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Hindawi Publishing Corporation BioMed

Research International Volumen 2016, ID de
artículo 6137541, 5 páginas http://dx.doi.org/
10.1155/2016/6137541

Artículo de revisión

Uniones estrechas tricelulares en el oído interno

Shinichiro Kitajiri y Tatsuya Katsuno

Departamento de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello, Facultad de Medicina de la Universidad de Kyoto, Kyoto 606-8507, Japón

La correspondencia debe dirigirse a Shin-ichiro Kitajiri; kitajiri@ent.kuhp.kyoto-u.ac.jp

Recibido el 29 de enero de 2016; Aceptado el 3 de abril de 2016

Editor Académico: Hela Azaiez

Copyright © 2016 S.-i. Kitajiri y T. Katsuno. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License, que
permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

Las uniones estrechas (TJ) son estructuras que sellan el espacio entre las láminas de células epiteliales. En el oído interno, la función de
barrera de los TJ es indispensable para la separación de los espacios endolinfático y perilinfático, lo cual es fundamental para la generación y
mantenimiento del potencial endococlear (PE). Las TJ se forman por la unión intercelular de proteínas de membrana, conocidas como
claudinas, y las mutaciones en estas proteínas causan sordera en humanos y ratones. Sin embargo, dentro de la hoja de células epiteliales,
hay una estructura unida en el sitio donde se unen las esquinas de tres células (uniones estrechas tricelulares (tTJ)), y el mantenimiento de la
función de barrera en esta ubicación no puede explicarse solo por las claudinas. Tricelulina y la familia de proteínas de la angulina
(angulin-1/LSR, angulin-2/ILDR1, y angulin-3/ILDR2) se han identificado como proteínas asociadas a tTJ. La tricelulina y el ILDR1 se localizan
en la tTJ y se ha informado que las alteraciones en estas proteínas están involucradas en la sordera. En esta revisión, presentaremos el
estado actual del conocimiento de las tTJ.

1. Introducción
Las vibraciones del sonido se convierten en potenciales de acción
nerviosos en el oído interno [1]. Para que se produzca este proceso
es necesaria la estricta compartimentación de la cóclea. La
estructura del oído interno se puede dividir en términos generales
en dos compartimentos: el espacio endolinfático (endolinfa) y el
espacio perilinfático (perilinfa). Dentro de la cóclea, la endolinfa y la
perilinfa tienen una composición completamente diferente. La
endolinfa tiene un mayor potencial eléctrico (potencial endococlear
(PE)) y una mayor concentración de potasio, en comparación con la
perilinfa [2]. La función de barrera de la lámina de células epiteliales
impide la permeabilidad paracelular, y la separación de estos dos
compartimentos es esencial para el mantenimiento de sus
diferencias en composición [3]. Las uniones estrechas (TJ) son
uniones intercelulares que juegan un papel importante en la función
de barrera epitelial. Los TJ están formados por la hebra TJ, que es
una estructura similar a una fibrilla que consta de proteínas
asociadas a uniones estrechas de ambas membranas plasmáticas
adyacentes [4–9]. Las claudinas son proteínas integrales de
membrana, identificadas como molécula de respuesta de función
barrera, que forman la TJ que sella el espacio
entre las células epiteliales vecinas. Hasta la fecha se han identificado 24
claudinas [10-12] y al menos 10 de ellas se expresan en el oído interno
[13]. Claudin-1, claudin-2, claudin-3, claudin-9, claudin-10, claudin-12,
claudin-14 y claudin-18 se expresan en el órgano de Corti. Además, la
claudina-8 se expresa en la membrana de Rissner, el limbo espiral y las
células marginales de la estría vascular y sólo la claudina-11 se expresa
en las células basales de la estría vascular [13]. Se cree que la
combinación de estas claudinas es importante para la función de barrera
en el oído interno, y se informa que tres de estas claudinas (claudina-9,
claudina-11 y claudina-14) son fundamentales para la audición [14-20].
Las mutaciones en estas proteínas causan sordera en humanos y
ratones. Los ratones knockout para Claudin-11 (cldn-11) demuestran
pérdida de audición como resultado de la reducción de EP [14, 15].
Curiosamente, las mutaciones en humanosCLDN14causar sordera
congénita profunda DFNB29 [16]. Tanto los ratones mutantes cldn-9
como los ratones nulos cldn-14 son sordos, debido a la rápida
degeneración de las células ciliadas cocleares poco después del
nacimiento, pero no muestran una PE reducida [17, 18]. Se considera que
estos fenotipos están asociados con alteraciones locales en el equilibrio
iónico dentro del oído interno. Por lo tanto, la barrera epitelial que
forman los TJ está significativamente involucrada en la función del oído
interno.
2 Investigación BioMed Internacional
Basal
Uniones estrechas tricelulares Proteínas de uniones estrechas tricelulares
Proteínas de uniones estrechas tricelulares
Figura 1: Imagen esquemática de la unión estrecha tricelular (tTJ). Los TJ entre
dos células (TJ bicelular, bTJ) funcionan para sellar el espacio intercelular (líneas
negras). Sin embargo, la esquina donde se unen las tres células (puntos
verdes) no puede ser ocluida por las proteínas bTJ solas y puede existir un
"tubo" central. Las proteínas tTJ (puntos rojos y puntos amarillos) se localizan
en este sitio y juegan un papel en proporcionar una barrera.
2. La unión estrecha tricelular (tTJ) en el
oído interno
La hoja de células epiteliales contiene TJ entre las células y funciona como una barrera [19,
20]. Sin embargo, en el vértice de las células con forma de polígono, las esquinas de tres
células epiteliales se apoyan entre sí y esto da como resultado una estructura que difiere de
las TJ normales que se forman entre dos células (Figura 1). En el vértice de las tres celdas, las
hebras más apicales de las TJ horizontales se extienden hasta el centro de la esquina, luego
giran y crecen en la dirección basal. Están casi unidos entre sí para formar hebras verticales.
Como resultado, se forma una estructura similar a un tubo estrecho y largo en el espacio
extracelular en la esquina. Esta estructura tubular se denomina tTJ y se cree que reduce la
difusión libre de solutos para garantizar una barrera paracelular suficiente [21]. Los tTJ se
informaron por primera vez en la década de 1970 como estructuras visibles en micrografías
electrónicas. Sin embargo, las entidades moleculares que comprenden las tTJ no estaban
claras durante mucho tiempo. La primera molécula que se descubrió que desempeñaba un
papel en las tTJ fue la tricelulina [22], y recientemente se han identificado tres proteínas más,
LSR/angulin-1, ILDR1/angulin-2 e ILDR2/angulin-3 [23, 24]. Tricelulina, LSR e ILDR1 se
expresan cada uno en el oído interno y tanto la tricelulina como el ILDR1 se localizan en la tTJ
en el órgano de Corti (Figura 2). Estos dos genes son responsables de la sordera humana
DFNB49 y DFNB42, respectivamente [25, 26]. e ILDR1 se expresan cada uno en el oído
interno y tanto la tricelulina como el ILDR1 se localizan en la tTJ en el órgano de Corti (Figura
2). Estos dos genes son responsables de la sordera humana DFNB49 y DFNB42,
respectivamente [25, 26]. e ILDR1 se expresan cada uno en el oído interno y tanto la
tricelulina como el ILDR1 se localizan en la tTJ en el órgano de Corti (Figura 2). Estos dos
genes son responsables de la sordera humana DFNB49 y DFNB42, respectivamente [25, 26].
3. Tricelulina y la tTJ
La tricelulina se identificó por primera vez en una pantalla genética de
factores que se suprimen durante la expresión forzada del factor de
transcripción de caracol, que está involucrado en la transición epitelial a
mesenquimatosa en células epiteliales de ratón cultivadas. La tricelulina
es una proteína transmembrana de cuatro pasos perteneciente a la
familia MARVEL, que también incluye ocludina (ocln), una proteína de
membrana TJ que se identificó antes de que se determinara el papel de
las proteínas claudina [22]. La tricelulina se localiza
tricelulina tricelulina/ocludina
OHC
IHC
Figura 2: Localización de tricelulina y ocludina en el órgano de Corti.
Microscopía de inmunofluorescencia doble del órgano de Corti de ratones
C57BL/6 del día 3 postnatal usando pAb anti-tricelulina (verde) y mAb anti-
ocludina (rojo). La tricelulina se localiza en los contactos tricelulares donde se
encuentran tres células. La ocludina, una proteína de membrana asociada a
uniones estrechas, se distribuye a los contactos célula-célula no solo en tTJ sino
también en TJ bicelular. OHC: célula ciliada externa; IHC: célula ciliada interna.
barras, 5 metro.
en el tTJ de las células epiteliales en varios lugares, incluidos los del oído interno (Figura 2). Se
encontró que la función de barrera intercelular estaba disminuida después de la eliminación
de ARNi de la expresión de tricelulina en células epiteliales cultivadas, lo que indica que la
tricelulina es esencial para una función de barrera suficiente [22]. La tricelulina también
muestra propiedades similares a las proteínas claudina al proporcionar una barrera contra la
conductancia eléctrica y la permeabilidad de los solutos iónicos y sin carga [22, 27, 28]. Las
mutaciones en el gen que codifica la tricelulina también son factores causantes de la sordera
hereditaria humana DFNB49 [25]. Los ratones con una mutación de esta sordera humana
exhiben una pérdida auditiva severa causada por la degeneración de las células ciliadas,
similar al fenotipo observado con la deficiencia de claudina-9 y claudina-14 [17, 19]. Es más,
Se encontró que la tricelulina ya no estaba localizada en el tTJ en los ratones mutantes. La
morfología de la TJ se puede visualizar como una hebra mediante el método de réplica de
fractura por congelación. En tTJ, las hebras TJ se extienden profundamente en el lado basal;
sin embargo, en el órgano de Corti de estos ratones mutantes, las hebras TJ permanecen
separadas entre sí y las hebras TJ cortas empaquetadas ortogonalmente son escasas. Por lo
tanto, se cree que la tricelulina es necesaria para el mantenimiento de la estructura tTJ en el
oído interno [29]. las hebras TJ permanecen separadas entre sí y las hebras TJ cortas
empaquetadas ortogonalmente son escasas. Por lo tanto, se cree que la tricelulina es
necesaria para el mantenimiento de la estructura tTJ en el oído interno [29]. las hebras TJ
permanecen separadas entre sí y las hebras TJ cortas empaquetadas ortogonalmente son
escasas. Por lo tanto, se cree que la tricelulina es necesaria para el mantenimiento de la
estructura tTJ en el oído interno [29].
4. Ocludina (Ocln)
La ocludina es un miembro de la misma familia de proteínas que la
tricelulina; sin embargo, se localiza tanto en las tTJ como en las TJ
normales [30, 31]. Se ha informado que la ocludina afecta la
localización de la tricelulina [32]. Los ratones knockout para ocludina
exhiben un fenotipo similar al de los ratones knockin para
tricelulina, con apoptosis de las células ciliadas y degeneración del
órgano de Corti. En estos ratones knockout, la tricelulina ya no se
localiza en la tTJ, que se cree que es la causa de la sordera
observada. Esto demuestra que es necesaria una interacción entre
los miembros de la familia MARVEL para determinar la localización
de la tricelulina y que la concentración de tricelulina en la tTJ es
importante para su función [33].
Investigación BioMed Internacional
5. ILDR1 y la familia Angulina
Tras la identificación de la tricelulina, se descubrió una proteína de membrana conocida
como receptor de lipoproteína estimulado por lipólisis (LSR). LSR se encontró a través de la
clonación de expresión de una biblioteca de cDNA derivada del epitelio utilizando la
localización en uniones intercelulares como marcador y se identificó como un componente
de la tTJ [23]. Se demostró que la caída de ARNi de la expresión de LSR en células epiteliales
cultivadas disminuye la resistencia eléctrica transepitelial (TER), lo que sugiere que LSR está
involucrado en la función de barrera. Curiosamente, en las células de eliminación de LSR, la
tricelulina se dispersa a través de la membrana celular, en lugar de concentrarse en la tTJ, lo
que indica que la LSR regula la localización de la tricelulina en la tTJ [23]. LSR tiene dos genes
homólogos conocidos como receptor 1 que contiene un dominio similar a inmunoglobulina y
receptor 2 que contiene un dominio similar a inmunoglobulina (ILDR1 e ILDR2). Junto con
LSR, estas tres proteínas regulan la localización de tricelulina en el tTJ. Estas proteínas forman
la familia de las angulinas, con LSR, ILDR1 e ILDR2 también conocidas como angulina-1,
angulina-2 y angulina-3, respectivamente [24]. De estas tres proteínas de angulina, las
mutaciones en ILDR1 (angulina-2) se han identificado como causas de la sordera hereditaria
humana [26]. Mediante inmunotinción, solo se encontró que ILDR1 se expresaba en el
órgano de Corti [24]. Debido a que las angulinas pueden reclutar tricelulina a la tTJ, las
mutaciones en angulin-2/ILDR1 pueden causar pérdida de audición a través de cambios en la
localización de la tricelulina. Sorprendentemente, sin embargo, se encontró que la tricelulina
se localizaba en la tTJ en ratones knockout para ILDR1. aunque su distribución a lo largo de la
profundidad de los contactos tricelulares se vio sutilmente afectada [34, 35]. Angulin-1/LSR
normalmente no se expresa en el órgano de Corti; sin embargo, su expresión se observa
cuando la angulina-2/ILDR1 es deficiente y, como resultado, se cree que la tricelulina se
recluta en la tTJ. Esto demuestra claramente que existen funciones compensatorias entre los
miembros de la familia anguilina. Sin embargo, el órgano de Corti degeneró incluso cuando
la tricelulina estaba localizada en la tTJ por la anguilina-1/LSR, lo que indica que también
existen diferencias funcionales entre los miembros de la familia de la anguila [35]. y se cree
que la tricelulina es reclutada por la tTJ como resultado. Esto demuestra claramente que
existen funciones compensatorias entre los miembros de la familia anguilina. Sin embargo, el
órgano de Corti degeneró incluso cuando la tricelulina estaba localizada en la tTJ por la
anguilina-1/LSR, lo que indica que también existen diferencias funcionales entre los
miembros de la familia de la anguila [35]. y se cree que la tricelulina es reclutada por la tTJ
como resultado. Esto demuestra claramente que existen funciones compensatorias entre los
miembros de la familia anguilina. Sin embargo, el órgano de Corti degeneró incluso cuando
la tricelulina estaba localizada en la tTJ por la anguilina-1/LSR, lo que indica que también
existen diferencias funcionales entre los miembros de la familia de la anguila [35].
6. Generación de EP y degeneración de células ciliadas
Se ha demostrado que los ratones mutantes comparten fenotipos de sordera
con EP sin cambios y degeneración de células ciliadas que ocurren dentro del
mismo período de tiempo [17, 18, 29, 34, 36]. Es probable que la EP esté
relacionada con la degeneración de las células ciliadas en estos ratones. En
primer lugar, en condiciones de cultivo de explantes, en las que no existe EP,
no se observó la degeneración de las células ciliadas. En segundo lugar, en
ratones doblemente mutantes con ratones deficientes en pou3f4, en los que
no se genera EP, se redujo la degeneración de las células ciliadas [17, 18]. Estos
resultados indican que la degeneración de las células ciliadas se desencadena
por cambios en las condiciones extracelulares. Por lo tanto, puede haber un
mecanismo común subyacente a la sordera en estos modelos, que está
asociado con alteraciones locales en el equilibrio iónico dentro del oído interno
causado por la fuga de K+y na+iones o moléculas pequeñas como ATP [37]. De
hecho, se ha informado que la concentración de K+los iones en la perilinfa
aumentan leve, pero significativamente, en ratones mutantes cldn-9 [18].
Podría estar involucrado en la viabilidad de las células ciliadas. Además, la
iniciación
3
tric
% del nivel máximo
100 Endolinfático [K+] cldn-14
80 Ocln
ILDR1
60 cldn-9
40 endococlear
potencial
20
0
PAGS0PAGS1PAGS3PAGS5 PAGS8PAGS10PAGS12PAGS14PAGSdieciséisPAGS18PAGS20
“Fase rápida”
de formación de PE
Figura 3: Curso temporal de EP y endolinfático [K+] (modificado de [38–41]) y
degeneración de las células ciliadas en ratones con mutaciones en las proteínas TJ.
Las puntas de flecha indican el tiempo de inicio de la degeneración de las células
ciliadas en cada uno de los modelos de ratones mutantes: cldn-9: ratones mutantes
claudin-9 [18]; cldn-14: ratones knockout para claudina-14 [17]; ocln: ratones
deficientes en ocludina [33]; ILDR1: ratones sin ILDR1 [34, 35]; Tric: ratones knockin
de tricelulina [29] y ratones knockout [36].
de la degeneración de las células ciliadas se superpone con la "fase
rápida" de formación de PE (Figura 3) [37-40]. Hay una diferencia en el
momento del inicio de la degeneración de las células ciliadas dentro de la
"fase rápida" en ratones mutantes durante la formación de EP. Además,
los TJ no solo cumplen una función de barrera, sino que también
funcionan como una barrera selectiva similar a un canal [6, 7, 22, 41–44].
Esta diferencia en el tiempo para el inicio de la degeneración de las
células ciliadas podría deberse a diferencias en las propiedades de
permeabilidad paracelular (la naturaleza y la cantidad de moléculas
permitidas a través de la barrera) asociadas con cada una de las
proteínas TJ.
7. Conclusión
La pérdida de audición debida a la falla del TJ bicelular normal se ha
investigado ampliamente tanto en humanos como en ratones. Además,
el nuevo campo de estudio de tTJ ha demostrado que esta estructura
también está profundamente involucrada en la función del oído interno.
Se encontró que los fenotipos de los ratones con mutaciones en las
proteínas asociadas a tTJ eran similares a los de los ratones con
mutaciones en las proteínas asociadas a bTJ. En la actualidad, se sabe
que el órgano de Corti expresa dos proteínas asociadas a tTJ, a saber,
tricelulina e ILDR1. Ambas proteínas se han asociado con la sordera
humana y los modelos de ratón con mutaciones en estas proteínas
muestran degeneración de las células ciliadas. Serán útiles más estudios
para evaluar el mecanismo de esta degeneración de las células ciliadas.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con
respecto a la publicación de este artículo.
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