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Poli Morfi S Mos
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REV INST NAL ENF RESP MEX
VOLUMEN 20 - NÚMERO 3
COMUNICACIÓN DE INTERÉS JULIO-SEPTIEMBRE 2007
PÁGINAS: 213-221
Polimorfismos genéticos:
Importancia y aplicaciones
RESUMEN ABSTRACT
Aproximadamente el 99.9% de la secuencia del ADN About 99.9% of the DNA sequences of two differ-
de dos individuos diferentes es la misma. Una pro- ent individuals are identical. A significant amount of
porción significativa de las diferencias encontradas en the differences among individuals, that is, pheno-
los individuos, es decir, sus diferencias fenotípicas y/o typic differences and those responsible for suscep-
susceptibilidades a ciertas enfermedades, radica en el tibility to pathology, lie within that variation of
0.1% de variación; a este tipo de variaciones gené- 0.1%. These genetic variations are known as genet- 213
ticas se les conoce como polimorfismos ic polymorphisms, representing differences in the
genéticos, los cuales representan diferen- sequences of DNA. The study of these variations in
Palabras clave:
tes formas en las secuencias de ADN. El es- the areas of biology and evolution can provide in-
Polimorfismos,
tudio de estas variaciones tiene diversas formation for different applications in medicine.
polimorfismos de
aplicaciones en el campo de la medicina así Therefore, the objective of the present review is to
nucleótido sencillo,
como en el desarrollo de investigaciones describe the different types of genetic variations
haplotipos, geno-
biológicas y de evolución. Esta revisión present in the human genome as well as their im-
ma humano.
describe los diferentes tipos de variaciones portance and possible applications in medicine.
Key words: Poly-
genéticas que presenta el genoma huma-
morphisms, single
no, así como su importancia y posible apli-
nucleotide poly-
cación en la medicina.
morphism, haplo-
types, human ge-
nome.
REVISTA DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ISMAEL COSÍO VILLEGAS Julio-Septiembre 2007, Segunda Época, Vol. 20 No 3
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Marco Antonio Checa Caratachea
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Polimorfismos genéticos
Otro tipo de SNP’s son los llamados “sinóni- sis de ligamiento (proceso explicado más adelan-
mos” (o silenciosos) los cuales no alteran la con- te), además de tener un profundo efecto sobre
formación del gen; sin embargo, se ha descrito la extensión de asociaciones estadísticas entre la
que algunos de estos polimorfismos pueden te- presencia de dos SNP’s en el genoma, conocido
ner consecuencias funcionales por algún tipo de como desequilibrio de ligamiento (una propiedad
mecanismo aún desconocido.13 de los estudios de asociación entre el genoma
Según su localización en el genoma, los SNP’s humano). Este desequilibrio de ligamiento pue-
se clasifican en: iSNP, si están localizados en re- de ser entendido como una asociación entre los
giones intrónicas; cSNP, en regiones codificantes SNP’s; es decir, los conocimientos del genotipo
(exones); rSNP, en regiones reguladoras, y gSNP, en un SNP puede predecir el genotipo de otro
localizados en regiones intergenómicas. Los cSNP SNP si la asociación (desequilibrio de ligamiento)
pueden estar representados por SNP’s sinónimos es alta entre estos dos SNP’s.15
(sSNP) o no sinónimos (nsSNP)14 (Figura 1).
Un dato interesante de los SNP’s es que, a di- POLIMORFISMOS DE SECUENCIAS
ferencia de otro tipo de marcadores como los REPETIDAS
microsatelitales, presentan una tasa menor de
mutación por lo que son de gran ayuda en estu- Otro tipo de polimorfismos son los de secuencias
dios de genética de poblaciones para tratar de repetidas, con una mayor aplicación en el diag-
explicar fenómenos biológicos como la evolución nóstico genético y son conocidos como VNTR-
de la raza humana. minisatélites y VNTR-microsatélites o STR (del
Un nivel adicional de variabilidad genética lo inglés, short tandem repeats). En ambos casos
constituyen los haplotipos, los cuales están com- presentan un número variable de repeticiones en
puestos por un conjunto de SNP’s a lo largo de tándem (VNTR del inglés, variable number of tan-
215
un mismo cromosoma que son heredados como dem repeats).
una unidad. La diferencia fundamental entre un Los minisatélites son loci que corresponden a
haplotipo y los SNP’s individuales, es que los ale- secuencias de ADN de unas pocas decenas de
los en los haplotipos son asignados a un cromo- nucleótidos repetidas en tándem. El número de
soma. Prácticamente cada individuo tendrá dos dichas repeticiones varía de cromosoma a cromo-
haplotipos para un fragmento del genoma, re- soma, de forma que en un cromosoma el núme-
presentados por los cromosomas paterno y ma- ro de repeticiones en tándem puede ser de 10, en
terno. Estos haplotipos son de gran utilidad, ya que otro de 15, en otro de 22, etc. La singularidad
proporcionan información acerca de la recombina- más especial de este tipo de polimorfismos está
ción, la cual es el intercambio físico del ADN du- en que cada loci puede presentar muchos alelos
rante la meiosis. La información obtenida de este distintos (tantos como repeticiones), sin embargo,
tipo de datos es importante, ya que nos permite presentan el inconveniente de que no están dis-
localizar mutaciones que pueden ser causantes de tribuidos por todo el genoma y sólo pueden ser
alguna enfermedad mediante métodos de análi- utilizados en el diagnóstico de un número muy
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Polimorfismos genéticos
des: el análisis de ligamiento y estudios de aso- MCP1.22-24 Debido a esto, recién se llevó a cabo
ciación de genes candidatos. El análisis de liga- un estudio de mapeo geonómico donde se en-
miento requiere el reclutamiento de familias contró una fuerte asociación en la región cromo-
afectadas, mientras que el estudio de genes can- sómica 8q12-q13.25
didatos es probado por estudios de asociación de
sujetos no relacionados. Estudios de asociación genética (Tabla I)
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rán este patrón de corte; dando como resultado tudio de los polimorfismos se han logrado enten-
un patrón diferente de migración que puede ser der parcialmente los mecanismos de susceptibili-
visualizado mediante el corrimiento de estos frag- dad a ciertas enfermedades. Con el desarrollo de
mentos en geles de agarosa, comparando y dis- nuevas metodologías a nivel de ADN y celular, se
tinguiendo los distintos genotipos. espera que los estudios de asociación aceleren el
entendimiento de enfermedades relacionadas con
Hibridación ciertos genes, y establecer la relevancia de un po-
En ésta se diseñan dos pruebas alelo-específicas limorfismo en el contexto funcional.
para hibridar a una secuencia blanco, solamen- En los últimos años se están desarrollando
te cuando éstas sean totalmente complementa- nuevas metodologías para identificar los polimor-
rias. Cuando las sondas alelo-específicas son in- fismos funcionales que afecten o regulen la ex-
movilizadas sobre un soporte, se capturan las presión genética. Por otra parte, es necesario es-
muestras de ADN y se visualizan los eventos de tudiar el papel del medio ambiente y su
hibridación detectando una marca fluorescente. influencia en los polimorfismos genéticos. En este
La hibridación es una de las formas más fáciles contexto, se han demostrado asociaciones de
para la discriminación alélica47 ya que no se usan cierto gen con una enfermedad, que son poten-
enzimas. cializados dependiendo de algunas condiciones
ambientales.
Extensión de oligonucleótidos (Primer extensión). Finalmente, es necesario un nuevo entendi-
Prueba muy sólida y flexible de discriminación miento de la biología de las enfermedades comu-
alélica. Hay tres categorías de variaciones del mé- nes para ligar, de una manera más completa, ge-
todo, basadas en que la ADN polimerasa puede in- notipos individuales a fenotipos complejos. El
corporar nucleósidos específicos complementarios Proyecto Internacional del HapMap (proyecto que
219
a la secuencia del templado: a) secuenciación (in- desarrolla un mapa de haplotipos del genoma
corporación de nucleótidos alelo-específicos), en humano) busca proveer muchas de las herramien-
donde se determina la identidad de la base poli- tas que actualmente son necesarias en el estudio
mórfica en el ADN blanco, b) prueba de PCR ale- del genoma humano.
lo-específica, donde se usa la ADN polimerasa
para amplificar el ADN blanco solamente si los oli-
REFERENCIAS
gos de PCR alelo-específico son perfectamente
complementarios a la secuencia blanco, y c) prue- 1. Saiki RK, Scharf S, Faloona F, et al. Enzymatic amplifi-
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