ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS EN PACIENTES CON COVID-19

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID):

La sepsis es un síndrome inflamatorio inducido por infección que da como resultado
una red compleja de alteraciones adaptativas y desadaptativas en los mecanismos
homeostáticos. La sepsis grave, definida como sepsis asociada con insuficiencia
orgánica aguda, es una enfermedad grave con una tasa de mortalidad de 30 a 50%.
En la sepsis se altera un fino y delicado equilibrio que normalmente existe entre los
mecanismos anticoagulantes y la respuesta procoagulante. La proteína C activada,
un anticoagulante endógeno dependiente de la vitamina K, juega un papel
importante en la regulación a la baja del brazo procoagulante. También posee
propiedades antiinflamatorias. El daño endotelial durante la sepsis altera la
activación de la proteína C dependiente del endotelio, desplazando así el equilibrio
hacia la trombosis.
En la enfermedad grave de COVID-19, el sistema de coagulación se activa de forma
difusa, con el consumo de múltiples factores de coagulación que resultan en
coagulación intravascular diseminada (CID). La coagulopatía de la sepsis aguda es
un proceso dinámico que depende del tiempo y de la carga de enfermedad; la CID
está relacionada con un aumento de la mortalidad por insuficiencia orgánica
multisistémica.
Pese a la gran cantidad de posibles causas de CID, todas tienen en común un
esquema similar de patogénesis con cuatro puntos principales:
1. Activación de la cascada de la coagulación: la CID siempre se inicia tras la
activación de la vía extrínseca de la coagulación; el factor tisular producido
por las células lesionadas, los macrófagos o las células neoplásicas estimula
la activación del factor VII, y esto conduce finalmente a la producción de
trombina.
2. Generación de trombina: se produce secundaria a la activación de la cascada
de la coagulación; la trombina induce agregación de las plaquetas y convierte
el fibrinógeno en fibrina. Es, por lo tanto, responsable directa de la aparición
de trombos difusos en la circulación.
3. Estímulo de la fibrinólisis: cada vez que se activa la cascada de la
coagulación empiezan a operar, en forma simultánea, los mecanismos
encaminados a hacer fibrinolisis. La plasmina, que es el efector principal de la
fibrinólisis endógena, tiene la capacidad de destruir los complejos de fibrina
que se depositan en la circulación. Tras la interacción plasmina-fibrina, se
liberan sustancias que normalmente no están presentes en el torrente
sanguíneo, las cuales se comportan como neoantígenos que
secundariamente estimulan la respuesta inflamatoria del individuo. El más
importante de estos productos de degradación de la fibrina es el dímero D,
que es fácil de medir y fiel reflejo de la activación fibrinolítica.
4. Activación de respuesta inflamatoria: como ya se mencionó, la inflamación
que inicialmente se presenta asociada al proceso patológico subyacente se
ve favorecida por la estimulación secundaria del sistema del complemento y
de las quininas que se produce tras la aparición en la sangre de
neoantígenos como el dímero D. Además de lo anterior, hay una lesión difusa
del endotelio que le hace perder sus propiedades antitrombóticas y facilita la
aparición de trombosis.
Clínicamente, la CID se define por trombosis difusa y hemorragia simultáneas. El
consumo de factores de coagulación debido a la trombosis en curso conduce
finalmente a un estado hipocoagulable. Las anomalías relevantes de la coagulación
están presentes en 50 a 70% de los pacientes con infección grave, mientras que
alrededor del 35% de los pacientes en realidad cumplirán los criterios de CID.

Los exámenes paraclínicos reflejan la disfunción de los distintos órganos afectados

en los pacientes con CID así como la activación de la coagulación y la fibrinolisis
que caracterizan a estos pacientes, aunque tienen algunas limitaciones; en primer
lugar, las pruebas de coagulación basadas en plasma eliminan la contribución de las
plaquetas a la trombosis. Las plaquetas contribuyen activamente a la trombosis
proporcionando una superficie para la generación de trombina y reclutando factores
de coagulación que propagan el sistema de coagulación y estos no reflejan la
coagulación sanguínea in vivo y no proporcionan datos cualitativos o funcionales.

El uso de la terapia de tromboprofilaxis y anticoagulante ante evidencia de dímero-D

aumentado o trombosis arterial o venosa documentada con heparina también
disminuye la mortalidad. El principal medicamento utilizado en este estudio fue la
Heparina de Bajo Peso Molecular.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNITARIA (PTI):
Una infección vírica puede ocasionar una PTI mediante un mecanismo inmunitario o
por su afectación directa sobre las plaquetas y megacariocitos. Otros virus como el
citomegalovirus, el virus Epstein-Barr, la hepatitis B o el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) también pueden ocasionar trombocitopenia como
consecuencia de una respuesta inmunitaria inadecuada. Asimismo, otros virus como
el rinovirus, el herpes, el adenovirus o el coxsackie pueden alterar el número y la
función plaquetaria.
La PTI se caracteriza por niveles bajos aislados de plaquetas circulantes (PLT
<100.000 / μl) secundarios a la destrucción autoinmunitaria de las plaquetas o la
inhibición de la síntesis. Varía de enfermedad leve a grave con secuelas letales. La
forma grave incluye hemorragia que requiere tratamiento, que suele ocurrir con un
recuento de plaquetas <20.000 / μl.
La presentación clínica varía desde las petequias, la púrpura y el sangrado de las
membranas mucosas más frecuentes (epistaxis o sangrado de las encías) hasta el
sangrado gastrointestinal o intracraneal grave poco frecuente, que se ha notificado
en el 1,4% de los pacientes.
El tratamiento consiste en transfusiones frecuentes de plaquetas, inmunoglobulina
intravenosa 1 g/kg durante 3 días y dexametasona intravenosa 40 mg durante 4
días y tratamiento para la COVID-19, según lo definido en el protocolo hospitalario:
lopinavir/ritonavir + hidroxicloroquina + azitromicina.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE:

La anemia hemolítica autoinmune es un trastorno autoinmune raro que se
caracteriza por autoanticuerpos que reaccionan con los glóbulos rojos propios y
resultan en su destrucción. La enfermedad por aglutininas febriles (calientes)
representa la mayor parte de la anemia hemolítica autoinmune y generalmente está
mediada por anticuerpos IgG contra el sistema Rh de los eritrocitos. Los patógenos
asociados con la enfermedad por aglutininas febriles (calientes) incluyen el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) y la
mononucleosis infecciosa. Rara vez se ha informado la asociación de AIHA con la
infección por COVID-19, pero aquellos con enfermedad más grave o que presentan
comorbilidades tienen mayor riesgo de desarrollarla y de tener un peor pronóstico
de su estado.
En varios estudios donde pacientes con COVID-19 desarrollaron anemia hemolítica
autoinmune se hace hincapié en que la mayoría presentaba comorbilidades tales
como: hipertensión arterial, cardiopatías, obesidad e insuficiencia renal crónica. El
tiempo promedio desde la aparición de los primeros síntomas de COVID-19 y la
aparición de anemia hemolítica autoinmune fue de 9 días (rango de 4-13 días).
Dentro del cuadro clínico se presentó: presencia de ictericia o palidez, disnea, fatiga,
confusión, taquipnea, taquicardia, orina oscura. En el Hemograma se encuentran
niveles de hemoglobina y hematocrito disminuidos, linfocitosis. En las demás
pruebas de laboratorio encontramos creatinina elevada, deshidrogenasa láctica
elevada, marcadores elevados de inflamación (fibrinógeno, Dímero D y Proteína C
reactiva). Prueba de Coombs directa positiva, Bilirrubina total elevada.
Para el tratamiento Los glucocorticoides se consideran el pilar del tratamiento de la
anemia hemolítica primaria recién diagnosticada, pero tienen un efecto dudoso
sobre el resultado de Covid-19. La OMS no recomienda actualmente los
corticosteroides en las enfermedades virales, incluido el Covid-19, ya que la
estimulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal mediada por glucocorticoides
también puede conducir a la linfopenia, o puede promover respuestas
proinflamatorias exageradas que eventualmente resultará en un empeoramiento de
la condición patógena.
El ensayo Randomized Evaluation of Covid-19 (RECOVERY) comparó esteroides
antiinflamatorios (dexametasona) con lopinavir/ritonavir, hidroxicloroquina y
azitromicina e informó que la dexametasona causa una reducción de la mortalidad
del 30% en pacientes con Covid-19 que requieren ventilación u oxígeno. Estos
hallazgos implican que los corticosteroides podrían usarse con éxito en anemia
hemolítica desencadenada por Covid-19, y los corticosteroides deben reducirse
gradualmente después de la estabilización del recuento sanguíneo.

LINFOPENIA Y COVID-19:
Durante el período de incubación, que suele oscilar entre 1 y 14 días, y durante la
fase inicial de la enfermedad, cuando hay síntomas inespecíficos, los recuentos de
leucocitos y linfocitos de sangre periférica son normales o están ligeramente
reducidos. Después de la viremia, el SARS‐CoV‐2 afecta principalmente a los
tejidos que expresan altos niveles de ACE2, incluidos los pulmones, el corazón y el
tracto gastrointestinal. Aproximadamente de 7 a 14 días desde el inicio de los
síntomas iniciales, hay un aumento en las manifestaciones clínicas de la
enfermedad. Esto ocurre con un aumento sistémico pronunciado de mediadores
inflamatorios y citocinas, que incluso pueden caracterizarse como una "tormenta de
citocinas". En este punto, se hace evidente una linfopenia significativa. Aunque es
necesaria una investigación más profunda sobre la etiología subyacente, varios
factores pueden contribuir a la linfopenia asociada a COVID-19.
Se ha demostrado que los linfocitos expresan el receptor ACE2 en su superficie; por
lo tanto, el SARS‐CoV‐2 puede infectar directamente esas células y, en última
instancia, provocar su lisis. Además, la tormenta de citocinas se caracteriza por
niveles marcadamente aumentados de interleucinas (principalmente IL-6, IL-2, IL-7,
factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón-γ,
MCP-1, MIP1-a) y necrosis tumoral factor (TNF)-alfa, que puede promover la
apoptosis de linfocitos. La activación sustancial de las citocinas también puede
asociarse con la atrofia de los órganos linfoides, incluido el bazo, y deteriora aún
más el recambio de linfocitos. La acidosis por ácido láctico coexistente, que puede
ser más prominente entre los pacientes con cáncer que tienen un mayor riesgo de
complicaciones por COVID‐19, también puede inhibir la proliferación de linfocitos.
Guan y col. proporcionaron datos sobre las características clínicas de 1099 casos
de COVID‐19. En la admisión, la gran mayoría de los pacientes que se presentaron
con linfocitopenia (83,2%), mientras que 36,2% tenían trombocitopenia, y 33,7%
mostraron leucopenia.

TROMBOCITOPENIA Y COVID-19:
Existe evidencia emergente de una asociación entre la trombocitopenia y la
gravedad de COVID-19. Sin embargo, existe alguna evidencia contradictoria sobre
si la trombocitopenia puede usarse como un biomarcador clínico para COVID-19 y,
de ser así, si está asociada con la mortalidad por enfermedad. Un metaanálisis de
nueve estudios, un total de 1779 pacientes con COVID-19, encontró que el recuento
de plaquetas era significativamente más bajo en pacientes con COVID-19 más
grave, y que un recuento de plaquetas aún más bajo se asoció con la mortalidad,
por lo tanto se considera un factor de riesgo independiente para la progresión de la
enfermedad COVID-19.

GRANULOCITOS Y COVID-19:
Los niveles de neutrófilos en sangre generalmente aumentan ante agentes
infecciosos y daño tisular. En un estudio de Zini et al, en 40 COVID-19 pacientes, se
observó que el recuento absoluto de neutrófilos aumentó sobre todo en los primeros
pocos días de hospitalización, mientras que disminuyó ligeramente antes o
inmediatamente después del tratamiento. Además, indicaron que en los pacientes
con COVID-19, los neutrófilos eran morfológicamente anormales y el citoplasma
contenía gránulos tóxicos de apariencia oscura con áreas agranulares periféricas de
color azul claro. Además de los cambios granulares, los neutrófilos se vieron
gravemente afectados en la lobulación nuclear y se observó en numerosas
ocasiones en los frotis de sangre periférica.

CONCLUSIONES:
La enfermedad por COVID-19 tiene manifestaciones prominentes del sistema
hematopoyético y, a menudo, se asocia con una hipercoagulabilidad sanguínea
importante. La evaluación cuidadosa de los índices de laboratorio al inicio del
estudio y durante el curso de la enfermedad puede ayudar a los médicos a realizar
un tratamiento personalizado y brindar cuidados intensivos de inmediato a quienes
más lo necesitan. Las medidas preventivas para la tromboprofilaxis y la
identificación temprana de complicaciones potencialmente letales, incluida la CID,
para intervenir eficazmente, mejorarán los resultados de los pacientes y
probablemente reducirán la tasa de muerte en general y entre los pacientes
infectados sin comorbilidades significativas.
El coronavirus no es una causa conocida de trombocitopenia inmunitaria, aunque
posiblemente pueda causar PTI grave.
La anemia hemolítica autoinmune es un trastorno raro pero complejo con diversas
presentaciones y gravedad clínica. Los estudios han demostrado que los
autoanticuerpos fríos y calientes pueden desarrollarse como consecuencia de una
gran variedad de afecciones, incluidas ciertas enfermedades infecciosas. Ha habido
pocos informes de pacientes con anemia hemolítica autoinmune y COVID‐19; sin
embargo, la mayoría de los pacientes en estos informes también tienen otras
enfermedades subyacentes que se sabe que están asociadas con autoanticuerpos y
el desarrollo de esta patología.
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