Enfermedad de Wilson:

Aspectos clínicos y
epidemiológicos

Ana Colmenero Hernández

MIR. Pediatría.
Hospital Universitario de Getafe
 Enfermedad de Wilson

” Degeneración hepatolenticular

” Cobre: elemento traza esencial parte de múltiples proteínas

con actividad enzimática. En c.n.: contenido organismo adulto: 30-
100 mg

” Kinnier Wilson (1912)

” Prevalencia: 1/30.000-1/100.000 RN vivos. Herencia AR
” Aparición de los síntomas: 2ª-3ª década de vida

” Disminución excreción biliar Cu

Acúmulo de Cu en distintos órganos (hígado, SNC,…)

 Enfermedad de Wilson: Patogenia

ATPasa Cu dependiente

Proteina de Función de síntesis y

Gen ATP7 excretora.
(cr. 13) membrana
(ATP7B) Paso de Cu al aparato de Golgi
Incorporación Cu a
ceruloplasmina (excreción por
bilis)
Acúmulo de Cu en hígado.

Liberación Cu a plasma Acúmulo en otros órganos/sistemas (SNC:

cerebro).
Acúmulo Cu + disminución ceruloplasmina circulante = Aumento Cu libre en
sangre
 Enfermedad de Wilson: Patogenia

Cu dieta
1 mg/día
Vena porta
Intestino
Hepatocito (CTR1)

ATOX1: transporte hacia proteina ATP7B

Introduce Cu + holoceruloplasmina en aparato Golgi

Vesículas Bilis
Wilson’s disease Lancet. Vol 369 February 3, 2007
Enfermedad de Wilson: Patogenia

Mutación más común (pacientes europeos): sustitución de histidina

por glutamato en aminoácido 1069 (H1069Q): 37–63% en estudios
de poblacion blanca.

En reticulo endoplásmico:
Hepatocito ATP7B Interrumpido tránsito a aparato
H1069Q/H1069Q de Golgi

Más de 300 mutaciones

China: R778L Población India: Arabia Saudí:

(34–38%) no H1069Q ni R778L 4193delC
 Enfermedad de Wilson: Clínica

Infancia tardía
Inicio síntomas:
Adolescencia 12-23 años
Inicio de edad adulta

Hepática

Neurológica
12 1
10 42 Hematológica

15 Psiquiátrica
34
Endocrinológica

Renal
Enfermedad de Wilson: Clínica
Enfermedad hepática:

Clínica: asintomática / Anorexia, fatigabilidad.

Pruebas de función hepática:
Hipertransaminasemia (a veces: hallazgo casual)
Leve aumento de bilirrubina (4-5 mg/dl)

Episodios repetidos de hepatitis aguda hepatitis

crónica si no diagnóstico: cirrosis
Sospechar si:
En otros pacientes: Presentación inicial con fallo hepático
(ictericia,*Hipertensión portal,
hipoalbuminemia varices
, ascitis, esofágicas,
coagulopat ía).vómitos
hemáticos (urgencia médica)
Típicamente: pacientes
Leve: tratamiento más jóvenes.
farmacol ógico
Normalmente *Trombopenia
Moderado: asocian / leucopenia,
anemia
fármacos, aumento de
hemolítica
valorar trasplante
paso detransaminasas
por Fulminante: grandes cantidades
trasplante de Cu
hepático
a sangre
Enfermedad de Wilson: Clínica
Alteración neurológica:

Presentación 40% pacientes. Pacientes de más edad que

presentación hepática (15-30 años)
Contenido de cobre en sangre relación con la gravedad
de los hallazgos neurológicos

Clínica: Trastornos de movimiento (alteración coordinación por

daño en ganglios basales):
a) Cuadro parkinsoniano con acinesia y rigidez
b) Temblor, de reposo o de actitud
c) Disartria
d) Distonías
Sospechar EW si aparición en menores de 50 años
Otros: ataxia, micrografia, corea, disfagia, cefalea,…
Funciones superiores suelen estar conservadas
Enfermedad de Wilson: Clínica
Cambios oculares: Revierten con tratamiento

Anillo de Kayser-Fleischer:

” Depósito granular de Cu en membrana de Descemet (córnea)

” Lámpara de hendidura para su detección
” Pacientes con síntomas neurológicos (puede estar ausente
en pacientes asintomáticos / afectación hepática)
” No patognomónicos de Wilson (enfermedades con
colestasis crónica)

Cataratas en girasol:

Visibles con lámpara de hendidura.

No afectan visión.
Otras alteraciones:

Crisis de hemólisis por liberación

brusca de Cu a sangre
Puede preceder en años a otras
manifestaciones Cambios de carácter,
Descartar EW en adolescente con depresión, ansiedad,
anemia hemolítica Coombs negativo psicosis (infrecuente
en niños).
Otras: leucopenia, trombopenia: en
relación con grado de I. hepática
Otras alteraciones:

Intolerancia a
Frecuente osteopenia, glucosa,
Trastorno función tubular
síntomas articulares
proximal renal, acidosis hipoparatiroidismo,
tubular distal espinales/grandes
articulaciones retraso maduración
RX: signos de sexual,
osteoartrosis ginecomastia,
amenorrea.
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
¿En qué pacientes con enfermedad hepática debe
sospecharse?

Hepatitis:
Aumento de transaminasas, serologias para virus
hepatotropos negativas
Hepatitis crónica
Cirrosis:
Si menor de 50 años, sin diagnóstico definitivo
Cirrosis alcohólica si menor de 50 años
Hepatitis C, menor de 50 años (Wilson puede acelerar
cirrosis)
Fallo hepático:
Si menor de 50 años sin diagnóstico definitivo

ALTERACIÓN HEPÁTICA SIN CAUSA CONOCIDA

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
¿En qué pacientes con síntomas neurológicos debe
sospecharse?

Todo paciente menor de 50 años que presente:

Disartria
Temblor
Distonia
Incoordinación

Considerarlo en menores de 50 años si presenta:

Rigidez
Disdiacocinesia
Micrografia
Disfagia
Bradiquinesia
Diplopia

ALTERACIONES DE MOVIMIENTO EN PACIENTE JOVEN

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Pruebas complementarias:

” Historia clínica
” Exploración física
” Función hepática
” Hemograma
” Concentración sérica de cobre y ceruloplasmina
” Excreción de Cu en orina de 24h

Síntomas neurológicos
Anillo de Kayser- Fleischer Diagnóstico
Niveles de ceruloplasmina descendidos

(Ausencia de anillos de K-F NO descarta diagnóstico:

ausente 2% pacientes con síntomas neurológicos)
 Enfermedad de Wilson: Diagnóstico

Concentración de cobre sérica (normal: 80-160 microg/dl)

Cu libre: aumentado

Eliminación urinaria Cu (normal 15-60 microg/24h)

Ceruloplasmina: Niveles normales: 20-60 mg/dl < de 20 mg/dl

sospecha Wilson

Cobre hepático: Contenido normal de cobre en hígado: < de 55 µg/g de

peso seco.
>de 250 µg/g de peso seco: posible homocigoto.

Mejor test bioquímico diagnóstico.

Pacientes en que clínica/pruebas sugieran enfermedad pero
inespecíficas.
 Enfermedad de Wilson: Clínica
Biopsia hepática:

Cambios grasos, Hepatitis crónica Cirrosis macronodular,

glucogenización activa, infiltración patrón mixto
del núcleo. linfocitaria portal, macro/micronodular.
fibrosis,
cuerpos de Mallory.

Patrón histológico NO diagnóstico de Wilson

¡Depósitos de cobre!
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Si presentación hepática:

Pruebas de función hepática

Excreción Cu orina: Fiable, > 100 microgr (excepto en fallo
hepático)
Anillos K-F: suele estar ausente: NO útil para diagnóstico
Ceruloplasmina sérica:
Descendida: sospecha EW
Valores normales en 25% pacientes presentación
hepática (reactante de fase aguda)

Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática, concentración Cu

hepático
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Si presentación neurológica:

Si: ceruloplasmina disminuida y presencia de anillo K-F

(lámpara de hendidura): diagnóstico

2%: No anillo K-F:

Pruebas de función hepática
Ceruloplasmina sérica
Biopsia hepática, concentración Cu hepático

Pruebas de imagen: RMN cerebral: Lesiones en ganglios

basales: putamen, globo pálido, núcleo caudado, tálamo, e
incluso en corteza cerebral y sustancia blanca.
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Pacientes presintomáticos:

Pacientes detectados en screening familiar (posibilidad de

un 25% en hermanos de paciente homocigoto) o por
aumento de transaminasas como hallazgo casual:

” Excreción Cu orina > 100 microg.

” 30-40%: anillo K-F (lámpara de hendidura)
” Ceruloplasmina sérica: no útil: 50% hermanos de
paciente con EW: portadores heterocigotos (20%
tienen valores normales)
” Análisis genético
 Enfermedad de Wilson: Tratamiento

Objetivo:
1. Inicial: eliminar exceso de Cu
2. Impedir su reabsorción (mantenimiento).

” Agentes quelantes de cobre: Disminuye afinidad de proteínas

por cobre Permite al fármaco unirse al cobre para eliminarlo.

Favorecer la excreción del Cu

” Zn: disminuir su absorción.

” Si fallo hepático que no responde a tto: Trasplante hepático.
 Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Agentes quelantes
Penicilamina:

Dosis inicial:
Efectos secundarios:
Adultos:1000–1500 mg/ día
10–20% pacientes:
en 2-4 dosis (1h o 2h antes
de comidas)
Agudos (1-3 semanas):
Niños: 20-30 mg/kg/día 2-3
Fiebre, rash, neutropenia,
tomas
trombocitopenia, proteinuria,
linfadenopatías
Monitorizar: Cu libre en suero,
Tardíos:
hemograma completo, excreción
Nefrotoxicidad, syndrome
urinaria de proteínas
lupus-like, supresión M.O.
(trombocitopenia y aplasia),
Afecta a metabolismo de piridoxina:
complicaciones cutáneas:
vitamina B6 (50 mg/semana): niños,
aftas, estomatitis, progeria,
mujeres embarazadas, malnutrición,
elastosis serpinginosa
enfermedades intercurrentes.
 Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Agentes quelantes
Trientina:

= Efectividad que penicilamina

Menores efectos secundarios

Dosis inicial:
Adultos:1200–1800 mg/día, 2-3 dosis (1h previo a comidas).
Niños: 500-750 mg/día

Monitorizar: Cu libre

Efectos secundarios: rara vez pancitopenia. No alteraciones

renales, reacciones de hipersensibilidad.

Menor frecuencia de deterioro neurológico.

 Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Zinc:
Disminuye absorción del Zn en intestino (disminución absorción
+ aumento excreción = balance negativo de Cu)

Dosis
Adultos: 150 mg/día en 3 dosis, peor absorción si
se toma con las comidas.
Niños: 25 mg/ día (<5 años), 25mg/12h (<16 años)
Monitorizar: Eliminación Cu orina (50-125 mc/24h),
Efectos secundarios: dispepsia.

Uso:
”Pacientes asintomáticos/presintomáticos.
”Igual efectividad que penicilamina en pacientes con sintomatología
neurologica
”En pacientes con enfermedad hepatica severa: como tratamiento
de mantenimiento tras agente quelante.
Enfermedad de Wilson: Tratamiento

Tetratiomolibdato de amonio:

” Previene la absorción de Cu complejos: proteinas- Cu-

tetratiomolibdato (con comida).
” Se absorbe: en sangre se une a albúmina y Cu, metabolismo
hepático: excreción por bilis (tomado entre las comidas)

En estudio (¿Más efectivo, menores efectos secundarios

que trientina?)

Efectos secundarios: anemia, leucopenia, aumento

transaminasas: resolución con la disminución de la dosis.
 Enfermedad de Wilson: Tratamiento
TRATAMIENTO INICIAL:
Enfermedad hepática:
Hepatitis: Penicilamina,
Trientina +/- Zn
Cirrosis: Trientina, Zn
Fallo hepático:
Trasplante hepático
Leve/moderado:
Penicilamina,
Trientina + Zn
TERAPIA DE MANTENIMIENTO
Pacientes sintomáticos, respuesta a
quelantes: Disminuir dosis de quelante
o sustituir por Zn
Pacientes presintomáticos:
Zn, trientina (25% riesgo desarrollo
enfermedad)
Mujeres embarazadas:
Zn/ trientina
NO PENICILAMINA (teratógeno)

Enfermedad neurológica: Niños:

Penicilamina (riesgo Inicial: igual que adultos
empeoramiento), trientina Mantenimiento: Zn, Trientina
Tetratiomolibdato (500-750 mg/día)
 Caso clínico
Niña de 6 años, en seguimiento por dolor abdominal crónico
inespecífico.

Aumento de transaminasas de 4 meses de evolución con

serologías a virus hepatotropos negativa.
Clínica: Decaída, irritable. Rechazo alimentación, astenia.
EF: No ictericia ni hepatomegalia. Normal por aparatos

Pruebas Complementarias:
” BQ: GOT: 345 U/L (3-50), GPT: 446 U/L (3-50), GammaGT:
109 U/L (7-50), LDH: 702 U/L (230-460)
” Coagulación: INR: 1,02 UI, TP: 90,5% (75-120), T. cefalina:
47,1 seg (26-40)
” αfetoproteína, ANA, antiLKM, antigliadina, antiendomisio:
Negativos.
 Caso clínico
Cu sérico total: 42 microg/dl (80-160)
Excreción de Cu en orina de 24h: 209 microg/24h (15-60)
Ferroxidasa: 4,1 mg/dl (20-60)
Biopsia hepática:
Hepatopatía crónica (fibrosis). Dos patrones histológicos:
Hepatitis periportal y esteatosis. Abundante necroinflamación
lobulillar. ENFERMEDAD DE WILSON
Técnica de demostración de Cu: (+) con rodamina
Concentración de Cu hepático: 1681 microg/g de peso seco
(10-35)
Tratamiento:
D-Penicilamina 10mg/kg/día, hasta 20 mg/kg/día, 4 veces/día
(1h previa a comidas)
Piridoxina 25 mg 3 veces/semana
Dieta pobre en Cu
 Caso clínico
Screening familiar:
Hermana gemela: sospecha de enfermedad de Wilson
Aumento de transaminasas
Clínica: En seguimiento en C. Digestivo por DAR
ENFERMEDAD DE WILSON
EF: normal por aparatos
PC:
BQ: GOT: 310 U/L, GPT: 506 U/L, LDH: 781 U/L.
HG: Normal
Coagulación: INR: 0,96
TRATAMIENTO:
, TP: 101%, TTPA: 40 seg
Dieta
Ferroxidasa: 3,5 mg/dl pobre
. Cu en Cu
sérico: 37 microg/dl. Excreción
D-Penicilamina
Cu orina 24h: 98 mcg/24h 20 mg/kg/día c/6h
BiopsiaConductasa 1,2 cc /3íaveces
hepática: Hepatopat por
crónica semana
con esteatosis,
compatible con EW
Cu hepático: 1833 mcg/g de peso seco