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Farmacología Clínica:

Antibióticos
Farmacología Clínica

Samantha Samayoa Martínez


UNIVERSIDAD DEL NORESTE - TAMPICO  INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
1 Farmacología Clínica: Antibióticos

Tabla de contenido
INTRODUCCIÓN: DEFINICIONES Y CONCEPTOS BÁSICOS...................................................................................................2
Antibacterianos.................................................................................................................................................................... 3
Clasificación..................................................................................................................................................................3
Mecanismos de acción antibacteriano........................................................................................................................3
Características de cada grupo de Antibacterianos..............................................................................................................4
Fármacos con efectos sobre la pared bacteriana........................................................................................................4
Betalactámicos.............................................................................................................................................................4
Fármacos que inhiben la síntesis de proteínas a nivel ribosomal.............................................................................15
Fármacos que inhiben el metabolismo de los folatos bacterianos...........................................................................25
Fármacos que interfieren con la síntesis del ADN bacteriano...............................................................................27
Otros Fármacos con actividad antibacteriana..................................................................................................................32
Telavancina I.............................................................................................................................................................32

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2 Farmacología Clínica: Antibióticos

INTRODUCCIÓN: DEFINICIONES Y CONCEPTOS BÁSICOS


En esta sección nos ceñiremos a los conceptos farmacológicos desde el punto de la terapéutica en la medicina humana con
respecto a los antibióticos.

Antibiótico: Sustancia con capacidad de inhibir el desarrollo o provocar la muerte de los microorganismos patológicos.
A este respecto, se puede utilizar una nomenclatura mucho más específica y denominarles de acuerdo a su espectro
(antifúngicos, antibacterianos, antiparasitarios, antivirales, etc). Usualmente, al utilizar este término, se suele referir a los
fármacos con propiedades antibacterianas.

Antiséptico: Sustancia que produce lisis o inhibe el desarrollo de un microorganismo, pero sin toxicidad selectiva. Se
utiliza este término para referirse a las sustancias utilizadas para eliminar estos microorganismos de los tejidos vivos.

Desinfectante: Sustancia con capacidad de producir lisis de un amplio y variado número de microorganismos,
usualmente con elevada toxicidad, e incluso con capacidad de lesionar los tejidos vivos y condicionar daño a elementos
no orgánicos al contacto con las mismas dependiendo de la concentración y el tiempo de exposición. Son utilizadas para
eliminar la contaminación de superficies no orgánicas.

Antibioticoterapia

La terapia con las sustancias antibióticas está dirigida a la eliminación selectiva de un agente micro orgánico patógeno
con la finalidad de aliviar un proceso patológico condicionado por el mismo.
Dentro de las estrategias para una antibioticoterapia eficaz, se deben contemplar los siguientes principios:
 El diagnóstico del agente causal específico es vital para una terapéutica exitosa
 El uso de fármacos debe ser lo más específico posible de acuerdo con el agente que produce la patología.
 La duración del tratamiento debe ser adecuada para erradicar a todas, o al mayor número de microorganismos
infectantes.
 La concentración del fármaco debe ser la adecuada para lograr el efecto terapéutico

Basándonos en estos principios, la selección del fármaco adecuado para el tratamiento de un proceso infeccioso debe ser
lo más dirigido posible, para evitar afectar la microbiota normal, y reducir los riesgos de lesión que pueden producir estos
fármacos en el organismo humano.

Antibiótico

Farmacocinetica Farmacodinamia Resistencia


Efectos adversos

Inmunidad
Hospedero Infección
Microorganismo

Al elegir el agente antimicrobiano se den considerar:


-El microorganismo que causa la infección
-La susceptibilidad de ese microorganismo al fármaco
-Los factores del hospedero que puedan influir sobre el efecto esperado

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Antibacterianos
Clasificación
Los fármacos antibacterianos pueden ser clasificados por:
1. Mecanismo de acción antibacteriano
2. Estructura química
3. Espectro antibacteriano

La clasificación más utilizada comprende, primero, el mecanismo de acción, y secundariamente la estructura química de
los mismos.
Asimismo, también se les puede dividir en 2 grupos: fármacos con actividad bactericida y fármacos con actividad
bacteriostática, requiriendo éstos últimos de un sistema inmunológico del hospedero con la capacidad suficiente para
eliminar los microorganismos.

Los fármacos con actividad antibacteriana ejercen su efecto contra los microorganismos durante el proceso de replicación
bacteriana, no teniendo actividad contra éstas en las fases de reposo. Es por éste motivo que la duración del tratamiento
debe ser por el tiempo suficiente como para eliminar el mayor número de bacterias posible, ya que las bacterias se
encuentran en distintas fases de su ciclo durante el proceso infeccioso.

Mecanismos de acción antibacteriano

Los fármacos pueden ejercer su efecto contra las bacterias por medio de los siguientes mecanismos:
1. Lesionando la pared celular o inhibiendo su síntesis
2. Inhibiendo la síntesis de proteínas a nivel de los ribosomas
3. Interfiriendo con los procesos metabólicos de la síntesis de folatos
4. Inhibiendo la replicación o la síntesis del ADN bacteriano

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Características de cada grupo de Antibacterianos


Fármacos con efectos sobre la pared bacteriana.
Betalactámicos.

Los fármacos betalactámicos constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por compartir un anillo betalactámico
en su estructura química, que les confiere características similares con respecto a mecanismo de acción y espectro. Las
diferencias en éste último están condicionadas por los cambios en el resto de su estructura química y comprenden 5
distintos grupos químicos de fármacos:

1. Penicilinas (prototipo del grupo)


2. Cefalosporinas
3. Carbapenems
4. Monobactámicos
5. Inhibidores de la betalactamasa.

El anillo betalactámico determina,


asimismo el mecanismo de acción de
este grupo, condicionando también las
características de espectro, resistencia
cruzada y el principal mecanismo de
resistencia bacteriano contra el grupo:
las enzimas betalactamasas.

Las betalactamasas son enzimas con la


capacidad de romper el anillo
betalactámico, perdiendo así su
capacidad de lesionar a las bacterias.

Mecanismo de acción de los betalactámicos

Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que producen su efecto principalmente a través de 2
mecanismos: inhibición de la síntesis de la pared bacteriana e inducción de la autólisis bacteriana.

En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa proteína. Las bacterias
gramnegativas tienen una pared más fina y compleja que consta de una membrana externa formada por lípidos y
proteínas, y de una capa interna delgada de peptidoglucano; es entre éstas dos capas que se suelen encontrar grandes
concentraciones de betalactamasas, motivo por el cual, el efecto de los betalactámicos prototipo sobre este grupo de
bacterias suele ser limitado. Las bacterias ácido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos
grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica en lípidos.

Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a través de la
membrana citoplásmica al espacio que hay entre ésta y la pared celular (espacio periplásmico), donde se van ensamblando
hasta formar la estructura que conforma la pared. La última fase de la síntesis de la pared bacteriana consiste en la
formación de los tetrapéptidos a partir de los pentapéptidos para lo que se necesita la acción de unas enzimas que se
localizan en ese espacio periplásmico, llamadas de forma genérica transpeptidasas. El anillo betalactámico presenta una
similitud estructural con la región del pentapéptido al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de
forma covalente e impedir así la formación de la pared celular, por lo que estas enzimas se llaman también PBP
(penicillin binding protein “proteína ligada a la penicilina”).

Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio y muere debido a cambios en la presión oncótica. Por tanto, para que
actúen los betalactámicos, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicación, ya que éste es el momento en que
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se sintetiza la pared celular. Los betalactámicos poseen una actividad mínima en situaciones en las que hay gran número
de bacterias en estado de reposo (abscesos).

Los betalactámicos también actúan activando una autolisina bacteriana endógena que destruye el peptidoglucano. Las
cepas que carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a los betalactámicos) inhiben su crecimiento en
presencia del betalactámico, pero no se destruyen completamente.

Espectro antibacteriano

En general, el espectro de los betalactámicos incluye bacterias aerobias grampositivas, algunas gramnegativas y
espiroquetas. No son antimicrobianos activos sobre los micoplasmas (carecen de pared celular) ni sobre bacterias
intracelulares como las clamidias o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetración dentro de las células. La
resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas, probablemente unida a una penetración
lenta debida a las características de la pared.

Propiedades farmacocinéticas
La semivida de eliminación de la mayoría de los betalactámicos (con función renal normal) es baja, por lo que en general
deben administrarse varias veces al día. Los betalactámicos con semividas de eliminación más prolongadas son el
ertapenem (4h) y la ceftriaxona (8h); tras su administración se consiguen concentraciones terapéuticas durante 24h. La
asociación de procaína y benzatina a la penicilina G consigue la liberación sostenida del antibiótico, lo que permite su
administración cada 24h y hasta cada 3 semanas, respectivamente.

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Las penicilinas naturales se absorben poco o nada por vía digestiva (el ácido clorhídrico las degrada), mientras que la
absorción de algunos derivados sintéticos y semisintéticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor. La
presencia de alimento retrasa y disminuye la absorción, que se produce a la altura de la primera porción duodenal. La
unión a proteínas es muy variable (del 15 a prácticamente el 100%), y sólo la fracción libre es activa.

Los betalactámicos tienen una distribución corporal amplia, con concentraciones séricas y tisulares adecuadas en la
mayoría de los tejidos, incluidos la bilis y el líquido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no
penetran bien ni en el sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay inflamación meníngea,
la penetración a través de la barrera hematoencefálica aumenta de 3 a 10 veces. Por ser hidrofílicos, su penetración
intracelular es escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasmáticas.

Propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos

Concentración Unión a Excreción


máxima, mg/l (dosis Semivida proteínas urinaria Excreción
Antibiótico  Posologíaa  administrada)b  (h)  (%)  (%)  biliar (%)c 
Penicilinas
Penicilinas sensibles a las betalactamasas
Bencilpenicilina
sódica i.v.  1–4 MU/2–4h  20 (1 MU)  0,5  55  70  Superior 
300.000–
Penicilina 600.000 UI/12–
procaína i.m.  24h  3 (1,2 MU)        Superior 
Penicilina 1,2–2,4 MU/1–3
benzatina i.m.  semanas  0,2 (1,2 MU)        Superior 
Penicilina V p.o.  0,5–1g/6–8h  3–5 (0,5g)  1  80  20–40  Inferior 
Ampicilina p.o.  0,5–1g/6–8h  3–10 (0,5g)  0,8–1  17  70  Superior 
100–300mg/kg/d
i.v.  en 4–6 dosis  40–60 (1g)         
Amoxicilina p.o.  0,5–1g/8h  8–24 (0,5–3g)  1  17  70  Superior 
Penicilinas resistentes a las penicilinasas
Cloxacilina p.o.  0,5–1g/4–6h  8–10 (0,5g)  0,5  94  80  Inferior 
i.v.  1–2g/4h  70–100 (1g)         
Amoxicilina-
clavulánico p.o.  500–875mg/8h  8–24 (0,5–3g)d  1d  17d  70d  Superiord 
e
  2g/12h   17 (2g)d,e         
i.v.  1–2g/8h  100 (2g)d         
Piperacilina-
tazobactam i.v.  4g/0,5g/6–8h  200–300 (2–4g)f  1,3f  30f  30f–90f  Superiorf 
Cefalosporinas
Primera
generación             
Cefazolina
i.v./i.m.  1–2g/8h  60–180 (1g)  1,8  80  95  Igual 
Cefalotina
i.v./i.m.  0,5–2g/4–6h  20–50 (1g)  0,7  70  70  Inferior 
Cefradina p.o.  250mg–1g/6h  17 (500mg )  0,9  10  90  Superior 
i.m./i.v.  0,5–2g/6  12–80 (1g)         
Cefalexina p.o.  1–2g/24h  18 (0,5g)  0,9  10  98  Superior 
1,2
Cefadroxilo p.o.  0,5–1g/12h  16–30 (0,5–1g)  (0,5)g  20  90  Inferior 
Segunda generación
Cefuroxima i.v.  750mg/8h  100 (1,5g)  1,4  40  90  Inferior 
250–500mg/8–
p.o.  12h  4–7 (250–500mg)         
Cefonicida i.v.  0,5–2g/24h  100–150 (1g)  4,5  98  95  Inferior 
Cefaclor p.o.  250–500mg/8h  13 (0,5g)  1  25  70  Inferior 
Cefprozilo p.o.  500mg/12–24h  6–10 (250–500mg)  1,3  40  70  Inferior 

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Concentración Unión a Excreción


máxima, mg/l (dosis Semivida proteínas urinaria Excreción
Antibiótico  Posologíaa  administrada)b  (h)  (%)  (%)  biliar (%)c 
Cefoxitina
i.m./i.v.  1–2g/6–8 h  24–110 (1g)  0,8  70  80  Superior 
Tercera generación
Ceftriaxona Muy
i.m./i.v.  1–4g/24h  80–150 (1g)  8  90  50  superior 
1g/6h (máx
Cefotaxima i.v.  300mg/kg/d)  25–80 (1g)  1  40  60  Inferior 
Cefditoren pivoxil 2.5–4.5 (200–
p.o.  200–400mg/12h  400mg)  1,3–2  88  20  Inferior 
Ceftibuteno p.o.  400mg/24h  11–17 (200–400mg)  2,3  65  70  Inferior 
Cefixima p.o.  400mg/24h  3–4,5 (200–400mg)  3–4  70  20  Superior 
Cefpodoxima 2,5–4,5 (200–
proxetilo p.o.  100–200mg/12h  400mg)  2–3  20–40  80  Inferior 
Ceftazidima i.v.  2g/8h  40–80 (1g)  1,8  20  85  Inferior 
Cefepima i.v.  2g/12h  60 (1g)  2  <20  85  Inferior 
Carbapenémicos
Imipenem i.v.  500mg/6h  10–40 (0,5)  1  10  70  Inferior 
Meropenem i.v.  500mg–2g/8h  25–55 (0,5–1g)  1  <20  70  Inferior 
Ertapenem
i.v./i.m.  1g/24h  150 (1g)  4  95  80  Inferior 
Monobactámicos
Aztreonam
i.v./i.m.  1g/8h  50–100 (1g)  1,7  60  70  Inferior 

IM.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por vía oral). a. La posología indicada es la más habitual para adultos y con
función renal normal. Puede variar en función de la indicación. b. Se indica la concentración máxima total del fármaco (se consideran la fracción libre y la unida
a proteínas). Entre paréntesis se indica la dosis que hay que administrar para obtener la concentración máxima indicada. c. Concentración en bilis referida a la
concentración simultánea en suero. d. Referida a amoxicilina. e. Formulación retardada de amoxicilina con ácido clavulánico.
f. Referido a piperacilina. g. Farmacocinética dependiente de la dosis.

El metabolismo de la mayoría de los betalactámicos es casi nulo; se mantienen en forma activa hasta su eliminación
renal mediante filtrado glomerular y secreción tubular.

Es necesario ajustar la dosis del betalactámico en sujetos con filtrado glomerular inferior a 50ml/min. Los
betalactámicos se aclaran con la diálisis. Algunos preparados tienen una eliminación principalmente biliar
(ceftriaxona, cefoperazona).

La semivida de las penicilinas se prolonga con la administración de probenecid.

Mecanismos de resistencia bacteriana

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactámicos básicamente mediante 3 mecanismos diferentes que, en
ocasiones, pueden ir asociados a otros mecanismos causantes de la resistencia a otras familias de antibióticos:

1. Producción de enzimas (betalactamasas). Representa el principal mecanismo de resistencia frente a los


betalactámicos, especialmente en gramnegativos. Éstas hidrolizan el anillo, inactivando el fármaco antes de su
unión con las PBP.
2. Modificación de la diana en las PBP. Diferentes alteraciones en las PBP (mutaciones, hiperexpresión y
modificación de la afinidad) pueden dificultar la unión del betalactámico a la proteína, lo que disminuye su
actividad.
3. Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsión.

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Características de cada grupo de Betalactámicos


Penicilinas Las penicilinas naturales son más susceptibles de
ser hidrolizadas por las betalactamasas. Se suelen
Las penicilinas se pueden clasificar por: indicar en Unidades internacionales
 Origen: 1. Naturales
2. Semi-Sintéticas

 Resistencia a betalactamasas: 1. Susceptibles a betalactamasas


2. resistentes a betalactamasas
Las penicilinas sintéticas tienen una
menor potencia frente a las bacterias,
requiriendo de dosis más elevadas.

Clasificación de las penicilinas

  Vía de administración
Grupo  Parenteral  Oral 
Penicilinas
Sensibles a las betalactamasas
Espectro reducido  Bencilpenicilina (penicilina G)  Fenoxibencilpenicilina
(penicilina V) 
Activas frente a Ampicilina  Amoxicilina, ampicilina 
enterobacterias
(aminopenicilinas) 
Activas frente a Ureidopenicilinas: piperacilina, azlocilina, Indanil carbenicilina 
enterobacterias mezlocilina; Carboxipenicilinas: carbenicilina,
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y Pseudomonas  ticarcilina 
Resistentes a las betalactamasas
Antiestafilocócicas  Cloxacilina, meticilina, nafcilina  Cloxacilina, dicloxacilina 
Combinadas con Amoxicilina con ácido clavulánico, piperacilina con Amoxicilina con ácido
inhibidores de las tazobactam, ampicilina con sulbactam, ticarcilina clavulánico 
betalactamasas  con ácido clavulánico 

Efectos adversos

Las penicilinas suelen ser los antibióticos menos tóxicos, el dolor en el Las reacciones de hipersensibilidad
sitio de la inyección intramuscular, los síntomas gastrointestinales de la representan la mayor toxicidad de las
ingestión oral y la tromboflebitis en la vena inyectada son expresiones penicilinas para el ser humano.
de irritación dependiente de la dosis. La toxicidad cerebral puede
manifestarse como confusión mental.

Cefalosporinas
El grupo activo básico de las cefalosporinas deriva de la remoción de la cadena lateral de la cefalosporina C, producida
naturalmente por Acremonium chrysogenum (antes Cephalosporium acremonium).

En términos generales las sustituciones al nivel de R1 habitualmente producen moléculas con mayor afinidad por PBPs,
particularmente de bacilos Gram negativos, y estabilidad frente ß-lactamasas, lo que clínicamente permite obtener
compuestos con mayor espectro de actividad y potencia.

Hoy día, las cefalosporinas, por su parecido químico con las Penicilinas, se obtienen modificando a éstas últimas. Esto
condiciona que existan similitudes en la resistencia bacteriana entre los grupos que comparten espectro con las
penicilinas, así como también comparten la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad.

Clasificación
Estos compuestos pueden clasificarse de acuerdo a su metabolismo y estabilidad frente a las betalactamasas, de acuerdo a
los sustituyentes presentes en el carbono de la cadena lateral de C7, sin embargo, la más utilizada es de acuerdo a su
espectro, que se denomina en forma más generalizada como “generaciones” o “grupos”, comprendiendo 5 grupos: los
grupos I y II, cefalosporinas de amplio espectro, se incluyen moléculas de primera y segunda generación,
respectivamente. En el grupo III, se incluyen moléculas de tercera generación y oxacefems. En el grupo IV cefalosporinas
de cuarta generación. En el grupo V, o de cefalosporinas de reducido espectro, se incluye a cefsulodina.

Clasificación y características de las generaciones de cefalosporinas

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Las cefalosporinas de primera generación La característica microbiológica definitiva de las cefalosporinas


presentan mejor actividad sobre cocos Gram de segunda generación es su actividad sobre H. influenzae,
positivos como S. aureus susceptible Las a cefalosporinas
Moraxellade quinta generación
catarrhalis, ceftarolina y Neisseria
Neisseria meningitidis ceftobiprol son
meticilina, S. pyogenes y S. pneumoniae; y
activas contra S.
gonorrhoeae. aureus resistente a la meticilina (MRSA),
carecen de actividad sobre Enterococcus spp.
Estreptococos resistentes a la penicilina, Enterococcus faecalis
Su actividad sobre bacilos Gram negativossusceptible
es a ampicilina y productor de beta-lactamasa.
limitada a cepas de E. coli, Klebsiella spp. Las cefalosporinas de tercera generación abarcan un espectro
y Proteus mirabilis (no productoras de Su máscontra
ß- actividad ampliootros
de acción, extendiéndose ya bacilos
cocos grampositivos Gram (-), con elevada
gramnegativos
es similar a la de las cefalosporinas de tercera generación.cepas
lactamasas cromosomales y/o plasmidiales). actividad sobre Enterobacteriaceae (excepto sobre Las
hiperproductoras
cefalosporinas de cefalosporinasas
de quinta generación no son activas y/o
contraESBLs), H.
especies de
influenzae,
Pseudomonas. Neisseria spp., S. pyogenes y S. pneumoniae y
actividad sobre P. aeruginosa (ceftazidima y cefoperazona).
Las cefalosporinas de cuarta Las
generación se caracterizan por una
capacidad de penetración a través características farmacocinéticas se resumen en la siguiente tabla:
de las porinas, superior a sus
congéneres de tercera generación, lo Efectos adversos de las cefalosporinas
que le permite alcanzar altas
Hipersensibilidad,
concentraciones Flebitis
en el en el sitio de inyección, Diarrea. Nauseas, vómitos, dolor abdominal. Colitis
espacio
pseudomembranosa. Colestasis
periplásmico de bacilos Gram (ceftriaxona y cefoperazona ) Agranulocitosis Anemia. Positivización de la prueba de
Coombs. Eosinofilia.
negativos. Trombocitopenia Coagulopatía por interferencia con la vitamina K (cefoperazona ) Insuficiencia
renal. Sindrome disulfirámico ( ceftazidime y cefoperazona ).

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Carbapenémicos

Generalidades

El primer fármaco de este grupo fue la tienamicina, que presenta una estructura semejante a los betalactámicos corrientes,
pero por su gran instabilidad físico- química no puede ser utilizada clínicamente, ya que es inactivada, por una enzima
renal, llamada deshidropeptidasa, esta, actúa como una betalactamasa al degradarlo produce un metabolito que provoca
daño renal por necrosis tubular aguda. Para ello, se sintetizó un componente estabilizador denominado cilastatina, la cual
inhibe el efecto de la deshidropeptidasa.

Posteriormente, se sintetizó una molécula más estable, el n-formimidoiltienamicina, conocido como Imipenen, primer
componente sintético de esta familia, que poseía una estructura más estable, surgiendo después el meropenem, que
presenta mayor resistencia a las betalactamasas, y que no necesitaba ser asociado a la cilastatina.

Hoy día, se han sintetizado diversos compuestos pertenecientes a éste grupo, que incluyen:
Penémicos orales: Penémicos parenterales:
Faropenem Imipenem
Ritipenem Meropenen
Sanfetrinem Panipenem
Biapenem
Ritipenem
Sulopenem
Lenapenem
Sanfetrinem
Ertapenem

Son considerados como una de las familias de antibióticos más potentes, teniendo un espectro de acción que abarca
bacterias Gram positivas y Gram negativas, aerobios y anaerobios, por lo que a continuación se mencionan aquellas
especies de bacterias que no son sensibles a este grupo: Stafilococo aureus, y epidermidis meticillin resistente, Stafilococo
faecium, Enterococo vancomicin resistente, Clostriodium difficile, Corynobacterium JK, X. Maltophila y Cepacea,
Flavobacterium, Chlamidia, Rickettsia, Legionella, y Micobacterium Fortuitum.

Farmacocinética
El imipenem es hidrolizado en el túbulo renal, con su rápida inactivación por lo que se combina con cilastatina para
inhibir éste proceso. Pueden producirse convulsiones más frecuentemente con imipenem en la insuficiencia renal
(disminuye el umbral convulsivo), y asociado a ciclosporina, teofilina o ganciclovir. Meropenem es mejor para pacientes
con antecedentes de convulsiones o patologías que pudieran provocarlas.

Su difusión a tejidos, órganos, y líquidos, es excelente, atraviesa la membrana hematoencefálica, y su concentración


aumenta ante meninges inflamadas. Su eliminación es renal.

Monobactámicos

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12 Farmacología Clínica: Antibióticos

Componentes químicos derivados del Chromobacterium violaceum, el aztreonam, un betalactámico monocíclico


incluido en el arsenal terapéutico en la década del 80, el cual a pesar de pertenecer al grupo, se caracteriza por que su
espectro se asemeja al de los aminoglucósidos y es muy activo frente al Gonococo y el H. influenzae. Es un fármaco
bien tolerado, no existe reacción cruzada en sujetos alérgicos a las penicilinas y cefalosporinas. La mayoría de los
gérmenes grampositivos y anaerobios son resistentes al aztreonam, siendo éste el fármaco prototipo, y prácticamente el
de uso único en la clínica.

Farmacocinética de los monobactámicos

La biodisponibilidad por vía oral de aztreonam es menor del 1 %, es utilizado como preparado para uso intravenoso o
intramuscular y alcanza altas concentraciones plasmáticas en 30 minutos. Su vida media es 1,3 a 2 horas; en la ancianidad
es de 2,7 horas aproximadamente, así como en enfermedades hepáticas; penetra bien en todos los tejidos incluso en las
meninges, aún en ausencia de inflamación; también en tejido sinovial, hueso, próstata y en tracto respiratorio. Se
excreta por riñón.

Inhibidores de Betalactamasas

Generalidades
Su actividad antibacteriana es muy limitada, pero tienen una gran afinidad por las betalactamasas, fijándose a ellas de
forma irreversible. Se usan asociados a los betalactámicos; potencian su actividad bloqueando uno de los principales
mecanismos de resistencia que desarrollan las bacterias. El grupo incluye:
 Ácido Clavulánico (Prototipo)
 Sulbactam
 Tazobactam
 Avibactam

Espectro
Los cuatro inhibidores de penicilinasas comercializados (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam y avibactam) siempre
se usan asociados a una penicilina de amplio espectro.

Su espectro incluye a los organismos que inicialmente eran susceptibles a los betalactámicos y que han dejado de serlo
por la difusión de cepas productoras de penicilinasas (Staphylococcus aureus e incluso Klebsiella spp. y Bacteroides
fragilis).

Los dos primeros tienen un espectro similar (aunque sulbactam es activo frente a Acinetobacter); el tercero y cuarto
tienen un espectro antibacteriano más amplio y mayor actividad frente a gram negativos, incluyendo bacilos gran
negativos multirresistentes.

Otros Antibacterianos con efecto en la pared bacteriana

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13 Farmacología Clínica: Antibióticos

Glucopéptidos
Los glucopéptidos son unas moléculas de estructura compleja que actúan en la pared bacteriana inhibiendo la síntesis del
peptidoglucano. Estos antimicrobianos se han considerado el tratamiento de elección de las infecciones por
microorganismos grampositivos multirresistentes. Además alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática e
inhiben la síntesis de ARN. Efecto bactericida lento, tiempo dependiente sobre población sensible en fase de replicación
activa. Efecto postantibiótico moderado.

Espectro de los Glucopéptidos


Muy activos frente a cocos gram positivos. Vancomicina se utiliza para las infecciones por estafilococos meticilin-
resistentes y para el tratamiento y profilaxis de la endocarditis cuando otros antibióticos no pueden usarse debido a
hipersensibilidad o a resistencias bacterianas. Teicoplanina tiene un espectro similar pero mayor duración de acción y se
puede administrar por vía IM. Teicoplanina es menos activa que vancomicina contra algunos estafilococos coagulasa
negativos, pero más activa contra los estreptococos. Vancomicina por vía oral (no se absorbe) es el tratamiento de
elección de la colitis pseudomembranosa (Clostridium difficile).

Dalvabancina presenta actividad frente a estafilococos (incluyendo los resistentes a meticilina), estreptococos,
neumococos y enterococos sensibles a vancomicina, así como cocos gram positivos y anaerobios. Posee una vida media
muy prolongada que posibilita una posología semanal o bisemanal.

No se absorben por vía oral. Se eliminan por riñón y debe vigilarse el filtrado renal. La colestiramina los inactiva.

Farmacocinética de los glucopéptidos


Vancomicina Teicoplanina Dalbavancina
Absorción oral Mala Mala Mala
Máximo sérico (mg/l) vía i.v. 20–50 20–>120 153–325
Valle (mg/l) 5–12 4–8 –
Vida media (h) 6–8 >70 >150
Administración intramuscular No Sí –
Unión a proteínas (%) 30 90 >95
Eliminación renal (%) 90 80 42
Penetración en tejidos Buena Buena Buena
Penetración en LCR Mala Mala ?
Penetración ósea (%) 15–20 15–20 ?
Eliminación fecal (vía i.v.) Mala Mala ?

Antibióticos polipeptídicos
Los antibióticos polipeptídicos rompen las paredes celulares de las bacterias.
Las polimixinas tienen un espectro de actividad limitado casi exclusivamente a los bacilos Gram negativos, incluyendo a
Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Klebsiella peneumoniae, Enterobacter, salmonella, Shigella entre otras.La presencia de
calcio reduce la actividad antibacteriana de las polimixinas interfiriendo con su unión a la membrana.

La bacitracina es un antibiótico polipeptídico que inhibe la síntesis de la pared celular y tiene actividad contra bacterias
grampositivas. La colistina (polimixina E) y la polimixina B son polipéptidos catiónicos que alteran la membrana celular
de la bacteria debido a su unión a la membrana exterior aniónica. Neutralizan de esta forma la toxicidad bacteriana y
causan su muerte. El metanosulfonato de colistina (o colistimetato de sodio [CMS]) es una preparación parenteral de un
profármaco que se transforma en colistina en la sangre y la orina. Este profármaco es menos tóxico que la colistina.

En general, los polipéptidos (excepto la colistina) se usan por vía tópica; la absorción sistémica es mínima.

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14 Farmacología Clínica: Antibióticos

Fármacos que inhiben la síntesis de proteínas a nivel ribosomal

Estos antibacterianos ejercen su efecto inhibiendo la síntesis ribosomal de proteínas que la bacteria requiere para su
replicación. El efecto requiere que la bacteria se encuentre en fase de replicación, y puede ser inhibida nivel de las
siguientes subunidades: 30s, 50s y 70s.

El mecanismo de acción implícito es el efecto bacteriostático para la mayor parte de los representantes de éste grupo, con
la notable excepción de los aminoglucósidos.
Se clasifican de acuerdo a la subunidad que inhiben, y a su estructura química:

Sitio de acción Subunidad 30s Subunidad 50s


Aminoglucósidos Macrólidos
Tetraciclinas Lincosamidas
Cloranfenicol
Estreptograminas
Linezolid

Aminoglucósidos
Los aminoglucósidos son sustancias producidas por los actinomicetos (bacterias) Streptomyces ssp. Y Mycromonospora
ssp. Son compuestos que contienen un azúcar aminado ligado a un anillo aminociclitol por enlaces glucosídicos. Todos
son policationes y sus propiedades farmacocinéticas dependen en gran parte de su polaridad.

Su estructura molecular no se altera por congelamiento ni por calentamiento a 100°C por más de cuatro horas o cambios
en el pH de la solución de 3.0 a 12 por varias horas. Su actividad óptima es a un pH de 6 a 8.3 La actividad
antimicrobiana de los aminoglucósidos es favorecida en medios con pH alcalino y reducida en medios con pH ácido.
El prototipo de los aminoglucósidos es la Estreptomicina.

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15 Farmacología Clínica: Antibióticos

Farmacocinética
Todos los aminoglucósidos son más efectivos en
ambientes alcalinos. Se absorben rápidamente por vía
intramuscular o subcutánea.
No son metabolizados en el organismo y sólo un pequeño
porcentaje se une a proteínas plasmáticas. Por vía
intravenosa deben administrarse en infusiones que duren
de 30 a 60 minutos en completar la administración total de
la dosis, debido a que el aumento súbito de la
concentración plasmática del aminoglucósido incrementa
el riesgo de bloqueo
de la placa neuromuscular.

En condiciones fisiológicas normales, tienen baja actividad en líquido cefalorraquídeo, compartimentos oculares y
próstata, así como en los líquidos pleural y sinovial. Sólo atraviesan la barrera hematoencefálica si las meninges se
encuentran inflamadas. Tienen una vida media prolongada. Se encuentran en orina aún 48-200 horas después de
suspender un régimen de dosis múltiples, aun cuando en suero los niveles son indetectables. Se excretan un 98% por
filtración glomerular, 1% por secreción tubular y < 1% en heces y saliva.5 A pesar de ser poco absorbidos por vía oral o
rectal (< 1%), en pacientes con falla renal pueden acumularse y alcanzar niveles tóxicos en sangre. Los aminoglucósidos
no se metabolizan, se excretan casi totalmente por filtrado glomerular.

Efectos adversos
Los principales efectos secundarios de los aminoglucósidos son nefrotoxicidad, ototoxicidad y con menos frecuencia el
bloqueo neuromuscular. Se deben valorar las situaciones de mayor riesgo de toxicidad para prevenirlas mediante
monitorización de función renal y determinación de niveles plasmáticos del fármaco.

Clasificación
La clasificación más utilizada es por su origen; en naturales y sintéticos:
Naturales Sintéticos
Estreptomicina Amikacina
Kanamicina Netilmicina
Gentamicina
Tobramicina

Farmacodinámica
Los aminoglucósidos (AMG) actúan a nivel de la subunidad 30S del ARN ribosomal contribuyendo a la inhibición en
forma irreversible de la traslocación peptídica. Este mecanismo les suele proporcionar una acción bactericida frente a un
gran número de bacilos gramnegativos, que constituyen su principal objetivo.

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16 Farmacología Clínica: Antibióticos

Por su nefrotoxicidad, la dosis debe ser ajusta en función del filtrado renal:

Tetraciclinas
La clortetraciclina, aislada de Streptomices aureofaciens, fue introducida en 1948. La oxitetraciclina derivada del St.
rimosus, se introdujo en 1950. Estos antibióticos son poco solubles en agua, pero forman sales de sodio y clorhidratos
muy solubles. Son estables en forma de polvo seco, pero pierden rápidamente su actividad cuando están en solución.

Farmacodinámica
Inhiben la síntesis proteica bacteriana, fijándose a la subunidad 30 S del ribosoma; sin embargo, para los gérmenes Gram
(-) son necesarios dos procesos para que el antibiótico llegue al ribosoma: 1) Difusión pasiva a través de la membrana
celular externa. La minociclina y la doxiciclina, son más lipofílicos; 2) El segundo proceso es un sistema de transporte
activo, dependiente de energía, que bombea las tetraciclinas a través de la membrana plasmática interna. Estos
antibióticos, también son capaces de deteriorar la síntesis proteica en células de mamíferos, en altas concentraciones.

Espectro
Las tetraciclinas son el “prototipo “ de antibióticos de amplio espectro. Son bacteriostáticos para bacterias Gram +, Gram
- y anaerobios. Los Gram + desarrollan resistencia más rápidamente, por lo que su uso es mas restringido en estas
infecciones, también actúan contra ricketssias , clamidias, Mycoplasma, y formas L y algunos protozoarios como amebas.
La doxiciclina es el antibiótico de elección para el tratamiento de infecciones por: Vibrio cholera (adultos), Yersinia
pestis, Rickesiosis, y Bacillus antracis.

Farmacocinética
Las tetraciclinas se absorben adecuada, pero incompletamente en el tracto gastrointestinal, una parte de la dosis oral
queda en la luz intestinal, alterando la flora, y se excreta con las heces. La absorción es mayor si no hay contenido
gástrico. No deben administrarse con productos lácteos, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, sales de calcio o
magnesio, o preparados con hierro, ya que forman quelatos con estos iones.

La doxiciclina y minociclina, se absorben entre un 90 y 100 % principalmente en la parte superior del intestino delgado.
Se distribuyen en todos los tejidos y líquidos del organismo, debido a su liposolubilidad. Se unen a proteínas plasmáticas
en grado variable para cada agente.

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17 Farmacología Clínica: Antibióticos

La minociclina y doxiciclina tienen una vida media prolongada, de 16 - 18 hs.; son las que mejor se absorben por vía oral,
ya que los alimentos no interfieren en su absorción, presentando mejor biodisponibilidad. Atraviesan la barrera
placentaria y las meninges, aunque éstas no estén inflamadas. También llegan en concentraciones efectivas al líquido
sinovial, mucosa del seno maxilar, lágrimas, células del R.E, hueso, dentina, esmalte dentario, y saliva.

Se metabolizan en hígado, y se concentran en bilis 10 veces más que en el plasma, luego se excretan al intestino, donde
sufren reabsorción parcial, y circulación enterohepática. La excreción se lleva a cabo por riñón, por filtracíon glomerular,
apareciendo el 50 % de la dosis en orina. Otra parte se excreta por bilis , sudor, lágrimas, y leche materna.

Toxicidad
Pueden condicionar efectos adversos a nivel gastrointestinal variado, así como reacciones de fotosensibilidad con la
exposición a los rayos UV, a nivel hepático pueden producir lesiones que consisten en una degeneración grasa aguda
amarilla del hígado; siendo particularmente sensibles las mujeres embarazadas. A nivel renal producen albuminuria y
agravan la uremia.
Los niños que recibieron tetraciclinas, a corto o largo plazo presentan pigmentación grisácea o pardo oscuro de los
dientes, debido a la propiedad de formar quelatos con cationes bivalentes como el calcio, formando un complejo
tetraciclinaortofosfato de calcio, que lleva a una hipoplasia de esmalte dentario. Además por su capacidad de formar
quelatos se depositan en el esqueleto humano del feto o de niños pequeños, pudiendo producir un retraso hasta de un 40%
del crecimiento óseo.

Clasificación
Pueden clasificarse según su origen en naturales y sintéticas, por su vida media, o en generaciones de acuerdo a su
descubrimiento o síntesis

Macrólidos
Los macrólidos y cetólidos son familias de antibióticos que comparten el mismo mecanismo de acción. Están
constituidos por un anillo lactónico de gran tamaño. En sentido estricto, son macrólidos algunos antifúngicos como los
polienos (anfotericina B), antiparasitarios (ivermectina), inmunomoduladores (sirolimus, tacrolimus) y procinéticos; sin
embargo, en la práctica, el nombre de macrólidos se reserva para denominar a la familia de antibióticos formada por

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18 Farmacología Clínica: Antibióticos

compuestos con anillo de 14, 15 o 16 átomos al que se unen, mediante enlaces glucosídicos, uno o varios azúcares neutros
o básicos.

El fármaco prototipo lo constituye la Eritromicina, de origen natural que en el


medio ácido del estómago se degrada rápidamente y origina varios productos sin
actividad antimicrobiana, que tienen un efecto agonista en los receptores de la
motilina, con efecto procinético que se pierde tras las primeras dosis.

Clasificación
La clasificación puede hacerse de acuerdo a su origen, al número de átomos al
que se unen, o a su vida media, siendo éstas 2 últimas las más utilizadas.

Clasificación en relación con el número de átomos del anillo macrolactónico


14 átomos 15 átomos 16 átomos
Eritromicina Azitromicina (azálido) Diacetilmidecamicina
Claritromicina Espiramicina
Roxitromicina Josamicina
Telitromicina (cetólido)

Su farmacocinética se describe en la siguiente tabla:

Suelen ser más activos a pH alcalino. Tienen efecto postantibiótico prolongado.

El espectro incluye bacterias atípicas Gram (+) y Gram (-). La Eritromicina es el antibiótico de elección para el
tratamiento de Vibrio cholera en niños, así como en infecciones por Bordetella Pertussis.
Usos de los macrólidos incluyen:

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19 Farmacología Clínica: Antibióticos

Efectos Adversos
Son variados e incluyen ototoxicidad, Alargamiento del QT: Potenciado por hipomagnesemia, hipopotasemia, aztemizol,
terfenadina (primordialmente en pacientes de edad avanzada o con trastornos de la conducción, y se asocia más a
Azitromicina).

Aumentan el efecto de la teofilina, carbamacepina , digoxina , ciclosporina y ergotamínicos por bloquear el mecanismo de
eliminación a través del citocromo p450 (inhiben la CYP3A4). La Rifampicina o Rifabutina aumentan la degradación del
macrólido. Disminuyen la eficacia de los anticonceptivos orales. Producen rash cutáneo. Reacciones de hipersensibilidad.

Lincosamidas
El Término se basa en Lincoln, Nebraska, donde se aisló por primera vez el antibiótico del  Streptomyces lincolnensis en
una muestra del suelo. Son un grupo pequeño con una estructura química constituida por aminoácidos y fracciones de
azucares.
Los miembros originales del grupo son la Lincomicina y la celesticetina, ésta última exhibiendo 5% de la actividad
biológica del la lincomicina in vivo. Muchos derivados semisintéticos dela lincomicina se han preparado. De éstos, sólo el
derivado clorado Clindamicina tiene elevada actividad biológica, y es aplicado en la práctica clínica.

Debido al uso excesivo de antibióticos en las últimas décadas del siglo 20, las bacterias exhiben una amplia resistencia a
lincosamida, reduciendo su eficacia en la terapéutica. Originalmente, tiene una actividad amplia sobre anaerobios y
algunos protozoarios.

Mecanismo de acción y espectro


Las lincosamidas bloquean la síntesis de proteínas en varios niveles de la avtivación de los de los monómeros de los
aminoácidos, así como la iniciación, elongación y terminación dela cadena de los polipétidos en crecimiento en el
ribosoma., lo cual reduce el crecimiento bacteriano, o incluso puede ser letal para los microorganismos. La lincosamida
ha sido superadapor la clindamicina, con una actividad antibacteriana mejorada. Tienen actividad antiestafilococcica y
antiestreptococcica. La Clindamicina también es útil para tratar infecciones por Bacteroides fragilis  y otros
anaeróbios. Pseudomonas aeruginosa  no está dentro de su espectro. Clindamicina también es útil contra algunos
protozoarios, y se ha usado para el manejo de la toxoplasmosis, malaria y babesiosis.

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20 Farmacología Clínica: Antibióticos

Jaroslav Spížek, Tomáš Řezanka, Lincosamides: Chemical structure, biosynthesis, mechanism of action, resistance, and applications, Biochemical Pharmacology, Volume 133, 2017, Pages
20-28, ISSN 0006-2952,

Usos: Efectos Adversos:

Anaerobios (cocos gram positivos, Diarrea. Colitis pseudomembranosa


bacilos gram negativos no esporulados, Hipersensibilidad Flebitis Aumento de
clostridium excepto difficile y transaminasas Ictericia Artralgias
perfringens) Bacteroides fragilis Leucopenias
(resistencia sólo 6 %) Aerobios cocos
positivos (SAMS, Staphylococcus
epidermidis, Streptococo excepto
enterococo) Corynebacterium
Toxoplasma spp Plasmodium spp
Clamidias Neisseria spp Helicobacter sp

Farmacocinética:

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21 Farmacología Clínica: Antibióticos

Cloranfenicol
El cloramfenicol, es un antibiótico de amplio espectro, del grupo de los anfenicoles, que fue aislado por primera vez del
Streptomices Venezuelae en 1947. Actualmente se le sintetiza en el laboratorio, y es el único representante existente en su
tipo químico. Consiste en cristales incoloros de sabor amargo, altamente solubles en alcohol, y muy poco solubles en
agua. Las soluciones acuosas saturadas (0.25%), conservan su actividad durante muchos meses si se protege de la luz.

Farmacodinámica
Inhibe la síntesis proteica, uniéndose a la fracción ribosomal 50 S (cerca del sitio de acción de la eritromicina y
clindamicina, a las cuales inhibe competitivamente). Penetra fácilmente a las bacterias, por difusión facilitada, impidiendo
que el extremo que contiene aminoácidos del RNAt, se ligue a los sitios de unión . Es un inhibidor enzimático, inhibe a la
peptidiltransferasa, y de esta manera, se impide la unión de cadenas peptídicas mientras la droga permanece ligada a los
ribosomas. También puede inhibir la síntesis de enzimas mitocondriales de las células de mamífero, ya que los ribosomas
mitocondriales son semejantes a los bacterianos (ambos son 70 S). Es bacteriostático con acción bactericida contra
Haemophilus Influenzae dependiente de la concentración.

Espectro
Gérmenes gram positivos: Neisserias Espiroquetas Clamidias Micoplasmas Bordetella spp. Su uso fue
desplazado debido a
desarrollo
Farmacocinética infrecuente de
anemia aplásica
(1:25000). Su uso

Efectos Adversos: Anemia y leucopenia reversibles dosis dependientes Anemia aplásica Sindrome del
niño gris (cuando se administra a embarazadas y lactantes) Reacciones anafilácticas.
Hipersensibilidad Neuropatía periférica. Parestesias. Neuritis óptica. Efecto
disulfirámico Prolonga la vida media de los dicumarínicos, fenitoína y clorpropamida

Oxazolidinonas

Son antibióticos obtenidos enteramente por síntesis orgánica. El único representante con utilidad clínica del grupo es la
LINEZOLIDA.
La estructura química única del Linezolid hace que sea poco probable la aparición de resistencia cruzada con otros
compuestos usados habitualmente.
Farmacodinámica
Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis proteica de las bacterias y es bacteriostático frente a la mayoría de las
especies bacterianas. Se cree que el mecanismo de actividad es único y se encuentra relacionado con la inhibición de los
pasos más precoces de la síntesis de proteínas. Estos agentes se unen a la subunidad ribosómica 50S en la superficie de
contacto con la subunidad 30S, impidiendo la formación del complejo de iniciación 70S. El cloranfenicol y la lincomicina
inhiben dicha unión por competitividad, lo que indica que comparten idénticos sitios de unión.

Farmacocinética

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22 Farmacología Clínica: Antibióticos

Metabolismo: hepático (50-70%) a dos metabolitos clínicamente inactivos. No es un inductor ni es metabolizado por el
citocromo P450. Excreción: 35% en orina como linezolid, 50% en orina como metabolitos, 10% en heces como
metabolitos. Depuración renal baja (40 ml/min), se sugiere reabsorción tubular.

Espectro y utilidad
Tiene espectro antimicrobiano basado en bacterias aeróbicas grampositivas y microorganismos anaerobios. También
posee acción moderada frente a micobacterias, aunque no es activo frente a bacterias gramnegativas. Excelente absorción
intestinal, permitiendo paso secuencial precoz de administración intravenosa a oral. No aprobado su uso en <18 años. El
tratamiento con linezolid debe iniciarse únicamente en el ámbito hospitalario.

Cubre:
 Neumonía nosocomial.
 Neumonía adquirida en la comunidad.
 Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.
 Infecciones sin afectación meníngea resistentes a otros antibióticos (S. aureus meti-R, S. pneumoniae peni-R, E.
faecium vanco-R).

Efectos Adversos
Nauseas, diarrea y vómitos. Cefalea e hipertensión. Insomnio, estreñimiento, exantema y mareos menos 2%.
Mielosupresión con tratamientos > 2 semanas. Síndrome serotoninérgico (fiebre, agitación, alteración de niveles de
conciencia, temblor) en pacientes que recibieron inhibidores serotoninérgicos. Neuropatía óptica y periférica.

Linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO por lo que interacciona con:


• Alimentos: puede causar una reacción hipertensiva con el consumo de alimentos o bebidas con alto contenido de
tiramina (yogur, quesos fermentados, salchichas, bananas, etc). Indicar dieta con bajo contenido en tiramina.
• Drogas: aumento reversible de la presión arterial con agentes simpaticomiméticos de acción indirecta, agentes
vasopresores, agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos.

*Un análogo de la Oxazolidina de nueva introducción incluye al Tedizolid, con idéntico mecanismo de acción a la
Linezolida, el cual en modelos animales se presume bacteriostático a las 24h y bactericida a las 72h frente a S. Aureus. Su
espectro es también idéntico al de la Linezolida, con mucha menor tasa de resistencia bacteriana, con una actividad en
vitro de 4 a 8 veces mayor. Se administra en forma de profármaco, con una semivida de 12h, con excreción de 82% en
heces y 12% en orina como metabolito inactivo. Se incluye en presentaciones oral y endovenosa, con una administración
al día de 200mg, con unión a proteínas del 70 al 90%. Los efectos adversos son también como los de la Linezolida, pero
con un porcentaje menor.

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23 Farmacología Clínica: Antibióticos

Estreptograminas

Existen dos subgrupos, estreptograminas A y B, que son producidos naturalmente por algunas bacterias del
género Streptomyces en una proporción 70:30. Se trata de agentes bacteriostáticos que pertenecen al grupo de Macrolidos-
lincosamidas-estreptograminas.  Cuando se administran juntos, estos antibióticos (también conocidos como
synergistinas) parecen actuar sinérgicamente contra las bacterias susceptibles. El producto de combinación DQ,
dalfopristina/quinuprostina tiene hasta 16 veces la actividad de cada agente por separado, y es activo frente a
los Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina. Cuando se administran juntos, estos antibióticos (también
conocidos como synergistinas) parecen actuar sinérgicamente contra las bacterias susceptibles. El producto de
combinación DQ, dalfopristina/quinuprostina tiene hasta 16 veces la actividad de cada agente por separado, y es activo
frente a los Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina.

Farmacodinámica
 Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas mediante el bloqueo irreversible del ribosoma en funcionamiento. La
dalfopristina se une a las partículas 70S y 50S ribosomales o e inhibe la fase temprana de la síntesis de proteínas; La
quinupristina inhibe la fase tardía de la síntesis de proteínas.
La unión de ambos agentes al ribosoma constriñe el canal de salida en el ribosoma a través del cual los polipéptidos
nacientes son extruidos; buen funcionamiento del ribosoma es bloqueado y el ARN de transferencia (ARNt) disminuye
debido a que la actividad sintetasa es inhibida. Sin estos tRNAs, la célula bacteriana no puede incorporar adecuadamente
los aminoácidos en las cadenas de péptidos, lo que resulta en la muerte de la célula bacteriana.

Espectro
Cocos grampositivos (neumococos, estreptococos, enterococos, estafilococos), incluyendo a E. faecium vancomicina
resistente y a S. aureus resistente a la meticillina, también es efectivo frente
a: Clostridium spp., Lactobacillus spp., Corynebacterium spp., y Listeria spp. Varios patógenos respiratorios
como: Legionella spp, Mycobacterium pneumoniae, C. pneumoniae, M. catarrhalis y algunas cepas de H. influenzae.
También abarca algunos gérmenes que atacan el tracto genitourinario como son: Neisseria spp, Ureaplasma spp y M.
hominis. El Enterococcus feacalis, P. aeruginosa y las enterobacterias son resistentes.

Farmacocinética
La eliminación ocurre a través de la bilis a las heces fecales, eliminándose por esta vía alrededor del 75 % de la dosis,
mientras que por la orina se excreta el 15 % de quinupristina y hasta el 19 % de dalfopristina.24,26,27 La farmacocinética
de estos principios activos no se ve afectada por la edad o el sexo, solo ligeramente en caso de pacientes con insuficiencia
renal

Efectos Adversos
Incluyen: náuseas, vómitos, dolor e inflamación en el punto de inyección, diarreas, rash, cefaleas, purito, artralgias y
mialgias, estas últimas en ocasiones pueden obligar a la suspensión del tratamiento por su severidad. También se han
observado leucopenia, eosinofília, neutropenia, incremento de los valores de urea, transaminasas y creatinina.

Fármacos que inhiben el metabolismo de los folatos bacterianos

Sulfamidas y Trimetoprima
Las bacterias, a diferencia de los mamíferos, sintetizan el ácido fólico requerido para la síntesis de las bases genómicas a
partir del Acido Para-Amino-Benzóico(PABA). Esto por medio de enzimas que modulan la síntesis de la siguiente
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24 Farmacología Clínica: Antibióticos

manera. Las sulfonamidas son análogos del PABA, actuando como antagonistas competitivos del mismo, e inhibiendo la
síntesis del ácido fólico bacteriano. Asimismo, inhiben a la Dihidropteroato sintetasa, mediadora de la síntesis del
dihidrofolato.

Las sulfas fueron las primeras drogas usadas efectivamente para


combatir las infecciones.
Clasificación
Las sulfas se pueden clasificar de acuerdo a su capacidad para ser
absorbidas en el tracto intestinal en: sulfas absorbible y no
absorbibles. Asimismo, también se les clasifica de acuerdo a su vita
media en sulfas de VME corta, intermedia y larga.
Las sulfas no absorbibles incluyen: Talilsufatiazol, Sulfasalazina
(utilizada en enfermedades inflamatorias del colon)

En la tabla se incluyen las sulfas absorbibles y las de acción local.


Trimetoprima
Es un inhibidor potente y selectivo de la dihidrofolatoreductasa
microbiana, la enzima que reduce el dihidrofolato a
tetrahidrofolato. la administración simultánea de una sulfa y
trimetoprima introduce así “bloqueos secuenciales“ en la vía
metabólica de tetrahidrofolatos.

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25 Farmacología Clínica: Antibióticos

Ejerce un efecto sinérgico cuando se le combina con Sulfametoxazol, ya que tienen una vida media similar.

Espectro
Las sulfonamidas, inhiben tanto a gérmenes Gram + como Gram -. También inhiben Nocardia, Chlamydia trachomatis,
algunos protozoarios, y algunas bacterias entéricas. Pero no inhiben Pseudomonas, Serratia, y otros microorganismos
multiresistentes. Son las drogas de elección para infecciones de las vías urinarias, y la nocardiosis. Son también de
primera elección contra Pneumocysti carinii. Muchas cepas de meningococo, neumococo, estreptococo, estafilococo y
gonococo, son ahora resistentes.

Cinética
Con excepción de las sulfas de acción local en el tracto gastrointestinal, el resto se absorbe rápidamente por vía oral (70-
100 %), apareciendo en orina a los 30min. El intestino delgado es el principal sitio de absorción, pero parte de la droga, se
absorbe en estómago. En el plasma, se unen a proteínas, el grado de fijación es variable, entre un 20-90 %. las sulfas se
distribuyen en todos los tejidos, entran fácilmente en el líquido pleural, peritoneal, sinovial, LCR, y SNC, pudiendo
alcanzar concentraciones de 50-80 % de la concentración plasmática . Pasan fácilmente a través de la placenta y llegan a
la circulación fetal, pudiendo producir efectos tóxicos en el feto. (kernicterus). Se metabolizan en hígado principalmente,
por acetilación, y en menor grado por oxidación. Las sulfonamidas solubles, son excretadas principalmente por filtración
glomerular. Los diferentes compuestos muestran distinto grado de reabsorción tubular, y a veces secreción activa.

Toxicidad
Exantema (más frecuente en pacientes con SIDA) Fiebre Agranulocitosis. Anemia megaloblástica. Anemia hemolítica en
pacientes con déficit de G6FD. Trombocitopenia Aumento de transaminasas y bilirrubina Sindrome de Stevens-Johnson
Insuficiencia renal por depósito de cristales. Hiperkalemia. Debe administrarse conjuntamente ácido folínico para
prevenir la depresión medular.

Fármacos que interfieren con la síntesis del ADN bacteriano

Quinolonas
Son en su mayoría compuestos sintéticos derivados de la 1-8, naftiridina, sistema anular bicíclico y heterocíclico, se
demostró que los más convenientes como quimioterápicos son el ácido nalidíxico, el ácido oxolínico y el ácido
piremídico; el ácido pipemídico, la norfloxacina y las nuevas fluoroquinolonas.
Farmacodinámica
Este grupo de compuestos actúan sobre la subunidad A de la enzima ADN girasa, por lo que se los denomina inhibidores
de la girasa de DNA. Tienen su blanco en la topoisomerasa II. Esta inhibición enzimática produce el efecto bactericida de
las quinolonas. Además, se ha determinado que inhiben a la topoisomerasa IV bacteriana, encargada de separar la parte
replicada del DNA. Aunque, el bloqueo de esta última tiene mayor importancia en las bacterias grampositivas y no tanto
en las gramnegativas Son esencialmente bactericidas.

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26 Farmacología Clínica: Antibióticos

Clasificación
Se clasifican por su origen y descubrimiento,
en generaciones, siendo la primera de ellas el
ácido nalidíxico, el cual se excreta tan
rápidamente, que su utilidad se ha limitado al
manejo de las infecciones urinarias.
Al agregar Flúor a la molécula original, se
logra una mejora en su espectro y semivida,
llamándoles a partir de la segunda generación
Fluoroquinolonas, por lo que, a pesar de no
ser un fármaco de primera generación, se
considera al Ciprofloxacino como el
prototipo.

Espectro
La actividad de las quinolonas de la primera generación
comprende esencialmente bacterias Gram- como el colibacilo
(el más sensible), Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonias,
los géneros Shigella y Salmonella, etc; la Pseudomona
aeruginosa o bacilo piociánico es poco susceptible.
Con respecto a las generaciones posteriores, son agentes que
contienen un átomo de fluor (fluoroquinolonas) que les
confiere también actividad contra 54 especies Gram (+),

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27 Farmacología Clínica: Antibióticos

como estafilococos, y un anillo piperacínico que amplía el espectro contra gérmenes Gram - aerobios y la pseudomona
aeruginosa.

Las fluoroquinolonas mantienen un notable efecto inhibitorio sobre las bacterias Gram - y Gram +, aún después de su
eliminación; como consecuencia de este efecto los microorganismos que han sido expuestos a las quinolonas y no
destruídos, no reanudan su crecimiento y multiplicación durante otras 2 a 6 hs. Aproximadamente (efecto inhibitorio
postantibiótico). Esto permite administrar estos fármacos a intervalos prolongados, facilitando el tratamiento.

Farmacocinética

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28 Farmacología Clínica: Antibióticos

Las fluoroquinolonas tienen excreción renal, principalmente por secreción tubular; se alcanzan concentraciones muy altas
(650 ug / ml o mas), que exceden por lejos, a las necesarias para inhibir microorganismos patógenos de vías urinarias,
incluso en enfermos renales crónicos, por lo que debe ajustarse las dosis de acuerdo al filtrado.

Toxicidad
Producen reacciones gastrointestinales e interactúan con diversos fármacos, incluyendo AINE’s, sin embargo las
reacciones más severas incluyen: manifestaciones a nivel musculo esquelético como artralgia transitoria. En niños se
puede observar artropatía irreversible, por lo que su uso en ellos es limitado (se han utilizado en niños con fibrosis
quística, en neutropénicos, o en otitis por pseudomonas). También pueden producir hipersensibilidad, desde prurito hasta
shock anafiláctico. Pueden producir aumento reversible de transaminasas (3% de los pacientes), neutropenia transitoria,
ceden al suspender la droga. Recientemente también se les ha asociado con prolongación del intervalo QT, con la
subsecuente taquicardia ventricular severa. El moxifloxacino es la fluoroquinolona con mayor metabolismo y excreción
hepática, por lo que su uso debe ser cuidadoso.

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29 Farmacología Clínica: Antibióticos

Otros fármacos con efecto sobre el ADN bacteriano

Rifampicina
Fármaco que pertenece al grupo de las rifamicinas, activa frente a bacterias grampositivas (Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis), algunas micobacterias, especialmente Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M.
leprae y muchas estirpes de M. kansasii, y frente a algunas bacterias gramnegativas, incluyendo Brucella sp., Neisseria
gonorrhoeae, N. meningitidis y Legionella pneumophila. 

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30 Farmacología Clínica: Antibióticos

Farmacodinamia
Impide la síntesis de ácidos nucleicos en las bacterias al unirse con la polimerasa de RNA dependiente del DNA. Se unen
a la subunidad b de la ARN-polimerasa responsable de la transcripción del ADN bacteriano a ARN. Actividad
generalmente bactericida.

Espectro
Inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias Gram+ y de muchos microorganismos Gram (-) como Escherichia coli,
Pseudomonas, Proteus indol positivos y negativos y Klebsiella, también algunas enterobacterias, micobacterias,
Chlamidias y poxivirus. La mayor importancia reside en su gran poder tuberculostático ya que inhibe el desarrollo del M.
tuberculosis y la mayoría de las micobacterias atípicas. La rifampicina penetra fácilmente a células fagocíticas pudiendo
destruir las micobacterias y otros microorganismos intracelulares. Por todo lo dicho se debe reservar el uso de la
rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis y otras micobacteriosis incluída la lepra.

Cinética

Toixicidad
Las rifamicinas son inductores potentes del sistema enzimático cromosómico del citocromo P 450. La administración de
rifampicina puede producir un aumento en el metabolismo de otros fármacos metabolizados por este sistema. Los efectos
adversos incluyen: Sindrome pseudogripal, Tinción de los líquidos orgánicos color rojo-naranja, Colestasis, Falla hepática
fulminante (cuando se asocia a isoniazida).

Otros Fármacos con actividad antibacteriana


Telavancina I

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31 Farmacología Clínica: Antibióticos

Agente bactericida novedoso, de rápida acción y con varios mecanismos de funcionamiento, químicamente es un
Glicopéptido lipídico.
Mecanismo de Acción: Inhibición de la síntesis del peptidoglicano bacteriano. - >CIM Inhibición de la síntesis de
fosfolípidos, Inhibición de la síntesis de macromoléculas.
Los cambios en la permeabilidad de membrana producen DESPOLARIZACION y LIBERACION DE ATP Y K.

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