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CAPÍTULO2 2

Hipoxia

molécula de fosfato trifosfato de adenosina (ATP) por mol


PUNTOS CLAVE
de glucosa, en comparación con el metabolismo aeróbico
(página 191). En órganos con una tasa metabólica alta
- La acidosis intracelular del metabolismo
como el cerebro, es imposible aumentar el transporte de
anaerobio ocurre poco después del inicio de
glucosa lo suficiente como para mantener el nivel normal
la hipoxia celular y es peor cuando hay un
de producción de ATP. Por lo tanto, durante la hipoxia, la
aporte abundante de sangre y glucosa a la
relación ATP/difosfato de adenosina (ADP) cae y hay una
célula.
rápida disminución en el nivel de todos los compuestos de
- La falta de sustratos de alta energía como el ATP
alta energía.Figura 22.1). Se producen cambios similares
y los efectos directos de la hipoxia inhiben la
en respuesta a la hipotensión arterial. Estos cambios
actividad de los canales iónicos, disminuyendo el
bloquearán rápidamente la función cerebral, pero los
potencial transmembrana de la célula, lo que
órganos con menor requerimiento de energía seguirán
lleva a un aumento de los niveles de calcio
funcionando durante más tiempo y, por lo tanto, serán
intracelular.
más resistentes a la hipoxia (véase más adelante).
- En el tejido nervioso, la liberación
incontrolada de aminoácidos excitatorios En condiciones hipóxicas, hay dos formas en las
exacerba el daño hipóxico. que se pueden minimizar las reducciones en los
- La hipoxia provoca la activación de una niveles de ATP, las cuales son efectivas solo por un
proteína de transcripción HIF-1, que corto tiempo. Primero, el enlace de fosfato de alta
induce la producción de numerosas energía en la fosfocreatina puede usarse para crear
proteínas con diversas funciones ATP,2e inicialmente esto ralentiza la tasa de reducción
biológicas. de ATP (Figura 22.1). En segundo lugar, dos moléculas
de ADP pueden combinarse para formar una de ATP y
una de AMP (monofosfato de adenosina; la reacción
de la adenilato quinasa). Esta reacción es impulsada
Todas las formas de vida, excepto las más simples, han por la eliminación de AMP, que se convierte en
evolucionado para explotar las inmensas ventajas del adenosina (un potente vasodilatador) y de ahí en
metabolismo oxidativo. El precio que han pagado es inosina, hipoxantina, xantina y ácido úrico, con
volverse dependientes del oxígeno para su supervivencia. pérdida irreversible de nucleótidos de adenina. Las
La característica esencial de la hipoxia es el cese de la implicaciones para la producción de especies reactivas
fosforilación oxidativa (página 190) cuando la de oxígeno por esta vía se analizan en la página 345.
mitocondrialPAGSo2cae por debajo de un nivel crítico.
Entonces entran en juego las vías anaeróbicas, en
particular la vía glucolítica (v. fig. 10.12). Estos
Productos finales del metabolismo
desencadenan una serie compleja de cambios celulares
que conducen primero a una función celular reducida y, Los productos finales del metabolismo aeróbico son el
en última instancia, a la muerte celular. dióxido de carbono y el agua, los cuales son
fácilmente difundibles y se pierden del cuerpo. La vía
anaeróbica principal produce iones de hidrógeno y
CAMBIOS BIOQUÍMICOS lactato que, desde la mayor parte del cuerpo, escapan
EN HIPOXIA a la circulación, donde pueden medirse o cuantificarse
en términos de déficit de bases o relación lactato/
Agotamiento de compuestos de piruvato. Sin embargo, la barrera hematoencefálica es
relativamente impermeable a los iones cargados, por
alta energía
lo que los iones de hidrógeno y lactato se retienen
El metabolismo anaeróbico produce sólo un dentro de las neuronas del cerebro hipóxico. La
diecinueveavo del rendimiento de la alta energía lactacidosis sólo puede ocurrir cuando la circulación es

327
328 PARTE 2Fisiología Aplicada

presión parcial de gas (kPa)


15
PAGS 100

Lactato en sangre Gas en sangre arterial


Sangre arterial
CO2
10

(mmol.l–1) presión parcial


(mm Hg)
50
5 PAGSO2

0 0
10

5 0
concentraciones (mmol.kg–1)

4 Fosfocreatina

3
Tejido cerebral

atp
2

1 ADP

0 10

proporciones de tejido
NADH x10–3 atp

Cerebro
NAD ADP 5

0 0
0 1 2 3 4
minutos de apnea
HIGO. 22.1-Cambios bioquímicos durante 4 minutos de paro respiratorio en ratas que previamente respiraban oxígeno al 30%. La
recuperación de todos los valores, excepto el lactato en sangre, se completó a los 5 minutos de reiniciar la ventilación pulmonar. (Datos de
referencia1.)

mantenido para proporcionar las grandes cantidades de Formación de ATP a partir de glucosa. La producción
glucosa requeridas para la conversión a ácido láctico. intracelular de fosfato a partir de la descomposición
En la hipoxia cerebral grave, una parte importante de la del ATP también promueve la actividad de la
disfunción y el daño se debe a la acidosis intracelular más que glucógeno fosforilasa, que escinde las moléculas de
a la simple depleción de compuestos de alta energía (véase glucógeno para producir fructosa-1,6-difosfato. Éste
más adelante). La hipoperfusión macroscópica es más dañina entra en la vía glucolítica por debajo de la reacción
que la isquemia total, porque esta última limita el suministro PFK limitante de la velocidad, evitando el gasto de dos
de glucosa y, por lo tanto, la formación de ácido láctico. De moléculas de ATP en su derivación a partir de glucosa.
manera similar, se ha encontrado que los pacientes que Por lo tanto, se producen cuatro moléculas de ATP a
tienen un episodio de isquemia cerebral mientras están partir de una de fructosa-1,6-difosfato en comparación
hiperglucémicos (p. ej., un accidente cerebrovascular) tienen con dos de una molécula de glucosa. No existe una
una lesión cerebral más grave que aquellos con niveles de etapa posterior en la ruta glucolítica que esté
glucosa en sangre normales o bajos en el momento del significativamente limitada por la acidosis. Siempre
evento hipóxico.3 que el glucógeno esté disponible dentro de la célula;
esta segunda vía por lo tanto proporciona una valiosa
reserva para la producción de ATP.
Inicio de la glucólisis
La enzima 6-fosfofructocinasa (PFK) es el paso
limitante de la velocidad de la vía glucolítica (v. fig.
10.12). La actividad de PFK se ve reforzada por la MECANISMOS DE HIPÓXICA
presencia de ADP, AMP y fosfato, que se acumularán DAÑO CELULAR
rápidamente durante la hipoxia, acelerando así la
glucólisis. Sin embargo, la PFK es inhibida por la Muchos mecanismos contribuyen al daño o muerte
acidosis, lo que limitará rápidamente la celular por hipoxia. El papel preciso de cada uno es
22Hipoxia 329

no está claro, pero existe un acuerdo general de que y se suprimen los gradientes iónicos extracelulares, lo que
diferentes tejidos responden a la hipoxia de formas muy conduce a la muerte celular.
variadas. Además, la naturaleza del insulto hipóxico tiene
un gran efecto con diferentes velocidades de inicio, grado
Flujo de potasio y sodio
de hipoxia, flujo sanguíneo, concentración de glucosa en
sangre y actividad metabólica tisular, todo lo cual influye La hipoxia tiene un efecto directo sobre los canales de potasio
en la disfunción tisular resultante. (página 100), aumentando la conductancia de potasio
transmembrana y provocando la hiperpolarización inmediata.
El potasio comienza a escaparse de la célula, aumentando la
Respuestas celulares inmediatas a
concentración de potasio extracelular, tendiendo así a
la hipoxia4 despolarizar la membrana celular. La fuga de potasio, junto
Debido a las dramáticas consecuencias clínicas del con la entrada de sodio, se aceleran cuando la caída de los
daño del sistema nervioso, las células neuronales son niveles de ATP provoca la falla de la bomba Na/K ATPasa.
las más estudiadas y, por lo tanto, constituyen la base Después de una rápida despolarización, los canales de sodio y
de los mecanismos descritos en esta sección.2 potasio probablemente simplemente permanezcan abiertos,
Los cambios en el potencial transmembrana de una lo que permite el paso libre de iones a través de la membrana
neurona hipóxica se muestran enFigura 22.2, junto con celular, lo que conduce a la destrucción celular.
los principales cambios fisiológicos que se producen. Al
comienzo de la anoxia, las células del sistema nervioso
central inmediatamente se hiperpolarizan levemente Calcio
(como se muestra enFigura 22.2) o despolarizados, según
el tipo celular. A esto le sigue una reducción gradual del La concentración de calcio intracelular aumenta poco
potencial de membrana hasta que se alcanza un valor después del inicio de la hipoxia. Los canales de calcio
"umbral", momento en el que se produce una rápida dependientes de voltaje se abren en respuesta a la
despolarización espontánea. En esta etapa hay anomalías caída del potencial transmembrana, y la concentración
graves en la función de los canales iónicos y el flujo intracelular creciente de sodio hace que el
intracelular normal. intercambiador Na/Ca unido a la membrana invierta
su actividad. Los receptores de rianodina en los
orgánulos intracelulares detectan un potencial
transmembrana alterado dentro de la célula, lo que
Comienza la fuga de potasio desde el interior de la célula
conduce a la liberación de calcio del retículo
Aumento del calcio intracelular
endoplásmico y las mitocondrias. Este aumento del
Comienza la liberación de glutamato
calcio intracelular suele ser nocivo y provoca la
Fallo de la bomba de Na+/K+
activación de las enzimas ATPasa justo cuando el nivel
Fallo de transmisión sináptica
de ATP puede ser críticamente bajo, la activación de
Despolarización rápida
Muerte celular probable
proteasas para dañar el sarcolema y el citoesqueleto y
la liberación incontrolada de neurotransmisores
pHi Potencial de membrana celular (mV)

0
(véase más adelante). En esta etapa, es probable que
la célula no se haya dañado irremediablemente por la
– 30 despolarización espontánea, pero el trastorno de la
función de los canales de calcio impide efectivamente
– 60 la transmisión sináptica normal y, por lo tanto, la
función celular. También se cree que la adenosina
– 90 extracelular, formada a partir de la degradación de
7.2 AMP, desempeña un papel en el bloqueo de los
canales de calcio durante la anoxia.2

6.8
Hora Liberación de aminoácidos excitatorios5
Anoxemia
Los aminoácidos excitatorios glutamato y aspartato se
HIGO. 22.2-Cambios en el potencial transmembrana y el
liberan de muchas neuronas en concentraciones de 2 a 5
pH intracelular (pHi) en una célula neuronal después del
inicio repentino de la anoxia. Se muestran eventos veces las normales al principio del curso de un ataque
fisiológicos significativos en el curso de la agresión hipóxico, seguido de aumentos dramáticos posteriores a
hipóxica. Una vez que el potencial de membrana llega a la despolarización rápida. Los mecanismos de recaptación
cero, la muerte celular es casi inevitable (ver texto para de glutamato también fallan y las concentraciones
más detalles). El tiempo entre la anoxia y la
extracelulares alcanzan rápidamente niveles
despolarización rápida es muy variable, desde unos 4
minutos con isquemia completa hasta casi 1 h con hipoxia neurotóxicos.5,6actuando a través de lanorte-metilo-D-
y flujo sanguíneo conservado. (Después de la referencia2.) receptor de aspartato (NMDA). Células con agotamiento
330 PARTE 2Fisiología Aplicada

Las reservas de energía son particularmente susceptibles, en condiciones normales, el HIF-1 citoplasmático es
pero se desconoce el mecanismo por el cual el glutamato ubicuo, pero una proteína prolil-hidroxilasa (PHD-1)
y el aspartato provocan daño celular. hidroxila rápidamente el HIF-1 y lo vuelve inactivo. Se
requiere oxígeno como cosustrato para esta reacción, de
modo que cuando se produce hipoxia celular, la
Respuestas celulares retardadas
hidroxilación por PHD-1 falla y HIF-1 permanece estable
a la hipoxia durante el tiempo suficiente para iniciar la transcripción
Después de una lesión cerebral en humanos, el edema de cientos de genes inducidos por hipoxia, los más
cerebral a menudo continúa desarrollándose durante conocidos de los cuales se muestran enTabla 22.1. El
algunas horas después del insulto inicial. Hay varias sistema HIF-1 participa en la detección de oxígeno en la
explicaciones posibles para este daño neuronal retrasado vasculatura pulmonar (página 100) y ahora se considera
con la activación de muchos sistemas celulares diferentes un objetivo potencial importante para los agentes
implicados. Sin embargo, es un problema clínico bastante terapéuticos para tratar la enfermedad vascular
diferente que recientemente ha centrado la atención en periférica, la isquemia cerebral, la hipertensión pulmonar
las adaptaciones celulares a la hipoxia. El núcleo de y el cáncer.10
muchos tumores malignos sólidos tiene un suministro de
sangre deficiente, causado por la falla de la angiogénesis
Precondicionamiento isquémico12,13
para mantenerse al día con el rápido crecimiento del
tumor. La hipoxia tumoral se asocia con tumores muy Se ha descubierto que la exposición previa de un tejido a
malignos y agresivos, que a menudo responden mal al una serie de breves períodos de hipoxia, intercalados con
tratamiento. Por esta razón, gran parte de la investigación niveles normales de oxígeno, influye en la respuesta
reciente se ha centrado en comprender los efectos posterior del tejido a una lesión isquémica prolongada, un
celulares de la hipoxia, con miras a desarrollar nuevos fenómeno conocido como precondicionamiento
enfoques terapéuticos. isquémico. Aunque se ha demostrado el
Tabla 22.1muestra los numerosos genes que pueden preacondicionamiento isquémico en muchos tejidos, el
ser inducidos por la hipoxia. La mayoría de los sistemas fenómeno se ha estudiado principalmente en el músculo
activados por la hipoxia ayudan a la célula a superar las cardíaco y se describen tres formas.
condiciones hipóxicas, por ejemplo, la eritropoyetina para
aumentar la concentración de hemoglobina o las enzimas
Protección Temprana
glucolíticas para aumentar la formación de ATP
anaeróbico. Algunos genes activados pueden acelerar la La reducción del daño producido por un período
proliferación celular y, por lo tanto, aumentar la isquémico comienza inmediatamente después de que se
malignidad del tumor, mientras que se activan otros ha producido el preacondicionamiento y dura de 2 a 3 h.
genes que fomentan la apoptosis y alteran el crecimiento Activación de canales de K dependientes de ATP
del tumor.7 sarcolemales y mitocondriales (Katp) se cree que es el
principal mecanismo por el que se produce la protección
frente a la isquemia. Después del preacondicionamiento,
Factor 1 inducible por hipoxia8-11
la actividad mejorada de Katpcanales ayuda a mantener el
Muchas de estas adaptaciones celulares a la hipoxia están potencial transmembrana más cerca de los valores
mediadas por una proteína reguladora de la transcripción normales, ralentizando la tasa de progresión de las
llamada factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1). Bajo respuestas celulares inmediatas a

TABLA 22.1Genes inducidos por hipoxia y sus efectos

Función Gene Acción Biológica

Transporte de oxígeno eritropoyetina Estimulación de la producción de glóbulos rojos.


transferrina transporte de hierro
Aumento del flujo sanguíneo VEGF angiogénesis
SIN sintasa Vasodilatación

}
producción de ATP transportador de glucosa-1 Transferencia de glucosa a la célula.
Hexoquinasa
aldolasa
Glucólisis (ver Fig. 10.12)
piruvato quinasa
Lactato deshidrogenasa
corrección de pH Anhídrido carbónico Amortiguación de acidosis metabólica
Inflamación Interleucina-6 y 8 Activación de células inflamatorias

VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular; NO, óxido nítrico.


22Hipoxia 331

hipoxia descrita anteriormente. Durante la hipoxia enorme potencial para situaciones en las que la isquemia
prolongada, también se producen desequilibrios de líquidos y se puede predecir de antemano.
electrolitos a través de la membrana mitocondrial, lo que
afecta la capacidad de la célula para aprovechar al máximo el
oxígeno que queda en la célula. K mitocondrial activadoatplos PAGSO2NIVELES EN LOS QUE
canales volverán a reducir la velocidad a la que se producen OCURRE LA HIPOXIA
estos cambios. Los desencadenantes extracelulares que
provocan el preacondicionamiento incluyen adenosina, CelularPAGSO2
purinas, bradiquinina o catecolaminas, todos actuando a
través de las proteínas G y la proteína quinasa C para 'CríticoPAGSo2' se refiere a la presión parcial de
provocar la activación de la Katp oxígeno por debajo de la cual falla el metabolismo
canales celular oxidativo. Para las mitocondrias aisladas, se
sabe que es inferior a 0,13 kPa (1 mm Hg) y
posiblemente tan bajo como 0,01 kPa (0,1 mm Hg) en
Protección tardía las células musculares a pesar de su gran consumo de
Esto describe la protección frente a la isquemia oxígeno. Venoso PAGSo2se aproxima al capilar final
observada unas 12 horas después del PAGSo2y, aunque es muy variable, suele superar los 3
preacondicionamiento y es menos eficaz que la kPa (∼20 mm Hg) incluso en el músculo esquelético
protección temprana. De nuevo está mediada por la que trabaja al máximo. Así cuando el mínimoPAGSo2
activación de Katpcanales, esta vez provocada por la en el capilar cercano es aproximadamente 200 veces
transcripción génica de proteínas como la óxido mayor que la requerida por las mitocondrias, es difícil
nítrico sintasa inducible, la superóxido dismutasa imaginar cómo la hipoxia celular puede ocurrir en
(página 347) o la ciclooxigenasa (página 210). todas las situaciones excepto en las más extremas.
Hay razones por las que este no es el caso in vivo.

Precondicionamiento isquémico remoto14,15 Medición de intracelularPAGSo2es difícil. La técnica


Este fenómeno ofrece el mayor potencial para el uso clínico más utilizada es aplicable solo a las células musculares e
futuro. La técnica involucra múltiples (generalmente, tres o implica la medición de la saturación de mioglobina, a
cuatro) períodos cortos de isquemia inducida en un brazo o partir de la cualPAGSo2puede ser determinado. Estos
una pierna al inflar un manguito de presión arterial por estudios han indicado que intracelularPAGSo2está en el
encima de la presión arterial sistólica durante 5 minutos. Se rango de 0.5 a 2 kPa (3 a 15 mm Hg) dependiendo de la
ha demostrado que el daño causado por la isquemia en un actividad celular. Se cree que la difusión de oxígeno
órgano remoto, generalmente el corazón durante la cirugía dentro de las células es lenta debido a la naturaleza
de revascularización, es menor en los pacientes proteica del citoplasma y, por lo tanto, a las grandes
'precondicionados'. Los mecanismos siguen siendo en gran variaciones en la concentración intracelular.PAGSo2es
medida un misterio, incluida la identificación del sistema probable que existan. Por lo tanto, en las células intactas,
mensajero entre los tejidos e incluso si se trata de una célula a diferencia de las mitocondrias aisladas, críticaPAGSo2
humoral, neuronal o de naturaleza inmunitaria.14 es más probable que sea del orden de 0,5 a 1,3 kPa (3
a 10 mm Hg), que está mucho más cerca del valor final
del capilar.21

Agentes utilizados para el preacondicionamiento


Arterial críticaPAGSo2para
Varios fármacos, pero en particular los anestésicos por
la función cerebral
inhalación, pueden preacondicionar el músculo cardíaco
de manera similar a los episodios isquémicos breves.12,16 El nivel mínimo seguro de sangre arterialPAGSo2es lo
El mecanismo también es similar, ya que la mayoría de los que mantendrá un tejido seguroPAGSo2. Esto
medicamentos efectivos mejoran de alguna manera la Katp dependerá de muchos factores además de arterial.
actividad del canal. Respuestas similares ocurren con los PAGSo2, incluida la concentración de hemoglobina, la
gases nobles helio y xenón, posiblemente mediadas por la perfusión tisular y el consumo tisular de oxígeno.
modulación del óxido nítrico,17antagonismo del receptor Estos factores concuerdan con la clasificación de
NMDA18o activación de Katpcanales19El xenón se encuentra Barcroft de la 'anoxia' en anóxica, anémica y
actualmente en ensayos clínicos para la neuroprotección estancada (página 192).
contra la encefalopatía por isquemia cerebral en recién Este argumento puede extenderse para considerar
nacidos.20 en qué circunstancias el venosoPAGSo2(y por
Por lo tanto, lamentablemente, a pesar de los impresionantes implicación tejidoPAGSo2) puede caer por debajo de su
resultados de laboratorio, el preacondicionamiento isquémico nivel crítico correspondiente, en sangre normal, a 32%
hasta ahora no se ha traducido en una opción útil en la práctica de saturación y contenido de oxígeno de 6,4 ml.dl−1. Si
clínica habitual, pero muestra el cerebro tiene un consumo medio de oxígeno de
332 PARTE 2Fisiología Aplicada

46 ml.min−1y un flujo sanguíneo de 620 ml.min−1, la a niveles similares de sangrePAGSo2. Sin embargo,
diferencia de contenido de oxígeno arterial/venoso tanto los alpinistas aclimatados como los pacientes
será de 7,4 ml.dl−1. Por lo tanto,con perfusión cerebral con enfermedades respiratorias crónicas tienen
normal, concentración de hemoglobina, pH, etc.., esto policitemia compensatoria y vasodilatación cerebral
correspondería a un contenido crítico de oxígeno máxima. Es improbable que los sujetos
arterial de 13,8 ml.dl−1, saturación 68% yPAGSo2 descompensados que están muy expuestos a la
4,8 kPa (36 mm Hg). Este cálculo y otros bajo varias hipoxia permanezcan conscientes con valores tan
condiciones diferentes se establecen en Tabla 22.2. Sin bajos de presión arterial.PAGSo2, pero debe esperarse
embargo, los otros factores enumerados una variación individual considerable.
anteriormente probablemente no sean normales.
Pueden ser desfavorables como resultado de
múltiples patologías en el paciente (por ejemplo, EFECTOS DE LA HIPOXIA
anemia o disminución del flujo sanguíneo cerebral).
Alternativamente, puede haber factores favorables, Los efectos clínicos de la hipoxia aguda se describen en la
como la policitemia en la hipoxemia crónica o la página 247. La hipoxia representa una amenaza grave
reducción de los requerimientos de oxígeno cerebral para el organismo y los mecanismos compensatorios
durante la hipotermia o la anestesia. Las posibles suelen tener prioridad sobre otros cambios. Así, por
combinaciones de circunstancias son tan grandes que ejemplo, en la hipoxia con hipocapnia concomitante, se
no es factible considerar todas las situaciones produce hiperventilación y aumento del flujo sanguíneo
posibles. En cambio, se han seleccionado ciertos cerebral a pesar de la disminución PAGSco2. Ciertos
ejemplos importantes que ilustran los fundamentos mecanismos compensatorios entrarán en juego sea cual
del problema, y estos se muestran enTabla 22.2. sea el motivo de la hipoxia, aunque su eficacia dependerá
La isquemia descompensada es peligrosa y, con una en gran medida de la causa. Por ejemplo, la
reducción del 45% en el flujo sanguíneo cerebral, hiperventilación será en gran medida ineficaz en la
cualquier reducción del flujo arterialPAGSo2expone al hipoxia anémica o estancada porque la hiperventilación
cerebro al riesgo de hipoxia. La anemia no compensada mientras se respira aire puede hacer poco para aumentar
es casi igualmente peligrosa, aunque un aumento del el contenido de oxígeno de la sangre arterial y, por lo
flujo sanguíneo cerebral restablece un margen de general, nada para aumentar la perfusión.
seguridad satisfactorio. En el ejemplo enTabla 22.2, una
reducción del 40 % de la capacidad de transporte de Hiperventilaciónresulta de una disminución
oxígeno en la sangre y un aumento del 40 % del flujo arterialPAGSo2pero la respuesta no es lineal (ver
sanguíneo cerebral permite que la arteriaPAGSo2caer a Fig. 4.8). Hay poco efecto hasta arterial PAGSo2se
5,3 kPa (40 mm Hg) sin la vena cerebralPAGSo2cayendo reduce a aproximadamente 7 kPa (52 mm Hg): la
por debajo de 2,7 kPa (20 mm Hg). La última línea en respuesta máxima es a 4 kPa (30 mm Hg). La
Tabla 22.2muestra la combinación muy peligrosa de interrelación entre la hipoxia y otros factores en el
anemia (concentración de hemoglobina 111 gl−1) y flujo control de la respiración se analiza en el Capítulo 4.
sanguíneo cerebral tres cuartas partes de lo normal.
Ninguna anormalidad es muy seria considerada por Distribución pulmonar del flujo sanguíneomejora con
separado, pero en combinación la arteriaPAGSo2no puede la hipoxia como resultado de la vasoconstricción
reducirse por debajo de su valor normal sin riesgo de pulmonar hipóxica (página 98).
hipoxia cerebral. El sistema simpáticointerviene en muchas de las
Tabla 22.2no debe tomarse demasiado respuestas a la hipoxia, en particular el aumento de la
literalmente, porque hay muchos factores menores perfusión de órganos. La respuesta inmediata es
que no se han considerado. Sin embargo, es una regla refleja y se inicia con la estimulación de los
general que se puede esperar que ocurra una quimiorreceptores: ocurre antes de que haya un
vasodilatación cerebral máxima en cualquier aumento medible en las catecolaminas circulantes,
condición (aparte de la isquemia cerebral) que aunque esto ocurre a su debido tiempo. La reducción
amenace la oxigenación cerebral. Además, hay de la resistencia vascular cerebral y probablemente
circunstancias en las que el órgano crítico no es el miocárdica no depende del sistema autónomo sino de
cerebro sino el corazón, el hígado o el riñón. las respuestas locales en la vecindad de los propios
El mensaje más importante de esta discusión es vasos. Con la excepción de los vasos pulmonares, la
que no hay una respuesta simple a la pregunta: ¿Cuál hipoxia provoca vasodilatación de los vasos
es el límite inferior seguro de presión arterial?PAGSo2? sanguíneos en casi todo el cuerpo. Esto resulta
Los montañeros aclimatados han permanecido principalmente de un efecto directo de la adenosina y
conscientes a gran altura con PAGSo2valores tan bajos otros metabolitos generados por la hipoxia.
como 3,28 kPa (25 mm Hg; Capítulo 15). Los pacientes Salida cardíacaaumenta por la hipoxia, junto con el
que presentan una enfermedad respiratoria grave flujo sanguíneo regional a casi todos los órganos
tienden a permanecer conscientes principales, particularmente el cerebro.
TABLA 22.2Los niveles de oxígeno arterial más bajos compatibles con una venosa cerebralPAGSO2de 2,7 kPa (20 mm Hg) bajo varios
Condiciones

Sangre Venosa Cerebral Arterial/ Sangre arterial


O venoso2
PAGSO2 PAGSO2
sangre o2 Cerebro O2 Cerebral Contenido
Capacidad Consumo El flujo de sangre SE SENTÓ. O2CONTENIDO Diferencia O2CONTENIDO SE SENTÓ.

(ml.dl−1) (ml.min−1) (ml.min−1) kPa milímetro hectogramo (%) (ml.dl−1) (ml.dl−1) (ml.dl−1) (%) kPa milímetro hectogramo

Valores normales 20 46 620 4.4 33 63 12.6 7.4 20.0 98 13.8 100


arterial descompensada 20 46 620 2.7 20 32 6.4 7.4 13.8 68 4.8 36
hipoxemia
Hipoxemia arterial con 20 46 1240 2.7 20 32 6.4 3.7 10.1 50 3.6 27
aumento del flujo sanguíneo
cerebral
Hipoxemia arterial con 25 46 620 2.7 20 32 8.0 7.4 15.4 61 4.3 32
policitemia
Hipoxemia arterial con 20 46 620 2.7 20 46 9.2 7.4 16.6 82 4.9 37
alcalosis*
Hipoxemia arterial con 20 23 620 2.7 20 57 11.4 3.7 15.1 75 3.6 27
hipotermia†
cerebral descompensado 20 46 340 2.7 20 32 6.4 13.5 19.9 98 15 112
isquemia
Anemia no compensada 12 46 620 2.7 20 32 3.8 7.4 11.2 93 8.9 67
Anemia con aumento 12 46 870 2.7 20 32 3.8 5.3 9.1 75 5.3 40
el flujo sanguíneo cerebral
Anemia combinada y 15 46 460 2.7 20 32 4.8 10.0 14.8 97 12 92
isquemia

*pH 7,6.
†Temperatura 30°C; O cerebral2Consumo reducido a la mitad de lo normal.
22Hipoxia
333
334 PARTE 2Fisiología Aplicada

concentración de hemoglobinaaumenta 8. Semenza GL. HIF-1: mediador de respuestas fisiológicas y


fisiopatológicas a la hipoxia.Fisiol de aplicación J.
transitoriamente con la hipoxia aguda en humanos,
2000;88:1474-1480.
particularmente durante la apnea, causada por la * 9. Berchner-Pfannschmidt U, Frede S, Wotzlaw C, et al.
contracción esplénica.22La respuesta probablemente esté Imágenes de la vía del factor inducible por hipoxia:
mediada por catecolaminas y, aunque de menor información sobre la detección de oxígeno.Eur Respiro J.
importancia para los humanos, es un reflejo vital para los 2008;32: 210-217.
10. Semenza GL. Detección de oxígeno, homeostasis y
mamíferos buceadores (página 371). La hemoglobina
enfermedad.N Inglés J Med. 2011;365:537-547.
aumenta en la hipoxia crónica debido a la residencia en la 11. Prabhakar NR, Semenza GL. Respuestas cardiorrespiratorias
altura o enfermedad respiratoria. adaptativas y desadaptativas a la hipoxia continua e
La curva de disociación de la oxihemoglobinaestá intermitente mediadas por los factores inducibles por hipoxia
1 y 2.Revisión fisiológica. 2012;92:967-1003.
desplazada hacia la derecha por un aumento de 2,3-DPG y
12. Zaugg M, Lucchinetti E, Uecker M, et al. Anestésicos y
por acidosis que también puede estar presente. Esto preacondicionamiento cardíaco. Parte I. Mecanismos de
tiende a aumentar el tejidoPAGSo2(ver Fig. 10.10). señalización y citoprotectores.Hermano J Anaesth.
Metabolismo anaeróbicoaumenta en la 2003;91:551-565.
hipoxia severa en un intento de mantener el 13. Zaugg M, Lucchinetti E, García C, et al. Anestésicos y
preacondicionamiento cardíaco. Parte II. Implicaciones
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22Hipoxia334.e1

que en suforma activamodificatranscripciónde


CAPÍTULO 22 HIPOXIA muchosgenesatenuar los efectos de hipoxia a
largo plazo. Éstos incluyeneritropoyetinapara
• Cuando una célula se conviertehipóxicola molécula aumentar el transporte de oxígeno,factores de
de alta energíaatpes rapidoagotadoy celularlas crecimiento vascularpara mejorar el suministro de
funciones fallan. Inicialmentefosfocreatina yADP sangre a la región, variosenzimasenvuelto en
puede ser usado paraProduceun suministro de glucólisispara mejorar la producción anaeróbica de
emergencia deatp, pero cuando estos se agotan ATP ymediadores inflamatorios.
ineficientesMetabolismo anaeróbico debe ser • Preacondicionamiento isquémicodescribe una
usado. Esto produce grandes cantidades deácido técnica deinducir isquemia deliberadamente
láctico intracelular, particularmente si el tejido en tejidosantes deun predichoinsulto
aún recibe flujo sanguíneo y unsuministro de isquémicoactivar la respuesta celular a la
glucosa. hipoxia y asíatenuar el daño.Tempranoy
• Entejido neuronal,canales de potasiotambién se formas tardíasde protección han sido
ven afectados por la hipoxia, lo que lleva a una demostrado y se cree que surgen deactivación
hiperpolarizaciónde la celdaseguidopor un de canales de potasio dependientes de ATP
despolarización gradualdebido afugade mitocondriales.preacondicionamientotambién
potasiode la celda yfallade El ATPasa de sodio/ puede funcionar remotamente, por ejemplo,
potasiobomba. La despolarización también inducirisquemia en extremidadesantes de
provoca una gradualaumento encalcio cirugía cardíacareduce la hipoxiadaño al
intracelular. Cuando unalímite membrana miocardiodurante la cirugía.
potencialse llega a la celda completamente • Efectos clínicosde hipoxia incluyen
despolarizay los canales iónicos permanecen hiperventilación, redistribución del flujo sanguíneo
abiertos.neurotransmisores excitatorioscomo pulmonar por vasoconstricción pulmonar hipóxica,
el glutamato son a menudopublicadoy causar activación del sistema simpático y aumentos en la
más daño porreactivandola célulacanales concentración de hemoglobina.
iónicos.
• Hipoxia tambiénactivaaubicuoproteína intracelular
llamadafactor inducible por hipoxia

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