1

Las características fisiológicas o patológicas de un individuo, son resultado de la interacción entre:

su estructura genética y el ambiente en que se desarrolla.
Nueva genética (genética molecular)
Comings (1980): uso de técnicas de biología molecular, para: el estudio del genoma humano:
1) Enzimas de restricción (endonucleasas), componentes de bacterias, se caracterizan por cortar el
DNA, en los sitios donde reconocen una secuencia dada de nucleótidos (sitios de restricción),
permitió fabricar moléculas híbridas de DNA procedentes de especies diferentes, e identificar sitios
de restricción del genoma, lo que se utiliza para el diagnóstico prenatal de diversas enfermedades.
2) la técnica de Southern desarrollada por un investigador británico, permite seleccionar in vitro
dentro de muchos fragmentos de DNA producidos de forma experimental, aquel que es de interés.
3) Reacción en cadena de la polimerasa que permite amplificar con rapidez fragmentos cortos de
DNA que han resultado de gran ayuda para el diagnóstico de muchas enfermedades genéticas.
Éstas y otras tecnologías en 1990, iniciaron el proyecto internacional del genoma humano (PIGH)
Participaron seis países: Alemania, Francia e Inglaterra de Europa, China y Japón de Asia y USA.
Sus dos objetivos principales fueron:
1) conocer la ubicación cromosómica de todos los genes (elaborar un mapa genético).
2) averiguar la secuencia completa de los 3 200 millones de pares de bases que integran el genoma.
La farmacogenética, estudia las variaciones (polimorfismos) de los genes encargados de codificar
enzimas necesarias para el metabolismo de ciertos fármacos.
La farmacogenómica, estudia a todos los genes involucrados en el metabolismo de un fármaco, y no
sólo a uno de ellos. Analiza la variación genética de receptores de medicamentos en las células.
Una vía metabólica que tiene que ver con el metabolismo de uno o varios grupos de medicamentos.

2 Bases moleculares
En eucariontes: las regiones codificantes de polipéptidos y ncRNA se denominan exones, separados
por secuencias no codificantes llamadas intrones.
Ambos son transcritos a partir de la secuencia del gen formando los transcritos primarios, los cuales
son procesados para obtener las moléculas de RNA maduras o funcionales.
Los transcritos primarios para polipéptidos, también son llamados RNA heteronucleares (hnRNA).
Los transcritos primarios son procesados en el núcleo para remover los intrones y empalmar a los
exones, generando RNA maduros (mRNA) que en el citoplasma son traducidos a polipéptidos.
Visión clásica del gen: unidad hereditaria, constituida por secuencia nucleotídica de DNA o RNA, que
contiene información biológica para codificar un producto de RNA o un polipéptido, e incluye las
regiones que están implicadas en regular su transcripción y traducción.
En una región genómica, pueden ser transcritas ambas cadenas de la molécula del DNA, lo que
implica que haya genes traslapados con direcciones opuestas de transcripción.

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Una cadena puede emplear varios ORF generando diferentes productos y por uso alternativo de
exones, los genes por lo común codifican para productos funcionales: ncRNA, polipéptidos o ambos.
Por ello: la definición de gen debe permanecer como término flexible y adaptarse a nuevos datos.
ESTRUCTURA DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS: DNA Y RNA
El DNA y RNA están formadas por cadenas de nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster.
Cada nucleótido consta de una base nitrogenada, un azúcar y un grupo fosfato.
Las bases nitrogenadas son derivadas de:
la purina, adenina (A) y guanina (G) o de la pirimidina, citosina (C), timina (T) y uracilo (U).

Las cuatro primeras se encuentran en el DNA;

• la timina es reemplazada por el uracilo en el RNA.

Las bases nitrogenadas se unen con una pentosa formando un nucleósido.

En RNA, el azúcar es ribosa y en DNA es la 2’-desoxirribosa.

Los átomos del anillo pentosa se designan con números primos para distinguir de los de las bases.
Enlace N-glucosídico: entre N1 de pirimidinas o N9 de las purinas y la posición 1’ de la pentosa.
• Nucleótido: unión de un grupo fosfato a cada nucleósido en el carbono 5’ del azúcar.
• Cadena polinucleótidos: el grupo 5’- fosfato de un nucleótido se une de manera covalente
formando un enlace fosfodiéster con el grupo 3’- hidroxilo de la pentosa de otro nucleótido.
Cadena polinucleótido tendrá: un grupo 5’-fosfato libre en un extremo y 3’-hidroxilo libre en otro.
• Esto permite determinar la polaridad de cada cadena que puede ir de: 5’ → 3’ ó de 3’ → 5’.
Por lo general las moléculas de RNA existen como moléculas de una sola cadena, mientras que la
estructura del DNA es una doble hélice compuesta por dos cadenas antiparalelas de polinucleótidos.

En la doble hélice de DNA: los azúcares y fosfatos quedan en el exterior, formando un polianión por
las cargas negativas de los fosfatos; las bases nitrogenadas hidrofóbicas quedan en el interior,
orientadas paralelas entre sí y perpendiculares con respecto a un eje central de la molécula del DNA.
Las cadenas se mantienen unidas por puentes de hidrógeno entre las bases nitrogenadas
complementarias: A con T mediante dos puentes de hidrógeno y C con G formando tres.

ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

El genoma humano está compuesto por dos genomas: un genoma nuclear (99.9995%) de la
información genética total y un genoma mitocondrial simple que aporta el 0.0005% restante.
GENOMA NUCLEAR
Dividido en 24 moléculas lineales de DNA de doble cadena, la más corta de 50 Mb y la más larga de
263 Mb, contenida en un cromosoma diferente.
• Cromatina: estructura macromolecular formada de DNA, RNA y proteínas que forma
cromosomas.
• Eucromatina: relativamente descondensada, con secuencias transcripcionalmente activas.
• Heterocromatina: altamente condensada y puede ser constitutiva o facultativa.

Pares G-C promedio eucromático del genoma nuclear humano: 41%, con una variación entre
cromosomas, desde 38% en cromosomas 4 y 13 hasta 49% en el cromosoma 19.
• La proporción del dinucleótido CpG, (citosina adyacente a guanina en dirección 5’→3’, se
encuentra con una frecuencia cinco veces menor a la esperada de acuerdo al contenido de
G-C.

En el DNA de mamíferos: las citosinas de los dinucleótidos CpG están metiladas en el carbono 5,
produciendo 5-metil citosina (5mC) en ambas cadenas del DNA.

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A través de la evolución la desaminación gradual de los residuos de 5mC llevó al cambio de CpG por
TpG, lo que explica su baja frecuencia.

Estos dinucleótidos metilados: son puntos calientes para mutaciones en el genoma humano.
Ciertas regiones del genoma tienen mayor secuencia CpG y reciben el nombre de islas CpG.

Éstas por lo general se encuentran en los extremos 5’ (promotor) de la mayoría de los genes de
mantenimiento celular; tienen GC mayor de 50%, abarcan 1 a 2 kb y se encuentran desmetiladas
para permitir la transcripción de los genes adyacentes.

En el genoma nuclear la densidad génica varía considerablemente en las regiones cromosómicas.

Existen cromosomas ricos en genes como el 19 y el 22, y otros pobres como el 4. 18, X e Y.

El genoma humano nuclear: tiene 20 000 genes codificantes para proteínas y 6 000 genes
codificantes para moléculas funcionales de ncRNA, dando un total de 26 000 genes.

Aunque la porción traducida del genoma es muy pequeña, una parte importante de él se transcribe,
incluye intrones de genes que codifican proteínas y otras secuencias cuya función aún se desconoce.
Los genomas eucariontes contienen DNA con secuencias de bases que se repiten en grado variable y
que van desde secuencias de copia única, hasta secuencias altamente repetitivas.
Las secuencias de copia única o de bajo número de copias comprenden cerca de 40% del genoma.
El resto, corresponde a secuencias de DNA moderada o altamente repetitivas.
Éstas pueden repetirse: en tándem, agrupadas en una región o dispersas por todo el genoma.
GENES QUE CODIFICAN PARA POLIPÉPTIDOS
La mayoría de genes codificantes de cadenas polipeptídicas se hallan en secuencias de copia única.
Pocos polipéptidos humanos están codificados por dos o más copias de un gen.
Cuando esto ocurre, con frecuencia están codificados por genes que se han duplicado y tienen
estructuras y funciones similares por la subsecuente divergencia evolutiva.
Algunos se agrupan en regiones cromosómicas específicas (clusters), mientras que otros están
dispersos en el genoma constituyendo las familias multigénicas.
Éstas pueden ser de dos tipos:
Familias génicas clásicas que muestran un alto grado de homología en sus secuencias y funciones.
Superfamilias génicas con limitada homología en sus secuencias, pero funcionalmente relacionadas.
Genes que codifican para moléculas de ncRNA

Algunos genes nucleares codifican para moléculas maduras de ncRNA con diversas funciones:
• RNA ribosomales (rRNA) y los RNA de transferencia (tRNA), implicados en la traducción del
mRNA. Hay múltiples genes para rRNA: las moléculas 28S, 18S y 5.8S de rRNA citoplásmicos
está codificados en una unidad transcripcional que se repite en tándem 250 veces, en cinco
grupos de 50 repetidos localizados en brazos cortos (p) de todos los cromosomas
acrocéntricos humanos 13, 14, 15, 21 y 22. El rRNA 5S: codificado por cientos de copias
génicas en 3 regiones brazo largo (q) del cromosoma 1.

Los genes de tRNA son una gran familia génica dispersa que comprende más de 49 subfamilias
diferentes, cada una con varios miembros que codifican para las diferentes especies de tRNA.
Los ncRNA: RNA pequeños nucleares (snRNA) implicados en proceso de remoción de intrones, un
gran número de microRNA (miRNA) y RNA pequeños nucleolares (snoRNA), otros RNA pequeños
reguladores (< 200 nt), y miles de trascritos largos (> 200nt), incluyendo patrones complejos de
transcritos sentidos y antisentido superpuestos, se ignora su función y se les conoce como TUF.

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Otros genes codifican ncRNA con funciones diferentes: RNA 7SL componente de la partícula de
reconocimiento del péptido señal requerido para la exportación de proteínas y TERC que codifica el
componente de RNA de la telomerasa, la enzima necesaria para la síntesis de DNA en los telómeros.
Los ncRNA, incluyendo derivados de intrones, componen una plataforma oculta de señales internas
que controlan la expresión génica desde la arquitectura de la cromatina a la memoria epigenética.

MUTACIÓN Y REPARACIÓN
• El DNA es una molécula estable que tiene la capacidad de mantener la información
genética.
• Los trastornos que se producen por lo general son corregidos a través de diferentes
mecanismos de reparación; no obstante, pueden generarse cambios estables en la
secuencia de nucleótidos, proceso conocido como mutación.

Las mutaciones se producen por dos mecanismos principales: trastornos químicos de las bases que
llevan a la incorporación de nucleótidos erróneos, o por errores en la replicación y reparación del
DNA que se traducen en la incorporación incorrecta de un nucleótido o en pérdida o adición de
nucleótidos.

En la mutación puntual: si una purina es reemplazada por otra purina o una pirimidina por otra
pirimidina, este cambio se conoce como transición, mientras que si una purina es reemplazada por
una pirimidina o viceversa se genera una transversión.

Los agentes físicos (rayos ultravioletas, X, gamma, etc), químicos (agentes alquilantes, oxidantes,
etc) y biológicos (virus, transposones, etc) son capaces de producir mutaciones.

Las células tienen diversos sistemas de protección: membranas celular y nuclear, agrupación de
genes en cromosomas y enzimas donde los mutágenos son destruidos antes de lesionar al DNA.
En caso de que éste resulte dañado todavía existen procesos capaces de repararlo de una manera
exacta, permitiendo recuperar su estructura original.

De forma contraria, si el tipo y la cantidad de alteraciones fueran tan graves que los mecanismos
protectores resulten insuficientes se produce muerte celular.

Los trastornos en el DNA reparados no provocan muerte celular, originan una mutación directa.
El DNA puede ser reparado en forma inexacta, con lo que se establece una mutación indirecta.
Mientras algunas mutaciones son deletéreas, otras por el contrario resultan benéficas y permiten
que haya variabilidad y selección natural, lo que conduce a cambios evolutivos.

Los cambios en la secuencia de nucleótidos pueden producirse en regiones codificantes y no

codificantes de los genes y en las regiones intergénicas del genoma.
En genética médica por lo general se utiliza el término mutación para definir los cambios que
afectan la función de los genes y alteran el fenotipo o producen enfermedad.
Se utiliza polimorfismo para referir a los cambios heredables en la secuencia de nucleótidos que
no producen enfermedad y constituyen parte de la variación normal entre los individuos.
Dado que los polimorfismos constituyen cambios estables en el genoma, su frecuencia debe ser de
al menos 1% en la población, esto es parte de la variación normal.

Si el cambio generado por una transición cae dentro de la redundancia del código genético, este
cambio se denomina mutación silenciosa o sinónima y se considera polimorfismo de un solo
nucleótido o SNP sinónimo; sin embargo, este cambio puede afectar la estructura del DNA o el
mRNA y tener consecuencias en su función.

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Cuando una transición o transversión resulta en un codón que determina otro aminoácido se le
llama mutación de sentido erróneo y puede ser conservativa o neutra; si un aminoácido es
reemplazado por otro del mismo tipo, este cambio puede corresponder a un SNP no sinónimo. Si el
cambio de aminoácido es por uno completamente diferente que se produjo una mutación de
sentido equivocado no conservativa y es mucho más probable que tenga consecuencias en la
función de la proteína.

Se produce una mutación sin sentido, cuando el cambio origina que un codón codificante se vuelva
de paro, lo cual generará una proteína truncada o la degradación del mRNA.
También puede ocurrir lo contrario, que un codón de alto se vuelva codificante, lo que generará
que la síntesis continué hasta el siguiente codón de paro, lo que producirá proteínas de mayor
tamaño, que por lo general se pliegan mal y se acumulan en las células.
Los sistemas de reparación son tan complejos como la maquinaría misma de replicación y tienen
una participación importante en la sobrevivencia celular.

Es sistema de reparación es capaz de reconocer diferentes distorsiones del DNA como señales para
activar su acción y cada célula cuenta con varios sistemas capaces de lidiar con el daño.
En el genoma humano se han identificado > 130 genes cuyos productos participan en los diferentes
mecanismos de reparación.
Éstos pueden dividirse en varios tipos de acuerdo al tipo de daño que reconocen y a la forma en que
éste es reparado.

Los sistemas de reparación pueden actuar de forma directa, es decir corrigiendo la alteración en
las bases nitrogenadas o por escisión del fragmento dañado y resíntesis de DNA, reparación por
escisión de base (BER) o reparación por escición de nucleótidos (NER).

De manera adicional las roturas de doble cadena (DSB) en la molécula del DNA pueden ser
reparadas por recombinación homóloga (HR) o unión de extremos no homólogos (NHEJ).

Reparación directa.
Este sistema revierte el daño al DNA, en humanos una enzima específica es capaz de desalquilar la
O6-metil-guanosina de manera directa.
• En las bacterias y muchos otros organismos, los dímeros de timina pueden ser removidos en
una reacción de fotorreactivación que depende de la luz de onda visible y de una enzima, la
fotoliasa.
• En mamíferos se han encontrado enzimas relacionadas con la fotoliasa, aunque su función
es diferente, ya que participan en el control del reloj circadiano.

Reparación por escisión de base (BER).

Este es el mecanismo de reparación predominante contra las lesiones a bases producidas por
hidrólisis, desaminación, radiaciones ionizantes, especies reactivas de oxígeno (ROS), agentes
alquilantes y análogos de bases.

La eficiencia y especificidad de este mecanismo está determinado por la existencia de diferentes

formas de DNA glucosidasas que remueven diferentes tipos de bases modificadas por corte del
enlace N-glucosídico creando un sitio abásico (AP) o una ruptura de cadena sencilla (SSB).

Los sitios AP son eliminados por acción de la endonucleasa AP (AP1), quien junto con una
fosfodiesterasa rompen el DNA 5’ o 3’ del sitio AP respectivamente.
El hueco generado puede ser de un solo nucleótido (SP-BER, short patch) o de dos o más (LP-BER).

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A continuación el hueco es llenado por una DNA pol de reparación, la DNA pol β, y por último una
DNA ligasa III o I sella de acuerdo al tamaño, SP o LP respectivamente.

Reparación por escisión de nucleótidos (NER). Este mecanismo es muy importante en la reparación
del daño producido por la radiación ultravioleta, así como también en la generación de aductos
grandes y enlaces cruzados entre las bases.

La NER puede dividirse en dos clases, la reparación global del genoma (GGR) y la reparación
acoplada a transcripción (TCR).

Ambos sistemas remueven de manera eficiente el daño y utilizan algunos elementos comunes; sin
embargo, las moléculas que detectan el daño son diferentes.

La GGR es un proceso al azar que ocurre de forma gradual, mientras que la TCR está íntimamente
ligada a la RNA pol II y es altamente específica y eficiente. Cuando la maquinaria de transcripción de
la RNA pol II encuentra una lesión se detiene y la polimerasa es desplazada lo cual lleva a la unión
de dos proteínas CSA (Cockayne syndrome A, MIM 216400) y CSB (Cockayne syndrome B, MIM
133540) a la lesión, esta última perteneciente a la familia de remodeladores de cromatina SWI/SNF y
con actividad de ATPasa estimulada por DNA.
Esta actividad parece ser indispensable para el reclutamiento de la maquinaria de reparación. En la
GGR el daño es reconocido por XPC (xeroderma pigmentosum C) y la proteína HR23B, con la unión
posterior del complejo D formado por DDB1 y DDB2 (XPE).
A continuación, ambas vías comparten la maquinaria de reparación, las actividades de helicasas XPB
y XPD que forman parte del TFIIH y la unión de XPA y RPA que reclutan las actividades de
endonucleasas, XPG y XPF/ERCC1, lo cual remueve el fragmento dañado, alrededor de 30 nt, el
hueco será llenado por las DNA pol δ/ε acompañadas de PCNA y RFC y sellado por la DNA ligasa III.

Reparación de bases mal apareadas (MMR).

Los errores en la replicación pueden generar apareamientos de bases erróneos y pequeñas asas por
inserciones o deleciones de nucleótidos. Éstos son reconocidos por HMUTSα, un dímero formado
por las proteínas MSH2 y MSH6, o en ocasiones por hMUTSβ formado por MSH2 y MSH3. Las
proteínas localizadas en el DNA unen a hMUTLα, dímero formado por MLH1 y PMS2 con lo que se
ensambla el complejo de reparación, que escinde la base mal apareada de la cadena recién
sintetizada y permite la resíntesis por una DNA pol.

REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA (HR).

Éste es un mecanismo eficiente para reparar las DSB generadas por reacciones bioquímicas
complejas, radiaciones ionizantes o ROS.
El primer paso para reparar las DSB por HR es la resección del extremo 5’ para producir un extremo
3’ libre de cadena sencilla. En humanos esto se realiza por el complejo MRN, formado por
MRE11/RAD50/NBS. La proteína central para realizar la recombinación es RAD51, quien forma un
nucleofilamento capaz de invadir a la otra molécula, posterior a esto hay síntesis de DNA y
formación de uniones de Holliday que deben ser resueltas por resolvasas y ligasas.
Unión de extremos no homólogos (NHEJ).
Éste es un mecanismo alternativo a la HR para reparar las DSB, el cual es propenso a error, por lo
que por lo general sólo se emplea cuando no es posible usar HR, ambos mecanismos comparten
proteínas de señalización y localización como BRCA1 y BRCA2. La mayoría de las DSB no generan
extremos ligables, por lo que estos tienen que ser generados.
El proceso se inicia por la unión de proteínas específicas a los extremos rotos, el complejo Ku, un
heretodímero formado por KU70/KU80, que tiene propiedades para formar un puente proteico.
Además se requiere la actividad catalítica de la DNA proteincinasa (DNA PK) para acercar los

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extremos del DNA a través de su interacción con las proteínas, a continuación es reclutado otro
grupo de proteínas que incluye a la DNA ligasa IV/XRCC4, artemisa, PINK y polimerasas de la familia
X como pol λ y pol μ.
También parecen necesitarse las proteínas ATM y el complejo MNR así como el recambio de la
histona H2A por su variante H2AX, todas ellas participantes también en el proceso de HR, para que
la unión de los extremos no homólogos se realice en forma adecuada.

Síntesis sobre lesión (TLS). Éste es un mecanismo de tolerancia de daño y altamente mutagénico. La
síntesis sobre lesión implica el paso sobre la lesión incorporando nucleótidos en la cadena opuesta.
Las DNA polimerasas de síntesis sobre lesión son propensas a error y actúan cuando las polimerasas
replicativas se detienen ante daño generado por radiación UV o ionizante y por diferentes agentes
químicos. Una excepción tal vez la constituye la DNA pol η quien inserta adeninas en posiciones
opuestas a dímeros de timidina generados por luz UV Esta polimerasa también puede replicar sobre
sitios AP y lesiones generadas por cisplatino. Las DNA pol de síntesis sobrelesión pertenecen en
especial a la familia Y, aunque también hay miembros de las familias A y X con esta capacidad.

EXPRESIÓN GÉNICA Y SU REGULACIÓN

La información del DNA de las células se expresa en dos pasos: transcripción y traducción.
Cada célula de un organismo contiene la misma información genética y la forma en que se expresa,
determina sus características y funciones. La regulación de la expresión génica ocurre en diferentes
niveles, desde la estructura de la cromatina hasta la vida media de los productos funcionales.
En general se consideran tres niveles principales de control o regulación de la expresión génica:
• Control del inicio de transcripción. Está determinado por las secuencias del promotor localizadas
corriente arriba (5’) a una distancia fija del inicio del primer exón del gen (nt +1).
Requiere modificaciones en la estructura de cromatina para entrada de la maquinaria transcripcional
a la secuencia promotora y de la unión de proteínas específicas llamadas factores de transcripción
(TF) a sus secuencias blanco en el DNA.
• Control postranscripcional. Implica el procesamiento de las moléculas de RNA, su transporte y
localización, la traducción del mRNA, estabilidad y degradación de los RNA, síntesis de proteínas,
procesamiento y localización de proteínas, estabilidad y degradación de estas últimas.
• Control epigenético. Cambios heredables en la expresión génica, que no dependen de alteraciones
en la secuencia del genoma y que están determinados por la estructura de la cromatina.
Esta regulación puede actuar sobre un gen o en regiones específicas del genoma, o en cromosomas
completos y ser transitoria o tener una larga duración y transmitirse de una generación a otra.

Transcripción y su regulación
• El RNA es sintetizado por las RNA polimerasas (RNApol) utilizando DNA como molde o
templado y ribonucleósidos trifosfatados como precursores (ATP, CTP, GTP y UTP).
• El transcrito primario surge como una cadena sencilla en dirección 5’→3’, que se va
elongando por adición de residuos de nucleósido monofosfato al extremo 3’-OH libre, en
forma complementaria a la cadena molde de DNA, lo que elimina un grupo pirofosfato de
los ribonucleótidos trifosfatados.
• El extremo 5’ de la molécula recién sintetizada siempre conserva un grupo trifosfato. Los
transcritos recién sintetizados son procesados en el núcleo para formar las moléculas de
RNA maduras.

Existen tres tipos diferentes de RNA pol en eucariontes, con 12 subunidades proteicas en
promedio.
Para iniciar la transcripción se unen a sus promotores mediante la formación de un complejo basal
con TF específicos. En el cuadro 2-7 se muestran las características de las tres RNA pol, sus TF
basales, así como los tipos de genes que transcribe cada una.

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Los promotores de los genes que transcriben las RNA pol I y II se ubican corriente arriba del inicio del
gen, mientras que los que transcribe la RNA pol III pueden estar corriente-arriba o corriente abajo,
dentro del gen mismo. Pero todos ellos a una distancia fija del nt +1. Los promotores contienen
diferentes tipos de secuencias conservadas evolutivamente que influyen en la eficiencia de la
transcripción.

En los genes humanos, unas de las más frecuentes son las “cajas” TATA (TATAAA o sus variantes),
localizadas a 25 nt corriente arriba (-25) del inicio de la transcripción y las ricas en GC (GGGCGGG),
ambas características de los genes de mantenimiento celular. Algunos genes transcritos por la RNA
pol II, tienen además cajas CAAT localizadas a -80 nt, que incrementan la eficiencia del promotor y
otros elementos corriente abajo conocidos como DPE (down stream promoter element) en +28 a +32
nt.

Los TF que forman los complejos basales de transcripción por lo general son ubicuos, un ejemplo es
la proteína de unión a la caja TATA (TBP) (TATA binding protein) que forma parte del TFIID y se une a
la región principal de los promotores con dicha caja, para permitir la unión de la RNA pol II.

El control del inicio de la transcripción incluye mecanismos que regulan la incorporación del primer
nucleótido por las RNA polimerasas.
Por ejemplo, la RNA pol II necesita la fosforilación del extremo carboxilo de su subunidad catalítica
por el factor TFII H, una vez que se ha unido a su promotor para poder iniciar la síntesis, en lo que se
conoce como limpieza o abandono del promotor (figura 2-6).

Los niveles de expresión pueden modificarse por la participación de TF específicos que regulan en
trans (codificados por secuencias de DNA que están en moléculas diferentes del gen) al
interaccionar con elementos reguladores o secuencias específicas en el DNA. Cuando los TF se unen
a elementos potenciadores aumentan el nivel de transcripción y ésta se evita cuando se unen a
silenciadores.

Existen otro tipo de secuencias de DNA que funcionan como aislantes o límites para impedir que los
genes adyacentes sean transcritos o por el contrario silenciados. Potenciadores, silenciadores,
elementos de respuesta y aislantes regulan en cis la expresión génica (es decir sobre la misma
molécula de DNA donde se encuentran) y pueden localizarse incluso a miles de pares de nucleótidos
de los promotores basales, tanto corriente arriba (5’), como corriente abajo (3’) o en
intrones.

Las secuencias de nucleótidos de los elementos reguladores están conservadas evolutivamente,

repetidas a lo largo del genoma y son reconocidas por TF con dominios específicos.
Los TF tienen dominios conservados para unirse al DNA y dominios de activación. Estos últimos son
diversos y se activan por diferentes mecanismos que incluyen adición y eliminación de grupos que
modifican su estructura como fosforilación, metilación, acetilación, entre otros, interacción con
otros factores formando homodímeros, heterodímeros o tetrámeros, unión a ligandos, localización
celular, entre otros. La acción de los TF modifica la expresión génica en los diferentes tejidos y en las
diferentes etapas de la vida.

En los diferentes tejidos la regulación de la transcripción de un gen incluye mecanismos de control

por proteínas y ncRNA que seleccionan transcritos alternativos de un mismo gen.
El uso de promotores diferentes puede resultar en isoformas con distintas propiedades.
Con frecuencia se generan transcritos con un primer exón diferente que pueden traducirse en un
mismo polipéptido si se unen a los mismos exones subsecuentes; sin embargo, los mRNA tendrán
estabilidad, unión a ribosomas y vidas medias diferentes.

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Por otra parte, se pueden generar proteínas diferentes si cambia el marco de lectura. En otros casos,
la presencia de promotores internos originará productos proteicos más pequeños con el mismo o
diferente ORF.

Durante la elongación y terminación de la transcripción existen también mecanismos de control, en

especial por interacción de proteínas específicas y ncRNA con estructuras secundarias en el
transcrito, en el DNA molde o ambos. En el control de la elongación participan complejos
remodeladores de cromatina que facilitan el desplazamiento de las RNA pol por los nucleosomas y
proteínas chaperonas de histonas como SSRP1 (structure specific recognition protein), también
llamada FACT, Ésta interactúa específicamente con las histonas H2A/H2B para permitir el
desensamblado de los nucleosomas y la elongación de los transcritos.

Procesamiento del RNA y su regulación

Las modificaciones postranscripcionales a los transcritos primarios de la RNA pol II, incluyen
modificaciones en sus extremos, la remoción de los intrones y empalme de exones, edición,
transporte y degradación.

• En cuanto surge el transcrito primario, se adiciona al extremo 5’ un nucleótido, 7-metil-

guanosina trifosfato (7’mG), llamado Cap o caperuza que le sirve de protección contra la
degradación por exonucleasas 5’→ 3’, facilita la subsecuente eliminación de intrones y el
transporte del núcleo al citoplasma (figura 2-7).
Como parte del mecanismo de terminación de la transcripción, en el extremo 3’ del transcrito
primario la secuencia AAUAAA es reconocida por un complejo proteico que corta 15-20 nt corriente
abajo para liberarlo del heterodúplex DNA-RNA. Inmediatamente después es poliadenilado (unión
de 200 adeninas aproximadamente) por la proteína unidora de poliadenilato (polyA binding
protein).

Esta modificación es necesaria para permitir el transporte del mRNA al citoplasma, evitar su
degradación y aumentar el reconocimiento por los ribosomas para su traducción. Una excepción a
esta modificación la constituyen los genes de histonas cuyos mRNA no son poliadenilados y la
terminación implica un corte en el extremo 3’ del transcrito primario dependiente de una estructura
secundaria formada al interactuar con el extremo 5’ del snRNA U7.

El mecanismo de eliminacion de intrones y unión de exones es dependiente de secuencias

conservadas en los límites exón-intrón. Por lo general el intrón inicia con el dinucléotido GT (GU a
nivel de RNA) y termina con AG. Además se requiere de una tercera secuencia intrónica, el sitio
ramificador, localizada a aproximadamente 40 nt del extremo 3’ del intrón (figura 2-7).

El mecanismo de eliminación de intrones y reunión de exones sigue la siguiente secuencia:

a) Rotura en el extremo 5’ del intrón, ataque nucleofílico por el nucleótido G terminal del sitio
donador a la adenina (A) del sitio ramificador para formar una estructura en asa.
b) Corte en el extremo 3’ de la unión intrón-exón, liberando el RNA intrónico como un asa.
c) Reunión de los exones (figura 2-8).
Estas reacciones son mediadas por el complejo removedor de intrones y empalmador de exones,
de naturaleza ribonucleoproteíca, compuesto de cinco tipos de snRNA y más de 100 proteínas. Los
snRNA participantes en la mayoría de los intrones de genes que codifican para polipéptidos son: U1,
U2, U4, U5 y U6.
Este proceso está mediado por la complementariedad de bases tanto entre las secuencias
conservadas en la unión exón-intrón y los snRNA, como entre ellos. Un segundo tipo de complejo
participa para eliminar una clase de intrones poco frecuentes donde los dinucleótidos

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conservados GT y AG son reemplazados por las secuencias AT y AC respectivamente. En este caso los
snRNA U11 y U12 reemplazan las funciones de los snRNA U1 y U2 (figura 2-8 y cuadro 2-9).

A partir de alrededor de 21 000 genes en el humano se generan más de 200 000 proteínas
diferentes. La mayoría de nuestros genes presenta uso alternativo de exones que produce diferentes
RNA maduros y un gran número de proteínas con propiedades y funciones diferentes, de acuerdo al
tejido y etapa del desarrollo; este proceso está regulado por ncRNA y proteínas.

Los ncRNA recién sintetizados también son procesados de manera postranscripcional. Por ejemplo,
los rRNA son transcritos en el nucleolo por la RNA pol I como una molécula 45S que es procesada
para generar los rRNA 18S, 5.8S y 28S.
El procesamiento lo inicia el snRNA U3 con una serie de acciones de endo y exonucleasas para
generar las moléculas individuales.

En el nucleolo, numerososncRNA que forman dos grupos de snoRNA son responsables de aparear
con los rRNA en los sitios en que serán modificados. El grupo C/D identifica sitios blanco para
metilación y el grupo H/ACA especifica sitios donde la uridina es convertida a seudouridina, estas
modificaciones son necesarias para que los rRNA interactúen con las proteínas ribosomales y formen
ribosomas funcionales. Asi mismo los tRNA requieren de un procesamiento que implica la acción de
reacciones separadas de endonucleasa y ligasa. La endonucleasa reconoce la estructura
secundaria/terciaria del precursor y corta a ambos lados del intrón. Las dos mitades del tRNA
generadas al eliminar el intrón pueden ser unidas por la ligasa de tRNA en presencia de ATP. La
maduración de los tRNA es regulada por la vía de respuesta a las proteínas no plegadas generada en
el retículo endoplasmático.

Edición del mRNA. Es una forma de procesamiento postranscripcional que consiste en la inserción,
eliminación o cambio de nucleótidos mediante enzimas.

Las inserciones o eliminaciones en el RNA parecen ser exclusivas de las mitocondrias de protozoarios
como los tripanosomas.

En mamíferos no se han encontrado evidencias de inserciones o eliminaciones, aunque sí se

hanobservado algunas sustituciones en un número limitado de genes. Éstas se producen por
desaminasas dependientes de RNA que actúan sobre residuos de C y A. Por ejemplo, la edición C-U
ocurre en el mRNA humano del gen APOB (apolipoproteína B).

En el hígado se produce una proteína de 4536 aminoácidos, APOB100, mientras que en el intestino,
la desaminasa de citosina APOBEC1, convierte la citosina 6666 en uridina, generando un codón de
paro y una proteína de 2152 aminoácidos, APOB48, que es indispensable para convertir en
quilomicrones los lípidos de la dieta.

Transporte y degradación del mRNA.

La estructura de un mRNA es modificada por elementos actuando en cis y proteínas de unión a RNA
actuando en trans para permitir su interacción con otras proteínas, poniendo en contacto secuencias
remotas. Esto genera señales de localización o tráfico para transportar a los mRNA como partículas
ribonucleoproteicas (RNP) a lugares celulares
específicos. Por ejemplo, la proteína FMRP participa en la localización de algunos mensajeros en los
axones, en donde son traducidos.

11
Este mecanismo permite que las proteínas lleguen en menos tiempo, que el generado por su
transporte, al sitio en que ejercerán su función en una célula. La mayor parte de los elementos que
regulan este mecanismo se localizan en los UTR 3’ de los mRNA.

Tanto la unión del complejo de pre-iniciación al mRNA, como su migración hasta el codón de inicio
son procesos dependientes de energía que requieren la hidrólisis de ATP. A continuación se une la
subunidad ribosómica 60S por hidrólisis de GTP mediada por el factor eIF-5 que libera a otros factores
como el eIF-6 que se encontraba asociado con la subunidad ribosómica grande libre, previniendo la
unión de las subunidades 40S en el citoplasma.

Resulta en la formación del complejo de inicio 80S, donde el tRNAi met ocupa el sitio P del ribosoma.
Subsecuentemente, el sitio A es ocupado por el aminoacil- tRNA especificado por el segundo codón
del mRNA, comenzando la etapa de elongación.La entrada de los diferentes aminoacil-tRNA al sitio
A es mediada por el factor de elongación eEF-1, un complejo de 4 subunidades con actividad de
proteína G, e implica la hidrólisis de GTP. La formación del enlace peptídico entre la metionina del
RNAti met en el sitio P y el aminoácido del segundo tRNA en el sitio A, es catalizada por la actividad
de peptidiltransferasa de la subunidad ribosómica grande, cuya actividad incluye la deacilación del
tRNA. Esta acción requiere de la hidrólisis de GTP unido al factor eEF-1. Una vez que se forma el
dipéptido correspondiente a los dos primeros codones del ORF, el siguiente paso es la translocación,
que ocurre en tres etapas:
1) el ribosoma se mueve en dirección 5 →3 , a lo largo de tres nucleótidos de manera que el
siguiente codón ocupa el sitio A,
2) el tRNA-dipéptido en el sitio A se desplaza al sitio P y
3) el tRNA deacilado en el sitio P se mueve a la tercera posición o sitio E, siendo a continuación
expulsado del ribosoma.

• La translocación requiere de hidrólisis de GTP, mediada por el factor eEF- 2, dejando el sitio
A libre para permitir la entrada del siguiente aminoacil-tRNA. El ciclo de elongación se repite
continuamente hasta llegar al codón de terminación donde se une alguno de los factores de
liberación, eRF, que reconoce cualquiera de los tres codones de terminación.

La hidrólisis de GTP es necesaria para la liberación del polipéptido recién sintetizado, del tRNA y
para la disociación del complejo de traducción. Las subunidades ribosómicas regresan a la poza
citoplasmática para ser utilizadas nuevamente, mientras que los mRNA se degradan una vez
traducidos. En la figura 2-10 se muestra un esquema general de la síntesis proteica y en el cuadro 2-
10 un resumen de los factores proteicos que intervienen en ella.
Los mecanismos de control de la traducción son, después del control transcripcional y la estabilidad
del mRNA, los principales determinantes de los niveles finales de proteína. Tanto el UTR 5’ como el
UTR 3’ del mRNA pueden tener elementos que modulen la eficiencia de la traducción Un punto
importante de la regulación del inicio de la traducción se establece entre las secuencias en el UTR 3’
y su interacción con la proteína de unión a la cola de poli A y el factor de inicio de la traducción
eIF4F, llevando a circularizar al mRNA y facilitar el inicio de la traducción o por el contrario, por la
unión proteínas que impiden esta interacción. El control de la traducción dependiente del Cap
ocurre en especial durante su inicio, implicando a los eIF y proteínas accesorias.
El inicio es afectado por diversos estímulos que modifican el estado de fosforilación de los factores
eIF4E y eIF2 y a través de la unión de las proteínas de unión a eIF4E, lo cual por último inhibe el inicio
de la traducción dependiente del Cap. Bajo condiciones donde la traducción dependiente del Cap es
abolida, la traducción de transcritos con sitios de unión internos para ribosomas (IRS) puede
realizarse en forma independiente del Cap.

12
Por ejemplo durante el ciclo celular, en la transición G1- S, la traducción se realiza
predominantemente en forma dependiente del Cap, mientras que durante el paso de G2 a M, la
traducción dependiente del Cap es inhibida y los transcritos se traducen preferentemente en forma
independiente. Otro ejemplo interesante de control de la traducción se realiza en los ovocitos,
donde los mRNA presentan colas de poli (A) cortas y una vez ocurrida la fertilización, éstas son
alargadas en el citoplasma para activar su traducción. Otros mecanismos de regulación de la
traducción incluyen la interacción de proteínas con estructuras clave del mRNA y la formación de
RNA de doble cadena por la complementaridad de bases de moléculas antisentido y por último los
mecanismos por RNA interferente, mediada en especial por miRNA, que reprimen la traducción,
llevan a la degradación del mensajero o ambos (Anexo Regulación epigenética y por ncRNA).
Modificaciones postraduccionales, localización y degradación de proteínas
El polipéptido que emerge del ribosoma por lo general no es activo por lo que sufre modificaciones
postraduccionales que incluyen su: plegamiento, ruptura proteolítica, unión a carbohidratos, a
lípidos, a grupos fosfato, hidroxilo, acetilo, o eliminación de aminoácidos e interacción con otras
moléculas para formar la proteína activa.
La función de una proteína depende de su estructura final, la cual está determinada por cuatro
niveles: La primaria o secuencia lineal de aminoácidos; la secundaria o conformación que adopta el
polipéptido por la interacción entre sus aminoácidos, por lo general como α-hélice o β-plegada,
estabilizada por puentes de hidrógeno entre los grupos carboxilo y amino de sus aminoácidos. La
terciaria que resulta del plegamiento de diferentes secciones de α-hélice, β-plegada y otras
estructuras secundarias menores, estabilizado por puentes de hidrógeno, fuerzas hidrofóbicas que
determinan que aminoácidos con grupos no polares queden en la región interna de la proteína, o
enlaces covalentes como puentes disulfuro entre residuos de cisteína. Por último la estructura
cuaternaria donde se asocian dos o más polipéptidos, cada uno plegado en su estructura terciaria,
en una proteína multimérica. Cada proteína adquiere su propia estructura por lo general terciaria o
cuaternaria, dependiendo de su función, para el plegamiento participan proteínas chaperonas, como
ejemplo las proteínas de choque térmico (Hsp70) que promueven el plegamiento cotraduccional.
Las proteasas eliminan segmentos de uno o ambos extremos del polipéptido, mediante la actividad
de amino o carboxipeptidasas, resultando en una forma más corta de la proteína. Si las ruptura
proteolíticas ocurren internamente se generan diferentes segmentos proteicos a partir del
polipéptido recién sintetizado, y cada uno de ellos puede constituir una proteína activa. Por otra
parte, es frecuente la eliminación de la metionina inicial del producto primario de traducción, por
ejemplo durante la síntesis de la β-globina. Algunas proteínas son sintetizadas desde el inicio como
poliproteínas con copias múltiples unidas extremo a extremo; por ejemplo la ubicuitina, es
sintetizada como poliproteína. Las proteínas de secreción y las de exportación requieren de una
señal de localización intracelular específica, la cual es una secuencia peptídica corta o secuencia
señal o líder, que es eliminada por una peptidasa una vez alcanzado su objetivo.
Por ejemplo, las hormonas sintetizadas en un tejido (hipófisis) son cortadas para generar moléculas
individuales que son exportadas y actúan en otros, o las proteínas enviadas a compartimentos
intracelulares como el núcleo (histonas, polimerasas, factores de transcripción, entre otras), la
mitocondria (proteínas ribosomales, componentes de la cadena respiratoria, entre otras), los
peroxisomas, lisosomas, entre otras. En el caso de las proteínas de secreción, el péptido señal
contiene 20 aminoácidos en especial hidrofóbicos en el extremo amino. La secuencia señal se
transporta al retículo endoplásmico por una partícula de reconocimiento de la señal SRP
(signal recognition particle), un complejo que contiene ncRNA (citoplásmicos pequeños), RNA 7SL y
seis proteínas específicas. El complejo SRP se une tanto al extremo creciente de la proteína como al
ribosoma y los dirige a una proteína receptora de SRP en la superficie del lado citosólico de la
membrana del retículo endoplásmico rugoso. De allí, el polipéptido puede pasar al lumen del
retículo si su destino es exportarse de la célula, o es detenido si tiene segmentos hidrofóbicos
adicionales, como en el caso de las proteínas transmembranales. Las proteínas mitocondriales,
codificadas en núcleo, requieren de un péptido señal mitocondrial con aminoácidos hidrofóbicos y

13
con carga positiva, que forman una α-hélice anfipática. Las señales de localización nuclear pueden
estar localizadas casi en cualquier sitio de la secuencia polipeptídica y consisten en segmentos de 4 a
8 aminoácidos con carga positiva, junto con residuos de prolina; la señal es bipartita y los
aminoácidos positivos se encuentran en dos bloques de 2 a 4 residuos, separados por alrededor de
10 aminoácidos. Algunas proteínas nucleares carecen de señales de localización propias, pero son
transportadas al núcleo con la asistencia de otras proteínas nucleares. Así mismo, para salir del
núcleo las proteínas requieren de una señal de exportación nuclear propia o la adquieren por unión
a otra proteína que la posea. En cuanto a las proteínas lisosomales, la secuencia señal es un residuo
de manosa 6-fosfato que se adiciona en el lado cis del aparato de Golgi y es reconocida por una
proteína en el lado trans del Golgi. Un ejemplo de modificaciones postraduccionales que regulan
la actividad de una proteína es el procesamiento de la insulina en la que se eliminan los primeros 24
aminoácidos de la preinsulina-proinsulina para dar proinsulina, seguida por dos cortes adicionales
que eliminan un segmento central dando las dos partes activas de la proteína, las cadenas A y B, que
son unidas por dos puentes disulfuro para formar la insulina madura.
Una vez que las proteínas han cumplido su función, son degradadas o modificadas para tener nuevas
funciones en respuesta a los requerimientos de la célula. El concepto de recambio proteico en una
célula no sólo requiere de la síntesis de proteínas de novo, si no de eliminación de proteínas cuya
función ya no se requiera, de manera selectiva y rápida para contender con los cambios abruptos
que ocurren bajo ciertas condiciones, por ejemplo en las transiciones claves del ciclo celular. Así
cada proteína tiene una vida media particular. En eucariontes se ha observado que los aminoácidos
del extremo- N tienen un papel crítico en la estabilidad inherente de la proteína, por ejemplo, la
presencia de ocho aminoácidos (Ala, Cys, Gly, Met, Pro, Ser, Thr, Val) se correlaciona con estabilidad
(t 1/2 > 20 h), otros ocho (Arg, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Trp, Tyr) con una vida media corta (t 1/2 2 a 3
min) y la de cuatro (Asn, Asp, Gln, Glu) con una desestabilización posterior a la modificación química.
Una proteína dañada, modificada o con residuo N-terminal desestabilizante es ubicuitinada por una
enzima con jugante de ubicuitina, UBCE.
La unión covalente de la ubicuitina, se realiza entre la glicina en el C-terminal de ésta y en los
residuos de lisina de la proteína a degradar; de manera subsecuente son adicionados más residuos
formando una cadena de poliubicuitina.
La proteína poliubicuitinada es reconocida por un complejo múltiple de proteasas, el proteasoma
26S. La proteína es digerida en una reacción que requiere ATP y libera péptidos cortos de 4 a 10
aminoácidos y ubicuitinas intactas para su reutilización. Los proteasomas se localizan tanto en el
citoplasma como en el núcleo de todas las células, pero no en el lumen de los organelos celulares de
secreción. Las células cuentan además con otro mecanismo de degradación de proteíca, que actúa
sobre proteínas de membrana, receptores y ligandos, la endocitosis y unión a lisosomas.
La degradación de proteínas constituye el último eslabón en la cadena de eventos que regulan la
expresión de un gen y determinan las características de una célula.
BIBLIOGRAFÍA

14
 GOODMAN & GILMAN – 13ª EDICION
Capítulo 4: Toxicidad de fármacos y envenenamiento
DL50: Dosis letal media
EAM: Efectos adversos de los medicamentos
ECG: Electrocardiograma
ED50: Dosis efectiva media
IRB: Comité de revisión institucional
NFI: Nuevo fármaco en investigación
SSRI: Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
TI: índice terapéutico
WBI: Irrigación de todo el intestino

• La farmacología se intersecta con toxicología cuando la respuesta a un fármaco, es

adverso.
• Veneno: sustancias, incluyendo fármacos, que es capaz de dañar a un organismo vivo.
• Envenenamiento: efectos fisiológicos dañinos, por exposición a productos
farmacéuticos, drogas ilícitas o productos químicos.
LA DOSIS-RESPUESTA
CURVAS DOSIS-RESPUESTA CONVENCIONALES
Existe: dosis-respuesta graduada en el individuo y dosis-respuesta, cuántica, en la población.
Las dosis graduadas de un fármaco en un individuo, causan: mayor respuesta a mayor dosis.
La relación cuántica: cuando el efecto puede estar presente o ausente, en un individuo dado.
Esta relación cuántica de la dosis-respuesta se usa para determinar la: DL50 de los fármacos.
También determina dosis-respuesta cuántica, para el efecto terapéutico de un fármaco: ED50.
Estas dos curvas pueden ser empleadas para cuantificar la seguridad relativa de un fármaco: TI
=DL50 /ED50

• Evidentemente, a medida que la proporción es mayor, más seguro es el fármaco. Los

valores de TI varían ampliamente, de 1-2 a más de 100. Los fármacos con un bajo nivel
de TI deben administrarse con precaución (digoxina y los agentes quimioterapéuticos
contra el cáncer).
• Los medicamentos con una TI muy alta (penicilina) son, extremadamente, seguros en
ausencia de una respuesta alérgica conocida, en un paciente dado.

Curvas dosis-respuesta no monotonicas

• No todas las curvas dosis-respuesta siguen una forma sigmoidal típica.
• Hay curvas dosis- respuesta en forma de U, para metales esenciales y vitaminas.
• En dosis bajas, se observan efectos adversos porque hay una deficiencia de estos
nutrientes.
• A medida que la dosis se incrementa, se recupera la homeostasis y se alcanza el fondo
de la curva dosis-respuesta en forma de U.
• A medida que aumenta la dosis para superar la cantidad requerida, con el objetivo de
mantener la homeostasis, puede producirse una toxicidad por sobredosis. Por tanto,
los efectos adversos pueden observarse tanto en dosis bajas como altas. Algunos
tóxicos, como el formaldehído, son también subproductos metabólicos para los cuales
las células tienen mecanismos de desintoxicación.

1
 • Así, dosis muy bajas de formaldehído exógeno no exceden, suficientemente, los
niveles producidos, de manera fisiológica, para provocar una respuesta adversa
significativa y no saturan los mecanismos desintoxicantes (alcohol deshidrogenasa
[ADH5/GSNOR; Pontel et al., 2015]).
• Cuando estos mecanismos de protección endógena están sobresaturados, se
observará una respuesta tóxica.
• Los toxicólogos representan este tipo de respuesta, como un “palo de hockey” una
región donde no hay respuesta, seguida de una respuesta adversa, a medida que el
tóxico excede los mecanismos endógenos de protección y se incrementa lo suficiente
para causar una respuesta negativa.
• Se observan curvas de dosis-respuesta en forma de U invertida, cuando se produce la
regulación negativa/ desensibilización del receptor después de la exposición a un
ligando o, cuando se produce un efecto negativo adicional y diferente en una
concentración, más allá de lo que produce el efecto positivo primario. Por ejemplo, el
estrógeno en niveles altos puede tener efectos máximos.
• Sin embargo, en niveles suprafisiológicos, los efectos del estrógeno se reducen,
presumiblemente, debido a la regulación negativa de los receptores de estrógenos. Se
piensa que muchos productos químicos que producen trastornos endocrinos tienen
curvas dosis-respuesta en forma de U invertida, similares a las del estrógeno.

De hecho, las curvas multifácicas en forma de U son comunes en sistemas complejos, en los
que un compuesto administrado provoca efectos múltiples a medida que aumenta la
concentración, primero un efecto y luego otro, posiblemente opuestos. Este fenómeno pone
de manifiesto la necesidad del empleo de un amplio rango de dosis y un tiempo de respuesta
suficiente para garantizar la detección del espectro completo de la vinculación con la respuesta
y toxicidad de una sustancia dada.

Farmacocinética versus toxicocinética: Alteraciones en ADME

-Una intoxicación puede alterar, las funciones de ADME, y estas alteraciones pueden afectar,
las decisiones en el tratamiento y el pronóstico.
• La farmacocinética que producen toxicidad o exposición excesiva, se denomina
toxicocinética.
• Ingerir dosis mayores que la dosis terapéutica de un fármaco, puede: prolongar su
absorción; alterar su unión a proteínas, su volumen de distribución y cambiar su
destino metabólico.
Cuando se enfrenta una intoxicación potencial, tener en cuenta dos preguntas importantes:
¿Por cuánto tiempo un paciente asintomático necesita ser monitorizado?
(absorción y dinámica del fármaco).
¿Cuánto tiempo tomará un paciente intoxicado para mejorar?
(eliminación y dinámica del fármaco).

Absorción de fármacos
La intoxicación por aspirina es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad por
sobredosis, según se informó a los centros de control de envenenamiento de Estados Unidos
(Bronstein et al., 2008).
• En una dosificación terapéutica, la aspirina alcanza las concentraciones de plasma
máximas en, aproximadamente, 1 h. Sin embargo, la sobredosis de aspirina puede

2
 causar espasmo de la válvula pilórica, retrasando la entrada del fármaco en el intestino
delgado. La aspirina, especialmente con revestimiento entérico, puede fusionarse y
formar bezoares, reduciendo la superficie efectiva para la absorción. Concentraciones
máximas de salicilato plasmático por sobredosis de aspirina pueden no alcanzarse de 4
a 35 horas, después de la ingestión (Rivera et al., 2004).

TIPOS DE TOXICIDAD TERAPÉUTICA

• Un fármaco produce numerosos efectos: sólo uno es el objetivo primario del
tratamiento, la mayor parte de los demás son efectos indeseables para esa
indicación terapéutica.
• Los efectos secundarios de los fármacos son, generalmente molestos, pero no letales.
Otros efectos indeseables pueden ser caracterizados como tóxicos.

REACCIONES DEPENDIENTES DE LA DOSIS

• Efectos tóxicos de los fármacos se clasifican en: farmacológicos, patológicos o
genotóxicos.
• Gravedad de toxicidad: relacionada con concentración del fármaco y duración de
exposición.

Toxicidad farmacológica.
• La depresión del CNS por barbitúricos es predecible: depende de las características de
la dosis. -La progresión de los efectos clínicos va de la ansiólisis a la sedación, la
somnolencia y el coma.
• El grado de hipotensión por nifedipina está relacionado con la dosis del fármaco
administrado. -La discinesia tardía, por antipsicóticos, parece depender de la duración
de la exposición.
• En dosis correcta, puede haber fototoxicidad asociada con la exposición a la luz solar
en pacientes tratados con tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina y ácido nalidíxico.
TOXICIDAD PATOLÓGICA.
• El acetaminofén es metabolizado en conjugados no tóxicos de glucurónido y sulfato,
no tóxicos y en un metabolito, altamente, reactivo NAPQI, a través de isoformas de
CYP.
• En una dosis terapéutica de acetaminofén, la NAPQI se une al
GLUTATIONONUCLEOFÍLICO.
• En sobredosis de acetaminofén, el agotamiento del glutatión puede conducir la
derivación de NAPQI hacia interacciones con macromoléculas nucleofílicas celulares:
necrosis hepática.
EFECTOS GENOTÓXICOS.
✓ La radiación y químicos ambientales dañan el ADN y dar lugar a toxicidades
mutagénicas.
✓ Muchos de los agentes quimioterapéuticos para el cáncer pueden ser genotóxicos.
FÁRMACOS QUE MANIFIESTAN SÍNTOMAS DESPUÉS DE 4 A 6 HORAS, POSTERIOR A
SOBREDOSIS
Acetaminofén-ácido valproico -Anticoagulantes de tipo Warfarina-Aspirina-Hormonas tiroideas
Inhibidores de la monoaminoxidasa-Medicamentos de formulación de liberación sostenida
Medicamentos ilícitos en envases de goma o plástico-Sulfonilureas

3
REACCIONES ALÉRGICAS

Una alergia es una reacción adversa, mediada por el sistema inmune, que es resultado de la
sensibilización previa a un químico en particular o a uno que es estructuralmente similar.
Las respuestas alérgicas han sido divididas en cuatro categorías generales:

TIPO I: REACCIONES ANAFILÁCTICAS: MEDIADA POR ANTICUERPOS IGE.

La porción Fc de IgE puede unirse a receptores en mastocitos y basófilos.
Si la porción Fab del anticuerpo se une a un antígeno, se liberan mediadores (histamina,
leucotrienos y prostaglandinas) y causan vasodilatación, edema y una respuesta inflamatoria.
Principales órganos blancos: el tracto gastrointestinal (alergias alimentarias); la piel (urticaria y
dermatitis atópica); sistema respiratorio (rinitis y asma) y vascular (choque anafiláctico).
✓ Estas respuestas tienden a ocurrir, después de la estimulación con un antígeno al que
el individuo ha sido sensibilizado y se denominan reacciones de hipersensibilidad
inmediatas.
TIPO II: REACCIONES CITOLÍTICAS: MEDIADAS TANTO POR ANTICUERPOS IGG E IGM.
Por lo general, se atribuyen a su capacidad para activar el sistema del complemento.
Los tejidos diana, para las reacciones citolíticas: son las células del sistema circulatorio.
Ejemplos: anemia hemolítica por penicilina, púrpura trombocitopénica por quinidina y
granulocitopenia inducida por sulfonamida.
✓ Suelen desaparecer dentro de varios meses, después de la eliminación del agente
agresor.
TIPO III: REACCIONES DE ARTHUS: MEDIADAS, PREDOMINANTEMENTE, POR IGG.
• Generación de complejos antígeno-anticuerpo que, más adelante, fijan el
complemento. Los complejos se depositan en el endotelio vascular, donde se produce
una respuesta inflamatoria destructiva, llamada enfermedad del suero.
• Los síntomas: erupciones cutáneas por urticaria, artralgia o artritis, linfadenopatía y
fiebre.
Varios fármacos, pueden inducir reacciones similares a la enfermedad del suero.
Después de la dosificación, el ácido valproico tiene una eliminación t1/2 de cerca de 14 h.
La intoxicación con ácido valproico puede provocar coma.
Al predecir la duración del coma es importante considerar que, después de una sobredosis, los
procesos metabólicos de primer orden, para el valproato, parecen saturarse y la t1/2, de
eliminación aparente puede exceder de 30 a 45 h (Sztajnkrycer, 2002).
Las reacciones duran de 6 a 12 días y, luego que el agente agresor se elimina, desaparecen.

TIPO IV: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADAS: LINFOCITO T SENSIBILIZADO Y

MACRÓFAGOS.
Si las células sensibilizadas entran en contacto con el antígeno, hay una reacción inflamatoria
mediante la producción de linfoquinas y la posterior afluencia de neutrófilos y macrófagos.
Un ejemplo: dermatitis de contacto causada por hiedra venenosa.
Reacción idiosincrática
Es una reactividad anormal a un producto químico que es peculiar en un individuo dado.
Puede ser: extrema sensibilidad a dosis bajas o extrema insensibilidad a altas dosis.
Un mecanismo común: unión de fármaco con proteínas séricas que conduce a la presentación
de un hapteno extraño, dando como resultado una respuesta inmunotoxicológica.
Contribuciones farmacogenéticas
Muchas diferencias interindividuales a los fármacos tienen una base farmacogenética.
-El 10% hombres de piel negra desarrollan anemia hemolítica cuando reciben primaquina.
Esta evolución se debe a una genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria.

4
Polimorfismos en NAT2: distribución multimodal de acetilación y aclaramiento de isoniazida.
La variabilidad en respuesta a la warfarina se debe a polimorfismos en CYP2C9 y VKORC1.
Además, CYP3A4 y CYP2D6 metabolizan un gran número de fármacos en el hígado.
Polimorfismo de un nucleótido en CYP3A4 y CYP2D6 pueden, alterar la t1/2 del fármaco.
La administración de un fármaco que es un sustrato de CYP, en combinación con un fármaco
que es un inhibidor del mismo CYP, puede conducir a toxicidad por sobredosis del fármaco.
Interacciones entre fármacos
Interacción de absorción.
Un fármaco puede causar aumento o disminución de absorción de otro fármaco en intestino.
• La ranitidina: aumenta pH gastrointestinal y puede aumentar absorción de fármacos
básicos.
• La colestiramina conduce a concentraciones séricas, reducidas de propranolol.
Interacción de la unión de proteínas.
La aspirina, barbitúricos, fenitoína, sulfonamidas, ácido valproico y warfarina están
altamente ligados a proteínas en el plasma, y es el fármaco libre el que produce los efectos
clínicos.
Estos fármacos pueden tener una mayor toxicidad en la sobredosis si los sitios de unión a
proteínas se saturan, en estados fisiológicos que conducen a hipoalbuminemia o cuando se
desplazan de proteínas de plasma por otros fármacos (Guthrie et al., 1995).
Interacción del metabolismo.
Un fármaco puede influir en el metabolismo de uno o varios fármacos, por los CYP hepáticos.
El acetaminofén es transformado, parcialmente, por CYP2E1 al metabolito tóxico NAPQI.
La ingesta de etanol, potente inductor de CYP2E1, puede conducir a mayor susceptibilidad a la
intoxicación por acetaminofén, después de una sobredosis (Dart et al., 2006).
Interacción de la unión del receptor.
La buprenorfina, opioide con actividades de agonista parcial y antagonista en el receptor,
comúnmente utilizado para tratar la adicción a los opioides.
El fármaco se une a los receptores opiáceos con alta afinidad y puede prevenir la euforia por el
uso concomitante de fármacos narcóticos de abuso.
Interacción de la acción terapéutica.
• La aspirina es un inhibidor de la agregación plaquetaria y la heparina es un
anticoagulante; suministrados juntos, pueden aumentar el riesgo de sangramiento.
• Las sulfonilureas causan hipoglucemia estimulando la liberación de insulina
pancreática, mientras que los fármacos biguanida (p. ej., lametoformina) conducen
auna disminución de la producción de glucosa hepática.
Estos fármacos pueden usarse juntos para controlar la hiperglucemia diabética.
Tales interacciones de fármacos son aditivas, cuando el efecto combinado de dos fármacos es
igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo y, sinérgicas, cuando el efecto
combinado excede la suma de los efectos de cada fármaco administrado solo.
La potenciación de la toxicidad describe la creación de un efecto tóxico de un fármaco, debido
a la presencia de otro fármaco.
El antagonismo es la interferencia de una droga con la acción de otra. El antagonismo
funcional o fisiológico se produce cuando dos productos químicos provocan efectos opuestos
sobre la misma función fisiológica.
El antagonismo químico, o inactivación, es una reacción entre dos productos químicos para
neutralizar sus efectos, como se observa con la terapia de quelación.
El antagonismo en la disposición es la alteración de la disposición de una sustancia (su
absorción, biotransformación, distribución o excreción) de manera que menor cantidad del
agente llega al órgano diana u órgano de destino, o se reduce su persistencia en el mismo. El
antagonismo en el receptor (que significa receptor, enzima, transportador de fármacos, canal

5
iónico, etc.) es el bloqueo del efecto de un fármaco por otro que compite en el sitio del
receptor.
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD EN ANIMALES
Dos principios, o supuestos fundamentales, subyacen a todas las pruebas descriptivas de
toxicidad realizadas en animales.
• Primero, los efectos de los productos químicos producidos en animales de laboratorio,
cuando están calificados debidamente, se aplican a la toxicidad humana. Cuando se
calcula sobre la base de la dosis por unidad de superficie del cuerpo, los efectos
tóxicos en seres humanos, generalmente se encuentran en el mismo rango de
concentraciones que en los animales de experimentación. Sobre la base del peso
corporal, los seres humanos, en general, son más vulnerables que los animales de
experimentación.
• Segundo, la exposición de los animales de experimentación a agentes tóxicos, en dosis
elevadas, es un método necesario y válido para descubrir posibles peligros para los
seres humanos, que están expuestos a dosis mucho más bajas.
Este principio se basa en el concepto cuántico dosis-respuesta. Como cuestión de practicidad,
el número de animales utilizados en experimentos con materiales tóxicos, por lo regular, será
pequeño comparado con el tabla de las poblaciones humanas, potencialmente en riesgo.
Por ejemplo, el 0.01% de incidencia de un efecto tóxico grave (como el cáncer) representa 25
000 personas en una población de 250 millones.

Tal incidencia es, inaceptablemente, alta. Sin embargo, la detección experimental de una
incidencia de 0.01%, tal vez, requeriría un mínimo de 30 000 animales. Para estimar el riesgo a
dosis bajas, se deben dar grandes dosis a grupos relativamente pequeños. La validez de la
extrapolación necesaria es, claramente, una cuestión crucial.

Los productos químicos se prueban primero en cuanto a la toxicidad mediante la estimación

de la DL50 en dos especies animales por dos vías de administración, uno de ellos es la ruta
prevista de exposición de los seres humanos al producto químico que se está probando. Se
registra el número de animales que mueren en un periodo de 14 días, después de una dosis
única. Los animales también son examinados para detectar signos de intoxicación, letargo,
modificación de la conducta y morbilidad.
El producto químico se probará de nuevo en cuanto a toxicidad por exposición repetida,
usualmente durante 90 días. Este estudio se realiza con
mayor frecuencia en dos especies, por la vía de uso previsto o la exposición con, al menos, tres
dosis. Una serie de parámetros se controlan durante este periodo, y al final del estudio, los
órganos y tejidos son examinados por un patólogo.
Estudios a largo plazo o sistemáticos se realizan en animales, al mismo tiempo que se llevan a
cabo ensayos clínicos.
Para los fármacos, la duración de la exposición depende, en cierta medida, del uso clínico
previsto. Si el fármaco se utiliza, normalmente, durante periodos cortos y bajo supervisión
médica, al igual que un agente antimicrobiano, una exposición sistemática
de los animales durante seis meses podría ser suficiente.
Si el fármaco se utiliza en seres humanos por periodos más largos, puede ser necesario un
estudio sistemático de su uso durante dos años.
Los estudios sobre exposición sistemática, a menudo se utilizan para determinar el potencial
carcinogénico de los productos químicos.
Estos estudios, generalmente, se realizan en ratas y ratones durante el periodo de vida
promedio de la especie.
Otras pruebas están diseñadas para evaluar la teratogenicidad (malformaciones congénitas), la
toxicidad perinatal y posnatal y los efectos sobre la fertilidad.

6
Los estudios de teratogenicidad, generalmente se realizan administrando fármacos a ratas
embarazadas y conejos, durante el periodo de organogénesis. Los métodos computacionales
de sistemas de biología química in silico, pueden contribuir pronto a tales estudios.
FARMACOLOGÍA DE SEGURIDAD Y ENSAYOS CLÍNICOS
Menos de un tercio de los medicamentos, probados en ensayos clínicos, llegan al mercado.
La ley federal estadounidense y las consideraciones éticas exigen que el estudio de nuevos
fármacos, en seres humanos, se lleve a cabo de acuerdo con normas estrictas.
Una vez que un fármaco se juzga listo para ser estudiado en seres humanos, una solicitud de
NFI debe ser presentada con la AMM. El NFI incluye
1) información sobre la composición y fuente del fármaco;
2) información química y de fabricación;
3) todos los datos de estudios en animales;
4) planes y protocolos clínicos propuestos;
5) los nombres y credenciales de los médicos que llevarán a cabo los ensayos clínicos, y 6) una
recopilación de los datos clave, relevantes para estudiar el fármaco en humanos, puestos a
disposición de los investigadores y sus IRB.

Los ensayos en seres humanos comienzan, solamente, después de que se han completado
estudios suficientes de toxicidad aguda y subaguda, en animales. Las pruebas de seguridad
crónicas en animales, incluidos los estudios de carcinogenicidad, suelen realizarse
simultáneamente con ensayos clínicos. La acumulación y el análisis de todos los datos
necesarios, a menudo requieren de 4 a 6 a.os de pruebas clínicas. En cada una de las tres fases
formales de los ensayos clínicos, los voluntarios o pacientes deben ser informados del estado
de la investigación del fármaco, así como los posibles riesgos, y deben ser autorizados a
declinar o aceptar su participación y el consumo del medicamento. Estos reglamentos se basan
en los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki. Además, un IRB
interdisciplinario, en la instalación donde se llevará a cabo el ensayo clínico de medicamentos,
debe revisar y aprobar los planes científicos y éticos para las pruebas en seres humanos. Las
fases prescritas, las líneas de tiempo y los costos para desarrollar un nuevo fármaco se
presentan en la tabla 1-1 y la figura 1-1.
TABLA 4-2 ■ Escenarios potenciales para la ocurrencia del Envenenamiento
Toxicidad terapéutica de los fármacos
Exposición exploratoria por niños pequeños
Exposición ambiental
Exposición ocupacional
Abuso recreativo
Errores de la prescripción, dispensación o administración
Administración intencional de autolesión
Administración intencional para da.ar a otra persona

Epidemiología de las respuestas adversas a losfármacos e intoxicaciones por fármacos

La intoxicación puede ocurrir de muchas maneras, después de exposiciones terapéuticas y no
terapéuticas a fármacos o productos químicos (tabla 4-2).
En Estados Unidos, se estima que 2 millones de pacientes hospitalizados tienen reacciones
adversas graves cada año y alrededor de 100 000 sufren reacciones adversas, fatales a los
medicamentos (Lazarou et al., 1998). El uso de buenos principios de prescripción, como se
describe en el apéndice I y la tabla 4-5, puede ayudar a evitar tales resultados adversos.

Algunas toxicidades de fármacos pueden predecirse basándose en su mecanismo

farmacológico conocido, sin embargo, a menudo el perfil de toxicidad terapéutica de un
fármaco solo se hace evidente durante el periodo

7
posterior a la comercialización. El sistema de notificación de eventos adversos de la FDA se
basa en dos señales para detectar EAM, menos comunes. En primer lugar, la FDA exige a los
fabricantes de fármacos realizar vigilancia poscomercialización de medicamentos recetados y
productos sin receta médica. En segundo lugar, la FDA opera un sistema de información
voluntaria (MedWatch, en http://www.fda.gov/Safety/ MedWatch) disponible tanto para
profesionales de la salud, como para los consumidores.

Los hospitales también pueden apoyar a los comités para investigar los EAM potenciales.
Desafortunadamente, es probable que cualquier conjunto nacional de datos subestime la
morbilidad y mortalidad atribuible a los EAM debido a la falta de notificación y a la dificultad
para identificar el denominador de la exposición total de los pacientes.
La toxicidad farmacológica terapéutica es sólo un subconjunto de la intoxicación. El mal uso y
abuso de los fármacos recetados y las drogas ilícitas son problemas importantes de salud
pública. La incidencia de envenenamiento no iatrogénico no intencional es bimodal, afectando
principalmente, a los niños en sondeo, de 1 a 5 años y ancianos. La sobredosis intencional con
fármacos es más común en la adolescencia y durante la edad adulta. Las sustancias implicadas,
con mayor frecuencia, en exposiciones y muertes humanas se presentan en las tablas 4-3 y 4-
4, respectivamente.

Tabla 4-3 Sustancias involucradas con más frecuencia en el envenenamiento humano

sustancia %%
Analgésicos 11.3
Productos de higiene personal 7.7
Sustancias de limpieza 7.7
Sedantes/hipnóticos/antipsicóticos 5.9
Antidepresivos 4.4
Antihistamínicos 4.0
Medicamentos cardiovasculares 4.0
Cuerpos extra.os/juguetes/diversos 3.9
Pesticidas 3.2

TABLA 4-4 Fármacos asociados al mayor número de pérdidas humanas, por intoxicación
Sedantes/hipnóticos/ antipsicóticos Estimulantes y drogas callejeras
Medicamentos cardiovasculares Alcoholes
Acetaminofén (solo y en combinación) SSRI SSRI
Opiáceos

REDUCCION DE ERRORES DE MEDICACION

Durante la última década, se ha prestado considerable atención a la reducción de los errores
de medicación y los EAM. Los errores de medicación pueden ocurrir en cualquier parte del
proceso de prescripción o uso de medicamentos, mientras que los EAM son lesiones
relacionadas con el uso o no de medicamentos. Se cree que los errores de medicación son de
50 a 100 veces más frecuentes que los EAM (Bates et al., 1995). Los “cinco correctos”
señalados en el cuadro 4-2 pueden servir como correctivos.
En la práctica, lograr una reducción en los errores de medicación implica un escrutinio de los
sistemas involucrados en la prescripción, documentación, transcripción, dispensación,
administración y monitorización de una terapia, como se presenta en el apéndice I. Las buenas
prácticas de uso de medicamentos tienen puntos de verificación obligatoria y redundante,
como tener un farmacéutico, un médico y una enfermera;

8
todos revisan y confirman, antes de la administración del fármaco, que una dosis ordenada de
un medicamento es apropiada para el paciente. Varias estrategias prácticas pueden ayudar a
reducir los errores de medicación en los entornos de atención médica.
Prevencion de intoxicaciones en el hogar
Existen varios contextos a los que puede dirigirse la prevención del envenenamiento. La
depresión y las intenciones suicidas necesitan ser identificadas y tratadas. La exposición a los
peligros en el hogar, al aire libre y en las áreas de trabajo debe reducirse a niveles,
razonablemente, alcanzables. Las estrategias de prevención de la intoxicación pueden
clasificarse como pasivas, no requiriendo ningún cambio de comportamiento por parte del
individuo o activas, aquellas que requieren adaptación sostenida para tener éxito. Las
estrategias de prevención pasivas son las más eficaces. La incidencia de intoxicación enlos
niños ha disminuido, notoriamente, en las últimas cuatro décadas, en gran parte debido al
mejoramiento de la seguridad de los envases de medicamentos, limpiadores de drenaje,
trementina y otros productos químicos domésticos; mayor eficiencia en la formación y la
atención médica y el aumento de la conciencia pública acerca de los potenciales venenos.
Principios del tratamiento ante una intoxicación.
Cuando se espera o se produce una toxicidad, las prioridades del tratamiento
de la intoxicación son:
• Mantener funciones fisiológicas vitales.
• Reducir la absorción y mejorar la eliminación para minimizar la concentración del tóxico.
• Combatir los efectos toxicológicos del tóxico en los sitios receptores (cuadro 4 -3).
Los “cinco correctos” de administración segura de la medicación, evita errores de
medicación: Medicamento correcto, paciente correcto, dosis correcta, ruta correcta, tiempo
adecuado

Identificacion de los patrones clinicos de toxicidad

Un historial médico puede permitir la creación de una lista de medicamentos disponibles o
productos químicos implicados en un evento de intoxicación. A menudo, una observación de
síntomas y signos físicos puede ser la única pista adicional a un diagnóstico de
envenenamiento.
Los grupos de signos y síntomas físicos asociados con síndromes de intoxicación específicos se
conocen como toxidromes (Erickson et al., 2007; Osterhoudt, 2004) (tabla 4-7).
La prueba toxicológica de fármacos en orina es un inmunoensayo dise.ado para detectar
fármacos de abuso comunes, como anfetaminas, barbitúricos, benzodiacepinas, cannabis,
cocaína y opiáceos. Por lo general, la intoxicación aguda con estas sustancias se puede
determinar por razones clínicas, pero los resultados de estos ensayos, con frecuencia no
están disponibles con la suficiente rapidez para guiar la estabilización.
Además, la detección de fármacos o sus metabolitos en un inmuno ensayo de orina no significa
que el fármaco detectado sea responsable de la enfermedad observada por intoxicación.
Cuando la ingestión de acetaminofén o aspirina no puede ser excluida, claramente, a través de
la historia de la exposición, se recomienda la cuantificación sérica de estos fármacos.
Un ECG puede ser útil para detectar bloqueo cardiaco, bloqueador de los canales del Na+, o
bloqueador de los canales del K+, asociados con clases específicas de medicación. Los análisis
de laboratorio adicionales deben adaptarse a la circunstancia individual de la intoxicación.

TABLA 4-5 ■ Recomendaciones para reducir errores en la administración de medicamentos

Corto plazo
• Mantener los sistemas de distribución de dosis unitarias para
medicamentos no emergentes
• Tener preparadas en las farmacias soluciones intravenosas
• Eliminar los medicamentos, inherentemente peligrosos (p. ej., KCl

9
concentrado) de las áreas de atención al paciente
• Desarrollar procedimientos especiales para fármacos de alto riesgo
• Mejorar los recursos de información clínica relacionados con los
medicamentos
• Mejorar la educación de la administración de medicamentos para
los médicos
• Educar a los pacientes sobre el uso seguro y preciso de los
medicamentos
• Mejorar el acceso de los médicos de cabecera a los farmacéuticos
Largo plazo
Implementar salvaguardias basadas en la tecnologia:
• Entrada computarizada de órdenes
• Comprobación computarizada de dosis y alergias
• Seguimiento de medicamentos computarizado
• Uso de códigos de barras o lectores electrónicos para la preparación
y administración de medicamentos
TABLA 4-6 ■ Estrategias y ejemplos de prevención de intoxicacion pasiva
Reducción de la fabricación/venta de fármacos tóxicos
Retirada de la fenformina del mercado farmacéutico estadounidense
Disminución de la cantidad de fármaco en un producto de consumo
Limitación del número de píldoras en un frasco de aspirinas pequeño
Prevenir el acceso al fármaco
Utilización de envases resistentes a los niños
Cambiar la formulación del producto
Eliminar etanol del enjuague bucal

Descontaminación del paciente intoxicado

Las intoxicaciones por exposiciones pueden ser por inhalación, por absorción cutánea o
mucosa, por inyección o por ingestión. El primer paso para prevenir la absorción de tóxico es
detener cualquier exposición continua.
Si es necesario, los ojos y la piel deben lavarse, copiosamente. La desintoxicación
gastrointestinal previene o reduce la absorción de una sustancia después de haber sido
ingerida. Las estrategias para la desintoxicación gastrointestinal son el vaciamiento gástrico, la
adsorción del tóxico, el WBI y el empleo de catárticos. Las mínimas indicaciones para
considerar la desintoxicación gastrointestinal incluyen:
• El tóxico debe ser potencialmente peligroso.
• El tóxico aún no debe haber sido absorbido en el estómago o el intestino,
por lo que debe realizarse inmediatamente después de la ingestión.
• El procedimiento debe realizarse de forma segura y con la técnica adecuada.
El vaciamiento gástrico es recomendado, rara vez (Manoguerra y Cobaugh, 2005), pero la
administración de carbón activado y el desempeño de WBI siguen siendo opciones
terapéuticas. El vaciado gástrico reduce la absorción del fármaco en alrededor de un tercio, en
condiciones óptimas (Academia Americana de Toxicología Clínica, 2004, Tenenbein et al.,
1987) (véase la sección que sigue de jarabe de ipecacuana).
Adsorción
La adsorción de un tóxico se refiere a la fusión de un tóxico con la superficie de otra sustancia,
para que el tóxico esté menos disponible para ser
cuadro 4-3 ■ Estabilizacion inicial del paciente envenenado
La mnemotecnia “ABCDE” de atención de emergencia se aplica al tratamiento de la
intoxicación aguda:
Vía aérea Mantiene la permeabilidad

10
Respiración Mantiene la oxigenación y ventilación adecuadas
Circulación Mantiene la perfusión de los órganos vitales
Discapacidad Evalúa la disfunción del CNS
Si se detecta una discapacidad neurológica, tenga en cuenta:
• Administración de O2 (chequeo de oximetría de pulso)
• Administración de dextrosa (verificar [glucosa] en sangre)
• Administración de naloxona (considerar un ensayo empírico)
• Tiamina (para pacientes adultos que reciben dextrosa)
Exposición Evaluar un “toxindrome”
En casos graves, la intubación endotraqueal, la ventilación mecánica, el soporte farmacológico
de la presión arterial o el soporte circulatorio extracorpóreo, pueden ser necesarios y
apropiados absorbido. La tierra de Fuller se ha sugerido como adsorbente para el paraquat; el
azul de Prusia une el talio y el cesio, y el poliestireno de sodio puede adsorber el litio. El
adsorbente más común, utilizado en el tratamiento de la sobredosis aguda de fármacos, es el
carbón activado.

Carbón activado. El carbón vegetal se crea a través de la pirólisis controlada de materia

orgánica y se activa, a través de vapor o tratamiento químico, lo que aumenta su estructura
interna de poros y su capacidad superficial de adsorción.

La superficie del carbón activado contiene restos de carbono que son capaces de adsorber los
tóxicos. La dosis recomendada es, típicamente, de 0.5-2 g/kg de peso corporal, hasta una dosis
máxima tolerada de alrededor de 75-100 g. Como una estimación aproximada, se espera que 10
g de carbón activado sea suficiente para adsorber 1 g de fármaco. Los alcoholes, corrosivos,
hidrocarburos y metales no son bien adsorbidos por el carbón. Las complicaciones de la terapia
con carbón activado incluyen vómitos, estreñimiento, aspiración pulmonar y muerte. La
administración nasogástrica de carbón vegetal incrementa la incidencia de vómitos (Osterhoudt
et al., 2004) y puede aumentar el riesgo de aspiración pulmonar. El carbón no debe
administrarse a pacientes con sospecha de perforación gastrointestinal o a aquellos a los que se
vaya a realizar endoscopia. El uso de carbón activado en el tratamiento de intoxicaciones ha
disminuido en los últimos 20 a.os a 2.1% de los casos en 2014 (Mowry et al., 2015).
IRRIGACIÓN DE TODO EL INTESTINO
La irrigación de todo el intestino implica la administración enteral de grandes cantidades de
una solución electrolítica isoosmótica de polietilenglicol, de alto peso molecular con el objetivo
de eliminar el tóxico por el recto, antes que pueda ser absorbido. Los candidatos potenciales
para el WBI incluyen:
• Paquetes corporales: personas con paquetes intestinales de drogas ilícitas.
• Pacientes con sobredosis de hierro.
• Pacientes que han ingerido fármacos en presentación de parche.
• Pacientes con sobredosis de fármacos de liberación sostenida o formadores
de bezoares (masas no digeribles).
• La solución de electrolito de polietilenglicol se administra, típicamente, en una tasa de
25-40 mL/kg/h hasta que el efluente rectal esté claro y no aparezcan más residuos del
veneno. Para lograr estos altos niveles de irrigación se puede utilizar un tubo
nasogástrico.
• La irrigación de todo el intestino está contraindicada en casos de obstrucción intestinal
o perforación y se puede complicar por distensión abdominal o aspiración pulmonar.

Catárticos.

11
 • Las dos categorías más comunes de catárticos simples son las sales de Mg2+, tales como
citrato de magnesio y sulfato de magnesio, y los carbohidratos no digeribles, tales como
el sorbitol.
El uso de catárticos simples ha sido abandonado, como estrategia de desintoxicación
gastrointestinal.
• Lavado gástrico. El procedimiento para el lavado gástrico requiere el tubo orogástrico
en el estómago, con el paciente en la postura de decúbito lateral izquierdo, con la
cabeza más baja que los pies. Después de retirar el contenido estomacal, se administra
10-15 mL/kg (hasta 250 mL) de líquido de lavado salino que luego es retirado. Este
proceso continúa hasta que el líquido de lavado aparezca claro.
• Las complicaciones del procedimiento incluyen traumatismo mecánico en el estómago
o el esófago; aspiración pulmonar del contenido estomacal y estimulación del nervio
vago.
• Jarabe de ipecacuana. Los alcaloides cefalina y emetina, en el jarabe de ipecacuana,
actúan como eméticos, debido a un efecto irritante, local, sobre el sistema entérico y
un efecto central sobre el quimiorreceptor postremo de la médula. Sobre la base de la
revisión de las pruebas existentes, la Academia Americana de Pediatría ya no
recomienda el jarabe de ipecacuana como parte de su programa de prevención de
lesiones infantiles; a su vez, la Academia Americana de Toxicología Clínica no indica el
uso rutinario del vaciamiento gástrico en el paciente envenenado. Como resultado, la
ipecacuana se administró en sólo 0.006% de todos los individuos con intoxicaciones en
Estados Unidos en 2014 (Mowry et al., 2015).

Mejorando La Eliminacion De Toxicos

Una vez absorbidos, los efectos deletéreos, toxicodinámicos, pueden ser reducidos a través de
métodos que aceleran su eliminación del cuerpo, como se describe a continuación.
MANIPULACIÓN DEL PH URINARIO: ALCALINIZACIÓN URINARIA
Los fármacos sujetos a depuración renal son excretados en la orina por
filtración glomerular y secreción tubular activa; los compuestos no ionizados pueden ser
reabsorbidos mucho más rápidamente que las moléculas polares ionizadas. Los fármacos de
acidez débil son susceptibles a la “captura de iones” en la orina. La aspirina es un ácido débil
con un pKa = 3.0.
Cuando el pH de la orina aumenta, más salicilato, se encuentra en su forma ionizada en
equilibrio y más se difunde el ácido salicílico en el lumen tubular del riñón.

También se cree que la alcalinización urinaria acelera la eliminación del fenobarbital, la

clorpropamida, el metotrexato y el herbicida clorofenoxi.

La Academia Americana de Toxicología Clínica recomienda la alcalinización de la orina como un

tratamiento de primera línea sólo, y de forma moderada, para casos de envenenamiento grave
por salicilato y que no cumplen con los criterios de hemodiálisis (Proudfoot et al., 2004).
• Para lograr la alcalinización de la orina, 100-150 mEq de bicarbonato de sodio en 1 L de
dextrosa al 5% en agua se administra dos veces, por vía intravenosa, manteniendo los
requerimientos de fluidos y concentrando el efecto.
• La hipocalcemia debe ser tratada; de lo contrario, dificultará los esfuerzos para
alcalinizar la orina debido al intercambio H+-K+ en el riñón.
• La alcalinización de la orina está contraindicada en casos de insuficiencia renal, o
cuando la administración de líquidos puede empeorar el edema pulmonar o la
insuficiencia cardiaca congestiva.
• La acetazolamida no se utiliza para alcalinizar la orina, ya que promueve la acidemia.

12
CARBÓN ACTIVADO CON DOSIS MÚLTIPLES
El carbón activado absorbe los fármacos hacia su superficie y permite su total eliminación.
Las dosis múltiples de carbón activado pueden acelerar la eliminación de la droga absorbida
por dos mecanismos: el carbón puede interrumpir la circulación enterohepática del fármaco
metabolizado, hepáticamente, y excretado en la bilis, y también puede crear un gradiente
de difusión a través de la mucosa GI y provocar un fluido del fármaco, del torrente sanguíneo
hacia el carbón, en el lumen intestinal.
El carbón activado se puede administrar en dosis múltiples 12.5 g/h cada 1, 2, o 4 h (se pueden
emplear peque.as dosis en los niños).
• El carbón mejora la eliminación de muchos fármacos de bajo peso molecular, pequeño
volumen de distribución y eficiente t1/2 de eliminación.
• Se piensa que las dosis múltiples de carbón activado tienen la mayor utilidad potencial
en las sobredosis de carbamazepina, dapsona, fenobarbital, quinina, teofilina y la
adelfa amarilla (Academia Americana de Toxicología Clíni).

EXTRACCIÓN EXTRACORPÓREA DE FÁRMACOS

• El fármaco ideal susceptible de eliminación por hemodiálisis tiene un bajo peso

molecular, un bajo volumen de distribución, una alta solubilidad en agua y un mínimo
enlace proteico.
• La hemo perfusión implica pasar la sangre a través de un cartucho que contiene
partículas adsorbentes.
LAS INTOXICACIONES MÁS COMUNES PARA LOS QUE SE UTILIZA A VECES HEMODIÁLISIS,
INCLUYEN SALICILATO, METANOL, ETILENGLICOL, LITIO, CARBAMAZEPINA Y VALPROATO.
Terapia con antídotos

La terapia con antídotos implica el antagonismo o la inactivación química de un veneno

absorbido.
• Entre los antídotos específicos más comunes están la N-acetil-L-cisteína para el
envenenamiento con acetaminofén; los antagonistas opiáceos para sobredosis de
opioides y los agentes quelantes para el envenenamiento con ciertos metales iones.

La farmacodinámica de un tóxico puede verse alterada por competir en un receptor, como en

el antagonismo proporcionado por la terapia con naloxona en el caso de la sobredosis de
heroína.
• Un antídoto fisiológico puede utilizar un mecanismo para superar los efectos de un
tóxico, como en el uso de glucagón para evitar un receptor β-adrenérgico bloqueado
y aumentar la actividad celular AMP cíclica, en el contexto de una sobredosis de un
antagonista β-adrenérgico.
• Los antivenenos y los agentes quelantes se unen e inactivan a los venenos de forma
directa. La biotransformación de un fármaco también puede ser alterada por un
antídoto, por ejemplo, el fomepizol inhibe la deshidrogenasa del alcohol y detiene la
formación de metabolitos ácidos, tóxicos, de etilenglicol y metanol.

Muchos fármacos utilizados en el cuidado de un paciente intoxicado (anticonvulsivos, agentes

vasoconstrictores, etc.) pueden ser considerados antídotos funcionales no específicos.
El pilar de terapia, para una intoxicación, es el buen apoyo de la vía aérea, la respiración, la
circulación y los procesos metabólicos vitales del paciente envenenado, hasta que el tóxico se
elimina del cuerpo.

13
 CAPITULO 1 –GOODMAN (Seminario 3)
LA INVENCIÓN DE FÁRMACOS Y LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
-Descubrimiento: Hallazgo de algo que ya existe, pero que nadie lo conocía.
-Invención: Originar algo por la aplicación de conocimientos adquiridos.

• Hoy los fármacos útiles rara vez son descubiertos escondidos, esperando ser encontrados.
• El término invención enfatiza el proceso por el cual los fármacos son creados sobre la base
de la experimentación y optimización de propiedades independientes; esto no ocurre por
casualidad.

• Las plantas producen compuestos nocivos para defenderse, compuestos que los animales
han aprendido a evitar y los humanos a conocerlos y explotarlos.

La invención de fármacos se inclinó hacia el uso de la química orgánica sintética, durante los
últimos 150 años, comenzando en la industria de los colorantes.

• Paul Ehrlich postuló la existencia de receptores químicos en los tejidos que fijaban los
colorantes.
• Ehrlich culminó su trabajo con la invención de la Arsfenamina en 1907, patentada
“salvarsán”.

• Éste y otros arsenicales orgánicos se utilizaron para la quimioterapia de la sífilis.

• Domagk demostró que otro colorante, el PRONTOSIL (PRIMERA SULFONAMIDA), fue

eficaz contra las infecciones por estreptococos, iniciándose la era de la quimioterapia
antimicrobiana.
• La colaboración de la farmacología con la química y con la medicina clínica, ha sido el
principal contribuyente al tratamiento eficaz de las enfermedades, desde mediados del
siglo XX.

• Las moléculas pequeñas son la tradición

• La mayoría de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (<500 Da).

Enfoque estratégico habitual para la invención de un fármaco de molécula pequeña

1-identificar una colección de sustancias químicas (“biblioteca”) con las características deseadas.

2-Sintetizar compuestos químicos relacionados a una sustancia que participa en una reacción
biológica de interés (congéneres de sustrato enzimático, para inhibir una reacción enzimática)

Investigación del prototipo en biblioteca de sustancias química

Se basa en el cribado de bibliotecas que contienen cientos de miles o, millones de compuestos,
que se identifican por interactuar con una molécula blanco específico.
• Las moléculas blanco: proteína humana, se obtiene por traducción del gen humano
clonado.
• Los fármacos potenciales que se identifican en el cribado se conocen por reaccionar con la
proteína humana altamente similares (ortólogos) obtenidas del ratón u otras especies.

1
 • Entre las variables consideradas en el cribado se encuentran la “Farmacobilidad” del
blanco y la rigurosidad del cribado en términos de las concentraciones de los compuestos
que se prueban.

FARMACOBILIDAD
• Facilidad con que la función del blanco, puede ser alterada de la manera deseada por una
molécula orgánica pequeña.
Si el blanco de la proteína tiene un sitio de unión bien definido para una molécula pequeña
(catalítico o alostérico), hay excelentes oportunidades para obtener prototipos satisfactorios.
Si el objetivo es emplear una molécula pequeña para imitar o interrumpir la interacción entre dos
proteínas, el desafío es mucho mayor
.
Desde los prototipos hasta las moléculas lideres con potencial terapéutico
• Los prototipos iniciales de cribado, rara vez son fármacos comercializables, tienen
afinidad modesta por el blanco, carecen de la especificidad y de las propiedades
farmacológicas deseadas.
• Los químicos sintetizan derivados de los prototipos: definen la relación estructura-
actividad, optimizan afinidad por el blanco, actividad agonista/antagonista, permeabilidad
en las membranas celulares, absorción, distribución en el cuerpo, metabolismo y efectos
no deseados.

En el pasado, este enfoque fue impulsado por la intuición y por procedimientos de ensayo error.
-En el presente, se toman ventaja de la determinación de una estructura de alta resolución
compatible con un posible fármaco unido a su blanco.
• La cristalografía de rayos X: ofrece información estructural más detallada, si la proteína
blanca se puede cristalizar con el fármaco principal unido a ella.
• Técnicas de modelado molecular y química computacional: la estructura proporciona al
químico, información sobre sustituciones que pueden mejorar la afinidad del fármaco al
blanco.
La RMN del complejo fármaco-receptor: proporcionan información útil, con la ventaja de que el
complejo no necesita ser cristalizado.
El ideal de la estrategia de invención de fármacos: lograr éxito completo en computación:
1) una base de datos con información detallada sobre millones de sustancias químicas.
2) una base de datos con información estructural detallada sobre todas las proteínas humanas.

El enfoque computacional es comparar todas las sustancias químicas sobre la proteína de interés,
para encontrar aquellas sustancias con interacciones de alta afinidad.
• El sueño se vuelve más audaz si adquirimos la capacidad de comparar los compuestos
químicos que se unen al blanco de interés, para descartar los que tienen interacciones
indeseables.
• Queremos predecir las consecuencias funcionales y estructurales de un fármaco que se
une a su blanco, así como todas las propiedades farmacocinéticas relevantes de las
moléculas de interés.
• Los enfoques estratégicos computacionales han sugerido nuevos usos para fármacos
antiguos y explicaciones para fracasos en etapas avanzadas del desarrollo clínico (Xie et
al., 2007, 2009).

2
Blancos de la acción de los fármacos
-Comienza suponiendo que una proteína desempeña un papel esencial en la patogénesis, y la
alteración de la actividad de la proteína sería eficaz contra esa enfermedad.
-De esto surgen preguntas cruciales:
• ¿Puede encontrarse un fármaco que ocasione el efecto deseado en el blanco terapéutico?
• ¿La modulación de la proteína blanco afecta el curso de la enfermedad?
• ¿Este proyecto tiene sentido económicamente?
-El esfuerzo está determinado por el grado de confianza de respuestas a las dos últimas preguntas.
Es el blanco “drugable” (la unión con el fármaco modifica su función)

• La posibilidad de que una molécula de bajo peso molecular modifique un blanco, se basa
en la presencia de un sitio de unión para el fármaco que exhibe afinidad y selectividad
considerables.
• Si el blanco es una enzima o un receptor para un ligando pequeño, se tiene un incentivo.
• Si el blanco está relacionado con otra proteína conocida por tener, por ejemplo, un sitio
de unión para un ligando regulador, se tienen esperanzas.
• Si los ligandos conocidos son péptidos o proteínas grandes con un conjunto extenso de
contactos con su receptor, el desafío es mucho mayor.
• Si el objetivo es interrumpir las interacciones entre dos proteínas, será necesario
encontrar un “punto activo” crucial para la interacción, y dicha región podría no ser
identificada.
• La accesibilidad del fármaco a su blanco también es fundamental.
• Los blancos extracelulares son más fáciles de abordar y sólo los blancos extracelulares son
accesibles a fármacos macromoleculares.

¿Se ha validado el blanco?

Las técnicas de biología molecular ofrecen herramientas para validar posibles blancos a fármacos,
en la medida en que la biología de los sistemas modelos se asemeja a la biología humana.
Se pueden crear modelos de enfermedad en animales o imitar los efectos de la interrupción a
largo plazo o la activación de un proceso biológico dado.
• Si la interrupción del gen que codifica una enzima o receptor tiene efecto benéfico en un
modelo murino válido de una enfermedad humana, el blanco de un fármaco potencial ha
sido validado.
• Las mutaciones en humanos también pueden proporcionar información muy valiosa.
• Las mutaciones con pérdida de la función del gen PCSK9 disminuyen las concentraciones
de colesterol LDL en sangre y reducen el riesgo de infarto de miocardio (Horton et al.,
2009).

Sobre esta base, dos compañías ahora comercializan anticuerpos que inhiben la acción de PCSK9.
• Estos anticuerpos reducen el colesterol LDL en sangre y son aditivos a los efectos de las
estatinas. -Hay estudios a largo plazo para determinar si reduce el riesgo de eventos
cardiovasculares.
El esfuerzo de invención de fármacos es económicamente viable
• La invención de fármacos es costosa y las realidades económicas influyen en la
investigación.

3
 • Las compañías que son propiedad de inversionistas, por lo general no realizan esfuerzos
para enfermedades raras o aquellas que son comunes, en partes económicamente
subdesarrolladas.
Los fondos para crear fármacos destinados a enfermedades raras o que afectan a los países en
desarrollo, provienen de contribuyentes o filántropos ricos.
Investigación preclínica
Al seguir el camino recién descrito se puede producir una molécula de un fármaco potencial.
Se deben considerar todos los aspectos de la molécula: afinidad y selectividad para interaccionar
con el blanco, farmacocinéticas, síntesis a gran escala, propiedades farmacéuticas y seguridad.
Se espera corregir alguna deficiencia obvia, modificando la molécula o su forma de presentación.
Los fármacos potenciales son probados para identificar toxicidad, monitorizando a largo plazo,
la actividad de varios sistemas en dos especies animales: un roedor (ratón) y un no roedor
(conejo).
• También se evalúan: carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva.

El efecto indeseable: ¿se debe al mecanismo, o efecto del fármaco no relacionado con el blanco?, -
Se podría minimizarse con optimización mayor de la molécula.
Antes de llevar a cabo estudios clínicos, el patrocinador debe presentar ante la FDA una aplicación
IND (investigación nuevo fármaco), para tener permiso y usar el fármaco en investigación humana.
El IND describe los fundamentos y evidencia preliminar de la eficacia en sistemas experimentales,
la farmacología, toxicología, química, fabricación, etc., del posible medicamento.
También describe el plan (protocolo) para investigar el fármaco en sujetos humanos.
La FDA tiene 30 días para revisar la solicitud IND, tiempo en el cual la agencia puede desaprobar la
solicitud, solicitar más información o permitir que se realicen las pruebas clínicas iniciales.

Papel de la FDA (Administración de drogas y alimentos)

Garantiza la eficacia y seguridad de: los fármacos humanos, veterinarios, producto biológico,
dispositivo médico, alimentos, cosméticos y producto radiactivo.
Promueve la salud pública: acelera innovaciones que hacen a los medicamentos y alimentos más
efectivos y seguros, ayuda a obtener información científica precisa de medicamentos y alimentos.
La primera legislación de fármacos en USA: Ley Federal de Alimentos y Medicamentos de 1906.
En 1938, la ley fue enmendada, exige estudios de toxicidad, antes que un fármaco sea promovido.
Se tenía que demostrar la seguridad de un fármaco nuevo, no se requería prueba de su eficacia.
En 1962 el Congreso de USA aprobó las enmiendas de Harris-Kefauver: establece el requisito de
presentar pruebas de eficacia y seguridad relativa en términos de relación riesgo-beneficio.
Hoy, la FDA enfrenta un desafío enorme, especialmente cuando se tiene la creencia generalizada de
que su misión no puede lograrse con los recursos asignados por el Congreso.
La realización de estudios clínicos
Los estudios clínicos, están diseñados para adquirir información de propiedades farmacocinéticas
y farmacodinámicas de un fármaco candidato para emplearse en humanos.
Se debe probar eficacia y seguridad adecuado para que un fármaco sea aprobado para su venta.
-El NIH identifica siete principios éticos, antes de que se pueda comenzar un ensayo clínico:
1. Valor social y clínico.
2. Validez científica.
3. Selección adecuada de los sujetos.
4. Consentimiento informado.
5. Relación favorable de riesgo-beneficio.
6. Revisión independiente.

4
7. Respeto por los sujetos potenciales e inscritos (NIH, 2011).

Los estudios clínicos se realizan en cuatro fases:

• Fases I-III: están diseñadas para establecer la seguridad y la eficacia.
• Fase IV: nuevas indicaciones, riesgos, dosis y programas óptimos.

La tabla 1-1 resumen las características importantes de cada fase de los estudios clínicos.
La deserción en cada etapa sucesiva durante un proceso relativamente largo y costoso.
Completado la fase III, el patrocinador solicita a la FDA su aprobación para comercializar.

La solicitud contiene información completa, incluidos los informes sobre casos individuales de
personas que han recibido el medicamento durante las pruebas de fase III.
La solicitud es revisada por especialistas. la FDA puede recurrir a la ayuda de paneles de expertos.
Disposiciones de la PDUFA (1992, renovada/cinco años, 2012): las compañías farmacéuticas
proporcionan parte del presupuesto de la FDA, para agilizar la revisión para la aprobación.
Una vez que se envía una NDA (solicitud) a la FDA, la revisión toma de 6 a 10 meses.
Se llevan a cabo numerosas funciones de revisión: reuniones del comité asesor, enmiendas,
inspecciones de las instalaciones de fabricación y revisiones de los nombres de propiedad.
Antes de que un medicamento sea aprobado, la compañía y la FDA deben acordar el contenido de
la “etiqueta” (prospecto del envase): información oficial para la prescripción.
La etiqueta describe: indicación aprobada para el uso del medicamento, información de la dosis,
reacciones adversas las advertencias y precauciones especiales.
El médico no está obligado a limitarse a la información del prospecto; un médico en puede
legalmente prescribir un medicamento para los propósitos que considere razonables.
Sin embargo, las compañías de seguros y otros, no reembolsarán al paciente el costo de un
medicamento, si se prescribió para una indicación no contenida en la etiqueta.
Además, un médico es vulnerable a litigio, si los efectos adversos son de un uso no aprobado.

Determinación de la “seguridad” y la “efectividad”

Demostrar eficacia a la FDA: requiere “investigaciones adecuadas y bien controladas”.
Dos estudios clínicos repetidos: aleatorios, doble ciego y controlados con placebo.

En un estudio sencillo: una manifestación de enfermedad que es el punto final a valorar, que se
cree predictivo de los resultados clínicos, se mide en grupos tratados con fármacos y placebo.
-Ejemplos: LDL como predictor de IMA, densidad mineral ósea como un predictor de fracturas.
Estudios más estrictos: requerirían demostración de la reducción de la incidencia de infarto de
miocardio en pacientes que toman un fármaco candidato, en comparación con aquellos que
toman un inhibidor de la HMG CoA reductasa (estatina) u otro agente reductor del colesterol LDL.

1-Se supuso que la disminución del colesterol LDL era un punto final sustituto de ezetimiba para
reducir el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, y el medicamento se aprobó.

2-Un ensayo clínico posterior, demostró que la combinación de ezetimiba-estatina no reducía el

grosor de la íntima media de la arteria carótida (una medida más directa de la acumulación de
colesterol subendotelial), en comparación con la estatina sola, a pesar de que la combinación de
ambos fármacos redujo las concentraciones de LDL, más que cualquier fármaco (Kastelein, 2008).
-Los críticos argumentaron: los pacientes en estudio tenían hipercolesterolemia familiar, fueron
tratados con estatinas años y no tenían engrosamiento de la arteria carótida al inicio del estudio.

5
3-Un estudio seguido durante siete años con más de 18 000 pacientes (IMPROVE-IT) vindicó la
decisión de aprobar la ezetimiba (Jarcho y Keaney, 2015).

En combinación con una estatina, el fármaco redujo significativamente la incidencia de infarto de

miocardio y el accidente cerebrovascular en pacientes de alto riesgo.
• Todos los fármacos producen: en alguna dosis, algún efecto indeseable, en algunas
personas.
• Muchos efectos indeseables y graves de los fármacos ocurren quizás sólo una vez en
varios miles de pacientes, por lo que pasan inadvertidos, en el estudio clínico estándar de
fase III.
• En el verdadero espectro y la incidencia de efectos adversos se conocen sólo después de
que un fármaco se lanza a un mercado más amplio y es utilizado por un gran número de
personas: fase IV.

-Estrategias para identificar reacciones adversas después de la comercialización:

1-Estudios de seguimiento o “cohorte” de pacientes que reciben un fármaco en particular.
2-Estudio “casos y controles”: la frecuencia del uso de fármacos en casos de respuestas adversas.
3-El metaanálisis de estudios previos y posteriores a la comercialización.
4-El informe voluntario de eventos adversos: forma efectiva de generar una señal temprana.
-Fuentes de los informes: médicos responsables, administradores de beneficios farmacéuticos,
compañías de seguros, los consumidores, enfermeras, farmacéuticos y estudiantes.
Los comités de farmacia y los comités de control de calidad en el hospital, se encargan de
monitorizar las reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados.
Los formularios para informar se pueden obtener las 24 horas del día llamando al 800- FDA-1088.
Los profesionales de la salud, pueden ponerse en contacto con el fabricante farmacéutico, que está
legalmente obligado a presentar informes ante la FDA

Medicina personalizada
Los inventores de fármacos se esfuerzan por “ajustar” el medicamento al paciente individual.
Este enfoque: requiere conocimiento de la heterogeneidad de la población de pacientes.
Los avances en genética y genómica, dan herramientas para comprender esta heterogeneidad.
La herramienta más eficaz: la capacidad de secuenciar el DNA de forma rápida y económica.
El costo de secuenciar un genoma humano ha disminuido en seis órdenes de magnitud desde el
inicio del siglo XXI, y la velocidad del proceso ha aumentado de modo correspondiente.
Enfoque actual: análisis de enormes cantidades de datos que se obtienen de miles de personas.

Biomarcadores de enfermedad: son complementos de información de la secuencia del DNA.

-Las pruebas: químicas, radiológicas o genéticas son útiles para monitorizar la terapia, predecir el
éxito o el fracaso, anticipar los efectos indeseables del tratamiento o reconocer las variables
farmacocinéticas que pueden requerir ajustes de la dosis o de elección de los medicamentos.
Estas pruebas: ya determinan la elección de los medicamentos para la quimioterapia contra el
cáncer, y la lista de fármacos diseñados específicamente para “alcanzar” un blanco mutado.
Esta información, es útil en la elección de pacientes para estudios clínicos de agentes específicos. -
Reduce costo y tiempo de los estudios, define mejor la población que se beneficia con el fármaco.
Consideraciones acerca de la política pública y críticas sobre la industria farmacéutica
Los fármacos pueden salvar vidas, prolongarlas y mejorar la calidad de vida de las personas.
Sin embargo, en una economía de libre mercado, el acceso a los medicamentos no es equitativo.

6
Hay quienes consideran que los medicamentos son un bien social: argumentan que un derecho
constitucional a la vida debe garantizar el acceso a medicamentos y otros cuidados de salud y
critican a las compañías que se benefician del negocio de fabricar y vender medicamentos.
Hay quienes consideran que son productos de alta tecnología, de una sociedad capitalista: sin un
beneficio económico, no se genera recursos requerido para el desarrollo de fármacos nuevos.
Las compañías farmacéuticas son propiedad de inversionistas, tienen un motivo financiero.
El precio de los medicamentos causa consternación entre consumidores, porque muchos seguros
de salud tratan de controlar los costos al optar por no cubrir ciertos productos “de patentes”.
USA es el único país que no impone controles sobre los precios de los medicamentos y donde el
precio no desempeña ningún papel en el proceso de aprobación de los medicamentos.
Muchos medicamentos de USA cuestan mucho más en USA que en otras partes del mundo.
Los consumidores de USA subsidian los costos de los fármacos para el resto del mundo.
El proceso de desarrollo de fármacos es largo, costoso y arriesgado (figura 1-1 y tabla 1-1).
Los fármacos deben tener un precio para recuperar los costos de la invención y financiar los
esfuerzos de comercialización para introducir nuevos productos a los médicos y pacientes.

Las reducciones drásticas en los precios de medicamentos que limitarían la invención de nuevos
fármacos, reducirían el presupuesto general de atención médica más que en pequeño porcentaje.
¿Los márgenes de ganancia son excesivos para las principales compañías farmacéuticas?
-El sistema de mercado libre en USA ofrece mayores recompensas para campos de trabajo
arriesgados e importantes; las recompensas deben ser mayores para quienes corren el riesgo.
-La industria farmacéutica es claramente una de las empresas de alto riesgo:
• Los costos de llevar productos al mercado son enormes.
• El margen de éxito es bajo.
• Contando el tiempo de desarrollo, la protección efectiva de la patente es una década.
• La regulación es estricta.
• La confiabilidad del producto es grande.
• La competencia es feroz.
-Muchos piensan: los precios de medicamentos deben ser establecidos por su impacto terapéutico
y sus necesidades médicas, que por el libre mercado; hay un movimiento en esta dirección.
-Involucran la medición del valor, y hay muchos elementos en esta ecuación (Schnipper, 2015).
-No existe un enfoque bien aceptado para responder la cuestión del valor.
¿Quién paga?
Los consumidores, las aseguradoras privadas y los programas de seguro públicos.
-Iniciativas de los minoristas y farmacias de pedidos por correo administradas por aseguradores
privados ofrecen incentivos al consumidor para la compra de medicamentos genéricos.
Pero, más de un tercio de los costos de venta minorista en USA se paga con fondos públicos.
La atención médica en USA es más costosa, pero no es demostrablemente mejor, en promedio.
El sistema de USA se queda corto con respecto al acceso a la atención médica.
Propiedad intelectual y patentes
La invención de fármacos da origen a propiedad intelectual, para la protección de patentes.
La protección de patentes de USA es durante 20 años, a partir de que se registra la patente.
El titular de la patente tiene los derechos exclusivos para comercializar y vender el medicamento.
Cuando la patente expira, productos equivalentes (genéricos) no patentados llegan al mercado.
Un producto genérico debe ser: terapéuticamente equivalente al original, contener cantidades
iguales del mismo ingrediente químico activo y alcanzar concentraciones iguales en sangre.
-Estos preparados genéricos se venden más baratos que el medicamento original.

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El prolongado desarrollo de fármacos (más de 10 años), reduce el tiempo de protección de patentes
funcional según lo previsto.
La Ley de Precios de Medicamentos y Restablecimiento de Patentes de 1984, permite a titulares de
patentes solicitar extensión de término de patente, para compensar demoras en comercializar.
No obstante, el nuevo fármaco, sólo tiene 10-12 años de protección de patente.
-La protección de patentes vale poco si se inventa un producto competitivo superior.
Ley Bayh-Dole
La Ley Bayh-Dole de 1980 creó fuerte incentivo a los científicos financiados con fondos federales
en centros médicos académicos, para la invención de fármacos con espíritu emprendedor.
La ley transfirió los derechos de propiedad intelectual a los investigadores y sus respectivas
instituciones (en lugar de al gobierno), con el fin de alentar asociaciones con la industria.
-Este fomento de las colaboraciones de investigación público-privadas ha suscitado inquietudes
sobre los conflictos de intereses de científicos y universidades (Kaiser, 2009).

Biosimilares
El camino para la aprobación de una molécula pequeña sintetizada químicamente, que es idéntica
a un compuesto aprobado y cuya protección por patente ha expirado, es bastante sencillo.
No sucede lo mismo para moléculas grandes, que por lo regular se derivan de un organismo vivo.
-La modificación covalente de proteínas (glicosilación) o diferencias conformacionales pueden
influir en la farmacocinética, farmacodinámica, inmunogenicidad u otras propiedades.
La demostración de la equivalencia terapéutica puede ser un proceso complejo.
-La Ley de Competencia de Precios e Innovación de Productos Biológicos se promulgó como parte
de la Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible en 2010.
La intención era hacer una vía abreviada de licencia para ciertos productos biológicos “similares”.
• Biosimilaridad: producto biológico similar a un producto de referencia, a pesar de pequeñas
diferencias en componentes inactivos y no hay diferencias clínicamente significativas entre
el producto biológico y el producto de referencia en seguridad, pureza y potencia del
producto.
En general, una solicitud de licencia de un biosimilar debe proporcionar datos satisfactorios de
estudios analíticos, estudios en animales y un estudio, o estudios, clínicos.
Esto implica una discusión interminable, y las reglas duras y rápidas parecen poco probables.
Promoción de fármacos
En un mundo ideal: los médicos deberían aprender de la literatura médica todo lo que necesitan
saber sobre los fármacos, y los medicamentos mejores se venderían por sí mismos.
En el mundo real: contamos con publicidad impresa, visitas de vendedores dirigidas a los médicos,
y publicidad directa al consumidor y dirigida al público en general (impresos, radio y televisión).
-Existen 80 000 representantes farmacéuticos de ventas en USA que visitan 800,000 médicos.
El gasto de promoción se aproxima al gasto en investigación y desarrollo, incluso lo excede.
Las compañías farmacéuticas son vulnerables a las críticas, por sus prácticas de comercialización.
Los materiales promocionales no pueden desviarse de la información contenida en la etiqueta.
Debe haber un equilibrio aceptable entre las declaraciones terapéuticas y los efectos indeseables.
Hay médicos que sucumben a las dudas sobre medicamentos, impulsadas por los pacientes.
Los pacientes están condicionados por publicidad y en muchos casos buscarán atención médica,
especialmente para determinadas condiciones que pueden haber estado negando (Avery, 2012).
La principal crítica involucra prácticas utilizadas para influir en el comportamiento del médico.
Los obsequios de valor ahora están prohibidos, pero las cenas donde representantes no
vendedores proporcionan información para prescribir fármacos, están muy extendidas.

8
Se paga a un número de médicos como “consultor” para realizar presentaciones en dichas cenas. -
En 2009, la junta directiva de PhRMA adoptó un Código: prohíbe distribución de artículos no
educativos, prohíbe a los representantes de ventas proporcionar comidas en restaurantes a
profesionales de la salud (excepto cuando un vocero de terceros realiza la presentación).
Consideraciones sobre la injusticia global
El desarrollo de nuevos fármacos es costoso, la inversión privada en innovación farmacéutica se
centra en productos que tendrán mercados lucrativos en países ricos como USA.
Existe preocupación sobre el grado en que las leyes de protección de patentes de USA y Europa han
restringido el acceso a medicamentos que pueden salvar vidas en países en desarrollo.
Para reducir costos, las compañías farmacéuticas prueban sus fármacos experimentales fuera de
USA, en países en desarrollo, hay menos regulación y acceso fácil a un gran número de pacientes.
De acuerdo con el DHHS de USA, ha habido un incremento de 2 000% en los estudios clínicos en el
extranjero de fármacos de USA durante los últimos 25 años.
Cuando estos fármacos obtienen la aprobación de comercialización, los consumidores de los países
donde se realizaron los estudios a menudo no pueden pagarlos.
Esta práctica viola el principio de justicia articulado en el Informe Belmont (1979), que establece:
“la investigación no debe involucrar a personas, que no estén entre beneficiarios de aplicaciones”.
Un argumento en contra es que la realización de estudios clínicos en países en vías de desarrollo
también, a menudo, brinda atención médica necesaria a las poblaciones desatendidas.
Responsabilidad del producto
Leyes de responsabilidad del producto está destinadas a consumidores de productos defectuosos.
Las compañías pueden ser demandadas por errores de diseño, fabricación, práctica promocional
engañosas, violación de requisitos, o por no advertir a los consumidores de los riesgos conocidos.
Las reclamaciones por falta de advertencia (información insuficiente sobre los riesgos) pueden
hacerse contra los fabricantes, incluso cuando el producto ya está aprobado por la FDA.
Los tribunales están encontrando empresas que comercializan medicamentos recetados directo a
consumidores, estos no proporcionan una advertencia adecuada de posibles efectos adversos.
-Los efectos negativos de las demandas de responsabilidad por productos defectuosos, contra las
compañías farmacéuticas, pueden ser considerables:

1-el temor a la demanda de responsabilidad puede hacer que las compañías farmacéuticas sean
demasiado cautelosas con respecto a las pruebas, retrasando así el acceso al fármaco.
2-el costo de fármacos incrementa para los consumidores, cuando las compañías farmacéuticas
aumentan la duración y el número de pruebas que realizan para identificar riesgos, incluso los más
pequeños y cuando las agencias reguladoras incrementan el número de las revisiones regulatorias.
3-los costos por demandas de responsabilidad crean pocos incentivos para el desarrollo de los
medicamentos huérfanos, productos que benefician a un pequeño número de pacientes.
¿Deben las compañías farmacéuticas ser responsables por no advertir, de riesgos, cuando se
siguieron todas las reglas para que el producto fuera probado por la FDA y los efectos indeseables
no se identificaron debido a su rareza u otro factor de confusión?
La única forma de encontrar “todos” los efectos indeseables de un fármaco serían al
comercializarlo y realizar un “estudio clínico” fase IV o estudio observacional.
Esta fricción básica entre el riesgo para los pacientes y el riesgo financiero del desarrollo de
medicamentos no parece que se resuelva, excepto caso por caso, en la Corte.
La aprobación de la etiqueta por la FDA no protege a una compañía de responsabilidad o impide
que los estados individuales impongan regulaciones más estrictas que el gobierno federal.

9
El ritmo de desarrollo de nuevos fármacos
El término en inglés “Me too” (yo también) es usado para describir un producto farmacéutico que,
por lo general, es estructuralmente similar a un medicamento que ya está en el mercado.
En casos, un “me too” es una molécula diferente, desarrollada deliberadamente por una empresa
competidora, para compartir el mercado con los medicamentos existentes en el comercio.
Otros fármacos “me too” son resultado, por casualidad, de numerosas compañías que desarrollan
productos simultáneamente, sin saber qué medicamentos se aprobarán para la venta.

-Hay críticas válidas sobre los fármacos “me too”.

1-un énfasis excesivo en las ganancias puede sofocar la verdadera innovación. De los 487 fármacos
aprobados por la FDA entre 1998 y 2003, la FDA consideró que sólo 67 (14%) eran NME. Entre
1998 y 2011, en promedio, sólo 24 NME fueron aprobados por el CDER de la FDA.
2-algunos fármacos “me too” son más caros que versiones anteriores que buscan reemplazar, lo
que aumenta los costos de la atención médica sin el correspondiente beneficio para los pacientes.
-Sin embargo, para algunos pacientes, estos fármacos pueden tener una mejor eficacia o menos
efectos secundarios o promover el cumplimiento del régimen de tratamiento.
Por ejemplo, el fármaco que se puede tomar una vez al día, en lugar de con mayor frecuencia, es
conveniente y promueve la adherencia al tratamiento.

Algunos fármacos “me toó” añaden un gran valor desde el punto de vista médico y empresarial.
✓ La atorvastatina fue la séptima estatina, se convirtió en el fármaco más vendido en el
mundo. Los críticos argumentan que las compañías farmacéuticas no son innovadoras y no
toman riesgos, que el progreso médico se hace más lento por la cantidad excesiva de los
productos “me toó”. NME, entre alrededor de dos docenas al año, logró la aprobación de
la FDA entre los años 1980 a 2011, con la excepción del aumento de varios NME, años
después de la introducción de PDUFA.

De 1980 a 2010, la inversión en investigación, creció de $2 mil millones a $50 mil millones.
La desconexión entre inversión y los nuevos fármacos aprobados se produjo en el momento que la
química combinatoria estaba floreciendo, el genoma humano se estaba secuenciando, se
desarrollan técnicas de detección altamente automatizadas, y las nuevas técnicas de biología
molecular y genética ofrecían nuevos conocimientos sobre la fisiopatología humana.
En los últimos años, ha habido un modesto aumento en la aprobación de NME (inhibidores de varias
proteínas cinasas) y de nuevos productos biológicos (numerosos anticuerpos terapéuticos).
Existen argumentos sólidos de que el desarrollo de fármacos mucho más específicos e
individualizados, basados en una nueva generación de técnicas de diagnóstico molecular y una
mejor comprensión de la enfermedad en pacientes individuales, mejorará tanto la atención médica
como la supervivencia de las compañías farmacéuticas.
Muchos de los avances en genética y biología molecular aún son recientes, particularmente cuando
se miden en el marco de tiempo requerido para el desarrollo de fármacos.
Se espera que la medicina molecular sostenga el desarrollo de los tratamientos farmacológicos más
eficaces y más específicos para un espectro cada vez más amplio de enfermedades humanas.

10
(Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas)

11
 Goodman & Gilman – 13ª edicion
Cpitulo 6: Metabolismo de las drogas

-Xenobiotico: sustancia química extraña a un organismo biológico.

Los humanos entran en contacto con xenobióticos por: la dieta y contaminantes ambientales.
Las plantas son fuente de xenobióticos en la dieta: fitoalexinas que protegen a plantas de depredadores.
Los animales deben ser capaces de metabolizar y eliminar dichos químicos para consumir vegetación.
La capacidad de metabolizar sustancias químicas inusuales en plantas y otras fuentes de alimentos:
es fundamental para la adaptación a un entorno cambiante y la supervivencia de los animales.
En los animales han evolucionado múltiples enzimas para metabolizar los xenobioticos.
Los humanos, han desarrollado un medio para eliminar xenobióticos, para que no se acumulen y dañen.
Las diferencias dietéticas entre especies, explicaria la marcada variación de las enzimas antixenobióticos.
Muchos productos endógenos son destoxificados por las enzimas metabolizadoras de xenobióticos.
Las drogas son xenobióticos, y la capacidad de metabolizar y eliminar fármacos implica las mismas vías
enzimáticas y sistemas de transporte para el metabolismo normal de componentes de la dieta.
Muchas drogas se derivan de los productos químicos que se encuentran en las plantas, algunos de los
cuales han sido utilizados en la medicina tradicional, durante miles de años.
La capacidad de metabolizar xenobióticos, demora el desarrollo de fármaco y hace más costoso, por:
diferencias entre especies en la expresión de enzimas que metabolizan fármacos y limitan la utilidad de
modelos animales para predecir los efectos de los fármacos en los humanos,
• variaciones interindividuales, en la capacidad de los humanos para metabolizar las drogas,
• interacciones medicamentosas que implican las enzimas metabolizadoras de xenobióticos,
• activación metabólica de productos químicos, en derivados tóxicos y carcinogénicos.
La mayoría de xenobióticos en humanos, provienen de fuentes que incluyen: contaminación ambiental,
aditivos para alimentos, productos cosméticos, agroquímicos, alimentos procesados y fármacos.

La mayoría de los xenobióticos son sustancias químicas lipofílicas que, en ausencia de metabolismo, no
se eliminarían de manera eficiente y se acumularían en el cuerpo, lo que podría resultar en toxicidad.

Los xenobióticos están sujetos a múltiples vías enzimáticas: fase 1 de oxidación y fase 2 de conjugacion.
El metabolismo sirve para convertir: estos productos químicos HIDROFÓBICOS, en derivados más
hidrófilos.

Muchos medicamentos son hidrofóbicos, lo que permite la difusión a través de la membrana célular.
Con algunos compuestos, los transportadores en la membrana plasmática facilitan la entrada.
La hidrofobicidad hace que los fármacos sean difíciles de eliminar y se acumulan en la grasa y membrana.
Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos los convierten, en derivados más hidrófilos, se eliminan con
facilidad a través de la excreción en los compartimentos acuosos de los tejidos y, al final, en la orina.
El metabolismo de un fármaco puede comenzar antes de que sea absorbido: las bacterias intestinales
representan la primera fase metabólica entre medicamentos administrados por vía oral y el cuerpo.
El microbioma GI puede metabolizar xenobióticos: las diferencias individuales en la composición de la
flora intestinal podrían influir en la acción del fármaco y contribuir a las diferencias en la respuesta.
-Las oscilaciones diurnas en las bacterias GI y su capacidad metabólica, superpuestas a las oscilaciones
del gen del reloj del anfitrión, parecen afectar la disposición y el efecto del fármaco (FitzGerald, 2015).
El proceso del metabolismo de los medicamentos que conduce a la eliminación de sustancias, también
juega un papel importante en la disminución de la actividad biológica de un medicamento.

1
El metabolismo por los CYP de fase 1, seguidos por las enzimas UGT de fase 2, produce un metabolito de
alta solubilidad en agua que es eliminado con facilidad del cuerpo.

El metabolismo también termina la actividad biológica de la droga.

Los conjugados son por lo general hidrofílicos, la eliminación a través de la bilis o la orina depende de
las acciones de muchos transportadores de eflujo para facilitar el paso transmembrana.

Las mismas enzimas metabolizadoras de xenobióticos pueden convertir ciertos productos químicos en
metabolitos, muy reactivos, tóxicos y cancerígenos.
Ocurre cuando forma un intermediario inestable con reactividad hacia otros compuestos célular.
Los metabolitos de los xenobióticos pueden ser ELECTROFÍLICOS que reaccionan con macromoléculas
celulares NUCLEOFÍLICAS como el DNA, RNA y la proteína.
La reacción de estos electrófilos con el DNA, a veces puede provocar cáncer a través de la mutación de
genes, como los oncogenes o los genes supresores de tumores.

Se cree que la mayor parte de los cánceres humanos se deben a la exposición a carcinógenos químicos.
Este potencial carcinogénico, hace que la prueba de seguridad a fármacos sea de vital importancia.
La prueba del potencial carcinogénica es crucial para fármacos de enfermedades crónicas. Cada especie ha
desarrollado una combinación única de enzimas metabolizadoras de xenobióticos, no se puede usar sólo
modelos roedores para probar la seguridad de nuevos candidatos a fármacos. Sin embargo, pruebas en
modelos de roedores en general pueden identificar carcinógenos potenciales. No hay instancias de drogas
que resulten negativos en roedores, pero causen cáncer en humanos. Muchos medicamentos contra el
cáncer citotóxico tienen potencial para causar cáncer; y este riesgo se minimiza con su uso agudo, en lugar
de crónico, en la terapia contra el cáncer.

Las fases del metabolismo de los medicamentos

• reacciones de fase 1, que incluyen oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas.
• reacciones de fase 2, en las que las enzimas catalizan la conjugación del sustrato.
Las enzimas de la fase 1

Las reacciones de oxidación de la fase 1: son por CYP, FMO (superfamilias, multiples genes) y EH.
Conducen a introducción de lo que se denomina grupos funcionales: como -OH, -COOH, -SH, -O- o NH2.
La adición de grupos funcionales puede alterar, de forma dramática, sus propiedades biológicas.
Las reacciones originadas por las enzimas de fase 1, por lo general llevan a la inactivación de un fármaco. -
En ciertos casos, la hidrólisis de un enlace éster o amida, resulta en la bioactivación de un fármaco.
-Los fármacos inactivos que se metabolizan a uno activo, se denominan profármacos (Huttenen 2011).

LAS ENZIMAS DE FASE 2

Producen un metabolito con solubilidad mejorada en agua y facilitan la eliminación del fármaco.
Las reacciones de conjugación de la fase 2: son por familias de conjugación, GST, UGT, SULT, NAT y MT.-
Estas reacciones de conjugación requieren sustrato tenga átomos de oxígeno (grupos hidroxilo o
epóxido), nitrógeno y azufre que sirven como sitios aceptores para un resto hidrofílico, como glutatión,
ácido glucurónico, sulfato, grupo acetilo, que es conjugado a un sitio aceptor en la molécula.

2
 Enzimas metabolizadoras de xenobióticos
Enzimas
Enzimas de fase 1 (CYP, FMO, EH)
Citocromo P450 (P450 o CYP)
Monooxigenasas que contienen
flavina (FMO)
Hidrolasas de epóxido (EH)
“Transferasas” fase 2
Sulfotransferasas (SULT)
UDP-glucuronosiltransferasas
(UGT)
Glutatión-S-transferasas (GST)
N-acetiltransferasas (NAT)
Metiltransferasas (MT)
Otras enzimas
Deshidrogenasas de alcohol
Deshidrogenasas de aldehído
Oxidorreductasa de NADPH-
quinona (NQO)
Reacciones
Oxidación C y O,
desalquilación, otros
Oxidación de N, S y P
Hidrólisis de epóxidos
Adición de sulfato
Adición de ácido
glucurónico
Adición de glutatión
Adición de grupo acetilo
Adición de grupo metilo
Reducción de alcoholes
Reducción de aldehídos
Reducción de quinonas

SITIOS DEL METABOLISMO DE LOS MEDICAMENTOS

Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con
los mayores niveles localizados en el tracto GI (hígado, intestino delgado y grueso).

El intestino delgado juega un papel crucial en el metabolismo de los medicamentos.

Los fármacos por vía oral están expuestos primero a la flora GI, que puede metabolizar algunas drogas.

Durante la absorción, los fármacos se exponen a las enzimas metabolizadoras de los xenobióticos en las
células epiteliales del tracto GI, que constituye el sitio inicial del metabolismo de los medicamentos.
-Absorbidas, las drogas ingresan a la circulación portal y son trasladadas al hígado, donde pueden ser
metabolizadas en extensión (“efecto de primer paso”).

El hígado es la principal “cámara de compensación metabólica” tanto para productos químicos

endógenos (colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos y proteínas) como xenobióticos.
-Una porción del fármaco activo escapa al metabolismo en el tracto gastrointestinal y el hígado, los pases
posteriores, a través del hígado, dan un mayor metabolismo del fármaco original, hasta que se elimina.

Los fármacos que se metabolizan mal, permanecen en el cuerpo por periodos más largos, muestran vidas
medias de eliminación más prolongadas que los medicamentos que se metabolizan con rapidez.

Durante el desarrollo del fármaco, se busca un perfil farmacocinético favorable, en el que se eliminen, a lo
largo de las 24 horas posteriores a la administración, lo que permite el uso de dosis única diaria.
Si un compuesto con una eficacia favorable no puede modificarse para mejorar su perfil farmacocinético,
se debe utilizar una dosificación de dos veces al día o incluso tres veces al día.

3
Otros órganos que contienen importantes enzimas metabolizadoras de xenobióticos: mucosa nasal y
pulmón, que desempeñan un papel relevante en metabolismo de drogas que se administran en aerosol.

Estos tejidos también son la primera línea de contacto con los productos químicos peligrosos, del aire.
Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos se localizan en las membranas intracelulares y el citosol.
Los CYP, FMO y EH de fase 1 y algunas de fase 2, (UGT), están en el retículo endoplasmático de la célula.
Esta red tiene un lumen interno que es, distinto del resto de los componentes citosólicos de la célula y
tiene conexiones con la membrana plasmática y la envoltura nuclear. Las moléculas hidrófobas entran en
la célula y se incrustan en la bicapa lipídica, entran en contacto directo con las enzimas de fase 1.

Una vez oxidados, los fármacos pueden conjugarse, directamente, con las UGT (retículo endoplasmático)
o mediante las transferasas citosólicas, como GST y SULT.
Los conjugados de glucurónido deben ser transportados fuera del retículo endoplasmático.
Los metabolitos se transportan a través de la membrana plasmática y al torrente sanguíneo, luego se
transportan al hígado y a la bilis a través del canalículo biliar, desde donde se depositan en el intestino.
Reacciones de fase 1

CYP (citocromo P450): enzimas con molécula hemo unida no covalente, a la cadena polipeptídica. Muchas
enzimas que usan O2 como sustrato para sus reacciones, contienen hemo.

El hemo contiene un átomo de hierro en una jaula de hidrocarburos que funciona para unir el O2 en el
sitio activo del CYP, como parte del ciclo catalítico de estas enzimas.

Los CYP usan O2 más H+, del NADPH reducido por el cofactor, para la oxidación de los sustratos. El H+ se
suministra a través de la enzima oxidorreductasa NADPH-CYP.

El metabolismo de un sustrato por un CYP consume una molécula de O2 y produce un sustrato oxidado y
una molécula de H2O como subproducto. La mayoría de los CYP, en dependiendo del sustrato, la reacción
se “desacopla”, y el consumo de O2 es mayor que la generación de sustrato metabolizado, produciendo:
oxígeno activado u O2–.

El O2–, por lo general, es convertido en agua por la enzima SUPEROXIDO DISMUTASA.

Cuando se eleva, el O2–, llamado especie de oxígeno reactivo (ROS), puede causar estrés oxidativo que es
perjudicial para la fisiología celular y se asocia con enfermedades como la cirrosis hepática.

Reacciones llevadas a cabo por los CYP de mamíferos: la N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación
aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenación.

Se han identificado más de 50 CYP individuales en humanos.

Los CYP están involucrados en:
1-Metabolismo de los productos químicos dietéticos y xenobióticos.
2- síntesis endógena de esteroides y moléculas de señalización de ácidos grasos.
Los CYP también participan en la producción de ácidos biliares, a partir del colesterol.
Los CYP que catalizan síntesis de esteroides y ácidos biliares tienen preferencia por sustratos específicos.

4
El CYP que produce estrógeno a partir de testosterona, CYP19 (aromatasa), sólo metaboliza
testosterona o androstenediona Y NO METABOLIZA XENOBIÓTICOS.

Se han desarrollado inhibidores específicos de la aromatasa, como el anastrozol, para su uso en el

tratamiento de tumores dependientes de estrógenos.

La síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol se produce en hígado, donde, después de la oxidación
catalizada por CYP, los ácidos biliares se conjugan con aminoácidos y se transportan a la vesícula biliar.

Los ácidos biliares son emulsionantes que facilitan la eliminación de los fármacos conjugados del hígado.
Más del 90% de ácidos biliares son reabsorbidos por el intestino y transportados, a los hepatocitos.

LOS CYP BIOSINTÉTICOS CON ESTEROIDES, los CYP implicados en la producción de ácidos biliares tienen
requisitos estrictos de sustrato y no participan en el metabolismo xenobiótico o de los fármacos.

Los CYP que llevan a cabo el metabolismo xenobiótico tienen una capacidad enorme para metabolizar una
gran cantidad de productos químicos, diversos en su estructura. Se debe a las múltiples formas de CYP y
capacidad de un CYP para metabolizar muchos productos.

• También hay una especificidad de sustrato superpuesta, significativa, entre los CYP.
• Un solo compuesto puede ser metabolizado, aunque a diferentes tasas, por distintos CYP.
• Los CYP pueden metabolizar un solo compuesto en diferentes posiciones en la molécula.
• A diferencia de las enzimas corporales que llevan a cabo reacciones altamente específicas, en las
que hay un único sustrato y uno o más productos, o dos sustratos simultáneos, los CYP se
consideran promiscuos por su capacidad para unir y metabolizar múltiples sustratos.

Esta propiedad, debido a los sitios grandes y fluidos de unión al sustrato en el CYP, sacrifica las tasas de
renovación metabólica: los CYP metabolizan los sustratos a una fracción de la tasa de las enzimas más
típicas, involucradas en el metabolismo intermediario y la transferencia mitocondrial de electrones.

Como resultado de esto por lo general: los medicamentos tienen vidas medias en el orden de 3-30 h,
mientras que los compuestos endógenos tienen vidas medias en el rango de segundos o minutos.

Aunque los CYP tienen tasas catalíticas lentas, sus actividades son suficientes para metabolizar fármacos
que se administran en altas concentraciones, en el cuerpo.
• Esta característica inusual, de especificidades de sustrato, superpuestas, extensas, que tienen los
CYP es una de las razones subyacentes del predominio de interacciones medicamentosas.
• Dos medicamentos metabolizados por un mismo CYP, compiten por la unión al sitio activo de la
enzima.
Esto puede inhibir el metabolismo de uno o ambos fármacos y conducir a niveles plasmáticos elevados.
Si existe un índice terapéutico estrecho para los medicamentos, los niveles séricos elevados pueden
provocar toxicidades indeseadas. Las interacciones medicamentosas se encuentran entre las principales
causas de las ADR.

5
6
El nombramiento de los CYP
Los CYP, que metabolizan a los medicamentos terapéuticos, se estudian, de manera más activa.
La secuenciación del genoma ha revelado 102 genes CYP y 88 pseudogenes en los ratones.

Se presume en los humanos, la existencia de 57 genes y 58 pseudogenes funcionales.

Estos genes están agrupados, en base a la similitud de secuencia de los aminoácidos, en una superfamilia
compuesta por familias y subfamilias, con una creciente similitud de secuencia.

Los CYP se nombran con: un número que designa a la familia, una letra que denota la subfamilia y otro
número que designa la forma CYP (gen).

• Por tanto, CYP3A4 es la familia 3, la subfamilia A y el gen número 4.

• Un pequeño número de CYP metaboliza la mayoría de las drogas
• Un número limitado de CYP (15 en humanos) de las familias 1, 2 y 3 metabolisan xenobiótico.

Un CYP puede metabolizar grandes cantidades de sustancias de la: dieta, medio ambiente y farmacos.

• Humanos: 12 CYP (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5) son
importantes.
• Los CYP más activos en el metabolismo de fármacos son de las subfamilias CYP2C, CYP2D Y
CYP3A.

El CYP3A4, participa en metabolismo de más del 50% de medicamentos utilizados clínicamente.

• Las CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B y CYP2E no tienen participación en el metabolismo de

fármacos, pero catalizan la activación de protoxinas y procarcinógenos a sus metabolitos
reactivos finales.
• EL HÍGADO TIENE MAYOR ABUNDANCIA DE CYP ANTIXENOBIÓTICOS: metabolismo de primer
paso de los fármacos.

También se expresan en tracto GI y en cantidades menores en pulmón, riñón e incluso en el SNC.

Existen grandes diferencias en los niveles de expresión de cada CYP, entre los individuos evaluados
mediante estudios farmacológicos clínicos y el análisis de expresión en muestras de hígado humano.
• Esta variabilidad interindividual se debe a polimorfismos genéticos y diferencias en la regulación
génica.
• Varios genes CYP humanos, incluidos los CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, muestran
polimorfismos.
Interacciones medicamentosas
Las diferencias en tasa del metabolismo de un fármaco pueden deberse a interacciones medicamentosas.
Esto ocurre cuando dos fármacos se administran en conjunto y son metabolizados por la misma enzima.
Como la mayor parte de estas interacciones medicamentosas se deben a CYP, determinar la identidad del
CYP que metaboliza un fármaco y evitar coadministración de los metabolizados por la misma enzima.
Algunos medicamentos también pueden inhibir los CYP de ser sustratos para un CYP.

7
 • Ejemplo: ketoconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y su administración con los inhibidores
de la proteasa viral antiHIV, reduce la eliminación, aumenta su concentración plasmática y riesgo
de toxicidad.
• Algunas drogas son inductores de CYP y no sólo pueden aumentar sus propias tasas de
metabolismo, sino que también pueden inducir el metabolismo de otras drogas administradas en
su conjunto.
• Las hormonas esteroides y productos herbales, pueden aumentar los niveles hepáticos de
CYP3A4, lo que incrementa el metabolismo de muchos medicamentos administrados por vía oral.
• Inhibidores e inductores de CYP están presentes en los alimentos, influyendo en la toxicidad o
eficacia.
• Para la mayoría de los medicamentos, la información descriptiva que se presenta en el prospecto
enumera el CYP que la metaboliza y el potencial de interacciones medicamentosas.
• El polimorfismo de CYP2D6 ha llevado a retirada del mercado de varios fármacos utilizados
clínicamente y al uso prudente, de otros que son sustratos conocidos de CYP2D6.

Monooxigenasas que contienen flavina

Las FMO son otra superfamilia de enzimas de fase 1, implicadas en el metabolismo de los fármacos.
Se expresan en niveles elevados en el hígado y se unen al retículo endoplasmático, un sitio que favorece
la interacción y el metabolismo de los sustratos de fármacos hidrófobos.

Hay seis familias de FMO, y la FMO3 es la que más abunda en el hígado.

• La FMO3 puede metabolizar: nicotina, antagonistas del receptor H2, antipsicóticos y
antieméticos.
• El N-óxido de trimetilamina (TMAO) se produce hasta 15% en peso, en animales marinos.
• En humanos, la FMO3 metaboliza el TMAO a TMA, una deficiencia genética de FMO3 causa el
síndrome del olor a pescado, en el cual el TMAO, no metabolizado, se acumula y origina un olor a
pescado.
• Las FMO son contribuidores menores del metabolismo de farmacos y producen metabolitos
benignos.
• Las FMO no se inhiben, fácilmente, y no son inducidas por receptores xenobióticos; a diferencia
de los CYP, no se esperaría que las FMO estuvieran implicadas en las interacciones
medicamentosas.
• Es posible que las FMO sean importantes en el desarrollo de nuevos medicamentos.

Un fármaco candidato podría diseñarse mediante la introducción de un sitio para la oxidación de FMO,
con el conocimiento de que el metabolismo seleccionado y las propiedades farmacocinéticas podrían
calcularse, con precisión, para obtener una eficacia biológica, basada en los medicamentos.
Enzimas hidrolíticas
Dos formas de EH llevan a cabo la hidrólisis de epóxidos, la mayoría de los cuales son producidos por CYP.

El sEH se expresa en el citosol, y el mEH se localiza en la membrana del retículo endoplasmático.

Los epóxidos son electrófilos muy reactivos que se pueden unir a los nucleófilos celulares de las proteínas,
el RNA y el DNA, dando como resultado la toxicidad y la transformación de las células.
Los EH participan en la desactivación de metabolitos, en potencia tóxicos, generados por los CYP.

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La inhibición de mEH puede causar una elevación en las concentraciones plasmáticas del metabolito
activo, con los consiguientes efectos secundarios: El anticonvulsivo valproato inhiben el mEH, dando
como resultado interacciones medicamentosas, significativas en lo clínico, con la carbamazepina.

Esto ha conducido a esfuerzos encaminados a desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos, como

gabapentina y levetiracetam, que son metabolizados por CYP y no por EH.

El sEH complementa el mEH en selectividad del sustrato: con el mEH, degradando los epóxidos en
sistemas cíclicos y el sEH presentando Vm alto y un Km bajo, para los epóxidos de ácidos grasos.

Los epóxidos de ácidos grasos son mediadores químicos en CYP, de la cascada de ácido araquidónico.

Los epóxidos del ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico reducen la inflamación, la hipertensión
y el dolor, se degradan por el sEH a dioles vecinales, por lo general menos activos en su biología.

Por tanto, al inhibir el sEH se pueden obtener efectos biológicos dramáticos.

• Las carboxilesterasas comprenden una superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis de

productos químicos que contienen ésteres y amidas.
Estas enzimas se encuentran tanto en el retículo endoplasmático como en el citosol de muchos tipos de
células y están involucradas en la desintoxicación o la activación metabólica de diversos fármacos, tóxicos
ambientales y carcinógenos.
• Las carboxilesterasas también catalizan la activación de profármacos en sus respectivos ácidos
libres.

Reacciones de fase 2: enzimas de conjugación

Hay un gran número de enzimas de conjugación de fase 2, todas las cuales se consideran de naturaleza
sintética porque dan como resultado la formación de metabolitos con masa molecular incrementada.
-Las reacciones de fase 2 terminan la actividad biológica del fármaco, aunque hay excepciones.

Dos de las reacciones de fase 2: la glucuronidación y la sulfatación, dan como resultado la formación de
metabolitos con un aumento significativo de los coeficientes de partición agua-lípido.

La sulfatación y la acetilación, generalmente, terminan la actividad biológica de las drogas.

• La hidrofilia mejorada facilita transporte de metabolitos a compartimentos acuosos de célula y el
cuerpo.
• Los grupos funcionales reactivos, son generados por los CYP de fase 1, aunque hay fármacos para
los que la glucuronidación y la sulfatación se producen, de manera directa, sin un metabolismo
oxidativo previo.
Todas las reacciones de la fase 2 se producen en el citosol de la célula, con la excepción de la
glucuronidación, que se localiza en el lado luminal del retículo endoplasmático.
• Las tasas cataliticas de las reacciones de fase 2 son, significativamente, mas rapidas que las de los
CYP.
• Por conjugación rápida y aumento de la hidrofilia del fármaco, entonces se considera que las
reacciones de la fase 2 aseguran la eliminación y la desintoxicación eficientes de la mayoría de las
drogas.
9
Glucuronidación
Catalizan la transferencia de ácido glucurónico del cofactor UDP-GA, a un sustrato para formar ácidos β-
d-glucopiranosidurónicos (glucurónidos), metabolitos sensibles a la escisión por β-glucuronidasa.

Los glucurónidos se pueden formar a través de: hidroxilo alcohólicos y fenólicos; restos carboxilo,
sulfurilo y carbonilo y aminas primarias, secundarias y terciarias.

La diversidad estructural de los medicamentos, que se procesan a través de la glucuronidación, aseguran

que la mayoría de los agentes terapéuticos, clínicamente eficaces, sean excretados como glucurónidos.

Las UGT se expresan de forma muy coordinada, específica de los tejidos y, a menudo, inducible, con la
mayor concentración en el tracto GI y el hígado.

• Por peso de tejido, hay un mayor número y una mayor concentración de las UGT en el intestino
delgado, en comparación con el hígado, por lo que el metabolismo de primer paso eficiente,
desempeña un papel en la predicción de la biodisponibilidad de muchos medicamentos,
administrados por vía oral.

La formación de glucurónidos y su mayor polaridad pueden dar lugar a su paso, a la circulación, de la cual
se excretan en la orina.

De manera alternativa, a medida que los xenobióticos ingresan al hígado y son absorbidos por los
hepatocitos, la formación de glucurónidos proporciona sustratos para la transportación activa hacia los
canalículos biliares y la excreción final, con los componentes de la bilis.
• Muchos glucurónidos que se excretan en la bilis y se convierten en sustratos para la β-
glucuronidasa microbiana, en intestino grueso, resultando la formación de ácido glucurónico libre
y el sustrato inicial.
En dependencia de su solubilidad, el glucurónido o el sustrato original pueden ser reabsorbidos por
difusión pasiva o, por transportadores apicales en el colon y reingresar a la circulación sistémica.

Este proceso, llamado recirculación enterohepatica, puede prolongar la vida media de un xenobiótico
que se conjuga en el hígado, porque la excreción final del compuesto se retrasa.

Hay 19 genes humanos que codifican las proteínas UGT.

• Nueve están codificados por el locus UGT1A, en 2q37 (1A1, 1A3, 1A4, 1A5, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9 y
1A10).
• Otros 10 están en genes UGT2 en 4q13.2 (2B17, 2B15, 2B10, 2A3, 2B7, 2B11, 2B2, 2B4, 2A1, 2A2 y
2A3).
• Las principales UGT del metabolismo de fármacos son UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 y 2B7.

Aunque ambas familias de proteínas están asociadas con el metabolismo de fármacos y xenobióticos, al
parecer, la familia UGT2 tiene una mayor especificidad para la glucuronidación de sustancias endógenas.

La UGT1A1 asume un papel importante en el metabolismo de los fármacos porque la glucuronidación de

la bilirrubina, por la UGT1A1, garantiza la eliminación eficaz de la bilirrubina, y esta tasa puede verse
afectada, tanto por la variación genética como por la competencia de los sustratos (drogas).
La actividad UGT reducida, por mutaciones alélicas en exones 2 a 5, afecta a todas las proteínas UGT1A.
Las mutaciones inactivantes, en exón 1 conducen a la glucuronidación reducida, sólo UGT1A afectada.
10
Se han identificado más de 100 variantes alélicas dirigidas a las regiones divergentes del exón 1, muchas
de las cuales dan como resultado una reducción en la actividad de la UGT.
• La bilirrubina es degradación del hemo: 80% procede de la hemoglobina y 20% de otras
Hemoproteínas.
• La bilirrubina es hidrofóbica, se asocia con la albúmina sérica y debe metabolizarse aún más
mediante la glucuronidación para garantizar su eliminación.

• La incapacidad de metabolizar la bilirrubina, de manera eficiente mediante la glucuronidación,

conduce a niveles séricos elevados y un síntoma clínico llamado hiperbilirrubinemia o ictericia.

El gen UGT1A1 es el único gen asociado con el metabolismo xenobiótico que es esencial para la vida,
porque la eliminación diaria de la bilirrubina sérica es una necesidad absoluta.
-Las variantes alélicas asociadas con otros genes metabolizadores de xenobióticos pueden realzar la
enfermedad y toxicidad asociada con uso de fármacos, pero muestran pocos o ningún efecto fenotípico.

Sulfatación
-Las SULT, conjugan el sulfato de PAPS a hidroxilo y grupos amino de compuestos aromáticos y alifáticos.
-En humanos se han identificado 13 isoformas SULT en las familias:
SULT1 (SULT1A1, SULT1A2, SULT1A3 / 4, SULT1B1, SULT1C2, SULT1C3, SULT1C4, SULT1E1)
SULT2 (SULT2A1, SULT2B1a, SULT- 2B1b)
SULT4 (SULT4A1)
SULT6 (SULT6A1).

• La SULT2B1b: es una forma predominante expresada en la piel, que realiza la catálisis del
colesterol.
• Sulfato de colesterol: metabolito esencial para diferenciación de queratinocitos y el desarrollo de
la piel.
• La SULT2A1: en glándula suprarrenal fetal, produce sulfato de dehidroepiandrosterona que se
requieren para la biosíntesis de estrógenos placentarios, durante la segunda mitad del embarazo.

Las SULT 1A3 y 1A4: para catecolaminas, los estrógenos (17β-estradiol) son sulfatados por SULT1E1.

Los miembros de la familia SULT1 son las principales isoformas involucradas en el metabolismo
xenobiótico, siendo la SULT1A1 la más importante en el hígado, en lo cuantitativo y cualitativo.

• La SULT1A1 muestra una gran diversidad en su capacidad para catalizar la sulfatación de una
amplia gama de xenobióticos, en su estructura heterogéneos con alta afinidad.

• La SULT1E cataliza la sulfatación de esteroides endógenos y exógenos y se localiza en el hígado y

en tejidos sensibles a las hormonas, como los testículos, las mamas, la glándula suprarrenal y la
placenta.

• Las SULT1A3/4 y SULT1B1 son en lo particular abundantes en el tracto gastrointestinal superior.

La conjugación de fármacos se considera, en principio, como un paso de desintoxicación, lo que garantiza
que los metabolitos entren en los compartimentos acuosos del cuerpo y sean blanco de la eliminación.
El metabolismo del fármaco por sulfatación, conduce a la generación de metabolitos, químicamente
reactivos en los que el sulfato elimina electrones y origina la formación de un catión electrófilo.
11
Es importante comprender si se pueden establecer vínculos genéticos asociando los polimorfismos SULT
humanos conocidos, con cánceres que se cree que se originan a partir de fuentes ambientales.

El conocimiento de la estructura, las actividades, la regulación y los polimorfismos de la superfamilia SULT

ayudarán a comprender los vínculos existentes entre la sulfatación y la susceptibilidad al cáncer.
Conjugación del glutatión

Las GST catalizan transferencia de glutatión a electrófilos reactivos, una función que sirve para proteger
las macromoléculas celulares de la interacción con electrófilos que contienen heteroátomos electrofílicos
(-O, -N y -S) y, protegen el ambiente celular contra daños (Hayes et al., 2005).

El cosustrato es el glutatión, un tripéptido compuesto por: ácido γ-glutámico, cisteína y glicina.

Glutatión oxidado (GSSG) y reducida (GSH): la relación GSH/GSSG es vital para mantener el entorno
celular en estado reducido. Además de afectar la conjugación de los xenobióticos con GSH, una reducción
del contenido de GSH predispone a la célula al daño oxidativo, un estado relacionado con una serie de
problemas de salud.

Formación de conjugados de glutatión: la reacción de GST genera un enlace de tioéter con fármaco. La
concentración de glutatión en célula suele ser alta, en su tipicidad 7 μmol/g de hígado o en el rango de 10
mM, muchos fármacos y xenobióticos pueden reaccionar de forma no enzimática con el glutatión.

✓ Se ha observado que las GST ocupan hasta 10% de la concentración total de la proteína
hepatocelular, una propiedad que asegura la conjugación eficiente del glutatión a electrófilos
reactivos.
✓ La alta concentración de GST proporciona un sumidero de proteína citosólica, propiedad que
facilita las interacciones no covalentes y covalentes, con compuestos que no son sustratos para el
glutatión.

El GST citosólico, una vez identificado como LIGANDINA, se une a los esteroides, ácidos biliares,
bilirrubina, hormonas celulares y tóxicos ambientales, además de formar complejos con otras proteínas
celulares.
Hay más de 20 GST humanas, divididas en dos subfamilias: las formas citosolica y microsomal.
✓ Citosólicas: tienen más importancia en el metabolismo de fármacos y xenobióticos.
✓ Microsomal: son importantes en el metabolismo endógeno de leucotrienos y prostaglandinas.

Las GST citosólicas se dividen en siete clases denominadas: alfa (GSTA1 y 2), mu (GSTM1 a 5), omega
(GSTO1), pi (GSTP1), sigma (GSTS1), theta (GSTT1 y GSTT2) y zeta (GSTZ1).
✓ Las clases alfa y mu pueden formar heterodímeros, que forma gran número de transferasas
activas.
✓ Las formas citosólicas de GST catalizan las reacciones de conjugación, reducción e isomerización.
✓ La concentracion de GSH en célula, significan que pocas moléculas reactivas escapan a la
desintoxicación.
✓ Si bien es difícil reducir los niveles de GSH celular, los agentes terapéuticos que requieren grandes
dosis, para ser eficaces en su clínica, tienen el mayor potencial para reducir los niveles de GSH
celular.

12
Acetaminofén, metabolizado con glucuronidación y sulfatación, también es sustrato CYP2E1 y CYP3A4,
que genera NAPQI, el cual, en dosis normales, se neutraliza muy fácil, a través de la conjugación con GSH.

Una sobredosis de acetaminofén reduce los niveles celulares de GSH y, por tanto, aumentar el potencial
de que NAPQI interactúe con otros componentes celulares, lo que resulta en toxicidad y muerte celular.
✓ Los genotipos mu y theta expresan un fenotipo nulo; por tanto, los individuos que son
polimórficos en estos loci están predispuestos a la toxicidad por agentes que son sustratos
selectivos para estas GST.
✓ La expresión del genotipo nulo puede llegar a 60% en las poblaciones chinas y coreanas.
✓ Los polimorfismos de GST pueden influir en la eficacia y la gravedad de los efectos secundarios
adversos.
Muchos medicamentos contra el cáncer son efectivos porque inician la muerte celular o la apoptosis, que
está vinculada a la activación de los MAPK tales como JNK y p38.
✓ La sobreexpresión de GST está asociada a resistencia a apoptosis y la inhibición de la actividad de
MAPK.
Aprovechando los niveles relativamente altos de GST en las células tumorales, se ha explotado la
inhibición de la actividad de GST como una estrategia terapéutica para modular la resistencia a los
fármacos, sensibilizando los tumores a fármacos anticancerosos.

13
 TERAPEUTICA
Y
CUIDADOS PALIATIVOS
Ciclo : V
Tema : Base química II
Docente : Dr. Raúl Sotelo Casimiro
Semestre : 202I – II
 Grupo Fosfato
O O

P+5 + 0-2 P2O5 Anhídrido Fosfórico P O P

O O
O

P2O5 + 1H2O HPO3 Ácido Meta Fosfórico P O H

O
O O

P2O5 + 2H2O H4P2O7 Ácido Piro Fosfórico OH P O P OH

OH OH
O

P2O5 + 3H2O H3PO4 Ácido Orto Fosfórico OH P OH

OH
 FOSFOLIPIDOS
CH2 -- COOR CH2 -- COOR CH2 -- COOR

CH -- COOR CH -- COOR CH -- COOR

O O
CH2 -- COOR CH2 -- O – P - OH CH2 -- O – P – O -- X
OH OH

Tri Acil Glicérido Fosfoglicérido Fosfolipido

X : Serina, Colina, Etanolamina, Inositol

 FOSFOLIPASAS

Fosfolipasa A1
CH2 -- COOR
Fosfolipasa B

Fosfolipasa A2
CH -- COOR

Fosfolipasa C
O

CH2 -- O – P – O -- X
Fosfolipasa D
OH
 Aminoácido
Hidrocarburo que tiene un grupo Amino (Base) y un grupo Acido(carboxilo)
Por lo cual químicamente es anfótero

Nomenclatura
Al nombre del ácido carboxílico, se intercala el nombre del del carbono al cual se
une el grupo NH2 y la palabra amino

NH2

COOH CH CH2 CH2 CH3 Acido α amino pentanoico

NH2

COOH CH2 CH CH2 CH3 Acido β amino pentanoico

NH2

COOH CH2 CH2 CH CH3 Acido γ amino pentanoico

 AMIDA
•Sustitución parcial o total de los grupos OH de los ácidos carboxílicos u
oxácidos por grupo NH2 (Amina)

O H O

R - C - OH + H–N-H R - C – NH2 R – CONH2

Ácido Amoniaco Amida
H2O
O H O

O P - OH + H–N–H O P – NH2 PO2NH2

Amida
H2O

•En sustitución parcial: se cambia ICO por AMICO y se antepone ACIDO

•En sustitución total: por cada sustitución se cambia ICO por AMIDA

COOH NH3 CONH2 NH3 CONH2

COOH H2O COOH H2O CONH2

Ác. Oxálico Ác. Oxalámico Oxalodiamida

 AMIDA
OH NH2 NH2
NH3 NH3
H2CO3 C=O C=O C=O
OH H2O OH H2O NH2

Ác. Carbónico Ác. Carbámico Carbodiamida

Urea

LACTAMA

COOH CH2 CH2 NH2

CH2 CH2 CH2 CH2

H2O O= NH
COOH NH2 O=C NH

Amida cíclica, por reacción intramolecular de un aminoácido

Enlace entre Aminoácidos
O H

NH2 R C OH + H N R COOH

H 2O
O H

NH2 R C N R COOH
Enlace Peptídico

NH2 R CONH R COOH

N - Terminal C - Terminal

• Oligopéptido : Cadena de 2 a 15 aa.

• Polipéptido : Cadena con mas de 25 aa.
• Proteína : Polipéptido con PM mayor de 5 000 D.
 Estructura de Proteínas
PRIMARIA
Indica la composición secuencial de los aminoácidos en la cadena polipeptídica

SECUNDARIA
Indica la variación del eje de la cadena polipeptídica, basicamente por los puentes de
hidrógeno: α-helicoidal ó β-plegable

TERCIARIA
Indica la unión de cadenas ó segmentos de cadenas polipeptídicas, basicamente por
los puentes disulfuro: Intracatenario (globular) ó Intercatenario (fibrosa)

CUATERNARIA
Indica segmentos de la cadena polipeptídica con funciones especificas, que
pueden ser funciones iguales ó complementarias. Se indican con letras Griegas.
 Clasificación de Proteínas
Globular
Forma
Fibrosa
Proteína Membranosa
Función Transporte
Enzima (Catalizador)

Nomenclatura de Enzima
Reacción Química + ASA
Enzima
Sustrato Químico + ASA
 Carbohidrato
CHO-CHOH-CH2OH C3H6O3
C3(H2O)3 Cn(H2O)n
CH2OH-CO-CH2OH C3H6O3

Clasificación
1)ALDOSA: Si la oxidacion en segundo grado es aldehido
2)CETOSA: Si la oxidacion en segundo grado es cetona
3)DESOXI : Si falta un oxigeno oxidrilico

Nomenclatura
Al prefijo por numero de carbonos, se agrega el sufijo OSA
CHO-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH : Aldo pentosa

CH2OH-CO-CHOH-CHOH-CH2OH : Ceto pentosa

CHO-CH-CHOH-CHOH-CH2OH : Desoxi Aldo pentosa

 Carbohidrato
Manosa
Aldo Ribosa
Aldo Galactosa
Pentosa Ceto Ribulosa Exosa Glucosa (Dextrosa)
Fructosa (Levulosa)
Desoxi Desoxirribosa Ceto
Sorbosa

Redox de carbohidrato
C HO C OOH C HO C OOH C H2OH

(C HOH)n (C HOH)n (C HOH)n (C HOH)n (C HOH)n

C H2OH C H2OH COOH COOH C H2OH

Aldonico Uronico Aldarico Alcohol

 Enlace Hemiacetal
OH

H C O H C O H C O

C HOH C HOH C HOH

H C OH H C OH H C
C H2OH C H2OH C H2OH

Proyección Haworth
O O
C H2OH H C H2OH OH β
H OH H H
H H H H

α
OH OH OH OH
 Enlace Hemicetal
C H2OH C H2OH C H2OH

C O C O OH C O

H C OH H C OH H C

C H2OH C H2OH C H2OH

Proyección Haworth
O O
C H2OH C H2OH C H2OH OH β
H OH H CH2OH
H H H H

α
OH OH OH OH
 Enlace de Carbohidratos
C H2OH C H2OH
O O
H H H H
4 1 4 1

OH OH OH OH

H2O

C H2OH C H2OH
O O
H H H H

OH O OH

Enlace Glicosídico α 1,4

 Enlace de Carbohidratos
C H2OH C H2OH
O O
H OH H OH

OH H OH H

H2O

C H2OH C H2OH
O O
H H OH
O
OH H
H

Enlace Glicosídico β 1,4

 Carbohidratos Enlazados
Maltosa → Glucosa – Glucosa α 1,4

Isomaltosa → Glucosa – Glucosa α 1,6

Disacáridos
Lactosa → Glucosa – Galactosa α 1,4

Sacarosa → Glucosa – Fructosa α 1,2

Amilosa → Poliglucosa Lineal α 1,4

Amilopectina → Poliglucosa Ramificada α 1,4 y 1,6

Polisacáridos Almidón → Amilosa – Amilopectina α 1,4

Glucógeno → Amilosa – Amilopectina α 1,4

Celulosa → Poliglucosa Lineal β 1,4

 Nucleósido
N N O
CH2OH
OH
5
1

N
H H2O
Base nitrogenada β pento furonosa

N N

O
CH2OH N
Enlace Nucleosido
1
 Fosfato Nucleosido
N N

OH P OH CH2OH O N
5

OH 1

H2O

Nucleótido
N N

Éster
O
O N
OH P O CH

OH
 Nucleótido Polifosfato

Anhídrido Anhídrido Éster

O O O

OH P O P O P O CH2 BN
O
OH OH OH

NMP

NDP

NTP
 Nucleótido Cíclico

O Éster

OH P O CH2 BN OH P O CH2 BN
5 O O
OH
H
H2O
3

Éster O
O H

Enlace Mononucleótido 5,3, Fosfodiester

NMPC
 Enlace entre Nucleótidos
OH
OH
O P O CH2 BN
5 O O P O CH2 O BN
OH 5

OH
3
3
OH
Éster O

O P O CH2 BN
OH O
H2O
Éster
O P O CH2 BN
5 O 3
OH
OH
3

Enlace dinucleótido 5,3, Fosfodiester

OH
 Polinucleótidos

La pentosa es la ribosa

Acido ribonucleico
Las purinas son adenina y guanina
(ARN)
Las pirimidinas son citosina y uracilo

La pentosa es la desoxiribosa

Acido desoxiribonucleico
La purinas son adenina y guanina
(ADN)
La pirimidinas son citosina y timina
Nebulosa coNocida como “reloj de areNa”

Dr. Raul sotelo casimiro

 TERAPEUTICA
Y
CUIDADOS PALIATIVOS
Ciclo : V
Tema : Base química I
Docente : Dr. Raúl Sotelo Casimiro
Semestre : 202I – II
 Clasificación de Atomos
 Inerte : Tiene equilibrio electromagnético
 Reactivo: No tiene equilibrio electromagnético.

Inerte } Tiene 8 e- en último nivel

Átomo

Reactivo } Tiene < de 8 e- en último nivel

ELECTRONEGATIVIDAD

 Fuerza con la que un átomo atrae e- de otro átomo.

 Es directamente proporcional al Nº de e- del último nivel.
 Es inversamente proporcional al Nº de niveles de e-.
 ACTIVIDAD ATOMICA
Electrón

ATOMO ATOMO ATOMO

INERTE REACTIVO REACTIVO
DEBIL FUERTE
 IONIZACION

3 p+ Pierde electrón 3 p+
3 e- 2 e-

Reactivo Débil Ión Oxidado (Catión)

9 p+ 9 p+
9 e- Gana electrón 10 e-

Reactivo Fuerte Ión Reducido (Anión)

 ULTIMO NIVEL
Subnivel S Subnivel P

Orbital S Orbital P
Cabeza

Nodo
Cola

Orbital hibrido SP
 HIBRIDACION DE ORBITALES SP1

Dos orbitales hibridos SP1 con angulo de 180º entre si

Dos orbitales P con angulo de 90º con los hibridos
ENLACE COVALENTE DE HIBRIDO SP1

Un enlace Sigma y dos enlaces Pi (triple)

 HIBRIDACION DE ORBITALES SP2

Tres orbitales hibridos SP2 con angulo de 120º entre si

Un orbital P con angulo de 90º hacia los hibridos
ENLACE COVALENTE DE HIBRIDO SP2

Un enlace Sigma y un enlace Pi (doble)

Tambien tiene enlace nodal
 HIBRIDACION DE ORBITALES SP3

Cuatro orbitales hibridos SP3 con angulo de 109.5º entre si

ENLACE COVALENTE DE HIBRIDO SP3

Un enlace Sigma (simple)

 Elemento Organógeno
Tetravalente Monovalente
Autosaturante Saturante
Carbono Hidrógeno
Cadena Carbonada Hidrocarburo
Peso: 12 daltons Peso: 1 dalton

Divalente Trivalente
Oxidante Oxidante
Oxigeno Nitrogeno
Grupos Oxigenados Base Nitrogenada
Peso: 16 daltons Peso: 14 daltons

Dalton: 1.66 x 10-24 gramos

 Clasificación de Carbono
C
C C
C C C3 C4 C5 C6 C7
1 2

C
C4 :Asimétrico Comparte cada valencia con átomos o grupos atómicos diferentes.

Levógiro : Desvía luz polarizada a la Izquierda.

Dextrógiro : Desvía luz polarizada a la derecha.

Enantiomero L: Si tiene actividad levógira.

Fármaco Enantiomero R: Si tiene actividad dextrógira.

Racemato: Mezcla equimolecular de L y R.

 Cadenas Carbonadas
ALKANO : C – C – C – C – C.

ALKENO :C=C–C–C–C ; C=C–C–C=C

ALKINO :C≡C–C–C–C ; C≡C–C–C≡C

C C
HETEROCÍCLICO
C C
N

F. Taquigráfica
Nomenclatura de Hidrocarburo
• ALKANO:
– Aciclico: # C + “ano”.
– Anillo: Ciclo y nombre acíclico.
– Anillo Condensado: # anillos y nombre de cada anillo.
– Radical alquilo: Nombre acíclico, cambia “ano” x “ilo”.
• ALKENO:
– Acíclico: # C + “eno” x cada enlace doble.
– Radical alquenilo: Nombre acíclico, se agrega “ilo”.
• ALKINO:
– Acíclico: # C + “ino” x cada enlace triple.
– Radical alquinilo: Nombre acíclico, agrega “ilo”.
Alquilación
Proceso químico en la que a una molécula se le inserta un grupo alquilo

Desalquilación
Proceso químico en la que una molécula pierde un grupo alquilo

Desmetilación: nor
Si una molécula pierde un grupo metilo, a su nombre se la antepone: nor

OH CH CH2 NH CH3 OH CH CH2 NH2

Desmetilacion
OH OH

OH OH
ADRENALINA NORADRENALINA
Nomenclatura de Anillo Heterocíclica

– Prefijo: Por cada átomo diferente al carbono.

S = tia, O = oxa, N = aza.
– Sufijo : Por el número de átomos del anillo
5 = ol, 6 = ina, 7 = epina.

S
N

Tiazol Diazepina
Oxidación de Hidrocarburos
Primer Grado: Carbono comparte una valencia con O ó N.

H H H H

R C O R C N

H H H

Segundo Grado: Carbono comparte dos valencias con O ó N.

R C O R C N

H H H

Tercero Grado: Carbono comparte tres valencias con O ó N.

R C O R C N

OH
 Alcohol
 Hidrocarburo con grupo Oxidrilo (OH), resultado de:
La oxidación en primer grado, del carbono con oxigeno.

H H

R C H R C O H R CH2OH

H H

Clasificación de Alcoholes
01. Alcohol Primario: Oxidrilo en Carbono Primario.
02. Alcohol Secundario: Oxidrilo en Carbono Secundario.
03. Alcohol Terciario: Oxidrilo en Carbono Terciario.
 Nomenclatura de alcoholes
*Acíclico: Nombre HC + “ol” x cada Oxidrilo.
*Anillo : “Hidroxi” x cada Oxidrilo + Nombre del anillo.

CH3 – CH2 – CH2OH → Propanol – 1.

CH3 – CHOH – CH3 → Propanol – 2.

CH3

CH3 – COH – CH3 → Metil – 2, Propanol – 2.

OH OH OH

OH OH

OH
Hidroxi ciclo Penta Hidroxi
pentano ciclo pentano
 Aldehído
 Hidrocarburo con grupo Carbonilo Primario (-CHO), resultado de:
La oxidación en segundo grado, del carbono primario con el oxigeno.

H H

R C H R C O R CHO

 Nomenclatura:
• Nombre HC + “al” x cada carbonilo primario.
• CHO – CH2 – CH3 CHO – CH2 - CHO.
Propanal Propanodial
 Cetona
 Hidrocarburo con grupo Carbonilo Secundario (C=O), resultado de:
La oxidación en segundo grado, del carbono secundario con el oxigeno.

H R

R C R R C O R CO R

 Nomenclatura:
• Acíclico: Nombre HC + “ona” x cada carbono secundario.
• Anillo: “ceto” x cada carbonilo secundario y nombre del anillo.
O
CH3 – CO – CH3
Propanona
Ceto ciclo
pentano
 Acido Carboxílico
Hidrocarburo con grupo Carboxilo (-COOH), resultado de:
La oxidación en tercer grado, del carbono primario con el oxigeno.

H
OH
R C H R C O R COOH

H
Nomenclatura: # C + “oico” por cada carboxilo

COOH – CH2 – CH3 COOH – CH2 – COOH

Ac. Propanoico Ac. Propanodioico

Nomenclatura de los carbonos en ácido carboxilico

1 2 3 4 n
COOH CH2 CH2 CH2 CH3
α β γ ώ
 Amina
 Hidrocarburo con grupo Amino (-NH2), resultado de:
La oxidación en primer grado, del carbono con Nitrógeno.

Amina Primaria: Si N se une a una cadena HC R N H

R N R
Amina Secundaria: Si N se une a dos cadena HC
H
R N R
Amina Terciaria: Si N se une a tres cadenas HC
R
R

Amina Cuaternaria: Si N se une a cuatro cadenas HC R N+ R

R
 ETER

R - O H + R - OH R -O -R
Alcohol Alcohol H2O ETER

• Restos alcohólicos enlazados por puente oxigeno

• Se obtiene por reacción de dos alcoholes, con eliminación de agua
• Se intercala la palabra oxi entre los nombres de los alquilos

CH3OH + CH3 – CH2OH CH3 - O – CH2 – CH3

Metanol Etanol H2O Metil oxi Etil
 Epóxido
CH2OH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2OH

H2O

CH2

O CH2 O

CH2 CH2

CH2

Éter cíclico, por reacción intramolecular de dos grupos oxidrilo

 ESTER
O O
R -- O H + R – C - OH R - C - O - R R – COO - R
Alcohol Acido ESTER

• Resto ácido unido a resto alcohólico por puente oxigeno

• Hay reacción de ácido carboxílico u oxácido y un alcohol.
• Su síntesis libera agua, por lo cual son susceptibles de hidrolizarse.
•Al nombre ácido se cambia ICO por ATO seguido del alquilo

CH3OH + CH3 – COOH CH3 - COOCH3

Metanol Ác. acético H2O Acetato de metilo
 Lactona
O
CH2OH – CH2 – CH2 – CH2 – C – OH

H2O

CH2

O CH2 O

O C CH2 O

CH2

Ester cíclico, por reacción intramolecular de un alcohol ácido

 ANHIDRIDO

O O O O
R – C - OH + HO – C - R R-C-O - C-R
Carboxílico Carboxílico ANHIDRIDO
H2O

• Restos ácidos unido por puente oxigeno y flanqueado por carbonilos

• Se obtiene por reacción de dos ácido carboxílicos u oxácidos.
• Son enlaces de elevada energía y susceptibles de ser hidrolizables.
 ESTERES DEL GLICEROL
CH2OH CH2 – COO – R

CHOH + 1R - COOH CHOH Mono Acil Glicérido

(MAG)
CH2OH H2O CH2OH

CH2OH CH2 – COO – R

CHOH + 2R - COOH CH – COO – R Di Acil Glicérido

(DAG)
CH2OH 2H2O CH2OH

CH2OH CH2 – COO – R

CHOH + 3R - COOH CH – COO – R Tri Acil Glicérido

(TAG)
CH2OH 3H2O CH2 – COO – R