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  • Regulación Del Ciclo Celular

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    Regulacion del ciclo celular

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    Regulación del ciclo celular

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    booksmedicos.org 2 1 Regulacion del ciclo celular I. GENERALIDADES Verificaciones y balances numerosos aseguran que el ciclo celular tiene una regulacién estricta, lo que establece un estado de equilibrio u homeostasis entre la proliferacién celular, la diferenciacién celular y la muerte celular. Ciertos tipos de células conservan la capacidad de dividirse durante toda su vida. Otros abandonan de manera permanente las fases activas del ciclo celular (Gy — S — G3) una vez. que se diferencian, Otras células més salen y vuelven a ingresar a la fase activa del ciclo celular. Segin su variedad y funcién, las células reciben indicios del desarrollo y el ambiente, y responden en consecuencia, Se considera que las eélulas que dejan de dividirse de manera temporal o reversible se encuentran en un estado silente en la fase Gg (cap. 20; fig. 21-1). A diferencia de las células silentes en reposo temporal, las células senescentes dejaron de dividirse de manera permanente, ya sea por su edad o por el dafio acumulado en el ADN. Por ejemplo, las neuronas se consideran senescentes y no reingresan a las fases activas del ciclo celular (véase en cap. 24 una discusién mas detallada sobre la senescencia). Por el contrario, las células del epitelio intestinal y las células hematopoyéticas de la médula sea sufren recambio continuo y rapido de manera fisiolégica y requieren sustitucién constante. Los hepatocitos no ingresan de forma continua a la fase activa del ciclo celular, pero conservan la capacidad para hacerlo de ser necesario. Esta habilidad de los hepatocitos para reingresar al ciclo celular activo explica la capacidad del higado de volver a crecer tras una lesién 0 enfermedad, propiedad que se ha explotado con éxito en el trasplante hepatico de donador vivo, en que algunos segmentos del higado de un donador se implantan en un paciente que requiere un trasplante hepatico. Después de varias semanas de la cirugia el tejido hepatico duplica su tamafio, tanto en el donador como en el receptor. TI. REGULADORES DEL CICLO CELULAR Los reguladores del ciclo celular controlan el avance por las distintas fases del ciclo celular. Los mediadores del ciclo celular se catalogan como ciclinas o como cinasas dependientes de ciclinas (CKD, cyclin-dependent kinases). Los patrones de expresién de estas protefnas y enzimas dependen de la fase del ciclo celular. Complejos formados entre ciertas ciclinas y CDK especificas (cielina-CDK) poseen actividad enzimética (de cinasa). Cada vez que es necesario pueden reclutarse inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas (CKI, cyclin-dependent kinase inhibitors) para inhibir los complejos ciclina-CDK (fig. 21-2). 346 booksmedicos.org booksmedicos.org Apoptosis a Supervivencia. Célula aterenciaga silenle Puede Inducitse ta ‘wansicion Go/Gi para reingresar al-cicio celular activo. Cetulas hijas Figura 21-1 Pata la homeostasis tisular se requiere un equilibrio entre diferenciacién, crecimiento celular y muerte celular Tabla 21-1. Funcién de las ciclinas y las CDK en el ciclo celular fereiler barat) Progresion mae alla del punto de restriccion en la transicion G/S Inicio de la sintesis del ADN en a fase S tempran: Transicion de la fase Gala M A. Ciclinas Las ciclinas son una familia de proteinas reguladoras del ciclo celular que se clasifican como ciclinas D, E, A o B, y se expresan para regular fases especificas del ciclo celular. Las concentraciones de ciclinas se elevan y caen a lo largo del 347 booksmedicos.org booksmedicos.org ciclo celular como consecuencia de su sintesis y degradacién (por la via del proteasoma, cap. 12; fig. 21-3). Las ciclinas tipo D (ciclinas D1, D2 y D3) son reguladoras de la fase Gy, eriticas para avanzar mas alla del punto de restriceién, tras el cual una eélula continia de manera irrevocable hacia el resto del ciclo celular. Las ciclinas de la fase S incluyen las de tipo Ey A (tabla 21-1). Entre las ciclinas de la mitosis estn las ciclinas B y A. B. Cinasas dependientes de eiclinas Las CDK son cinasas de serina/treonina que se mantienen en cantidades constantes durante el ciclo celular. Sin embargo, sus actividades enziméticas fluctitan segin las concentraciones disponibles de ciclinas requeridas para activarlas (fig. 21-3). La ciclina especifica se une en primer lugar a la CDK, y luego la cinasa activadora de la CDK (CAK, CDK activating kinase) fosforila a la CDK en un residuo de treonina, lo que completa la activacién, A continuacién, el complejo ciclina-CDK activo cataliza la fosforilacién de las proteinas sustrato en sus residuos de aminodcidos de serina y treonina, La fosforilacién cambia el estado de activacién de los sustratos proteicos. Este tipo de modificacién de las proteinas reguladoras permite el inicio de la fase siguiente del ciclo celular. La activacién de la CDK2 es responsable de estimular las proteinas blanco implicadas en el paso de la fase Gy a la S (transicién a la fase S) y del inicio de la sintesis del ADN. La CDK1 tiene como blanco proteinas criticas para el inicio de la mitosis. activadas que son TI. REGULACION DEL PUNTO DE CONTROL Puntos de control ubicados en periodos criticos del ciclo celular vigilan ta concrecién de eventos criticos y, de ser necesario, postergan el avance a la fase siguiente del ciclo celular (Lig. 21-4). Un punto de control de este tipo es el punto de restriccién en la fase Gj. Antes de alcanzar el punto de restriccién, una célula requiere la estimulacién de un factor de crecimiento externo para avanzar por la fase Gy. Después de eso, la célula continéia su avance en el ciclo celular sin necesidad de estimulacién adicional. También existe un punto de control Gp, que se describe mas adelante, El punto de control de Ia fase § incluye la vigilancia de la progresién del ciclo celular, de modo tal que si el ADN de una célula en la fase S suffe dafio, la velocidad de sintesis de este dcido disminuye para tratar de dar tiempo para su reparacién. 348 booksmedicos.org booksmedicos.org Complejo elina-CDK active | | cicine-CDK inactivo Figura 21-2 ‘Mediadores del ciclo celular y su formacién de complejas. 349 booksmedicos.org booksmedicos.org ome Figura 21-3 Expresién de ciclinas especificas del eielo celular y activacién de CDK, A. Punto de control G Resulta importante que la sintesis del ADN nuclear no comience sino hasta que se ha aleanzado todo el crecimiento celular apropiado durante la fase Gy. Asi, existen reguladores clave que aseguran que la fase G, se completa antes de que inicie la fase S, entre ellos supresores tumorales e inhibidores de las CDK. Las proteinas supresoras tumorales suelen actuar para detener el avance del ciclo celular en la fase G; cuando el crecimiento constante no es necesario o deseable, © existe daiio en el ADN. Las versiones mutadas de los genes de los supresores tumorales codifican proteinas que permiten el avance del ciclo celular en momentos inapropiados. Las células cancerosas a menudo muestran mutaciones de los genes de los supresores tumorales. 350 booksmedicos.org booksmedicos.org 1. Proteina del retinoblastoma (RB): por lo regular el supresor tumoral RB detiene a las células en la fase G, del ciclo celular. Cuando la RB muta, como en el caso de la neoplasia oftélmica hereditaria conocida como retinoblastoma hereditario, la célula no es detenida en la fase Gy y continiia su avance sin regulacién por todo el resto del ciclo celular, En las eélulas en reposo normales la proteina RB contiene pocos residuos de aminodcidos fosforilados. En este estado la RB impide el ingreso de la célula a la fase S al unirse al factor de transcripcién E2F y a su compaiiero de unién DP1/2, que resultan criticos para la transicién Gy/S (fig. 21-5). Por ende, la RB suele impedir la progresién de la fase Gy temprana a la fase S en una célula en reposo. Punto de control Gi. FS Figura 21-4 Para la progresién por el ciclo celular se requiere la activacién de CDK especificas mediada por ciclinas, Potena RB oon fotriacn parca ena can repo, {La prteira Rs perostoriada Bola on Fy h ose a os fosiotlaa poral compe ccna D.COKArG cant eface Gy, qu hace 00 el compl se doce dat AD 351 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 21-5 “Activacién de la transeripeién de los genes de la fase S mediada por la RB. En las eélulas en ciclado activo la RB sufte hiperfosforilacién progresiva como consecuencia de a estimulacién por factores de crecimiento y la seffalizacién por la via de la cascada de la cinasa MAP (cap. 17). De modo subsecuente se activan los complejos de ciclina D-CDK4/6 y fosforilan a la RB. La fosforilacién adicional de la RB generada por el complejo ciclina E-CDK2 permite a la célula salir de la fase G, La RB hiperfosforilada ya no puede inhibir la unién del factor de transcripeién E2F al ADN. Por lo tanto, el E2F se enlaza con el ADN y activa genes cuyos productos son importantes para la fase S. Algunos ejemplos de genes regulados por el EF son la cinasa de timidina y la ADN polimerasa, las cuales estén implicadas en la sintesis de este dcido, 2. p§3: la proteina supresora tumoral p53 desempefia un papel importante de regulacién en la fase G1. Cuando el ADN se dafia la p53 sufte fosforilacién, se estabiliza y activa. La p53 activada estimula la transeripcién de CKI (véase fig. 21-2) para dar origen a una proteina denominada p21, que detiene el avance del ciclo celular para permitir la reparacién del ADN. Si el dafio del ADN es rreparable la p53 desencadena en vez, de esto la apoptosis (cap. 23) Si la p53 muta y no puede detener el ciclo celular, ocurre un avance desregulado del ciclo celular. Mas de 50% de todos los cdnceres en el humano muestra mutaciones de la p93 (fig. 21-6). 3. Inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas: se reconocen dos clases de estos inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. Los miembros de la familia INK4A impiden que las ciclinas tipo D se asocien con la CDK4 y la CDK6, y las activen. Los miembros de la familia CIP/KIP son inhibidores potentes de las cinasas CDK2. La p21 (p21@!P}), que se describe antes, es un miembro de la familia CIP/KIP. 352 booksmedicos.org booksmedicos.org pueden ropararse cure larwerte celular programada, Sil dari puade reparatse p21, un ‘nhbidor de las DK, detiane el elo bella. Trasle reparacion dal ADN, cofiado del AON puede proveder yes posible el Feingreso a las tases activas del cict calla, Figura 21-6 Control de p53 sobre el destino de la célula tras el daiio al ADN, Aplicacién clinica 21-1: virus del papiloma humano, cdncer cervicouterino y supresores tumorales Las cepas 16 y 18 del virus del papiloma humano son agentes ctiolégicos confirmados del cancer ccervicouterino. En las células del cuello uterine infectadas por estas cepas virales la proteina viral E6 se une 2 la p53, en tanto la proteina viral 7 se une a la RB, Como consecuencia de la unién de las proteinas virales, tanto RB como pS3 se inactivan y el resultado puede ser el avance desregulado por el ciclo celular y 1 desarrollo de enfermedad maligna, B, Punto de control Gy Para la integridad del genoma es importante que la divisién nuclear (mitosis) no inicie antes de que el ADN se haya duplicado por completo durante la fase S. Asi, el punto de control Gz, que se ubica después de la fase $ y antes del inicio de la mitosis, es también un punto de regulacién critico en el ciclo celular. En el punto 353 booksmedicos.org booksmedicos.org de control G; participan inhibidores y fosfatasas de las CKD. 1. Inhibidor de la cinasa tipo 1 dependiente de ciclina (CDK1): el inhibidor de la cinasa tipo 1 dependiente de ciclina controla el ingreso a la mitosis. Durante las fases Gy, $ y Gy los residuos de tirosina de la CDK1 suffen fosforilacién, lo que inhibe su actividad. Para que la célula avance de la fase Gy a la M esas fosforilaciones inhibitorias deben eliminarse de la CDK1. 2. Fosfatasa ede25C: la fosfatasa cde25C es la enzima que cataliza la eliminacién de las fosforilaciones inhibitorias de la CDKI (fig. 21-7). Tras su desfosforilacién la CDK1 puede unirse a la ciclina B, y el complejo CDK1- ciclina B se desplaza hacia el micleo, donde activa la mitosis mediante la fosforilacién de componentes clave de las estructuras subcelulares (p. j., microtabulos). Si el ciclo celular necesita suspenderse antes de la segregacién de los cromosomas en la mitosis, la cde25C puede inactivarse por la accién de los supresores tumorales ATM y ATR (véase més adelante), IV. DANO AL ADN Y PUNTOS DE CO! CELULAR ROL EN EL CICLO El dafio al ADN de las células puede ocurrir por mecanismos muy diversos, entre ellos errores de copiado, exposicién quimica, dafio oxidative y metabolismo celular. La respuesta habitual ante el dafio al ADN es detener el ciclo celular en la fase G hasta que sea posible reparar la molécula (cap. 7). Como ya se describié, el supresor tumoral p53 responde al dafio en el ADN al detener a la célula en la fase G). Sin embargo, segin el tipo de daiio que sufre el ADN puede recurrirse a diferentes sistemas reguladores del ciclo celular y este puede detenerse en otras fases. Algunas proteinas supresoras tumorales adicionales pueden participar en la regulacién de los puntos de control en caso que el ADN sufia dafio. A. Respuesta de ATM y ATR ante el daiio al ADN Los supresores tumorales ATM (ataxia telangiectasia, mutated) y ATR (ATM and Rad3 related) son proteincinasas de serina/treonina importantes en la respuesta celular ante el daiio al ADN ({ig. 21-8). La ATM se activa por la radiacién ionizante y constituye el mediador principal de la respuesta ante las roturas del ADN de doble cadena, Puede inducir una detencién del ciclo celular en la transicién G,/S, la fase S y la transicién Gy/M. ATR participa en la deteneién del ciclo celular en respuesta al daiio al ADN inducido por la radiacién UV, y desempefia un papel secundario en la respuesta ante las roturas del ADN bicatenario. 1. BRCAI: la BRCAI, el producto proteico del gen tipo 1 de susceptibilidad al cancer mamario (breast cancer susceptibility gene 1), desempefia un papel en Ja reparacién de las roturas del ADN bicatenario. Participa en todas las fases del ciclo celular. Los detalles de su mecanismo de aceién y sobre otras proteinas implicadas ain deben dilucidarse. 354 booksmedicos.org booksmedicos.org v. FARMACOS ANTINEOPLASICOS Y EL CICLO CELULAR Tanto las células normales como las tumorales recurren al mismo ciclo celular. Sin embargo, el tejido normal y el neoplasico (canceroso) pueden diferir en cuanto al namero de células totales que se encuentran en las fases activas del ciclo celular. Algunos agentes quimioterapéuticos son efectivos sélo en las células que se hallan en ciclado activo (fig. 21-9). Estos firmacos se consideran agentes especificos del ciclo celular, y suelen utilizarse en tumores con un porcentaje elevado de células en divisién. Las células normales en ciclado activo también suften dafio con este tipo de farmacos. Cuando los tumores tienen un porcentaje bajo de células en divisién es posible utilizar medicamentos que no son especificos del ciclo celular con fines terapéuticos. Fosforilacion | Fosfonilacion activadora Inhibidor Compl cctina B-CDKI activo Figura 21-7 La progresién de la fase Cz a la M esté controlada por la fosfatasa ede25C y la CDK. 355 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 21-8 ATM y ATR en la regulacién del punto de control de Gy y Gp. A. Antimetabolitos Los compuestos que guardan relacién estructural con los precursores normales de los nucledtidos purinicos o pirimidinicos se denominan antimetabolitos. Estos gjercen sus efectos téxicos sobre las células durante la fase S del ciclo celular. También pueden competir con los nucledtidos en la sintesis del ADN y el ARN (caps. 8 y 9, y LIR. Bioquimica). Algunos ejemplos de farmacos de esta categoria son el metotrexato y el fluorouracilo. B. Antibiéticos antineoplasicos En tanto algunos antibiéticos antineoplasicos, como la bleomicina, hacen que las células se acumulen en la fase Gj, otros agentes de esta categoria son inespecificos respecto de las fases del ciclo celular, si bien al unirse al ADN ¢ 356 booksmedicos.org booksmedicos.org interferir con su funcién tienen més impacto sobre las células en ciclado activo que en aquellas en reposo. Algunos agentes alquilantes y nitrosoureas son antibiéticos antineoplisicos inespecificos respecto del ciclo celular. Estos agentes se usan a menudo para tratar los tumores sélidos con fraccién de crecimiento baja. . Toxinas del huso mitético Los firmacos que actian como toxinas del huso mitético inhiben las células en mitosis, 0 fase M, de manera especifica en la metafase (cap. 20). Su mecanismo de accién implica su unién a la tubulina (cap. 4) y la destruccién del aparato del huso de los microtibulos, indispensable para la segregacién de los cromosomas. Este tipo de medicamentos se utiliza a menudo para tratar los cénceres con fiaccién de crecimiento elevada, como las leucemias. La vincristina y la vinblastina (alcaloides de la vinca), al igual que el paclitaxel, son ejemplos de toxinas del huso mitético. El paclitaxel se utiliza combinado con otros farmacos quimioterapéuticos para tratar ciertos cénceres, como el cdncer_mamario metastasico, el cdncer ovirico y el cancer testicular. (La mayor parte de los Los antimetabolites) atmacos antineogésicas acivan durante la Los antibiotoos Las foxinas del huso | anineopiasieas pueden mitotico bloquean blequear una.o mss ja mitosis en ta fases del ciclo celular. meiafase. Figura 21-9 Farmacos antincoplisicos y el cielo celular. Aplicacién clinica 21-2: farmacos de uso oral y tratamiento del cancer Firmacos disponibles desde fecha reciente tienen como blanco a las CDK4/6 y pueden ingerirse por via oral, # diferencia de los férmacos citotSxicos tradicionales que interfieren con la replicacién del ADN o la mitosis, que se administran por via intravenosa. En las células cancerosas en ciclado continuo las ciclinas tipo D se degradan en la fase S, pero se acumulan de nuevo en la fase Gz, en un esfuetzo por recombinarse ccon las CDK4/6 en fases G; subsecuentes para permitirciclos celulares ininterrumpidos. Los inhbidores de las CDK4V6 evitan la recombinacién de la ciclina D con las CDK4V6, Debido a que Ia estabilidad y el ‘ensamblaje de la ciclinas con las CDK4/6 dependen de las vias de seializacién activadas por mitégenos, el uso de firmacos que inhiben a la via de la cinasa MAP junto con inhibidores farmacolégicos de las interacciones ciclina-CDK4/6 parecen producir efectos sinérgicos. Esta combinacién de firmacos permite 357 booksmedicos.org booksmedicos.org ‘que la célula se detenga en la fase Gy y pase del ciclo celular activo a un estado silente (Go). Adin no se -omprueba si la monoterapia con inhibidores de CDK4/6 es efeetiva para controlar el cdncer, pero su uso

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