INTRODUCCION

Intoxicacin producida por la ingestin o inhalacin de arsnico o una sustancia que contenga dicho elemento, como es el caso de ciertos pesticidas, herbicidas, tintes y soluciones medicinales. Cantidades pequeas absorbidas en un periodo ms o menos prolongado de tiempo pueden provocar intoxicacin crnica que se caracteriza por la aparicin de nuseas, cefalea, coloracin y descamacin de la piel, hiperqueratosis, anorexia y formacin de lneas blan. cas en las uas. La ingestin de grandes cantidades de arsnico produce dolor gastrointestinal grave con diarrea, vmitos e hinchazn de las extremidades. En algunos casos se produce insuficiencia renal y shock que pueden conducir a la muerte del paciente. La determinacin de la presencia de arsnico en la orina, el pelo o las uas tiene carcter diagnstico. El tratamiento incluye lavado gstrico con agua y administracin de dimercaprol (SAL [British anti-lewisiteD, fluidoterapia IV y otras medidas de sostn teniendo en cuenta el grado de anemia, insuficiencia renal o shock. El mecanismo de toxicidad del arsnico es la inhibicin de la actividad enzimtica, el arsnico trivalente por interaccin con grupos sulfato (-SH) y el pentavalente porque sustituye a fosfatos de las enzimas mitocondriales. Entre los sistemas enzimticos inhibidos estn el dihidrolipoato, un cofactor necesario para que la piruvato deshidrogenasa haga su efecto en el ciclo de Krebs; y la transformacin de la tiamina a acetil-CoA y succinil-CoA. En consecuencia, se inhibe la fosforilacin oxidativa, toda la respiracin celular y se produce un fallo multiorgnico. El grado de toxicidad vara segn el derivado del arsnico en cuestin. La arsina es el compuesto ms txico, letal de forma instantnea a dosis de 250 ppm, o a dosis de 50 ppm en 30 minutos. Le sigue el arsnico trivalente, cuya dosis letal es inferior a 5 milgramos por kilo. El arsnico pentavalente requiere dosis de entre 5 y 50 milgramos por kilo para ser mortal.

Presentacin del caso

Paciente masculino, de 12 aos de edad, el padre lo lleva a consulta externa de pediatra por sufrir desmayos recurrentes. Desde hace dos aos inici con prdida de peso, tos seca persistente, dolor abdominal difuso y debilidad hasta desvanecerse. En la historia familiar, refieren la muerte reciente de un hermano de 18 aos, quien present sntomas similares. Al examen fsico se encontr: temperatura de 36.5C P/A de 80/60mmde Hg, pulso 110 por minuto, FR 20 x, conjuntivas hipermicas, delgadez extrema pigmentaciones en la piel de todo el cuerpo, manchas negras en manos y uas. Cardiopulmonar negativo. Abdomen plano, blando, depresible, con hepatomegalia ligera de 2 cm debajo del reborde costal derecho (DRCD). Ruidos intestinales aumentados de frecuencia e intensidad. Exmenes de laboratorio: Hb 10 g/dl, Ht: 30%, hematouria y proteinuria. El padre refiri que otros miembros en su familia y de otras familias de la comunidad en que viven, tienen sntomas similares. Han muerto 10 personas en los ltimos meses. Una comisin de expertos fue enviada a la comunidad en donde se descubri que el agua consumida por los habitantes estaba contaminada con arsnico, la concentracin era 1.11 mg de arsnico por litro, cuando la norma de agua potable es hasta 0.05 ppm.

Discusin del caso

1. Describa las acciones del COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA en el metabolismo energtico y La Piruvato deshidrogenasa (PDH) es un complejo multienzimtico mitocondrial de muy elevado peso molecular que cataliza la unin del CoA al piruvato que se descarboxila rindiendo en el proceso NADH. Estructuralmente el complejo multienzimtico, adems de otras protenas, est formado por 3 enzimas catalizando cada una de estas uno de los pasos de la reaccin completa. La mayor parte del ATP utilizado por muchas clulas para mantener la homeostasis se produce por oxidacin del piruvato en el ciclo del cido tricarboxlico (ATC o ciclo de Krebs). Durante este proceso de oxidacin, se generan nicotinamida adenina di nucletido reducida (NADH) y flavina adenina di nucletido (FADH2). NADH y FADH2 se utilizan principalmente para dirigir los procesos de fosforilacin oxidativa, que son los responsables de convertir el potencial reducido del NADH y FADH2 al fosfato de alta energa ATP. El destino del piruvato depende de la carga energa de la clula. En clulas o tejidos con alta carga de energa el piruvato es dirigido hacia la gluconeognesis, pero cuando la carga de energa es baja, el piruvato se oxida a CO2 y agua en el ciclo ATC, con la generacin de 15 equivalentes de ATP por cada piruvato. Las actividades enzimticas del ciclo ATC (y la fosforilacin oxidativa) se localizan en la mitocondria. Cuando el piruvato es transportado a la mitocondria, este encuentra dos enzimas metablicas principales: la piruvato carboxilasa (una enzima de la gluconeognesis) y la piruvato deshidrogenada (PDH), la primera enzima del completo PDH. Con una carga de energa alta en la clula la coenzima A (CoA) est altamente acilada, principalmente como acetil.CoA, y capaz de activar alostricamente a la piruvato carboxilasa dirigiendo al piruvato hacia la gluconeognesis. Cuando la carga de energa es baja la CoA no estacilada, la piruvato carboxilasa esta inactiva, y el piruvato es metabolizado preferentemente por la va del complejo PDH y las enzimas del ciclo del ATC a CO2 y agua. El NADH y FADH2 reducidos que se general durante las reacciones oxidativas pueden entonces ser utilizados para dirigir la sntesis de ATP por la va de la fosforilacin oxidativa. El complejo de la PDH se compone de varias copias de 3 enzimas separadas: la piruvato deshidrogenada (20 a 30 copias), dihidrolipoiltransacetilasa (60 copias), y dihidrolipoil deshidrogenada (6 copias). El complejo tambin requiere de 5 coenzimas diferentes: CoA, NAD+, FAD+, cido lipoico, y pirofosfato de tiamina (PPT). Tres de las coenzimas del complejo estn unidas fuertemente a las enzimas del complejo (PPT, cido lipoico, y FAD+) y dos se utilizan como transportadores de los productos de la actividad del complejo de la PDH (CoA y NAD+). La va de la oxidacin de la PDH del piruvato a acetil.CoA se ilustra a continuacin.

2. Complejo Alfa- Cetoglutarato Deshidrogenasa en el metabolismo energtico. y El complejo alfa-cetoglutarato cataliza una reaccin de descarboxilacin oxidativa en la cual el NAD se reduce a NADH y se libera CO2. Esta enzima participa en la descarboxilacin oxidativa del alfa-cetoglutarato a NADH, CO2 y succinil-CoA, compuesto con un enlace tioster de alta energa. Este complejo multienzimtico al igual que el de piruvato deshidrogenasa contiene tres subunidades con las mismas designaciones: alfa-cetoglutarato (E1), dihidropropiltransuccinilasa (E2) y hidrolipoildeshidrogenasa (E3) . La E3 es igual en ambos complejos. Los mecanismos de reaccin y los cofactores tiamina pirofosfato, lipoato, CoA, FAD y NAD son los mismos. Los dos complejos comienzan con un alfa-cetocido y forman steres de CoA, acetil-CoA o succinil-CoA respectivamente.

3. Ubique en un esquema la posicin de las coenzimas derivadas del cido lipico y resalte los efectos de su imbibicin por el arsnico.

Durante la accin de las deshidrogenasas del complejo piruvato deshidrogenasa se forman grupos dihidrolipoilo, que presentan un par de grupos sulfihidrilo (R--SH). La presencia de arsnico, que es un inhibidor enzimtico provoca que se inhiba el complejo piruvato deshidrogensa. El arsenito (AsO33-) tiene una elevada afinidad con los grupos sulfihidrilo del complejo, al quedar unido con los grupos sulfihidrilo provoca que se impida la combinacin de CoASH con el grupo acetil y por lo tanto bloquea la formacin de Acetil-CoA.

4. Cmo se afecta la utilizacin de la glucosa en el metabolismo energtico? y La mitocondria cumple un papel central en el flujo energtico de la clula debido a que realiza una funcin metablica consistente en transferir o transformar la energa qumica potencial almacenada en las uniones covalentes de ciertas molculas como la glucosa o cidos grasos en energa qumica almacenada en las uniones covalentes entre fosfatos del ATP. Esta ltima forma de energa qumica potencial es fcilmente utilizable por la clula y ha sido seleccionada a lo largo de la evolucin

filogentica como el mecanismo por medio del cual todos los procesos celulares que requieren del uso de energa disponen con facilidad de la misma. Adems de proporcionar energa en la clula, las mitocondrias estn implicadas en otros procesos, como la sealizacin celular, celular, isostasia del calcio, muerte celular programada, as como el control del ciclo celular y el crecimiento celular. En rigor, la mitocondria est involucrada, directa o indirectamente, en todos los procesos fisicoqumicos que requieren el uso de energa para su ejecucin. Vale decir, todos aquellos procesos que, desde el punto de vista termodinmico, no se realizan espontneamente El mecanismo de toxicidad del arsnico es la inhibicin de la actividad enzimtica, el arsnico trivalente por interaccin con grupos sulfato (-SH) y el pentavalente porque sustituye a fosfatos de las enzimas mitocondriales. Entre los sistemas enzimticos inhibidos estn el dihidrolipoato, un cofactor necesario para que la piruvato deshidrogenasa haga su efecto en el ciclo de Krebs; y la transformacin de la tiamina a acetil-CoA y succinil-CoA. En consecuencia, se inhibe la fosforilacin oxidativa, toda la respiracin celular y se produce un fallo multiorgnico. 5. Puede alterarse la cifra en sangre de lactato? y Si pues si se obstruye el ciclo del cido ctrico la clula solo puede obtener energa convirtiendo la glucosa en lactato para obtener energa y mantener el funcionamiento celular. 6. Se modifica la capacidad de sntesis de protenas? y Si se modifica pues el arsnico es un inhibidor enzimtico que se combina con grupos sulfhidrilos interfiriendo en el metabolismo celular bloqueando los complejos de la piruvato deshidrogenasa y la glutamato deshidrogenasa y produce que el ciclo del cido ctrico no se lleve a cabo y como este ciclo participa en la biosntesis de aminocidos se modifica la sntesis de protenas. 7. Del concepto de anfiblico se deducen efectos muy importantes al ser afectado el funcionamiento del ciclo de Krebs: haga un listado de procesos metablicos que puedan ser afectados en estas circunstancias. y El ciclo de Krebs es un mecanismo de produccin energtico altamente especializado, prcticamente podemos decir que es el fruto de prueba-error de miles de millones de aos de la naturaleza para lograr un sistema con un mnimo de consumo y con el mximo de efectividad, es decir, el ciclo de Krebs es una demostracin de la ley de la entropa, es decir de la ley del ahorro energtico para el proceso de la vida, de manera tal que permite a la clula obtener la energa necesaria para poder operar, para poder funcionar, pero este ciclo de Krebs, puede ser lesionado, puede ser daado.

Efectivamente se pudo comprobar como eventos patolgicos como virus, intoxicaciones o alteraciones metablicas podan daar parcial o permanentemente el ciclo de Krebs generando como consecuencias desastres metablicos que iban a concluir en la aparicin de procesos crnicos o en el dao de enfermedades ya celulares. Entonces cuando esto ocurra y se alteraba esencialmente o primitivamente el ciclo de Krebs, aparecan importantes alteraciones de naturaleza funcional. Cuando hablamos de lesin celular, estamos sealando, que para que aparezca el dao celular primero se tendrn que producir lesiones enzimticas y qumicas, es decir se tendr que alterar primitivamente el metabolismo bioqumico y sobre todo algn sistema bioqumico bsico de las clulas, anterior al dao celular y efectivamente , lo primero que va a aparecer cuando se lesiona el ciclo de Krebs por alguna de estas causas, son las alteraciones funcionales, por lo tanto, si estamos frente a un paciente con una patologa funcional, tenemos todo el derecho a pensar que muy seguramente habr alteraciones en su enzimtica y catalticas que puedan estar induciendo o favoreciendo este tipo de alteraciones. El ciclo de Krebs, segn este punto de vista, nos permite entender que los eventos patolgicos -cualesquiera que sean- estn de alguna manera relacionados con daos o con problemas. Efectivamente podemos ver que todo evento patolgico bloquea en alguna parte especfica el ciclo de Krebs, y claro, habr enfermedades que en un determinado momento pueden tener problemas o daos o alteraciones en varios de los puntos catalticos del ciclo. Algunas de sus molculas intermediarias pueden dar origen a otras molculas o biomoleculas, por lo tanto al estar el ciclo afectado tambin lo estarn sus molculas intermediarias as como las molculas originadas de estas; algunas incluso pueden dejar de producirse a causa del dao. Los procesos metablicos que pueden ser afectados en estas circunstancias son: y 1- SINTESIS DE ASPARTATO Y AMINOACIDOS DERIVADOS: El oxalacetato as como el a-cetoglutarato son unas molcula producidas al final del ciclo y a la mitad del mismo respectivamente y pueden conducir a la sntesis de algunos aminocidos como el aspartato y por lo tanto sus aminocidos derivados como asparagina, metionina, lisina y treonina. La frmula es la siguiente Glutamato + oxalacetato <--> -cetoglutarato + aspartato

2- SINTESIS DE GLUTAMINA Y AMINOACIDOS DIRECTAMENTE DEL ACETOGLUTARATO Los cuatro aminocidos provenientes del cetoglutarato, es decir los aminocidos no esenciales, son el glutamato y ste a su vez da la glutamina, prolina y arginina. Sin embargo por el momento slo se vern afectados el glutamato, glutamina y prolina, por ser los que el ser humano puede sintetizar. 3- MOLECULAS Y ACIDOS GRASOS A PARTIR DEL SUCCINIL COA El oxalacetato y el a-cetoglutarato no son los nicos casos, otros productos intermedios del ciclo pueden formar diferentes molculas como porfirinas o cidos grasos; tal es el caso del succinil CoA. 4- DERIVADOS DEL MALATO El cido mlico, o su forma ionizada, el malato s un cido orgnico y puede usarse para producir corriente elctrica mediante la fermentacin malolctica que se utiliza en el aparato respiratorio.

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Conclusiones

El arsnico acta inhibiendo el complejo piruvato deshidrogenasa. Impide que la CoA-SH se una con el acetil para formar acetil-CoA, sin la acetil-CoA no se puede iniciar el ciclo de Krebs.
El mecanismo de toxicidad del arsnico es la inhibicin de la actividad enzimtica, el arsnico trivalente por interaccin con grupos sulfato (-SH) y el pentavalente porque sustituye a fosfatos de las enzimas mitocondriales. La mayor parte del ATP utilizado por muchas clulas para mantener la homeostasis se produce por oxidacin del piruvato en el ciclo del cido tricarboxlico (ATC o ciclo de Krebs).

La piruvato deshidrogenasa y la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa son complejos enzimticos. Los mecanismos de reaccin y los cofactores tiamina pirofosfato, lipoato, CoA, FAD y NAD son los mismos.

Glosario y Hiperemia: es un aumento en la irrigacin a un rgano o tejido. Puede ser activa (arterial), o pasiva (venosa). Generalmente la hiperemia va acompaada de aumento en la temperatura y a veces, tambin de volumen. Macroscpicamente, un rgano hipermico adquiere un tono rojo intenso. Iatrognica: toda alteracin del estado del paciente producida por el mdico. cido Lipoato: transfiere grupos acilo y electrones. Acta como coenzima. No es requerido en la dieta.

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Bibliografa

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http://es.wikipedia.org/wiki/Hiperemia Bioquimica. Montgomery R. et al 6. Edicin Editorial HarcourtBrace, de Espaa, S.A. 1998 http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/tca-cycle-sp.html Baynes, John et al, Bioqumica Mdica2da edicin, Elsevier, Barcelona, Espaa, S.L. 2008 Voet, Donald, et al, Fundamentos de Bioqumica, 2da edicin, Mdica Panamericana,, Buenos Aires, Argentina, 2008.

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