El 

Sistema Nervioso 
Central
(SNC)

El sistema nervioso se divide en dos grandes subsistemas:

 Sistema nervioso central (SNC) compuesto por el encéfalo y la médula espinal;
 Sistema nervioso periférico (SNP), dentro del cual se incluyen todos los tejidos nerviosos
situados fuera del sistema nervioso central.

El SNC está formado por el encéfalo y la médula espinal. El

encéfalo es la parte del sistema nervioso central contenida en el
cráneo y el cuál comprende el cerebro, el cerebelo y el tronco
encefálico.
La médula espinal es la parte del sistema nervioso central
situado en el interior del canal vertebral y se conecta con el
encéfalo a través del agujero occipital del cráneo.

El SNC (encéfalo y médula espinal) recibe, integra y correlaciona

distintos tipos de información sensorial. Además, el SNC es
también la fuente de nuestros pensamientos, emociones y
recuerdos. Tras integrar la información, a través de funciones
motoras que viajan por nervios del SNP ejecuta una respuesta
adecuada.
2
La barrera hematoencefálica (BHE) es una barrera de permeabilidad altamente selectiva que separa la
sangre circulante del fluido extracelular cerebral en el sistema nervioso central.

La BHE está conformada por la peculiar morfología del capilar sanguíneo, cuya pared está formada por:

• Un revestimiento continuo de células

endoteliales cerebrales íntimamente adosadas
sin dejar espacios intercelulares;

• Entre las células endoteliales existen las llamadas

zonulas occludens o uniones estrechas, que
forman bandas que cierran herméticamente el
espacio intercelular.

• Las células endoteliales yacen sobre una

membrana basal que proporciona una capa de
soporte estructural alrededor del vaso.

• Adosados a la membrana basal se encuentran los

pericitos, células fagocíticas contráctiles que
actúan como una segunda línea de defensa. 3

La BHE desempeña una importante función protectora para el SNC representando una doble barrera
estructural y metabólica para las sustancias que quieren atravesarla.

La BHE permite el paso de agua, algunos gases y moléculas liposolubles por difusión pasiva, así como el
transporte selectivo de moléculas tales como glucosa, aminoácidos y vitaminas que son cruciales para la
función neuronal.

Algunas proteínas plasmáticas como insulina, transferrina, vasopresina y factores de crecimiento, que por
su peso y liposolubilidad no deberían cruzar la barrera, pueden hacerlo lentamente por un sistema
saturable, mediado por receptores, que se denomina transcitosis. Las células endoteliales tienen
receptores para dichas proteínas y una vez se produce la unión del complejo proteína‐receptor, se efectúa
la endocitosis del mismo, permitiendo el paso de la proteína intacta a través del endotelio.

Las células endoteliales restringen la difusión de objetos microscópicos (por ejemplo, bacterias) y de
moléculas grandes o hidrófilas al líquido cefalorraquídeo. Por otro lado, la BHE puede impedir la entrada
de potenciales neurotoxinas lipófilas por medio de un mecanismo de transporte activo mediado por
glucoproteína‐P (PgP), protegiendo al cerebro de patógenos y dotándolo de una relativa inmunidad.

La barrera hematoencefálica tiene sistemas enzimáticos en el extenso retículo endoplásmico liso de las
celulas endoteliales y procesos metabólicos que evitan que ciertos fármacos penetren al cerebro.
4
 5

Más del 90% de los fármacos son incapaces de atravesar la BHE, y los que sí lo consiguen
lo hacen recurriendo a dos procedimientos:

• Mediante transporte activo: algunos fármacos como la L-Dopa, el baclofeno o la

gabapentina utilizan el LAT1, el transportador de los grandes aminoácidos neutros
fenilalanina, leucina, tirosina, isoleucina, valina, triptófano, metionina e histidina.

HO NH2 COOH COOH

Cl
COOH NH2 NH2
HO
L-DOPA Baclofeno Gabapentina

• Mediante difusión pasiva: en este caso, la liposolubilidad del fármaco es esencial:

los medicamentos hidrófilos no atraviesan la BHE. La mayoría de los fármacos que
difunden a través de la BHE cumplen dos criterios: un PM < 400 Da, y un nº de
enlaces de H con el agua ≤ 7, lo que es una medida de su lipofilia.
CH3 CH3
N N

Ac2O
Atraviesa la BHE 100 veces
más rápido que la morfina
O AcO O OAc
HO OH
Morfina Heroína
(PM = 285.3; nº enlaces H = 6) (PM = 369.4; nº enlaces H = 4) 6
Por tanto, la capacidad de atravesar la BHE por difusión depende fundamentalmente de
la lipofilia, y en general para un determinado fármaco la forma ionizada es más
hidrosoluble y difunde mal, mientras que la forma no ionizada es más liposoluble y
difundirá mejor. El porcentaje de ionización de un compuesto a un determinado pH (por
ejemplo, a pH fisiológico (7,4)) viene dado por la ecuación de Henderson-Hasselbach:

Ácido débil: Base débil:

AH + H2 O A + H3 O B + H2 O BH + HO

[forma ácida]
pKa = pH + log
[forma básica]

CH3
N

[forma ácida]
8.2 = 7.4 + log % Forma ionizada = 86%
[forma básica]
HO O OH
Morfina
(pKa = 8.2) La morfina está mayoritariamente ionizada a pH fisiológico y por tanto
atraviesa mal la BHE, pero la cantidad que llega al SNC, debido a su
potencia, es suficiente para producir un efecto analgésico elevado. 7

Por ejemplo, en el caso de la metadona (pKa = 9,2) puede hacerse una representación
de los porcentajes de especie ionizada y no ionizada en función del pH, cuyos valores
vienen determinados por la ecuación de Henderson-Hasselbach:

O O
+ H
N H3O N
HO-

100
90
80
70
% de microespecies

60
50 Ionizada
40 No ionizada
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14
pH 8
Por otra parte, la BHE posee un conjunto de transportadores que funcionan como bombas
que expulsan hacia el torrente sanguíneo algunas sustancias que han logrado atravesar la
barrera. De ellos el más conocido es la glucoproteína-P (PgP), responsable de la
expulsión del SNC de más de 30 fármacos como por ejemplo el AZT, alcaloides de la vinca,
el paclitaxel o la ciclosporina A.

La PgP ha evolucionado para reconocer a una gran diversidad de sustratos, y parece que el
aumento de los niveles de glucoproteína-P en la BHE puede ser una probable causa de la
resistencia a fármacos en la epilepsia, diversos tumores, etc.

La función de estas bombas de expulsión es aprovechada en ocasiones para evitar los

efectos indeseables a nivel del SNC que pueda presentar un fármaco con acción en otros
órganos. Por ejemplo, la diferencia entre antihistamínicos
sedantes (como la hidroxizina) y no sedantes (como la Cl
N
O R
cetirizina) está ligada a estos transportadores: ambos N
tipos de antihistamínicos difunden pasivamente a través
de la BHE, pero los antihistamínicos sedantes no son
expulsados por la PgP y provocan sus efectos secundarios Hidroxizina: R = CH2OH
Cetirizina: R = COOH
sedantes al permanecer en el cerebro.
9

Dentro del código ATC, el Grupo N corresponde a los fármacos de uso sobre el sistema
nervioso, e incluye los siguientes grupos:

N01. Anestésicos: - N01A: anestésicos generales (tema 4)

- N01B: anestésicos locales (tema 5)

N02. Analgésicos: - N02A: opioides (tema 1)

- N02B: otros analgésicos y antipiréticos (tema 2)

- N02C: antimigrañosos (tema 2)

N03. Antiepilépticos (tema 6)

N04. Antiparkinsonianos (tema 7)

N05. Psicolépticos: - N05A: antipsicóticos (tema 8)

- N05B: ansiolíticos (tema 9)

- N05C: hipnóticos y sedantes (tema 6)

N06. Psicoanalépticos: - N06A: antidepresivos (tema 10)

- N06B: psicoestimulantes y nootrópicos (tema 11)

- N06D: fármacos antidemencia (tema 11)

10
 Tema 1

Analgésicos opioides

El dolor se define como una sensación molesta y aflictiva de una parte

del cuerpo por causa interior o exterior. Es la primera manifestación
de la agresión a los tejidos o del resultado de una enfermadad.

El término analgesia deriva del griego: an = privado, algos = dolor;

por lo tanto un analgésico será un fármaco que disminuye o anula el
sufrimiento provocado por un estímulo doloroso, manteniendo al
sujeto en estado de consciencia, sin suprimir otras sensaciones.

La analgesia se caracteriza por una alteración en la respuesta al

comportamiento frente al dolor y por ello una inferior capacidad para
la percepción de los impulsos dolorosos sin pérdida de la consciencia.

12
Según la clasificación ATC, en el conjunto de los analgésicos (N02) podemos
hablar de 3 grandes grupos:

 Analgésicos opioides: (N02A) ejercen su función sobre el componente

emocional del dolor, actuando a nivel del tálamo y la corteza. Son
depresores no selectivos del SNC, ya que su acción se extiende a otros
centros nerviosos. Tienen una acción toxicómana (son estupefacientes).

 Analgésicos antipiréticos antiinflamatorios: (N02B) actúan controlando

o modificando las causas efectivas que provocan el dolor, su
transmisión y recepción. Están desprovistos de efectos psicotrópicos.

 Antimigrañosos (N02C), empleados en el tratamiento de migrañas y sin

efectos psicotrópicos.

Un número importante de fármacos, además de poseer otra actividad

farmacológica por la que resultan útiles, pueden también poseer propiedades
analgésicas, por ejemplo sedantes como algunos barbitúricos; relajantes
musculares como la mefenesina; tranquilizantes como el meprobamato, etc.
13

El opio (del griego opos = jugo) es el látex

desecado obtenido mediante incisiones
realizadas en las cápsulas inmaduras del Papaver
somniferum (var. album), planta vivaz originaria
de Oriente Medio. Las referencias históricas
sitúan su uso farmacéutico desde el V milenio
antes de J.C., en Mesopotamia, en los valles de
los ríos Tigris y Éufrates.

Los efectos del opio son descritos en obras

maestras de la literatura épica griega como La
Ilíada y La Odisea. Hipócrates (460-377 a. C.)
empleaba ya el jugo de adormidera para paliar el
dolor.

La medicina árabe hizo un uso extenso del opio, incluso parece ser cierto que
Avicena se suicidó con opio. Fue introducido en Europa por Paracelso en el
siglo XVI, sin embargo fue Sydenham el que obtuvo la verdadera tintura de
opio, en 1660, que, además de opio, contiene azafrán, canela y clavo.
14
La morfina es el principal alcaloide del opio, pero además, el opio, contiene unos
25 alcaloides, entre los que se encuentran como los de más interés desde el
punto de vista terapéutico, además de la morfina (9-14%), la codeína (0,5%),
noscapina (narcotina) (6%) y la papaverina (1%). La tebaína (0,2%), que posee
propiedades convulsivantes, tiene importancia porque constituye un material de
partida para la preparación de otros muchos fármacos del grupo de los
analgésicos opiáceo.
CH3 CH3 CH3
N N N

O O CH3O O OCH3
HO OH CH3O OH

Morfina Codeína Tebaína

O

CH3O N
O CH3

N CH3O
O
CH3O
OCH3 O

CH3O OCH3
OCH3

Papaverina Noscapina 15

Clínicamente la acción depresora del grupo de la morfina es su actividad más útil,

provocando un aumento de la tolerancia al dolor, una disminución de la percepción
de los estímulos externos y una sensación de bienestar (euforia). La depresión
respiratoria de origen central que provocan es quizás, dejando a un lado la
tendencia a provocar adicción (tolerancia1 y dependencia2), el problema más grave
de estos alcaloides y la causa de muerte producida por sobredosis de opiáceos.

Cuando nos encontramos con casos de tolerancia y dependencia, la sintomatología

más frecuente incluye: anorexia, pérdida de peso, dilatación pupilar, escalofríos
alternantes con una excesiva sudoración, calambres, nausea, vómitos, espasmos
musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea e incremento del ritmo cardíaco.
Es lo que se conoce como síndrome de abstinencia.

1 Al hablar de tolerancia nos referimos a la necesidad de aumentar la dosis de opiáceo tras un periodo corto de
tiempo, para lograr el mismo nivel de analgesia o euforia.
2 La dependencia psicológica se caracteriza por la búsqueda de la droga por la euforia y liberación de las presiones
que provoca. La dependencia física se manifiesta habitualmente al dejar de ingerir la droga o inmediatamente
después de administrar un antagonista de los opioides (aproximadamente a los 20 minutos de su administración).

16
Todas las substancias de tipo opioide producen sus efectos
interaccionando con receptores específicos localizados en el Sistema
Nervioso Central (SNC) y Periférico (SNP), y en el tracto gastrointestinal.

En la década de los setenta se demostró por primera vez la presencia de

receptores opiáceos en animales de experimentación. Los receptores

opioides se clasifican actualmente en tres grupos: kappa (), delta () y

mu () para los cuales se ha sugerido la existencia de varios subtipos.

Pertenecen a la familia de receptores con 7 segmentos transmembrana
acoplados a proteínas G (GPCRs).

Además, se conoce la existencia de un receptor tipo opioide (receptor de

nociceptina o ORL), con una alta homología con los receptors ,  y , y
un perfil farmacológico diferente, y en principio no relacionado con el
efecto analgésico.

17

Nombre Efectos agonistas
Analgesia supraespinal
Analgesia periférica
 Sedación
Euforia
Analgesia supraespinal
Depresión respiratoria
 Dependencia física
Bradicardia
Analgesia espinal
 Miosis
Diuresis
Disforia
 Efectos psicomiméticos
 Analgesia supraespinal
Analgesia espinal y supraespinal
 Modulación de la función del receptor 
Inhibición de la liberación de dopamina
18
Los analgésicos opioides actúan por unión reversible y temporal a receptores de
opioides en el SNC lo que bloquea la transmisión de las señales de dolor en el
cerebro y aumenta el umbral de percepción del dolor.

La presencia de receptores opioides en el organismo llevó a suponer la

existencia en el cerebro de una sustancia endógena “similar a la morfina”. En
1975 fueron descubiertas en cerebros de cerdos dos sustancias que producían
efectos similares a los de la morfina; se trataba de oligopéptidos que, por
encontrarse en el cerebro, fueron denominados encefalinas.

Hoy se conocen varios tipos de opioides endógenos, sustancias peptídicas del

propio organismo que se unen a los receptores opioides: encefalinas,
endorfinas, endomorfinas, dinorfinas y nociceptina.

Las endorfinas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el

Sistema Nervioso Central como moduladores del dolor, reproducción,
temperatura corporal, hambre y funciones reproductivas.

19

HO

O
H 2N
• Encefalinas: Met-encefalina NH
O
HN
NH O
 Met‐Encefalina HN O O N
O HO HN
O
 Leu‐Encefalina HO HN O S
NH O
H2N O HN
O
• Endorfinas: NH O NH
HN
O NH2
 ‐Neoendorfina HO
NH O
HN
HN

 ‐Neoendorfina H2N O -Neoendorfina

 ‐Endorfina
O
HN HO
• Dinorfinas: NH O
HN O O H2N NH OH
 Dinorfina A HO HN
O HN
O
O
HN
O

NH HN
 Dinorfina B H2N O O NH O HN
N O O O NH2
NH2 NH2
• Endomorfinas: H2N N
HN
NH2
 Endomorfina 1 Endomorfina 1
Dinorfina B O
 Endomorfina 2 NH2
O
H2N HN
O O
HO
N N
H

N 20
La mayoría de los fármacos opiáceos usados clínicamente ejercen sus
efectos a través de los receptores μ y se caracterizan por presentar efectos
terapéuticos beneficiosos, aunque también están asociados a graves
efectos adversos/tóxicos cuando son administrados en dosis excesivas.

 Efectos terapéuticos
 Analgesia
 Por estimulación de los receptores 
 Más efectivos en el dolor asociado a lesiones tisulares, inflamación o
crecimiento tumoral
 Reducen el componente afectivo del dolor (acción a nivel límbico)
 Euforia
 Mediada por la liberación de dopamina
 Los efectos psicológicos no son iguales en todos los opiáceos y dependen en
gran medida de sus propiedades farmacocinéticas (capacidad de atravesar la
BHE)

 Parece ser inducida por los receptores  y equilibrada por los 

21

 Efectos toxicológicos
Depresión respiratoria
Principal causa de la muerte en casos de intoxicación aguda por opiáceos.

Mediada por estimulación de los receptores 

Miosis
Por estimulación del receptor  en el nervio parasimpático de la pupila.

Importante en el diagnóstico de la intoxicación por opiáceos

Efectos gastrointestinales
Producen un notable estreñimiento por reducción de la motilidad
gastrointestinal

Efectos cardiovasculares
Hipotensión ortostática

22
 Efectos toxicológicos
Dependencia
La euforia y otras sensaciones de placer producidas por los opiáceos
pueden llegar a producir dependencia psicológica y su uso compulsivo.
La dependencia física se produce al suspender la administración
resultando en numerosas alteraciones (síndrome de abstinencia).
El abuso de los opiáceos puede favorecer o causar numerosas
complicaciones clínicas (endocarditis bacterianas, embolia pulmonar,
tuberculosis, trombosis venosa, pneumotorax, osteomielitis, etc.) y
perjuicios de orden social, psicológico y físico.

Tolerancia
Gradual, tras repetidas administraciones, siendo necesarias dosis mayores
para producir el mismo efecto.
Ocurre con la mayoría de los efectos terapéuticos y tóxicos de los opiáceos

23

En 1806, un farmacéutico alemán, Friedrich Sertürner, aisló por primera vez el

principal componente del opio, una base alcalina de color blanco amarillento
que denominó Morfina en honor a Morfeo, dios griego del sueño.

CH3 CH3 OH
N 16 N 17 N
10 CH3
D 9
1 11 14 8 O OH O
B 15
A C 2 13 7
E 12 CH3 N
3 6 OH
4 5
HO O OH O H
HO OH OH
H

(-)-(5R,6S,9R,13S,14R)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol

Nombre IUPAC: (1S,5R,13R,14S,17R)-4-metil-12-oxa-4-azapentaciclo[9.6.1.0^{1,13}.0^{5,17}.0^{7,18}]octadeca-

7(18),8,10,15-tetraeno-10,14-diol

Su estructura fue determinada por Robert Robinson en 1925: presenta una

estructura tridimensional compleja, con forma semejante a una T
tridimensional, con los anillos A, B y E en un plano casi perfecto y los C y D
formando un plano perpendicular más distorsionado. El anillo D está en
conformación silla, mientras que el C es un bote.
24
 CH3
N
Estructuras básicas y grupos funcionales:
 Anillo de fenantreno parcialmente hidrogenado B
(A-B-C) A C

 Anillo de isoquinolina parcialmente hidrogenado O

HO OH
(C-D)
 Un hidroxilo fenólico en posición 3 responsable CH3
de la coloración violeta que da la morfina N
cuando se trata con FeCl3 y también D
responsable de la acción reductora y su
C
solubilidad en álcalis.
 En posición 6 un hidroxilo alcohólico capaz de HO O OH
oxidarse a cetona y formar ésteres.
 Grupo amino terciario en el que el nitrógeno CH3

forma parte de un anillo piperidínico. El metilo N 17

que se encuentra sobre el nitrógeno 17 se 8

dispone predominantemente en ecuatorial. 7

 Función éter aril-alquílica. 3 6

HO O OH
 Doble enlace entre las posiciones 7-8.
25

La morfina natural, levógira, contiene 5 estereocentros de configuración

5R,6S,9R,13S,14R y es el estereoisómero más activo en los receptores . La
epimerización de un solo centro quiral (por ejemplo la posición 14) puede
provocar un cambio drástico en la forma de la molécula, dificultando la unión a
los receptores analgésicos.

Unión B/C cis Unión B/C trans

H
N N H OH
H3 C H3 C
epimerización C14
O OH O

OH OH
Actividad 1/10 x morfina

De la misma forma, el enantiómero de la morfina (su imagen especular) tampoco

es capaz de interaccionar correctamente con el receptor, lo que explica la
pérdida de la actividad analgésica en este isómero.
26
El anillo A puede considerarse como un sustituyente en 4 (axial) de la
piperidina (anillo D), estando considerado el sistema 4-fenilpiperidina como el
farmacóforo de la acción analgésica narcótica.

Morfina y análogos policíclicos Disposición ecuatorial

N
H3C N
H3C
O OH N
N
O O
Disposición H
O
axial OH Meperidina Fentanilo

HO Phe
Tyr H
N
HN
H
N O
H2N O O NH HN
NH O HO Trp283
Trp293
O (Receptor )
(Receptor ) S
Met-encefalina 27

La morfina, y en general los analgésicos opioides con sistemas cíclicos

fusionados, se unen a los receptores opiáceos estableciendo interacciones de
unión de varios tipos: electrostáticas, enlaces de H, fuerzas de van der Waals...

La principal interacción es de tipo Asp147

O
electrostática, y se establece entre O Asn230
el N17 protonado y un residuo de H2 N
H O
Asp presente en el sitio de unión N
H 3C
de los receptores ,  y . Ile296
O O
H

En el receptor  existe una cavidad Cavidad para

H los anillos
donde se insertan los anillos A y B O

de la morfina, estableciéndose N

interacciones hidrofóbicas con HN

NH

varios aminoácidos como Trp o Ile.

His297
Además, el –OH de la posición 3 Trp293

establece un enlace de H con un

Principales interacciones morfina-receptor 
residuo de His.
28
 Log P = 0.89
pKa = 8.2 (base débil)  Log D7.4 = 0.48
ionizada al 86% a pH = 7.4
CH3 
N [Morfina7.4]oct
D7.4 =3
[Morfina7.4]agua
pKa = 9.9 (ácido muy débil)
 no ionizado a pH = 7.4 Nº enlaces de H con H2O = 6

HO O OH
Morfina

La morfina puede atravesar la BHE pero, debido a su baja lipofilia, unión a proteínas
plasmáticas (20-40%), rápida conjugación con ácido glucurónico e ionización
(86%), no lo hace fácilmente. Su biodisponibilidad oral también es baja (20-40%).

Es una base orgánica muy poco soluble en agua (150 mg/L), pero las sales que
puede formar por el grupo amino suelen ser compuestos cristalizables y muy
solubles en agua. De las posibles sales las más empleadas en clínica son el
hidrocloruro y el sulfato de morfina.
29

Pobre biodisponibilidad oral debido a su metabolización gastrointestinal y de

primer paso (hepática) para dar 3-glucurónido o 3-sulfato inactivos

H CH3 CH3
N N N

N-Desmetilación Glucuronidación
HO OH
CYP3A4 UGT2B7
HO O OH O HO O O OH
HO OH
O
Normorfina Morfina COOH
(inactivo)
Morfina-6-glucurónido
Glucuronidación Sulfatación (más activo)
o
UGT2B7 PAPS
Menor lipofilia,
mayor dificultad en CH3 De 40 a 50 veces más
N
atravesar la BHE. potente que la morfina, es
Sin relevancia responsable de una parte
clínica de la actividad analgésica
conj O O OH
de la morfina y codeína
Morfina-3-glucurónido o sulfato
(inactivo)
30
Se emplea por vía oral (en forma de comprimidos, comprimidos de liberación
prolongada o en disolución) en forma de sulfato, y por vía parenteral en forma
de hidrocloruro.

Las principales indicaciones son:

 Tratamiento de dolor intenso.

 Dolor postoperatorio inmediato.

 Dolor crónico maligno.

 Dolor producido por infarto de miocardio.

 Disnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar.

 Ansiedad debida a procedimientos quirúrgicos.

La morfina se emplea también en medicación preanestésica sola o asociada con

otros fármacos.

31

CH3
N

HO O OH
Morfina

Derivados semisintéticos Simplificación molecular

Obtenidos químicamente a
partir de la morfina u otro Análogos estructurales
de los alcaloides naturales
del opio

Derivados sintéticos

32
1. Modificaciones sobre el hidroxilo fenólico  antitusivos

H3C H3C
H3C
N N N

H
O
O OH
H3CO O OH EtO O OH
O N
codeína dionina folcodina

El enmascaramiento del hidroxilo fenólico como éter conduce a moléculas con

actividad antitusiva: deprimen el centro bulbar que controla el reflejo de la tos.

La codeína es un profármaco de la morfina y sufre activación mediada por el

CYP2D6 a la estructura fenólica necesaria para la unión al receptor . Sólo el 10%
de la dosis de codeína se transforma en morfina antes de sufrir N-desalquilación.

H
CH3 CH3
N
N N

N-Desmetilación O-Desmetilación

CH3O O OH CYP3A4 CYP2D6

CH3O O OH HO O OH
(reacción lenta)
Norcodeína Codeína Morfina
(inactivo) (10%)
33

1. Modificaciones sobre el hidroxilo fenólico

Los alquiléteres de la morfina CH3 CH3

N N
se obtienen por tratamiento de
ésta con una base y posterior 1) EtONa

reacción del fenóxido obtenido O

2) R-Br
HO OH R O O OH
con un haluro de alquilo.
Morfina

Los derivados acilados son profármacos que revierten a la forma hidroxílica por
acción de las esterasas cerebrales. Son más lipófilos y por tanto atraviesan más
fácilmente la BHE.

CH3 CH3
CH3
N N
N

Hidrólisis Hidrólisis
O O O
O O O
(SNC) HO O O
HO O OH
Heroína 6-Monoacetilmorfina Morfina
(diacetilmorfina) (activo)

34
2. Modificaciones del hidroxilo alcohólico (C6)

 La eliminación del hidroxilo de la posición 6 produce dos efectos sobre la molécula:

 Pérdida de la interacción por enlace de H (débil) con un resto de Asn del

receptor CH3 CH3
N Morfina N
Desoximorfina
Ki () = 1.7 nM Ki () = 2.9 nM

NH2
HO O O H HO O
O
Asn230

 Aumento significativo de la lipofilia y por tanto el compuesto tendrá mayor

capacidad de atravesar la BHE
CH3 CH3
N Morfina N
Desoximorfina
cLogP = 0.4 cLogP = 1.9

HO O O H HO O

El resultado neto es un aumento de la actividad analgésica de 5-10 veces.

35

2. Modificaciones del hidroxilo alcohólico (C6)

 La oxidación del hidroxilo de la posición 6 conduce a la correspondiente cetona. En

este caso:

 Si se mantiene el doble C7-C8 la actividad disminuye a la tercera parte

 Si se reduce el doble enlace C7-C8 el anillo C se hace más flexible y puede situar
el oxígeno de la cetona de forma que se una adecuadamente con el receptor
produciendo una interacción de alta afinidad: la actividad aumenta 6 veces.

N N
CH3 CH3
O
O O Reducción del doble enlace O

flexibilización conformacional
OH OH

Los principales derivados son la hidromorfona y la hidrocodona:

H3C H3C
N N
La hidromorfona La hidrocodona
(Jurnista®) se usa posee aproxim.
por vía oral en el la mitad de la
tratamiento del HO O O potencia de la
O H3CO O
dolor intenso. Hidromorfona Hidrocodona morfina.
(dihidromorfinona) (dihidrocodeinona)
3. Modificaciones sobre el grupo N-CH3

El N-óxido y las sales cuaternarias de N-metil amonio de la morfina resultan

ambos inactivos, sin embargo si estos compuestos se inyectan directamente en el
cerebro, mantienen una actividad analgésica similar a la de la morfina; la
conclusión más relevante de este hecho es que la morfina se une al receptor a
través de la forma ionizada del grupo amino.

El reemplazamiento del grupo metilo por un átomo de hidrógeno, reduce la

actividad pero no la anula. El grupo amino secundario provoca un aumento de
polaridad en la molécula de normorfina resultante y como consecuencia de ello
encontrará más dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica,
resultando una pérdida de actividad con respecto a la de la morfina.

La sustitución del –CH3 por un alilo o un

Bolsillo
ciclopropilmetilo produce un cambio en el perfil de hidrofóbico
N
estos compuestos pasando de agonistas a
antagonistas. Este grupo se adapta a un estrecho
bolsillo hidrofóbico del receptor . HO O OH

Nalorfina
37

4. Modificaciones sobre la posición 14

 La hidroxilación de la posición 14 produce dos efectos sobre la molécula:

 Disminución de la capacidad de atravesar la BHE debido a un aumento de la

polaridad por la presencia del 14-OH.
 Aumento significativo de la afinidad por los receptores opiáceos debido a la
interacción por enlace de H (fuerte) con un resto de Tyr del receptor  (o
Glu en el receptor ).

El aumento de la afinidad compensa sobradamente la disminución de la lipofilia por

lo que la adición de un 14-OH produce un aumento neto de 2-3 veces la potencia
analgésica.

La adición del 14-OH produce una disminución de la actividad antitusiva, por lo

que estos compuestos no se usarán con esta indicación terapéutica.

H3C H
Oxicodona (Oxycontin®): N O
Tyr148 ()
analgésico potente usado en O
H
el tratamiento del dolor de
moderado a grave. O
H3CO O
38
5. Ciclación entre las posiciones 6 y 14

Mediante reacción de Diels-Alder a partir de la tebaína con un dienófilo

apropiado seguida del tratamiento con un bromuro de alquilmagnesio y
posterior 3-O-desmetilación se obtiene una familia de nuevos derivados
semisintéticos: los orvinoles.
CH3 CH3 CH3

N N N
O
O 1) R-MgBr CH3
CH3 R
CH3 2) KOH, 200º C OH
Diels-Alder O
H3CO O H3CO O OCH3 (Desprotección HO OCH3
OCH3
OCH3 fenólico)
Tebaína Orvinoles

Pueden considerarse derivados de la oripavina (3-O-desmetiltebaína), el

principal metabolito de la tebaína. Se caracterizan por:
CH3
 Alta complejidad estructural N

 Disminución de la flexibilidad conformacional

 Aumento de la lipofilia
HO O OCH3
 Fuerte aumento de potencia Oripavina
39

5. Ciclación entre las posiciones 6 y 14

CH3 Potencia analgésica entre 1000 y 3000 veces

N
superior a la morfina debido a:
 Mayor afinidad  (20 x morfina)

HO O
OH  Mejor acceso al SNC (300 x morfina)
OCH3

R Etorfina Usada en medicina veterinaria para

H3C OH (propilorvinol)
inmovilizar a grandes animales.
H3C
N
OCH3
O Agonista parcial () y antagonista (): efecto
analgésico a dosis bajas.
OH
N Menor efecto euforizante que otros opioides.
Orvinoles
Síndrome de abstinencia más leve y retardado.
OH Importante efecto de primer paso.
HO O OCH3
Utilidad clínica:
Buprenorfina  Tratamiento de dependencia a los opioides
(vía sublingual y subcutánea (prolong)).
 Analgésico (vía sublingual, transdérmica e iv).
El alargamiento del sustituyente en el N17 de la morfina hasta 3 carbonos
incorporando un área de alta densidad electrónica cambia el perfil
farmacológico sobre el receptor  dando lugar a un antagonista.

Cuando la introducción de sustituyentes alilo o ciclopropilmetilo en N17 de la

morfina se ve acompañada de la existencia de un hidroxilo en C14 y otras
modificaciones en el anillo C, se obtiene un efecto antagónico puro sobre todos
los subtipos de receptores opiáceos, como ocurre con la naloxona, naltrexona y
nalmefeno.

N N N

OH OH OH

O O
HO O HO O HO O

Naloxona Naltrexona Nalmefeno

41

El sitio antagonista del receptor mu es un

Asp147
bolsillo hidrófobo estrecho formado entre las
cadenas laterales de varios aminoácidos. O
OH Tyr139
A este bolsillo se ajustan bien O
H
los sustituyentes alilo o H O H

ciclopropilmetilo, y peor N

los restos ciclobutilmetilo Bolsillo O O

hidrofóbico
o dimetilalilo, conduciendo a Naloxona
antagonistas  menos potentes OH

pero en los que el agonismo  (analgesia) pasa

a ser la acción terapéutica predominante.

antagonistas 
N N
agonistas k
OH

O
OH analgesia disforia
HO HO

Nalbufina Pentazocina
42
Naloxona [4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona]:

 Derivada de la oximorfona: N-alil-7,8-dihidro-14-hidroxinormorfinona.

 Antagonista puro: no produce efecto analgésico. CH3

N
 Sufre intenso efecto de primer paso.
OH
 Utilidad clínica:

 Vía parenteral: O
HO O
 Agente de diagnóstico de toxicomanías:
administrada a toxicómanos provoca el
Oximorfona
síndrome de abstinencia.
 Tratamiento de depresiones
respiratorias graves inducidas por
opioides. N

 Vía oral: reduce la incidencia de OH

estreñimiento producido por opiáceos.
O
HO O

Naloxona
43

Naltrexona [17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona]:

 Antagonista puro: no produce efecto analgésico.

 Dos veces más potente que la naloxona.

 Biodisponibilidad oral reducida, pero suficiente para su administración oral.

 Utilidad clínica (vía oral):

 Tratamientos de deshabituación a los opiáceos
 Tratamiento del alcoholismo.
N

Tanto la naloxona como la naltrexona son análogos OH

estructurales de la oximorfona (potente agonista

O
opiáceo), en los que el cambio del metilo del grupo HO O

amino terciario por un grupo de mayor volumen, alilo Naltrexona

o ciclopropilmetilo, provoca que se pierda el efecto
agonista.

44
 REA: La presencia de un N
amínico terciario es esencial
El metilo conduce a agonistas
mientras que el alilo o el
para la actividad: si se ciclopropilmetilo genera
elimina, la molécula pierde compuestos con carácter
totalmente la actividad antagonista.
analgésica.

El anillo aromático es esencial R17

La introducción de un
para la actividad analgésica,
N grupo hidroxilo en
los compuestos que carecen
posición 14 provoca
de él, no presentan actividad R14 un aumento de la
analgésica.
actividad analgésica y
una disminución de la
El hidroxilo es necesario antitusiva.
para la actividad analgésica.
HO O OH
La formación de un éter
conduce a compuestos con
actividad predominante-
La eliminación multiplica por 10 la
mente antitusígena.
potencia analgésica.
La oxidación a cetona disminuye 3
El enmascaramiento del hidroxilo fenólico veces su actividad.
en forma de ésteres, conduce a compuestos La oxidación a cetona acompañada
más liposolubles y por lo tanto de mayor de la hidrogenación de C=C7-8
actividad analgésica que la morfina. aumenta 6 veces la actividad.
45

CH3 CH3
CH3
N N
N O 1) H2O2 / AcOH OH
2) H2-Pd/C
O 1)

2) H2 / Pd-C O
CH3O O OCH3 CH3O O
CH3O O OCH3
Tebaína Oxicodona

1) (CH3)3CMgCl HBr
2) BrCN (von Braun) 1) H2 / Pd-C
2) HCl CH3
CH3 N
NH
N OH
CH3
HO CH3
CH3
CH3 O
HO O
CH3O O OCH3
CH3O O O Oximorfona
O
Hidrocodona
1) Cl 1) Ac2O
1) Br2 / AcOH 2) Degr. von Braun
2) LiAlH4
2) OH- 3) HCl
3) KOH 3) LiAlH4 4) RCl

CH3
N N N
N Antagonistas
OH OH
CH3
HO CH3
CH3
CH3
CH3O O OH HO O O HO O O
HO O OCH3
Codeína Naltrexona Naloxona
Buprenorfina 46
 H3C H3C
H3C
N N
N
OH OH
H2O2 H+
OH
AcOH
O O
O OCH3 H3CO O H3CO
H3CO OCH3

tebaína

H3C
H2/Pd
N
OH

O O
H3CO
oxicodona

47

H3C H3C H3C

N N N
O

CH3 O H2 / Pd O

H3CO O OCH3 O O
H3CO OCH3 H3CO OCH3
Tebaína
ClMg

O
H H3C
N O N N

Cl
OH OH von Braun OH

H3CO O OCH3 H3CO O OCH3 H3CO O OCH3

LiAlH4

N N

OH OH
KOH
Buprenorfina
O 212-220 ºC O
H3CO OCH3 HO OCH3
48
 CH3
N

CH3O O OH

Codeína

BBr3

CH3 CH3
CH3
N N
N

Ac2O Pd
O O 
O O O O
O HO O
HO OH
Heroína Morfina Hidromorfona

von Braun

NH N

Cl

O HO O OH
HO OH

Normorfina Nalorfina 49

CH3
N

HO O OH
Morfina

Derivados semisintéticos Simplificación molecular

Obtenidos químicamente a
partir de la morfina u otro Análogos estructurales
de los alcaloides naturales
del opio

Derivados sintéticos
50
 CH3
N

HO O OH

Morfina
CH3 CH3
N N

CH3 CH3
O N N O
HO OH HO OH

Morfinanos Fenilpropilaminas

HO O OH HO O OH

Benzomorfanos Fenilpiperidinas

CH3 CH3
N N
H
CH3
N N

CH3O O

Dextrometorfano O
Metadona
HO
O
Pentazocina Meperidina
51

Los morfinanos son derivados sintéticos de la morfina que surgen de la

eliminación de su anillo E

H3C H 17
N N
10
Eliminación 9
D del anillo E 1 8
B 15 14
A C 13 7
12
E
3 4 5
HO O OH
Morfinanos
Morfina

 Los morfinanos son más potentes y de acción más duradera que sus
congéneres del grupo de la morfina, pero frente a esto presentan una
toxicidad más elevada y provocan una dependencia similar.

 Las modificaciones realizadas sobre el núcleo de la morfina conducen al

mismo efecto biológico cuando se realizan en los morfinanos. Esto,
evidentemente, indica que ambos tipos de moléculas interaccionan sobre el
mismo receptor y en la misma forma.

 Los morfinanos son más fáciles de sintetizar al ser moléculas más simples.
52
 H 3C H 3C
N N
H H
H3C HBr
N

N Síntesis H3CO HO
de Grewe Resolución H3 C
N Levorfanol
Ácido H
(+)-tartárico
H3CO
(±)

H3CO
Dextrometorfano
Levorfanol: ()-3-Hidroxi-N-metilmorfinano
Analgésico cinco veces más potente que la morfina debido a:
 Un aumento de la lipofilia por la pérdida del anillo E y el hidroxilo de C6, por
lo que el tránsito de la BHE es más fácil. LogDpH7.4 = 1.76 (morfina: 0.48)
 Un aumento de la afinidad  debido a una mayor flexibilidad molecular al
carecer del anillo E y del doble enlace C7C8.
N N
CH3 H3C
Dextrometorfano: (+)-3-Metoxi-N-metilmorfinano
Antitusivo sin actividad analgésica.
H3CO OH
Levorfanol
Dextrometorfano

H 3C
H3C I N
MgCl
N N
ICH3 H3CO

Et2O, 

H3CO
H2/Pd

CH3 CH3 H3C 2 3

N 3 N2 N
1
1 4
4 8
H3PO4/
7 8 5

5 6 7 6
H3CO H3CO H3CO
(±)-Metorfano

54
Los benzomorfanos derivan estructuralmente de la morfina vía rotura de los
anillos C y E, lo que conduce un sistema benzomorfano que tiene, al contrario
de la morfina y los morfinanos, flexibilidad conformacional y por tanto pueden
existir diferentes confórmeros.

H3C H
N 2 N
8
Eliminación de 1
D anillos C y E 4' 7 3
B 4 9
A C 3'
6 5
E H
N
HO O OH 2' 1'

6,7-Benzomorfanos
Morfina

 Los anillos C y E no son esenciales para la actividad analgésica.

 Los 6,7-benzomorfanos son empleados en clínica por tener una actividad

analgésica razonable, ser menos adictógenos y provocar menos tolerancia.

 Son fáciles de sintetizar al ser moléculas todavía más simples.

Las mismas modificaciones químicas que en los otros grupos producen

similares efectos biológicos. 55

El representante más importante de esta familia es la pentazozina [2-

(dimetilalil)-5,9-dimetil-2'-hidroxibenzomorfano]: agonista kappa con aproximada-
mente 1/4 de la actividad analgésica de la morfina. Fue el primer analgésico
narcótico que permitió alcanzar un nivel de analgesia sin problemas de
dependencia (a las dosis empleadas para provocar analgesia no produce
dependencia); ha sido empleado durante periodos prolongados con un bajo
riesgo de adicción.

Biodisponibilidad oral baja (~30%) por efecto de primer paso.

Aunque se usa como racémico, la forma activa es la levógira.

N N
H3C
N OH
O

OH OH

HO (-)-Pentazocina Morfina 56
 Los estereoisómeros trans-5,9-diCH3 (beta isómeros) son analgésicos
significativamente más activos que los isómeros geométricos cis- (alfa).

 Estos compuestos actúan como agonistas sobre los receptores kappa y delta
de la analgesia, y como antagonistas sobre el receptor mu. La diferencia con
la nalorfina está en que son unos agonistas más fuertes y como resultado de
ello pueden ser empleados como analgésicos.

 La introducción de un grupo hidroxilo en 9, proporciona antagonistas más

potentes, este efecto viene a ser como el que se observa en los análogos de
la morfina hidroxilados en posición 14; es un efecto estereoespecífico, ya
que si el hidroxilo se introduce en 9 no se incrementa la potencia
antagonista.

 Desafortunadamente la mayoría de estos compuestos provocan efectos

alucinógenos debidos a interacciones de los mismos con un receptor no
analgésico, que limitan su empleo.

 Para su preparación se emplea la síntesis de Grewe.

57

El proceso es similar al visto para la síntesis del levorfanol pero partiendo de

la 3,4-dimetilpiridina. El paso clave es la ciclación y la O-desmetilación
simultáneas que se producen por el tratamiento del intermedio abierto con
bromuro de hidrógeno.

H3C H3C
H3C I MgCl N N
N N
ICH3 CH3O H2/Pd

CH3O CH3O

CH3 CH3
N NH N N

Br BrCN HBr
von
Braun
HO HO HO CH3O

Pentazocina metazocina

58
 Derivados sintéticos de la morfina por eliminación de los anillos B, C y E

H3 C H3C
N N

superposión de
H H las moléculas
petidina y morfina
HO O OH HO O OH
OEt
Morfina

La petidina (meperidina) fue el primer analgésico narcótico de síntesis,

obtenido en 1937 dentro de un programa de investigación encaminado a la
obtención de fármacos espasmolíticos derivados de la atropina. Su actividad
analgésica narcótica fue descubierta más tarde de forma casual.

N OH N
H3C H3C
O
O O
O Meperidina
Atropina 59

La meperidina presenta un modo de unión al receptor  diferente al de los

opiáceos policíclicos debido a su flexibilidad. El fenilo en 4 de la piperidina se
dispone en ecuatorial adoptando una forma de unión al receptor  similar a la
que adopta la fenilalanina en la metencefalina, esto es, estableciendo
interacciones con el residuo Trp283. El hidroxilo fenólico ya no es necesario.

Asp147
O Disposición ecuatorial
(Receptor )
O

Pobre biodisponibilidad oral. H

Se metaboliza para dar la N

H3C
normeperidina (neurotóxica) HN
O Trp283
O
que puede acumularse en
casos de fallo renal A4 (Receptor )
P3
CY Meperidina

HN
Actividad analgésica = 1/10 x morfina.

O O Los sustituyentes alilo o ciclopropilmetilo en el

Normeperidina N no conducen a compuestos antagonistas

60
 OH OH Cl

Cl N Cl2SO N
+ HN

OH OH Cl

CN

O NaH
H H

H2 / Pd
COOEt COOEt CN
EtOH

N N H+ N
CH3

Petidina COOEt

H2/Pd
(CH3)2SO4
N
H
61

La farmacomodulación de la petidina permitió el descubrimiento de diversos

análogos estructurales con acciones farmacológicas diferentes.

Por ejemplo, si se introduce el radical 4-(N,N-dimetilamino)-4-oxo-3,3-

difenilbutilo el compuesto resultante (loperamida) presenta una actividad
antidiarreica importante a las dosis terapéuticas, pero desaparece la actividad
analgésica narcótica a nivel del SNC (la loperamida es sustrato de la PgP). La
loperamida actúa sobre los receptores  del intestino grueso, reduciendo su
motilidad.
Antidiarreicos derivados Cl
de la petidina
OH

CO2Et N

Petidina Loperamida
N
(Fortasec®)
O N
62
Una modificación más inusual fue la que condujo al fentanilo {N-fenil-N-[1-(2-
feniletil)-4-piperidinil]propanamida}, en el que los radicales fenilo y acilo están
separados del anillo de piperidina a través de un átomo de nitrógeno.

El fentanilo es un agonista μ con una alta lipofilia y potente efecto analgésico,

entre 50-80 veces más potente que la morfina. Se emplea por vía parenteral, en
comprimidos sublinguales, parches transdérmicos, etc., pero no por vía oral pues
sufre metabolización a nivel gastrointestinal y hepático para dar el norfentanilo
(inactivo).

Se emplea en el O Fentanilo
tratamiento del dolor N
crónico severo. Además,
su corta duración de N N N
acción lo hace adecuado O
para que sea empleado en
anestesia.
63

El fentanilo se sintetiza a partir de la 4-piperidona:

O Br
O N NH
NH2 LiAlH4
N N N N
H

Ph Ph Ph

O
O O
N
O
Fentanilo
N

64
 Los anillos B, C y E no son esenciales para la actividad analgésica.

 El fentanilo no contiene el centro cuaternario presente otros opiáceos.

 El anillo aromático y el nitrógeno básico son esenciales para la actividad,

pero no el grupo fenólico.

 Mantienen efectos secundarios de los opiáceos tales como provocar adicción

y depresión del centro respiratorio.

 Acción rápida y de corta duración.

La potente acción analgésica del fentanilo provocó la búsqueda de otros

compuestos análogos que condujo a la obtención de derivados del fentanilo con
potencia analgésica y propiedades farmacocinéticas diferentes:

O O O O
N N O
N N N N N N
N S N O
O O O O

Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo

65

Derivados del fentanilo:

Menor lipofilia
Mayor lipofilia Menor lipofilia Menor pKa
O O Menor pKa Degradación más rápida
O O
N N O
N N N N N N
S N N
O
O O O O

Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo

Acción más rápida Acción ultrarrápida Acción muy rápida

y más corta y ultracorta y eliminación
ultrarrápida

Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo

__________________________________________________________________________________________________

Potencia* 80 800 25 400

LogDpH7.4 2.94 3.54 2.11 1.70
pKa 8.4 8.0 6.5 7.1
%Fracción no ionizada 9 20 89 67
_____________________________________________________________________________________________________________

*) Relativa a la morfina (valores aproximados)

Se eliminan los anillos B, D y E del sistema de la morfina. Esta estructura
contiene dos centros quirales por lo que habrá cuatro estereoisómeros (dos
isómeros cis y dos trans).

H3C
N NH2
Eliminación de
D anillos B, D y E
B
A C
E
HO O OH
Fenilciclohexilaminas
Morfina

El Tramadol es el prototipo de esta familia: sintetizado N

por primera vez por el Dr. Kurt Flick (Grünenthal

GmbH) en 1962. Analgésico 100 veces menos potente
que la morfina. Actúa como agonista débil de los HO
CH3O
receptores , pero también como inhibidor de la
Tramadol
recaptación de noradrenalina y serotonina.
67

En el tramadol la forma activa (comercial) está constituida por el par de

enantiómeros cis. Se metaboliza en el hígado para dar, entre otros, el O-
desmetiltramadol, metabolito con potencia analgésica seis veces mayor que el
tramadol.
cis

N(CH3)2 N(CH3)2
OH OH

CYP2D6
H H
H3CO (±) HO

Forma activa (comercial) O-Desmetiltramadol

La ruta de síntesis conduce al racemato (mezcla 1:1) de (1R,2R) y (1S,2S) como

productos principales. Como fármaco, el tramadol es un racemato de los
hidrocloruros de los enantiómeros (1R,2R)-(+) y (1S,2S)-(-), y aunque la
resolución puede realizarse empleando ácido (R)-(-)- o (S)-(+)-mandélico, este
proceso no encuentra aplicación industrial, ya que el tramadol como racemato
muestra mayor actividad analgésica que cualquiera de los enantiómeros.
68
Se eliminan todos los anillos del sistema de la morfina excepto el benceno.

H3 C
N NH2
Eliminación de
anillos B, C, D y E

HO O OH
Morfina Fenilpropilaminas

N El tapentadol (Palexia®, 3-[(2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-

metilpentan-3-il]fenol) es un analgésico sintético con un
mecanismo de acción dual: agonista de los receptores  e
inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Tiene una
HO
Tapentadol potencia analgésica entre ⅓ y ½ de la de la morfina.

69

El tapentadol se diseñó modificando la estructura del tramadol con el objetivo

de aumentar su potencia agonista  y disminuir su acción IRS.

N N

(S) (R)

(S) (R)

HO H
CH3O HO
(-)-(S,S)-Tramadol Tapentadol

Al contrario del tramadol (profármaco), el tapentadol es un fármaco y no

requiere activación enzimática por lo que existen menos interacciones a
nivel del citocromo P450 y la respuesta es menos variable de unos individuos
a otros. También a diferencia del tramadol, se emplea como un único
enantiómero.

70
 La metadona (4,4-difenil-6-(dimetilamino)heptan-3-
O
ona) es un analgésico narcótico desarrollado en
Alemania en 1937. Presenta un solo N
estereocentro, siendo el enantiómeto (R)-(+)-
el responsable de la acción analgésica, aunque
se comercializa la forma racémica. Metadona

Presenta una duración de acción prolongada debido a la formación de varios

metabolitos activos por N-desmetilación y/o reducción de la cetona. Puede
ser administrada por vía parenteral o bien por vía oral ya que tiene una buena
biodisponibilidad oral.

Hoy se emplea fundamentalmente para el tratamiento de la deshabituación a

los opioides por sus buenas características:

• Alta biodisponibilidad oral y larga duración de acción

• Lento desarrollo de tolerancia y baja dependencia física

• Administración una vez al día

71

1-Cloro-N,N-dimetilpropan-2-amina

N (a)
Cl
NaNH2 (b)
N
Cl
Cl
N

2-Cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina CN
NaNH2

(a) (b)

O O
CN CN
N i) EtMgBr N N i) EtMgBr N
+
ii) H3O ii) H3O +

metadona (racémico)
isometadona
4,4-difenil-6-(dimetilamino)heptan-3-ona

72
Tabla 1. Utilización de opioides en España (DDD/1.000 hab y día). SNS
DDD/1000 hab. y día
21

18

15
Morfina
Oxicodona*
12
Buprenorfina
Fentanilo
9 Tramadol*
Tapentadol

6 Total
* Sola o en combinación

0
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017 2019 2021

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