ORIGINALES ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DEL METAMIZOL EN JERINGA Y EN MEZCLAS INTRAVENOSAS ~ Noguera Rodriguez A.', Licenciada en Farmacia; Sancho Chust Y.', Doctor en Farmacia. Especialista en Farmacia Hospitalaria; Medina Hernandez C.', Licenciada en Farmacia. Becaria de AFAHPE; Medina Hernandez. M.J., Docora en Ciencias Quimicas. Profesora Titular Universitaria; Jiménez, Torres N. Y. Doctor en Farmacia. Catedrético Universitario. Jefe de Servicio ' Servicio de Farmacia , Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia *Departamento de Quimica Analitica. Universidad de Valencia. * Departamento de Farmacia y Tecnologia Farmacéutica. Universidad de Valencia. Polabras clave: Pirazolonas. Metamizol. Dipirona. Metilaminoan- tipirina. Mezclas intravenosas. Estabilidad quimi- ca, Compatibilidad tisioa, Conservacion. Periodo de validez. Preparacién contralizeda Resumen: Se ha estudiado la compatibilidad fisica y estabildad quimica de mezcias intravenosas de ‘metamizol DCI (sal magnésica), Se han utilizado soluciones de metamizol al 40 % (ampolias cargadas directamente en jeringas de olipropileno) y mezclas intravenosas dividas al 2y 4% con NaC1 0,9% en bolsas Viallex” de PVC. Cada una de las soluciones se conserve a 10 y 25°C, sin exponertas a la luz, durante siete fas. Los ensayos se realizaron por triplicado para cada temperatura de consorvacion. En los ensayos de estabilidad quimica se iomaron muestras, a tiempos prefijados, durante siete dias. La valoracién de las muestras se realiz6 mediante cromatografia liquida de alta eficacia (CLAE), Se calcul la constante de degradacin de primer orden y ol periodo de validez (ty) ‘También se comprodé la compatibiidad fisica a través de inspeccién visual y medida de la variacién de pH, asi como la estanqueidad de los. cenivases por medicion de la pérdida de peso. EI melamizol results fisicanente compatibie en las mezclas intravenosas ensayadas, durante el Correspondencia: Clara Medina Heméndez, Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Dr. Peset. Avda. Gaspar ‘Aguilar, 9, 46017 Valencia, E-mail: nvictor@gva.san.es Fecha de recepeign: 18-11-98 Farm Hosp 1999;23:103-108 periodo de estudio y ademas, se asegura una buena estanqueidad de los envases En base a su estabilidad quimica, las mezcias intravenosas de metamizal 2% y 4% (pW), tienen ln period de validez de cuatro dias a temperatura ‘ambiente y cinco dias cuando son conservadas a 10°C; en el caso del metamizol al 40 % en jeringa, ‘este periodo se prolonga a més de diez dias. Estos peariodos permiten que las mezclasi.v. puedan ser preparadas de manera centralzada por el servicio de farmacia, on lotes 0 individualmente, al menos 24 h antes de su dispensacién y garantizan que puedan ser reutilizadas, en caso de no ser ‘administradas al pacients. ‘STABILITY AND COMPATIBILITY METAMIZOLE IN SYRINGES AND INTRAVENOUS MIXTURES Key words: Pyrazoiones. Motamizo'e. Dipyrone. Methyiam-noantipyrine. Intravenous mixtures, Chemical stabilty, Physical compatibility, Storage Expiration period. Centralized preparation. summary: Wo studied the physical compatibility and chemical stability of intravenous mixtures of metamizole DCI (magnesium salt). Tests wore done with 40 % methimazole solutons (ampuies Ioaded direct into polypropylene syringes) and intravenous mixtures, diluted to 2 % oF 4 % in 0.9% NaCt in Vialex® PVC bags. Each solution was stored at 10°C and 24 °C away from lignt ‘uring seven days All assays were done in tipicate at each storage temperature. For chemical stably tests samples ware drawn at specific imes during seven days, and were analyzed with hign periormance liquid104 chromatography (HPLC). The first order degrada~ tion constant and expiration period (ys) were caiculated. Physical compatibility was studied by visual inspection and pH measurement, and air- lightness of the bags was checked by measuring weight loss with time. Metamizole remained physically compatible throughout the study period with the intravenous mixtures tested. and the bags romained air-tight Thanks to their chemical stability, intravenous mixtures of metamizole at 2 % or 4% (wtivol) hhave an expiration period of four days at room temperature and five days when stored al 10°C. In syringes, 40 % methimazole can be stored for more than ten days. These periods make it possible to centralize the preparation of i.v. mixtures (batch or individual doses) in the pharmacy service. The mixtures can be prepared a least 24 h belore dispensation, and can be reused if not administered, Farm Hosp 1999;23:103-108 INTRODUCCION EI metanizo} magnésico (2.3-dimetil-1-fenil-5-pirazo- Jona-4-metilamino metanosulfonato magnésico) ¢s un derivado pirazolonico con actividad analgésica, antipiré- ticd, antinflamatoria, antiagregante plaquetaria y es- ‘pasmoltica (1). Las indicaciones actualmente aprobadas en Expat son: dolor agudo post-operstorio 0 post-trau- miético, dolor de tipo eélico, dolor de origen tumoral y fiebre alta que no responda a otros antitérmicos (2). Sin ‘embargo, su uso mas frecuente corresponde al tratamien- to de dototes asociados a espasmos célices del misculo Tiso en el tracto gastrointestinal, bliar o urinario (3). En el medio hospitalario, fa pauta posolégica habi tual es 2 g cada 6-8 horas por via intramuscular, por vi intravenosa excepeionalmente se administra sin dituir pata evitar el riesgo de hipotensi6n, por lo que es pric tica comin su dilucién en volimenes de 50 y 100 ml de fluidos intravenosos, principalmente CINa al 0.9%, y administracidn durante 15 a 120 min, La preparacién de fesias mezclas iv. se ealiza en las unidades de hospital zacién, generalmente sin ninguna directriz que soslaye Jos potenciales problemas de contaminacién, correcta dosificacién, incompatibilidad fisico-quimica y estabili- dad del principio activo. En sum, sin la participaciin del ensayo de estabilidad fisicu-quimica del metamizo en mezcla intravenosas Noguera, A. et al- Estabilidad y compaibilidad del metamizol en jeringa y en mezclas inavenosas directa del farmacéutico de modo que se garanticen Tas ‘mejores condiciones en la preparacisn i,v. que recibe el paciente. En este sentido, fs optimizacién de los méto- dos de aciministracién intravenosa de medicamentos, con vistas a mejorar la respuesta terapéutica en los pa~ sientes, debe representar uno de sus objetivos primarios. El objetivo del presente trabajo ha sido estudiar la com- patibilidad y estabilidad de preparaciones intravenosas de metamizol al 2, 4 y 40 % porque representar las pautas de dosficacién mes habituales en la préctica asistencia METODO, Merclas intravenosas Las mezelas intravenosas ensayadas se prepararon en condiciones andlogas a las de las unidades de hospital zacién. Como inyectable se utiliz6 el Nolotit® (2 g de dipirona magnésica en 5 mi), lote L-106, que se adicio- na a una bolsa Viaflex® (PVC) con 100 0 50 ml de NaCI al 0,9 %, resultando concentraciones de metami- zol del 2 Go y 4%, respectivamente, Del mismo modo se ensayaron concentraciones del 40 % (presentacion comercial), mantenidos en jeringas de polipropileno de 5 ml de capacidad (marca (CO). La variabilidad del pe- 30 de las ampollas utiizadas, tanto interlote como intra~ ote fue inferior al 0,2 %. Las mezelas intravenosas fue~ ron preparadas en ausencia de esterilidad y se conserva- ron sin exponerias a la luz. Las condiciones de ensayo se describen en fa tabla | Preparacién de las muestras Previamente al andlisis, las muestras se diluyeron ccon fase mévil adicionada del patrén interno, hasta con- seguir una concentracién final de metamizol entre 5 y 50 pg/ml. En este sentido, las muestras de metamizol al 2 y 4 % se diluyeron a raz6n de 1/1.000 y las de meta- mizol al 40 % a 1/10.000, Valoracién cromatografica Ambas especies se tan analizado por separado en ca- da muestra, para ello se han construido rectas de cali- brado independientes. El intervalo de concentraciones estudiado fue de 5 a 50 ug/ml de dipirona magnésica, lab. Europharma, Pm 753,1 (hexahidratada) y lote 0” Tabla 1. Ss Concentracion(pis) ‘Tipo de envase ‘T ambiente (241°C) Prigorifico (1021 °C) 2% Nac ns % Viaflex® 100 mi si 4% NaCl 09% Viaflex® 50 ml si 9% - Jenga polipropilenoS ml Far Hosp 1909;23:103-108Noguera, A. etal Estabilidad y compauibitidad del metamizol en eringa y en mezclas inravenosas tos Tabla 2. Caracterizacién del método cromatogréfi Metamizol Modelo de varianza Recta de calibro Ri Limite de deecein Limite de cusificacin 255 pM 802yM Lineal: € GM) = 0455 + +0,0790 - DE (pM) 0182 + 0.0R64-C¢r >0.997) Independiente dela concentacin Ra= 0.0468 + 02752-C(r>0,991) OST pM 235M Ra selaci do! zea cromatogrifica con la del pau intemo.C:concentacin del frmaco, DE: dasvacin estndae, 502379: y de 0,5 a4 pgiml de 4-metilaminoamtipirina, lab. Europharma, Pm, 217,3 y lote n° 2228044. Cada una de las soluciones patrén se analiz6 cinco veces de ‘manera independiente, La valoracién de Jas muestras se ha realizado me- diante cromatografia liquida de alta eficacia (CLAE), de tipo micelar hibrido, basada en la técnica descrita por Carretero, Vadillo y Laserna (4). El sistema croma- togréfico est constituido por una bomba Waters mode Jo 501, inyector Rheodyne con un loop de 100 pl de vo- lumen detector espectrofotométrico Waters de longitud de onda variable modelo 484, registrador e integrador Waters modelo 745. Como fase estacionaria se ha utii- zaxdo una columna de acero inoxidable Novapak C-18, de 150 mm de longitud, 3,9 mm de diémetro intemo, relleno de particulas de polimetiloctadecilsilano de 4 nm de didmetro. Como fase movil se ha empleado una solucién acuosa de dodecilsufato s6dico 0,01 My 2- propanol al 2 %. El flujo se ha fijado a 1 ml/min y la longitud de onda a 262 nm. Como patrén interno se em- ple6 cafefna (3,7-dihidro!,3,7-trimetril-1H-purina-2,6- 3B cs 5a ‘Tiempo (min) Figura 1.~Cromatograma para Ia determinacién de metamizol 01 min) y 4-metilaminoantipi- Farm Hosp 1999;23:103-108 diona 0 13,7-trimetilxantina) a ta concentracién de 20 ug/ml, Se utiliza la relacign de éreas analito/patrén interno como sefil anatitica. EI método de valoracién por CLAE permite una bue- nna separacién de las tres especies: dipirona, cafeina y 4- metilaminoantipirina, como se aprecia en el cromato- sgrama adjunto (Fig. 1). Dado que la dipirona magnésica en medio acuoso se ‘ransforma répidamenve en 4-metilaminoantpirina, se ha fi- Jo el tiempo transcurrido entre Ia ditucin de las muestras ‘yl inyeccign en el sistema cromatogratico en dos minutos. ‘Se ha asumido que no hay peérdidas apreciables de am- bas especies en este perfodo de tiempo, por lo que se con- sidera que todo el i6n dipironato que desaparece se trans- format en 4-metilaminoantipirina, En consecue to que dicha transformacién es inherente a la diluciin de las muestras, la concentracién tedrica de cada uno de los ptrones de dipirona fue corregida restando de la cantidad tebrica inicial, la cantidad que se haba transformado en 4- metilaminoantpirina en el momento de la valoracién, Dado que no existe homogencidad de las varianzas en ta recta de calibrado de la dipirona, se ha caracterizado el modelo de error, uilizando para ello el crterio de Akaike (AIC), la suma de cuadrados de los residuales (SS) y la ajustada y se ha ponderado por la varianza de la concen- tracién de dipironato. En el caso de la 4-metilaminoanti- pirina no ha sido necesario utilizar ponderacién, La reproducibilidad del método analitico se ha esta- blecido a partir del coeficiemte de variacién de diez ‘uestras independientes con diferentes concentraciones dentro del mbito de calibrado (inter ¢ intraensayo) y la exactitud por el error relativo, El resultado se ha consi- derado aceptable cuando el coeficinte de variacicn es menor 0 igual al 15 % y el error relativo es menor del 10%. EI Himite de deteccién y cuantificacién se ha ob- tenido a partir de la desviacivn estindar de la ordenada cen el origen de recta de calibrado. ‘Tabla 3._Validacin del metodo cromatogréfico Intracensayo ——_Inter-ensayo MyM 1SSpM 31M SSM PPreisiin (CV.%) 380 852843. Exactiwd (6.5) 402 ORS SID (CV eneicieme de varscion. Er eror relative,100 Noguera, A. et l= Estabilidad y compariilidad del metamizol en jeringa yen mezclas intravenasas ‘Tabla 4. Variacién del pH inicial de las mezclas iv. de motamizal al 2 %.4 % y 40 Ge (ol) Merca intravenasa ‘Meiamizol al 2% en Viatlex® com NaCl 0.9 % Metamizot al 4 en Viaflex® con NaCl 09 % ‘Metamizol al 40% en jringa de polopropilene 1B: enor extndir ‘Compatibilidad fisica Se comprobs por inspeecién visual de las mezclas tavenosas sobre fondo blanco (e fin de observar posi- bles incompatibilidades de tipo fisico: coloracion, cris- tales, nebulizacién, particulas, etc.) y por la medida de Ta variacicn de pH de las mezclas intravenosas. ‘Tam- bien se comprobs Ia estanqueidad del envase a partir de la medicién de la pérdida de peso de las mezclas enva- sadas en Viaflex® y en las jeringas precargadas. Estos ‘ensayos se realizaron por triplicado durante: 168 h. Estabilidad quimica Para evaluar la estabilidad quimica se han realizado ensayos de degradaciGn por triplicado para cada una de las condiciones de estudio. Al ser dos especies farmaco- Iseicamente activas (dipitona y 4-metilaminoantipiri- na), (6) se ha determinado la Cinética de degradacién considerando 1a desaparicién del conjunto de las dos sustancias, tomando muestras al inicio, a las ocho horas yallos 1, 3,3, 4,5, 6y 7 dias, ‘A parr de las concentraciones molares de ambas es- pecies en las muestras se ha calculado Ta concentra ‘equivalente de dipironato inicial (antes de la hidrdlisis), sumando la concentracién final de dipironato y la de 4- metilaminoantipirina equivalente a i6n dipironato, te- niendo en cuenta que cada molécula de dipirona mag- nésica se transforma en dos moléculas de 4-metitamino- antipirina, Los datos se ajustaron a una cinética de orden uno mediante regresiGn no tineal por minimos cuadrados, ApH (EF) alas 168 ioe ws 0230 (0.012) 0.260 (0.06) -0.250.0,006) 0,310 (0,006), 0,500 (0,006), “0.330 0.005), utitizando el programa informético Sigmaplot®. De este modo se calcula la constante de degradacién del proce- 50 (ky, "9 y el periodo de validez de las muestras (tay ). En Jos casos en los que las varianzas no resulta- ron homogéneas, se ponder por la varianza de la con- centracién, La calidad del ajustado se ha evaluado uti zando el cuadrado del coeficiente de correlacién (7). La comparacién estadistica de las constantes de de- ‘gradacién para los factores de temperatura de conserva- ida y concentracién de metamizol se ha realizado me- diante andlisis de varianza de dos vias y, en su caso, la prueba de comparacion multiple de Scheffé, Se ha fij do un nivel de confianza del 95 % (0. = 0,05) y previ ‘mente se ha comprobado la homogeneidad de varianzas mediante la Prueba de Barlett (5). RESULTADOS Las rectas de calibrado presentan una excelente line- slidad (£ > 0.99) y los limites de deteccién y cuantifica- isn obtenidos (tabla 2) permiten uns adecusda valora- cidn de ambas sustancias en las muestras, dado que di- chos limites quedan por debajo de las concentraciones halladas en las muesias tras su dilucié. La precisiOn y exacttu de la técnica (tabla 3) presen- tan valores adecuados en todo el Ambito de concentra- ciones ensayadas, presentando siempre valores de coe- ficiente de variacion y error relativo, en todo el ambito ée concentraciones ensayado, inferiores al 10 % intra- ensayo y menores del 15% inter-ensayo. En la inspeccidn visual realizada, en todas fas mez~ las ensayadas durante 168 horas, no se observan indi- Tabla $. Variacién del peso inicial de Ins mezclas iv, de metamizol a2 %.4 % ¥ 40 % (olv) Meads intravenosa Metamizet al 2 % en Viaflex® con NaCl 08 % Metamiel al 4 % en Viaflex® con NaCLO8 % ‘Metamizol al 40 % en jringa de polopropileno BE: ero ete Farm Hosp 1999;23:103-108 Porcentaje de 8 peso (HE) a Is 168 b were wrLc 0,16 0,2) 0.3576 (0.0008) 0.2520 (0.0014) -0.591 (0.005) -0,0097 (0.0015) ~0)0061 (0.0010)Noguera. A. et al. Estabilidad y compatibilidad del metamizolenjeringa y en mezclasinravenasas 107 ‘Tabla 6 _Petahildad del motamizal al 7% 5 om NOCUO9 6 eM Simi, [Concentracion mM de metamizol promedio de los tes ensayosidesviacin estndar) 1% oe Concentracién: 2% Tiempo EL wsic MeL were 2s Inia 64.1 (24) Ocho horas 59.003) Unda 611415) Dos as 0.21038) ‘Tres dias 906) Cuatro des 572(20) Cinco dias 55729), Seis dias 5262.1) Siete dias 5280.7) 641.8) 53200, 2506 6177) 51,703) 13.02) 59.1109) 5630) 562.0) M cios de incompatibilidad fisica (cristales, nebulizaci6n, particulas, etc.. Sin embargo, sf se evidencia la apari- Cin de una ligera coloracién amarillenta, que ya es pa- tente a las 2-3 horas y va aumentando con el tiempo. EL pH inicial de las mezclas iv. de metamizol (tabla 4),no se modifica signficativamente, siendo su descen- so, en cualquier preparacicn, jgual o inferior a 0,5 uni- dades de pH, a 1as 168 horas (siete das). Esta tendencia también se observa en cuanto a la mo- 4ificacién del peso inicial de las mezclas iv., derivada de Ia evaporacién de agua, siendo la disminucién del peso siempre inferior al 0.6 % a los siete das (tabla 5). El contenido de metamizol (mM) expresado como lt suma de las concentraciones de dipironato y 4-metila- ‘minoantipirina y su desviacién estindar, obtenido a los distintos tiempos de muestreo durante siete dias se des- cribe en la tabla 6. Los datos permiten caracterizar la velocidad de degradacién de la dipirona y calcular su constante de degradacién de orden uno (k,} y el periodo de validez. (ty) en las distintas condiciones ensayadas (tabla 7y fig.) DISCUSION En [a inspeccién visual de las mezclas intravenosas en- sayadas no se observé la aparicién de particulas, nebuli- zacién 0 cualquier otro indicio de incompatbilidad fisica. 119,826) 1184 (03) 11738 03) 1140045) 163 (05) 10,2 (1.5) 104932) 101.7 22) 413) 104.34) 1193.0.) 1199.2) 1196.3) 1166.09) 112,728) 1088 (0) 1078.0) los8CL.1) 1222804), 122105) 1213.28) 1226 22) 1228 (42) Tes a9) 117 40) 1156 G0) HOD, 1187 03) 11997) 181,40) 117008) 1133s) 1141.06), 118.24) 115527) 1132 40) Este hecho, unido 2 fa escasa variaciGn del pH de las soku- ciones, siempre inferior a 0,5 unidades, asegura la compa- tibilidad fisica del metamizol en dichas mezclas, durante el periodo ensayado (siete dias), sin que la concentracién de metamizol ni la temperatura de conservacidn afecten, de manera apreciable, en este aspecto, Por otra parte, la aparicién de color amarilento en fa solucién, n0 se tra ‘ce en una pérdida de actividad farmacoldgica, seein la Dliografiafacilitada por el laboratorio fabricante (6). ‘Como era previsible, a temperatura més clevada (24°C) la pérdida de peso de Tos envases por evapora- cidn de agua, es mayor que a baja (10 °C). Sin embargo, dado que 1s pérlida de peso es siempre inferior al 0,5.%, se puede considerar que, tanto los enwvases de Viaflex® como la jeringa de polipropileno, aseguran una ‘buena estanqueidad, Respecto a la estabilidad quimica, los resultados ob- tenidos indican que en las mezclas de metamizol al 2 4% (pv). diluido en NaCl 0.9 %, se pierde entre un 12 yy un 18 % de la concentracién inicial al cabo de una se- ‘mana a temperatura ambiente, lo que corresponde 3. un periodo de validez alrededor de cuatro dfas. Cuando las ‘mezclas iv. se mantienen a 10°C, este perfodo se incre- ‘menta al menos un dia. El anilisis estadistico de comparacién dos a dos me- te la prueba de Scheffé revela que la estabilicad no se ve afectada por la concentracicn del aditivo, cuando se encuentra diluido al 2 0 4 %; es decir. que la dilucién de Tabla 7. Constante de degradacioa t-) y periodo de validez (dias) del metamizalal2 %, 4 % y 40 Fe (pI). Concentracion were Parimetro T: 242 1°C K(k! «104 1 (EB as 111 032) 396047) 172080) 5,72 (060) 9,501.02) 41620049) 839086) 5:26(058) 382 (1,09) 1516.28) 334097 1343.39) iz romedio de las constantes de degradacin de los tres ensayo. EE: err end. prod de valde, Farm Hosp 1999;23:103-108108 Noguera, A. etal Estabilidad y compariildad det metamsizol en jeringa y en mezclas intravenosas {dias} Periodo de validez 40% 4% 280 ‘Concentracién de metamizcl (piv) Figura 2—Comparacién del perfodo de valider (dias) a las distintas concentzaciones de metamizol y temperanuras de con- servacisn, las ampotlas de 2 g puede hacerse indistintamente en 100 0 50m! de NaCl 0,9 %, respectivamente, sin que ello afecte significativamente a la estabilidad de fa mezcla, El periodo de validez se incrementa significativamente con la conservaciGn refrigerada a 10°C para las mezclas diluidas en NaCl al 2% (p=0.003) y 4% (p=0,049) pudigndose, en este e280, preparar antcipadamente lotes ‘ue satisfagan la demanda hospitalaria de cinco dias, La estabilidad quimica es considerablemente mayor para el metamizol al 40% en jeringa, produciéndose {an sélo pérdidas del 4-5 % de la concentracién inicial, franscurrida una semana. Al contrario que en las solu- ciiones diluidas con NaCI 0,9 %, en las ampollas sin di- Tir cargadas en jeringa, 1a conservacién refrigerada no afecta apreciablemente’ Ia estabilidad de! metamizol (p=0.239), siendo siempre el perfodo de validez supe Tor adiez. dias. En conclusién, las mezclas intravenosas de metami- zol al 2 y 4% en NaCl 0,9 %, si bien son fisicamente compatibles durante siete dias, debido a su estabilidad uimica tienen un periodo de Validex de cuatro dias a Farm Hosp 1999;23:103-108 temperatura ambiente y cinco dias a 10%C, Con el me- tamizol al 40% en jeringa, este periodo se prolonga, excediendo incluso el intervalo de tiempo recomendado seatin el criterio bacteriolégico (7). por lo tanto, las je- ringas precargadas pueden reutilizarse durante una ‘mana. En cualquier caso, estos tiempos permiten, no s6- {o Ta preparacién centralizada de estas mezclas por el servicio de farmacia, en lotes © individualmente para cada paciente, de manera anticipada a su dispensacion; sino que garantizan su reutilizacién, al menos durante los dos dias siguientes a su devolucién, caso de no ser administradas al paciente. BIBLIOGRAFIA, 1. Weithman KU et al. Biochemical and Pharmacologi- ‘al effects of dypirone and its metabolites in model systems related to arachidonic acid cascade. Arz- nei, Forsch Drug Res 1985:35:947-52 2. Monografia de la especialidad Nolotil®. Europharma S.A. 1996. 3. _ Pérez Peiré C, Normalizacin de la terapia intraveno- sa en pacientes con célices renales stendides ea ur- gencias mediante el andlisis de decisién, Ciencia Pharmaceutica 1993;3:184-90. 4. Carretero 1, et al. Determination of antipysine meta bolites in human plasma by solid-phase exiraction and micellar liguid chromatography. Analyst 1995;120:1729.32. 5. 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