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Archives of Medical Research 35 (2004) 465–479

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Mecanismos moleculares implicados en la patogenia del choque séptico

Lucía Nikolaia López-Bojórquez, a Alejandro Zentella Dehesa, a y Gustavo Reyes-Terán B
a Departamento de Biolog´ı́a Celular, Instituto de Fisiolog´ı́a Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México, DF, México
B Servicio de Infectolog´ı́a, Unidad de Investigación, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, México, DF, DF México

La patogenia del desarrollo de la sepsis es muy compleja y ha sido objeto de estudio durante
muchos años. En esta revisión se describen los fenómenos inflamatorios subyacentes al shock
séptico, así como las enzimas y genes implicados en la activación celular que precede a esta
patología. Se discuten los aspectos moleculares más importantes, que van desde las citocinas
implicadas y sus respectivas vías de transducción hasta los mecanismos celulares relacionados
con el catabolismo acelerado y el fallo multiorgánico. 2004 IMSS.
Publicado por Elsevier Inc.
Palabras clave: Choque séptico, SIRS, Citocinas inflamatorias, Receptores de peaje, NF- κ B.

Introducción comités internacionales y opiniones consensuadas de paneles de

En la última década, la investigación biomédica ha contribuido a
una mejor comprensión de los mecanismos de patogénesis de la
sepsis ( el como), pero no ha aclarado las razones por las que
ocurren estos síndromes ( el porque), o las razones que explican la
diversa temporalidad de los fenómenos inflamatorios y sus
manifestaciones clínicas. En este sentido, las posibles explicaciones
convergen en una respuesta peculiar del sistema inmunológico del
huésped. La comprensión de cómo el sistema inmunológico
discrimina entre lo propio y lo no propio, inhibiendo así las
respuestas autoinmunes y permitiendo que el huésped reaccione
contra los agentes infecciosos, es un tema clave en inmunología. (1)
. El propósito de esta revisión es evaluar algunos aspectos
moleculares involucrados en el encendido y posterior patogénesis
del shock séptico.
Choque séptico y otras nociones
La sepsis connota un síndrome clínico que puede ocurrir en cualquier
grupo de edad, en poblaciones de pacientes muy diferentes y en
respuesta a una multitud de patógenos microbianos presentes en
múltiples sitios dentro del cuerpo humano. Se ha realizado un esfuerzo
concertado para estandarizar las definiciones de sepsis reuniendo
Dirija las solicitudes de reimpresión a: Lucia Nikolaia Lopez-Bojorquez.
LaboratorioD-03Fisiolog´ı́a Evolutiva, InstitutodeNeurobiolog´ı́a. Km14.5
Carretera Querétaro-San Luis Potos´ı́. Campus UNAM-UAQ, Juriquilla,
Querétaro, México 76230 Universitaria. 32170 México, DF Teléfono: (52) (55)
6224068; FAX: (52) (55) 622-4038; Correo electrónico: llopez@ifc.unam.mx
Agradecemos a Enrique Espinosa por la revisión crítica del manuscrito y el
fomento de las discusiones.
expertos en investigación de la sepsis. Si bien las definiciones
consensuadas de sepsis han demostrado ser valiosas, las mismas
siguen siendo problemáticas.
La infección se define como un proceso patológico causado por
la invasión de tejido o fluido o cavidad corporal normalmente
estériles por microorganismos patógenos o potencialmente
patógenos. (2) . Aproximadamente 30 millones de muertes anuales
ocurren en todo el mundo debido a infecciones graves. La mayoría
están relacionados con eventos asociados con el síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que pueden provocar un
shock séptico. (3) . El SRIS puede desencadenarse por una variedad
de afecciones infecciosas y no infecciosas. La sepsis es el resultado
de la evolución de la infección como un continuo de una sola fuente
en el organismo. Es un trastorno clínico definido por la presencia
tanto de infección como de inflamación sistémica. (2) . La infección
tratada de manera deficiente puede evolucionar a bacteriemia
(actividad bacteriana en el torrente sanguíneo) y síndrome séptico
(definido como infección grave y SRIS), sepsis grave (sepsis con
hipotensión) y shock séptico (sepsis grave con hipotensión grave e
irreversible, perfusión reducida y trombosis). eventos). El choque
séptico en adultos se refiere a un estado de insuficiencia
circulatoria aguda caracterizado por hipotensión arterial
persistente sin explicación por otra causa. (2) .
La patogenia de la sepsis es muy compleja y ha sido motivo de
líneas de investigación de grupos en todo el mundo. Los signos de
SRIS pueden manifestarse en ausencia de infección en pacientes
con quemaduras, pancreatitis y otros estados patológicos. Se
deben considerar algunos otros criterios bioquímicos para limitar
la definición de SRIS, como la presencia de inflamación cuando
aumentan las concentraciones circulantes de IL-6, procalcitonina o
proteína C reactiva. (2) .

0188-4409 / 04 $ –ver el principio. Copyright 2004 IMSS. Publicado por Elsevier Inc.
doi: 10.1016 / j. arco.2004.07.006
466 López-Bojórquez et al. / Archivos de Medicina
Aproximadamente el 40% de los pacientes con sepsis evolucionan a
la condición de shock. Aproximadamente 150.000 personas mueren
anualmente en Europa y más de 200.000 mueren anualmente en los EE.
UU. De sepsis grave. En las unidades de cuidados intensivos la
mortalidad general por shock séptico es del 60%, y es mayor cuando se
consideran solo los pacientes mayores de 65 años. La sepsis representa
el 10% del total de muertes registradas en el mundo. En América Latina,
la mortalidad infantil documentada por sepsis es del 17% (3) . Si bien en
México las estadísticas son escasas, encuestas recientes muestran cifras
alarmantes. Un estudio realizado en pacientes ingresados en un
hospital general mostró un 17,6% de episodios bacteriémicos, en los
que los agentes más prevalentes fueron Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter
y Salmonela ( 4) . Otro estudio detectó episodios de bacteriemia en el
15,5% de los ingresos de recién nacidos. La mortalidad global fue del
34%, pero la mortalidad relacionada con la sepsis fue del 13%. La
incidencia de sepsis en pacientes hospitalizados fue del 11% en UCI, con
una mortalidad del 47%. (5) .
Recientemente se ha desarrollado un nuevo marco conceptual
para comprender la sepsis, denominado concepto PIRO
(predisposición, infección, respuesta y disfunción orgánica). PIRO
estratifica a los pacientes sobre la base de sus condiciones
predisponentes, la naturaleza y magnitud de la respuesta del
huésped y el grado de disfunción orgánica concomitante. (2) . El
síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) consiste en una
insuficiencia metabólica generalizada. Asociado a este deterioro
generalizado, se produce un aumento de la tasa metabólica basal
con alteraciones en la homeostasis metabólica que dirigen a una
rápida disminución de la masa corporal.
Secuencia de eventos en la sepsis
La sepsis se inicia cuando una alta dosis de antígenos bacterianos
ingresa al torrente sanguíneo, lo que ocurre cuando la población
microbiana derivada de una infección grave supera un umbral. Esto
inicia los eventos de señalización temprana que conducen a la
respuesta inflamatoria deletérea. El sistema inmunológico
reconoce moléculas extracelulares de microorganismos. El
antígeno derivado de bacterias mejor caracterizado es la
endotoxina o el lipopolisacárido bacteriano (LPS). La presencia de
endotoxina en la sangre se conoce como endotoxemia. El LPS es
una molécula derivada de la membrana externa de bacterias
gramnegativas, como Escherichia coli y Salmonella typhimurium (
Figura 1 ), y es el antígeno bacteriano mejor caracterizado en
inmunología. Sin embargo, otras moléculas como el ácido
lipoteicoico (LTA) presente en la pared celular de las bacterias
grampositivas o los ergosteroles derivados de la pared celular de
los hongos también son capaces de activar el sistema
inmunológico. Además, los casos de sepsis son clínicamente
diferentes según el estímulo bacteriano que desencadena el
fenómeno. Estas diferencias se pueden encontrar especialmente
entre la sepsis asociada a gram-positivos y la sepsis asociada a
bacterias gram-negativas. (6) . La incidencia de sepsis por bacterias
grampositivas aumentó del 10% en los años sesenta y setenta al
30% en los años siguientes. (3) .
Research 35 (2004) 465–479
espacio extracelular
Cadena O
cubierta externa
membrana externa cubierta interna
periplasma
PAG
membrana interna O
PAG Lípido A
O
O
Citoplasma
O
Figura 1. Estructura del lipopolisacárido bacteriano (LPS) y su localización en
la membrana externa bacteriana.
El siguiente paso en la secuencia de fenómenos que conduce a la
sepsis es el reconocimiento de antígenos bacterianos por parte del
sistema inmunológico. La concentración de antígenos circulantes
necesaria para una activación importante de los monocitos /
macrófagos (Mo / M φ) El sistema depende del tipo, la magnitud y la
ubicación de la infección.
Una vez activado Mo / M φ producen y secretan una variedad de
factores solubles que a su vez activan otros tipos de células. Los
factores mejor caracterizados son las hormonas peptídicas con
actividad proin fl amatoria, las citocinas inflamatorias: factor de
necrosis tumoral alfa (TNF- α), interleucina 1-beta (IL-1 β) e
interleucina-6 (IL-6). Estas citocinas, directa o indirectamente,
provocan una serie de alteraciones a nivel celular, primero en los
sistemas vascular e inmunológico y luego en el resto de tejidos (7) .
Las células T CD4 (Tc) presentes en los órganos linfoides también
reconocen los antígenos bacterianos procesados por las células
presentadoras de antígenos. Como respuesta, se expanden (proliferan)
y se diferencian. El patrón de producción de citocinas es esencialmente
proinflamatorio en las primeras fases de la infección, que en las células
T CD4 (Tc CD4) induce una respuesta efectora también llamada Th1,
después de que migran a la periferia para encontrarse con el antígeno.
(7) . Los linfocitos T también secretan citocinas que activan la M φ
(IFN- γ IL-12), promoviendo así la inflamación. (8) . Se desconocen
los factores que determinan el tipo de respuesta de CD4 Tc, pero
esto puede estar influenciado por el tipo de patógeno, el tamaño
de los inóculos bacterianos o infecciosos y el sitio de infección. (9) .
Activación de macrófagos
Macrófagos (M φ) Desempeñan un papel importante en la
respuesta in fl amatoria e inmune de un individuo contra
organismos extraños y en la reacción al material autólogo y
externo. (10) . En la respuesta inmune, M φ identificar, procesar
y presentar antígenos a la CD4 Tc, que también secreta
citocinas inflamatorias y participa como células efectoras
contra microorganismos y células tumorales.
 Mecanismos moleculares del choque séptico
Los macrófagos son particularmente importantes contra las
infecciones porque pueden fagocitar rápidamente cualquier elemento
extraño y, además, microorganismos completos. (11) . Estas células
presentan endocitosis absorbente altamente activa y expresan una gran
variedad de moléculas de membrana que promueven la internalización
celular de elementos extraños cubiertos por anticuerpos. Algunas
moléculas que participan en el reconocimiento y la fagocitosis también
desencadenan cascadas de transducción, lo que da como resultado la
expresión de genes, p. Ej., Citocinas inflamatorias. (11) . La producción
de IL-1 β y TNF- α por monocitos humanos está directamente
relacionado con la unión de Fc- γ receptores a su ligando (12) .
METRO φ también exhiben proteínas altamente glicosiladas en su
superficie, que reconocen específicamente los antígenos bacterianos. El
receptor de manosa tipo 1 reconoce moléculas de membrana de
bacterias y hongos y media la fagocitosis de levaduras y otros
microorganismos. (13) . Una importante proteína de membrana
expresada por M φ es CD14 (ver más abajo), una glicoproteína de 55
kDa unida a la membrana por un ancla de fosfatidilinositol (14) . CD14 es
una molécula ampliamente distribuida en diferentes tipos de células del
sistema inmunológico. (15) .
Eventos activados por LPS
Hay mas de 2 × 10 6 Moléculas de LPS en una pared bacteriana.
Aproximadamente el 25% de las cadenas de ácidos grasos de toda
la membrana bacteriana están estructuralmente asociadas con
esta molécula. (dieciséis) . La estructura principal del activador de
LPS es su porción más conservada: el lípido A ( Figura 1 ).
En el torrente sanguíneo, la endotoxina es capturada por la
proteína de unión a LPS (LBP), una glicoproteína de 60 kDa que
transporta y facilita la unión de LPS a sus receptores. El dolor
lumbar se sintetiza en el hígado como una proteína de fase
aguda. La unión de LPS a LBP aumenta su actividad casi mil
veces (17) .
Durante muchos años se supuso que CD14 era el receptor
directo de LPS; Sin embargo, varios estudios han revelado que la
unión de LPS a la superficie celular, en ausencia de CD14, fue
suficiente para activar las células en cultivo. (18) .
Receptores tipo Toll
Recientemente, se identificaron moléculas de superficie responsables
del reconocimiento directo de una gran variedad de antígenos
bacterianos (incluida la endotoxina): los receptores tipo Toll (TLR). El
receptor Toll es una molécula asociada a los mecanismos de
diferenciación y defensa caracterizados por Drosophila. La familia de
proteínas similar a Toll de mamíferos exhibe una alta homología con Toll
en el dominio de señalización de Toll. Por lo tanto, los TLR pertenecen a
una superfamilia de receptores, alineados en este dominio. TLR son
homólogos de IL-1 β familia de receptores (19) . Los receptores tipo Toll
han sido el foco de atención de la investigación bioquímica y celular
durante los últimos 10 años.
467
porque constituyen el eslabón perdido en el sistema de
transducción activado por endotoxina en células de mamíferos (20)
. El dominio Toll es un dominio de interacción proteína-proteína
que apoya la transducción de señales. El IL-1 β receptor (IL-1R)
también tiene un dominio Toll e inicialmente se consideró un
miembro del grupo TLR. In vitro Los experimentos sugieren que las
vías de transducción activadas por LPS e IL-1 β son muy cercanos
(21,22) porque algunos de sus componentes pueden ser
intercambiables en experimentos de complementación, es decir,
varias proteínas asociadas con la IL- β receptor (TRAF6, IRAK) se
puede reemplazar con proteínas asociadas a TLR (23) . La molécula
que reconoce específicamente LPS es TLR4. Fue el primer
miembro de la familia TLR identificado y fue clonado de la lps lugar.
Desde la década de 1970 se sabe que las mutaciones homocigotas
en este locus confieren resistencia a las endotoxinas. TLR2 es otro
miembro que reconoce antígenos bacterianos no clásicos, como
LTA y peptidoglicano presentes en bacterias gramnegativas y
positivas. Es el mediador de la respuesta a las lipoproteínas
derivadas de Mycobacterium tuberculosis, Borrelia burgdorfei,
Treponema pallidium y Mycoplasma fermentans ( 24,25)
y LPS derivados de Leptospira interrogans ( 26) . Su
especificidad se define por la capacidad de formar
heterodímeros con otros miembros de la familia Toll como
TLR6, TLR1 o TLRX.
Otro receptor que participa en el reconocimiento de
agentes patógenos es TLR9, que se une al ADN bacteriano.
(27) y se expresa en grandes cantidades en el bazo. Actualmente se
desconoce si el ADN desnudo puede unirse directamente a TLR9,
pero el dinucleótido CpG no metilado se usa como ligando para in
vitro estudios (28) . METRO φ de los ratones knockout deficientes
en TLR9 pierden la capacidad de producir citocinas inflamatorias
cuando se estimulan con CpG y, lo que es más importante, estos
animales no desarrollan choque séptico después de un inóculo
significativo de CpG. TLR9 se ajustan a la proteína adaptadora
MyD88 y a NF- κ B (factor nuclear kappa B) e inducen la producción
de IL-12 en monocitos y células dendríticas (29) . Se ha propuesto
que TLR9 está involucrado en el reconocimiento de patógenos
intracelulares como un receptor insertado en las membranas de las
vesículas intracelulares. (30) .
Se han descrito diez TLR de mamíferos diferentes. TLR1 y TLR6
no señalan como entidades separadas sino que actúan en
cooperación con TLR2. TLR3, TLR5 yTLR9 exhiben la especificación
de ligando más estrecha, y todavía no se ha descrito ningún
ligando natural para TLR7 ( Figura 2 ). Tampoco se conoce aún
ninguna función para TLR8 o TLR10.
Activación mediada por otros antígenos bacterianos
Una vez reconocido por la M φ, los antígenos de los agentes infecciosos
representan la fuente más importante de activación in fl amatoria e
inmune que resulta en un choque séptico. La mayor parte de la
literatura se centra en LPS. Sin embargo, hay muchas otras moléculas
antigénicas involucradas en el reconocimiento de antígenos bacterianos
por el M φ.
468 López-Bojórquez et al. / Archives of Medical Research 35 (2004) 465–479

TR AF
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I I κB / / norte κ BB
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norte

MSR
I IκκB
B
F--κ
norte
norte F κ BB

CD11b / CD18
NOD1
+ + K Chanel
Dolor lumbar

LPPD
S
Figura 2. La familia de proteínas humana Toll. Los diferentes TLR tienen diferentes NOD2
especificidades de ligando.

Figura 3. Las vías de transducción activadas por LPS. Vía dependiente de

Antígenos de Staphylococcus aureus ( proteína A y ácido
murámico) son capaces de activar monocitos en cultivo y
estimular la producción de grandes cantidades de IL-1 β,
IL-6, IFN- γ y TNF- α ( 8) . Los principales antígenos derivados de
microorganismos grampositivos son LTA y peptidoglicano. Un producto
natural de la estructura del peptidoglicano, con más actividad que el
propio peptidoglicano, y que en realidad constituye su porción
antigénica es el fragmento N-acetilglucosaminil-1,6anhidro-N-
acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutamil-m-diaminopimelil-D-alanina (G
(Anh) MTetra). Este fragmento parece funcionar como amplificador de la
respuesta inducida por LTA, con una estructura menos conservada. (31)
. G (Anh) MTetra también induce la síntesis de citocinas proin fl
amatorias, como IL-1 β
e IL-6, en monocitos humanos cultivados a través de una vía que es
sensible a los inhibidores de la tirosina proteína quinasa (H7) y es
dependiente de LPS (32) .
Vía de transducción acoplada a receptores tipo peaje
La representación esquemática de la respuesta a LPS describe
una imagen en la que LBP es la molécula portadora, CD14 es la
proteína de membrana que reconoce el complejo LBP / LPS y
TLR4 transduce la señal. Este complejo de membrana encaja en
un sistema de transducción en el que MyD88, IRAK y TRAF6
participan en el contexto de activación del factor de
transcripción ( figura 3 ). El factor de transcripción NF-
κ B se activa cuando estos eventos intracelulares conducen a la
activación de una variedad de NF- κ Promotores dependientes de B
y la expresión de sus productos génicos (33) . Sin embargo, la unión
de LPS a M φ La superficie depende de más de una proteína: la
unión del ligando realmente permite la formación de un complejo
proteico múltiple responsable del reconocimiento. Los estudios
sobre la expresión de la molécula TLR4 y los datos farmacológicos
sugieren que este receptor es la molécula central del complejo
proteico que se une al lípido A (34) . En algunos modelos, sin
embargo, la única expresión de TLR4 no fue suficiente para
producir una respuesta celular al estímulo de LPS.
Canonic Myd88.
Recientemente se han identificado diferentes proteínas de
membrana, posiblemente parte de este complejo de membrana
que responde al LPS. Son MD-2, CD11 β, CD18 (35) , TREM-1 y DAP12
(36) . Es importante señalar que la proteína MD-2 está asociada
físicamente con la región extracelular de TLR4 en la superficie
celular. MD-2 no tiene región transmembrana, pero su
presencia es esencial para que TLR4 reconozca LPS (37) .
TREM-1 es un receptor de la superfamilia de inmunoglobulinas
expresado en neutrófilos y monocitos que promueve la
activación celular por su asociación con la molécula de
transducción de señales DAP12. LTA y LPS inducen la expresión
de TREM-1. TREM-1 aumenta el efecto de LPS a través de un
ligando aún no identificado para inducir la secreción de
citocinas proin fl amatorias en monocitos. (38) . Además, la
respuesta de M φ al estímulo de bacterias grampositivas
completas o totales requiere la participación de β 2 integrinas
(22) y receptores que participan en la fagocitosis de
inmunocomplejos, como CR3.
En este punto es importante considerar que el progreso
bioquímico y molecular que ha dado como resultado la
identificación de estas moléculas ha permitido proponer nuevas y
atractivas estrategias terapéuticas para el choque séptico, con
estas proteínas como dianas farmacológicas. (3) .
Como se mencionó anteriormente, TLR2, TLR4 y TLR9 están
asociados con una proteína adaptadora llamada MyD88, un
elemento de diferenciación mieloide que también pertenece a
la familia Toll. MyD88 carece de un dominio transmembrana y
funciona como elemento adaptador entre el receptor (TLR o
IL-1R) y la quinasa IRAK (39) . MyD88 aparece solo al final de la
diferenciación de la línea mieloide y su presencia confiere alta
sensibilidad a LPS, una característica de los residentes M φ y
monocitos maduros (40,41) . MyD88 es necesario para la
activación dependiente de IRAK de proteínas que participan en
la translocación de NF- κ B: NIKK (NF- κ B quinasa inducible),
IKK (ver más abajo).
 Mecanismos moleculares del choque séptico 469

El papel de NF- k B explican la gran cantidad de procesos y condiciones en las que

los miembros de la NF- κ La familia B está involucrada.
El factor nuclear de la cadena kappa de inmunoglobulinas en las
La regulación precisa de las diferentes señales que
κ
células B (NF-B) participa en diversas condiciones de la regulación
convergen en el NF- κ La vía B ocurre en el punto del complejo
de la respuesta inmune. Es uno de los factores de transcripción
de proteínas múltiples responsable de la fosforilación del
más ampliamente estudiados. (42) y participa en el control de la
inhibidor I κ Proteína B. Este complejo está compuesto por dos
respuesta inmunitaria tanto natural como adquirida.
subunidades catalíticas, proteína quinasas IKK1 ( α) y IKK2 ( β),
Durante el desarrollo del shock séptico, hay dos eventos en
que fosforilo yo κ B. Algunos autores han llamado a este
los que la NF-Bκpuede ser de gran trascendencia. Uno es la
complejo el signalosoma IKK. (47) . La relación entre NF- κ B y
activación de Mo / M φ con la consecuente producción rápida
una gran variedad de patologías y trastornos
de una gran cantidad de citocinas inflamatorias. El otro es la
inmunológicos, como artritis reumatoide, cáncer, asma,
activación masiva de células endoteliales. (43) . En condiciones
arteriosclerosis e infección por VIH, se ha estudiado
basales, NF- κ B se encuentra dentro del citoplasma unido al
ampliamente durante los últimos años. (48–50) . La importancia
inhibidor I κ Proteína B que oculta sus secuencias de
de NF- κ B en el desarrollo de shock séptico se hizo evidente
localización nuclear.
en procedimientos experimentales en animales y en in vitro
NF- κ B migra hacia el núcleo solo en respuesta a estímulos
estudios que demuestran que diferentes inhibidores de su
específicos que reclutan una vía de transducción de señales
actividad interrumpen la secuencia de eventos que
acoplada a la fosforilación del inhibidor I κ Proteína B. Esta desencadenan la sepsis. Por ejemplo, la administración del
fosforilación específica actúa como una señal de agente antioxidante piridolina ditiocarbamato (PDTC) protege a
ubiquitinación. I κ B luego es degradado por el proteosoma, y los ratones frente a la administración de una dosis letal de LPS
las secuencias de localización nuclear en NF- κ B queda sin afectar la producción de IL-1. β o IL-6 o la infiltración de
expuesto, lo que le permite trasladarse al compartimento linfocitos en tejidos. Otro en vivo Los estudios revelaron que el
nuclear ( Figura 4 ). En el núcleo, NF- κ B se une a secuencias de PDTC inhibe la expresión de genes de proteínas proin fl
ADN específicas ubicadas en regiones promotoras y participa amatorias (TNF- α, COX-2, ICAM-1) al afectar directamente la
en la activación de una gran variedad de genes, incluidas translocación de NF- κ B al núcleo celular (51) . Los protocolos
citocinas, quimiocinas, proteínas de respuesta al estrés y con animales experimentales también han revelado que la
péptidos antimicrobianos y antiapoptóticos. (44) . respuesta innata al shock séptico está relacionada con la
Al menos cinco miembros de la NF- κ La familia B (p50, p65, función de los miembros de la NF- κ Familia B. Por ejemplo,
RelB, C-Rel y p52) se han identificado en mamíferos. Muestran ratones transgénicos con mayor producción de subunidad p50
diferentes capacidades de activación o represión de la transcripción de NF- κ B, cuyo heterodímero suprime la transcripción,
a través de la formación de homo o heterodímeros. presenta un fenotipo de tolerancia a LPS. Aparentemente, la
(45) . A su vez, los diferentes arreglos diméricos pueden interactuar con tolerancia se asocia con niveles bajos de TNF- α producción en
distintos miembros de la I κ Familia de inhibidores B que son sensibles a respuesta a la endotoxina y una ligera activación del endotelio
diversos estímulos extracelulares. (46) . Las diferentes especificidades vascular (52) . Otra evidencia experimental es la resistencia al
mostradas por las combinaciones de monómeros pueden choque séptico tras la inoculación con LPS en ratones con una
mutación del gen de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa1
(PARP), que confiere de fi ciencia en NF- κ Translocación B (53) .
Estrés

ROS, luz ultravioleta

agentes infecciosos
Es interesante que el LPS solo induce la translocación de NF-
Ub
LTA, LPS, ? Ub P
κ B y la posterior activación endotelial en una forma
PAG
antígenos virales IκB
Antioxidantes Ubiquitinación

PAG
PAG
NF- κ B
equivalente a la activación mediada por citocinas inflamatorias.
IκB
Citoquinas
TLR NF- κ B
Proteosoma Activación de monocitos y M mediada por LPS φ da como
TNF- α, IL-1 β IκB
IκB
IκB
degradación
resultado la secreción de citocinas inflamatorias que activan el
sistema endotelial. El endotelio es, por tanto, el tejido diana
NF- κ B
fosforilación Proteosoma
Inhibidores
NF- κ B

Translocación
tanto del efector primario (LPS) como de sus subproductos. En
γ
PAG al núcleo
este contexto, entonces es posible que la respuesta
IKK α IKK β

IKK
intensamente exacerbada y generalizada del sistema endotelial
TAK1 Complejo
Proteínas Rel
I κ B, c-Rel, p105
resulte de la exposición a señales redundantes durante los
na
teí
Pro sas a
Proteína quinasa
inhibidores
moléculas de adhesión

V-CAM, I-CAM,
primeros eventos de endotoxemia y septicemia.
q uin Citoquinas

En consecuencia, la importancia de NF- κ B como diana

E-Selectina
IL-8, TNF- α, G-CSF,
NF- κ B IFN- γ, IL-2,
Agudo
proteínas de fase terapéutica ha aumentado con el desarrollo de nuevos fármacos
activación transcripcional antiinflamatorios no esteroideos, muchos de los cuales tienen la
capacidad de regular con NF- κ B como efecto principal. En
Figura 4. El complejo NF- κ Regulación del factor de transcripción B. Se muestran las
principales vías asociadas a receptores. NF- κ La translocación nuclear B depende de particular, sustancias como la sulfasalazina, el ácido acetilsalicílico y
la degradación de su inhibidor (I κ B). la leflunomida inhiben la translocación de NF- κ B al núcleo
470 López-Bojórquez et al. / Archives of Medical Research 35 (2004) 465–479
ambos en vivo y in vitro. Sin embargo, algunos de estos fármacos
requieren altas concentraciones para lograr una inhibición eficaz
del factor de transcripción. (54) .
Secreción de productos proin fl amatorios
Una vez activado, M φ son las células secretoras fundamentales del
sistema inmunológico. Más de cien M φ Se han identificado
productos con pesos moleculares muy diversos que van desde 32
Da (anión superóxido) hasta 440.000 Da (fibonectina). (55) . Entre
los M más estudiados φ Los productos son citocinas
proinflamatorias TNF- α, IL-1 β e IL-6.
TNF- α se purificó a partir de medios acondicionados de M murino φ
línea celular RAW 264.7, en busca de la proteína mediadora de la
caquexia que caracteriza las enfermedades crónicas y la necrosis
hemorrágica tumoral (56,57) . Se ha demostrado que TNF- α constituye
aproximadamente el 1% de los productos proteicos secretados por las
células RAW activadas con endotoxina
(58) .
IL-1 β también se purificó a partir de productos secretados por
monocitos cultivados con LPS. La liberación de IL-1, un proceso
estrictamente controlado, requiere la síntesis inducida de un
precursor de 269 aa (pro-IL-1 β), y un segundo estímulo que inicia
la escisión y secreción de la forma madura de 153 aa (32) .
La IL-6 se purificó inicialmente a partir de productos solubles de
células inmortalizadas con el virus de Epstein-Barr y luego se
identificó en los productos de secreción de monocitos activados.
(59) . La interleucina-12 es otro producto de M φ que es
importante en la patogénesis de la sepsis. Los principales objetivos
de IL-12 son los linfocitos NK (asesinos naturales) y T, que
responden con la secreción de IFN- γ y así activarlos M φ e inducir
la secreción de citocinas proin fl amatorias. En consecuencia, la
IL-12 participa en la amplificación de la respuesta in fl amatoria e
inmune, esencial en el desarrollo del shock séptico y falla orgánica
múltiple. (60) .
Además, los metabolitos intermediarios de la vía del ácido
araquidónico constituyen un producto importante del metabolismo
oxidativo de M φ. Los leucotrienos, tromboxanos, prostaglandinas
y prostaciclinas desempeñan un papel importante en la regulación
del tono vascular, la inflamación y la reducción de la resistencia
vascular sistémica, característica de la fase temprana
(hiperdinámica) del shock séptico. (61) . Un numero de in vitro
Se han informado estudios sobre la secreción de
prostaglandina 2E (PGE2) y la participación de la enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la síntesis de PGE2. El LPS es capaz
de inducir sinérgicamente la expresión de citocinas
proinflamatorias en M φ que han sido tratados previamente
con PGE2, y las citocinas proinflamatorias también pueden
inducir la liberación de PGE2 (62) .
METRO φ produce otros mediadores de proteínas, como
interferones, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-
CSF), IL-18, activador del plasminógeno, factor tisular (TF),
factor activador de plaquetas (PAF), IL-8, MIP-1 alfa, MIP- 1 beta
y muchas otras (63) . Funciones biológicas de estas citocinas y
las quimiocinas son múltiples, redundantes e interactivas (64) .
Estas múltiples funciones e interacciones biológicas (funciones
pleiotrópicas) sugieren la participación de varios tipos de células
mediadas por una red de regulaciones considerablemente
compleja. La gran variedad de productos secretados por la M φ
actúa sobre diferentes poblaciones celulares dentro y fuera del
sistema vascular y regula, a varios niveles, la secuencia de eventos
que de fi nen la sepsis.
Activación de diferentes poblaciones celulares en la sepsis
Activación del endotelio vascular
El sistema endotelial es la interfaz entre el torrente sanguíneo y los
tejidos y representa una barrera anticoagulante y no trombogénica
para el flujo sanguíneo. En consecuencia, es el objetivo principal de
casi todos los productos secretados por las células circulantes.
(sesenta y cinco) . La activación del sistema endotelial es una
condición semidiferenciada que ocurre como parte de la respuesta
inflamatoria y procoagulante. Se caracteriza por adherencia,
diapédesis e infiltración celular. (66) . Se acompaña de alteraciones
bioquímicas y estructurales que se inician con la expresión de una
gran cantidad de genes, en particular los que codifican moléculas
de adhesión. Estas moléculas son esenciales para la formación de
edemas y la infiltración celular masiva que se observa en el choque
séptico. Promueven el reclutamiento de linfocitos, neutrófilos,
monocitos y otras células observadas en grandes áreas de la
microvasculatura.
(67) . Un interesante in vitro La observación ha sido la
expresión secuencial de moléculas de adhesión en el endotelio.
(68) : la primera molécula expuesta en la superficie celular es E-
selectina, que se une predominantemente a los neutrófilos,
seguida de ICAM-1, que se une a los monocitos y finalmente
VCAM-1, que participa en la adhesión a las células T. El NF- κ La
expresión dependiente de B de las moléculas de adhesión
durante la activación endotelial se ha estudiado ampliamente.
(69) Algunos in vitro estudios en los que los inhibidores de la
proteína quinasa y la NF- κ Se utilizaron inhibidores B que
revelaron que la expresión de moléculas de adhesión se inhibe
bloqueando la vía de transducción de señales activada por TNF-
α. Sin embargo, los ensayos clínicos con anticuerpos
neutralizantes contra moléculas de adhesión (E-selectina y P-
selectina) diseñados para reducir el daño producido por LPS no
han tenido éxito. (70) .
La activación endotelial tiene efectos esenciales sobre la
formación de trombina por vías independientes de las
moléculas de adhesión. La célula endotelial sintetiza y secreta
factores de la cascada de coagulación, en particular el factor V
(71) , factores Xa y Xia. También secreta las moléculas de unión
para los factores IX, Xa y VIIIa, que facilitan la formación del
complejo de protrombinasa (factor Xa, Va, protrombina).
Además produce el inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI-1), fundamental en la inhibición de la fibrinólisis y los
procesos de disolución de trombos.
 Mecanismos moleculares del choque séptico
El endotelio también secreta citocinas inflamatorias que
amplifican la respuesta inflamatoria a nivel celular. Por
ejemplo, se ha demostrado que estas células cuando son
activadas por citocinas inflamatorias producen TNF- α, IL-18 e
IL-1 como parte de un mecanismo de regulación autocrina. La
producción de IL-6 es particularmente importante en el
endotelio porque amplifica las señales intracelulares recibidas
desde el exterior. (72) . Es decir, el endotelio, como sincitio,
extiende las señales inflamatorias a lo largo de las amplias
regiones de los vasos sanguíneos, fenómeno trascendente que
podría explicar la expresión generalizada de la sepsis. Además,
se ha descrito que la célula endotelial, cuando es estimulada
por LPS, secreta factores activadores de neutrófilos como la
quimiocina alfa, IL-8 y otros factores con diferentes dianas
celulares. (73) .
Inducción de proteínas de fase aguda en el hígado
La respuesta global del cuerpo a los agentes microbianos incluye la
expresión de proteínas de fase aguda. La mayoría de las proteínas
de fase aguda circulantes se secretan en el hígado en respuesta a
la IL-6 producida por los macrófagos residentes en el hígado
(células de Kupffer). El resultado es un aumento significativo del
fibrinógeno circulante, disminución de la producción de albúmina y
proteínas del complejo enzimático citocromo P450 y aumento de la
concentración sérica de amiloide, fibrinógeno, metalotioneína-1,
anticimotripsina, β- 2-macroglobulina, haptoglobina, hemopexina y
otras proteínas implicadas en el transporte, el sistema de
coagulación y los procesos de remodelación tisular (74) .
Además, existen otros efectos hepáticos: un aumento en la
expresión del receptor de LDL, lo que se traduce en una reducción del
colesterol y los ácidos grasos circulantes. El amiloide A sérico reemplaza
a la apolipoproteína A, un componente de las partículas de lipoproteínas
de alta densidad. (75) , que produce un cambio en la afinidad de destino
de estas moléculas portadoras, sesgadas hacia macrófagos activados
que pueden utilizar estas partículas como fuente preferencial de
energía. (dieciséis) .
Daño e infiltración en el epitelio
Las bacterias gramnegativas pueden invadir y destruir
directamente los epitelios que están en contacto con el exterior,
pero los mediadores solubles producidos como consecuencia de la
infección también pueden afectarlos. Recientemente, se observó
que los epitelios invadidos también producen moléculas
inflamatorias. De hecho, LPS puede estimular la producción de
PGE2 en muchos tipos celulares. La producción de PGE2 epitelial
estimula la expresión del receptor CD14 en los macrófagos y la
invasión del epitelio amplifica la capacidad del sistema
inmunológico para responder. Este efecto de PGE2 también se ha
observado en bazo, riñón e hígado. (15) .
La adhesión bacteriana al epitelio contribuye al daño y la formación
de abscesos. La unión primaria de las bacterias a la epidermis
471
thelia cerca del sitio de la infección es facilitada por el TNF- α-
expresión mediada de ICAM-1. Además, esto aumenta el
reclutamiento de linfocitos y células polimorfonucleares
facilitando la formación de lesiones. Durante la infección, los
epitelios producen quimiocinas y moléculas de adhesión que
facilitan la infiltración celular. los en vivo administración de
anticuerpos neutralizantes contra IL-1 o TNF- α puede reducir
el daño en los protocolos de sepsis intraabdominal (76) . En vivo
Los estudios han demostrado que los knockouts del receptor de IL-1
presentan una mayor integridad epitelial en el pulmón, así como una
menor infiltración de neutrófilos tras la inoculación con endotoxina.
(77) .
El daño epitelial profundo que se observa ocasionalmente durante el
choque séptico también se produce por la inducción de la muerte
celular apoptótica (véase la definición a continuación) mediada por
citocinas inflamatorias. Por ejemplo, se ha observado que la muerte
apoptótica en las células del epitelio pulmonar está relacionada con
niveles elevados de TNF- circulante. α, donde desencadena una cascada
de transducción que activa un programa de muerte celular mediado por
proteínas caspasa (78) . Las citocinas inflamatorias también son capaces
de inducir in vitro muerte por necrosis y apoptosis en el epitelio renal.
La estimulación con TNF- α, IFN- γ o IL-1 β
induce la apoptosis y la fragmentación del ADN en cultivos celulares
derivados del epitelio del túbulo proximal del riñón humano
(79) .
Inducción de fiebre
Los mecanismos moleculares que subyacen a la inducción de fiebre
no se han dilucidado por completo. Citocinas inflamatorias TNF- α,
IL-1 β, e IL-6 constituyen mensajes pirogénicos reconocidos por el
sistema nervioso central (SNC) (80) . La región del cerebro que
regula la temperatura corporal es el área preóptica en la región
hipotalámica anterior. Los mecanismos moleculares de estas
transducciones de señales en el SNC aún se desconocen. (81) .
Aunque no se sabe bien cuántos de estos mediadores atraviesan la
barrera hematoencefálica, se han demostrado otras tres
posibilidades de reconocimiento de señales inflamatorias por parte
del sistema nervioso central.
(82,83) . Hay un transporte activo de citocinas desde la vasculatura
a los tejidos nerviosos alrededor de los ventrículos cerebrales. (84) ,
así como vía aneural constituida por aferentes vagales, claramente
implicados en la inducción de fiebre. (83) Además, la producción de
señales por células endoteliales en la microvasculatura cerebral
(microglia perivascular) o por macrófagos meníngeos capaces de
secretar TNF- α y IL-1 β Ha sido reportado (83,85) . También se ha
establecido la participación de la transducción de señales
endoteliales en el SNC en la inducción de fiebre por citocinas
inflamatorias circulantes. (85) .
Activación de linfocitos T
Cuando son estimuladas por antígenos bacterianos, las células T CD4 se
diferencian en células supresoras (es decir, células responsables de la
472 López-Bojórquez et al. / Archives of Medical Research 35 (2004) 465–479
inhibición de la producción de citocinas proin fl amatorias)
desactivan los macrófagos y obstaculizan la inflamación y sus
consecuencias deletéreas. Esta respuesta está regulada por la
activación de los linfocitos T CD4 y, por tanto, está en
encargado de regular el daño producido por citocinas
inflamatorias.
La activación de CD4 Los linfocitos T son esenciales
durante la cascada de eventos de sepsis porque inhibe la secreción
de citocinas proin fl amatorias por parte de los macrófagos y las
desactiva. La secreción de citocinas antiinflamatorias. (86) , como
IL-10, IL-4, TGF- β, IL-1RA (el antagonista de los receptores de IL-1),
IL-13 y otras citocinas caracterizan esta respuesta supresora,
también llamada respuesta de tipo Th2. (87) . Normalmente
intervienen después de la secreción y función de las citocinas
proinflamatorias. Su efecto es bloquear la producción y reducir la
concentración local de citocinas proin fl amatorias. (88) . Este
fenómeno es generalmente local y ambos tipos de citocinas se
encuentran en concentraciones no detectadas en sangre periférica.
Solo si el estímulo antigénico persiste después de una primera
producción local de citocinas inflamatorias, puede ocurrir otro
evento de inducción que conduzca a una activación masiva del
endotelio regional, lo que posteriormente resultará en una
activación endotelial generalizada. (89) ( Figura 5 ). Una cascada
inhibitoria sigue a la cascada inflamatoria activada después de un
estímulo invasivo. Estas señales inhibidoras son parte de un arreglo
regulador que normalmente permite que el sistema inmunológico
se deteriore después de una activación inicial.
Por esta razón, un desequilibrio en la regulación de las citocinas
inflamatorias y antiinflamatorias puede explicar la resistencia o
susceptibilidad de un agente infeccioso en particular o, más aún, el
desarrollo de eventos moleculares celulares que se expresan
clínicamente como el síndrome inflamatorio de respuesta
generalizada o su consecuencias letales: séptico
shock y falla orgánica múltiple.
Virginia
degradación
VIIa por proteolisys
Proteína C
activo
proteína S
ligado
proteína S
proteína S gratis
inactivo
proteína S Proteína C
Enlace C4b
proteína
activo
Proteína C
Trombina inactivo
Trombina Trombina
TM TM TM
Figura 5. La vía anticoagulante se reduce durante la sepsis por la reducción de la
actividad de la proteína C y la inhibición de la proteína S.
Activación de procesos trombóticos
Adhesión, infiltración celular y edema
El edema masivo es una condición prevalente en la sepsis. Su
formación se ve facilitada por la infiltración celular de linfocitos y
neutrófilos como consecuencia de las migraciones quimiotácticas.
Las citocinas con propiedades quimiotácticas, denominadas
colectivamente quimiocinas y que también participan en la
angiogénesis y la remodelación tisular, son las principales
responsables de este fenómeno.
Las quimiocinas son proteínas solubles de bajo peso
molecular que tienen un dominio de cisteína conservado, que
es la base de su clasificación en quimiocinas alfa (CXC) y beta
(CC). (90) . Las quimiocinas mejor caracterizadas en la
inflamación aguda y generalizada son IL-8, MIP-1 α y MIP-1 β,
RANTES y MCP1-3 (91) . Las quimiocinas interactúan con
receptores celulares que tienen una estructura de siete
dominios transmembrana asociados con proteínas G y activan
señales de transcripción en las células circulantes. (92) .
En pacientes con sepsis, los neutrófilos expresan
predominantemente el receptor CXCR1 de las alfa quimiocinas, en
comparación con otros receptores como CXCR2 y ENA-78. Las
implicaciones de este hallazgo sobre la infiltración celular en la
sepsis aún no se han determinado. (90) . Sin embargo, el síndrome
de extravasación capilar, un desequilibrio en la infiltración celular,
es una condición frecuente asociada con edema generalizado
observado en pacientes con sepsis.
La célula endotelial tiene una función importante en la entrada
masiva de líquidos a los tejidos. Se han observado diferencias en la
distribución de moléculas de adhesión intracelular después de la
exposición a LPS. Es decir, las uniones estrechas entre las células
del sistema de árbol vascular sufren modificaciones como parte de
la reorganización de ocludinas (componentes de las uniones
estrechas), conexinas (uniones gap) y cadherinas (uniones de
adherencia) y de moléculas del citoesqueleto. Esta serie de modi fi
caciones facilita la diapédesis (93) . La reorganización de la
estructura de las células endoteliales también facilita la entrada de
líquido en los tejidos. (94) . Factores de inflamación como TNF- α,
Virginia
IL-1, IFN- γ, trombina, histamina, LPS y PAF también permiten la
VIIa
entrada de líquidos, la infiltración celular y la formación de edema
proteína S generalizado observado en pacientes con shock séptico. (95) .
activo
activo
Coagulación intravascular diseminada
La congestión capilar observada durante el choque séptico
Proteína C
activo producido por el sistema de coagulación no depende
exclusivamente del sistema endotelial. Altas concentraciones de
protrombina, complejo trombina-antitrombina (96) , inhibidor del
activador del plasminógeno, complejo plasmina-2-antiplasmina y
Endotelio
algunos marcadores de activación endotelial como el factor von
Willebrand (sesenta y cinco) se han encontrado en pacientes con
sepsis. La presencia de estos factores se re fl eja en la activación de
la cascada de coagulación en diversas áreas del microvascular.

sistema. De manera similar, la producción hepática de proteínas de fase
aguda contribuye a la hipercoagulabilidad sistémica. (97) . Uno de los
principales mecanismos reguladores que operan en la cascada de la
coagulación sanguínea es la vía anticoagulante trombomodulina-
proteína C. Consiste en trombina, trombomodulina, proteína C (PC) y
proteína S (PS) y se inicia cuando el zimógeno PC circulante se convierte
en PC activado (APC) por un complejo de trombina-trombomodulina en
la superficie de las células endoteliales. La APC formada en presencia de
su cofactor PS regula negativamente la cascada de coagulación
mediante la inactivación proteolítica de los cofactores procoagulantes
Va y VIIIa y también mejora el sistema de fibrinólisis mediante la
inhibición del inhibidor 1 del activador del plasminógeno. equilibrio
dinámico. Una es la proteína libre (aproximadamente el 40% de la PS
total en el plasma normal) que tiene la actividad del cofactor APC. El otro
está complejado de forma reversible con la proteína de unión a C4b
(C4bp), un componente regulador del sistema del complemento.
Cuando está vinculado a C4bp, PS ya no puede funcionar como cofactor
de APC. Dado que la formación del complejo PS-C4bp está regulada por
la ley de acción de masas, la elevación de C4bp conduce a niveles
reducidos de PS libre (activo) ( Figura 6 ). En comparación con la
antitrombina III, el cofactor de heparina II contribuye menos a la
neutralización de la trombina y tiene una mayor afinidad por el
dermatán sulfato en la superficie de las células del músculo liso vascular.
(98,99) .
Durante la sepsis, la actividad de la proteína C se reduce
significativamente por el consumo agudo o por la regulación a la baja
de la trombomodulina, y los niveles elevados de C4bBP en plasma
inhiben la proteína S.
Tono vascular y reducción del flujo sanguíneo
Pérdida de resistencia vascular sistémica
Los genes que codifican la enzima sintasa del radical óxido
nítrico (NO) se sintetizan durante la activación endotelial. (100) .
Se han descrito tres tipos de enzimas de óxido nítrico sintasa
(NOS): NOS1, expresada en células neurales, NOS2
TNF- α IL-1 IL-12
citocinas séricas
Niveles de
1 3
horas después de la inoculación de LPS
activación endotelial
adherencia celular
inflamación
trombosis
Figura 6. Cinética de la producción de citocinas durante los primeros
Se pueden detectar dos picos principales de citocinas que se correlacionan con las fases Th1
y Th2, respectivamente.
Mecanismos moleculares del choque séptico 473
(NOS inducible) dependiente de calmodulina y expresada en
macrófagos, y NOS3, expresada en el endotelio en respuesta a
citocinas inflamatorias (101) . Esta última enzima cataliza la
síntesis de citrulina y NO a partir de L-arginina. Su actividad
depende de varios cofactores (FADH, NADH) y tiene un grupo
hemo en el sitio activo. La mayor parte de la actividad
vasodilatadora del endotelio depende de su función. (102) . La
producción de NO es la principal responsable de la pérdida de
la resistencia vascular sistémica y la posterior relajación del
músculo liso del sistema vascular, los cuales caracterizan las
primeras fases del choque séptico. El NO (antes llamado factor
relajante derivado del endotelio) es una molécula con una vida
media muy corta que por acumulación adquiere la capacidad
de difundirse desde el endotelio hasta las células musculares.
En estas células, el NO activa la enzima soluble guanilato
ciclasa que aumenta la concentración intracelular de cGMP y
activa la vía de las quinasas de la familia PKC. (103) . Los
receptores muscarínicos de acetilcolina y los receptores de
bradicinina, dopamina y endotelina pueden participar en el
aumento de la producción de NO (104) .
El NO es un regulador de la homeostasis del tono vascular y
su producción está finamente regulada por condiciones
patológicas y fisiológicas. De hecho, una serie de sustancias
vasoactivas promueven su liberación en condiciones diferentes
a las de endotoxemia y sepsis y contribuyen en la participación
del NO en manifestaciones agudas y locales o sistémicas y
prolongadas. (105) .
Con base en los conceptos anteriores, se pueden entender las
propuestas de intervenir los efectos del NO para generar efectos
benéficos en diferentes situaciones de enfermedad humana, incluido el
shock séptico. Por ejemplo, los inhibidores endoteliales de la NOS
pueden bloquear algunos de los efectos cardiovasculares del NO. Al
respecto, se ha observado que algunos inhibidores como la Lcanavalina
protegen parcialmente contra el daño endotelial y, en ciertos casos,
aumentan la supervivencia vascular en choque séptico.
(106) . Los inhibidores de la síntesis de NO, como la LN- (G)
-monometilarginina, también afectan la activación endotelial
directamente en sistemas experimentales con células endoteliales
sin afectar la NF- κ Translocación B; sin embargo, estos estudios
han revelado que la producción de IL-6 disminuye, lo que sugiere
que el NO, además de ser producido por la célula endotelial, está
directamente involucrado en su homeostasis. (107) .
Otro regulador del tono vascular, la prostaglandina E2, es un
6 intermediario de la vía del ácido araquidónico. En su síntesis
interviene la enzima ciclooxigenasa-2, cuyo gen (COX-2) también se
transcribe durante la activación endotelial. Junto con el endotelio,
Células T los macrófagos representan una fuente importante de NO y
IFN- γ
prostaglandinas. (108) . Las ciclooxigenasas son enzimas que
macrófago limitan la velocidad que inician la conversión del ácido
activación
araquidónico en prostanoides. Se ha demostrado que IFN- γ solo o
en sinergia con LPS o IL-1 β induce la expresión del gen COX-2 en
eventos de sepsis.
macrófagos, lo que resulta en un aumento de los niveles de la
enzima y prostaglandina 2E
474 López-Bojórquez et al. / Archives of Medical Research 35 (2004) 465–479
(109) . La regulación de la enzima COX-2 representa un evento
importante durante los problemas patológicos o la inflamación
mediada por prostanoides y durante la fase hiperdinámica del
shock séptico.
Depresión miocárdica y disfunción biventricular
cardíaca
La sepsis y el shock séptico generalmente se acompañan de
disfunción miocárdica. Actualmente, no existen razones para
considerar la disfunción miocárdica como una condición pre-
terminal o terminal de la sepsis. Evidenciada por la dilatación
biventricular y una fracción de eyección reducida, la disfunción
miocárdica existe a pesar de una condición hiperdinámica
dependiente del alto aporte de líquidos que persiste en pacientes
con shock séptico hasta la muerte o la recuperación. En los
supervivientes, la función cardíaca se recupera en 7 a 10 días. La
disfunción cardíaca no parece ser secundaria a hipoperfusión
miocárdica sino a factores depresores circulantes, principalmente
TNF- α y IL-1 β, ya nivel celular, a los mecanismos dependientes e
independientes del óxido nítrico.
Los protocolos experimentales han revelado que TNF- α y IL1 β
reducir la contractilidad, alterar la homeostasis del Ca e inducir
muerte de miocardiocitos (110) . Estos efectos pueden explicar
la disfunción miocárdica que caracteriza a la sepsis y el shock
séptico, concretamente la severa reducción de la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo y la posterior dilatación
miocárdica.
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso
diferente a la necrosis que requiere un programa de suicidio como
respuesta a ciertos estímulos específicos. (111) . TNF- α induce la
apoptosis del miocardio. La apoptosis de miocardiocitos inducida
por TNF se produce por un mecanismo dependiente del receptor
TNFR1. El proceso es tardío en el curso de la degeneración cardíaca.
Antes de la apoptosis, se identifican dos etapas de disfunción
contráctil: una es inmediata y la otra retardada y son dependientes
e independientes del óxido nítrico, respectivamente. In vitro
estudios han demostrado que en la fase temprana, TNF-
α- la depresión funcional miocárdica inducida está mediada por
el aumento de la concentración de esfingosina. Este
fosfolípido, involucrado en la vía de transducción activada por
el receptor TNFR1, bloquea los canales de liberación de Ca del
retículo sarcoplásmico que produce disfunción contráctil de la célula
cardíaca. Todo esto sucede unos minutos después de la estimulación
con TNF- α. La fase tardía aparentemente depende de la síntesis de NO,
por acción de la enzima iNOS. La expresión de la enzima se correlaciona
temporalmente con la disfunción y su inhibición aumenta la
recuperación o previene la disfunción cardíaca producida por citocinas
inflamatorias (IL-1 y TNF- α) ( 112) . Además de sus efectos sobre la
homeostasis del Ca en el corazón,
TNF- α También produce disfunción miocárdica al inducir un
aumento del estrés oxidativo, citotoxicidad e inducción de
apoptosis en miocitos.
Es importante mencionar que las células responsables de la
producción de TNF- α que afecta directamente al miocardio
las funciones son residentes en el corazón M φ que han sido activados
por endotoxinas y miocardiocitos como respuesta a un estímulo de
citocinas proin fl amatorias (113) .
Alteraciones metabólicas
En el curso continuo de sepsis a shock séptico, se observa una serie
de alteraciones severas en el metabolismo energético del paciente.
(114) . La sepsis se acompaña de debilidad generalizada y anorexia.
El aporte de energía neta consumida disminuye y,
paradójicamente, se produce un aumento del aporte calórico del 40
al 90% en situaciones de no actividad física (gasto metabólico en
reposo) según el tipo de infección presente. Por lo general, la
sepsis conduce a una disminución catabólica marcada de la masa
corporal. (115) .
La hiperglucemia se observa durante las primeras horas del choque
séptico, seguida de una hipoglucemia grave que dura de 24 a 48 ho
más. La condición temprana ocurre como resultado de la concentración
de insulina circulante y la ingesta de glucosa; Sin embargo, la
hipoglucemia severa observada posteriormente no depende de estos
cambios. (116) . También se producen alteraciones en el metabolismo
de las proteínas, que se caracterizan por un aumento en la tasa de
excreción de nitrógeno asociado con la masa muscular.
Es bien sabido que hay un aumento de la glucólisis y una
disminución de la gluconeogénesis durante el choque séptico. Las
citocinas inflamatorias y las endotoxinas pueden alterar
directamente la ingesta energética celular. (110) . Los estudios con
animales han revelado que el tratamiento con endotoxinas reduce
la actividad total de las enzimas gluconeogénicas y glucolíticas,
como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), en el hígado en
un tiempo relativamente corto, por ejemplo, 4 h. (117) .
Los estudios que utilizan cultivos de células musculares han revelado
que TNF- α aumenta directamente la actividad de las enzimas
glucolíticas, que luego operan en ciclos energéticos inútiles que resultan
en un consumo elevado de glucosa (84) . Es decir, TNF- α
activa varios mecanismos de depleción directa de ATP aumentando
la actividad de las enzimas fosfofructoquinasa (PFK) y fructosa
bisfosfato fosfatasa (FBP) y consumiendo fructosa 6-fosfato y
fructosa 1,6-difosfato. El resultado es un aumento significativo en la
producción energética celular. (118) . Los estudios con animales
revelaron una reducción en la actividad de la cadena respiratoria
mitocondrial producida por una caída en la actividad de los
complejos respiratorios I y II, en proporciones del 15 al 120% de
reducción en los distintos portadores y enzimas. (119) . La
hiperlactatemia es otra condición metabólica observada en el
estado hipermetabólico de choque séptico. El mecanismo
responsable de esta alteración es la concentración elevada de ácido
láctico circulante debido a una desregulación del complejo piruvato
deshidrogenasa (PDH). (120) .
Choque y muerte
El cuerpo sufre una serie de agresiones severas a diferentes niveles
durante el shock séptico. Varios órganos sufren de forma generalizada
 Mecanismos moleculares del choque séptico
Inflamación, coagulación intravascular diseminada y bloqueo
metabólico celular generalizado que resulta en insuficiencia
orgánica múltiple y muerte. (121) . Los fenómenos de congestión
capilar, vasodilatación e insuficiencia cardíaca reducen el flujo
sanguíneo a los tejidos. La infiltración y activación de neutrófilos y
otras células dañan las membranas biológicas, concretamente el
endotelio de la microvasculatura. Los pulmones y el hígado son
particularmente susceptibles al daño producido por la infiltración
celular. El daño pulmonar da como resultado el síndrome de
insuficiencia respiratoria progresiva, en el que los líquidos tisulares
se escapan de la sangre al espacio aéreo alveolar debido a las
lesiones en el endotelio causadas directa o indirectamente por la
sepsis. El daño hepático produce fallas funcionales que resultan en
la dificultad para mantener niveles adecuados de glucosa en
sangre (se inhibe la gluconeogénesis). En los riñones, el daño
epitelial se debe a la reducción de la perfusión sanguínea. (122) .
La sobreproducción de NO por macrófagos y miocitos cardíacos
conduce a insuficiencia cardíaca y pérdida de la perfusión general de los
órganos con un shock hemodinámico posterior como resultado de la
reducción del flujo sanguíneo. (95) .
La hipoglucemia, la pérdida irreversible de la presión arterial, el
bloqueo metabólico y la insuficiencia cardíaca son características clínicas
del shock séptico. Esta constelación de síntomas suele tener
consecuencias letales.
Conclusión y consideraciones clínicas
La sepsis es un ejemplo arquetípico de un sistema complejo
autorregulado, con múltiples interacciones y retroalimentaciones no
lineales en cascada. Varias cascadas de eventos se desarrollan a partir
de las primeras etapas de la infección: transducción de señales
intracelulares que resultan en la expresión de genes, procesos
subsecuentes de activación e incluso de diferenciación celular que
ocurren en períodos relativamente cortos, y modi fi cación en diferentes
niveles, la mayoría de ellos. son irreversibles y solo se apagan una vez
que se completa el ciclo.
El hecho de que las cascadas amplificables regulen estos
eventos a nivel molecular permite su expansión desde la fuente de
la infección a todo el organismo, hasta que estos sean inhibidos
por eventos reguladores del mismo sistema inmunológico
(citocinas antiinflamatorias, degradación de moléculas efectoras e
inactivación de macrófagos). ). Esta retroalimentación
autorreguladora y su sincronización fisiológica deben tenerse en
cuenta para el tratamiento clínico.
Durante mucho tiempo se ha buscado una "diana mágica" o
una única molécula esencialmente implicada en la patogénesis de
la sepsis para ser utilizada como diana de estrategias terapéuticas;
sin embargo, el shock séptico es un fenómeno de factores
múltiples, extremadamente complejo y con múltiples fases.
Cuando TNF- α se identificó como proteína efectora de las actividades
celulares durante el choque séptico, los intentos de tratamiento se dirigieron
a inhibir o neutralizar las citocinas con anticuerpos, receptores solubles o
inhibidores (123) . De manera similar, los inhibidores de endotoxina
bacteriana (p. Ej., Polimixina B, péptidos antagonistas o
475
anticuerpos monoclonales) se han probado sin éxito. En los últimos
años, NF- κ Se han utilizado fármacos inhibidores de la activación B,
aunque sin resultados convincentes. La administración de antibióticos
para controlar directamente la infección debe evaluarse
cuidadosamente, ya que puede promover la lisis de microorganismos y,
por lo tanto, un aumento en el nivel de endotoxinas circulantes. (124) .
La administración temprana de una terapia antibiótica adecuada, un
control eficaz de la fuente y la reanimación hemodinámica dirigida por
objetivos constituyen la piedra angular de un tratamiento exitoso. La
prevención de las complicaciones de enfermedades graves y el
mantenimiento de niveles normales de glucosa también son elementos
importantes de un tratamiento eficaz. (125) . Por lo general, ningún
fármaco ha mostrado efectos individuales determinantes hasta ahora.
Por ejemplo, la inflamación y la coagulación están
estrechamente relacionadas, por lo que la inhibición de una
sola vía, como la inhibición de la inflamación con dosis altas de
esteroides o la inhibición de la coagulación con antitrombina,
no mejora la supervivencia. (126) . Por ejemplo, el sistema
vascular prácticamente no responde a fármacos
vasoconstrictores o anticoagulantes debido a la activación
masiva del endotelio (127) . Un elemento similar ocurre con las
células del sistema inmunológico. (128) .
En pacientes con shock séptico dependiente de vasopresores, la
evaluación de la respuesta inadecuada del cortisol y el suministro de
dosis fisiológicas de esteroides de reemplazo para aquellos que se
encuentran en situación deficiente pueden resultar en una mejor
supervivencia. Se ha demostrado que la administración de drotrecogina
alfa (una forma de proteína C activada) mejora la supervivencia en
pacientes con sepsis grave y shock séptico que tienen un alto riesgo de
mortalidad y es la única terapia aprobada por la Administración de
Alimentos y Medicamentos para la sepsis grave (129) . Además, también
se han informado resultados positivos de ensayos de esteroides y
terapia intensiva con insulina. (130) .
El tratamiento eficiente de la sepsis y sus consecuencias,
choque séptico y falla orgánica múltiple, no es tan simple
como se suponía anteriormente. Ahora es claro que se
requiere un conocimiento preciso del tiempo, espacio y
trascendencia de cada uno de los fenómenos descritos
anteriormente, para poder decidir el tipo y forma de
intervención para adquirir más oportunidades de su
control. El manejo clínico de la sepsis y sus consecuencias
letales, recomendado incluso sin la prueba del concepto,
consiste en la administración de antibióticos, estimuladores
del sistema inmunológico e inhibidores de LPS en las fases
tempranas (si son identificables a tiempo), y antagonistas
de citocinas con inhibidores de la coagulación,
antioxidantes y citocinas antiinflamatorias en las fases
intermedia y tardía. De vez en cuando, (131,132) .
En cualquier caso, esto prueba que no existe un objetivo
molecular mágico para la sepsis; además, a pesar de los esfuerzos
realizados en investigación básica y clínica, el conocimiento exacto
del problema, su regulación y patogénesis parece estar todavía
lejos de servir en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas que
de hecho disminuyan significativamente la mortalidad por estos
síndromes.
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