLUCOCORTICOIDE ANDRÓGINO

RUTA RUTA RUTA

Colesterol
OH

P450 scc CH 3 CH 3

C O C O O
OH
P450 17 α P450 17 α

Pregnenolona 17-hidroxipregnenolona

HO HO HO Dehidroepi-
CH 3 CH 3 androsterona

C O C O O
3 β- HSD 3 β- HSD 3 β- HSD
OH

Progesterona 17-hidroxiprogesterona
O O O
CH 2 OH CH 2 OH Androstenediona

C O C O
P450 21 P450 21 OH 17 β- HSD

Testosterona

11-desoxicorticosterona 11 β- Desoxicortisol

O O
• Metirapona
• Ketoconazol
• Fluconazol

P450 11 β CH 2 OH P450 11 β CH 2 OH

C O C O
HO HO OH

Corticosterona
Cortisol
O O CH 2 OH

C O
CH 2 OH H3 C
P450 aldo HO OH
CH 3
C O H3 C
CHO
HO
F
O

Aldosterona Dexametasona

A O B
F IGURE 33.1. A, Vías biosintéticas de los esteroides suprarrenales. Se muestran las vías principales de la biosíntesis de
mineralcorticoides, glucocorticoides y andrógenos. Las enzimas importantes incluyen 3 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa (3 β- HSD),
esteroide 21-hidroxilasa (P450 21), esteroide 11 β- hidroxilasa (P450 11 β), sintasa de aldosterona (P450 aldo), esteroide 17 α- hidroxilasa
(P450 17 α), y 17 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa (17 β- HSD). Los cambios estructurales producidos por cada reacción no están
sombreados. La metirapona, el ketoconazol y el fluconazol inhiben la P450. 11 β. El defecto más común
que causa hiperplasia suprarrenal congénita es P450 21 deficiencia. B (recuadro), La estructura de la dexametasona se muestra en el
recuadro de la esquina inferior derecha. En los esteroides sintéticos, la potencia de los glucocorticoides aumenta con la introducción de
un doble enlace en la posición 1,2 o la introducción de un grupo hidroxilo o metilo en la posición 16. Tanto las actividades de
glucocorticoides como de mineralocorticoides aumentan mediante una sustitución de flúor en la posición 9.
 Capítulo 33 Esteroides suprarrenales y fármacos relacionados 377

Hipotálamo
Estrés +
- CRH

Glándula pituitaria

Dehidroepiandrosterona
- Glándula suprarrenal

Aldosterona

ACTH
Cortisol
F IGURE 33.2. Regulación de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. El estrés y otros estímulos aumentan la liberación
del factor liberador de corticotropina ( CRF) de los núcleos paraventriculares hipotalámicos, y el CRF es transportado por los
vasos hipofisioportales a la pituitaria anterior, donde estimula la liberación de corticotropina ( ACTH).
La corticotropina actúa sobre la corteza suprarrenal para aumentar la liberación de esteroides suprarrenales, aunque la liberación de
aldosterona está regulada principalmente por el sistema renina-angiotensina. El cortisol ejerce una inhibición por retroalimentación sobre
el hipotálamo y la pituitaria para inhibir la liberación de CRF y corticotropina.

CUADRO 33.1 Propiedades farmacológicas de corticosteroides seleccionados

MINERALOCORTICOIDE GLUCOCORTICOIDE
RUTA DE DURACIÓN DE (CONSERVACIÓN DE SAL) (ANTIINFLAMATORIO)
DROGA * ADMINISTRACIÓN ACCION (HORAS) POTENCIA POTENCIA

Fármacos de acción corta

Hidrocortisona (cortisol) Oral, parenteral o tópico 8-12 1 1
Cortisona Oral, parenteral o tópico 8-12 0,8 0,8
Fludrocortisona Oral 8-12 200 10
Fármacos de acción intermedia
Metilprednisolona Oral, parenteral o tópico 12–36 0,5 5
Prednisona Oral 12–36 0,7 3,5
Triamcinolona Oral, parenteral o tópico 12–36 0 5
Fármacos de acción prolongada
Betametasona Oral, parenteral o tópico 24–72 0 30
Dexametasona Oral, parenteral o tópico 24–72 0 30
* La fludrocortisona se clasifica como mineralocorticoide; los otros fármacos se clasifican como glucocorticoides.

Los niveles de glucocorticoides pueden provocar distribución anormal de grasa
y pérdida muscular ( nos vemos).
DROGAS CORTICOSTEROIDES
Una gran cantidad de semisintéticos glucocorticoide hay medicamentos
disponibles; se emplean con mayor frecuencia para lograr los efectos
antiinflamatorios producidos por dosis suprafisiológicas de estos
fármacos. Con menos frecuencia, los corticosteroides se utilizan como
terapia de reemplazo en el tratamiento de insuficiencia suprarrenal
y en el tratamiento de síndromes adrenogenitales que producen
cantidades excesivas de andrógenos suprarrenales y cantidades
insuficientes de otros corticosteroides. Mineralocorticoides se utilizan
principalmente como terapia de reemplazo en personas con insuficiencia
suprarrenal. Las propiedades de los corticosteroides seleccionados se
enumeran en Cuadro 33.1 .
Mineralocorticoides
Aldosterona, el principal mineralocorticoide en humanos, no es
adecuado para uso clínico debido al potencial de alteraciones
electrolíticas. Fludrocortisona es un mineralocorticoide que es
utilizado como terapia de reemplazo en pacientes con insuficiencia
suprarrenal primaria (enfermedad de Addison). La potencia de retención de
sal del fármaco es aproximadamente 20 veces mayor que su potencia
antiinflamatoria.
Glucocorticoides
Hay disponible un gran número de preparaciones de glucocorticoides para
administración oral, parenteral, inhalatoria o tópica para el tratamiento de una
amplia gama de trastornos inflamatorios, alérgicos, autoinmunitarios y de otro tipo.
Cuando sea posible, actual
o inhalatorio Se prefiere la administración porque normalmente se tolera bien y
evita la mayoría de los efectos adversos sistémicos. La administración tópica se usa
ampliamente en el tratamiento de condiciones alérgicas o inflamatorias que afecta
la piel, las membranas mucosas o los ojos (ver más adelante). Por ejemplo, los
glucocorticoides oculares tópicos se utilizan para tratar la uveítis aguda (inflamación
del iris, cuerpo ciliar o coroides). Los glucocorticoides se administran por inhalación
para tratar la rinitis alérgica, la neumonía por aspiración, el asma y otras afecciones
respiratorias (ver
Capitulo 27 ).
378 Sección VI Farmacología endocrina

Clasificación Glucocorticoides de alta potencia y acción prolongada

Los glucocorticoides suelen clasificarse según su
potencia y duración de la acción ( ver Cuadro 33.1 ). Cuando se administra por vía
sistémica, la duración de acción de los glucocorticoides está determinada
principalmente por su potencia en el receptor de glucocorticoides, más que por su
semivida de eliminación. Esto se debe a que los fármacos altamente potentes evocan
un efecto más duradero.
estimulación de la transcripción genética que los glucocorticoides
menos potentes. La potencia de los corticosteroides tópicos específicos
se analiza en el tratamiento de afecciones dermatológicas (véase más
adelante).
Glucocorticoides de baja potencia y acción corta
Cortisol el principal glucocorticoide en humanos, se llama
hidrocortisona cuando se utiliza como producto farmacéutico. Cortisona
se metaboliza rápidamente a hidrocortisona por el hígado
después de la administración oral. La hidrocortisona tiene una
duración de acción de 8 a 12 horas, con iguales efectos
glucocorticoides y mineralocorticoides. La hidrocortisona y la
cortisona son los glucocorticoides preferidos cuando reemplazo
terapia es necesario para pacientes con insuficiencia suprarrenal.
Estos fármacos también se utilizan como agentes antiinflamatorios,
pero a menudo se prefieren glucocorticoides más potentes para
tratar la mayoría de los trastornos inflamatorios, alérgicos y
autoinmunitarios.
Glucocorticoides de acción intermedia de potencia media
Prednisona, prednisolona, metilprednisolona, y triam- cinolona son los
glucocorticoides que se utilizan con mayor frecuencia para el tratamiento
sistémico. En el cuerpo, prednisona es rapidamente convertido en
prednisolona, una sustancia que en sí misma está disponible como fármaco.
Los glucocorticoides de acción intermedia tienen una duración de acción de 12
a 36 horas y se utilizan a menudo para tratar el cáncer, la inflamación, las
alergias y los trastornos autoinmunitarios.
Betametasona y dexametasona son estereoisómeros que
difieren solo en la configuración de un grupo metilo. Betametasona
está disponible para uso sistémico y también se usa en el
tratamiento tópico de varios trastornos de la piel, que incluyen
psoriasis, dermatitis seborreica o atópica y neurodermatitis. Dexametasona
se utiliza en diagnóstico
pruebas de supresión de dexametasona y en el tratamiento de una variedad
de enfermedades neoplásicas, infecciosas y otras afecciones inflamatorias que
requieren el uso de un fármaco potente y de acción prolongada. Budesonida es
un glucocorticoide de acción prolongada que se administra por inhalación. La
budesonida también está aprobada para tratamiento de la colitis ulcerosa ( ver
Capitulo 28 ).
Efectos antiinflamatorios
Los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides se atribuyen
principalmente a sus múltiples acciones sobre varios tipos de
leucocitos ( Figura 33.3 ). Primero, los glucocorticoides suprimen la
activación de los linfocitos T por las interleucinas y el factor nuclear. κ B
(NF- κ B), una factor de transcripción para genes de citocinas
proinflamatorias.
En segundo lugar, suprimen la producción de citocinas por las células T
colaboradoras activadas. Las citocinas juegan un papel importante en la
inflamación al reclutar y activar eosinófilos y al estimular la producción de
anticuerpos por las células B. Los glucocorticoides inhiben la producción de
citocinas proinflamatorias por
aumentando la transcripción de un gen para una proteína que bloquea NF- κ B,
como se señaló anteriormente.
En tercer lugar, los glucocorticoides disminuyen la liberación
de varios mediadores químicos de la inflamación, como
histamina, prostaglandinas, leucotrienos y otras sustancias de
los mastocitos, eosinófilos y tejido inflamado. Disminuyen la
síntesis de prostaglandinas y leucotrienos al aumentar la transcripción
de anexina-1 ( previamente nombrado lipocortina-1),

Neutrófilo

Macrófagos Mastocito

Estabilizar las membranas lisosomales.

Evitar la liberación de enzimas catabólicas.
Inhibe la liberación de histamina,
Disminuir la activación prostaglandinas, leucotrienos
Disminuye la síntesis y liberación de citocinas. Incrementar la transcripción de anexina-1

Glucocorticoides

Eosinófilos
Célula T

Inhibe la recaída de histamina,

prostaglandinas, leucotrienos Suprimir la activación
Incrementar la transcripción de anexina-1 Disminuye la síntesis y liberación de citocinas.

F IGURE 33.3. Acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides. Los glucocorticoides actúan suprimiendo la activación de las
células T, disminuyendo la producción y liberación de citocinas y evitando que los mastocitos y los eosinófilos liberen varios
mediadores químicos de la inflamación, como histamina, prostaglandinas, leucotrienos y otras sustancias que causan daño
tisular, vasodilatación y edema. También tienen una serie de acciones sobre los neutrófilos y macrófagos que reducen los
mediadores químicos de la inflamación. Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios adicionales descritos en el texto.
 Capítulo 33 Esteroides suprarrenales y fármacos relacionados 379

cual inhibe la fosfolipasa A, el primer paso en la vía (ver Capítulo 45 ). Dexametasona es un glucocorticoide de acción prolongada
eico-sanoide (ver Capítulo 26 ). Cuarto, glucocorticoides estabilizarque se usa en combinación con otros medicamentos para prevenir la emesis
las membranas lisosomales durante la quimioterapia contra el cáncer.
de neutrófilos y previene la liberación de enzimas catabólicas (por
ejemplo, fosfatasa ácida) de estos orgánulos; esto limita los efectos Síndrome de dificultad respiratoria
citotóxicos de la inflamación. Betametasona se utiliza para prevenir el síndrome de dificultad
Quinto, los glucocorticoides causan vasoconstricción y disminuyen la respiratoria en bebés prematuros. Actúa promoviendo la maduración
permeabilidad capilar por aumento de la síntesis de anexina-1 pulmonar fetal de la misma manera que lo hace el cortisol endógeno. Se
llevando a disminución de la prostaciclina por el mecanismo descrito utiliza betametasona porque no se une en gran medida a las proteínas y
anteriormente. También disminuyen la síntesis de citocinas entra fácilmente en la circulación placentaria.
proinflamatorias y otras sustancias liberadas por los eosinófilos en los
vasos sanguíneos, como se señaló anteriormente, y ambas acciones reducir Insuficiencia suprarrenal
la vasodilatación y extravasación de plasma que son los signos de En insuficiencia suprarrenal primaria ( Enfermedad de Addison), todas
inflamación. las regiones de la corteza suprarrenal se destruyen. Esto da lugar a
Finalmente, los glucocorticoides disminuyen la activación de los deficiencias de cortisol y aldosterona ya una reducción de la secreción de
macrófagos y disminuyen la síntesis y liberación de citocinas de andrógenos. Insuficiencia suprarrenal secundaria tiene varias causas,
estas células. pero es más común cuando se usan medicamentos esteroides durante
Los glucocorticoides también tienen múltiples efectos sobre leucocitos
un tiempo prolongado, suprimiendo así el eje
circulantes. Las dosis farmacológicas de glucocorticoides hipotalámico-pituitario-suprarrenal. La enfermedad secundaria se
suprimen el tejido linfoide y reducen el número de linfocitos caracteriza por niveles bajos de cortisol y andrógenos pero niveles
circulantes. También reducen la concentración de eosinófilos, normales de aldosterona.
basófilos y monocitos circulantes, mientras que al mismo Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis suprarrenal, crisis de
tiempo aumentan la concentración de eritrocitos, plaquetas y Addison) es una emergencia médica que debe tratarse de inmediato con
leucocitos polimorfonucleares. hidrocortisona administrada por vía intravenosa hasta por 48 horas. Una
vez que la condición del paciente se estabiliza, se puede instituir un
Indicaciones tratamiento con hidrocortisona oral a largo plazo.
Los glucocorticoides se utilizan para el diagnóstico y tratamiento de En el tratamiento de insuficiencia suprarrenal crónica, la
enfermedades suprarrenales y para el tratamiento de un grupo diverso de hidrocortisona se administra por vía oral de una manera que imita
trastornos no suprarrenales. la secreción circadiana de cortisol por la glándula suprarrenal
normal, con dos tercios de la dosis diaria administrada por la
Inflamación, alergia y trastornos autoinmunitarios mañana y un tercio por la noche. Si todavía hay hiperpotasemia
Los glucocorticoides se utilizan con frecuencia para suprimir la después de que se estabiliza la dosis de hidrocortisona oral,
inflamación y la disfunción inmunológica asociado con generalmente se requiere la adición de un mineralocorticoide al
enfermedades que afectan a casi todos los órganos del cuerpo. Los régimen de tratamiento. Una sola dosis diaria de fludrocortisona, dado
glucocorticoides contrarrestan la inflamación provocada por por la mañana, se utiliza a menudo para este propósito.
traumatismos físicos, temperaturas extremas, sustancias químicas
nocivas, daño por radiación y patógenos microbianos. También Hiperplasia suprarrenal congénita
suprimen la inflamación causada por reacciones alérgicas y La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) se refiere a un grupo de
autoinmunes y otras enfermedades. Ejemplos de enfermedades trastornos causados por deficiencias enzimáticas específicas que
tratadas con corticosteroides incluyen sistémica lupus eritematoso, Alteran la síntesis de cortisol y aldosterona. La síntesis alterada conduce a
trombocitopenia púrpura autoinmune, poliarteritis nodosa, un aumento compensatorio de la secreción de corticotropina por parte de la
esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, y polimiositis. hipófisis y da lugar a hiperplasia suprarrenal. Debido a las deficiencias
Varios glucocorticoides, incluidos beclometasona y enzimáticas, la vía biosintética de esteroides turnos a la producción de
mometasona, están disponibles para insuflación nasal o inhalación oral andrógenos suprarrenales, lo que resulta en virilización (masculinización) y
para tratar rinitis alérgica o asma, respectivamente. Los pseudohermafroditismo en las niñas, y desarrollo precoz de características
glucocorticoides inhalados suelen ser el tratamiento de primera línea sexuales secundarias, incluidos los genitales (macrogenitosomía), en los niños.
para estos trastornos, y su administración y uso se describen en El defecto más común es
Capitulo 27 . Ciclesonida es un agente más nuevo también indicado para la
fiebre del heno o la rinitis alérgica. Deficiencia de 21-hidroxilasa, que representa el 90% de los casos
Para la inflamación de la córnea y la queratitis, muchos de CAH. El segundo defecto más común es 11 β- deficiencia de
glucocorticoides están disponibles en gotas para los ojos, incluida hidroxilasa, que representa el 9% de los casos. La CAH se trata
una nueva combinación de loteprednol y el antibiotico tobramicina administrando hidrocortisona para suprimir la secreción de
(Z ylet). Difluprednado es una nueva formulación de gotas para los corticotropina. Fludrocortisona se puede administrar para
ojos indicada para la inflamación y el dolor asociados con la cirugía proporcionar actividad mineralocorticoide adicional para pacientes
ocular. También existen combinaciones para el tratamiento de con CAH que pierden sal.
infecciones bacterianas superficiales del conducto auditivo externo
(oído de nadador) que contienen hidrocortisona y neomicina Síndrome de Cushing
(C ortisporina). Hiperfunción adrenocortical (síndrome de Cushing), que es
causado por niveles excesivos de corticotropina circulante, se trata
Cáncer con cirugía, irradiación e inhibidores de esteroides suprarrenales ( Recuadro
Debido a sus efectos linfotóxicos, los glucocorticoides se utilizan 33.1 ). El síndrome de Cushing suele ser el resultado de una
en el tratamiento de leucemias linfocíticas y linfomas adenoma pituitario que produce cantidades excesivas de
380 Sección VI Farmacología endocrina
RECUADRO 33.1 EL CASO DEL
HOMBRE CON CARA DE LUNA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Un hombre de 49 años con antecedentes de tabaquismo nota un
aumento de peso reciente de alrededor de 15 libras en los
últimos meses. Está desconcertado por esto mientras observa su
dieta y hace ejercicio moderado en su trabajo como capataz de
construcción. Su esposa dice que su cara se ve "hinchada" y tiene
estrías en el estómago. Al ser interrogado por su médico, admite
haberse sentido cansado últimamente y el examen físico revela
una pequeña joroba grasa en la espalda. El médico ordena una
prueba de supresión de dexametasona en dosis bajas, que no
produce cambios en los niveles elevados de cortisol del hombre;
se encuentra un hallazgo similar después de una prueba de
dexametasona en dosis altas. Dado el historial de tabaquismo, se
realizan estudios de imágenes que incluyen radiografías de tórax
y tomografías computarizadas (TC) que revelan un carcinoma de
células pequeñas (células de avena) de los pulmones.
DISCUSIÓN DEL CASO
Los adenomas hipofisarios, que son tumores benignos de la glándula
pituitaria, son la causa de la mayoría de los casos de síndrome de Cushing
noiatrogénico. Esta forma de síndrome de Cushing, conocida como Enfermedad
de Cushing, afecta a las mujeres con una frecuencia cinco veces mayor que
a los hombres. La corticotropina (ACTH) también se puede producir fuera
("ectópica") de la pituitaria a partir de tumores benignos o malignos. En
muchos casos, con más frecuencia en hombres que en mujeres, los
tumores pulmonares de células de avena pequeñas son la causa. Más
raramente, una anomalía de las glándulas suprarrenales, con mayor
frecuencia un tumor suprarrenal, causa el síndrome de Cushing. En el caso
del hombre con cara de luna, ambas pruebas de supresión regresaron sin
cambios en los niveles elevados de cortisol, lo que sugiere que un
adenoma hipofisario no fue la causa. Muchas células cancerosas secretan
niveles excesivos de hormonas corticales suprarrenales, incluidos el
cortisol y los andrógenos suprarrenales. Dado el historial de tabaquismo
del paciente, es probable que su síndrome de Cushing estuviera
relacionado con un tumor ectópico productor de ACTH. La metirapona
inhibe la síntesis de glucocorticoides al inhibir el 11 β- enzima hidroxilasa
que cataliza el paso final en la vía de los glucocorticoides. La metirapona se
usa ocasionalmente para tratar el síndrome de Cushing en pacientes cuya
condición es refractaria a otros tratamientos y que no son candidatos a
cirugía, como en este caso. Una alternativa es la aminoglutetimida, que
inhibe la conversión de colesterol en pregnenolona, un paso temprano y
limitante en la biosíntesis de esteroides suprarrenales.
corticotropina, que conduce a hiperplasia suprarrenal y producción
excesiva de cortisol. Otras causas del síndrome de Cushing incluyen
adenomas suprarrenales, carcinomas suprarrenales y tumores
secretores de corticotropina ectópica (ACTH).
El diagnóstico del síndrome de Cushing a menudo se basa en el nivel de cortisol
libre en las muestras de orina y en los resultados de las pruebas con dexametasona.
En el prueba de supresión de dexametasona en dosis bajas, Se administra una
dosis única de dexametasona por vía oral a las 11:00. pm, y los niveles de cortisol en
plasma se miden a las 8:00 soy la mañana siguiente. En individuos sanos, la
dexametasona suprime la secreción de corticotropina por parte de la hipófisis y
provoca que los niveles plasmáticos de cortisol estén por debajo de 5 mcg /
dL. En personas con síndrome de Cushing, la dexametasona no suprime
la secreción de corticotropina, por lo que el nivel de cortisol suele
superar los 10 mcg / dL. La prueba de supresión de dosis alta de
dexametasona se puede utilizar para diferenciar la hiperplasia
suprarrenal de otras causas de hiperadrenocorticismo.
síndrome de Cushing generalmente se trata mediante la extirpación
quirúrgica del adenoma hipofisario o de las glándulas suprarrenales
hiperplásicas. Los pacientes deben recibir hidrocortisona por vía parenteral en
grandes dosis durante el procedimiento quirúrgico. Luego, la dosis se reduce
gradualmente a niveles de reemplazo normales.
Condiciones dermatológicas
Los corticosteroides se utilizan a menudo para tratar una amplia gama de
afecciones dermatológicas, que incluyen atópico contacto) y dermatitis
seborreica, prurito ( picazón) por diversas causas, psoriasis, quemaduras
solares y una serie de otras afecciones. Los corticosteroides tópicos se agrupan
según su potencia antiinflamatoria relativa (alta, media y baja). Se prefieren los
medicamentos de baja potencia para tratar áreas con piel más delgada (por
ejemplo, la cara, ojos) y áreas intertriginosas donde la piel está doblada o
superpuesta. Los esteroides de potencia baja a media se pueden usar en las
orejas, el tronco, los brazos, las piernas y el cuero cabelludo. Es posible que se
necesiten medicamentos de potencia media a muy alta para tratar trastornos
en áreas de piel más gruesa (por ejemplo, las palmas de las manos y las
plantas de los pies).
El tipo de lesión influye en la elección del vehículo para la administración del
fármaco. Se prefieren los ungüentos para tratar trastornos que involucran piel seca,
agrietada, escamosa o endurecida. Las lociones y cremas son las mejores para tratar
lesiones húmedas y supurantes o afecciones con inflamación intensa. Las lociones y
los geles suelen ser más convenientes para aplicar esteroides en las zonas vellosas.
Esteroides tópicos de baja potencia incluir hidrocortisona, que
está disponible sin receta para el tratamiento de reacciones
alérgicas menores (p. ej., picaduras de insectos). Otros esteroides
tópicos de baja potencia incluyen desonida y dexametasona.
Esteroides tópicos de potencia media incluyen triamcinolona y
fluticasona. La desoximetasona y la fluocinonida son esteroides de alta
potencia, mientras que el dipropionato de betametasona y el clobetasol
son esteroides de muy alta potencia.
Otros trastornos
Los glucocorticoides se utilizan para tratar hipercalcemia, y son los
medicamentos de elección para manejar sarcoidosis un trastorno
granulomatoso sistémico). Los glucocorticoides también se utilizan como
fármacos inmunosupresores para prevenir rechazo de injerto de órgano
(ver Capítulo 45 ).
Administración sistémica y farmacocinética
Los glucocorticoides son altamente solubles en lípidos y se absorben
bien en el intestino después de la administración oral. En la circulación,
los glucocorticoides se unen en gran medida a la globulina
transportadora de corticosteroides y la albúmina. Los glucocorticoides se
oxidan por las enzimas del citocromo P450 y se conjugan con sulfato o
glucurónido en el hígado antes de someterse a excreción renal.
Los glucocorticoides se administran por vía oral para tratar reacciones
alérgicas, trastornos autoinmunes, enfermedades neoplásicas, y
muchas otras condiciones. Para los trastornos agudos, los
glucocorticoides suelen ser más eficaces cuando se administran
inicialmente en grandes dosis que se reducen gradualmente durante
varios días hasta que se interrumpe el tratamiento. Para los trastornos
autoinmunitarios e inflamatorios graves (p. Ej., Lupus eritematoso
sistémico y polimiositis con dermatomiositis), se deben administrar
grandes dosis de prednisona diariamente durante varios meses hasta
que se logre una remisión, y luego la dosis se reduce lentamente y se
continúa durante 1 a 2 años o más extenso. En algunas condiciones,
puede ser posible convertir al paciente a terapia de días alternos, en el
que la totalidad o la mayor parte de la dosis se administra en días
alternos. Este esquema de dosificación parece reducir la gravedad de

efectos adversos y produce una menor supresión del eje
hipotalámico-pituitario-adrenal al permitir más tiempo de
recuperación entre dosis.
Los glucocorticoides se administran por vía parenteral para tratar
crisis suprarrenales agudas, reacciones alérgicas agudas, y emergencias
similares. En algunos casos, los medicamentos se administran por vía
intravenosa. En otros casos, se administran por vía intramuscular, ya sea como
una solución de rápida absorción o como una suspensión de fármaco de
absorción lenta (preparación de depósito). Las preparaciones de depósito son
útiles para proporcionar un nivel sostenido del fármaco durante varias
semanas, como a veces es necesario en el tratamiento de una reacción
alérgica grave.
Efectos adversos
La administración de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides durante
más de 2 semanas produce una serie de cambios metabólicos y tisulares
que resultan en una forma de Síndrome de Cushing. La cara se vuelve
redondeada e hinchada ("cara de luna") a medida que la grasa se
redistribuye a la cara y el tronco desde las extremidades. La acumulación
de grasa en las áreas supraclavicular y dorsocervical contribuye al
desarrollo de una joroba de búfalo. A menudo se observa un aumento
del crecimiento del cabello (hirsutismo), aumento de peso y atrofia y
debilidad muscular. Los cambios dermatológicos pueden incluir acné
(acné esteroide), hematomas y adelgazamiento de la piel.
Otros cambios metabólicos y fisiológicos causados por la
administración de glucocorticoides incluyen hiperglucemia,
intolerancia a la glucosa, y hipertensión. Algunos cambios, como
la retención de sodio, la pérdida de potasio y la hipertensión, son
más frecuentes cuando se usa cortisona o hidrocortisona porque
estos fármacos tienen mayor actividad mineralocorticoide que otros
glucocorticoides.
Los glucocorticoides aumentan el catabolismo óseo y antagonizan el
efecto de la vitamina D sobre la absorción de calcio, contribuyendo así al
desarrollo de la osteoporosis ver Capítulo 36 ). Los glucocorticoides
también tienen varios efectos sobre el sistema nervioso central. Alteran
el estado de ánimo en algunas personas y pueden causar euforia o psicosis. Espironolactona es un esteroide sintético que compite con la
Grandes dosis de glucocorticoides estimulan la producción de ácido
gástrico y pepsina y, por tanto, pueden exacerbar las úlceras pépticas.
Los glucocorticoides también pueden reducir la secreción de la hormona
estimulante del tiroides y la hormona estimulante del folículo por la
glándula pituitaria.
El uso prolongado de glucocorticoides puede causar subcapsular
posterior cataratas y glaucoma, y puede enmascarar los síntomas
y signos de infecciones micóticas y de otro tipo. En los niños, el uso
prolongado puede causar retraso en el crecimiento.
Por estas razones, los glucocorticoides deben evitarse o usarse
con precaución en pacientes con psicosis, úlceras pépticas,
enfermedades cardíacas, hipertensión, diabetes, osteoporosis y
ciertas infecciones.
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
DHEA es el principal andrógeno secretado por la corteza suprarrenal.
Cantidades más pequeñas de androstenediona y testosterona también son
secretadas por la glándula suprarrenal.
La DHEA es un andrógeno extremadamente débil, pero en parte se
convierte en testosterona en el cuerpo. En humanos, los estudios
muestran que la producción de DHEA por la glándula suprarrenal
declina de forma lineal después de los 20 años. En animales,
los estudios indican que la DHEA protege contra el desarrollo de
diabetes mellitus, trastornos inmunológicos y cáncer. La DHEA
también parece prevenir el aumento de peso y prolongar la vida
en algunas especies. Por estas razones, el uso de DHEA
Capítulo 33 Esteroides suprarrenales y fármacos relacionados 381
los suplementos han sido adoptados acríticamente por la cultura de
la medicina alternativa-tienda de salud. Aunque alguna evidencia
sugiere efectos beneficiosos de la DHEA en los ancianos y otras
personas, queda mucho por aprender sobre la utilidad clínica de
este esteroide (ver más abajo).
Debido a que la DHEA es un andrógeno débil, debería no debe ser utilizado por
hombres con cáncer de próstata.
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS CORTICOSTEROIDE
Figura 33.1 también muestra los sitios de acción de tres inhibidores de la
síntesis de corticosteroides: metirapona, ketoconazol, y
fluconazol.
Metirapona
Metirapona inhibe la síntesis de glucocorticoides por
inhibiendo el 11 β- hidroxilasa enzima que cataliza el paso final en
la vía de los glucocorticoides. Como resultado de esta acción, la vía
biosintética de esteroides se desplaza hacia la producción de
andrógenos suprarrenales. La metirapona se usa ocasionalmente
para tratar síndrome de Cushing en pacientes cuya condición es
refractaria a otros tratamientos y que no son candidatos a cirugía.
La metirapona también se usa a veces en pruebas de función
suprarrenal y para preparar a los pacientes para la cirugía.
Ketoconazol y fluconazol
Ketoconazol y fluconazol son medicamentos antimicóticos (ver
Capítulo 42 ) que inhiben varias enzimas del citocromo P450 involucradas
en la biosíntesis de esteroides, incluyendo 11 β- hidroxilasa.
Cuando se utiliza en el tratamiento de Síndrome de Cushing, los
medicamentos pueden reducir la cantidad de cortisol al rango normal
para algunos pacientes. Sin embargo, también inhiben la síntesis de
andrógenos y pueden causar ginecomastia en pacientes masculinos.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CORTICOSTEROIDES
Espironolactona
aldosterona por el receptor de mineralocorticoides (aldosterona) en
los túbulos renales. Se utiliza como diurético ahorrador de potasio
(ver Capítulo 13 ) y como agente para el tratamiento del hiperaldosteronismo. La
espironolactona es el fármaco de elección para hiperaldosteronismo primario causada
por hiperplasia suprarrenal bilateral, mientras que la cirugía es el tratamiento de
elección para el hiperaldosteronismo causado por un adenoma productor de
aldosterona. Hiperaldosteronismo secundario asociados con insuficiencia cardíaca,
síndrome de Bartter y otras afecciones también pueden mejorarse mediante la
administración de espironolactona.
Mifepristona
Mifepristona es un antagonista de los receptores de progesterona y
glucocorticoides (ver Capítulo 34 ). Ha sido estudiado para el tratamiento
de síndrome de Cushing y es eficaz para revertir algunos efectos de hiperadrenocorticis
incluyendo niveles altos de azúcar en sangre. Mifepristona pedir orlym) fue
aprobado recientemente para el tratamiento de la hiperglucemia en
pacientes con síndrome de Cushing.
USO DE DHEA EN HOMBRES MAYORES
La DHEA tiene el estatus de un suplemento dietético. en los Estados
Unidos y está disponible sin receta en tiendas naturistas u otros lugares
con precios excesivos. DHEA es promocionada como la "fuente de la
juventud" por la industria de los suplementos y ampliamente utilizada
como medicina antienvejecimiento. Los niveles plasmáticos de DHEA
382 Sección VI Farmacología endocrina
disminuyen con la edad en los hombres, alcanzando un mínimo de sólo el 10%
al 20% de la cantidad presente en un varón adulto joven. Los estudios
muestran un relación positiva entre los niveles de DHEA y la masa
muscular, la fuerza muscular, la movilidad y un menor riesgo de caídas. Los
niveles reducidos de DHEA se correlacionaron con la disfunción eréctil en los
hombres.
Se demostró que la administración de suplementos de DHEA
aumentar la masa muscular y la fuerza, así como la resistencia y otros
parámetros de rendimiento físico en hombres mayores. También se
mejoró la función sexual. Como La DHEA precede a la testosterona en
la vía biosintética ( ver Figura 33.1 ), se puede considerar un profármaco,
y es probable que muchos de los beneficios para la salud sean debido a
la testosterona adicional, así como la propia DHEA. Los efectos
secundarios de la DHEA incluyen acné leve, seborrea y crecimiento del
vello facial, al igual que la testosterona. Aunque es probable que la
popularidad de la autoadministración de DHEA continúe mientras esté
disponible gratuitamente, no existen estudios a largo plazo sobre su uso
crónico y los riesgos resultantes de enfermedades cardiovasculares y
neoplasias malignas.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La glándula suprarrenal secreta mineralocorticoides
(principalmente aldosterona), glucocorticoides
(principalmente cortisol) y andrógenos suprarrenales
(principalmente dehidroepiandrosterona [DHEA]).
• Los mineralocorticoides tienen actividad de retención de sal.
Incluyen fludrocortisona, un fármaco de acción corta que se utiliza
para complementar el tratamiento con hidrocortisona (cortisol) en
pacientes con insuficiencia suprarrenal.
• Los glucocorticoides aumentan la gluconeogénesis, el
catabolismo de proteínas y lípidos y la resistencia del
cuerpo al estrés. Reducen la inflamación al inhibir la
migración de leucocitos y la producción y liberación
de citocinas, prostaglandinas, leucotrienos y otros
mediadores de la inflamación. También estabilizan las
membranas lisosomales y provocan vasoconstricción.
• Los glucocorticoides se utilizan principalmente como fármacos
antiinflamatorios e inmunosupresores en el tratamiento de una
amplia gama de enfermedades alérgicas, inflamatorias y
trastornos autoinmunes. También se utilizan como terapia
de reemplazo en el tratamiento de la insuficiencia
suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) y CAH. Los
• glucocorticoides incluyen fármacos de acción corta
(cortisona e hidrocortisona), fármacos de acción intermedia
(metilprednisolona, prednisona y
triamcinolona) y fármacos de acción prolongada
(betametasona y dexametasona).
• En comparación con el cortisol, la mayoría de los glucocorticoides
sintéticos tienen una potencia glucocorticoide aumentada y una
potencia mineralocorticoide disminuida. Los glucocorticoides
• generalmente se administran por vía tópica para tratar la piel, las
membranas mucosas y los trastornos oculares y por inhalación
para tratar la rinitis alérgica y el asma.
• Los esteroides tópicos para tratar afecciones
dermatológicas incluyen desonida (potencia baja),
triamcinolona y fluticasona (potencia media),
desoximetasona (potencia alta) y clobetasol (potencia
• muy alta). En pacientes con reacciones alérgicas agudas,
Los glucocorticoides se administran inicialmente en grandes dosis. La
las dosis se reducen gradualmente y finalmente se
suspenden. En pacientes con enfermedades autoinmunes e
inflamatorias graves, grandes dosis de
Es posible que se requiera prednisona u otros glucocorticoides
durante varios meses. Se prefiere la terapia en días alternos
para su administración a largo plazo. Los efectos adversos de los
• glucocorticoides incluyen acumulación de grasa en la cara y el
tronco, atrofia muscular, cambios en la piel, intolerancia a la
glucosa, depleción de potasio, osteoporosis, hipertensión y
cataratas. La aminoglutetimida, la metirapona y el ketoconazol
• inhiben varios pasos en la biosíntesis de corticosteroides y
ocasionalmente se usan para diagnosticar y tratar la hiperplasia
suprarrenal.
Preguntas de revisión
1. Después de recibir una dosis baja de dexametasona, se encuentra que
un paciente tiene un nivel de cortisol plasmático de 20 mcg / dL a la
mañana siguiente. ¿Qué trastorno es más probable en este paciente?
(A) hiperplasia suprarrenal congénita
(B) insuficiencia suprarrenal crónica
(C) 11 β- deficiencia de hidroxilasa
(D) síndrome de Cushing
(MI) insuficiencia pituitaria
2. Un niño experimenta una reacción moderadamente grave a la
picadura de una avispa. Qué método de corticosteroide
la administración es apropiada para este paciente?
(A) terapia continua de dosis alta durante varias semanas
(B) terapia continua de dosis bajas durante varias semanas
(C) aumentar gradualmente las dosis durante varios días
(D) dosis decrecientes gradualmente durante varios días
(MI) terapia intermitente cada dos días hasta
los síntomas se resuelven
3. Un paciente con enfermedad de Addison continúa teniendo
hiperpotasemia a pesar de recibir dosis de reemplazo
adecuadas de hidrocortisona (cortisol). ¿Qué fármaco se debe
agregar al régimen de tratamiento para reducir los niveles
séricos de potasio?
(A) dexametasona
(B) fludrocortisona
(C) triamcinolona
(D) prednisona
(MI) aldosterona
4. ¿La administración a largo plazo de grandes dosis de
prednisona provocará la menor reducción en la
secreción de qué hormona?
(A) cortisol
(B) corticotropina
(C) hormona liberadora de corticotropina
(D) aldosterona
5. Una mujer ha desarrollado una reacción de dermatitis de
contacto moderadamente grave a una preparación cosmética
en la cara y los ojos. ¿Qué corticosteroide tópico sería el más
adecuado para tratar esta afección?
(A) desonida
(B) prednisona
(C) clobetasol
(D) fluocinonida
(MI) desoximetasona
 34
CAPÍTULO
Fármacos que afectan la fertilidad y
la reproducción

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS QUE AFECTAN LA FERTILIDAD Y LA REPRODUCCIÓN

Estrógenos • Toremifeno (F ARESTON)

• Estradiol (A LORA, C LIMARA, mi STRADERM) • Raloxifeno (E VISTA)
• Estrógenos equinos conjugados (M ENEST, PAG RECUERDA) a
• Ospemifeno (O ESFENA) D

Progestinas Antiprogestinas

• Medroxiprogesterona (P ROVERA, D EPO- PAG ROVERA)

• Mifepristona (M IFEPREX)
• Caproato de hidroxiprogesterona (M AKENA) B Inhibidores de aromatasa
• Noretindrona (A YGESTIN, C AMILA, mi RRIN) C
• Anastrozol (A RIMIDEX)
Anticonceptivos reversibles de acción prolongada • Letrozol (F EMARA)
(LARC)
Andrógenos
• Anillo vaginal de etonongestrel / etinilestradiol
(NORTE UVARING)
• Danazol
• Testosterona (A NDRO GRAMO EL, A NDRODERM, D ELATESTRYL,
• Sistema transdérmico de norelgestromina / etinilestradiol
S TRIANTE)
(O RTHO mi VRA)
• Implante de etonogestrel (N EXPLICAR) • Cipionato de testosterona (D EPO- T ESTOSTERONA)
• Dispositivo intrauterino de cobre (P ARAGARD T 380 A) • Metiltestosterona (T ESTRED) mi
• Dispositivo intrauterino de levonorgestrel (M IRENA, S KYLA, Antiandrógenos
L ILETTA)
• Flutamida F
Anticonceptivos de emergencia • Finasterida (P ROPECIA, PAG ROSCAR)
• Acetato de ulipristal (E LLA) • Dutasterida (A VODART)
• Levonorgestrel (P LAN B)

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno

(SERM)
• Clomifeno (C LOMID)
• Tamoxifeno
a También etinilestradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol y mestranol.
B También hidroxiprogesterona (M AKENA), megestrol (M EGACE), y progesterona (P ROMETRIO).
C También desogestrel, drospirenona, levonorgestrel, norelgestromina, noretinodrel y norgestimato.
D También oxandrolona (O XANDRIN) y fluoximesterona (A NDROXY).

mi También una formulación de estrógenos conjugados con baxedoxifina (D Emiratos Árabes Unidos).
F También bicalutamida (C ASODEX), enzalutamida (X TANDI), y nilutamida (N ILANDRON).

INFORMACIÓN GENERAL La progesterona y la testosterona se producen tanto en hombres como en

La reproducción humana implica una cascada de secreciones hormonales, que mujeres, pero las cantidades relativas y los patrones de secreción difieren
comienza con la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) notablemente entre los sexos. Las mujeres secretan principalmente
del hipotálamo. Como se describe en estrógenos y progesterona, mientras que los hombres producen
Capítulo 31 , La GnRH estimula la pituitaria para que libere dos principalmente testosterona.
gonadotropinas: la hormona estimulante del folículo (FSH) y la
hormona luteinizante (LH). Estas gonadotropinas luego Biosíntesis de esteroides gonadales
estimulan la producción de hormonas esteroides y gametos Como se muestra en Figura 34.1 , pregnenolona es el precursor de la
(células germinales) por el ovario en las mujeres y por los testículos en los progesterona. También es el precursor de la dehidroepiandrosterona y la
hombres. androstenediona (dos andrógenos secretados por la glándula suprarrenal y
Las tres categorías de esteroides secretados por las gónadas discutidos en Capítulo 33 ) y a la testosterona (el principal andrógeno en los
son (1) estrógenos que incluye estradiol, estrona, y hombres). Los andrógenos suprarrenales y gonadales se convierten en
estriol; ( 2) progestinas, que incluye progesterona; y (3) andrógenos,
estrógenos por aromatasa, una enzima que forma el anillo A aromático
que incluye testosterona. Estrógenos necesario para la

383
384 Sección VI Farmacología endocrina

Célula tecal
HO

Colesterol

CH 3 CH 3
P450 scc
C O C O O
OH
P450 17 α P450 17 α

HO HO HO

Pregnenolona 17-hidroxipregnenolona Dehidroepiandrosterona

CH 3 CH 3 Thecal y
células de la granulosa

C O C O
3 β- HSD 3 β- HSD
OH
P450 17 α O
3 β- HSD

P450 17 α
O O

Progesterona 17-hidroxiprogesterona O ∆ 4 - Androstene-3,17-diona

Aromatasa
OH
O 17 β- HSD

O
HO
Testosterona
Estrona

Célula de la granulosa Aromatasa

17 β- HSD OH

HO

Estradiol

F IGURE 34.1. Biosíntesis de esteroides sexuales. En el ovario, la pregnenolona se convierte en androstenediona y testosterona en
las células de la piel. Estos esteroides luego se convierten en estrona y estradiol en las células de la granulosa. Enzimas
involucrados en estos pasos incluyen la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol ( P450 scc), esteroide 17 α- hidroxilasa
( P450 17 α), 3 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa ( 3 β- HSD), 17 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa ( 17 β- HSD), y aromatasa. La
estrona y el estradiol son convertidos parcialmente en estriol por otras enzimas. Después de la ovulación, la mayor
producto de las células tecales es la progesterona, debido al desarrollo de una deficiencia relativa de 17 α- actividad hidroxilasa.
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción
unión de alta afinidad de estradiol, estrona y estriol a Urgencias.desarrollo de los contornos corporales femeninos. Mejoran la
En las mujeres, ovario células tecales segregan pequeñas cantidades
de testosterona. En los hombres, aproximadamente el 95% de la
testosterona es producida por Células de Leydig en los testículos, y el
resto se deriva de la corteza suprarrenal. La testosterona se sintetiza en
los testículos por las mismas vías que en los ovarios. La testosterona se
convierte posteriormente en dihidrotestosterona
(DHT) por 5 α- reductasa en la próstata, los folículos pilosos y la piel. En el
plasma, la testosterona se une principalmente a la globulina
transportadora de esteroides sexuales. En el hígado, se convierte en
androstenediona y otros metabolitos, incluidos los conjugados de sulfato
y glucurónido de testosterona. Aproximadamente el 90% de estos
metabolitos se excretan en la orina.
Aunque tanto la testosterona como la DHT se activan receptores de
andrógenos, La DHT tiene una mayor afinidad por el receptor y forma
un complejo receptor-ligando más estable que la testosterona. Si se
inhibe la formación de DHT, esto reduce significativamente la
estimulación androgénica de la glándula prostática y los folículos pilosos.
El receptor de andrógenos ubicado en las células diana interactúa con elementos
Acciones hormonales de la testosterona
de respuesta en genes diana y por lo tanto estimula la transcripción de
genes y la síntesis de proteínas de la misma manera que otros esteroides
gonadales (ver receptores de estrógenos más adelante).
Acciones hormonales de los estrógenos y la progesterona
En las mujeres, los estrógenos y la progesterona tienen múltiples
acciones e interacciones que son necesarias para la actividad
reproductiva. Los estrógenos se forman en el células de la granulosa del
Promueve la función sexual al estimular el crecimiento del pene, el
ovario, mientras que la progesterona es producida principalmente por el cuerpo
lúteo en respuesta a la secreción de LH. Los estrógenos promueven el
desarrollo y el crecimiento de las trompas de Falopio, el útero y la vagina,
así como las características sexuales secundarias, como el desarrollo de
los senos, el crecimiento esquelético y los patrones de vello púbico y
axilar.
El patrón de cambios hormonales que ocurren durante el
ciclo menstrual está representado en Figura 34.2 . Durante el fase
folicular del ciclo, se reclutan folículos ováricos y se desarrolla un folículo
secretor de estrógeno dominante. Los niveles de estrógeno aumentan
gradualmente, mientras que los niveles de progesterona permanecen
muy bajos. Se libera una oleada de LH a mitad del ciclo en respuesta a
retroalimentación positiva de estrógenos a la glándula pituitaria, y esto
Oleada de LH desencadena la ovulación. Durante el fase lútea del ciclo,
el folículo se convierte en el el cuerpo lúteo "Cuerpo amarillo") que
secreta tanto estrógeno como progesterona en respuesta a la LH. Juntas,
estas hormonas preparan el útero para la implantación de un óvulo
fertilizado a medida que el endometrio se vuelve más vascular y secretor.
Si no se produce el embarazo, el cuerpo lúteo deja de producir estrógeno
y progesterona, lo que provoca desprendimiento del endometrio y
menstruación. Si se produce un embarazo, la placenta produce
gonadotropina coriónica humana, que mantiene la producción de
progesterona por el cuerpo lúteo. Después de aproximadamente 3
meses, la placenta se convierte en la fuente predominante de
progesterona. Esta hormona sirve para mantener el embarazo y previene
el desprendimiento y el aborto espontáneo del endometrio.
Los estrógenos tienen una serie de otras acciones importantes en la
reproducción y otras funciones corporales. Sensibilizan el miometrio a la
oxitocina durante el parto y esto facilita el trabajo de parto. Estimulan la
síntesis de proteínas en el cerebro y, por lo tanto, pueden afectar el
estado de ánimo y las emociones. Los estrógenos influyen en la
distribución de la grasa corporal y, por tanto, contribuyen a la
385
coagulación sanguínea al aumentar la síntesis de factores de coagulación
y previenen la osteoporosis al inhibir la resorción ósea. Los estrógenos
son responsables del cierre epifisario tanto en machos como en
hembras, lo que detiene el crecimiento óseo lineal.
Los estrógenos y las progestinas tienen diferentes efectos sobre los niveles de
lipoproteínas séricas. Los estrógenos disminuyen los niveles de colesterol unido a
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteína (a) mientras aumenta los
niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Por el
contrario, las progestinas producen un aumento relacionado con la dosis en los
niveles de LDL y una disminución en los niveles de HDL.
La progesterona y otras progestinas aumentan la temperatura
corporal basal en 0,5 ° C a 0,8 ° C (1,0 ° F a 1,5 ° F) en la ovulación y
durante la fase lútea, lo que permite el momento de la ovulación.
También afectan el estado emocional y tienen propiedades
mineralocorticoides (retención de sal) leves. Algunas de las
progestinas sintéticas tienen otros efectos atribuidos a su actividad
androgénica (ver más adelante).
La LH estimula la síntesis de testosterona en Células de Leydig, mientras que
la FSH promueve la espermatogénesis por células de Sertoli en los túbulos
seminíferos. Estas células proporcionan un entorno rico en testosterona, que
es necesaria para el desarrollo de las células germinales. Las células de Sertoli
también producen una proteína llamada inhibina, que actúa junto con la DHT
como un regulador de retroalimentación de la secreción de FSH por la
pituitaria.
Testosterona es responsable del desarrollo de primaria y secundaria características
sexuales en los machos durante pubertad.
escroto, las vesículas seminales y la próstata, y provoca el
crecimiento de la laringe, el engrosamiento de las cuerdas vocales y
el crecimiento del vello facial, axilar y púbico. La testosterona y otros
andrógenos también aumentan la masa corporal magra y el
crecimiento esquelético, y eventualmente aceleran el cierre
epifisario. Además, la testosterona contribuye al desarrollo del acné
en ambos sexos al aumentar la actividad de las glándulas sebáceas y
la producción de sebo. Andrógenos también aumentar la
producción de eritropoyetina en los riñones y Disminuir los
niveles de colesterol HDL.
ESTROGENOS Y PROGESTINAS
Se puede usar una preparación de estrógeno o progestina sola para el
tratamiento de diversos trastornos, o las dos preparaciones se pueden
usar en combinación para Terapia de reemplazamiento de hormonas
(TRH) en mujeres posmenopáusicas o para anticoncepción en
mujeres en edad fértil.
Estrógenos
Mecanismo de acción
El estradiol y otros estrógenos se unen a los RE que se encuentran dentro
y en la superficie de las células diana del sistema reproductivo y en otros
lugares. Los ER son miembros de la familia de receptores de hormonas
nucleares, que incluye receptores de esteroides suprarrenales,
andrógenos, progesterona y hormonas tiroideas. Hay dos formas
moleculares del receptor de estrógeno citosólico, que se combinan para
formar homo y heterodímeros tras la activación por el estrógeno. Los
dímeros ER se trasladan al núcleo, se unen a los elementos de respuesta
al estrógeno del ADN e interactúan con coactivadores y correpresores de transcripción
de genes, que conduce a la expresión de proteínas que median los
efectos hormonales del estrógeno.
386 Sección VI Farmacología endocrina

Fase folicular Fase lútea

LH LH

Gonadotropina
niveles

LH

FSH

Progesterona

Esteroide
hormona Estrógeno
niveles

Estrógeno Progesterona y estrógeno

Ovulación

Ovárico
histología

Desarrollo folicular Cuerpo lúteo

Endometrio proliferativo Endometrio secretor

Endometrial
histología

0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24 26 28
Dias

F IGURE 34.2. Secreción de hormonas durante el ciclo menstrual humano. Hormona luteinizante ( LH) y hormona
estimulante del folículo ( FSH) se liberan de forma pulsátil desde la glándula pituitaria en respuesta a la secreción
pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo. La FSH estimula el desarrollo del folículo
ovárico y la secreción de estrógeno durante la fase folicular del ciclo. Después de la ovulación, el cuerpo lúteo produce
tanto estrógeno como progesterona durante la fase lútea. El estrógeno disminuye la secreción de FSH y LH durante la
mayor parte del ciclo (inhibición por retroalimentación) mientras provoca el pico de LH y FSH a mitad del ciclo que
desencadena la ovulación. La progesterona disminuye la frecuencia de pulsos de GnRH hipotalámicos y la frecuencia
de secreción pulsátil de LH y FSH ( recuadro en el panel superior). Durante la fase lútea, la progesterona aumenta la
cantidad de LH liberada (amplitud del pulso). El estrógeno estimula la proliferación del endometrio durante la fase
folicular, mientras que la progesterona hace que el endometrio se vuelva más vascular y secretor durante la fase
lútea.

Preparaciones y disposición yeguas y conocido como Estrógenos equinos conjugados o

Varias sustancias tienen actividad estrogénica, incluidos los
estrógenos esteroides producidos por animales vertebrados, así
como los estrógenos no esteroideos obtenidos de plantas
(fitoestrógenos). Los estrógenos contenidos en preparaciones
farmacéuticas incluyen estradiol, ésteres de estradiol, y ésteres de
sulfato de estrona, y equilin obtenido de la orina de embarazada
esterificados. Además, los derivados semisintéticos del estradiol están
disponibles y se describen más adelante.
Estradiol, o más precisamente 17 β- estradiol, es el estrógeno
predominante en humanos y muchos otros animales. Es un esteroide de
18 carbonos con un anillo A fenólico (completamente insaturado) (ver Figura
34.1 ). Las preparaciones de estradiol están disponibles para uso oral,
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción 387

3 3

Dienogest (mg)
Valerato de estradiol (mg)

2 2

1 1

0 0
2 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24 26 28
Días de ciclo

F IGURE 34.3. El contenido de estrógeno y progestina de un anticonceptivo oral multifásico (N atazia). En esta
preparación, la cantidad de estrógeno (valerato de estradiol) se reduce secuencialmente durante el ciclo de
administración, mientras que la cantidad de progestina (dienogest) aumenta.

administración parenteral, tópica y transdérmica. Preparaciones de El estradiol se metaboliza en conjugados de sulfato y

estradiol administradas por vía oral como E strace contienen partículas de
estradiol micronizadas que mejoran la biodisponibilidad oral. También se
encuentran disponibles tabletas de estradiol vaginal y una emulsión
tópica, así como un anillo vaginal que libera estradiol lentamente.
Se encuentran disponibles varias formulaciones de estradiol de
acción prolongada para administración intramuscular o transdérmica. Cipionato
otras causas. El estradiol micronizado, el estradiol transdérmico y los estrógenos
de estradiol y valerato de estradiol son ésteres de estradiol que se
absorben lentamente después inyección intramuscular. Se hidrolizan a
estradiol en el hígado y la sangre y proporcionan concentraciones
plasmáticas efectivas de estradiol para varias semanas.
El valerato de estradiol también está contenido en un anticonceptivo oral
de dosis variable (N atazia), en el que se aumenta la dosis de estrógeno y
se reduce la dosis de progestina durante cada ciclo menstrual ( Figura
34.3 ). Sistemas de estradiol transdérmico libere lentamente el estradiol
para su absorción a través de la piel. Estas preparaciones están
formuladas para su aplicación dos veces por semana o semanalmente.
Etinilestradiol y mestranol están semi sintetico derivados
del estradiol modificados por la adición de un grupo etinilo, que
reduce el metabolismo de primer paso, aumenta la
vida media de aproximadamente 20 horas, y da como resultado una mayor
potencia oral en comparación con el estradiol nativo. Estos agentes se utilizan
principalmente en estrógeno-progestina. anticonceptivos orales.
Estrógenos equinos conjugados son hidrolizados para estrona
y equilin antes de la absorción del intestino. Sufren relativamente poco
metabolismo de primer paso y pueden convertirse en el hígado en
conjugados de sulfato y glucurónido que se excretan en la orina.
Además, la estrona es en parte convertido al estradiol más activo. Después parte al aumento de la síntesis de angiotensinógeno y la formación de
de su absorción, los estrógenos se unen en gran medida a la globulina
fijadora de esteroides sexuales en el plasma y se distribuyen
ampliamente a los tejidos y se concentran en la grasa. Los estrógenos
experimentan un ciclo enterohepático, en el que los metabolitos
conjugados se excretan en la bilis y las bacterias intestinales los
convierten en estrógenos libres. Luego, los estrógenos libres se
reabsorben en la circulación. Como ocurre con la estrona y la equilina,
glucurónido en el hígado, que se excretan principalmente en la
orina y pequeñas cantidades en las heces.
Indicaciones
Las preparaciones de estrógeno se utilizan en el tratamiento de hipogonadismo
primario, incluidos los casos causados por ooforrectomía quirúrgica, menopausia y
equinos conjugados se utilizan principalmente para TRH ( ver más adelante) en
mujeres posmenopáusicas. Se encuentran disponibles nuevas preparaciones de dosis
baja y ultrabaja para este propósito que contienen 0.3 mg de estrógenos conjugados
o
0,5 mg de estradiol, respectivamente. Preparaciones combinadas de
estrógeno y progestina contienen etinilestradiol o mestranol. Estas
combinaciones de estrógeno y progestina se utilizan para anticoncepción
oral píldoras anticonceptivas) y para el tratamiento de
acné común y dismenorrea nos vemos). Por ejemplo, la
combinación de valerato de estradiol y dienogest ( una
progestina sintética) eficazmente controla el sangrado
menstrual abundante o prolongado ( dismenorrea).
Efectos adversos
Los estrógenos ocasionalmente causan sensibilidad en los senos, dolor de
cabeza, edema, náuseas, vómitos, anorexia y cambios en la libido. Es menos
probable que estos efectos se produzcan en mujeres que utilizan las
preparaciones de dosis más bajas que ahora se recomiendan para la THS.
Los efectos adversos más graves de los estrógenos incluyen
hipertensión, trastornos tromboembólicos, y enfermedad de la
vesícula. El efecto hipertensivo de los estrógenos se ha atribuido en
angiotensina II, mientras que las complicaciones tromboembólicas se
deben al aumento de la síntesis hepática de factores de coagulación. Los
estrógenos aumentan la excreción de colesterol en la bilis, lo que explica
su tendencia a producir cálculos biliares. Además, los estrógenos
aumentan el riesgo de cáncer de mama.
Los estrógenos están contraindicados durante el embarazo y deben
evitarse en mujeres con fibromas uterinos. Los estrógenos deben
388 Sección VI Farmacología endocrina
utilizarse con gran precaución en mujeres con enfermedades hepáticas,
endometriosis, enfermedades tromboembólicas o hipercalcemia.
Progestinas
Progestinas se refiere a la progesterona y sus derivados. Progesterona de endometrio en estas mujeres.
es la principal progestina natural en mamíferos. La progesterona
sufre un extenso metabolismo de primer paso después de la
administración oral y tiene una semivida plasmática corta. Para
extender la biodisponibilidad oral y la vida media, se han
desarrollado ésteres de progesterona. Éstas incluyen megestrol,
caproato de hidroxiprogesterona, y acetato de
medroxiprogesterona (MPA). El megestrol se administra por vía
oral, mientras que el caproato de hidroxiprogesterona se administra
como una preparación intramuscular de acción prolongada. El MPA
se puede administrar por vía oral o intramuscular. Después de su
absorción, los ésteres de progesterona se unen a la albúmina en la
circulación. Los ésteres se convierten en varios metabolitos
hidroxilados y en glucurónido de pregnanodiol en el hígado, y estos
metabolitos se excretan en la orina.
Los ésteres de progesterona se utilizan para suprimir la función
ovárica en el tratamiento de dismenorrea, endometriosis, y sangrado
uterino. En este contexto, los derivados de la progesterona producen
una inhibición por retroalimentación de la secreción de gonadotropinas
por la glándula pituitaria. En TRH ( ver más adelante), los ésteres de
progesterona se usan en combinación con estrógenos para disminuir la
incidencia de sangrado irregular inducido por estrógenos y para prevenir
la hiperplasia uterina y el cáncer de endometrio. Las inyecciones de
caproato de hidroxiprogesterona una vez a la semana están aprobadas
por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para
reducir el riesgo de Parto prematuro en mujeres con antecedentes de al
menos un parto prematuro espontáneo. Los estudios encontraron que
las mujeres tratadas con el fármaco tuvieron significativamente menos
partos prematuros.
Progestinas sintéticas
Las progestinas sintéticas se utilizan principalmente como anticonceptivos orales
(ver más adelante), pero también se utilizan para tratar dismenorrea,
endometriosis, y sangrado uterino de la misma manera que los ésteres
de progesterona.
La mayoría de las progestinas sintéticas son derivados de la
19-nortestosterona (testosterona sin un grupo metilo en el carbono
19) y estimulan diversos grados de actividad estrogénica,
antiestrogénica y androgénica. Norgestrel inicia más androgénico actividad
que otras progestinas, mientras que el desogestrel y el
norgestimato tienen menos actividad androgénica y más
progestacional. Drospirenona es un derivado de la espironolactona
con importantes antiandrogénico efectos. Las progestinas
sintéticas también contienen entidades moleculares que aumentan
su biodisponibilidad oral y duración de acción. Sus vidas medias
varían de 7 a 24 horas, mientras que la vida media de la
progesterona es de solo unos 5 minutos.
Terapia de reemplazamiento de hormonas
Menopausia se refiere al cese de la menstruación que ocurre en la
mayoría de las mujeres entre las edades de 45 y 55 años. Antes de la
menopausia, el suministro de óvulos en los ovarios de la mujer
disminuye y la ovulación se vuelve irregular. Los folículos ováricos no se
desarrollan y secretan cantidades normales de estrógeno. Cuando los
niveles de estrógeno ya no son suficientes para suprimir la secreción de
FSH por la glándula pituitaria, los niveles de FSH aumentan. Cuando los
niveles de FSH están por encima de 40 UI / L, se considera que una mujer
está en la menopausia.
Aunque los estrógenos se pueden usar solos para la TRH en
mujeres que han tenido una histerectomía, el estrógeno debe
usarse en combinación con una progestina para mujeres con útero.
Esto es porque dar el estrógeno solo aumenta el riesgo de cáncer
Efectos Terapéuticos
Los estudios demuestran consistentemente que los estrógenos alivian síntomas
de la menopausia hasta en el 90% de las mujeres. Estos síntomas
incluyen sofocos (sofocos) que consisten en escalofríos y sudoración
alternados acompañados de náuseas, mareos, dolor de cabeza,
taquicardia y palpitaciones ( Recuadro 34.1 ). Los episodios de estos
síntomas a menudo ocurren varias veces al día y los sudores nocturnos
son particularmente comunes. Estos síntomas ocurren en asociación con oleadas
de GnRH y gonadotropinas que resultan de la falta de inhibición por
retroalimentación de estrógenos. La gonadotropina
RECUADRO 34.1 UN CASO DE CALIENTES Y PÉRDIDAS
DE DORMIR
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 50 años le cuenta a su proveedor de atención médica
acerca de los episodios de sofocos que ocurren principalmente por la
noche acompañados de sudoración y sueño interrumpido. También
ha notado sequedad vaginal y se siente un poco deprimida. Sus
períodos han sido cada vez menos frecuentes durante el último año.
Ella sospecha que está entrando en la menopausia y pregunta sobre
la terapia de reemplazo hormonal (TRH). La mujer ha estado sana
durante toda su vida adulta y sigue una buena dieta y un programa
de ejercicio regular. Su madre desarrolló osteoporosis después de la
menopausia y la paciente está preocupada por mantener huesos
sanos. No tiene antecedentes familiares de enfermedad
cardiovascular prematura o cáncer del tracto reproductivo. Los
hallazgos de su examen físico y los resultados de las pruebas de
laboratorio son normales y está programada para una determinación
de la densidad ósea. Ella comienza con una dosis baja de estrógeno
oral y una crema de estrógeno vaginal junto con
medroxiprogesterona cíclica. Se controlará su densidad ósea y se le
proporcionará la terapia adecuada. Se le anima a mantener un alto
nivel de ingesta de calcio y a aumentar su suplementación con
vitamina D. Este caso continúa en
Capítulo 36 .
DISCUSIÓN DEL CASO
La menopausia se define como la ausencia de menstruación durante 12
meses consecutivos y es causada por el cese de la producción de
estrógenos por los ovarios. Los síntomas comunes de la menopausia
incluyen sofocos, cambios de humor, insomnio, sequedad vaginal e
incontinencia urinaria. Muchas mujeres experimentan períodos irregulares
y otros síntomas de la menopausia durante varios meses antes de la
menopausia. También pueden ocurrir taquicardia, depresión y otros
síntomas de abstinencia de estrógenos. Las dosis bajas de estrógenos
controlan la mayoría de los síntomas de la menopausia y las preparaciones
de estrógenos vaginales alivian eficazmente la atrofia vaginal. Los ensayos
clínicos han producido datos contradictorios con respecto a la TRH y el
riesgo de enfermedad cardiovascular. En algunos casos, los resultados de
los ensayos en los que participaron mujeres mayores con enfermedades
cardíacas se extrapolaron erróneamente a mujeres más jóvenes y sanas.
Un análisis reciente de estos ensayos sugiere que el reemplazo hormonal
en mujeres menopáusicas más jóvenes de 50 a 59 años puede proteger
contra las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis, y reduce el
riesgo de cáncer colorrectal. Para la mayoría de las mujeres menopáusicas
sanas, la THS a corto plazo es un método relativamente seguro y eficaz
para controlar los síntomas de la menopausia.
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción
las sobretensiones alteran los centros termorreguladores hipotalámicos, dando lugar
a los síntomas descritos anteriormente.
Los estrógenos también alivian otros síntomas de la menopausia, incluida la
atrofia urogenital, vulvar y vaginal, y protegen contra la osteoporosis. Los estrógenos
pueden mejorar el estado de ánimo y reducir las dificultades cognitivas,
posiblemente secundarias a la mejora del sueño.
Aunque algunos estudios epidemiológicos sugieren que la TRH
reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular, los ensayos clínicos
recientes de reemplazo de estrógenos en mujeres posmenopáusicas han
llegado a la conclusión opuesta. La Estudio de salud de las enfermeras fue
un estudio observacional de una cohorte de mujeres que obtuvo
información sobre la relación entre enfermedad cardiovascular y estilo
de vida, niveles de lípidos y THS. Este estudio concluyó que la TRH
disminuyó el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. Este
estudio tiene las mismas limitaciones que todos los estudios
observacionales de cohortes, y se ha postulado que las mujeres que
buscaron THS también tenían más probabilidades de adoptar un estilo
de vida saludable que redujera su riesgo de enfermedad cardíaca.
La Intervenciones posmenopáusicas con estrógeno / progestina
El estudio fue un ensayo prospectivo aleatorizado de THS en 875 mujeres
de 45 a 64 años. Demostró los efectos beneficiosos de la THS sobre los
factores de riesgo de enfermedad cardíaca al demostrar que La TRH
redujo los niveles de colesterol y fibrinógeno. La duración
relativamente corta del ensayo (3 años) no fue suficiente para determinar
los efectos a largo plazo de la TRH sobre la morbilidad y la mortalidad,
pero proporciona información útil sobre la terapia con estrógenos a
corto plazo.
La Estudio de reemplazo de corazón y estrógeno-progestina
investigó los efectos de la TRH en mujeres mayores posmenopáusicas con
enfermedad cardíaca existente. Este estudio encontró una falta de
beneficio de la TRH sobre el infarto de miocardio fatal o no fatal. De
hecho, el estudio encontró que las mujeres tenían un mayor riesgo de
infarto de miocardio durante el primer año de THS, aunque el riesgo de
infarto de miocardio disminuyó en los años siguientes. Después de 3
años adicionales de estudio, no se observaron diferencias significativas
en los resultados cardiovasculares entre las mujeres en TRH y las que no
recibieron TRH. Este ensayo ha sido criticado porque las mujeres en el
estudio ya estaban recibiendo medicamentos cardioprotectores y se les
permitió comenzar o cambiar el tratamiento con estatinas durante el
estudio. Además, la edad promedio de las mujeres en el estudio fue de
67 años, que está muy por encima de la edad en que las mujeres
ingresan a la menopausia.
La Iniciativa de salud de la mujer incluyó un ensayo aleatorio de
más de 16.000 mujeres que recibieron estrógeno equino conjugado más
MPA o un placebo. Después de 5 años, el estudio se detuvo porque los
datos mostraron que las mujeres que recibían THS tenían un mayor
riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, accidente
cerebrovascular, y embolia pulmonar. Sin embargo, la TRH redujo el
riesgo de cáncer colonrectal y Fracturas de cadera. Otro brazo de este
estudio analizó el efecto del estrógeno por sí solo en mujeres sin útero.
Este estudio se detuvo cuando se informó que el estrógeno aumentaba
el riesgo de accidente cerebrovascular pero no afectó la incidencia de
enfermedad de las arterias coronarias en estas mujeres. El estudio de
Women's Health Initiative ha sido criticado por la mayor edad de los
participantes.
Más recientemente, un ensayo realizado por la Women's Health
Initiative en jóvenes y en general más saludables. 50 a 59 años las
mujeres encontraron que tanto el estrógeno solo como el estrógeno y la
progestina en combinación proporcionaban efectos cardioprotectores con
reducción de eventos coronarios y mortalidad total. Este estudio se sumó
a la creciente evidencia de que la TRH es segura y efectiva en mujeres
menopáusicas más jóvenes, particularmente
389
cuando se usa con las dosis más bajas y durante el menor tiempo
necesario para aliviar los síntomas de la menopausia.
En resumen, preparaciones de estrógenos en dosis bajas siguen
siendo un tratamiento muy útil para aliviar los síntomas de la
menopausia en mujeres menopáusicas más jóvenes. Los estrógenos
también protegen contra osteoporosis y ciertos cánceres y puede reducir
el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres más jóvenes. El papel
de los estrógenos en las mujeres mayores sigue siendo incierto. Las
mujeres mayores con enfermedades cardíacas existentes no deben
recibir terapia con estrógenos. Hay otros medicamentos disponibles para
prevenir la osteoporosis en mujeres menopáusicas y deben usarse
cuando se interrumpe la TRH.
Además de esto, hay otros medicamentos disponibles y efectivos
para Disminuir los síntomas vasomotores posmenopáusicos (VMS) en
las mujeres. cuando la terapia con estrógenos está contraindicada.
Paroxetina en dosis bajas, Recientemente se aprobó un
antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(ISRS) para el tratamiento de VMS (“sofocos” y sudores nocturnos) en
mujeres posmenopáusicas. Se le dio el nombre de marca de B risdelle
para esta indicación (ver Capítulo 22 ). Otros medicamentos que ya están
en el mercado y que se usan "fuera de etiqueta" para el tratamiento.
de VMS incluyen clonidina, una actuación centralizada alfa 2 ( α 2) -
agonista adrenérgico utilizado para el tratamiento de la hipertensión y
otras condiciones (ver Capítulo 8 ). Adicionalmente, gabapentina,
un análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA) utilizado como
fármaco antiepiléptico (FAE), a menudo se prescribe para el
tratamiento de VMS posmenopáusico (ver Capítulo 20 ).
Consideraciones de tratamiento
La mayoría de las mujeres con útero intacto deben comenzar la TRH
con una combinación de progestina y estrógeno en dosis bajas. Las
dosis deben ajustarse para aliviar los síntomas sin causar efectos
secundarios como dolor de cabeza, náuseas, aumento de peso,
sensibilidad en los senos o sangrado vaginal. La dosis de estrógeno
se puede reducir gradualmente al nivel más bajo requerido y
durante el menor tiempo posible para prevenir los sofocos y otros
síntomas. La THS no debe usarse en mujeres con antecedentes de cáncer
endometrial o en sobrevivientes de cáncer de mama.
Los estrógenos se pueden administrar utilizando una amplia variedad
de formas de dosificación y vías de administración, lo que permite a las
mujeres probar preparaciones alternativas y determinar cuál es la más
eficaz y tolerable para ellas. Los comprimidos orales son convenientes y
relativamente económicos, mientras que los parches cutáneos
transdérmicos requieren una administración menos frecuente. Las
mujeres con síntomas principalmente vulvovaginales pueden preferir
una crema, tableta o anillo vaginal. Otras opciones incluyen inyecciones
intramusculares y gránulos implantados subcutáneamente.
La TRH se puede administrar como terapia hormonal cíclica o
continua. En la terapia cíclica, se administra estrógeno durante 25 días,
se administra una progestina (p. Ej., Medroxiprogesterona) durante los
últimos 10 a 13 días de tratamiento con estrógenos y luego no se
administra ninguna terapia durante 5 a 6 días. En la terapia continua, se
administra estrógeno todos los días y se agrega una progestina durante
los primeros 10 a 13 días de cada mes. La adición de una progestina
suprime el crecimiento del endometrio y disminuye el riesgo de
hiperplasia o cáncer de endometrio.
ANTICONCEPTIVOS
Los anticonceptivos son medicamentos o dispositivos, o dispositivos que
liberan medicamentos que se utilizan para prevenir la concepción, la
fertilización de un óvulo por el esperma y el embarazo resultante. Algunos
390 Sección VI Farmacología endocrina

los anticonceptivos actúan localmente en el aparato reproductor femenino. Estos CUADRO 34.1 Componentes de estrógeno y progestina
incluyen agentes que matan los espermatozoides en el camino hacia el óvulo, de preparados anticonceptivos hormonales
llamados espermicidas. La mayoría de los espermicidas contienen nonoxinol-9, seleccionados
un detergente que altera la membrana celular de los PREPARACIÓN
espermatozoides. Espermicidas aumentar la eficacia TIPO Y COMERCIO
anticonceptiva de condones y otros métodos de barrera. Son NOMBRES ESTRÓGENO PROGESTINA
moderadamente efectivos y bien tolerados, aunque pueden causar Anticonceptivos orales monofásicos
irritación local en algunas mujeres. Los espermicidas están Brevicon, Loestrin, Etinilestradiol Noretindrona
disponibles sin receta en forma de gel, espuma, película o esponja. Norinyl, Ovcon-
35, y otros
Existen dispositivos que evitan que los espermatozoides lleguen al
útero y fertilicen el óvulo, llamados métodos de barrera. Los Kelnor Etinilestradiol Diacetato de etinodiol
métodos de barrera incluyen condones (tanto para hombres como Desogen, orto- Etinilestradiol Desogestrel *
para mujeres) y diafragmas y capuchones cervicales en mujeres. DispositivosCept y otros
intrauterinos ( DIU) que previenen la implantación del blastocisto; Yasmin, y otros Etinilestradiol Drospirenona
Algunos liberar fármacos progestágenos. Otros anticonceptivos se
Lo / Ovral-28, y Etinilestradiol Norgestrel
administran por vía oral o por inyección. Anticonceptivos orales
otros
(píldoras anticonceptivas) contienen hormonas sexuales femeninas que previenen la
Nordette, Seasonale, Etinilestradiol Levonorgestrel
ovulación. La mayoría de los anticonceptivos orales contienen tanto un estrógeno
Seasonique, Lybrel
como una progestina, mientras que algunos contienen solo una progestina. Los
anticonceptivos de progestina sola también están disponibles para su administración Norinyl 1 + 35, y Mestranol Noretindrona
otros
como inyecciones intramusculares, implantes subdérmicos, o liberado de DIU. Este
último grupo de agentes se llama Anticonceptivos orales multifásicos
METRO IRCETTE y otros Etinilestradiol Desogestrel *
anticonceptivos reversibles de acción prolongada (LARC). Los medicamentos que
(bifásico)
están disponibles para prevenir el embarazo después de haber tenido relaciones
O RTHO- norte ÓVULO 7/7/7,
sexuales sin protección se denominan anticonceptivos de emergencia. Cuadro 34.1 enumera
Etinilestradiol Noretindrona
T RHODE ISLAND- norte ORINILO, y
los componentes de estrógeno y progestina de varias preparaciones anticonceptivas
otros (trifásico)
hormonales.
T RHODE ISLAND- L INCLUSO, T RIFASIL, Etinilestradiol Levonorgestrel
y otros
Anticonceptivos de estrógeno y progestina (trifásico)
Clasificación
O RTHO T RHODE ISLAND- C YCLEN, Etinilestradiol Norgestimate
Los anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestina
T RHODE ISLAND- S PRINTEC
incluyen preparaciones monofásicas y multifásicas. Anticonceptivos (trifásico)
monofásicos contienen la misma cantidad de progestina durante todo el
norte ATAZIA Valerato de estradiol Dienogest
ciclo de administración, mientras que anticonceptivos multifásicos aumente (cuadrifásico) y
la cantidad después de 7 y 14 días del ciclo. La cantidad de progestina otros.
aumenta en las preparaciones multifásicas para tomar la proporción Anticonceptivos orales de progestina sola
natural de estrógeno a progestina durante el ciclo sexual. El contenido de Micronor, Nor-QD Noretindrona
estrógenos es constante en todos los anticonceptivos monofásicos y en Implante anticonceptivo
la mayoría de los multifásicos. norte atazia es un anticonceptivo más Nexplanon Etonogestrel *
nuevo que reduce secuencialmente el estradiol valeradoose mientras Anticonceptivo intrauterino
que la dosis de progestágeno es escalonada (ver Figura 34.3 ). La dosis de Mirena Levonorgestrel
estrógeno puede ser constante dentro de cada paquete, pero hay Anticonceptivos inyectables
diferentes cantidades de estrógeno disponibles. Depo-Provera Medroxiprogesterona
acetato
Mecanismos y efectos farmacológicos Anticonceptivo transdérmico
Los anticonceptivos de estrógeno-progestina actúan principalmente mediante Xulane Etinilestradiol Norelgestromin
la inhibición por retroalimentación de la secreción de GnRH del hipotálamo, lo Anticonceptivo de anillo vaginal
que conduce a una disminución de la secreción de gonadotropina y inhibición NuvaRing Etinilestradiol Etonogestrel *
de la ovulación. La estrógeno Se cree que el componente Anticonceptivo de emergencia (poscoital)
reducir la secreción de FSH y la selección y maduración del Plan B, Plan B Levonorgestrel
folículo dominante, mientras que el progestina componente Un paso, siguiente
Elección
inhibe la LH a mitad del ciclo aumento necesario para la ovulación. Ni la
dosis de estrógeno ni de progestina que se usan en los anticonceptivos Ella Ulipristal
orales es suficiente para prevenir la ovulación por sí misma, pero si se * El etonogestrel es el metabolito activo del desogestrel.
usan juntas, actúan sinérgicamente para suprimir la ovulación. Otros
efectos que contribuyen a la anticoncepción incluyen la maduración
tardía del endometrio, que evita la implantación del blastocisto, y el Administración
desarrollo de moco cervical viscoso, que retrasa la motilidad de los Estrógeno-progestina anticonceptivos orales Por lo general, contienen
espermatozoides. La motilidad tubárica también es un factor. Las 21 tabletas de ingredientes activos que se administran una vez al día,
acciones en el endometrio y moco cervical se cree que son los comenzando el día 5 del ciclo menstrual. Muchas preparaciones también
mecanismos de las preparaciones de progestina utilizados para anticoncepción
incluyen siete píldoras inertes que se toman durante el resto del ciclo
de emergencia (poscoital). como método para reforzar la administración diaria de píldoras.
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción 391

Las tabletas están empaquetadas en formato de calendario para facilitar RECUADRO 34.2 EFECTOS ADVERSOS COMUNES DE
su uso adecuado. Ciclo extendido ( supresión menstrual) preparaciones ANTICONCEPTIVOS ORALES
están ahora disponibles para la administración diaria continua durante
84 días seguidos de 7 días de tabletas inactivas (S easonale EFECTOS DEL EXCESO DE ESTRÓGENOS

S easonique). Estas preparaciones contienen etinilestradiol y • Aumento de senos

levonorgestrel y permiten la hemorragia por deprivación solo cuatro
• Mareo
• Dismenorrea
veces al año, mientras que otros anticonceptivos orales de
• Edema
estrógeno-progestina provocan 13 episodios de hemorragia por
• Dolor de cabeza
deprivación al año. La preparación de ciclo extendido es tan eficaz como • Irritabilidad
los productos de ciclo de 28 días. No se sabe si la exposición más • Náuseas y vómitos
prolongada a las hormonas podría aumentar el riesgo de efectos • Aumento de peso (cíclico)
adversos (p. Ej., Tromboembolismo).
EFECTOS DEL EXCESO DE PROGESTINA
Preparaciones que contienen drospirenona y etinilestradiol
• Acné
están disponibles para un régimen hormonal de 21 o 24 días. Estudios • Depresión
recientes encontraron que el régimen de 24 días está asociado con tasas • Fatiga
ligeramente más bajas de falla anticonceptiva. • Hirsutismo
Las preparaciones de estrógeno y progestina también se utilizan para tratar • Cambio de libido
acné común y producir una mejora significativa en las • Piel grasosa
lesiones de acné facial. También son útiles para gestionar • Aumento de peso (no cíclico)
dismenorrea una afección caracterizada por dolor episódico que se EFECTOS DE LA DEFICIENCIA DE ESTROGENOS
cree que es el resultado de un aumento local de las prostaglandinas • Vaginitis atrófica
uterinas. La liberación de prostaglandinas es una reacción a la • Sangrado continuo
isquemia provocada por la vasoconstricción de pequeñas arterias en • Sangrado temprano o en la mitad del ciclo

la pared uterina en el momento de la menstruación. Para esta • Hipomenorrea

condición, los anticonceptivos orales se inician varios días antes del • Síntomas vasomotores
inicio de la menstruación. En su lugar, se pueden utilizar fármacos EFECTOS DE LA DEFICIENCIA DE PROGESTINA
antiinflamatorios no esteroides (p. Ej., Ibuprofeno y naproxeno), • Dismenorrea
especialmente en mujeres que desean mantener el ciclo ovulatorio. • Hipermenorrea
• Sangrado tardío del ciclo

Otro anticonceptivo de estrógeno-progestina está formulado como

un parche cutáneo transdérmico O rtho mi vra). Esta preparación utiliza
un ciclo de administración de 4 semanas; se aplica un nuevo parche el
mismo día cada semana durante 3 semanas, y la semana 4 es sin parche
para permitir la hemorragia por deprivación. Su asociación con
tromboembolismo venoso (TEV) se describe más adelante.
Efectos adversos
Recuadro 34.2 enumera los efectos adversos comunes que resultan del exceso
o deficiencia de estrógeno o progestina. Los efectos menos frecuentes de los
anticonceptivos orales incluyen hipertensión, complicaciones
tromboembólicas, y cálculos biliares.
Los anticonceptivos orales se han asociado con un mayor riesgo de accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis venosa profunda,
y otras complicaciones tromboembólicas. El aumento del riesgo de
tromboembolismo en mujeres sanas que utilizan preparaciones que contienen una
dosis baja de estrógeno (<50 µ g de etinilestradiol) es extremadamente pequeña,
aunque aproximadamente tres veces más alta que en las mujeres que no toman
anticonceptivos orales. Fumadores mayores de 35 años mayores de edad tienen un
mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas por los anticonceptivos orales y
deben usar otras formas de anticoncepción. Los no fumadores sanos que tienen
entre 35 y 44 años pueden seguir usando anticonceptivos orales, según el Colegio
Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos. La parche cutáneo anticonceptivo que
contiene etinilestradiol y norelgestromina (O rtho mi vra) Se ha encontrado que
produce una mayor exposición sistémica a estos esteroides y causa una mayor
incidencia de TEV, y posiblemente otros trastornos tromboembólicos, en
comparación con la administración oral de estos esteroides. O rtho mi vra se demostró
que es menos eficaz en mujeres que pesan más de 198 libras. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que el riesgo de TEV es seis veces mayor para
mujeres embarazadas que para las mujeres no embarazadas.
Los anticonceptivos que contienen estrógeno deben usarse con
precaución en mujeres con enfermedad de la vesícula biliar. Están
contraindicados en mujeres con enfermedad tromboembólica o
antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad de las arterias
coronarias. También están contraindicados en mujeres con enfermedad
hepática activa, cáncer de mama o carcinoma del aparato reproductor.
En el lado positivo, se ha encontrado que los anticonceptivos orales reducir
la incidencia de cáncer de endometrio y ovario,
mientras que la incidencia de por vida de cáncer de mama no parece
haber aumentado. Los anticonceptivos orales también se han asociado
con un riesgo muy bajo de adenoma hepático.
El componente progestágeno de los anticonceptivos orales puede
provocar efectos adversos que se pueden atribuir a una actividad androgénica
excesiva. Los efectos secundarios androgénicos de las progestinas incluyen
acné, hirsutismo, aumento de la libido, y piel grasosa. Norgestrel
es una de las progestinas más androgénicas, mientras que desogestrel
es uno de los menos androgénicos. Noretindrona parece tener una
potencia androgénica intermedia. Drospirenona es una progestina más
nueva derivada de la espironolactona (ver Capítulo 13 ). La drospirenona
es un antagonista de la aldosterona con un débil
efecto antiandrogénico. Disminuye la presión arterial al reducir la
retención de sal y agua, y un anticonceptivo que contiene esta progestina
ha mejorado la tolerabilidad con respecto al aumento de peso, los
cambios de humor y el acné en comparación con los anticonceptivos que
contienen otras progestinas.
Interacciones
Carbamazepina, fenitoína y otros fármacos que aumentar el metabolismo
hepático de los anticonceptivos orales puede reducir los niveles plasmáticos
de esteroides anticonceptivos y provocar
392 Sección VI Farmacología endocrina
falla anticonceptiva. Antibióticos incluyendo penicilinas y tetraciclinas,
pueden erradicar la flora intestinal involucrada en el ciclo enterohepático
de los esteroides anticonceptivos y por lo tanto disminuir su efectividad
(ver Figura 34.3 ). Los estrógenos pueden inhibir el metabolismo y
potenciar los efectos de la cicloesporina, los antidepresivos y los
glucocorticoides. Los estrógenos aumentan la síntesis de factores de
coagulación dependientes de la vitamina K y, por lo tanto, pueden
antagonizar el efecto de la warfarina. Los estrógenos también parecen
aumentar la hepatotoxicidad del dantroleno.
Anticonceptivos de progestina sola
Los anticonceptivos de progestina sola incluyen noretindrona
productos administrados por vía oral (a veces llamados minipíldoras),
implantes subdérmicos y DIU que se liberan lentamente progestina
e inyecciones intramusculares o subcutáneas de acción prolongada de
MPA ( D epo- PAG rovera).
MPA también se utiliza mucho "fuera de la etiqueta" como agente de
castración química en hombres condenados por pedofilia, violación en serie y
otros delitos sexuales. En algunos estados, los tribunales pueden exigir dicho
tratamiento farmacológico de estos delincuentes sexuales u ofrecer
tratamiento de MPA a los delincuentes a cambio de una pena de prisión más
corta.
Los anticonceptivos sistémicos de progestina sola pueden prevenir el
embarazo a través de varios mecanismos. Actúan sobre el hipotálamo
para disminuir la frecuencia del generador de pulsos de GnRH y, por lo
tanto, atenúan el pico de LH a mitad del ciclo que produce la ovulación.
Las píldoras de progestina sola espesan y disminuyen la cantidad de
moco cervical, lo que dificulta la penetración de los espermatozoides. Las
progestinas también crean un endometrio delgado y atrófico que es hostil
a la implantación del blastocisto.
Se cree que los DIU previenen el embarazo al producir efectos
localizados en el endometrio.
La anticonceptivos de progestina sola son especialmente
adecuados para mujeres que fuman, Mujer mayor, y mujeres en las que
un el estrógeno está contraindicado. Sin embargo, las tasas de falla
estimadas son ligeramente más altas con el uso perfecto de
anticonceptivos de progestina sola que con el uso perfecto de productos
de estrógeno-progestina (tasas de 0.5% y 0.1%, respectivamente). Sin
embargo, la N explicacion subdérmico implante de etonogestrel es el forma T que se inserta en el útero y emite progestina que causa la prevención
más eficaz de control de la natalidad ahora disponible (ver más
adelante). Los anticonceptivos de progestina sola se asocian con manchado
frecuente y amenorrea y con un mayor riesgo de embarazo ectópico.
Un ciclo menstrual irregular o impredecible es una de las razones más
comunes por las que las mujeres dejan de usar estos preparados. A
diferencia de las preparaciones de estrógeno y progestina, las
preparaciones de progestina sola deben tomarse diariamente sin
interrupción para evitar el embarazo.
Anticonceptivos reversibles de acción prolongada (LARC)
Se dispone de varios dispositivos anticonceptivos liberadores de
fármacos que brindan una mayor eficacia al ofrecer tasas de embarazo
más bajas y menos fallas anticonceptivas. El cumplimiento por parte de la
paciente es mayor con los LARC, lo que demuestra que son formas más
efectivas de anticoncepción que una píldora anticonceptiva diaria. Estos
LARC proporcionan desde 1 semana (parche transdérmico de estradiol)
hasta 10 años (DIU de cobre) de anticoncepción altamente eficaz que
rivaliza con muchos procedimientos de esterilización permanente.
Con muchos métodos LARC, el La incidencia de embarazo
ectópico a menudo aumenta. si ocurre el embarazo. Además,
cada dispositivo o sistema anticonceptivo tiene su propio perfil
único en lo que respecta al mecanismo de acción,
efectos secundarios comunes y perfil de sangrado que pueden
limitar su uso en ciertas poblaciones de mujeres.
La anillo vaginal de etonongestrel / etinilestradiol ( norte anillo uva)
es un anillo flexible similar a una goma que se inserta en la vagina
durante 3 semanas. El anillo se quita durante 1 semana durante la cual la
mujer generalmente tendrá un período menstrual. Efectos secundarios
de N uvaring son similares a otras fórmulas anticonceptivas combinadas
de estrógeno / progestina.
La sistema transdérmico de norelgestromina / etinilestradiol
(O rtho mi vra) es un dispositivo anticonceptivo hormonal combinado de
estrógeno / progestina en forma de parche que se aplica sobre la piel. Se
aplica un nuevo parche en la piel de la parte superior del brazo, las
nalgas o el abdomen cada semana durante 3 semanas. No se aplica
ningún parche durante la semana 4 para permitir que ocurra la
menstruación. El parche transdérmico puede ser menos eficaz en la
prevención del embarazo en mujeres que pesan más de 198 libras. El
parche transdérmico tiene área más alta debajo de la curva ( AUC)
valores, concentraciones en estado estacionario más altas y concentraciones
máximas más bajas que los anticonceptivos orales.
Implante de etonogestrel ( norte explicación) es una varilla de
plástico flexible de 4 cm que contiene 68 mg de etonogestrel y 15
mg de sulfato de bario. El sulfato de bario se agrega al implante
para hacerlo radiopaco y facilitar su extracción una vez finalizada la
vida útil de 3 años del implante. El implante de etonogestrel emite
una dosis constante de progestina, que actúa para prevenir el
embarazo interfiriendo con la ovulación, espesando el moco cervical
y alterando el revestimiento del endometrio que previene la
implantación del blastocisto.
La DIU de cobre PAG aragard T 380 a) fue uno de los primeros LARC
que se desarrolló. Actúa para prevenir el embarazo mediante
mecanismos que tienen lugar tanto antes como después de que se
produzca la fecundación. Las alteraciones en la viabilidad y el transporte
tanto del esperma como del óvulo previenen el embarazo antes de la
fecundación. También se sabe que el cobre liberado por este DIU causa
daño o destrucción al óvulo después de la fertilización pero antes de la
implantación.
Similar en estructura al DIU de cobre, el dispositivo intrauterino de
levonorgestrel ( METRO irena, S kyla, L iletta) es un dispositivo en forma de
del embarazo. Estos DIU proporcionan efectos anticonceptivos de 3 a 5
años después de la colocación y pueden continuar funcionando
eficazmente hasta por 7 años, según el dispositivo. La satisfacción de la
paciente a menudo aumenta con este método anticonceptivo debido al
efecto deseable de una menstruación menos frecuente o amenorrea.
Anticonceptivos de emergencia
Los medicamentos que están disponibles para prevenir el embarazo después
de tener relaciones sexuales sin protección se denominan anticonceptivos de
emergencia. Preparaciones que contienen levonorgestrel también están
disponibles con o sin receta para usar como anticonceptivo de emergencia
(poscoital) en mujeres que no han estado tomando otro anticonceptivo. Estas
preparaciones consisten en una sola dosis de 1,5 mg de progestina levonorgestrel
PAG lan B, O nordeste- S tep),
o dos dosis de 0,75 mg (P lan B, N ext C hoice), con la primera dosis tomada dentro de
las 72 horas posteriores al coito y una segunda dosis tomada 12 horas después. El
uso de un anticonceptivo de emergencia suele causar náuseas y vómitos que puede
reducirse mediante la administración de un agente antiemético (por ejemplo,
prometazina). También puede causar dolor de cabeza, mareos, calambres en las
piernas, y
calambres abdominales. Se puede usar una prueba de embarazo en orina
para verificar la prevención del embarazo.
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción 393

Un segundo anticonceptivo de emergencia está disponible como acetato de Clomifeno

ulipristal mi lla). Uliprsital es un agonista / antagonista de progestina
aprobado para anticoncepción de emergencia después de relaciones sexuales
sin protección o una falla anticonceptiva conocida. Actualmente está
disponible solo con receta médica.
RECEPTOR DE ESTROGENO SELECTIVO
MODULADORES (SERMS)
La mayoría de los fármacos actúan como agonistas en un receptor y
activan el receptor y su vía de señalización, o como antagonistas y
bloquean el acceso del agonista al receptor, deteniendo la vía de
señalización. Sin embargo, esta simple clasificación binaria de la acción
del receptor de un fármaco no es válida para todos los fármacos. Varios
fármacos que actúan en los RE exhiben acción agonista o antagonista,
según el tejido que expresa los RE. Después de que los ligandos se unen
a los RE, la vía de señalización está regulada por cofactores de proteínas,
ya sean coactivadores para dar una respuesta estrogénica (agonista) o
correpresores para producir una respuesta antiestrogénica (antagonista).
La proporción de coactivadores y correpresores difiere en los tejidos
receptores de estrógenos y el cofactor predominante determina la
respuesta agonista o antagonista. Por ejemplo, como se comenta más
adelante, tamoxifeno se utiliza para la profilaxis del cáncer de mama,
donde antagoniza los efectos de los estrógenos en el tejido mamario y, al
mismo tiempo, ejerce efectos agonistas de estrógenos sobre el
revestimiento endometrial del útero y puede provocar hiperplasia
endometrial.
Los SERM que están actualmente aprobados para
farmacoterapia incluyen clomifeno, tamoxifeno, raloxifeno,
toremifeno, ospemifeno, y baxedoxifina.
Farmacocinética
El clomifeno se absorbe bien después de la administración oral. Sufre
biotransformación hepática y excreción biliar, y se elimina
mayoritariamente en las heces. Su semivida de eliminación prolongada
de aproximadamente 5 días es causada por una extensa unión a
proteínas plasmáticas, ciclos enterohepáticos y acumulación en tejidos
grasos.
Mecanismos e indicaciones
El clomifeno es un agonista de estrógeno débil y un antagonista
moderado de los estrógenos. Se usa para tratar infertilidad
anovulatoria, incluida la infertilidad asociada con Enfermedad de
ovario poliquístico. El clomifeno bloquea los RE en el hipotálamo y la
pituitaria y previene la inhibición por retroalimentación de los estrógenos
de la secreción de gonadotropinas ( Figura 34.4 ). Esto aumenta la
secreción de FSH y LH, lo que induce el desarrollo del folículo ovárico y la
ovulación.
Los pacientes aptos para la terapia con clomifeno a menudo tienen
un trastorno anovulatorio que se remonta a la pubertad, pero tienen un
eje funcional hipotalámico-pituitario-ovárico. El clomifeno tiene menos
éxito en mujeres que tienen niveles reducidos de estrógeno y es poco
probable que beneficie a las mujeres con niveles de FSH de 40 UI / L o
superiores, o mujeres con folículos ováricos ausentes o resistentes.
El tratamiento con clomifeno generalmente se inicia alrededor
del quinto día del ciclo después del inicio del sangrado uterino y
continúa durante 5 días. La ovulación se espera de 5 a 10 días
después de la última dosis de clomifeno y puede detectarse por

Aumento de la LH

Clomifeno legumbres
amplitud disminuida
(+ GnRH
M legumbres
ita
d
de frecuencia
cic
lo)

- Hipotálamo
Estrógeno
GnRH

Pituitaria
Progesterona
glándula

Ovario -

FSH y LH

F IGURE 34,4. El eje hipotalámico-pituitario-ovárico. Hormona estimuladora folicular ( FSH) y hormona luteinizante ( LH) se
liberan de la glándula pituitaria en respuesta a la hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH)
producido por neuronas hipotalámicas. Durante la fase folicular del ciclo menstrual, la FSH estimula el desarrollo de un folículo
ovárico y la secreción de estrógenos. El estrógeno aumenta la síntesis de LH pero inhibe su liberación hasta la mitad del ciclo,
cuando un aumento de LH se acompaña de un aumento más pequeño de la secreción de FSH, lo que conduce a la ovulación.
Durante la fase lútea, la progesterona producida por el cuerpo lúteo retroalimenta al hipotálamo para disminuir la frecuencia
de los pulsos de GnRH mientras actúa sobre la pituitaria para aumentar la amplitud de la secreción de LH. Juntas, estas acciones
producen pulsos de LH menos frecuentes de mayor amplitud. El clomifeno inhibe la retroalimentación de estrógenos y, por lo
tanto, aumenta la secreción de gonadotropinas en mujeres anovulatorias.
394 Sección VI Farmacología endocrina
monitorear la temperatura corporal basal, la secreción urinaria de LH, los
niveles plasmáticos de progesterona o la histología del endometrio. Sin
embargo, solo alrededor del 15% de las mujeres logran un embarazo con la
terapia con clomifeno. Los inhibidores de la aromatasa se han utilizado
recientemente para tratar la infertilidad y parecen tener una mejor tasa de
embarazo (ver más adelante).
Efectos adversos
Aproximadamente del 5% al 7% de las mujeres tratadas con clomifeno
tienen partos múltiples (gemelos en la gran mayoría de los casos). El
riesgo de partos múltiples se reduce si las mujeres comienzan con una
dosis más baja de clomifeno. Luego, la dosis se puede aumentar en cada
ciclo hasta que se produzca la ovulación.
Tamoxifeno
Farmacocinética
Tamoxifeno es un administrado por vía oral profármaco que se
absorbe bien en el intestino y luego se convierte en metabolitos
activos en el hígado, como el 4-hidroxitamoxifeno, que tiene una
afinidad de 30 a 100 veces mayor por el receptor de estrógeno que
el tamoxifeno. La vida media de eliminación terminal del tamoxifeno
es de aproximadamente 7 días. El tamoxifeno experimenta un ciclo
enterohepático y una excreción biliar de la misma manera que el
clomifeno.
Mecanismos e indicaciones
Al igual que otros SERM, los metabolitos activos del tamoxifeno tienen
propiedades tanto estrogénicas como antiestrogénicas. En tejido mamario,
4-hidroxitamoxifeno actúa como un antagonista del receptor de
estrógenos. Después de unirse competitivamente a los RE en las células
tumorales de mama, el 4-hidroxitamoxifeno forma un complejo de RE
que recluta correpresores de la transcripción de ADN para inhibir la
expresión de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano ( HER2) y otros factores de crecimiento del cáncer de mama.
Tamoxifeno inhibe la proliferación de células de cáncer de mama y
puede contribuir a la erradicación de las micrometástasis. El tamoxifeno
se usa principalmente para prevenir o tratar cáncer de mama en
pacientes con células tumorales que son positivas para el receptor de
estrógeno, y generalmente se usa en combinación con cirugía u otra
quimioterapia. En casos de cáncer de mama avanzado o metastásico, el
tamoxifeno se puede utilizar solo como tratamiento paliativo.
Efectos adversos
Tamoxifeno puede causar náuseas, vómitos, sofocos, sangrado
vaginal e irregularidades menstruales. Puede estimular la
proliferación de células endometriales, y aumenta el riesgo de cáncer
endometrial.
Toremifeno
Toremifeno es otro agonista / antagonista del receptor de estrógenos
(SERM) que actúa como antagonista en el tejido mamario y está indicado
para el tratamiento de cáncer de mama metastásico en mujeres
posmenopáusicas. Se administra por vía oral una vez al día y se convierte
en metabolitos menos activos. El toremifeno experimenta un ciclo
enterohepático y tiene una vida media de eliminación de 5 días. Al igual
que con el tamoxifeno, los sofocos, la sudoración y las náuseas son los
efectos adversos más comunes.
Raloxifeno
Raloxifeno es un SERM indicado para la prevención de
la osteoporosis ver Capítulo 36 ) y para reducir el riesgo de cáncer
de mama en mujeres posmenopáusicas. Actúa el raloxifeno
de una manera similar a la del tamoxifeno al producir
efectos similares al estrógeno en los huesos y metabolismo de los lípidos tiempo
antagonizando los efectos del estrógeno en el tejido mamario. Sin embargo, a
diferencia del tamoxifeno, el raloxifeno también actúa como antagonista de
estrógenos en el útero tejido. El raloxifeno aumenta el riesgo de accidente
cerebrovascular, embolia pulmonar, y La trombosis venosa profunda.
Ospemifeno
Ospemifeno está indicado para el tratamiento de dispareunia
moderada a severa dolor durante el coito), un síntoma de atrofia
vulvar y vaginal debido a la menopausia. Es un nuevo tipo de
agonista / antagonista de estrógenos (SERM) más potente con
efectos selectivos en los tejidos. Como todos los SERM, sus acciones
biológicas están mediadas por la unión a los RE. Esta unión da como
resultado la activación de las vías estrogénicas en algunos tejidos
(agonismo) y el bloqueo de las vías estrogénicas en otros
(antagonismo).
Bazedoxifeno
El bazedoxifeno es el SERM más nuevo de la misma clase química
que el ospemifeno. No está disponible como un solo agente, sino
solo en una formulación combinada de estrógenos conjugados con
baxedoxifina ( D uavee). Está aprobado para el tratamiento de VMS
moderado a severo asociado con la menopausia y para el prevención
de la osteoporosis posmenopáusica.
INHIBIDORES DE AROMATASA
El cáncer de mama a menudo responde a las hormonas, incluido el cáncer de
mama clasificado como receptor de estrógeno y / o progesterona positivo.
Este tipo de cáncer de mama ha respondido a una variedad de esfuerzos para
disminuir los niveles de estrógeno (p. Ej., Extirpación de los ovarios, una
ooforectomía) o para inhibir los efectos de los estrógenos, como con los SERM.
Estas intervenciones conducen a una disminución de la masa tumoral, un
retraso en la progresión y una mejor supervivencia en muchos pacientes.
En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan de los
andrógenos suprarrenales, principalmente la testosterona y la
androstenodiona, que son convertido en estrógenos en tejidos
periféricos y en tejido canceroso por el enzima aromatasa ver Higo.
34,1 ). Anastrozol y letrozol son no esteroides inhibidores de la aromatasa que
reducen los niveles circulantes de estrógeno y están indicados como
tratamientos de primera línea para pacientes localmente avanzados o
cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas. Al reducir los
niveles de estrógeno, estos medicamentos pueden detener la progresión del
cáncer de mama sensible al estrógeno. El anastrozol y el letrozol se absorben
bien después de la administración oral y tienen una vida media prolongada de
aproximadamente 2 días. Los inhibidores de la aromatasa se toleran bien, pero
pueden causar sofocos, náuseas, dolor de cabeza, sangrado vaginal y dolor de
espalda.
Recientemente, letrozol se ha utilizado para tratar la infertilidad
en mujeres anovulatorias, ya sea solo o en combinación con
gonadotropinas. El letrozol parece producir mejores tasas de
embarazo que el clomifeno.
ANTIPROGESTINAS
Mifepristona es un compuesto esteroide sintético que actúa como
antagonista del receptor de progesterona cuando la progesterona está
presente. En ausencia de progesterona, actúa como agonista parcial.
También es un antagonista competitivo del receptor de glucocorticoides
(ver Capítulo 33 ). La mifepristona está aprobada para
interrupción médica del embarazo hasta los 49 días de
gestación. Causa la ruptura de la decidua (el endometrio
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción
del útero gestante), lo que lleva al desprendimiento del
blastocisto del endometrio.
Mifepristona se administra como una dosis única seguida de una
prostaglandina (p. ej., misoprostol) 48 horas después para estimular las
contracciones uterinas (ver Capítulo 26 ). La mifepristona tiene una buena
biodisponibilidad oral. Después de la absorción, el fármaco se une en
gran medida a las proteínas plasmáticas, lo que contribuye a su vida
media prolongada de aproximadamente 22 horas. La mifepristona se
metaboliza en el hígado, se excreta en la bilis, experimenta un ciclo
enterohepático y finalmente se excreta en las heces.
Los principales efectos adversos de la mifepristona incluyen anorexia,
náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y sangrado uterino
abundante.
ANDRÓGENOS
Testosterona y metiltestosterona
Cuando se administra por vía oral, la testosterona se somete a un extenso
metabolismo de primer paso y debe administrarse por otras vías para lograr
niveles sanguíneos efectivos. Metiltestosterona se puede administrar por vía
oral, pero rara vez se usa porque el uso prolongado puede causar daño
hepático e insuficiencia hepática.
Hay geles y parches para la piel disponibles para la administración
transdérmica de testosterona y ésteres de testosterona de acción
prolongada (p. Ej., cipionato de testosterona) proporcionar niveles
plasmáticos efectivos durante varias semanas después de la inyección
intramuscular. A sistema bucal S triant) Se ha desarrollado que se adhiere
a la encía o al interior de la mejilla y proporciona una liberación sostenida
de testosterona para su absorción a través de la mucosa bucal durante
todo el día. Todas estas preparaciones se pueden utilizar para tratar hipogonadismo
danazol atrofia del tejido endometrial ectópico y alivia los síntomas de
causada por insuficiencia testicular primaria o secundaria a insuficiencia
pituitaria. En pacientes con hipopituitarismo, la testosterona debe
administrarse en combinación con la hormona del crecimiento para
obtener un efecto máximo sobre el crecimiento esquelético. En estos
pacientes, el andrógeno se agrega al régimen de tratamiento en el
momento de la pubertad y la dosis se aumenta gradualmente. La terapia
con testosterona también puede beneficiar a los hombres mayores con
deficiencia de testosterona al prevenir la osteoporosis y mejorar la
calidad de vida en general.
La testosterona se usa ocasionalmente en trastornos ginecológicos.
A veces se combina con estrógenos para TRH en mujeres
posmenopáusicas que experimentan sangrado endometrial
cuando solo se usa un estrógeno.
Esteroides anabólicos
Testosterona y sus derivados aumentar la masa muscular y la fuerza cuando
se usa en un programa de entrenamiento con pesas. Los esteroides anabólicos
son derivados sintéticos de la testosterona que tienen más actividad anabólica
que androgénica. La relación entre la actividad anabólica y la actividad
androgénica de la testosterona es 1: 1, mientras que la relación para algunos
andrógenos sintéticos es tan alta como 3: 1. Entre los ejemplos de esteroides
anabólicos se incluyen oxandrolona y
fluoximesterona.
Oxandrolona está aprobado como fármaco complementario para aumentar el
aumento de peso después de la pérdida de peso de cirugía, infecciones crónicas o
traumatismos graves. También está indicado para revertir el catabolismo
después de la administración crónica de corticosteroides y para el
alivio del dolor de huesos que puede ocurrir con la osteoporosis.
Fluoximesterona es un andrógeno sintético y está indicado para
la terapia de reemplazo en condiciones asociadas con una
deficiencia o ausencia de testosterona endógena. Está aprobado
para el tratamiento de hipogonadismo primario congénito o
adquirido); fallo testicular debido a criptorquidia, bilateral
395
torsión, orquitis, síndrome de testículo desaparecido u orquidectomía;
hipogonadismo hipogonadotrópico congénito o adquirido),
deficiencia idiopática de gonadotropina u hormona liberadora de
hormona luteinizante (LHRH), o pubertad retrasada.
Los atletas han utilizado esteroides anabólicos para aumentar la masa
corporal, la fuerza, y desempeño físico. Este tipo de uso ha sido prohibido por
organizaciones deportivas como el Comité Olímpico Internacional. Las grandes dosis
de esteroides anabólicos que se utilizan a menudo para este propósito pueden
provocar una serie de efectos adversos, que incluyen ruptura de tendón, disfunción
o insuficiencia hepática, ictericia colestásica, aumento de la agresividad, síntomas
psicóticos, acné, disminución del tamaño y función testicular e impotencia. En los
adolescentes, los fármacos androgénicos pueden causar cierre de epífisis y cese
prematuro del crecimiento. En las mujeres, el uso excesivo de andrógenos puede
provocar masculinización, hirsutismo, voz más grave e irregularidades menstruales.
El problema de abuso de esteroides anabólicos
se discute más en Capitulo 25 .
Danazol
Danazol es un esteroide sintético con actividad androgénica débil. Se utiliza en
el tratamiento de varios trastornos ginecológicos debido a su capacidad para
causar inhibición por retroalimentación de la secreción de gonadotropina
pituitaria y Disminución de la secreción de estrógenos.
El danazol se ha utilizado para tratar endometriosis, una condición
caracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad
endometrial, aunque ha sido reemplazado en gran medida para este
propósito por los agonistas de GnRH (ver Capítulo 31 ). Causas del
la enfermedad.
El danazol también se ha utilizado para tratar enfermedad fibroquística
de la mama debido a su capacidad para disminuir la producción de
estrógenos y el crecimiento de tejido mamario anormal. En mujeres con
sangrado menstrual abundante, El tratamiento con danazol produce
atrofia endometrial y reduce la pérdida de sangre menstrual. Además, el
danazol también se usa para tratar angioedema hereditario,
un trastorno causado por la deficiencia de un inhibidor del primer componente
del complemento (una cascada de proteínas plasmáticas involucradas en la
inmunidad a patógenos) que causa hinchazón de la cara, las vías
respiratorias, los brazos y las piernas. El danazol previene los ataques de
este trastorno tanto en hombres como en mujeres al aumentar los niveles de inhibidor
de esterasa de primer componente por un mecanismo desconocido.
Los efectos adversos comunes del danazol incluyen hirsutismo leve, piel
grasa, acné e irregularidades menstruales. El fármaco también puede provocar
hipercolesterolemia, hepatotoxicidad y episodios tromboembólicos, incluido el
accidente cerebrovascular. El danazol es teratogénico
y no debe administrarse a mujeres embarazadas.
ANTIANDRÓGENOS
Se han desarrollado y utilizado varios tipos de antagonistas de andrógenos en
el tratamiento de trastornos de la próstata, calvicie de patrón masculino, y
otras condiciones. Estos fármacos actúan a través de una variedad de
mecanismos, que incluyen la inhibición de la secreción de LH, la síntesis de
testosterona, Síntesis de DHT, y antagonismo de los receptores de
andrógenos.
Análogos de hormonas liberadoras de gonadotropina
Cuando un análogo de GnRH se administra de forma continua en
lugar de pulsátil, reduce la secreción de LH por parte de la hipófisis
y, por lo tanto, reduce la producción de testosterona por los
testículos.
396 Sección VI Farmacología endocrina
Los análogos de GnRH incluyen leuprolida, un agente discutido en Capítulo valerato de estradiol para administración
31 . La leuprolida se ha utilizado con éxito en el tratamiento de
enfermedades inoperables. Cancer de prostata. Debido a que la
leuprolida aumenta la producción de LH y testosterona cuando se
administra por primera vez, el fármaco a veces se administra en
combinación con un antagonista del receptor de andrógenos (p. Ej., flutamida). hipogonadismo.
El bloqueo de andrógenos combinado con un análogo de GnRH y un
antagonista del receptor de andrógenos (ver más adelante) prolonga el
período sin progresión y la duración de la supervivencia en hombres con
cáncer de próstata avanzado.
Antagonistas de los receptores de andrógenos
Flutamida, bicalutamida, enzalutamida, y nilutamida son
agentes no esteroides que compiten con la testosterona por el
receptor de andrógenos. Estos medicamentos se utilizan en
combinación con un análogo sintético de GnRH para tratar próstata
cáncer. Por ejemplo, la bicalutamida se usa con un análogo de GnRH
para el tratamiento del carcinoma metastásico de próstata en estadio D2.
En un estudio, la enzalutamida produjo una supervivencia sin progresión
de 12 meses del 65% frente al 14% en los que recibieron un placebo.
Después de 22 meses de tratamiento, el 28% de los hombres que
recibieron enzalutamida habían muerto frente al 35% del grupo placebo.
Los efectos adversos de estos fármacos incluyen náuseas, ginecomastia,
impotencia, sofocos y hepatitis.
5 α- Inhibidores de reductasa
Finasterida y dutasterida son derivados sintéticos de testosterona que
bloquean 5 α- reductasa y disminuyen la síntesis de DHT en la glándula
prostática, la piel y otros tejidos diana. Los fármacos se administran por
vía oral, sufren metabolismo hepático y se eliminan en las heces. La
finasterida tiene una vida media de aproximadamente 8 horas y reduce
la síntesis de DHT durante aproximadamente 24 horas.
La finasterida y la dutasterida se utilizan para tratar los síntomas
hiperplasia prostática benigna (HPB). Los fármacos reducen el
volumen prostático y pueden retrasar la progresión de la HPB. En los
hombres con HPB, mejoran el flujo urinario y disminuyen el riesgo de
retención urinaria. Los inhibidores de la reductasa a veces se usan en
combinación con un α- antagonista de los receptores adrenérgicos, como
tamsulosina (ver Capítulo 9 ). La finasterida también se utiliza para el
tratamiento de calvicie de patrón masculino.
Finasterida y dutasterida se usan fuera de etiqueta para prevenir el
cáncer de próstata. Sin embargo, los estudios muestran que los
medicamentos reducen el riesgo de cánceres menos agresivos, pero
parecen aumentar el riesgo de cánceres más agresivos y potencialmente
mortales. Este efecto resultó en un caso adicional de cáncer de próstata
de grado alto por cada tres o cuatro cánceres de grado inferior que se
previnieron. Por lo tanto, la detección temprana del cáncer de próstata
mediante la prueba del antígeno prostático específico (PSA) y el tacto
rectal, seguido de la terapia adecuada, puede ser el mejor enfoque para
el cáncer de próstata para la mayoría de los hombres.
Los efectos adversos de finasterida y dutasterida incluyen
disfunción eréctil, disminución de la libido, y ginecomastia
pero estos efectos ocurren solo en unos pocos hombres y tienden a disminuir con el
tiempo.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Las preparaciones de estradiol incluyen parches cutáneos para
administración transdérmica, estradiol micronizado para
administración oral y cipionato de estradiol y
intramuscular u oral.
• Los estrógenos equinos conjugados son ésteres de sulfato
de estrona y equilina. Se utilizan para la TRH en mujeres
posmenopáusicas y para tratar otras formas de
• En las mujeres menopáusicas, los estrógenos alivian los síntomas
vasomotores y protegen contra la osteoporosis. Ensayos clínicos
recientes sugieren que los estrógenos pueden prevenir
enfermedades cardiovasculares en jóvenes sanos.
mujeres menopáusicas, pero puede aumentar la enfermedad
cardiovascular en mujeres mayores.
• Los etinil derivados del estradiol (etinilestradiol y mestranol)
tienen una mayor biodisponibilidad oral y una vida media más
prolongada que el estradiol. Se utilizan principalmente en
anticonceptivos orales.
• Los derivados de la progesterona (p. Ej., Acetato de
medroxiprogesterona [MPA]) se utilizan principalmente en
combinación con estrógenos en la TRH para reducir la
hiperplasia endometrial y el riesgo de cáncer de endometrio.
También se utilizan para suprimir la función ovárica en el
tratamiento de la dismenorrea, la endometriosis y el sangrado
uterino, así como para la anticoncepción. Las progestinas
• sintéticas, incluida la noretindrona, se utilizan principalmente en
anticonceptivos, incluidos los anticonceptivos combinados de
estrógeno y progestina y los anticonceptivos de progestina sola.
• El norgestrel es la progestina más androgénica, el
desogestrel es uno de los menos androgénicos y la
drospirenona tiene propiedades antiandrogénicas y
actividad antimineralocorticoide.
• Los anticonceptivos hormonales actúan principalmente inhibiendo la
secreción de gonadotropinas y la ovulación. También afectan la
viscosidad del moco, el transporte de espermatozoides y la histología
del endometrio.
• Los anticonceptivos se han asociado con un mayor
riesgo de hipertensión, trastornos
tromboembólicos y cálculos biliares. El riesgo de
el tromboembolismo se reduce sustancialmente con
preparaciones que contienen dosis bajas de estrógeno.
• Algunos de los anticonceptivos de progestina sola se
administran como implantes o inyecciones de acción
prolongada, y otros se administran como tabletas orales para
la anticoncepción preventiva y de emergencia. Los efectos
adversos incluyen manchado frecuente y amenorrea.
• El tamoxifeno, un antiestrógeno que se usa principalmente para
tratar el cáncer de mama, se administra en combinación con
cirugía y otra quimioterapia.
• El anastrozol y el letrozol, inhibidores de la aromatasa que
disminuyen la síntesis de estrógenos, se usan para tratar el
cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.
• El clomifeno es un antiestrógeno que se usa para tratar la
infertilidad anovulatoria. Al reducir la inhibición por
retroalimentación de estrógenos de la secreción de
gonadotropinas, el clomifeno aumenta la secreción de
gonadotropinas y estimula la ovulación.
• El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos
que actúa como antagonista de los estrógenos en el tejido mamario y
uterino. El fármaco produce efectos similares al estrógeno sobre el
metabolismo óseo y reduce el riesgo de osteoporosis.
 Capítulo 34 Fármacos que afectan la fertilidad y la reproducción 397

• La mifepristona es una antiprogestina que se usa para la 3. Un hombre está tomando nilutamida para el cáncer de próstata. ¿Qué
interrupción médica del embarazo intrauterino. efecto adverso es más probable que ocurra en personas que toman este
• Las preparaciones de testosterona se utilizan principalmente para tratar medicamento?
el hipogonadismo. (A) sensibilidad en los senos
• La flutamida y otros antagonistas de los receptores de (B) alopecia
andrógenos se utilizan para tratar el cáncer de próstata, a (C) glaucoma
menudo en combinación con un agonista de GnRH (p. Ej., (D) La trombosis venosa profunda
• Leuprolida). Finasterida y dutasterida son 5 α- inhibidores de la (MI) Sofocos
reductasa que bloquean la formación de DHT. Se utilizan para 4. Una mujer está tomando noretindrona diariamente como método
tratar la BPH y la calvicie de patrón masculino y para prevenir el anticonceptivo. ¿Qué efecto adverso está asociado con este agente?
cáncer de próstata.
(A) Tromboembolismo venoso
(B) ciclos menstruales irregulares
Preguntas de revisión (C) Sofocos
(D) aumento de senos
1. ¿El raloxifeno está indicado para el tratamiento de qué (MI) hipertensión
trastorno? 5. ¿Qué receptores hormonales bloquea la
(A) tromboembolismo drospirenona?
(B) osteoporosis (A) receptores de aldosterona y andrógenos
(C) síntomas de la menopausia (B) receptores de estrógeno y progestina
(D) endometriosis (C) solo receptores de progestina
(MI) anticoncepción (D) solo receptores de gonadotropina
2. ¿Se incluye una progestina en los regímenes de THS (MI) solo receptores de glucocorticoides
para prevenir cuál de los siguientes efectos adversos?
(A) cáncer de mama
(B) cáncer endometrial
(C) infarto de miocardio
(D) carrera
(MI) niveles elevados de colesterol
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 35
CAPÍTULO
Medicamentos para la diabetes

CLASIFICACIÓN DE AGENTES ANTIDIABÉTICOS el glucagón aumenta la producción de glucosa hepática y la

concentración de glucosa en sangre. Diabetes mellitus ( en lo sucesivo,
Preparaciones de insulina diabetes) resulta de una secreción inadecuada de insulina o una actividad
• Ver Cuadro 35.1 de la insulina que no es suficiente para mantener concentraciones
normales de glucosa en sangre.
Secretagogos de insulina
• Glipizida (G LUCOTROL) a Insulina
• Repaglinida (P ALEATORIO) B Como se muestra en Recuadro 35.1 , proinsulina se convierte en insulina
y Péptido C. La insulina consta de dos cadenas de péptidos (la
Inhibidores de la absorción de carbohidratos cadena A y la cadena B), que están unidas por dos puentes disulfuro
• Acarbosa (P RECOSE) C (-SS-). Aunque tanto la insulina como el péptido C se liberan en
respuesta al aumento de las concentraciones de glucosa, se
Sensibilizadores de insulina desconoce la función fisiológica del péptido C.
• Metformina (G LUCOFAGO)
• Pioglitazona (A CTOS) D Secreción
La secreción de insulina tiene componentes basales y estimulados por las comidas.
Miméticos de incretina La liberación de insulina es activada por aumento de la glucosa en sangre

• Exenatida (B YETTA) mi concentración que sigue a la digestión y absorción de carbohidratos

• Sitagliptina (J ANUVIA) F ( Fig. 35.1A y 35.1B ). La insulina se libera a una tasa de 1 unidad (U)
por 10 g de carbohidratos en la dieta, y su nivel generalmente
Amilina mimética alcanza su punto máximo dentro de 1 hora después de comer. La
• Pramlintida (S YMLIN) insulina promueve la captación y el almacenamiento de glucosa.
y otros nutrientes ingeridos, y las concentraciones plasmáticas
Inhibidores de la reabsorción de glucosa renal posprandiales (posprandiales) de insulina y glucosa vuelven a los
• Canagliflozina (I NVOCANA) gramo niveles preprandiales (preprandiales) en 2 horas. La secreción basal,
que suele oscilar entre 0,5 y 1 U de insulina por hora, sirve para
Agonista de la dopamina retardar la producción de glucosa hepática durante el estado
• Bromocriptina (C YCLOSET) postabsorbente.

a También glimepirida (A MARYL), gliburida (D I A B ETA), y la formulación combinada de

gliburida con metform (G LUCOVANCE).
B También nateglinida (S TARLIX).
C También miglitol (G LYSET).
D También rosiglitazona (A VANDIA).
mi También albiglutida (T ANZEUM), dulaglutida (T RULICIDAD), liraglutida (V ICTOZA), y lixisenatida
(A DLYXIN). La exenatida de liberación prolongada inyectable también se comercializa
como B YDUREON.
F También linagliptina (T RADJENTA), saxagliptina (O NGLYZA), y alogliptina (N ESINA).
Los productos combinados de linagliptina con metformina (J ENTADUETO), y
sitagliptina con metformina (J ANUMET y J ANUMET XR), así como sitagliptina con la
estatina simvastatina (J UVISYNC) también están disponibles.
gramo También dapagliflozina (F ARXIGA, X IGDUO XR), empagliflozina (J ARDIANZO), y los
productos combinados canagliflozina con metformina (I NVOKAMET),
empagliflozina con metformina (S YNJARDY), y dapagliflozina con
metformina (X IGDUO XR).
INFORMACIÓN GENERAL
Hormonas pancreáticas
Las hormonas secretadas por el páncreas endocrino se producen en
grupos de células llamadas Islotes de Langerhans.
Estos islotes contienen tres tipos principales de células secretoras de
hormonas. La alfa las células producen glucagón, la beta las células producen
insulina y amilina y el delta las células secretan somatostatina.
La insulina promueve la captación, el uso y el almacenamiento de glucosa y,
por lo tanto, reduce la concentración de glucosa en plasma, mientras que
Efectos fisiológicos
La insulina a veces se denomina " hormona de almacenamiento ”Porque
promueve la formación de glucógeno, triglicéridos y proteínas mientras inhibe
su degradación.
La insulina tiene varias acciones importantes en el hígado, el
órgano que normalmente sirve como fuente principal de glucosa en
sangre para abastecer al cerebro en estado de ayuno. El hígado
proporciona glucosa en sangre a través de los procesos de
gluconeogénesis (formación de glucosa a partir de aminoácidos) y
glucogenólisis (degradación del glucógeno). La insulina estimula las
enzimas involucradas en la síntesis de glucógeno mientras inhibe las
enzimas glucogenolíticas y gluconeogénicas, lo que reduce la
producción de glucosa por el hígado.
La insulina promueve la absorción de glucosa por músculo esquelético
y tejido adiposo activando un transportador de glucosa en estos tejidos
llamado GLUT4. El músculo esquelético y el tejido adiposo dependen de
la insulina para la captación de glucosa, mientras que el cerebro puede
utilizar la glucosa en sangre en ausencia de insulina. Al promover la
absorción de glucosa, la insulina facilita el metabolismo de la glucosa
para proporcionar energía para la contracción del músculo esquelético y
estimula la síntesis de glucógeno. En el tejido adiposo, la insulina
aumenta la conversión de glucosa en ácidos grasos para su
almacenamiento como triglicéridos. También promueve la absorción y
esterificación de ácidos grasos e inhibe la lipólisis (la

399
400 Sección VI Farmacología endocrina

TABLA 35.1 Inicio de acción, efecto pico y personas en los Estados Unidos y alrededor de 350 millones en todo el mundo.
Duración de la acción de las preparaciones de Las dos formas principales de diabetes son el tipo 1 y el tipo 2, y este último
insulina después de la administración subcutánea representa aproximadamente el 85% de los casos de diabetes.
Administración o inhalación Diabetes tipo 1 por lo general tiene su inicio antes de los 30
TIPO DE INSULINA COMIENZO CIMA DURACIÓN años de edad, con una mediana de aparición de 12 años de edad. Se
cree que es una enfermedad autoinmune provocada por una
Insulina de acción rápida
Insulina aspart (N OVO L OG) 10-20 min 40–50 min 3-5 h infección viral u otro factor ambiental. La destrucción resultante de
páncreas β células que provocan una grave deficiencia de insulina y
Insulina lispro (H UMALOG) 15-30 min 30–90 min 3-5 h
una producción excesiva de cetonas, lo que provoca cetonemia y
Insulina glulisina (A PIDRA) 20-30 min 30–90 min 1–2,5 h cetoacidosis Las personas con diabetes tipo 1 necesitan insulina
Insulina de acción corta exógena para sobrevivir.
Insulina regular 30–60 min 2a5h 5-8 h Diabetes tipo 2 ( Recuadro 35.2 ) es una enfermedad heterogénea
(H UMULIN R) que generalmente tiene su inicio después de que el paciente alcanza los
Insulina de acción intermedia 30 años de edad y a menudo se asocia con un grado significativo de
Insulina isofana (NPH) 1-2 h 4 a 12 h 18-24 h resistencia a la insulina y obesidad. La resistencia a la insulina puede
Insulina de acción prolongada ser causada por la presencia de anticuerpos de insulina o por defectos en
Insulina glargina (L ANTUS) 1 a 1,5 h Ninguno 20-24 h los receptores de insulina y los mecanismos de transducción de señales
Insulina detemir (L EVEMIR) 1-2 h 6a8h Hasta 24 h en los órganos diana. Los pacientes con diabetes tipo 2 son menos
susceptibles a desarrollar cetonemia y cetoacidosis que los pacientes con
Insulina degludec (T RESIBA) 1-2 h Ninguno >24 h
tipo 1. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen
Insulina inhalada
concentraciones normales o elevadas de insulina y no necesitan insulina
Polvo de insulina humana 5 a 10 min 1 hora 5–10 h
(A FREZZA) exógena para sobrevivir. La diabetes tipo 2 generalmente se trata con
medicamentos antidiabéticos orales en combinación con modificaciones
NPH, Protamina neutra Hagedorn.
en la dieta y ejercicio, pero algunos pacientes se benefician del
tratamiento con insulina. Se ha identificado una gran cantidad de
conversión de triglicéridos en ácidos grasos). En el músculo esquelético, la mutaciones genéticas que influyen en el desarrollo de la diabetes tipo 2.
insulina inhibe el catabolismo de proteínas y la producción de aminoácidos.
Las formas adicionales de diabetes incluyen diabetes gestacional,
Mecanismos de acción que tiene su inicio durante el embarazo, y diabetes secundaria,
La insulina se une a receptores de insulina ubicado en la que se produce en asociación con otros trastornos endocrinos o con
membrana plasmática de las células diana, que son principalmente la exposición a fármacos o agentes químicos tóxicos para el
células del hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. El dominio páncreas.
intracelular del receptor de insulina tiene tirosina quinasa ( transferencia
Fisiopatología
de fosfato), y la activación de estos receptores conduce a la tirosina fosforilación
de las proteínas del sustrato del receptor de insulina ( ISP). A su Las primeras manifestaciones de la diabetes son anomalías
vez, los ISP fosforilados regulan la metabólicas que resultan de la falta de insulina, mientras que las
expresión y actividad de enzimas clave del metabolismo de complicaciones a largo plazo de la diabetes resultan en parte de la
carbohidratos, lípidos y proteínas, así como enzimas involucradas en glicosilación no enzimática de proteínas, principalmente en el
funciones cardiovasculares y otras funciones fisiológicas. Por sistema cardiovascular, lo que conduce a disfunción endotelial y
ejemplo, las proteínas sustrato de insulina activadas aumentan la cardíaca, aterosclerosis y otros. problemas. El porcentaje de
síntesis de proteínas ribosómicas y promueven la traducción del hemoglobina glicosilada ( hemoglobina A 1c) se utiliza como marcador clínico del
ARN mensajero que codifica las enzimas metabólicas. Además, la control a largo plazo de la glucemia en personas con
fosforilación de ISP aumenta la inserción de transportador de diabetes.
glucosa GLUT4 moléculas en las membranas celulares del tejido La anomalías metabólicas agudas que ocurren en la diabetes no
muscular y adiposo, lo que permite aumento de la absorción de tratada son el resultado de una disminución de la captación de glucosa
glucosa en estas celdas. por el tejido muscular y adiposo, aumento de la producción hepática de
glucosa, aumento del catabolismo de proteínas en el tejido muscular y
Glucagón aumento de la lipólisis y liberación de ácidos grasos del tejido adiposo.
El glucagón es producido por α células del páncreas en respuesta a disminución
Una reducción en el uso de glucosa combinada con un aumento en la
de la glucosa en sangre concentraciones. Activa la glucogenólisis y producción de glucosa hepática conduce a hiperglucemia. La
la gluconeogénesis y aumenta la producción de glucosa hepática. hiperglucemia puede causar glucosuria (glucosa en la orina), diuresis
Los pacientes con diabetes continúan produciendo glucagón y el osmótica, poliuria (formación excesiva de orina) y polidipsia (ingesta
desequilibrio entre el glucagón y la insulina es un factor que excesiva de agua). Estos trastornos conducen a la deshidratación y la
contribuye a las alteraciones metabólicas de esta enfermedad. El pérdida de calorías y peso. Por estas razones, la diabetes se ha descrito
glucagón está disponible en una formulación para como "inanición en medio de la abundancia".
inyección subcutánea utilizado para contrarrestar las reacciones En pacientes con diabetes tipo 1, la ausencia de insulina
hipoglucémicas en pacientes con diabetes. acelera la lipólisis y esto conduce a una mayor producción de
cetonas (ácido acetoacético, acetona y β- ácido hidroxibutírico)
DIABETES en el hígado. Cuando el cuerpo ya no puede metabolizar estas
Clasificación cetonas, los cetoácidos se excretan en la orina. Estos trastornos
La diabetes se caracteriza por concentraciones elevadas de glucosa en sangre pueden eventualmente conducir a cetoacidosis, aliento con
basal y posprandial. Afecta a unos 25 millones acetona, respiración anormal, agotamiento de electrolitos,
 Capítulo 35 Medicamentos para la diabetes 401

RECUADRO 35.1 ESTRUCTURAS DE LAS MOLÉCULAS DE PROINSULINA E INSULINA

La preproinsulina se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso
del páncreas. β células, y la proinsulina se forma por escisión
enzimática de esta molécula precursora. Luego, la proinsulina se
transporta al aparato de Golgi y se convierte en insulina y péptido
C (péptido de conexión) mediante la eliminación de cuatro amino
ácidos (enlace dipéptido). La insulina y el péptido C se envasan en gránulos de
almacenamiento hasta que se liberan en cantidades equimolares en respuesta al
aumento de las concentraciones de glucosa.
La insulina consta de una cadena A de 21 aminoácidos y una cadena B de
30 aminoácidos unidas por dos puentes disulfuro.

Leu Pro Gln Leu Ser Gly Ala

Ala Gly
Leu Pro
Glu Gly
Péptido C
Gly Gly
Ser Gly
Leu Leu
31
Gln Glu
Lys Val
Dipéptido
Arg enlace Gln

1 Gly - COOH Gly

Ile Asn 21 Val

Val Cys Gln

Glu Tyr Leu

NUEVA HAMPSHIRE 2 -

Gln Asn Áspid

Phe
1 Cys S Glu Glu
Insulina
Val S
Cys Una cadena Leu
Thr Ala
Asn Gln
Ser Tyr
Gln Ile Cys Ser Leu Glu 1
S Dipéptido
10 S Arg
Su S enlace
Leu Arg
S
Cys Thr
30
Gly Lys
Ser Pro
Su Insulina Thr
Leu Tyr
10 Val
Cadena B
Phe
Glu Phe
Ala Gly
Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg

20

Las diferencias en la composición de aminoácidos de las insulinas

se muestran en la siguiente tabla.

Posición de la cadena

Tipo de insulina A-21 B-3 B-28 B-29 B-30

Insulina humana Asparagina Asparagina Prolina Lisina Treonina
Insulina aspart Asparagina Asparagina Aspartato Lisina Treonina
Insulina lispro Asparagina Asparagina Lisina Prolina Treonina
Insulina glulisina Asparagina Lisina Prolina Glutamato Treonina
Insulina glargina Glicina Asparagina Prolina Lisina Treonina *
Insulina detemir Asparagina Asparagina Prolina Lisina † Ninguno
Insulina degludec Asparagina Asparagina Prolina Lisina ‡ Ninguno

* Se unen dos residuos de arginina adicionales a la treonina en B-30.

† A este aminoácido se le une una cadena de ácido graso de 14 carbonos y se omite la treonina en B-30.
‡ El ácido glutámico y un ácido graso de 16 carbonos se unen a este aminoácido y se omite la treonina en B-30.
402 Sección VI Farmacología endocrina

A Concentraciones normales de glucosa en plasma

150 Glucosa estimulada por comidas

100 Glucosa basal

(mg / dL)
Glucosa

50

B Concentraciones normales de insulina en plasma

50
Insulina estimulada por comidas
( µ U / mL)
Insulina

25
Insulina basal

C Concentraciones plasmáticas de insulina con tratamiento con insulina de acción rápida y prolongada

50
( µ U / mL)

Insulina de acción rápida

Insulina

25
Insulina de acción prolongada

D Concentraciones plasmáticas de insulina con tratamiento regular con insulina mediante una bomba de insulina

50 Bolo estimulado por el paciente

( µ U / mL)
Insulina

25 Infusión continua

0
6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6
SOY PM SOY

Desayuno Almuerzo Cena

F IGURE 35.1. Evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina. A, Las concentraciones de glucosa en plasma
resultan de la producción de glucosa hepática en ayunas y de la digestión y absorción de carbohidratos después de las comidas. B, Los
niveles de insulina en plasma son el resultado de un nivel basal de secreción de insulina durante el día y de la secreción estimulada por
glucosa después de las comidas. C, Niveles de insulina resultantes de inyecciones diarias de insulina de acción prolongada para
proporcionar el requerimiento de insulina basal e inyecciones de insulina de acción rápida antes de las comidas para controlar la glucemia
posprandial en individuos con diabetes tipo 1. D, Niveles de insulina obtenidos con bomba de insulina. La bomba administra una infusión
constante de insulina regular para cumplir con el requerimiento de insulina basal, y el paciente activa pequeñas inyecciones en bolo de
insulina antes de las comidas, antes de los refrigerios y antes de acostarse.

vómitos, coma y muerte. La deficiencia de insulina también conduce a un
mayor catabolismo de proteínas y una mayor pérdida de nitrógeno en la
orina.
La complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen
complicaciones microvasculares, como nefropatía y retinopatía;
complicaciones macrovasculares, como enfermedad cerebrovascular,
enfermedad de las arterias coronarias, y enfermedad vascular periférica;
y complicaciones neuropáticas, como motor sensorial, y
trastornos neuropáticos autónomos.
Aunque todas las complicaciones de la diabetes contribuyen
significativamente a la morbilidad, la causa de muerte más prevalente
es la enfermedad de las arterias coronarias. Los pacientes con diabetes a menudo desarrollan
hipertensión y dislipidemia caracterizado por una disminución en el
nivel de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y un
aumento en el nivel de triglicéridos. Además, la diabetes parece ser un
factor de riesgo de enfermedad de las arterias coronarias
independientemente de otros factores de riesgo como el tabaquismo, la
hipertensión y la dislipidemia. Por estas razones, los pacientes con
diabetes deben hacer ejercicio con regularidad, adherirse estrictamente
a las pautas dietéticas y cumplir con las intervenciones farmacológicas
para controlar la hipertensión y la dislipidemia y lograr concentraciones
de glucosa en sangre casi normales.

RECUADRO 35.2 UN CASO DE POSTPRANDIAL
HIPERGLUCEMIA
PRESENTACIÓN DEL CASO
A un hombre de 52 años con antecedentes de diabetes tipo 2 desde hace 8
años le preocupa que su diabetes no esté bien controlada. Ha comenzado
un programa de ejercicio regular y ha perdido 12 libras.
Su A 1c el nivel es ahora 8.0%, por debajo del 8.4% en la
determinación anterior. Ya está tomando dosis máximas de met-
formin y glipizide, y ha estado tomando insulina glargina todas las noches
durante los últimos 3 meses. Sus valores de glucosa en sangre
autocontrolados muestran que sus valores de glucosa en sangre en
ayunas (FBG) son bastante buenos, pero sus valores de glucosa
posprandial (PPG) a menudo son altos después del desayuno y el
almuerzo, oscilando entre 158 y 230 mg / dL (los valores normales son
menores). de 140). Sus valores de PPG vespertinos suelen ser aceptables.
Con base en estos hallazgos, su proveedor de atención médica sugiere que
reduzca la ingesta de carbohidratos en el desayuno y el almuerzo o
agregue una preparación de insulina de acción rápida antes de estas
comidas. Después de considerar su dieta y nivel de actividad, el hombre
decide usar insulina aspart antes del desayuno y el almuerzo y ajustar la
dosis en función de los valores de PPG.
DISCUSIÓN DEL CASO
La glucosa en sangre autocontrolada (AMG) es una de las herramientas
más efectivas disponibles para ayudar a los pacientes a lograr una
control glucémico y objetivo A 1c niveles. Sin embargo, los estudios
muestran que un gran porcentaje de personas con diabetes no siguen
pautas recomendadas para SMBG. Los obstáculos para el uso eficaz de
SMBG incluyen la negación del paciente y la falta de voluntad para adoptar
los cambios indicados por los datos de SMBG, la falta de confianza del
paciente en su capacidad para usar los datos de SMBG y el costo,
inconveniencia y malestar físico de SMBG. No es de extrañar que la
educación del paciente sea el factor más importante que determina el uso
exitoso de la AMG. Los monitores de glucosa en sangre permiten a los
pacientes obtener un registro de los niveles de glucosa en los que basar
sus decisiones dietéticas y de tratamiento. Los valores de glucosa antes y
después de las comidas se pueden utilizar para guiar la selección y el
ajuste de la terapia con insulina. Las insulinas de acción rápida como la
insulina aspart e insulina lispro pueden ayudar a los pacientes a controlar
los niveles de PPG, mientras que las insulinas de acción prolongada como
la insulina glargina e insulina detemir pueden mejorar los valores de FBG y
el control glucémico general.
PREPARADOS DE INSULINA
Las preparaciones de insulina se utilizan para tratar a todos los pacientes con
diabetes tipo 1 y alrededor de un tercio de los pacientes con diabetes tipo 2. La
insulina también se usa para tratar a mujeres embarazadas con diabetes
gestacional.
Durante muchos años, la insulina se obtuvo del páncreas de
cerdo y res. Más recientemente, insulina humana ha sido producido
por la expresión del gen de la insulina humana en Escherichia coli
o levadura usando tecnología de ADN recombinante. Es menos probable
que la insulina humana provoque antibióticos de insulina que provoquen
resistencia a la insulina que la insulina de cerdo o de res, y es menos
probable que cause reacciones alérgicas o lipodistrofia en los lugares de
inyección. La última innovación en la terapia con insulina ha sido el
desarrollo de análogos de insulina humana que superan algunas de las
limitaciones de la insulina humana nativa como agente terapéutico. Estos
análogos tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas y
proporcionan niveles de insulina más fisiológicos que las preparaciones
de insulina nativa. Los análogos de la insulina se comentan más adelante.
La concentración de preparaciones de insulina se expresa como
el número de unidades de insulina por mililitro de solución o
Capítulo 35 Medicamentos para la diabetes 403
suspensión. La Farmacopea de los Estados Unidos ( USP) define 1 unidad
(U) como la cantidad de insulina necesaria para disminuir la
concentración de glucosa en sangre en una cantidad definida en un
conejo en ayunas. Las preparaciones de insulina que utilizan la mayoría
de las personas con diabetes contienen 100 U / ml. La insulina regular
también está disponible en una preparación concentrada que contiene
500 U / mL para uso de personas con resistencia a la insulina que
requieren más de 100 U en una sola inyección.
Administración y absorción
La insulina suele ser inyectado por vía subcutánea o administrado por infusión
subcutánea continua con una bomba de insulina. También se
encuentran disponibles preparaciones de insulina para inhalación. La
absorción de insulina es más rápida en el lugar de la inyección abdominal
y progresivamente más lenta en los lugares del brazo, el muslo y las
nalgas. Debido a que las inyecciones repetidas en el mismo sitio pueden
contribuir a reacciones tisulares (lipodistrofia) que afectan la tasa de
absorción de insulina, se debe enseñar a los pacientes a rotar los sitios
de inyección dentro de un área anatómica particular. Las agujas más
nuevas, cubiertas de silicona, son indoloras y reducen la aversión del
paciente a las inyecciones de insulina.
Según su inicio y duración de acción, las preparaciones de
insulina se clasifican en de acción corta, de acción rápida, de acción
intermedia y de acción prolongada (ver Cuadro 35.1 ).
Insulina de acción rápida
Ahora se dispone de tres preparaciones de acción rápida para
controlar la glucemia posprandial. Insulina lispro, insulina aspart, y
insulina glulisina son análogos de insulina humana con sustituciones de
aminoácidos en la cadena B como se muestra en Recuadro 35.1 . Estas
modificaciones reducen la agregación de moléculas de insulina y
permiten una absorción más rápida después de la inyección subcutánea
en comparación con la insulina regular. Una insulina ideal para la
administración antes de las comidas tendría un inicio de acción en 10 a
20 minutos, alcanzaría un pico en 1 hora y tendría una duración de
acción de menos de 3 horas. Por tanto, los análogos de insulina de acción
rápida son muy adecuados para este propósito. Debido a que el efecto
hipoglucémico de estas insulinas comienza de 10 a 20 minutos después
de la inyección subcutánea, los pacientes pueden coordinar fácilmente
las inyecciones de insulina y las comidas. Estas insulinas se utilizan a
menudo como parte de un régimen que incluye una insulina de acción
prolongada para proporcionar los requisitos de insulina basal.
Insulina de acción corta
Insulina regular ( inyección de insulina USP) tiene un inicio más lento y
una duración de acción más prolongada que los análogos de insulina de
acción rápida después de la administración subcutánea. También se
puede administrar por vía intravenosa para tratar la cetoacidosis
diabética. La insulina regular consta de hexámeros de insulina
cristalizados alrededor de una molécula de zinc. Después de la inyección
subcutánea, los hexámeros se disocian en dímeros y monómeros que se
absorben en la circulación. Debido al tiempo requerido para este
proceso, el inicio de la acción de la insulina regular ocurre de 30 a 60
minutos después de la inyección y la duración de acción es de 5 a 8
horas. Por esta razón, la insulina regular no es ideal para controlar glucemia
posprandial. A menudo se absorbe con demasiada lentitud para
prevenir la hiperglucemia posprandial, mientras que posteriormente
causa hipoglucemia, por lo que se necesita un refrigerio y contribuye al
aumento de peso. Por lo tanto, una preparación de insulina de acción
rápida suele ser más eficaz para el uso antes de las comidas y
puede contribuir a una mayor reducción de A 1c niveles que la
insulina regular.
404 Sección VI Farmacología endocrina
Insulina de acción intermedia
La insulina neutra de protamina Hagedorn (NPH) es la solo insulina de acción
intermedia todavía está disponible para uso humano, aunque recientemente
se puso a disposición una formulación veterinaria de suspensión de
zinc-insulina porcina para tratar perros diabéticos. La insulina NPH consta de
partículas de insulina combinadas con zinc y protamina que se disuelven
lentamente después de la inyección subcutánea, lo que permite una absorción
y niveles sanguíneos sostenidos. La NPH es más propensa a la absorción
errática y la variabilidad intrapaciente que los análogos de insulina de acción
prolongada, y debe enrollarse o invertirse suavemente antes de cada uso para
asegurar una dosis uniforme. Sin embargo, ofrece una alternativa de menor
costo a los análogos de insulina para satisfacer los requisitos de insulina basal,
especialmente en personas con diabetes tipo 2.
Insulina de acción prolongada
Las preparaciones de insulina de acción prolongada proporcionan niveles basales de
insulina y facilitan el control de la glucemia a lo largo del día. Estas preparaciones
están formuladas para liberar insulina lentamente para su absorción en la circulación
después de una inyección subcutánea. En comparación con la insulina NPH, las
insulinas de acción prolongada proporcionan una absorción y una duración de acción
más lentas y prolongadas con un efecto máximo menor. Sin embargo, algunos
ensayos clínicos encontraron que la eficacia e incidencia de hipoglucemia con
insulinas de acción prolongada no fue mejor que la obtenida con insulina NPH. Los
pacientes diabéticos generalmente comienzan con una dosis más baja de insulina de
acción prolongada y la dosis se ajusta gradualmente hacia arriba para alcanzar los
niveles de glucosa en sangre en ayunas. Las insulinas de acción prolongada
normalmente suministran alrededor de un tercio del requerimiento diario total de
insulina,
Insulina glargina contiene sustituciones de aminoácidos en las
cadenas A y B que permiten que se libere y absorba lentamente después
de la inyección subcutánea. Está formulado como una solución a un pH
de 4, pero es menos soluble al pH corporal y forma microprecipitados
después de la inyección subcutánea. Estos precipitados liberan
lentamente insulina glargina para su absorción durante un período de 24
horas, lo que proporciona un efecto hipoglucémico relativamente
constante durante este período de tiempo. Por lo tanto, no exhibe un
efecto pico (ver Cuadro 35.1 ). La insulina glargina se administra por vía
subcutánea una o dos veces al día. A menudo se usa en combinación con
insulina de acción rápida administrada con las comidas y es adecuada
tanto para la diabetes tipo 1 como para la tipo 2.
Insulina detemir es una solución de insulina humana recombinante
que ha sido modificada químicamente por deleción de treonina en B-30 y
la unión de una cadena de ácido graso de 14 carbonos al aminoácido en
B-29 (ver Recuadro 35.1 ). Después de la inyección subcutánea, la insulina
detemir se une de manera reversible a la albúmina en el líquido
extracelular y el plasma, desde donde se libera lentamente para su
absorción. Proporciona una duración de acción constante de
aproximadamente 24 horas con poca variabilidad intrapaciente. La
insulina detemir se administra una o dos veces al día para satisfacer los
requisitos de insulina basal.
Insulina degludec es una preparación de insulina recombinante de acción
ultralarga que tiene modificaciones estructurales similares a las de la insulina
detemir. Su duración de acción es superior a 24 horas y se inyecta por vía
subcutánea una vez al día para cubrir los requerimientos de insulina basal.
Insulina inhalada
Un producto que contiene insulina humana en polvo está disponible
para inhalación oral con un inhalador. Se usa a la hora de las comidas.
a controlar la glucemia posprandial en diabéticos tipo 1 y debe usarse
en combinación con una preparación de insulina de acción prolongada
para satisfacer los requisitos de insulina basal. Cuando un paciente
inhala a través del dispositivo, el polvo de insulina se aerosoliza y se
administra a los pulmones. La cantidad de insulina administrada puede
variar algo según la técnica de inhalación. Se indica a los pacientes que
exhalen por completo, luego se inserten el dispositivo en la boca e
inhalen profundamente, conteniendo la respiración tanto tiempo como
les resulte cómodo después de inhalar antes de retirar el inhalador. El
producto está disponible en cartuchos que contienen
4, 8 o 12 unidades de insulina humana regular recombinante.
OTROS AGENTES ANTIDIABÉTICOS
Actualmente se dispone de un número creciente de agentes distintos de la
insulina para tratar la diabetes. La mayoría de estos medicamentos solo se
emplean para tratar la diabetes tipo 2, pero se puede usar un análogo de
amilina tanto para la diabetes tipo 1 como para la tipo 2. Los fármacos
antidiabéticos no insulínicos incluyen el secretagogos de insulina, la agentes
sensibilizantes a la insulina, drogas que disminuir la absorción intestinal
de glucosa ( α- inhibidores de la glucosidasa) o que aumentar la excreción
urinaria de glucosa ( gliflozinas), y una análogo de amilina llamado
pramlintida. Los secretagogos de insulina pueden causar hipoglucemia si la
ingesta de carbohidratos no es suficiente para equilibrar el aumento de la
secreción de insulina producida por estos agentes, mientras que otros agentes
antidiabéticos no insulínicos no suelen asociarse con hipoglucemia. Las
propiedades farmacológicas de estos fármacos se describen en Cuadro 35.2 , Cuadro
35.3 , y Figura 35.2 .
Secretagogos de insulina
Fármacos de sulfonilurea
De los fármacos utilizados actualmente, los fármacos de sulfonilurea fueron los
primeros agentes antidiabéticos orales que se desarrollaron. Las sulfonilureas
originales, como la tolbutamida, ya no se utilizan debido a su menor potencia y su
mayor tendencia a provocar efectos secundarios. Los fármacos de segunda
generación, que son al menos 100 veces más potentes que los fármacos de primera
generación, incluyen
glimepirida, glipizida, y gliburida.
Farmacocinética. Los fármacos de sulfonilurea se
administran por vía oral y experimentan diversos grados de
metabolismo hepático seguido de la eliminación renal y biliar de
los metabolitos.
Mecanismos y efectos farmacológicos. Sulfonilurea
los fármacos actúan principalmente aumentando la secreción de insulina
y, en segundo lugar, disminuyendo la secreción de glucagón.
Las sulfonilureas aumentan la liberación de insulina del páncreas.
β células inhibiendo trifosfato de adenosina (ATP): canales de
potasio sensibles en la membrana plasmática. El canal de potasio
contiene una subunidad formadora de poros a través de la cual el
potasio sale de la célula y una subunidad que funciona como
receptor de sulfonilurea. Cuando un fármaco de sulfonilurea se une
a este receptor, cierra el canal de potasio. Esto previene la salida de
potasio y conduce a β despolarización celular, entrada de calcio y
activación de la maquinaria secretora que libera insulina. Las
sulfonilureas aumentan la secreción pulsátil de insulina al aumentar
la cantidad de insulina secretada durante cada pulso, pero no tienen
ningún efecto sobre la secreción basal.
Fármacos de sulfonilurea disminuir la secreción de glucagón como
resultado del aumento de la secreción de insulina y somatostatina
pancreática, las cuales inhiben la liberación de glucagón del páncreas
α células. Esta acción tiende a normalizar la proporción de insulina a
glucagón en personas con diabetes. Fármacos de sulfonilurea
 Capítulo 35 Medicamentos para la diabetes 405

CUADRO 35.2 Propiedades de los fármacos antidiabéticos

HIPOGLUCEMIA Y
DROGA AUMENTO DE PESO OTROS EFECTOS ADVERSOS VENTAJAS
Acarbosa y miglitol No Hinchazón y flatulencia frecuentes; Falta de efectos adversos sistémicos
disminución de la absorción de hierro efectos

Metformina No Diarrea frecuente; láctico raro Pérdida de peso modesta y

acidosis beneficios cardiovasculares

Repaglinida y nateglinida Sí, pero menos que las sulfonilureas. Bueno para comida variable
horarios
Glipizida y otras sulfonilureas sí Erupción cutánea, reacciones hematológicas Medicamento complementario económico

Pioglitazona y rosiglitazona No Edema, insuficiencia cardíaca, osteoporosis Incierto

Sitagliptina y otras DPP-4 No Pancreatitis articular y muscular Administración oral, bien
inhibidores dolor tolerado, pocos adversos
efectos

Exenatida y otros GLP-1 No Las náuseas son frecuentes, pancreatitis, Pérdida de peso
agonistas debe ser inyectado

Canagliflozin y otros SGLT2 No Tracto genital y urinario Pérdida de peso, presión arterial
inhibidores infecciones, diuresis, aumento reducción
riesgo de insuficiencia renal aguda

Pramlintida No Náuseas transitorias

CUADRO 35.3 Efectos metabólicos de los fármacos antidiabéticos

EFECTOS GLUCEMICOS EFECTOS LIPIDOS

DROGA FPG PPG A 1c (% ↓) LDL HDL TG PESO CORPORAL

Acarbosa y miglitol → o↓ ↓ 0,3-1,0 → → ↓ → o↓

Metformina ↓ ↓ 1,5–2,0 ↓ ↑ ↓ → o↓
Repaglinida y nateglinida → ↓ 1 → → → ↑
Glimepirida y otras sulfonilureas ↓ ↓ 1,5–2,0 → → → o↓ ↑
Pioglitazona ↓ ↓ 0,8–1,8 → o↑ ↑ ↓ → o↑
Sitagliptina y otros inhibidores de DDP-4 ↓ ↓ 0,7 → → → →
Exenatida y otros agonistas de GLP-1 ↓ ↓ 1–1,1 → ↓ ↓ ↓
Canagliflozina y otros inhibidores de SGLT2 ↓ ↓ 0,7 → → → ↓
A 1c, Hemoglobina glicosilada; FPG, concentración de glucosa plasmática en ayunas; HDL, nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LDL, nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad;
PPG, concentración de glucosa posprandial; TG, nivel de triglicéridos; →, sin alterar; ↓, disminuido; ↑, aumentado.

Restricciones dietéticas, incretina
miméticos, y
pramlintida límite calórico
consumo
Tiazolidinedionas y
Ejercicio e incretina metformina aumenta la insulina
miméticos aumentan la glucosa sensibilidad en el músculo y la grasa y Aumenta la canagliflozina
captación por el músculo disminuye la producción de glucosa hepática excreción renal de glucosa

Pramlintida e incretina Repaglinida y sulfonilurea La acarbosa inhibe

miméticos suprimen el apetito Los medicamentos aumentan la digestión del almidón
y vaciamiento gástrico lento secreción de insulina del páncreas.

F IGURE 35.2. Efectos terapéuticos de la dieta, el ejercicio y los fármacos utilizados en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Si
estas medidas de tratamiento no son adecuadas, se puede utilizar insulina para controlar la glucemia.
406 Sección VI Farmacología endocrina
también puede aumentar la sensibilidad a la insulina en pacientes con
diabetes tipo 2.
A diferencia de algunos de los fármacos antihiperglucémicos, las
sulfonilureas no tienen efectos beneficiosos sobre los niveles de
lipoproteínas y su uso se ha asociado con aumento de peso.
Indicaciones Se puede usar un medicamento de sulfonilurea solo
para tratar la diabetes tipo 2 que no se controla con restricciones
dietéticas, ejercicio y reducción de peso. También se puede administrar
una sulfonilurea en combinación con metformina, y esta combinación
puede proporcionar un mejor control de las concentraciones de glucosa
en sangre al tiempo que provoca menos reacciones adversas.
Efectos adversos. Hipoglucemia El efecto adverso más común
de las sulfonilureas puede resultar de saltarse o retrasarse las
comidas, ingestión inadecuada de carbohidratos, dosis excesivas o
enfermedad renal o hepática. Otros efectos adversos incluyen
erupciones cutáneas (que ocurren hasta en el 3% de los pacientes),
náuseas, vómitos y colestasis. Con menos frecuencia, las
sulfonilureas causan reacciones hematológicas como leucopenia,
trombocitopenia y anemia hemolítica.
Interacciones. Los proveedores de atención médica deben saber que
las sulfonilureas pueden interactuar con muchos otros medicamentos.
Aunque la importancia clínica de muchas de estas interacciones suele ser
mínima, es posible que se requieran ajustes de dosis. Los diuréticos
tiazídicos, los corticosteroides, los estrógenos, las hormonas tiroideas, la
fenitoína y otros fármacos reducen la eficacia de las sulfonilureas y
pueden requerir un aumento de la dosis.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
sulfonamidas, salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos,
gemfibrozil y alcohol se encuentran entre los agentes que pueden
aumentar el efecto hipoglucemiante de sulfonilureas. La ingestión
excesiva de alcohol por parte de pacientes tratados con sulfonilureas o
insulina puede causar una hipoglucemia significativa. También puede
producirse una reacción similar al disulfiram cuando se toma alcohol con
sulfonilureas. Se debe aconsejar a las personas con diabetes que
consuman alcohol con moderación y que limiten el consumo a
aproximadamente 2 oz (60 ml) de bebida destilada por día.
Drogas específicas
Los fármacos sulfonilureas de segunda generación consisten en
glimepirida, glipizida, y gliburida. La gliburida se llama
glibenclamida en algunos países.
La terapia con sulfonilurea generalmente comienza con una dosis
baja administrada una vez al día. Luego, la dosis se aumenta cada 1 a 2
semanas hasta que se logre un control glucémico adecuado, se
produzcan efectos secundarios o se alcance la dosis máxima. La
absorción de glipizida se ralentiza con los alimentos y debe ingerirse 30
minutos antes del desayuno, pero la gliburida y la glimepirida se pueden
tomar con el desayuno. Las sulfonilureas de segunda generación tienen
una duración de acción de aproximadamente 24 horas, y muchos
pacientes requieren solo una dosis diaria para controlar la glucemia, pero
si se requieren dosis mayores, deben dividirse y administrarse dos veces
al día. Los estudios clínicos han encontrado que los medicamentos de
segunda generación tienen una eficacia similar en el tratamiento de la
diabetes tipo 2.
Medicamentos de meglitinida
Repaglinida y nateglinida son compuestos de meglitinida que se absorben
rápidamente y producen rápidamente un efecto hipoglucemiante de corta duración.
Estos medicamentos están destinados a tomarse
antes de las comidas para controlar la glucemia posprandial. La repaglinida y
la nateglinida aumentan la cantidad de insulina liberada por el páncreas. β células
durante e inmediatamente después de una comida por
inhibiendo Canales de potasio sensibles a ATP de la misma manera que
los compuestos de sulfonilurea. Estos fármacos controlan la glucemia
posprandial y disminuyen la concentración de glucosa en sangre.
ciones y A 1c niveles.
La repaglinida y la nateglinida se pueden tomar en cualquier momento desde
30 minutos antes de una comida hasta la hora de comer. Alcanzan la
eficacia máxima en aproximadamente 1 hora, que coincide con el
momento en que las concentraciones de glucosa posprandial están
aumentando hacia su punto máximo. La repaglinida y la nateglinida son
completamente metabolizadas e inactivadas por el hígado en
aproximadamente 3 a 4 horas. Por esta razón, su duración de acción es
relativamente corta y las concentraciones de insulina vuelven a los
niveles basales antes de la siguiente comida.
La repaglinida y la nateglinida están indicadas para tratar la
diabetes tipo 2 junto con dieta y ejercicio, y pueden usarse en
combinación con metformina cuando cualquiera de los agentes por
sí solo no controla adecuadamente la glucemia posprandial. Son
particularmente útiles para pacientes cuyos horarios de comidas
varían de un día a otro, un factor que aumenta el riesgo de
reacciones hipoglucémicas a las sulfonilureas. No deben usarse con
otros medicamentos antidiabéticos orales o con insulina.
El principal efecto adverso de los fármacos meglitinida es
hipoglucemia. Las reacciones hipoglucémicas no suelen ser graves,
pero han provocado que el 1,4% de los pacientes interrumpa el uso
de repaglinida. Esto es aproximadamente la mitad de la tasa de
interrupción atribuida a reacciones hipoglucémicas en pacientes
que toman sulfonilureas. La hipoglucemia leve se puede tratar con
glucosa oral y la hipoglucemia grave con D50W intravenoso
(dextrosa al 50% en agua) seguido de una infusión de solución de
dextrosa más diluida.
Agentes sensibilizantes a la insulina
Los agentes sensibilizantes a la insulina incluyen metformina,
compuestos de tiazolidindiona como pioglitazona y compuestos
miméticos de incretina.
Metformina
Química y Farmacocinética. La metformina es la única
biguanida tipo de medicamento antidiabético oral actualmente
disponible en los Estados Unidos. Otra biguanida fenformina, fue
retirado del mercado en la década de 1970 debido al riesgo
inaceptable de causar acidosis láctica fatal (ver más adelante).
La formulación de liberación inmediata de metformina se
administra por vía oral dos o tres veces al día y se elimina por excreción
renal del compuesto original. Su duración de acción es de unas
18 horas. Se administra una preparación de metformina de
liberación sostenida en una sola dosis diaria con la cena.
Mecanismos y efectos farmacológicos. Metformina
ejerce sus efectos antihiperglucémicos principalmente en el hígado,
pero también tiene acciones en el músculo esquelético y el tejido
adiposo. El efecto más importante de la metformina parece ser un
reducción de la producción de glucosa hepática debido a la inhibición de
gluconeogénesis formación de nueva glucosa) en el hígado. El
mecanismo principal responsable de este efecto es incierto. Un efecto de
la metformina es que reduce la expresión de genes para las enzimas de
gluconeogénesis como la glucosa-6-fosfatasa, que puede resultar en
parte en la activación de 5 ′ proteína quinasa activada por adenosina
monofosfato (AMP). El fármaco también inhibe la glicerol-3-fosfato
deshidrogenasa mitocondrial, una enzima que permite la regeneración
de

dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) necesario para el
transporte de electrones y la producción de energía en las mitocondrias.
En tejidos periféricos, metformina aumenta la sensibilidad a la
insulina aumentando la unión de la insulina a sus receptores, y mejora la
absorción de glucosa en el músculo esquelético y el tejido adiposo
induciendo la fosforilación de un Factor potenciador de GLUT4. ( GLUT4
es el transportador de membrana sensible a la insulina que transfiere
glucosa a las células de estos tejidos). La metformina también inhibe la
absorción de glucosa en los intestinos. A diferencia de los secretagogos
de la insulina, la metformina no estimula la secreción de insulina ni
provoca hipoglucemia ni aumento de peso.
Indicaciones La metformina es un fármaco de primera línea. para
el tratamiento de la diabetes tipo 2. Es particularmente apropiado para
pacientes obesos con resistencia a la insulina y para pacientes con
hiperlipidemia. La metformina a menudo controla la hiperglucemia en
pacientes que no responden adecuadamente a otro fármaco
antidiabético y, por lo general, tiene un efecto favorable sobre
niveles de lípidos plasmáticos y puede habilitar pérdida de peso ( ver Mesa
35,3 ). La metformina se puede usar sola o en combinación con una
sulfonilurea, meglitinida, α- inhibidor de la glucosidasa o mimético de
incretina para pacientes cuya diabetes no se controla con un solo
fármaco. Para este propósito, la metformina está disponible en
productos combinados que contienen metformina y otro agente.
Efectos adversos. Los efectos adversos más comunes de la
metformina son las alteraciones gastrointestinales. Diarrea ocurre en
hasta el 30% de los pacientes y hace que aproximadamente el 4% de
ellos dejen de tomar metformina, pero este efecto generalmente
desaparece con el tiempo. A diferencia de la fenformina, la metformina
interfiere con la oxidación de la glucosa y causa acidosis láctica raramente
(en solo 3 casos por cada 100.000 pacientes-año de uso). Pacientes con
enfermedad renal o hepática, Sin embargo, el alcoholismo o la
predisposición a la acidosis metabólica no deben tratarse con
metformina porque tienen un mayor riesgo de sufrir este efecto
adverso grave.
Interacciones. La metformina tiene pocas interacciones
farmacológicas, aunque la cimetidina puede inhibir el metabolismo del
fármaco y elevar sus concentraciones plasmáticas.
Glitazonas
Química y farmacocinética
Pioglitazona y rosiglitazona son miembros de la clase de
tiazolidindiona (glitazona) de agentes antihiperglucémicos
sensibilizantes a la insulina. A diferencia de la metformina, estos
fármacos tienen un mayor efecto sobre músculo esquelético y tejido
adiposo y un efecto menor sobre el hígado. Estos medicamentos se
toman por vía oral una o dos veces al día con o sin alimentos y se
absorben bien en el intestino y el hígado los metaboliza casi por
completo. Dos metabolitos de pioglitazona tienen actividad
farmacológica, pero los metabolitos de rosiglitazona son inactivos.
Mecanismos y efectos farmacológicos
Los fármacos tiazolidindiona son agonistas en el receptor activado
por proliferador de peroxisoma- γ ( PPAR- γ) en tejido adiposo,
músculo esquelético e hígado. Los diversos PPAR se descubrieron
debido a su papel en la proliferación de peroxisomas, que son
orgánulos implicados en el metabolismo de aminoácidos, ácidos
grasos, fosfolípidos y carbohidratos. Activación de PPAR- γ aumenta
la transcripción de genes sensibles a la insulina que controlan el
metabolismo de la glucosa, lo que lleva a aumento de la
sensibilidad a la insulina y disminución de la resistencia a la
insulina en pacientes con diabetes tipo 2. Tiazolidinedionas
Capítulo 35 Medicamentos para la diabetes 407
(glitazonas) aumentan la sensibilidad a la insulina de músculo esquelético
y adiposo en aproximadamente un 60%. Específicamente, las drogas
aumentan el número de Transportadores de glucosa GLUT4 en las
membranas celulares del tejido muscular y adiposo, lo que aumenta la
captación y el uso de glucosa en estos tejidos. La pioglitazona y la
rosiglitazona también suprimen la producción de glucosa hepática. Las
glitazonas pueden disminuir las concentraciones de glucosa plasmática
entre 40 y 80 mg / dL y disminuir los requerimientos de insulina entre un
5% y un 30%. Sin embargo, su máxima eficacia no suele producirse hasta
que 4 a 6 semanas después del inicio del tratamiento o un aumento de la
dosis.
Los fármacos glitazona también activan el PPAR- α receptor y
alteran los lípidos séricos de una manera similar a gemfibrozil y
otros fibratos (ver Capítulo 15 ), aunque rosiglitazona
y pioglitazona tienen efectos algo diferentes en lípidos séricos. La
pioglitazona tiene un efecto más favorable sobre los lípidos séricos,
ya que aumenta el colesterol HDL más que la rosiglitazona, mientras
que aumenta el colesterol LDL menos que la rosiglitazona. La
pioglitazona también reduce los triglicéridos séricos más que la
rosiglitazona.
Efectos adversos
La pioglitazona y la rosiglitazona pueden causar edema, aumentar el
volumen plasmático y aumentar el riesgo de desarrollar insuficiencia
cardíaca en personas con diabetes. Por lo tanto, no deben usarse en
personas con insuficiencia cardíaca o con alto riesgo de desarrollar
insuficiencia cardíaca. Un metanálisis anterior de estudios a corto plazo
de rosiglitazona sugirió que aumentaba la mortalidad cardiovascular,
pero un ensayo controlado aleatorizado prospectivo a largo plazo más
reciente encontró que la rosiglitazona no aumenta el riesgo
cardiovascular más que la metformina o las sulfonilureas como la
glimepirida.
Las glitazonas tienden a aumentar el peso corporal en lugar de
reducirlo como lo hace la metformina. Además, un estudio francés
sugirió que la pioglitazona puede estar asociada con un riesgo
ligeramente mayor de cáncer de vejiga. Finalmente, los estudios
muestran que las glitazonas pueden disminuir la densidad mineral
ósea y aumentar el riesgo de osteoporosis y fracturas en mujeres
mayores, posiblemente porque PPAR- γ la activación desvía las células
madre óseas del linaje de células osteogénicas al linaje adipocítico.
Indicaciones
Dados los posibles efectos adversos y las limitaciones de las espumas, el
papel de estos fármacos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 es
incierto. No son agentes de primera línea para la mayoría de los
pacientes, pero las glitazonas pueden emplearse como complemento de
los cambios en la dieta y el estilo de vida de los pacientes que no pueden
controlar su diabetes con otros medicamentos orales y que no pueden o
no quieren usar agentes inyectables.
Miméticos de incretina
Incretinas están hormonas peptídicas intestinales liberado en respuesta a glucosa
y lípidos derivados de nutrientes. Los niveles de estas hormonas son bajos en ayunas,
pero aumentan rápidamente después de la ingestión de alimentos. Las incretinas
incluyen polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y péptido-1 similar al
glucagón (GLP-1). Estos efectos de estos péptidos incluyen
estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa y
inhibición de la secreción de glucagón por el páncreas, aumentado
la absorción de glucosa por músculo y tejido adiposo, vaciamiento gástrico
lento, y Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos. Debido a que
estos efectos son beneficiosos para las personas con diabetes, dos
408 Sección VI Farmacología endocrina
Se han desarrollado tipos de fármacos que imitan los efectos de las
incretinas endógenas, a saber, péptidos similares al GLP-1 y
fármacos que inhiben la degradación del GLP-1.
El GLP-1 estimula la secreción de insulina en parte al unirse a un
receptor pancreático acoplado a proteína G que se acopla con
el G s α subunidad, lo que resulta en una mayor producción de AMP
cíclico. El AMP cíclico luego estimula la proteína quinasa A, que
fosforila pancreático β- proteínas celulares que provocan el cierre de los
canales de potasio dependientes de ATP (véase antes) y la secreción de
insulina. Otros mecanismos también contribuyen a la estimulación de la
secreción de insulina y otros efectos del GLP-1.
El GLP-1 en sí no es adecuado para uso terapéutico porque se degrada
rápidamente por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y tiene una vida media de
solo 2 minutos. Exenatida es un mimético de GLP-1 derivado de la saliva del
lagarto monstruo de Gila que resiste la degradación por DPP-4 y tiene una vida
media de 12 a 14 horas. Se administra exenatida por vía subcutánea dos
veces al día dentro de los 60 minutos de las comidas de la mañana y la noche,
mientras que los de acción más prolongada
liraglutida y lixisenatida se inyectan una vez al día. Preparaciones de liberación
sostenida de exenatida, albiglutida y dulaglutida están disponibles para inyección
una vez a la semana. Estos medicamentos se utilizan principalmente para tratar a
los diabéticos tipo 2 que no responden adecuadamente a los agentes orales. Los
ensayos clínicos encontraron que el uso de un mimético de GLP-1 en combinación
con un fármaco de sulfonilurea o
metformina mejoró A 1c valores y disminución del peso corporal. Los
medicamentos también se pueden usar en pacientes que toman insulina, pero
la dosis de insulina debe reducirse un 20% al iniciar un mimético de
GLP-1 y luego ajustarse hacia arriba según sea necesario.
La exenatida y otros miméticos de GLP-1 pueden causar náusea, son metabolizados por bacterias. Estos medicamentos no inhiben la
y aumentar ligeramente el riesgo de pancreatitis lactasa ni causan intolerancia a la lactosa.
particularmente en personas con hipertrigliceridemia o cálculos biliares. Se
debe indicar a los pacientes que toman estos medicamentos que informen
sobre un dolor abdominal intenso que podría ser un síntoma de pancreatitis.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los diabéticos tipo 2 que no reciben
tratamiento ya tienen un mayor riesgo de pancreatitis. La liraglutida también
causó tumores de células C tiroideas dependientes de la dosis y dependientes
de la duración del tratamiento en roedores de laboratorio. No hay evidencia de
que esto ocurra en humanos, pero los pacientes con antecedentes personales
o familiares de cáncer de tiroides medular deben evitar estos medicamentos
hasta que se disponga de datos adicionales.
Sitagliptina, alogliptina, linagliptina, y saxagliptina gliptins) son Inhibidores glucosa en sangre se filtra en el glomérulo renal y se reabsorbe en el
de DPP-4 destinado a administración oral una vez al día. Estos
medicamentos causan más del 80% de inhibición de DPP-4, lo que resulta en
un doble aumento de los niveles plasmáticos de GLP-1.
Los ensayos clínicos encontraron que las gliptinas aumentan los niveles de insulina
en plasma y reducen los niveles de glucosa posprandial en la diabetes tipo 2.
ics, lo que resulta en una reducción dosis-dependiente de A 1c niveles. En un
estudio, el 45% de los pacientes que tomaron la dosis más alta lograron
A 1c niveles por debajo del 7%. Las gliptinas se utilizan para mejorar el
control glucémico en personas con diabetes tipo 2 como monoterapia.
o en combinación con metformina u otro agente antidiabético.
Sin embargo, no facilitan la pérdida de peso corporal tanto
como los agonistas de GLP-1.
La sitagliptina y los fármacos relacionados son generalmente bien tolerado
y no provocan hipoglucemia ni efectos secundarios gastrointestinales, y
pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto,
suelen ser adecuados para pacientes mayores o frágiles. Sin embargo,
existe evidencia reciente de que los inhibidores de DDP-4 pueden causar dolor
de articulaciones y músculos esqueléticos, que es ocasionalmente
grave e incapacitante. Afortunadamente, los pacientes se recuperan de
esta afección cuando se suspende el medicamento.
Fármacos que afectan la absorción o excreción de glucosa
α- Inhibidores de glucosidasa
Mecanismos y efectos farmacológicos. La digestión
de almidón y disacáridos dietéticos (p. ej., sacarosa) depende de
la acción de α- glucosidasa, una enzima ubicada en el borde en
cepillo del tracto intestinal. Esta enzima convierte oligosacáridos
y disacáridos en glucosa y otros monosacáridos. Acarbose y miglitol
inhiben competitivamente esta enzima y retrasan la digestión
del almidón y de los disacáridos. Esta acción disminuye la tasa
de absorción de glucosa y disminuye las concentraciones de
glucosa en sangre posprandial, lo que reduce la hiperglucemia
posprandial. Los estudios han demostrado
que la acarbosa y el miglitol reducen A 1c niveles, aunque la
reducción suele ser menor que la obtenida con otros
medicamentos antidiabéticos (ver Cuadro 35.3 ).
Indicaciones y farmacocinética. Acarbosa y miglitol
generalmente se usan en combinación con otro agente
antidiabético oral en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Acarbose y
miglitol debe administrarse con el primer bocado de una comida. La
acarbosa no se absorbe sistémicamente y se elimina en las heces,
mientras que el miglitol se absorbe parcialmente en el intestino. Sin
embargo, ambos fármacos actúan localmente para inhibir α- glucosidasa
en el tracto gastrointestinal.
Efectos e interacciones adversas. Los más comunes
Los efectos secundarios de la acarbosa y el miglitol aumentan. flatulencia
y distensión abdominal. Estas reacciones probablemente son el
resultado de la entrega de mayores cantidades de carbohidratos al tracto
intestinal inferior, donde ejercen una atracción osmótica por el agua y
La acarbosa puede aumentar la biodisponibilidad oral de la metformina y
provocar una disminución en la absorción de hierro. El miglitol puede
disminuir la absorción de ranitidina y propranolol.
Si la administración concomitante de insulina o una sulfonilurea
produce hipoglucemia en pacientes que toman acarbosa, esta
reacción debe tratarse con glucosa (dextrosa) en lugar de sacarosa,
porque la sacarosa requiere α- actividad glucosidasa para la
digestión.
Inhibidores de la reabsorción de glucosa renal
El riñón tiene un papel importante en la homeostasis de la glucosa. La
torrente sanguíneo desde el túbulo proximal de la nefrona por la acción
del cotransportador de sodio-glucosa 2 ( SGLT2). Esta proteína de
transporte es responsable del 90% de la reabsorción renal de glucosa,
que se incrementa en los diabéticos como resultado del aumento de los
niveles de glucosa plasmática y urinaria y el aumento de la expresión y
actividad de SGLT2.
Los inhibidores de SGLT2, conocidos como gliflozinas, son el tipo más
nuevo de agente oral para la diabetes tipo 2. Las gliflozinas incluyen
canagliflozina, dapagliflozina, y empagliflozina. Al inhibir el SGLT2, las
gliflozinas disminuyen la reabsorción renal de glucosa, aumentan la
excreción urinaria de glucosa y disminuyen la glucosa en sangre.
niveles. Sin embargo, la reducción típica en A 1c Los niveles producidos por
estos fármacos (0,7%) son inferiores a los alcanzados con muchos otros
agentes orales. La eficacia de las gliflozinas depende de la filtración
glomerular renal y estos fármacos no deben usarse en pacientes
con tasas de filtración glomerular inferiores a 50 ml / minuto.
A su favor, estos agentes provocan una pérdida de peso corporal
promedio de alrededor de 5 libras y tienden a bajar la presión arterial.
Un estudio reciente encontró que la empagliflozina reduce
significativamente la progresión a enfermedad renal en diabéticos tipo 2

con alto riesgo de eventos cardiovasculares. Este beneficio renal
a largo plazo contrasta con el riesgo agudo de lesión renal
asociado con las gliflozinas, como se describe en el siguiente
párrafo.
La efectos adversos de canagliflozina y otras gliflozinas incluyen
una mayor incidencia de infecciones del tracto urinario
y infecciones genitales por levaduras porque aumentan los niveles de
glucosa en orina y por lo tanto facilitan el crecimiento microbiano.
También pueden causar agotamiento de volumen resultante de la
diuresis osmótica. Canagliflozin y dapagliflozin se han asociado con casos
de lesión renal aguda, que es más probable que ocurra en pacientes que
están deshidratados, tienen insuficiencia cardíaca o presión arterial baja,
o están tomando otros medicamentos que afectan los riñones, como
diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).
La lesión renal aguda se manifestó como
azotemia creatinina sérica y ácido úrico elevados) y generalmente
era reversible. Además, las gliflozinas rara vez pueden provocar
diabetes. cetoacidosis Las gliflozinas también aumentan el riesgo de
osteoporosis y fracturas de hueso, muy probablemente porque
aumentan la excreción urinaria de calcio.
Amilina mimética
Amilina es una hormona pancreática que se cosecreta con insulina por el
páncreas β células en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre. La
amilina reduce la tasa de aumento de la glucosa en sangre después de una
comida mediante varios mecanismos. Eso retarda el vaciamiento gástrico,
retardando así la digestión y absorción de nutrientes, y suprime la
secreción de glucagón y producción de glucosa por el hígado. Amylin
también reduce el apetito por un efecto sobre los centros del apetito en
el cerebro. Debido a que la secreción de insulina y amilina está alterada
en individuos con diabetes, la administración de amilina puede mejorar
el control glucémico y conducir a la pérdida de peso en estas personas.
Acetato de pramlintida es un análogo sintético de la amilina
humana para su uso en pacientes con tipo 1 o diabetes tipo 2 que están
siendo tratados con insulina. Ejerce un efecto antihiperglucémico en
estos pacientes al disminuir la velocidad a la que los alimentos pasan del
estómago a los intestinos y reduce la velocidad de aumento de la glucosa
plasmática durante aproximadamente 3 horas después de una comida.
Sin embargo, la absorción total de los carbohidratos ingeridos no
cambia. La pramlintida también reduce la ingesta calórica y puede
conducir a la pérdida de peso.
Se administra pramlintida subcutáneamente a la hora de las comidas y está
indicado para personas con diabetes tipo 1 o tipo 2 que usan insulina a la hora de las
comidas y no han logrado un control óptimo de la glucosa. La coadministración de
insulina y pramlintida aumenta el riesgo de hipoglucemia. Los pacientes deben
comenzar el tratamiento con dosis bajas de pramlintida que se incrementan
gradualmente con el tiempo, y las dosis de insulina a la hora de las comidas deben
reducirse inicialmente un 50% y retitularse gradualmente. La pramlintida puede
causar náuseas, anorexia, y dolor de cabeza, aunque estos a menudo desaparecen
con el tiempo. Debe suspenderse si se presentan episodios de hipoglucemia
recurrentes o náuseas importantes.
AGONISTA DE DOPAMINA
La bromocriptina es una dopamina D 2 agonista del receptor que se ha
utilizado durante muchos años en el tratamiento de hiperprolac
tinemia y enfermedad de Parkinson. La investigación sugiere que la
neurotransmisión deficiente de dopamina en el hipotálamo está
asociada con alteraciones en el hipotálamo. ritmo circadiano que
puede conducir al desarrollo de resistencia a la insulina, obesidad y
diabetes. Administración temprano en la mañana de
Capítulo 35 Medicamentos para la diabetes 409
Posteriormente, se descubrió que la bromocriptina restablecía los ritmos
circadianos alterados y reducía la producción de glucosa hepática y los
triglicéridos séricos y los ácidos grasos libres cuya elevación estaba
asociada con la resistencia a la insulina y la diabetes. Los ensayos clínicos
encontraron que una formulación de liberación rápida de bromocriptina
(C armario) tomado temprano en la mañana reducido insulina
resistencia y disminuyó A 1c niveles de 0,6% a 1,2% en
personas con diabetes tipo 2, y el fármaco ha sido
aprobado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el
control glucémico en esta población. La bromocriptina debe tomarse
dentro de las 2 horas posteriores al despertar por la mañana y debe
tomarse con alimentos para reducir las náuseas. Las dosis de
bromocriptina que se usan para este propósito son mucho más bajas
que las que se usan para la enfermedad de Parkinson, y los pacientes
comienzan con una tableta por día y se titulan hacia arriba en una tableta
adicional por semana hasta que se alcance la dosis óptima. La droga ha
sido bien tolerada excepto por náusea.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES
Diabetes tipo 1
Todos los pacientes con diabetes tipo 1 requieren terapia con
insulina para lograr un alto grado de control glucémico. Los ensayos
clínicos han encontrado que lograr y mantener concentraciones de
glucosa en sangre casi normales en pacientes con diabetes tipo 1
reduce la incidencia de nefropatía, neuropatía y retinopatía y puede
reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Objetivos de la terapia con insulina
Los objetivos específicos de la terapia con insulina son mantener la concentración
de glucosa plasmática en ayunas por debajo de 140 mg / dL (lo normal es
menos de 100 mg / dL); para mantener el Concentración de glucosa
posprandial a las 2 horas por debajo de 175 mg / dL (normal
es inferior a 140 mg / dL); y para mantener el A 1c concentración por
debajo del 6,5% o 7% (la recomendación varía entre
grupos de diabetes y endocrinología). La A 1c La concentración, que
normalmente es del 4% al 6%, proporciona una indicación acumulativa.
del control glucémico global y se cree que indica la medida en que la
glucosilación de las proteínas tisulares contribuye a las
complicaciones microvasculares y de otro tipo de la diabetes.
Requisitos de insulina y horarios de administración
En pacientes con diabetes tipo 1, se requieren múltiples inyecciones
diarias de insulina para obtener un control aceptable de la glucemia sin
causar hipoglucemia. La cantidad total de insulina requerida por la
mayoría de estos pacientes es de 0,5 a 1 U / kg / día. Esta cantidad, sin
embargo, generalmente disminuye durante el fase de luna de miel de
diabetes (durante los primeros meses después del episodio inicial de
enfermedad).
Los regímenes preferidos para la mayoría de los pacientes con diabetes
tipo 1 consisten en una inyección diaria de un análogo de insulina de acción
prolongada para cumplir con el requerimiento de insulina basal y múltiples
inyecciones de insulina de acción rápida a la hora de las comidas para
controlar la glucemia posprandial (ver Figura 35.1 ). El subcutáneo
bomba de insulina es una opción para pacientes que estén lo suficientemente
motivados para usar y mantener adecuadamente el dispositivo. Algunos estudios
muestran que la terapia con bomba de insulina mejora el control glucémico y reduce
las tasas de hipoglucemia en comparación con múltiples inyecciones diarias. Sin
embargo, también ha habido informes de fallas de la bomba y episodios de
hipoglucemia cuando estos dispositivos fallan o no se utilizan correctamente. Insulina
inhalada
ofrece una alternativa sin agujas que puede usarse en lugar de la insulina de
acción rápida a la hora de las comidas. La insulina inhalada puede ser
410 Sección VI Farmacología endocrina
ventajoso para los pacientes que tienen reacciones en el lugar de la
inyección, aversión a las agujas o dificultad para usar insulina inyectable. Pramlintida,
comidas es otra opción para las personas con diabetes tipo 2.
un análogo de la amilina, puede ser útil en pacientes que no han logrado
un control óptimo de la glucosa con la terapia con insulina sola.
Cetoacidosis diabética
La cetoacidosis diabética es una complicación común y potencialmente mortal
de la diabetes tipo 1, con una mortalidad de hasta el 6% al 10%. Es la causa
más común de muerte en niños con diabetes tipo 1. La cetoacidosis diabética
también puede ocurrir en individuos con diabetes tipo 2, particularmente
aquellos que están hospitalizados por otras condiciones médicas o quirúrgicas.
La terapia debe individualizarse, en función del estado clínico y de laboratorio
del paciente. Líquidos intravenosos se administran para restaurar el volumen
de líquido que se ha agotado por la diuresis osmótica y los vómitos. A infusión
intravenosa continua de insulina se administra para disminuir la
concentración de glucosa en plasma a una velocidad de 50 a 100 mg / dL / h.
Administración intravenosa de cloruro de potasio generalmente se requiere
para contrarrestar la hipopotasemia que resulta de la corrección de la
deshidratación y la acidosis. Dextrosa ( glucosa) a la infusión intravenosa
cuando los niveles de glucosa descienden a 250 mg / dl, porque la
hiperglucemia suele corregirse más rápidamente que la acidosis. La insulina
debe continuarse hasta que se resuelva la acidosis y el nivel de bicarbonato
plasmático sea superior a 15 mEq / L.
Diabetes tipo 2
El tratamiento de la diabetes tipo 2 se basa en una dieta nutritiva y
ejercicio adecuado. Las recomendaciones dietéticas deben intentar
limitar las calorías y las grasas saturadas.
Se debe alentar a los pacientes con sobrepeso a hacer ejercicio y
perder peso. para mejorar el control glucémico, reducir la resistencia a
la insulina y reducir los niveles plasmáticos de lípidos. Si las medidas no
farmacológicas son inadecuadas, como lo indica la glucemia en ayunas
concentraciones superior a 140 mg / dL o A 1c concentraciones
superiores al 7%, el siguiente paso suele ser agregar un oral
medicación antidiabética.
La metformina, los miméticos de incretinas orales, las sulfonilureas y
la meglitinida se consideran fármacos de primera línea para la diabetes
tipo 2, pero La metformina se prefiere para la mayoría de los
pacientes. En pacientes obesos con diabetes tipo 2 que tienen
resistencia a la insulina o hiperlipidemia, la metformina es una opción
lógica para comenzar la terapia con medicamentos a menos que esté
contraindicada, porque reduce los niveles elevados de lípidos y no causa
aumento de peso. La metformina no causa hipoglucemia y se puede
combinar con otro fármaco oral cuando la metformina sola no controla
adecuadamente los niveles de glucosa en sangre. Un mimético de
incretina como la sitagliptina o la liraglutida podría usarse en pacientes
que no toleran la metformina.
La insulina se puede usar para tratar la diabetes tipo 2. cuando otros
fármacos no son eficaces o no se toleran. Los regímenes de insulina que se
utilizan para tratar la diabetes tipo 2 suelen ser menos complicados que los
que se utilizan para tratar la diabetes tipo 1. Los pacientes con diabetes tipo 2
son menos susceptibles a la cetoacidosis y la mayoría de ellos tienen una
producción de insulina endógena significativa. Por tanto, el requerimiento de
insulina es a menudo menor de 20 U / día. La terapia con insulina
generalmente se inicia con una sola dosis diaria de un análogo de insulina de
acción prolongada. La administración de una sola dosis antes de acostarse
puede ser suficiente para los pacientes que solo experimentan hiperglucemia
temprano en la mañana. Algunos pacientes también se benefician del uso de
un análogo de insulina de acción rápida antes de las comidas para controlar
glucemia (ver Recuadro 35.2 ). La insulina inhalada a la hora de las
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• Todos los pacientes con diabetes tipo 1 necesitan insulina. La
mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tratarse con
dieta, ejercicio y medicamentos antidiabéticos orales. Los fármacos
antidiabéticos orales no tienen ningún papel en el tratamiento de la
diabetes tipo 1.
• La insulina aumenta la captación de glucosa por los músculos y la
grasa, disminuye la producción de glucosa hepática y controla la
glucemia posprandial.
• La diabetes tipo 1 generalmente se trata con una insulina de
acción prolongada para cumplir con la insulina basal
requerimientos y una insulina de acción rápida a la hora de las comidas
para controlar la glucemia posprandial. Alternativamente, se puede usar
una bomba de insulina para proporcionar inyecciones de insulina basales
y durante las comidas.
• La insulina lispro, la insulina asparta y la insulina glulisina son
preparaciones de insulina de acción rápida. La insulina glargina
e insulina detemir se utilizan como insulinas de acción
• prolongada. Otros fármacos antidiabéticos incluyen agentes
hipoglucemiantes (sulfonilureas y meglitinidas) y agentes
antihiperglucémicos ( α- inhibidores de la glucosidasa,
metformina, tiazolidindionas, miméticos de incretinas y un
análogo de amilina).
• La sulfonilurea (glipizida, gliburida y glimepirida) y los fármacos
meglitinida (repaglinida y nateglinida) aumentan la liberación de
insulina del páncreas. β células. La hipoglucemia es el principal
efecto secundario de estos medicamentos y tienden a causar
aumento de peso.
• Inhiben la acarbosa y el miglitol α- glucosidasa y la
digestión y absorción de glucosa lenta, pero puede
causar hinchazón y flatulencia.
• La metformina, pioglitazona y rosiglitazona disminuyen la
producción de glucosa hepática y aumentan la sensibilidad a la
insulina en el músculo y la grasa.
• La metformina, las sulfonilureas, las meglitinidas y los inhibidores de la
DPP-4 son fármacos de primera línea para el tratamiento de la diabetes
tipo 2. La metformina se puede usar sola o en combinación con la
mayoría de los otros agentes antidiabéticos y, a menudo, es el primer
medicamento que se usa para tratar a los diabéticos tipo 2.
• Los miméticos de incretina (exenatida, sitagliptina y otros)
ralentizan el vaciado gástrico, disminuyen el apetito, aumentan
la secreción de insulina y reducen la secreción de glucagón.
También aumentan la captación de glucosa por los músculos y
el tejido adiposo, en la diabetes tipo 2. La pramlintida es un
análogo de la amilina que ralentiza el vaciamiento gástrico y la
tasa de aumento de la glucosa plasmática y se usa en personas
con diabetes tipo 1 o 2 que toman insulina.
• La canagliflozina y otros inhibidores de la reabsorción renal
de glucosa bloquean el cotransportador 2 de sodio-glucosa
en el túbulo proximal y aumentan la excreción de glucosa y
agua.
• La bromocriptina es un agonista de la dopamina que puede
restablecer el ritmo circadiano hipotalámico alterado que
se asocia con el desarrollo de resistencia a la insulina y
diabetes.
 Capítulo 35 Medicamentos para la diabetes 411

Preguntas de revisión 4. ¿Cuál de las siguientes frases describe correctamente la

insulina glargina?
1. Un paciente toma nateglinida antes de cada comida. ¿Qué (A) se inyecta a la hora de las comidas
mecanismo es responsable del efecto terapéutico de este (B) prolina y lisina se transponen en la cadena B
fármaco? (C) el aspartato sustituye a la prolina en la cadena B
(A) cierre de los canales de potasio (D) se absorbe lentamente durante 24 horas
(B) vaciamiento gástrico lento (MI) se administra por inhalación
(C) inhibición de α- glucosidasa 5. A un paciente diabético tipo 2 se le prescribe metformina. ¿Qué
(D) inhibición de DPP-4 efecto adverso ocurre a menudo al tomar este medicamento?
(MI) inserción de transportadores de glucosa en las membranas celulares
2. Un paciente con diabetes tipo 1 se inyecta pramlintida con las (A) insuficiencia cardiaca
comidas. ¿Qué efecto adverso puede resultar de este (B) aumento de peso
medicamento? (C) Diarrea
(A) Apetito incrementado (D) acidosis láctica
(B) náuseas y anorexia (MI) hipoglucemia
(C) flatulencia e hinchazón
(D) aumento de peso
(MI) mayor riesgo de insuficiencia cardíaca
3. Un paciente diabético toma pioglitazona. ¿Qué efecto
produce este fármaco?
(A) aumento de la secreción de insulina
(B) niveles reducidos de colesterol HDL
(C) aumento de los niveles de triglicéridos en suero
(D) inserción de transportadores de glucosa en las membranas celulares
(MI) pérdida de peso
Esta página se dejó en blanco intencionalmente
 36
CAPÍTULO
Fármacos que afectan al calcio
y hueso

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS QUE AFECTAN la regulación incluye vitamina D, hormona paratiroidea ( PTH) y calcitonina.
CALCIO Y HUESO
La vitamina D estimula la absorción de calcio al aumentar la
Calcio y vitamina D síntesis de una proteína de unión al calcio que media la absorción
• Carbonato de calcio (T UMS) gastrointestinal del calcio. La vitamina D también estimula la
• Citrato de calcio (C ITRACAL) resorción ósea y el proceso de formación de hueso estrechamente
• Colecalciferol (vitamina D 3) a acoplado a través de sus acciones sobre los osteoclastos y
osteoblastos, respectivamente.
Bisfosfonatos La PTH tiene cuatro acciones que aumentan la concentración de
• Alendronato (F OSAMAX) B calcio extracelular. Primero, estimula la reabsorción de calcio por los
• Pamidronato (A REDIA) C túbulos renales. En segundo lugar, disminuye la reabsorción de
fosfato por los túbulos renales. Esto disminuye la concentración de
Fármacos relacionados con la hormona paratiroidea
fosfato extracelular, que a su vez tiende a aumentar la
• Hormona paratiroidea (N ATPARA) concentración de calcio extracelular. En tercer lugar, la PTH estimula
• Teriparatida (F ORTEO) la hidroxilación de la vitamina D en los riñones ( Higo.
• Cinacalcet (S ENSIPAR) 36,2 ). En cuarto lugar, la PTH aumenta la resorción ósea al estimular la
actividad de los osteoclastos, lo que permite que el calcio óseo ingrese a la
Anticuerpo RANKL reserva extracelular.
• Denosumab (P ROLIA, X GEVA) Calcitonina es liberado por las células parafoliculares de la glándula
tiroides en respuesta a aumento de los niveles de calcio en plasma, y
Otros agentes actúa inhibiendo la resorción ósea y disminuyendo los niveles
• Calcitonina (Miacalcin, Fortical) plasmáticos de calcio. La importancia fisiológica de la calcitonina no está
• Estrógeno y raloxifeno (Evista) clara, porque el equilibrio de calcio normal se mantiene en ausencia de
• Fluoruro de sodio calcitonina en personas que se someten a tiroidectomía.
• Ranelato de estroncio D Remodelación ósea ( Figura 36.3 ) consta de una secuencia de
a También ergocalciferol (vitamina D 2), calcitriol (R OCALTROL, V ECTICAL), eventos que involucran la interacción dinámica de osteoclastos
doxercalciferol (H ECTOROL), paricalcitol (Z EMPLAR), y calcifediol (R YALDEE). (células reabsorbentes de hueso) y osteoblastos células formadoras de hueso). El
B También ibandronato (B ONIVA) y risedronato (A CTONEL).
reclutamiento y activación de osteoclastos está mediado por compuestos liberados
C También ácido zoledrónico (Z OMETA).
D Actualmente no se comercializa en los Estados Unidos. por osteoblastos y leucocitos periféricos llamados citocinas de células óseas. Las
citocinas incluyen
interleucinas, factor de necrosis tumoral, factores estimulantes
de colonias, y otros factores como RANKL ( descrito más adelante)
que alteran la expresión génica. Una vez activados los osteoclastos,
INFORMACIÓN GENERAL se adhieren a la superficie del hueso y liberan iones de hidrógeno y
La fuerza y la estructura del hueso resultan de la deposición. proteasas para descomponer el hueso. El hueso destruido libera
de sales de fosfato de calcio llamadas hidroxiapatita California 5 [ correos 4] 3 OH) factores de crecimiento que aumentan la producción de
en las proteínas de la matriz ósea, un proceso llamado mineralización. osteoblastos y disminuyen la actividad de los osteoclastos. Luego,
El hueso normal se somete constantemente remodelación por los osteoblastos depositan hueso nuevo en la cavidad creada por los
desmineralización y mineralización secuenciales. Durante la osteoclastos. Todo el proceso de remodelación tarda unos 100 días
remodelación, el calcio óseo está en equilibrio dinámico con el calcio en promedio. El hueso trabecular (hueso interno, esponjoso,
ionizado en el líquido extracelular. Por tanto, la mineralización ósea esponjoso) sufre más remodelación que el hueso cortical (capa
aumenta a medida que aumenta la concentración de calcio extracelular y externa compacta dura) (25% versus 3% anual).
la desmineralización aumenta a medida que desciende. También se El equilibrio entre Resorción ósea y formación de hueso
requiere la concentración adecuada de calcio extracelular para el Suele mantenerse hasta la tercera o cuarta década de la vida, cuando
funcionamiento normal de los nervios y músculos, la secreción de comienza un desequilibrio lento relacionado con la edad que favorece la
glándulas, la coagulación de la sangre, las actividades enzimáticas y otras reabsorción sobre la formación. Las deficiencias hormonales y nutricionales
funciones fisiológicas. pueden contribuir a este desequilibrio.

Calcio y metabolismo óseo Trastornos óseos

El control de la concentración de calcio extracelular depende de la Osteoporosis, el trastorno óseo más común, se caracteriza por una
regulación hormonal de la absorción y excreción de calcio, así como reducción gradual de la masa ósea que debilita los huesos y
del intercambio de calcio ionizado con el hueso. Como se muestra conduce a la aparición de fracturas con traumatismos mínimos,
en Figura 36.1 , las hormonas involucradas en este como caídas. Fracturas vertebrales son el tipo más frecuente

413
414 Sección VI Farmacología endocrina

Dieta

Suero
+ Vitamina D
California 2+ California 2+
+ PTH
- Calcitonina
- PTH

Heces Hueso

Orina

F IGURE 36.1. Metabolismo del calcio y los huesos. La vitamina D facilita la absorción de calcio en el intestino. Hormona
paratiroidea ( PTH) disminuye la excreción de calcio en la orina pero aumenta la excreción de fósforo (no mostrado). La PTH
secretada de forma endógena aumenta la resorción ósea (y también la formación de hueso), mientras que la calcitonina la
disminuye.

Acetato

Dieta
OH
CH 2

HO HO
CH 3 Previtamina D Vitamina D 3
7-deshidrocolesterol

Radiación UV Piel

Vitamina D 3

Hígado
1 α- Hidroxilasa
25-hidroxilasa

OH OH

CH 2 CH 2

Riñón
HO HO OH

25-hidroxivitamina D 3 1,25-dihidroxivitamina D 3

F IGURE 36.2. Síntesis de vitamina D. Vitamina D 3 ( colecalciferol) se puede sintetizar en el cuerpo humano a partir del
acetato a través de una vía que requiere ultravioleta ( UV) radiación. Suplementos dietéticos y vitamínicos también
proporcionar vitamina D 3, que se activa mediante pasos específicos de hidroxilación en el hígado y los riñones para formar
1,25-dihidroxivitamina D 3 ( calcitriol).
 Capítulo 36 Fármacos que afectan el calcio y los huesos 415

Células mesenquimales
+ BMP
Preosteoclastos

Preosteoblastos

Bisfosfonatos + PTH y teriparatid

Calcitonina
Plicamicina +
Estrógeno
Estroncio
IGF
Cavidad ósea
+

Osteoblastos

Osteoclastos

Hueso nuevo

F IGURE 36,3. Efectos de fármacos y hormonas sobre la remodelación ósea. La remodelación ósea consta de dos fases:
reabsorción ósea seguida de formación ósea. En la primera fase, factores de crecimiento como RANKL (Ligand for Receptor
Activator of Nuclear factor κ- B) inducir a los preosteoclastos circulantes a diferenciarse de los osteoclastos y adherirse al hueso.
Los osteoclastos erosionan el mineral y la matriz de las superficies óseas, creando pequeñas cavidades. En la fase dos, la
proteína morfogenética ósea ( BMP) y otros factores inducen a las células mesenquimales a diferenciarse en preosteoblastos.
Bajo la influencia de la PTH, los preosteoblastos se convierten en osteoblastos y son estimulados aún más por el factor de
crecimiento similar a la insulina ( IGF) para rellenar las cavidades con nueva matriz ósea que posteriormente se mineraliza. La
administración intermitente a corto plazo de teriparatida imita el efecto de la PTH sobre la formación ósea y aumenta la masa
ósea, pero la administración continua a largo plazo de estas hormonas aumenta la resorción ósea.

de fractura en pacientes con osteoporosis posmenopáusica, un trastorno
causado en parte por la disminución de la secreción de estrógenos en esta
población; cadera, húmero, y fracturas de pelvis también son causas
importantes de inmovilidad, morbilidad y mortalidad en las personas mayores.
En los Estados Unidos, el costo anual de las fracturas de cadera osteoporóticas
es de aproximadamente $ 11 mil millones, y se prevé que el costo aumente a $
240 mil millones para el año 2040 si no se desarrollan e implementan métodos
más efectivos de prevención y tratamiento ( Recuadro 36.1 ).
Enfermedad de Paget del hueso, u osteítis deformante, es el
segundo trastorno óseo más común. Caracterizada por un recambio
óseo excesivo, esta enfermedad se caracteriza por deformidades óseas
localizadas, dolor y fracturas. Su causa sigue siendo incierta, aunque las
mutaciones genéticas pueden tener un papel y se han implicado ciertas
infecciones por virus.
Osteomalacia se caracteriza por una mineralización anormal de la
nueva matriz ósea. La afección tiene numerosas causas, las más
comunes de las cuales incluyen deficiencia de vitamina D, metabolismo
anormal de la vitamina D, deficiencia de fosfato y disfunción de los
osteoblastos. En los niños, la osteomalacia suele deberse a una
deficiencia de vitamina D y se denomina raquitismo. Este trastorno es
poco común hoy en día debido a los alimentos suplementados con
vitamina D y la exposición al sol. En adultos, factores como
envejecimiento, malabsorción, insuficiencia renal crónica y uso de
fenitoína u otros medicamentos anticonvulsivos puede interferir con la
absorción, el metabolismo o la respuesta de los órganos diana de la
vitamina D y provocar osteomalacia.
Calcio y vitamina D
Una ingesta adecuada de calcio y vitamina D es fundamental para una
formación ósea óptima en los niños y para prevenir la osteoporosis en los
adultos. Todas las personas deben ser alentadas por
profesionales de la salud para cumplir con las recomendaciones de
la Academia Nacional de Medicina, o agencias similares en otros
países, para la ingesta diaria de calcio y vitamina D ( Mesa
36,1 ). Estas recomendaciones se pueden cumplir ingiriendo
alimentos ricos en calcio, que son principalmente productos lácteos,
y tomando suplementos de calcio y vitamina D por vía oral si la
ingesta dietética es inadecuada. Los estudios han demostrado que
la ingesta adecuada de calcio y vitamina D previene la pérdida de
masa ósea y la osteoporosis. Por ejemplo, los residentes de hogares
de ancianos que recibieron 800 Unidades Internacionales (UI) de
vitamina D 3 y se encontró que 1200 mg de calcio tienen un aumento
de la densidad ósea y disminución de la incidencia de
fracturas de cadera y no vertebrales en comparación con los
que recibieron placebos. En otro estudio, la administración
de vitamina D 3 se encontró que Disminuir la incidencia de
fracturas vertebrales y no vertebrales. en mujeres con anterior
fracturas
Calcio
En los Estados Unidos, se estima que dos tercios de las mujeres mayores
de 18 años tienen una ingesta inadecuada de calcio, lo que las
predispone a la osteoporosis posmenopáusica. La mayoría de las
personas obtienen 300 mg de calcio al día en su dieta de fuentes no
lácteas, y la adición de dos porciones de productos lácteos suele llevar la
ingesta total de calcio a 900 mg. Complementar con solo 300 mg de
calcio o agregar otro producto lácteo con alto contenido de calcio
proporcionaría aproximadamente 1200 mg y, por lo tanto, cumpliría con
el requerimiento diario para todos los adultos y niños, excepto los
adolescentes (ver Cuadro 36.1 ).
Farmacocinética. La absorción de calcio del intestino es
incompleta. Incluso con la ingestión de cantidades adecuadas
de vitamina D, solo alrededor del 30% del calcio se absorbe de
416 Sección VI Farmacología endocrina

RECUADRO 36.1 UN CASO DE BAJA DENSIDAD ÓSEA TABLA 36.1 Ingestas dietéticas recomendadas
para calcio y vitamina D *
PRESENTACIÓN DEL CASO
DIARIO VITAMINA DIARIA
Una mujer sana de 50 años ha regresado a su médico para evaluar la ELEMENTAL D3O
terapia de reemplazo hormonal. Recientemente entró en la GRUPO DE EDAD CALCIO (MG) EQUIVALENTE (UI)
menopausia y durante los últimos 3 meses ha estado tomando una
Infantes
dosis baja de estrógeno oral y una crema de estrógeno vaginal junto
0 a 6 meses 400 400
con medroxiprogesterona cíclica para aliviar los síntomas de la
menopausia. El tratamiento ha reducido los sofocos y la interrupción 7-12 meses 600 400
del sueño, pero todavía tiene un episodio ocasional. Debido a que su Niños, Adolescentes
madre tenía osteoporosis y se fracturó la cadera, pregunta sobre la 1-3 años 700 600
terapia preventiva. Ha estado tomando una cantidad adecuada de
4-8 años 1.000 600
calcio y ha aumentado su ingesta de vitaminas.
D. Su médico organiza una prueba de densidad mineral ósea (DMO), 9-18 años 1300 600
que revela que su puntuación T de DMO es - 2 (normal es mayor que - 1). Hombres
Con base en su puntaje T y antecedentes familiares de osteoporosis, 19 a 70 años 1.000 600
su médico sugiere que comience la terapia con alendronato. Se le
>70 años 1200 800
programará una prueba de DMO de seguimiento en 6 meses.
Mujeres
25 a 50 años 1.000 600
DISCUSIÓN DEL CASO
La DMO generalmente aumenta hasta aproximadamente los 35 años y
>50 años 1200 600
luego se estabiliza hasta la menopausia. Después de la menopausia, la >70 años 1200 800
DMO suele sufrir un fuerte descenso y el riesgo de fracturas aumenta con
Embarazada y lactante 1,000–1,300 600
la edad. La DMO a menudo se determina mediante absorciometría de
rayos X de energía dual. La puntuación T compara la DMO de una mujer en * Consejo de Alimentación y Nutrición, Instituto de Medicina de las Academias Nacionales.

gramos por centímetro cuadrado con la de los adultos jóvenes sanos. La

puntuación T se calcula como la DMO del paciente menos la DMO
promedio de un adulto joven, dividida por 1 desviación estándar de la
DMO de un adulto joven. Una puntuación T normal es mayor que - 1,
mientras que puntuaciones de - 1 a - 2.5 indican baja masa ósea
(osteopenia) y riesgo de desarrollar osteoporosis. Puntuaciones menos de - 2.5
indican osteoporosis. Las pautas de tratamiento recomiendan que las
mujeres con factores de riesgo reciban terapia preventiva si su puntaje T
es menor que - 1.5. Los factores de riesgo incluyen una fractura por
fragilidad previa, antecedentes familiares de fractura, tabaquismo y bajo
peso corporal (<127 libras). Por lo tanto, la mujer cumple con los criterios
para el tratamiento preventivo y, por lo general, se selecciona un
medicamento bisfosfonato para este propósito. Si este tratamiento no
mejora su DMO, se podría considerar la terapia con calcitonina.
leche y otros productos lácteos, y la absorción de calcio de los suplementos
suele ser inferior al 30%. La absorción de carbonato de calcio requiere ácido
del estómago, mientras que la absorción de Citrato de calcio no es. Debido a
que las personas de edad avanzada pueden tener una secreción de ácido del
estómago disminuida, pueden beneficiarse más del uso de citrato de calcio, al
igual que las personas que toman inhibidores de la bomba de protones, como
omeprazol, que inhiben la secreción de ácido gástrico.
Indicaciones Además de su papel en la prevención y el tratamiento
de osteoporosis, El calcio y la vitamina D también son el tratamiento
principal para hipocalcemia. Para este propósito, el calcio se puede
administrar por vía oral o intravenosa.
Efectos e interacciones adversas. Los más comunes
El efecto adverso de los suplementos de calcio es el estreñimiento. Esto se maneja
mejor ingiriendo cantidades adecuadas de frutas y verduras. El calcio puede
disminuir la absorción de ciprofloxacina, fluoruro, fenitoína, levotiroxina y
tetraciclina, por lo que los suplementos de calcio deben tomarse al menos 2 horas
antes o después de tomar estos medicamentos. Ensayos clínicos recientes han
encontrado que el uso de suplementos de calcio parece aumentar moderadamente el
riesgo de infarto de miocardio. Por lo tanto, las personas deben estimar su ingesta
dietética y tomar solo la cantidad
de calcio suplementario requerido para cumplir con su cantidad
diaria recomendada (RDA).
Vitamina D
Química y Farmacocinética. La vitamina D es una
sustancia liposoluble similar al colesterol. La forma de la
vitamina que se obtiene de la dieta y se puede sintetizar en
la piel expuesta a la radiación ultravioleta se llama vitamina D 3,
o colecalciferol. Es un precursor relativamente inactivo de
1,25-dihidroxivitamina D 3, Lo que es llamado calcitriol, y es
la forma más activa de vitamina en el cuerpo humano.
La formación de calcitriol implica la hidroxilación de la vitamina.
D 3 en la posición 25 en el hígado para formar calcifediol
(25-hidroxicolecalciferol), que luego se hidroxila en
la posición 1 en los riñones para formar calcitriol (ver Higo.
36,2 ). La PTH estimula la hidroxilación renal de la vitamina.
D, como se muestra en Figura 36.2 .
Indicaciones Las preparaciones de vitamina D se utilizan para los siguientes
propósitos: (1) para asegurar una ingesta adecuada de vitamina D para prevenir el
raquitismo y para desarrollar y mantener suficiente masa ósea y fuerza para prevenir
la osteoporosis; (2) para tratar
raquitismo dependiente de vitamina D, hipofosfatemia familiar
(raquitismo resistente a la vitamina D), hipocalcemia por
hipoparatiroidismo, y postoperatorio e idiopático tetania y (3) para
prevenir la deficiencia de vitamina D en personas con falla renal
cronica. Los pacientes con insuficiencia renal crónica deben tratarse
con calcitriol porque les falta el 1 α- enzima hidroxilasa necesaria
para sintetizar la forma activa de vitamina D (ver Figura 36.2 ).
Además, una preparación en pomada de calcitriol (V ectico) está
indicado para el tratamiento de soriasis en placas ( descamación
plateada elevada de la piel), ya que reduce la tasa de replicación
excesiva de células cutáneas presente en esta afección.
Doxercalciferol y paricalcitol son análogos del calcitriol para el
tratamiento oral o parenteral del hiperparatiroidismo secundario
debido a la nefropatía crónica. Su ventaja sobre el calcitriol en sí es
que reducen los niveles de PTH con menos riesgo de causar
hipercalcemia. Un tercer agente, calcifediol, es un

análogo de la vitamina D 3 en una formulación de liberación prolongada
también aprobada para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario
en adultos con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4.
Hay muchas preparaciones de vitamina D disponibles para permitir
una ingesta adecuada para bebés, niños y adultos. La mayoría de
estas preparaciones contienen vitamina D 3 ( colecalciferol),
vitamina D 2 ( ergocalciferol), o calcitriol. Las preparaciones
multivitamínicas contienen al menos 400 UI de vitamina D y leche.
y los sustitutos de la leche, así como los alimentos preparados con leche (por
ejemplo, yogur, helado) se complementan con vitamina D. Hasta hace poco, los
adultos podían obtener la dosis diaria recomendada de vitamina D (antes 400 UI) de
su dieta, pero el La Academia de Medicina y organizaciones similares de otros países
han aumentado la dosis diaria recomendada de vitamina D a 600 UI para personas
de hasta 70 años y a 800 UI para los mayores de 70 (ver
Cuadro 36.1 ). La mayoría de las personas necesitarán complementar su
dieta con una preparación de vitamina D para obtener la dosis diaria
recomendada, y muchas autoridades argumentan que los adultos sanos
deberían recibir cantidades aún mayores de 800 a 2000 UI por día para
mantener una masa ósea óptima y otros beneficios para la salud. Por
ejemplo, una ingesta adecuada de vitamina D parece reducir el riesgo de
enfermedad cardiovascular, cáncer, y trastornos autoinmunes
como la esclerosis múltiple (EM) y la diabetes tipo 1. Se ha descubierto
que la vitamina D interactúa con los receptores celulares asociados con el
cáncer y las enfermedades autoinmunes para alterar la expresión génica,
y un estudio reciente mostró que la ingesta adecuada de vitamina D
puede retrasar la progresión de la EM.
Efectos e interacciones adversas. Las dosis de vitamina D
superiores a 5000 UI por día pueden causar hipercalcemia y
hipercalciuria. La colestiramina inhibe la absorción de vitamina D y
la administración de estas preparaciones debe separarse al menos 2
horas. La fenitoína y los barbitúricos pueden inducir enzimas que
metabolizan la vitamina D y conducen a una deficiencia de vitamina
D. Los pacientes que toman estos medicamentos a menudo
requieren suplementos de vitamina D y pueden beneficiarse de la
determinación de los niveles séricos de vitamina D.
AGENTES FARMACOLOGICOS
La mayoría de los medicamentos que se utilizan para tratar los
trastornos óseos. inhibir la resorción ósea por los osteoclastos. Estos
agentes incluyen los fármacos bisfosfonatos, calcitonina, estrógeno y
raloxifeno y denosumab. A diferencia de, la teriparatida estimula la
formación de hueso por los osteoblastos. El estroncio tiene un
mecanismo de acción dual, inhibiendo la resorción ósea mientras
aumenta la formación de hueso.
Bisfosfonatos
Se encuentran disponibles varios compuestos de bisfosfonato para
tratar varios trastornos del metabolismo del calcio y los huesos.
Estos compuestos se clasifican según su capacidad para inhibir la
resorción ósea. El bisfosfonato original, etidronato, es el inhibidor
menos potente de la resorción ósea. No se utiliza mucho porque la
administración a largo plazo provoca osteomalacia. Bifosfonatos de
segunda generación, alendronato, pamidronato, y risedronato, son
aproximadamente 100 veces más potentes que el etidronato, y los
medicamentos de tercera generación, como iban- dronate y ácido
zoledrónico, son casi 1.000 veces más potentes que el etidronato.
Química y farmacocinética
Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato en los que
la estructura fósforo-oxígeno-fósforo (P – O – P) es
Capítulo 36 Fármacos que afectan el calcio y los huesos 417
reemplazado por un resto fósforo-carbono-fósforo (P – C – P)
resistente a la hidrólisis enzimática. El pamidronato y el ácido
zoledrónico se administran por vía intravenosa, pero otros
bifosfonatos se administran por vía oral y el ibandronato se puede
administrar por vía oral o intravenosa. Después de la administración
oral, menos del 5% de un bisfosfonato se absorbe cuando se toma
con el estómago vacío, y la absorción se reduce aún más con
alimentos, ciertos medicamentos y líquidos distintos del agua. Los
pacientes deben tomar bifosfonatos con un vaso de agua lleno 30
minutos antes de ingerir cualquier otra cosa por la mañana.
Una vez absorbido, aproximadamente la mitad del fármaco se depositado
en hueso donde los bisfosfonatos se adsorben a hidroxiapatita y se
convierten en una parte permanente de la estructura ósea, y el resto
se excreta en la orina. Los bifosfonatos se liberan lentamente del
hueso durante la remodelación ósea y la vida media terminal parece
ser superior a 10 años.
Mecanismos y efectos farmacológicos
Los bisfosfonatos parecen inhibir la resorción ósea a través de
varios mecanismos, y ha sido difícil establecer qué acciones son las
más importantes. Parece claro que los bisfosfonatos reducen actividad
metabólica de los osteoclastos y supervivencia, y la evidencia
sugiere que la inhibición de la vía mevalonte es al menos en parte
responsable de este efecto. Esta vía, que conduce a la síntesis de
colesterol, está involucrada en el tráfico de proteínas subcelulares
que mantiene la forma citoesquelética necesaria para el contacto
entre los osteoclastos y la superficie ósea. Drogas de estatinas utilizados
en el tratamiento de la hipercolesterolemia también inhiben la vía
del mevalonato y parecen inhibir la resorción ósea, aunque en
menor grado que los bifosfonatos.
Indicaciones
Los compuestos de bisfosfonato se utilizan en el tratamiento de
osteoporosis, enfermedad ósea de Paget, hipercalcemia, y
lesiones óseas osteolíticas del cáncer metastásico, como se describe más adelante
en Medicamentos específicos. Como beneficio secundario de la terapia con
bisfosfonatos, los ensayos clínicos han encontrado que los bisfosfonatos están
asociados con un riesgo reducido de desarrollar cáncer de mama
así como una reducción de la mortalidad por cáncer de mama en mujeres
posmenopáusicas. Este efecto siguió siendo significativo independientemente del
índice de masa corporal de la mujer o del uso de aspirina, estatinas, vitamina
D, u hormonas posmenopáusicas.
Efectos adversos
Los compuestos de bisfosfonato producen diversos grados de
malestar gastrointestinal. Los bisfosfonatos administrados por vía oral
pueden causar erosión esofágica, pero esto se puede prevenir
permaneciendo erguido después de tomar estos medicamentos.
Pamidronato no se administra por vía oral porque causa más irritación
gástrica que otros bifosfonatos. El alendronato y el risedronato rara vez
causan malestar gástrico, excepto cuando se usan dosis altas para tratar
la enfermedad de Paget. Ocasionalmente, el alendronato causa náuseas
leves, dispepsia, estreñimiento o diarrea. Los ensayos clínicos han
demostrado que el uso prolongado de bisfosfonatos (generalmente
durante 5 años) aumenta el riesgo de fracturas atípicas de fémur
llamadas fracturas subtrocantéreas y diafisarias, que ocurren justo debajo de
la articulación de la cadera o en la parte larga del hueso, respectivamente.
Ambos son poco frecuentes y representan menos del 1% de todas las fracturas
de fémur. La mayoría de los pacientes que desarrollan estas fracturas
experimentan un dolor sordo y doloroso en el muslo o la ingle durante
semanas o meses antes de que ocurra una fractura. Prescriptores
418 Sección VI Farmacología endocrina
debe interrumpir la terapia con bisfosfonatos si un paciente informa este
síntoma hasta que se determine la causa. Finalmente, los bifosfonatos
pueden aumentar el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula,
especialmente en personas con mala salud bucal o después de una
cirugía bucal, y en quienes toman dosis más altas.
Interacciones
Los bisfosfonatos tienen pocas interacciones con otros fármacos.
Los suplementos de calcio y los antiácidos disminuyen la absorción
de bifosfonatos y deben tomarse al menos 2 horas antes o después
de un compuesto de bifosfonato, lo que también es prudente para
otros medicamentos que se toman al mismo tiempo.
Drogas específicas
Alendronato fue el primer bisfosfonato que se desarrolló para el
tratamiento de la osteoporosis. Es eficaz en todas las formas de este
trastorno, incluida la osteoporosis inducida por glucocorticoides, y sirve
para prevenir la pérdida ósea y producir un aumento sostenido de la
masa ósea. Un estudio de mujeres con baja masa ósea y fracturas
vertebrales preexistentes encontró que el alendronato redujo las nuevas
fracturas vertebrales en un 47% durante un período de 3 años. El
alendronato está disponible en formulaciones orales para administración
una vez al día o una vez a la semana.
Ibandronato y risedronato Ambos están indicados para el
prevención y tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.
Risedronato también está aprobado para la osteoporosis en hombres, así como para
el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. El ibandronato está
formulado para administración oral una vez al mes, mientras que las formulaciones
de risedronato están disponibles para administración oral diaria, semanal o mensual.
Alendronato, pamidronato, y risedronato también están
aprobados para el tratamiento de Enfermedad de Paget del hueso. Antes
del tratamiento, los estudios por imágenes y de laboratorio
generalmente muestran evidencia de un aumento del recambio óseo
(remodelado), hipertrofia ósea y estructura ósea anormal. Al inhibir la
actividad anormal de los osteoclastos en pacientes con esta enfermedad,
los bifosfonatos ayudan a normalizar los índices bioquímicos de
remodelación ósea y a restaurar la estructura ósea normal. Los pacientes
sintomáticos o que requieren cirugía ortopédica son candidatos para la
terapia con bisfosfonatos. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible
para detener la progresión de la enfermedad. Los compuestos de
bisfosfonato pueden requerir 6 meses para ser efectivos. Si ocurre una
recaída, se puede administrar otro curso de tratamiento después de un
intervalo de 6 meses.
En pacientes con cáncer de hueso, los bisfosfonatos son útiles
en el tratamiento de enfermedad ósea osteolítica y resultando
hipercalcemia. Administración intravenosa de pamidronato
o ácido zoledrónico es el tratamiento más eficaz para la hipercalcemia asociada al
cáncer. El tratamiento con bisfosfonatos inhibe la resorción ósea, reduce la carga
tumoral en el hueso, disminuye el dolor óseo y reduce el riesgo de fracturas en
pacientes cuyo cáncer ha hecho metástasis en el hueso. Por ejemplo, el pamidronato
reduce las complicaciones esqueléticas en mujeres con cáncer de mama en estadio IV
con metástasis óseas. En los hombres, el pamidronato inhibe la adhesión de las
células del carcinoma de próstata al hueso y ácido zoledrónico previene la pérdida
ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con cáncer de próstata.
Hormona paratiroidea y fármacos relacionados
Hormona paratiroidea
La PTH en sí está disponible en el mercado como la proteína
completa de 84 aminoácidos fabricada por ingeniería genética en
bacterias cultivadas en cubas (N atpara). La PTH está indicada para el
tratamiento del hipoparatiroidismo como complemento del calcio y la
vitamina D para revertir la hipocalcemia.
Teriparatida
La teriparatida es una forma recombinante de PTH humana que
consta de los 34 aminoácidos biológicamente activos de la hormona.
A diferencia de los fármacos que inhiben la resorción ósea, la
teriparatida es un agente anabólico que aumenta la formación
ósea y tiene el potencial de revertir la pérdida ósea (ver Higo.
36,3 ).
Los efectos esqueléticos de la teriparatida dependen de la
frecuencia y duración de la administración. Administración
subcutánea diaria de teriparatida para hasta 2 años Estimula la
formación ósea en superficies óseas trabeculares y corticales
preferentemente estimular la actividad osteoblástica más que
actividad osteoclástica. La teriparatida aumenta los marcadores de
formación ósea, masa esquelética y resistencia ósea. A diferencia de,
exposición a largo plazo a cantidades excesivas de PTH como ocurre en
el hiperparatiroidismo puede estimular la reabsorción ósea más que la
formación de hueso y tienen un efecto perjudicial sobre el esqueleto. Por
tanto, la duración del tratamiento con teriparatida debe ser limitada.
Los ensayos clínicos de teriparatida en mujeres posmenopáusicas y
hombres con hipogonadismo con osteoporosis encontraron que el
fármaco aumentaba la DMO del cuello vertebral y femoral al tiempo que
reducía el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. La teriparatida
está indicada para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas
con osteoporosis que están en alto riesgo de fractura ósea.
Estos incluyen mujeres con antecedentes de fractura osteoporótica, mujeres que
tienen múltiples factores de riesgo de fractura y mujeres que son intolerantes a otras
terapias. La teriparatida también se usa para aumentar la masa ósea en hombres
hipogonadales con alto riesgo de fractura, como los que reciben terapia hormonal
liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata. El cese de la terapia con
teriparatida puede ir seguido de una rápida pérdida de hueso, y la teriparatida debe
ir seguida de un bisfosfonato u otro agente antirresortivo. La teriparatida está
contraindicada en personas con un mayor riesgo de osteosarcoma, incluidas aquellas
con
Enfermedad de Paget o actividad de fosfatasa alcalina sérica elevada
porque el fármaco en sí parece aumentar el riesgo de esta neoplasia
maligna.
Cinacalcet
Cinacalcet es una nueva entidad farmacológica que aporta un nuevo
mecanismo de acción para el tratamiento de la hipercalcemia. Funciona
mediante una acción agonista en el receptor sensible al calcio en la
glándula paratiroidea aumentando la activación de estos receptores
sensibles al calcio al calcio extracelular. Esto conduce a una disminución
de la secreción de PTH y una disminución de los niveles de calcio sérico.
Los aspectos clínicos del uso de cinacalcet se comentan más adelante.
Anticuerpo RANKL
Denosumab
El denosumab es un enfoque único para el tratamiento de la osteoporosis a través de
la inactivación de la transcripción genética
necesario para la viabilidad y función de los osteoclastos ( Figura 36.4 ).
Mecanismo de acción. Denosumab (P rolia, X geva) es un
humano anticuerpo monoclonal inmunoglobulina G2 producido
en células de mamíferos modificadas genéticamente que se une e
inactiva un proteína transmembrana llamada Ligando RANGO

Evita el ligando RANK
Se une a
de activar el
e inhibe
receptor RANK activado
Ligando RANK
precursores de osteoclastos
RANGO RANGO
ligando receptor
Ligando RANK
obligado por Osteoclasto
denosumab precursor
F IGURE 36,4. Inhibición de la actividad de los osteoclastos por denosumab. El denosumab es un anticuerpo monoclonal
inmunoglobulina G2 que se une e inactiva una proteína de membrana llamada Ligando RANK ( RANKL), que es miembro de la
superfamilia del factor de necrosis tumoral. A menos que sea inactivado por denosumab, RANKL activa el Receptor Activador de
factor nuclear κ- B ( RANK), que conduce a la expresión génica necesaria para la fusión celular y la formación de osteoclastos
maduros. Al inactivar RANKL, denosumab previene la resorción ósea mediada por osteoclastos.
(RANGO). RANKL aumenta la formación, función y supervivencia
de los osteoclastos y su participación en la resorción ósea. La
inactivación de RANKL evita la activación de RANK, el activador
del receptor del factor nuclear Kappa-B (NF- κ B).
NF- κ B es un factor de transcripcion y ha sido llamado " modificador de la
transcripción de genes de acción rápida ”Que funciona como un“ primer
respondedor ”a factores que alteran la expresión génica como RANK.
Inactivación de la vía RANKL por denosumab
inhibe la expresión génica requerido para la formación y actividad de los
osteoclastos, como lo demuestra su capacidad para reducir un marcador
sérico de resorción ósea llamado telopéptido tipo 1 en un 85%. El denosumab
reduce la resorción ósea tanto en el hueso cortical como en el trabecular.
Uso clínico y efectos. Denosumab (P rolia) es dado por inyección
subcutánea cada 6 meses para el tratamiento de la osteoporosis.
Este régimen aumenta gradualmente la masa y la fuerza óseas y
reduce el riesgo de fracturas óseas. En estudios clínicos, el fármaco
aumentó la DMO un 8,8% en la columna lumbar,
6,4% en la cadera y 5,2% en el cuello femoral después de 3 años de
tratamiento, y estos efectos se observaron de forma constante
independientemente de las diferencias en la edad, raza, peso y DMO
basal del paciente.
En un ensayo controlado con placebo de 3 años de mujeres con
osteoporosis y una puntuación T inicial de - 2,5 hasta - 4.0, el denosumab
redujo las nuevas fracturas vertebrales a los 2 años del 5% en el grupo de
placebo al 1.4% en el denosumab (P rolia) grupo, para una reducción del
riesgo relativo del 71%. El fármaco también redujo significativamente las
fracturas de cadera y otras fracturas no vertebrales.
X geva es una formulación de denosumab que está indicado para el prevención
con calcitonina aumentar la masa ósea en múltiples sitios del cuerpo
de eventos relacionados con el esqueleto, como fracturas patológicas
y compresión de la médula espinal, en pacientes con metástasis óseas de
cáncer de mama, cáncer de próstata y otros tumores sólidos. Los
ensayos clínicos demostraron que el fármaco era equivalente al ácido
zoledrónico para esta indicación.
Efectos adversos. Los más comunes efecto adverso de
denosumab es dolor muscular y articular. La droga también parece
aumentar el riesgo de infecciones particularmente infecciones de
piel y tejidos blandos, posiblemente debido al papel de RANKL en la
función de las células inmunes. Hipocalcemia puede empeorar con
el tratamiento con denosumab, posiblemente porque se usa más
calcio sérico para la formación de hueso del que se libera mediante
la resorción ósea. Los pacientes deben tener normal niveles de
calcio y vitamina D antes de comenzar la terapia con denosumab y
recibir suplementos de estos nutrientes durante el tratamiento.
Capítulo 36 Fármacos que afectan el calcio y los huesos 419
Inhibe Inhibe
formación de osteoclasto
diferenciado función
osteoclastos y supervivencia
Diferenciado
osteoclasto
De manera similar a los bifosfonatos, el denosumab puede aumentar el riesgo
de osteonecrosis de la mandíbula después de la extracción de dientes o
procedimientos quirúrgicos orales.
Otros agentes
Calcitonina
Química y Farmacocinética. Calcitonina humana
es una hormona peptídica de 32 aminoácidos secretada por las células
parafoliculares de la glándula tiroides. Calcitonina de salmón es al menos 40 veces
más potente que la calcitonina humana y está disponible como péptido sintético para
inyección subcutánea (M iacalcina) y como hormona producida por ADN
recombinante para inhalación nasal (F ortical). La mayor potencia de la calcitonina de
salmón parece resultar de su mayor flexibilidad estructural que aumenta su afinidad
por el receptor de calcitonina. El fármaco no se absorbe de forma fiable después de
la administración oral.
Mecanismos y efectos. La calcitonina se une a los receptores
acoplados a proteína G en los osteoclastos y aumenta adenosina cíclica
monofosfato cAMP) y trifosfato de inositol IP 3)
niveles a través de la activación de G s y G q, respectivamente. Cuando se
administra a corto plazo, la calcitonina inhibe la actividad de los osteoclastos,
disminuye la resorción ósea, disminuye las concentraciones de calcio
sérico y reduce el dolor de huesos. Sin embargo, sus efectos a largo plazo
sobre la masa ósea son inciertos.
Indicaciones Debido a su capacidad para inhibir la actividad de los
osteoclastos y disminuir el recambio óseo, la calcitonina se usa para tratar osteoporosis,
enfermedad de Paget del hueso, y hipercalcemia.
En pacientes con osteoporosis, se ha demostrado que el tratamiento
durante el tratamiento de hasta 2 años de duración. El tratamiento con
calcitonina generalmente se reserva para mujeres que no pueden tolerar
otros tratamientos. Los estudios indican que la calcitonina aumenta la
DMO en la columna, pero tiene efectos variables sobre la DMO en las
caderas. Los pacientes con osteoporosis pueden tratarse con subcutáneo
o calcitonina intranasal. En aquellos que han tenido fracturas, el
tratamiento en el período inmediatamente posterior a la fractura parece
ser particularmente útil debido a la capacidad del fármaco para reducir el
dolor óseo. Los pacientes que toman calcitonina deben tener ingesta
adecuada de calcio y vitamina D para apoyar la formación de hueso
durante la terapia con calcitonina.
En pacientes con Enfermedad de Paget La calcitonina se administra
por vía subcutánea cada 1 a 3 días. El aerosol nasal no se utiliza para esta
indicación. El tratamiento con calcitonina inhibe la actividad de los
osteoclastos y reduce los marcadores de recambio óseo anormal.
420 Sección VI Farmacología endocrina
como la actividad de la fosfatasa alcalina sérica y los niveles de hidroxiprolina
en orina. Por lo general, el alivio del dolor óseo ocurre de 2 a 8 semanas
después de que ha comenzado la terapia con calcitonina.
Hipercalcemia se puede tratar con inyecciones subcutáneas o
intramusculares de calcitonina que se administran cada 12 horas
hasta que se produzca una respuesta satisfactoria, que suele tardar
5 días o menos.
Estrógeno y raloxifeno
Estrógeno reduce la resorción ósea inhibiendo la producción de citocinas
pronto se apruebe el uso de ranelato de estroncio en los Estados Unidos.
de células óseas que estimulan la formación y activación de
osteoclastos. Estas citocinas incluyen interleucina-1, factor de
necrosis tumoral y factor estimulante de colonias de granulocitos y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEL
macrófagos producido por monocitos de sangre periférica, e CALCIO Y LOS HUESOS
interleucina-6 y factores estimulantes de osteoclastos secretados Osteoporosis
por osteoblastos. La prevención de la osteoporosis se basa en
El estrógeno se emplea a menudo para aliviar los síntomas de la
menopausia, como los sofocos, pero es posible que las dosis más bajas de
estrógeno que se usan para este propósito no brinden una protección
suficiente contra la pérdida de masa ósea. dosis más altas de estrógeno parecen
aumentar el riesgo de cáncer de mama y trastornos tromboembólicos.
Raloxifeno es un selectivo modulador del receptor de estrógeno
que imita los efectos del estrógeno en los huesos. Aumenta la DMO en
mujeres posmenopáusicas y disminuye fracturas vertebrales en
mujeres con osteoporosis. Al mismo tiempo, el raloxifeno tiene efectos
antiestrógenos en los tejidos mamarios y uterinos y puede causar o
intensificar Sofocos y otros síntomas de abstinencia de estrógenos en
mujeres menopáusicas. Al igual que con los estrógenos, el raloxifeno
aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular, émbolos pulmonares y
trombosis venosa profunda, y la principal ventaja del raloxifeno es que
reduce el riesgo de enfermedades invasivas.
cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Las preparaciones de
estrógenos y raloxifeno se analizan con mayor detalle en Capítulo 34 .
Fluoruro de sodio
Fluoruro de sodio se utiliza para prevenir la caries dental y la caries
dental, una condición en la que la destrucción localizada de tejido
calcificado en la superficie del diente es seguida por la lisis
enzimática de material orgánico y el desarrollo de caries. Después
de la administración oral, el fluoruro se almacena en huesos y
dientes donde reemplaza el grupo hidroxilo en las sales de fosfato
de calcio (hidroxiapatita) para formar fluorapatita. La fluorapatita
depositada sobre la superficie del diente es más resistente a la
erosión que la hidroxiapatita. Se ha agregado flúor al suministro de
agua potable en muchas localidades como método de prevención
de caries, y se puede aplicar directamente a la superficie del diente
en forma de gel o enjuague. Se encuentran disponibles
formulaciones líquidas y masticables de fluoruro de sodio para
proporcionar fluoruro a bebés y niños.
El fluoruro tiene una aplicación potencial en el tratamiento de la
osteoporosis, pero los estudios clínicos de las formulaciones actuales no
han logrado demostrar una reducción de las fracturas y puede causar un
endurecimiento excesivo del hueso (osteosclerosis).
Estroncio
Ranelato de estroncio es otro agente anabólico actualmente
disponible en Europa para el tratamiento de la osteoporosis (P ro-
telos). Después de la administración oral, el estroncio se deposita en
la superficie del hueso recién formado donde disminuye la actividad
osteoclástica y reduce Resorción ósea. Al mismo tiempo, el
estroncio induce la diferenciación de preosteoblastos.
a los osteoblastos y aumenta los marcadores de formación de hueso.
En general, estroncio aumenta la masa ósea y la fuerza. Los ensayos
clínicos encontraron que el ranelato de estroncio redujo el riesgo de
nuevas fracturas vertebrales en aproximadamente un 25% y las fracturas
no vertebrales en un 15%. El estroncio generalmente causa solo efectos
secundarios gastrointestinales menores, como náuseas y diarrea, pero la
evidencia reciente sugiere que puede aumentar el riesgo de
tromboembolismo venoso y pulmonar e infarto de miocardio. Debido a
su eficacia y popularidad en otras partes del mundo, es posible que
calcio de por vida y vitamina D ingesta en una cantidad suficiente para
maximizar la formación ósea durante el desarrollo y mantener la masa
ósea durante la edad adulta. El ejercicio con pesas reduce la pérdida de
masa ósea y ayuda a mejorar la fuerza y el equilibrio. El estrógeno
endógeno en las mujeres y la testosterona en los hombres también
reducen la resorción ósea. Después de la menopausia, la ausencia de
estrógenos acelera la pérdida ósea en las mujeres. Aunque todas las
mujeres posmenopáusicas corren el riesgo de desarrollar osteoporosis,
las mediciones de la DMO se pueden usar para identificar a las que
tienen mayor riesgo y guiar la terapia farmacológica.
En la mayoría de las mujeres posmenopáusicas, la osteoporosis
se puede prevenir asegurando una ingesta adecuada de calcio y
vitamina D, haciendo ejercicio y tomando agentes antirresortivos
cuando sea necesario para mantener la DMO. Los bifosfonatos se
utilizan a menudo para este propósito porque pueden tomarse por
vía oral, tienen una eficacia probada y presentan una baja incidencia
de efectos adversos. La calcitonina es una buena opción para las
mujeres que han tomado un bisfosfonato durante un período
prolongado y necesitan una terapia alternativa, y para las mujeres
que no pueden tolerar un bisfosfonato. La teriparatida y el
denosumab pueden ser eficaces en mujeres con mediciones de
DMO muy bajas o que disminuyen rápidamente, mujeres que han
tenido fracturas y mujeres que tienen un mayor riesgo de
desarrollar osteoporosis porque requieren tratamiento crónico con
corticosteroides o porque han tenido menopausia natural o
quirúrgica a una temprana edad.
Enfermedad de Paget del hueso
Los objetivos del tratamiento de pacientes con enfermedad de
Paget son controlar el dolor óseo y prevenir la deformidad ósea
progresiva y otras manifestaciones de la enfermedad. Calcitonina o
un fármaco bisfosfonato como ácido zoledrónico se emplea
habitualmente para este propósito, y la combinación de calcitonina y
un bisfosfonato puede ser útil en casos más graves.
Hipercalcemia
El tratamiento de la hipercalcemia depende de la causa y la
gravedad de la afección. Las principales causas de
hipercalcemia son el hiperparatiroidismo y el cáncer.
Diuresis salina suele ser el método preferido para controlar la
hipercalcemia aguda que es lo suficientemente grave como para causar
síntomas. Se utiliza una infusión de solución salina para este propósito; sirve
para aumentar la excreción renal de calcio y contrarrestar la deshidratación
que a menudo acompaña a la hipercalcemia. A diurético de asa ( p.ej,
furosemida) se puede agregar para aumentar la excreción de
calcio, pero faltan pruebas de su efectividad para este propósito.

Los bifosfonatos son útiles en el tratamiento de la
hipercalcemia asociada con el cáncer, a veces en combinación
con calcitonina. Como último recurso, las infusiones
intravenosas de fosfato se pueden utilizar para controlar la
hipercalcemia, pero estas infusiones ponen al paciente en
riesgo considerable de hipocalcemia aguda, hipotensión,
insuficiencia renal y calcificación tisular.
Cinacalcet se utiliza para el tratamiento de hiperparatiroidismo
en pacientes adultos con enfermedad renal crónica que están en
diálisis y para el tratamiento de hipercalcemia en pacientes con cáncer
de paratiroides. El medicamento parece ser seguro y eficaz para
estas afecciones.
RESUMEN DE PUNTOS IMPORTANTES
• La concentración de calcio extracelular está regulada por
vitamina D, PTH y calcitonina. La vitamina D aumenta la
absorción de calcio del intestino; La PTH aumenta la
reabsorción de calcio de los túbulos renales y aumenta la
reabsorción ósea; y la calcitonina disminuye la resorción
ósea.
• Una ingesta de por vida de cantidades adecuadas de calcio
y vitamina D es esencial para la formación y el
mantenimiento óseos óptimos y para la prevención de la
osteoporosis.
• La vitamina D se convierte en su forma más activa, calcitriol,
por hidroxilación en el hígado y los riñones. Esta forma activa
debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal. La
vitamina D dietética es esencial para prevenir el raquitismo en
los niños.
• La osteoporosis, el trastorno óseo más común, se
caracteriza por una pérdida gradual de masa ósea que
conduce a debilidad esquelética y fracturas.
• La osteoporosis se puede tratar con un fármaco bisfosfonato,
calcitonina, teriparatida, estrógeno, raloxifeno, denosumab o
ranelato de estroncio. La mayoría de los fármacos reducen la
resorción ósea, la teriparatida estimula la formación de hueso y
el estroncio parece hacer ambas cosas. Los bisfosfonatos
• también se utilizan para tratar la enfermedad ósea de Paget, la
hipercalcemia y las lesiones óseas osteolíticas asociadas con el
cáncer.
• La calcitonina reduce la actividad de los osteoclastos y se usa
para tratar la enfermedad ósea de Paget y la hipercalcemia. El
• denosumab es un anticuerpo monoclonal contra un ligando
proteico llamado RANKL, cuya inactivación evita la transcripción
génica necesaria para la formación, supervivencia y función de
los osteoclastos.
Capítulo 36 Fármacos que afectan el calcio y los huesos 421
Preguntas de revisión
1. A una mujer posmenopáusica de 52 años se le administra un medicamento
que disminuye la activación de los osteoclastos, pero que puede causar
sofocos. ¿Qué fármaco probablemente se le administró a este paciente?
(A) alendronato
(B) denosumab
(C) calcitonina
(D) raloxifeno
(MI) teriparatida
2. Una mujer con cáncer de hueso osteolítico es tratada con un
medicamento que reduce el nivel de calcio sérico. ¿Qué fármaco
está indicado para este fin?
(A) calcitonina
(B) ibandronato
(C) calcitriol
(D) ácido zoledrónico
(MI) cinacalcet
3. Una mujer con una puntuación T de DMO de - 3 se administra diariamente
inyecciones subcutáneas para aumentar la formación de hueso. ¿Qué
efecto es más probable que produzca este tratamiento?
(A) aumento de la absorción de calcio en la dieta
(B) aumento de los niveles séricos de vitamina D
(C) disminución de la activación de los osteoclastos
(D) aumento de la activación de los osteoblastos
(MI) adsorción del fármaco al hueso
4. A un hombre con dolor óseo y deformidades se le administra un
medicamento que aumenta los niveles de monofosfato de adenosina
cíclico en los osteoclastos. ¿Qué efecto beneficioso puede resultar de
este tratamiento?
(A) aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica
(B) disminución de los niveles de hidroxiprolina en orina
(C) aumento del recambio óseo
(D) aumento de los niveles de calcio en suero
(MI) aumento de la actividad de los osteoblastos
5. A una mujer con osteoporosis se le prescribe un medicamento que se
adsorbe en hidroxiapatita y permanece en el hueso durante años.
¿Qué droga es más probable que esté tomando?
(A) risedronato
(B) teriparatida
(C) calcitonina
(D) denosumab
(MI) vitamina D 3