Alconjunto de productos antes mencionadoss les conace cot
cl término genérien de productos naturales pars la salud, La
situacidn egal de tas medicamentosno es totalmente lara en
todos los pases En algunos paises coma Canad se refiere a
los productos naturales para I salud como aquellos que se
fabrican, x venden yseusan para:
Fl diggndstco, tratamiento, mitigacién o prevencién de
enfermedades, desordenes 0 estados fisioos no normale y
sus sintomas en humans
B. Restauar corregir funciones onginicasen los humans,
(C. Mantenero promover la saludo de otra manera, modifica
Jas fciones orginias en los humans.
Caracteristicas que se atribuyen de igual manera para
todos los productos firmacéuticos convencionales. Aunque
estos términos también podrian confundirse con los ali
rmentos convencionales y con los alimentos funcionales,
estos deben mantenerse separados, sin formar parte de los
productos naturales para la salud, sree medicamentos derivalos de ls biologta molecular y de la biotcnologla
han inundado el mercado de una manera tal que el futuro de a farmacie
se considera viable ligada ellos,
En lo siguiente se trtaré de desribir aos productos farmacéutcoso medicamen-
tos en su simacion actual y sus caratersticas de dseho
PérriDos, PROTELNAS Y PRODUCTOS
BIOLOGICOS UTILIZADOS COMO FARMAGOS
age actual de este tipo de products se debe al desarrollo de
Permitido expandir el desarrollo de firmacos a par-
tir de péptidos y proteins.
BB interés em los péptidos y protefnas como firmacos aumenté de maners
thay importante en lade década de 1960 debido al desarrollo de la stares
de péptidos en fase sdlida, Este interés se semucva en la década de 1970 an
Ja legada de ts teenologia del DNA recombinante (cDNA),
Facet de un deo orgnico con una amina, cone desprenimieaco de agua,
forma un enlace amis, Sin embargo, cundo el éio y a anina sn sutancian oa
Si como c-amincéids, el producto dea reaccién es un pépido wen el nos
Tne nds, Ka naalera esos eal sobre un bom, dede un grpo
‘ino temninal hai carbo terminal Los ebosoma son genulos cole
"cos en RNA en donde se sinteizan las protenas en la flag
Gn empl srt a sntess del dippido L-alnil-L-lencing, cl cal es formado
Por L-alanina y L-leucina
WS com nS com
date ee
i términos generles, a sntsis de péptidos se realiza en slucino en fase slid,
1 sintesis de péptidos en solucisn tendia las ventajas de una mayor fidad de
cecalaminto en cl tama del lote de prodceién, no rquiere de maquinaria oor
tos, tiene la facilidad de producir
Péptidos con rasgos quimicos no
usuales, requiere de pocos 6 ningiin
derivado de aminoseido protegido,
utiliza esquemas de purifiacién de
‘mayor simpleza en la etapa final asi
como Ia disponibilidad de una gran
cantidal de protocolos sinétcos.
La téenia de fase sélida comprende
a fijcion de un aminoscido, camino,
protegido de las cadenas laterals, «
‘Un soporte polimérico sé. El
‘grupo que protege al grupo amino se
‘tira (desproteceién). Cualquier sal
del componente amino se convierte a
amina libre por la reaceién con una
base onginica débil (neutralizaciGn)
Se alciona un exceso (2 a6 equiva-
lentes) del siguiente aminofcide que
se desea hacer resccionar con @
sealamiento del proceso —y @
Aseguramiene dela calidad ——§
Fl ewarto paso de la tecnologia de DNA es el escalamiento
del proceso de manufactura. Fste eomprende cuatro faxes:
¢l inéculo, a fermentacin, Is purificacs y la formalacion,
La fixe de inoculo comprende el usa de eélulas hijas dela
lula huésped (banca maestro de eélulas de trabajo), las
cuales se sacam desu almacén en un congelador a 70°C, Las
clas hijas se dejan erecer en un medio especifico, aumen-
tando de tamaio el lore o tamaiio de los matrices, cuidando
aque se desarollen de acuerdo a las caracteristicas normales
de su crecimiento, El medio de crecimiento es una mercla
‘speciica de minerals y compuestos que fcilitan la viabili-
dad de a célula n roy faciltan también su capacdad para Producir proteinas. La fxe de fer- | proteins. Las proteinas también | Los firmacas que se pueden obtener
‘mentacén o cultivo de clulas com- | _podfan sufireationes de axidacin, | se clasifican en regularmente en gra
prende la inoculaién de miles de | de reduccin, de proteliss y varias | pos como el de las hormonas (pa
recipientes ode grandes fermentado- | otras mis. La contaminacién puede | insulina-dabets),interferones (py.
res con las célalas del inoculo y con | sere resultado de los mismos proce- | el interfer alla -hepatits C), facto
redio de crecimiento, Las cules, | sos que ocuren en los firmacos qut-| res de ercimiento e interleuldnas (p,
hhuésped prodacen entonces las pro- | micamente pares poreiemplo,conta-_ |. la epoetina alfa anemia), anicuer-
teins, imraccularmentesisonbicte-_ | minacin microbiana ycontaninacin | pos monoclonals (p.e. el erasturt-
Hiasy extracelulanmente sfson cdulas | qumics, Sin embargo, aqui podsian | mab—cineer de sem, nites y face
de imamiferos. Posterormente se | ocurri también contaminaciones a | cores de conguacin (pc la alteplase
pritican las proteinas, Las élulas de] wwés del material genio empleado, | —infarto al miocario agudo). Otros
buacterias se separan ye centrifugan | debidasa la incorporacién de DNA. | prexluctos varios nose agrupan partis
Dara sacar fuera de las eélulas a fas] oncogénico o viral 0 de DNA con | cularmente por no scr homogeéncos
provsinas proceiendo entonces ala | alteraciones. El control dela calidad | entre ellos mismos (pe. fa vacuna de
satraccion de la proteina escogida | debe asegurar Ia itegridad del pro- | ta hepaits By,
desde a mezclacompleja de prowinas | doce final através de una vere de
que se obriene. La extraccién 0 sepa- | pruebas que com-
racién puede incur procesoscomo la} _prenden al material
HPLC. En el caso de las eélulas de | genético como los
‘mamifero, las proteinasformadas se | plismidos y los
coleetan periddicamente, reempla- | genes, ala proteina
vando el medio de entvo. La extrae- | en su toaidady al Enimasy Frames de
cin separaciin dela proteinaeseo- | producto ily al faces de eee
sida es igual que con las proteinas de | proceso de manu- fg ™Eulacion a
eélulas bacterians, Finalmente, la | fictura. Para el
proteinase formula en un vehiculo, | material genético
‘sto es, se agrogan fds, esailiza- | se arian. prucbas
dlores y minerals para obtener una | como el andlsis Anioerpos
fecha de caducidad dptima © del | cariovpico,cltamie termes monoclonals
‘mayor tiempo posible. Generalmente | zado oncogénico, la
no se ulizan conservadores en este | estabilidad dl gene
Spode preparacién, debidoasureae- | y la posible infec
tividad con ls protenas cin del DNA
Enure las varias pruebas quese hacen | FORMULACION DB MEDICAMEN-
El quinto piso es el control de calidad | ta proteinase encuentran la secuencia | TOS CON PEPTIDOS, PROTFINAS
pan el produto finaly para los com- | de aminoiclos los mapas pépdicas, ] PRODUCTOS BIOLOGICS
onentesy procesos a tés de indo | la cromatografa de lquidos de alta
«lilo de manufactra, Las proteinas | presin, el radioinmanoensaya y el | La primera etapa propiamente frmi-
som materials complejos, su prepara~ | biensayo, Para la validacin del po- | céutiea del desarrollo de un medica.
iim tombién lo es. Esta complejdad saan ta productvidad o | mento con irmacos de orgen biol
«leva las posbildades de contamina- | rendimiento de la obtencién de pro- | gico es la misma que para cualquier
cin, de degradacién y de alters tena, el desfio de a proteinayelblo- | medicamento convencional, ete, la
de las proteinas que se fabrican. La | queo o supresiin de endotoxinas preformulacién, En ete caso la pre-
degradacién puede ocumi debido a | el producto final seanaliaria la pro- | formulacin comprende la obrenciin
tuchas circunstancias entre las que | tena, e verifcaria una posible conts- | de una imagen de la protefna que se
podemos mencionarlapreipitacién, | minacién del DNA y se probaria la | desea convert en medicamento 0
Jnagregaci y el enlaamientotans- | estabildad, incluyendo pruchas de | forma frmacéatica Esto con cl fn de
versal entre enlaces disufuro de las | congelumiento y deseongelamiento. | identifica a proeioa misma y de et blecer posbles condiciones de proce:
samiento y de estabildad del producto
4 largo plazo, La informacién que se
obtiene en la preformulacin nos in
carfa si la molécula muestra ciertas
tendencias ala degradacién, Adem,
nos indicaria que posibes exeipientes
se pueden o se deben utilizar, de
acuerdo a compatiilidad, las necesi-
dades del producto y ala esabilidad
‘deseada de ia formas,
La primera parte del estudio de pre
formulacion sive para caracterizar la
rmolécula que define a nuestro firma-
0, En esta parte se buscariainforma-
cidn eomo el peso molecular, el punto
isoeléctrco, el estado de agregacién,
ss hidrofobicidad, su solubilidad y su
temperatura de fusién o desnaturali-
zacién. De la misma manera es conve
sicnte conocer sel material biolégico
cs molecularmente homogéneo 0 si
grado de heterogencidad. Para poder
scceder a la determinacién de tales
carscteratcas es de primera necesided
clestablecer la metodologia analitica
apropiado a tales fines
La estructura primaria 0 secuencia de
‘minodcidos ie una proteina reeom-
binante puede derivarse de a secuen-
en el
argo, en
Ja mayora de los eaos la verifcaciin
tia del dcido nucteico del ger
vectar de expresia, Sin en
de a secuencia de aminodcidos de la
proteinase realiza por mapeo de pép-
tidos ycaracterizacin (ecuenciacién)
de los peptides alslados por andliss de
cspectroseopia de mass
Los métodos para evaluat Ia estructura
secundaria son, en primera instancia,
fsios, por ejemplo el dicroismo crea
Tar: Esceptand la glicina os amines
dos son asimétricos debide a a pre~
sencia de un tomo de earhono con
‘quiralidad. Las propiedades 6pticas de
los polipépidos son det
idas alos cen
twos asimétriens de los aminoseidos
aque les constituyen, Por ésta raxén
inworactan diferente con Ia haz polari-
zada cicularmente hacia la zquierda 0
hacia laderecha, El dieroismo circular
es una téenica que mide la absorcin
dlesigual de la lz polarizada cireular-
mente hacia la izquierda 0 hacia ta
derecha. Utlizando lu del lejano
ultraviolet (250 nm), con espectros-
copia de dicroismo circular, s© puede
predecir fa estructura secuniaria de
‘una proteina expresaa en términos de
porcentaje ce estructura e-helicoidal,
de estructura ide hoja plegada o de
‘estructura ordenada al azar. Debido a
In sensibildad de las sefales paca
detectar cambios en los ambientes de
Jos aminocidos aromas (Tip, Tyr y
Phe) os eambios en la estructura ter=
clara de las preceinasse pneden obser
sar sland el dicrofamo circular de
Tos dl cercano ultravioleta (240-320
1m). Elespectr del diroismo del cet-
cano ultravioeta se usa como huella
dacs de ls estrararaterciria
Los métodos antes mencionados y
muchos otros mis se aplican a dife-
runtes protenas, aunque la seleccién
y el enfogue que se les da dependen
de ls propiedades espectics de cada
proceina. Sin embargo, la prueba final
0 de evaluacidn auténtia de las pro-
piedades de ls proteinas solo puede
scr su actividad bioldgic, Los ensayo
de potencia requieren de semejar 6
mimetizar una actividad biol6gica
specifica por lo que son especificns
para eada proteina. Los métodos de
ensayo i
Aesarvollado como parte de la evaloa-
fen animales, se han
cin de las proteinas, para medi su
“verdadera” actividad _biolégiea,
inclayendo la farmacodinamia del
producto, De estan
yo de una hormona del erecimiento
hhumano (hGH solo se medina eferi-
vvamente con la ganancia en peso de
ratas hipofiseecomizadas a las cuales
era, el bioensa-
se Jes ha administrado la hormona,
Debido a la complejidad de los fir
macos proteicos, es necesario estable-
cer toda una serie de métodos analiti-
cos que sean capaces de diseriminar
Jos cambios que ocurren en las
estructuras primatias, secundaria,
terciarias ycuaternaras de las protei=
nas, Bn Ia preformulacidn lo que se
‘busca os hisicamente los cambios en
carga eléctrica, en tamafio molecular yen ef estado de agregacisn, ademés
de las caracteritias de apariencia y
cen su actividad funcional o bioligica.
En la etapa de preformulacién es
conveniente saber los efectos que
poilrian cansar sobre las protei
‘cambios fsicos como el congelamien-
to y descongelamiento, Esto es de
particular imporancia al_ principio
del desurrollo del producto, cuando
aun no se han desarrolldo métodos
én y cuando aun no se
‘maneja todo el tiempo los productos
cen un fea aséptica, La alternativa
pura Ia conservacion seria la cangela-
in del producto, para limitar el ere-
imiento microbiano,
En la preformulacion es conveniente
conducie algunas pruchas de compat
Uildad con diferentes solvents, Estos
studios nos servinfan en la selecciin
de los métodos analiticos, en el esta~
blocimionto de métodos preparativos
de tdenicas de eromatogratia y en la
ddecerminacién de las condiciones de
proceso drante la fase de incorpora-
cin de la proteina en una matriz de
liberacigin del firmaco..
[La medicin de la temperatura de
fusién o desnacaralizacién dela pro-
teina es uno de los métodos uilizados
para determinar a compatibilidad que
hay de la protefna con posibles exci-
pientes de la formulacién, Uno tipo
particular de dichos exeipientes son
Jos eonservadores. Conforme mayor
sea la temperatura de fusin o desna~
turalizacidn mayor se espera que sea
el tempo de caducidad
La idemtificacién de los mecanismos
de degradacin es también parte de
Ja preformulacién. El
degradacion se podria identificar de
dos maneras: a idenificacion de los
jeanismo de
sificacién de os productos secundarios de la degradacin, En esta etapa se util-
zan métodos no tan especificos. Por ejemplo, en lugar de wsar un método expe-
‘fico para una reaccién de deaminacién, se podria utilizar un método para
‘medir la evolucién de amoniaeo. La evolucién de amoniaco podria correlacio-
arse con wn méeoda especifico de deaminacién.
Las proteinas difieren de las moléculss pequetas uilizadas como firmacos en
varios aspectos. Sin embargo, uno de les pring
‘complejdad de la estructura de las proteinas. La gran especifcidad de la actividad
de las proteinas se deriva de wdos los nivels de organizacion de sus estructura,
les aspectos de diferencia es la
primaria, secundaria, terciara y cuaternara. La efcaca de las proteinas se encuen
tra ligada de manera muy importante @ su estructura tridimensional. Por esta
razin, uno de los principales aspectos a euidar durante su formlacin esl conser-
vacion de su integridad estructural durante todo el proceso de manufactara y hasta
que el firmaco es liberado, desde su forina de dosificacion, al lugar donde debe
sctuar. La naturaleza mas 0 menos fig de ls proteinas se puede daar con cer-
12 facilidad durance el proceso de fbricacién dela forma farmacéutica, reducien-
«do su actividad 0 incluso produciendo efectos adversos como el que se vuelvan
immunogénicas. Una vez fabricada la forma farmacéutica, se debe considerar tam-
big que esta se puede encontrar durante un periodo de tiempo prolongado en
condiciones que le pueden ser desfavorables in vie, por ejemplo, cuando se rate
de un sistema de iberacién prolongada. En el caso de un sistema de liberacién
prolongada, Ia formulacién puede complicarse dado un sitio de iberaciin. Si el
producto provoca una resccin de euerpo exerafo, la concentra
{agocticasy de enzimas protwoliticas puede provocar que las proteinas, aun encom
trindose encapsulas, puedan ser degradadas aise liberando, Esto podria reducir
| biodisponibilidad de ls proteina administada,
[La estabilidad de una protefnainvolucra, entre otras reacciones la deaminacin, a
‘oxidacion yl pédida de ln estructura conformacional. La deaminacdn es el resul-
‘ado de a hidrélisis del deido aspétio y de la asparagi. Esta reac es eorasin
en proteinas que se encuentran en solucidn y se ve minimizads cuando la formula-
cin se encuentra en estado sélido, La oxidacion es una reaccién de degradacivin de
mayor compejidad
antes asf como a materiales que funcionan como catalizadores. Fn este cso, es de
considerarse durante la formalacin la presencia de iertos grupos funcionales que
podrian ser oxidados a través de la catiliss con metals pesados, por perdido, por
activacin foroquimica 0 a través de un solente orginica o inclusive por reaccién
com algiin excipiente que se haya utilizado. Los problemas de estabilidad de la
1¢ La deaminacidn, Esta involucra tanto a materiales reaceio-
estructura conformacional se refiren ala formacin de agregados de proteinas
que se encuentran diseltos si son pequefios o que son insolubles si som grandes.
[La agregacin de las protsinas se relaciona con una disminucidn desu actividad o
‘con un aumento en su inmunogenicidad. La presencia de estados de agregaciin de
las proteinas seve favorecido por la exposicin a elevadasfuerzas de corte durante
In agitacin yen las inerfsesKquido-aie, liquido-s6lide y sun liquido-liquido, La
_agregacin se puede prevent opti
1 agregando ciertos ensoactivos,
rand el pH, la temperatura yla fuer nica Un parimetro ertico en la formula:
cid de proteinas es el desarrollo de
‘métodos de andlisisindicativos de la
estabilidad. Estos métodos deben ser
posible
Adegradacién de manera precisa exacts
¥ simple, Por ejemplo, In deamina-
in puede verficarse a través del
cenfoque isoeléctrieo y con la eroma-
de intereambio iénico. Una
alternativa serial verficacin de la
actividad biol6gica de ls proteinas y
los estudios de farmacocinéties, La
oxidacion regularmente se puede
sleterminar a través de Ia HPLC en
fase revera 0 por andlisis de péptidos
La agregacién de las protefnas se
puede idemtificar por eromatografia
de exclusién por tamaio o por elec-
troforesis en gel de poliacrilamida-
slodecilsulfato de sodio, Fstas técnicas
son complementarias ya que propor-
cionan diferentes respuestas. En los
métodos analitics es conveniente cl
‘stablecer la correlacin entre ls diferentes técnicas de ensayo y los ensayos de
actividad. Los ensayos de actividad de las proteinas nos permiten determina la
bbondad dels otras técnicas de anlisis, con el fin de establecer cuales téniess nos
‘permiten hacer una prediecidn de la estabilidady de que manera las péridas de
‘stabil se rolacionan con tna pérda de actividad
En la formulacién de soluciones de proteinas, la optimizacién de su estabili«
dad incluye el estudio de factores como el pH, los iones del amortiguador, a
‘concentracidn de sales, la coneentracidn de la proteina, la temperatura asi
como el efecto de los tensoactivos. También debe con
siderarse la posibilidad de adsorcion sobre las superti-
cies y la desnaturalizacién en las interfases. En este
tipo de productos es necesario también considerar las
alreraciones provoeadas por ciclos de congelatniento-
descongelamiento,
nistra en forma de aerosol debe considerarse la posibi-
lidad de degradacién por las fuerzas de corte ejercidas
durante la atomizacién y en la interfase aguanaire,
Ia solucidn de proceinas se admi-
Los productos que se encuentran en estado sido y que
contienen proteinas regultimente uilizan protcinas
lifilizada, con el finde prolongar su estbildad, En
estado sido de las proteinas, los procesos de degradacin
se reducen considrablemente dehidoa la menor morilidad
de las moléeuls proséieas, comparada con a movida en
un solucién. Las protenas se encuentran comunmente en
estado amorfo después de suboilizaci, La reactividad de
los materiales slidos depended el producto se encuen-
‘a auna temperatura ambiente por arriba 0 por debajo de
ns ea. A temperaturas por
arriba dela temperatura de train ween de as pre:
nas liofilizadas existe una significativa mayor movilidad
‘molecular que cuanl el material se encuentra ana tem-
peratura por debajo dela transicinvitrea dl sido, Una menor mavilidad de as
‘oléculas significa una menor velocidad de degradacitn, Por eta rizén, la esta-
bilidad de ma proteina depende del uso de as condiciones de proceso y de formu-
lac que produzcan un sido con menor movida molecular
yeratura de transiida ¥
Existe una gran cantidad de medicamentos con protefnas que son implantados
© inyectados por via intramuscular 0 subeutanes, Los fluidos bioldgicos se
consideran un lugar adecuado para la degradacidn de las proteinas y por lo
tanto un problema que tiene que ser atendido, La temperatura de 37°C y el
pH neurro del cuerpo humano facilitan las reacciones de deaminacién. Por
otro lado, la temperatura junto con Ia humedad promueven la movilidad
‘molecular y con ello aceleran ls reaeciones de degradacidin, Fs de conside-
arse también que no solo se formula para la forma farmacéutica sino que tarn-
big debe formularse de manera tal que se minimice el dao alos tejidos y la
inritacin, Situacines de inflamacién en el sitio de udministracin de la forma farmacéutica también colaboran ala degradacién de los péptidos y proteinas.
La formulaciGn de pépridos y proreinas debe hacerse tomando en cuenta las
reaeciones de los tejidos biolégicos.
2 desarrollo de una formulacin depende de la va de administracién, del tipo de
liheracin que se desea, del sito de liberacidn y del espacio temporal en que debe
actuar. Por esta circunstancia cada forma farmacéutica requiere de diferentes
cexcipientes y procesos de manufactura. Un ejemplo podria ser la seleceion de
cexcipientes pars el desarollo de uns formulacign Kifilizada
Las formulaciones mas eormunes de las proeeinas inchuirfan
Eacipients gaa
Ditvenesstidoe anys
Excipientes de
‘una formulacion
liofilizada de
proteinas
atin dooes
Mscoerd de
“Saeslapeo
Crioproeetores a
Los dluyenteso excipientes que sven para dar cuerpo a la matri dl loilizad son
aquellos que proveen de una estructura par el praucta linfilizadoy son de paricn-
Jar importancia en productos con una concentracin del firmaeo menor al 1%. Los
Ailuyentes, en este caso, forman el cuerpo o la matriz que contiene al firmaco, ev
tando pérdidas de potencia y uniformidad de las unidades de dosis durante el proce-
samiento. La concentracén total de silidos en solucén en la flizacdn se encuen-
tra entze el 2 y el 30%, Se considera que si la concentracién dela solucién fuera
mayoral 30% esto dificultaria la remain de agua durante la sublimacion,debide a
Ja resistencia al jo del agua en fase de vapor ofrecda por la carga tan clevada de
sélidos. Los excipentes dluentes deen combinar una elevada temperatura de colap-
so de la mati del liofilizado,proteccin contra los cambios provocads por el con-
_gelamientoy el descongelamientoy ana mayor estahilidad durante el almacenaje dl
rodictoo fecha de caducidad. Fjemplos de dluyentessdidos son el manito,lalac~
tosa,laglcin, el azucar y el dextrano,
Para el control del pH de las soluciones por loilizar se utilizan amortiguadores
de Fosfatos, actats,catbonatos,lactatos,ascorbatos y citratos, Regularmente los
amvortiguadores deben mantenerse en bajs concentraciones ya que como es sabi-
do, durante la fase de congelacidn de la infilizacién aumentan su concentracién,
solidficano crstalizan, Estas circunstancias podrian provocar un desplaramiento
‘o corrimiento del pH y un stumento de concentracién que dafe las proteinas en
solucién si los amortiguadores se
vwsan en concentraciones clevadas.
Alggunos otros electrlito se utilizan
para ajustar Ia tonicidad o presién
‘osmética de las soluciones. Para una
solucin parenteral, la cual e prepara
lioilizads, se considera una tonicidad
fisiol6giea la obtenida con 280-295
nilimoles/itro. Sin embargo. se
podrian considerar aceptables desvia-
cones cuando el volumen a inyectae
cs pequefio, Ks de notarse que estas
sales podrian funcionar como agentes
ddeshidratantes cuando su concentra
‘idn en solucién se incrementa fuer-
temente durante la liflizacin, Esto
‘rearia una situacién desfavorable
para Ia estabildad de las proeinas
Los erioprotectores son substancias
‘que se rlizan para proreger a as pro
teinas del efecto de concentraciones
clevadas de sles as{ como de corri-
rmientos del pH durante la liofiliza
cin, Este efecto protector se notaria
‘durante la etapa de congelamiento y
tratamiento térmico, durante la etapa
de sceado primario y durante la etapa
de secado secundario.
bilizante se considera que ocurre
Abide ala asociaciin de los eriopeo
rectores alas proteinas, Los eriopro-
tectores pueden aumenta la tempera
tora de transicién tres de los
prodvctoslioflzados, lo eval aumen=
taria su estabilidad. Fjemplos de erio-
protectores son la polivinilpicrolido
na, el polietilenglicol y el dextrano.
smbign se utlizan con el mismo fn
I efecto esta-
azveares como la glacoss, I lactosa y
cl azar de eaia asf como aminosci-
dos como la glicina, la arginina y la
allumina del sero humano, Estabili=
adores diferentes alos crioprotecto-
res nos ayudan a incremental fecha
de eaducidad de ls productos lifili=
zailos y pueden ser muy variados y
‘con as mismas caracteristicas que se
aplican a otras formas farmacéutias Los eseipientes que se utilizan para
modificar la temperatora de colapso
podrian ser los mismos que se uilizan
como diluentes. Pata este fin las prot
{nas se combinan con materiales que por
si mismos presentan temperaturas eleva
das de colapso de la mateiz que forma el
lifilizado, La combinacin presents una
temperatura de colapso intermedia, la
cual depende la naturaleza de las prote
nas, del agente usado coma diluyente y
de las eantidades relatives de ellos en la
combinacin,
BE desarrollo de una frmula loflizada
podria consderar hasta site pasos, El
primero de ellos seri la seleccin de la
formula, la cual incluye diferentes exci-
piientes ya antes mencionados, La con-
centracin de a solueisn en la unidad de
ddsis determina el volumen de lla que se
debe proces
envase que sea adecuado para ese volu-
men (altura del s6lido congelado no
yon ello a seleccin del
mayor de 2 en,
La temperatura de colapso se determina
por observacién en el microscopio de
una muestra congelada (p.e, -50°C), la
cual se calienta progresivamente hasta
colapsar. También podria wsarse un liot-
lizador, probando varias veces para
‘observar aque temperatura colaps la matriz. Esta tempera
tra sive de referencia para mantener el liofiliedor 2-5°C
por debajo de ell, garantizando que la estructura no colap
se durante el secado.
El tempo de secado se puede determinar consderando, de
‘una manera burda, que para que I mm de material congel
do sublime se requiere de 1 hora. Posteriormente se justa-
rin los tiempos del secado primatio, para separarlo del total
del tiempo de secado y determinar el secado secundario, El
tiempo de procesimiento pars alcanzarel valor de humedad
residual que se considere satisfctoria para la estbilidad
puede ser determinado por separacién de muestras a dife-
rentes tiempos. A las muestrass les determina I humedd
residual ycon esto se fine tempo de procesamienta, Ml
Desarrollo de una formula
liofilizada de protefnas
Lecturas recomendadas:
YH. Lee. 199, Pepe and protein dg dln, Marcel
Des, New York
4. Soubrek, JG Royln, dre, 202 Eneylopia of Phar
‘ental Technology. segunda wii. Marcel Der, New Yr
. J. MeNally ctor. 2000 Pron formation and delivery. Moree
Dalles New ink MA teeth tastcors
lesterete tte) orea teers
Productos rot ented ol
segunda generaci6n y
oligonucleotidos antisentido
Productos biofarmacéuticas de segunda
‘generacién
‘2mayoria de os férmacos de origen
| biologico mencionados en una
[publcacién anterior, se han clash
ficado como simples proteinas de reem-
azo. Esto es, proteinas que presentan
luna secuencia de sminoscidos idéntica a
la de les proteinas humanas ariginales y
ue se administran pare reemplazarias 0
faumentar sus niveles. Aunque la produc
ln y desariolo de productos con tales
proteinas continia en aumento, han apare-
‘ido nuevas proteins construidas 0 dise
‘adas especiicamente, con estucturas
alferentes alas originales, para austar sus
Dropledades como agentes terapéuricos.
Estos nuevos productos, designados como
productos biofarmacéuticos de segunda
‘generac, seobtienen por diferentes vias.
Por alteracion de la secuencia original de
‘aminodcidos a través de una construccion
‘ disefo de una secuencia de aminoacidos
«speciicallamada ingenievia deproteinaso
{generando unamutaciénbiolégies:atraves,
‘de la ateracin de los glicocomponentes,
{en el caso de los products biofarmacéu
tices glicoslados, oa través de le adicion
‘covalente de una estructura quimicaajena
© liferente a los componentes originales,
Por elerplo como el poletilenglicol
El disefo © ingenieria de las proteinas
Se refiete generalmente a una alteracion
‘controlada dle la secuenca de nuclectidos del
Bdge de un gene/
También podría gustarte
- 1508 Es 1Documento2 páginas1508 Es 1Nadia PerezAún no hay calificaciones
- Convocatoria Farma Ago Dic 2022Documento1 páginaConvocatoria Farma Ago Dic 2022Nadia PerezAún no hay calificaciones
- 1 Presentacion-MacifarDocumento5 páginas1 Presentacion-MacifarNadia PerezAún no hay calificaciones
- Lineamientos Gimnasios Centros DeportivosDocumento21 páginasLineamientos Gimnasios Centros DeportivosNadia PerezAún no hay calificaciones
- Soluciones Parenterales, MaterialDocumento17 páginasSoluciones Parenterales, MaterialNadia PerezAún no hay calificaciones
- El Retrato de Dorian GrayDocumento6 páginasEl Retrato de Dorian GrayNadia PerezAún no hay calificaciones
