Tema 4

Bloque II: Penetración cutánea

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Dra. Cristina López-Anguas Sánchez

Grado en Farmacia
 PENETRACIÓN CUTÁNEA

La piel representa una barrera muy selectiva al paso de sustancias, las sustancias que
pasan a su través deben atravesar el estrato córneo bajo la influencia de un gradiente de
concentración y en su caso, difundir a través del estrato córneo, epidermis viable y
dermis, para alcanzar el torrente circulatorio. A este proceso se le conoce como
ABSORCIÓN PERCUTÁNEA.

 Ventajas de la Absorción Percutánea

 Evita el efecto de primer paso hepático

 Evita la degradación enzimática a nivel GI
 Permite alcanzar niveles plasmáticos constantes
 Evita el dolor propio de una administración i.m o subcutánea, resultando una vía más
confortable para el paciente.

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 PENETRACIÓN CUTÁNEA
Las propias características estructurales de los corneocitos como la de los lípidos
extracelulares constituyen un obstáculo para la difusión de sustancias a través de la piel.
Cuando una sustancia se deposita sobre la piel, entra en contacto con el manto hidrolipídico y
una vez allí pueden penetrar hacía capas más profundas…
a) Difundiendo a través del estrato córneo: Vía transepidérmica
b) Difundiendo a través de los folículos pilosebáceos y glándulas sudoríparas: Vía
transapedicular

a) Difundiendo a través del estrato córneo: Vía transepidérmica

a.1.) Vía intracelular

A través de los poros formados en las membranas de las propias células (pathways).
• Las moléculas polares difunden a través del agua inmovilizada resultante de la
hidratación que tenga el estrato córneo y que se acumula cerca de los filamentos de
las proteínas.
• Las moléculas no polares difunden, disolviéndose a través de la matriz lipídica
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intracelular que existen en los filamentos de las proteínas.
Entre las capas de corneocitos, también se halla el factor natural de hidratación (FHN)
que asegura la hidratación con su mezcla de compuestos solubles en agua de bajo
peso molecular y con propiedades higroscópicas; esto es que absorben agua de la
atmósfera y la incorporan a la propia hidratación por humectación.

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a) Difundiendo a través del estrato córneo: Vía transepidérmica

a.2.) Vía intercelular

A través del espacio intercelular, cruzando los lípidos del espacio intercelular.
Las sustancias lipófilas van sorteando las células ( los corneocitos) y avanzan por los
canales lipídicos que las rodean.
Entre las capas de corneocitos, se halla el factor natural de hidratación (FHN) que asegura la
hidratación.
• Esta vía asegura la difusión de las sustancias apolares a través de las bicapas lipídicas
que rodean los corneocitos.
• Las sustancias polares, lo hacen difundiendo a través de las zonas acuosas que están en
contacto con las regiones hidrófilas de esos lípidos.

Barrera de Rein,
situada entre el estrato córneo y el
espinoso. Es una resistencia
eléctrica

La hidratación incrementa la permeabilidad tanto

para fármacos polares como fármacos no polares5
b) Difundiendo a través de los folículos pilosebáceos y glándulas sudoríparas:
Vía transapedicular

b.1.) Vía transfolicular

En la piel hay 10 folículos pilosos y 15 glándulas sebáceas por centímetro cuadrado.

Si la sustancia es capaz de difundir en el sebo del folículo pilosebáceo, esta vía permite
una muy buena absorción percutánea, ya que la epidermis en la base del pelo está formada
por una sola capa de células no queratinizadas, fáciles de atravesar y de acceder a la
dermis.

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b) Difundiendo a través de los folículos pilosebáceos y glándulas sudoríparas:
Vía transapendicular
b.2.) Vía transudorípara:
En la piel hay 100 glándulas sudoríparas por centímetro cuadrado.
Vía de penetración de sustancias polares, hidrófilas y de bajo peso molecular que sean capaces
de difundir por el sudor.

a. transudorípara b. transepidérmica c. transfolicular

Debido al escaso número de folículos y glándulas respecto al número de corneocitos,

estas dos vías transapendiculares de penetración son minoritarias. Y de las dos, la
menos relevante es la transudorípara. 7
 PENETRACIÓN CUTÁNEA

La absorción ocurre por difusión pasiva siguiendo la primera “Ley de Fick”.

Es un sistema termodinámico, cuando existe un gradiente de concentración se origina un
flujo irreversible de la materia, desde las altas concentraciones a las bajas. A este
flujo, se le denomina difusión.
La ley de Fick establece que el flujo difusivo (J) que atraviesa una superficie es
directamente proporcional al gradiente de concentración. El coeficiente de
proporcionalidad se llama de coeficiente de difusión (D). Siendo δ el espesor de la membrana

J= Flujo del fármaco (µg x cm-2 x seg -1)

K= Coeficiente de partición entre el estrato córneo y el vehículo
del fármaco
D= Coeficiente de difusión del fármaco en el estrato córneo
(cm2 x seg -1)
L= Grosor del estrato córneo (cm)
∆C = Diferencia de Concentración a través de la membrana (µg
x cm3 ) 8
 PENETRACIÓN CUTÁNEA
La vía Intercelular es el camino difusional predominante, las sustancias deben difundir a través de la
matriz lipídica intercelular, por lo que la difusión de las moléculas de carácter lipófilo a través del
estrato córneo se verá favorecida, aunque las sustancias deberán atravesar dominios lipófilos e
hidrófilos.

La difusión de los fármacos a través de la piel está condicionada por:

 La penetración de las moléculas polares o hidrófilas pequeñas se controla por el estrato córneo.

 Coeficiente de partición del fármaco entre el estrato córneo y el vehículo: es una medida de la
capacidad del fármaco para escapar del vehículo. Moléculas liposolubles tendrán más facilidad
para atravesar el estrato corneo, pero necesitan un coeficiente de partición favorable que les
permita se más solubles en el estrato que el propio excipiente.

 Coeficiente de difusión del fármaco en el estrato córneo: es la magnitud con la que la piel se
opone al paso del fármaco. Como regla general difunden mejor las moléculas de bajo peso
molecular que las de alto peso molecular.

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PENETRACIÓN CUTÁNEA

 Una molécula No ionizada se reparte mejor dentro de la membrana lipofílica, por lo que
hay que considerar el pH de la superficie de la piel, que puede influir en el estado de
ionización de la molécula.

 El grado de hidratación de la piel influye en la capacidad de absorción. La hidratación antes

de la aplicación tópica de un fármaco incrementa la penetración y permeación.

 La penetración y difusión a través de la piel aumenta considerablemente cuando existe daño

del estrato córneo.

 Previamente a administrar una sustancia (medicamento) es necesario evaluar la absorción de

la molécula activa.

 La permeación del fármaco a través de la piel en condiciones “ex vivo” es útil para conocer la
absorción de este fármaco “in vivo”.

 La temperatura aumenta el grado de difusión, porque además produce la dilatación de los

capilares.

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A igualdad de principio activo, dosis y concentración, la potencia disminuye en el siguiente
orden:

Ungüento > pomada > crema > gel > loción > aerosol > polvos

• Los ungüentos muy grasos, serán oclusivos y emolientes. Estarán contraindicados en

zonas infectadas, lesiones exudativas, ya que el efecto oclusivo empeora la infección.
• Las pomadas con grasa y poca agua, siguen estando contraindicadas en las mismas
situaciones. Su uso será para lesiones secas os escamosas.
• Las cremas contienen más agua que las pomadas y ya si se pueden usar en lesiones
húmedas

El grado de absorción de mayor a menor es:

mucosas > escroto > párpados > cara > torso > extremidades > palmas
de las manos y plantas de los pies > uñas

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Métodos de penetración cutánea
1. Células de difusión**
2. Espectroscopía de reflectancia total atenuada de Fourier en el infrarrojo (ATR-FTIR)
3. Técnica de “tape-stripping”

1. Células de difusión**

Estas células se han diseñado para estudiar en estado estacionario y deducir parámetros
de permeación como el coeficiente de partición, el coeficiente de difusión y el tiempo de
retardo.
Estos sistemas están constituidos por un compartimento donador y un compartimento
receptor separados por una membrana limitante. En el sistema donador se coloca la
sustancia penetrante y en el receptor una solución acuosa en agitación continua.
Si los compuestos son muy lipófilos pueden aparecer problemas de reparto desde la
membrana a la fase receptora, por lo que se recomienda la adición de codisolventes.
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 Métodos de penetración cutánea
 Células de difusión**
La membrana que separa ambos compartimentos puede ser
de origen natural (piel humana, cerdo, conejo, rata, piel
artificial) y sintético de membranas acetato de celulosa y
membranas con mezcla de acetato y nitrato de celulosa.
Las membranas sintéticas evita los problemas de
conservación, pretratamiento, accesibilidad y costes que
tiene la piel humana o animal.
La velocidad de permeación del fármaco desde el
comportamiento donador, se determina midiendo o
cuantificando la cantidad de sustancia que permea en función
del tiempo. Ello se valida por los métodos analíticos adecuados,
como cromatografía, por ejemplo HPLC, fotometría, contaje de
radioisótopos.

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 2. Técnica de “tape-stripping”

Método simple y eficaz para evaluar la calidad y eficacia de las formulaciones

cosméticas y dermatológicas.
Se basa en la exfoliación del estrato córneo con cinta adhesiva, lo que permite medir la
concentración de activo presente en el estrato córneo.

https://www.youtube.com/watch?v=wdEBiTHTEUg Las tiras de cinta contienen la cantidad

de corneocitos y la cantidad
correspondiente de la formulación
• Otras aplicaciones de la técnica: penetrada, que puede determinarse
mediante métodos químicos analíticos
 Expresión génica ex vivo por Tape-Stripping
clásicos.

De esta forma, podemos comparar la expresión

génica de un voluntario antes y después de un
determinado tratamiento, y verificar si el
tratamiento está activando o inhibiendo la
expresión de determinados genes. Del mismo
modo, podemos evaluar la expresión génica de
un determinado paciente o voluntario, en busca
de aplicarle tratamientos personalizados.
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3. Espectroscopía de reflectancia total atenuada de Fourier en el infrarrojo
(ATR-FTIR)
La técnica de Espectroscopía de Infrarrojo permite la identificación de los grupos
funcionales de un compuesto así como la cantidad. Esto debido a que cuando una
molécula absorbe radiación infrarroja, la vibración intramolecular con frecuencia igual a la
de la radiación, aumenta en intensidad, lo que genera señales con frecuencias que
corresponden a la vibración de un enlace específico. El espectrómetro de IR con
transformada de Fourier permite la obtención de espectros de forma rápida, precisa y con
relaciones Señal/Ruido (S/N) elevadas.

El ATR (Attenuated Total Reflection) es una

técnica de muestreo utilizada en el IR, la cual
se produce cuando una radiación infrarroja
entra en un cristal ATR transmisor y de alto
índice de refracción.

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Factores que intervienen en la absorción cutánea

A. El estado de la capa córnea

 Si está rota o incompleta, las sustancias acceden más fácilmente al interior.

B. El grosor de la capa córnea

 A mayor grosor menor absorción y por tanto menor penetración

Por ello se emplean métodos que reduzcan el efecto barrera de los corneocitos y la alta
queratinización de la superficie de la piel.

C. Distinto grado de absorción según la zona de la piel

 Las zonas con menor difusión son las plantas de los pies y las palmas de las manos.

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Factores que intervienen en la absorción cutánea
D. La edad de la piel

 A mayor edad menor grado de absorción, debido al exceso de queratinización, la falta de

hidratación y lípidos y la mayor rigidez del tejido.

E. Variaciones en la circulación sanguínea

 La vasoconstricción retarda la penetración.

F. Nivel de hidratación de la piel

 La hidratación aumenta el tamaño de los poros del tejido mejorando el coeficiente de

difusión y la actividad del agente de penetración.
Entre las capas de los corneocitos se encuentra el FHN (factor natural de hidratación) que
asegura la hidratación debido a su composición y a su capacidad de absorber agua de
la atmósfera.

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Factores que intervienen en la absorción cutánea
G. Forma de aplicación

 Emplear métodos que permitan que la penetración y la absorción del producto aumente
(se verá más adelante).

H. El metabolismo de la propia piel

 En la piel puede haber fijación, degradación y metabolismo de sustancias. Tiene una

buena aplicación en el uso de profármacos

I. Relación dosis/respuesta

 Cantidad de producto aplicado, la concentración de producto por superficie, frecuencia

de aplicación, tiempo de contacto con la piel.

J. Naturaleza del vehículo

 El vehículo puede interaccionar con el p.a., retenerlo, dificultar su difusión,
modificar los componentes de la membrana, modificar la temperatura y el grado
de hidratación. 18
Factores que intervienen en la absorción cutánea
K. Coeficiente de difusión, lo cual depende de:

 La resistencia del medio al desplazamiento del penetrante.

 La resistencia de la membrana celular al paso del penetrante según las características
físicas del mismo.
 La viscosidad y temperatura del medio.
 Las interacciones entre las moléculas activas, vehículo y los componentes de las
membranas biológicas.

L. La concentración

 Mayor difusión a mayor concentración del penetrante

M. pH
 Mayor ionización menor penetración.

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Grados de permeabilidad cutánea
CONTACTACIÓN
Es un fenómeno superficial, no hay penetración. La contactación es frecuente en la
mayoría de los cosméticos como polvos de tocador, cosméticos de higiene facial y
corporal, pomadas protectoras impermeables.
La IMBIBICIÓN se define como el grado máximo de contactación o mínimo de
penetración y ocurre cuando el activo alcanza zonas medias de la epidermis (1/3).
PENETRACIÓN
Es un fenómeno de profundidad que ocurre cuando el activo se introduce de la piel y
alcanza las zonas profundas de la epidermis (acción local)
ABSORCIÓN
Es un fenómeno en el que activo alcanza la intimidad vital epidérmica y dérmica y llega
al torrente sanguíneo o linfático a través de la dermis (aceites esenciales, fármacos de
acción sistémica).
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Grados de permeabilidad cutánea

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 ESTRATEGIAS PARA AUMENTAR LA PENETRACIÓN DE
FORMULACIONES A TRAVÉS DE LA PIEL
Para ello, se emplean PROMOTORES FÍSICOS
QUÍMICOS
BIOLÓGICOS

PROPIEDADES DE LOS PROMOTORES.

• No poseer ninguna actividad farmacológica
• Ser químicamente inertes
• Atóxico
• Estable
• No irritante
• No alérgico
• Compatibilidad con los fármacos y excipientes de la formulación
• Acción inmediato
• Efecto predecible y adecuado
• Tras retirar el material, la piel debe recuperar las propiedades de barrera
• Ser unidireccional: permitir que el fármaco penetre, pero No debe provocar la pérdida
de líquido, ni electrolitos, ni otras sustancias endémicas de la piel.

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MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS PROMOTORES

 Acción sobre los lípidos

El promotor interactúa con la bicapa lipídica rompiéndola y
haciéndola más permeable a las moléculas del fármaco.
El promotor interacciona con la estructura lipídica que rodea los
corneocitos, aumentando la difusión del principio activo vía
intercelular.

 Modificación de las proteínas

Algunos promotores pueden interactuar con la queratina de los corneocitos,
aumentando su permeabilidad, haciéndola más permeable y aumentando el
coeficiente de difusión de los principios activos. Aunque la ruta intracelular no es
normalmente muy importante en la penetración de las sustancias en piel,
reducciones drásticas a la resistencia de esta ruta podrían abrir un camino
alternativo.

 Aumento del coeficiente de reparto

Mediante la utilización de solventes con capacidad de modificar las propiedades
disolventes del estrato córneo.

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CLASIFICACIÓN DE LOS PROMOTORES

1. QUÍMICOS

Sustancias capaces de reducir la resistencia a la difusión del p.a. que ofrece la piel, porque
aumentan la actividad termodinámica a la penetración.

 Agua
Produce hidratación e hinchamiento de la queratina y solvatación de las regiones
polares de los componentes lipídicos de la capa córnea.

 Agentes con actividad superficial

Pueden afectar a la estructura ordenada de los lípidos de la capa córnea y
desnaturalizar las proteínas.
Pueden irritar la piel.

 Solventes orgánicos (alcoholes, azonas, dimetilsulfóxido, ácidos grasos, UREA,

pirrolidonas, propilenglicol, terpenos).
Algunos de ellos pueden resultar irritantes.

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 CLASIFICACIÓN DE LOS PROMOTORES
1. QUÍMICOS

 Profármacos
Solo posible para aquellas sustancias que puedan mantener el equilibrio entre la forma
activa y no activa.

 Pares iónicos
Que permitan aumentar la retención de especies cargadas a través del estrato córneo.

 Sistemas eutécticos
A menor punto de fusión, mayor solubilidad del agente en un solvente dado, incluyendo
los lípidos de la piel. El punto de fusión del fármaco se puede disminuir formando una
mezcla eutéctica.

 Soluciones saturadas
Las soluciones saturadas son las que tienen mayor actividad termodinámica y ello lleva
una alta velocidad de penetración en la piel.
Se consiguen evaporando el disolvente o con mezclas con cosolventes.

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 CLASIFICACIÓN DE LOS PROMOTORES
2. FÍSICOS
 Hidratación
El agua produce una apertura de la capa córnea, lo que favorece
la penetración.
Así, los preparados emolientes, vendajes oclusivos, pomadas
hidrofóbicos y parches transdérmicos aumentan la
biodisponibilidad de los fármacos.

 Iontoforesis
Aplicación de una corriente eléctrica de baja intensidad.
La velocidad de penetración depende de la concentración
del p.a., del pH, de la fuerza iónica de la solución, de la
magnitud de la corriente eléctrica y de la duración de la
iontoforesis.
 Sonoforesis
Introducción en el
organismo de un agente
terapéutico mediante energía
ultrasónica de baja frecuencia,
aumenta la penetración y la
potencia del fármaco.
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CLASIFICACIÓN DE LOS PROMOTORES

2. FÍSICOS
 Electroporación
Aplicación de corrientes eléctricas de alto voltaje y corta
duración, que desporalizan la membrana, formando poros
transitorios en la membrana biológica.

 Temperatura (Termoforesis)

Dispositivo formado por unos microfilamentos o mediante radiofrecuencia.

El aumento de la temperatura produce cambios en la organización lipídica de los
espacios intercelulares del estrato córneo, mejorando la absorción del fármaco.

 Microagujas
Existen agujas de diferentes materiales: titanio, silicona, dióxido de silicona,
polímeros biocompatibles y biodegradables
Las agujas crean microporos en la capa córnea, aplicando la forma farmacéutica.
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 Partículas de alta velocidad
Permiten la administración de medicamentos por vía
intradérmica, subcutánea o Intramuscular.
 Podwerject: onda supersónica de gas helio
que introduce el fármaco en la piel.
 Intraject: pistola diseñada para administrar
líquidos.
 Problema del Splashing

 Radiación láser y ondas fotomecánicas

Mejora la penetración de fármacos hidrófilos y

lipófilos.
Los parámetros que afectan a esta liberación son los
picos de presión, el tiempo de subida y duración de
la onda.

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 VEHÍCULOS VESICULARES

 Liposomas
Vesículas coloidales compuestas
por fosfolípidos, a los que se les puede
añadir colesterol, lípidos cargados o
antioxidantes.
Con capacidad de encapsular parte del agua
circundante.

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 Nuevas generaciones:

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 VEHÍCULOS VESICULARES
 Transferosomas
Vesículas lipídicas deformables de tal forma que puedan penetrar por poros mucho
más pequeños que su tamaño, diseñadas para la liberación transdérmica de
agentes terapéuticos.
Compuestas por colesterol, Span , Tween, agentes con actividad superficial
(sales biliares). (el tensoactivo mejora la deformabilidad)
 Niosomas
Vesículas formadas por tensioactivos
no iónicos que pueden o no precisar la
presencia de colesterol.

 Etosomas
Vesículas lipídicas formadas por bicapas fluidas con alto contenido en etanol y
lípidos interdigitados, para obtener vesículas ultradeformables.
31
Fuente: Modificado de Barry. 2006

32
Dra. Cristina López-Anguas
clanguas@ucam.edu

UCAM Universidad Católica de Murcia

©
© UCAM
UCAM