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EL GENOMA HUMANO: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS GENES Y LOS CROMOSOMAS

REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA


UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE GENÉTICA MÉDICA
CÁTEDRA DE GENÉTICA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA

EL GENOMA HUMANO:
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS
GENES Y LOS CROMOSOMAS

INTRODUCCIÓN

Los avances técnicos y conceptuales en Genética han permitido la


identificación de un número muy extenso de genes implicados en
enfermedades humanas, así como un mejor conocimiento de su base
molecular. La identificación del genoma humano conllevó enormes avances,
tanto tecnológicos como en conocimientos, que han permitido profundizar en la
investigación de las bases genéticas de la enfermedad, tanto desde el punto de
vista etiopatogénico y de comprensión de sus mecanismos de transmisión,
como por el desarrollo de métodos diagnósticos y nuevas opciones
terapéuticas. Este origen genético, no sólo se ha reconocido de forma
progresiva en un mayor número de enfermedades pediátricas infantiles, sino
en múltiples enfermedades comunes del adulto. Actualmente, la enfermedad
genética es una parte fundamental de la Medicina con implicaciones, no sólo
diagnósticas y de tratamiento específico para el individuo afectado, sino para la
familia, a la que debemos ofrecer estudio, asesoramiento y posibilidades de
diagnóstico prenatal. Esta revisión intenta actualizar los conceptos genéticos
que comprenden el dogma central de biología molecular: ADN, ARN y
proteínas, replicación del ADN incluyendo las ácidos nucleicos, estructura y
organización de los genes, los fundamentos de la expresión génica
(transcripción) y la traducción y el código genético.

Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia. 1


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ÁCIDOS NUCLEICOS

De acuerdo a la composición química, los ácidos nucleicos se clasifican en


ácidos desoxirribonucleicos (ADN) que se encuentran residiendo en el núcleo
celular y algunos organelos, y en ácidos ribonucleicos (ARN) que actúan en el
citoplasma. Se conoce con considerable detalle la estructura y función de los
dos tipos de ácidos nucleicos.

A las unidades químicas que se unen para formar los ácidos nucleicos se les
denominan nucleótidos y al polímero se le denomina polinucleótido o ácido
nucleico. Los nucleótidos están formados por a) una base nitrogenada; b) un
grupo fosfato y; c) un azúcar; ribosa en caso de ARN y desoxirribosa en el
caso de ADN. Las bases nitrogenadas son las que contienen la información
genética y los azúcares y los fosfatos tienen una función estructural formando
el esqueleto del polinucleótido. Se diferencian dos variedades de bases
nitrogenadas en el ADN, dos purinas y dos pirimidinas. Las purinas son A
(Adenina) y G (Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En
el caso del ARN también son cuatro bases, dos purinas y dos pirimidinas. Las
purinas son A y G y las pirimidinas son C y U (Uracilo).

EL ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO (ADN)

El Ácido DesoxirriboNucleico (ADN) es el material genético de todos los


organismos celulares. El ADN lleva la información necesaria para dirigir la
síntesis de proteínas y la replicación. Se llama síntesis de proteínas a la
producción de las proteínas que necesita la célula. La replicación es el conjunto
de reacciones por medio de las cuales el ADN se copia a sí mismo cada vez que
una célula se divide y transmite a la descendencia la información que contiene.
En casi todos los organismos celulares el ADN está organizado en forma de
cromosomas, situados en el núcleo de la célula.

Cada molécula de ADN está constituida por dos cadenas o bandas formadas
por un elevado número de compuestos químicos llamados nucleótidos. Estas
cadenas forman una especie de escalera retorcida que se llama doble hélice.
Como se dijo con anterioridad, cada nucleótido está formado por tres
unidades: una molécula de azúcar llamada desoxirribosa, un grupo fosfato y
uno de cuatro posibles compuestos nitrogenados llamados bases nitrogenadas:
A, G, T y C. La molécula de desoxirribosa ocupa el centro del nucleótido y está
flanqueada por un grupo fosfato a un lado y una base al otro. El grupo fosfato
está a su vez unido a la desoxirribosa del nucleótido adyacente de la cadena.
Estas subunidades enlazadas desoxirribosa-fosfato forman los lados de la
escalera; las bases están enfrentadas por parejas, mirando hacia el interior, y
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forman los travesaños unidos a través de puentes o enlaces de hidrógenos. Por


tal motivo, los nucleótidos de cada una de las dos cadenas que forman el ADN
establecen una asociación específica con los correspondientes de la otra
cadena. Debido a la afinidad química entre las bases, los nucleótidos que
contienen A se acoplan siempre con los que contienen T, y los que contienen C
con los que contienen G. Así mismo, las bases nitrogenadas complementarias
se unen entre sí por enlaces químicos débiles llamados enlaces de hidrógeno.
Como consecuencia de esta estructura, las dos cadenas polinucleotídicas
corren en direcciones opuestas y, por lo tanto, el conocimiento de la secuencia
de una cadena polinucleotídica automáticamente permite determinar la
secuencia de base de la otra cadena. La estructura bicatenaria de la molécula
de ADN le permite replicarse por separación de las dos cadenas, seguida por
síntesis de dos nuevas cadenas complementaria, de acuerdo con la secuencia
de la cadena modelo (templete) original. Asi mismo, cuando es necesario, la
complementariedad de las bases permite la reparación eficiente y correcta de
las moléculas dañadas de ADN.

TIPS PARA RECORDAR

El ADN está formado por dos cadenas muy largas de polinucleótidos unidas
entre sí por puentes de hidrógeno específicos entre las bases de las dos
cadenas.

La base de una cadena que se une por los puentes de hidrógeno con la base
de la otra cadena se dice que forman un par de bases. A se parea con T y G
con C.

Las dos cadenas se encuentran arregladas en una estructura helicoidal


alrededor de un eje común por lo que recibe el nombre de doble hélice.

Las bases se encuentran acomodadas hacia el eje de la doble hélice,


mientras que el azúcar y los fosfatos se encuentran orientados hacia el
exterior de la molécula.

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Figura 1. Estructura de las Bases Nitrogenadas.

Figura 2. Estructura de un Nucleótido.

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Figura 3. Unión Fosfodiester en los Ácidos Nucleicos.

Los nucleótidos se unen para formar el polinucleótido por uniones fosfodiester


entre el carbono 5' de un nucleótido y el carbono 3' del siguiente. Un
dinucleótido en el que se unieron un nucleótido con la base A con un nucleótido
con la base G y el enlace fosfodiester se formó entre el carbono 3' del
nucleótido con base A y el 5' del nucleótido con base G, se representa
simplemente como AG. Si a este dinucleótido se le agrega otro nucleótido en el
carbono 3' y este nucleótido tiene una base T, el trinucleótido resultante se
representará por AGT. Ésta es la forma simplificada en que se acostumbra
representar los polinucleótidos.

El tamaño de la molécula de ADN de doble hélice se expresa en miles de bases


o kb. La longitud de 1kb es entonces 0.34 micras. Una molécula de ADN de un
milímetro de longitud estará formada de 3 mil kb o sea tres millones de bases.
ADN es un largo filamento de 20 Angstrom de diámetro cuya longitud depende
del número de kb.

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Figura 4. Estructura de los Pares de Bases.

TIPS PARA RECORDAR

La estructura anatómica del ADN porta la información química que permite


la exacta transmisión de la información genética desde una célula madre a
sus células y desde una generación a la próxima (Replicación del ADN).

La estructura primaria del ADN determina la secuencia aminoacídica de las


cadenas polipetídicas de las proteínas (Síntesis de Proteína).

El conocimiento de la secuencia de una cadena permite determinar la


secuencia polinucleotídica de la otra cadena

La complementariedad de bases nitrogenadas del ADN permite la reparación


exacta, eficiente y correcta del ADN (Reparación del ADN).

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En los cromosomas estas moléculas se arreglan en estructuras más compactas


en las que la doble hélice se enrolla sobre sí misma. En el caso de las
bacterias, la molécula de ADN de más de un milímetro de longitud se arregla
dentro de la bacteria que sólo tiene una longitud de una micra (o sea es una
longitud mil veces menor).

Figura 5. Estructura de la Doble Hélice

Clases de ADN

Mientras que el mayor énfasis de la genética se da al ADN que codifica


proteínas, es importante anotar que menos del 5% de los 3 billones de pares
de nucleótidos que posee el genoma humano realiza esta función. Se
desconoce, por lo tanto, la función del 95% restante del ADN. Como se
expresó con anterioridad, el ADN es el constituyente básico de la cromatina
(cromosoma) nuclear en las células eucarióticas, pero también existe en
pequeña cantidad en las mitocondrias.
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Para un mejor entendimiento de la naturaleza del ADN, es mejor clasificarlo


brevemente en los diferentes tipos existentes:

1. -ADN de copia única comprende aproximadamente el 45% del total de


ADN del genoma humano. Es la primera y más importante clase de ADN. Como
su nombre lo indica, son secuencias de ADN de una sola copia que son vistos
una sola vez en el genoma (o posiblemente muy pocas veces) y está formado
por segmentos de aproximadamente 1.000 pares de nucleótidos de longitud.
Una pequeña parte del ADN de copia única incluye los genes que codifican
proteínas. De esta pequeña porción representada por los genes, solamente una
ínfima porción está conformada por las secuencias de ADN que codifican
proteínas (los exones), ya que la mayor parte de los genes está conformada
por los intrones. El resto del ADN de copia única lo forman las secuencias de
ADN que se intercala entre los genes.
2. -ADN repetitivo (55%) son secuencias que se repiten una y otra vez en el
genoma, a menudo miles de veces. Se clasifican en ADN satélite o ADN
altamente repetitivo y en ADN repetitivo disperso.

a. ADN satélite o altamente repetitivo representa el 10% del genoma. Son


unidades cortas de pares de nucleótidos que se repiten en el genoma.
Las repeticiones satélites están agrupadas en ciertas localizaciones
cromosómicas, donde se encuentran dispuestas en tándem, es decir, el
comienzo de una repetición ocurre inmediatamente después del final de
la otra.

El término satélite se deriva del hecho que estas secuencias, debido a su


composición, pueden ser fácilmente separadas por centrifugación. El ADN
aparece como un “satélite” separado del otro ADN en el gradiente. Este
término no debe ser confundido con los “satélites” que pueden ser
observados microscópicamente sobre ciertos cromosomas. El ADN
satélite puede ser subdividido en varias categorías:

ADN α-satélite el cual ocurre en repeticiones en tándem de


secuencia de 171 pares de bases (pb) y pueden extenderse a
varios millones de pb o más. Este tipo de ADN satélite se encuentra
cerca de los centrómeros de los cromosomas.
Minisatélites son bloques de repeticiones en tándem (cada una de
14 a 500 pb) cuya longitud total es mucho menor, usualmente
pocos cientos de pb.
Microsatélites son unidades de repetición de 1 a 13 pb, y la
longitud total del arreglo es usualmente menor a la de cientos de
pb.
b. ADN repetitivo disperso como su nombre lo indica son repeticiones
dispersas a través de todo el genoma representando el 45% del mismo.

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Estas repeticiones no ocurren en tándem. Estas repeticiones se pueden


subclasificar en varios tipos. Las dos categorías más comunes son los
elementos cortos interpuestos (SINEs: short interspersed elements) y
elementos largos interpuestos (LINEs: long interspersed elements). Los
SINEs varían en tamaño de 90 a 500 pb, mientras que los LINEs pueden
llegar a medir 7.000 pb. Uno de los tipos más importantes de SINEs son
las llamadas “repeticiones Alu”. Estas repeticiones de aproximadamente
300 pb deben su nombre porque son secuencias que pueden ser
cortadas por la enzima de restricción Alu. Estas repeticiones se agrupan
en familias de genes, lo que significa que todos tienen una secuencia de
ADN muy similar. Cerca de 1 millón de repeticiones Alu están dispersas
en todo el genoma y constituyen cerca del 10% de todo el ADN humano.
Una característica llamativa de las repeticiones Alu y de algunas
secuencias LINEs, es que algunas de ellas pueden generar copias de sí
mismas, que luego pueden ser insertadas en otras partes del genoma.
Estas inserciones pueden algunas veces interrumpir un gen que codifica
proteína, causando enfermedades genéticas.

TIPS PARA RECORDAR

Menos del 5% de los 3 billones de pares de nucleótidos del ADN que posee
el genoma humano codifica para una proteína por lo que para un mejor
entendimiento de la naturaleza del ADN, es mejor clasificarlo brevemente
en los diferentes tipos existentes

ADN de copia única (45%). Son secuencias de ADN son vistos una sola
vez en el genoma. Una pequeña parte del ADN de copia única incluye los
genes que codifican proteínas

ADN Repetitivo son secuencias que se repiten una y otra vez en el


genoma, a menudo miles de veces. Se clasifican en ADN satélite (ADN
altamente repetitivo) y en ADN repetitivo disperso.

El ADN satélite (10%) son unidades cortas de pares de nucleótidos que se


repiten en el genoma. Se clasifica en ADN α-satélite, mini-satélites y
microsatélites. El ADN repetitivo disperso (45%) son repeticiones
dispersas a través de todo el genoma que no ocurren en tándem. Se
subclasifica SINEs y LINEs.

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REPLICACIÓN DEL ADN

La estructura de la doble hélice para el ADN fue originalmente propuesta por


Watson y Crick en 1953, postulando que la secuencia en la cual se
encuentran las bases a lo largo de la molécula de ADN es lo que
contiene la información genética. No existe ningún impedimento estérico
que limite la secuencia de bases, cualquier base puede seguir a cualquier otra.
Con estas bases, Watson y Crick propusieron el mecanismo de duplicación del
ADN por medio del cual, las dos células hijas provenientes de una división
celular contienen copias idénticas del ADN presente en la célula que se dividió.
A la duplicación del ADN se le conoce con el nombre de replicación.

Por lo tanto, la replicación del ADN es la capacidad que tiene el ADN de hacer
copias o réplicas de su molécula. Este proceso es fundamental para la
transferencia de la información genética de generación en generación. El
modelo de replicación del ADN se dice que es semi-conservado, porque la
mitad del ADN de un cromosoma, una cadena completa, proviene de la célula
materna y la otra mitad, la otra cadena, se sintetiza durante el proceso de
replicación. Es decir, la doble hélice se separa y cada una de las cadenas sirve
de molde para la síntesis una nueva cadena complementaria. El resultado final
son dos moléculas idénticas a la original.

En casi todos los organismos celulares, la replicación de las moléculas de ADN


tiene lugar en el núcleo, justo antes de la división celular. Empieza con la
separación de los enlaces de hidrógenos que unen a las dos cadenas de
polinucleótidos, cada una de las cuales actúa a continuación como plantilla
para el montaje de una nueva cadena complementaria ya que quedan
moléculas monocatenarias con bases desapareadas. La clave para la
replicación del ADN es el apareamiento de adenina con timina y citosina con
guanina, conocido como complementariedad de las bases. El principio de
complementariedad de las bases dicta que las bases desapareadas atraerán a
nucleótidos libres si el nucleótido tiene la complementariedad apropiada. A
medida que la cadena original se abre, cada uno de los nucleótidos de las dos
cadenas resultantes atrae a otro nucleótido complementario previamente
formado por la célula. Los nucleótidos se unen entre sí mediante enlaces de
hidrógeno para formar los travesaños de una nueva molécula de ADN. A
medida que los nucleótidos complementarios van encajando en su lugar, una

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enzima llamada ADN polimerasa los une enlazando el grupo fosfato de uno
con la molécula de azúcar del siguiente, para así construir la hebra lateral de la
nueva molécula de ADN. La ADN polimerasa no formará la unión fosfodiester, a
menos que la base que está entrando a la molécula, sea complementaria a la
base existente en la cadena patrón. Es decir, la ADN polimerasa viaja a lo largo
de la molecula monocatenaria de ADN que está sirviendo de plantilla y va
añadiendo nucleótidos libres al extremo 3´de la nueva cadena. Los nucleótidos
solo pueden ser añadidos en el extremo 3´ya que la dirección a la que viaja la
ADN polimerasa (dirección de la replicación) es 5´a 3´. Cuando se refiere a la
orientación de la secuencia a lo largo del gen, la dirección 5´se llama
“cascada arriba” (“upstream”) y la dirección 3´se llama “cascada abajo”
(“downstream”). A medida que la ADN polimerasa va añadiendo nucleótidos
libres hace una lectura y revisión de su trabajo, ya que chequea que el
nucleótido añadido es el correcto. Si este no es el adecuado, entonces escinde
el nucleótido errado y lo reemplaza por uno que cumpla el principio de
complementariedad de las bases. Este proceso continúa hasta que se ha
formado una nueva cadena de polinucleótidos a lo largo de la antigua; se
reconstruye así una nueva molécula con estructura de doble hélice. Cuando
ocurre un error en la replicación y este error no es exitosamente reparado se
produce una mutación. La frecuencia con la que se inserta una base
equivocada es menor a 1 en 100 millones.

Si se substituye una base púrica por otra, o una pirimidínica por otra, al
cambio se le llama transición; pero si se substituye una base púrica por una
pirimidínica al cambio se le llama transversión. Por otra parte, si se agrega o
elimina una base entonces se produce lo que se llama un cambio del marco
de lectura. En este último caso, se lee en forma errónea todo el mensaje que
codificado en la secuencia de ADN ya que esta se hace de tres en tres. En
algunas ocasiones, cuando se modifica una de las bases y la ADN polimerasa
no la identifica, entonces introduce una A y el cambio final será la introducción
de una T en la cadena patrón. La célula tiene mecanismos para eliminar los
errores o cambios que ocurren en el ADN, bien sea durante la síntesis o
cuando ya está formado. Si la célula no repara los cambios y entra en el
proceso de duplicación con el ADN modificado, el cambio se fija y se vuelve
permanente. El gen modificado puede ahora codificar una proteína diferente, y
si este es el caso, se dice que tuvo lugar una mutación. En la Tabla 2 se
presenta el efecto de los cambios en el ADN sobre la estructura primaria del
polipéptido que codifica.

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Tabla 1. Tipos de Mutaciones en un gen o secuencia de ADN

Tipo de mutación Secuencia del ADN Secuencia del


polipéptido Cadena
superior

Ninguna AAT CGG GAG Asn Arg Val


TTA GCC CTC

Transversión AAT CCG TAG Asn Arg (fin)


(GC:TA) TTA GCC ATC

Transición GC:AT AAT ACC AAG Asn Arg Lis


TTA GCC TTC

Inserción, cambio de marco AXA TCG GGA


T T AGC CCT

Produce la sig. secuencia ATA TCG CCT Ileu Ser Gli


TAT AGC CCT

La tasa de replicación del ADN humano es de aproximadamente 40 a 50


nucleótido por segundo, lo cual es comparativamente baja con respecto a la de
algunas bacterias cuya tasa de replicación alcanza a 500 a 1.000 nucleótidos
por segundos. Dado que algunos cromosomas humanos tienen más de 250
millones de nucleótidos, la replicación de ese cromosoma tardaría mucho (casi
dos meses). Para evitar este largo proceso, al replicación en humano comienza
en diferentes puntos a lo largo del cromosoma, llamados orígenes de
replicación. Las múltiples separaciones resultantes de la cadena de ADN son
llamadas burbujas de replicación.

Existen varias substancias que incrementan significativamente la frecuencia


con la que ocurren cambios en las bases que se introducen en el ADN que se
está sintetizando y se les denomina mutágenos. La mayoría de los
cancerígenos son mutágenos.

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Tabla2 Mutágenos y su Efecto sobre el ADN.

Resultado en el
Mutágeno Mecanismo
ADN

Agentes alquilantes Se une covalentemente y Transición y


(nitrosourea, nitrosoguanidina) forma sitios apurínicos transversión

Agentes desaminantes Adenina-hipoxantina Transición


(ácido nitroso) y citosina-uracilo

Base análoga Substitución durante Transición


(2-aminopurina) la replicación del ADN

Agente intercalante Inserción o eliminación de Cambio del marco


(antridinas, antraciclinas) pares de bases de lectura

Fraccionadores de las cadenas Translocación cromosómica Cambio de una o


(radiaciones ionizantes) más bases

Si la substitución, inserción o eliminación de una base tuvo lugar en alguna


parte del ADN que codifica una proteína, entonces puede cambiar un codón y
dar lugar a una modificación que produzca la introducción de un aminoácido
diferente o se codifique por terminación de la cadena peptídica.

Las mutaciones se clasifican de acuerdo al efecto que tienen sobre el producto


del gene modificado. Se dice que la mutación es: 1) sin sentido, si el
producto es inactivo o incompleto, 2) de pérdida del sentido, si el producto
es defectuoso y 3) silenciosa, si no se altera ni la función ni la cantidad del
producto activo.

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DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR:

ADN-ARN-PROTEINAS

Como se dijo con anterioridad, la información genética está contenida en el


ADN el cual se encuentra super-enrollado en los cromosomas los cuales se
encuentran dentro del núcleo celular, pero la síntesis de proteína, durante la
cual se utiliza la información codificada en el ADN, toma lugar en el citoplasma.
Esta compartimentalización refleja el hecho que la especie humana es un
organismo eucariota. Dicho en otras palabras, las células humanas tienen un
verdadero núcleo que contiene ADN, el cual es separado por una membrana
nuclear del citoplasma. De esta manera, el núcleo dirige las actividades de la
célula y en él tienen lugar procesos tan importantes como la autoduplicación o
replicación del ADN, antes de comenzar la división celular, y la trascripción o
producción de los distintos tipos de ARN, que servirán para la síntesis de
proteínas. Debido a esta compartimentalización de las células eucariotas, la
transferencia de información desde el núcleo al citoplasma es un proceso muy
complejo. Por lo tanto, la función principal del ADN es mantener a través de un
sistema de claves (código genético) la información necesaria para que las
células hijas sean idénticas a las progenitoras (información genética). Este
proceso se almacena en la secuencia de las bases, que tiene una disposición
que es copiada al ARNm en un proceso que se conoce como traducción para
que en el ribosoma sintetice determinada proteína. Este proceso es también
denominado "DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR".

EL ÁCIDO RIBONUCLEICO

El enlace molecular entre estos dos tipos de información (el código de ADN de
los genes y el código de aminoácidos de las proteínas) es el Ácido
RiboNucleico (ARN). La estructura química del ARN es similar al del ADN
excepto que cada nucleótido de ARN tiene como azúcar a la ribosa en lugar de
desoxirribosa; además, el uracilo reemplaza a la timina.

El ARN es un filamento de una sola cadena que no forma doble hélice. La


presencia de un oxígeno en la posición 2' de la ribosa impide que se forme la
doble cadena de la manera en que se forma en el ADN. El filamento de ARN se
puede enrollar sobre sí mismo mediante la formación de pares de bases en
algunas secciones de la molécula.

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En líneas generales, la información genética es almacenada en el ADN por


medio de un código (código genético) en el cual la secuencia de las bases
adyacentes determina la secuencia de aminoácidos en el polipéptido
codificado. Primero, el ARN es sintetizado desde el ADN templete, a través de
un proceso conocido como transcripción. El ARN que tiene la información
codificada es llamado ARN mensajero (ARNm) y es luego transportado desde
el núcleo al citoplasma, donde la secuencia de ARN es decodificada, o
traducida, para determinar la secuencia de aminoácido en la proteína que está
siendo sintetizada. El proceso de traducción ocurre en los ribosomas, los
cuales son organelos citoplasmáticos con sitios de unión para todas las
moléculas interactuantes, incluyendo el ARNm, involucrado en la síntesis de
proteína. Los ribosomas están formado de diferentes proteínas estructurales en
asociación con un tipo especializado de ARN conocido como ARN ribosómico
(ARNr). La traducción involucra un tercer tipo de ARN, el ARN de transferencia
(ARNt), el cual proporciona el enlace molecular entre la secuencia de bases
nitrogenadas codificada del ARN y la secuencia aminoacídica de la proteína.

TIPS PARA RECORDAR

Existen varios tipos de ARN cada uno con función distinta.

Los que forman parte de las subunidades de los ribosomas se les denomina
ARN ribosómico (ARNr).

Los ARN que tienen la función de transportar los aminoácidos activados,


desde el citoplasma hasta el lugar de síntesis de proteínas en los
ribosomas; se les conoce por ARN de transferencia (ARNt).

Los ARN que son portadores de la información genética y la transportan del


genoma (molécula de ADN en el cromosoma) a los ribosomas (citoplasma)
son llamados ARN mensajero (ARNm).

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ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DE LOS GENES

El Proyecto Genoma Humano es una iniciativa internacional que se inició en


1990, para dar a conocer las instrucciones precisas de carácter químico que
van a definir a los organismos vivos: el genoma completo. El término Genoma
es el nombre colectivo que se emplea para agrupar las diferentes moléculas de
ADN que se encuentran en una célula.

En el organismo humano existen 25 moléculas diferentes de ADN:

a) - 24 de ellas constituyen el ADN presente en los núcleos de la células, y


están contenidas en las 22 unidades de cada pareja de cromosomas, más el
cromosoma X y el cromosoma Y; su conjunto se denomina genoma nuclear;

b) - la molécula de ADN especial que se encuentra en las mitocondrias.

En su forma más simple, un gen es una secuencia lineal organizada de


nucleótidos en la molécula de ADN, que contiene la información necesaria para
la síntesis de una macromolécula con función celular específica, normalmente
proteínas, pero también ARNm, ARNr y ARNt. Es decir, un gen es una sección
de la cadena de ADN que lleva las instrucciones de una función específica.

El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de información


genética y unidad de herencia al transmitir esa información a la descendencia.
Los genes se ubican dentro del cromosoma ocupando una posición
determinada llamada locus. Se denomina genoma al conjunto de genes de
una especie, y por tanto, al total de cromosomas donde residen esos genes

El número total de genes en el genoma humano, según los más recientes


cálculos y previsiones, está entre 30.000 y 50.000. De ellos 37 son
mitocondriales y todo el resto son nucleares. Estas estimaciones están muy por
debajo de los 50.000 a 100.000 genes que se previeron hace unos años; sin
embargo, no hay todavía certeza sobre el número exacto de genes.

El tamaño total del genoma humano es de una 3.200 Mb de ADN que se


distribuyen entre los cromosomas de manera irregular, desde las 270 Mb que
contiene el cromosoma 1 hasta las 45 Mb del cromosoma más pequeño, el 21.
Los genes humanos no se distribuyen de modo igual por los cromosomas, lo
que hace que su densidad (número de genes por unidad de ADN) varían
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sustancialmente de un cromosoma a otro y, dentro de un cromosoma, de una


porción a otra. El tamaño de los genes humano es muy diferente; y puede
variar desde menos de 1 kb (el gen del interferón a hasta el gen de la
distrofina que tiene cerca de 2.500 kb). La mayoría del ADN con capacidad
codificadora se utiliza para fabricar ARN mensajero (ARNm) y, a partir de él,
para elaborar los polipéptidos formados gracias al ensamblaje de aminoácidos.
Pero un 10% de los genes humanos codifican ARN que después no va a regular
la formación de polipéptidos (ARNr y ARNt).

Figura 6. Diagrama esquemático de un gen corto.

En la figura se aprecia dentro de la estructura en doble hélice del ADN que al comprimirse va
formando un cromosoma (derecha). Se trata de un gen eucariota (el procariota carece de
intrones).

Además, no toda la cadena del ADN de un gen tiene capacidad para codificar
sus productos, ya que es interrumpida por una o más regiones no-codificantes
llamadas intrones. Estos intrones son inicialmente transcriptos en el ARN del
núcleo pero no están presentes en el ARN maduro que se encuentra en el
citoplasma. De esta manera, la información de una secuencia intrónica del gen
(ADN) no está normalmente representada en el producto final proteíco. En la
gran mayoría de los genes humanos que codifican polipéptidos, la información
genética viene en segmentos de ADN que son codificadores y se denominan
exones. Estos exones están alternados o separados por los intrones. Pocos
genes humanos no contienen intrones y sorpresivamente, en muchos genes la

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longitud acumulativa de la secuencias intrónicas es mayor que la longitud de


todos los exones.

Características Estructurales de un Gen Humano

Hemos definido gen como una secuencia del ADN cromosómico que es
requerida para la producción de una molécula funcional, ya sea una
proteína o una molécula de ARN funcional. Desde el punto de vista estructural
un gen incluye no solamente de la secuencia codificante requerida para la
producto de la molécula funcional sino también de todas las secuencias
nucleotídicas requeridas para la expresión apropiada del gen, es decir, para la
producción adecuada de una molécula normal ARNm, en la cantidad correcta,
en el lugar correcto y en el momento correcto durante el desarrollo o durante
el ciclo celular (regulación espacio-temporal de la expresión génica).

Figura 7. Localización de un gen o secuencia de ADN

Las secuencias nucleotídicas adyacentes proporcionan las señales moleculares


del “inicio” o “comienzo” y de la “terminación” para la síntesis de un ARNm
transcripto desde el gen. En el extremo 5´ del gen descansa una región
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promotora, la cual incluye la secuencia responsable de la iniciación apropiada


de la transcripción. Dentro de la región 5´ hay varios elementos de ADN cuya
secuencia es conservada durante el proceso evolutivo de las especies. Esta
conservación, junto con los estudios funcionales de expresión génica en
muchos laboratorios de biología molecular, indica que estas secuencias
particulares juegan un papel importante en la regulación de la expresión
génica. También, hay varios tipos diferentes de promotores encontrado en el
genoma humano, con diferentes propiedades regulatorias que determina los
patrones de desarrollo, así como los niveles de expresión de un gen particular
en diferentes tejidos. Tanto los promotores como otros elementos regulatorios,
incluyendo los amplificadores (enhancers), los silenciadores (silencers) y
regiones que controlan al locus (locus control region) se describirán mejor en
la sección Regulación de la Expresión Génica (páginas 20 y 21).

Figura 8. Representación Esquemática de un Gen Humano Típico

En el extremo 3´del gen descansa una región no-traducida que contiene una
señal para la adición de una secuencia de residuo de adenosina (llamado tallo
de poli-A) al extremo final del ARNm maduro.

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FUNDAMENTOS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

TRANSCRIPCIÓN

La transcripción es el proceso por el cual se forma una secuencia de ARN a


partir de una secuencia templete de ADN. El tipo de ARN producido por el
proceso de transcripción es el llamado ARN mensajero (ARNm). Para dar inicio
a la transcripción del ARNm una de las dos tipos de enzima ARN polimerasa, la
ARN polimerasa tipo II, se une a un sitio promotor del ADN. Luego, la ARN
polimerasa separa a las dos cadenas de ADN. Una de las dos cadenas de ADN
proporciona el templete para la secuencia de los nucleótidos de ARN. Aunque
en principio las dos cadenas de ADN pueden servir como templete para la
síntesis de ARNm, solamente se escoge a una en una región dada del
cromosoma. Esta escogencia viene dada por la secuencia del promotor, la cual
orienta la ARN polimerasa en una dirección especifica a lo largo de la secuencia
de ADN. Debido a que la molécula del ARNm solamente puede ser sintetizada
en dirección 5´a 3´, el promotor al especificar la direccionalidad, determina
cuál cadena de ADN servirá como templete. Este templete de ADN es conocido
como la cadena antisentido. La ARN polimerasa se mueves en dirección 3´a
5´a lo largo de la cadena de ADN, ensamblando la cadena de ARNm desde 5´a
3´. Debido al apareamiento de bases complementarias, la secuencia
nucleotídica del ARNm es idéntica a la cadena de ADN que no sirve como
templete –cadena con sentido- excepto, claro está, la sustitución de uracilo
por timina.

Tan pronto como comienza la síntesis de ARN, el extremo 5´de la molécula de


ARN en crecimiento es modificada (“capped”) por la adición de un nucleótido
de guanina químicamente modificada. Este cap 5´ (gorra o capuchón 5´)
parece ayudar a prevenir la degradación de la molécula de ARN, y luego ayuda
a indicar la posición del comienzo para la traducción de la molécula de ARNm
en proteína. La transcripción continúa hasta que se alcance un grupo de bases
llamada secuencia de terminación. Cerca de este punto, se añade una serie
de 100 a 200 bases de adenina al extremo 3´de la molecula de ARN. Esta
estructura, el tallo poli-A, puede estar involucrada en la estabilización de la
molécula de ARNm de tal manera que no sea degrada cuando alcance el
citoplasma. La localización del punto del tallo de poli-A es determinado en
parte por la secuencia AAUAAA (o variante de ésta), usualmente encontrada en
el extremo 3´no-traducido. La ARN polimerasa usualmente continua
transcribiendo el ADN de varios miles de bases adicionales, pero las bases de
ARN que se unen después del tallo de poli-A eventualmente se remueven.
Finalmente, las cadenas de ADN y la ARN polimerasa se separan de la cadena
de ARN lo que deja una molécula monocatenaria de ARN llamado transcripto
primario. Estas modificaciones pos-transcripcionales toman lugar en el núcleo

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a medida que se realiza el proceso de empalme de ARN. En el caso de los


genes que contienen múltiples exones, este transcripto primario contiene las
secuencias complementarias, tanto de los exones como de los intrones del
gen. Posteriormente, el transcripto primario de ARN sufre un proceso de corte
y empalme (splicing) del ARN que son una serie de reacciones por las que los
segmentos de ARN intrónico son seccionados y eliminados, y los segmentos de
ARN exónico se van juntando uniéndose un cabo a otro (empalme), dando
origen a un segundo transcripto de ARN que es más corto. El ARN
completamente procesado, conocido ahora como ARNm, es luego transportado
al citoplasma, donde toma lugar la traducción. Algunos genes tienen contienen
sitios alternativos de empalme, lo cual permite al mismo transcripto
primario ser empalmado en diferentes formas, produciendo diferentes
proteínas a partir del mismo gen.

Para algunos genes en la especie humana, tal es el caso del gen de la


distrofina, proteína alterada en la distrofia muscular de Duchenne-Becker,
existen varios diferentes promotores y se localizan en diferentes partes del
gen. De esta manera, la transcripción del gen puede comenzar en diferentes
lugares, resultando en la producción de diferentes proteínas en cuanto a
tamaño y función. Esto permite que la misma secuencia génica codifique para
diferentes productos polipeptídicos en diferentes tejidos (p. ej., tejido muscular
versus tejido cerebral).

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Algunos genes –casi una pequeña cantidad- se transcriben en todas las


células. Estos genes son llamados genes de mantenimiento o housekeeping
codifican proteínas que son requeridas para el mantenimiento y metabolismo
de la célula. Los promotores de muchos genes housekeeping a menudo
contienen una alta proporción de citosina y guanina en relación al ADN que los
rodean. Tales promotores ricos en CG a menudo se localizan en regiones del
genoma llamadas islas CG o CpG, llamadas así por la inusual alta
concentración del dinucleótido 5´-CG-3´. Algunas de estas secuencias ricas en
CpG encontradas en los elementos promotores sirven de sitios de unión para
factores de transcripción específicos.

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Sin embargo, la mayoría de los genes son transcriptos solamente en tejidos


específicos y en puntos específicos del tiempo. Por lo tanto, hay una fina y
delicada regulación temporo-espacial de la expresión génica. Esta especificidad
explica porque hay una gran variedad de diferentes tipos celulares que
producen diferentes tipos proteínas a pesar que todas las células, salvo
excepciones, tienen la misma secuencia de ADN.

Figura 9. Proceso de corte y empalme (splicing) de ARN

En la figura se desarrolla la evolución del transcripto final maduro de ARN. El gen (en azul) contiene 3 exones (codificadores) y
2 intrones (no codificadores). El transcripto primario de ARN (en rojo) posee todas las secuencias complementarias.
Posteriormente, se cortan y eliminan las secuencias intrónicas (GU....AG) y se empalman las exónicas (E1, E2, E3) para
originar el ARN maduro. (Figura tomada de: Stracham T, Read AP. Human Molecular Genetics, 3ª ed., New York, Garland
Publishing 2004).

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Diversas proteínas participan en el proceso de la transcripción. Algunas de


estas proteínas son requeridas para la transcripción de genes estructurales.
Son los llamados factores de transcripción general. Pero existen otros que
tienen papeles más especializados, activando ciertos genes en ciertos estadios
del desarrollo. Estos últimos son conocidos como factores de transcripción
específicos. Un elemento transcripcional clave es la ARN polimerasa tipo
II. Aunque esta enzima juega un papel vital en la iniciación de la transcripción
al unirse con la región promotora del gen, no puede localizar la región
promotora por sus propios medios. Además, es incapaz de producir cantidades
significativas de ARNm por sí misma. Una transcripción efectiva requiere las
interacciones de un gran complejo formado por aproximadamente más de 50
diferentes tipos de proteínas. Estas incluyen factores de transcripción general
(o basales), los cuales se unen a la ARN polimerasa II y a secuencias
especificas de ADN en la región promotora (por ejemplo la secuencia TATA y
otras necesarias para la iniciación de la transcripción). Los factores de
transcripción general permite a la ARN polimerasa II unirse a la región
promotora de tal manera que la transcripción pueda desarrollarse
efectivamente.

La actividad transcripcional (la expresión génica) de ciertos genes puede ser


incrementada por la interacción con secuencia llamadas amplificadores
(enhancers), los cuales pueden estar localizados cascada arriba o cascada
abajo del gen. Los amplificadores o enhancers no interactúan directamente con
el gen. En su lugar, ellos se unen a una clase de factores de transcripción
específicos, llamados activadores. Los
activadores se unen a una segunda clase
de factores de transcripción específicos
llamados co-activadores, los cuales a su
vez se unen a otros factores de
transcripción. Esta cadena de
interacciones, del amplificador al activador
de este al co-activador, y de este último a
los factores de transcripción general y
finalmente al gen, incrementa la
transcripción de genes específicos en
sitios específicos en el momento
apropiado. Mientras que los enhancers
ayudan a incrementar la actividad
transcripcional, otras secuencias de ADN, conocidos como silenciadores, ayuda
a reprimir la transcripción de genes a través de una serie de interacciones.

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Por otra parte, los factores de transcripción localizan secuencias específicas del
ADN a través de los motivos de unión al ADN (DNA-binding motifs) que son
configuraciones en secuencias de las proteínas-factores de transcripción que
permiten unirse y estabilizar una pequeña y específica porción del ADN de
doble hélice. Un ejemplo muy particular de motivos de unión al ADN son las
clases de proteínas del grupo de alta movilidad (High-Mobility Group: HMG)
las cuales son capaces de doblar el ADN y pueden facilitar interacciones entre
enhancers de localizaciones físicamente muy distantes con factores basales de
transcripción apropiados y promotores.

La expresión génica o actividad transcripcional del gen también puede estar


relacionado a los patrones de enrollamiento o condensación del material
genético. Cuando se habla de cromatina se refiere a la combinación de ADN,
pequeñas cantidades de ARN y ciertas proteínas que permiten la condensación
del material genético, llamadas histonas. Cuando la cromatina está altamente
condensadas las histonas son acetiladas (que es la unión de un grupo acetilo al
aminoácido lisina de la histona) y no permite el acceso de la maquinaria de
transcripción por lo que estas regiones, llamadas heterocromatina, son
transcripcionalmente inactivas y de difícil replicación. En contraste hay
regiones del genoma que se encuentran más descondensadas (menos
acetiladas) o “abiertas” o “accesibles” a la maquinaria transcripcional. En estas
regiones se encuentran los genes que codifican proteínas y son llamadas
eucromatina.

TRADUCCIÓN Y EL CÓDIGO GENÉTICO

La traducción es el proceso en el cual el ARNm proporciona un templete para


la síntesis de un polipéptido. Sin embargo, el ARNm no puede unirse
directamente a los aminoácidos. En el citoplasma, el ARNm es traducido a
proteína por la acción de una variedad de moléculas de ARNt, cada una de las
cuales determina un aminoácido en particular. El ARNt es una cadena de ARN
en forma de trébol de aproximadamente 80 nucleótidos (entre 70 a 100
nucleótidos) y tienen el trabajo de transferir el aminoácido correcto a su
posición correcta a lo largo del templete de ARNm, para ser añadido a la
cadena polipeptídica en crecimiento. La síntesis de proteína ocurre sobre los
ribosomas, complejos macromoleculares compuestos de ARNr (codificados por
los genes ARNr 18S y 28S) y varias docenas de proteínas ribosómicas. La
función del ARNr es ayudar a la unión del ARNm y ARNt al ribosoma.

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El lenguaje utilizado para describir el proceso de dirección de la síntesis de


proteínas por los genes del cromosoma refleja la interpretación de que se trata
de un flujo de información. El mensaje que está contenido en el genoma se
encuentra escrito en un lenguaje de 4 letras (las cuatro bases), el cual se
transcribe usando el mismo lenguaje, al sintetizar el ARNm. La síntesis de
proteínas se le denomina traducción porque ahora se pasa del lenguaje de 4
letras a otro con 20 letras (los 20 aminoácidos). Para pasar de un lenguaje a
otro se necesita un código para hacer la traducción y se le denomina código
genético.

Existen equivalencias entre los dos lenguajes que se aprecian en la Tabla 3.


Tres bases contiguas (triplete) codifican un aminoácido, así como también
para la puntuación del mensaje. Se ha determinado qué triplete codifica
cada aminoácido y qué triplete indica el inicio y la terminación del mensaje. Al
triplete se le ha dado el nombre de codón. Se encontró que algunos
aminoácidos podían ser codificados por más de un codón, o sea hay codones
que son sinónimos. Por esta razón se dijo que el código genético es
degenerado.

Una característica significativa del código genético es que es universal:


virtualmente todos los organismos vivos usan el mismo código de ADN para
determinar los aminoácidos. Una excepción conocida a esta regla ocurre en las
mitocondrias. Las mitocondrias tienen sus propias moléculas de ADN
extranuclear. Varios codones de ADN mitocondrial codifican diferentes
aminoácidos al mismo codón del ADN nuclear.

La traducción de un ARNm procesado se inicia siempre en un codón que


determina la metionina. La metionina es por lo tanto, el primer aminoácido
codificado (extremo amino-terminal) de cada cadena polipeptídica, el cual
usualmente es removido antes que la síntesis de proteína se complete. El
codón para metionina (codón iniciador, AUG) establece el marco de lectura del
ARNm, cada codón posterior se lee otra vez para predecir la secuencia
aminoacídica de la proteína.

La unión molecular entre los codones y los aminoácidos son las moléculas
específicas de ARNt. Cada molécula de ARNt tiene un sitio particular en el

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extremo 3´para la unión de un aminoácido por un enlace covalente. En el


extremo opuesto el ARNt forma un anticodón de tres bases que es
complementario a un codón específico sobre el ARNm. Un encaje entre el
codón y el anticodón lleva el aminoácido apropiado a la próxima posición sobre
el ribosoma para su unión y la formación de un péptido unido al extremo
carboxilo-terminal en la cadena polipeptídica en crecimiento. El ribosoma luego
se desliza a lo largo del ARNm de exactamente tres bases, llevando el próximo
codón en la línea para el reconocimiento por otro ARNt con el próximo
aminoácido. De esta manera, las proteínas son sintetizadas desde el extremo
amino-terminal (NH2) al extremo carboxilo-terminal (COOH), lo cual
corresponde a la traducción de ARNm en dirección 5´a 3´.

En este proceso, los ribosomas proporcionan una enzima que cataliza la


formación de enlaces peptídicos covalentes entre los aminoácidos adyacentes,
resultando en un polipéptido en crecimiento. Como se mencionó con
anterioridad, la traducción y la formación del polipéptido finalizan cuando un
codón de terminación (UGA, UAA o UAG) se introduce al marco de lectura
como se hizo con el codón de iniciación. La cadena polipeptídica completa es
luego liberada desde el ribosoma, lo cual viene a estar disponible para
comenzar la síntesis de una nueva proteína.

Antes que el polipéptido recién sintetizado pueda comenzar su existencia como


una proteína funcional, a menudo desarrolla un procesamiento posterior,
llamado modificación post-transduccional. Estas modificaciones pueden tomar
una variedad de formas, incluyendo clivaje o rotura en pequeñas unidades
polipeptídicas o combinaciones con otros polipéptidos para formar una proteína
de mayor tamaño. Otras posibles modificaciones incluye la adición al
polipéptido de cadenas laterales de carbohidratos. Dichas modificaciones
pueden ser necesarias, por ejemplo, para producir una armazón apropiada de
la proteína madura o estabilizar su estructura. En otras palabras, la cadena
polipeptídica que es el producto primario de la traducción es ensamblada y
moldeada a una estructura tridimensional específica que está determinada por
la secuencia de los aminoácidos que la constituyen. Dos o más cadenas
polipeptídicas proveniente del mismo gen o de genes diferentes, pueden
combinarse para formar un solo complejo proteíco maduro. La remoción de
secuencias especificas amino-terminal puede dar lugar después que la proteína
ha funcionado para dirigirla a su correcta localización en la célula.

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Tabla 3. El Código Genético

U C A G

U Phe Ser Tyr Cys U


Phe Ser Tyr Cys C
Leu Ser Alto Alto A
Leu Ser Alto Trp G

C Leu Pro His Arg U


Leu Pro His Arg C
Leu Pro Gln Arg A
Leu Pro Gln Arg G

A Ile Thr Asn Ser U


Ile Thr Asn Ser C
Ile Thr Lys Arg A
Met Thr Lys Arg G
(Inicio)

G Val Ala Asp Gly U


Val Ala Asp Gly C
Val Ala Glu Gly A
Val Ala Glu Gly G

Primera Tercera
Posición Segunda Posición Posición
(5'-) (3'-)

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Figura 10. Mecanismo de Replicación, Transcripción y Traducción

(A manera de Resumen)

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