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REV CHIL OBSTET OBSTET GINECOL 2004; 69(3) REV CHIL GINECOL 2004; 69(3): 256-262

Documento

CITOLOGA DE BASE LQUIDA: REVISIN DE LA HISTORIA Y LOS ESTUDIOS AL RESPECTO

Paolo Ricci A.1, Ernesto Perucca P.1, Josip Koljanin V.1, Eduardo Baeriswyl T.1
1Servicio

de Obstetricia y Ginecologa, Hospital Barros Luco - Trudeau.

RESUMEN George Nicolas Papanicolaou introdujo la citologa diagnstica de frotis vaginal en 1940, tcnica de tamizaje de bajo costo y de aplicacin masiva. Donde se implement, ha permitido aumentar la deteccin del cncer crvico uterino en etapas precoces y de lesiones premalignas, reduciendo significativamente la mortalidad por esta causa. El frotis tecnificado, de alto costo, en teora resuelve los cinco problemas de la convencional: 1) captura de la totalidad de la muestra, 2) fijacin deficiente, 3) distribucin aleatoria de clulas anmalas, 4) existencia de elementos perturbadores, 5) calidad del frotis. Estudios en grandes poblaciones no evidencian diferencias significativas en su capacidad diagnstica comparados con la citologa convencional que permitan sugerir su uso en el sistema pblico de salud. PALABRAS CLAVES: Frotis de Papanicolaou, citologa de base lquida, cncer crvico-uterino SUMMARY Liquid-based cytology and conventional cervical smears: a completed review of the literature is discussed. Evidence based on population studies still does not support it use for a public health system. KEY WORDS: Conventional cervical smears, liquid-based cytology, cervical cytology, cervical cancer

INTRODUCCIN La introduccin del frotis de clulas recolectadas del cuello uterino y vagina, para la deteccin de cncer crvico-uterino, se debe a George Nicolas Papanicolaou. Ha pasado largo tiempo desde que introdujo esta tcnica en 1940 (1-4). Sin embargo, se trata de un mtodo de tamizaje con algunas desventajas, que ha motivado la creacin de nuevas tcnicas, como es la citologa de base lquida. Siempre que se introducen nuevos exmenes, debemos ser cautos en analizar los estudios existentes, antes de implementar esas tcnicas, traspasando los costos a los usuarios y servicios p-

blicos de salud. Por estos motivos, el objetivo de este estudio es analizar la capacidad diagnstica de la citologa convencional, hasta llegar a la citologa de base lquida con sus respectivas ventajas y limitaciones. Frotis de Papanicolaou: ventajas y limitaciones El frotis de Papanicolaou es una tcnica de tamizaje de bajo costo y de aplicacin masiva. Gracias a su implementacin, aument la deteccin del cncer crvico-uterino en etapas precoces disminuyendo la incidencia. Por otro lado permiti reducir significativamente la mortalidad por esa causa (5, 6)

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El cncer crvico uterino provoca alrededor de 500.000 muertes al ao en el mundo. Su incidencia es de 40 por 100.000 mujeres en pases en desarrollo (7). En Chile, en 2002, se diagnosticaron 980 casos nuevos, y fallecen anualmente alrededor de 628 mujeres, con una tasa de mortalidad de 8 por 100.000 mujeres. Es el cncer con la mayor tasa de aos potencialmente perdidos en la mujer (129 aos por 100.000 mujeres) (8-12). La Agency for Health Care Policy and Research public un meta-anlisis de 84 estudios clnicos, que estableci una capacidad diagnstica con especificidad de 98% y sensibilidad de 51% (13). Sin embargo, en la literatura se describen proporciones de falsos negativos para cncer invasor y para neoplasias intraepiteliales, que varan entre 0 y 70% (14). El frotis de Papanicolaou logra reunir entre 600.000 y 1,2 millones de clulas epiteliales cervicales y menos del 20% se transfiere al portaobjeto, el traspaso de clulas es aleatorio y sujeto a error si las clulas anormales no se distribuyen de forma homognea por toda la muestra (14). Davey y cols en 1993 (15) y Naaryshkin (16) en 1997 publican estudios de anlisis retrospectivos de cncer crvico uterino; en ellos demuestran que entre el 5 y 15% tenan citologas de Papanicolaou con falsos negativos, que correspondan a ASCUS y LIE de alto y bajo grado. Weintraub y Morabia en 2000, demuestran que las limitaciones de la tcnica se debi a la presencia de muestras no valorables o poco significativas, estimndose que dos tercios se deben a errores en la toma de muestra (17). En tres trabajos de investigacin de falsos negativos, se demostr que fueron menos comunes los errores de deteccin que los de muestreo (18-20). Por otro lado la preparacin del frotis es una tcnica variable y mal controlada. La muestra debe fijarse rpido para evitar la desecacin y la degeneracin de las clulas; adems debe extenderse de manera uniforme en toda la superficie del portaobjeto. Otro problema es la presencia de sangre y clulas inflamatorias que compiten por el rea de superficie del portaobjeto, llegando a ocultar clulas epiteliales (21, 22). Del frotis tradicional de Papanicolaou al de base lquida La falta de precisin en los diagnsticos basados en citologas realizadas entre los aos 1972 y 1977, a usuarios del sistema de salud cerrado de la Fuerza Area de los Estados Unidos, determin

una serie de demandas; el gobierno norteamericano solicit una investigacin para definir responsabilidades ante lo ocurrido. Como resultado, se dice: el alto subdiagnstico de las pacientes sometidas a Papanicolaou se debi a un control normativo deficiente del personal de laboratorio y a las grandes cargas de trabajo (23). A partir de esto se comienzan a denunciar a otros laboratorios del resto de EEUU. En 1978, The Wall Street Journal denuncia a travs de la publicacin de un informe, a los laboratorios de citologa del este de EEUU. En este artculo concluyen que el excesivo volumen y los costos bajos, sacrificaban la precisin (24). En respuesta, la CLIA (Clinical Laboratorios Improvements Act) en 1988, redacta la Ley para el mejoramiento de los laboratorios (25), estableciendo que: una persona encargada de la valoracin de preparaciones citolgicas mediante tcnica microscpica no automatizada, no debe revisar ms de 100 portaobjetos en 24 horas, y que debe realizarse un mnimo de repeticin de la valoracin del 10% de los valorados como normales en el primer screening. Revisiones como las de Hutchinson y cols (20), Kristensen y cols (19) y Joseph y cols (18), demostraron que las limitaciones del frotis de Papanicolaou, ms que a error humano o de los laboratorios, se deban a otros factores propios del procedimiento mismo. Metanlisis publicados por Fahey (26) y Boyko (27) mostraron que la sensibilidad del Papanicolaou convencional para la deteccin de precursores de cncer cervical era menor del 50%; esto fue corroborado ms tarde por la Agency for Health Care Policy and Research (28). Con el desarrollo de instrumentos computarizados y mejores pticas, se crea que aumentara la sensibilidad y disminuiran los falsos negativos, sin embargo, se identificaron limitaciones en el muestreo y en la preparacin. En respuesta a esta problemtica se crea el ThinPrep (Cytyc Corp, Boxborough, Massachussets) y el AutocytePrep, llamado en sus inicios CytoRich (TriPath Imaging, Inc Burlington, North California). En mayo de 1996 se aprueba el uso de Papanicolaou ThinPrep (Cytyc Corporation Boxborough, MA), por considerarse ms efectivo para deteccin de NIE de bajo grado y lesiones de grados altos al compararlo con el mtodo convencional. Frotis tecnificado: ventajas Al revisar los trabajos sobre frotis de capa delgada y base lquida, es posible separar los de

258 muestra dividida y los de uso deseado, directo al frasco. En los de muestra dividida se obtiene el frotis que es usado para PAP convencional, y el material residual del instrumento de obtencin es lavado en el medio de captacin para prepararlo en capa delgada. En los de uso deseado o directo al frasco, se obtiene la muestra para colocarla directo en el medio lquido, para luego compararla con testigos histricos. Ambas clases de estudio tienen reparos importantes, en el primero se utiliza lo que queda de la muestra en el instrumento recolector, para medio lquido; segn algunos podran quedar menos clulas anormales para este segundo estudio. En cambio el estudio directo puede compararse con poblaciones testigos que son totalmente dispares. Recordemos que las pacientes que tienen acceso a tcnicas ms caras y nuevas, son generalmente de estratos socio econmicos superiores, que como sabemos tiene una epidemiologa diferente. Por otro lado es necesario recordar que no existen a la fecha, trabajos randomizados prospectivos. El frotis tecnificado en teora resuelve los cinco problemas del Papanicolaou convencional (29): 1) captura de la totalidad de la muestra, 2) fijacin deficiente, 3) distribucin aleatoria de clulas anmalas, 4) existencia de elementos perturbadores, 5) calidad del frotis. En esta tcnica se introduce el instrumento de obtencin de la muestra tericamente en su totalidad en un medio lquido, fijando las clulas y evitando el degeneracin por aire; posteriormente se realiza una mezcla que produce una muestra homognea (29, 30). Por otro lado los problemas de inclusin de elementos perturbadores que dificultan la correcta visin, y la mala calidad del frotis representada por muestras gruesas, fue resuelta de dos maneras diferentes segn ThinPrep y Autocyte Prep. Autocyte Prep somete la muestra a un mezclado para luego separar por capas en gradiente. Luego centrifuga separando las clulas inflamatorias y la sangre de las clulas epiteliales. Una pipeta automatizada traslada la muestra libre de elementos perturbadores, a un portaobjetos por gravedad, obteniendo una capa delgada. El ThinPrep en cambio mezcla la muestra en un cilindro que posee una membrana en un extremo, por donde se aspira el medio lquido y elementos perturbadores, basado en el tamao de los poros; luego se transfieren las clulas obtenidas en la membrana a un portaobjetos. En ambos se obtendran muestras finales con 50.000 a 75.000 clulas, en zonas circulares.

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Los PAP tecnificados seran mejores en la deteccin de precursores del cncer cervical (Tablas I y II). Todos los trabajos muestran un aumento, en su gran mayora estadsticamente significativos en la deteccin de lesiones intraepiteliales (LIE). Sin embargo, un estudio realizado por Takahashi en 1997 evidencia una relacin inversa en la deteccin de LIE, a favor del convencional (31). En las muestras procesadas por PAP tecnificado debieran disminuir los porcentajes de ASCUS, probablemente por la mejor fijacin y calidad del portaobjetos. Sin embargo, algunos estudios muestran una relacin favorable a la citologa convencional (Tablas III y IV). Un estudio a tener presente Cheung y cols (51), en 2003, presentaron un estudio comparativo entre PAP convencional y tecnificado de base lquida. Para ello compararon, los datos de 191.581 PAP convencionales realizados entre el 1 de marzo de 1998 y el 28 de febrero de 2000, con 190.667 PAP de base lquida (Thin Prep), realizados entre 1 de marzo de 2000 y el 28 de febrero de 2002. Con PAP de base lquida los resultados insatisfactorios, se redujeron de 0,48% (convencional) a 0,32% (base lquida). Los considerados subptimos (artefacto, muestra escasa, problemas de fijacin, sangre, muestras

Tabla I RENDIMIENTO EN LA DETECCIN DE LIE EN THINPREP Y AUTOCYTE EN ESTUDIOS DE MUESTRA DIVIDIDA, COMPARADO CON PAP CONVENCIONAL

Estudio

Casos

Convencional (%)
8,0 2,0 2,7 4,4 7,0 4,9

ThinPrep (%)
9,4 2,3 5,6 6,0 8,3 5,2

Lee (32) 6.747 Roberts (33) 35.560 Corkill (34) 1.583 Wang (35) 972 Shield (36) 300 Hutchinson (29) 8.636

Estudio
Vassilakos (37) Takahashi (31) Wilbur (38) Kunz (39) Bishop (21) Minge (40)

Casos
560 2.000 286 554 8.983 14.539

Convencional (%)
3,8 3,5 4,2 1,4 5,2 4,4

AutocytePrep (%)
4,6 3,4 9,1 3,4 5,9 5,8

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Tabla II RENDIMIENTO EN LA DETECCIN DE LIE EN THINPREP Y AUTOCYTE EN ESTUDIOS DIRECTO AL FRASCO COMPARADO CON PAP CONVENCIONALES HISTRICOS

Casos Estudio
Weintraub (41) Bolick (22) Papillo (42) Dupree (43) Carpenter (44) Guidos (45) Daz-Rosario (46) Weintraub (17)

% LIE ThinPrep
18.247 10.694 8.541 19.351 2.727 9.583 56.339 39.455

Convencional
13.067 39.408 18.569 22.323 5.000 5.423 74.756 129.619

Convencional
1,0 1,1 1,6 1,2 7,7 1,3 1,8 0,6

ThinPrep
2,9 2,9 2,5 1,7 10,5 4,7 3,2 2,3

Estudio
Vassilakos (47) Vassilakos (48) Vassilakos (49) Tench (50)

Convencional
15.402 88.569 19.923 10.367

AutocytePrep
32.655 111.358 81.120 2.231

Convencional
1,1 2,0 1,2 1,0

AutocytePrep
3,6 3,2 3,4 1,7

Tabla III DETECCIN DE ASCUS EN ESTUDIOS DIRECTO AL FRASCO EN THINPREP Y AUTOCYTE, COMPARADO CON PAP CONVENCIONAL

Casos Estudio
Weintraub (41) Bolick (22) Papillo (42) Dupree (43) Carpenter (44) Guidos (45) Daz-Rosario (46) Weintraub (17)

% ASCUS ThinPrep
18.247 10.694 8.541 19.351 2.727 9.583 56.339 39.455

Convencional
13.067 39.408 18.569 22.323 5.000 5.423 74.756 129.619

Convencional
1,6 2,3 9,0 4,9 12,5 2,0 4,8 1,5

ThinPrep
2,7 2,9 6,6 4,6 6,9 3,4 4,5 2,4

Estudio
Vassilakos (47) Vassilakos (48) Vassilakos (49) Tench (50)

Convencional
15.402 88.569 19.923 10.367

AutocytePrep
32.655 111.358 81.120 2.231

Convencional
3,7 3,0 3,5 3,8

AutocytePrep
1,6 1,2 1,9 5,5

inadecuadas) se redujeron de 19,1% (convencional) a 12,9% (base lquida). La deteccin de carcinoma de clulas escamosas, adenocarcinoma y neoplasias intraepiteliales de alto grado, no cambiaron significativamente en el grupo de base lquida. Sin embargo, aument la deteccin de clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (ASCUS) (3,19% v/s 3,74%), la determinacin de clulas glandulares atpicas de significado

indeterminado (ASGUS) (0,07 % v/s 0,09%), los NIE de bajo grado (1,01% v/s 1,67%), y la deteccin de Actinomices (0,52% v/s 1,07%) (proporcin similar de usuarias de DIU). Es el trabajo de mayor casustica en citologa de base lquida; al analizar la conclusin de los autores, hay que tener presente que muchas de las diferencias no fueron significativas. Debemos tener presente bajo los resultados globales, los costos de implemen-

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Tabla IV DETECCIN DE ASCUS EN PAP CONVENCIONAL, COMPARADO CON ESTUDIOS DE MUESTRA DIVIDIDA EN AUTOCYTEPREP

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cas), sin aumentar los costos, para continuar siendo una tcnica de tamizaje de bajo costo y sencilla. BIBLIOGRAFA

Estudio
Vassilakos (37) Takahashi (31) Wilbur (38) Kunz (39) Bishop (21) Minge (40)

Ao

Casos

Convencional (%)
12,9 1,1 13,6 9,6 6,2 6,9

Autocyte Prep (%)

7,7 4,6 13,3 3,3 6,0 5,9

1996 560 1997 2.000 1997 286 1998 554 1998 8.983 2000 14.539

tacin versus los beneficios de la tcnica. Por otro lado resulta importante analizar la implementacin en el sector pblico, se justifica a la luz de lo anterior?. CONCLUSIONES Como en toda nueva tcnica que se aplica en medicina debemos ser cautos, y revisar la literatura existente al respecto. No se trata de evitar el desarrollo de nuevas tcnicas en nuestra prctica diaria profesional, pero s ser lo suficientemente crticos para saber cundo y dnde implementar las nuevas tecnologas. De lo contrario podemos afectar a nuestros pacientes y a los servicios de salud pblicos, al traspasar los costos de una apresurada implementacin. No existen estudios prospectivos randomizados, y que tanto los directos al frasco, como los de muestra dividida son criticables metodolgicamente. En Chile, el costo de la mquina para citologa lquida es de 50.000 dlares, mientras que slo los insumos para cada toma de muestra suman alrededor de 6 dlares. En cambio el costo total de una citologa convencional en el sistema pblico de salud, no supera los 2,5 dlares. Debemos tener presente adems que los pases que han incorporado la citologa lquida, como tamizaje sobre la citologa convencional, poseen realidades econmicas superiores y sistemas de salud basados en su gran mayora en seguros mdicos. Por todo lo anterior no parece justificable la implementacin de esta nueva tcnica para los usuarios del sistema de salud pblica, por no tener claras ventajas, y sobretodo considerando los costos de implementacin y por examen. Una optimizacin de la citologa convencional debe considerar mejoras en los implementos de toma de muestras (cepillos y esptulas plsti-

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