TEMA 1: Epigenética  Introducción

1. Influencia del genoma y del microbioma en el fenotipo.

La genética fue una de las ramas de la ciencia de más éxito del siglo 20, sobre todo durante la segunda
mitad. Gracias a ella entendemos cómo funcionan las células, cómo nuestro genoma es un archivo
de información donde se encuentran las instrucciones para fabricar el organismo.

GEN  FUNCIÓN  FENOTIPO

SECUENCIA DE NUCLEÓTIDOS DEL DNA  COMPONENTES CELULARES  FENOTIPO

Esto ha dado lugar al “dogma” del DNA, que es la idea de que conociendo la secuencia de nucleótidos
de un gen podemos predecir el fenotipo del organismo. Esto tiene gran relevancia en salud humana, y
dio lugar a un gran cambio histórico que incluso ha llegado a la cultura general.

esta nueva mentalidad dio lugar a la secuenciación del genoma humano, que se realizó en el proyecto
“The Human Genome Project”, llevado a cabo entre 1990 y 2003. Luego le siguieron otros proyectos:
el de los mil genomas, el de los cien mil, el ENCODE... Esto nos ha proporcionado una gran base de
datos. También ha dado lugar a diversas industrias que se dedican a la secuenciación de genomas.
P.e.: hay una empresa de Estados Unidos donde por 350 dólares nos dan la secuencia de nuestro
genoma, de qué grupos étnicos proviene…

El dogma del ADN tiene razón pero no del todo. Solo un tercio (20-30%) de
las enfermedades humanas hereditarias o degenerativas pueden ser
asociadas a cambios fácilmente interpretables en la secuencia de
nucleótidos del genoma del paciente (p.e.: mutaciones como en la
enfermedad de Huntington). Por ello está entre comillas el dogma, porque
es solo cierto hasta cierto punto.

Se debe a que algunos rasgos tienen herencia cuantitativa, por ejemplo, el

color de la piel humana (determinado por 3 loci). Otro ejemplo sería la
diabetes de tipo 1, donde el número de loci sería de unos 30, por ello es
mucho más complejo.

Esto ha dado lugar a una “semidisciplina”, a una rama de la informática: GWAS (estudio de asociación
del genoma completo). Sirven para ver lo que llamamos desde el punto de vista médico la
predisposición a una determinada enfermedad. Esto ha dado lugar a muchos descubrimientos,
algunos artículos relacionados son:
 - SNP funcionales en el gen de la linfotoxina-α que están asociados con la
susceptibilidad al infarto de miocardio.
- Una variante del factor H del complemento aumenta el riesgo de la degeneración
macular relacionada con la edad.
- La variación genética en IL28B predice el aclaramiento viral inducido por el
tratamiento de la hepatitis C.
- Estudio de asociación multiétnico de todo el genoma para la fibrilación auricular.

Además, también se ha descubierto que muchas patologías están influenciadas por el

microbioma. Como sabemos, vivimos en un estado de simbiosis con diferentes bacterias,
como se recoge en la siguiente tabla:

El microbioma intestinal, que es uno de los más importantes, influye en muchos niveles: tracto
GI, hígado, estómago, SI, remodelación ósea, eje hipotálamo-hipófisis y cerebro (en su
desarrollo y función). Cuando está alterado puede dar lugar a un gran número de
enfermedades: obesidad, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide,
cáncer de estómago, cáncer de colon y cáncer de hígado.

2. Influencia de la epigenética en el fenotipo.

Además, en estos últimos 20 años, ha aparecido como influencia en las diversas patologías el
epigenoma (ha ganado importancia debido a su influencia en diversas patologías, no a que no
se conociera antes).

No todo está influido por la genética. R.Emerson, en 1916, descubrió que la actividad del locus
R del maíz puede variar por mecanismos no mutacionales, y el “estado” del gen es
transmisible a través de la línea germinal (“paramutación”). Así, desafió a la idea mendeliana
(y delbrückiana) de que un gen solo tiene dos estados: silvestre y mutante. Llegó a la
conclusión de que existe información hereditaria no contenida en la secuencia de nucleótidos
del genoma
 epigenética.
Esta información heredable adicional se produce mediante metilación del DNA, modificación
de la cromatina, RNA no codificante, herencia de estructuras generadas por autoensamblaje
(citoesqueleto, centriolo…), herencia de lazos autocatalíticos…

Por tanto, la epigenética es el estudio de los cambios no mutacionales en el funcionamiento

del genoma, que pueden ser:

- Transmisibles por mitosis.

- Transmisibles por meiosis. Es decir, son heredables.
- Transmisibles por división celular en bacterias.

Como las mutaciones, los cambios epigenéticos pueden tener influencia ambiental. Además, a
diferencia de las mutaciones, los cambios epigenéticos pueden ser reversibles.

El hecho de que algunos cambios epigenéticos sean susceptibles de influencia ambiental, ha

puesto al epigenoma un poco en el centro de los nuevos conceptos de salud.

Por tanto está claro que muchos rasgos de nuestra fisiología confluyen de la predisposición
genética, la dieta, la edad, el ejercicio y el ambiente intrauterino, y que todos estos factores
están influenciados por el epigenoma.

3. Historia de la epigenética.
Actualmente, usamos epigenética haciendo referencia a: “sobre los genes” (procedente del
griego). Sin embargo, su origen histórico es distinto.

En el siglo XVIII, con el desarrollo de la embriología experimental, quedó claro un hecho: todos
los eucariotas procedemos de una sola célula, el cigoto. Los científicos de entonces, se
plantearon cómo era posible, y aparecieron dos escuelas:

- Preformista. Defendía que en el cigoto ya hay un organismo preformado, una especie

de “semilla”, que lo único que hace durante el desarrollo es ir creciendo. Estos a su
vez se dividían en dos escuelas: los que pensaban que estaban preformados en el
óvulo y los que pensaban que estaba en el espermatozoide.
- Epigenetista. El organismo no está preformado, surgen estructuras nuevas a medida
que va creciendo a partir de la “nada”. Esto es lo que ocurre realmente, se forman
estructuras nuevas a partir de una célula indiferenciada que es el cigoto. El científico
que rescató el término de epigénesis fue Conrad Waddington (antes de descubrir el
DNA, en 1942), el cual lo define como: “el estudio de los mecanismos por los cuales el
genotipo produce el fenotipo en el contexto del desarrollo”.

Conrad explicó el desarrollo con un dibujo, el paisaje epigenético de Waddington, donde

compara el desarrollo con la caída de una pelota por una pendiente donde hay valles y colinas,
con lo cual la bola puede ir por diversos caminos, metáfora de cómo las células se van
diferenciando, pasando de:
 totipotente  multipotente  pluripotente  diferenciación.

Esto es posible porque a la secuencia de nucleótidos del DNA se le añaden señales adicionales que
es lo que conocemos como señales epigenéticas. Estas señales son las que van a decidir hacia qué
lado del paisaje de Waddington cae la célula en cada bifurcación, es decir, la formación de los
componentes celulares que dará lugar al fenotipo.

Estas señales están programas en el desarrollo, pero también debemos tener en cuenta la
influencia ambiental que puede modificar estas señales (hay que tenerlas en cuenta en TODAS las
etapas del desarrollo). P.e.: la influencia del ejercicio en el epigenoma y en determinados
parámetros de la salud.

Algunos de los rasgos epigenéticos inducidos por el ambiente son heredables  neolamarckismo.
Se vio en un experimento en Holanda durante la segunda Guerra Mundial. En esta época hubo
una gran hambruna que afecto a millón y medio de personas, que subsistieron con una media de
400 kcal/dia. Las madres que estaban embarazadas en este momento, dieron luz a niños que
tenían unos rasgos determinados: bebes más pequeños, anomalías de metabolismo… Lo curioso es
que cuando estos bebés volvieron a tener hijos, algunos de estos rasgos anómalos también fueron
heredados, como por ejemplo la alteración de la glucemia prenatal. Esto indica que la hambruna
dejo marcas en el epigenoma que luego se transmitieron por la línea germinal.

Otro concepto que hay que saber es que este paisaje es reversible, ya conocemos a las células
troncales o células madre, que se quedan en estados indiferenciados; y además, también hay
células que realmente pueden desdiferenciarse y volver hacia atrás.
 John B. Gurdon hizo unos experimentos donde aislando
núcleos de células epiteliales del intestino de una rara,
los inoculaba en un óvulo anucleado y este se
desarrollaba hasta el estado blástula. Si ahora cogía
núcleos de células de blástula y hacia una segunda
transferencia, salían renacuajos, con lo cual había
conseguido reprogamar núcleos de células epiteliales
para volver al principio del paisaje epigenético de
Waddington.

Consiguió el Premio Nobel posteriormente gracias al

descubrimiento de la pluripotencia inducida, donde se
permite con factores de transcripción desdiferenciar
células volviendo hacia atrás en este paisaje o
transdiferenciándolas, metiendo directamente unos tipos
celulares en otros.

Además del epigenoma humano,

también veremos el de otros
microorganismos como bacterias,
protistas, hongos… Ya que la epigenética de estos microorganismos son importantes para la
salud.