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Tema | Diagnóstico 1

Módulo | Avances en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del carcinoma

vesical no músculo invasivo
Laura Martínez

CLÍNICA Contenido
Los carcinomas de localización vesical producen sintomatología desde fases
Clínica
muy precoces de la enfermedad, siendo la hematuria su forma más frecuente de
presentación. La hematuria aparece en más del 80% de los pacientes, aunque la Pruebas de Imagen
mayoría de ellos presentan como mínimo hematuria microscópica en el sedimento.
Citologías de orina
Lo más común es que la hematuria sea de carácter macroscópico, asociándose
Marcadores
frecuentemente a la presencia de coágulos. La presencia de coágulos puede moleculares urinarios
ocasionar problemas miccionales e incluso retención aguda de orina.
Bibliografía
De este modo, en cualquier paciente que presente al menos un episodio de
hematuria macroscópica se debe descartar la presencia de un tumor de origen
urotelial, aunque existan otros diagnósticos que la puedan justificar.

Por el contrario, la hematuria microscópica está presente en el 13% de la población

general, y tan sólo en un 0,4% su presencia corresponde al diagnóstico de un
carcinoma urotelial.

La presencia de polaquiuria, urgencia y disuria no es excepcional, apareciendo en

el 20% de los pacientes; por ello también es importante evaluar la presencia de
patología de etiología tumoral en pacientes con diagnóstico previo de infecciones
urinarias de repetición o síndromes prostáticos de instauración aguda y mala
evolución clínica. El carcinoma in situ es el tumor que más habitualmente se
presenta con esta sintomatología.

Otros síntomas que pueden presentarse son anemia y dolor cólico debido a la
presencia de uropatía obstructiva por crecimiento del tumor urotelial sobre el
meato ureteral ipsilateral.

PRUEBAS DE IMAGEN
Los pilares diagnósticos de los tumores vesicales son las pruebas de imagen:
Ecografía de aparato urinario y la Urografía intravenosa (UIV); los estudios
citológicos urinarios y los análisis de muestras de tejido obtenidas mediante
resección transuretral –RTU vesical-.

La UIV mantiene su tradicional valor diagnóstico en pacientes con historia de

hematuria, sin embargo, sólo detecta la mitad de los tumores de localización
vesical. Su mayor contribución resulta en el diagnóstico de los tumores de
localización en el tracto urinario superior, así como la indicación de otro tipo de
exploraciones en el diagnóstico y estadiaje de la enfermedad, por ejemplo, la
realización de ureterorrenoscopia.

La decisión de realización de UIV de modo rutinario
en el seguimiento de la enfermedad es controvertida.
Se calcula que la posibilidad de detectar un tumor
urotelial en el tracto urinario superior mediante UIV
en tumores T1G3 es aproximadamente de un 7%.
La ecografía de aparato urinario tiene una indicación
clara en el estudio inicial debido a que permite,
siendo una prueba de carácter no-invasivo, visualizar
la vía urinaria sin la utilización de contrastes ni la
exposición a radiación.
La ecografía realizada por vía abdominal es el estudio
inicialmente recomendado en pacientes con diagnóstico
de hematuria macroscópica monosintomática.
La probabilidad diagnóstica está directamente
relacionada con el tamaño de la lesión. Así es capaz
de diagnosticar el 38% de los tumores menores de 5
mm, el 82% de tumores entre 5-10 mm y el 100% de
los tumores superiores a 1 cm.
Existen limitaciones, tales como la obesidad, las
cicatrices quirúrgicas, la repleción vesical insuficiente,
la presencia de coágulos, la localización tumoral
en cúpula y cara anterior vesical, el crecimiento
hipertrófico del lóbulo medio prostático, la hipertrofia
del detrusor, etc.; pero a pesar de todas ellas, el
porcentaje de falsos positivos y de falsos negativos
se encuentra alrededor del 20%. La ecografía vesical
abdominal permite identificar el número de lesiones,
la localización, el tamaño y la morfología tumoral, así
como su base de implantación.
La ecografía transuretral empleada para el estadiaje
de tumores superficiales de vejiga presenta una
correlación con el estudio anatomopatológico de
las muestras de RTU vesical próxima al 90%, lo cual
supone una opción diagnóstica superior a la RNM
para tumores superficiales.
La ecografía transrectal empleada para el estadiaje
de tumores superficiales de vejiga puede resultar
similar o superior que la TC en cuanto a sensibilidad
y especificidad para tumores localizados en las caras
laterales y la cúpula vesical.
La aplicación de Doppler color no ha demostrado
mejorar el diagnóstico dado que la vascularización
no se relaciona con el grado histológico, el tamaño
ni el estadío del tumor vesical.
En el diagnóstico inicial tampoco se considera
imprescindible la realización de la Tomografia
Computarizada –TC-, aunque ante la sospecha de
presencia de tumor vesical infiltrante se recomienda
realizar esta exploración radiológica previa a la RTU
vesical diagnóstica.
Diagnóstico I | 2
La aplicación más útil de la RMN en el diagnóstico y
estadiaje de los tumores vesicales se encuentra en los
tumores infiltrantes de vejiga, siendo en este caso una
técnica diagnóstica superior a la ecografía transuretral.
La cistoscopia es la técnica de referencia para el
diagnóstico, la visualización y la descripción de
los distintos tipos de tumores vesicales. En ella se
debe describir la morfología del tumor, el número de
lesiones, su localización, el tamaño aproximado, su
base de implantación, la presencia de divertículos
vesicales, el aspecto de los meatos ureterales, etc.
Se ha de realizar como procedimiento diagnóstico
especialmente indicado en pacientes con hematuria
macroscópica, así como en el seguimiento de
pacientes ya diagnosticados de tumores vesicales.
Además, en la actualidad se puede incrementar
el rendimiento diagnóstico de la cistoscopia
convencional empleando técnicas de fluorescencia
con ácido 5-aminolevulínico (5-ALA).
CITOLOGÍAS DE ORINA
El estudio citológico urinario es necesario en
cualquier paciente que presente hematuria
microscópica asintomática, así como en el caso de
hematuria macroscópica.
Aproximadamente el 20% de los pacientes que debutan
con hematuria macroscópica presentan patología
neoplásica urotelial de alto riesgo; sin embargo, la
hematuria microscópica desciende a un 4%.
La sensibilidad de esta prueba se encuentra en el
16% para el diagnóstico de tumores G1, y el 84%
para tumores G3. La sensibilidad para la detección
de carcinoma in situ –CIS- es 28-100%. La limitación
se encuentra en la baja sensibilidad para tumores
de bajo grado y su baja reproducibilidad debido
a que la orina no es el medio más idóneo para la
conservación celular.
Las citologías de orina presentan un 20% de falsos
negativos (localización de tumores en divertículos,
escasa cantidad de orina, infección crónica, etc.)
y un 10% de falsos positivos (presencia de litiasis,
infección urinaria, etc.). De este modo, la positividad
de una citología urinaria puede indicar la presencia de
un tumor urotelial en cualquier localización del tracto
urinario, sin embargo, la presencia de citologías de
orina negativas no excluye la presencia de un tumor.

MARCADORES MOLECULARES URINARIOS
Debido a la baja sensibilidad de las citologías urinarias,
actualmente se están desarrollando numerosos test
urinarios con objeto de identificar marcadores que
puedan aportar información útil en el diagnóstico y
seguimiento. Ninguno de estos marcadores ha sido
aceptado aún para el diagnóstico y seguimiento en la
práctica rutinaria o en las guías clínicas.
En la actualidad existe la incorporación de la
detección en orina de estas determinadas sustancias
como herramienta diagnóstica de precisión en los
tumores de vejiga. La determinación de antígenos
asociados al tumor, proteína 22 de la matriz nuclear
(NMP22), telomerasa, citoqueratinas y productos de
degradación del fibrinógeno en orina son algunos
de los ejemplos de los test disponibles cuyo factor
denominador común es poseer una alta sensibilidad,
pero baja especificidad, con lo que el porcentaje
de falsos positivos es considerable. Aún es
necesario esperar los resultados de nuevos estudios
prospectivos aleatorizados para lograr que el empleo
de estas técnicas se optimice y mejore su eficiencia.
Resumen de los marcadores urinarios más
desarrollados hasta el momento:
• UroVysion (FISH)*
• Microsatellite analysis
• Immunocyt/uCyt +*
• Nuclear matrix Protein 22* -NMP-22-
• BTA stat*
• BTA TRAK*
• Cytokeratins
BTA = bladder tumour antigen.
• FDA approved. (Tabla 1)
El test BTA stat cualitativo y el test cuantitativo
BTA TRAK detectan el Factor H del complemento y
de la familia de proteínas relacionadas (HCFHrp).
La sensibilidad global de estos test se encuentra
entre el 50-80%, mientras que su especificidad se
encuentra entre el 50-75%. Estos test tienen una
sensibilidad mayor que las citologías de orina, pero
pueden provocar falsos positivos en pacientes que
cursan con inflamación, infección o hematuria.
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InmunoCyt es un híbrido de la citología urinaria y
una técnica de inmunofluorescencia. InmunoCyt
mide la expresión inmunocitológica de mucina-
glicoproteínas sulfatadas y formas glicosiladas del
antígeno carcinoembrionario en la orina. Tiene una
sensibilidad del 86% y una especificidad del 79%. No
parece afectarse por condiciones benignas pero su
interpretación es compleja y operador-dependiente.
El NMP22 BladderChek Test es una enzimo-inmuno-
análisis para la determinación cuantitativa in vitro
de la proteína de la matriz nuclear NMP22 en orina
miccionada estabilizada. La proteína aparece elevada
en el caso del carcinoma urotelial, pero también es
liberada por las células uroteliales muertas. Trastornos
benignos del tracto urinario como la presencia
de litiasis, infección, inflamación, hematuria o la
realización de una cistoscopia pueden producir una
lectura falsa positiva. La sensibilidad varía del 68,5%
al 88,5%, y la especificidad del 65% al 91%.
UroVysion es una prueba de base citológica
que utiliza FISH de sondas de DNA o “marcas”
elegidas específicamente para identificar ciertos
focos cromosómicos. Las sondas para identificar
aneuploidía de los cromosomas 3, 7 y 17 se combinan
con una sonda para el locus 9p21. Se pueden
desarrollar sondas para identificar esencialmente
cualquier locus, pero dicha combinación tiene
la mejor sensibilidad y especificidad. Los datos
acumulativos de estudios comparativos muestran
una sensibilidad de la citología en comparación con
el FISH del 19% versus el 64% para tumores de grado
1, 50% versus 77% para tumores de grado 2 y 71%
versus 96% para tumores de grado 3.
Es importante señalar que la citología detecta el 67%
de los casos de carcinoma in istu en comparación
con una detección del 100% de los casos con FISH en
estudios comparativos. UroVysion ha sido el único
marcador cuya especificidad se aproxima a la de la
citología. En cambio, detecta cambios cromosómicos
antes del desarrollo de la expresión fenotípica
del proceso maligno, de modo que conduce a una
lectura anticipadora positiva en algunos pacientes.
Ello puede permitir la identificación de pacientes
con riesgo de recidiva en comparación con los que
tienen baja probabilidad de la misma con objeto de
individualizar los protocolos de vigilancia.
Además, UroVysion aclara los hallazgos no
determinantes en pacientes que presentan una citología
atípica o negativa. No se ve afectado por hematuria,
inflamación ni otros factores, de modo que podría ser
útil como marcador de respuesta a BCG.(Figura 1)
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Sensitivity for
Markers (or test Overall Overall Point-of-care
high-grade LE
specifications) sensitivity (%) specificity (%) test
tumours(%)
UroVysion (FISH) 30-86 63-95 66-70 No 2b
Microsatellite
58-92 73-100 90-92 No 1b
analysis
Immunocyt/uCyt+ 52-100 63-79 62-92 No 2a
Nuclear matrix
47-100 55-98 75-92 Yes 2a
Protein 22
BTA stat 29-83 56-86 62-91 Yes 3
BTA TRAK 53-91 28-83 74-77 No 3
Cytokeratins 12-88 73-95 33-100 No 3
Tabla 1. Guidelines on Non-muscle-invasive bladder cancer (TaT1 and CIS). Eur Urol.

Figura 1. UroVysion.

En uno de los estudios de revisión del papel de la
cistoscopia en el diagnóstico de tumores uroteliales
vesicales se ha concluido que el conocimiento de
la positividad de los test urinarios, en concreto
microsatellite analysis (MA), mejora de forma
significativa la tasa de detección del carcinoma
urotelial durante la realización de la cistoscopia.
En dicho estudio se evalúa la influencia del
conocimiento del resultado de los test de
marcadores urinarios en la precisión diagnóstica
de la cistoscopia, durante el seguimiento de los
pacientes con diagnóstico de carcinoma urotelial
no-músculo infiltrante de bajo grado.
Se trata de un ensayo clínico prospectivo, randomizado
y multicéntrico de seguimiento mediante aplicación de
MA como test urinario en 448 pacientes con carcinoma
urotelial no-músculo infiltrante (pTa, pT1, G1, G2). El
resultado de medición es el número de recurrencias
probadas histológicamente como carcinoma urotelial.
El objetivo aplicable de este estudio es tratar de
disminuir la frecuencia de realización de cistoscopias
de seguimiento, dado que se considera una técnica
invasiva, que implica tiempo de acto clínico y puede
provocar discomfort en los pacientes. La aplicación
de test urinarios tales como el MA –microsatellite
analysis- para la detección de células tumorales en
muestras de orina podría representar una alternativa
en el diagnóstico de las recurrencias de carcinomas
uroteliales vesicales y del tracto urinario superior.
Para la detección de lesiones planas como la
hiperplasia, la displasia y el carcinoma in situ, la
cistoscopia tiene menor sensibilidad que para las
lesiones papilares.
De este modo, se estudia la utilización del test MA
en muestras de orina como una alternativa a la
cistoscopia. En el brazo control el resultado del test
urinario no ha sido comunicado al urólogo durante el
seguimiento del paciente con cistoscopia (ciego). Sin
embargo, en el brazo test, con pacientes reclutados de
forma randomizada, el urólogo sí tenía conocimiento
del resultado de los marcadores urinarios. Se trata de
averiguar si el número de recurrencias diagnosticadas
es mayor en el grupo test que en el grupo control.
Finalmente, sí se obtuvieron los resultados de
mayor número de recurrencias diagnosticadas
en el grupo test –en el que el urólogo conocía los
resultados de los marcadores urinarios MA- que en
el grupo control –ciego-.
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Ello puede explicarse debido a que la positividad del
test urinario modificaría la interpretación del urólogo
con respecto a los hallazgos encontrados durante
la cistoscopia, resultando finalmente en una tasa
mayor de recurrencias probadas histológicamente.
Se pueden obtener las siguientes conclusiones
teniendo en cuenta los test actualmente en estudio:
• La sensibilidad de los mismos es mayor a costa
de una menor especificidad en comparación
con las citologías de orina.
• Las condiciones benignas y la BCG son factores
influyentes de estos test de marcadores urinarios.
• La sensibilidad y especificidad de dichos test
depende del contexto clínico del paciente (si se
emplean para el screening; si se emplean para
la detección primaria, o seguimiento de tumores
de alto riesgo/intermedio/bajo riesgo).
• Los resultados positivos en el caso de
citologías, UroVysion (FISH), NMP-22, Ucyt+
y análisis de microsatélites en pacientes con
cistoscopia negativa y estudio de vía urinaria
superior negativo, puede identificar con mayor
probabilidad pacientes que desarrollarán
recurrencias y posiblemente mayor progresión
de la enfermedad.
Aplicación potencial de las citologías de orina y
marcadores urinarios
Screening poblacional del cáncer vesical
La aplicación del test de detección de hematuria,
NMP22 o UroVysion en el screening de cáncer vesical
en poblaciones de alto riesgo se ha estudiado. La
baja incidencia de cáncer vesical en la población
general ha concluido en una baja reproducibilidad
de la técnica, así como un resultado negativo en el
análisis de coste-efectividad.
De este modo no se recomienda la realización de
screening rutinario para cáncer vesical.
Exploración de pacientes tras diagnóstico de
hematuria u otros síntomas sugestivos de cáncer
vesical (detección primaria)
Es generalmente aceptado que ninguno de los
test actuales puede sustituir a la cistoscopia. Sin
embargo, las citologías de orina y los marcadores
pueden ser utilizados como información adjunta
a la cistoscopia para detectar posibles tumores
invisibles, sobre todo en el caso particular del
carcinoma in situ –CIS-.

La citología urinaria tiene una alta sensibilidad
para la detección de tumores de alto grado, sin
embargo, los marcadores urinarios estudiados hasta
ahora presentan un descenso en la especificidad
en comparación con las citologías de orina, de
modo que no se recomienda su utilización para la
detección primaria.
Seguimiento del cáncer vesical no-músculo infiltrante
Tumores de alto grado
Los tumores de alto grado han de detectarse
de forma precoz durante el seguimiento, y el
porcentaje de tumores no diagnosticados ha de ser
el menor posible. Por lo tanto, la mejor estrategia
de seguimiento en estos pacientes ha de incluir la
realización de cistoscopias y citologías de orina de
forma frecuente.
Tumores de riesgo intermedio/bajo
Con el objetivo de reducir el número de cistoscopias
que se realizan durante el seguimiento, los
marcadores urinarios han de ser capaces de detectar
la recurrencia de la enfermedad antes de que
existan tumores de gran tamaño o en gran número.
La limitación de la citología de orina es su baja
sensibilidad para el diagnóstico de las recurrencias
de los tumores de bajo grado.
Varios marcadores urinarios son mejores para la
detección de este tipo de tumores, pero aún no
alcanzan la detección de la mitad del porcentaje
de tumores de bajo grado que son capaces de
detectarse mediante la realización de cistoscopia.
De acuerdo con el conocimiento actual, ningún
marcador urinario puede actualmente sustituir la
cistoscopia durante el seguimiento de la enfermedad
o ayudar a disminuir el número de cistoscopias
durante el mismo.
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BIBLIOGRAFÍA
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