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(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2006; 53: 289-296)

ORIGINAL

Farmacodinamia del propofol en niños y adultos: comparación usando el Índice de Potenciales Evocados Auditivos

L. I. Cortínez*, H. R. Muñoz**, R. López***

Departamento de Anestesiología. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.

Resumen

INTRODUCCIÓN: Las concentraciones útiles de propofol para producir pérdida de consciencia no han sido deter- minadas en niños, por lo que se realiza infusión contro- lada por un ordenador (TCI) teniendo como parámetros los resultados obtenidos en adultos. Esto puede producir una hipnosis inadecuada en este segmento de la pobla- ción. Comparamos la relación dosis-respuesta entre la concentración predicha en sitio efecto (C e ) y el nivel de hipnosis medido con un monitor de profundidad anesté- sica basado en los potenciales auditivos evocados (PAE). MATERIALES Y MÉTODOS: Tras administrar un bolo de propofol a dosis sub-máxima, el índice de hipnosis obte- nido de los potenciales evocados (AAI) fue medido en 25 niños (3-11 años) y en 25 adultos (35-48 años). Con los valores de k eO de cada paciente y con los parámetros far- macocinéticos de propofol del modelo de Schnider para los adultos y del modelo de Kataria y Paedfusor para los niños, estimamos las C e de propofol durante el periodo de estudio para cada paciente. La relación C e versus AAI se analizó con un modelo E max sigmoideo con el progra- ma NONMEM. RESULTADOS: Las dosis de propofol en adultos y niños fueron de 1,6 ± 0,1 mg kg -1 y 2,7 ± 0,3 mg kg -1 respecti- vamente. La C e50 de propofol en adultos fue de 6,45 ± 0,59 µg/ml, significativamente más alta que la C e50 esti- mada con el modelo Kataria (2,06 ± 0,24 µg/ml -1 ) y el modelo Paedfusor (3,56 ± 0,22 µg/ml -1 ) (p<0,001 entre adultos y niños con ambos modelos). CONCLUSIÓN: Los niños parecen ser más sensibles al propofol que los adultos. Esto sugiere que los mayores requerimientos descritos en niños serían atribuibles a diferencias farmacocinéticas con los adultos.

Palabras clave:

Anestésicos i.v., propofol. Farmacodinamia. Niños.

*Profesor auxiliar **Profesor Adjunto ***Residente.

Correspondencia:

Luis I. Cortínez Departamento de Anestesiología. Hospital Clínico U.C. Marcoleta, 367 Santiago, Chile Castilla Postal: 114-D E-mail: licorti@med.puc.cl

Aceptado para su publicación en febrero de 2006.

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Pharmacodynamics of propofol in children and adults: comparison based on the auditory evoked potentials index

Summary

INTRODUCTION: The clinically useful concentrations of propofol to provide loss of consciousness in children have not been determined. Therefore, target-controlled infusion systems are used with parameters taken from results for adults. As a result, hypnosis can be inade- quate in the pediatric population. We studied the dose- response relationship by comparing the predicted effect- site concentration (C e ) and the level of hypnosis measu- red by a monitor of depth of anesthesia based on auditory evoked potentials. MATERIAL AND METHODS: After injection of a submax- imal bolus dose of propofol, the auditory evoked poten- tial index was measured in 25 children (3-11 years old) and 25 adults (35-48 years old). We calculated the pre- dicted C e of propofol using the plasma effect-site equilib- ration rate constant (ke 0 ) for each patient and the phar- macodynamic parameters of propofol for adults from the model of Schnider and for children from the models of Kataria and of the Paedfusor system. The relation of C e to evoked potentials was analyzed with a sigmoid E max model in the NONMEM program. RESULTS: The mean (SD) propofol doses in adults and children were 1.6 (0.1) mg·kg -1 and 2.7 (0.3) mg·kg -1 , res- pectively. The Ce associated with auditory evoked poten- tials at 50% of the maximum effect (C e50 ) for adults was 6.45 (0.59) µg/mL -1 , which was significantly higher than that estimated by either model for children (Kataria, 2.06 [0.24] µg/mL -1 ; Paedfusor, 3.56 [0.22] µg/mL; P<0.001 between adults and children for both models). CONCLUSION: Children seem to be more sensitive to propofol than adults, suggesting that the higher dose requirements described for children would be attribut- able to pharmacokinetic differences between the 2 popu- lations.

Key words:

Anesthetics, intravenous: propofol. Pharmacodynamics. Children.

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Introducción

Se ha reportado requerimientos más altos de drogas anestésicas como hipnóticos, agentes halogenados y opioides en los niños en comparación con los adultos 1-3 . Los valores de MAC (concentración alveolar mínima necesaria para evitar movimiento frente al estímulo qui- rúrgico en 50% de los pacientes) más altos descritos en niños representan diferencias farmacodinámicas en comparación con los adultos, lo que se puede interpre- tar como una menor sensibilidad a estos agentes en niños. Así, los valores de MAC corregidos por edad son una guía útil para administrar anestésicos volátiles a poblaciones de diferentes edades. En el caso de drogas endovenosas, el “TCI” es una técnica relativamente nueva que, basada en modelos farmacocinéticos y en sistemas de infusión controlados por un ordenador, per- mite alcanzar y mantener concentraciones predetermi- nadas en plasma o sitio del efecto de diferentes drogas 4 . De forma análoga a los agentes inhalatorios y los vapo- rizadores, para llevar a cabo una TCI de cualquier dro- ga, es necesario conocer las concentraciones útiles para producir un determinado efecto. La concentración “útil” de un anestésico endovenoso puede ser expresada como la concentración que, en equilibrio con el sitio efecto, produce el efecto deseado en el 50% de la población (EC 50 ). La “anestesia total endovenosa” (TIVA) es cada vez más usada en adultos y en niños, pero en este últi- mo grupo la técnica está menos desarrollada. Por ejem- plo, el propofol es el hipnótico más usado durante la TIVA y, al menos en adultos, existe una relación lineal inversa entre la edad y el EC 50 para producir pérdida de consciencia 5-7 indicando que los pacientes más jóvenes son más resistentes que los mayores. Sin embargo, des- conocemos la existencia de algún estudio para determi- nar el EC 50 para la pérdida de consciencia en niños. Pese a esto, y sin ninguna base científica, la dosis recomen- dada para propofol en niños, 3 µg mL -1 1,8,9 , es la misma que se utiliza en adultos 10-12 . Sin embargo, si al igual que lo observado con los agentes inhalatorios y lo que sugieren los resultados con propofol, los niños son menos sensibles que los adultos a los efectos del propo- fol, estas recomendaciones podrían dar lugar a niveles de hipnosis inadecuados en los pacientes pediátricos. El objetivo de este estudio es determinar la sensibi- lidad al propofol en adultos y en niños, medido a tra- vés de la relación dosis-respuesta entre la concentra- ción de propofol en el sitio efecto (C e ) y el índice de hipnosis (AAI) que entrega el monitor de PAE A-Line. Versión 1. (Danmeter A/S, Odense, Dinamarca). Nues- tra hipótesis es que la curva dosis-respuesta se despla- za a la derecha respecto de la misma curva para la población adulta, indicando requerimientos más altos en la población pediátrica.

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Materiales y métodos

Después de la aprobación del comité de ética de nuestra institución (Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile) y de la obtención del consentimiento informado, 25 pacientes adultos de entre 35 y 48 años, y 25 niños de entre 3 y 11 años fueron incluidos en el estudio. Estos son los mismos pacientes incluidos en un estudio previo ya publicado por nuestro grupo 13 . Todos los pacientes fue- ron ASA I, no premedicados y programados para ciru- gía electiva bajo anestesia general. Los criterios de exclusión fueron peso real 120% del ideal, uso cróni- co o agudo (en las 48 horas previas) de cualquier dro- ga con efectos sedantes y/o analgésicos y reacciones adversas conocidas ante la droga a estudiar. En la sala de operaciones, después de la monitorización de ruti- na, los pacientes fueron monitorizados con el monitor A-Line AEP, versión 1.4 (Danmeter A/S, Odense, Dinamarca). Las características y el desempeño de este monitor de profundidad anestésica han sido des- critas 13,14 , pero en resumen, el monitor usa 3 electrodos para obtener los potenciales evocados auditivos (PAE) de latencia media evocados por una señal acústica aplicada por audífonos. Usando un método propio de autorregresión (ARX) el monitor procesa continua- mente los PAE extrayendo el índice-ARX (AAI). Los valores del AAI van desde 100 en paciente despierto a 0 en paciente con EEG isoeléctrico (coma profundo) y se va actualizando cada 1 segundo. Una vez que la impedancia de los electrodos fue <5 kOhm y no hubo presencia de alarmas de señal de baja calidad en la pantalla del monitor, se inyectó una dosis submáxima de propofol (Propofol 1%, Fresenius Kabi, Hamburgo, Alemania) en bolo. Se entiende por dosis submáxima aquella que produce un AAI >0. Además de la confir- mación de la presencia o ausencia de reflejo palpebral no se aplicó otro estímulo (presión arterial no invasi- va) a los pacientes después de la inyección de propo- fol. Una vez que se obtuvo el valor mínimo de AAI y se evidenció recuperación parcial del efecto del propo- fol como lo sugieren los valores crecientes de AAI, el estudio se finalizó, y la anestesia continuó según el anestesiólogo asignado. Los valores de AAI registrados automáticamente en el programa del monitor AEP a frecuencias de 1 Hz fueron copiados a una hoja de cálculo Excel (Micro- soft Corporation, Redmond, WA, USA) para análisis posterior. Debido a que el monitor A-Line AEP entre- ga el valor AAI con un retraso de 6 segundos, la corrección correspondiente fue incluida en el análisis de datos. Es decir al hacer corresponder las concentra- ciones plasmáticas estimadas con el valor de AAI se consideró el retraso de este último.

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Con los valores de k eO previamente determinada para cada paciente 13 y con los parámetros farmacoci- néticos de propofol del modelo de Schnider para los adultos 15 y del modelo de Kataria y Paedfusor para los niños 16,17 , estimamos las C e de propofol durante el periodo de estudio para cada paciente. Para esto, asu- mimos que la C e se relaciona con la concentración en el plasma (Cp) en una relación de primer orden con la k eO como constante de equilibrio. Así, la C e está dada por 18 :

n

C e (t) = Dosis Σ

i=1

k eO A i

(e -λ i t -e -k eO t ),

(1)

A i ( e - λ i t - e - k eO t ), (1)

C γ e50 + C γ

e

donde t es el tiempo transcurrido desde la inyección del bolo, n es el número de compartimientos del modelo farmacológico utilizado, y A i y λ i son paráme- tros farmacocinéticos del compartimiento i th . La relación entre las C e estimadas y los valores AAI correspondientes fue analizada utilizando el modelo sigmoideo de E max :

,

(2)

Efecto = E 0 + (E max - E 0 )

donde Efecto es el valor de AAI, E 0 es el AAI basal estimado, E max es el AAI máximo de la droga. En nues- tro modelo este parámetro no fue estimado y se asu- mió que es igual a 0 (mínimo valor de AAI posible a dosis máximas de propofol), C e es la concentración en sitio efecto estimada, C e50 es la concentración que cau- sa el 50% del efecto máximo, y γ (coeficiente de Hill) describe la sigmoidicidad de la relación dosis-respues- ta. Los parámetros del modelo fueron estimados usan- do regresión no lineal mediante análisis no lineal de efectos mixtos realizado con el programa NONMEM (GloboMax LLC, Hanover, MD) 19 . La variabilidad interindividual fue modelada usando una distibución log-normal.

P i = P TV e -ηi

Donde P i es el valor del parámetro a estimar (E 0 , γ, o C e50 ) en el paciente i, P TV es el valor típico del pará- metro en la población, y η es una variable aleatoria con una media de 0 y una varianza de ω (la desviación estándar de η en el dominio log, que corresponde aproximadamente al coeficiente de variación en el dominio normal). La variabilidad residual fue modela- da usando un modelo de error aditivo tradicional. Los parámetros fueron evaluados comparando los valores del “log-likelihood” (función objetiva del programa NONMEM). Se consideró un mejoramiento estadísti-

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camente significativo del modelo cuando la adición de un parámetro produjo una disminución de al menos 3,84 puntos en el -2LL. El análisis estadístico de los datos generales y de los parámetros estimados fue con t de Student para datos no pareados. Un valor de p < 0,05 fue conside- rado significativo. Las estadísticas generales se reali- zaron en Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA).

Resultados

Los datos demográficos, las dosis de propofol y los valores de AAI se muestran en la Tabla 1. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los valo- res de AAI basales entre los niños y los adultos, aun- que en ambos grupos se evidenció una variabilidad considerable (Tabla 1, Fig. 1). Todos los pacientes per- dieron el reflejo palpebral con la administración de propofol. En todos los pacientes un incremento en la C e del propofol se relacionó con una reducción del valor de AAI (Fig. 2). Los valores de los parámetros farmacodinámicos

estimados para adultos y niños están en la Tabla 2. La C e50 estimada para el propofol en adultos usando el modelo de farmacocinético de Schnider fue signi- ficativamente mayor que las C e50 observadas en niños con ambos modelos, Kataria y Paedfusor (p<0,001). Esto significa que la curva de la relación dosis-respuesta entre la C e de propofol y los valores de AAI de los niños se encuentra significativamente desplazada a la izquierda respecto de los adultos (Fig. 3).

Discusión

El principal hallazgo de nuestro estudio es que los niños tienen una C e50 menor que los adultos. Esto sugiere que existen diferencias farmacodinámicas

TABLA 1

Datos generales

 

Adultos (n = 25)

Niños (n = 25)

Edad (años) Peso (kg) Talla (cm) Propofol (mg kg -1 ) Valor basal de AAI Valor mínimo de AAI después del bolo de propofol

41 ± 4 68 ± 13 165 ± 10 1,6 ± 0,1 68 ± 16

6,6 ± 2,3 * 29 ± 12 * 124 ± 16 * 2,7 ± 0,3 * 72 ± 17

15 ± 6

26 ± 11 *

Valores en promedio ± SD. * = p < 0,05 entre los grupos. AAI = A-Line ARX index.

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100 Adultos 80 60 40 20 Propofol 0 0 30 60 90 120 150 180
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Adultos
80
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40
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Propofol
0
0 30
60
90
120
150
180
210
240
270
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Tiempo (s)
100
Niños
80
60
40
20
Propofol
0
0 30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Tiempo (s)
AAI Valor AAIValor

Fig. 1. La figura 1 muestra la evolución de los valores del monitor A-Line (AAI) durante el estudio en 25 adultos (gráfico superior) y en 25 niños (grá- fico inferior). Las flechas indican la inyección de propofol.

TABLA 2

Parámetros farmacodinámicos estimados con el modelo de E max sigmoideo

Parámetro

Adultos

Niños

(n=25)

(n=25)

(n=25)

Modelo

Modelo

Modelo

Schnider

Kataria

Paedfusor

E

0 (unidades AAI)

71,60 ± 3,40

81,90 ± 4,35

82,20 ± 4,22 3,56 ± 0,22 * 2,46 ± 0,54 †

C e50 (µg/ml)

6,45 ± 0,59

2,06 ± 0,24 *

_ (Coeficiente de Hill)

6,47 ± 1,18

2,41 ± 0,51 †

Valor típico poblacional ± error estándar. * = p<0,001 y † = p<0,01 comparado con adultos.

 

entre adultos y niños, y que los mayores requerimien- tos de propofol que muestran los niños en compara- ción con los adultos se deberían más a diferencias far- macocinéticas que a diferencias farmacodinámicas. Para realizar la técnica de TCI, se necesitan tres ele- mentos esenciales: un modelo farmacocinético, la k e0 del fármaco incorporada al modelo farmacocinético y,

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obviamente, el anestesiólogo que debe conocer las concentraciones terapéuticas de la droga. Aunque muchos modelos farmacocinéticos para el propofol en niños han sido determinados 16,17 y la k e0 para esta población ha sido recientemente reportada 13 , la falta de estudios sobre la concentración de propofol para pro- ducir una hipnosis adecuada en niños dificulta utilizar TCI en anestesia pediátrica. Más aún, la relación line- al inversa entre edad y EC 50 del propofol para producir pérdida de consciencia en los adultos 5-7 sugiere que el uso de concentraciones terapéuticas determinadas en esta población podría subestimar los requerimientos en niños. Nuestros hallazgos no apoyan la extensión de esta relación inversa en los niños de 3 a 11 años, sino que por el contrario, sugieren que los niños de esta edad pueden ser más sensibles que los adultos a los anestésicos intravenosos. De acuerdo con la información disponible, no hay estudios publicados que exploren potenciales, diferen- cias entre niños y adultos. En un estudio reciente

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100 80 Modelo de Schnider 60 40 20 0 0 5 10 15 20 100
100
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Modelo de Schnider
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40
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0
0
5
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Modelo de Kataria
60
40
20
0
0
5
10
15
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100
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Modelo del Paedfusor
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40
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0
0 5
10
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Valor AAI

Concentración de propofol en el sitio efector (mg/ml)

Fig. 2. Cambios individuales en los valores de AAI según los cambios estimados en la concentración del sitio-efecto del propofol. El panel superior es de un paciente adulto con el modelo farmacocinético de Schnider. El panel del medio es de un niño con el modelo Kataria. El panel inferior es de un niño con el modelo Paedfusor. Se considera la evolución de los AAI individuales hasta alcanzar el valor mínimo.

Viviand et al. 20 determinó en 72 niños de entre 3 y 10 años, sin premedicación, la EC 50 plasmática para la inserción de una mascarilla laríngea (LMA). Los auto- res administraron propofol con TCI, según el modelo farmacocinético de Kataria 16 y establecieron una EC 50 media de 7,9 µg mL -1 . Por otra parte, Casati et al. 21 rea- lizaron un estudio similar usando un dispositivo Dipri- fusor (Fresenius Spa, Modena, Italia) para la adminis- tración de propofol, y establecieron una EC 50 promedio para la inserción de LMA de 4,3 µg mL -1 . Aparente- mente los resultados de estos estudios podrían sugerir que la población infantil tiene requerimientos mayores de propofol, sin embargo, existen diferencias metodo- lógicas que invalidan esta conclusión. La más impor-

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tante es que mientras en el estudio de Casati 21 las con- centraciones en plasma y en sitio efecto estarían equi- libradas antes de la inserción de la LMA, en el estudio de Viviand et al. 20 la concentración plasmática a alcan- zar fue conseguida en 2 minutos y la inserción de la LMA fue realizada inmediatamente después. Esta dife- rencia podría explicar la EC 50 mayor obtenida en niños. Dos estudios describen que la EC 50 para suprimir la respuesta somática a la inserción del gastroscopio es de 3,7 µg mL -1 en niños de entre 3 y 10 años 22 y 2,9 µg mL -1 en adultos 7 . En el estudio con niños, habría 5 minutos de concentración plasmática estable, permi- tiendo algún grado de equilibrio con el sitio efecto. Sin embargo, debido a que la razón entre la EC 50 para dife-

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100 80 Modelo de Schnider 60 40 20 0 0 5 10 15 20 100
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Modelo de Schnider
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Modelo de Kataria
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0 5
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Modelo del Paedfusor
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0
0 5
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C e estimada de propofol (mg ml -1 )
Valor AAI

Fig. 3. Cada línea discontinua representa la predicción de los cambios individuales en el valor de AAI de acuerdo con los cambios estimados en la con- centración en el sitio efecto de propofol (Ce) usando los parámetros determinados individualmente con el modelo sigmoideo E max . La línea negra gruesa representa la predicción poblacional del modelo E max y fue calculado usando NONMEM. El panel superior es de los adultos con el modelo farmacociné- tico de Schnider. El panel del medio es de los niños con el modelo Kataria. El panel inferior es de los niños con el modelo Paedfusor.

rentes efectos y la pendiente de la curva dosis-res- puesta puede cambiar con la edad, a partir de estos resultados no es posible inferir la relación para la EC 50 para la pérdida de consciencia entre adultos y niños. La EC 50 determinada en nuestro estudio difiere de las EC 50 previas en que no se relacionan con un efecto clínico, sino que se refiere a la concentración que pro- duce un 50% del efecto máximo sobre los potenciales evocados medidos con un monitor específico. Además, no es la concentración de propofol que produce el efecto en el 50% de la población, sino que es el pro- medio o la mediana de las concentraciones que produ- cen el 50% del efecto. Así, estas concentraciones no pueden ser recomendadas para un uso clínico. No obs- tante, y a pesar de estas consideraciones, nuestros resultados siguen estando en contradicción con el efec- to-edad observado en los adultos y la población mayor. Evidencia experimental en estudios animales avalan

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nuestros hallazgos. Larsson y Wahlstrom 23 infundieron propofol a ratas de entre 23 y 776 días y sacrificaron a los animales cuando presentaban los mismos resulta- dos electroencefalográficos. Los autores encontraron que, si bien los animales menores necesitaban dosis mayores de propofol, los animales mayores tenían concentraciones de propofol en el cerebro más eleva- das para presentar los mismos cambios en el electro- encefalograma que los animales menores, lo que sugiere que estos últimos son más sensibles a esta dro- ga. Por su parte, Keita et al. 24 usando preparaciones in vitro de sinaptosomas evaluaron la sensibilidad del transporte de GABA al etomidato y al propofol en ratas de 2, 18 y 24 meses y también encontraron una relación inversa entre edad y sensibilidad con ambas drogas. Aunque las diferencias en las especies y en la metodología deben ser consideradas, estos dos estu- dios animales concuerdan con nuestros resultados,

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sugiriendo que la sensibilidad cerebral del propofol es mayor en niños que en adultos. Además de nuestro estudio, no hay otros trabajos que evalúen el AAI como índice de hipnosis en anes- tesia con propofol en niños. En adultos, Vanluchene et al. 25 midieron los valores de AAI de 10 pacientes durante una infusión a velocidad constante de propo- fol. Usando el modelo farmacocinético de Schnider

con sitio efector 5,15 los autores describen la relación entre el valor predicho de C e y los valores de AAI usando un modelo E max sigmoídeo. Comparado con nuestros resultados encontraron valores de AAI basal similares, sin embargo, estimaron una C e50 (4,2 µg

mL -1 ) considerablemente menor a la C e50 de nuestro

estudio (6,3 µg mL -1 ). Por otra parte, Struys et al. 14 , usando los mismos parámetros farmacocinéticos que

los descritos en el estudio de Vanluchen 25 evaluaron la

efectividad del AAI y de otros índices de profundidad anestésica durante la administración de propofol en 20 mujeres. Infundieron propofol con un sistema TCI a sitio efecto en concentraciones ascendentes en perio- dos de equilibrio de 4 minutos de duración cada uno.

Aunque el valor de la EC 50 para AAI no fue reportado

en ese manuscrito, un valor de EC 50 de aproximada-

mente 2,5 – 3,0 µg mL -1 puede ser deducido de la figu- ra 2(D) que es considerablemente menor que la EC 50

reportada en los estudios de Vanluchene 25 y en el nues- tro. El factor más importante a considerar al analizar estos tres estudios es la diferencia en el método para administrar el propofol y el momento en que los valo-

res de AAI fueron obtenidos. En nuestro estudio, se

administraba un bolo único de propofol y los valores de AAI eran medidos en forma continua hasta obtener el efecto máximo. En el estudio de Vanluchene 25 los autores administraban una infusión de propofol a velo- cidad constante y medían AAI de forma continua en condiciones de no equilibrio. En el estudio de Struys

et al 14 se usó TCI de propofol en sitio efecto y se espe- ró el momento de equilibrio para realizar la medición de AAI. Se ha visto que el método de administración

de propofol afecta la efectividad del modelo farmaco-

cinético 15 lo que reduce la capacidad de predicción en la medida en que la velocidad de administración del propofol aumenta. Una sobreestimación inicial de las concentraciones plasmáticas de propofol luego de la dosis en bolo puede haber dado origen a los elevados

valores de C e50 estimados en nuestro estudio. Esta sobreestimación se debe a un error en un modelo far- macocinético que, en el caso de la administración en bolo, asume la administración instantánea de toda la dosis de droga. Con una velocidad de infusión cons- tante este efecto se reduce y es minimizado en condi- ciones de equilibrio. Es importante mencionar que en nuestro estudio no se midieron concentraciones plas-

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máticas de propofol y que nuestros resultados asumen que tanto el modelo de Kataria 16 como el del Paedifu- sor 17 caracterizan adecuadamente a la población pediá- trica estudiada. Esto se fundamenta en que las edades, características generales de nuestros pacientes y la for- ma de administración del propofol son similares a las de los pacientes en que se desarrolló el modelo de kataria 16 . A su vez si bien existe menos información de la población estudiada en el modelo Paedfusor la vali- dación de este modelo en niños de entre 1 y 15 años mostró que el rendimiento del modelo era muy bueno en esta población 17 . Finalmente es necesario considerar posibles variaciones en el desempeño del monitor de AAI durante condiciones estables e inestables 26,27 y considerar que la gran variabilidad basal de este moni- tor influye negativamente en el análisis farmacodiná- mico efectuado y en la interpretación clínica de los parámetros obtenidos. Teniendo esto en consideración, decidimos estudiar adultos y niños usando la misma metodología para ser capaces de comparar ambas poblaciones. En este contexto, creemos que los valores absolutos de los parámetros farmacodinámicos calcu- lados en nuestro estudio, específicamente la EC 50 , no son los resultados más relevantes, sino el hecho de que aparentemente los niños requieren menores concentra- ciones de propofol que los adultos. Esto es clínica- mente relevante y sugiere que el uso de las concentra- ciones terapéuticas de propofol determinadas en adultos determina un nivel de hipnosis compatible con la cirugía en niños. Tomando en cuenta las limitacio- nes metodológicas de nuestro estudio consideramos que se necesitan más estudios para definir las concen- traciones útiles de propofol necesarias para alcanzar las respuestas clínicas específicas en los pacientes pediátricos y no recomendamos reducir las concentra- ciones dianas en esta población previa confirmación con dichos estudios.

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